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  • Dialnet NeurobiologiaDeLaAdiccionALasSustanciasDeAbuso 6544743

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    ov Fac: Cnc $4000. Unv. Cate ‘Vous No.3 Serounee 2006 49 {| REVISION DEL TEMA | NEUROBIOLOGIA DE LA ADICCION A LAS SUSTANCIAS DE ABUSO Eduardo Ruiz Durantes’ RESUMEN Las drogas de abuso causan adiccién, la cual se caracteriza por su consumo compulsivo y fuera de control. Durante la primera fase del consumo, tienen lugar en el cerebro diversos cambios neuroquimicos y moleculares, que llevan a la dependencia y a la adiccién. Todas las drogas adictivas actian a través de mecanismos neurofisiolégicos comunes, principalmente basados en la activacién andmala del sistema mesolimbico dopaminérgico, Aunque el cerebro del adicto trata de adapiarse a la accién de Ia droga, hay cambios permanentes a nivel celular y molecular que subyacen al proceso adictivo ya la aparicién de sintomas de abstinencia tras el cese del consumo de la droga. Ademés, estos cambios neurales parece que participan en la aparicién del ‘ansia de droga’ o craving tras la abstinencia, que es un deseo incontrolado de droga, principal causa de recaida y que a menudo se inicia por estimulos asociados a la droga Palabras clave: Abstinencia, adiccién, dependencia, dopamina, sustancia de abuso, sistema mesolimbico. ABSTRACT Drugs of abuse cause addiction, characterized by compulsive and out of control drug use. Several neurochemical and molecular changes take place in the brain during the first phase of drug use which leads to dependence and addiction. Every drug of abuse acts through similar neurophysiological mechanisms, mostly based on the abnormal activation of the mesolimbic dopamine system. Although the addicted brain tries to adapt to the drug action, there are permanent neural changes at the cellular and molecular levels which seem to be responsable to the addictive process and the emergence of abstinence symptoms after drug taking stops. Furthermore, these neural changes appear to subserve the emergence of Recibido para evaluacién: junio 23 de 2006. Aprobado para publicaci agosto 20 de 2006 PhD. en Farmacologia, Profesor Departamento Ciencias Fisiolégicas, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Correspondeneia: Eduardo Ruiz, Departamento de Ciencias Fisiolégicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Carrera 6No. 14N-02, Popayan, Cauca, Colombia. 50 Rv. Fac Cine: Satan, Use. Cave ‘Vov8 No. Sermsnne 2006 cravings once the abstinent syndrome has been overcome. Cravings are the main factor leading to relapse, and they are often initiated by exposure to drug related cues Key words: Abstinence, addiction, dependence, dopamine, drug of abuse, mesolimbic system. INTRODUCCION Droga adictiva es toda sustancia natural o sintética que genera adiccién, es decir, la necesidad imperiosa 0 ‘compulsiva de volver a consumirla para experimentar la re- ‘compensa que produce, que es sensacion de placer, eufo- ria, alivio de la tensién, ete. Por tanto, las drogas inducen adiccién y refuerzan Ja conducta asociada a su uso. El cese enel consumo de la droga adictiva induce abstinencia, con- junto de molestias emocionales y fisicas que duran unos dias, y cuya intensidad depende del tipo de droga. Eviter la abstinencia es también otra causa de bisqueda y recaida cena droga (reforzador negativo). La diferencia de los términos dependencia y adiecién es confisa. En realidad, fa dependencia es el conjunto de cam- bios neurobiolégicos que subyacen al consumo de la dro- gay que causan la adiccién, Sin embargo, la adiccién seria tun grado elevado de dependencia (p. ej, la cafeina induce dependencia sin ser adictiva). En la presente revision se utilizarén los términos dependencia y adiccién de modo indistinto, segtin la terminologia DSM, que considera que son sindnimos en lo que se refiere a las drogas adictivas. Atendiendo al grado de dependencia que gencran, la Orge- nizacién Mundial de fa Salud (OMS) clasifica las drogas adictivas segiin la tabla; las drogas del grupo 1 son las que inducen mayor adiceién, Las bases neurobiolégicas que subyacen a la rogodependencia son motivo de intenso estudio, La ra- zén es clara: comprender qué induce ia recompensa a la roga o qué cambios cronicos generan la adiccién nos per- mitiria actuar terapéuticamente sobre estos procesos. Las bases neurobiolégicas del proceso de drogadiccién se es- tudian en cuatro grandes fases: estado de consumo agudo, estado de consumo erénico, abstinencia aguda y abstinen- cia a largo plazo.(1) Para cada fase hay datos ‘morfofuncionales, neuroquimicos y moleculares, cuya in- tegracién nos permitird, en un futuro, una comprensién més clara de los procesos neurobiolégicos que originan Ia dro- gadiccién, Los estudios se han realizado y se realizan tanto cenanimales de laboratorio como en el émbitoclinico. Fisio- logica y bioquimicamente, se utilizan numerosas técnicas tendentes a cuantificar modificaciones en la respuesta clectrofisiolégica, lesiones neurales selectivas, histoquimica, marcadores proteicos, registro de liberacién de neurotransmisores, etc., que no se van a detallar. Conductualmente, existen diversas pruebas de laboratorio que permiten estudiar el proceso de dependencia en roedo- res, en sus distinss vertientes, como la autozdministracion de drogas, ls tests de preferencia de lugar, de sensibiliza- cién conductual, etc. La autoadministracién de drogas per- mite evaluar el aspecto consumidor en animales, mientras que los tests de preferencia de lugar permiten abordar el aspecto incentivo. En estos tltimos, se establece un condicionamiento de contesto entre un lugar (el compart miento de un enclave, generalmente) y el consumo de dro- ga, de modo que el animal tiende a buscar dicho lugar. En Jos tests de sensibilizacién se aborda el fendmeno de la sensibilizacién conductual, que se cree que resulta eritico ext el proceso adictivo; el test de sensibilizacién locomoto- 1a €5 cl que mis se utiliza (incremento progresivo de la conducta motora tras el consumo erénico de una droga), Finalmente, el sindrome de abstinencia se evalia tanto en sus aspectos somiticos (sintomas fisicos y vegetativos) como emocionales (test de aversién de lugar), Reciente- mente, el empleo de ratones knockout y transgénicos ha abierto nuevas vias en el estudio del papel de los déficit génicos y proteicos sclectivos en la adiccién, ESTADO DE CONSUMO AGUDO: LAS SUSTANCIAS DE ABUSO ACTUAN SOBE. MECANISMOS NEUROFISIOLOGICOS COMUNES El consumo agudo se refiere a los primeros contactos con la droga, a través de los cuales se establece el conocimiento de sus efectos placenteros y el aprendizaje tendente a su con- sumo. En el ser humano, mediante estudios con tomogratfia por emisin de positrones (PET), se sabe que el consumo agudo de psicoestinulantes, como cocaina o anfetamina, induce la activacién de diversos centros nerviosos, entre los ue destacan las vias mesolimbica y mesocortical, los mi- cleos del rate y la amigdala. En animales de experimentacion se ka observado el mismo patrén de actividad tras la admi- nistracién de drogas adictivas, no slo psicoestimulantes, sino también opidceos, nicotina o cannabinoides; se carac- teriza por aumento dela expresién de c-Fos y de neuroaminas (principaimente dopamina seroionina) en dichas areas. Otras, zonas, como el dea gris periacueductal o el hipotilamo late- Rev. Fac Cs. $1tt0, Un. CaLEA Vous No. Sire 2006 zal, podrian involucrarse, pero ello no se ha demostrado to- davia incuestiona-blemente,(2) ‘Aunque las drogas adictivas presentan una gran diversi- dad molecular y actian sobre diversos receptores y estruc- turas, existe un factor comiin a las mismas, que es la activa- cidn de la via mesolimbica dopaminérgica, critica enel pro- ceso de dependencia y adiccién.(3.4,5) Esta via nace en el frea tegmental ventral (ATV), y su activacién durante el consumo agudo induce el ineremento en la tasa de libera- cién de DA y una regulacién al alza en los niveles de AMPc en el micleo accumbens (NAC) y la amigdala extendida, reas que se relacionan decisivamente con la recompensa y con el aprendizaje para el consumo.(1,6) Asi, Ios psicoestimulantes (anfetamina y cocaina) incrementan di- rectamente la liberacién de DA en dicha via, pot medio de Ia inhibicién del transportador de DA (ambas) 0 con e! au- mento de la exocitosis (anfetamina). Los opidceos actiian sobre receptores opioides tipo mu e inhiben las intemneuronas gabaérgicas y estimulan las neuronas dopaminérgicas de la ATV. El alcohol y la nicotina activan los circuitos locales opioides de encefalinas del ATV y es- timulan las neuronas del ATV. La nicotina también actia directamente sobre receptores nicotinicos localizados en las neuronas del ATV y del NAC, y estimulan Ia actividad dopaminérgica mesolimbica (demostrado recientemente en humanos por Salokangas y colaboradores.(7) Los cannabinoides actian sobre receptores tipo CBI localiza- dos en las neuronas dopaminérgicas del ATV y NAC; la fenciclidina y el éxtasis aumentan la liberacidn de ghutamato en el ATV, que, 2 su vez, estimula las neuronas dopaminérgicas. Los ansioliticos benzodiacepinicos y el alcohol actian sobre receptores tipo GABAA en el NAC y la corteza prefrontal, que, a su vez, modulan Ia actividad dopaminérgica (procedente del ATV) en dichas éreas. Se cree que la via mesolimbica dopaminérgica participa, fisiolégicamente, en la creacién de hibitos de conducta ‘as estimulos reforzadores naturales (comida, bebida, sexo). La adiccién seria, por tanto, una perturbacién crénica de esta via inducida por la droga, y se crearia un hibito pato- lgico cuyo fin es el consumo de la droga (estimulo reforzador aberrante), La activacién de la via dopaminérgica mesocortical, que también nace en el ATV, ocasiona hiperactividad dopaminérgica en la corteza prefrontal, cuyo significado no esta claro, pero que podria mediar en el pro- ceso de aprendizaje y desarrollo del hébito asociado al con- sumo. Es evidente que el ATV desemperta un papel de pri- mer orden en el desarrollo de la adiccién y la dependencia Finalmente, los niicleos del rafe son la fuente principal de serotonina en el encéfalo, y su activacién subyace al 51 aumento en la liberacién de serotonina en la fase aguda de consumo, que parece ser que participa en fenémenos de recompensa en el NAC y la corteza frontal, en parale- loa la hiperactividad dopaminérgica, principalmente tras el consumo de psicoestimulantes (cocaina, anfetamina) y éxtasis.(8) ESTADO DE CONSUMO CRONICO: EXIS- TE UNANEUROADAPTACION PERO HAY CAMBIOS CELULARES PERMANENTES Experimentalmente, se han investigado los efectos neurobiolégicos sobre Ia via mesolimbica dopaminérgica del consumo erénico de opiéceos y psicoestimulantes, y 1a exposicién versard sobre los conocimientos acumulados trasel empleo de dichas drogas. Durante el consumo créni- co tienen lugar fenémenos de neuroadaptacin, que po- dian representar tna reaccién del organismo tendente a retomar Is homeostasis 0 equilibrio orginico, famdamental para la vida. Sin embargo, hay cambios criticos intracelularmente y se desarrolla una sensibilizacién en la liberacién de DA mesotimibica, hechos que resultan de gran importancia en el establecimiento de la dependencia créni cay de la abstinencia tras el cese del consumo. En animales de experimentacién y estudios post mortem del cerebro de adictos a opiiceos, se ha detectado que el consumo crénico se suele acompaiiar de una disminucién, del mimero de receptores celulares que responden a la droga (tras su internalizacién) en las neuronas de la via mesolimbica, y no hay aumento del AMPc en centros neurales como el NACo la amigdala, al contrario de lo que sucede en la fase de consumo agudo, Estos efectos repre- sentan fendmenos de neuroadaptacién. Sin embargo, los componentes intracelulares de la via de seftalizacién de la adenilciclasa se regulan al alza: se detecta un aumento en los niveles de proteinkinasa A (PKA) y de factores de transcripcién CREB (del ingles, cAMPresponseelement- binding protein), Fral, Fra2 y delta-Fosb, tres factores de trascripcién de la familia Fos.(3) Se eree que la mayor con- centracién de PKA podria deberse a un déficit en su de- ‘gradacién, pues el AMPe no se encuentra regulado al alza. La mayoria de los factores comentados se regulan al alza de modo transitorio, por Io que su papel en los cambios cerénicos asociados a la adiccién se ha cuestionado, ex- cepto el factor delta-Fosb, que se acumula progresiva- ‘mente en el cerebro con el consumo repetido de la droga. Los mediadores comentados participan en la activacién, de genes nucleares, cuyos efectos no se conocen con precisién, pero se sabe que intervienen en la remode-lacién sindptica. Asi, se expresan factores neurotréficos estimuladores y proteinas de agrezacién NCAM, que indu- cen la formacién de nuevos contactos sindpticos y gap junctions. Por ejemplo, en el ATV existen factores neurotréficos estimuladores e inhibidores que mantienen un equilibrio tréfico en situacién normal, pero durante el desarrollo de la dependencia se detecta, en ratas, un des- ajuste del equilibrio a favor de factores estimuladores. Se hha descrito la aparicién de muevas sinapsis en el ATV y gap junctions enel NAC tras el consumo crénico de heroina en ratas, No se sabe hasta qué grado esto subyace al desarro- o de la adiccién, pero debe desempefiar un papel relevan- te, pues el establecimiento de gap junctions es préctica- mente inreversible. En el caso de drogas opidceas, no existe internalizacién de receptores opiceos mu, Io que podria relacionarse con la fuerte dependencia que ocasionan es- tas drogas y con la gran hiperactivacién crénica de las vias de sefalizacién intracelulares, como el excesivo recambio (turnover) de proteinas G Este defecto en la internalizacién zo aparece tras la estimnalacién con opiiceos endégenos,(9) Jo que indica una diferencia critica entre opidiceos endégenos no adictivos y opidceos adictivos de origen exdgeno, El area tegmental ventral yla adiceién mediada por sensi- bilizacion Estudios experimentales en roedores han puesto de mani- fiesto que la administracién o exposicién repetida a drogas opiaceas y psicoestimulantes da lugar a un incremento pro- agresivo de sus efectos conductuales y de recompensa, fe- ‘némeno Ilamado ‘sensibilizacién conductual’, 1o que pue- de observarse incluso tras afios del cese de! consumo de la droga.(10-13) Como se ha comentado, numerosos estudios indican que este fenémeno de sensibilizacién parece ‘mediarse por el sistema mesolimbico dopaminérgico, que nace enel ATV yse ditige a dreas de control motor y limbico, como el NAC y la amégdale, regiones cerebrales que median umerosos procesos emocionales y de aprendizaje mo- tor(2,14,15) La administracién aguda de diversas drogas, como se ha comentado, incrementa la liberacién de DA en dichas areas, y esta liberacién se refuerza con el consumo erénico de la droga, lo que se denomina ‘sensibilizacién dopaminérgica’,(3,5,16) fenémeno paralelo ala ‘sensibili- zacién conductual’. Esto tltimo representa un hecho crucial de las drogas adictivas y diferencial respecto a reforzadores naturales (comida, bebida, actividad sexual), donde no hay sensibilizacién dopaminérgica, Por tanto, parece que la sen- sibilizacién subyace al desarrollo de la adiecién a drogas y, con toda seguridad, a la abstinencia y recaida tras el cese del consumo. Rev. Fac Cesc SLD, Uns, Cate ous No.3 Seriunne 2006 Hay dos fendmenos morfoneuroquimicos bisicos en el pro- ceso de la sensibilizacin: 1, El proceso se inicia por cam- bios permanentes sindpticos en el ATV; 2. Estos cambios se median porel incremento de la actividad de glutamatoen icha area, que, a su vez, sensibiliza los receptores D1 de DA y origina una respuesta aumentada de las neuronas dopaminérgicas de esta regién.(17,18,19) Por tanto, el jutamato da lugar a fenémenos de neuroplasticidad que ‘casionam la sensibilizacidn, El incremento de la actividad dopaminérgica en ATV también se pone de manifiesto por el aumento de marcadores glutamatérgicos, como los re- ceptores NMDRI sitos en neuronas de DA, y de la expre- sién de tirosinahidroxilasa (TH). Ademés, en el NAC, diana

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