823 COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS EN ESPECIFICACIONES PARA LAS PREPARACIONES FARMACEUTICAS 32° informe Ginebra 1992“Traducido por la Orgarzaciin Panamericana de ls Salud ‘Yersin on espa rovaaca apracada por a Uridad Terie: Meccaros Esencies {VTeorobgis san Sooner on a Sane BE) Cetalogncén para blotca J a OMS Comte da Experts de it OMS on Especeacenes para ls PreparaccresFarmecicas "arta per OMS nEpsacans neu Pepwacoos erates (00S, Sara de norma Brine 825) “ncua taranduten _ 2.0988 -rermas Gente oe caidas Sore IeN a2 420873 8, (Cafiacon NIM OV 771) IESN oso 2607 La Organzscon Munda ea Salud dirk coscoracin euy fra as sles de ‘uoreaon pra rvoaucr 0 Yaduer,Iagrarente Sen pan, alguna do ou pbloacence. {Ee setenatay as petionse os onrasen deberan cl ae Oona do Pubsravones, Droaweanion Nurs ce ain, Greors, Suz,‘ tena sano gute en propercenar Pidiracen ds toca sobre wanexcemreauséce ena tim, ples Oo eat, 9 proses yradocoones ya deperks © Organizacién Mundial de la Salud 1992 Las pubicaions de le Organizackin Mince a Saud extn acopaas 2 a rcrzxén Prevtaparleneposcione ectrerarod.acn ae rnaescatPrtocp 2a aeicon ‘versa ore Ouch de Aer Recensdos todos fos Serocnos Ls denominacknosemplodas en ext pubscdn lof en quo aparocn prasntacs log cetos quo coo ho ipican, er pare de & Socata do Organzacen Munal > te Salud, leo alguna sobre corded jorsoa do nase, torre, cudacs 0 ZO, ‘So su atordode, Yospocta dil azado de sos feria OU La meron de diteminadassocicades moran 0 de arrves comerciales do certs proketos mo moles que & Orerenedn Mul Ge Sal a apr ovocorende con BiSerencn.s ares andog, Saka aor omni denormacines de recut alan Faro vn on ns puelcacnes co la OMS era Fie! maylnas Printed in Spain wv B8Eh = Bonet e00Indice 1 Introduccian 2. Prdcticas adecuadas para la fabricacién de productos fermacéuticos «5 Pautas para la Inspeccion de los fabricantes de productos farmacéuticos 4 Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de Ios Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional ‘5. Garantia de calidad de los productos tarmacéuticos y biolégicos fabricados mediante tecnologia recombinante del ADN 6 La farmacopea internacional y actividades afines, 61 Especticaciones de calidad para sustancias y formas farmacéuticas 62 Validacion de los procedimientos analitcos 163 Métodos senaillos de prusbas 64 Laboratorios nacionales de vigilancia y control de mecicamentos 485 Contral de la calidad de fos productos derivados de plantas mecicinales 7, Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia y Espectros, Infraroos Internacionales de Referencia 71 Establecimiento de sustancias de referencia 72 Espectros infrerrojos de referencia 18. Estabilidad de las formas farmacéuticas 0. Preparaciones extemporéneas 91 Formas farmacéutcas tépicas 22 Preparacién local en pequafa escala de gotas oftaimicas (aculares) +0, Capacitacién de funcionarios encargados de la reglamentacién farmacéutica 11, Gestiones para efectuar andlis's de medicamentos en forma independiente Nota de agradecimientos Biblicgratia Anexo 1 Practicas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos Anexo 2 Pautas provisorias para la inspeccién de los fabricantes de productos farmacéuticos Anexo 8 Pautas propuestas para la aplicacién del Sistema OMS de Certificacion de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional 10 10 13Anexo 4 Pautas para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos y biolégicos preparados aplicando técnicas de ADN recombinante Anexo 5 \Validacién de los procedimientos analiticos empleados en el examen do los materiales farmacsuticos Anexo 6 Lista de Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia disponibles, Anexo 7 Lista de Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia adoptados Anexo 8 Estudio de la calidad de medicamentos seleccionados en el lugar de uso Cen los paises en desarrollo, 121 131 192Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones Para las Preparaciones Farmacéuticas Ginebra, 10-18 de diciembre de 1990 Miembros Profesor ¥. Aboul-Enein, Cinta Principal y Pesidnte, Laboratorio do Sxbora- cicn de Medicamentos, Hospital de Especial Felsal, Riyach, Arabia Sauctta Or. P. 0. Emato, Consultor Farmacéutico, Ikoyl, Lagos, Nigeria (Presidante) idades y Centro de invostigacion Fey Or. P. K. Gupta, inspector de Medicamentos (India), Diraccién General, Servicios de ‘Salud, Ministerio de Salud y Bienestar Farifar, Gobiemo dele India, Nueva Delhi, Incl lator) Dr. T. Layiof, Director, Divsién de Analisis de Medicarnentos, Food and Drug Admi- Fistration, St Louis, MO, Estados Unidos de América (Vicgpresidente) Dr. Ng Tu Li, Director, Departamento de Servicios Cientficos, Instituto de Ciencia y Medicina Forense, Singapur Profesor T. Paal, Director General, nsttuto Nacional de Farrnacia, Budapest, Hungria (icepresidente) ‘Sra, M.L, Rabouhans, Subsecretaria y Directora Cientifica, Comision de la Farmaco pea Briténica, Londres, Inglaterra Protosor Yang Zhong-Yuan, Director, Laboratoria de Investigacion, Instituto Municfpal ‘Wuhan para et Control de los Medicamentos, Wuhan, China Representantes de otras organizaciones* Asociacién Farmacéutica del Commonwealth (CPA) y Fadracién intemacional Farmacsutica (FP) Sr. G. F. Philips, Superintendent, Servicios Ambientales y Forenses, Laboratorio dat Quimico Gubernamental, Teddington, Middlesex, Inglaterra Conssjo de Europa Dr, P. J. Schom, Secretario, Comisién de la Farmaccpea Europea, Estrasburgo, Francia Asooiacién Europea dle Libre Comercio (EFTA), CConvancién de inspeccion Farmacéuitica (PIO) Sr. L.G. Kinnander, Inspector Farmacéutico Principal, Agencia de Productos Médions, Uppsala, Suocia FFederacion internacional de fs Industria det Medlcamento (IFPMA) Sila, M. Cone, Vicapresidenta para Asuntos Cientifioes, Ginebra, Suiza Fondo de las Naciones Unidas para fa Infancia (UNICEF) Dr. P. Carievaro, Oficial de Medicamentos Esenciales, Nueva York, Estados Unidos de América Sr. D, Haliday, Director, Divisiin de Suministros, Copechague, Dinamarca Sr. V. Srdanovic, Jefe, Adquisicones, Division de Suministos para la Salud y la Nutricién, Copenhague, Dinamaroa * No puso asst! epresentants dela Comisiinde las Comunidades Eurcoeas (CC, Bruslas, BoeCOrganizacién de las Naciones Unidas para e Desarrollo Industral (NUD!) ‘Se R,O.B, Wijesekera, Asosor Técnico Especial, Unidad de Industias Famacéuticas, Seocién Quimica, Departamento de Operaciones Industriales, Viena, Austria Secretaria Or. J. F, Dunne, Director, Division de Administracion y Politicas de Mecicamentos, OMS, Ginebra, Suiza’ Dr. J. A. Halperin, Director Ejecutivo, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, Estados Unidos de América (Asesor temporero) Sr. M.L. Hayes, Jefe, Division de Précticas Adecuadas de Fabricacién y Garantla de la Calidad, Oficina de Viglncia Farmacéutica, Direccién de Medicamentos, Seo- cién de Proteccién dela Salud, Salud y Blenestar, Ottawa, Ontario, Canada (Asesor temporero} Dr. K, Kawamura, Suibgorente General, Produccién, Dhisién Farmacéutica, Takeda ‘Chemical Industries, Ltd, Chuo-ku, Tokio, Japen, y Vicepresidante, Comité PAF, ‘Asociacion Farmacéutica Japanesa, Takia, Japén (Asesor temporero) Dr. A. Mechkovski, Ofcial Farmacéutico Principal, Preparaciones Farmacéuticas, (OMS, Ginebra, Suiza (Cosecretario) St, M. K. V, Shah, Director Gerente, Regal Pharmaceuticals Ltd., Nairobi, Kenya (Asesor temporero) Sra. A. Went, Oficial Farmacsutico Principal, Preparaciones Farmacéutioas, OMS, Ginebra, Suiza (Cosecretaria) Sra. M. Westermark, Directora, Centro Colaborador de la OMS para Sustancias ‘Quimicas intemiacionales cle Referencia, Corporacién Nacional de Farmacias Sue- ‘cas, Laboratorio Central, Estocoimo, Suacia (Asesora temporera) Dr. A. Yegorov, Cientifico Investigador, Departamento de Evaluacién Farmacéutica, Centro Estatal para la Evaluacion da Nuevos Medjeamentos, Ministerio de Salud, Mosc, URSS (Asesor temporero)Introduccién El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas se reuni6 en Ginebra del 10 al 15 de diciembre de 1990, En nombre del Director General, abrié la reunién el Dr. Hu Ching-Li, Subdirec- tor General, quien informé a los presentes de que la estrategia farmacol6gica revisada de la OMS, que surgié de la Conferencia de Expertos sobre Uso Racional de los Medicamentos, reunida en Nairobi en 1985, reconoci6 ple- namente la importante funcisn del Comité de Expertos. Destacé el Subdiree- tor General que dicha estrategia concordaba enteramente con la filosofia del Comité de Expertos, en el sentido de que aboga por un enfoque amplio a Ja garantia de la calidad, ta cual al mismo tiempo que mantenia sus rigurosos procedimientos debia también adaptarse a las necesidades y circunstancias ‘econdmicas de los pafses en desarrollo, Un elemento clave de este enfoque ha sido el Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Interna- ccional, el cual sugiere un procedimiento administrative sencillo que permitia a los paises importadotes obtener informacién acerca de la situacién de registro de un producto en su pais de origen, y contar con una declatacién de que Ia empresa habia sido inspeccionada y estaba operando conforme a los requisitos exigidos por la OMS con respecto a las practicas adecuadas de fabricacién (PAF). El Sistema OMS de Certificacién habia sido promul- gado inicialmente en 1969 y revisado en 1975, y cont6 con la aprobacién de 132 pafses participantes. En 1988 fue enmendado a fin de que incluyera no solamente formas farmacéuticas acabadas, sino también sustancias farma- coldgicas y productos de uso veterinario que tuvieran importancia para la salud pablica. Se dispuso asimismo la inclusién de informacién completa acerca de los productos, de Ta forma como fueron aprobados en el pais de origen respectivo, juntamente con la fecha de aprobacién. EI Dr. Hu destaco Ia importancia de darle contenido y credibilidad al sistema de certificacién y a otros aspectos de la garantia de la calidad, especialmente atendiendo 4 que la Asamblea de la OMS en 1988 habia pedido al Director General «que emprenda programas para la prevencién y deteccién de la exportacién, la importacién y el contrabando de las preparaciones farmacéu- ticas indebidamente etiquetadas, adulteradas, falsificadas o que no se ajusten ‘alas normas de calidad exigidas». Fue por esta razén que se pedia al Comité de Expertos que otorgara prioridad en su agenda a la consideracién de las, pautas para la aplicacién del Sistema de Certificacién, y a otros asuntos relacionados, incluyendo los requisitos revisados para las précticas adecua- «das de fabricacién y las pautas a seguir con respecto a los procedimientos de la inspecci6n farmacéutica Era evidente, sin embargo, que la certificacién de los productos importados y Ia armonizacién de los procedimientos de control, por importantes que Tueran, no podfan por sf solos proporcionar tna garantfa plena de la calidad. De af que continué siendo indispensable contar con instalaciones adecuadas y personal t€enicamente competente para poder Hevar a cabo los anilisis de la farmacopea, Se aseguré a los miembros que, al mantener la Farmacopea 1Internacional como un compendio de normas fundadas en métodos clisicos de analisis, el Comité de Expertos permanecia fuertemente identificado con las necesidades de los patses en desarrollo Practicas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos ‘Varios servicios nacionales y regionates de reglamentacién farmacéutica han establecido pautas que indican que el concepto de las PAF de los productos farmacéuticos esté en permanente evolucién. Es importante que las noveda: des que surjan en esa evoluciGn se reflejen en los requisitos que la OMS establece para las PAF, cuyo texto original fue aprobado en 1975 en la 28+ Asamblea de la OMS en la resolucién WHA28.65, bajo el titulo «Pri ficas adecuadas para la fabricacién y ta inspeccién de la calidad de los ‘medicamentos». El texto de la resolucién contiene la base técnica para el Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional (Ilamado Sistema de Certificacién en este informe). A menos que sea revisado para incluir las novedades en la tecno- Jogia de la fabricacidn de productos farmacéuticos, incluyendo las novedades en biotecnologia, el Sistema de Certificacién perder importancia nivel mundial El Comité estudié 1a propuesta de una revisisn del texto de tas PAF a la luz de los comentarios recibidos de las partes interesadas. Considers que el material podria presentarse en un orden més lgico si se cambiase el formato del documento, cuya forma definitiva, aprobada subsiguientemente por los miembros del Comité, se presenta en el Anexo 1, bajo el titulo «Pricticas adecuadas de fabricacién de los productos farmacéuticos» Pautas para la inspeccion de los fabricantes de productos farmacéuticos EL Comité acept6 en principio una propuesta de la Secretarfa de que se establecieran pautas para las inspecciones oficiales de las instalaciones de fabricacién, con ef fin de evaluar el cumplimiento de los requisitos de las PAF. Consideré que dichas pautas serian iitiles, especialmente para las autoridades de los paises que s6lo recientemente se habfan abocado @ la elaboracién de formas farmacéuticas acabadas, y que fortalecerfan y facili tarian la aplicacién del Sistema OMS de Certificacién, EI Comité invit6 a los gobiemos de los paises Miembros a que hiciesen comentarios acerca de Ia versiGn preliminar de las pautas presentada en el Anexo 2, y recomendé que se publicasen las pautas definitivas.Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional El Comité considers y aprobs en principio las pautas para Ta puesta en prdetica del Sistema de Certificacién (como se describe en su 31° infor- me (1), ademas de un conjunto de formas revisadas propuestas para ser uusadas en el proceso de certificacién (Anexo 3), En términos generales, el objetivo de la revision es facilitar un procedimiento que sea aplicable a todas las circunstancias del comercio y que asegure un control mas riguroso, mediante un intercambio de informacién més efectivo. Se proponen tres formas distintas de verificaci6n’ — un certificado del producto, emitido por la autoridad competente del pais, exportador, el cual debe ser solicitado por la autoridad competente det pais importador, principalmente cuando ésta pretende cambiar la licencia © expedir una nueva; tuna declaracién de la ealificacién legal de la licencia, expedida también por Ia autoridad competente del pais exportador, la cual puede ser soli Citada por un agente importador que simplemente necesite confirmar si los productos especificos poseen licencia en el pais de origen, informa- in que es importante cuando se examinan ofertas presentadas en res- puesta a un llamado a licitacién internacional; — un certificad de lote, que por lo general es expedido por el fabricante como garantfa de que un lote especifico de un producto se conforma a las especificaciones documentadas. El Comité considers que se estarian promoviendo los objetivos del Sistema de Certificacién si los tres formularios, una vez aprobados en su forma definitiva, fuesen usados sin modificacién adicional por todos los paises participantes en el Sistema, La Secretaria informé al Comité de que esperaba poder presentar propuestas cen Ia préxima reunign del Comité en 1992 acerca de Ia certificacién de los ingtedientes activos. Actualmente, tales propuestas serfan atin prematuras debido a que los medios de ejercer los controles administrativos necesarios atin estaban siendo estudiados en muchos paises, y porque en el control de los ingredientes activos, a diferencia de las formas farmacéuticas acabadas, influirfan algunas de las revisiones propuestas en el texto de las PAF. Debido a que muchos paises de una u otra manera estén trabajando en 1a claboracién de nuevas sustancias farmacéuticas, el Comité acord6 que debia * En mayo de 1992, ta Asamblea Mundial de Salud reisd las peutes proguestasy aprab6 na resoiveidn (VHA5.20),y expreed su coniormidad con iss ~pautas para la ankcacin del Slotema OMS de Carfeacion, que ser evaluaso y redsada, en merica de la necesara, ‘en consuita con el Cor de Palitcas soba Sustancas Faraciuticas del Conse Ejecutvos, Y encarecié a los Estados Miembros @ wepicar estes paules,y emit cericados dentro de bos préxeros cinco aie sn una forma que se establecer & laluz ce & experionea adaulida ‘on prushas prairinares ofectuadas en al even.6A considerarse la conveniencia de vincular el proceso de eertificacién, no sélo con las PAF sino también con otras normas bisicas que deben observarse cn la claboracién de productos farmacéuticos, incluyendo las précticas elf niicas adecuadas. E! Comité elogi6 a la Secretarfa por haber sometido a una amplia consulta el proyecto de los criterios que definen esos conceptos. Garantia de calidad de los productos farmacéuticos y biolégicos fabricados mediante tecnologia recombinante del ADN El Comité aprobs ef proyecto de pautas que aseguren Ia calidad de los productos medicinales preparados con técnicas de recombinacién de ADN (Anexo 4), proyecto que también habia sido considerado por el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biol6gicos (2). Dicho documento destaca, entre otras cosas, que las preparaciones de referencia necesarias para hacer posible una caracterizacién satisfactoria de los productos recombinantes, siempre que fuera posible, deberian ser a su vez productos fabricados me- jante técnicas de recombinacién de ADN. Se reconoce que, en algunos casos, se requieren preparaciones de referencia adicionales, para hacer po- sible la comparacién con las sustancias que ocurren naturalmente. El Comité acogié con beneplicito un ofrecimiento del Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia de Estocolmo, Suecia, en el sentido de cooperar con el National Institute for Biological Standards and Control de Inglaterra en Ia preparacién de los materiales necesatios.. La Farmacopea Internacional y actividades afines Especificaciones de calidad para sustancias y formas farmacéuticas Teniendo en cuenta que se han preparado y publicado monografias para casi todas las sustancias farmacéuticas contenidas en la tiltima versidn revisada de la Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales (3), os trabajos vinculados con la Farmacopea Internacional estan orientados actualmente hacia las especificaciones para las formas farmacéuticas. El Comité conside- 16 una monograffa sobre formas farmacéuticas semisslidas tépicas y reco- ‘mend6 su publicacién, y tomé conocimiento del progreso alcanzado en el establecimiento de monografias sobre preparaciones oftalmolégicas, suposi torios, y la prueba de esterilidad de las preparaciones no inyectables. Acords asimismno que debja estudiarse més detenidamente una nueva prueba de desintegracién para supositorios y que debian efectuarse estudios cooperati- vos para comparar los resultados obtenidos por este método con aquéllos obtenidos mediante técnicas ya establecidas.62 63 64 65 Validacién de los procedimientos analiticos Los procedimientos analiticos empleados en el control de sustancias y formas farmacéuticas deben comprobarse adecuadamente. Fl Comité, al aprobar las putas sometidas a su consideracién por la Secretaria (Anexo 5) destacé que el objetivo del anilisis determina el grado de necesidad de la comprobacién. En consecuencia, Ia decisién acerca del grado en que deben ser aplicadas Jas pautas se debers adoptar sobre la base de caso por caso, En la actualidad, Jas pautas estin destinadas principalmente al examen de los atributos qaimi 0s y fisico-quimicos, pero muchos de los principios generales también son aplicables a los procedimientos mictobiolégicos y biolégicos Métodos sencillos de pruebas Dado el interés que existe actualmente en algunos paises en la prevalencia inadmisible de productos farmacéuticos adulterados y de calidad inferior, cel Comité afirmé que debia otorgarse elevada prioridad a la elaboracién de métodos sencillos 0 basicos de pruebas para comprobar la identidad de las sustancias y formas farmacéuticas. Se han publicado detalles de numerosas pruebas (4, 5), y recientemente se han elaborado otras pruebas para formas farmacéuticas de amplia disponibitidad. El Comité destacé especialmente el hecho de que a la inspeccién visual se le habfa acordado Ia debida importancia, y sugitié que se elaboraran pruebas complementarias para de- tectar o eliminar la degradacién importante. Laboratorios nacionales de vigilancia y control de medicamentos En el 29° informe del Comité (6), publicado en 1984, se incluyeron recomen- daciones sobre la organizacién de dos tipos de laboratorios modelo para el ‘control de Ia calidad de las sustancias farmacéuticas, disefiados especifica- mente para los pafses en desarrollo, como también recomendaciones acerca del personal necesario para su funcionamiento. Fl Comité hizo notar que la informacién sobre el costo estimado de los equipos especificados habia sido periddicamente actualizada por la Secretaria con posterioridad a esa fecha, ¥ recomend que el costo de las provisiones y materiales necesarios para el ‘continuo funcionamiento y mantenimiento deberfan también ser estimados yy actualizados, a fin de tener una idea més completa acerea del costo general ‘de operacién de dichos laboratorios. Control de la calidad de los productos derivados de plantas medicinales EI Comité resalt6 1a necesidad de preparar recomendaciones acerca del ‘control de la calidad de las sustancias provenientes de plantas, especialmente teniendo en cuenta la ereciente demanda y el aumento del comercio interna- nal de los medicamentos tradicionales y «productos naturales». Mientras que por lo general es posible idemtificar y evaluar individualmente las plantas y los productos derivados de ellas, es dificil normalizar una formula que ‘ontenga derivados de varias plantas 0 de sus componentes.vA El Comité recomend que la OMS dé a conover recomendaciones generales acerca de la garantfa de la calidad de los productos provenientes de plantas medicinales, y que se consulte a especialistas en el tema antes de la redaccién final de los proyectos de documentos. En primer lugar se debe procurar establecer el grado de disponibilidad de las plantas medicinales selecciona- das, antes de determinar los criterios para su identificacién y evaluaciGn. La normalizacién de tas formulas compuestas debe dejarse para una etapa ulterior de esta actividad. EI Comité tomé nota de la intenci6n de la ONUDI de colaborar estrechamente con Ia OMS en este campo. Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia Establecimiento de sustancias de referencia EI Comité revis6 el procedimiento para establecer las Sustancias Quimicas Internacionates de Referencia contenido en su 31° informe (7), y recomendé ademds lo siguiente: Las Sustancias Quimicas Intemacionales de Referencla propuestas por el Cen- tro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia, sobre la base del andlsis y caracterizacién adecuadas, estén includas en el informe ‘anual del Centro. Elinforme se enwia a diversas personas, entre las que iguran tos mismbros del Grupo Asesor de la OMS da Exportos on la Farmaconea Intemacional y en las Preparaciones Farmacéutcas, a quienes se pide que Consideren cuidadosamente las propuestas,juntamente con la dacumentacion analitica acjunta, y que notifguen al Centro si ienen resenvas 0 comentarios adversos, dentro de los tres moses de la focha del envio postal, En estos casos, el Centro provederd con sus consuitas 0 andisisadicionales necesarios para la comprobacién Sino se reciben comentarios acversos dentro de! mancionado plazo de tes ‘meses, se consideraré que la nueva Sustancia Quimica Intemacionel de Rete- rencia ha sido provisoriamente aprobada. Su aprobacion final seré considerada ‘en la subsiguionta reunién del Comité de Experts. FI Comité agradecié al Centro Colaborador de la OMS el trabajo realizado y expresé su satisfaecidn porque habia continuado la colaboracién con otros laboratorios, especialmente con el de la Farmacopea Europea. Sicte nuevas Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia fueron aprobadas por el Comité," el cual hizo notar que, después de su 31° reunién, se habian introducido lotes de sustitucién para ocho sustancias de referencia previa- mente establecidas. La coleccién total se compone actualmente de 147 Sus- * Clomidrato de clorotetracicina, clrhicrata de emetina, clrhidrata de propranolol citato de clomifeno, crato de comifeno Zssémer (zuciomifend, cromogicato de sod, y metisulato de neostgrina,72 tancias Quimicas Internacionales de Referencia y 13 Sustancias de Referen- cia de Punto de Fusién (véase el Anexo 6) Con el fin de promover un uso més eficiente de las Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia, el Comité recomend la revisién de las «Pau- tas generales para el establecimiento, mantenimiento, y distribucién de las Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia» (8), que fueron publi das inicialmente en 1982. Sugiri6 asimismo gue se facilitara mayor informa- cidn acerca del establecimiento, calibracién, y uso de materiales secundarios de referencia, y que se extendiera el asesoramiento acerca de su certificacién, Es preciso asimismo que s¢ considere la modificacién de algunos de los métodos de caracterizar las sustancias de referencia Espectros infrarrojos de referencia El Comité expresé su satisfaccién por el reciente progreso logrado en la provisién de Espectros Infrarrojos de Referencia, que tienen por objeto ser utilizados con las monografias de la Farmacopea Internacional para confir- mar la identidad de las sustancias especificas. Fl primer grupo de 40 espec- {ros fue preparado en una fase experimental por Ia Escuela de Farmacia, del Instituto Federal de Tecnologia de Zurich, Suiza. Los espectros fueron subsiguientemente evaluados por 15 laboratorios gubernamentales e indepen- dientes de control de la calidad de los medicamentos, y luego revisados por los miembros del Grupo Asesor de la OMS en Farmacopea Internacional y Preparaciones Farmacéuticas. El primer grupo de 40 espectros fue finalmente adoptado por el Comité en su reunién actual, ef cual recomend6 que este procedimiento fuera establecido como base para la adopcisn de otros espe: tros. El Comité aprobé los planes de publicar una breve guia sobre el uso de los Espectros Infrarrojos de Refeerencia y emprendis Ia revisién del pro- yecto sobre Ia base de nuevas experiencias. Los espectros incluidos en el Anexo 7 pronto estaran disponibles en el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia, Estocolmo, Suecia. Estabilidad de las formas farmacéuticas El Comité tomé nota de que, con posterioridad a las deliberaciones de sw 31* reunién, los servicios nacionales oficiales de reglamentacion farmacéu- tica suministraron alguna informacién preliminar sobre los problemas rela- cionados con la estabilidad de los productos. Asimismo, el Comité presté Su apoyo a los planes de llevar a cabo un estudio més detallado acerca de Jos productos de estabitidad dudosa incluidos en la Lista Modelo de Medi- camentos Esenciales publicada por la OMS. Se tratard de adquirir informa- cign sobre la frecuencia con que se detectan existencias de ciertos productos especificos que por ser de calidad inferior son rechazados; obtener, siempre que sea posible, informacién precisa acerca de las causas de tos defectos; ¥ correlacionar Ios diversos tipos de defectos con las condiciones climaticasea prevalecientes. Se procuraré distinguir entre los defectos que son el resultado de la formulacién insatisfactoria y aquéllos causados por el almacenamiento inapropiado. El estudio tiene una doble finalidad. En primera instancia, los resultados serén empleados para alertar a los fabricantes, distribuidores, y servicios nacionales de reglamentacién farmacéutica acerca de la naturaleza precisa y Ta magnitud de cualesquiera problemas que se detecten. Ulteriormente esos resultados se utilizarin en el asesoramiento acerca del envasado y del almacenamiento y, en algunos casos, para clasificar a los productos dentro de una determinada clase terapéutica, segiin sus caracteristicas de estabi liad. Asimismo, el Comité prest6 su decidido apoyo a los planes de la Secretarfa de efectuar un estudio conjunto con UNICEF acerca de un tema més amplio, que es el de la calidad de ciertos productos seleccionados en el punto de uso en los pafses en desarrollo. En el Anexo 8 se presenta el protocolo detallado. El Comité destacé la necesidad de que todos los fabricantes de medicamentos, como también aquellas personas que tuvieran alguna respon sabilidad en Ia subsiguiente distribucién tanto de materias primas como de productos acabados, tomaran todas las precauciones posibles para garantizar Ia calidad del producto hasta el instante de su administracién o entrega al paciente 0 al consumidor. Preparaciones extemporaneas Formas farmacéuticas tépicas El Comité reconoci6 que con frecuencia se pide a los farmacéuticos que preparen pequeiias cantidades de formas farmacéuticas especificas para si fisfacer necesidades inmediatas, especialmente en los paises en desarrollo, Si bien en ningin caso ha condonado Ta formulacisn de medicamentos en laboratorios inapropiados especialmente aquellos medicamentos que deben ser estériles-, el Comité reconocié que es preciso que los farmacéuticos y ‘tro personal de salud involucrados en esa actividad dispongan de un manual adecuado acerca de Ia preparacién extemporinea de formas farmacéuticas LGpicas no estérites EL Comité insisti6 en que al atender esa necesidad, las recomencdaciones se dirijan y se canalicen explicita y exclusivamente a los farmacéuticos que se dedican a la preparacién y expendio de medicamentos y no a los fabricantes, comerciales, ya que la garantfa efectiva de la calidad de los medicamentos debe ser considerada como un componente obligatorio del proceso de fabri- cacién. El Comité sugiri6 que los prineipios generales relacionados con este {ema sean sometidos a consulta antes de comenzar a trabajar en la preparacisn de un manual defintivo.92 Preparacién local en pequefia escala de gotas oftalmicas (oculares) En el mismo contexto general, el Comité analizé las propuestas sobre Ia preparacién local en pequefa escala de gotas oculares, cuyo proyecto habia sido preparado por un grupo de trabajo de la OMS' (9). Reconocié que, cuando no se dispone de preparaciones oftilmicas t6picas incluidas en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales, entonces se hace imposible aten- der problemas oculares basicos. En estas circunstancias, que se presentan con frecuencia, Ia tinica altemativa practica es la de producir preparados especiticos en los hospitales locales, mediante el empleo de métodos senci- los pero adecuados, bajo la supervisién de un farmacéutico debidamente capacitado. El Comité considers importante que cualesquicra pautas cone nientes a dicho procedimiento sean suministradas a los farmacéuticos y otro personal de salud abocados a la atencidn de las poblaciones necesitadas. Debido a problemas muy serios que puede causar la contaminacién micro- biana, debe prestarse el maximo cuidado posible a la produccién y manipu- lacién de las gotas oftalmol6gicas. La produccién local debe siempre man- fenerse a una escala suficientemente pequeiia como para garantizar tanto la esterilidad inicial como la répida utilizacién del producto. En todos los casos, es preciso tener muy en cuenta la relacién costo-eficacia del proceso de fabricacién y la adecuacién de los sistemas de control de la calidad Capacitacién de funcionarios encargados de la reglamentacién farmacéutica El Comité expres6 su convencimiento de que la principal necesidad en lo que respecta a la capacidad de controlar los medicamentos en los paises radica en el adiestramiento de los funcionarios principales en todos los aspectos relacionados con la reglamentacién farmacéutica y su cumplimicn- to. Reconocié que Ia coordinacién a nivel internacional, tanto de los progra- mas de capacitacién como de la produccidn de materiales didacticos, es un factor esencial para el éxito. El Comité recomend asimismo que se otorgara prioridad a los siguientes elementos: # Elaboracién de presupuesto y administracién de pequetis laboratorios de control de la calidad, Fl 29 informe del Comité (4) contiene las especificaciones para dos tipos de pequefios laboratorios nacionales de control de Ta calidad de Tos medicamentos. Siguen siendo convincentes Jos argumentos que favorecen el establecimiento de tales laboratorios en los paises que atin no los tienen. Igualmente relevante es la necesidad de ‘mejorar la capacidad administrativa de los directores de Ios laboratorios, ya que es sumamente importante que todos Ios gastos de capital y los ‘ostos operativos sean racionalizados y presupuestados con la méxima eficiencia y seguridad posibles. * Capacitacién de téenicos de laboratorio. En los trabajos que ineluyen analisis comunes son de importancia clave los técnicos que han recibido adiestramiento local. Sin embargo, como necesitan capacitacién especifi ca en los métodos que recomienda la farmacopea, es de vital relevancia 9que los laboratorios més importantes ya establecidos en los paises en desarrollo sirvan como centros regionales © subregionales capaces de ofrecer capacitacién adecuada en grupos ‘© Mantenimiento de equipos. E| mantenimiento de equipos complicados es causa de grandes dificultades si el fabricante no posee instalaciones de ‘mantenimiento dentro del pais. Donde existe este problema, deben adop- tarse medidas para adiestrar a técnicos locales para realizar trabajos esen- ciales de mantenimiento. © Fomento del empleo del Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional. Ahora «que las pautas para el empleo del propuesto Sistema en su versién ampliada estan listas para su aprobacién, es de importancia primordial que se orga- nicen seminarios y talleres para fomentar el empleo del Sistema, EI Comité resalt6 la importancia del apoyo que diversos orgunismos no gubernamentales, incluyendo la Fundacidn Alemana para el Desarrollo Inter- nacional, la Federacin Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Medicamentos, y el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimi: cas de Referencia, contintan otorgando a los programas de capacitacidn de funcionarios encargados de la reglamentacién farmacéutica, los cuales son de suma importancia, Gestiones para efectuar anilisis de medicamentos en forma independiente En caso de duda emergente de una reaceién adversa imprevista a un medi- camento 0 de signos fisicos de deterioro de un producto, un pais puede verse obligado a recurrir a un laboratorio extranjero para que un presunto defecto sea confirmado por medio del andlisis. EI Comité expres6 su satis- faccién por los esfuerzos que realiza la Secretaria para establecer una red de laboratorios nacionales colaboradores que estén preparados, bajo algunas condiciones especificas, para Hevar a cabo anilisis confirmatorios. Es de esperar que gestiones de este tipo puedan extenderse a todos los productos, incluidos en el Sistema OMS de Certificacién, y que en los casos en que tales andlisis puedan influir en la salud pablica, los directores de los labora torios que integran la red tengan la autoridad discrecional para gestionar su realizacién a precio de costo o aun gratuitamente. Nota de agradecimientos 10 Bi Comité expresé su especial agradecimiento at Dr. 8. Kopp-Kubel, Preparaciones Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suza, y ala Sita. M. Schmid, Oficial Técnico, Prope raciones Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza, por sus valisisimas aportaciones a Ta proparacién y celebracién de la reunién, Comité agradecié asimismo las importantes contribuciones hechas a su por as siguientes instituciones y personas: fabaloCentro Colaborador de ia OMS para el Control de la Calidad de fos Medicamentos, LLaboratorios de la Administracion de Bienes Terapeuticos, Departamento de Servicios CComunitatios y Salud, Woden, Australian Capital Terrtory, Australia; Centro Colabo- rador de la OMS para la Garantia de la Calidad de los Medicamentos, Instituto Nacional para el Control de los Productos Farmacéuticos y Blolégicos, Tempio del Cielo, Bejing, China; Centro Colaboradior de la OMS para los Aspectos Biofarnacéu- ticos del Control de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorio Biotarmacéutico, Facultad de Farmacia, Urvversidad de Ciermant-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia: Centro Colaboradior de la OMS para Estudios de Estabiliad co los Modicamentos, Centro Hospttaario Regional y Universitario, Nantes, Francia; Centro Colaboracor de la OMS para Informacion y Garantia de la Cafcdad do los Medicamentos, Instituto "Nacional de Farmacia, Budepest, Hungria; Centro Colaborador de la OMS para la Garantfa de la Calidad de los Medicaientos Esenciales, Laboratorio Central de Mo- , siendo «garantfa de la calidad» Ia que veneralmente abar tos tales como estructura organizativa, procedimientos, y procescs. Los conceptos de garantia de Ia calidad, PAF, y control de la calidad constituyen aspectos de Ia administracién de la calidad que se relacionan entre sf. Se los describe en este informe con el fin de hacer resaltar su fundamental importancia y su relacién con la fabricaci6n y el control de los productos farmacéuticos. 1. Garantia de la calidad 1.1 Principio. ). ‘Auditoria de los proveedores 9.8 En el departamento de control de Ia calidad y en otros departamentos pertinentes recaerd la responsabilidad de la aprobacién de los proveedores a quienes se pueda confiar la responsabilidad de prover materias primas y de envasado que retinan las especificaciones establecidas, 9.9 Antes de que un proveedor sea aprobado e incluido en las especificacio- nes, debe ser evaluado, En esta evaluacién se deben tener en cuenta los antecedentes del proveedor y la naturaleza de los materiales requeridos. Si es necesaria una auditorfa, en ella debe determinarse la capacidad del pro: veedor de cumplir con las normas de las PAF con respecto alos ingredientes farmacéuticos activos (véase Ia secci6n 18) Personal 10.1 Principio. Elestablecimiento y mantenimiento de un sistema de gatan- tfa de la calidad adecuado, como también Ia apropiada fabricacién y control de los medicamentos dependen de los recursos humanos. De ahi que se debe 33contar con suficiente personal calificado para que el fabricante pueda realizar las tareas de las cuales es responsable. Todas las personas involucradas deben comprender claramente sus responsabilidades, las cuales deben deter- minarse por escrito. Ademés deben conocer los principios de las PAF que Jes incumben. Generalidades 10.2 El fabricante debe contar con un niimero suficiente de empleados que posean la experiencia y las calificaciones adecuadas. Las responsabilidades encargadas a cada persona no deben ser tan numerosas como para constituir tun riesgo para la calidad. 10.3 El fabricante debe preparar un organigrama, y las tareas especificas de cada individuo deben definirse por escrito. Ademas, cada uno debe poseer la suficiente autoridad para cumplir con sus responsabilidades. Las respec tivas tareas pueden ser delegadas, siempre que lo sean a personas idéneas. No debe haber vacfos ni superposiciones en las responsabilidades del perso- nal en Jo que respecta al cumplimiento de las PAF. 10.4 Todo el personal debe conocer los principios que rigen las PAF con relacidn a su trabajo, y debe recibir adiestramiento inicial y continuado para satisfacer sus necesidades laborales, incluyendo capacitacién en cuestiones relacionadas con la higiene. Se debe motivar al personal para que se esfuerce en establecer y mantener normas de calidad adecuadas. 10.5 Deben adoptarse las medidas necesarias para impedir el ingreso de personas no autorizadas a las éreas de producci6n, almacenamiento, y control de la calidad. El personal que no trabaja en dichas éreas no debe utilizarlas como pasillos para ir @ otras dreas Personal principal 10.6 El personal principal incluye al jefe de produccién, al jefe de control de la calidad, y la(3) persona(s) autorizada(s). Normalmente, Ios cargos més importantes deben Henarse con personal a tiempo completo. El jefe de produccién debe ser independiente del de control de la calidad, En compaiiias muy grandes, tal vez sea necesario delegar algunas de las funciones, pero Ja responsabilidad no puede ser delegada 10.7 FI personal principal encargado de supervisar Ia fabricacién y de los productos farmacéuticos y el control de su calidad debe poser una educacién cientifica y experiencia préctica adecuadas y acordes con las exigencias de la legislacién nacional. Su educacién debe incluir el estudio de una combi- nacién adecuada de las siguientes ciencias: a) quimica (analitica u organica) xquimica, b) ingenieria quimica, c) microbiologia, d) logia farmacéuticas, e) farmacologia y toxicologta, f) fisiologt: cs. Debe poseer también experiencia préctica en la fabricacign de Ia calidad de los productos farmacéuticos. A fin de obtener esa experiencia, puede ser necesario un periodo preparatorio, durante el cual ejerzan sus responsabilidades bajo la orientacién de un profesional. Un experto debe poseer educacidn cientifica y experiencia practica que le per- mitan tener criterio profesional independiente, basado en la aplicacién dePrincipios cientificos a los problemas pricticos que se planteen en la fabri- cacién y control de la calidad de los productos farmacéuticos. 10.8 Los jefes de los departamentos de produccién y control de la calidad ‘generalmente comparten algunas responsabilidades relacionadas eon la cali- dad, Estas pueden incluir, segiin las reglamentaciones de cada pats: 4a) autorizacién de procedimientos escritos w otros documentos, incluyendo modificaciones; ) vigilancia y control del lugar de fabricacién; ©) hiigiene de la planta; @) validacién del proceso y calibracién de los instrumentos de andlisis; ¢) capacitacién, abarcando los principios de la garantfa de calidad y su aplicaci6n; A) aprobacién y vigilancia de proveedores de materiales; 's) aprobaci6n y vigilancia de los fabricantes contractuales; jiento y vigilancia de las condiciones de almacenamiento de materiales y productos; 1) tetencién de registros; 4) vigilancia del cumplimiento de las exigencias de las PAF; 1) inspeccién, investigacién y obtencidn de muestras con el fin de controlar los factores que pudiesen influir en a calidad de los productos. 10.9 El jefe del departamento de produccién tiene generalmente las siguien- tes responsabilidades: 4@) asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en concordancia con la documentacién apropiada, a fin de obtener la calidad exigida; +b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de fabricacién, incluyendo los controles durante el procesado, y asegurar su estricto cumplimiento; ©) asegurar que los registros de produccién sean evaluados y firmados por a persona designada, antes de que se pongan a disposicién del departa- mento de control de a calidad; @) vigitar ef mantenimiento del departamento en equipos; ©) asegurar que se leven a cabo las debidas comprobaciones del procesado y las calibraciones de los equipos de control, como también que esas Comprobaciones se registren y que los informes estén disponibles; A) asegurar que se leve a cabo a capacitacién inicial y continua del personal de produccién, y que dicha capacitacién se adapie a las necesidades, sneral, instalaciones: y 10.10 El jefe del departamento de control de la calidad por lo general tiene las siguientes responsabilidades: @) aprobar 0 rechazar las materias primas, de envasado, intermedios, a sgranel, y productos acabados; 5) evaluar Ios registros de los lotes; ©) asegurar que Se Heven a cabo todas las pruebas necesarias; @) aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de pruebas, y otros procedimientos de control de Ia calidad; ©) aprobar y controlar los anzlisis llevados a cabo por contrato;DP vigilar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y los equi pos; 8) asegurar que se efectiien las validaciones apropiadas, incluyendo las correspondientes a los procedimientos analiticos, y de los equipos de control; ‘h) asegurar que se realice Ta capacitacién inicial y continua del personal, y que dicha capacitacién se adapte a las necesidades. tras funciones del departamento de control de ta calidad se describen en Ta secci6n 3.2, Capacitacion 10.11 El fabricante debe llevar a cabo la capacitacién del personal sobre la base de un programa escrito preparado para todos os empleados cuyas responsabilidades incluyen el ingreso a las dreas de produccién o los labo- ratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza), y también para todos aquellos cuyas actividades puedan influir en la calidad del producto, 10.12 Ademés de la capacitacién basica acerca de la teoria y préctica de las PAF, el personal nuevo debe recibir capacitacién adecuada a las respon- sabilidades que se le asignan, La capacitacin debe ser continua y periddi- camente debe evaluarse su efectividad. Los programas de capacitacién deben estar al alcance de todo el personal, y deben ser aprobados por el jefe de produccién o el de contro! de la calidad, segin corresponda. Asimismo, se debe llevar un registro de dichos programas. 10.13 Deben oftecerse programas especiales de capacitacién para el perso nal que trabaja en reas donde existe peligro de contaminacién como, por ejemplo, las areas que deben permanecer limpias, y aquellas donde se ma- nipulan materiales altamente activos, txicos, y sensibles. 10.14 Durante las sesiones de capacitacién deben discutirse cuidadosamente el concepto de garantia de la calidad y todas aquellas medidas que puedan elevar la comprensién y aplicacién de dicho concepto. 10.15 Es preferible que a los visitantes y al personal no especificamente capacitado no se les permita el ingreso a las reas de produccién y de control de calidad. Si ello es inevitable, esas personas deben ser bien informadas de antemano, especialmente acerca de las exigencias de higiene y de uso de ropas adecuadas, Ademés, dicho ingreso debe supervisarse cuidadosa- mente Higiene personal 10.16 Todo ef personal, antes de ser contratado y durante el tiempo de empleo, debe someterse a eximenes médicos. Ademis, el personal que realice inspecciones visuales debe someterse a exsmenes oculares. 10.17 Todo el personal debe recibir adiestramiento en las pricticas de la higiene personal. Todas las personas involucradas en el proceso de fabrica- cin deben observar un alto nivel de higiene personal. En especial, se debe instruir al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las éreas1". de produccién. Se deben colocar carteles alusivos a esa obligacién y se deben cumplir las instrucciones. 10.18 Si una persona muestra signos de estar enferma o sufte lesiones abiertas, de tal forma que pueda verse afectada la calidad de los productos, no debe permitrsele manipular materias primas, de envasado, 0 de procesa- do, o bien productos farmacéuticos, hasta que se considere que la condicién hha desaparecido. 10.19 Se debe encarecer a todos los empleados a que informen a su super- visor inmediato acerca de condiciones (relativas a las instalaciones, equipos, 6 personal) que consideren que puedan influir negativamente en los produc: tos 10.20 Se debe evitar el contacto de las manos del operario con materias primas, materiales primarios de envasado, y productos intermedios 0 a ‘granel. 10.21 Para asegurar la protecci6n del producto contra la contaminacién, of personal debe vestir ropas adecuadas a las labores que realiza, incluyendo ccobertores para la cabeza. Una ver usadas, las ropas que volverdn a usarse ‘deben colocarse en contenedores separados y cetrados hasta que sean lavadas y, si fuere necesario, desinfectadas o esterilizadas. 10.22 Debe prohibirse el fumar, comer, beber, 0 masticar, como también ‘el mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos de furnar, o bien medi camentos personales, en las éreas de produccién, laboratorio y almacena- miento, o en cualquier otra drea donde esas actividades puedan influir nega- tivamente en la calidad de los productos. 10.23 Los procedimientos relacionadas con Ia higiene personal, incluyendo €l uso de ropas protectoras, se aplican a todas las personas que ingresan a las dreas de produccidn, ya se trate de empleados temporales o permanentes, ‘© no empleados, como por ejemplo empleados de contratistas, visitantes, administradores 0 inspectores Instalaciones 11.1 Principio. 1.as instalaciones deben ser ubicadas, designadas, construi- das, adaptadas, y mantenidas de tal forma que sean apropiadas para las ‘operaciones que Se realizarén en ellas, Es necesario que en su planificacisn y disefio se trate de reducir al mfnimo el riesgo de error, y de permitir una adecuada limpieza y mantenimiento del orden, a fin de evitar Ia contamina- cin cruzada, el polvo y la suciedad, y en general toda condicidn que pueda influir negativamente én la calidad de los productos, Generalidades 11.2 Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal que, consi- deradas en conjunto con las medidas destinadas a proteger las operaciones de fabricacién, ofrezcan el minimo riesgo de contaminar materiales 0 pro- ductos. a711.3 Las instalaciones usadas para la fabricacién de productos farmacéuticos deben estar diseftadas y construidas para facilitar el saneamiento adecuado. 11.4 Las instalaciones deben mantenerse en buen estado de conservacién, y se debe asegurar que las operaciones de mantenimiento y reparacién no Pongan en peligro la calidad de los productos. Las instalaciones deben limpiarse adecuadamente y, en caso necesario, desinfectarse de acuerdo a procedimientos detallados por escrito, 11.5 La provisi6n de electricidad y las condiciones de iluminacién, tempe- ratura, humedad y ventilacién deben ser tales que no influyan negativamente, ‘ya sea directa o indirectamente, en los productos farmacéuticos durante su Tabricacién y almacenamiento, 0 en el funcionamiento apropiado de los equipos, 11.6 Las instalaciones deben ser disefadas y equipadas de tal forma que ofrezcan la méxima proteccién contra el ingreso de insectos y animales. Areas accesorias 11.7 Las éreas destinadas a des Tas demas. 0 y refrigerio deben estar separadas de 11.8 Las instalaciones destinadas al cambio de ropa y su guarda, como también las de limpieza y arreglo personal, deben ser facilmente accesibles y adecuadas al ntimero de usuatios. Los baiios no deben comunicarse direc: tamente con las reas de produccién o almacenamiento. 11.9 Si fuere posible, tos talleres deben estar separados de las dreas de produccisn Si las herramientas y repuestos se guardan en el area de produc cidn, deben guardarse en cuartos separados 0 en armarios destinados exclu- sivamente al efecto. 11.10 Los lugares destinados a los animales deben permanecer aislados de las demis éreas con entradas separadas (accesos pars animales exclusivamen- te) y contar con aparatos de control del aire. ‘Areas de almacenamiento 11.11 Las dteas de almacenamiento deben poseer la capacidad suficiente para el almacenamiento ordenado de materiales y productos de diversas categorfas, es decir, materiales de partida y de envasado, materiales interme- dios y a granel; productos acabados, en cuarentena, autorizados para expe- dicién, devucltos, o retirados del mercado. 11.12 Las reas de almacenamiento deben disefiarse o adaptarse para asegu rar las buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias y secas, y mantenidas a temperaturas aceptables. En los casos en que se requieren condiciones de almacenamiento especiales (determinada temperatura y humedad, por ejemplo), éstas deen establecerse, controlarse, y vigilarse. 11.13 En los lugares de recepcién y despacho, los productos y materiales deben estar protegidos de las condiciones del tiempo. Las reas de recepciéneben disefiarse y equiparse de tal forma que los contenedores de materiales puedan limpiarse si fuere necesario antes de su almacenamiento. 11.14 Las éreas separadas donde se almacenan los productos sometidos cuarentena deben estar claramente marcadas y el acceso a las mismas debe Jimitarse al personal autorizado. Todo sistema destinado a sustituir a Ia cuarentena debe offecer condiciones equivalentes de seguridad. 11.15 Normalmente debe existir un drea de muestreo para las materias primas que esté separada de las dems. Si el muestreo se efectia en el érea de almacenamiento, debe hacerse de tal forma que se impida la contamina- cién y la contaminacién cruzada, 11.16 El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retiados del mercado, 0 devueltos debe efectuarse por separado. 11.17 Los materiales sumamente activos, naresticos, otros fiirmacos peli- £70508, y las sustancias que presentan riesgos especiales de uso indebido, incendio, o explosién deben almacenarse en lugares seguros y bien prote~ gidos 11.18 Los materiales de envasado impresos son considerados sumamente importantes con respecto a la concordancia de los medicamentos con sus respectivas etiquetas, y debe prestarse especial atencidn al almacenamiento seguro y resguardado de dichos materiales, ‘Areas de pesaje (pueden ser parte det drea de almacenamiento 0 de! érea de produccién) 11.19 El pesaje de las materias primas y la estimacin de su rendimiento mediante esa operacién generalmente se realizan en areas separadas dest: nadas al pesaje, con dispositivos especiales para controlar el polvo, por ejemplo. ‘Area de produccién 11.20 Con el objeto de reducir al mfnimo el riesgo de peligro médico serio causado por la contaminacién cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y auténomas para la fabricaciGn de ciertos productos farma- céuticos, tales como los materiales altamente sensibilizantes (la penicilina, ‘por ejemplo) o preparaciones biolégicas (microorganismos vivos, por ejem- plo). La fabricacién de algunos otros productos, tales como algunos antibi6- ticos, hormonas, sustancias citotSxicas, productos farmacéuticos sumamente activos, y productos no farmacéuticos, no debe efectuarse en las mismas instalaciones. Asimismo, la fabricacién de venenos técnicos, tales como pesticidas y herbicidas, normalmente no debe efectuarse en instalaciones cempleadas en la fabricaci6n de productos farmacéuticos. En casos excepcio- nales, puede permitirse el principio del trabajo «en campaiia», es decir, con intervalos de tiempo y limpieza adecuada entre una y otra produccién, en las mismas instalaciones, siempre que se tomen precauciones especiales y se efecttien las vatidaciones necesarias. 11.21 Es preferible que las instalaciones estén ubicadas de tal forma que Ja produecién pueda Hlevarse a cabo en un orden I6gico y concordante con 39Ta secuencia de las operaciones de produccién. Asimismo, deben reunir las condiciones exigidas de limpieza 11.22 Las reas de trabajo y de almacenamiento durante el procesado deben permitir la légica ubicacién de los equipos y materiales, de tal forma que se reduzca al minimo el riesgo de confusidn entre los distintos productos ¥ sus componentes, s¢ evite fa contaminacién cruzada, y se reduzca el riesgo de omisin y aplicacién errénea de cualquiera de las operaciones de fabrica- cién 0 contol. 11.23 Los materiales primarios de envasado y los productos a grane! inter ‘medios que estén expuestos al ambiente, las superficies interiores (Paredes, pisos, y cielorrasos) deben tener un terminado suave y estar libres de grietas y aberturas, y no despedir particulas. Ademés, deben ser féciles de limpiar adecuadamente y, si es necesario, de desinfectar. 11.24 Las caferfas, artefactos luminicos, puntos de ventilacién, y otros servicios deben ser disefiados y ubicados de tal forma que no causen dificul- tades en la limpieza. Siempre que sea posible, por razones de mantenimiento, se debe tener acceso a los mismos desde fuera de las éreas de produccién, 11.25 Los drenajes deben ser de tamaiio adecuado y no deben permitir ka contracorriente, En lo posible se debe tratar de evitar Ia instalacién de canales abiertos, pero si esto €s inevitable deben ser de poca profundidad para facilitar la limpieza y la desinfeccién 11.26 Las dreas de produccién deben tener una ventilacién efectiva, con instalaciones de control de aire Cincluyendo el control de la temperatura y, donde sea necesario, de la humedad y de las filtraciones) adecuadas a los productos que en elas se manipulan, a las operaciones realizadas, y al ambiente exterior. Dichas dreas deben ser vigiladas regularmente durante el proceso de produccién y fuera de él, con el fin de asegurar el cumplimiento de sus especificaciones de disefo, 11.27 Las instalaciones de envasado de productos farmacéuticos deben estar diseftadas y planificadas de tal forma que se eviten confusiones y contami- naciones cruzadas. 11.28 Las reas de produccién deben estar bien iluminadas, especialmente donde se efectian los controles en Iinea de produ ‘Area de control de calidad 11.29 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de Tas reas de produccién. A su vez, las dreas donde se emplean métodos de prueba biolégicos, microbiolégicos o por radioisétopos, deben estar separa- das entre si 11.30 Los laboratorios de control deben estar disefiados de conformidad con las operaciones que en ellos se habran de efectuar. Se debe contar con espacio adecuado de almacenamiento para muestras, patrones de referencia (si fuere necesario, con refrigeraciOn), y registros 11.31 En el disefo del laboratorio debe contemplarse e1 empleo de materia- les de construccién adecuados. Ademiés, se debe prever una adecuada ¥tilacién y prevenir la formacién de vapores nocivos. Los laboratorios biol6- zicos, microbiolégicos, y de radioisétopos deben contar con instalaciones independientes, entre ellas las de control de aire. 11.32. Podria ser necesario contar con un cuarto separado para los instrumen- tos, a fin de protegerlos de las interferencias eléctricas, las vibraciones, la humedad excesiva, y otros factores extemnos, o bien para el caso de que sea necesatio aistarlos Equipos 12.1 Principio. Los equipos se deben disefiar, construir, adaptar, ubicar, y mantener de conformidad a las operaciones que se habran de realizar. El disefo y ubicacién de los equipos deben ser tales que se reduzca al minimo el riesgo de que se cometan errores, y que se pueda efectuar eficientemente 1a limpieza y mantenimiento de los mismos, con el fin de evitar la contami nacién cruzada, el polvo y la suciedad, y en general todo aquello que pueda influit negativamente en la calidad de los productos. 12.2 La instalacin de Tos equipos se debe hacer de tal manera que el riesgo de error y contaminacién sea minimo. 12.3 La cafierfa fija debe tener carteles que indiquen su contenido y, si es posible, la direccién del flujo. 12.4 Todas las caferfas y otros artefactos de servicios deben marcarse de- bidamente y, cuando se trata de gases y liguidos, debe prestarse especial atencién a que se empleen conexiones 0 adaptadores que no sean intercam- biables entre sf 12.5 Para evar a cabo las operaciones de produccién y control se debe contar con balanzas y otros equipos de medicién, dotados del alcance y precisién adecuados, los cuales deben ser calibrados conforme a un crono- grama fijo. 12.6 Los equipos de produccisn deben ser disefiadlos, manteniclos y ubicados de tal forma que puedan usarse para los fines previstos. 12.7 El disefio de tos equipos de produccién debe ser tal que permita la limpieza fécil y completa sobre ta base de un cronograma fijo. 12.8 Los equipos c instrumentos del laboratorio de control deben ser adecua- dos a los procedimientos de andlisis previstos. 12.9 Deben seleccionarse instrumentos de limpieza y lavado que no consti- tuyan fuente de contaminacién. 12.10 Los equipos de produccién no deben presentar riesgos para los pro- ductos. Las partes de los equipos de produccién que entran en contacto con el producto no deben ser reactivos, aditivos, ni absorbentes, hasta tal punto que puedan influir en la calidad del producto. 12.11 Siempre que sea posible, los equipos defectuosos deben ser elimina dos de las reas de control de la calidad, o al menos identificados claramente como tales. a42 Materiales 13.1 Principio, El principal objetivo de una ticos es fabricar productos acabados para uso de los pacientes mediante una combinacién de materiales (activos, auxitiares y de envasado). Se debe prestar atencién especial a los materiales empleados. Generalidades 13.2 Todos los materiales que ingresan a la fabrica deben ser sometidos a cuarentena inmediatamente después de su recepcién o procesamiento, hasta que sea autorizado su uso o distribucién, 13.3 Todos los materiales y productos deben almacenarse en condiciones apropiadas establecidas por el fabricante, y en un orden tal que pueda efec- tuarse la segregacién de los lotes y fa rotaciGn de las existencias, segiin la regla de que los primeros que legan son los primeros que salen Materias primas* 13.4 La adquisicién de las materias primas es una operacién importante que debe involucrar a personal que posea conocimientos profundos acerca de los productos y sus proveedores, 13.5 Las materias primas deben adquirirse solamente de los proveedores que figuran en ta especificacién respectiva y, siempre que sea posible, directamente del productor. Se recomienda que el tema de Tas especificacio- nes establecidas por el fabricante para Jos materiales de partida sea discutido por éste con los proveedores. Es conveniente que el fabricante y los provee- dores deliberen acerca de todos los aspectos de la produccién y del control de materias primas, incluyendo la manipulacién, etiquetado, requisitos de envasado, como también los procedimientos que deben observarse en caso de queja 0 rechazo. 13.6 En cada envio se deben revisar los contenedores para comprobar que el envase y el sello no hayan sido alterados, y que haya concordancia entre el pedido, la nota de envio, y las etiquetas del proveedor. 13,7 Se deben revisar todos los materiales recibidos, para asegurar que el envio corresponda al pedido. Los contenedores deben limpiarse si fuere necesario, y deben incluirse los datos correspondientes en las etiquetas 13.8 Cualquier dafio en los contenedores u otro problema que pueda influir negativamente en la calidad de un producto debe registrarse y comunicarse al departamento de control de calidad para su debida investigacién 13.9 Si un envio de materiales esté compuesto de diversos lotes, cada Tote debe considerarse independientemente para el muestreo, ensayo, y autori- zacién. 13.10 Las materias primas del érea de almacenamiento deben ser etiquetadas adecuadamente. Las etiquetas deben contener la siguiente informacién, como \Vease también la seccién 18 de la Terra Parte4@) el nombre con que ha sido designado el producto y, cuando fuere aplica- ble, el cédigo de referencia; b) el (los) nimero(s) de lote(s) asignado(s) por el proveedor y, si lo(s) hubiere, el (los) mimero(s) de lote(s) asigado(s) por el fabricante al recibirlo(s); ©) siempre que sea apropiado, la condicién de los contenidos (en cuarentena, ‘en prueba, autorizados, rechazados, devueltos, oretirados, por ejemplo); 4) cuando corresponda, la fecha de caducidad, 0 la fecha después de la cual se hace necesaria una nueva prueba. En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente eom- putarizados, no es necesario que toda la informacién mencionada figure en Ta etiqueta en forma legil 13.11 Deben adoptarse procedimientos 0 medidas adecuados para asegurar la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima, Asimismo, se deben identificar los recipientes de material a granel de los cuales se han retirado muestras 13.12 Se deben utilizar exclusivamente materias primas autorizadas por el departamento de control de la calidad, y que estén dentro de su tiempo de conservacidn 13.13 Las materias primas deben ser expedidas solamente por las personas designadas, de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar que los materiales respectivos sean correctamente pesados y medidos, y colocados en envases limpios y adecuadamente etiquetados. 13.14 El peso y volumen de cada material expedido deben ser controlados y esta operacién debe registrarse, 13.15 Los materiales expedidos pars cada lote del producto final deben ‘mantenerse juntos, y deben ser visiblemente etiquetados como tales. ‘Materiales de envasado 13.16 La adquisicin, manipulacién, y control de los materiales primarios y de los materiales de envasado impresos debe efectuarse de la misma ‘manera que en el caso de las materias primas. 13.17 Se debe prestar especial atencién a los materiales de envasado impre- sos. Deben mantenerse almacenados en condiciones seguras, x fin de impedir que personas no autorizadas tengan acceso a ellos. Para evitar confusién, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben almacenarse y transpor” tarse en contenedores cerrados independientes. Los materiales de envasado deben expedirse solamente a las personas designadas, conforme a un proce- dimiento aprobado y documentado, 13.18 A cada envio o lote de material impreso o de material primatio de envasado se le debe asignar un niimero especial de referencia o marca de identificacién, 13.19 Todo material de envasado primario o material de envasado impreso desactualizado u ebsoleto debe ser destruido, y debe registrarse el destino que se le asigna13.20 Antes de ser utilizados, todos los productos y materiales de envasado deben ser examinados en ocasién de su envfo al departamento de envasado, en lo que respecta a su cantidad, identidad, y conformidad con las respectivas instrucciones de envasado. Productos intermedios y a grane! 13.21 Los productos intermedios y a grane] deben ser mantenidos en con- diciones apropiadas. 13.22 Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben ser manejados como si fueran materias primas. Productos acabados 13.23 Los productos acabados deben mantenerse en cuarentena hasta su expedicién final, después de lo cual deben almacenarse como existencia utilizable, en las condiciones establecidas por el fabricante 13.24 La evaluacién de los productos acabados y la documentacién necesa ria para que la venta de dichos productos sea autorizada se describen en la seccidn 16, «Pricticas adecuadas de control de la calidad». Moteriales rechazades y recuperados 13.25 Los materiales y productos deben ser identificados como tales y almacenados separadamente en reas restringidas. Deben ser devueltos a los, proveedores 0, cuando sea apropiado, reprocesados oeliminados. Cualquiera sea la determinacién adoptada, ésta debe ser aprobada por la persona auto~ rizada y debidamente registrada. 13.26 Sélo en casos excepcionales habrin de reprocesarse los productos rechazados, El reprocesado sera permitido solamente si no se ve afectada la calidad del producto, si se retinen todas las especificaciones, y si se cefectiia de conformidad con un proceso bien definido y autorizado, una vez hhecha la evaluacién de los riesgos existentes. Se debe registrar el reprocesa~ do, y asignarse un nuevo niimero al lote reprocesado. 13.27 Para poder introducir total o parcialmente lotes, que retinan las con- diciones de calidad exigidas, en otro lote del mismo producto, en una etapa determinada de la fabricacién, se necesita una autorizacién previa. Asimis~ ‘mo, para recuperar un lote por ese medio debe hacerse de conformidad con tun procedimiento determinado, una vez que se hayan evaluados los riesgos, inclusive la posibilidad de que Ta operacién influya en el tiempo de conser vacién del producto. La recuperacién del lote debe registrarse. 13.28 El departamento de control de la calidad debe tener presente 1a ne sidad de llevar a cabo pruebas adicionales de cualquier producto que haya sido reprocesado, o bien de un producto en el cual se haya incorporado un producto reprocesado. Productos retirados 13.29 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados sepa: radamente en un area segura, hasta que se decida su destino. Esta decision debe adoptarse lo més pronto posible.Productos devueltos 13.30 Los productos provenientes del mercado que hi eben ser climinados, a menos que se tenga la certeza de que su calidad es satisfactoria; podré considerarse su reventa, su reetiquetado 0 su inclusién en un Tote subsiguiente, una vez que haya sido evaluado por el departamento de control de la calidad, de conformidad con un procedimiento escrito. En esa evaluacién deberd tenerse en cuenta la naturaleza del producto, cualquier condicién especial de almacenamiento que requiera, la condicién en que se encuentra y su historia, y el tiempo transcurrido desde su expedicisn. Ei caso de existir alguna duda con respecto a la calidad del producto, no poxh considerarse apto para un nuevo despacho 0 uso, aun cuando pueda ser posible un reprocesado quimico bésico para recuperar el ingrediente activo, ‘Todas las acciones efectuadas deben registrarse debidamente. Reactivos y medios de cultivo 13.31 ‘Todos tos reactivos y medios de cultivo deben registrarse al recibirse © al prepararse 13.32. Los reactivos hechos en el laboratorio deben prepararse de conformi- dad con procedimientos escritos y deben etiquetarse debidamente. En la etiqueta se debe indicar la concentracién, el factor de normalizacién, el tiempo de conservacién, la fecha en que debe efectuarse la renormalizacién, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe estar firmada y Fechada por la persona que haya preparado el reactivo. 13.33 Se deben aplicar tanto controles positives como negatives, a fin de verificar si los medios de cultivos son apropiados. El tamaito del inéculo utilizado en los controles positives debe ser apropiado para Ia sensibilidad requerida, Patrones de referencia 13.34 Los patrones de referencia pueden estar disponibles en forma de patrones de referencia oficiales. Los patrones de referencia preparados por el fabricante deben ser analizados, autorizados, y almacenados como patro- nes de referencia oficiales. Asimismo, deben mantenerse en un area segura bajo la responsabilidad de una persona designada al efecto. 13,35 Los patrones de referencia oficiales deben utilizarse sélo para el propésito descrito en la monografia correspondiente: 13.36 Pueden establecerse patrones secundarios o de trabajo mediante el ‘empleo de prucbas y controles adecuados a intervalos regulares, para garan. tizar la normalizacién. Todo patron de referencia preparado en la fibrica misma debe basarse en los patrones de referencia oficiales, cuando éstos estén disponibles. 13.37 Todo patron de referencia debe almacenarse y emplearse de tal forma que no se vea afectada su calidad. 13.38. Deben adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento apro piado y seguro de los materiales desechados hasta ser eliminados. Las sus- 45tancias t6xicas y los materiales inflamables deben almacenarse en contene- dores de adecuado disefio, separados, y cerrados, de conformidad a la legis- lacién de cada pats, 13,39 No se debe permitir Ia acumulacién de materiales desechados. Deben ser recolectados en recepticulos adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera de los edificios, y deben ser eliminades en forma inocua y sanitaria, a intervalos regulates y frecuentes. Miscelénea 13.40 No se debe permitir que insecticidas, agentes de fumigacién, y ma- teriales de saneamiento contaminen equipos, materias primas, materiales de envasado, materiales de procesado, o productos acabados. Documentacién 14.1. Principio. La buena documentacién es una parte esencial del sistema de garantia de la calidad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los aspectos de las PAF. Tiene por objeto definir las especificaciones de todos os materiales y métodos de fabricacién e inspeccién; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricacidn sepa fo que tiene que hacer y cuindo ; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la informa- saria para decidir acerca de la autorizacién de la venta de un lote de medicamentos; y proporcionar a Ja auditoria los medios necesarios para investigar la historia de un lote sospechoso de tener algin defecto. El disefio y la utilizacién de un documento depende del fabricante. En algunos casos todos o algunos de los documentos mencionados a continuacién podrén integrar un conjunto de documentos, pero por lo general permanecerén separados Generalidades 14.2 Todos los documentos deben ser disefiados, revisados, y distribuidos cuidadosamente, Deben cumplir con las exigencias pertinentes enunciad cn las autorizaciones de fabricacién y comercializacién 14,3 Los documentos deben ser aprobados, firmados, y fechados por tas personas autorizadas. Ningtin documento debe modificarse sin autorizacién. 14.4 El contenido de los documentos debe estar libre de expresiones ambi- ‘guas: deben expresarse claramente el titulo, la naturaleza y el propésito. Deben redactarse en forma ordenada y deben ser ficiles de verificar. Las copias de los mismos deben ser claras y legibles. Los documentos de trabajo reproducidos a partir de los originales no deben contener errores originados en el proceso de reproduccién. 14.5 Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse actualiza- dos, $i se modifica un documento, se debe establecer un sistema por el cual se impida el uso accidental de documentos que ya hayan sido modificados: 14.6 Cuando en un documento deben ingresarse datos, éstos deben ser claros, legibles, e indelebles. Debe haber suficiente espacio para el ingreso de todos los datos solicitados.14.7 Si se modifica un documento, la modificacién debe sex firmada y fechada, y se debe poder leer la informacién original que ha sido modificada, En caso que sea apropiado, debe expresarse el motivo de Ia modificacién. 14.8 Debe mantenerse un registro de todas las acciones efectuadas 0 com- pletadas, de tal forma que se pueda tomar conocimiento de todas las activi- dades importantes relacionadas con la fabricacién de productos farmacéuti- cos. Todos los registros, incluyendo los referentes a Ios procedimientos normalizados de operacién, se deben mantener por un aiio, como minimo, después de la fecha de caducidad del producto acabado. 14.9 Esté permitido registrar datos por medio de sistemas electrénicos de procesamiento de datos, 0 bien por sistemas fotograficos u otros medios confiables. Las formulas maestras y los procedimientos normalizados de operacién detallados que se refieran al sistema en uso deben estar dispor bles, y debe verificarse Ia exactitud de los registros. Si la documentacién ‘se maneja a través de métodos de procesamiento de datos, sélo las personas autorizadas podrin ingresar nuevos datos en la computadora 0 modificar los existentes, y se debe mantener un registro de las modificaciones y supresi res; para el acceso al sistema debe establecerse un santo y sefia u otro medio de restringirlo, y el ingreso de datos importantes debe verificarse indepen- dientemente. Los registros de lotes archivados electrénicamente deben ser protegidos mediante una grabacién de reserva en cinta magnética, microfil- ime, impresos, u otros medios. Es especialmente importante que, durante el perfodo de retencién, pueda disponerse ficitmente de los datos pertinentes. Documentos exigidos Etiquetas 14.10 Las etiquetas colocadas en los recipientes, equipos, o instalaciones deben ser claras € inequivocas, y preparadas de conformidad con el formato establecido por Ia compaiifa. A menudo resulta conveniente que en las ctiquetas se usen colores, ademés de palabras, para indicar la condicién en que se encuentra el producto (en cuarentena, aceptado, rechazado, o estéril, por ejemplo). 14.11 Todos los productos farmacéuticas acabados deben ser identificados mediante la etiqueta, de Ia forma exigida por las leyes del pais respectivo, ¥ conteniendo Ios siguientes datos, como mfnimo: @) el nombre del producto farmacéutico; ') una lista de los ingredientes activos (con sus respectivas denominaciones comunes internacionales, cuando corresponda) con indicacién de la can- tidad de cada uno y una declaracién de los contenidos netos, como, por ‘ejemplo, el niimero de unidades farmacéuticas, peso 0 volumen; ©) miimero de lote asignado por el fabricante; @) fecha de caducidad en forma no codificada; ©) condiciones especiales de almacenamiento o manipulacién que pudieran ser necesarias; J) indicaciones de uso, y advertencias precauciones que pudieran ser necesarias; y ar8) nombre y diteccién del fabricante o de la compafia o la persona respon- sable de’colocar el producto en el mercado. 14.12 Pata los patrones de referencia, a etiqueta o documento adjunto debe indicar la concentracién, fecha de fabricacién, fecha de caducidad, fecha cen que el cierre se abre por primera vez, y condiciones de almacenamiento, en os casos apropiados. Especificaciones y procedimiontos de prueba 14.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben ser comprobados en el contexto de las instalaciones disponibles antes de que sean adoptados para las pruebas correspondientes. 14.14 Deben estableverse especificaciones adecuadamente autorizadas y fe- chadas, incluyendo pruebas de identidad, contenido, pureza, y calidad, tanto para las materias primas y de envasado como para los productos acabados; ‘cuando sea apropiado, se establecerin también especificaciones para los productos intermedios 0 a grane!. Deben incluirse también especificaciones para agua, disolventes, y reactivos (dcidos y bases, por ejemplo) usados en la produccisn 14,15 Cada especificacién debe ser aprobada y mantenida por la unidad de control de la calidad. En las secciones 14.18-14.21 se hace referencia a las especificaciones para las materias primas, productos intermedios, y produ tos a granel y acabados, 14.16 Tal ver. sea necesario efectuar revisiones periddicas de las especifica- ciones para estar de acuerdo con las nuevas ediciones de la farmacopea del pais u otros compendios oficiales 14.17 En el laboratorio de control de la calidad deben estar a disposicién farmacopeas, pattones de referencia, espectros de referencia, y otros mate- riales de referencia, Especiicaciones para los materiales de partida y de envasado 14.18 Las especificaciones para los materiales de partida y primarios, 0 ppara fos materiales de envasado impresos, deben contener, cuando sea per- tinente, una descripcidn de los materiales, incluyendo: 4) el nombre designado (la denominacién comin internacional, cuando co responda) y el c6digo de referencia interna; ) Ta referencia, si Ia hubiere, a una monografia de la farmacopea; y ©) normas de calidad y cantidad, con los limites de aceptacién, Segtin las précticas de la compaiifa, pueden agregarse otros datos a las especificaciones, tales como: 4@) datos referentes al ptoveedor y al productor original de los materiales; ») una muestra de los materiales impresos; ©) instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los procedimientos; 4) condiciones de almacenamiento y precauciones que deben tomarse; @) el tiempo maximo de almacenamiento permitido antes de un nuevoLos materiales de envasado deben conformarse a las especificaciones, des- tacando Ja importancia de que dichos materiales sean compatibles con cl producto farmacéutico que contienen. Los materiales deben examinarse para verificar si no tienen defectos importantes, como también si las marcas que los identifican son correctas. 14.19 En los documentos que describen los procedimientos de prucba se debe indicar Ia frecuencia exigida para la revaloracién de cada una de las materias primas, sogtin lo determine su estabilidad. Especificaciones para productos intermedios y @ granel 14.20 Se debe contar con especificaciones para los productos intermedios ya granel en caso de que éstos sean adquiridos o expedidos, 0 si los datos ‘obtenidos de los productos intermedios se utitizan en Ia evaluacién del producto final, Dichas especificaciones deben ser similares a las especi cciones para las materias primas o para los productos acabados, como corres ponda, Especificaciones para productos acabados 14.21 Las especificaciones para productos acabados deben incluir: 4) el nombre designado del producto y el e6digo de referencia, si corres- ponde; b) el (los) nombre(s) designado(s) del (los) ingrediente(s) activors) (y si corresponde, la(s) denominacidn(es) comiin(es) internacional(es)); ©) Ta formula 0 una referencia a Ta formula; @) una descripeién de ta forma farmacéutica y detalles del envase; «) instrucciones para efectuar el muestreo y las pruebas, o una referencia ‘estos provedimientos; J) las normas de calidad y de cantidad, con los limites de aceptabilidad; 'g) las condiciones de almacenamiento y las preocupaciones que deban to- arse, cuando corresponda; y ‘hel perfodo de conservacién, Formulas maestras 14.22 Se debe contar con una férmula maestra oficialmente autorizada para cada producto y tamafio de lote a fabricarse. 14.23 La formula maestra debe inclu 4@) el nombre det producto, con un cédigo de referencia del producto, que se refiera a su especificaci6n; 'b) una descripcién de Ia forma farmacéutica, potencia del producto y tamaio del lote; ‘) una lista de materias primas a emplearse (y si corresponde, con sus respectivas denominaciones comunes internacionales), indicando la can- tidad de cada una, usando el nombre y referencia que son exclusives para cada material (se debe hacer mencién de cualquier sustancia que pueda desaparecer durante el procesado); 4) una indicacién del rendimiento esperado con los limites de aceptabilidad y de los rendimientos intermedios pertinentes, en Jos casos que corresponda;©) indicaci6n det lugar del procesado y de los principales equipos a ser cempleados; A) Tos métodos, o una referencia a los mismos, a ser usados para la prepa raciGn de los principales equipos, como limpieza, por ejemplo (especial- ‘mente cuando ésta se hace después de un cambio de producto), ensam- blaje, calibracién, esterilizacion; 8) instrucciones detalladas de los pasos a seguir en el procesadlo (inspeceién de materiales, tratamientos previos, secuencia cn que se agregan materia- les, ctonograma de las operaciones de mezclado, temperaturas); 1h) instrucciones referentes a los controles durante’ el procesado con sus limites; 1) cuando fuere necesario, normas para el almacenamiento de los productos, incluyendo el contenedor, el etiquetado y cualesquiera otras condiciones de almacenamiento; y JD. precauciones especiales que deben adoptarse Instrucciones de envasado 14.25 Se debe contar con instrucciones de envasado autorizadas oficialmen- te para cada producto, tamaiio del envase y tipo de producto, Normalmente, deben incluir o hacer referencia a: 4@) el nombre det producto: 5) una descripcién de su forma farmacéutica, potencia y método de aplica- cién cuando corresponds; ©) el tamafio del envase en lo que respecta a su niimero, peso o volumen del producto en el recipiente final; & una lista completa de todos Tos materiales de envasado exigidos para un lote de tamafio normal, incluyendo cantidades, tamaiios y tipos, con el cédigo o néimero de referencia relacionados con las especificaciones para cada material de envasado; 6) cuando sea apropiado, un ejemplo o copia de los materiales impresos de envasado correspondientes, con indicacién del lugar donde se han colo- cado el niimero de lote y la fecha de caducidad del producto; JD. precauciones especiales a ser observadas, incluyendo un cuidadoso exa- men del érea de envasado y de los equipos, a fin de cerciorarse de que Ia linea de produccién esté en condiciones adecuadas antes de comenzar las operaciones; '8) una deseripeién de la operacién de provesado, incluyendo cualquier ope- racién subsidiaria importante, y de los equipos a ser usados; ‘h) detalles acerca de los controles durante el procesado con instrucciones para el muestreo y los limites de aceptabilidad. Registros del procesado de lotes 14.26 Debe mantenerse un registro de procesado para cada lote procesado Dicho registro debe basarse en las partes pertinentes de Ia formula maestra aprobada que esté en vigencia. El método de preparacién de tales registros debe disearse de tal forma que se eviten los errores de transcripcién, 14.27 Antes de comenzar una operacién de procesado, se debe verificar si los equipos y el lugar de trabajo estin libres de productos, documentos 0 materiales correspondientes al proceso anterior que ya no se requieren para1 proceso que esti por iniciarse, y que los equipos estén limpios y preparados, para el uso. Dicha verificacidn debe registrarse. 14.28 Durante el procesado y en el momento en que se leva a cabo cada accidn, deben registrarse los datos indicados a continuacién. Una vez com- pletado el procesado, dicho registro debe ser firmado y fechado por la persona responsable de las operaciones de procesado. Los datos exigidos son: 4) el nombre det producto; b) el miimero del lote que se esta fabricando; ©) fechas y horas de inicio de las etapas intermedias importantes y del completamiento de la produccisn; 4) cl nombre de la persona responsable de cada etapa de produccién; 6) las iniciales del (los) operador(es) de las diversas etapas més importantes de la produccién y, cuando corresponda, de la(s) persona(s) que verifies (verificaron) cada una de estas operaciones (control de peso, por ejemplo); A) el németo de lote y/o némero de anélisis de control y las cantidades de cada una de las materias primas que se hayan pesado (incluyendo el riimero de lote y la cantidad de cualquier material recuperado 0 reprace- sado que se haya agregado); 48) cualquier operacién 0 hecho relacionado con el procesado y los equipos utilizados; ‘h) 10s controles efectuados durante el procesado y las iniciales de la(s) persona(s) que los hayan efectuado, como también los resultados obte- nidos; ta cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas pertinentes de Ja fabricaci6n (rendimiento) juntamente con comentarios o explicaciones acerca de las desviaciones significativas del rendimiento esperado; J) notas detalladas acerca de problemas especiales, incluyendo una autori- zacién firmada referente 2 toda desviacién de ta formula maestra Registro del envasado de lotes 14,29 Debe mantenerse un registro del envasado de lotes partes de lotes procesados, Dicho registro debe basarse en las partes pertinentes de las instrucciones de envasado, y el sistema de preparacién del mismo debe tenet por objeto evitar los errores de transcripeién. 14.30 Antes de comenzar una operaciGn de envasado debe verificarse que los equipos y el lugar de trabajo estén libres de productos anteriores, docu- rmentos ¥ materiales que no se requieren para el proceso que esté por iniciarse, Yy que los equipos estén limpios y preparados para el uso. Dicha verificacién debe registrarse. 14.31. La siguiente informacién debe registrarse en el momento de efectuarse ‘cada acci6n y debe identificarse claramente a la persona responsable median te su firma O santo y sefia electrénico: 4) el nombre del producto, el nimero de lote y la cantidad de material a granel a ser envasado, como también el nimero de lote y la cantidad de producto acabado que se espera obtener, la cantidad real obtenida y la conciliacién; 1) 1a(s) fecha(s) y hora(s) de las operaciones de envasado; st