PUTT EE) 453 Enfermedades autoinmunes 1. Alcance y etiologia wwwell2cirujano.blogspot.com/ Introduccin, 453 ‘cance de ls enfermedades autoinmunes, 453, {pecro dels enfermedades otinmunes, 453 oantcuerpas en os enfermedodeshuranas, 456 uperposicén de rstros uinmunes, 456 adtlscrimales de enfermedad outinmune, 457 Noturaleza y nuttin, 457 Feciors gentics ena enfermedod ousinmune, 457 Influenashomonales ee autinmunidad 483 El medio conribye?, 464 1a utorreactvidad es natural, 465 {a autoinmonidad ges induide por el entgeno?, 467 Enfermododespedtica de 6rgano, 467 Autoinmunided sisi, 468 Eouoatigen jst dspoible pra los fois, 468 1H control dela culo T helper es esenciel, 469 1c ovtoinmunidod puede surgrolsortear las cllas T helper, 469 Provsin de un nuevo determinant ortodor, 469 Mecanismas de desde itp, 473 civ pln, 474 Le avtoinmonided puede surgir ol sortoar los mecanismos reguladores, 475, Los cls reguldorstrolon de matigu: la auinmuniad, 475 Leticia neonatal elmin autrreguldores potencies, 475 Los defects en ls eglainconbuyen al autinmonidad espotinea, 476 Exiolcn de as moles de intercién con bs ces 7,478 € desqulvio de ctcns puede induc cuoinmunidd, 478 los trastornos atoinmunes son multfotoriales, 479, Resumen, 479 Lectures adicionales, 481 INTRODUCCION El extraordinario repertorio del sistema inmu- ne adaptativo ha evolucionado hasta permitirle reconocer y atrapar casi cualquier forma de molé- cula microbiana, presente en la actualidad o en el futuro, y al mismo tiempo no ha podido impedir la generacién de linfocitos que reaccionen contra os constituyentes propios del organismo. En gran parte esto se debe a que las células T depen- den de cierto grado de autorreconocimiento para que opere Ia seleccién positiva durante el desa- rrollo dentro de la glandula del timo (pag. 257). Ya se analizaron los mecanismos existentes para impedir que estos componentes propios provo- quen tuna respuesta inmune adaptativa, pero, co- mo con cualquier maquinaria, siempre aparece la posibilidad de que estos sistemas se deterioren y, cuanto mayor es la persona, mas alta es la proba- bilidad de que esto ocurra. Sin tener en cuenta los autoanticuerpos IgM de baja afinidad (es decir, los anticuerpos capaces de reaccionar con los componentes propios) producidos por las células B CD5* como parte del espectro “natural” de an- ticuerpos, que se verd mas adelante, en este mo- mento interesan més los fendmenos autoinmunes que aparecen en relacién con ciertas enfermeda- des humanas bien definidas. Seria ideal poder aplicar el término “enfermedad autoinmune” a Jos casos en que es posible demostrar que el pro- ceso autoinmune contribuye ala patogenia de la enfermedad, en lugar de las situaciones en las que, tras la lesi6n tisulay, se forman autoanticuer- pos inocuos en apariencia, por ejemplo los anti- ‘cuerpos cardiacos que aparecen tras un infarto de miocardio. Pero en muchas patologias atin no es- ‘é bien definido el papel de la autoinmunidad y por conveniencia atin se refiere a todas las enfer- medades asociadas con la formacién de autoanti- cuerpos como “enfermedades autoinmunes”, sal- vo cuando se puede demostrar que los fenéme- nos autoinmunes son sélo hallazgos secundarios. ALCANCE DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Espectro de las enfermedades autoinmunes Estas patologfas se deben considerar en conjun- to, En un extremo del espectro se encuentran lasASA rar “enfermedades especificas de érgano”, con au- toanticuerpos especificos de cada érgano. La enfer- medad de Hashimoto de la glindula tiroides es un ejemplo: hay una lesidn especifica del tiroides con infiltracién de células mononucleates (linfocitos, Hito 19-1, Descub i bien los estudios de Dacie sobre los autoanticuer- pos de los eritrocitos en ciertas formas de anemia hemo- Iitica! se encuentran entre los primezos en implicar la autoinmunidad en la patogenia de la enfermedad, re- ign en la década de 1950 se establecié una relacién di- ecta con los trastomnos que afectan drganos completos, ‘cuando se publicaron tres trabajos importantes sobre la autoinmunidad tiroidea En un intento por confirmar el concepto de Paul Ehrlich de “horror autotoxicus” (el temor del organis- mo por elaborar anticuerpos contra lo propio) Rose y ‘Witebsky inmunizaron conejos con extracto tiroideo de conejo en coadyuvante completo de Freund. Para lo que se supone fue desilusiOn de Witebsky y alegria de Rose, este procedimiento produjo autoanticuerpos tiroideos y rou macréfagos y células plasmaticas), destruccién de células foliculares y formacién de un centro germi- nativo, ademés de la produccién de anticuerpos ci culantes de especificidad absoluta para ciertos constituyentes de la glandula tiroides (hito 19-1). imiento de Ia autoinmunidad tiroidea destruccién inflamatoria crénica de la arquitectura de la glindula tiroides (fig. H19-I-1a y b). Al observar Ia disminucién de y-globulina sérica posterior a la extirpacién del bocio en Ja tiroiditis de Hashimoto, y la similitud histol6gica (fig. H19-1-1c) a la hallada en Jos conejos de Rose y Witebsky, Roitt, Doniach y Campbell analizaron la hip6tesis de que las células plasmaticas de la glandula podrian elaborar un autoanticuerpo contra uno de los componentes tiroi- ‘deos, que causaba dao tisular y generaba la respuesta inflamatoria crOnica. Como confirmacién, los sueros de {os primeros pacientes analizados tenian anticuerpos precipitantes contra un autoantigeno en extractos tiroi- des normales que pronto se identificaron como tiroglo- bulina (fig. H19-1-2). Fig, HI9-1-1, Titoiditis autoalérgica experimental. a) Arqui- tectura folicular de Ta glandula tioides normal. b) Tiroiditis producida por inmunizacién con extracto tiroideo de rata en, coadyuvante completo de Freund; las células inflamatorias, erdnicas invasoras destruyerom la estructura folicular. (Basado fen los experimentos de Rose NR & Witebsky E (1956] Studies ‘on organ specificity. V. Changes in the Thyroid gland of rab- bits following active imraunization with rabbit thyroid ex- tracts Journal of Immunology 76, 417, e) Similitud de lesiones cena enfermedad autoinmune humana esponténea y las indu- cidas en el modelo experimental. En este modelo experimen- tal no se observan otras caracteristcas de la enfermedad de Hashimoto como la metaplasia eosinoila de las cslulas acino~ sas (eélulas de Askenazy) y los foliculos linfticos locales, st bbien estos tltimos se prodicen en la tiroiditis espontanea de pollos de la cepa obesaCOT 455 Fig. H19-1.2. Autoanticuerpos tiroidees en el suero de un paciente con enfermedad de Hashimoto, determinados por precipitacién en agar. Se incorpora suero control en el fondo del tubo con agar, a capa intermedia sélo contiene agar, mien= | tras que el autoantigeno se encuentra en la capa superior. A | medida que el anticuerpo sérico y el autoantigeno tiroideo se difunden el uno hacia el otro forman wna zona de precipita- ‘idn opaca en la capa intermedia. Los controles con solucién, fisioldgica y extracto de rifién son negativos. (Basado en Roitt IM, Doniach D., Campbell PN & Hudson RV (1956] Autoanti- bodies in Hashimoto's disease, Lancet ii, 820.) En la Iejana Nueva Zelanda (segiin la ubicacién geo- gréfica de cada uno), mientras buscaban un factor circu- lante que pudiera ser responsable del hipertiroidismo de la toritoxicosis de Graves, Adams y Purves inyectaron suero de un paciente en cobayos cuyos tiroides habian sido marcados antes con "'Iy evaluaron laliberacién del material con marca radiactiva desde la gléndula con el transcurso del tiempo. Mientras que la hormona hipofi- saria estimuladora del tiroides normal (TSH) producia Osmide + ‘ERO DE * ENTE con TROTONICOSS SomuTsH Hors asa nyc Fig. 119-1.3. El estimulador tiroideo de accién prolongada em la enfermedad de Graves. La inyeccién de TSH causa libe- racién répida de ™ de la glandula troides del animal ya mar- cado, en contraste con la liberacién prolongada que sigue a la inyeccién de suero proveniente de un paciente con tirotoxico sis. (Basado en Adams DD & Purves HD (1956]Abnormal res- pponses in the assay of thyrottophin, Proceedings of the Univer: sity of Otago Medical School 34,11.) tun pico de radiactividad sérica unas 4 horas después de la inyeccién en el animal de experimentacién, el suero de los pacientes con tirotoxicosis tenia un efecto estima Jador prolongado (fig. £119-1-3). Por titimo se demostré que el denominado estimulador tioideo de acién prolonga- da (LATS) era una IgG de accin similar a TSH sobre los receptores de esta hormona, pero con distinto curso de accién temporal, en gran parte debido a su vida media mas prolongada en la circulacién, Hacia el centro del espectro se encuentran los trastomos en los cuales las lesiones tienden a estar ubicadas en un tinico drgano, pero los anticuerpos no son especificos del érgano. Un ejemplo tipico se- ria la citrosis biliar primaria, en la cual el pequefio. conductillo biliar es el blanco principal de la infil- tracién de la célula inflamatoria, pero los anticuer- pos presentes (sobre todo mitocondriales) no son especificos del higado. En el otro extremo del espectro se encuentran las “enfermedades autoinmunes sistémicas 0 no es- pecificas de érgano", en general pertenecientes a la clase de trastornos reuméticos, por ejemplo Tupus eritematoso sistémico (LES), donde las lesiones y Jos autoanticuerpos no estin confinados a un tinico Srgano. Los cambios patolégicos tienen amplia di- fusién y son, sobre todo, lesiones del tejido conecti- vo con necrosis fibrinoide. Se observan en la piel (es caracteristica la erupcién “hipica” en mariposa en Ia cara), los glomérulos renales, las articulaciones, las membranas serosas y los vasos sanguineos. Ademés, a menudo estén afectados los elementos formes de la sangre. Se encuentra un heterogéneo conjunto de autoanticuerpos, algunos de los cuales reaccionan con el DNA y otros constituyentes nu- cleares de todas las células del organismo.Cuadro 19-1. Espectro de enfermedades autoinmnunes, Tiros de Hashimoto fixedeme primar Enermedod de Graves Anes persica Gast atic cutalamone fnfermedd de Adson enopousia premotor (pos oss) Inferiidad masina (pcs css) Miatvia grove Diabetes metus insinodopendinte Sindrome de Goodpase Péatgovlgar Penfiide Sila sac vets acgénico Eslerss mile Anemia hemolics euteinmone Pirpura romboctopéxica iting. Lexcopeni ipa Ceres bila priario Hepa rnc ative negative por HB Colts versa Sindome de Siren Ais reumatidea Esderodermia Granlomotoss de Wegener Poliiasits/dermatemiesits Lops ertemaos disoide Lupus eritematoso sisi (ES) En el cuadeo 19-1 se presenta un intento por en- globar las principales patologias consideradas como asociadas con la autoinmunidad en este espectro. Autoanticuerpos en las enfermedades humanas En este estadio del andlisis puede ser importan- te disponer de un recuento mas exacto de los prin- cipales autoanticuerpos detectadas en las distin- tas enfermedades, a fin de contar con un marco de referencia. El cuadro 19-2 presenta una lista de es- tos anticuerpos y de las métodos utilizados para su deteccién. Las notas que acompaiian al cuadro amplifican ciertos puntos especificos, mientras que algunas de las prucbas se ilustran en las figu- ras 19-1, 6-9, 6-10 y 7-3. A medida que se caracte- rizan los antfgenos y se obtienen en forma purifi- cada, la técnica predominante es el correspon- diente ELISA 456 CU Mt ed Superposicién de trastornos autoinmunes Hay una tendencia a que varios trastornos au- toirmunes afecten al mismo paciente; cuando esto ocurre, a menudo la asociacién se produce entre pa- tologias dentro de la misma region del espectro au- toinmune (véase cuadro 19-1). Asi, los pacientes con ticoiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto 0 mixedema primario) tienen una incidencia de ane- mia perniciosa mucho mayor que la esperada en una poblacién al azar, comparada respecto del sexo y la edad (10% contra 0,2%). En contraste, la tiroidi- tis y la enfermedad de Graves se diagnostican en pacientes con anemia perniciosa con una frecuencia mucho més elevada de la que cabria esperar. Tam- ién se observan asociaciones entre la enfermedad de Addison y la enfermedad tiroidea autoinmune, y aparecen en casos poco frecuentes de jévenes con anemia perniciosa y poliendocrinopatias, por ejem- plo enfermedad de Addison, hipoparatitoidismo, diabetes y tiroiditis. En los hallazgos seroldgicos hay una superposi- (én aun mayor. El 30% de los pacientes con enfer- medad tiroidea autoinmune presentan en forma si- multdnea anticuerpos séricos contra células parieta- les. Por otra parte, se demostré la presencia de anti- cuerpos tiroideos en hasta el 50% de los pacientes con anemia perniciosa. Cabe destacar que no son anticuerpos de reacci6n cruzada. Los anticuerpos especificos del tiroides no reaccionan con los giistei- cos, y viceversa, Cuando un suero reacciona con ambos 6rganos, esto implica que hay dos poblacio- nes de anticuerpos, uno con especificidad para el ti- roides y otro para el estémago. Enel extremo del espectro no especifico de érga- no las enfermedades autoinmunes sistémicas, como el LES, se asocian clinicamente con artritis reuma- loidea y diversos trastornos poco frecuentes: ane- mia hemolitica, leucopenia idiopética y purpura trombocitopénica, dermatomiositis y sindrome de Sjagren. Son caracteristicas generales la presencia de anticuerpos antinucleares y de factores antiglo- bulina (reumatoideos). El sindrome de Sjégren ocupa una posici6n inte- resante (cuadro 19-3); ademas de las propiedades clinicas y serol6gicas asociadas con las enfermeda- des sistémicas, antes mencionadas, son evidentes las caracterfsticas de un trastorno especifico de 6r gano. Se demuestra la presencia de anticuerpos que reaccionan con los conductos salivales y hay una in- cidencia anormalmente elevada de autoanticuerpos tiroideos; desde el punto de vista histolégico las glindulas lagrimales y salivales afectadas muestran cambjos de naturaleza similar a Jos observados enCAPITULO 19 Enfermedades autoinmunes 457 a enfermedad de Hashimoto, como el reemplazo de los elementos glandulares por parches de tejido granulomatoso linfocitario y de célullas plasméticas. Se han informado asociaciones entre patologias de ambos extremos del espectro, pero, como se puede predecir a partir de los datos serolégicos (cuadro 19-3), no son frecuentes, Los pacientes con trastornos organoespecificos muestran una ligera tendencia a desarrollar cén- cer del érgano afectado, mientras que en las pato- logias no especificas de érgano se observa una mayor frecuencia de neoplasias linforreticulares generalizadas, Modelos animales de enfermedad autoinmune Los modelos animales esponténeos e inducidos han brindado notables detalles sobre la naturaleza de las enfermedades autoinmunes humanas; para contribuir al andlisis, en el cuadro 19-4 se presenta una lista. NATURALEZA Y NUTRICION Factores genéticos en la enfermedad autoinmune Los fenémenos autoinmunes tienden a aparecer en familias determinadas. Por ejemplo, los parien- tes en primer grado (hermanos, progenitores e jos) de pacientes con enfermedad de Hashimoto muestran una elevada incidencia de autoanticuer- pos tiroideos (fig. 19-2) y de tiroiditis manifiesta o subclinica, Estudios patalelos han permitido descu- brir relaciones similares en las familias de pacientes con anemia perniciosa, dado que hay prevalencia de anticuerpos contra las células parietales géstri- cas en los parientes propensos a desarrollar aclorhi- dria y gastritis atréfica, Respecto de! LES se han in- formado alteraciones en la sintesis de inmunoglo- bulinas y una susceptibilidad a desarrollar “patolo- Bias del tejido conectivo”, pero atin hay que aclarar algunos resultados contradictorios. Estas relaciones familiares se podrian atribuir a factores ambientales, como microorganismos infec ciosos, pero existen evidencias convincentes de que deben intervenir componentes genéticos importan- tes. Los datos provenientes de gemelos son inequi- vocos. Cuando en gemelos (idénticos) aparece tiro- toxicosis 0 diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), se observa un indice de concordancia muy superior (0 sea, ambos gemelos afectados) al de me- llizos (no idénticos). Ademds, ya se mencioné la po- sibilidad de criar lineas de animales que desarrolien en forma esponténea patologias autoinmunes (cua dro 19-4). En otras palabras, la autoinmunidad es- t4 programada genéticamente. Existe una linea obesa de pollos con tiroiditis autoinmune, un ratén diabético no obeso (DNO), que es modelo de la DMID humana, y la cepa murina New Zealand Black (NZB), que sucumbe por anemia hemolitica autoinmune. El producto hibrido de NZB con otra cepa, New Zealand White, (hibrido B x W) desarro- lla anticuerpos antinucleares, por ejemplo anti-dsD- NA, y una glomerulonefritis fatal inducida por complejo inmune, ambos son caracteristicas claves del LES humano. Estas patologias son complejas desde el punto de vista genético. Hasta el momento se identifica- ron 20 de estas regiones para DMID en ratones DNO y unas 25 para LES murino, mediante investi- gaciones genémicas tendientes a determinar los mapas de intervalos genéticos que contienen los ge- nes de predisposiciGn a la enfermedad, a través de uniones de los muchos miles de marcadores micro- satelitales (CVRT, cantidades variables de repeticio- nes en tandem). En general son factores contribuyentes impor- tantes una predisposicién genética a respuestas in- flamatorias sostenidas y la pérdida de tolerancia a lo propio. Entre las asociaciones genéticas con pato- logias autoinmunes predominan la unién con el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH); de los muchos ejemplos existentes cabe nombrar el mayor riesgo de DMID en individuos DQ8, y la ele- vada incidencia de CD3 en la enfermedad de Addi- son y de CD4 en artritis reumatoidea (cuadro 17-1, pag. 419). La figura 19-3 muestra la genealogia de una familia multiple con DMID, en la cual la pato- logia presenta una relaci6n estrecha con un haploti- po HLA en particular. Otro indicador del papel cen- tral de la estructura clase I en la determinacién de la respuesta de células T a lo propio deriva de la in- capacidad del ratn DNO para desarrollar inmuni- dad pancredtica cuando se altera s6lo un tinico resi- duo de aminoacido en la hélice alfa de la cadena H- 2B, por la introduccidn de un transgén. La estrecha relacién con CMH no es del todo inesperada, dado que, como se vera, las enfermedades autoinmunes dependen de las células T, y la mayoria de las res- puestas de células T tienen restriccién CMH. Entre la plétora de loci no vinculados con CMH puede haber genes responsables de! control edito rial de los genes reordenados de la regién variable de Ig que codifican el anti-DNA de avidez elevada Otros pueden controlar el patrén de secreci6n de ci-