Yo riginales Cannabis, cerebro y adiccién Autores: Ifiaki Lorea*, Natalia Landa”, Javier Tirapu-Ustarroz*** y José Javier Lopez-Goit *Fundacién Proyecto Hombre de Navarra, Pamplona **Centro de Salud Mental de Tudela, Navarra **Servcio de Neuropsiclogio y Neuropsiquiatria, inica Ubarmin, Noverra Resumen El compuesto psicoactivo de la cannabis sativa, e! 1-9-tetrahidrocannabinol, ejerce sus efectos sobre el sistema nervioso central a través del receptor cannabinoide CBI.La localizacién presinaptica del receptor CBI sugiere una funcién de modulacién de la liberacién de neurotransmisores a través de la denominada sefializacién retrograda. El THC actia en el sistema de recompensa cerebral de una manera muy similar a la de otras sustancias adictivas, incluyendo tanto la capacidad de generar tolerancia y sindro- me de abstinencia como la interaccién con otros sistema de neurotransmisién implica- dos en el fenémeno de la recompensa. El consumo de cannabis provoca, al menos de manera transitoria, déficit cognitivo en funciones como atencién, memoria, habilidades verbales y resolucién de problemas. También puede provocar sintomas psicéticos y aumentar el riesgo de padecer esquizofrenia en sujetos predispuestos. El consumo de cannabis aumenta la probabilidad de sufrir sintomas depresivos y de ansiedad, princi- palmente en los consumidores de altas dosis. Sin embargo, no se ha logrado evidencia suficiente que confirme el papel causal del cannabis sobre el sindrome amotivacional, aunque si se ha relacionado el consumo de THC con un menor nivel educacional y mayor uso de otras drogas ilegales. Desde una perspectiva evolucionista, las drogas actiian en regiones cerebrales filogenéticamente antiguas, lo cual sefiala la vulnerabil dad del ser humano ante las conductas adictivas. La predisposicion genética modifica la expresién de dicha vulnerabilidad y se ve influida por las experiencias, que modifican 0 facilitan la transcripcion del gen Palabras Clave Cannabis, adiccién, sistema cannabinoide endégeno, trastornos mentales asociados, pers- pectiva evolucionista Correspondencia a: ——_— - Fundacidn Proyecto Hombre de Navarra. Pamplona E-mail: centrodedia®proyectohombrenavarra.org 104 ,YY ffaki Lorea, Natalia Landa, JaierTirapu-Ustérroz y José Javier Lépez-Gof Summary The psychoactive component of cannabis sativa, the i9 tetrahidrocannabinol, operates in the central nervous system through the cannabinoid receptor CBI.The presynaptic localization of the CBI receptor suggests a role for cannabinoids in modulating the release of neurotransmitters through the retrograde signalling. The THC acts in the brain reward system in a very similar way to other addictive substances. It has the ability to generate tolerance and a withdrawal syndrome and to interact with other neurotransmission systems involved in the reward phenomenon. The use of cannabis produces, at least transitorily,a cognitive deficit in functions as attention, memory, ver- bal abilities and problems solving. Besides, it may produce psychotic symptoms and increase the risk to suffer schizophrenia in individuals with a predisposition. Using can- nabis increases the probability of depression symptoms or anxiety, mainly in high doses users. However, available evidence does not strongly support a causal relationship between cannabis and amotivational syndrome, although there is an association between using THC and both a lower educational attainment and an increased reported use of other illicit drugs. From an evolutionary perspective, drugs act in filogenetically ancient cerebral regions. This shows the humans’ vulnerability to addictive behaviours. The genetic predisposition changes the expression of this vulnerability and it is influenced by the experiences, that change or facilitate the gene transcription, Key Words Cannabis, addiction, endocannabinoid system, associated mental disorders, evolutionary. perspective Résumé Le composé psychoactive du cannabis cultivé, le 7-9-tetrahidrocannabinol, produit ses effets sur le systéme nerveux central a travers du récepteur cannabinoide CBI. La localisation présinaptique du récepteur CBI suggére une fonction de modulation de la liberation de neurotransmisieurs 4 travers de la dénomee signalisation rétrograde. Le THC agit sur le systeme de récompense cérébrale dune maniére similaire 4 celle d'autres substances créant dépendance incluant la capacité de produire la tolérance et le syndrome d'abstinence comune Vinteraction avec d'autres systémes de neurotransmission impliqués dans le phénomane de la recompense. La consomation de cannabis provoque, du moins de facon transitoire, un deficit cognitif dans les fonctions comune l'attention, la mémoire, la parole et la résolution de problémes. Elle peut provoquer aussi des syntomes psychotiques et augmente le risque de souffrir de schizophénie chez les sujets prédisposés. La consomation de cannabis augmente la probabilité de subir des syntomes dépressifs et d'auxiété sur tout chez les consomateurs de doses élevées. Cependant, on n'a pas trouvé une éyidence suffisant qui confirme le réle causé par le cannabis sur le syndrome amotivacional, quoique on a rattaché la 105106 consommation de THC avec un niveau inférieur éducacional et un usage plus important d'autres drogues illégales, D’une perspertive évolutionniste, les drogues agissent sur des régions cérébrales filogénétiquement anciennes, ce qui signale la vulnérabilité de etre humain devant les conductes dépendantes. La predisposition génétique modifie expression de la vulnérabilité et se trouve influencée par les expériences qui modifient ou facilicent la transcription du gene. Mots Clé Cannabis, addiction, systéme cannabinoide endogéne, troubles mentaux associés, perspective évolucioniste. INTRODUCCION El comportamiento humano en general. y las conductas relacionadas con el consumo de drogas en particular, exigen diferentes ni- veles de andlisis con el fin de intentar desve- lar la verdadera naturaleza de una realidad tan compleja. Estos niveles de analisis van desde la neurobiologia (nivel micromolecular) a los modelos evolucionistas (nivel macromolecular) pasando por los modelas neuropsicaldgicos, cognitivo-conductuales, dindmicos, sistémicos, etc. Un posible lugar de encuentro entre estos diferentes niveles de andlisis que acabamos de seffalar es la neurociencia, ya que esta disciplina tiene como principal cometido establecer las relaciones entre canducta, cerebro y mente, dando por sentado, algo que, aunque parece obvio, no siempre se tiene en cuenta: cualquier acto menial y cualquier comportamiento huma- no ocurren dentro de un cerebro y de un cuerpo. Los cannabinoides constituyen un conjun- 10 de compuestos psicoactivos presentes en una resina secretada a partir de las hojas y brotes florecidos de la planta cannabis sativa, Los preparados obtenidos a partir de esta Rov Es planta como el hachis y la marihuana se en- cuentran entre las drogas més consumidas en el mundo. A pesar de ser una sustancia utilizada por el ser humano desde hace al menos 4000 afios, la investigacidn sobre el cannabis, sus principios psicoactivos y sus efec- tos sobre el organismo es reciente. Entre las acclones cldsicas asociadas al consumo de esta sustancia destacan los efectos sobre la esfera cognitiva y emocional, incluyendo sensacién de euforia, hambre, humor pueril relajacién y sedaci6n. Asi, en los uiltimos afios su admi- nistracién (términe médico diferenciado de consumo) se asocia a propiedades analgésicas, antieméticas, acciones sobre la actividad mus cular, efectos cardiovasculares, neuroend crinos e inmunomoduladores. Esta planta contiene aproximadamente 400 compuestos quimicos diferentes de los que 60 forman parte de la familia de los cannabinoides (Dewey, 1986). E} principal responsable de los efectos psicoactivos del cannabis es el tetrahycroca- nabinol (THC) campuesto que fue aislado a partir de la misma planta por Gaoni y Mechoulan en 1964, Este hallazgo, junto con el descubrimiento del receptor cannabinoide CB, (Matsuda et al, 1990) y el descubrimien- 30) 2005to.en 1994 de! ligando endégeno anandamida (Fride y Mechoulam, 1993) son los tres hitos que marcan el desarrollo histérico de la in- vestigacién sobre los cannabinoides. ‘Quizés esta corta historia en la investiga- cién sabre cannabinoides tenga que ver en las polémicas que rodean el uso y los efectos del consumo de derivados del cannabis, Cues- tiones como el grado de dependencia que provoca su consume, las posibles alteracio- nes psiquidtricas que lo acompafian,o en ge- neral, los riesgos asociados a su uso, son ac- tuzlmente fuente de discusién entre diver sos sectores saciales. Cuando se intenta estudiar las bases neurovioidgicas, asf come las consecuencias del consumo de una droga sobre el organis- mo hemos de reconocer que nos encontra- mes con algunas dificutades metodolégicas gue conviene sefialar: a) la inestabilidad de las alteraciones neurobiolégicas 0 neuropsi- colgicas entre los periodos de consumo y abstinencia, b) la valoracién retrospectiva del estado mental premérbido, c) la necesidad de controlar factores de confusién (vg, jcdmo ha afectado un ambiente social poco estimu- lante el desarrollo cerebral’), d) la mayoria de los estudiados son policonsumidores, ¢) la neurotoxicidad de excipientes, f) la dife- renciacién rasgos versus estados, g) posibles falsos negativos y falsos positivos y h) la inter pretacién interobservadores y test-retest. Ademiés de lo sefalado las principales dificul- tades para el estudio de las bases neurobioligicas de la adiccién surgen del pro- pio planteamiento de la cuestién ya que hay algunas cuestiones que previamente deberian ser ciarificadas: |) jalteraciones neurobiolé- gicas de base predisponen a una conducta adictiva?, 2) yneurobiologia y adiccién san fe- aémenos que concurren pero son indepen- __ lak’ Lorea, Natalia Lando, Jair Trapu-Ustar dientes?, 3) los déficit neurobioldgicos son consecuencia de la adicciér, 4) zla conducta acictiva produce alteraciones neurobiol6gicas y estas a su vez afectan a patron de conducta adictiva?, 5) (los d&ficit neurobiolgicos y la adiccién son el resultado de un tercer factor etioldgico subyacente? Por otro lado, hemos de tener en cuenta que cualquier comportamiento humano pue- de ser explicado por modelos proximales 0 modelos distales. Los modelos proximales incluyen aspectos como la genética, el neurodesarrollo, las teorias de la personali- dad, la neurobiologia o las teorfas del apren- dizaje y tratan de describir una compleja in- teraccién de factores de riesgo genéticos y neurobiolégicos que interactdan con varia- bles microambientales generando una pre- disposicién hacia conductas desadaptadas. La etologia, la psiquiatria y psicologia evolucionistas y la ecologla se encuadran den- tro de los modelos cistales ya que tratan de ofrecer explicaciones de la conducta huma~ na a partir del proceso que llevé a la forma cidn de la mente humana, Para ello tratan de responder a la pregunta: gpara qué fue hecho el cerebro humano? Los modelos distales tra- tan de explicar como se ha formado el genoma humano a lo largo de millones de afios de seleccién natural mientras que los modelos proximales se centran en el fenotipo buscando explicaciones en las experiencias del individuo y en aspectos neurobiolégicos concretos. La primera aproximacién resulta més fenomenoldgica mientras que la segun- da es meramente descriptiva, El objetivo de este trabajo es revisar el estado actual del estudio sobre cannabino'- des con una perspectiva neurocientifca: se examinan los conocimientos actuales sobre al sistema cannabinoide endégeno, sobre los Ret pey 50 (7) 2005 Drogodepanenis 107108 Fores exper atesin paradigmas conductuales de estudio del po- tencial adictivo de estas sustancias y sobre las interacciones entre el sistema cannabi- noide y otros sistemas de neurotransmisién relevantes en las conductas adictivas.Por otra parte, se revisa la evidencia cientifica que re- laciona el uso de derivados del cannabis con la presencia de trastornos psiquidtricos y pro- blemas sociales. Por htimo, se busca una ex- plicacién de la conducta adictiva desde una perspectiva evolucionista y se indaga sobre el papel de la genética en este trastorno. EL SISTEMA CANNABINOIDE Et sistema nervioso utiliza una serie de sus- tancias, que circulan entre las células como via para cormunicarse informacién entre las distintas zonas del cerebro -los neurotrans- misores-. Asi, en la década de los 90, ha sido descrito un nuevo sistema de neurotrans- misi6n denominado sistema cannabinoide endiégeno que debe ser entendido como una via_de transmisién de informacién entre cé- lulas nerviosas. Dentro de este sistema cannabinoide endégeno dos tinos de receptores han sido identificados, denominados CBI y CB2.EI CBI predominantemente se expresa presinaptica- mente y modula la liberacién de neurotrans- misores, entre los que se incluyen el GABA, la dopamina, la noradrenaiina, el glutamato y la serotonina. El primer ligando cannabinoide endégeno descubierto fue la anadamica (del sdnscrito «ananda» que significa felicidad in- temna), es una etanolamida, capaz de repro- ducir la mayor’a de los efectos producidos por el THC. Este receptor central” o princi- pal llamado CBI se halla en el cerebro y se relaciona con el efecto psicoactivo mientras isn ot que el CB2 se localiza principamente en el sistema inmune del organismo y no se halla relacionado con la psicoactividad. Los endocannabinoides, come las clasicas neu- rotransmisores son liberados por las neuronas tras la despolarizacién de la membrana y el flujo de calcio al interior de las células y lue- go se inactivan por un mecanismo de recaptacién, Los agonistas cannabinoides, pues, ejercen su accién en el organismo a través de los re- ceptores cannabinoides CB, y CB,. El recep- tor CBI est presente de forma ubicua en el sistema nervioso central y es el responsable de los efectos de los derivados del cannabis sobre la memoria (hipocampo, cértex cingulado), nocicepcién (sustancia gris cen- tral, asta dorsal de la médula espinal), y el control del movimiento (caudado-putamen, globo palido, nicleo entopeduncular sustan- cia negra y cerebelo) (Rodriguez de Fonseca y Navarro, 2000). Por su parte, el receptor CB2 esta presente principalmente en el sis- tema inmune, y es el responsable de las pro- piedades inmunosupresoras de la marihuana (Yamamoto y Takada, 2000). Las sustancias endecannabinoides son de- rivados quimicos del acide araquidénico, En la actualidad, se conocen con mayor detalle dos ligandos endégenos propios de este sis- tema, la anandamida y el 2-araquidonil glice- rol (2-AG), Se ha propuesto para la anandamida una funcién cerebral inhibidora de laliberacién de glutamato (Freund, Katona y Piomell, 2003) y moduladora de la activa- cidn conductual (Rodriguez de Fonseca y Navarro, 2000), ya que la anandamida libera- da tras estimulacién del receptor D-2 podria ser Util para limitar el aumento de conducta motora producida por la dopamina en el es- triado. EI 2-AG fue identificado por primera Dnpespndesins 3aiy2) 2008vez en el intestino (Mechoulam et al, 1995) y parece actuar;a nivel cerebral, principaimen: te sobre terminales gabaérgicos (Ameri et al, 1999), Algunas de las funciones con las que se ha relacionado al 2-AG son la inhibi- Gin del comportamiento motor y la hipo- termia (Ben-Shabat et al, 1998), as como la inhibicién de la potenciacién a largo plazo en el cerebro de la rata (Stella, Schweitzer y Piomell, 1997), un mecanismo esencial en los procesos de memoria de los mamiferos, En general, puede decirse que el sistema endocannabinoide desempena una papel madulador en diferentes procesos fisiol6gi- cos, principalmente en el cerebro y también en el sistema inmune y cardiovascular, asi como en el metabolismo energético y endo- crino (Ferndndez-Ruiz y Ramos, 2003). Qui- zs una de las caracterfsticas més peculiares del sisterna endocannabioide sea la localiza- cidn presindptica del receptor CB,, lo cual ha permitide proponer un modelo de"’sefializa- cién retrégrada” distintiva de este sistema de neurotransmisién (Elphik y Egertovd, 200!) En este modelo, la funcidn de la sefializacién retrégrada producida por neuronas postsindpticas seria la modulacién de la libe- racién presindptica de neurotransmisores "clé- sicos", como el GABA o glutamato (Iversen, 2003). La evidencia de la localizacién postsindptica de la enzima que degrada los ligandos endocannabinaides, la amidohidro- lasa de dcidos grasos (FAAH) (Egertovd et al, 1998), da apoyo a este madelo de sefial- zacién retrégrada. Esta sefializacién provoce- rfa.un efecto de limitacién en la lineracién de neuratransmisores (excitatorios e inhibi- torios) y desempefiaria un papel fundamen- tal tanto en el control de circuitos neuronales como en el ajuste fina del procesamiento de ot Loren Nal Land ae Troputnetires yn joer tapes) la informacién, particularmente en el cere- belo e hipocampo (Iversen, 2003; Rodriguez de Fonseca et al, 2095). SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL. Las drogas de abuso resultan adictivas por que activan el sistema dopaminérgico mesocerticolimbico, también denominado sistema de recompensa cerebral. Este circui- to cerebral estd implicado en la generacién de la motivacién y el placer asociados a la realizacién de conductas como la alimenta- cin o la conducta sexual, relevantes para la supervivencia y repraduccién bioldgica de la especie. Una vez que este sistema es"’secues- trado” por la repetida activacién producida a través de la autoadministracién de drogas de abuso, el organismo tenderia a interpretar las situaciones en las que hay sefiales ce crogas como de vital importancia para la supervi- vencia 0 reproduccién, impulsando al sujeto hacia la bUsqueda y autoadministracién de la sustancia (Goldstein, 2001; Newlin, 2002), Si bien esto parece claro para sustancias como el alcohol, los apiceos o la cocaina, los derivados del cannabis han sido conside- rados “anémalos", debido a que, como se propone en algunos trabajos, no actdan so- bre los procesos de recompensa cerebral (Felder y Glass, 1998). Por otra parte, el per fil farmacocinético de estas sustancias hace que penetren en los tejidos y se almacenen y redistribuyan en el tejido adiposo, que es su principal depésito clas después de la ingesta, de tal manera que el THC puede tardar va- rias semanas en ser totalmente eliminado tras el cese de su administracién (Dewey, 1986; O(a 20S Drogodendencine 109110 nnabis, cerebro y adlicién Ramos-Atance y Fernéndez-Ruiz, 2000). Este proceso puede determinar la ausencia de un fendmeno abrupto y severo de sindrome de abstinencia en los fumadores de cannabis sdtiva,a diferencia de lo que ocurre con otras drogas de abuso de semivida mucho més corta, lo cual ha cuestionado su considera- cién coma droga de abuso (Quiroga, 2000). Sin embargo, actualmente se acepta que el consumo habitual de cannabis puede in- ducir dependencia de esta sustancia en al menos un 10% de consumidores (Iversen, 2005), de acuerdo con los criterios estable- cidos por el DSM-IV. En roedores, la adminis- tracién crénica de THC 0 agonistas cannabi- noides sintéticos provaca regulacién a la baja y desensivilizacidn del receptor CBI (Sim- Selley, 2003). Este fendmeno podria explicar, al menos en parte, la tolerancia que se desa- rrolla tanto en animales como en humanos tras el uso repetido de la sustancia. En con sumidores habituales de cannabis, ia abstinen- cia provoca un sindrome de deprivacidn ca~ racterizado par estado de dnimo negativo, dolor muscular, trastornas del suefio y dismi- nucién del apetito, sintomas que se ha de- mosirado se reducen de manera significativa con la administracign oral de THC. Esto su- glere que el sindrome de abstinencia y la dependencia subyacente est relacionada con los efectos del THC, més que cualquier otro compuesto de la cannabis stiva, sobre el re- ceptor CB! (Haney et al, 2004) ‘Ademés, existe abundante evidencia acu- mulada en /os uiltimes 15 afios de que los derivados del cannabis y su constituyente psicoactivo principal, el tetrahidrocannabinol, actUan sobre los procesos de recompensa cerebral de una manera sorprendentemente similar a las drogas adictivas no cannabinoi- des (Gardner, 2002) LOS CANNABINOIDES A LA LUZ DE LA INVESTIGACION DE LABORATORIO. Para estudiar el potencial adictivo de las drogas se emplean modelos animales de la- oratorio cuyos resultados indican que las drogas de abuso (Gardner, 2002) a) Aumentan la autoestimulacién eléc- trica intracraneal (AEIC), al disminuir el umbral de recompensa, b) Aumentan el encendido neuronal dopamingrgico del circuito de recom- pensa del mesoaccumbens. ©) Praducen candicionamiento de pre- ferencia de lugar, un modelo compor- tamental de la conducta motivada d) Provecan la autoadminsitracién de la sustancia, €) Desencadenan conductas de bisque- da y recaida en la autoadministracién de la sustancia en animales en los que la conducta de autoadministracién se habia extinguido, Respecto al primer paradigma de estudio, se ha demostrado que la administracién in- travenosa de THC a dosis bajas disminuye el umbral de recompensa (Gardner y Lowinson, 199; Gadner et al, 1988) y aumenta por fo tanto las propiedades reforzantes de la AEIC. Por otra parte, el paradigma de AEIC se ha empleado para confirmar que existe un sin- drome de abstinencia para el THC similar al de otras drogas de abuso, ya que los anima- les en estado de sindrome de abstinencia de THC inhiben la conducta de AEIC de mane- ra equivalente a como la hacen durante el sindrome de abstinencia de otras sustancias (Gardner, 2002) Dragependences 30 yz) 2005En segundo lugar; la administracién aguda de agonistas CB, aumenta de manera indi- recta la activacién basal de neuronas dopaminérgicas en el mesoaccumbens, par ticularmente en la porcign del shet! del nui cleo accumbens, a través de la accién de los agonista CB! sobre terminales glutamatérgi- cos y gabaérgicos stuados en este nticieo y en el drea tegmental ventral (French, Dillon y Wu, 1997; Navarro y Rodriguez de Fonseca, 2000). Estos efectos son ampliamente reco- nocidos como muy caracteristicos de las prin- cipales drogas adictivas. Los cannabinoides pueden inducir condlicio- namiento de preferencia de lugar (CPL), un proceso que asocia la administracign de la droga a un contexto ambiental en concreto, Posteriormente, el animal muestra preferen- cia a permanecer en el contexto donde se le administré la sustancia. En el caso de los can- nabinoides, una variable crucial parece ser la dosis deTHC, puesto que con dosis de | mg/ kg produce un efecto patente de CPL, mien- tras que con dosis de 2 a 4 mg/kg produce aversi6n (Lepore et al, 1995). Estos efectos bifésicos han sido replicados con posteriori dad y se producen tambign con los cannabi- noides en la actividad motora, conducta agre- siva,catalepsia y defecacién (Braida et al, 2004 Algunos intentos por obtener modelos de autoadministracién de tetrahidrocannabinol han arrojado resultados poco exitosos (Kaymakealan, 1973; Harris et al, 1974). Sin ‘embargo, ensayos posteriores han obtenido modelos de autoadministracidn en ratas que previamente habfan sido expuestas a cocai- na (Tanda, Munzar y Goldberg, 2000) y en dos's similares a las que se administran los humanos cuando fuman un cigarro de mari- huana, Estudios més recientes (Justinova et al, 2003) han confirmade los resultados de {aki Lorea, Natalia Landa, foierTiropu-Ustérrazy José Javier Lopex-Gof re r autoadministracién en monos sin historia de exposici6n a otras drogas y en ratas Wistar (Braida et al, 2004) Otro aspecto que pone de manifesto la implicacién del sistema cannabinoide enddgeno, en concreto del receptor CBI,en las conductas adictivas es su solapamiento con la distribucién neuroanatémica de recepto- res opivides en el sistema mesolimbocortical Aqui la liveracién de dopamina inducida por THC se realiza a través del receptor del érea tegmental vertal, lo cual ha lievado a propo- ner que el receptor CB! serfa necesario para la expresién de las propiedades de recom- pensa de los opidceos (Navarro et al, 2001; Braida et al, 2004), Asimismo, se ha propuesto una funcign de modulacién para el receptor CBI y la anandamida en la dependencia alcohdlica, ya que la administracién de agonistas CBI pro- mueve la ingesta alcahdlica y la administra cién de antagonistas disminuye la autoaciministracién de alcohol en ratas (Ro- driguez de Fonseca et al, 2005). En resumen, parece que el receptor CB! modula los procesos adictivos que ocurren no sdlo en la adiccién a opidceos sino tam- bin el la dependencia alcohélica (Yarnamoto y Takada, 2000), posiblemente a través de sis- temas opicidérgicas y dopaminérgicos, EFECTOS DEL CONSUMO DE CANNABIS _ DEFICIT COGNITIVO Los investigadores coinciden en seftalar la existencia de alteraciones neuropsicolégicas, agudas producidas por el consumo de can- nabis que persisten durante dias tras inte- 111112 Yorn ect reteete } —— rrumpir el mismo (Patrick y Struve, 2000; Pope et al, 1995; Solowij et al, 2002). Los efectos de la intoxicacién por cannabis en las funciones cognitivas incluyen un déficit en la memoria a corto plazo, una disminucién de la capacidad de atencién y de la habilidad verbal y una menor capacidad para resolver problemas (Kalant, 2004). Sin embargo. los resultados son menos concluyentes en cuan- to a si estas alteraciones persisten una vez finalizado el uso de la sustancia Algunos autores tras revisar la bibliografia sobre el tema concluyen que no existe sui- ciente evidencia de afectacién neuropsico- l6gica crénica entre los usuarios de cannabis (Grant et al, 200 |; versen, 2005; Kalant, 2004). Por ejemplo, en una revisién de 40 articulos, 22 de ellos encuentran al menos algtin tipo de déficit, sin embargo, los problemas meto- dolégicos presentes en muchos de ellos no permiten extraer conclusiones definitivas (Gonzalez et al, 2002) Sin embargo, investigaciones recientes avalan la presencia de deterioro cognitivo erénico en consumidores habituales de esta sustancia. Estos déficit consisten en alteracio- nes de la atencién, la memoria y las funcio- nes ejecutivas (Balla et al, 2002; Solowil et al, 2002). Estas discrepancias entre los diferentes hallazgos parecen deberse a aspectos meto- dolégicos relacionados con la seleccién de la muestra como los afios de duracién del con- sumo la edad de inicio del mismo y el perfo- do de abstinencia previo, asf como a la selec- cién de las pruebas de evaluacién apiicadas, De esta forma, Nufiez-Dominguez (2001) afirma que mientras que los estudios lleva~ dos a cabo entre sujetos con periodos relati- vamente breves de consumo no encuentran alteraciones,los realizados con muestras que presentan historias de consumo de cannabis mas prolongadas (superioves a 15 afios) sf constatan la presencia de déficit Segin este autor, el uso prolongado de esta droga pro- ‘yoca una sutil alteracién en las funciones cog- nitivas, principalmente en la capacidad de f- jacién de conceptos, probablemente debida una menor capacidad de filtrar informacién ‘tangencial, Otros estudios también confrman este efecto diferencia de! cannabis en la ca- pacidad para aprender y recordar nueva in- formacién (Grant et al, 2003; Solowij et al, 2002) Ctra posible variable que puede infuir en el déicit cognitive hallado es la edad de ini- cio del consumo.Asi, un reciente estudio en- cuentra que existen diferencias significativas en cuanto al coeficiente intelectual verbal entre los sujetos con un inicio precoz del consumo (anterior a los 17 afios) por un lado, y los sujetos que hablan empezada a consu- mir posteriormente y los no consumidores, por atro (Pope et al, 2002). Otras investiga- ciones han encontrado también diferencias en funcién de la edad de inicio del consumo, en la existencia de un incremento en los tiem- pos de reaccién (Ehrencheich et al, 1999), en la capacidad de atencién y memoria (Golowij et al, 2002) y en cuanto a alteracio- nes en pruebas de neuroimagen (Wilson et al, 2002), En cualquier caso, resulta imposible deter- minar con los datas disponibles, el tio de relacién existente entre el consumo precoz de cannabis y las alteraciones neuropsi- colégicas. Este hallazgo podria deberse a d- ferencias innatas entre ambos grupos que sean previas al consumo del cannabis, al pro- pio efecto neurotéxico del cannabis en el desarrollo del cerebro, a las limitaciones en las posibilidades de aprendizaje y en la adapta- 30) 2008cidn escolar de los sujetos que inician el con- sumo més precozmente (Pope et al, 2002). ira variable que debe considerarse para interpretar las alteraciones halladas es el tiem- po de abstinencia previo a la evaluacién, ya ave éste varia de unas pocas horas en el es- tudio de Solow et al, (2002), a 28 dias en el de Bolla et al, (2002). Kalant (2004) afirma que dado el largo periodo que puede llevar le eliminacidn completa de esta sustancia es necesario establecer periodos mds largos de abstinencia para poder determinar el caréc- ter crénico e irreversible de los déficit halla- dos. Asimismo, es previsible obtener importan- tes discrepancias en las resultados segtin las, funciones evaluadas y la sensibilidad de las pruebas aplicadas. Asi, se puede esperar que al no existir un déficit cognitivo generalizado, los test que evaltian funciones mas comple- jas obtengan mayores diferencias. De hecho, recientes investigaciones obtienen diferencias significativas entre los consumidores de can- nnabis y sujetos de control en procesos rela- cionados con las funciones ejecutivas como la flexibilidad cognitiva (Verdejo-Garcia et al. 2004) o la toma de decisiones en funcién de las consecuencias a largo plazo (Whitlow et al, 2004). RELACION DEL CANNABIS CON ENFERMEDADES MENTALES PSICOSISTOXICAS Existe un considerable acuerdo sobre la capacidad del cannabis para provocar psico- sis agudas, De hecho, el término “psicosis canndbica", fue propuesto a principios del si- glo pasado (Warnock, |903), No obstante, a Hot are, Natta anda a Tepe troy od fr pets pesar del amplio uso del término y de su aceptaci6n, algunos autores han cuestionado la evidencia sobre la existencia de cuadros psicéticos especticos provocados por esta sustancia (Leweke et al, 2004) En cualquier caso, algunos estudios contr man que alrededor del |5% de los usuarios de cannabis han presentado en alguna oca- sién sintomas psicéticos después de su uso (Johns, et al, 2001;Thomas et al, 1996). No Obstante, los datos sobre prevalencia pueden variar bastante en funcién de las definiciones aplicadas (Kalant, 2004), Los partidarios de su existencia proponen que este tipo de psicosis se diferencia de la psicosis esquizofrénica por presentar una menor duracién del episodio, estado de éni- mo congruente, ausencia de alteraciones for- males del pensamiento y un cuadro clinico polimérfico. Ademas, los episodios siempre van precedides del consumo de la sustancia Basu et al, 1999) ESQUIZOFRENIA La posibilidad de! cannabis de precipitar o predisponer a trastornos psicdticos crénicos @5 uno de los temas mas investigados y polé- micos. Existen al menos cinco estudios prospectivos que tratan de determinar la re- lacién entre el consumo de esta sustancia y el incremento del riesgo de desarrollar es- quizofrenia El primero de ellos, llevado a cabo con reclutas suecos en los afios 80, encontré que fos sujetos que en la evaluacidn basal eran “usuarios importantes de cannabis" tenias seis veces ms probabilidades de ser diagnostica- dos de esquizofrenia 15 afios mas tarde (Andreasson et al, 1988; Zammit et al, 2002). Cuando se controlaron algunos factores de ela Eats 30 (iy) 205 113114 "Yoana eve ota t —— confusién, como la presencia de otros diag- nésticos psiquidtricos en el reclutamiento, el riesgo disminuta a 2.3 pero segula siendo sig- nificativo. Tan solo un 3% de tos “usuarios importantes de cannabis" desarrollaban es- quizofrenia, por lo que los autores conclufan que el uso de cannabis aumenta el riesgo de esquizofrenia sélo en personas vulnerables a desarraliar una psicosis. Un estudio posterior realizé un seguimien- to durante tres afios de una amplia muestra de sujetos en Holanda, Los resultados indi- can que, los individuos que en la primera eva- luacién consumian esta sustancia, tenian cer- ca de 3 veces mas de probabilidades de ma- nifestar sintomas psicéticos en el seguimien- to, Ademas, obtienen un aumento del riesgo en relacién con el incremento de la dosis consumida. Asimismo, encuentran que la his- toria de consumo de cannabis en la evalua- cién basal fue un predictor més fuerte de psicosis en la evaluaci6n a los tres afios que el consumo durante el seguimiento, Estos autores concluyen que “el uso de cannabis 8 un factor de riesgo independiente para la emergencia de psicosis en individuos sanos, y que aquellos con una vulnerabilidad para desarrollar trastornos psicéticos son particu- larmente sensibles a sus efectos, con el resul- tado de una mala evolucién” (Van Os et al. 2002), Otro amplio estudio epidemiolégico lle- vado a cabo en nueva Zelanda con un mayor rigor metadolégico permitié medir los sin- tomas psicéticos previos. De esta forma, se descarta la posibilidad de que sean los sinto- mas psicéticos los que predispongan al abu- so y dependencia de! cannabis, Los resulta- dos apoyan que el consumo importante de cannabis supone una contribucién causal al desarrollo de sintomas psicdticos, Muestran que, independientemente de los sintomas psicéticos preexistentes y un amplio rango de factores sociales y contextuales, los indivi- duos jévenes que desarrolian dependencia de cannabis muestran una tasa elevada de sintomas psicdticos. Los individuos que cum- plian criterios de trastornos por dependen- cia de cannabis alos 18 afios tenfan un ries- g0 de presentar sintomas psicdticos 3,7 ve- ces superior a los individuos sin trastorno por uso de esta sustancia (Fergusson et al, 2003). Otro estudio de seguimiento realizado también en Nueva Zelanda obtiene resulta- dos similares. Encuentra que los individuos que consumian cannabis entre los 15 y los 18 afios tenian tasas més elevadas de sinto- mas psicdticos a los 26 afios en comparacién con los no consumidores. El efecto fue mas fuerte con el consumo mas temprano. Ade- més, el inicio de! consumo de cannabis a la edad de 15 afios se asocié con un incremen- to de la probablidad de cumplir criterios diag- nésticas de trastorno esquizofreniforme alos 26 afios (Arsenault et al, 2002) Una revisién de los cuatro estudios men- cionados (Arsenault et al, 2004) concluye que, a pesar de las limitaciones metodoldgicas, se puede afirmar que el consumo de cannabis, multiplica por dos el riesgo de desarrollar una esquizofrenia 0 un trastomno esquizofre- niforme, Los autores consideran que el ries- 0 es mayor cuanto mas precoz es la edad de inicio del consumo. Airman que él canna- bis forma parte de una constelacién causal que, en una minorfa de sujetos predispues- tos, puede contribuir al desarrollo de la es- quizofrenia. Desde esta perspectiva, estiman que alrededor de! 8% de las esquizotrenias en la poblacién general podria prevenirse mediante la eliminacidn del consumo de can- nabis 30 (2) 205Sin embargo, Macleod et al,, (2004) reali- zan una amplia revisién que incluye algunos de los estudios citados y concluyen que la asociacién entre el uso de cannabis y cual- quier tipo de problemas psicoldgices, entre los que se incluye la esquizofrenia, es incon- sistente. Por tanto, consideran que, al menos por el momento y debido a las limitaciones metodolégicas presentes en las investigacio- nes, no se puede confirmar la existencia de consecuencias perjudiciales del consumo de cannabis en la salud psicolégica o en la adap- tacidn social. De hecho, consideran que los problemas psicolégicos pueden ser una cau- samés que una consecuencia del uso de can- nabis y explican los hallazgos de algunos de los estudios como resultados de multiples factores de confusién no controlados. Un reciente estudio prospective desarro- llado en Alemania llega a diferentes conclu- siones (Henquet et al, 2005). Los resultados indican que una vez realizados los necesarios ajustes para la edad, el sexo, el estatus so- cioecondmico, e! medio rural urbano, an- tecedentes traumidticos en la infancia,predis- posicién para la psicosis y uso de alcohol, ta- baco y otras drogas,el uso de cannabis en la linea base incrementa la incidencia de sinto- mas psicsticos en el seguimiento cuatro afios mas tarde. Ninguno de los sintomas era de- bido a los efectos agudos de la medicacién, ¢l alcohol u otras drogas. El efecto era mu- cho mayor en los que tenfan cualquier pre- disposicién a la psicosis en la evaluacién ini- cial. Por el contrario, no se encontré que la predisposicién a la psicosis en la linea base predijera el uso de cannabis cuatro afios més tarde, Concluyen por tanto que el consumo moderado de cannabis incrementa el riesgo de sintomas psicéticos en gente joven, sien- do esto mucho mis marcado en aquellos con tat! are, Nats and oe Trp ry jv Liars YY evidencia de precisposicién a la psicosis. En cambio, se descarta la hipdtesis de la auto- medicacién como explicacién de la asocia- cidn de los trastornos psicétices y e! consu- mmo de cannabis. Algunos autores (Macleod et al, 2004) sefialan que si el cannabis tuviera un papel causal en la esquizofrenia, la prevalencia de esta enfermedad habria aumentado en las tiltimas décadas por la importante expansién que ha experimentado el consume de can nabis. Sin embargo, la incidencia de este tras- toro se mantiene estable Para explicar este hecho, otros autores argumentan que el papel causal del cannabis, en la esquizofrenia es visible sélo en un por- centaje de poblacién que presenta una pre- disposicién previa, por lo que el efecto del consumo sobre la incidencia en la poblacién general puede no ser fécilmente visible. Ade- més, hay que tener en cuenta que el papel causal de la esquizofrenia es mayor entre los sujetos mas jSvenes y ha sido recientemente cuando ha disminuido la edad de inicio de! consume, Por tanto, consideran que es pro- bable que pueda observarse un aumento de las tasas de esquizofrenia en poblacién gene- ral en los proximos afios (Arsenault et al, 2004) En cualquier caso, si existe evidencia de que el uso de cannabis, que es muy frecuente entre los pacientes esquizofrénicos (johns, 2001) empeora el prondstico de esta enfer- medad. Los primeros episodios ocurren mas precozmente, se dan recaidas y rehospita- lizaciones con més frecuencia, hay un menor cumplimiento del tratamiento y una menor respuesta a los neurolépticos (Degenharat y Hall, 2002; Manzanares et al, 2004), wa mas Droge 115116 DEPRESION El interés en torno a la asociacién entre el cannabis y los trastomnos del estado de éni- mo es més reciente. En un amplio estudio epidemialdgico llevado a cabo en Estados Unidos se ha encontrado un incremento pequetio pero significative de la probabilidad de desarrollar depresién mayor entre los usuarios de esta sustancia (Chen et al, 2002). Otro estudia similar encuentra que este ries- g0 incrementado tenia relacién con el inicio temprane en el uso de esta droga, indepen- dientemente de que se mantuviera el consu- mo en la actualidad (Green y Ritter, 2000) Asimismo, Degenhardt et al, (2003) en un metaandlisis de estudios de cohortes conclu- yen que existe una modesta pero significati- va asociacién entre el inicio temprano del uso de esta droga y el consumo elevado de la mis- ma, con la aparicidn posterior de depresién. De nuevo, la decisién sobre el tipo de re- lacién entre ambos trastornos se mantiene abierta. No obstante, existen algunos indicios que apoyan la idea de que es el cansumo de cannabis el que predispone a la aparicién de sintomas depresives y no al contrario. Asi, Degenhart et al, en su revisién (2003) no encuentran evidencia de que la presencia de depresién incremente la probabilidad del consumo posterior de cannabis. Asimismo, varias investigaciones han encon- trado evidencia de que el abuso de cannabis incrementa los sintomas depresivos pero en cambio, los sintomas depresivos no aumen- tan la probabilidad de abusar del cannabis, por lo que cescartan la hipdtesis de la auto- medicacién. Ast, en un estudio de cohorte llevado a cabo con una amplia muestra de adolescentes se confirma que el uso de can- nabis se asocia con la posterior aparicién de sintomas de depresién y ansiedad en. muje- res (Patton et al, 2002). Ademés, encuentra que el tamafio del efecto dependia de la do- sis consumida. Sin embargo, los autores re- conocen que esto no aclara el tipo de in- fluencia que el consumo ejerce sobre los sin- tomas posteriores, puede haber un efecto farmacolégico directo, pero también pueden intervenir factores psicosaciales, como un determinaco estilo de vida con fracaso esco- lar, paro y delincuencia, que predispongan a la aparicién de trastornos mentales. En la misma linea, en un estudio longitudi- nal realizado como seguimiento del Epidemiologic Catchment Area, los resuita- dos apoyan la relacién entre el uso de can- nabis y la aparicién posterior de sintomas cepresivos. De esta forma, el uso de canna- bis en [a linea base se relacionaba con una mayor frecuencia de sintomas depresivos en el seguimiento, En cambio, no encontraron que los sintomas depresivos en la primera evaluacién predijeran el uso de cannabis en el futuro (Bovasso, 2001). TRASTORNOS DE ANSIEDAD La sintomatologia ansiosa aparece con fre- cuencia tras el consumo de altas dosis de cannabis. De hecho, hasta un 60% de los usua- rios habituales han experimentado este tipo de sintomas en algin momento (Grispoan y Bakalar, 1997). De hecho, las reacciones de ansiedad agu- da o ataques de panico, con sensacién de irrealidad y despersonalizacién as{ como mie- do a perder e! control o volverse loco, son uno de los trastomos psiquidtricos que apa- recen con mayor frecuencia asociados al uso de cannabis (Gold, | 99; Kalant, 2004 Thomas, 1996)Parece que estos episodios son més habi- tuales entre usuarios noveles 0 entre usua- rios experimentados que incrementan las dos's habituales (Manzanares et al, 2004). SINDROME AMOTIVACIONAL Por sindrome amotivacional se entiende un estado de pasividad e indiferencia, caracteri- zado por disfuncién generalizada de las ca- pacidades cognitivas,interpersonales y socia- les debido al consumo de cannabis durante afios y que persistiria una vez interrumpido el consumo (Quiroga, 2000). Existen pocos estudios actuales que hagan referencia a la presencia de un sindrome amativacional en los usuarios del cannabis El término, debido probablemente a la carencia de una adecuada definicién y operativizaci6n ha caido en desuso. Los estudios que en los afios 80 trataron de determinar la existencia de este cuadro en los consumidores de esta droga no arrojan resultados concluyentes {Gold, 1991). De hecho, la OMS sigue sin considerar probada la existencia diferencia- da de este sindrome como resultado directo de la intoxicacién erénica por THC (WHO, 1997), No ebstante, algunas investigaciones lleva- das a cabo en laboratorio han podido com- probar el efecio del consumo en la reduc cién de la motivacién (Cherek et al, 2002; Fokiin et al, 1989), Estos resultados, aunque interesantes, son limitados por lo artificial del contexto y por el escaso ntimero de sujetos investigados.Asimismo, del efecto directo del consumo de esta sustancia no se puede con- cluir el efecto a largo plazo. En cualquier caso, varias investigaciones recientes abordan la influencia del consumo de cannabis en el logro académico obtenide y la adaptacién psicosocial en general, lo que algunos autores consideran come el resulta~ do del denominado sindrome amotivacional. DANO PSICOSOCIAL En una revisién sobre los efectos del uso de cannabis en el logro educacional en ado- lescentes se concluye que el uso temprano de esta sustancia incrementa el riesgo de pre- sentar un bajo rendimiento académico y un abandono escolar temprano (Lynskey y Hall, 2000).Los autores advierten que este hallaz~ go no confirma por si mismo la existencia de un déficit cognitive o un sindrome amotivacional causado por el cannabis, Con sideran que el contexta social no convencio- nal que rodea el cannabis puede explicar el bajo éxito académico obtenido por estos consumidores. En la misma linea, existen varios estudios que obtienen una asociacién entre el consu- mo habitual de cannabis y un bajo nivel edu- cacional y salarios inferiores (Fergusson et al, 2003; Gruber et al, 2003). De nuevo, se se- fala la ausencia de evidencia sobre una rela- ign causal entre ambos datos. Asimnismo, Macleod et al, (2004) en una exhaustiva revision de la bidliogratia sobre el tema, encuentran que existe una relacién consistente entre el uso de cannabis y la ob- tencién de un bajo nivel educacional, asi como con un mayor uso de otras drogas ilegales. A pesar de confirmar esta asociacién en- tre el uso de cannabis y el dafio psicosocial, consideran que la extensién y fortaleza de la evidencia es menor de lo que generalmente se asume, Asimismo, afirman que no esta cla- va la naturaleza causal de esta asociacién. Por un lado, la relacién consumo de cannabis y dafio psicosacial no es especffica de esta 3D yay 205 Drwdepesecas 117118 sustancia,ya que se encuentra una asociacién similar con el tabaco y el alcohol. Por tanto, no parece haber un mecanismo causal a tra- vés del efecto neuropsicoldgico de la droga © portratarse de una sustancia ilegal. Por otro lado, tampoco parece existir un efecto dife- rencial del dafio psicosocial en funcién de la dosis Los autores afirman que el uso de canna- bis podria ser un marcador mas que una cau- sa de una trayectoria vital con mayor proba- bilidad de implicarse en problemas. EVOLUCIONY CONSUMO DE DROGAS Dentro de las explicaciones distales,el evo- lucionismo trata de entender cémo el ser humano y su cerebro, que han sido disefia- dos para lograr la mejor adaptacion y el ma- yor éxito en la supervivencia de su especie liegan a desarrollar conductas tan desadap- tativas como las adicciones. Para Nesse (994,197) los mecanismes neurales que regulan las emocianes y la conducta han sido moldeados por seleccién natural con el pro- pésito de optimizar la adaptacién por lo que las conductas adictivas suponen una disrupcién que afecta a esta adaptacion. Esta perspectiva sugiere que las explicaciones proximales basadas en la neurobiologia o en las diferencias individuales y sociales, pueden verse complementadas por explicaciones evolucionistas, basadas en la vuinerabilidad humana a los efectos desadaptativos de las sustancias psicoactivas y en como estas sus- tancias influyen en las emociones. Las emociones deben ser entendidas como sefiales internas que dirigen nuestra supervi- vencia, estados fisioldgicos coordinados for- mados por seleccidn natural, de accién répi- da y adaptativa que busca conectar nuestra naturaleza biolégica con el mundo externo eta Epaole en el que estd inmersa (Greenberg y Paivio, 1997}. Las emociones responden répidamen- te ante aquellas situaciones que atentan con- ‘tra nuestra integridad: el miedo nos advierte det peligro, el asco nos aleja de lo putrefacto y la tristeza nos sefiala que hemos perdido estatus en nuestro clan, Las emociones influ yen en la motivacién, aprendizaje, toma de Gecisiones, cognicién, conducta y adaptacion, Por otro lado, la funcién adaptativa de las ‘emociones se entiende mejor cuando obser vamos las diferencias entre emociones posi- tivas y negativas, teniendo en cuenta que Positive y negative adquiere aqu/ un sentido fenomenoldgico (vivencia de la emocién como placentera © no placentera) y no tan- to adaptative (por definicién toda emocién es adaptativa), Esta distincién resulta consis- tente con el origen de las emociones enten- didas como estados fisiolégicos que fueron moldeacos para ensefiarnos que situaciones son ventajosas y que situaciones implican pérdida y pueden ofrecer una explicacién desde la perspective evolucionista de los efec- tos del consumo de drogas sobre las emo- ciones positivas y negativas En resumen las emociones han nacido para optimizar la adaptacién, para guiarnos en la busqueda de opciones vertajosas y para evi- tar el peligro, Las emociones no estén dise- adas para buscar el placer sino la maxima adaptacién, pero los mecanismos neurales que median en las emociones nos confieren una vulnerabilidad intrinseca al abuso de dro- gas en ambientes donde las drogas cuentan con una gran disponibilidad, Desde la visién de la psicologia clésica el abuso de sustancias se explica por la tenden- cia del ser humano a repetir conductas que producen placer y evitar aquellas que nos procuran malestar: Para Nesse esta explica- tue 3092) 2005