Farmacol de los anestésicos locales Pharmacology of local anaesthetics JM. de Carlos', M.A. Viamonte! DEFINICION Los anestésicos locales (AL) son lar ‘macos que, aplicados en concentracion suficiente en su lugar de accion, impien a conduccién de impulsos eléctricos por las membranas del nervio y el mrisculo de forma transitoria y predecible, originando la pérdida de sensibilidad en una zona del cuerpo'. FISOLOGIA BASICA DE LA TRANS- MISION NERVIOSA La membrana neural en estado de repo- 80 mantiene una diferencia de voltaje de 60 90 mV entre las caras interna y externa, Es el potencial dle reposo. Se mantiene por un mecanismo activo dependiente de energa {que es la bomba Nak, que introduce fones K* en el interior celular y extrae iones Na* hacia el exterior”. En esta situaci6n los canales de sodio no permiten el paso de ceste lon a su través, estén en estado de roposo (Fig. 1. ANALES Si Sm Naver 198, 22 (Supt 2) 1118. 1. Servicio de Anestesiay Reanimacién, Hospi- tol Virgen del Camino, 2 lcenclada en Farmacla. Doctorada Dpto. Gieneias de la Salud. UPNA, Aceptado para su publicacion el 22 de abril de 1998. ANALES Sin Sn Nana 199, Yo 2, Sapo 2 tr : Figura 1. Fisiologia de la transmision nerviosa (CTomatto de Cousins), Correspondencia: Joaquin M. de Carlos Berea Servicio de Anestesia y Reanliacion Unidad de Anestesia Tacoginecolégica Hospital Virgen del Camino Cf runlarrea, 4 ‘31008 Pamplona “Tino, 968 29677La membrana se halla polarizada, Al llegar un estimulo nervioso, se inicia a despolarizacién de la membrana. EL campo eléetrico generado activa los cana- les de sodio (estado activo), lo que permite ‘l paso a su través de iones Na’, que mast vamente pasa al medio intracelular. La negatividad del potencial transmembrana sse hace positiva, de unos 10 mV. Cuando la membrana esta’ despolarizada al maximo, disminuye la permeabilidad del canal de odio, cesancdo su paso por él de iones Na* (estado inactivo). Entonces, el canal de potasio aumenta su permeabilidad, pasan- do este lon por gradiente de concentracisn, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restau racion a Ia fase inicial. Los jones son trans portados mediante la bomba Na-K, el Na hacia el exterior y el K* hacia el interior. Bs la repolarizacion de la membrana, pasando el canal de sodio de estaclo inactivo a esta w= oH » Oar" Git) do dle eposo, Estos mavimientos idnicos se taducen en cambios en el potencial eléctr- co transmembrana, dando lugar al amado potencial de aecién, que se propaga a lo Targo de la fibra nerviosa, Todo este proceso de despolarizaclin- repolarizacion dura | mseg, la despolariza- cidn un 30% de este tiempo, mientras que la ropolarizacin es més lenta. MECANISMO DE ACCION DE LOS ANESTESICOS LOCALES: Los AL. implden la. propagacion del Impuigo nervioso caminujendo a permea- bitdad del ema de soul Bloqueand Ta fase Incal de potencal de aceon", Para dio os anestescos leas debon aravesar ta’ metabrena nerviosa, puesto, que a aecton faracoldgiea fundamental lleva a Gato untendse al receptor desde el ado titoplasmaico de la mma (rg. 2). Esta aceon se vere inluenciada por Cai de sod Reeepar | mtetsen ‘tea Figura 2. Mecanismo de accion de los anestésicos locales. Be Base (Iracci6n no ionizada, liposoluble); BH» Cation (racci6n lonlzal, hidrasoluble) (CTomado de Cousins), 1. El tamafo de la fibra sobre la que actia (fibras Aa. y B, motricidad y tacto, menos afectadas que las yy C, de tempera tura y dolor), 2, La cantidad de anestésico local dis- ponible en el lugar de accién. R 3. Las caracteristicas farmacoldgieas del producto, Esto explica el “bloqueo diferencial” (bloqueo de fibras sensitivas de dolor y temperatura sin bloqueo de fibras moto- ras), y también nos determinard la llama:_ Sconeentracién minima inhibitoria”, que es a minima concentracion del anestésico local necesaria para bloquear una determi- nada fibra nerviosa Finalmente, otro factor que influye sobre la accién de los anestésicos locales es la “frecuencia cel impulso", que ha He- Vado a postular la hipotesis del receptor Imodulado. Esta hipétesis sugiere que los fanestésicos locales se unen con mayor af hidad al canal de sodio cuando éste se halla en los estados abierto 0 Inactivo (es decir, durante la fase le despotarizacion) {que cuando se halla en estado de reposo, momento en el que se disocia «el mismo, Las moléculas de anestésico local que se ‘unen y se disocian rapicamente del canal de sodio (lidocaina) se verdn poco afecta- dias por este hecho, mientras que molécu- las que se disocian lentamente del mismo (bupivacaina) verén su acci6n favorecia ‘cuando la frecuencia de estimulacion es alta, puesto que no da tiempo a los recep- tores a recuperarse y estar disponibles (en estado de reposo). Este fendmeno tiene repercusién anivel de as fibras cardiacas, To que explican la cardiotoxicidad de la bupivacaina La eronologia del bloqueo sera: ARMACOLOGIA LOS ANESTESICOS LOCALES aumento de la temperatura cuténea, vasodilatacién (bloqueo dle las fibras B) ~ pérdida de la sensacion de tempera- tura y alivio del dolor (bloqueo de las fibras Ab y C) —pérdida de a proplocepeion (bras Ay) = pérdida de la sensacién de tacto y presidn (bras AB) ~ pérdida de la motricidad (Obras Aa) La reversién del bloqueo se producira en orden inverso, La sensacién dolorosa esta vehiculiza dda por las fibras tipo AB y las libras tipo C. ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS ANESTESICOS LOCALES ‘Todos los anestésicos locales respon den a una estructura quimica superpont- be, que se puede dividir en cuatro subut dades (Fig. 3: ‘Subunidad 1: micleo aromético Es el principal responsable de la lipo- solubilidad de la molécula, Esté formada por un anillo benzénico sustituido. La adi- Gi6n de ms grupos a este nivel aumentard Ja liposolubilidad, Nacleo aromatico Union Cadena hidrocarbonada CO-—-0—— (CH,), ——— ter Figura 3. Estructura quimica de los AL. (Tomado de Cousins), ANALES Si Son Nea 19,Subunidad 2: union éster o amida Es el tipo de unién del ficleo aromatt 0 con la cadena hidrocarbonada y deter- minaré el tipo de degradacion que sufriré Ja molécula: los amino-ésteres_son meta- bolizados por las_pseudocolinesterasas plasmaticas y los amino-amidas a nivel hepatico, siendo estas Gltimas mas resis tentes a las variaciones térmicas. Generalmente es un alcohol con dos tomos de carbono. Influye en la liposolu- bilidad de la molécula que aumenta con el tamafo de la cadena, en la duracién de accién y en la toxicidad, Subunidad 4: grupo amina Es la que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unién a proteinas plas: iméticas y Jo forma una amina terciaria 0 ‘cuaternaria. Segiin los substituyentes del atomo de nitrogeno variaré el cardcter hidrosoluble de la molécula. tra caracteristica de estas moléculas, ‘excepto la de lidocaina, es la existencia de un earbono asimétrico, lo que provoca la cexistencia de dos esteroisomeros “S" 0" ‘que pueden tener propiedades farmacol6- gicas diferentes en cuanto a capacidad de bloqueo nervioso, toxicidad 0 de ambos. En general las formas "S" son menos toxi- cas. La mayorta de preparados comercia les estén disponibles en forma racémica de anestésico local, excepto la ropivacaina, constituida tan solo por el enantiémero $- roplvacaina La clasificaci6n segén su estretura qui- imlea se recoge en la tabla 1 ‘Tabla 1. Clastliacion de los AL, ‘Tipo éster Tipo amida ~coeaina = lidocatna ~benzocaina = mepivacaina = procafna + prilocaina “tetracaina, ~ bupivacaina +2cloroprocaina —_-etldocaina + ropivacaina PROPIEDADES FISICAS. RELACION ENTRE ESTRUCTURA Y CARAC- TERISTICAS CLINICAS Los anestésicos locales son moléculas pequefas, con un PM comprendido entre los 220 y 350 Daltons'*. Al aumentar el PM de la molécula, se aumenta la potencia anes- tésica intrinseca hasta que se alcanza un maximo, a partir del cual un posterior ‘aumento del PM reduce la potencia anesté- ‘Aumentando el tamano de las sustitue clones alquilo a nivel de! ndcleo aromati- €o, de la cadena intermedia 0 del grupo amina, se incrementa la lipofiia y con ello aumenta la potencla y la duracién de aceién, La modifieacién de la molécula tam- bién Induce cambios en la capacidad de unirse a las proteinas plasmaticas, lo que determina en parte la potencia y duracién de aceién, Los anestésicos locales son bases dé! les, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un Acido fuerte (CIM) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4-7. Aque- lias preparaciones comerciales que contie- nen adrenalina tienen un pH mas Acido a causa de la presencia del agente antiox dante bisulfto de sodio, que se anade para ‘conservar la adrenalina, También los anes- tésicos locales tipo éster son répidamente hidrolizados en medio alealino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor. La hidrosolubilidad esta directamente relacionada con el grado de ionizacion inversamente relacionada con la liposol- bilidad. CARACTERISTICAS DE LOS ANESTESICOS LOCALES. Las principales caracterfsticas que definen a los anestésieos locales" son: Potencia anestésica Determinada prineipalmente por la Iipofiia de la molécula, ya que para ejercer su accién farmacoldgica, los anestésicos locales deben atravesar [a membran viosa constituida en un 90% por li ANALES Sis Si Novara 199, Vl. 22 Supe 2Existe una correlacion entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anesté- sicos locales y su potencia anestésica, Un factor que incide en fa potencia anestésica es el poder vasodilatador y de redistribucion hacia los tejidos, propie- dad intrinseca de cada anestésico local (a lidocaina es mas vasodilatacora que la mepivacaina y la etidocaina mas liposolu- ble y captada por la grasa que la bupiva- cana). Duracion de accion std relacionada primariamente con la capacidad de unién a las proteinas de la molécula de anestésico local. En la practi ca clinica, otro factor que contribuye nota blemente a la duracién de acelén de un anestésico local es su capacidad vasodila- tadora, Latencia El inicio de accién de los anestésicos locales esta condicionado por el pKa de cada farmaco. El porcentaje de un deter- minado anestésico local presente en forma bsica, no ionizada, cuando se inyecta en lun telido a pH 7,4 es inversamente propor- cional al pKa de ese anestésica local. Por lo tanto, férmacos con bajo pKa tendrén ln inicio de accion répido y farmacos con ‘mayor pKa lo tencledn mas retardado, Otro factor que influye en la latencia es la concentracion utilizada de anestésico local, por lo que farmacos con baja toxi dad y que pueden utiizarse a concentra clones elevadas, como la 2 intercostal > caudal > paracervi cal > epidural >braquial > subeutanea > subaracnoidea, Concentracién y dosis A igualdad del volumen, cuanto mayor sea la masa (mg) administrada, mayores niiveles plasmiaticos se aleanzaran. Por el contrario, si se mantiene la masa y dismi= ‘uimos el volumen (mayor concentra ign), aumentaran los niveles plasmaticos por saturacién de los receptores y mayor disponibillidad para que el anestésico local sea reabsorbidlo. Velocidad de inyeecién Una mayor velocidad de inyecci6n pro- duce mayores picos plasmaticos. Presencia de vasoconstrictor Su presencia, habitualmente adrenalina 1.200.000, disminuye la velocidad de absorcidn de clertos anestésicos locales, ya que su accién neta dependera del grado, de vascularizacién de la zona y del poder vasodilatador dle! farmaco, La distribucion depende de: La forma unida a las proteinas: = a la a-glicoproteina dcida: de gran especificidad pero poca capacidad, =a la albimina: de baja especificidad pero de gran capacidad, La al-glicoproteina dcida aumenta en estados neoplisicos, en dolor crénico, en traumatismos, en enfermedades inflamato- vias, en uremia, en el postoperatorio y en eLIAM. Al unirse a protefnas, disminuye la fraccién libre, Por el contrario, disminuyeen neonatos, embarazo y cirugia, por lo ‘que favorece la forma libre y por tanto la toxicidad La forma libre ionizada No apta para atravesar membranas La forma no ionizada Que atraviesa las membranas La acidosis aumenta la fraceién libre de farmaco no unida a proteinas, por lo que favorece la toxicidad Metabolismo Es muy diferente segan el tipo de fami- Jia de anestésico local que se trate, Anestésicos locales tipo éster: por las pseudocolinesterasas_plasméticas, que producen hidrolisis del enlace éster, dando lugar a metabolitos inactivos facil. mente eliminados via renal. Un metabolito principal es el Acido paraaminobenzoico (PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilécticas. Anestésicos locales tipo amida: poseen cinética bicompartimental 0 tricomparti- mental y su metabolisino es a nivel micro- somal hepatico, con diversas reacclones que conducen @ distintos.metabolitos, algunos potencialmente toxicos como la ortotoluidina de la prilocaina, capaz de producir metahemoglobinemia. Exerecion Se produce por via renal, en su gran ‘mayorfa en forma de metabolites inactivos mas hidrosolubles, aunque un. pequefio porcentaje puede hacerlo en forma inalte- rada. El aclaramiento renal depende de la capacidad del anestésico local de unirse a proteina y del pH urinario. FACTORES DETERMINANTES DE LA ACCION CLINICA, Propledades fisteo-quimieas!*""* = liposolubilidad: determina la poten: cla anestésica grado de unién a proteinas: determi- na la duracion de accion ~ pKa: condiciona la latencia Adicion de vasoconstrictor Disminuye la tasa de absorcion vascu- lar del anestésico local. La concentracién de adrenalina utllizada suele ser de 120,000. Concentraciones més altas son innecesarias, aumentando los efectos toxi- cos del vasoconstrictor. Su adicién aumen- ta la duracién de acci6n de todos los anes- tesicos locales utilizados para infiltracion © bloqueo de nervios periféricos. A nivel epidural afeeta més a la lidocaina, procat hay mepivacaina que a la bupivacaina, pri locaina 0 etidocaina, La utilizacién de ‘otros vasoconstrictores no ha dado mejo- res resultados Volumen y concentracion Al aumentar la concentracién aumenta la calidad de la analgesia y disminuye la latencia. El aumento de volumen tiene Importancia para influir en la extension de Ja analgesia, Carbonatacion Al afiadir dlidxido de carbono a la solu clén anestésica se favorece su difusion a través de las membranas, disminuyendo la latencia y aumentando la profundidad del bloqueo. Se debe a la difusion del COZ Intracelularmente con la consiguiente dis: mminueién del pH1 intracelular, lo que favo- rece la forma ionica activa, que es la que se tune al receptor. Aclemas el CO2 puede por ismo producir depresion de la excita- bilidad neuronal. Existe bastante contro- versia sobre su utilizacién en la practica clinica habitual, ya que in vivo el COZ puede ser tamponade rapidamente. Alealinizacion Se emplea para disminuir el tiempo de Jatencia, Al aumentar el pH de la solucion aumenta la proporeién de férmaco en forma basica, no idnica, mejorando la tasa de difusion a través de la membrana. El biearbonato también produce un aumento de la Poos, favoreciendlo la accion. Los resultados clinicos son también controver- tidos, siendo mas eficaz con la lidocaina que con la bupivacaina. Ademas existe el riesgo de precipitacion si el pH de la solu cidn asciende por encima de 7. Ademés, si ANALES Si Sua Navara 199, Vl 22 Sune 2la solucién contiene adrenalina, el inere- mento del pH puede activar a ésta. Debe afiadirse 1 ml de bicarbonato 8,4% por ‘cada 10 mi de lidocaina @ mepivacaina y 0,1 ml de bicarbonato en cada 10 ml de bupivacaina, Calentamiento Los cambios de T* influyen en el pKa del farmaco, ya que un aumento de T® dis: inuye el pKa del anestésico local, con lo ‘que aumenta la cantidad de férmaco no jonizado, con lo que disminuimos la late cla y mejora la calidad det bloqueo, Combinacién de férmacos No se ha encontrado una asociacion ‘que haya demostrado las ventajas, incluso hay asoclaclones que son negativas como Ja clorprocafna con bupivacaina, que resul- ta un bloqueo de duracién menor. Con lidocaina y bupivacaina el efecto es ligera- mente superior. En ningiin caso hay que creer que la asociacién disminuye los efec- tos toxicos, Eneapsulacion Se consiguen formas de liberacion mas Jentas, aunque son téenieas que no estén totalmente desarrolladas y requieren estu- dios mas numerosos. Embarazo Hay una sensibilidad aumentado al efecto de los anestésicos locales, tanto en gestantes a término como en el primer tr estre. Se sugiere que es debido a la pro- gesterona, que puede sensibillzar las mem- branas de las fibras nerviosas. ‘Taquifilaxia Este fenémeno consiste en la disminu- cién del efecto clinico de un farmaco con Jas sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de la dosificacion y al acorta- miento del intervalo de administraciOn. Parece que esté relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque tambien pudiera tener relacién con un edema peri neural, microhemorragias o irvitacién de las bras nerviosas por la solucion anesté- sica. Otra explicacin pudiera estar en la ANALES Sis San Neva 199, WL.2,Supemano 2 FARMACOLOGA DE LOS ANESTISICDS LOCALES sensibilizacién del sistema nervioso cen- tral a partir de impulsos nociceptivos repetidos. BIBLIOGRAFIA 1 Sraicuser2 GR, BERDE CB, Anestésicos locales. En: Miller RD, ed. Anestesia (i ed). 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