Majalah Biomorfologi Volume 28 No.

1 Februari 2015

MYASTHENIA GRAVIS
1
Ida Lestari Harahap, 2Viskasari Pintoko Kalanjati
1
Bagian Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram, Nusa Tenggara Barat
2
Departemen Anatomi dan Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya

ABSTRACT
Myasthenia gravis is an automimmune disorder with symptoms of muscle weakness and fatigue,which
antibodies reduce the number of acetylcholine receptors at the post-synaptic of the neuromuscular junction.
Myasthenia gravis is relatively rare with an estimated pooled incidence rate of 5.3 per million person-years
and an estimated pooled prevalence rate of 77.7 per million persons. Myasthenia gravis is rather more
common in women than men. It tends to occur in young adult life, and in men most commonly presents over
the age of 50 years. The development of the NMJ requires a complex series of interactions between
developing motor neurons and muscle fibers. Agrin is a protein synthesized by motor neurons and stably
deposited into the synaptic basal lamina, stimulates a muscle-specific kinase (MuSK), a receptor tyrosine
kinase, that is expressed selectively in skeletal muscle. This signal is thought to cluster significant
postsynaptic proteins, including acetylcholine’s reseptor in the neuromuscular junction. Mice lacking agrin
or MuSK fail to form neuromuscular synapses and as a result, die at birth because of a failure to move or
breathe. Therefore MuSK has been identified as an antigenic target in Myasthenia Gravis patients
seronegative for antibodies against the acetilcholine’s reseptor. The etiology of myasthenia gravis there are
the presence of auto-antibody blocks acetilcholine’s receptor,associated with malignancy and hyperplasia of
the thymus. Weakness and abnormal fatigue in the muscles and improved after the break is characteristic of
myasthenia gravis. Antibody andacetylcholine receptor reaction can be found in 85% serum of patients with
myasthenia gravis. CT scan thorax or MRI is nessesary to rule out the possibilityof thymoma and other
diseases that accompany myasthenia gravis. Treatment of the myasthenia gravis involves two groups of anti-
cholinesterase drugs and immunosuppressant (on thymoma), and in some cases required transfusion of
plasma and intravenous immune globin.
Keywords: Myasthenia gravis, receptor acetilcholine

ABSTRAK
Myasthenia gravis adalah suatu penyakit autoimun disertai gejala kelemahan dan kelelahan dimana antibodi
menurunkan sejumlah reseptor asetilkolin post sinap pada neuromuscular junction. Myasthenia gravis relatif
jarang terjadi diperkirakan angka kejadiannya berkisar 5.3 per satu juta orang pertahun dan prevalensi rata-
rata 77.7 per satu juta orang. Myasthenia gravis lebih sering terjadi pada perempuan dibandingkan laki-laki.
Perempuan yang mengalami myasthenia gravis cenderung pada usia dewasa muda, sedangkan pada laki-laki
biasanya ditemukan pada usia lebih dari 50 tahun. Perkembangan neuromuscular junction memerlukan
sekelompok interaksi antara neuron motor dan serat otot. Agrin merupakan suatu protein yang disintesis oleh
neuron motor dan disimpan dalam lamina basal sinaptik, menstimulasi muscle-spesific kinase (MuSK) suatu
reseptor kinase yang diekspresikan secara selektif dalam otot bergaris. Sinyal ini mengelompok secara
signifikan pada protein postsinaps termasuk reseptor acetilkolin pada neuromuscular junction. Kekurangan
agrin dan MuSK pada tikus menyebabkan kegagalan sinap pada neuromuscular dan menyebabkan kematian
saat lahir karena tidak mampu bergerak dan bernapas. Sehingga MuSK dapat mengidentifikasi suatu antigen
target pada pasien myasthenia gravis seronegatif untuk antibodi melawan reseptor asetilkolin. Penyebab dari
penyakit myasthenia gravis antara lain: terdapat auto-antibodi yang memblokade reseptor asetilkolin,
berhubungan dengan keganasan dan hiperplasia pada thymus. Kelemahan dan kelelahan abnormal pada otot
dan membaik dengan beristirahat merupakan karakteristik myasthenia gravis. Reaksi antibodi dan reseptor
asetilkolin dapat terlihat pada 85% serum pasien dengan myasthenia gravis. CT-Scan thorax atau MRI
diperlukan untuk menyingkirkan kemungkinan thymoma dan penyakit lainnya yang menyertai myasthenia
gravis. Penatalaksanaan dari penyakit myasthenia gravis ini melibatkan dua kelompok obat-obatan yaitu

6
 Harahap & Kalanjati
antikolinesterase dan immunosupresan (pada thymoma), dan pada kasus tertentu diperlukan transfusi plasma
dan intravenous immune globin.
Kata kunci: Myasthenia gravis, reseptor asetilkolin
Korespondensi: Ida Lestari Harahap, Bagian Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram.
Jl. Pendidikan No. 37 Mataram, Nusa Tenggara Barat, 83125, telp. (0370) 640874, email:
idalestariharahap.dr@gmail.com.
Latar belakang
Salah satu penyakit pada neuromuscular junction
adalah myasthenia gravis. Myasthenia gravis
adalah suatu penyakit autoimun disertai gejala
kelemahan dan kelelahan dimana antibodi
menurunkan sejumlah reseptor asetilkolin post
sinap pada neuromuscular junction (Vincent &
Palace, 2001). Gambaran klinis utama pada
myasthenia gravis adalah kelemahan pada otot
skelet sifatnya fluktuatif, biasanya mengenai nervi
cranialis pada nuclei motor di brainstem seperti
otot-otot mata, mastikasi, menelan dan lidah.
Gejala klinis yang tampak pada saat aktivitas
berupa kelemahan pada otot, membaik dengan
beristirahat dan pemberian obat antikolinesterase
seperti neostigmin (Ropper & Brown, 2005).
Pada tahun 1672 Willis memberikan gambaran
tentang suatu penyakit dengan gejala myasthenia
gravis. Wilks (1877) menjelaskan gejala tersebut
tidak disertai dengan kelainan pada medulla untuk
membedakannya dengan paralisis bulbar yang
disempurnakan oleh Erb (1878). Terminologi
myasthenia gravis pertama kali digunakan oleh
Jolly (1895) dengan menambahkan istilah
pseudoparalitika untuk mengindikasikan tidak
adanya perubahan struktur pada autopsi (Ropper
& Brown, 2005). Campbell dan Bramwell (1900)
dan Oppenheim (1901) masing-masing
menganalisis lebih dari 60 kasus dan
merealisasikan konsep klinis dari penyakit.
Hubungan antara myasthenia gravis dan tumor
kelenjar tymus pertama kali dicatat oleh Laquer
dan Weigert pada tahun 1901, dan pada tahun
1949 Castleman dan Norris menggambarkan
secara terperinci perubahan patologis lain di
dalam kelenjar. Akhirnya pada tahun 1973, sifat
dasar autoimun dari myasthenia gravis ditetapkan
melalui serangkaian penelitian oleh Patrick dan
Lindstrom, Fambrough, Lennon, and Engel dan
teman-teman kolega mereka (Ropper & Brown,
2005).
Myasthenia gravis relatif jarang terjadi
diperkirakan angka kejadiannya berkisar 5.3 per
satu juta orang pertahun dan prevalensi rata-rata
77.7 per satu juta orang (Carr, et al., 2010;
7
Myasthenia Gravis
Pouwels, et al., 2013). Myasthenia gravis lebih
sering terjadi pada perempuan dibandingkan laki-
laki. Perempuan yang mengalami myasthenia
gravis cenderung pada usia dewasa muda,
sedangkan pada laki-laki biasanya ditemukan
pada usia lebih dari 50 tahun. Subtipe dari
myasthenia gravis yang dialami bervariasi dan
dibedakan berdasarkan prevalensi usia dan umur,
tipe HLA yang terkait, insidens auto-antibodi, dan
karakteristik lainnya (Wilkinson & Lennox,
2005). Penelitian yang dilakukan oleh Poulas K,
dkk pada tahun 1992-7 di Yunani menunjukkan
angka mortalitas pada pasien myasthenia gravis
0.43 per satu juta orang (perempuan 0.41 : laki-
laki 0.45). Usia rata-rata 46.50 tahun (perempuan
40.16 : laki-laki 54.46). Sehingga rasio insidens
myasthenia gravis pada perempuan berbanding
laki-laki adalah 1:1.04 dan rasio prevalensi adalah
1.41:1.
Diskusi
Tiap-tiap serat otot bergaris secara fungsional
berhubungan dengan axon dari motor neuron yang
berasal dari otak dan medulla spinalis. Hubungan
fungsional ini disebut sinaps. Neuron mengadakan
komunikasi pada sinap dengan sel yang
mengontrol otot dengan mengeluarkan senyawa
kimia yang disebut neurotransmitter. Secara
normal, serat otot bergaris berkontraksi hanya bila
terdapat stimulasi dari motor neuron. Sinap antara
motor neuron dan serat otot tersebut disebut
neuromuscular junction. Pada neuromuscular
junction ini, membran serat otot secara khusus
membentuk motor end plate. Pada daerah tersebut
serat otot, nucleus dan mitokondria berlimpah dan
membran sel (sarkolema) melipat secara luas.
Ujung akhir dari motor neuron membentuk
resesus pada membran serat otot. Pada sitoplasma
ujung distal dari axon motor neuron kaya akan
mitokondria dengan vesikel sinaps yang
menyimpan neurotransmiter, asetilkolin (Shier, et
al., 2009).
Vesikel sinap yang berdekatan disebut dengan
zona aktif dimana terdapat kanal kalsium yang
tersusun pada dua baris parallel. Ketika terjadi
Majalah Biomorfologi
potensial aksi pada terminal saraf, kanal kalsium
tipe P/Q (tipe kanal N juga berlokasi pada
membran presinaps) teraktivasi, kalsium masuk
ke dalam terminal presinaps, dan konsentrasi
kalsium lokal akan meningkat dengan signifikan,
kemudian memicu vesikel untuk mengeluarkan
isinya (Stanley, 1993). Mekanisme penyebaran
sinyal kalsium ke vesikel sinaptik melibatkan
perubahan beberapa protein pada membran
vesikel sinaps dan membran plasma saraf terminal
(Ruff, 2003; Poage & Meriney, 2002; Fon &
Edwards, 2001). Peristiwa pelepasan keluarnya isi
dari vesikel sinaps semakin diperjelas. Vesikel
awalnya mengalami proses yang disebut docking,
dimana akan mendekati bagian proximal dari
membran saraf terminal dan kemudian mengalami
priming yang memungkinkan respon sinyal
kalsium (Schiavo, et al., 2000). Setelah
mengeluarkan neurotransmiter pada celah
sinaptik, membran vesikel sinaps mengalami
mekanisme daur ulang siklus yang dimediasi oleh
clathrin. Setelah menangkap kembali vesikel,
vesikel yang berselubung clathrin melapaskan
selubungnya dan berpindah ke bagian inferior.
Membran vesikel mengalami difusi dengan
endosom pada saraf terminal dan terbentuk
vesikel baru dari endosom. Vesikel baru yang
mengandung asetilkolin ini dan senyawa kimia
lainya oleh transport aktif dipindahkan kembali ke
zona aktif baik secara difusi atau oleh prosesus
dari transport sitokleton (Hughes, et al., 2004).
Antara saraf dan membran plasma otot terdapat
suatu jarak 50 nm yang disebut celah sinaps.
Matrix extraseluler pada celah sinap merupakan
suatu kumpulan protein yang mengatur sintess
protein postsinaps dan konsentrasi dari
asetilkolinesterase. Pada membran basalis kaya
akan kolagen dan terdiri dari beberapa bentuk
lamina, semuanya berikatan dengan α-
dystroglicans pada membran postsinaps. Lamina
ini mambentuk jaringan pada celah sinap yang
menambatkan protein matrix etraseluler lainnya
(Abbas, 2003). Sekali asetilkolin dilepaskan ke
celah sinaps kemudian berikatan dengan reseptor
asetilkoln. Ikatan ini menyebabkan terbukanya
kanal ion dan masuknya kation terutama natrium,
ke dalam otot, terjadi potensial pada end-plate.
Ketika sampai pada ambang batas tertentu terjadi
depolarisasi menyebabkan kanal natrium pada
lipatan postsinaps terbuka dan memungkinkan ion
natrium yang lebih banyak lagi masuk ke dalam
dan mencetuskan potensial aksi dan kontraksi
(Ruff, 2003). Selain reseptor asetilkolin, protein
8
Volume 28 No. 1 Februari 2015
lain juga diekpresikan pada neuromuscular
junction. Kanal natrium berkonsentasi tinggi pada
membran di dasar dari lipatan sinaptik oleh
ankyrin, kompleks sarkoglikans, dystrobrevin dan
juga terhubung dengan α1 syntropin dan α2
syntropin dimana bersama-sama untuk sintesis
nitrit oksida. Nitrit oksida dihasilkan secara lokal
pada permukaan postsinaptik untuk fungsi
signaling dan untuk menunjukkan pengaruh
sinaptogenesis (Brenman, et al., 1996; Kusner &
Kaminski,1996; Wang, et al., 1995).
Gambar 1. Gambaran skematik neuromuscular
junction, diilustrasikan protein utama pada
neuromuscular junction mamalia. Presinap nervus
terminalis mengandung vesikel sinaptik (bulat
diarsir), voltage-gated potassium (VGKC,
segitiga), dan kanal kalsium (VGCC, segiempat
panjang abu-abu), muscle-specific kinase
(MuSK), rapsyn, utrophin dan kompleks sarco-
dystroglycan yang berlokasi pada membran
postsinap (Hughes, et al., 2004).
Reseptor asetilkolin terdiri dari empat subunit dan
berada pada dua isoform. Reseptor asetilkolin
pada dewasa tersusun atas dua α-subunit dan satu
salinan dari tiap-tiap β-subunit, δ-subunit, dan ɛ-
subunit sedangkan pada fetal reseptor asetilkolin
memiliki γ-subunit pada ɛ-subunit. Reseptor
asetilkolin pada dewasa dan fetal dapat dibedakan
dengan karakteristik elektrofisiologi. Kanal pada
dewasa rata-rata lebih pendek saat terbuka dan
single kanal konduksinya 50% lebih besar
daripada kanal reseptor asetilkolin pada fetal
(Kaminski & Ruff, 1993). Perkembangan
neuromuscular junction memerlukan sekelompok
interaksi antara neuron motor dan serat otot. Perlu
pemahaman bahwa agrin merupakan suatu protein
 Harahap & Kalanjati
yang disintesis oleh neuron motor dan disimpan
dalam lamina basal sinaptik, menstimulasi
muscle-specific kinase (MuSK) suatu reseptor
kinase yang diekspresikan secara selektif dalam
otot bergaris. Sinyal ini mengelompok secara
signifikan pada protein postsinaps termasuk
reseptor acetilkolin pada neuromuscular junction
(Ruegg & Bixby, 1998). Kekurangan agrin dan
MuSK pada tikus menyebabkan kegagalan sinap
pada neuromuscular dan menyebabkan kematian
saat lahir karena tidak mampu bergerak dan
bernapas. Sehingga MuSK dapat mengidentifikasi
suatu antigen target pada pasien myasthenia
gravis seronegatif untuk antibodi melawan
reseptor asetilkolin (Hughes, et al., 2004).
Tabel 1. Frekuensi otot yang diserang dan gejala dari myasthenia gravis
(Wilkinson and Lennox G, 2005).
Muscle
Common Exernal ocular
Bulbar
Neck
Proximal limb
Trunk
Rare Distal limb
Pasien yang dicurigai terkena myasthenia gravis,
tapat ditegakkan diagnosis berdasarkan beberapa
pemeriksaan, antara lain: tes tensilon,
pemeriksaan antibodi reseptor asetilkolin dalam
serum, EMG, dan CT-Scan thorax. Pada tensilon
test pasien akan diberikan injeksi Edrophonium
chloride (Tensilon) yang merupakan short-acting
anticholinesterase, akan memberikan efek
pengurangan atau berhenti sementara kelemahan
pada otot. Namun test ini tidak dianjurkan pada
pasien dengan gangguan jantung karena
memberika efek bradikardi. Sedangkan pada
EMG dapat dinilai amplitudo dari aksi potensial
sekelompok otot, yang menurun ketika stimulasi
yang berulang saraf pada otot (Wilkinson &
Lennox, 2005).
9
Myasthenia Gravis
Dari patofisiologi tersebut di atas dapat diketahui
bahwa penyebab dari penyakit myasthenia gravis
antara lain: terdapat auto-antibodi yang
memblokade reseptor asetilkolin, berhubungan
dengan keganasan dan hiperplasia pada thymus
(Wilkinson & Lennox, 2005). Kelemahan dan
kelelahan abnormal pada otot dan membaik
dengan setelah istirahat merupakan karakteristik
myasthenia gravis. Gejalanya akan bertambah
parah menjelang malam hari, dan pada pemakaian
berulang pada otot yang sama, misalnya pada saat
mengunyah dan menelan akan merasakan
kesulitan saat memulai mengulang mengunyah
dan menelan lagi. Distribusi otot yang diserang
tidak sama (Wilkinson & Lennox, 2005).
Symtoms
Double vision and ptosis
Difficulty in chewing,
swallowing and talking
difficulty in lifting head up from
the lying position
difficulty in lifting arms above
shoulder level, and in standing
from low chairs and out of the
bath
Breathing problem and difficulty
in sitting from the lying position
weak hand-grips, ankles and feet
Reaksi antibodi dan reseptor asetilkolin dapat
terlihat pada 85% serum pasien dengan
myasthenia gravis. Meskipun hanya 50% dapat
ditemukan pada pasien dengan gangguan pada
bola mata dan 15 % pada pasien myasthenia
gravis secara umum. CT-Scan thorax atau MRI
diperlukan untuk menyingkirkan kemungkinan
thymoma dan penyakit lainnya yang menyertai
myasthenia gravis (Mumenthaler, et al., 2006).
Myasthenia gravis dapat dibedakan dala beberapa
stadium, tergantung dari luas dan tingkat
keparahan otot yang diserang. Ossermann
membuat klasifikasi penyakit myasthenia gravis
ke dalam empat stadium utama dan dapat
ditunjukkan pada tabel di bawah ini:
Majalah Biomorfologi Volume 28 No. 1 Februari 2015

Tabel 2. Kalsifikasi myasthenia gravis berdasarkan Ossermann (Mumenthaler, et al., 2006).

Classifications
I Ocular myasthenia, i.e., limited to the eye muscles
Iia Mild generalized myasthenia
Iib Moderately severe generalized myasthenia, not involving muscle of respiration
III Acute, rapidly progressive myasthenia, beginning abruptly and progressing to
involve the muscle of respiration within 6 month of onset
IV Chronic, severe myasthenia; may develop from previous class I or Class II
disease after two years of a relatively stable course
Patiens in Casses III and IV are subject to higher mortality and suffer more
frequently from thymoma

Penatalaksanaan dari penyakit myasthenia gravis
ini melibatkan dua kelompok obat-obatan yaitu
antikolinesterase dan immunosupresan (pada
thymoma), dan pada kasus tertentu diperlukan
transfuse plasma dan intravenous immune globin.
Untuk kelompok obat-obatan antikolinesterase
yang memberikan hasil terbaik dalam
memperbaiki kelemahan otot pada myasthenia
gravis adalah neostigmin (prostigmin) dan
piridostigmin (mestinon). Pada kasus yang ringan
seperti myasthenia gravis tanpa tumor pada
thymus, pasien dengan parsial remisi setelah
timektomi dan yang murni myasthenia gravis
oculer, penggunaan obat antikolinesterase hanya
digunakan pada periode tertentu, (hal ini
disebabkan myasthenia gravis oculer biasanya
berespon baik dengan kortikosteoid dosis kecil
(Ropper & Brown, 2005). Timektomi harus
dipertimbangkan untuk semua pasien dengan
myasthenia gravis: operasi dapat menyembuhkan
atau paling tidak memperbaiki secara substansial
meningkat pada 80 % pasien myasthenia gravis
menjalani operasi setelah beberapa bulan atau
tahun. Hasil yang baik ditemukan pada pasien
berusia lebih dari 60 tahun. Ketika ditemukan
thymoma harus segera disingkirkan secara operasi
berapa pun usia pasien tersebut. Radioterapi
sebagai terapi adjuvant harus diberikan apabila
operasi sifatnya subtotal, hal ini disebabkan 25%
dari tumor ini akan mengalami degenerasi
malignansi (Ropper & Brown, 2005).
Simpulan
Myasthenia gravis merupakan penyakit yang
didasari oleh gangguan transmisi atau komunikasi
antara saraf dan otot pada neuromuscular
junction. Penyakit ini perlu dipahami benar
patofisiologinya sehingga dapat memberikan
penatalaksanaan yang tepat, terutama pada
penyakit lainnya yang berhubungan dengan sinap
seperti penyakit psikiatri. Pada pasien dengan
myasthenia gravis sangan erat kaitannnya dengan
thymus, hal ini dikarenakan adanya autoantibodi
yang dihasilkan thymus sehingga menghambat
sinaps pada reseptor asetilkolin. Sehingga
diperlukan pemeriksaan lebih lanjut untuk
menegakkan diagnosis myasthenia gravis.
Daftar pustaka
Abbas, L., 2003. Synapse formation: let’s stick
together. Current Biology, 13(1), R25–
R27.
Brenman, J.E. et al., 1996. Interaction of nitric
oxide synthase with the postsynaptic
density protein PSD-95 and a1-syntrophin
mediated by PDZ domains. Cell, 84,
hal.757–767.
Carr, A.S. et al ., 2010. A systematic review of
population based epidemiological studies
in myasthenia gravis. BMC Neurol.
10:46.
Fon, E.A. & Edwards, R.H., 2001. Molecular
mechanisms of neurotransmitter release.
Muscle Nerve, 24, hal.581–601.
Hughes, B.W. De Casillas, M.L. & Kaminski,
H.J., 2004. Pathophysiology of
Myasthenia gravis. Seminars in
Neurology, 24(1), New York: Thieme
Medical Publisher.
Kaminski, H.J. & Ruff, R.L., 1993. Insights into
possible skeletal muscle nicotinic
acetylcholine receptor (AChR) changes in
some congenital myasthenias from
physiological studies, point mutations,
subunit substitutions of the AChR. Ann N
Y Acad Sci., 681, hal.435–450.
Kusner, L.L. & Kaminski, H.J., 1996. Nitric oxide
synthase is concentrated at the skeletal

10
Harahap & Kalanjati Myasthenia Gravis

muscle endplate. Brain Res., 730, Ruff, R.L., 2003. Neurophysiology of the
hal.238–242. neuromuscular junction: overview. Ann N
Mumenthaler, M. Mattle, H. & Taub E., 2006. Y Acad Sci., 998, hal.1–10.
Fundamental of Neurology An Illustrated Schiavo, G. Matteoli, M. & Montecucco, C.,
Guide. New York: Thieme, hal.1275-7. 2000. Neurotoxins affecting
Poage, R.E. & Meriney, S.D., 2002. neuroexocytosis. Physiol Rev., 80,
Presynaptic calcium influx, hal.717–766.
neurotransmitter release, and Shier, D. Butler, J. & Lewis, R., 2009. Hole’s
neuromuscular disease. Physiol Essential of Human Anatomy and
Behav., 77, hal.507–512. Physiology. Eleventh edition. New
Poulas, K. et al., 2001. Epidemiology of York: McGraw-Hill, hal.182.
seropositive myasthenia gravis in Greece. Stanley, E.F., 1993. Presynaptic calcium channels
Neuro Neurosurgery Psychiatry Journal, and the transmitter release mechanism.
71, hal.352-356. Ann N Y Acad Sci., 681, hal.368–372.
Pouwels, S. et al., 2013. Fracture rate in patients Vincent, A. Palace, J. & Hilton-Jones, D., 2001.
with myasthenia gravis: the general Myasthenia gravis. Lancet, 357(9274),
practice research database. Osteoporos hal.2122–2128.
Int., 24, hal.467-476. Wang, T. Xie, Z. & Lu, B., 1995. Nitric oxide
Ropper, A.H. & Brown, R.H., 2005. Adam and mediates activity dependent synaptic
Victor’s Principles of Neurology. Eight suppression at developing
edition. NewYork: McGraw-Hill, neuromuscular synapses. Nature, 374,
hal.1250-9. hal.262–266.
Ruegg, M.A. & Bixby J.L., 1998. Agrin Wilkinson, I. & Lennox, G., 2005. Essential
orchestrates synaptic differentiation at the Neurology. Fourth edition. Massachusetts:
vertebrate neuromuscular junction. Trends Blackwell Publishing, hal.164.
Neurosci., 21, hal.22–27.

11