CAPITULO 20 483 Enfermedades autoinmunes 2. Patogenia, diagnéstico y tratamiento www.el2cirujano.blogspot.com/ Introduccién, 483 ects patégenos de los avtoamicverpos humorales, 483 Células sanguineas, 483 Receptores de superficie, 484 Diros tejidas, 485 ects patgenos de ls complejos con autortigena, 487 ‘Lupus eritemataso sistémico (LES), 487 psesid medida por las T como fetr a hipersensi por células T come factor potigeno en luenfermedad ovtoinmune, 494 Otra vez orrtis reumotoiden, 494 Fred enrina espctic degre, 496 Fsderss mill (EM), 499 Pris, 499 ‘Algunes otros trastarnes vasculressistémicas con componeates inmanopatolagicas, 499 olor dignéstice de as pruebas de outoentcverpos, 502 Tratamiento de trastornoseutoinnunes, 502 Contl ene nivel del xgono boro, 502 Farmaco ennai, 505 Firmaces inmunaspcsres, 505 Estetegios de conta nmunteri, 506 Resumen, 51 lectures adonaes, 515 INTRODUCCION Ahora se analizardn las evidencias que permi- ten descubrir los mecanismos por los cuales la autoinmunidad, sin importar su origen, desem- pefia un papel patégeno primario en la produc- cién de lesiones tisulares dentro del grupo de en- fermedades rotuladas como “autoinmunes”, EFECTOS PATOGENOS DE LOS AUTOANTICUERPOS HUMORALES. Células sanguineas Los anticuerpos eritrocitarios desempefian un papel dominante en la destruccién de eritrocitos en la anemia hemolitica autoinmune. Los erifrocitos normales recubiertos por autoanticuerpo eluido Proveniente de glébulos rojos positivos para Coombs (véase fig. 16-16) tienen una vida media més corta tras la reinyecci6n en sujetos normales, en Principio debido a su adherencia a receptores Fey sobre las células fagociticas del bazo. Cabe recordar también que las células B-1 en un ratén portador de un transgén codificador de autoanticuerpo antieri- trocitario de ratén New Zealand Black (NZB) pro- ducen enfermedad hemolitica (véase pag, 477). Pa- ta comprobar e] caso de las células B-1 més alld de toda duda razonable, cualquier manipulacién de ratones NZB que elimine estas células, por ejemplo, Ja inyeccién intraperitoneal de agua, el tratamiento con antiinterleucina (IL}10, o la introduccién del gen xid, impide el desarrollo de anemia hemolitica. Algunos nifios con inmunodeficiencia asociada con recuentos Ieucocitarios muy bajos poseen un factor linfocitotéxico sérico que requiere comple- mento para activarse. La linfopenia que se observa en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoidea (AR) también puede ser con- secuencia directa de un anticuerpo, dado que en es- tos casos se informé la presencia de anticuerpos no aglutinantes que recubren los gldbulos blancos, Los anticuerpos antiplaquetarios parecen res- ponsables de la ptixpura trombocitopénica idiop4- tica (PTI). La administracién de IgG proveniente del suero de un paciente a un individuo normal produce depresién del recuento de plaquetas, y el principio activo se puede eliminar por absorcién a plaquetas. La trombocitopenia neonatal transitoria que se observa en los lactantes hijos de madres con PTI se explica en términos de pasaje transplacenta- rio de anticuerpos IgG al nifio.484 El sindrome antifosfolipidico primario se carac- teriza por un fenémeno tromboembélico arterial y venoso recurrente, pérdida fetal recurrente, trom- bocitopenia y anticuerpos contra cardiolipina. La transferencia pasiva de estos anticuerpos a ratones tiene efectos devastadores, pues disminuye las ta~ sas de fecundidad e induce pérdida fetal recurren- te. El efecto parece estar mediado por la reaccién de los autoanticuerpos con un complejo de cardiolipi- nay B,-glucoproteina 1 que inhibe la iniciacién de la cascada de Ia coagulacién. El trofoblasto placenta- rio es un blanco esencial para estos anticuerpos, da- do que el citotrofoblasto de las vellosidades es uno de los pocos tipos celulares que externalizan fosfa~ tidilserina durante el desarrollo, Receptores de superficie Tiroides Bajo ciertas circunstancias, los anticuerpos con- tra la superficie de una célula pueden estimularla en lugar de destruirla (véase “hipersensibilidad es- timuladora”; cap. 16). Este parece ser el caso de la enfermedad de Graves (tirotoxicosis 0 enfermedad de Basedow), donde se observé un vinculo directo con la autoinmunidad cuando Adams y Purves des~ cubrieron actividad estimuladora de tiroides en el suero de estos pacientes (hito 19-1), que por ultimo se demostré que se debfa a la presencia de anticuer- pos contra receptores de TSH (TSH-Rs) que parecen actuar de la misma manera que la TSH (véase pag. 393). Ambos operan por medio del sistema de la adenilciclasa, como indica el efecto potenciador de la teofilina, y producen cambios similares en la morfologia ultraestructural de la célula tiroidea, pe- ro es uno de los “experimentos de transferencia pa- siva” de la naturaleza, que vinculan en forma mas, Fig. 20-1. Tirotoxicosis neonatal. a) Los atoanticuerpos que estimulan el tiroi- des por medio de los receptores de TSH son IgG y atraviesan Ia placenta. b) En ‘consecuencia, la madce lirotsxica daa Juz una criatura con hiperactividad ti- roidea que se resuelve en forma espon- ténea a medida que cataboliza la IgG de Ja madre. (Fotografia gentileza del pro- fesor A. MacGregor) directa los anticuerpos contra TSH-R con la patoge- nia de la enfermedad de Graves. Cuando los ant cuerpos estimuladores del tiroides (TSAc) de una madre tixotéxica atraviesan la placenta inducen la produccién de hipertiroidismo neonatal (fig, 20-1), que se resuelve tras algunas semanas, a medida que se cataboliza la IgG materna. Hay una buena correlacién entre el titulo de TSAc y laseveridad del hipertiroidismo. Dado que TSAc ac- faia con independencia del eje hipéfisis-tiroides, la captacidn de yodo por la glandula no se ve afectada por la administracién de tiroxina o triyodotironina, mientras que en condiciones normales causaria inhi- dicién por retroalimentacién y supresién de la cap- tacién; esto conforma la base de una importante prueba diagnéstica de tirotoxicosis. Hay razones para creer que el aumento de tama- fo del tiroides en esta patologia se debe a la accién de anticuerpos que reaccionan con un receptor de “crecimiento” y estimulan en forma directa la divi- sidn celular, a diferencia de Ja hiperactividad meta- bélica. Por el contrario, el suero de pacientes con mixedema primario (tiroiditis atréfica) contiene an- ticuerpos capaces de bloquear la estimulacién del crecimiento por TSH, lo que impide la regeneracin de foliculos caracteristica del bocio de Hashimoto aumentado de tamaiio. A menudo se asocia la en- fermedad de Graves con exoftalmia, que se puede deber a reacciones cruzadas de anticuerpos contra una proteina de membrana de 64 kDa presente en el tiroides y en el miisculo ocular. Muisculo y nervios La debilidad muscular transitoria que se observa en una proporcidn de los bebés nacidos de madres. con miastenia gravis recuerda la de la trombocito- penia neonatal y of hipertiroidismo, y sin duda se- ria compatible con el pasaje transplacentario de unaIgG capaz de inhibir la transmisin neuromuscular. Este punto de vista es avalado por los consecuentes hallazgos de anticuerpos contra receptores muscu- lares para acetilcolina (Ach-Rs) en pacientes con ‘miastenia y la eliminacin de estos receptores en las placas terminales motoras. Ademés, los sintomas de miastenia se pueden inducir en animales por medio de la inyeccién de anticuerpos monoclonales contra Ach-R 0 por la inmunizacién activa con los receptores purificados. No obstante, la mayoria de los bebés hijos de madres con miastenia no presen- ta enfermedad muscular, y es posible que se prot jan mediante la produccién de anticuerpos dirigi- dos contra idiotipos sobre los autoanticuerpos ma- ternos. Muchos pacientes con miastenia desarrollan timomas portadores de moléculas que forman reac- ciones cruzadas con Ach-R, aunque por sus estrus turas no pertenecen a esa familia de genes. Es posi le que el mimetismo molecular basado en secuen- cias peptidicas comparables permita la programa- cién de células T autorreactivas que luego generen respuestas anti-Ach-R genuinas. La asociacién con el polimorfismo Ach-R sugiere el riesgo de cierta contribucién por parte del autoantigeno. ‘También se pueden producir defectos neuromus- culares en ratones inyectados con suero provenien- te de pacientes con sindrome de Lambert-Eaton que contienen anticuerpos contra los canales del calcio presindpticos. Se identificaron autoanticuer- pos contra canales del sodio que reaccionan contra el bacilo Campylobacter en el sindrome de Guillain- Barré, una polineuritis periférica que se resuelve por sf sola, Algo diferente es la encefalitis de Ras- mussen, una patologia de la infancia con convulsio- nes focales inexorables, que no responden al trata- miento, e histopatologia inflamatoria encefélica; es- tos pacientes poseen anticuerpos que actiian como agonistas y destruyen neuronas que responden al 4cido cainico mediante la estimulaci6n excesiva de receptores de glutamina tipo 3. Cabe preguntarse si se descubrirfan fenémenos de este tipo en otros trastornos neurolégicos si se ampliaran e intensifi- caran las investigaciones. Estémago La lesién histopatolégica subyacente en la ame- nia perniciosa es una gastritis atréfica en la que la invasién mononuclear inflamatoria crénica se aso- cia con degeneraci6n de las gléndulas secretoras e incapacidad para producir Acido gistrico. El desa- tollo de aclorhidria casi con seguridad es acelerado por la accién inhibitoria de anticuerpos contra la bomba de protones géstrica, una ATPasa depen- diente de H*-K* ubicada en las membranas de los canalfculos secretores, y quizé también los recepto- rese de gastrina. El concepto de que algunos casos de tilcera gés- trica pueden ser consecuencia de la estimulacién de secrecién géstrica por activacién de anticuerpos contra los receptores de histamina es atractivo, pe- ro atin faltan las investigaciones pendientes reque- ridas para establecer su validez. Otros receptores celulares Algunos pacientes con alergia atépica poseen anticuerpos bloqueantes séricos contra receptores betaadrenérgicos que pueden representar s6lo uno de los numerosos factores diferentes capaces de al- terar la sensibilidad basal de los mastocitos y de co- locar al paciente en situacién de riesgo para el desa- rrolo de la enfermedad. La contrapartida se revela en la miocardiopatia de la enfermedad de Chagas, cuando los anticuerpos contra estos receptores ac- ttian como agonistas e incrementan la frecuencia cardiaca. Los anticuerpos que bloquean los recepto- res para insulina son una especie infrecuente que aparece en los pacientes con acantosis nigricans (ti- po B) y ataxia telangiectasia asociada con resisten- cia a insulina. Otros tejidos Intestino Algunos pacientes con gastritis atréfica autoin- mune diagnosticada por aclorhidria y anticuerpos contra células parietales (véase antes y cuadro 19-2) solo vagan durante afios sin desarroliar la deficien- cia de vitamina B,, que precipita la anemia perni- ciosa. Es probable que la destruccién autoalérgica esté en gran parte equilibrada por la regeneracién de céhulas mucosas, explicacién que responderia a la observacién de que dosis elevadas de corticoides pueden restablecer la funcién gastrica en ciertos in- dividuos con anemia perniciosa. No obstante, el equilibrio se pierde cuando el paciente elabora anti- cuerpos contra factor intrinseco en la luz del tracto gastrointestinal, que neutralizan la pequefa canti- dad de factor intrinseco atin disponible y el organis- mo desarrolla un desequilibrio negativo para By, Los sintomas de deficiencia de B,,, anemia pernicio- sa y, en ocasiones, degeneracién subaguda de la médula aparecen entonces bastante mas tarde, cuando se agotan los depésitos hepaticos (fig. 20-2).486 Cre ed Fig, 202. Patogenia de la anemia per- riiciosa. Los pacientes con gastritis ateéfiea de larga data, con anticuerpos contra las eélulas patictales, pero no conta factor intinseco no presentaa desequilibeio negativo de 8, Se desa rrolla anemia periciosa cuando se su~ pperponen los anticuerpos contra factor Intrinseco a los de gastits atefica (Gegtin Doniach D & Roitt IM [1968] Seminars i Haematology I, 313) eran ; uw rd maid co le roeinents " deat, ‘auuusn beanie dB, | La tolerancia adquirida en condiciones norma- les contra las proteinas de Ja dieta parece desapa- recer en la enfermedad celfaca, donde se demues- tra sensibilidad de las células T al gluten de trigo en el intestino delgado. Dado que el gluten se pue- de fijar con firmeza a la proteina de Ia matriz. ex- tracelular, el endomisio, se podria pensar que la captacién del complejo por las células B producto- ras de IgA especificas para el endomisio podria “transportar a cuestas” el gluten hacia el interior de la célula B para su procesamiento y presenta- cién sobre CMH clase Il a las células T helper es- peeificas para gluten (véase fig. 19-13), Ahora se- guiria la estimulacién de la célula B, con secrecién de los anticuerpos IgA contra el endomisio exclu- sivos de los pacientes con enfermedad celiaca. Jun- to con la mayor expresin de los receptores Feat en Ja lamina propia y con la evidencia de la activacién del complemento y de los eosinéfilos, es concebi- ble que los mecanismos mediados por anticuerpos podrian ser patégenos. Piel El reconocimiento de un autoantigeno de 130 kDa sobre las células del epitelio pavimentoso estratifi- cado, que es miembro de la familia de cadherinas de las moléculas de adhesin dependientes de Ca* favorece la patogenia por anticuerpos del pénfigo vulgar. De modo similar, es probable que los anti- cuerpos contra desmoglefna I medien la formacién de ampollas en la epidermis de los pacientes con pénfigo folidceo. Espermatozoides En algunos varones infértiles, los anticuerpos aglutinantes inducen la agregacién de los esperma- tozoides e interfieren con la penetracién en el moco cervical. Membrana basal glomerular (m.b.g.) En la enfermedad renal inmune los modelos ex- perimentales precedieron el hallazgo de lesiones paralelas en seres humanos. La inyeccién de prepa- rados heterdlogos de m.b.g. que forma reacciones cruzadas en coadyuvante completo de Freund pro- duce glomerulonefritis en ovejas y otros animales de experimentacién. Los anticuerpos contra m.b.g. se pueden detectar mediante la tinci6n por inmuno- fluorescencia de biopsias provenientes de animales nefriticos con anti-IgG. En gran parte, sino en su to- talidad, Jos anticuerpos son extrafdos por el rifién in vivo, pero aparecen en el suero en casos de ne- frectomia y pueden transferir en forma pasiva la en- fermedad a otro animal de la misma especie.ee Se liga del pociemte lc de me Inyecin on | ‘ch | ei Heese] Ces [Limb del ion de mono lomerulonetrits Fig. 20.3. Transferencia pasiva de glomenilonefritis a un mono ardilla por inyeccién de anticuerpos contra !a membrana basal glomerular (anti-mb g,) aislados por elusién acida del rin de Una situacién totalmente andloga tiene lugar en seres humanos en ciertos casos de glomerulonefri- tis, en particular los asociados con hemorragia pul- ‘monar (sindrome de Goodpasture). La biopsia re- nal del paciente presenta depésitos Iineales de IgG y C3 alo largo de la membrana basal de los capilares glomerulares (fig. 16-17a). Tras la nefrectomia se pueden detectar anticuerpos séricos contra m.b.g, Lerner y col. eluyeron el anticuerpo contra m.b.g. de un rifién enfermo y lo inyectaron en un mono ardi lla, El anticuerpo se fijé con rapidez a la m.b.g. del animal receptor y produjo una nefritis fatal (fig. 20-3). Es dificil no aceptar la conclusin de que la lesion en el set humano es resultado directo del ataque de la mb.g. por estos anticuerpos fijadores de complemento. Los cambios pulmonares en el sin- drome de Goodpasture se pueden atribuir a reac- ciones cruzadas con algunos de los anticuerpos contra la m.b.g. Es curioso que el cloruro de mercurio produce glomerulonefritis anti-m.b.g. en ratas Brown Nor- way y a medida que contimtia la enfermedad hay un surgimiento de los supresores de antiidiotipo. Las cepas no susceptibles producen supresores con ra- pidez. Corazén El lupus eritematoso neonatal es la causa més co- mtin de bloqueo cardiaco completo congénito per- manente. Casi todos los casos se asociaron con ele- vados titulos maternos de anti-La/$S-B o anti- Ro/SS-A. El coraz6n de la madre no se ve afectado, La observaci6n clave era que el anti-Ro se fija al te- jido cardiaco neonatal en lugar del adulto y altera el potencial de accién transmembrana al inhibir la re- tun paciente con sindrome de Goodpasture. (Segiin Lerner RA, Glascock RJ & Dixon FJ {1967} Journal of Experimental Medicine 125, 989.) polarizacién (fig, 20-4). La IgG anti-Ro Hega a la cir- culacién fetal por pasaje transplacentario, pero aun- que los corazones materno y fetal estén expuestos al autoanticucrpo, sélo el tiltimo se ve afectado. El an- ti-La/SS-A también se fija a los corazones fetales afectados al reaccionar con la laminina de la mem- brana basal EFECTOS PATOGENICOS DE LOS COMPLEJOS CON AUTOANTIGENOS Lupus eritematoso sistémico (LES) Cuando se forman autoanticuerpos contra los componentes solubles a los que tienen acceso cons- tante se pueden generar complejos capaces de origi- nar lesiones similares a las que aparecen en la enfer- medad del suero, en especial cuando los defectos de los componentes clisicos tempranos del comple- mento impiden la depuracién efectiva. En conse- cuencia, si bien la deficiencia homocigética del com- plemento es una causa infrecuente de LES (véase fig. 16-24), el trastorno arquetipico de complejos in- munes, representa el mds poderoso genotipo de susceptibilidad a Ia enfermedad identificado hasta el presente; mas del 80% de los casos con deficien- cia homocigética de Clq y C4 sufren LES. Hasta la mitad de los pacientes portan autoanticuerpos con- tra la porcidn de coldgeno de Clq, pero a decir ver- dad hay una rica variedad de distintos autoantige- nos en el lupus (véase cuadro 19-2), algunos de ellos, constituyentes del nucleosoma (véase fig. 19-1g), donde el més patognoménico es el DNA bicatenario, (dsDNA). El anti-dsDNA aparece enriquecido en 487- ¥ — 100 seg ORATbN ADU (CONTROL vs ATR) On 100 av Fig. 20-4. Fl anti-Ro afecta la conduccién del corazén neonatal, pero no det adulto. a} Potencial de accién de la fibra cardiaca de atin NZW recién nacido antes y 20 minutos después de la su perfusicn con suero que contiene anti-Ro/SS-A; a fase de repo- Jarizacién del potencial de accién estd reducida en un 30% b) EL mismo experimento con una fibra cardiaca de adulto, que mues- tra una reduccién de s6lo el 5%. (Reproducide de Alexander E. et al. [1992] Artivitis and Rheumatism 35, 176.) Se puede eluie el anti-La/SS-B del tejido cardiaco fetal de lactantes con bloqueo cardiaco congénito, Reacciona con Ja laminina de la membrana basal fetal, pero no con la adulta. Los autoanticuerpos contra la proteina endégena de cubierta retroviral (ERV-3) aparecen du- ante e! embarazo y desaparecen luego del parto, pero persisten fen mujeres con enfermedades autoinmunes; [os niveles mas ele- vvados se detectan en mujeres con antecedentes de hijos con blo- queo cardiaco congénito, las crioglobulinas y los eluidos Acidos del tejido re- nal de pacientes con nefritis hipica en los que se puede identificar, quizs en los complejos que con- tienen complemento, mediante la tincién por inmu- nofluorescencia de biopsias renales provenientes de pacientes con evidencias de disfuncién renal. El pa- Fig. 20.5. Biopsia renal de un paciente con LES, con glomeru- lonefritis severa por inmunocomplejos y proteinuria, La mi- crofotografiaelecteSnica muestra engrasamiento irregular de las paredes capilares glomerulates debido a complejos subepitelia- Jes a) y subendoteliales b). La regiGn mesangial contiene abun- dantes complejos (posiblemente fagocitados). (Cortesia del doctor A Leathar.) Fig. 20-6. La “banda hipica” en LES. Izquierda: corte de piel que -muestra engrosamiento ligero de la unién dermoepidérmica con, células inflamatorias subyacentes dispersas y un centro impor- ‘ante de inflamacién en las capas mas profurdas. Hematoxilina- ceosina con aumento escaso. Derecha: tincién fuorescente verde de una biopsia de piel con més incremento, que muestra un de- sito de complejos que contiene IgG (anti-C3 genera el mismo cuadro) en la membrana basal de la unién dlermoepidérmica, (Cedido gentilmente por al profesor D. Isenberg.) trén de tincién con anti-IgG 0 anti-C3 fluorescentes es moteado 0 "grumoso”, como se describié en un momento (fig. 16-17b), en marcado contraste con el patrén lineal generado por los anticuerpos contra m.bg. en el sindrome de Goodpasture (fig. 16-17a; pag. 383). Los complejos crecen en tamafio hastaCT ee es 489 oie ee @) @ ° ry LL jo % BH ay tan | fra te Og co | ~ T | 1 q | te | | Sipe tae | tee ee Gintama) oe | tae Fite, | tie | Tem [atom the) ngagimime ioe ke | Gee | pe | | i mpals desreguloda | para histono | ‘nedeosoma ‘terminal Fig. 20-7. Posible patogenia que conduce al dao de érgano ter- ‘inal en LES. Los nucleosomas derivados de células apoptis- cas pueden estimular la produccisn de anti-DNA por medio de tun mecanismo de “transporte a cuestas” en hugspedes suscepti- bles. Los complejos obtenidos se fjan al heparansulfato de la ‘membrana basal glomerular, donde inducen la glomerulonetti transformarse en grandes agregados visibles por microscopio electrénico como cimulos amorfos a ambos lados de la m.b.g, (ig. 20-5). Durante la fase activa de la enfermedad disminuyen los niveles de complemento sérico a medida que sus componen- tes se ven afectados por los agregados inmunes en el rifi6n y la circulacién. El depésito de los comple- jos se disernina, como su nombre lo indica, y si bien €1 40% de los pacientes por tiltimo desarrolla lesiones renales, las cifras correspondientes al compromiso organico son del 98% para piel (fig. 20-6), del 98% para atticulaciones/mtisculo, del 64% para pul- mén, del 60% para sangre, del 60% para el encéfalo y del 20% para el corazén. La produccién esponténea de anti-dsDNA tam- bién es un rasgo dominante de los modelos anima- les de LES, los ratones NZBxW, MRL/Ipr, BXSB y por noqueo del gen tinico p21, lo que implica la apa ricién de enfermedad fatal por complejos inmunes. A medida que progresa la afeccién se generan can- tidades crecientes de anti-DNA catiénico con argi- ninas ubicadas estratégicamente en sitios de signifi- cacién paratépica. Las evidencias de gran afinidad y la clase IgG de estos anticuerpos, asi como el ali- Vio de sintomas y la disminucién de los complejos inmunes glomerulares renales tras el tratamiento de ratones NZBXW con DNAsa I 0 anti-CD4 son prue- bas convincentes de que se trata de una patologia mediada por complejos; dirigida por el antigeno y dependiente de células T. Pero dado que el DNA no es un antigeno dependiente del timo y los autoanti- cuerpos de LES incluyen un ctimulo dirigido contra los antigens vinculados ffsicamente que constitu yen el nucleosoma, se podria concebir un mecanis- ‘is, Son bien conocidas la elevada incidencia de lupus en perso- nas deficientes en Clq y la susceptibilidad de los pacientes a cerupciones cuténeas ante la exposicidn a los rayos UV de la luz solar, que induce la apoptosis de las células de la piel. SAP, pre- cursor amiloide sérico; CPA, célula presentadora de antigeno; GN, glomenslonetritis, mo de “transporte a cuestas”, similar al tipo presen- tado en la figura 19-13. Si se consideran las ampo- llas de los nucleosomas que aparecen sobre la su- perticie de las oflulas apoptésicas, y que al inicio clinico de LES Jo precede una expansién esponté- nea de las poblaciones de células T espectficas para nucleosoma, se puede imaginar un escenario simi- lar que comprende Ia internalizacién del material de nucleosona capturado en los receptores de su- perficie de células B anti-DNA, la presentacién de complejos de péptido procesado de histona-CMH clase Ia las células T helper especificas para histo- na, y la proliferacién clonal de células formadoras de anticuerpo anti-DNA (fig. 20-7). Se demuestra la presencia de complejos de anti-DNA con material de nucleosona circulante, que se unen a través dela histona (y quizés anti-DNA catiénico) al heparan- sulfato extracelular, donde se pueden acumular y dafar blancos de érgano terminal, como el glomé- rulo renal Hay otra via de “transporte a cuestas”. En el ca- pitulo anterior se analiz6 la posible intervencién de idiotipos, al referirse a experimentos en los que la inmunizacién de ratones con anticuerpos antinu- cleares monoclonales humanos produjo nuevos an- ticuerpos de similares idiotipo y especificidad (en términos biblicos, “un anticuerpo engendra un an- ticuerpo”). Supéngase que una infeccidn bacteriana fuerza la activacién de una red importante de idio- tipos puiblicos (véase fig. 19-14); por ejemplo, el idiotipo 16/6 para un anti. DNA humano que circula como autoanticuerpo natural es también portado so- bre un anticuerpo de linea germinal contra Klebsiella Una célula T helper que reconoce el Id 16/6 procesa-490 no SoCOU Ee ee 491 do podria estimular las células B anti-DNA que cap- turaron un complejo de DNA con el anticuerpo na- tural positivo para Id (véase fig. 19-13 y pag. 234). Artri reumatoidea Evidencia morfoldgica de actividad inmune En esencia, los cambios conjuntos de AR son pro- ducidos por el crecimiento maligno de las cétulas sinoviales como un pannus superpuesto que des- truye el cartilago y el hueso (fig. 20-8a-f). La mem- brana sinovial que rodea y mantiene el espacio arti cular se torna intensamente celular como conse- cuencia de una hiperactividad inmunitaria conside- rable, como Io evidencian las grandes cantidades de células T, en su mayor parte CD4, en diversos esta- dios de activacién, por fo general asociados con cé- lulas dendriticas y macréfagos (fig. 20-81); a menu: do se observan climulos de células plasmaticas, y a veces incluso se encuentran foliculos secundarios con centros germinativos, como si Ia membrana si- novial se hubiera transformado en un ganglio linfé- tico activo (fig. 20-8g-i). De hecho, se estims que la sintesis de inmunoglobulinas por el tejido sinovial es similar en cantidad al de un ganglio linfatico es- timulado. Hay amplia expresién de HLA-DR de su- perficie (clase [1); las células T y B, las células den- driticas y las de revestimiento sinovial y los macré- fagos son todas positivas, lo que indica una accién bastante generalizada (fig. 20-8k). Se postula que esta a reactividad inmunitaria poderosa proporcio- na un estimulo intenso a Jas células de revestimien- to sinovial, que sufren una transformacién dréstica hacia el pannus invasivo que causa erosién atticu- lar debido a la liberacién de mediadores destructi- vos. Autosensibilizacién contra IgG y formacién de complejos inmunes Los autoanticuerpos contra la regién Fe de la IgG (véase fig. 20-10a), denominados antiglobulinas 0 factores reumatoideos, son la marca caracteristica de la enfermedad y se observan en casi todos los pa- cientes con AR. La mayoria pose antiglobulinas IgM que reaccionan en las pruebas clasicas de aglu- tinacién de latex y de células de carnero (cuadro 19- 2; nota 7), y se demostré que tanto estos pacientes ‘como los “seronegativos” que no reaccionan con es- tas pruebas tienen niveles elevados de antiglobuli- nas contra IgG detectables mediante inmunoensa- yos de fase sdlida (véase pag. 492; fig. 20-9), En consecuencia, si la autosensibilizacién con- tra IgG es una caracteristica casi universal de la patologia, cabria esperar que las células plasmati- cas de la membrana sinovial sinteticen antiglobu- linas. De hecho, el 10-20% se une a la IgG marca- da con fluorescefna, ya sea bajo Ia forma de mate- rial agregado por calor (fig. 20-8)) 0 de complejos inmunes (el factor reumatoideo es un anticuerpo de baja afinidad y sélo se observa una buena unién cuando se usa IgG multivalente como anti- geno). Se debe considerar una caracteristica extra~ Fig. 20-8. (Pdgina opuesta) Artritis reamatoidea (AR). a) Manos de un paciente con AR erdnica que presenta las deformidades cls sicas en cuello de cisne. b) Diagrama de una atticulncién diastrs sica que muestra erosiones dseas y cartilaginosas por debajo del pannus derivado de Ja membrana sinovial. ¢) Articulacién inter falingica proximal que muestra erosisn ésea marcada y marginal del cartilago. 4) Panmus temprano de tejide de granulacién que crece sobre la rétula, e) Histologia del pannus que muestra ero- sign neta del hueso y el cartilago en el margen celular. ) Histolo- gia del pannus tefido para esterasa inespecifica de macréfagos, ‘notense las largas prolongacianes dendrticas tefidas, g) Células de inflamacion ex6nica en las capes ins profundas de la membra- ‘na sinovial en AR. h) Merabrana sinovial hipervellosa que revela foliculos secundarios bien formados con centtos germinativos (poco frecuentes) ) Visién a gran aumento de una zona de la ‘membrana sinovial enferma que muestra grupos de células plas iéticas clésicas. j) Células plasinsticas de tejdo sinovial de un paciente tefido al mismo tiempo para IgM (con Fab’), anti-w ‘marcada con fluoresceina) y factor reumatoideo (con Fcy agregs- do marcado con rodarnina), Dos de las cuatro células plasmaticas positivas para IgM parecen sintetizar factores reumatoideos. Kk) ‘Mernbrana sinovial rematoidea que muestra gran cantidad de cé- Julas tehidas para anti-HILA-DR (anticase I). 1) Membrana sino- vial reumatoidea que muestra oétulas accesorias positivas para clase I (verde) en contacto {ntimo con eélulas T C4" (naranja) 1m) Grandes nddulos reumatoideos en el antebrazo. n) Aspecto granulomatoso del nédulo reurnatoideo, con una zona necrética central radeada por células epitelioides, macréfagos y linfocitos dispersos. A menudo se observan células plasmticas que elabo- ran factor reurnatoideo, ¥ es posible que las lesiones representen tuna respuesta a la formacién de complejos anti-lg insoluble. [Gentilmente cediddos por a) el doctor D. Isenberg; 3, ), 2), ) «el doctor LE. Glynn; fel Profesor J. Edwards; Tos profeso- rs P. Youinou y PLydyard: y k) y I por el profesor G. Janossy]rere ee Fee | sal > | ri Be 002 M4 08 08 1012 ng ni oid/ de eto | | AG 1 20 22 24 2b 28 30 L. Fig. 20.9, Antiglobulinas contra IgM e IgG determinadias me- diante radioensayos en tubo en pacientes con artritis reuma- toides seropositivas (circulos abiertos) y seronegativos (circu los ascuros). Las lineas de puntos indican que los limites de confianza de! 95% (media £ 2 DS) del grupo normal. (Segiin Nineham L., Hay RC. & Roitt LM, [1976] jaual of Clinical Pat- hrology 29, 1121.) fa y singular de las antiglobulinas contra IgG; da- do que son antigeno y anticuerpo al mismo tiem- po tienen capacidad de autoasociacién (fig. 20- 10b) y esto oculta la mayoria de las valencias li- bres de antiglobulina, Munthe y Natvig compren- dieron con ingenio que la destruccién de las regio- nes Fc por la pepsina podria liberar estos sitios de fijaci6n ocultos, y as{ observaron que un porcenta- je mayor de células plasmaticas de Ia membrana sinovial presentaba especificidad anti-IgG luego del tratamiento con esta enzima. En general se pueden detectar los agregados de IgG, supuestamente producidos por estas células plasmaticas, en los tejidos sinoviales y en el liquido articular, donde dan origen a reacciones inflamato- rias agudas tipicas con los exudados liquidos. El andlisis muestra que presentan casi con exclusivi~ dad inmunoglobulinas y complemento, mientras que una proporcién importante de la IgG se en- cuentra como antiglobulina autoasociada, como se muestra por la fijacién a un inmunoabsorhente Fey después del tratamiento con pepsina. | coe COMPU De ANTILOBULINA eee a CONTRA TSG AUTOASOCADA Fig, 20-10. Complejos autoasociados de antiglobulinas contra 1gG. Si bien la unisn tiene afinidad rolativamente baja, a fuerza aumenta por el “efecto de bonificacién” de la unién muta, ¥ ademss, estos complejos en Ia articulaci6n pueden estabilizarse por la antiglobulina contra IgM y Clq con sitios de unin pol valentes para IgG. La degradacign de las regiones Fe por la pep: sina libera los sitios de unién “ocultos” que intervienen en la a= toasaciacidn. El andlisis por sayos X de un complejo de Fe de la TgG con dos fragmentos Fab aislados de un factor seumatoideo contea IgM monoclonal derivado de un paciente can AR mostré Ja fijacion de los parstopos Fab a través de los residuos externos, y no los intetnos, del sitio de combinacin del antigeno conven ional de los CDR; esta sugiere una forma nueva de reaccién ‘cruzada, al permitir la uncién simultinea a otro antigeno. (Su ton B. etal [2000) fmnmnology Taday 21, 177.) Patrones anormales de glucosilacion de IgG Los dos dominios C,2 de la regién Fe se man- tienen separados (véase pag. 53) por dos azticares ligados por asparagina de la estructura general que se muestra en la figura 20-11a, y la galactosa terminal yace en un bolsillo especial “similar a lectina” (fig. 20-11b). Algunas cadenas terminan en N-acetilglucosamina y carecen de los azticares galactosa terminales. Es extraordinario que el porcentaje de azticares que carecen por completo de galactosa en la IgG de pacientes jévenes y adultos con AR es casi siempre superior a los con- troles, y alcanzan valores de hasta el 60%, Esta glucosilacién anormal podria tener cuatro conse- cuencias posibles: 1. El Fe puede tener mayor autoantigenicidad. 2. Los complejos IgG autoasociados (fig. 20-10b) se mantendrfan unidos por enlaces mas firmes si la galactosa terminal en el azticar Fab de una IgG coin-er cide con el sitio de lectina en el C,,2 que queda va- cante debido a la falta de galactosa en el azticar Fc 3. Puede estar aumentada la interaccién con los mediadotes inflamatorios (fig. 20-12). La exposicién de N-acetilglucosamina en Ja glucoforma agalacto- IgG permite el reconocimiento de complejos inmu- nes mediante una proteina fijadora de manosa, con activacidn de la via clasica del complemento (véase pag. 17)y la estimulacién de macrdfagos por medio de la union con TNF. Esta potencia inflamatoria au- ‘mentada se observa con claridad en la superioridad del agalacto-anticol4geno sobre su contrapartida glucosilada normalmente en la produccién de artri- tis inducida por colégeno por sinergia con la inmu- nidad celular (véase fig. 20-13). 4. La interaccién con los receptores Fey sobre ciertas células efectoras puede estar muy modifica- da, por ejemplo, por defectos en el control por re- troalimentacién de la produccién de autoanticuer- pos. Esté bien establecido que las mujeres embaraza- das con AR muestran remisién de stu enfermedad a medida que se acercan a la fecha de término, pero una exacerbacién posparto; cuando la artritis remi- te descienden los valores de agalacto-IgG, pero a medida que la enfermedad empeora tras el parto, la agalacto-IgG vuelve a adoptar valores anormales, lo que sugiete un compromiso intimo con el proce- so patoldgico. Estudios en el largo plazo en comu- nidades cerradas de los indios Pima, que presentan una incidencia excepcionalmente elevada de AR, mostraron que los cambios en la galactosa de IgG proporcionan un marcador temprano de enferme- eau Fig. 20-11. Los azsicares Fe y su papel en Ja formacisn de puentes entre los os dominios C,2 de la IgG. a) Estruc tura tipica de cada azticar unido a N. Algunas cadenas carecen de una galac- tosa (GI) terminal, o de ambas (agalac torlgG; GO}. b) Estructura de las regiones Gy de la asociacién entre la galactose terminal en el brazo 1.6 y la superficie proteica. Los brazos 13, uno de los cuales carece de galactosa, forman un ppuente entre los dos dominios, GleNAc, Neacetilglucosamina; Man, manosa Gal, galactosa; Fuc, fucosa, dad clinica futura y se sabe que puede tener valor Pronéstico en pacientes con AR temprana. Produccion de daio tisular Como se vio en el epigrafe de la figura 20-10, se pueden estabilizar los complejos mediante la fija- cidn de moléculas de Fey multivalente, factor reu- matoideo IgM y Clq, y cuando aparecen en el es- pacio articular pueden iniciar una reaccién de Arthus que lleva al ingreso de polimorfonuclea res, con los que reaccionan para liberar interme- diarios reactivos de axigeno (IRO) y enzimas liso- sémicas, Estas incluyen proteinasas neutras y co- lagenasa capaces de dafiar el cartilago articular al degradar proteoglucanos y fibrillas de colégeno Se produce mayor dao si los complejos se adhie- ren al cartilago, dado que el polimorfonuclear se une a ellos, pero es incapaz de internalizarlos (“fa- gocitosis frustada”); como consecuencia se liberan las hidrolasas lisosémicas al espacio extracelular entre la célula y el cartilago, donde estén protegi- das de inhibidores de enzimas como o,-macroglo- bulina. Ya se llamé la atencién sobre la mayor po- tencia inflamatoria de los complejos que contie- nen agalacto-IgG. Los agregados también pueden estimular las cé- lulas similares a macréfagos del revestimiento sino- vial, ya sea en forma directa, a través de los recep- tores de superticie, o indirecta, por fagocitosis y re- sistencia a la digestién intracelular. En este momen to falta reconocer que la liberacién de citocinas co- 493TET) Fig. 20-12. Incentivacién de la inflamacién por complejos que contienen agalacto-1gG. La proteina fijadora de manasa se com- bina con la N-acetilglucosamina (GleNAc) expuesta y a través de MASP (proteasa de serina asociada a proteina fijadora de mano- sa) (véase pag. 17) activa la via clasica del complemento C2. INF es una Jectina que también se fija a GleNAc, por lo que estimula los macréagos en la superficie del complejo, La IL-6 liberada es- timula aun mde la sintesis de agalacto-IgG por las células B, mo TNE y GM-CSF por las células T proporciona mayor estimulacién de los macréfagos. Las células sinoviales activadas crecen como un pannus maligno (cubierta) sobre el cartilago (fig 20-8d), y en el margen de este tejido de granulacién que avanza se puede observar la degradacién (fig, 20-8e), casi con certeza como consecuencia de Ia li- beracién de enzimas, IRO y en especial de IL-1, IL- 6 y TNE Los macréfagos activados también secre- tan activador de plasminégeno, y la plasmina ast formada activa una colagenasa latente elaborada por las células sinoviales. Puede tener lugar la sen- sibilizacién al colégeno degradado en parte, lo que podria inducir una amplificacién posterior de la le- sién. Los productos de secrecién del macréfago es- timulado pueden activar los condrocitos, para exa- cerbar Ja degradacién del cartilago, y los osteoclas- tos para causar resorcién ésea, que es una compli- cacién ulterior de la enfermedad grave (fig. 20-8c). Los nédulos subcutaneos son granulomas (figs. 20- 8m y n) posiblemente formados por la produccién local de antiglobulinas autoasociadoras insolubili- zadas. Cnn lndecaavead de cits (8) e | | | oe Dias tras la infusiin iv de 200 ug de IgG _monodonal en ratones = AyaladtolgG = — — 196 anticol6geno (oe ee oe Fig. 20-13. Induceién de artritis exénica por transferencia pasi- va de agalacto-IgG. Dos inyecciones de coligeno tipo Il desna- turalizado por calor en CFA (coadyuvante completo de Freund) inducen sensibilidad retrasada, pero no anticuerpo ni arteits Después, la inyeccisn iv de IgG monoclonal murina anticoligeno nativo produjo artitis moderada que aparece después de 20 dias, mientras que la agalacto-IgG obtenida por tratamiento de la IgG ‘con B-galactasidasa produce muy ripidamente atritis mas seve- +, PBS, solucién fisiolégica con batfer de fosfato. (Segxin Rade- macher TW, Williams PJ. & Dwek RA. (1994] Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America 91, 16123, con autorizacién de la National Academy of Sciences, Was- ington DC) La contribucién de estos complejos inmunes con Ia patogenia de la AR se incluye en el cuadro gene- ral presentado den la figura 20-14, donde se desta- calla necesidad de no pasar por alto un posible pa- pel de las células T, que se analizard en la seccién si- guiente, LA HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CELULAS T COMO FACTOR PATOGENO EN LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE Otra vez artritis reumatoidea La membrana sinovial con inflamacién crénica esté densamente ocupado por células T activadas, y se destaca su papel critico en el proceso patol6gico por los efectos beneficiosos de los tratamientos con ciclosporina y anti-CD4, ademds del mayor riesgo de enfermedad asociado con las secuencias del “epitopo compartido” Q(R)K(RYRAA de los resi-Ce (srecutacion ;Pérdida de control ae saab moet | ERD ate eee \, conrizio Mune =, ¥ ants INFLAMACION AGUDA ] . wane, / ‘oudeusn _PRTENast se er a Fig. 20-14. Inmunopatogenia de la artritis ceumatoidea y teor'a de induccién de la autoinmunidad. £1 control defectuoso de la requlacién hipofisario-suprarrenal sobre la inrmunidad celular en estos pacientes se describié en el capitulo 19. Se desconoce la identidad del péptide o de los péptidos asociados con la molécu: la clase Il. Hay numerosas oportunidades de que se formen reac- cones cruzadas entre el “epitopo compartido” DRB y diversas proteinas del choque térmico microbianas. Se informs que las cé= duos 70-74 en la cadena DRB de DR1 y ciertos alelos DR¢ (véase cuadro 17-2). Los niveles elevados de IL 15 dentro de la membrana sinovial pueden reclutar y activar las células T, cuya secrecién de citocinas y capacidad para inducir la sintesis por macrofagos de TNF y més IL-15 induce, la formacién de gran cantidad de pannus, con la consecuente erosidn de cartilago y hueso (fig. 20-14). Los condrocitos tam- bién pueden ser blancos de la enfermedad. Al igual que en LES, atin se desconoce la especi- ficidad antigénica de estas células T. Una clave alen- lulas T del iquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea jvenil responden con intensidad a la proteina del chogue térmi- co humana 60, a diferencia de las de los pacientes adultos con ar- itis reumatoidea. Datos recientes (Matsumoto et al. (1999) Science 286, 1732) concuerdan con el punto de vista de que debe cexistir alguna caracteristica de ta articulacién que Ja tome en par- ticular sensible a las respuestas inmunitarias, en especial quizés os complejos inmunes, referidas a antigenos ubicuos. tadora proviene del descubrimiento de que la se- cuencia del epitopo compartido QKRAA, que yace dentro de una regién polimorfa de subtipos HLA- DR4/1, también se encuentra en las proteinas del choque térmico dnaJ de E. coli, Lactobacillus lactis y Brucella ovis, ademés de la proteina gp110 de virus, de Epstein-Barr. Esto ya brinda una oportunidad para la programacién de células T con especificidad autorteactiva para un péptide procesado que con- tiene QKRAA y es presentado por otras molécula HLA, como ya se analizé (pag. 471). La cuestién se 495,496 ee Make profundiza al descubrir que QKRAA se fija a una segunda proteina del choque térmico E. coli dnaK, y gue el HLA-DR que contiene la secuencia QKRAA. se une al anélogo propio de dnaK, a saber hsp73, que tiene por blanco proteinas seleccionadas para ser procesadas por los lisosomas. Atin resta resolver el significado de todo esto, pero otra vez. cabe destacar la intervencién de la familia hsp. Las sospechas so- bre enfrentamientos microbianos previos se deben al descubrimiento a través de amplificacién por PCR de secuencias de nuclestidos caracteristicos de ‘Mycoplasma fermentans, Chlamydia y virus de Eps- tein-Barr en una proporcién importante de tejidos sinoviales extraidos de pacientes con AR. Se espe- ran con interés estudios ulteriores sobre la ubica- cidn intracelular, el estado molecular y la posible expresién de este material. Los antecedentes antigénicos de la artritis reacti- va son mas interesantes de estudiar, dado que esta patologia es desencadenada por una infeccién del tracto urogenital por Chlamydia trachomatis 0 del tracto entérico por Yersinia, Salmonella o Campylobac~ ter. Cabe destacar que el tejido sinovial de la artri- tis reactiva mantiene descendientes antigénicos 0 recuerdos de la bacteria que lo inicié muchos afios después de la infeccién que puede incentivar las cé- lulas T locales. Todos los microorganismos son bac- terias intracelulares obligadas o facultativas, por lo que pueden escapar del sistema inmune al ocultar- se dentro de las células, tal vez auxiliadas por la produccién local elevada de IL-4. No obstante, es posible que se trate de mimetismo molecular. Las infecciones naturales por Salmonella typhimrium generan células T citotéxicas CD8 que reconocen un epitopo inmunodominante de la moléucla GroEL presentada por la clase Tb Qa-1 y que for- man reacciones cruzadas con un péptido de la hsp60 murina, Io que permite una reaccién con ma- crdfagos estresados. Las personas HLA-B27 pre- sentan un riesgo especial y se destaca la importan- cia del componente microbiano en experimentos sobre ratones portadores del transgén B27; si se crian en un medio libre de microorganismos, las le- siones se restringen a la piel, pero en el medio mi- crobiolégico salvaje del habitat animal normal es- én afectadas la piel, el intestino y las articulacio- nes. Cabe preguntarse por qué, al igual que en la AR, las articulaciones son un blanco de eleccidn y la accién de B27. Sdlo una de 300 células T de la membrana sinovial en artritis reactiva es CD8, y por lo tanto restringida por clase I. Es posible que una secuencia B27 que forma reacciones cruzadas actie como epitopo criptico que perpettia un esti- mulo microbiano leve con una respuesta autoin- mune de amplificacién Dos modelos de arttitis inducidos en forma ex- perimental muestran una fuerte dependencia de las células T. La artritis coadyuvante producida por la inmunizacién de ratas con coadyuvante completo de Freund (CFA) sdlo se puede transferir a recepto- res no programados con un clon de células T espe- cificas para la protefna de choque térmico micobac- teriana hsp60. En el modelo de artritis por colége- no se aplica una inyeccién de coldgeno tipo I en coadyuvante completo de Freund, pero aqui parece intervenir una sinergia entre la hipersensibilidad celular y el anticuerpo: la sensibilizacién con colé- geno desnaturalizado en CFA induce inmunidad mediada por células T, pero no artritis, a menos que también se administre a los ratones IgG provenien- te de animales programados con coldgeno nativo (fig. 20-13). ‘Los modelos esponténeos de artritis son dificiles de obtener. Hasta el 30% de los ratones MRL/Ipr tienen lesiones artriticas, pero esta incidencia varia con el animal huésped. Si fos animales albergan vi- rus Sendai estan protegidos contra artritis; falta de- terminar lo que esto implica. Para completar el ci clo, también tienen niveles elevados de agalacto IgG ‘Antes de terminar con el tema se debe considera el curioso comportamiento de los fibroblastos aisla dos de tejido sinovial en la attritis reumatoidea es tablecida, En cultivo secretan colagenasa que po dria contribuir con la degradacién de cartilago, pe- ro muestran una proliferacién esponténea ominosa debido al control irrestricto del ciclo celular por ci- nasas 4 y 6 dependientes de ciclinas y sus respecti- vas ciclinas-D, Esto implica que serian reftactarios a las terapéuticas convencionales, y podrian ser cau- sa de una enfermedad que no parece responder al tratamiento, Enfermedad endocrina especifica de érgano En general, las patologfas inflamatorias especifi- cas de érgano se vinculan con respuestas de células T helper- (Th1). Los clones productores de EAE 0 que transfieren diabetes de ratones DNO elaboran IL-2 e interferén (IFNy), mientras que en la artritis por colageno se puede sustituir por I-12 la mico- bacteria del coadyuvante completo de Freund. Por otra parte, los Th2 CD4 son responsables de la acti- vacién policional en lupus murino, la glomerulone- fritis y la vasculitis necrosante inducida en ratas Brown Norway por cloruro de mercurio, y la au- toinmunidad erénica generada durante la enferme- dad injerto versus huésped. Se notaré que las res-Ure ery puestas por Th2 pueden inhibir las células ThI des- tructoras. Por tiltimo, no se observa la polarizacién ‘ThI/Th2 en patologias como miastenia gravis, tiro- toxicosis de Graves, sindrome de Sjégren y cirrosis biliar primaria. Tiroiditis autoinmune Por lo general, el infiltrado inflamatorio en la ti- roiditis autoinmune es en esencia de carécter mono- nuclear (véase fig. H19-1-1c), y si bien no es una pauta infalible, esto se tomé como expresién de hi- persensibilidad mediada por células T. Atin falta obtener evidencias firmes de una participacién di- recta de los linfocitos T, si bien Ia presencia de mo- Iéculas clase II en los tirocitos de los pacientes y de células Thi especificas de antigeno en el tiroides concordaria con la intervencién de estas células. Para obtener mas evidencias, aunque sean indi- ectas, se deben analizar modelos animales. La su- presién draconiana de células T en pollos de cepa obesa mediante timectomia neonatal y la inyeccién repetida de suero anticélulas T impide el desarrollo esponténeo de tiroiditis autoinmune atréfica. Tam- bién es interesante destacar que en el nivel de célu- las blanco, el umbral para la induccién de CMH cla- se ILen tirocitos OS por IFNy es muy inferior al in- formado para células tiroideas normales, lo que re- fuerza aun més el concepto de que una anomalia ti- roidea es un factor que contribuye con el fenotipo de susceptibilidad. El otro modelo, en el que se in- duce tiroiditis mediante tiroglobulina en coadyu- vante completo de Freund (véase fig. H19-1-1b), puede transferirse a receptores histocompatibles no programados con clones de células T CD4" especifi- cas para péptidos que contienen tiroxina estableci- da de animales inmunizados. Las células se infil- tran entre los foliculos tiroideos y es probable que destruyan las células epiteliales por combinacién de IFNyy TNF de liberacién local. Ahora se entien- de que hay diversidad considerable en ia respuesta autoinmune contra la tiroides, lo que causa destruc- cién tisulat, estimulacin metabslica, incentivacién del crecimiento o inhibicién mitética que en distin- tas combinaciones son responsables de las diversas formas en que se presenta la enfermedad tiroidea autoinmune (fig. 20-15) Diabetes mellitus insulinodependiente (pMID) Al igual que en la tiroiditis autoinmune, en [a DMID hay infiltracién inflamatoria crénica y des- cde ENFERMEDAD DE GRAVES Fig. 2045. Relacign entre distintas respuestas alérgicas y el es- pectro circular de enfermedades tiroideas autoinmunes. Las respuestas en las que intervienen la tiroglobulina y el antigeno de las microvellosidades de superficie de peroxidasa troidea (microsomal) producen destruccién celular, mientras que los au- foanticuerpos contra TSH (zy otros?) receptores pueden esti Jar o bloquear Is actividad metabélica ola divisidn de las clulas tiroideas. "Hashitoxicosis” es el término coloquial utlizado por los autores escoceses para describir una glindula con troiditis de Hashimoto y tirotoxicosis simmultanea. (Cortesia de los profe- sores D. Doniach y GF. Bottazz0,) truccién del tejido especifico, en este caso las célu- las 6 productoras de insulina de los islotes de Lan- gethans del pancreas. El retraso en el inicio de la enfermedad logrado mediante el tratamiento tem prano con ciclosporina, en niveles que tienen efec- to escaso sobre la produccién de anticuerpos, sefia- la con dedo acusador a las células T efectoras como los agentes de destruccién, dado que este férmaco se dirige con tanta especificidad a la sintesis de ci- tocinas por las células T. Las respuestas de células T in vitro contra los antigenos de las células de los islotes que incluyen la decarboxilasa del écido glu- tdmico (GAD) reflejan en forma directa el riesgo de progresién a la DMID clinica. La intensidad de los factores de riesgo asociados con ciertos alelos HLA-DQ también tiene fuerte aroma de accién de células T, si bien misteriosamente se encuentran monocitos (y quizé CPA dendriticas) que expresan en forma constitutiva ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima inducible responsable de Ja sintesis de prostaglandina E, y otros prostanoides en parien- tes (de individuos con DMID) portadores de estos alelos y en los pacientes. 497498 Fig. 20-16. Destruceidn de las eélulas fi de los islotes pancresti- cos por la infiltracidn de células T en el ratén diabético no obe- 80 (DNO). a) Islote intacto normal. b} Infiltracién temprana alre- dedor del istote.c) Desiruccién cast completa de las células pro- ductoras de insulina, con el reemplazo de las células T invasoras, Para obtener mayores detalles sobre el ataque ce- lular y la destruccidn de las células § de los islotes se debe estudiar el ratén diabético no obeso (DNO) que desarrolla en forma esponténea una enferme- dad diabética muy similar ala DMID humana, en lo ‘que respecta al rango de respuestas autoinmunes y ala asociacién de la degradaci6n de los islotes debi- do a la infiltracién crénica por células T y macréfa- gos (fig. 20-16). Las células T que infiltraban los is- lotes de ratones diabéticos presentaban un perfil de citocinas tipo Th1, y podian transferir la enferme- dad a receptores DNO congénicos para la mutacion de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). El subtipo memoria CD4/CD45RB™ de esplenocitos provenientes de ratones DNO jévenes no diabéticos inhibfa esta transferencia, pero el mismo subtipo proveniente de ratones diabéticos més viejos habia perdido el poder regulador y se habia transformado en patogénico. Este cambio a una respuesta de tipo 4) Insulina teftida por anticuerpos conjugados con rodamina y ‘dlulas T mediante anti-CD3 con fluosesceina. (Datos reproduc dos por Quartey-Papatio R,, Lund, Cooke A, etal. [1995] Jour nal of Immunology 154, 5567; fotografias cedidas gentilmente por la doctora Jernny Phillips.) Th1 concidfa con el inicio de diabetes, y concordaba con la observacién de gue IL-12, que favorece las respuestas ThI, exacerba la enfermedad. Al igual que en el ser humano, los alelos CMH clase 1! man- tienen una posicién de control esencial, y la intro- ducci6n de un transgén en el que se alteraron los re- siduos de las posiciones 56 0 57 de la cadena H-2AB inhibe en forma dréstica el desarrollo de diabetes, Uno de los sitios de susceptibilidad no CMH en DNO ubicado en el mapa genético correspondiente de los genes IL-IR y Beg en el cromosoma 1 se aso- cis con resistencia natural a la infeccién por pardsi- tos intracelulares. Como consecuencia, el ratén DNO es resistente a Mycobacterium avium, pero tras Ja recuperacién de la infeccién se impide el inicio de Ja diabetes. Los informes que sugieren que un pép- tido de 24 aminoécidos de esta protefna es el blan- co de células T diabetogénicas en pacientes y tato- nes DNO implican que intervienen respuestas con-Ue tra hsp60, y el tratamiento con este péptido o con un clon Th1 especifico de péptido DNO inhibe Ia enfer- medad esponténea. Cohen lo interprets como con- secuencia de la destegulacién del “homuinculo in- munitario” (véase pag. 234) y observé que el nivel de un idiotipo particular asociado con un TCR CDR3 disminuye siempre antes del inicio de la dia- betes, mientras que los ratones criados en condicio- nes libres de microorganismos que podrian inhibir l desarrollo de una red natural de idiotipos son més susceptibles a DMID. F] tiempo probard la va- lidez de esta hipétesis. No obstante esta evidencia relacionada con la hsp y los idiotipos, en el analisis, final se debe considerar lo siguiente: hasta el 50%. de las células T infiltrantes aisladas de islotes DNO. prediabéticos es especifico para insulina y puede transferir la enfermedad a ratones DNO jévenes; también se pueden recuperar células T especificas de GAD, que son diabetogenas, ¥ la tolerancia a in- sulina o GAD previene el inicio de la enfermedad. Se supone que esto tiltimo tiene lugar debido a un mecanismo de tolerancia circunstancial especifico, de érgano que se describe mas adelante (pag, 510). En general, los datos parecen concordar con la nece- sidad de dos vias patogénicas, una dependiente de hsp y la otra de una respuesta especifica de érgano que opera en forma sinérgica o seriada para lograr la destruccién final de las células 8 pancresticas. En los sistemas nerviosos central y periférico, GAD produce dcido yaminobutirico (GABA), un importante neurotransmisor inhibidor, a partir de glutamina. Los autoanticuerpos contra GAD no s6- lo se encuentran en la diabetes temprana, sino tam- bign en el sindrome del hombre rigido (como una pelicula del oeste americano), donde son defectuo- sas las vias GABA€érgicas que controlan la actividad de las neuronas motoras. Los anticuerpos no pue- den ser patégenos, dado que hay GAD en la super- ficie interna de la membrana plasmatica, pero las células T pueden serlo. Se desconoce cémo puede diferenciarse el blanco especifico en el encéfalo del de los islotes pancredticos, pero el 30% desarrolla DMID. Esclerosis multiple (EM) Durante mucho tiempo se predicé el concepto de que la EM seria una enfermedad autoinmune, debi- do a la similitud morfol6gica con la encefalitis au- toinmune experimental (EAE), una patologia des- mielinizante que causa pardlisis motriz (fig. 20-17) por inmunizacién con mielina, por lo general pro- teina basica de mielina (MBP) en coadyuvante com- pleto de Freund. Los clones de aélulas T especificos ree ee para MBP pertenecen a familias restringidas de ‘TCR Vf; transfieren la enfermedad, pero se exacer- ban por la inyeccidn de un anticuerpo monoclonal contra el virus de Theiler, un virus de encefalomie- litis murino que forma reacciones cruzadas con un epitopo en la mielina y los oligodendrocitos. Se su- pone que la célula T induce una inflamacién local que afecta las células endoteliales en la barrera he- matoencefilica, que abren la puerta para que el an- ticuerpo penetre en el tejido encefélico. Cabe preguntarse cudnto de esto es importante para la enfermedad en el ser humano. Primero, el fenotipo caucasico DR2 determinado por serologia (DRBI*1501, DQA1*0102, DQB1*0602) se asocia con, firmeza con la susceptibilidad a EM. Al menos un 37% de las células T que responden a IL-2/4 en li- quido cefalorraquideo son especificas para los com- ponentes de la mielina, en comparacién con cifras del 5% para personas con otros trastornos neurolé- gicos. Se encontré un motivo de secuencia de ami- noacidos Leu.Arg.Gly en alrededor del 40% de los reordenamientos N(D)N de TCR VB5.2 en células T de lesiones de EM presentes en un clon VB5.2 pro- veniente de un paciente con EM citotéxico contra los blancos que contienen el péptido 89-106 de MBP, y en células T de ratas que provocan encefalitis es- pecificas para péptido 87-99 de MBP. Esto represen- ta un gran estimulo para continuar intentando la in- duccidn de tolerancia Psoriasis Dada la evidencia de una patogenia mediada por células T (pag, 392), el aislamiento de clones especi- ficos para estreptococos f-hemoliticos grupo A a partir de lesiones cutdneas con forma de gota en- gendré la idea de que la patologia es iniciada por células T reclutadas por una exotoxina (es decir, un superantigeno) y es mantenida por células especifi- cas que reaccionan con protefna M estreptocdcica y un epitopo cutaneo criptico, quizé una variante de queratina presentada por queratinocitos activados por citocina. Hay una homologia extensa de se- ‘cuencias entre las proteinas M y la queratina tipo L ALGUNOS OTROS TRASTORNOS VASCULARES SISTEMICOS CON COMPONENTES INMUNOPATOLOGICOS La granulomatosis de Wegener se caracteriza por presentar una vasculitis granulomatosa necrosante. Si bien los anticuerpos contra proteinasa III ~anti- 499Fig. 20-17. Encefalomielitis autoimmune experimental (EAE), tun modelo desmiclinizante de esclerosis miltiple inducido por la inmunizacién con antigenos encefélicos en coadyuvante ‘completo de Freund (CFA). a) Lesidn temprana de EAE en la ca- 129 dias después de la inmunizacisn con homogenado de médu- Ja espinal de rata en CFA. La lesion en la sustancia blanca ence félica, probablemente de apenas unas horas, muestra infiltraci6n perivenosa de linfocitos y monocitos (inflamacién mononuclear pura) con células que invaden el parénquima nervioso. La miel nano se tife. b) Médula espinal lumbar de rata con EAE crénica tras la inmunizacién con proteina proteolipidica de mielina, Se cuerpos citoplasméticos antineutr6filos (ANCA); fig, 20-18 y cuadro 19-2- caracteristicos de esta pato- logia se dirigen contra un antigeno intracelular aso- ciado con los grénulos primarios de los polimorfonu- Cleares, estudios recientes revelan un posible meca- nismo por el cual podrian inducir las lesiones vascu- liticas. La programacién por citocinas de los polimor- fonucleares causan la traslocacién de la proteinasa IIT a la superficie celular, tras Jo cual la reaccién con el autoanticucrpo activa la célula y produce su desgra- observan lesiones desmielinizantes en las columnas dorsales iz ‘quierda (grandes) y derecha (pequefia), y en la parte inferior ‘zquierda. También estd comprometida la sustancia gris, con infla- rmacion progresiva, que afecta en particular el asta dorsal izquier- da, La mielina normal se tihe de color pardo. ¢) EAE crdnica re- cidivante en cobaya. Se distinguen grandes placas desmicliniza- das en sustancia blanca del encéfalo (flechas), muy similares alas placas de esclerosis multiple. d) EAE aguda en gato, con com romiso del nervio éptico. [Epigrafes y diapositivas cedidas por fl doctor B, Waksman; b) original del doctor Trotter, «) de tos doctores Lassmann y Wisniewski, y d) del doctor Patterson.] nulaci6n y la generacién de intermediarios reactivos de oxigeno (IRO). Un escenario posible seria el si- guiente: el factor de necrosis tumoral (TNF) inducido por la infeccién podria activar las células endotelia- les para que secreten las interleucinas IL-1 e IL-8, que atraen neutr6filos, estimulan las moléculas de adhe- sién de las moléculas asociadas de funcién linfocita~ ria 1 (LFA-1), y las programan para que reaccionen, con el anticuerpo contra proteinasa III. La lesién de Ja célula endotelial seria entonces consecuencia de laCe oe es 501 liberacién de anién superdxido y otros IRO. Otros autores sefialaron como responsables los anticuerpos contra la membrana endotelial que estimulan las moléculas de adhesin e incrementan la secreci6n de IL-6 e IL-8, y MCP-1. En la fraccién IgM del suero de pacientes en remisicn se observa la presencia de idio- tipos anti-ANCA, y su eliminacién descubre una ac- tividad subyacente de IgG ANCA. La patologfa de la arteritis temporal se caracteri- za por la presencia de una arteritis de células gigan- tes de las arterias grandes y medianas que afecta s0- bre todo a las eélulas T CD8* y los macréfagos. El antigeno es elusivo, pero la enfermedad se asocia con fuerza con HLA-DR& y es muy sensible a dosis elevadas de esteroides. La esclerosis sistémica, también denominada es- clerodermia, es una patologia generalizada del teji- do conectivo, con aumento del depésito de colégeno y otros componentes de la matriz, Io que causa des- truccién fibrotica extensa de la piel y los érganos in- ternos centrada alrededor de las arterias pequefias y la microvasculatura, para por tltimo producir oclu- sién capilar. Se conoce poco sobre la patogenia, pero la gran frecuencia de resultados positivos para au- toanticuerpos contra el centrémero, el nucléolo y la topoisomerasa ~1 (ScI-70) y los factores reumatoi- deos sugieren cierta intrusién importante de ele- mentos autoinmunes, y hay infiltracién en varios sistemas por células T CD8* que secretan sobre todo TGPB e IL-6, Hasta el presente, las tinicas pautas que sefialan factores etioldgicos tempranos provienen de modelos animales de esclerodermia. Los ratones de- nominados “de piel tensa” presentan una mutacin en el gen de fibrilina-1 codificador de una proteina de Ja matriz extracelular que podria ser responsable de la activacién de las células T. Otro modelo, los po- los UCD 200, revela que la apoptosis de células en- doteliales es un proceso muy temprano, quiza debi- do a CCDA mediada por anticuerpos contra células endoteliales; la infiltracién de células mononuclea- res tiene lugar mas adelante, con fibrosis como ca- racteristica de la enfermedad tardia. De todos mo- dos, en la esclerodermia del ser humano, el TGFB se- cretado por las células T estimularfa la produccién excesiva de coldgeno por los fibroblastos dérmicos y, por tiltimo, al igual que los fibroblastos sinoviales en la AR, adquieren una semiautonomia que hace que esta patologia sea muy dificil de tratar. Las placas aterosclersticas son lesiones focales de las grandes arterias eldsticas y musculares que pro- ducen engrosamiento de la intima y se componen de una capa fibrosa subendotelial de colégeno y tejido conectivo con alto contenido en matriz, macr6fagos Menos de lipido, células musculares lisas en prolifera- ién, ademas de algunos linfocitos T CD4. La ruptura Fig. 20-18, Anticuespos citoplasmaticos antineutréfilos (AN- CAD. Fzquienda:tincién difusa especifica de cANCA citoplasmati- os (véase cuadro 12-2), specifica para proteinasa Ili en granu: lomatosis de Wegener; derecha:tincién de p-ANCA perinuclear pot anticuerpos contra mieloperoxidasa en periarteritis nidose Primero se tratan Jos neutrGtilos fijos con suero del paciente, ¥ ‘uego con Ig antihumana conjagada con fluotesceina, (Cedido gentilmente por el doctor G. Cambridge.) de una placa induce la trombosis. Se tiende a pensar que la autoinmunidad podria iniciar o exacerbar el proceso de depésito de lipidos plasmaticos y la for- macidn de la placa. Los dos principales antigenos po- sibles son la proteina del choque térmico 60 (hsp60) y la lipoproteina de baja densidad (LDL) apoproteina B, que es la mayor transportadora de colesterol. A continuacién se presentan las evidencias a favor de esta hipétesis (fig. 20-19). La inmunizacin con hsp65 micobacteriano genera lesiones aterosclersti- cas en sitios predilectos clasicos sujetos a importante estrés hemodinémico, y empeoran con una dieta con alto contenido en colesterol. Se producen anticuerpos que parecen reaccionar con células endoteliales estre- sadas por calor o por TNE, lo que implica de alguna manera las hsp. Ademés, esta provocacidn endotelial y la activacién de los mactdfagos debido al contacto ‘con LDL genera radicales libres oxidativos que con- vierten la lecitina dentro de las LDL en lisolecitina para atraer agentes quimicos y de accisn citotéxica, y los dcidos grasos poliinsaturados en alquenales, que reaccionan con los residuos de lisina de la apoprotei- na By la transforman en “sabrosa” para los recepto- res de residuos de los macr6fagos y, quizds, autoanti- génica. El estudio de estos procesos oxidativos como claves de la aterogénesis es avalado por datos epide- miolégicos referidos a una correlacion inversa entre las cardiopatias coronarias de los pacientes y la inges- taenta dieta de antioxidantes y la observacin de que se puede prevenir la induccién de bandas grasas ate-Fig. 20-19, Expresin de proteina del choque térmico 60 en una Iesign arterioesclerstica humana temprana. Corte congelado y no fijado de 4 yn de una banda grasa (~ lesin temprana) de una at- teria cardtida humana tefids por inmunofluorescencia indirecta ‘con un anticuerpo monoclonal contra proteina del choque térmico 60 y un segundo anticuerpo marcado con fluoresceina, ES eviden- te una reaccisn firme con células endoteliales, ademds de las que ingiltranJa intima, e incluso células espumosas. (Aumento original x 400) Fotografia cedida gentilmente por el profesor G, Wick.) rosclerdticas debida a dietas con alto contenido en. colesterol en conejos mediante la administracién del antioxidante probucol, a pesar de que no influ- ye en los niveles de colesterol plasmatico. Como otra pieza del rompecabezas, la f,-ghicoproteina-1, que aparece en gran cantidad en el sindrome anti- fosfolipidico (véase pag. 484), también se encuentra en abundancia en lesiones ateroscleréticas. Es un te- ‘ma que atin falta aclarar. VALOR DIAGNOSTICO DE LAS PRUEBAS DE AUTOANTICUERPOS ‘A menudo, los autoanticuerpos son marcadores diagnésticos valiosos. La prueba de rutina més util es el andlisis de suero por inmunofluorescencia de cortes congelados preparados a partir de un bloque compuesto no fijado de tiroides y estémago de ser humano, y de rifign e higado de rata. Se complemen- ta con pruebas de aglutinacién para factores reuma~ toideos y para tiroglobulina, peroxidasa tiroidea y anticuerpos antieritrocitarios, y con pruebas por ELI- SA para anticuerpos contra factor intrinseco, DNA, IgG, antigenos nucleares extractables y_ similares (véase cuadro 19-2). En el cuadro 20-1 se resume la informaci6n més importante. Las pruebas por ELISA adquieren mayor relevancia y algiin dia las pruebas con antigenos clonados a partir de genes purificados organizados en disposiciones en miniplacas suplan- Ce ee ee munes tardn la necesidad de inmunofluorescencia, que re~ quiere gran cantidad de tiempo y de experiencia. Las pruebas también tendrén valor en la determi- nacién de Ja poblacién en situacién de riesgo, por ejemplo, los parientes de pacientes con enfermeda- des autoinmunes como diabetes, pacientes con tiroi- ditis para autoinmunidad gastrica y viceversa, y por Ultimo la poblacién general, si se comprenden en su totalidad y se aceptan las consecuencias socioldgicas, Seré muy bienvenido el desarrollo de equipos co- merciales ELISPOT para ensayos de facil ejecucién (véase pag. 155), con el objeto de controlar la pro- duccidn de citocinas aisladas por oélulas Ten sangre periférica, incubadas con antigenos especificos. TRATAMIENTO DE TRASTORNOS AUTOINMUNES Control en el nivel del organo blanco No es extrafio que la mayorfa de los enfoques de tratamiento incluyan Ja manipulacién de respuestas inmunes (fig, 20-20). Sin embargo, en muchas enfer- medades especificas de érgano suele ser suficiente el control metabélico, por ejemplo, tiroxina de reemplazo en mixedema primario, insulina en dia- betes juvenil, vitamina B,, en anemia perniciosa, férmacos antitizoideos en la enfermedad de Graves, etc. Los farmacos anticolinesterasa se suelen usar para tratamientos prolongados en miastenia gravis; la timectomia es beneficiosa en la mayoria de los ca- sos, y es posible que la gléndula contenga recepto- res de acetilcolina (ACh) en una forma inmundgena particular (zasociada con expresién HLA clase II?) Cabe destacar que la terapéutica de mantenimien- to para reemplazar la pérdida de una molécula espe- cifica de érgano, por ejemplo, insulina en DMID, puede tener el efecto de aplacar la actividad metabé- lica y disminuir la expresién del antigeno blanco. Se estudian tratamientos para pacientes con células B pancreaticas agotadas. Se analiza la posibilidad de realizar xenoinjertos de islotes porcinos fetales 0 neo- natales sometidos a ingenieria genética (véase fig. 17- 15), y otras buenas noticias se refieren a que las célu- as madre contenidas en las estructuras de los con- ductos del pancreas adulto se pueden diferenciar en cultivos, para proporcionar un incremento en 10.000 veces de la cantidad de islotes disponibles por drga- no, si bien atin resta solucionar cierta recurrencia del dafio mediado por las reacciones inmunitarias. Qui- za la transfeccién de las eélulas injertadas con TGFB proprocione un microambiente supresor adecuado, Un enfoque nuevo, aunque algo elaborado, de a re-A Cuadro 20-1. Pruebas y diagndstico de autoinmunidad Tits de Heshimote Trades ixedemeprimario Tides Trois Tries Aven pericora Fstinago Diabetes mais Pines insnodepedine (DMD) Aoi sare idoptca | Suprendes Hise ris Misco Receptor d Ak Péntigo vulgar y penfigoiode Piel ‘Anernia hemolitica autoinmune Eritrocites (prueba de Coombs) Sinome de Sgr irs iia primera itcontis Hepatitis cia ociva Aas remotes Aatigoblin, .e, SCR y fiocén del ltex Avilbuina + cgoocog dlevado Porinudlear us Tul elevod annua, DNA Fosilpidos Eseroderia Nudéolo + centrdmera Grnulometosis de Wegener | Gloplasma de nettles (ules de as conducis salvos, S62, 55.8 Antinucear de misc is y 20% mitcontial Ce eee munes Disincion de boco cli, cancer de rides ytd: ‘tapda Pero qeal es netsr ele hb de Helo Pres pees ea 9% dace ssp se trl eee” net protes ce siacon GR Til eds dpi indan rs acy end ede gst sara otaes el rtrd elec, sbien los pacientes HLA-B nen probchitodeselevodas de recurrences any en leis? len, pa ddr eal de anensomegeleblesice no aloinmane yen sspeha da cegeneracién combinada subaguda dela médula espinal Ac de insula ol camenz de a enfermedod Prue estandr de Ac GAD ora DMI. Se dtetan des o més alo ene 0% denna cor nuevo ino paints pretihdics, pro nae cones Disc def forma ubercuosa undo s postive sugieetmomaescod (mis proboble ss HU 112) posto en > 80% Disintos paren Murecetsen ls dos pollgis Diferencicn de tas formas de one Diferenain de ors formas de iericaobstucive, dnde ls prushas ura vez son positivas Reconce el tbgrupe dentro del rai ptogénie rladonada con (BP con Ac mitacondial postive ‘Acconra miso fis lo dsngue de LES Tip 1, lic en mujeres con hc conta ecoplores en nos, miscla liso, cin y asiloraeina (esis Ac desoparecen en ls remsione, lo ue india csminuc do estercides) ipo en nis y mujeres javens con ont-LKA-1 (ci F450) Tio elvedo indice mal pronésica Prondsio de aris eumatoiden Muy espectin para AR tempron, Residue dominant: ctulna (tin postu etn) Anticverpos DNA sets ‘en Ae de fose activa contra DNA bicatenorio ‘arcerstico; Ac ijadr de complement de alta afnidod produce dato rend deBjaaidd rade lesan Trombos, pra fetal recurrent romboctopenio son SNC Coroeisica del enfermedad Protea antiserina muy soca con fo enfermedad; tratamiento gente 503504 lento Dé nao ACTORES TNCs ReaDabn 10 DE Gants UNAM PRESION DE CELULS) woucion PR GaN ED!ONeO i acura Ua \ S patio TisuLAR r INFLAMATORIO [IMIRTOOEWEONU | Fg, 20-20, Tratamiento de Ia enter medad autoinmune. Los tratamientos ‘convencionales actuales se presentan de color naranja oscuto; algunos enfo- ques factibles se muestran en recua- dros de color naranja mas claro. (En el caso de un injerto vivo, parte inferior derecha, a terapéutica inmunosupre- sora utlizada puede proteger el tejido contra el dao autoinmune que afec- taba el 6rgano reemplazado.) ‘auninactonDET, 110 DESUBTPO ALA MiGIA DE “TOLEANCA INDUCDA FoR scan érro0 Poot deg ASMAFRESS RRACON DEFATORS DECRECNEMO TRANSFECAON COW GENES PROTECTORES DeFeTO MeTROUCD . ¥ ESTRUCTURAL| INVERT MECANICO 0 ecnsureul ie paracién de drganos blanco afectados se orienta ha- cia un clon de células T especificas no patégena que expresen un factor de crecimiento transgénico para Ja zona inflamada. Asi, un clon no agresivo de célu- las Th2 especificas para el antigeno de proteolipido encefatico (PLP) libera un factor de crecimiento deri- vado de plaquetas (PDGF-A) transgénico al encéfalo inflamado de un animal con EAE; el contacto con el antigeno estimula el clon, y el factor de crecimiento secretado induce la proliferacién de las células pro- genitoras de oligodendrocitos que intervienen en la remielinizaci6n. Es una terapéutica muy personali- zada, slo adaptable a casos muy especiales; pero un atajo menos oneroso seria inyectar un plésmido DNA codificador de ligando Fas en liposomas direc- tamente en el érgano atacado. Esta manipulacién se efectué en un modelo de titoiditis autoimmune expe- imental e indujo la expresién persistente de FasL en células foliculares tiroideas y la inhibicién total de linfocitos T citotéxicos antitiroglobulina. El lector recordaré la proliferacisn esponténea de fibroblastos sinoviales de AR en cultivo. Estas célu- las presentan detencién irreversible del ciclo celular si se las somete a irradiacién 7, que induce la sinte- sis de la protefna de senescencia p16™**, un supre- sor tumoral que bloquea la asociacién estable de las cinasas 4 y 6 dependientes de ciclina, con sus res pectivas D-ciclinas, e inhibe su capacidad para diri- gir el pasaje de las células a la fase G1 del ciclo de crecimiento celular. La inyeccién en los fibroblastos de AR de un adenovirus recombinante codificador del gen p16!* detuvo su crecimiento y disminuy6 la hiperplasia de las células sinoviales en e! modelo de artritis por coadyuvante. Si la atencién centrada en [a expresién de este gen favorece un nuevo enfo- que terapéutico de AR, también podria ser de utili- dad en otros trastornos, como aterosclerosis, escle- rodermia y quizé los estadios tardfos del asma. Ca- be concebir que los beneficios de agregar metotre- xato a la terapéutica anti-TNF en AR (véase més adelante) se podrian atribuir a un efecto sobre la proliferacién de fibroblastos. Sobre la base de Ia posibilidad de un director vi- ral en la esclerosis muiltiple se trataron los pacientes con IFNB; las tasas de recurrencia disminuyeron en un tercio en la enfermedad con caidas y remisiones,ee) y sélo se observé un efecto modesto en la enferme- dad progresiva. No obstante, nétese que el IFNB in- fluye sobre algunas funciones de las células T, ade- mas de sus efectos sobre la proliferacion viral. Farmacos antiinflamatorios Los pacientes con sintomas de miastenia severa responden bien a dosis elevadas de corticoides, lo mismo vale para los casos graves de otros trastor- nos autoinmunes, por ejemplo LES y nefritis por complejos inmunes, donde el férmaco contribuye para suprimir las lesiones inflamatorias, Los corticoides son muy efectivos en la AR, pe- 10 el reconacimiento de defectos del circuito de re- troalimentacién hipofisario-suprarrenal en estos pacientes inspiré un nuevo enfoque, dirigido a restablecer los niveles normales de corticosteroi- des a través de un depésito de metilprednisolona (Depomedrona) que libera una dosis diaria baja; cuanto més temprano en la enfermedad, mejor. te tratamiento acelera la inducci6n de las remisio- nes y disminuye los efectos secundarios de los, agentes de segunda linea, como las sales de oro. Las selectinas y las moléculas de adhesién sobre las células endoteliales y las integrinas de los leu- cocitos parecen estar inhibidas, lo que impediria el influjo de células inflamatorias hacia la articula- cin. Son muy usados los antiinflamatorios, por ejemplo, salicilatos, innumerables inhibidores sin- téticos de prostaglandinas y venenos de metalo- proteinasas. Los antes denominados farmacos de segunda linea, por ejemplo, sulfalazina, penicila~ mina, sales de oro y agentes antipahidicos, como dloroquina, ocupan un lugar importante en la tera- péutica, si bien se desconoce su modo de accién. El tratamiento con anticuerpos contra molécu- las de adhesién como CD44 bloquea en forma efectiva la artritis experimental, aunque se pre- sentan problemas prdcticos y econémicos consi- derables al adaptarlo a la enfermedad en el ser humano. El bloqueo terapéutico de otros media- dores que intervienen de manera directa en la le- sin inmunitaria del tejido sera posible cuando se disponga de citocinas y antagonistas del comple- mento. En el corto plazo es mas efectivo el TNF neutralizante con un anticuerpo monoclonal hu- manizado, lo que revela el papel patégeno de esta citocina, Es muy significativo que la administra- cin sinérgica con metotrexato parece ofrecer be- neficios mas duraderos (fig. 20-21). La transfec- cidn de células sinoviales con el antagonista de re- ceptor natural de IL-1 IL-1Ra puede llegar a ser una estrategia titil en el largo plazo. eee de esposos de paces Recuoto dealin snes (0-46) Semana | =O INE MIE = fon TF Pho + IK Fig. 20-21. Sinergia de anti-TNF y metotrexato en el tratamvien- to de artrtis reumatoidea, Figura superior: duraciGn de la res- puesta ala terapéutica, definida por el riterio de Paulus del 20% con tres dosis de anti-TNF quimérico monoclonal (infliximab) ‘con metotrexato (MTX) y placebo (Plbo) mas MTX, 0 sin estos agentes. Los resultados presentados indican proporcionalidad (6) de los pacientes que respondieron a las semanas 1,2, 4 8,12, 16, y 26. La respuesta de Paulus se logra mediante mejorias del 20% en cuatro de seis de los siguientes cuadros: valores para ar- Liculaciones sensibies y aumentadas de tamafo, duracién de la rigidez matinal, velocidad de eritrosedimentacin y una mejoria cendos grados de la evaluacién de la severidad de la enfermedad por el paciente y ef observador. Figura inferior determinaciones seriadas (valor medio) del recuento dle articulaciones sensibles, Antes (dia 0), durante (semanas 1-14) y después (semanas 14-26) del tratamiento. Los resultados se incluyen sélo hasta el punto cen el que hasta el 50% de los pacientes permanecia en el estudio (hasta la semana 6 para el grupo placebo més MTX), Las flechas indican 1 momento de las inlusiones de infliximab en las sema- nas 0, 2,6, 10 y 14, Se administré metotrexato en forma semanal {y casi erradicé la produccién de anticuerpos contra el anticuer po quiotérico humano. (Datos cedidos gentilmente por los pro- fesores RIN. Maini, M. Feldmann et al, véase Maini RIN. etal [1998, reproducido con autorizacién de Lippincott, Williams & Wilkins, Md, USA, Arthritis and Rheumatism 41, 1552.) Farmacos inmunosupresores En cierto sentido, dado que bloquea la secrecién de citocinas por las células T, ia ciclosporina es un farmaco antiinflamatorio, y como las citocinas del tipo de la IL-2 también son indispensables para la proliferacién de los linfocitos, la ciclosporina es 505