But. Soc. Cat. Pediatr.

, 1985, 45: 199-208

Porfiria eritropoiética congènita. Descripció d'un cas

A. VIÑAS, C. AULESA i J. J. ORTEGA
Hospital Infantil Vall d'Hebron. Universitat Autònoma. Barcelona.

RESUM

Es descriu un cas de porfíria eritropoiética congénita o malaltia de Günther. Es tracta d'un baró
de 18 mesos d'edat que des del naixement va presentar orina pigmentada i poc després i de mane-
ra progressiva es va detectar anèmia hemolítica que va necessitar un total de 20 transfusions; es-
plenomegälia lins de 12 cm i hepatomegälia de 5 cm, i lesions dèrmiques en diversos estadis en
regions exposades a Ilum i traumes (cara, dors de mans i cuixes); a l'ingrés presentava marcada
eritrodimcia i orina en fluorescència rogenca. Anèmia intensa, monocitica i hiperregenerativa;
diseritropoiesi. Es van trobar valors molt elevats de profirines a sang total, plasma, orina i ex-
crements. La determinació d'isinners de les porfirines va mostrar una gran elevació dels isómers
I i disminució dels isómers III, reflectint així el déficit d'activitat d'uroporfirinogen-III-
cosintenasa. L'estudi dels dos pares va revelar un augment moderat dels nivells de porfirines eri-
trocitäries, i es va confirmar així el tipus d'herència autosömica recessiva. No existint tracta-
ment curatiu de la malaltia, s'esbossen com a tractaments paliatius la protecció de la Ilum solar,
la teràpia d'hipertransfushi amb concentrats d'hematies, associada a tractament quelant amb
desferocioxamina, per disminuir reritropoiesi i la síntesis de porfirines, així com la possible uti-
litat de l'esplenectomia.

RESUMEN

Se describe un caso de porfiria eritropoyética congénita o enfermedad de Günther. Se trata de

un varón de 18 meses de edad que desde el nacimiento presentó orina pigmentada y poco des-
pués y de modo progresivo se detectó anemia hemolítica que precisó de un total de 20 translid-
esplenomegalia hasta de 12 cm y hepatomegalia de 5 cm, y lesiones (térmicas en diver-
sos estadios en regiones expuestas a luz y traumas (cara, dorso de manos y muslos); al ingreso
presentaba marcada eritrodoncia y orina en fluorescencia rojiza. Anemia intensa, monochica e
hiperreiénerativa; diseritropoyesis. Se hallaron valores muy elevados de porfirinas en sangre to-
tal, plasma, orina y heces. La determinación de isómeros de las porfirinas mostró una gran ele-
vación de los isómeros I y disminución de los isómeros III, reflejando así el déficit de actividad
de uroporfirinógeno-III-cosintetasa. El estudio de ambos padres reveló un aumento moderado
de los niveles de porfirinas eritrocitarias, confirmándose así el tipo de herencia autosómica rece-
siva. No existiendo tratamiento curativo de la enfermedad, se esbozan como tratamientos palia-
tivos la protección de la luz solar, la terapia de hipertransfusión con concentrados de hematíes,
asociada a tratamiento que/ante con desferocioxamina, para disminuir la eritropoyesis y la sin-
teis de porfirinas, así como la posible utilidad de la esplenoctomía.

SUMMARY

We describe a case of congenital erythropoietic porphyria or Günther's disease in an 18 month

old boy presenting pigmented urine since birth. A short time later hemolytic anemia was detec-
ted requiring a total of 20 transfusions. The patient presented splenomegalia of 12 cm and he-
patomegalia of 5 cm, dermic lesions of different stages in regions exposed to light (face, back of
hands, thighs) erythrodoncia and urine in red fluorescence, intense monocytic and hyperrege-
nerative anemia and diserythropoiesis. High values of porphyrins were found in whole blood,
plasma, urine and faeces. Determination of the porphyrin isomers showed a high elevation of
type I isomers and decrease of type 3 isomers, thereby reflecting the deficient activity of uro-
porphyrinogen-III-cosynthetase. Study of both parents revealed a moderate increase in levels of
erythrocytic porphyrins, confirming the type of recessive autosomic heredity. As there is no cu-
rative treatment for the illness, paliative treatment is being carried out, including protection

199
But. Soc. Cat. Pediatr., 1985, 45 A. Viñas i coh.

from sunlight, hypertransfusion regimen with concentrates of red blood cells, associated to che-
lation therapy with desferrioxamine, to decrease the erythropoiesis and the synthesis of porphy-
rins. The possible utility of splenectomy is studied.

INTRODUCCIÓ
La porfiria eritropoiètica congènita és una malaltia hereditaria autosómica recessiva que es
caracteritza per un defecte en l'activitat enzimatica de la uroporfirinogen-III-cosintetasa,
catalizador necessari en la síntesi de l'hemo. 1 Les seves manifestacions clíniques es deuen a
l'acumulació indeguda de porfirines a la pell, ossos, dents, eritrócits, plasma i medul.la òs-
sia. El símptoma principal es deu a la fotosensibilitat de la pell, que dóna lloc a la formació
de lesions bulloses en llocs exposats a la lum i que progressen a crosta deixant posteriors ci-
catrius i deformitats 2 ' 3). Les cicatrius a la còrnia poden produir ceguesa i el dipòsit de por-
firines a les dents causa eritrodöncia. Una altra manifestació és l'anèmia hemolitica amb
esplenomegália, que sol assolir molta grandària. Es denomina també malaltia de Günther
perquè aquest va ser el primer autor que la va descriure l'any 1911. S'han descrit al voltant
de cent casos en la literatura mèdica.

CAS CLÍNIC

Baró de 18 mesos d'edat que ingressa el 12/9/84 amb una síndrome d'anèmia greu i hepatoesplenome-
gália. Únic fill de pares oriünds de la provincia de Múrcia, no consanguinis. Des del naixements els pa-
res van advertir orina pigmentada. Hepatoesplenomegalia detectada pel seu pediatre al mes de vida
(melsa 3 cm, fetge 1 cm per dessota de la vora costal). Als 3 mesos d'edat presenta pallidesa cutaneo-

l'ig. I. Aspecte de la facies del pacient. S'aprecien lesions dèrmiques en fase crostosa amb hipertricosi
(lanugo) en front.

200
Porfiria eritropoiètica congènita But. Soc. Cat. Pediatr., 1985,45
mucosa. Es ingressat en un centre hospitalari i es confirma la presència d'anèmia (Hb 7,7 gr/d1) i s'ob-
serven lesions d'impetigen i butllofes a zones descobertes que empitjoren amb el sol. Als 4 mesos so-
freix enterocolitis a Salmondla enteritidis. En controls successius s'aprecia intensificad() de la seva
hepatoespenomegália i anèmia i requereix transfusions cada 3 setmanes. Als 7 mesos d'edat ingressa al
nostre centre. Les dades Inés destacables de l'exploració fisica eren les següents: talla i pes dins dels lí-
mits normals, pal.lidesa cutània i mucosa intenses. L'abdomen era voluminös i es palpava el fetge 3 cm
per dessota de la vora costal, la melsa apareixia molt engrandida i d'una consistencia ferma, i es palpa-
va 9 cm per dessota de la vora costal. També es van apreciar lesions impetiginitzades a la cara i extre-
mitats. Les dades analítiques van mostrar anemia normodtica regenerativa i síndorme hiperesplènica.
Es va descartar una anemia herholítica constitucional per hemoglobinopatia, talasemia, defecte enzi-
matic o de membrana. Es va confirmar l'existència d'un dèficit intens ja conegut de G-6PDH en el
pare. Al 6 mesos d'edat va iniciar erupció dentária defectuosa amb alterad() de l'esmalt i van aparèixer
lesions amb butllofes en àrees cutánies descobertes i orina de color rogenca. Als 16 mesos va presentar
gastroenteritis a Campilobacter. Als 18 mesos va ingressar altra vegada al nostre centre. A l'exploració
física presentava intensa pal.lidesa cutaneomucosa amb bon desenvolupament pondoestatural. Exis-
tien lesions dermiques amb crostes i erosions a la cara i a les mans (figures 1 i 2), així com lesions cica-
tricials hipocromes a les cuixes. Buf sistölic d'intensitat 2/6 en tots els focus. A l'abdomen es palpava
hepatomegália de 6 cm i esplenomegälia de 12 cm sota la vora costal. Les peces dentäries mostraven
colorad() rogenca (figura 3). El pacient havia rebut 20 transfusions de concentrat d'hematies entre els 3
i els 18 mesos. Les dades analítiques d'un major interés es mostren a la taula 1. S'aprecia l'existència
d'intensa anemia microcitica amb eritroblastemia i reticulöcits en nombre normal. Trombocitopènia.
La morfologia eritrocitäria estava molt alterada amb anisocitosi, poliquilocitosi, esquistocitosi, aniso-
cromia i distribució irregular de l'emoglobina. Em l'aspirat medul.lar es va comprovar hiperplasia eri-
troblästica amb intenses manifestacions de diseritropoiesi.

MATERIAL I MÈTODES
Per a la determinació de les porfirines es van practicar els següents estudis:
1. Determinació qualitativa de porfirines mitjançant el test d'«screening» de Remington,4 que
inclou l'extracció de porfirines de ta nostra amb etilacetat/acètic 4/1 viv, centrifugació i decantad&

Fig. 2. Lesions, ocasionades per fotosensibilitat, a les mans, en diversos estadis: ampul.lós, crostös i ci-
catricial.

201

Porfiria eritropoiética congènita But. Soc. Cat. Pediatr., 1985, 45

Fig. 3. Marcades lesions

d'eritrodóncia.

Taula 1. Valors inicials en sang perifèrica

Hematies 1,88x 1012/1

Hemoglobina 6,6 g/dl
Hematócrit 16 %
VCM 84,6 fi
HCM 35 pg
Reticulócits 112,8 x 109/1
Eritroblasts 8 per cent leucòcits
Leucòcits 5,9 x 10 9/1. Fórmula leucocità-
ria normal
Plaquetes 20x 109/1

203
But. Soc. Cat. Pediatr., 1985, 45 A. Viñas i cols.

reextracció de les porfirines amb CLH 1,5 N i observació de la mostra a ultravioleta llunyà (370-400
nm).
2. Determinació quantitativa de porfirines mitjançant el mètode fluorimètric de Schwartz. 5 La
determinació fluorimètrica final a l'orina, hematies i plasma es va realitzar mitjançant una corba de ca-
libració de coproporfirina I entre un marge de concentracions de 0,31 a 1,25 mcg/dl als màxims d'exci-
tació de 405 nm i emissió de 590 nm.
— Per a la valoració de porfirines eritrocitäries es va utilitzar el mètode de Piomelli 6 mitjançant
l'extracció de 4 ml d'etilacetat/acètic 4/1 posterior centrifugació i decantació de la mostra, seguida de
reextracció amb 4 ml de CLH 1,5 N i determinació fluorimètrica final, aplicant els factors de correcció
de la dilució per expressar el resultat en mcg/100 ml en sang total o mcg/100 mide suspensió d'hema-
ties.
— En orina es va utilitzar el mètode de Schwartz. 7 La mostra d'orina es va diluir en serum fisiolò-
gic i després de la determinació fluorimètrica final es va multiplicar el resultat pel factor de dilució cor-
rresponent.
— En plasma es va aplicar el mètode de Poh-Fitzpatrick. 8 Es va efectuar la dilució de la mostra
amb sèrum fisiológic i posterior determinació fluorimètrica.
3. Separació i determinació d'uroporfirina i coproporfirina per cromatografia en capa fina pel
mètode de Sobel. 8 Serveix per a la determinació densitomètrica per separat i càlcul de la proporció
d'uroporfirines i coproporfirines.
4. Separació dels isötners I i III de les porfirines pel mètode de Smith. 10 En síntesi consisteix en
l'absorció en tale de les porfirines, estearificació mitjançant agent metilant (sulfúrico-metanol), separa-
ció d'uroporfirines i coproporfirines en capa fina i recuperació selectiva de les coproporfirines. Després
de la hidròlisi de les metil-coproporfirines es procedeix a la separació d'isämers I i III en placa d'alúmi-
na i finalment s'efectua quantificació densitomètrica d'ambdues fracciones dels isenners I i III.

RESULTATS

Es van trobar valors molt elevats de porfirines en sang, orina, plasma i excrements del pa-
cient (Taula II).

Taula II. Determinació quantitativa de porfirines en el pacient

Pacient Valors de referencia

Porfirines 6,71 ng/1 0-0,28 mg/1

eritrocitäries 3278 mcg/100 ml GR 20-60 mcg/100 GR
(uro, copro, proto)

Urinàries 40,49 mg/1 0,015 mg/1
(uro, copro) 75 % uroporfirines
25 6/0 coproporfirines

Plasmätiques 2,39 mg/1 0,002 mg/1
(uro, copro, proto)

Excrements Mètode d'«screening»
(uro, copro, proto) 80 % coproporfirines
15 % protoporfirines
5 °/ouroporfirines

204
Profiria eritropoiética congènita Bu!. Soc. Cat. Pediatr., 1985, 45
La determinació d'isórners de les porfirines va mostrar un gran augment d'isómers I
(coproporfirina 1:90 %) amb disminució marcada d'isómers III (coproporfirina 111:10 %), la
qual cosa reflecteix un déficit en l'activitat de la uroporfirinogen-III-cosintetasa.
En l'estudi familiar (Taula III) es va observar un déficit parcial en l'activitat de l'es-
mentat enzim, reflectit per un augment moderat dels nivells de porfirines eritrocitäries.

Taula III. Determinad() de porfirines en els pares del pacient

Porfirines orina Porfirines eritroc.

Pare 0,036 mg/1 0,290 mg/I
59 mcg/100 ml GR

Mare 0,060 mg/1 0,381 mg/1
97 mcg/100 ml GR

Valor ref. 0,015 mg/1 0,0280 mg/1
20-60 mcg/100 ml GR

DISCUSSIÓ

En relació a l'etiologia, la porfíria eritropoietica congènita consisteix bàsicament en un de-

fecte d'activitat de l'uroporfirinogen-III-cosintetasa, enzim necesari per la conversió del
porfobilinogen a uroporfirinogen III. El tal defecte d'activitat bloqueja aquesta via metabó-
lica formadora del grup hemo i comporta un excés en la formació d'isómers 1. (Vegeu es-
quema cadena metabólica. Figura 4).
Quant a la patogénia de les manifestacions clíniques, existeixen diverses causes pro-
ductores d'anèmia en els pacients afectats de porfiria eritropoietica congènita. Són, básica-
ment, l'eritropoiesi ineficaç, la fragilitat augmentada dels hematies, l'hiperesplenisme i la
fotohemälisi. El mecanisme de fotohemälisi consiteix en la reacció fototóxica amb destruc-
ció de glòbuls rojos que es produeix al pas dels hematies portadors d'un excés de porfírines
pels capil.lars superficials i l'exposició lumínica.
Les lesions cutànies obeeixen a l'acumulació de porfirines en l'estrat papil.lar de la
dermis, les quals produeixen una reacció fototóxica perivascular que ocasiona degeneració
del teixit connectiu dèrmic i atròfia epidèrmica.
No hi cap tractament efectiu que millori el pronòstic d'aquesta malaltia d'evolució
crónica i progressiva.
Pel que fa als problemes dèrmics, es requereix una conducta estricta de protecció de la
pell de l'acció directa dels raigs solars i de microtraumes. Les cremes i locions de protecció
solar manquen de valor, ja que no s'absorbeixen les longituds d'ona més llargues, que son
les que provoque les lesions cutànies."
Han estat utilitzats múltiples medicaments per intentar d'evitar l'acumulació de porfi-
rines: colestiramina, hematina, beta-carotens, sulfat de zinc i paraaminobenzoat potásic.
Cap d'ells no ha aconseguit apreciable eficácia terapèutica.' Quant a l'anèmia, els factors
que la provoquen (figura 5) motiven una estimulació de l'eritropoiesi, la qual, al seu torn,

205
Pareja eritropoiètica congénita But. Soc. Cal. Pedialr., 1985, 45

SUCCINIL - CO A + GLICINA —> AC. AMINOLEVULÍNIC

HALA SINTETASA

PORFOBILINOGEN

UROPORFIRINOGEN III COSINTETASA — U ROPORFIRINOGEN I SINTETASA

UROPORFIRINOGEN III UROPORFIRINOGEN I •-n UROPORFIRINA I

1— U ROPORFIRINOGEN DECARBOXILASA
COPROPORFIRINOGEN III COPROPORFIRINOGEN I COPROPORFIRINA I
COPROPORFIRINOGENOXIDASA
PROTOPORFIRINOGEN III
PORFIRINOGENOXIDASA
PROTOPORFIRINA IX

FE++
— FERROQUELATASA
HEMO

41g. 4. Cadena metabälica de la sintesi de porlirines.

condiciona un augment en l'eliminació de porfirines responsables de la fotosensibilitat.

Aquest cercle viciós pot ser evitat per dues vies distintes: mitjançant l'esplenectomia o amb
un règim periòdic de transfusió d'hematies permetent nivells constants d'hemoglobina per
damunt de 12 gr/dl per suprimir així l'estímul de l'eritropoiesi, de manera que es redueixi
la síntesi de porfirines i els seus efectes tòxics. L'esplenectomia haurà de ser tinguda en
compte si es presentessin signes d'hiperesplenisme o en el cas probable que, un cop instau-
rat l'anterior regim durant uns quants mesos, calgués administrar transfusions a intervals
inferiors a tres setmanes.

Taula V. Porfiria congénita. Tractament de l'anèmia

Hl PERESPLENISME

FOTOHEMÖLISI
ERITROPOIESI 1PORFIRINES
FRAGILITAT HEMATIES
'rFOTOSENSIBIL1TAT
ERITROPOIESI INEFICAÇ

ESPLENOCTOMIA RÈGIM D'HIPERTRANSFUSIÓ

Fig. 5. Esquema de la patogenia de l'anèmia en la portirina er tropoiética i de la manera d'actuació

l'esplenectomia i del regim d'hipertransfusió.

207
But. Soc. Cat. Pediatr., 1985, 45 A. Viñas i cols.

BIBLIOGRAFIA

1. Golberg, A., Moore, M.R. The porphyrias. Clin Haematol 1980; 9:2.
2. Aldrich, R.A., Hawkinson, V., Grinstein, S., Watson, T..Photosensitive of congenital porphyria
with haematolytic anemia. Blood 1951; 6:685-698.
1. Eriksen, L., Hofstad, W., Seip, E. Congenital erythropoietic porphyria. The effect of light shiel-
ding. Acta Paediatr Scand 1973; 62:385-390.
4. Remington, C., Cripps, D.J. Biochemical and fluorescence microscopy screening tests for eryth-
ropoietic protoporphyria. Lancet 1965;1:624-626.
5. Schwartz, S.M., Berg, M. Determination of porphyrins in biological materials. In «Methods of
biochemical analysis». New York 1976; vol 8:221.
6. Piomelli, S.A. A micromethod for free erythrocyte. The FEP test. J Lab Clin Med. 1973:933.
7. Schwartz, S.M., Edmondson, P. Direct spectrofluorimetric determination of porphyrin in diluted
urine. Ann Clin Res 1978;8:156-161.
8. Poh-Fitzpatrick, M.B.A. A plasma porhyrin marker for variegata porphyria. Clin Res 1978;
26:569.
9. Sobel, C., Cano, M. Separation and quantification of coproporphyrinogeno and uroporphyrino-
geno in urine. Clin Chemistry 1974; 20: 1397-1407.
10. Smith, S.G. The use of thin layer chromatography in separation of free porphyrins and porphyrin
methyl eters. Brit J. Dermatol 1978; 93:291-295.
II. Doss, M. Diagnosis and therapy of porphyrias and Lead intoxication. Berlin, Heidelberg: Sprin-
ger 1978; 63.

208