CAPITULO 16 367 Hipersensibilidad wwwel12cirujano.blogspot.com Introduccién, 367 Hipersensibiided onafilctca (tipo I), 367 fl fenimeno de ofan, 367 le onto se desncaden orf acu de receptors de lon las mastctos a avs de enloces euados (cos inking], 367 Aesgi tipi, 370 Hipersensibidad citotoxica dependiente de anticverpos (tipo I), 379 Reccones tp lente ls membros de olgunos especies oinmames), 380, eaciones de hpersensbiidad fio I outoimunes, 382 Reccones ip I rent frmoces, 382 Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (tipo Ill), 383 Lesions inflametrns detidos ocampljsfrrads lclment, 284 Enfermedades producidas por complejas circulanies, 387, Tratamienta, 389 Hipersesibiidad mediada por clas (retardod; tipo IV), 389 foe cellar de higesensbidad fp I, 390 Dai tsvlr produ por las eons pe 397 Hipersensibilided estimulatoria (tip V), 393 Reaccones de hpersensibidad “mata”, 394 Resumen, 395 Lecturas adicionales, 398 INTRODUCCION Cuando un individuo fue sensibilizado inmu- nitariamente, el contacto posterior con el antigeno conduce a tun refuerzo secundario de la respuesta inmune. Sin embargo, la reaccidn puede ser exce- siva y producir cambios tisulares importantes (hipersensibilidad) si el antigeno se encuentra presente en cantidades relativamente grandes 0 si el estado inraune humoral y celular est exa- cerbado. Debe recalcarse que los mecanismos subyacentes de estas respuestas inmunes ina- propiadas que conducen al dafio tisular, a las que denominamos reacciones de hipersensibi- lidad, son aquellos que el organismo huésped emplea de manera habitual para combatir la in- fecci6n, como ya se traté en el capitulo 13. La hi- persensibilidad también puede originarse por la interacci6n directa del agente incitante con ele- mentos del sistema inmune innato sin la inter- vencién de las respuestas adquiridas HIPERSENSIBILIDAD ANAFILACTICA (TIPO 1) El fenémeno de dnafilaxia Las primeras referencias de respuestas inapropia~ das contra antigenos extrafos se relacionan con la anafilaxia (hito 16-1). El fenémeno puede reprodu- cirse con facilidad en cobayos, que como los seres humanos son una especie altamente susceptible. Una sola inyeccién de 1 mg de un antigeno como la albii- mina de huevo, no tiene un efecto evidente en un co- bayo. Si la inoculacién se repite a Jas 2-3 semanas, el animal sensibilizado reacciona de manera espectacu- lar con sintomas de anafilaxia generalizada; casi de inmediato comienza con sibilancias y, en el término de minutos, muere por asfixia. El examen muestra intensa constriccién de los bronqufolos y bronquios; por lo general se observa: i) contraccién del mtisculo liso y ii) dilatacién capilar. Reacciones similares se presentan en los seres humanos luego de la picadura de avispas y abejas o de inyecciones de penicilina en individuos apropiadamente sensibles. En muchos ‘casos sélo una inyeccién oportuna de adrenalina pa- ra contrarrestar Ja contraccién del muisculo liso y la dilatacién capilar, puede evitar la muerte. Sir Henry Dale reconocié que la histamina imita Jos cambios sistémicos de la anafilaxia y, ademés, que la exposici6n del titero de un cobayo sensibiliza- do hacia el antigeno induce una contraccién inme- diata asociada con una desgranulacién explosiva de Jos mastocitos (fig. 1-14), responsable de la liberacién de histamina y varios otros mediadores (fig. 1-15). La anafilaxia se desencadena por la acumulacién de receptores de IgE en los mastocitos a través de enlaces cruzados (cross-linking) Se han reconocido dos tipos principales de mas- tocitos; en Ja rata un tipo se ubica en la mucosa in- testinal, y el otro en el peritoneo y otros tejidos con-Hito 16-1. Descubrimiento de la anafilaxia Las personas no son iguales. Desde tiempo inmemo- rial se han reconocido respuestas idiosinerasicas a esti- ‘mulos dados y con frecuencia en algunos individuos se observaron reacciones de hipersensibilidad contra agentes medioambientales por lo comtin inocuos. Lu- crecio coment6, hace dos mil aos, “Las diferencias son tan grandes que lo que es carne para un hombre es ve- rneno para otro hombre”. Sir Thomas More registrS que el futuro Rey Ricardo I era consciente de que las frati- las le ocasionaban urticaria y dispuso que se le sirviera ‘una copa de esa fruta en un banquete al que asistia un archienemigo. Cuando’ se brot6 con una espectacular ‘erupeién, acusé a su invitado de intentar envenenarlo y lo hizo ejecutar en forma sumaria. EI interés cientifico en la hipersensibilidad fue des- pertado por las observaciones de Richet y Portier. Du- rante un crucero por el Mar del Sur, en el yate del prin- cipe Alberto de Ménaco, el Principe, presumiblemente “picado” por un encuentro con Physalia (medusa conoci- da como el Guerrero Portugués, con tentaculos muy de- sagradables), sugirié que la produccién de toxina por el [pez podria ser de interés, Permitamos que Richet y Por- fier cuenten la historia con sus propias palabras (1902) “A bordo del yate del principe se llevaron a cabo ex- perimentos que demostraron que un extracto acuoso de glicerina de los filamentos de Physalia era sumamente t6xico para patos y conejos. De regreso a Francia, no pur de obtener Physalia y decid estudiar de manera compa- rativa los tentéculos de Actinaria (anémona de mar), Mientras tratébamos de determinar la dosis téxica de los extractos, pronto descubrimos que deben pasar al- ‘gunos dias antes de fijarla; en el caso de varios perros, no se murieron hasta el cuarto o quinto dia después de la administracidn o incluso més tarde. Conservamos aque- llos en que la dosis habia resultado insutficiente para pro- ducirles la muerte, con el objeto de llevar a cabo una segunda investigacién cuando ellos se habjan recupera- do, En este momento se produjo un evento imprevisto. Los perros que se habian recuperado eran intensamen te sensibles y murieron unos minutos después de la ad ministracién de dosis pequeiias. El experimento més tipico, cuyos resultados fueron indiscutibles, se llevs a cabo en un perro particularmente sano. Al principio se {e administrs 0,1 ml. de extracto de glicerina sin enfer- ‘mat: 22 dias después, cuando se encontraba en perfecto estado de salud, le administré una segunda inyeccién de Ia misma cantidad. Bn unos pocos segundos el perro se present6 muy enfermo; la respiracién se tomé difi- cultosa; s6lo podia arrastrarse en una corta distancia, yacia sobre un costado, comenz6 con diarrea, vémitos sanguinolentos y murié en 25 minutos.” El desarrollo de la sensibilidad a sustancias relativa- mente inocuas fue denominado por estos autores como anafilaxia, en contraste con la profilaxis, Cuadro 16-1. Comparacién de dos tipos de mastocitos GENERAL Aevioway | MK, w, Disrbun Ines un La ayer doses Dien fer por i Fac de robles inca eda + - Receptor Foe de alto afnidad 1x 10%/céhda 3 10¢/ctulo ‘GRANULOS | alain cad An fad yc Jal esa (Rols eden lesa Tiplse oa queso Prlegana | tts pina DESGRANULACON | Lion de toni Sn 4 pemesset bel Br 140 loweada po: conan 0 ehina| - + “two prc pte al rds *Tedna op em y eam int juntivos. Difieren en una cantidad de aspectos, por ejemplo en el tipo de proteasa y proteoglucano de sus granulos, y en la respuesta proliferativa de los mastocitos de la mucosa a la citocina de las células T IL-3 (cuadro 16-1), Este tiltimo punto es bastante contundente por la demostracién lamativa de la proliferacién de los mastocitos en la mucosa intesti- nal durante la infeccién por ciertos pardsitos en roe- dores intactos pero no en los deplecionados de célu- las T; un efecto es mediado por una combinacién de IL-3 e IL-4, Los dos tipos tienen precursores comu- nes y son interconvertibles segtin las condiciones ambientales, con el fenotipo MC, (triptasa) de las mucosas favorecido por la IL-3 y el Me, (triptasa y quimiotriptasa) del tejido conectivo promovido por un factor de los fibroblastos. Sin embargo, ambos ti- pos despliegan un receptor de alta afinidad para IgE (FceRI: véase fig. 3-18), una propiedad compar- tida por su contraparte circulante, el baséfilo. La fuerza de la unidn con el mastocito es evidente por Ia retencidn de anticuerpos [gf en un sitio de inyec- cién intradérmica durante varias semanas; la IgG4 en el ser humano también se une al receptor delUR ee) 369 Cet Sitio de uign 1 Andhje de lo Sitio de union mmenbrona Fig: 16-1. Base estructural de ta unién de Ia IgE al receptor del rmastocite de alta afinidad FeeRI. Imagen lateral del complejo con las dos cadenas Fe en amarillo y ojo, vTa cadena FeeRer en azul; se muestran los residuos del hidiato de carbono como va- rillas. Los dos dominios Ce3 del dimero de la cadena pesacla de la IgE se une de manera asimétrics 2 dos sitios de interaccisn dis- Uintos en Ta cadena edel receptor. El asa B en tn CeS se tine jun toa un dominio d2, mientras que las asas de superficie més Ia te isién de unién Ce2-Ce3 en el otro Ce3 interactsian con ta cima de Ia interfase d1-d2_ La estequiometria 1: 1 de esta unién asimétti= mastocito, pero de modo més débil, y se dispersa del sitio de inyecci6n en el curso aproximado de un dia. Desde hace tiempo se sabe que los anticuerpos anafilécticos en el ser humano son sobre todo de la clase IgE. La anafilaxia es mediada por la reaccién de lalérgeno con anticuerpos IgE unidos con firmeza a través de sus dominios Ce3 a la cadena ot del re- ceptor de alta afinidad (FceRT; K, ~ 10° a 10" m) en la superficie del mastocito (fig. 16-1). Los enla- ces cruzados de estos anticuerpos IgE por un hap- teno multivalente activard la liberacin de media- dor (fig. 16-2); los trimeros son mas eficaces que los dimeros, y los tetrémeros fo son mas aun. El acontecimiento critica es la agregacién de los re- «a impide fa union de una IgE 2 dos moléculas del receptor y ase- ura que la activacién debida a la agregacién «slo tenga lugar 1 través de uniones maltivalentes 2 la IgE de superficie (véase fig. 16-2). La ranura entre fos dominios &2 y dl que se enfrentan 2 Ta membrana plasmatica es probable que esté conectada de alguna manera al receptor de la cadena f para proporcionar la informacién sobre el estado de agregaci6n de la cadena a, (Foto _graffa proporcionada por gentileza del doctor Te Jardetzky y re pprodlucida con autorizacién del Nature Publishing Group.) ceptores por entrecruzamientos, como se muestra con claridad por la capacidad de los anticuerpos divalentes que reaccionan en forma directa con el receptor para activar el mastocito. La subunidad FeeRly recuerda la cadena del re- ceptor de la eélula T (TCR) y parte del FeyRill de baja afinidad en los macréfagos. EL dominio cito- plasmético en las subunidades B y y comparte un motivo de activacin basado en tirosina (ITAM) del inmunorreceptor comtin con CD3y, by , TCR Ne Ig-ce Ig-B asociado con el receptor de célula B; el truncamiento de este dominio anula la activacién mediada por receptor en un sistema reconstituido, La agregacin de las cadenas FceRlo.a través de en laces cruzados de los anticuerpos IgE unidos activa370 PC Me teen ce) Fig. 16-2, La acumulacién de receptores Igf, ya sea por hap- teno o anticuerpos multivalentes contra los propios receptores, conduce a la desgranulacidn de Jos mastocitos. Los estudios fen que se utilizan agregados prelormados de IgE de tamano ‘conocido que estimulan los mastocitos mostraron que la reac- cin podria ser terminada por el agregado de inhibidores se- Tectivos-de cinasa, PequeRos ctimulos estables de receptores contintian para iniciar seAales al menos por una hora. Lyn, {que es la primera tirosineinasa en ser activada, esté por lo co" imuin presente en los dominios de membrana caveolares y s6- lo cosedimentan con el FeeRI cuando estos tiltimos estin agregados. la proteina tirosincinasa Lyn, asociada con las cade- nas B, y si los agregados persisten, esto conduce a la transfosforilacién de las cadenas y y de otros re- ceptores dentro del ciimulo y reclutamiento de la Syk cinasa (fig. 16-3). La serie posterior de activa- ciones inducidas por fosforilacién conduce al reclu- tamiento de fosfolipasa C, y las vias Ras y Rac liga- da a GTPasa, como se muestra en la figura 16-3. BI resultado neto de la cascada bioquimica es la des- granulacién, con la consiguiente liberacién de me- diadores preformados y la sintesis de metabolitos del dcido araquidénico por las vias de la ciclooxige- nasa y la lipooxigenasa (véase fig. 1-15). Para reca- pitular, los mediadores preformados, liberados de los granulos, son histamina, heparina, proteasa neutra, factores quimiotécticos de eosinéfilos y neu- tr6filos, y factor activador de plaquetas, mientras que los leucotrienos LTB4, LTC4 y LTD4, la prosta- glandina PGD2 y los tromboxanos son, en su totali- dad, de sintesis reciente. En la actualidad sabemos que también se liberan IL-3, IL-4, IL-5 e IL-6 y el fac tor estimulante de colonias de granulocitos-macré- fagos (GM-CSF), un patrén Th2 tipico de las células que producen citocinas. En circunstancias normales estos _mediadores ayudan a orquestar el desarrollo de una reacci6n in- flamatoria aguda defensiva (en este contexto es me- nester recordar que las fracciones del complemento C3a y C5a también pueden activar los mastocitos, aunque no a través de los receptores de IgE). Cuai do en condiciones anormales hay una liberacién masiva de estos mediadores, como en la enferme- dad aldpica, predominan sus efectos broncocons- trictores y vasodilatadores, y se convierte en una amenaza caracteristica. Alergia atépica Respuestas clinicas contra alérgenos extrinsecos Por lo menos el 10% de la poblacién sufre, en un grado mayor o menor, alergias que involucran reac- Ciones anafilacticas mediadas por IgE localizadas contra alérgenos como pélenes de césped, caspas animales, excremento de dcaros en el polvo domés- tico (fig. 16-4), etc. En el presente un ntimero crecien- te de alérgenos ha sido clonado y expresado; entre ellos se incluyen Der p1 de los dcaros y Lol pI-V del polen de ballico (Lolium perenne). Det p1 es una pro- teasa que aumenta la permeabilidad de la mucosa bronquial, lo que, en consecuencia, facilita su pro- pio pasaje junto con otros alérgenos por el epitelio, y permite el acceso a las células del sistema inmune y su sensibilizacién, Produce el clivaje de los recep- tores de baja afinidad por IgF (CD23) en las células B, lo que reduce de ese modo su impacto negativo en la sintesis de IgE cuando estan ocupados por és- ta; también cliva la cadena a del receptor para IL-2, que desvia la respuesta in mune a Ia produccién de IgE dependiente de Th2. Cortos atajos para la puri- ficacién de alérgenos pueden lograrse por evalua- cién de las bibliotecas de cDNA para las proteinas de unién a la IgE mediante técnicas de immuno- blotting (inmunotransferencia). Esta fue muy con- veniente para la purificacién del alérgeno prove~ niente del veneno de la hormiga saltarina australia- na Myrmecia pilosula; imaginese lo que hubiera sido intentar acumular kilos de hormigas para aislar el alérgeno por los métodos de fraccionamiento pro- teico convencionales. La reaccién anafildctica local a la inyeccién de antigeno en la piel de pacientes atépicos, se mani- fiesta con una roncha y eritema (fig. 16-5) de corta duracién; se resuelve en altededor de una hora. A esto suele seguir una respuesta de fase tardia, que comprende un infiltrado de eosinéfilos cuyo maxi-CAPITULO 16 _Hipersensil i Trica des i regen oo ‘vind cares Rectan de ltrs “ene dl Ag | oe de revamioio de inercanbio PCy GTP mar Fett oe y Genel dl segundo mensera Avi elas cascados de cs series nde per GIPen Fig. 163. Activacién del mastocito. a) Acontecimientos tempra- nos en la sefalizacicn a través del receptor de alta afinidad de IgE, FoeRI. La agregacisn de las cadenas FeeRla a través del en- trecruzamiento de la IgE unida por el antigeno multivalente (alérgeno) alerta las cadenas B y y del receptor, lo que conduce a la activacion de las proteinas tirosincinasas Lyn y Syk unidas. Ellas, a su vez, (osforilan y-activan la cinasa PIG), la teosineinasa de Bruton (Btk) y Ia proteina del adaptador de membrana LAT que recluta la fosfotipasa Cy! y las moléculas del adaptador in- volucradas en fa activaciGn de las cascadas GTPasa/ cinasa. b) La fosfolipasa Cyl activada general diacilglicerol (DAG), el cual se ‘vei de oti ( te Fars rarsiin Blancos doesqueetins igs [ han asp] Exc dl — ce > Ivan © Side elacin dirige a la proteina cinasa C, mientras el inositol (14,5)P, (IP,) eleva el Ca citoplasmatico por la deplecién de las reservas ER, La concentracion elevada de calcio activa los factores teanscrip- cionales y produce Ia exocitosis de los grinulos, Los complejos Grb-2/S0s y Sip-76/Vav, también asociados con el adaptador LAT, activan las caseadas de cinasas en serie Ras y Rac /Rho inducidas por GTPasa, respectivamente, que conducen a la act vacién de factores de transcripeién y reestructuraciones del ci- toesqueleto de actina. (Figura disefiada en lo esencial por la doctora Helen Turner, basada en el articulo de Turner H. & Kinet J.P, 1999) Nature (Suplemento en Allergy and Asthma) 402, B24.) 371372 ers Fig. 16-4, Acaro del polvo doméstico, una causa impoztante de la enfermedad alérgica. La microforogratia electronica muestra este dcaro bastante desagradable que recibe el nom- bre de Dermatephagoides pteryonyssimus y Jas pelotilas fecales cn la parte inferior izquierds, que constituyen la mayor fuente e alérgeno. Los granos bicéncavos de polen (arriba a la izquier- da) mostrados para su comparacién indican que el tamaiio de la particula puede ser (ransportada por el aire y aleanzar los pulmones, E! éearo propiamente dicho es demasiado grande ara ser aerotransportado, (Reproducida por coxtesin de! doctor E, Tovey.) mo se alcanza en alrededor de 5 horas. El contacto del alérgeno con la IgE unida a la célula en el drbol bronquial, 1a mucosa nasal y los tejidos conjuntiva- les libera mediadores de la anafilaxia que producen sintomas de asma o rinitis y conjuntivitis alérgi- cas (fiebre de heno) segtin sea el caso. Una parte de los pacientes en quienes se desarrollan las respues- tas de fase tardia después del desafio bronquial con el alérgeno, en el futuro presentara asma. Esta en- fermedad afecta a 155 millones de individuos en todo el mundo y su tratamiento genera un gasto de seis mil millones de délares por aito sdlo en los Estados Unidos. Estos pacientes se pueden incluir en tres categorfas principales. 1. La mayoria, que son los asmaticos extrinsecos asociados con atopia, 0 sea, con predisposicién ge- nética para sintetizar niveles inapropiados de IgE especifica para los alérgenos externos 2. Asmaticos intrinsecos no atépicos. 3. Asmiticos ocupacionales expuestos a proteinas especificas o sustancias quimicas de bajo peso mo lecular. La biopsia y el lavado bronquial de los pacientes asmaticos revelan un compromiso indudable de fos mastocitos y eosinéfilos, que son las principales cé lulas efectoras que secretan mediadores més impor- [ Respuesta tin esque nmeditn 10 — 100 13.000 ‘:1a.a00 | Ler despise ars wc oes 20 rts Fig. 16-5. Alergia atépica. Pruebas cutineas por puncisin con alérgeno de polen de eésped en un paciente con la tipica fiebre de heno del verano. Las pruebas cutdneas se levaron a cabo S horas (lado izquierdo)y 20 minutos (lado derecho) antes de to- ‘mar la fotografia. Las prucbas de! lado derecho muestran utiatipi- «a titulacién de punto final de una tipica reaccin inmediata tipo T de roncha y exitema. La reaccidn cutinea de fase tardia (Jado iz jquierde) puede observarse con claridad a Jas 5 horas, sobre todo si fue precedida por sna gran respuesta inmediata. Las cifras re- presentan la dilucin del alérgen, tantes, mientras que las células T proporcionan el microambiente requerido para sostener la respuesta inflamatoria crénica, que es una caracteristica esen- cial de la histopatologia en cada categoria (fig. 16-6). La resultante obstruccién variable del flujo aéreo y la respuesta bronquial excesiva son caracteristicas clinicas y fisiolégicas cardinales de la enfermedad. E] rasgo atdpico también puede manifestarse co- mo dermatitis atépica (fig. 16-7), con el dcaro del polve ambiental, gatos domésticos y cucarachas alemanas que a menudo son los agresores del me- dio ambiente. Si recordamos la inflamacién en el as- ma, las pruebas cuténeas del parche con Der pl en estos pacientes con eccema producen un infiltrado de eosinéfilos, células T, mastocitos y baséfilos. La cantidad de individuos afectados es comparable a lade afectados por asma, lo cual puede ser una sor- presa para algunos. El conocimiento de la importancia de la sensibi- Jizacién de IgE contra los alérgenos de alimentos en el intestino aumenté de manera espectacular. La sensibilizacién a la clara de huevo y a la leche de vaca puede incluso presentarse en la infancia tem- prana a través del amamantamiento, ya que el anti- eno es transmitido en la leche de la madre. Los aditivos de los alimentos, como los agentes a baseRR ere ‘sre Oc NERA asi inna enuarasa DEA MUCOSA Y SuanUCeSA WesRPUStLDE A Con esoros cum ucost | spb wycoso Yauust escamacon i ROE vwsooustacgn —— ELERTUO DL MUSCULO USO Lo J Fig. 16-6. Cambios patolégicas en el asma. Diagrama de un cor tee una via aérea en el asma severa. de sulfitos, pueden producir reacciones adversas. En los mastocitos del tracto gastrointestinal, el con- tacto de los alimentos con la IgE especifica puede producir reacciones locales, como diarrea y vomi- tos, o permitir que el alérgeno penetre en el organis- mo mediante la produccin de un cambio en la per- meabilidad del intestino a través de la liberacién de mediadores; los alérgenos pueden formar comple- jos con los anticuerpos y causar lesiones distales ‘mediante su depésito en [as articulaciones,o bien se difunden libremente a otros sitios sensibitizados, como la piel (fig. 16-7) 0 pulmones, donde causarén una reacci6n anafildctica local extensa. Asi, en indi- viduos sensibilizados de manera apropiada comer frutillas puede producir reacciones urticarianas y el huevo precipitard un ataque asmético. El papel del intestino sensibilizado actuando como una “puer- ta” para permitir la entrada del alérgeno es sugeri- do con fuerza por los éxperimentos en los que el cromoglicato de sodio oral, un estabilizador de los mastocitos, previno el asma que sigue ala ingestién del alimento desencadenante (fig. 16-8). La alergia anafildctica a los farmacos se manifies- ta en las respuestas espectaculares a farmacos como idod ig. 16-7. Una reaceidn de eccema atépico en el hueco poplites de un nifo alérgico al arroz y al huevo. (Proporcionada por sgentileza del profesor J. Brostoté) Ja penicilina, la que por acomplamiento covalente se une a proteinas haptenos para inducir la sintesis de IgE. En el caso de la penicilina, el anillo betalactémi- co se une al grupo g-amino de la lisina para formar el determinant peniciloito. La especificidad fina de los anticuerpos IgE permite la discriminacién entre fér- -— 490 ote so i : a sont | ants . = 4 . ' q \ pen. de suse | | En H Vv | 2 ~~ T wd ||| PRURITO ¥,SIBILANGAS| | o 1 tf 3 «5 Fig. 16-8. Papel de la sensibilidad det intestino en el desarro- Io del asma a los alérgenos de alimentos. Un paciente desafia do con Ia alimentacién con huevo desarzoll6 asma en el curso de horas, coma se mastré aqui por la prueba de la funcisn pulmo- nar deprimida al determinar el flujo aéreo maximo; os sintomas. fen la etapa de drgano terminal fueron contrarrestados por ago- nistas del adrenorreceptor 6 como la isaprenalina. Sin embargo, el cromoglicato de sodio oral (SCG), que impide la activacién del mastocito especifico de antigeno, también previene el ataque de ‘asma después del desafio oral con huevo, Nétese que el SCG por via oral no tiene efecto sobre la respuesta de un asmatica al alér- geno inhalado. (De Brostoft J. (1986) en Brostott J & Challacorn- bbe SJ (eds) Food Allergy, pg. 441. Bailiexe-Tindall, Londres, re- producido con autorizacién.) 373374 TO) ea 4 7 = tsyectcdod | Donne a gab [tral i ws \e Z| || er pl Ape (il) = 41 | Hore = = | io + 1 ‘ei y ™ | | a Calbions | } , 0 0 6 8 0 _ : 7] ‘ ‘ | ows ve UUST | 4 _! | t (specced | Donone B 2: tig) | Ate z le id | era 3? i) ~ 1 +— ods 5 Wp _lRlytogmt?) Fig. 16-9, El predaminio de Th2 en la alergia atépica mostrada por los perfiles de citocina de clones de células T CD4* espe- cificas de antigenos a partir de (a) pacientes con alergia alépica tipo Ty (b) sujetos con sensibilidad de contacto tipo TV, en com> paracisn con controles normales, Cada punto representa el va lor de un clon individual. Los clones Thi arquelfpicos presentan altos niveles de IFNy e IL-2 y bajos niveles de IL-4 ¢ IL-5; los ‘macos muy similares, porque algunos pacientes pue- den ser alérgicos a la amoxicilina y tolerar la bencil- penicilina, de la cual sdlo difiere por modificaciones muy pequefias en las cadenas laterales. Mecanismos patolégicos en el asma Debemos ahora estudiar con més profundidad aquellos acontecimientos que generan la cronicidad del asma. Recuérdese que hay una fase temprana de Ja respuesta bronquial al antigeno inhalado, la cual en esencia involucra los mediadores de los mastoci- tos, y una fase inflamatoria tardia dominada por eo- sindfilos, Ambas fases son dependientes de IgE, como lo demuestra su marcada atenuacién en la gran mayoria de los asmiéticos, tratados durante al- tededor de 9 semanas con un anticuerpo monoclo nal de origen humano (RhuMAb-E25), especifico para el sitio de unién de fa IgE humana a su recep- tor de alta afinidad, que reduce la IgE a niveles casi indetectables y disminuye la expresién de FeeRI. Los mastocitos activados contribuyen con algo al reclutamiento de eosin6filos, mediante la secrecién de un factor quimiotactico que atrae eosinéfilos y clones Th2 muestran la inversa, El alto nivel de IL-4 dirige el cambio a la produccién de Ig por las eélulas B y promueve mas la desviacién hacia Th2, lo cual es reforzado por la supre- sin de células Thl por NO- derivado de las células epiteliales dde la via aérea estimuladas por citocina. (Datos de Kapsenberg ML, Wierenga E. A., BOS J.D. & Jansen H.M, (1991) Invmuno- logy Today 12,382.) triptasa; estos pueden activar un receptor activado por proteasa (PAR-2) en la superficie de las células endoteliales y epiteliales, lo que conduce a la pro- duccidn de citocina y ala expresién de moléculas de adhesin que de manera selectiva reclutan eosinéfi- los y baséfilos. En la actualidad se considera que el disparador més importante de la reaccién de fase tardia es la activacién de macréfagos alveolares, a través de la interaccién del alérgeno con IgE unida a los receptores de baja afinidad (FeeRI; CD23), lo que conduce a un aumento significativo de la pro- duccién de TNF e IL-1. Estas citocinas estimulan la liberacién de poderosas sustancias quimiotécticas para eosindfilos: eotaxina (CCLI1), RANTES (CLS) y MCPS (CCLI2) (véase pag. 210) prove- nientes de las células epiteliales y fibroblasts bron- quiales. Notese también que la éotaxina y RANTES pueden contribuir de modo directo a la inflamacién local, por la desgranulacidn de baséfilos indepen- diente de IgE. ‘Ahora ingresa un nuevo jugador al campo: las eé- lulas T sensibilizadas viajan hacia el sitio inflamado y son atrafdas con fuerza por Ja eotaxina. Dado que ia respuesta de células T esté desviada intensamen- te hacia la subpoblacién Th2 en el asma (tig. 16-9),‘APITULO 16 Hipersen: a/b el encuentro con el alérgeno en la célula presentado- ra del antigeno promoverd la sintesis de IL-4, IL-5 e IL-3. La IL-4 estimula mds aun la liberacién de eo- taxina; la IL-5, por su parte, aumenta los receptores de quimiocina en los eosinéfilos, mantiene su super vivencia a través de un efecto inhibidor de la apop- tosis natural y esté involucrada en su reclutamiento en el largo plazo a partir de a médula ésea, Las cosas ahora parecen empeorar para los teji- dos bronquiales; una multitud de factores contribu- ye a la disfuncién de la via aérea inducida por el alérgeno: i) una sopa virtual de broncoconstrictores baja las células del misculo liso; entre ellos los leu- cotrienos tienen importancia especial; ii) edema de la pated de a via aérea, iii) regulacién nerviosa al- terada del tono de la via aérea, a través de la unin, de la proteina bésica principal (en inglés, main ba- sic protein - MBP) de los eosin6filos a los autoree- ceptores M2 en las terminaciones nerviosas, con aut- mento de la liberacién de acetilcolina; iv) descama- ci6n de las células epiteliales de la via aérea debido a la accién téxica de la MBP; hay una coreelacién marcada entre el mimero de células descamadas en el liquido de lavado broncoalveolar y la concentra~ cién de MBP; v) hipersecrecién de moco debido a la IL-13 y, en menor grado, a IL-4, leucotrienos y fac- tor activador de plaquetas que acttia en las glandu- las de la submucosa y en sus elementos nerviosos controladores; por tiltimo, vi) una respuesta tipo re- paradora que involucra la produccién de factor de crecimiento de fibroblastos, TGFB y factor de cre- cimiento derivado de las plaquetas, la cubierta de coldgeno, la cicatrizacién y el tejido fibroso, y la hipertrofia de meisculo liso, lo que conduce a un estrechamiento exagerado de las vias aéreas en res- puesta a una variedad de estimulos ambientales (fig. 16-6). La amplia gama de citocinas y mediado- res, producida por las células epiteliales y endote- Tiales pulmonares, fibroblastos y células del musculo liso, puede ser responsable de la persistencia de la inflamacion de la via aérea y los cambios estructu- rales permanentes en las victimas de la enfermedad t6nica, incluso en ausencia o en aparente ausencia de exposicién continua a alérgenos inhalados a tos que los sujetos estén sensibilizados, un estado don- de seria esperable que la inmunoterapia convencio- nal no sea beneficiosa. A diferencia de los asméticos atépicos, en los as- maticos intrinsecos las pruebas cutineas son nega fivas a los aeroalérgenos comunes, sin antecedentes, clinicos o familiares de alergia, niveles normales de IgE sérica y falta de anticuerpos IgE especificos de- tectables contra alérgenos comunes. No obstante, estas personas se asemejan a los pacientes atépicos en varios aspectos importantes: las biopsias bron- quiales muestran un aumento de la expresion de IL- 4, IL-13, RANTES y eotaxina, y del mRNA para el transcripto de linea germinal ¢y la cadena pesada c, que sugiere sintesis de IgE local. gBjerce algtin pa- pel la IgE especifica para virus 0 para los autoanti- cuerpos de IgE contra el FeeRI? El infiltrado inflamatorio en la dermatitis atspi- ca se asemeja mucho al del asma. Las células den- driticas epidérmicas presentan un incremento mar cado de la expresién de FeeRIy un alérgeno entran- te las activard ya sea de manera directa 0 como complejos alérgeno-IgE; a su vez, el TNE la IL-B y el GM- CSF que ellas producen estimulardn la libe- racién de sustancias quimiotécticas de eosinétitos, RANTES y eotaxina, a partir de los queratinocitos y los fibrobiastos. Una quimiocina CC de los querati- nocitos, de identificacidn reciente, CTACK (CCL27; véase pag. 210), atrae, con preferencia hacia la piel, células T de memoria CLA" guia; éstas constituyen el 80-90% de las células T en el infiltrado y son res- ponsables de la respuesta especifica al alérgeno agresor, Factores etioldgicos en el desarrollo de la alergia atépica Hay una intensa predisposicidn familiar para el desarrollo de la alergia at6pica (fig, 16-10). Sin du- da, un factor es la capacidad global para sintetizar el isotipo de IgE, 0 sea, cuanto mas alto es el nivel de IgE en sangre, mayor es la probabilidad de que el individuo se torne atépico (fig. 16-10). Los estu- dios genéticos muestran que esto se relaciona con el cromosoma 13q. También se han establecido uniones para otros factores que contribuyen a la atopia: al cromosoma Tq que involucra la cadena FceRIB, al 2q que contiene el ctimulo IL-1 y al 5q dentzo del cimulo génico IL-4, IL-9, I-13, GM-CSF yCD14, Un cambio de base C > T en 159 bases, aguas arriba del sitio de comienzo de la transcrip- cin para CD14, (el receptor de alta afinidad para la endotoxina LPS bacteriana), se asocia de manera significativa con niveles altos de CD14 soluble y ni- veles bajos de IgE. {Qué relevancia podria tener es- to en la enfermedad atépica? Bien, la exposicién excesiva de bebés a LPS bacteriano en casas sucias, granjas y casas con perros tenderd a estimular las respuestas de Th1 a expensas de Th? y podria ser la responsable de la incidencia mucho mas baja de atopia en estos nifios. De hecho, un estudio de va- cunacin con BCG en nifos japoneses revelé una correlacién inversa intensa entre el desarrollo de reacciones de tuberculina tipo retardado y la sus- ceptibilidad al asma. La nocién actual es que la76 re — mceceopmrs pues eee Fig. 16-10. Factores de riesgo en la alergia: (a) antecedentes familiares; {b) niveles de IgE, cuanto mayor es Ta concentracisn de IgE sérica, ma- yor es fa probabilidad de desarro- lar atopia, 4 P| mp it L | al ifs 1 5 = 2 g a | zy Bot LE Be (4 | w i | o ol igo Uno Abas < 015 buena higiene en los aftos tempranos es mala para usted y es responsable del aumento constante de la prevalencia de atopia, la exposicién a infecciones inductoras de IL-12/Th1 sesga el “inmunoestado” del lactante con mds firmeza hacia el extremo Th1 del espectro y se aleja de la propensién, relaciona- da con Th2, a sintetizar IgE. Esto puede estar sim- plificado en exceso, pero es una buena historia, perdén, hipstesis. Otras influencias ambientales, como el habito de fumar y el uso de betabloquean- tes durante el embarazo, aumenta la incidencia de atopia en la descendencia, como Jo hace el contacto con protefnas altamente alergénicas como leche de vaca, huevos, peces, nueces y Der pl antes que los mecanismos protectores de las mucosas, en espe- cial la IgA, se establezcan de manera razonable. El cuento de las antiguas esposas que dice “el ama- mantamiento es mejor” parecerfa tener mérito, aunque en algunos casos cantidades pequefias de alérgenos de la dieta pueden encontrarse en la le- che materna. Pruebas clinicas para la alergia La sensibilidad por lo comtin se evahia por la res puesta al desafio intradérmico con el antigeno. La beracién de histamina y otros mediadores produce asas Porc de pba tl epee Tos lsd Ig indeads eeiba os oot répidamente una roncha y eritema (fig, 16-5), que se hacen maximos dentro de los 30 minutos y luego se aplacan. A estas reacciones inmediatas de roncha y eritema puede seguir una reaccin de fase tardia (véase fig. 16-5), que en oportunidades perdura du- rante 24 horas y sugiere con firmeza los hallazgos ob- servados luego del desafio de la mucosa bronquial y nasal de sujetos alérgicos; también se caracterizan por un denso infiltrado con eosinéfilos y células T. La correlacién entre las respuestas de la prueba cuténea por puncién y la prueba con radioaler- goabsorbentes (en inglés, radioallergosorbent test, RAST, véase pag. 125) para la IgE sérica especifica para el alérgeno es bastante buena. En algunos ca- sos el desafio intranasal con el alérgeno puede pro- vocar una respuesta aun cuando ambas pruebas sean negativas, lo que es posible que sea resultado de la sintesis local de anticuerpos IgE. La presencia de proteinas secretadas por los mastocitos 0 los eosindfilos en suero u orina podria proporcionar importantes marcadores sustitutos de enfermedad y predecir exacerbaciones. Tratamiento Si uno considera la secuencia de reacciones des- de la exposicién inicial al alérgeno directo a lo largorar Sines de at Fig. 16-11. Alergias atépicas y su tratamiento: sitios de res- pucstas locales y tratamientos posibles. Los acontecimientos y luatanuentos que relacionan la anafilaxia local en verde y la in- Aamacicn cxdnica en rojo, de la produccién de la enfermedad atépica, puede verse que varios puntos de la cadena son blancos le- gitimos para el tratamiento (fig. 16-11) Evitar el alérgeno. Evitar el contacto con los alér- genos potenciales a menudo es poco practic, aun- que, para dar un ejemplo, se desalienta la alimenta- cién con leche de vaca de los lactantes cuando son demasiado pequefios. Después de la sensibiliza- cién, es evidente que vale la pena evitar la exposi cién cuando ello sea posible, si bien la remuencia de algunos padies a deshacerse del gato de la familia para detener las sibilancias del pequefio Algernon a veces es bastante sorprendente. Modulacié de Ia respuesta inmune. Los estuerzos destinados a la desensibilizacién inmunitaria de los pacientes, por Ja inyeccién subcutanea repetida de cantidades pequenas de alérgeno, tienen al me- nos el mérito de una larga historia. En sujetos indi- viduales pueden conducir a una mejoria importan- te de la anafilaxia por veneno de insectos 0 de la fiebre del heno, pero es menos efectiva en el asma La inyeccién de DNA desnudo que codifica para el alérgeno de dcaros del polvo doméstico directa- mente dentro del meisculo, o la administraci6n oral de DNA de plasmido recubierto con quitosén, que contiene un gen dominante del alérgeno de mani, redujo la sintesis de IgE y brindé buena proteccién contra el desafio anafildctico en ratones; pero en los seres humanos sensibilizados la expresin endége- na en el largo plazo de) alérgeno podria conducir a ALERGICA situaciones de desenlace desconocido. El propésito del tratamiento de hiposensibilizacin era estimu- lar la sintesis de anticuerpos “bloqueadores”, cuya funcién es desviar el alérgeno del contacto con la IgE unida al tejido. Mientras esto bien puede ser un factor contribuyente, la disminucién de la sintesis de IgE por la ocupacién del receptor de FeyRIB (véase pag. 55) en las células B, por IgG especifica para el alérgeno ligada a las moléculas del alérge no unidas a los receptores de IgE de superficie, también parece probable (véase pég. 227; vedse cap. 11 sobre la regulacién de IgG de la produccién de Ac). Ademés, si la cooperacién del linfocito T es importante para la sintesis de IgE y la patogenia mediada por eosinéfilos, los efectos beneficiosos de la inyecci6n de antigeno tambign pueden estar me- diados por la induccién de células T tolerantes, anérgicas 0 supresoras. Un cambio de Th2 a Thl por la inyeccién de Mycobacterium vaccae muertas por calor o la administracidn de epitopos peptidi- cos que inducen tolerancia o antagonistas son otras modalidades terapéuticas posibles. Felizmente la mayoria de los pacientes responde a un ntimero muy limitado de epitopos de células T en un alér- geno dado; en consecuencia, puede que no sea ne- cesario adapta el péptido terapéutico para cada in- dividuo. Los ensayos clinicos con altas dosis de péptidos derivados de Feld provenientes del alér- geno del gato han dado como resultado una dismi- nucién de la sensibilidad, si bien pueden inducirse respuestas lardias aisladas contra el alérgeno por activacién directa de las células T. Hay razones pa- ra considerar la hiposensibilizacién futura de nifios con dos padres asinaticos que tienen al menos una probabilidad del 50% de desarrollar la enfermedad. EI anticuerpo monoclonal humanizado anti- IgE, RhuMAb-E25, dirigido contra eb dominio de union FceRI de IgE (véase pig. 369) puede ser una excitante terapéutica nueva para las formas seve- 377ras de asma y dermatitis atépica, debido a que im- pacta sobre el proceso mérbido en varios puntos Reduce los niveles de IgE circulante casi hasta su desaparici6n por neutralizacién directa y disminu- ye la sintesis de IgE por unién al FcyRiIB cuando establece enlaces cruzados con la inmunoglobuli- na de superficie sobre las células B productoras de IgE. (véase el efecto de la IgG especifica de alérge- no mencionado antes). Estabilizacisn de las células estimuladas. Esta caida precipitada en la IgE circulante causada por Ruh- MAb-E25 disminuye la ocupacién de los recepto- res de FceRI de los mastocitos y reduce la sintesis, del receptor, quiz a través de la falta de retroali mentacién positiva mediada por las cadenas f. Un empuje adicional para la disminucién de la biosin- tesis del receptor puede estar proporcionado, por enlaces cruzados del dominio de unién Fee libre so- bre la superficie de los mastocitos (véase fig. 16-1) y la ocupacién posterior del Fe}RUB. La sefializacién a través del alérgeno seré, como es obvio, menos eficaz porque sélo se activard una pequefia canti- dad de receptores por céhula. Por ultimo, y de nin- guna manera menor, mecanismos similares opera- rn para limitar la activacién de macréfagos indu- cida por el alérgeno y por eso el reclutamiento de eosindfilos. En el nivel farmacoldgico se ha obteni- do mucho alivio con agentes como la isoprenalina por inhalacién y el cromoglicato de sodio, un miembro de la familia de las cromonas que man- tiene los mastocitos resistente a la activacién. EL cromoglicato de sodio bloquea la actividad de los canales del cloro y mantiene Jas células en un esta- do fisiolégico de reposo normal, el cual es proba- ble que sea el responsable de sus efectos inhibito- rios en una amplia gama de funciones celulares, como la desgranulacién de los mastocitos, la qui- miotaxis de eosindtilos y neutréfilos, y la libera- cién de mediadores y Ja broncoconstriccién refleja. Algunos 0 la totalidad de estos efectos son respon- sables de sus acciones antiasmaticas. Extratamen- te, también inhibe la liberacin de IgE a partir de las amigdalas en sujetos no atépicos estimulados con IL-4. La activacién de los macréfagos a través de la in- teraccidn del alérgeno con a IgE unida a la superfi- cie es con claridad un factor de iniciacién funda- mental de las reacciones tardfas, como se mencioné antes, y la resistencia contra este estimulo puede lo- grarse de manera muy eficaz con los corticosteroi- des. Sin discusién, las inhalaciones de corticoste- roides revolucionaron el tratamiento del asma. Su. accién principal es suprimir Ia transcripcién de miiltiples genes inflamatorios, que en cl contexto presente incluyen los que codifican la produccién, de citocinas, Antagonismo de mediadores. Hace tiempo se de- mostré que los antagonistas de los receptores de histamina H, son titiles en el tratamiento sintomé- lico de la enfermedad atépica. Los férmacos mas nuevos, como loratadina y fexofenadina, son efica- ces en la rinitis y para reducir el prurito en la der- matitis atépica, aunque su beneficio en el asma es. escaso, La cetirizina tiene ademas efectos titiles en el reclutamiento de eosinéfilos en Ja reaccién de fa- se tardfa, Un adelanto reciente importante es la in- troduccién de ,-agonistas de accién prolongada inhalados, como el salmeterol y formoterol, que son broncodilatadores y protegen de la bronco constriccién durante més de 12 horas. Los potentes, antagonistas del leucotrieno, como el pranlukast, también bloquean los desafios constrictores y muestran una Hlamativa eficacia en ciertos pacien- tes, en particular en los asméticos sensibles a la aspirina (I6gico si se piensa en ello). En el nivel experimental, un anticuerpo contra Ia IL-5 tuvo un efecto en un modelo de alergia en primates que perduré varios meses. La teofilina fue introducida para el tratamiento del asma hace més de 50 aitos y sigue siendo el far- maco més indicado para el asma en todo el mun- do. Como inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) aumenta el cAMP intracelular, lo que en conse- cuencia produce broncodilatacién, inhibicién de la prolongacién de la supervivencia de los eosinéfi- los inducida por IL-5 y tal vez la supresién de la migracién de eosindfilos en la mucosa bronquial. Buenas noticias para el paciente. Hay muchas for mas de isoenzima del PDE y en la actualidad se es. tin desarrollando broncodilatadores como la be~ nafentrina, Ataque de la inflamacién crénica, Ciettos férmacos impiden la enfermedad atépica en més de una fa- se. La cetirizina es un ejemplo puntual, con sus efectos duales en el receptor de histamina y en el reclutamiento de eosinéfilos. Los corticosteroides, parecen actuar en casi todas las fases; aparte de su. papel estabilizador de los macréfagos, inhiben de manera importante la activacién y proliferacién de las células Th2, que son la fuerza del impulso sub- yacente dominante en el asma crénica y pueden detener el desarrollo de un estrechamienio irrever- sible de las vias aéreas. Asf actiia la nueva genera- cidn de esteroides inhalados (p. ¢j., budesonida, furoato de mometasona, propionato de éluticaso- na) con alto poder antiinflamatorio pero minimos efectos colaterales debido a su metabolismo hepé-