UDK 616.728.2-002.07:616.
634
/PRIKAZ SLU^AJA
Kasna pojava metilen plavog u urinu nakon lokalnog
tretmana kutane fistule kod osteomijelitisa kuka kao
prvi znak bubre‘ne slabosti
........
.................................
B.R. Cvetkovi}1 , V. R. Cvetkovi}2 , Z. V. Rosi}2 ,
D. Milenkovi}3,
1
Slu‘ba urologije KBC Zemun, Beograd
2
Slu‘ba ortopedije sa traumatologijom , KBC Zemun, Beograd
3
Institut za urologiju i nefrologiju KCS, Beograd
rezime
Metilen plavo je tamno zeleni kristal ~iji vodeni ili
alkoholni rastvor ima svoju primenu u medicini.
Methemoglobinemija, hipotenzija, septi~ki {ok su
samo neka od oboljenja koja se mogu le~iti pri-
menom metilen plavog. U hirurgiji metilen plavo
predstavlja gotovo nezamenljivo sredstvo u detek-
ciji fistula, paratireoidnih ‘lezda ili demarkaciji
tkiva prilikom operativnih zahvata. U bolesnika sa
o~uvanom bubre‘nom funkcijom metilen plavo se po-
javljuje u urinu ve} nakon nekoliko minuta nakon in-
travenske aplikacije. U primeru na{eg bolesnika
starog 70 godina kod koga je lokalno aplikovano meti-
len plavo radi ekscizije fistule zbog osteomijelitisa
kuka zapazili smo interesantan fenomen. Metilen
plavo se pojavilo u urinu dva dana nakon lokalne apli-
kacije, boja urina bila je svetlozelena, a vreme elimi-
nacije boje produ‘eno na nekoliko dana. Ovi para-
metri su nas, nakon uvida u dostupnu literaturu,
naveli da posumnjamo u mogu}i poreme}aj bubre‘ne
funkcije, za koju bolesnik do tada nije znao, a koji je
dokazan dodatnim urolo{kim, laboratorijskim i
rentgenolo{kim ispitivanjem.
Klju~ne re~i: metilen plavo, fistula, bubre‘na slabost
UVOD
M etilen plavo (methylene blue-MB, azul de metileno,
blu di metilene, Cl basic blue)9 je tamno zeleni kris-
tal ili kristalni prah gotovo bez mirisa koji svoju
duboko plavu boju dobije tek kada se rastvori.
Rastvara se u vodi u odnosu 1:25, alkoholu u odnosu
1:65, a rastvorljiv je i u hloroformu1.
Apsorpcija metilen plavog odvija se preko gastrointesti-
nalnog trakta. U tkivima se mo‘e redukovati u leuko
formu, leucomethylene blue-LMB. U ovom obliku koji je
bezbojan polako se izlu~uje uglavnom putem urina. U ok-
sidisanom stanju MB daje plavo prebojen urin i feces. U
bolesnika sa klini~ki o~uvanom renalnom funkcijom MB
DOI:10.2298/ACI0804117C
se pojavljuje u urinu ve} nakon nekoliko minuta od intra-
venske aplikacije.
Metilen plavo se primenjuje u bolesnika sa methemo-
globinemijom u kojih terapijska doza MB smanjuje nivo
methemoglobina u crvenim krvnim zrncima. U slu~aju
trovanja nitritima brza intravenska injekcija metilenskog
plavog predstavlja antidot. Transfuziolozi primenjuju MB
za inaktivaciju virusa u sve‘e zamrznutoj plazmi, a pub-
likovane su i eksperimentalne studije o zna~aju MB u
terapiji septi~kog {oka2. Novije studije ukazuju na va-
zoaktivna svojstva MB. Kao odgovor na agense kao {to su
acetilholin ili bradikinin, vaskularni endotelijum pro-
dukuje azotni oksid (NO) preko aktivacije enzima azotok-
sid sintetaze. NO aktivira guanilat ciklazu koja podi‘e
nivo cikli~nog guanosin monofosfata (cGMP), otvara kal-
cijum-senzitivne kalijumove kanale, uzrokuju}i relak-
saciju glatkih mi{i}a i vazodilataciju3. MB inhibira ovu
NO izazvanu vazodilataciju i rezultira vaskularnom kon-
strikcijom i podizanjem arterijskog pritiska4,5.
U hirurgiji se metilensko plavo koristi radi detekcije pa-
tolo{kih komunikacija izmedju organa- fistula ili para-
tireoidnih ‘lezda, a kada je neophodno i za demarkaciju
tkiva u toku operativnih zahvata. U urologiji naj~e{}e se
upotrebljava kao test renalne funkcije i u tretmanu infek-
cija urinarnog trakta. Svoje mesto MB na{ao je i u pedija-
triji, ginekologiji...
Ne‘eljeni efekti pri intrevenskoj aplikaciji mogu se
iskazati u vidu gadjenja, povra}anja, bola u trbuhu i
grudima, mentalne konfuzije, hipertenzije i profuznog
znojenja. Oralna primena mo‘e izazvati gastrointestinalne
tegobe i dizuriju1. Treba biti oprezan i ne aplikovati meti-
len plavo subkutano jer to mo‘e izazvati nekroti~ne ap-
scese, a opisano je da i intratekalna primena metilen pla-
vog izaziva neurolo{ka o{te}enja6,7. U bolesnika sa
oslabljenom bubre‘nom funkcijom ili deficitom glukoza-
6-fosfatdehidrogenaze traba razmotriti potrebu primene
ove supstance.
118 B.R. Cvetkovi} i sar.
PRIKAZ BOLESNIKA
Bolesnik star 70 godina dolazi na odeljenje ortopedije
zbog bolova u desnom kuku, skra}enja desne noge,
ote‘anog kretanja i curenja sadr‘aja na unutra{njoj strani
desne natkolenice, a radi odstranjenja parcijalne endopro-
teze inplantirane 5 godina ranije u na{oj ustanovi. Tegobe
bolesnika po~inju unazad godinu dana kada je primetio
otvor na ko‘i sa unutr{anje strane butine iz koje se cedio
beli~ast gust sadr‘aj. Nakon fizikalnog pregleda uradjen je
rentgenski snimak kuka na kome je uo~ena protruzija en-
doproteze desnog kuka u malu karlicu uz visok stepen
osteoporoze i razredjenje trohanternog masiva. Tada urad-
jene laboratorijske i biohemijske analize ukazivale su na
ubrzanu sedimentaciju, povi{ene vrednosti alkalne fosfa-
taze, laku anemiju, dok su funkcije jetre i bubrega bile u
granicama fiziolo{kog. Bris iz fistuloznog kanala bio je
pozitivan; izolovan je Acinetobacter spp.
Bolesnik je tretiran adekvatnom antibiotskom terapijom
uz redovna previjanja ali se fistula i dalje odr‘avala.
Nakon preoperativne pripreme koja je sprovedena ambu-
lantno bolesnik se javlja radi planirane hirur{ke interven-
cije. U li~noj anamnezi bolesnik nije dao podatke da
boluje od hroni~nih bolesti niti da uzima neku redovnu
terapiju.
U toku operativnog zahvata, a nakon sagledavanja
lokalnog nalaza, od odstranjenja postoje}e endoproteze se
odustalo i ostavljena je samo proto~na drena‘a kuka. Nek-
oliko dana od intervencije pristupilo se eksciziji fistule uz
prethodno ubrizgavanje metilen plavog. Dva dana po in-
tervenciji fistulozni otvor se zatvorio ali se pojavila svetlo
zelenkasta prebojenost urina. Konsultovan je urolog,
plasiran je urinarni kateter radi pra}enja diureze, uzet je
urin za analizu sedimenta i citolo{ku analizu, kao i bio-
hemijske analize i krvna slika. Nalaz sedimenta urina bio
je u fiziolo{kim granicama, vrednosti alkalne fosfataze
bile su povi{ene (336 U/L), kao i laktatdehidrogenaze
(475 U/L). Vrednost kreatinina bila je 138 nmol/l, a u
krvnoj slici prisutna je bila anemija (hemoglobin 101 g/l,
hematokrit 29%, trombociti 127 109/l, Eritrociti 3,18
1012/L).
Na osnovu ovih podataka posumnjalo se na poreme}aj u
bubre‘noj funkciji koji je i potvrdjen nakon dobijanja
klirensa kreatinina koji je iznosio 52 mL/min. Ultrazvu~ni
pregled abdomena ukazao je na policisti~nu bolest bub-
rega, sa mno{tvom cista od kojih je najve}a bila 14 cm, uz
redukciju bubre‘nog parenhima koji je na polovima bub-
rega iznosio do 13 mm. Zbog zna~ajne protruzije kuka u
malu karlicu sproveli smo i rentgenolo{ko ispitivanje,
uretrocistografiju, da bi isklju~ili mogu}nost direktne
komunikacije fistuloznog kanala i mokra}ne be{ike (slika
1).
Klini~ki, kod bolesnika je izlu~ivanje metilen plavog
bilo usporeno i potrajalo je narednih 7 dana nakon ~ega se
urin izbistrio i dobio uobi~ajenu ‘utu boju, a bolesnik je
pu{ten ku}i sa savetom o dijetetskom unosu soli i prote-
ina. Urolo{ka kontrola zakazana je za tri meseca sa anali-
zama bubre‘ne funkcije.
ACI Vol. LV
SLIKA 1.
URETROCISTOGRAFIJA KOJA POKAZUJE INTAKTNU
MOKRA]NU BE[IKU
DISKUSIJA
Veliki je broj stru~nih ~lanaka koji opisuju terapijski i
dijagnosti~ki zna~aj MB kao i onih koji ukazuju na ne-
‘eljena dejstva i komplikacije pri primeni ove supstance.
Medju prvim radovima koji govori o brzoj intraoperativ-
noj detekciji paratireoidnih ‘lezda nakon inrtavenske in-
fuzije MB je Dudley-ev iz 1971 godine8.
Girardi sa saradnicima 1978. godine objavljuje zna~aj
MB-testa u dijagnostici gastroezofagealnog refluksa u
9
odoj~ adi i dece . Publikacija Athanasoulisa objavljena
1980.godine daje rezultate u otkrivanju sitno-ta~kastog
krvarenja primenom kombinovane angiografske metode i
intravenske injekcije MB10. Japanski autor Suketo sa
saradnicima publikuje 1999.godine rad o zna~aju primene
obojenih supstanci u preoperativnoj dijagnostici okultnih
enterovesicalnih fistula u bolesnika sa Crohn-ovom bo-
lesti. On uporedjuje efekat klasi~nih rentgenolo{kih pro-
cedura i oralno ili rektalno primenjenog rastvora indo-
cianin zelenog.
Ova studija je pokazala da su okultne fistule bile samo u
17% uspe{no detektovane rentgenolo{kim metodama dok
je uspenost detekcije bila 92% u slu~aju primene rastvora
indocianin zelenog11. Intraluminalni tretman inoperabilnih
ezofagealnih tumora fotodinamskom terapijiom MB tema
je publikacije Orth-a i saradnika iz 1995.godine12.
Novije publikacije ukazuju na zna~aj primene MB u
kardiologiji i kardiohirurgiji. Sebastrian Pagni i saradnici
publikuju 2000. godine rad o intravenskoj primeni MB u
tretmanu refraktorne hipotenzije nakon kardiopulmonal-
nog bajpasa13. O zna~aju i korisnosti primene MB u boles-
nika sa razvijenim kateholamin-rezistentnim sindromom
tokom hirur{kog rada na srcu govori publikacija Leite-a iz
2006. godine14, a preoperativna primena MB u bolesnika
sa visokim rizikom od vazoplegi~niog sindroma koji se
takodje mo‘e javiti u toku operativnog zahvata na srcu
tema je rada Ozala i saradnika iz 2005. godina15.
Br. 4 Kasna pojava metilen plavog u urinu nakon lokalnog
tretmana kutane fistule kod osteomijelitisa kuka
O primeni MB u urologiji dosta je pisano, ali mi smo
izdvojili da uka‘emo na rad Portillo-a i saradnika iz 2001.
godine u kome je pokazana uspe{nost terapije farmak-
olo{ki indukovanog priapizma intrakavernoznom apli-
kacijom MB16.
Za nas je najinteresantniji bio rad Joel-a sa saradnicima
iz 2001. godine u kome on opisuje jedan fenomen, a to je
da se metilen plavo nije vizuelizovao u urinu nakon intra-
venske aplikacije u bolesnika sa klini~ki o~uvanom renal-
nom funkcijom. U radu on obja{njava da nisu dijagnostik-
ovali anatomski izmenjene bubrege, ve} da je ovaj feno-
men verovatno posledica metaboli~kih efekata na nivou
nefrona.
Nedostatak enzima metilen oksidaze omogu~ava
olak{anu redukciju methyleneblue u bezbojnu formu leuk-
omethylene-blue pod dejstvom enzima metilen reduk-
taze17. Kasna pojava, svetlozelen-kasta boja urina, kao i
produ‘eno vreme eliminacije boje usmerili su nas da ispi-
tamo bubre‘nu funkciju u na{eg bolesnika koji je primljen
radi re{avanja ortopedskog problema. Podatak o lokalnoj
primeni MB radi ekscizije fistule bio nam je jo{ ve}i iza-
zov jer nismo imali direktnu intravensku aplikaciju ove
supstance, tako da su nam i putevi za pojavljivanje u ur-
inu bili interesentni, a podatake koji smo dobili nakon
laboratorijskih ispitivanja i ultrazvu~nog pregeleda uka-
zali su na po~etnu bubre‘nu slabost uzrokovanu policis-
ti~nom bolesti bubrega.
ZAKLJU^AK
Prisustvo metilen plavog u urinu nije neuobi~ajena ali ni
tako ~esta pojava posebno kada se lokalno primenjuje,
naj~e{}e u detekciji fistuloznih kanala. U slu~aju na{eg
bolesnika interesantno je bilo to da se metilen plavo koje
je bilo ubrizgano u fistulozni kanal neposredno pre ek-
scizije fistule pojavilo kasno u urinu, tek nakon dva dana,
da je bilo slabo koncentrovano i imalo produ‘eno vreme
eliminacije. Ovi podaci bili su prvi znak koji nam je
ukazao na mogu}i poreme}aj bubre‘ne funkcije, za koju
bolesnik do tada nije znao, a koji je kasnije i dokazan
laboratorijskim i rentgenolo{kim ispitivanjem.
SUMMARY
LATE METHYLENE BLUE APPEARANCE IN URINE
AFTER LOCAL TREATMENT OF CUTANEOUS FIS-
TULA IN HIP OSTEOMYELITIS AS A FIRS SIGN OF
RENAL FAILURE
Methylene blue is a dark green crystal. In medicine it is
used as water or alcohol solution. Methaemoglobinemia,
hypotension, septic shock are some of many diseases that
are treated with methylene blue. In surgery methylene
blue is used in diagnostic procedures such as a fistula de-
tection or detection of the parathyroids glands, and for the
delineation of certain body tissues during surgery. In pa-
tient with normal renal function methylene blue is appear-
ing in urine in a few minutes after intravenous administra-
tion. In our patient who was 70 year old we remarked in-
teresting phenomena after we instillation methylene blue
into the fistila channel during local treatment of hip
119
osteomyelitis. Methylene blue appeared in urine two days
after local treatment, coloring the urine light green and
color elimination time was prolonged in few days. These
parameters induced as to suspect in renal failure. That was
prowed after urological, laboratory and radiology exami-
nation.
Key words : methylene blue, fistula, renal failure
BIBLIOGRAFIJA
1. Martin D. eds. The extra pharmacopoeia. London:
The Pharmaceutical press,1989: 843-4
2. Janet DG. Teratogen Update:methylene blue. Teratol-
ogy.1999;60:42-8
3. Moncada S, Palmer RMJ, Huggs EA.. Nitric ox-
ide:physiology,pathophysiology, and pharmacology.
Pharmacol Rev. 1991;43:109-42
4. Hampl V, Tristani-Firouzi M, Meir EK et al. Cyclic
guanosine monophosphate as a hyperpolarizing factor. In:
vanhoutte PM, ed. Endothelium-derivat hyperpolarizing
factor. Amsterdam:Harwood Academic Piublisher.
1996;153-60
5. Gruetter CA, Barry BK, McNamara DB et al. Relaxa-
tion of bovine coronary artery and activation of coronary
arterial guanylate cyclase by nitric oxide, nitroprusside
and a carcinegenic nitrosoamine. J Cyclic Nucleotide res.
1979; 5:211-24
6. Perry P.M., Meinhard E.. Necrotic ulcers developed
on the feet of a 62-year old man at the sites of methylene
blue injections. Br J clin Pract. 1974; 28: 289
7. Sharr MM. Spinal cord necrosis after intrathecal in-
jection of methylene blue. J Neurol. Neurosurg. Psyhiat.
1978;41:384
8. Dudley H. Rapid intraoperative localization of pa-
rathyreoid glands utilizing methylene blue infusion. Br
med J. 1971;3:680
9. Girardi G et al. Diagnosis of gastroesophageal reflux
in infants and children by methylene blue test. Lan-
cet.1978;1:1236
10. Athanasoulis C.A. Intra-operative localization of
small-bowel-bleeding sites with combinated use of
angiographic methods and methylene blue injection. Sur-
gery. St Louis. 1980; 87:77
11. Suketo S,Tsuneyoshi Y,Toshiyuki M. Preoperative
detection of occult enterovesicales fistulas in patients with
Crohn’s disease. Diseases of Colon and Rectum .
1999;42(2), 266-270
12. Orth K, Ruck A, Stanescu A et al. Intraluminal treat-
ment of inoperable oesophageal tumours by intralesionel
photodynamic therapy with methylene blue (letter).Lancet
. 1995; 345:494-500
13. Pagni S, Austin E. Use of intravenous methylene
blue for the treatment of refractory hypotension after car-
diopulmonary bypass. J Thorac cardiovasc Surg. 2000;
119:1297-8
14. Leite EG, Ronald A, Rodrigues AJ ae al. Is
methylene blue of benefit in treating adult patients who
develop catecholamine resistant vesoplegic syndromne
during cardiac surgery? Interactive Cardiovascular and
Thoracic Surgery. 2006;5(6):774-8
120 B.R. Cvetkovi} i sar. ACI Vol. LV

15. Ozal E, Kuralay E, Yildirim V et al. Preoperative

methylene blue administration in patients at high risk for
vasoplegic syndrome during cardiac surgery. Ann. Torac.
Surg. 2005;79(5):1615-9
16. Martinez Portillo FJ, Hoang-Boehm J, Weiss J et al.
Methylene blue as a successful treatment alternative for
pharmacologicall induced priapisam. Eur Urol. 2001; 39
(1):20-3
17. Joel AB,Mueller MD, Pahira JJ et al. Nonvizualiza-
tion of intravenous methylene blue in patients with clini-
cally normal renal function. Urology. 2001;58(4):607