Trasplante wwwel12cirujano.blogspot.com/ Introduccén, 399 Control genético de los antigenos del trasplante, 399 ‘Algunas atras consecaencas dela incompatiilidad del CMM, 402 {as éfrencas de Ca dose I prodven une reac lnfdtori minta (RUN), 402 Rea injerto versus husped (iv, 402 Mecanismos de rechazo del injeto, 403, los infcts uoden meio el chaz, 403 La respuesta conta el oloinero es poderaso, 403 Pop! dels onivrpashumocles, 404 Prevencin de rechazo del injerto, 405 Compoizacin de pos de ted enre el donaney el rceptor el net, 405 ‘Agertespoducres de nmunosoresion gener, 407 Etratgis para lo depres especie de enigeno del reocividad contra ellen, 412 xenoinjerto ces ona propuesta préctca?, 413 Ingenieria de tofdos, 413 Experiencacinica en trasplantes, 415 ‘Sts priegidos, 415 “splntes dein, 415 “Tasos de corazb, 415 Tsplntes de higao, 816 Tosplntes de medulo eo, 416 irs érgoos, 418 ‘Asocicién del tipo de HLA con la enfermedad, 419 Desequiti de enlace ssepidad oa enfermedad, 419 Asai on enfermedades inrunes, 419 Inmancloga dela reprodoccién, 421 eto como alii en poten, 421 Cool inmane de infer, 423 Resumen, 424 Leuras adionals, 426 INTRODUCCION Desde hace mucho, el reemplazo de érganos enfermos por un trasplante de tejido sano consti- tuyé uno de los objetivos de la medicina, frusta~ do en gran parte por los intentos poco cooperati- vos del organismo tendientes a rechazat los injer- tos provenientes de otros individuos. Antes de analizar la naturaleza y las implicaciones de este fenémeno de rechazo seria titil definir los térmi- ‘nos utilizados en los trasplantes entre individuos y especies, Autoinjerto: tejido vuelto a injertar en el donan- te original. Isoinjerto: injerto entre individuos singénicos (es decir, de idéntica constitucién genética), como gemelos idénticos 0 ratones de la misma cepa de Tinea pura, Aloinjerto (término antiguo: homoinjerto): in- jerto entre individuos alogénicos (es decir, miem- bros de la misma especie, pero de distinta consti- tucidn genética), por ejemplo, entre seres huma- nos y de una cepa de ratones a otra. Xenoinjerto (heteroinjerto): injerto entre indivi- duos xenogénicos (es decir, de distintas especies) por ejemplo de cerdo a ser humano. El interés se centr6 en la reaccién por aloinjer- to, si bien en la actualidad hay interés creciente por el uso de injertos de otras especies. Es proba- ble que el procedimiento de alotrasplante més frecuente sea la transfusién de sangre, en la que son bien conocidas las lamentables consecuencias de la incompatibilidad. Se dedicé atencién consi- derable al rechazo de injertos sdlidos, por ejem- plo, de piel, y se justifica describir la secuencia de los procesos. Por ejemplo, en ratones los aloin- jertos de piel se asientan y se vascularizan en pocos dias. Al cabo de 3 a 9 dias disminuye en forma gradual la circulacién y se observa una in- filtraci6n creciente de linfocitos y monocitos en el echo del injerto, pero muy escasas células plas- maticas. Se comienza a detectar necrosis en el nivel macroscépico y al cabo de alrededor de un dia se desprende por completo el injerto (fig. Hi17-1-1). El rechazo presenta todas las caracte- risticas de una respuesta inmune, pues muestra memoria y especificidad (hito 17-1), Ademés, el receptor de células T de un donante que ya recha- 26 un injerto presenta un rechazo acelerado a un injerto posterior del mismo tipo (fig. 17-1), lo que demuestra que las células linfaticas estén progra- madas y mantienen la memoria del primer con- tacto con los antigenos del injerto. CONTROL GENETICO DE LOS ANTIGENOS DEL TRASPLANTE La especificidad de los antigenos que intervienen en el rechazo del injerto se encuentra bajo control00 CAPITULO 17 Trasplante El campo de los trasplantes est en gran deuda con | Sir Peter Medawar, el destacado cientitico que los inicis e inspird su desarrollo. Incluso a principios de siglo se aceptaba el paradigma de que los injertos entre miem- bros no relacionados de una especie serfan rechazados sin ceremonias tras un breve perfodo inicial de aceptacién Fig. HI7-1-1, Rechazo de injerto cuténeo CBA por ratén de cepa A. 2) Diez dias después del trasplante; zonas con cambio de color, causadas por la destruccién de epitelio y por el rese camiento de la dermis expuesta. b) Trece dias después del ‘rasplante; la superficie con costra indica la destruccidn total del injerto. (Fotografias gentileza del profesor L. Brent.) (fig. 1117-1-1). La base genética subyacente del rechazo se planted a partir de las observaciones de Padgett, en Kansas City, en 1932, al ver que los aloinjertos cuténeos entre miembros de una familia tendian a sobrevivie du- rante més tiempo que los efectuados entre individuos no relacionados, y de la critica demostracin de J.B Brown en St. Louis, en 1937, de que los gemelos mono- cigéticos (es decis, genéticamente idénticos) aceptaban injertos cuténeos entre si. Sin embargo, recién con las i vestigaciones de Medawar, a principios de la Segunda Guerra Mundial, motivadas por la necesidad de tratar Jas graves quemaduras de los miembros de tripulaciones aéreas, se planteé la cuestién del rechazo en la inmu- nologia. Bsteinvestigador demostré que un segundo in- jerto de determinado donante era rechazado con mayor rapidez e intensidad que el primero, y ademas que un injerto no relacionado era rechazado con la cinética de tuna reaccién de primer tipo (fig. HI7-1-2), Este rechazo de segundo tipo se caracteriza por tener memoria y es- pecificidad, por lo que presenta las caracteristicas de ‘una respuesta inmunitaria, Es obvio que estas observa- ones [uego fueron confirmadas al transferir la capaci dad para expresar una reaccién de segundo tipo. través de linfocitos: EI mensaje era claro: para lograr trasplantes exito- s0s de tejidos y érganos en humanos era necesario su- perar esta barrera inmunogenética. Murray obtuvo éxito limitado en el Peter Bent Brigham Hospital, al igual que Hambuerger en Paris, quien injert6 rifiones entre mellizos dicigotos mediante radiaci6n subletal de rayos X. El paso clave y decisivo se dio cuando Pin ve Ato \ ( A \y f 2 Ce) : é I . g a8 + 7SPECTO NORMAL DE vant Gen (Ke rT (ier ommencon | VRRERELED | |" ayy ‘assed nists yct | BLCONEIO AQUE YA, “7, NORHALES |, FNOHENDOSE CON RL | surmGk ve —_ASTHASL ETD — LO WeRt0 EB WUESPED ents, Fig, HI7-1.2. Memoria y especificidad en el rechazo de aloin- jertos de piel en conejos. a) Se aplican autoinjertos y aloinjer tos de dos donantes B y C no relacionados ala piel de la pared tordcica de un conejo A, que ya rechaz6 un primer injerto de B (B,). Mientras que el autoinjerto A permanece intacto, en la pri- sméra observacién, el injerto C, presenta rechazo de primer ti- po, mientras que el segundo injerto de B (B,) se descama con rapidez, b) Tiempos de supervivencia medios de los aloinjer tos cutdneas de 1° y 2° tipo, donde se observa el rechazo més répido del segundo tipo. [Seguin Medawar PB. (1944) The be- havior and fate of skin autografts and skin homografts (allo- stats) in eabbits. Journal of Anatomy 78,176.]RAR 401 Schwartz y Damashek informaron sobre los efectos inmunosupresores del farmaco antimitético 6-mer- captopurina, aplicado en forma independiente por Calne y Zukowski, en 1960, para prolongar aloinjertos renales en perros. Le siguié répidamente el exitoso in- jerto de Murray, en 1962, de un riftén cadavérico no relacionado bajo el paraguas inmunosupresor de la azatioprina, el mas eficaz derivado de la 6-mercapto- purina obtenido por Hutchings y Elion. Esta historia esta jelonada por ganadores de premios Nobel; os lectores de tos relatos hist6rieos podran obte- ner mayores detalles sobre el desarrollo de este campo ¥y los pensamientos de los cientificos que brindaron es- te maravilloso premio a la medicina en Terasaki PJ. (ed.) (1991) History of Transplantation; Thirty-Five Reco- Nections, UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles, CA, y luego, Brent (1996) A History of Transplantation Im munology, Academic Press, Londres. genético. Los individuos genéticamente idénticos, por ejemplo, los ratones provenientes de una cepa pura y los gemelos homocigéticos, poscen antigenos de trasplante idénticos y es posible intercambiar con libertad los injertos entre ellos. La segregacién men- deliana de los genes que controlan estos antigenos se revelé por medio de experimentos de aparea- miento cruzado entre ratones de distintas cepas pu- ras. Dado que estos ratones se crfan bien dentro de determinada cepa y que siempre aceptan injertos cruzados entre ellos, deben ser homocigéticos para Jos genes “de trasplante”. Si se consideran dos de es- tas cepas A y B con genes alélicos que difieren en un sitio, en cada caso los genes maternos y paternos se- rn idénticos y su constitucién genética sera A/A y BYB, respectivamente. De la cruza entre las cepas A y B se obtiene una primera generacidn familiar (F1) de constituci6n A/B. Todos los ratones F1 aceptan injer- tos de sus progenitores, lo que demuestra que tienen tolerancia inmunitaria para A y B, dado que los an- lead] ~ ees | 2 fecha ‘rosea | ‘OD (Cane 1° tipo Fig. 17-1, El rechazo det injerto induce una memoria que es espe- cific y puede ser transferida por las edlulas T; Fa el expecimen to Luna cepa A, receptora de eélulas T provenientes de otto rat6n dela cepa A que habia rechavado un injerto de la cepa B, presenta un techazo acelerado det injerto (es deci, ce 2° tipo). Los experi- ‘mentos 2 y 3 muesiran Ja especiicidad del fendmeno respecto de la tercera cepa C, no relacionada genéticamente can las otzas dos. tigenos de trasplante provenientes de cada uno de Jos progenitores se expresan en forma codominante (fig, 4-17). Con el apareamiento cruzado de la gene- racién FI cabria esperar la distribucién promedio de genotipos para la F2 que se muestra en la figura 17-2; s6lo uno de cuatro careceria de genes A, por lo que rechazaria un injerto A por falta de tolerancia, y uno de cuatro rechazarfa un injerto B por la misma raz6n. En consecuencia, para cada sitio, tres de cua- tro individuos de la generacién F2 aceptarfa los in- jettos provenientes de cepas progenitoras. Enel ratén se establecieron unos 40 de estos fo- ci, pero como ya se vio, predomina el locus com- plejo denominado H2 (HLA en seres humanos), en el sentido que controla los antigenos de tras- plante “fuertes” que provocan reacciones intensas ante aloinjertos. En capitulos previos (véase hito 4-2, pig. 79) se estudiaron en detalle la estructura apn | FA ‘are de Fig. 17-2. Herencia de los genes que controlan los antigenos de trasplante. A es un gen que expresa el antigeno A, y B es el corres: pondiente gen aidtico en el mismo locus genético. Las cepas puras son homocigéticas pata A/A y BIB, respectivamente. Dado que los genes son codominantes, un animal con genoma A/B expresaré ambos antigens y se tornara tolerante 2 elles, por la que acepta- 14 inertas de donantes A 0 B. Las ilustraciones muestran que pa 1a cada gen que controla la especificidad de un antigeno de tra plate tes cvartos de la generacin F2 aceptars un injerto de piel del progenitor Para n genes, la fraccisn es (3/4) Sise retrocruzan, animales F1 AIB con un progenitor AVA, la mitad de la progenie sera AIA y a mitad ser A/B; so los uiltimos aceptarén injertos B,402 COR (véase fig. 4-11) y Ia biologfa de este locus de his- tocompatibilidad mayor. Los antigenos de tras- plante no H2 0 “menores”, por ejemplo el H-Y masculino, son reconacidos como péptidos proce- sados asociados con las moléculas del complejo mayor de kistocompatibilidad (CMH) sobre Ia su- perficie celular por las células T, pero no por todas, las células B. No debe inducir a confusién el uso de la denominacién “menor” como que no da ori- gen a problemas severos de rechazo, si bien son més lentos que el CMH. ALGUNAS OTRAS CONSECUENCIAS DE LA INCOMPATIBILIDAD DEL CMH Las diferencias de CMH clase I producen una reaccién linfocitaria mixta (RLM) Cuando se cultivan juntos linfocitos provenien- tes de individuos con distinto haplotipo de clase II se observa transformacién y mitosis de células blés- ticas (RLM), y las células T de cada poblacién de linfocitos reaccionan contra los determinantes CMH clase If en la superficie de la otra poblacién. Las céhulas que responden pertenecen en su mayor parte a una poblacién de linfocitos T CD4*, y es es- timulada por los determinantes clase I presentes sobre todo en las células B, los macréfagos y en es- pecial las células dendriticas presentadoras de anti- geno. En consecuencia, la RLM es inhibida por an- tisuero contra determinantes clase IT sobre las célu- las estimuladoras. Reaccién injerto versus huésped (iv.h,) Cuando se transfieren células T competentes de un donante a un receptor incapaz de rechazarlas, las célutas injertadas sobreviven y tienen tiempo para reconocer los antigenos del huésped y dar origen a una reaccién inmune contra ellas. En lu- gat de la reacccién normal del trasplante, del hués- ped contra el injerto, se observa la reaccién inver- sa, denominada injerto versus huésped (i.v.h.). En el roedor joven puede haber inhibicién del creci- miento (enanismo), esplenomegalia y anemia he- molitica (debido a la produccién de anticuerpos contra eritrocitos). En el ser humano se observa fiebre, anemia, pérdida ponderal, erupciones, dia- trea y esplenomegalia, y se piensa que las citoci- Guust Fig. 17-3. Reaccién injerto versus huésped. Cuando se inoculan, células T competentes en un huésped incapaz de reaccionar con: tra elas, las células injertadas pueden reaccionat contra los anti- sgenos de las células del huésped, a las que reconocen como ex tafias. Las reacciones generadas pueden ser fatales. Se lustran, dos de muchas situaciones posibles a) et hibride AB recibe célu- Jas de un progenitor (BB) que son toleradas, pero reaccionan, contra el antigeno A de las células huésped; b) un receptor AA expuesto a rayos X en el que se restablecié la capacidad inmuni- {aria con células BB no puede reaccionae contra el injerto y tiene ugar una reaccién iach nas, sobre todo el factor de necrosis tumoral (TNF), son las principales mediadoras de patolo- gfas. Cuanto mas “fuerte” es la diferencia de anti- geno de trasplante, mas severa seré la reaccidn. Cuando el donante y el receptor difieren en los lo- ci del HLA 0 H-2 las consecuencias pueden ser fa- tales, si bien se debe destacar que pueden ser igualmente dificiles de controlar las. reacciones contra antigenos de trasplante menores dominan- tes o las combinaciones de ellos. En la figura 17-3 se ilustran dos posibles situa- ciones que conducen a reacciones i.wth. En seres humanos pueden aparecer en sujetos anérgicos desde el punto de vista inmune, que reciben injer- tos de médula 6sea, por ejemplo, en casos de in- munodeficiencia combinada (véase pag. 355), de aplasia eritrocitaria tras accidentes con radiaciones © como posible forma de terapéutica oncoldgica. Las células T competentes en sangre o presentes en 6rganos injertados en pacientes inmunosuprimi- dos pueden producir reacciones ivh.; lo mismo puede ocurrir con células de la madre que de ma- nera esponténea atraviesan la placenta, si bien en este caso atin no se dispone de evidencias sobre enfermedades causadas por este mecanismo en se- res humanos.Coe Pa 403 MECANISMOS DE RECHAZO DEL INJERTO Los linfocitos pueden mediar el rechazo Gran parte de los trabajos levados a cabo sobre rechazo de aloinjertos se refiere a trasplantes de piel o tumores sdlidos, dado que es relativamente sencillo seguir su curso. En estos casos hay escasa base de sustento para la propuesta de que los anti- cuerpos humorales son un instrumento para la destruccién del injerto, si bien como se veré mas adelante esto no siempre ocurre con trasplantes de otros érganos, por ejemplo, el rifién. Mientras que la transferencia pasiva de suero de un animal que rechazé un aloinjerto de piel por lo general es in- capaz de acelerar el rechazo de un injerto similar sobre el animal receptor, la inyeccién de células linféticas (en particular los linfocitos pequefios re- circulantes) acorta con eficacia la supervivencia del injerto (véase fig. 17-1). Un papel esencial de las células linfaticas en el rechazo de primer tipo seria compatible con la histologfa de Ja reaccién temprana, que muestra infiltracién de células mononucleares con escasos polimorfonucleares o células plasmaticas (fig. 17- 4), Como ya se mencioné, el efecto dramético de la timectom{a neonatal sobre Ia prolongacién de Jos injertos cuténeos y la supervivencia prolonga- da de los injertos en nifios con deficiencias timi- cas sugieren la relacién entre los linfocitos T y es- tas reacciones. En pollos, el rechazo de homoin- jertos y la reactividad ivch. se ven afectados por Ta timectomia neonatal, pero no por Ia bursecto- mia, Se obtuvieron evidencias mas directas a par- tir de estudios in vitro tendientes a demostrar que las células T obtenidas de ratones que recha- zan un aloinjerto pueden destruir células blanco portadoras de los antigenos del injerto in vitro. Estudios recientes sobre la importancia como efectoras de las células CD4* murinas y humanas artojaron dudas, quizds erréneas, sobre el papel de las células citotéxicas CD8 en el rechazo de in- jettos in vivo; si bien en ocasiones las células CD4 pueden ser citotéxicas para los blancos clase II, por lo general se asocian con actividad de células helper, en este caso particular para precursores Te, y con la’ produccién de las citocinas que me- dian las reacciones de hipersensibilidad retarda- da. Quizés intervengan para facilitar el acceso de las células Te a sus células blanco. Se sabe que el interferén y (IFNy) estimula la expresién del anti- Fig. 17-4. Rechazo agudo de aloinjerto renal humano que mues- tra densa infiltracisn celular del intersticio por células mono- rnucleares. (Fotografia gentileza de los doctores M. Thompson y A, Dorling.) geno sobre la célula blanco del injerto, por lo que incrementa su vulnerabilidad a las células citotd- xicas CDB. La respuesta contra el aloinjerto es poderosa Cabe recordar que se definié el CMH por su ca- pacidad para provocar el més poderoso rechazo de injertos entre miembros de la misma especie. Esta intensidad del rechazo por CMH incompatible es consecuencia de la frecuencia muy elevada de cé- lulas alorreactivas (es decir, que reaccionan con aloinjertos) presentes en individuos normales. Mientras que apenas una fraccién del porcentaje de la poblacién normal de células T es especifica para determinado péptido aislado, mas de! 10% de las células T reacciona con aloantigenos. Este fenéme- no notable parece basarse en gran medida en la ca- pacidad de las eélulas T alorreactivas para recono- cer alo-CMH (es decir, el aloinjerto), ademas de los péptidos propios (fig. 17-5a). En esencia, el CMH alogénico difiere del receptor en los residuos de la hendidura que entran en contacto con el péptido procesado, aunque mucho menos en las regiones helicoidales més conservadas, que son reconocidas por el TCR. Al tener distinta estructura de la hendi- dura, el alo-CMH puede fijar varios péptidos deri- vados de proteinas comunes al donante y al hués- ped, que podrfan no coincidir en la hendidura del CMH del huésped, por lo que no inducen autotole- rancia. Asi, no se habrén eliminado las células T del huésped que reconocen alo-CMH mds péptidos co-404 rer ‘i iRECA 1): Ls PErmDos PROCESADOS COMURES (-PROPIOS) SE TUAN AL a ADEN ONE OMEN, WD op EEO LOCH (WV onece 2-108 Forma iA DIREC: CM PROPIO REACCONESCRUZADAS CON LC VAC | PRESENTA ALOPEPTIOO Fig, 17-5. Reconocimiento de antigenos del injerto por eélu- Jas T alorreactivas. Via directa. a) Las diferencias polimorfas afectan en gran medida los péptidos, pero no el contacto del receptor de oélulas T (TCR) con el CMH del donante. Bajo es- tas circunstancias, la molécula de CMH del donante sera con- siderada “propia” por las células T del huésped, pero, a dife- tencia del CMH propio, la cavidad de CMH del donante sobre las eélulas presentadoras de antigeno del injerto se unird a nu= ‘merosos péptidos procesados, celulares o séricos, comunes al injerto y al receptor, contra los cuales las células T del huésped que responden no se habian transformado en tolerantes, por to que pueden provocar una reaccién en hasta el 10% de estas c&- lulas T del huésped. Esto brinda la intensidad de la respuesta conta el aloinjerto. La mayor credibilidad de esta explicacién para la elevada trecuencia de células T alorreactivas se basa en studios del aislamiento de diversos clones de células T que reaccionan con los CMH propios y alogénicos, cada tno de los cuales se fija a distintas secuencias peptidicas. b) Pequenos cambios de residuos polimorfos en la hélice alfa pueden per- iit la fijacin esponténea de los TCR al alo-CMH, con inde- pendencia del péptido asociado. La generacién de multiples enlaces de esta naturaleza entre la CPA y Ia céluta T puede dar origen a una interaccidn con fuerza suficiente para permitir la activacion de la célula T. Via indirecta. c) Los péptides poli- morfos derivados del injerto pueden ser presentados por el CMH propio, sobre las células presentadoras de antigeno del hhuésped, a una poblacién al principio pequena de eélulas ‘, que se expande con el paso del tiempo. Las regiones que difie- ren del CMH propio, en lo que respecta a los residuos poli- ‘morfos, se indican con azul es munes, y estardn disponibles para reaccionar con La gran cantidad de péptidos diferentes que se unen a Ja hendidura alogénica de las células presentadoras de antigeno (CPA) del donante, que migran al tejido linfoide secundario del receptor del injerto. En al- gunos casos, los residuos polimorfos se encuentran dentro de las regiones de las hélices del CMH que entran en contacto directo con el TCR y una propor- cidn del repertorio de células T forma reacciones cruzadas y se une con gran afinidad y en forma aleatoria al CMH del donante (fig. 17-5b). La adhe- rencia de la célula T a la CPA seré muy firme, dado que los TCR se fijan a todas las moléculas de CMH del donante sobre la CPA, mientras que en el caso del reconocimiento normal de CMH-péptido solo una pequefia proporcién de las hendiduras de CMH serén ocupadas por el péptido especifico en cuestidn. Estas vias directas de inmunizacién por el CMH del aloinjerto suelen ser iniciadas por la CPA més poderosa, la célula dendritica, y dominan Jos procesos de sensibilizacién temprana, dado que se puede bloquear esta fase aguda del rechazo (véa- se mas adelante) mediante anticuerpos contra el alo- CMH dase Il. Sin embargo, con el tiempo y a medida que las CPA del donante del injerto son reemplazadas por las células del receptor puede tener lugar otro me- canismo de rechazo basado en una via indirecta de sensibilizacién en Ja que interviene la presenta- cidn de péptidos alogénicos procesados por el (CMH de! huésped (fig. 17-5c), Si bien cabria espe- rar que las células T que reconocen los péptidos de- rivados de las proteinas del injerto polimorfo se en- cuentren con escasa frecuencia, en comparacion con la observada con cualquier antigeno extrafio, un in- jerto mantenido durante un periodo prolongado tendré tiempo para expandir esta pequena pobla- cién en forma significativa, y un rechazo posterior dependeré en forma progresiva de esta via indirec- ta, En estas circunstancias se puede demostrar que el CMH clase Il antirreceptor prolonga los aloinjertos renales en ratas. Papel de los anticuerpos humorales Desde hace mucho se sabe que es posible des- truir células alogénicas aisladas, por ejemplo, los linfocitos, mediante reacciones citotéxicas (tipo Il) en las que intervienen anticuerpos humorales. Sin embargo, si bien las experiencias anteriores con in- jertos cuténeos y tumores sdlidos sugerian que noCOCR 405 eran susceptibles con facilidad a la accién de anti- cuerpos citotéxicos, en el presente queda claro que esto no se produce en todos los tipos de trasplantes de drganos. Este punto queda ilustrado cuando se consideran las distintas formas de rechazo a aloin- jertos renales. El rechazo hiperagudo al cabo de minutos del trasplante se caractetiza por un aumento de la vis- cosidad sanguinea y por la presencia de microtrom- bos en el glomérulo, y tiene lugar en pacientes con anticuerpos humorales preexistentes, ya sea por in- compatibilidad por grupo sanguineo 0 por sensibi- lizacién previa respecto de CMH clase I por trans- fusién sanguinea. El rechazo temprano agudo tiene lugar unos 10 dias después del trasplante y se caracteriza por presentar infiltracidn celular densa (fig. 17-4) y rup- tura de los capilares peritubulares, y parece ser una reacci6n de hipersensibilidad mediada por células en la que interviene sobre todo el ataque de células citot6xicas CD8 sobre las células del injerto cuya ex- presion del antigeno CMH es estimulada por el in- terferdn ¥. Ekvechazo tardio agudo tiene lugar a partir del dia 11 en pacientes suprimidos con prednisolona y azatioprina, y se puede deber a la superacién de la inmunosupresién por la respuesta inmune, 0 ser causado por la unién de inmunoglobulinas (posi- blemente anticuerpos) y complemento a las arterio- las y los capilares glomerulares, donde se los puede visualizar mediante técnicas de inmunfluorescen- cia. Estos depésitos de inmunoglobulina sobre las paredes vasculares inducen la agregacién plaqueta- ria en los capilares glomerulares, que causa insufi- ciencia renal aguda (fig. 17-6). Se debe considerar la posibilidad de una lesion de fas células recubiertas Por anticuerpo mediada por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. El rechazo insidioso y tardio se asocia con dep6- sitos subendoteliales de inmunoglobulina y C3 so- bre las membranas basales glomerulares, que en cocasiones pueden ser la expresién de un trastorno por inmunocomplejos subyacente (que en principio requiere el trasplante), 0 quizé de la formacién de un complejo con antigenos solubles derivados del i injertado, En consecuencia, es considerable la complejidad de la acci6n y la interaccidn de los factores celular y humoral en el rechazo de injertos, yen la figura 17- 7 se presenta un intento por resumir los mecanis- ‘mos cuya intervencién se postula. También hay circunstancias en las que se observa que los anticuerpos protegen un injerto contra la destruccién, fendmeno denominado in- centivacion Fig. 17-6. Rechazo tardio agudo de aloinjerto cenal hamano, {que muestra agregacién plaquetaria en un capilar glomerular, inducida por depésito de anticuerpo sobre Ia pared vascular (microfotografiaelectrénica). mbg, membrana basal glomerular, P, plaqueta, (Fotogratia gentileza del profesor K. Porter) PREVENCION DE RECHAZO. DEL INJERTO Compatibilizacién de tipos de tejido entre el donante y el receptor del injerto Dado que las diferencias de CMH provocan el més enconado rechazo de injertos, se llevé a cabo un esfuerzo extraordinario tendiente a definir estas especificidades antigénicas, para intentar rinimi- zar el rechazo mediante la compatibilizacién del in- jerto y el receptor de modo muy similar a como se hacen los controles cruzados para las transfusiones, sanguineas (de hecho, el grupo ABO proporciona fuertes antigenos de trasplante). Tipificacién del HLA tisular En la actualidad los alelos HLA se definen por sus secuencias genéticas, y los individuos se pue- den clasificar de acuerdo con la reaccién en cade- na de la polimerasa (ing. polymerase chain reac- tion, PCR) por medio de pares de cebadores discri minantes (fig. 17-8). Las moléculas codificadas por los sitios HLA-D clase II provocan respuestas de células T CD4, mientras que los productos HLA-A, HLA-B y HLA-C son blanco de células T CD8 alo- rreactivas.406 Cuneo I aacetago aco Foe ‘rosica # hernia lea 9 oD 4 emer 0 0 o ff, t . ‘i my i ?; © -Jy © a «uuu Stas Fats de on “pds j 0) ™ 929 Gait 0 OS ca b cumaanen cua DA 4 crovoncoun cua ie ‘cov CED een se ANTCuERP Y nmcara + aco > pga oa 2] sind find Fig. 17-7. Mecanismos de destruccidn de cétulas blanco. Me, macrétago: P, polimorfonuclear; NK, célula natural kic ler. a) Destruccién directa por elulas Tey lesidn tisular indirecta a través de Ja iberacin de citocinas por estulas T con hipersensibilidad de tipo retrasada, b) Destruccin por edlulas NK (véase pig 19) incentivada por interferén. ©) Destruccién especifica por edlulas NK armadas con complejo inmune que re- conoee el blanco a través de valencias bres de ansicuerpo en el complejo. 4) Atague por citotoxicidad celular de- pendiente de anticuerpo (en a-d la des- {rucciGn es extracelulas). e) Fagocitosis, de! blanco recubierto por anticuerpo (ee timulado por C3b fijado). Adhesién de plaquetas alos anticuerpos fijados a Ia superficie del endotelio vascular del Injerto, que induce la formacién de mi= crotrombos. g) Citotoxicidad mediada por complemento, h) Macr6tagos activa: dos en forma inespecifica por agentes tales como BCG, endotoxina, polit: C, IFNyy posiblemente, C3b son citoststi- cosy en ocasiones citotoxicos para las células tamorales en proceso de divi- sidn, quizé a través de la accin extrace: lular de TNF y radicales O;- generados en la superficie celular (véase pig. 6). Polimorfismo del sistema HLA del ser humano Debido a la cantidad de alelos en cada locus y al mimero de locis por individuo (fig. 17-9) se aprecia con facilidad que se origina un grado excepcional, de polimorfismo, complicado ademds por la pre- sencia de numerosas formas alotipicas de los com- ponentes C2, C4a y C4b de complemento CMH cla- se III y el factor B. Este notable polimorfismo tiene gran valor para Jas especies, dado que la necesidad de que las célu- las T reconozcan sus propias especificidades indivi- duales proporciona una defensa contra la simula- cin molecular microbiana por la que una especie completa podria estar en situaci6n de riesgo por la incapacidad de reconocer como extrafio un organis- ‘mo que generara complejos CMH-péptido similares a los propios. También es posible que la existencia de un grado elevado de polimorfismo de alguna manera contribuya para mantener la diversidad de reconocimiento antigénico dentro del sistema linfé- tico de una especie dada y también asegure la hete- rocigosis (vigor hibrido). Valor de la compatibilizacién de los tipos de tejido ‘Los adelantos de las técnicas operativas y el uso de férmacos como Ja ciclosporina A disminuyeron en gran medida los efectos de las incompatibilida- des de especificidades de HLA en la supervivencia de injertos sélidos; sin embargo, la mayoria de los, que realizan los trasplantes prefiere un grado razo- nable de compatibilidad (véase fig. 17-17). Hay con- senso respecto de que la compatibilidad en los sitios, DR redunda en mayores beneficios que en los sitios, B, que a su vez tienen mayor relevancia para Ia su- pervivencia de injertos que los sitios A. Ademds, en. la actualidad se toma muy en serio la necesidad de efectuar pruebas de compatibilidad cruzadas con el fin de detectar receptores presensibilizados. Los. trasplantes de médula dsea requieren mayor gradoFig. 17-8, Tipos de HLA tisular. La identificacion de alelos HLA depende de la amplificacién por reaccién en cadena de la poli- ‘merasa (PCR) mediante cebadores especificos de secuencia, La fotografia muestra las reacciones de 96 pares de cebadores espe- iticos para cada alelo, segtin se enumera gn el protocolo presen- ado por Bunce Met al (1995) Tissue Antigens 46, 355, Se agregs una muestra de DNA para ser tipiticada a cada mezcla de PCR, compuesta por un par de eebadores control (que generan un pro- cto de 796 pares de bases obtenido de una secencia de intro- res DRB1) y cebadores para generar productos especiticos de alelo. Tras La amplificacién del DNA el producto se sometié a clectroforesis en gel pretefiide con bromuro de etidio y se visua de compatibilidad y en ese aspecto pueden ser de gran utilidad los métodos més exactos de tipifica cién de DNA. Debido a los varios miles de distintos fenotipos HLA posibles (fig. 17-9) se suele trabajar con un gran pool de receptores posibles sobre base conti- nental (eurotrasplante), para poder lograr la ma- yor compatibilidad posible cuando se presenta un material para trasplante. La situacién mejora cuan- do se puede incrementar el poo! de érganos dispo- nibles mediante el desarrollo de bancos de almace- namiento de tejidos por perfodos prolongados, si bien las técnicas actuales no son muy buenas, sal- vo en lo que respecta a células de médula dsea, que se pueden mantener viables incluso después de congelarse y descongelarse. En el caso de orga- nos apareados, como los rifiones, se pueden utili- zar donantes vivos; los hermanos brindan las ma- yores posibilidades de una buena compatibilidad (wéase fig. 17-9). Sin embargo, el uso de donantes vivos plantea problemas éticos dificiles y se tiende a incentivar el uso de material cadavérico. Hay in- terés creciente en la posibilidad de utilizar érganos de animales (véase mds adelante) 0 sustitutos me- cénicos, mientras que otros cientificos prefieren in- tentar prevenir las patologias 4, Secuencia conservada 14 Producto alélico lizé mediante luz ultravioleta. Todas fas corridas contienen una banda correspondiente aj producto control, mientras que las reacciones positivas son las cortidas que contienen una banda adicional especitica de alelo de tamaho predleterminado. Esta muestra contiene el tipo HLA tipo A*2501, 26-1-04; B'1401/ 02, 1801/02; Cw*0802, 1203; DRB1*1S01-05, 0701; DRB4*0101-03; ‘DRBS‘0101 /02/0201 /02; DQBI"0201 /02, 0602. *Este carril con tiene una escalera de pares de bases de DNA. Las ventajas del método son la asignacién correcta de homocigosis, la mayor re- solucién y la mayor exactitud, (Fotografia cedida gentilmente por el doctor D. Briggs.) Agentes productores de inmunosupresion general Se puede controlar el rechazo de injertos median- te el uso de agentes que interfieren en forma inespe- cifica en la induccién o la expresién de la respuesta inmune (fig. 17-10). Dado que estos agentes son inespecificos, los pacientes que reciben terapéutica inmunosupresora son susceptibles a infecciones; también presentan mayor tendencia a desarrollar cénceres linforreticulares, en particular los de etio- logia viral. Poblaciones linfoides como blanco Los agentes monoclonales anti-CD3 tienen am- plio uso como reactivos anticélulas T para revertir el rechazo agudo del injerto, pero los posibles bene- ficios terapéuticos se vieron restringidos por su in- munogenicidad y tendencia a activar un sindrome severo de liberacién de citocinas con sintomas com- plejos “similares a los de Ia gripe”. Estos problemas se pueden obviar mediante la “humanizacién” del anticuerpo (véase pdg. 137) y una mutacién en la posicién 297, para impedir la glucosilacién y la fija- 407408 ad wa THOREAU FMS AO | o one 3 0 002, 45,47,8,9 ¢ oR RL, 4,7, 8, 9,10, 11/125), 13/546), 15/182, 17/188) 1,8 13,15, 18, 27,35, 9742, 44, 4665,73,78 | Fig. 17-9. Especificidades de HLA polimorfo y su herencia. El complejo se encuentra en el cromesoma 6, con el locus DP més cercano al centrdmero. Las niimeros en las loci A y Brno se super. pponen. La nomenclatura de los alelos DR se establece en Bodmer JG etal (1994) Tissue Antigens 44, 1. DRI1/12(5) rauestea que la ieja nomenclatura pre-Bodmer DRS ahora se puede dividir por is de DNA en dos nuevas especificidades, DRI y DR12 Esta lista incluye los alelos mas comunes, pero no es completa, Dado que hay varios alelos posibles en cada locus, la probabi cién posterior a los receptores Fey el complemento. En el presente se dispone de una IgM monoclonal para regiones conservadas del TCR, que parece pro- vocar menos reacciones adversas que el anti-CD3 convencional. La cadena a del receptor IL-2 (CD25) expresada por las células T activadas, pero no las células en re- oso, representa otro objetivo pasible de utilizar. Una versién humanizada de un monoclonal mu no anti-Il-2Ra, denominado daclizumab (un nom- bre que parece derivado de un cuento de Harry Pot- ter), tenia una vida media més prolongada y, obvia- mente, menor inmunogenicidad. Cuando se utilizé para complementar la inmunosupresién de base es- téndar compuesta por ciclosporina més corticoste- roides sélo se produjeron episodios de rechazo agu- dos a los seis meses en el 28% en réceptores de in- jertos renales cadavéricos, en comparacién con el 47% de los controles con placebo. Los resultados presentan entidad positiva suficiente para que la FDA permitiera el lanzamiento al mercado de dacli- zumab con el objeto de usarlo en la prevencién del a A, 2,8,11, 3.26, 1934, 96, 43, 6, 68, 69,74 0-00-00 O Tt 00 1 °° 06 00 00 00 TaP.onPos De Los woos dad de que un par de sujetos de la poblacisn general posea espe cificidades FILA idénticas es muy baja. Sin embargo, existe una probabilidad de 1:4 de que dos hermanos sean idénticos en este aspecto, porque cada grupo de especificidades en un mismo cro: ‘mosoma forma un haplotipo que se hereda en bloque, lo que ‘permite cuatro combinaciones posibles de cromosomas mater: nos y patemos. Los progenitores y la progenie sélo pueden sex iddénticos (1:2 de probabitidad) sila madce y el padre tienen nt hraplotipo en comin, ° o- rechazo agudo del trasplante renal. Tras la relativa facilidad de trasplante de médula 6sea alogénica en pacientes con deficiencia de la molécula de adhesi- na LFA-I (véase pag. 348), en el presente la atencién se centra mas en el uso de anti-LFA-L como inmu- nosupresor para estos trasplantes. Farmacos inmunosupresores El desarrollo de una respuesta inmune requiere la proliferaciGn activa de una cantidad relativamen- te pequefia de linfocitos sensibles a antigeno, con el objeto de producir una poblacidn de cétulas sensi lizadas de tamafo suficiente para ser efectiva. Mu- chos de los férmacos inmunosupresores utilizados en la actualidad se usaron primero en quimiotera pia oncoligica, debido a su toxicidad para las célu- Jas en proceso de divisién. Ademés de las complica- ciones de la inmunosupresién general ya menciona- da, estos agentes antimitdticos presentan toxicidad especial para las células de la médula ésea y del in-CAPITULO 17 Trasplante 409 Mess ‘erpdeas Glo ai 18 3 ays 040 ASR fl raw ‘NTL (025) | sToxus a oo Oe a (a 2 \ + I T Féxmocas yes ‘rlonienes t \ 1 1 | 1 I comcane Cut rior de so acoso 4506 common uw. ————— Fig. 17-10. Agentes inmunosupresores utilizados para contro- lar el rechazo del injerto. El nuevo nombre de FKS06 es tacrol ‘mus. El écido micofenslico, un andlogo de purina producido por el metabolismo de mofetiJo micofenolato, es un poderoso inmmu- nnosupresor nuevo, sometido a estudios tempranos, que inhibe la proliferacin pero también suprime la expresion de CD25, CD71, CDIS4 (CDAGL) y CD28. Otro poderoso férmaco es la desoxies- pergualina, que interfiere en Ja fancién linfocitaria en una forma testino delgado, por fo que se deben utilizar con su- mo cuidado. Un férmaco de uso habitual en este campo es la azatioprina, con efecto preferencial sobre las reac- ciones mediadas por células T. Se degrada en el or- ganismo, primero a 6-mercaptopurina y luego al agente activo ribotida. Debido a la similitud morfo- logica compite con el cido inosinico por las enzi- mas que intervienen en la sintesis de dcidos guani- lico y adenilico; también inhibe la sintesis de 5-fos- forribosilamina, un precursor de Acido inosinico, por medio de un mecanismo de retroalimentacién. EI resultado neto es la inhibicién de la sintesis de dcidos nucleicos. Otro farmaco, el metotrexato, también inhibe la sintesis de dcidos nucleicos por su accién antagonista del écido félico. Es probable que el derivado de la N-mostaza cictofosfamida ataque el DNA por alquilacién y formacin de enlaces cru- zados que impiden la duplicacién correcta durante la divisién celular. Estos agentes parecen ejercer sus rena i| EOD Cacoroseuaion | ravos ‘MORAN ‘apo ulcorenouco requinat {que atin se desconoce. La leflunomida bloquea efectivamente la sintesis in vivo de anticuerpos en forma dependiente ¢ indepen- diente de T, al inhibir la dihidroorotato deshidrogenasa, una en- Zima requerida para la sintesis de novo de uridina 5'-PO, El tra tamiento simulldneo con agentes que actin en estadios en se- cuencia en el desarrollo de la respuesta del rechazo deberia pro- ducir una fuerte sinergia, lo que se observa con claridad con la ciclosporina A y la rapamicina, efectos lesivos sobre las células durante la mitosis, por Io que son més potentes cuando se administran tras la presentacién del antigeno, en el momento en que se dividen las células sensibles al antigeno. Un grupo interesante de metabolitos micéticos tiene un efecto notable sobre los trasplantes de ser ‘humano y la terapéutica de los trastornos inmunita- rios por su capacidad de afectar las céhulas T. La ci- closporina A (CsA) es un péptido ciclico hidréfobo neuro que contiene 11 aminoacidos, es muy soluble y bloquea en forma selectiva la transcripcion de IL- 2 en células T activadas. No se ven afectadas las cé- lulas en reposo portadoras de la memoria vital para Ja inmunidad contra infecciones microbianas, y es escasa la toxicidad sobre las células en proceso de divisi6n en intestino y médula dsea. Algunos estu- dios también sugieren una sensibilidad exquisita de las CPA dendriticas frente al agente. Otro farmaco inmunosupresor especifico para células T, FK506, aislado de una especie de Streptomyces, también blo-410 cQoAUNA(E——5 GA Vv | yy ff Tig. 17-11. Modo de accién de ciclosporina, FK506 y rapamici- ina. Los complejos de CsA con cilofilina y de FK506 con FKBPI2 (un miembro de una familia de proteinasfijadoras de FK506) se ‘unen e inactivan la fosfatasa calcineurina, responsable dela act- ‘vacién de factores nucleares de las eélulas T aetivadas (NFAT) (y ‘quizd también OAP y Oct1; véase pig, 188), que es un factor de transcripcion para la sintesis de TL-2. La transfeccidn con cale- neutina disminuye los potencialesinhibidores de CsA y FK306 Al unirsea la cilofilina, CSA sure un cambio de conformacién definido que le permite exteriorizar las cadenas laterals hidr- quea la produccién de citocinas. La més reciente ad- quisicidn del grupo es el macrdlido rapamicina, un producto del hongo Streptomyces hygroscopicus simi- lar a FK506, pero que actia por medio del bloqueo de sefales inducido por la combinacién de IL-2 con su receptor. En Ja actualidad se conocen mayores detalles res- pecto del modo de accidn de estos farmacos (fig. 17- 11). La CsA y el FK506 forman complejos con distin- tas proteinas fijadoras especificas denominadas in- munofilinas (ciclofinila y protefna fijadora de FK, respectivamente), que por motivés desconocidos presentan actividad de peptidil-prolilisomerasa; es- tos complejos luego interacttian con la fosfatasa cal- ineurina A dependiente del calcio y calmodulina, e inhiben esta enzima responsable de 1a produccién de factores de transcripcién para IL-2, apoptosis y fobas para formar una placa capaz de fijar la calcineurina como si fuera un adhesivo de dos earas. Los derivados de aminodex- tran con unas 10 moléculas de CsA aghutinan las eélulas T y si bien no pueden penetrar en los linfocitos, inhiben la sintesis de IL-2 inducida por ésterforbol, lo que sugiere que tiene Jugar una reaccién con ciclofilina sobre la membrana celular y no en el ci toplasma, El complejo rapamicina-FKBP12 bloquea la activacién de p70 6 cinasa por seRales IL-2 transducidas, por lo que inhibe el crecimiento celular exocitosis en células T activadas. La transcripcién de I-10 no se ve afectada, lo que sugiere como con- secuencia que se pase de las respuestas ThI a Th2, Si bien la rapamicina también se une a la protefna fijadora de FK, el complejo posee una actividad bio- logica bastante diferente, dado que bloquea Ia acti- vacién inducida por IL-2 de la p70 $6 cinasa que fosforila la $6 ribosémica antes de la proliferacién celular. En la actualidad, la ciclosporina ocupa un lugar destacado en la defensa de primera linea, la profila~ xis y el tratamiento del rechazo de trasplantes. En la figura 17-12 se muestra un ejemplo de su aplicacién en el trasplante renal, pero también se evalué para numerosos trastornos en los que se sospechan reac- ciones de hipersensibilidad mediada por céhulas T. De hecho, se interpreté que los beneficios de la ci-Fig. 17-2. Supervivencia actuarial de trasplantes de riiones ca- davéricos primarios en 877 pacientes tratados en el Oxford Trans plant Centee con terapéutica triple. Ciclosporina: 10 mg/kg /dia por via oral, administrada en una vinica dosis (la primera dosis, antes de la cirugfa), que se reducede de acuerdo con las concen traciones promedio en sangre entera (200-400 ng/mL en los pri- imeros 3 meses y luego mantenida en 100-200 ng/mL). Azatio- prina: 100 mg/dlia por via oral; se reduce si el recuento de leu- cocitos es < 5.000. Prednisolona: 20 mg/dia administrada en do- sis fraccionadas por via oral y eedueida a una dosis de manteni- miento de 10 mg/dia durante 6 meses. La dosis inicial se redu- ‘ce a 15 mg/dia en pacientes de menos de 60 kg de peso. En los pacientes con funcién renal estable, al cabo de un aio se inte- srumpe fa administracin de prednisolona durante un periodo de algunos meses (datos gentilmente cedides por el profesor Pe- ter J. Mortis closporina en enfermedades como sindrome nefr6- tico idiopstico, diabetes insulinodependiente tipo 1, sindrome de Behcet, enfermedad de Crohn activa, anemia aplasica, asma severo dependiente de corti- costeroides y psoriasis sugieren 0 confirman un pa- pel patogénico para el sistema inume. Los efectos sobre las células dendriticas de Langerhans y sobre Ja proliferacién de queratinocitos normales y trans- formados in vito pueden contribuir para lograr re- sultados favorables en casos de psoriasis. En la tera- éutica con ciclosporina son habituales el comienzo rapido de efectos beneficiosos y Ja aparicion de re- cidivas cuando se interrumpe el tratamiento. Es obvio que hay efectos secundarios. Se debe utilizar el agente en dosis inferiores a las que cau- san fibrosis renal, debido a la estimulacién de la produccién de TGFB por diversos tipos celulares. También se debe tener en cuenta que la ciclosporina puede tornar a los pacientes susceptibles a linfomas inducidos por virus de Epstein-Barr (EBV), dado que el férmaco inhibe las células T que controlan la transformacién in vitro de las céhulas B por EBV; sin embargo, los tltimos resultados sugieren que la in- cidencia de linfoma es bastante baja, en compara- cién con la informada para pacientes con aloinjertos tratados con inmunosupresores convencionales. Si bien no es un agente carcinogénico por sf solo, la ci- closporina puede favorecer la progresién de tumo- res, quizd por su efecto sobre TGEB. En condiciones in vitro y sobre base molar, FK506 es muy superior a CsA, pero no es mucho més eficaz. cuando se usa en trasplantes renales; sin embargo, se podria explotar su tropismo hepitico. Dado que acttian en diferentes estadios de la activa- cidn de las células T, CsA y rapamicina muestran un grado notable de sinergia, que permite utilizar am- bos férmacos con niveles de dosis considerable- mente menores y la consiguiente menor probabili- dad de efectos secundarios (fig. 17-10). Otro acom- pafiante sinérgico posible para la ciclosporina es la fludarabina, que a diferencia de la ciclosporina blo- quea las sefiales mediante STAT-1, un intermediario intracelular activado por los interferones y de im- portancia para la inmunidad celular. Las terapéuti- cas combinadas también pueden incluir la azodi- carbonamida, gue bloquea el flujo de calcio asocia- do con la activacién de CDS, y los farmacos dcido micofendlico y leflunomida, que limitan la disponi- bilidad de precursores de DNA. Los esteroides como Ia prednisolona intervienen en muchos puntos de la respuesta inmune, por ejemplo, al afectar fa recirculacién linfocitaria y la generacién de células efectoras citotéxicas; ademés, su notable poder antiinflamatorio se basa en pro- piedades como la inhibicién de la adherencia de los neutréfilos al endotelio vascular en una zona de in~ flamacién y la supresién de las funciones de mono- citos/ macr6fagos teferidas ala actividad antimicro- biana y la respuesta a citocinas. Los corticosteroides forman complejos con receptores intracelulares que luego se fijan a genes reguladores y bloquean la transcripcién de TNE, IFNy, IL-1, 1L-2, IL-3, IL-6 y CMH clase Il, es decir, bloquean la expresi6n de ci- tocinas por linfocitos y macr6fagos, mientras que la ciclosporina presenta su accidn principal sobre los primeros. Entre paréntesis, las inmunofilinas pueden inter- venir en otras funciones celulares, por ejemplo, la regulacién del subtipo N-metil-p-aspartato de los receptores neurales de glutamato y el aumento de la extensidn de las prolongaciones neuronales por la proteina 43 asociada al crecimiento, lo que sugiere que FK506 podria utilizarse en el tratamiento clini- co de pacientes con accidente cerebrovascular y en la terapéutica de la degeneracién nerviosa. También se descubtié una relacién estrecha entre FKBP12 y el receptor de superficie para el factor de crecimien- to en transformacién B (TGEB). Con algo de buena suerte, estos farmacos podrian presentar inespera- das e interesantes vias de accién.