OSNOVE TOKSIKOLOGIJE

Riječ toksikologija sadrži u sebi prefiks toksic koji dolazi od grčke riječi toks a znači luk.
Brojnost mogućih štetnih učinaka različitih hemijskih supstanci kojima smo okruženi i izloženi i brojnost različitih
mehanizama njihovog djelovanja
Toksikologija (od grčkih riječi toksikon i logos) je znanost o nepovoljnim utjecajima hemikalija na žive organizme.
Nauka o otrovima, izučavanje štetnih učinaka hemijskih i fizikalnih noksi na biološke sisteme.
Bavi se istraživanjem prirode štetnih učinaka neke supstance na žive organizme i procjenjivanje mogućnosti njihove
pojave.
Toksinologija-specijalizirana oblast toksikologije koja se bavi biološkim toksinima, poput zmijskih otrova ili otrovnih
biljaka. TOKSINI su otrovi koje proizvode živi organizmi , češće se koristi termin BIOTOKSINI
1. zootoksini -životinjskog porijekla
2. fitotoksini -biljnog porijekla
3. bakteriotoksini - nastaju u bakterijama
- endotoksini; npr. Salmonela (u bakteriji)
- egzotoksini; npr. aflatoksin, botulinum toksin (koje bakterije luče)
4. mikotoksini - stvaraju gljivice
Samo je pitanje doze je li nešto otrov ili ne.
Otrov- svaka tvar ili smjesa tvari koja kod određene jednokratne doze ili kod ponavljane primjene određenih doza u živih
bića tokom nekog perioda, izaziva bilo kakva štetna, prolazna ili neprolazna, oštećenja tog organizma.
Genetski varijabilitet određenih enzima jetre čini da se toksičnost određenih jedinjenja razlikuje od pojedinca do
pojedinca
Istraživanje u toksikologiji je usmjereno na određivanje takozvane SIGURNE DOZE ili doze bez štetnog učinka.
Za to je potrebno jasno razumjeti biološke mehanizme i dostupne metode istraživanja. Na osnovu takvih egzaktnih
podataka uz jasno definirane postupke evaluacije i interpretacije rezultata moguće je odrediti DOZU BEZ EFEKTA
PODJELA TOKSIKOLOGIJE:
Prema:
• Području
Forenzička - hibrid analitičke hemije i fundamentalnih toksikoloških principa.
Klinička - usmjerena je u prvom redu na dijagnostiku i terapiju otrovanja.
Ekotoksikologija - izučava utjecaj zagađenja na divlje životinje i ekosisteme
• Pristupu
Deskriptivna – bavi se toksikološkim testiranjima i daje podatke za regulatorne svrhe.
Analitička – laboratorijske tehnike i metode.
Molekularna – izučava djelovanje štetnih tvari na molekularnoj razini.
• Profesiji
Mehanistička - istražuje mehanizme djelovanja otrova na žive organizme, nove metode i modele testiranja, nove
terapijske pristupe.
Regulatorna - donosi preporuke na osnovu podataka deskriptivne toksikologije o prihvatljivosti rizika uvažavajući vrlo
široki spektar činjenica i podataka.
- Terminologija:
KSENOBIOTICI - vanjski, prirodni ili proizvedeni uzročnici uključujući lijekove, pesticide, industrijske proizvode ili otpadne
tvari
TOKSOIDI - toksini nastali djelovanjem čovjeka kao posljedica kontroliranih reakcija u proizvodnji npr. sredstava za
čišćenje, pesticida, umjetnih gnojiva
BIOLOŠKI TOKSINI - otrovi različitih živih organizama biljnih, životinjskih uključujući plijesni i bakterije
ANTIDOT - od grčke riječi anti – protiv i didani – dati, označava specifično sredstvo koje djeluje kao protivotrov
TOKSIKOKINETIKA – matematički model kojim se opisuje i predviđa ponašanje ksenobiotika tokom ADME
TOKSIKODINAMIKA – odnos koncentracije ksenobiotika naspram uočenog kliničkog učinka
ANTAGONIZAM – efekat dvije ili više hemikalija ali u toksikološki pozitivnom smislu i dovodi do smanjenja ili nestajanja
štetnog efekta. Može biti:
• funkcionalni – supstance imaju suprotan efekat (konvulzivi – antikonvulzivi)
• hemijski – inaktivacija jedne tvari drugom (teški metali – helirajuće tvari)
 • dispozicijski – mijenja se toksikodinamika (adsorbensi, diuretici)
• receptorski – dvije tvari vežu se za isti receptor ali različitim afinitetom (atropin – acetilkolin)
FREKVENCIJA IZLOŽENOSTI – kod jednokratnog unosa otrova doza ima presudnu ulogu ali kod višekratnog ulaska u
organizam (uvijek manjih doza od letalne) frekvencija izloženosti je bitan faktor u procjeni rizika za pojavu nekog štetnog
učinka npr. pojava tumora. Izloženost: stalna i povremena
• Akutna –jednokratna izloženost
• Subakutna – do mjesec dana
• Subhronična – 3 mjeseca
• Hronična – duže od 3 mjeseca
TOKSIDROM – skup simptoma koje uzrokuje specifični otrov ili grupa otrova
• Opioidni - prirodni opijati, morfij i sintetski analozi
• Antiholinergični - antihistaminici, amandatin, kurare (ova grupa otrova blokira muskarinske acetilkolinske
receptore); suhoća mukoznih membrane, smanjena motorika crijeva, rumenilo kože , poremećen mentalni
status, proširene zjenice i retencija urina
LD50 doza – jednokratna ili frakcionirana doza unutar 24 h od koje ugine 50% životinja
Otrovi se u svojoj kinetici mogu ponašati po principu jednostrukog ili dvostrukog odjeljka unutar organizma.
MTD – Maksimalno Tolerirajući Doza
ADI – Acceptable Daily Intake (za pojedini medij)
MDDD – Maksimalno Dopuštena Dnevna Doza (za sve medije)
MDK – Maksimalno Dopuštena Koncentracija
Rizik – mogućnost da će neka tvar ili hemikalija prouzročiti štetu pod određenim uvjetima
Sigurnost – obrnuto od rizika, mogućnost da se šteta neće pojaviti pod određenim uvjetima
Otrov, odnosno toksična supstanca ispoljava štetno djelovanje nakon unošenja u organizam (oralno, inhalatorno,
dermalno ili parenteralno)
Toksični efekt: 1. Smrtnost - to je najgrublji parametar
2. parametar toksičnog efekta je prisutnost patoloških lezija (nekroza stanica jetre-hepatotoksičnost).
Preciznija mjerenja toksičnog efekta su praćenja biohemijskih promjena
Pojam toksičnost široko je korišten pojam u sigurnosnom kontekstu.
Koristi se u dva kontrastna smisla:
• da bi se opisala sposobnost neke tvari da našteti živom organizmu
• i da bi se upozorilo na nepovoljne efekte koje hemikalije mogu uzrokovati.
Toksičnost-osobina hemijskih tvari koja na neposredan način uzrokuju trovanje ljudi i životinja koji su datu tvar unijeli u
organizam pojevši, udahnuvši ga ili apsorbirajući ga preko kože.
Skoro sve hemijske tvari su toksične ukoliko se unose u prekomjernoj količini. Čak i unošenje velike količine destilirane
vode ostavlja štetne posljedice na organizam koje se javljaju u budućnosti. Skoro svi sintetički lijekovi su štetni ukoliko se
unose u većim količinama.
TOKSIKOZE -bolesti izazvane toksikantom (otrovanja), sinonim INTOKSIKACIJA (per os)
TOKSIKO-INFEKCIJE-bolesti izazvane trovanjem endotoksinima, koji se oslobađaju u probavnom traktu (Salmonela)
TOKSIČNOST -osobina neke tvari da izazove efekt u organizmu, a izazvani efekti su TOKSIČNI EFEKTI
TOKSICITET -relativan pojam koji označava “stupanj toksičnosti” neke tvari u odnosu na drugu
Toksični efekt - značenje u grupiranju otrova
1. ekstremno toksični spojevi – nekoliko μg/kg t.m
2. vrlo toksični spojevi – nekoliko mg/kg t.m.
3. umjereno toksični spojevi –par stotina mg/kg t.m.
4. slabo toksični spojevi – nekoliko gr/kg t.m.
5. ne toksični spojevi – 5 g i više / kg t.m.
Odnos doza-efekat: AB-doza bez efekta (doza koja nije smrtonosna). U tački B je LD0
(teško je precinzo odrediti, osjetljiv je mali broj eksperimentalnih životinja).
Tačka C-LD100
Subletalni efekt: Industrija – otpadne vode, plinovi, mikro količine otrovnih tvari iz biosfere (neprekidno, duže vrijeme
dospijevaju u organizam), Poljoprivreda – pesticide, Promet – sagorijevanje goriva, Otpaci iz domaćinstva
Uzrokuju suptilne biohemijske lezije u organima
Smanjuju odbrambenu sposobnost organizma
Utječu na reprodukciju
Mijenjaju genetičke faktore
Djeluju mutageno, teratogeno, kancerogeno
Toksičnost i rizik
Za ocjenu otrovnosti vrijednosti akutne toksičnosti nisu dovoljne
Hazard (opasnost) i rizik
Vjerojatnoća pojave otrovanja
Vjerojatnoća izloženosti i uvjeta pod kojim se odvija
Ljudski faktor – obučenost osoba koje ga koriste
Najznačajniji testovi za procjenu Hazarda su testovi na životinjama
Testiranje toksičnosti novih lijekova provodi se na životinjama da bi se otkrili njihovi toksični efekti prije primjene na
ljudima. Provodi se veliki broj testova na različitim vrstama životinja dugotrajnom primenom lijeka
Praćenjem fizioloških iii biohemijskih poremećaja i detaljnu postmortem analizu na kraju testiranja da bi se otkriIe
histopatološke promjene.
Ovakva ispitivanja vrše se u dozama koje su znatno veće od terapijskih. U njima se određuje koja će tkiva ili organi biti
"ciljni" za toksične efekte lijeka
Studije oporavka vrše se da bi se odredilo da Ii su ti toksični efekti reverzibilni, a posebna pažnja se obraća na
ireverzibilne promjene kao što su karcinogeneza iIi neurodegeneracija
Osnovna pretpostavka je da su toksični efekti lijekova kod ljudi i životinja slični (isti)
Objašnjava se sličnostima među višim organizmima na ćelijskom i molekularnom nivou
Postoje široke varijacije među životinjskim vrstama, posebno u metaboličkim enzimima
Toksični metaboliti koji se formiraju kod jedne vrste ne moraju se formirati kod drugih vrsta, pa ispitivanje toksičnosti na
životinjama ne mora uvijek da bude pouzdan pokazatelj.
Toksični efekti mogu da variraju od zanemarljivih i toliko teških da se obustavlja dalji razvoj tog lijeka
Sigurnost lijeka vs njegova toksičnost može se odrediti samo na Ijudima
Vrste toksičnosti lijekova
Toksični efekti lijekova mogu biti:
• u vezi sa glavnim farmakološkim djelovanjem (npr, krvarenje kod antikoagulansa)
• nemati veze sa glavnim farmakološkim djelovanjem (npr. oštećenje jetre paracetamolom)
Neke neželjene reakcije, do kojih dolazi u uobičajenim terapijskim dozama, nepredvidljive su, sa teškim posljedicama i
neuobičajene (npr. agranulocitoza kod karbimazola). Takve reakcije idiosinkrazije mogu se otkriti samo nakon široke
upotrebe novog lijeka
Neželjene efekte koji nisu u vezi sa glavnim djelovanjem lijeka često izazivaju reaktivni metaboliti ili je riječ imunološkim
reakcijama. Toksične koncentracije lijekova ili njihovih metabolita mogu da izazovu nekrozu, ali je i programirana smrt
stanice (apoptoza) od velikog značaja posebno kod hronične toksičnosti.
Hemijski reaktivni metaboliti lijeka mogu da formiraju kovalentne veze sa ciljnim molekulima ili da izmijene ciljni molekul
nekovalentnim interakcijama. Npr. hepatociti izloženi velikim koncentracijama novostvorenih metabolita koji se
formiraju u reakcijama oksidacije Iijeka, uz učešće citohroma P450
Regulatorne agencije zahtijevaju da se ispitivanje toksičnosti vrši pod tačno definiranim uslovima Dobre laboratorijske
prakse (Good Laboratory Practice)
• Lijekovi i njihovi metaboliti koncentriraju se u tubularnoj tečnosti bubrega nakon reapsorpcije vode, pa su
bubrežni tubuli izloženi većim koncentracijama od drugih tkiva
Lijekovi i njihovi metaboliti koncentriraju se u tubularnoj tečnosti bubrega nakon reapsorpcije vode, pa su bubrežni
tubuli izloženi većim koncentracijama od drugih tkiva
NEKOVALENTNE INTERAKCIJE
Reaktivni metaboliti lijekova mogu da učestvuju u nekim sličnim potencijalno citotoksičnim nekovalentnim reakcijama,
među kojima su: Lipidna peroksidacija, Stvaranje toksičnih radikala kisika,Reakcije koje stvaraju pražnjenje depoa
glutationa, Modifikacija sulfhidrilnih grupa
KOVALENTNE INTERAKCIJE
Kovalentnim interakcijama dolazi do promjena na DNK, proteinima ili peptidima, lipidima i ugljenim hidratima.
Kovalentno vezivanje za DNK predstavlja osnovni mehanizam djelovanja mutagenih supstanci,
Neki nemutageni spojevi mogu formirati kovalentne veze sa makromolekulima
HEPATOTOKSIČNOST
Veliki broj lijekova izaziva oštećenje jetre koje se klinički manifestira kao hepatitis, a manje teškim slučajevima kroz
promjene laboratorijskih parametara (npr. povećana aktivnost aspartat aminotransferaze u plazmi).
Paracetamol, izoniazid, iproniazid i halotan izazivaju hepatotoksične efekte
Nije uvijek neophodno da se prestane sa primjenom lijeka kad nastanu takve blage promjene vrijednosti laboratorijskih
testova, ali pojava ireverzibilnih oboljenja jetre (npr. ciroza) nakon dugotrajne primjene metotreksata u maloj dozi u
liječenju psorijaze
Hepatotoksičnost (poznata kao reverzibilna opstruktivna žutica) nastaje kod hlorpromazina i androgena
Hepatotoksičnost izazvana toksičnim dozama paracetamola klinički je značajna
NEFROTOKSIČNOST
Nefrotoksičnost izazvana lijekovima predstavlja čest klinički problem. Među najčešće uzročnike akutne bubrežne
insuficijencije svrstavaju se nesteroidni antiinflamatomi lijekovi
Ovaj poremećaj je uzrokovan glavnim farmakološkim efektima ovih lijekova
MUTAGENEZA I KARCINOGENOST
Mutacija- promjena genotipa ćelije koja se prenosi dalje kada se ćelija dijeli.
Hemijska jedinjenja izazivaju mutacije kovalentnom modifikacijom DNK.
Neke vrste mutacija izazivaju karcinogenezu jer izmjenjena DNK sekvenca kodira protein koji učestvuje u regulaciji rasta.
Obično je potrebno da nastane više od jedne mutacije u ćeliji da bi se inicirale promjene koje izazivaju malignitet, pri
čemu je posebno izražen uticaj na mutacije proto-onkogena (regulišu rast ćelije) i gena supresije tumora (stvaraju
proizvode koji inhibiraju transkripciju onkogena).
Neki onkogeni kodiraju sintezu izmjenjenih faktora rasta, receptora za faktore rasta ili elemenata unutarćelijskih
transdukcionih mehanizama pomoću kojih faktori rasta regulišu proliferaciju ćelije.
Faktori rasta su polipeptidni medijatori koji stimulišu diobu ćelije (npr.epidermalni faktor rasta i faktor rasta dobijen iz
trombocita). Receptori za ove faktore rasta regulišu niz ćelijskih procesa preko fosforilacije tirozina.
KARCINOGENEZA
Promjena DNK je prvi korak u kompleksnom i višefaznom procesu karcinogeneze.
Karcinogeni- hemijske supstance koje izazivaju pojavu malignih tumora.
Mogu se direktno vezati za DNK ili djeluju u kasnijoj fazi, povećavajući vjerovatnoću da će mutacija izazvati stvaranje
tumora.
DIJELE SE U 2 GRUPE: 1. Genotoksični karcinogeni - nazivaju se i inicijatorima, dalje se mogu podijeliti na:
primarne karcinogene- direktno djeluju na DNK
sekundarne karcinogene- moraju se transformisati u reaktivne metabolite prije nego sto djeluju na DNK.
2. Epigenetski karcinogeni - agensi koji sami ne izazivaju genetska oštećenja, ali povećavaju izglede da će takva oštećenja
izazvati maligne tumore. (npr. estrogen - zavisni karcinom dojke i androgen - zavisni karcinom prostate).
Postoji nekoliko različitih tipova epigenetskih karcinogena, a najvažniji su:
Promoteri - oni nisu karcinogeni sami po sebi, ali povećavaju izglede da će se razviti tumor iz genetski oštećenih ćelija
(npr. estri estriforbola, žučne kiseline, saharin, duhanski dim).
Ko-karcinogeni - ove supstance nisu karcinogene same po sebi, ali pojačavaju efekte genotoksičnih agensa kad se daju
istovremeno (npr. estri forbola i različiti aromatični i alifatični ugljikovodici).
Hormoni - postoje hormon-zavisni tumori.
ODREĐIVANJE MUTAGENOSTI I KARCINOGENOSTI
Testovi kojima se detektuju mutagenost i karcinogenost se mogu podjeliti na:
• in vitro testove mutagenosti - ovi testovi su brzi i pogodni za ispitivanje velikog broja jedinjenja, ali mogu da daju
lažno pozitivne rezultate za neka jedinjenja i da ne identifikuju poznate karcinogene.
• in vivo testovi karcinogenosti na životinjama- ovi testovi su skupi i traju dugo, međutim neophodno je da se
sprovedu prije nego što se odobri primjena lijeka na ljude. in vivo ispitivanje teratogeneze- testovi na skotnim
životinjama neophodni su za lijekove koje će se koristiti kod žena koje su u reproduktivnoj fazi, a posebno ako ih
koriste žene tokom trudnoće.
IN VITRO TESTOVI ZA GENOTOKSIČNE KARCINOGENE
Bakterije imaju veliku prednost kao test sistemi za određivanje mutagenosti zbog njihove velike brzine replikacije.
Najčešće se koriste varijacije Amesovog testa, u kojima se određuje stopa reverzibilnih mutacija u kulturi Salmonella
typhimurium.
IN VIVO ISPITIVANA KARCINOGENOSTI
In vivo testovima karcinogenosti otkrivaju se tumori u grupama eksperimentalnih životinja.
Testovi karcinogenosti su spori, s obzirom na to da obično postoji latentni period za razvoj tumora koji traje mjesecima ili
godinama. Pored toga, tumori se mogu razviti spontano i kod kontroliranih životina, pa su rezultati o ispitivanju
karcinogenosti često dvosmisleni. Do sada opisani testovi ne mogu pouzdano da detektuju pouzdano epigenetske
karcinogene.
TERATOGENEZA I OŠTEĆENJA FETUSA IZAZVANA LIJEKOVIMA
Teratogeneza - nastajanje značajnih strukturnih malformacija tokom fetalnog razvoja za razliku od drugih vrsta oštećenja
izazvanih lijekovima, kao što su usporen rast, displazija ili asimetrično smanjenje, inače normalno razvijenih
ekstremiteta, kao posljedica vazokonstrikcije izazvane kokainom.
Od 1920.god poznato je da spoljni agensi mogu uticati na razvoj ploda, kada je otkriveno da izlaganje X-zracima tokom
trudnoće može da izazvati fetalne malformacije ili smrt ploda.
1960 godine lijekovi uključeni među uzročnike teratogeneze.
Većina urođenih anomalija (čak do 70%) dešava se bez poznatog uzroka.
Izlaganje lijekovima ili drugim hemijskim jedinjenjima uzrokuje samo oko 1% fetalnih malformacija. I ako ovaj procenat
izgleda mali, ukupan broj slučajeva je znatan.
Lijekovi koji ispoljavaju neželjene efekte na razvoj humanog fetusa:
MEHANIZAM TERATOGENEZE
Pored teratogenog oštećenja u odnosu na stadijum fetalnog razvoja kritičan je u određivanju vrste i stepena nastalog
oštećenja. Postoje tri faze fetalnog razvoja kod sisara:
1. stvaranje balstociste
2. organogeneza
3. histogeneza i funkcionalno sazrijevanje.
Dioba ćelije je najvažniji proces koji se desava tokom formiranja blastociste. U ovoj fazi lijekovi mogu da izazovu smrt
embriona inhibicijom diobe ćelije. Ako embriona preživi njegov dalji razvoj ne mora da bude poremaćen, iako etanol
može da utiče na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazi.
Tokom organogeneze, koja se odvija između 17. i 60. dana, lijekovi mogu da izazovu velika strukturna oštećenja.
Strukturno oblikovanje embriona odvija se utvrđenim redosljedom: oči i mozak, skelet i ekstremiteti, srce i glavni krvni
sudovi, urogenitalni sistem. Tip stvorene malformacije, prema tome, zavisi od perioda izlaganja teratogenu.
Stanični mehanizmi kojima teratogene supstanice izazivaju efekte nisu sasvim poznati. Postoji značajno preklapanje
između mutagenosti i teratogenosti.
ISPITIVANJE TERATOGENOSTI
Određivanje teratogenosti kod ljudi posebno je težak problem i to iz više razloga. Jedan od njih je da je broj „spontanih “
malformacija visok i da varira u raznim regionima, starosnim grupama i društvenim slojevima.
Neophodna su ispitivanja koja će obuhvatiti veliki broj pacijenata, koja će biti skupa i trajati više godina, ali ona često
daju rezultate u nagovještaju, a ne jasne zaključke.
In vitro metodi, zasnovani na kulturama ćelija, organa ili cijelim embrionima, nisu za sada razvijeni do nivoa da na
zadovoljavajući način predvide teratogene efekte in vivo, pa većina državnih organa za registraciju lijekova zahtjeva da se
ispitivanje teratogenosti izvrši na dvijema vrstama, i to na jednoj vrsti glodara i na vrsti koja nije glodar.
NEKI SIGURNI I VJEROVATNI TERATOGENI KOD LJUDI
Tokom niza godina pokazalo se da su mnogi lijekovi teratogeni u različitom stepenu kod životinja, ali je utvrđeno da je
svega nekoliko teratogeno i za ljude.
1. Talidomid
Jedinstven je po tome što u terapijskim dozama izaziva anomalije u skoro 100% slučajeva novorođenčadi, ako je
primijenjen tokom prvih 3-6 sedmica gestacije.
Uveden je 1957. godine kao hipnotik i sedativ, sa posebnom karakteristikom da je izuzetno siguran u slučaju
predoziranja, pa je čak i posebno preporučena njegova primjena u trudnoći.
Kao što je bilo uobičajno u to vrijeme ispitana je samo njegova akutna toksičnost ili teratogenost.
Ova malformacija se sastoji u odsustvu razvoja dugih kostiju ruku i nogu, što je do tada bilo praktično nepoznato.
Lijek je povučen krajem 1961.godine, a do tada je rođeno oko 10 000 beba sa malformacijama.
2. Citotoksični lijekovi
Mnogi alkilirajući agensi i antimetaboliti izazivaju malformacije ako se upotrijebe u ranoj fazi trudnoće, ali najčešće
dovode do abortusa.
Antagonisti folata češće izaivaju značajne malformacije, što je utvrđeno kod živorđenih i mrtvorđenih.
3. Retnoidi
Etretinat, jedan od retenoida koji značajno utječe na diferencijaciju epidremisa, poznat je kao teratogen koji često izaziva
teška oštećenja kod fetusa. Dermatolozi koriste retinoide u liječenju kožnih bolesti, kao što su akne i psorijaza, koje su
česte kod mladih žena.
Etretinat se akumulira u potkožnom masnom tkivu i eliminira izuzetno sporo, pa se njegovo prisustvo može dokazati i
više mjeseci po prestanku primjene. Zbog toga žene bi trebalo da izbjegavaju trudnoću najmanje dvije godine poslije
tretmana. Acitretin je aktivan metabolit etretinata. I on je podjednako teratogen, ali je mnogo manje izražena
akumulacija u tkivima, pa je eliminacija brža.
4. Teški metali
Olovo, kadmijum i živa izazivaju malformacije ploda kod ljudi. Na to ukazuju podaci koji se odnose na tzv. Minamata
bolest, koja je nazvana po mjestu u Japanu u kojem je došlo do epidemije, kada je lokalno stanovništvo koristilo u ishrani
ribu kontaminiranu metil-živom, korištenom kao fungicid u poljoprivredi.
Ovo je dovelo do poremećaja u razvoju mozga kod izloženih fetusa, što je imalo za posljedicu cerebralnu paralizu i
mentalnu retardiranost, često sa mikrocefalijom.
Kao i drugi teški metali, živa inaktivira veliki broj enzima tako što formira kovalentne veze sa sulfhidrilnim i drugim
grupama, pa se smatra da na ovaj način nastaju poremećaj u razvoju.
 5. Antiepileptici
Kongenitalni malformacije su dva do tri puta česće kod beba čije majke imaju epilepsiju.
Smatra se da na to utječu svi postojeći antiepileptični lijekovi kao što su fenitoin (rascijep usne i nepca), valproat (defekti
neuralnog tubusa) i karbamazepin (malformacija uretre kod muškarca) ali i neki noviji lijekovi.
6. Varfarin
Primjena varfarina tokom prvog trimestra trudnoće dovodi do nazalne hipoplazije i poremećaja centralnog nervnog
sistema kod približno 25% novorođenčadi koja je bila izložena lijeku.
U posljednjem trimestru ne smije se koristiti zbog rizika od nastajanja intrakranijalnih hemoragija kod beba tokom
porođaja.
7. Antiemetici
Antiemetici se često koriste u liječenju jutarnje mučnine u ranoj trudnoći, a neki od tih lijekova su teratogeni kod
životinja.Rezultati istraživanja kod ljudi nisu dali jasne zaključke koji se odnose na teratogenost.
Zbog toga, obazrivost nameće izbjegavanjem ovih lijekova kod trudnica, ukoliko je moguće.
ODREĐIVANJE GENOTOKSIČNOG POTENCIJALA
Registracija lijekova zahtjeva sveobuhvatno ispitivanje njihovog genotoksičnog potencijala.
S obzirom na to da nijedan pojedinačni test nije adekvatan, obično se koristi baterija in vitro i in vivo testova
genotoksičnosti koju preporučuje Međunarodna konferencija o harmonizaciji (ICH).
Često se koristi sljedeća baterija testova:
• test genskih mutacija na bakterijama
• jedan od in vitro testova kojima se citogenetski evaluira oštećenje hromozoma
• jedan od in vivo testova kojim se ispituje oštećenje hromozoma koristeći hematopoetske stanice glodara
• testiranje reproduktivne toksičnosti
• testiranje karcinogenosti.
• Teratogeneza