Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus

ยากระตุนตัวรับเปปไทดตัวเหมือนกลูคากอนชนิดที่ 1 ในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2

รศ.ภญ. สุณี เลิศสินอุดม

สาขาวิชาเภสัชกรรมคลินิก
คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยขอนแกน
ภญ. ธิตินันท รักษหนู
กลุมงานเภสัชกรรม โรงพยาบาลสุราษฎรธานี
คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร

วัตถุประสงค
1. สามารถอธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของยากลุม glucagon-like peptide 1 receptor agonists
2. เพื่อใหทราบถึงความคืบหนาในการพัฒนายากลุม glucagon-like peptide 1 receptor agonists
3. เพื่ อให ท ราบถึ งขนาดยาในการรัก ษาโรคเบาหวานชนิ ด ที่ 2 คุ ณ สมบั ติ ท างเภสั ชวิ ท ยาและ
คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตรของยากลุม glucagon-like peptide 1 receptor agonists
4. เพื่ อ ให ท ราบถึ ง อาการไม พึ ง ประสงค แ ละข อ ห า มใช ข องยากลุ ม glucagon-like peptide 1
receptor agonists

บทคัดยอ ยารักษาเบาหวานชนิดฉีดที่ไมใชอินซูลินในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งออกฤทธิ์

เกี่ยวของกับฮอรโมนในระบบทางเดินอาหารที่จะกลาวถึงในที่นี้คือ ยากระตุนตัวรับเปปไทดตัวเหมือน
กลู ค ากอนชนิ ดที่ 1 (glucagon-like peptide 1 receptor agonists: GLP-1 receptor agonists) โดยยา
ไดรับการสังเคราะห พั ฒ นาและเปลี่ ยนแปลงโครงสรางให ท นตอ การทํ าลายด วยเอนไซม dipeptidyl
peptidase 4 (DPP-4) ป จ จุ บั น มี ย าได รั บ การขึ้ น ทะเบี ย นในประเทศไทย ได แ ก exenatide และ
liraglutide ซึ่งเปนยาในรูปแบบยาฉีดเขาเนื้อเยื่อในชั้นใตผิวหนัง ในบทความไดนําเสนอรายละเอียดของ
ยาในกลุ ม GLP-1 receptor agonists เกี่ ย วกั บ กลไกการออกฤทธิ์ ความคื บ หน า ในการพั ฒ นายา
คุ ณ สมบั ติ ท างเภสัช วิท ยา คุ ณ สมบั ติ ท างเภสั ชจลนศาสตร ขนาดยาที่ ใช ในการรัก ษา อาการไม พึ ง
ประสงค และขอหามใช เพื่อใหเภสัชกรมีความรูความเขาใจ สามารถนําไปประยุกตใชในการปฏิบัติงาน
ใหคําแนะนําแกผูปวยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพื่อใหผูปวยสามารถควบคุมระดับน้ําตาลไดดีขึ้น รวมทั้ง
มีความรู ความรวมมือมือในการใชยา ทําใหผลการรักษามีประสิทธิภาพ
คําสําคัญ: Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1 receptor agonists

Abstract Non-insulin injections of an antihyperglycemic drug for the treatment of type 2

diabetes mellitus is associated with a gastrointestinal hormone. To be discussed is the
glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1 receptor agonists). These drug have been
synthesized and developed to make the structure resistant to degradation by dipeptidyl
1
peptidase 4 (DPP-4). Currently, there are medications that have been registered in Thailand
such as exenatide and liraglutide, which are both administered in the form of injections into the
subcutaneous tissue. This article presents the mechanism of action, progression of developing
medicines, dosing, pharmacological, pharmacokinetic, adverse reactions of drugs, and
contraindications for pharmacists to gain knowledge and understanding that can be applied in
practice. The goal of providing advice to patients with type 2 diabetes mellitus is to help
improve glycemic control, knowledge, and medication adherence which will result in a more
effective treatment outcomes.
Keywords: Glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1 receptor agonists

บทนํา
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 เปนชนิดที่พบบอยที่สุด พบไดประมาณรอยละ 95 จากจํานวนผูปวย
โรคเบาหวานทั้งหมด ซึ่งเปนผลมาจากภาวะดื้อตออินซูลิน รวมกับการผลิตอินซูลินที่บกพรอง มักพบใน
คนอายุ 30 ปขึ้นไป รูปรางทวมหรืออวน หรือมีประวัติโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในพอ แม หรือ พี่ นอง
โดยที่ความเสี่ยงตอการเกิดโรคเบาหวานชนิดนี้พบมากเมื่อมีอายุสูงขึ้น มีน้ําหนักตัวเพิ่มขึ้น ขาดการ
ออกกําลังกาย รวมไปถึ งการพบมากขึ้นในเพศหญิ งที่ มีป ระวัติ การเป นเบาหวานขณะตั้งครรภ โดย
โรคเบาหวานชนิดนี้อาจจะไมมีอาการผิดปกติใดๆ หรือมีอาการของโรคเบาหวานได และอาการมักไม
รุนแรง คอยเปนคอยไป1
การรัก ษาโรคเบาหวานชนิ ดที่ 2 ค อนข างซั บซ อนเพราะใช การรักษาหลายวิธี ควบคูกันไป
เนื่องจากโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เปนชนิดที่ไมพึ่งอินซูลินในการรักษา รางกายไมสามารถตอบสนองตอ
ฤทธิ์ของอินซูลินที่ตับออนผลิตได จึงควรใหการรักษาดวยยา โดยสามารถเลือกใชยาลดระดับน้ําตาลใน
เลือดซึ่งอาจเปนยารับประทานหรือการรักษาดวยยาฉีดอินซูลินหรือยาฉีด GLP-1 Analog (glucagon-
like peptide 1 receptor agonists: GLP-1 receptor agonists) ควบคูไปกับการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม
การดําเนินชีวิต
ในชวงเวลาไมนานมานี้ มีการนํายารักษาเบาหวานชนิดฉีดที่ไมใชอินซูลินมาใชในการรักษา
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 ไดแก ยาในกลุม GLP-1 receptor agonists มาใชในทางคลินิกมากขึ้น โดยจาก
แนวทางเวชปฏิบัติสําหรับโรคเบาหวาน สมาคมตอมไรทอแหงประเทศไทย ป พ.ศ. 25571 และแนวทาง
การรักษาโรคเบาหวาน สมาคมโรคเบาหวานประเทศสหรัฐอเมริกา ป ค.ศ. 20162-3 ไดแนะนําการรักษา
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 ไปในแนวทางเดี ยวกัน โดยให ป รับเปลี่ยนพฤติ กรรมการดํ าเนินชี วิต ควบคุ ม
อาหาร และออกกําลังกายจะชวยลด HbA1c ไดประมาณ 0.5-2%1-3 แตหากผูปวยยังไมสามารถควบคุม
ระดับ HbA1c ได แนะนําใหเริ่มจากการใช metformin รวมกับการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการดําเนินชีวิต
เปนวิธีแรกในการรักษาผูปวยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และหากผูปวยยังไมสามารถควบคุมระดับ HbA1c
ให อ ยู ในเป าหมายภายใน 3 เดื อ นหลั ง เริ่ม ใช ยาหรื อ มี ข อ ห ามต อ การใช metformin ให ก ารรั ก ษาใน
ขั้ น ตอนที่ 2 โดยเพิ่ ม การรั ก ษาด ว ยยาอี ก หนึ่ ง ชนิ ด ซึ่ ง ประกอบด ว ยยารั บ ประทาน เช น ยากลุ ม
2
sulfonylurea ยาที่ลดภาวะดื้ออินซูลิน ไดแก ยากลุม thiazolidinedione หรือ glitazone ยาที่ยับยั้งการ
ทํ าลาย Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ได แ ก ยากลุ ม dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4
inhibitors) หรือ gliptin ยาที่ยับยั้งเอ็นไซมที่เยื่อบุลําไสทําใหลดการดูดซึมกลูโคสจากลําไส ไดแก alpha-
glucosidase (alpha-glucosidase inhibitors) ยาที่ ล ดการดู ด กลั บ ของน้ํ า ตาลที่ ท อ ไตส ว นต น ได แ ก
ยากลุ ม sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2 inhibitors) หรื อ การรั ก ษาด ว ยยาฉี ด
อินซู ลินหรือยาฉีด GLP-1 receptor agonists หากผูป วยยังไม สามารถควบคุ มระดับ HbA1c ให อยูใน
เปาหมายภายใน 3 เดือนหลังเริ่มใชยาสองชนิดรวมกัน สามารถเพิ่มการรักษาดวยยา 3 ชนิดรวมกัน
จากยาในกลุมที่กลาวมาแลวขางตน ดังรูปที่ 1 แตหากผูปวยมีระดับน้ําตาลในเลือดขณะอดอาหารเมื่อ
เริ่มการรักษา > 220 มก./ดล. หรือ HbA1c > 9% อาจพิจารณาเริ่มยา 2 ชนิดรวมกัน ตั้งแตเริ่มใหรักษา
โดยใช metformin รวมกับยาอีกหนึ่งชนิดในกลุมที่กลาวมาแลวขางตน และหากผูปวยมีระดับน้ําตาลใน
เลื อ ดขณะอดอาหาร >300 มก./ดล. หรื อ HbA1c > 10% อาจพิ จ ารณาเริ่ ม การรั ก ษาด ว ยการใช
metformin รวมกับยาฉีดอินซูลินวันละหลายครั้งเลียนแบบการตอบสนองในคนปกติ (Basal insulin +
Mealtime insulin) หรือยากลุม GLP-1 receptor agonists ซึ่ งจะเห็ นได วามี การนํ ายารักษาเบาหวาน
ชนิดฉีดที่ไมใชอินซูลิน กลุม GLP-1 receptor agonists มาใชในทางคลินิกมากขึ้น ซึ่งในแนวทางเวช
ปฏิ บัติ สํ าหรับ โรคเบาหวาน สมาคมต อ มไรท อแห งประเทศไทย ป พ.ศ. 25571 แนะนํ าให พิ จ ารณา
เลือกใชเปนยาชนิดที่ 3 ในกรณีผูปวยอวน ดัชนีมวลกายตั้งแต 30 กก.ตอตารางเมตร มีปญหาสุขภาพ
เนื่ องจากความอวน และไมส ามารถใชยาชนิ ดอื่นได จึงเป นที่ นาสนใจในการศึกษาถึงการใชยากลุ ม
ดังกลาว ในบทความนี้จึงไดนําเสนอกลไกการออกฤทธิ์ ความคืบหนาในการพัฒนายา คุณสมบัติ
ทางเภสัชวิทยาคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร ขนาดยาที่ใชในการรักษา อาการไมพึงประสงค และขอ
หามใชของยาในกลุม GLP-1 receptor agonists

3
SU: sulfonylurea, TZD: thiazolidinedione, DPP-4 inh: dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, SGLT2 inh: sodium-glucose co-
transporter 2 inhibitors, GLP-1 RA: glucagon-like peptide 1 receptor agonists

รูปที่ 1 แนวทางการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 (ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงที่ 1-3)

กลไกการออกฤทธิ์
ฮอรโมนอินเครติน (incretin) เปนฮอรโมนในระบบทางเดินอาหาร ซึ่งในรางกายมี 2 ชนิด
ได แ ก glucagon-like peptide 1 (GLP-1) และ glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
ซึ่งโดยปกติจะถูกกระตุนใหหลั่งจากลําไสเล็กสวนปลายและสวนตน ตามลําดับ แตอยางไรก็ตามฮอรโมน
นี้มีคาครึ่งชีวิตสั้นเพียงแค 3–5 นาที เนื่องจากรางกายจะหลั่งเอนไซม dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)
มายอยสลายฮอรโมนอินเครติน ทําใหฮอรโมนอินเครตินที่หลั่งออกมามีฤทธิ์อยูไดไมนาน ดังนั้นจึงมีการ
คิดคนยาที่มีฤทธิ์เหมือน GLP-1 แตสามารถออกฤทธิ์อยูไดนานเพื่อใชในการควบคุมระดับน้ําตาลใน
เลือด เนื่องจากโดยปกติรางกายจะถูกกระตุนใหหลั่งฮอรโมนอินเครตินไดก็ตอเมื่อมีอาหารผานลําไส
เมื่อฮอรโมนอินเครตินหลั่งหลังจากการรับประทานอาหารจึงจะมีผลควบคุมระดับน้ําตาลโดยกระตุน
4
การสั งเคราะห และปล อ ยอิ น ซู ลิ น จากเบตาเซลล ข องตั บ อ อ น ส ง ผลต อการลดระดั บ น้ํ าตาลในเลื อ ด
นอกจากนี้ยังลดการหลั่งฮอรโมนกลูคากอนจากอัลฟาเซลลของตับออน จึงสงผลตอการลดการสราง
กลูโคสที่ตับ ซึ่งหากระดับน้ําตาลในเลือดต่ําฮอรโมนอินเครตินจะไมออกฤทธิ์ ดังนั้นฤทธิ์ในการกระตุน
การหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับระดับน้ําตาลในเลือดจึงไมเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะระดับน้ําตาลในเลือด
ต่ํา (hypoglycemia) นอกจากนี้ยังมีผลลดการบี บตัวของกระเพาะอาหารทํ าใหอิ่มเร็วขึ้น รับประทาน
อาหารไดลดลง ชวยยืดเวลาที่ทําใหกระเพาะอาหารวางนานขึ้น (delay gastric emptying) และลดความ
อยากอาหารโดยออกฤทธิ์ที่ศูนยความอยากอาหารที่ไฮโปธาลามัสในสมอง4-5 กลไกการออกฤทธิ์ของยา
ดังแสดงในรูปที่ 2

DPP-4 : dipeptidyl peptidase-4 enzymes, GIP : glucose dependent insulinotropic polypeptide, GLP-1 : glucagon-like peptide 1

รูปที่ 2 กลไกการออกฤทธิ์ของยา (ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงที่ 4-5)

ความคืบหนาในการพัฒนายา GLP-1 receptor agonists

จากการคิดคนยากลุมใหมที่สังเคราะหขึ้นเพื่อเลียนแบบ GLP-1 แตทําใหออกฤทธิ์ไดนานขึ้น
โดยการดั ดแปลงให มี ค วามคล ายคลึ งและสามารถจั บ กั บ GLP-1 receptor ได โดยไม ถู ก ทํ าลายด วย
เอนไซม DPP-4 จึงสามารถใชเปนยารักษาโรคเบาหวานได ปจจุบันนี้ยาที่ไดรับการขึ้นทะเบียนยาแลว
ไดแก exenatide, lixisenatide, liraglutide, dulaglutide, albiglutide เนื่องดวยยามีลักษณะเปนเปปไทด
โมเลกุล การพัฒนายาดังแสดงในรูปที่ 3 เริ่มจากการทําใหเปปไทดทนตอการถูกทําลายดวยเอนไซม
DPP-4 โดยการเปลี่ยนแปลงตําแหนงกรดอะมิโนในตําแหนงที่ 2 และ 3 ของ N-terminal positions จึง
ไดม าเปน exenatide และ lixisenatide ซึ่งเป น GLP-1 receptor agonists ชนิดที่ออกฤทธิ์ส้ัน (Short-
acting GLP-1 receptor agonist) ตอมามีการพัฒนายา GLP-1 receptor agonists ชนิดที่ออกฤทธิ์ยาว

5
(Long-acting GLP-1 receptor agonist) ได แ ก การให เ ปปไทด จั บ กั บ อั ล บู มิ น (albumin – GLP-1
conjugate) สามารถเหนี่ยวนําใหเกิดพันธะที่ไมใชโควาเลนท (noncovalent conjugation) และชวยใหยา
ถูกกําจัดออกทางไตชาลง ทําใหไดยา albiglutide และยังมีการเพิ่มตําแหนง side chains ของเปปไทด
ดวย fatty acid ทําใหไดยา liraglutide ซึ่งเปน long-acting GLP-1 receptor agonists อีกชนิดหนึ่ง สวน
dulaglutide ถู ก พั ฒ นามาจากเปปไทด จั บ กั บ IgG ซึ่ ง ช ว ยเพิ่ ม ระยะเวลาการออกฤทธิ์ (duration of
action) และตอมามีการพัฒนา taspoglutide โดยการใช zinc เปนตัวทําละลายสําหรับบริหารยา จึงชวย
ทําใหกระบวนการดูดซึมยาจากเนื้อเยื่อในชั้นใตผิวหนัง (subcutaneous) ชาลง แตวิธีนี้ไดหยุดพัฒนาใน
ภายหลัง เนื่องจากมี รายงานการเกิ ด hypersensitivity reactions และอาการไม พึงประสงคจากระบบ
ทางเดิ น อาหาร นอกจากนี้ ยั ง มี ก ารพั ฒ นา โดยการให เปปไทด คู กั บ microspheres เป น การค อ ยๆ
ปลดปลอยยาจากเนื้อเยื่อในชั้นใตผิวหนังในลักษณะของ subcutaneous depot ไดเปน exenatide-LAR
(long-acting release) ในลํ า ดั บ ถั ด มา 5-6 ซึ่ ง ความแตกต า งด า นคุ ณ สมบั ติ ข อง short-acting GLP-1
receptor agonists และ Long-acting GLP-1 receptor agonists ดังแสดงในตารางที่ 1 และในบทความ
นี้จะขอกลาวถึงยาที่ไดรับการขึ้นทะเบียนในประเทศไทยไดแก exenatide และ liraglutide

รูปที่ 3 การพัฒนายา GLP-1 receptor agonists (ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงที่ 5-6)

Exenatide เปนยาตัวแรกที่ไดรับรองในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยสังเคราะหมาจาก

exendin-4 ซึ่งเปนฮอรโมนที่ไดจากน้ําลายของสัตวเลื้อยคลาน Gila monster (Heloderma suspectum)
มีลักษณะเปน amino acid ที่มีความคลายคลึงกับ GLP-1 ของคน จึงนําไปสูสังเคราะหและพัฒนายา
exenatide โดยการพัฒนาใหทนตอการถูกทําลายดวยเอนไซม DPP-4 แตเนื่องจากยามีลักษณะเปนเปป
ไทดโมเลกุลใหญ ตองบริหารยาดวยวิธีฉีดเขาเนื้อเยื่อในชั้นใตผิวหนัง (subcutaneous) 5-6 คาครึ่งชีวิต
ของยา exenatide ที่สังเคราะหมาจาก exendin-4 มีคาประมาณ 2.4 ชั่วโมง7 ขณะที่ระดับยาในเลือด
(plasma concentrations) ยังคงสูงเพียงพอที่จะออกฤทธิ์ถึง 4–8 ชั่วโมงหลังการบริหารยาดวยวิธีฉีดเขา
6
เนื้อเยื่อในชั้นใตผิวหนัง8 exenatide ในขนาด 10 ไมโครกรัม วันละสองครั้ง สามารถลดระดับ HbA1c ได
0.8–1.5%9-12 และ exenatide ที่เปน short-acting GLP-1 receptor agonist สามารถลดระดับน้ําตาลใน
เลือดขณะอดอาหาร (Fasting blood glucose) ในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ไดคอนขางนอยกวา
liraglutide และ exenatide-LAR ซึ่ ง เป น long-acting GLP-1 receptor agonist13 นอกจากนี้ ยั ง พบว า
ผูปวยที่ไดรับการรักษาดวย exenatide มีน้ําหนักตัวที่ลดลงเฉลี่ย 2-3 กิโลกรัม หลังไดรับยานาน 26-30
สั ป ดาห 9-12 โดยขนาดยาและคุ ณ สมบั ติ ท างเภสั ช จลนศาสตร ข องยา exenatide ที่ ใ ช ใ นการรั ก ษา
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 ดังแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 1 คุณสมบัติของยากลุม GLP-1 receptor agonists ชนิดที่ออกฤทธิ์สั้น (Short-acting GLP-1

receptor agonist) และชนิดที่ออกฤทธิ์ยาว (Long-acting GLP-1 receptor agonists)5,24
Short-acting GLP-1 receptor Long-acting GLP-1 receptor
คุณสมบัติ agonists agonists
(ชนิดที่ออกฤทธิ์สั้น) (ชนิดที่ออกฤทธิ์ยาว)

ชื่อสามัญ Exenatide Albiglutide

Lixisenatide Dulaglutide
Exenatide-LAR
Liraglutide
คาครึ่งชีวิต Exenatide 2.4 ชั่วโมง Albiglutide 5 วัน
Lixisenatide 3 ชั่วโมง Dulaglutide 5 วัน
Exenatide-LAR 14 วัน
Liraglutide 13 ชั่วโมง
การลดระดับน้ําตาลในเลือด
Modest reduction$ Strong reduction$
ขณะอดอาหาร(Fasting blood glucose)
การลดระดับน้ําตาลในเลือดชวงหลัง
Modest reduction$ Strong reduction$
อาหาร(Postprandial hyperglycaemia)
ผลตอน้ําหนักตัวที่ลดลง 1–5 กิโลกรัม 2–5 กิโลกรัม
อาการคลื่นไส อาเจียน พบได 20–50% หลังรับยา พบได 20–40% หลังรับยา
ประมาณสัปดาหหรือหลายเดือน ประมาณ 4–8 สัปดาห
$ short-acting GLP-1 receptor agonist สามารถลดระดับ fasting blood glucose และ postprandial hyperglycaemia ในการรักษา
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 ไดคอนขางนอยกวา long-acting GLP-1 receptor agonist

7
 Liraglutide เปนยาที่ไดรับรองในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่ง liraglutide มาจากการ
พัฒนาและสังเคราะหไดเปน amino acid ที่มีลักษณะคลายกับ GLP-1 ของคน แตมีคาครึ่งชีวิตของยา
ยาวขึ้นประมาณ 11-13 ชั่วโมง14 เนื่องจากการพัฒนายาโดยการใหเปปไทดจับกับอัลบูมินจึงสงผลใหมี
ระดับยาในเลือดเพียงพอตอการบริหารยาดวยวิธีฉีดเขาเนื้อเยื่อในชั้นใตผิวหนัง (subcutaneous) เพียง
วันละครั้ง14-16 ขอมูลจากการศึกษาวิจัยทางคลินิกในระยะที่ 3 (Clinical trial phase 3) ในการรักษา
โรคเบาหวานชนิดที่ 2 พบวามีความแตกตางของการลดระดับ HbA1c เพียงเล็กนอย เมื่อไดรับยา 1.2
มิลลิกรัม วันละครั้ง เปรียบเทียบกับการไดรับยา 1.8 มิลลิกรัม17-21 แตอยางไรก็ตาม ยาในขนาด 1.2
มิลลิกรัม มีประสิทธิภาพเพียงพอในการลด HbA1c ซึ่งใชเปนขนาดยาในชวง maintenance และสามารถ
เพิ่มขนาดยาไดถึงขนาดสูงสุด 1.8 มิลลิกรัมตอวัน จากการศึกษาพบวา liraglutide มีประสิทธิภาพในการ
ลด HbA1c ประมาณรอยละ 1.1–1.817-21 นอกจากนีย้ ังพบวาสามารถลดระดับความดันโลหิต (systolic
blood pressure) ไดประมาณ 2-7 mmHg17-21 และผูปวยที่ไดรับ liraglutide มีน้ําหนักตัวที่ลดลงเฉลี่ย
2-3 กิโลกรัม โดยจากการศึกษาพบวาน้ําหนักตัวที่ลดลงเริ่มสังเกตไดตั้งแต 16 สัปดาหแรก จนถึง 52
สัปดาหหลังรับยา22 ขณะเดียวกันมีขอมูลที่คาดวาประสิทธิภาพของ liraglutide อาจจะใหผลที่แตกตาง
กันในแตละเชื้อชาติ ซึ่งจากการศึกษาในชาวเอเชีย ที่ทําการศึกษาในผูปวยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มี
น้ําหนักเกิน (BMI ≥24 kg/m2) และมีภาวะอวน (BMI ≥28 kg/m2) พบวาผูปวยที่ไดรับ liraglutide มี
น้ําหนักตัวที่ลดลงเฉลี่ยประมาณ 7 กิโลกรัมหลังไดรับยา 24 สัปดาห ขณะที่ประสิทธิภาพในการลด
HbA1c ประมาณรอยละ 1.723 โดยขนาดยาและคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตรของยา liraglutide ที่
ใชในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ดังแสดงในตารางที่ 2

อาการไมพึงประสงคและขอหามใช
อาการไม พึ ง ประสงค ที่ พ บค อ นข างบ อ ยมั กจะเกี่ ย วกั บ ระบบทางเดิ น อาหาร ได แ ก ท อ งเสี ย
อาหารไมยอย คลื่นไส อาเจียน ลดความอยากอาหาร นอกจากนี้อาจมี อาการปวดศีรษะ และอาจพบ
ภาวะระดับน้ําตาลในเลือดต่ําไดประมาณรอยละ 9.7-23 กรณีใชยาแบบ monotherapy หรือพบไดรอยละ
3.6-43.6 กรณี ใช แบบ combination therapy ส วนอาการไม พึ งประสงค ที่ พ บได นอ ยมากแต ค อนขาง
รุนแรง ไดแก ปฏิกิริยาคลายอาการแพ เชน ผื่นลมพิษ ตับออนอักเสบเฉียบพลัน24-25
ขอหามใชที่สําคัญ ไดแก Hypersensitivity reaction และเนื่องจากมีรายงานในสัตวทดลองที่
ได รั บ liraglutide เกิ ด เนื้ อ งอกของต อ มไทรอยด ในหนู และมี เนื้ อ งอกบางส ว นที่ เป น มะเร็ ง (C-cell
hyperplasia) ดั ง นั้ น จึ ง ไม ค วรใช ย าผู ที่ มี ป ระวั ติ ห รื อ ประวั ติ ท างพั น ธุ ก รรมเป น มะเร็ ง ต อ มไทรอยด
(medullary thyroid carcinoma) หรือ ผู ที่ มี ป ระวั ติ ห รื อประวั ติ ท างพั น ธุ ก รรมเป น multiple endocrine
neoplasia syndrome type 2 (MENS-2) และจําเปนตองติดตามถึงความปลอดภัยของยาตอไป24-26

8
ตารางที่ 2 ขนาดยาและคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตรของยากลุม GLP-1 receptor agonists ที่ใชใน
การรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 24-25
คุณสมบัติ Exenatide Liraglutide
การดูดซึม SC 65%-76% (ขอมูลในสัตวทดลอง) SC 55%
การจับกับโปรตีน ไมมีขอมูล > 98%
การเมแทบอลิซึมที่
ไมมีขอมูลในมนุษย ไมมีนัยสําคัญ
ตับ
คาครึ่งชีวิต 2.4 ชั่วโมง 13 ชั่วโมง
ขนาดยา - ขนาดยาเริ่มตน 5 mcg SC วันละ 2 ครั้ง - ขนาดยาเริ่มตน 0.6 mg SC ทุกวัน
กอนอาหารเชาและเย็น 1 ชั่วโมง เปน ประมาณ 1 สัปดาห#
ระยะเวลา 1 เดือน $ - ขนาดยาชวง Maintenance 1.2 mg วัน
- ขนาดยาชวง Maintenance เพิ่มขนาดไดถึง ละครั้ง สามารถเพิ่มขนาดยาไดถึงขนาด
10 mcg SC วันละ 2 ครั้ง กอนอาหารเชาและ สูงสุด 1.8 mg ตอวัน
เย็น 1 ชั่วโมง (ปรับขนาดยาตามการ
ตอบสนองของผูปวยแตละราย)
ขนาดยาใน - CrCl 50-80 mL/min :ไมตองปรับขนาดยา ไมมีขอมูลการปรับขนาดยา
ผูปวยโรคไต - CrCl 30-50 mL/min : ระมัดระวังการใช ระมัดระวังการใช เมื่อเริ่มยา
โดยเฉพาะเมื่อเริ่มยาและขณะเพิ่มขนาดยา และขณะเพิ่มขนาดยา
- CrCl < 30 mL/min or ESRD: ไมแนะนํา
การใชยานี้
ขนาดยาใน
ไมตองปรับขนาดยา ไมตองปรับขนาดยา
ผูปวยโรคตับ
$ โดยใหมร
ี ะยะหางระหวางอาหารแตละมื้ออยางนอย 6ชั่วโมง
# เปนขนาดยาเริ่มตนและคอยๆปรับเพิ่มขนาดยา (titration) เพื่อลดอาการไมพึงประสงคตอระบบทางเดินอาหาร เชน คลื่นไส อาเจียน ทองรวง เปนตน

บทสรุป
ยาในกลุม GLP-1 receptor agonists ที่ไดรับการขึ้นทะเบียนในประเทศไทยไดแก exenatide
และ liraglutide เป น ยาฉี ด เข า เนื้ อ เยื่ อ ในชั้ น ใต ผิ ว หนั ง ที่ มี คุ ณ สมบั ติ เหมื อ น GLP-1 (glucagon-like
peptide 1 receptor agonists) ซึ่งเปนยากลุมที่ออกฤทธิ์เกี่ยวของกับฮอรโมนอินเครตินในระบบทางเดิน
อาหาร ไดรับการพั ฒ นาและเปลี่ยนแปลงโครงสรางให ทนต อการทํ าลายดวยเอนไซม DPP-4 มี ฤทธิ์
กระตุนการสังเคราะหและหลั่งอินซูลินจากเบตาเซลลของตับออน ลดการหลั่งฮอรโมนกลูคากอนจึงสงผล
ตอการลดการสรางกลูโคสที่ตับ ซึ่งโดยปกติของรางกาย หากระดับน้ําตาลในเลือดต่ําฮอรโมนอินเครติน
จะไมออกฤทธิ์ ดังนั้นฤทธิ์ในการกระตุนการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับระดับน้ําตาลในเลือดจึงไมเพิ่มความ
9
เสี่ยงในการเกิดภาวะระดับน้ําตาลในเลือดต่ํา นอกจากนี้ยังมีผลลดความอยากอาหารโดยออกฤทธิ์ที่ศูนย
ความอยากอาหารที่ไฮโปธาลามัสในสมอง ลดการบีบตัวของกระเพาะอาหารทําใหอิ่มเร็วขึ้น รับประทาน
อาหารไดลดลง มีประสิทธิภาพดีในการลด HbA1c และยังพบวาผูปวยที่ไดรับการรักษาดวยยาในกลุม
GLP-1 receptor agonists มีน้ําหนักตัวที่ลดลง และยังสามารถลดระดับความดันโลหิตไดประมาณ 2-7
mmHg จึงชวยลดโอกาสเสี่ยงตอการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได สําหรับอาการไมพึงประสงคที่พบ
ค อนข างบ อ ยแต ไม รุน แรง มั กเกี่ ยวกั บ ระบบทางเดิ นอาหาร ได แก ท องเสี ย อาหารไม ยอ ย คลื่น ไส
อาเจียน เปนตน

เอกสารอางอิง
1. Diabetes Association of Thailand. Clinical Practice Guideline for Diabetes. Endocrine
Society of Thailand. National Health Security Office. Bangkok: Sri muang printing CO.,
LTD; 2014.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2016: Summary
of Revisions. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 1:S4-5.
3. Chamberlain JJ, Rhinehart AS, Shaefer CF, Jr. , Neuman A. Diagnosis and
Management of Diabetes: Synopsis of the 2016 American Diabetes Association
Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med. 2016;164(8):542-52.
4. Verspohl EJ. Novel therapeutics for type 2 diabetes: incretin hormone mimetics
( glucagon-like peptide-1 receptor agonists) and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.
Pharmacol Ther. 2009;124(1):113-38.
5. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes
mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-42.
6. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists
and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. The Lancet. 2006;368(9548):1696-
705.
7. Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E, Heintz S, Bicsak TA, et al. Synthetic
exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in
subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3082-9.
8. Nielsen LL, Young AA, Parkes DG. Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a
potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes. Regul Pept.
2004;117(2):77-88.
9. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, et al. Effects
of exenatide ( exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2
diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005;28(5):1083-91.
10
10. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide
(exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type
2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(11):2628-35.
11. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of
exenatide ( exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-
treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(5):1092-100.
12. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus
insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized
trial. Ann Intern Med. 2005;143(8):559-69.
13. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, et al. Exenatide
once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised,
open-label, non-inferiority study. The Lancet. 2008;372(9645):1240-50.
14. Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ, et al.
Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for
once daily administration. J Med Chem. 2000;43(9):1664-9.
15. Agerso H, Jensen LB, Elbrond B, Rolan P, Zdravkovic M. The pharmacokinetics,
pharmacodynamics, safety and tolerability of NN2211, a new long-acting GLP-1
derivative, in healthy men. Diabetologia. 2002;45(2):195-202.
16. Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, et al. One week's
treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide ( NN2211)
markedly improves 24-hglycemia and alpha- and beta-cell function and reduces
endogenous glucose release in patients with type2diabetes.Diabetes.2004;53(5):1187-
94.
17. Garber A, Henry R, Ratner R, Garcia-Hernandez PA, Rodriguez-Pattzi H, Olvera-
Alvarez I, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes
(LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment
trial. The Lancet. 2009;373(9662):473-81.
18. Marre M, Shaw J, Brandle M, Bebakar WM, Kamaruddin NA, Strand J, et al. Liraglutide, a
once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces
greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone
or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med. 2009;26(3):268-
78.

11
19. Zinman B, Gerich J, Buse JB, Lewin A, Schwartz S, Raskin P, et al. Efficacy and safety
of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin
and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes ( LEAD-4 Met+ TZD) . Diabetes
Care. 2009;32(7):1224-30.
20. Nauck M, Frid A, Hermansen K, Shah NS, Tankova T, Mitha IH, et al. Efficacy and
safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with
metformin, in type 2 diabetes: the LEAD ( liraglutide effect and action in diabetes) -2
study. Diabetes Care. 2009;32(1):84-90.
21. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, et al. Liraglutide
once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised,
parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). The Lancet. 2009;374(9683):39-47.
22. Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of
liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of
type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2009;31(11):2472-88.
23. Feng P, Yu DM, Chen LM, Chang BC, Ji QD, Li SY, et al. Liraglutide reduces the body
weight and waist circumference in Chinese overweight and obese type 2 diabetic
patients. Acta Pharmacol Sin. 2015;36(2):200-8.
24. Truven Health Analytics Inc. 2016. [database on the Internet]. Micromedex. 2016 [cited
2016 Sep 28]. Available from: http://www.micromedex.com/
25. MIMS Thailand [database on the Internet]. UBM Medica. 2016 [cited 2016 Sep 28].
Available from: http://www.mims.com/
26. Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, Almholt K, de Boer AS, Drucker DJ, et al.
Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing
calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology. 2010;151(4):1473-86.

12