at a aaa: inl ean eee 6. Turunan laln-lain CContoh: klorpromazin HCI, mianserin dan zolerti. 8, SENYAWA PEMBLOK f-ADRENERGIK ‘Seayawa pemblok P-adrenergik, sering pula discbut P-bloker, adalah senyawe yong dapat memblok reseptor f-adrenergik. Golongan ini dibagi menjadi dua kelompok, yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin. 41. Turunan Ariletanolamin ‘Hubungan struktur dan aktivitas turunan ariletanolamin ‘Turunaa ariletanolamin mempunyai struktur dasar sebagai berikut. ‘Ore£ R = cincin ain atau substituen yang dapat meningkatkan sfat hidrofob dan interaksi ‘obat dengan sisi reseptor. R = atom H atau gugus CH. Modifikaitertentu telah dilakukan dengan menggunakan struktur dasar isoproterenol, dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok f-adrenergik yang kuat, 500 ama menistat_2‘Modifikasi tersebut antara lain adalah: 4% Menggsnti gugushidroksikatekol dengan Cl. dhastkan diklorolsoproterenat yang mempunyaiaktivias baker . Mengeanti gugus 3,4-dihidroksi katekol yang kaya clektron dengan gugus fe yang juga haya elektron, menghaslkan senyawa pronetalol dengan sktvitas -bloker lebih besardibandng dikloroisoprotrenol. Senyawa N, Nedisubstns tidak aki sebagai bloke. ‘Adanya gugusc-metil menurunkan ativiasfbloker said Aktvitas dipertahankan bila gugus fenet hidroksienetil atau metoksifeneti dltambatian pad gugus amin, : Substuen ac ikl pada gugu amin lebih balk dbandingkan substiuen dengan rata terbuka & Panjang rantai substiruen pada amin mungkin diperluas sampai total 4 stom C tanpaujung fei. 1 Penambshan atom C antracincn naftil dengan gugus lin akan menurunkan akcivtas, i. Perubahan dari poss -nafil ke Pail san memperthankan aktivts 4 Rechkssalah sta cincin menghasikan di analog tetalin ain, dak mempenganhi aktvis Mengganti gugus sromatik enantren dengan gugusantrasen akan menurunkan alcivitas. pap Pada penelitian lebih lanju diketahui bahwa turunan pronetalol dapat menycbabkan ‘tumor limpoid pada tks. Oteh karena itu modifkasisrukrur dipusatkan pada turunaa yang lain terutama tehadap substituen pads possi 4 eincin aromatik, Prototip dari adalah sotalol, senyawa turunan 4-metilsulfonamido, Pergeseran substitaen ke pos ‘meta akan menurunksn aktivitas secara dass. Bila gugus 3-metilsulfonamido diganti dengan gugus nitro, aktvitasnystetap dipertabankn, Sone renee WO Tk xO UBUNGAN STRUKTUR-AKTITAS SENYAWA PEMBLOK ADRENENGIK S012, Turunan Arloksipropanclamin ubongan struktur dan aktvitas¢urunan arloksipropanotamin Naftitoksipropanotamin mempunaisktivtes f-bloker 10-20 kali lebih besar divanding pronettol dan tidak menimbulkan efek karsinogenik Selain it juga Aiepatkan babe subsiuen pada cincinnati Iebib banyak terletak pada possi Aibanding possi. Protoip trun ini adalah propranolol, yang dikenl sebagai sencrasi kedua bicker core th ate Pada umumnya P-bloker mempunyaiativitasagonis parsal (aktvitas simpetomimetie {ntrnsit), yang kadang-kadang diperukan untuk menghindarierlalabesaraya tekanaa da oot jantung (menjaga Keseimbangan ef inotropik). Contoh B-bloker yang ‘mempunyai aktivtas agonis prsal adalah asebuolol,eksprenoe,alprenolol, pindolol dan praktoll Beberapa A-bloker dapat menimbulkan aktivitas stabilisasi.membran, contoh: asebutolol,alprenolol, oksprenolol dan propranolol ‘Banyak turunan ariloksipropanolamin yang mempunyai cincin fen tersubstitusi -dibanding cincinnafti, Substitusi gugus met, Koro, metoks atau nitro kebanyekan pada posisi 2 dan 3, hanya sebagian kecil pada posisi 4, Turunan 3,5-disubstitus ‘mempunyaiaktivitas lebih besardibanding turunan 2,6-disubsttusi maypun 2.3,6- ‘wisubstius, diduga hal ini dsebablan karena adanyaefek halangan ruang terhadap santa samping. ‘Adanya gugusalkenl atau alkeniloksi pada posisi orto cincinfenil menunjukkcan aktivtas yang cukup bai karena merupakan analog propranolol dengan einen yang terbuke, CContok: oksprenolol dan alprenool oss ooktys on mi yg ps pasa pms eer nena dan ‘einak yang tng sehingga dapat menembus jarngansaaf dan merinbnies nee depres jantng. Untuk menghindari hal erscbut, pad cincin fen debetresiee, ~ 502 rowaweDssnaL_2 boMadiheeet, Cesfat polar, seperti gugus metansulfonamida atau gugusasetamida, asin menghitngkan efek depres entung yang tidak diginkan. ‘Contoh: praktolol, a ays ore aa Seayawa masih mesimbulkan ef , 1 ‘mem =e ‘samping yang tidak dikehendaki, karena selain Tx A eseporjantang (5) juga menblok p-reseptorbronkns (),Sehinge pada pod! \envawa yang lebih Sletf, Moifkasi dengan melakukan subtest eee mea yang lin teryat renghlanghan aktivis dan sletvitas Senyawaantsgonisf yang slektf mempunyai karate tama ai subtiuen terletak pada posisi para, ambarkan pada turunan fenoksif jolamin ‘let eda posi pars, yang gamba pd fenoksipropan. ca R = ~OcHp cc NEO a i Alprenlat Ocideict (Blokes uum) (Bloke: uum) aa (plot eet) Meopoit (BBlker seit) (pink seletity ‘MUBUNGAN STRUXTUR AATITAS SENUAWA PEMBLOXADRENERGK 503Senyavea antagonis/ sclektf binsanya mengendong gugus @-metil dan Bugue gant dengan substinen Ian ch MSR wri om wed “OCR om (P-Blokerterutama digunakan pada angina pektoris, arma tetenta dan hipertensi ‘Sistemi Selon ita juga digunakan untuk pengobatanKelainan jntung yang lain Sept fibrils tril, kardiomiotropihipertop,payah miokardial dan takikardia Sinus seta untuk pengobatan hipertns dalam mata (glaukom), mencegeh migrin, feokromositoma dan tremor esensa Banyak -bloker bereft tidak seek, atu bekerja pada dan B,-eseptor. fe samping yang diimbullan f-oker antra ain adalah ronkospasma, gangguan ‘vskular perfer,hipotensi, hipopliken, braikadia brat dan fenomena Raynaud. Mekanisme kerja f-bloker ‘p-Bloker bekerja sebagei antagonis kompetitifterhadap norepinefrin pada Peresepto. ‘Menurut Bellu, eek pemblokan f-rseptor trai Karena adanya substituen yang besarpada stom nitrogen, Dengan mengiktcincin adenin dar ATR, substive tesebut dapat mencegah proses transfer proton, dengan menggantikancincin edenin dari tempat pengikatan pada permokaan reset. ‘Senyavaf-blokerstukturya analog dengan isoproterenol schingga dapat menduduki tempat B-esepor yang sama. Berdusarian kesletifannya obatjantung dbagi dua ysita: 2, Obat jantung yang selekif (BI -bloke), conto: asebutoo, atenolol, metoproll tart dan bsopto 506 rowamcorsna. 2>. Obatjantung yang idk seth (At dan B2-bloke), conto alpencol, karo, Propranolol, nadlo,oksprenool,pindolol dan tmlel. pepatmens pengaunaan oat jamtung selektif adalah tidak menimbulkan efek samping. Pasma, ‘Sbloker jue dguoakan unk menegah migrin dan pengobstanglakoma Contohf-bloker yang digunakan amu mieneegah migranantara lain adalch atenolol, EEL popes dani. oo ala -bloker yang digunakan untuk pengobatan glaukoma antara lin eda karo, piadool dn ntl ae Strktur -bloker dapat dha pada abe 152. Conteh: 1. Asebutolol HCI (Corbutol, Sectral), bekerja terutama sebagai antagonis I~ ErigPtor. Selektif pada jantung dan tidak menimbulkan efek bronkospasma dan wttarda, Asebutolo digunakan untuk mengontolhpertensi angina pektoris ‘dan takiaritmia. Asebutolol dan metabolit aktifnya diasetolol mempunyai waktu Paro plasma antara 7—10 jam. Atenolol (Betablock, Tenormin, Farmorin) merupakan atagonis P-eseptor selektif pada jantung, yang digunakan untuk ‘mengontrol hipertensi dan angina ‘ektoris. Absorps obs dalam slran cera setlah pemberian seca oral RUAN sempuma (40-50%), Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian obatsecara oral, waktu pao plasmanya 6 jam dan efeicif elma tidak Kurang dat 24 jar, ‘Atenolol sdikt tat oleh protein plasma (39), Kelartan obat alarm Lema rendah, slit menembus sawvardaah-otaksehingga kadar dalam jringan ola rendah - 3. Metoprolol tartra (Cardiosel, Lopresor, Sloken), merupakan antagons p- ‘eseptorselektifpad antung yang dlgunaka untuk mengonto hiprtens angina pektoris dan peneegahan migain. Absorpsiobat dalam saluran cena setelah pemberan secara orl sempuras, kadar plasma tering diceplsetclah 18. jam dan walt pao climinasinya 3,5 jam. Metoprolalseikt kt oleh poem, protein (= 10%) 4. Bisoprolol hemifumarat (Concon, meropakan otagonis -eseptor seletifpada jantung yang digunakan untuk mengontlhipertens dan angina pektos, 5. Alprenotl (AlpresoD, meropakanantagonisreseptorf atenersk (Bl dan 2) yang éigunakan untuk mengontol hipertensi, angina pektoris dan taken Supraveticaar 6. Karteolol HCI (Mikelan), merupakan sntagonisresptorPadrenergik (@ dan £2) yang digunakan untuk mengonta hipertens, angina pektors ance an antiglaukoma, Absorpsiobat dalam saluran cera setlth portoree een oral empurs, kadar plas tering dcapai seclah 1 jam dengan walt pe plasma 5 jam. 'HUGUNGAN STRUCTURATITAS SENVAWA PEMBLOKADRENERGIK S05Tabel 18.2. Strukturkimia senyawa p-bloker Tatar Toad Dal % nk =-oonepcngned-n a chy 4 2 yadoncncn ial ga cis ry f acd, sot 0 tone a esc Mategeatal 100-200 mg 1 dd one) r tocretocHe Bisoprolot Smg dd cohen heres Abprenolol 50mg dd i 506 owanenisnaL_2anja hacen) ‘Nama obat Dosis, Oksprenotot 40-80 mg4 dd oO ete Cn wit “kl wietebes " x vaio ne OO rabid sgn 7. Propranolol HCI (Blocar, Inderal), merupakan antagonisreseptorP-adrenergik (G1 dan 2), yang digunakan untuk mengontrolhipertens, angina pektoris, ppencegahan migrain, mengontrl tremor esensil dan dsrtmiajantung, Selain itu propranolol jugs digunakan untuk proilaksis jangka panjang sesudah serangan, jiantung akut, Absorpsi obat dalam saluran cema setelab pemberian secara ‘oral sempumma, kadar plasma tetings dicapa setelah 1-2 jam dan waktu paro liminasinya + 3-6 jam. Propranolol dikat oleh protein plasma cukup tinggi 4 80-95%. 18, Nadolol (Corgard, Farmagard), merupakan antagonisresepor ‘dan 2) yang digunakan untok mengontrot hiperter pencegahan migrain, dan antiaritmiajantung, denen (BL angina peor, untuk [HUDUNGAN STRUNTURAKTMTAS SENYAA PEMBLOX ADRENERGK 5079. Oksprenolot HCI (Trasicor). merupakanantagonisreseptorf-adrenergik (Bl dan £62), igunakan vatuk mengontro hipertens, angina pektoris dan gangguanirama datung. Absorpsobat dalam sluran cera sees pemberian secara orl sempura, kadar plasma tertinggi obatdicapai setelah 1 jam dan waktu par eliminasinya + 1-2 jam. Oksprenolldikat oleh protein plasma cukup tings + 80% 40,Pindolo! (Decreten, Visken), merupakan antagonis reseptor f-adrenergik (B1 dan £2), digunakan untuk mengontolhipertensi tri, angina pektors, aritmia Jantung dan sindrom hiperknetiejantung. Absorps cbt pade saluran cemaseelah ppemberian secara oral hampir sempurna, lebih beser dari 95% Kadar plasma tertingai obat dicapai 1 jam setelah pemberian oral dan waktuparo climinasinya +344 jum, Pindolol dia oleh protein plasm = 40%. 11. Sotalol HCI (Sotacor), merupakan antagonis eseptor f-adrenegik (1 dan #2) yang digunakan untuk mengontrolhipertensi, angina pektoris, dan antisritmia jantung. Dosis: 80 mg 2-4 64. 12, Timotol, merupakan antagonisreseptoP-adrenepik (1 dan 2), digunakan untae ‘mengontrol hipertensi dikombinasi dengan diuretika tazida, angina pektoris, pPencegahan migrain dan aritmia jantung, Absorpsiobat dalam sluran cera steah pemberian secara oral cepat dan hampirsempurna. Awal kerja obatterjadi +30 ‘menit setelah pemberian oral, kadar plasma tertinggi dicapi setelah 1-2 jam, dengan waktuparo + 4 jam, Timolol mempunysi masa kerj lama-+24 jam. Doss 10-30 mg 3 dd, Timofol malat sering digunakan untuk mengobati glaukom: osis:0,59%/mL, I ttes 2d ©. #-BLOKER YANG MEMBLOK «-RESEPTOR Beberapa f-bloker juga mempunyai aktivitas pemblok a-adrenergik meskipun ema, selain efek vasodilator dan spasmolitk. Obat golongen ini sangat bai untuk pengobatan penyakit jantung veskular Karena mempunyai efek antihipertensi sehingga mempercepat penyembuhan. Meskipun demikian efek samping B-bloker ‘pada umumaya, seperti bronkospasme, gangguan vaskularperifer dan bradikardia, tetap ada, ‘Contoh: karvedilol adimoll, busindolol, abetalol dan primidotol Kearvedilol (Blorec) adalah pemblok B-adenergk tide seleltif yang mempunyai aktivitas pemblok a-1 adrenegik yang dapat menyebabkan vasodilator sehinga ‘exjdi penurunantekanan dara, Awal kerja obat tad 1-2 jam setelah pemberiaa 508 wMAMeDISNAL_2cr een yaya 2% bd Pengikatan prote Pls 50% den 10-30 mg 3 ad D. TRANSMITER KATEKOLAMIN PALSU Efek pemblokan adrener metabolis kkarena se dengan nc n adrenergik dapat ditimbulkan tidak hanya oleh obat pemblok {ctapi juga oleh seayava Ian, misal seayawa yang dapat menghambat ue dan biosintesiskatekolamin. Dinamakan trnsmiterkatekolamin pals ayawa terscbut dimetabolisis menjadi meabolit yang tidak bersangkutpaut ‘otepineftn,tetapi dapat menurunkan aktvitasadrenergk Contoh a-metidopa dan a-metilirosin. Mekanisme kerja ‘Transmitr katekolamin pats adalah penghambat scare komapestfenzim yang telibat ‘pada proses biosintesis katekolamin. a-Metildopa bekera dengan cara menghambat fnzim Z-asam amino aromatik dekarboksilase (DOPA dekarboksilase) sehingge ‘menurunkan kadar katekolamin di ota, R R & ¢-Maitinsn HC CH;—C—COOH “ _ be, Of + e-Meon ‘@-Metildepa, digunakan untuk pengobatanhipertensi yang ringe,sedang dan bert Pada umumnya diberikan bersama-sama dengan divretika, Absorpsi obat dalam saluran cera setelah pemberiansecara ral cukup besar. Kader plasma tertinggi dan ‘fek maksimalnya dicapi dalam 3-6 jam, dan efekayaberakhirsetelah 24 ja. Dosis: 125 mg 3 da. ‘@-Metitirosin, bekerja dengan menghambat enzim tirosin 3-monooksigenase atau tirosin3-hidroksilase, digunakan terutama untuk pengobatanfeokromositoma HUBUNGAN STRUCTURARTIITAS SEAN PEMBLOK ADRENERGK 509.. SENYAWA PEMBLOK SARAF ADRENERGIK Golongan pemblok sarafadrenergikstrukturnys berhubungan dengan gmin-amin simpatomimetiktetapi gugus uungnya berupa gugus amidin ata nitrogen kuarterner, ‘Pada umumnya senyawa pemblok sarafadrenerpik digunakan scbagsi entihipertens Eek samping yang ditimullan antara lain hipotensi ortostati, retensi Na, diare dan smonosulfat dan guanfasin CContoh: bretiliu tosilat, debrisokuin sulfa, gvanet HCL Mekanisme kerja Senyawa pemblok saraf edrenergik bekerja dengan melepaskan norepinefrin dari lok aktivtas adrenergik yang tempat peayimpanan perfer.Golongan ini mem dimeditor oleh norepinefrin ada adrenoseptor dalam baluh der, pada penghbung postsinaptik. F. ANTAGONIS DOPAMIN, ‘Ada beberapa reseptor dopamin yaitu dopamin D1, D2, D3, D4 dan DS yang ‘edistrbusi pada korteks serebral dan sistem bik. Yang banyak dilakukan penelitisn ddan menjadi target obat adalah reseptor dopamin D1 dan D2, baik sebagai agonis ‘maupun antagonis. CContob agonts reseptor dopamin adslah spomorfn ‘Apoinorfin, merupekan senyawa agonisreseptor dopamin D1 dan dopamin D2 yang, ‘poten, dalam Klink digunakan sebagai emetik. Apomorfin menyebabkan muntah Sengan merangsang secaralangsung duerah pemicu kemoreseptor medula. Antagonis reseptor dopamin-D; Banyak senyawa yang berfungsi sebagai antagonis reseptor dopamin-D, seperti Klorpromazin HCl, klozapin, haloperidol, pimozid (antipsikotik), domperidon (atiemetit), dan sulpiid(antidepresan). (bat antipsikotik di atas dapat menimbulkan efek dengan cara memblok reseptor dopamin-Dy postsinaptk di otak. Reseptor dopamin D2 terlibat sebagai penyebab 252 nual, metoklopramid adalah antagonis reseptor dopamin-D, yang dikembangka 510 ymaMeDssauL 2Scbagalantemetk, Makin poten efek antagonisreseptor dopamin-D; makin kurang fektf alivits entiemetiknya, hal ini berarti kemungkinan ada resepter Iain Yang lebih penting sebagai penyebab mual. Metoklopramid juga mempunyai efek Sebagal antagonis reseptor serotonin S-hidoksitiptamin (SHT,) sehingga kemodian dikembangkon senyawa antagonisterhadap reseptortersebut. Hesilnya adalah Penemuan obat antiemetik baru seperti: ondansetron, granisetron, tropisetron, amosetron dan palonosetron, yang banyak digunakan sebagai obet penvnjang ado penderitakanker, karena obat kemoterapi dan raiotrapi yang diberikan pada lmumnys dspat merangsang pusat mual dan munta, Selain it obat autiemetik baru tersebut juga digunakan sebagai pofilatik untuk mencegah ual dan muntah Sesuah opera. Sekarangsenyawa antagonis eseptor SHTs merupakan obat teplih untuk mengontrol emesis (muntah)karena mempunyai efikasi yang tinggi dan efek sampingnya relat lebih rendah dibanding obtentemetk konvensiona. ‘Struktur kimin obat antiemetk dapat dihat pada Tabel 15.3. ‘Obat anti emetik tai 8 kloroteofilinat, Metoklopramid (Praminal, Racloni, Nilaika), adalah senyawa antiemetik yang. bbekerja sebagai antagonis yang poten pada pusatreseptor dopamine-2 dan antagonis pda reseptr serotonin 5-H Senyavra juga dapat meaingkatkan pergerakan saluran ‘cema bagian ats dan peristalik usus hala, mempercepet waktu pengosongan lambung ddan usus tanpa mempengaruhi sekzesi asam lambung, empedu dan pankreas. Pada pemberian oral, senyawa akan terabsorpsi sempuroa, kadar plasma tertinggi dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paro eliminasinya 4-6 jam, dosis: 10 mg 3 dd adalah dimenhidrinat (difenidramin teoklat) dan piratiazin Domperidon (Vidon, Regit, Dominal) adalah senyawa antiemetik yang bekerja sebagai antagonis yang poten pada pusat reseptor dopamine-2. Senyawa juga dapat meningkatkan pergerakan saluran cera bagian atas dan peristalik usus hal, ‘mempercepat waktu pengosongan lambung dan usus tanga mempengaruhi sekresi asam lambung, empedu dan pankress. Pada pemberian oral, senyawa akan terabsorpsi dengan ‘cepat dan adanya makanan dapat memperlambat absorpsi Ketersediaanhayatinya 4 15% (oral dan rektal), kadar plasma tetinggi dicapai setelah 30 menit (oral) dan 1 jam (rektal). Pengikatan protein plasma > 90%, waktu paroeliminasinya 7,5 jam, dosis: 10 mg 3-4 dd c OCD ‘MUBUNGAN STRUKTURARTIITAS SERYAWA PEMBLOX ADRENERGIK SIL‘Tabel 15.3. Struktur obat antiemetik —— Struktur Kila Nama cbat Doss AN Aou con Lo Neda oral: 10mg 3 R OY Oral: 8 mg 3 dd. Garam HCL, 1 inf: Ondansetron (Dest) gpg 15 meni sebelam emote by Coe ; ral: mg te . LV: 10-40 paegb, ¥ Granisetron (Kytril) 30 menit sebelum 1 emote - 1Mt:5 mg 1, slam y ‘Tropiseton Sete) LVEF ou A Oral 0,1 mg 1d, 1 jam I » Ramosetron HC (Nasea) sebelum kemoterapi 1:03 mg dd Palonosetron (Paloxi) 30 ment sebelum emoterapiStruktur kimia ‘Nama obat Dosis aa ‘= wd Domperidon Oral: 10 mg 3-4 dd. on na ct Piratiazin 8 kloroteofilinat, adalah turunan fenotiazin yang digunakan sebagai antiemetik. Bekerja secara sentral menghambat impuls refleks muntah di sistem saraf pusat pada chemoreceptor trigger zone. Dalam sediaan (Pregvomit, Mediamer B,) dikombinasi dengan Vitamin B6 (Piridoksin HCl) yang juga dapat mengurangi mual dan muntah pada saat kehamilan, Digunakan untuk anti mual dan muntah pada ibu hamil, dan untuk mencegah mabuk perjalanan. Kadar dalam sediaan: piratiazin 8 Moroteofilinat 40 mg dan piridoksin HCl 37,5 mg, dosis: 1-2 tablet sehari.