> Wolters Kluwer | Lippincott Williams & WilkinsIMPORTANCIA CLINICA De una simple célula 2 um bebé de 9 meses (fig. 1-14. y B): un proceso de desarrollo que representa una extraordinaria integracién de fendmenos cada vez mis complejos. Fl estudio de estos fendmenos reci- be cl nombre de embriologia y en este campo se incluye la investigacion de los factores moleculares, celulares y estructurales que contribuyen a la forma- cién de un organismo, Estos estudios son importan- tes porque proporcionan conocimicntos esenciales para la creacién de estrategias de asistencia sanitaria destinadas a mejorar los resultados obstétricos. De esta manera, nuestra comprension cada ver mayor de la embriologia se ha traducido en nuevas técnicas para el diagnéstico y los tratamientos prenatales, en procedimientas terapéuticos para evitar los proble- mas de esterilidad y en mecanismos para prevenit las anomalias congénitas, que son la primera causa de mortalidad infantil. Estas mejoras en la asistencia sanitaria obstétrica y prenatal son importantes, no s6lo porque contribuyen a mejorar el éxito de Los nacimientas, sino también por sus efectos posnatales a largo plazo. De hecho, las experiencias prenatales afectan tanto a nuestra capacidad cognitiva como a las caracteristicas de nuestro comportamicnto; asi- mismo, Factores maternos como el habito tabaquico, a nuitricién, el estrés, la diabetes, etc., son un ele- mento importante en nuestra salud posnatal. Estas experiencias, combinadas con fictores moleculares y celulares, también determinan nuestro potencial para desarrollar ciertas enfermedades propias del adulto, como cincer o enfermedades cardiovas- culares. Por Jo tanto, el desarrollo prenatal reviste consecuencias diversis que afectan a nuestra salud tanto a corto como a largo plazo, Jo que convier- Figura 1-1, A. Ovocito fertilizado inmediatamente antes de la fusion de los pronucleos masculino y femenino. B.Feto de7 meses.4 Parte | Embriologia general te el estudio de la embriologia y el desarrollo fetal en un tema importante para todos los profesionales sanitarios. Ademis, con excepcién de algunos especialistas, Ja mayoria de médicos y profesionales sanitarios al- guna vez tendrin que interactuar con mujeres en edad de procrear y, entonces, estarin mejor capacita- dos para influir positivamente sobre cl &xito de estos procesos embrionatios y sobre sus secuelas, BREVE HISTORIA DE LA EMBRIOLOGIA EL proceso de evolucién de una simple célula hacia el periodo de establecimiento de los primordios de Jos drganos (las 8 primeras semanas del desarrollo humano) se denomina periodo de embriogénesis (a veces llamado perfodo de organogénesis): la fase que sigue hasta el nacimiento secibe el nombre de periodo fetal, momento durante el cual continia fa diferenciacin mientras el feto crece y gana peso. Los enfoques cientificos para el estudio de la em- briologia han evolucionado a lo largo de centenares de aos. No ex sorprendente que los planteamientos anatémicos dominaran las primeras investigaciones. Las observaciones realizadas ganarou complejidad con los avances de los equipos Opticos y las técricas de disecciéin. Los estudios comparativs y evolutivos entraron a formar parte de esta ecuacién enando los cientificos compararon distintas especies , de esta manera, empezaron a entender la progresidn de los fendmenos del desarrollo. También se investigaron las proles con anomalias congénitas, que se com- pararon con organismos con patrones de desarralla normales. Fl esmdio de las causas y los origenes em- brionarios de estas anomalias congénitas se denomi~ né teratologia. En el siglo xx, la embriologia experimental al- canzé su plenivud. Se disefiaron numerosos expe- rimentos para hacer un seguimiento de las células durante el desarrollo y poder determinar sus linajes celulares, Fstos enfoques incluian observaciones de embriones teansparentes procedentes de tunicados que contenian células pigmentadas que podian ob- servarse con un microscopio, Mas tarde, se usiron colorantes vitales para teftir las eéhulas vivas y rastrear su destino. Aim mis adelante, en Ja década de 1960, se emplearon marcadores radioactivos y técnicas de autorradiografia. Uno de los primeros marcadores genéticos también aparecié durante esta época con Ia creacién de las quimeras pollo-codorniz. En estos estudios, c6lulas de codorniz, qne poseen un patron inico de distribucién de la hetezocromatina alre- dedor del nuckéclo, se snjertaban en embriones de pollo en fases de desazzollo iniciales. Al cabo de un tiempo, se tealizaba ua estudio histolégico de los embriones hospedadores y se determinaba el des- tino de las células de codorniz. Algunas variantes de esta técnica incluian el desarrollo de anticuerpos especificos de los antigenos de las eélulas de codor- niz que facilitaron en gran manera la identificacion de estas céhulas. El control del destino de las eélulas con estas y otras téenicas proporciona informacion muy valiosa sobre el origen de los distintos érganos y tejidos. Los experimentos con injertos también mos~ traron. los primetos indicios de seftalizacién entre tejidos. Un ejemplo de dichos experimentas es el injerto det nédulo primitive, normalmente si- tuado en el eje corporal. en otza posicién, lo que demostrd que esta estructura era capaz de inducir un segundo ¢je corporal. En oto ejemplo, usando yeinas de las extremidades en desarrollo, se obser V6 que si una porcion de tejido de la zona axial posterior de una extremidad se injertaba en Ta zona anterior de una segunda extremidad, los dedos de Ja extremidad hospedadora se duplicaban como en una imagen especular de los mismos. Esta region sefalizadora posterior se denominé zona de acti vidad polarizante (ZAP) y, actualmente, se sabe que la molécula sefalizadora se llama sonic hedgehog (SHH). Por esta misma época (1961), la teratologia se hizo famosa a causa de un firmaco Hamado talido- mida, que se administraba a las mujeres embarazadas como sedante y para mitigar las niuseas. Desgracia~ Gamente, este farmaco provocé defectos congenivos, incluidas anomalias caracteristicas de las extremida- Figura 1-2. Nifio con focomelia (ausencia de huesos argos en las extremidades) causada por el férmaco tali- domida.Capitulo 1 | Embriclogia: antiguos y nuevos horizontes des en las que una mais de ellas estaban ausentes (amelia) o bien carecfan de los huesos largos, de ma- nera que slo una mano o un pic estaban pegados al tronco (focomelia; fig. 1-2). La relacion entee el firmaco y las anomalias con- génitas la identificaron independientemente dos mé- dicos clinicos, W. Lenz y W. McBride, y demosté que el embrién y el feto eran vulnerables a factores maternales que atravesaban la placenta. Pronto, nu- mierosos modelos animales que demostraban la rela~ eign entre los factores ambientales, los firmacos ¥ los genes proporcionaron nuevas corselaciones entre los acontecimientos que tienen lugar durante el desarro- Ilo y el origen de las anomalias congénitas. Actualmente, los estudios moleculares se han afadido a la lista de paradigmas experimentales usa- dos para el estudio del desarrollo normal y anormal. Numerosos mecanismos de identificacion de célu- las mediante genes indicadores, sondas fluorescentes y otras téenicas de marcaje han mejorado nuestra capacidad para dibujar el mapa de los destinos ce- lulares. EI uso de otros procedimientos que modi- fican la expresion génica, como la desactivacion © In activacién de genes y las técnicas de antisentido, ha concebido nuevas maneras de provocar un de- sartollo anormal y ha permitido estudiar la fancién de un solo gen en tejidos especificos. Por lo tanto, el advenimiento de la biologia molecular ha hecho saltar la embriologia al nivel siguiente, y mientras desciframos los papeles de cada uno de los genes y su interaccién con los factores ambientales, nuestra comprension de los procesos de desarrollo norinales y anormales sigue avanzando, INTRODUCCION A LA SENALIZACION Y LA REGULACION MOLECULARES La Biologia molecular ha abierto las puertas a nuevas maneras de estudiar la embriologia y mejorar nucs= ita comprensién del desarrollo normal y anormal. La secuenciacién del genoma humano, junto con la ceacién de técnicas para Ja investigacion de la re~ gulacién de los genes a distintos niveles de comple~ ‘jad, ha Hlevado a la embriologia al siguiente nivel. ‘Asi la historia de la embriologia ha progresado desde el nivel anarSmico al bioquimico y al molecular, y cada capitelo ha mejorado nuestros conacimientos En el genoma humano existen aproximadamen- te 35.000 genes, que representan sélo wna tercera parte del nimero de genes que se predijo antes de completar el Proyecto Genoma Humano. La exis- tencia de distintos niveles de regulaciOn, sin embar- go, explica que el nimero de proteinas derivadas de estos genes se acerque mis al nfimero de genes predichos originariamente, Lo que sc ha refttado es la hipétesis «un gen, una protefna». Efectivamente, a través de distintos mecanismos, ua tinico gen puede originar varias protefnas, La expresi6n de los genes se puede regular a distintos niveles: 1) se pueden transcribir diferentes genes; 2) el Acido desoxirribomucleica (ADN) nu- clear que se ha transcrito a partir de un gen puede set procesado de modo selectivo para regular qué fracciones del ARN alcanzan el citoplasma y se convierten en ARN mensajeros (ARNm); 3) puede hacerse una traduccién selectiva de los ARNm, y 4) Jas proveinas fabricadas a partit de los ARNm pueden modificarse de maneras distintas Transcripcién de los genes Los genes se encuentran en un complejo de ADN y ptoteinas (principalmente histonas) Iamado ¢ro- matina, cuya unidad estructural bisica es el nu cleosoma (fig. 1-3). Cada nucleosoma esti for- mado por un octimero de proteinas histonas y de aproximadamente 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas forman grupos unidos mediante el ADN que hay entre cllos (ADN de enlace) y otras proteinas histonas (histonas H1; fig. 1-3). Los nucleosomas mantienen el ADN fuuertemente en- rollado, de manera que no se puede transcribir, En este estado inactivo, la cromatina tiene el aspecto de ‘Complejo de histonas ADN Proteinas Hi Figura 13, Nucleosoma ‘ADN de enlace Dibujo que representa los nucleosomas que forman la unidad basica de la cromatina. Cada nucleosoma consiste en un octémero de proteinas histonas y en unos 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se mantienen agrupados gracias al ADN de enlace y otras proteinas histonas.