TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

KHOA NÔNG NGHIỆP&SHƯD

BỘ MÔN THÚ Y
------------

MÔN DƯỢC LÝ THÚ Y NN110

Chuyên đề số 5

THUỐC KHÁNG SINH NHÓM SULFAMID

CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ ĐỀ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN SINH VIÊN THỰC HIỆN:

TS. Bùi Thị Lê Minh Nguyễn Hoàng Long B1809783

Tháng 04
 A. Thuốc kháng sinh và thuốc kháng sinh nhóm sulfonamide
1. Kháng sinh

- Kháng sinh là những chất hóa học có nguồn gốc sinh học hay tổng hợp, tác
động một cách chuyên biệt trên một giai đoan chính yếu trong sự chuyển
hóa của các vi khuẩn hay nấm. Hệ số trị liệu của kháng sinh rất cao, có khả
năng ức chế vi sinh vật (Bacteriostatic) hoặc tiêu diệt chúng (Bactericidal)
ngay ở liều nhỏ. Sử dụng kháng sinh ở liều cao hơn, cũng không hoặc ít
làm hại đến tế bào người hay vật dùng.

2. Phân loại kháng sinh

Dựa theo cơ cấu hóa học, kháng sinh có thể chia làm các nhóm sau:

 β – Lactams:

- Penicillins

- Cephalosporins

 Aminoglycosides:

- Streptomycin - Spectinomycin

- Neomycin - Paromycin

- Gentamycin - Tobramycin

- Kanamycin - Framycetin

 Polypeptides:

- Polymyxins (A, B, C, D) - Colistin (Polymyxin E)

 Quinolones:

- Flumequine - Ofloxacin

- Rosoxacin - Norfloxacin

- Oxolicin acid

 Glycopeptides:

- Vancomycin

- Teicoplanin

 Fosfomycin

 Nitrofurans: Furazolidone

–1–
  Imidazoles:

- Mitronidazole - Tinidazole

- Ronidazole - Dimetridazole

 Rifamycins: Rifampin

 Macrolides:

- Erythromycin - Tylosin

- Spiramycin - Oleandomycin

- Josamycin

 Cyclines:

- Tetracycline - Chlortetracycline

- Oxytetracycline - Metacycline

 Lincosamides:

- Lincomycin

- Clindamycin

 Phenicoles:

- Chloramphenicol - Florfenicol

- Thiamphenicol

 Fusidic acid (Fucidine)

 Sulfonamides

 Synergistines:

- Pristinamycin

- Virginiamycin

 Diaminopyrimidines:

- Trimethoprim

- Ormetoprim

Ngoài ra còn nhiều nhóm khác: ionophores (monensin, salinomycin),

pleuromutilin (tiamulin), ….

–2–
 B. Khái niệm về kháng sinh sulfamid

I. Kháng sinh sulfamid

1. Kháng sinh sulfamid
Sulfamid là một nhóm kháng sinh (nhiều tài liệu xếp vào nhóm kháng khuẩn) có nguồn
gốc tổng hợp hóa học từ chất đầu tiên là sulfanilamide, thay thế gốc R sẽ có những chất
sulfonamides khác nhau có tác dụng kiềm khuẩn.

Sulfonamide là kháng sinh sinh tổng hợp có khả năng cạnh tranh ức chế sự chuyển
đổi p-aminobenzoic tới dihydropteroate, mà vi khuẩn cần cho tổng hợp folate và cuối cùng
purine và tổng hợp DNA. Con người không tổng hợp folate nhưng hấp thu được từ thức ăn,
do đó sự tổng hợp DNA của chúng ta ít bị ảnh hưởng hơn.
Tách sulfamid thành 2 phần khác nhau: chất triamino benzen và chất amid sulfanilic,
nhưng chỉ có chất amid sulfanilic có tác dụng kiềm hãm sự phát triển của vi khuẩn. Như vậy,
sulfamid là tên chung của 1 nhóm thuốc có cấu tạo hóa học từ chất gốc amid sulfamid.
Dẫn xuất của Sulfanilamid do thay thế nhóm - NH2 hoặc nhóm - SO2NH2.
Là bột trắng, rất ít tan trong nước, dễ tan hơn trong huyết thanh và mật.
Hai sulfonamid, sulfisoxazole và sulfamethizole, có sẵn dưới dạng các thuốc đơn dùng cho
uống. Sulfamethoxazole được phối hợp với trimethoprim (như TMP / SMX
xem Trimethoprim và Sulfamethoxazole).
Sulfonamides sẵn có để sử dụng tại chỗ bao gồm bạc sulfadiazine, kem và thuốc đặt âm đạo
chứa sulfanilamide, và sulfacetamide nhãn khoa.
2. Tác dụng của sulfamid:
Ức chế sự sinh sản và phát triển của vi khuẩn, làm vi khuẩn yếu đi tạo điều kiện dễ dàng
hơn cho hiện tượng thực bào của cơ thể.
Trong nghiên cứu yếu tố làm giảm tác dụng của sulfamid, quan trọng nhất là PABA.

PABA (para amino benzoic acid) là nguồn nguyên liệu cần thiết cho vi khuẩn tổng hợp acid
folic để phát triển. Do có cấu trúc hóa học gần giống với PABA nên sulfamid đã tranh chấp
với PABA ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn.

Ngoài ra, sulfamid còn ức chế dihydrofolat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp acid
folic. Vì vậy sulfamid là chất kìm khuẩn. Tế bào động vật có vú và vi khuẩn nào có thể sử
dụng trực tiếp acid folic từ môi trường thì đều không chịu ảnh hưởng của sulfamid.

–3–
Về mặt lý thuyết, phổ kháng khuẩn của sulfamid rất rộng, gồm hầu hết các cầu khuẩn, trực
khuẩn gram dương (+) và gram âm (-). Nhưng hiện nay, tỷ lệ kháng thuốc và kháng chéo giữa
các sulfamid đang rất cao nên đã hạn chế việc sử dụng sulfamid rất nhiều. Vi khuẩn kháng
thuốc bằng cách tăng tổng hợp PABA hoặc giảm tính thấm với sulfamid.

3. Lịch sử nghiên cứu và phát hiện:

Năm 1932, Gerhard Domagk phát hiện ra hoạt tính kháng khuẩn của một phẩm nhuộm
là sulfamidochrysoidin (Prontosil), đây là kháng sinh được thương mại hóa đầu tiên trên thế
giới. Nhờ có nó mà con gái ông đã không phải cắt mất một tay do nhiễm liên cầu khuẩn.
Ông được trao giải Nobel Y học năm 1939.

Ngoài ra công trình của ông còn dẫn đến sự phát triển của thuốc chống lao thiosemicarbazon
và isoniazid

II. Cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn, dược động học:

1. Cơ chế tác dụng

Theo giả thuyết Felds thì tác dụng của Sulfamid và nhiều chất khác sinh là tác dụng
chuyển hóa:
+ Những chất tham gia vào quá trình trao đổi chất của cơ thể gọi là chất chuyển hóa
(chuyển hóa tố).
+ Những chất làm ngăn cản quá trình trao đổi chất của cơ thể là kháng chuyển hóa.
+ PABA là yếu tố sinh trưởng của vi khuẩn, là nhân tố chuyển hóa, thiếu PABA thì vi
khuẩn không tổng hợp được acid folic, vi khuẩn ngừng sinh sản và phát triển.
+ Sulfamid là nhân tố kháng chuyển hóa.
+ Ái lực PABA trong việc tổng hợp acid folic lớn hơn Sulfamid rất nhiều.
Vi khuẩn cần có PABA (p-aminobenzoic acid) để làm nguyên liệu tổng hợp acid
folic. Enzym xúc tác cho phản ứng giữa PABA với dihydropteridin diphosphat là
dihydropteroat synthase (DHPS).

–4–
 Do cấu trúc tương tự PABA, ái lực với enzym lại mạnh hơn nên Sulfamid cạnh tranh
với PABA ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic diễn ra, cuối cùng tạo ra chất giống acid
folic nhưng không có hoạt tính sinh học.

Khi ngừng sử dụng Sulfamid hoặc khi môi trường có nhiều PABA thì vi khuẩn phát
triển trở lại, dó đó Sulfamid có tác dụng kiềm khuẩn.
Vi khuẩn phải tổng hợp folat để phát triển, còn động vật dùng folat có sẵn trong thực
phẩm nên không bị tác động của Sulfamid:
+ Tế bào động vật có vú và vi khuẩn nào có thể sử dụng trực tiếp acid folic từ môi
trường thì đều không chịu ảnh hưởng của sulfamid.
+ Một số vi khuẩn có khả năng sử dụng acid folic ngoại sinh không bị ảnh hưởng.
+ Tế bào người thường không có enzym này và cũng không phụ thuộc vào tổng hợp
acid folic nội sinh nên không bị ảnh hưởng bởi sulfamid.

–5–
Là chất kháng nguyên hóa, chúng chỉ tác động đến những vi khuẩn tự tổng hợp acid folic.
- Động vật hữu nhũ và một số vi sinh vật hấp thu folic từ thức ăn sẽ không bị ảnh hưởng bởi
tác động của Sulfonamide.
-  Sulfonamide chỉ có tác dụng kìm khuẩn nên hệ miễn dịch giữ vai trò chủ yếu trong việc loại
trừ tận gốc sự nhiễm trùng.
-  Sulfonamide có hiểu quả cao trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng cấp tính vì giai đoạn này
vi khuẩn có mức độ biễn dưỡng cao, dễ kết hợp với Sulfonamide, thêm vào đó khả năng thực
bào còn mạnh mẽ và sự khuếch tán của thuốc chưa bị cản trở bởi quá trình xơ hóa trong viêm
mãn tính.
- Chúng thường có phổ kháng khuẩn rộng, tác động lên vi khuẩn Gram dương (+), Gram âm
(-), protozoa.
- Nhiều vi khuẩn Gram âm (-) kém nhạy cảm với Sulfonamide hoặc thu nhận đề kháng với
kháng sinh như E.coli, Klebsiella spp, Pasteurella spp, Haemophillus spp.
- Tuy nhiên khi phối hợp với trimethoprim thì chúng mẫn cảm.

2. Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn của sulfamid rất rộng, gồm hầu hết các cầu khuẩn, trực khuẩn gram
dương (+) và gram âm (-): Bacillus, Streptococci, Staphylococci, Actinobacillus, Pasteurella,
Enterobacter, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella, Proteus, Hemophilus, Pseudomonas, ….
Ngoài ra, sulfonamides còn tác động hiệu quả trên Chlamydia, Toxoplasma và những
động vật đơn bào khác như Coccidia và vài loại virus gây bệnh cho người.

–6–
 Nhưng hiện nay, tỷ lệ kháng thuốc và kháng chéo giữa các sulfamid đang rất cao nên
đã hạn chế việc sử dụng sulfamid rất nhiều. Vi khuẩn kháng thuốc bằng cách tăng tổng hợp
PABA hoặc giảm tính thấm với sulfamid.

3. Dược động học

Các sulfamid được hấp thu nhanh qua dạ dày và ruột (trừ loại sulfaguanidin), 70 –
80% liều uống vào được máu, gắn với protein huyết tương 40 – 80%, nồng độ tối đa đạt được
sau 2 – 4h.
Từ máu, sulfamid khuếch tán rất dễ dàng vào các mô, vào dịch não tuỷ (bằng 1/2 hoặc
tương đương với nồng độ trong máu), qua rau thai, gây độc.
Các quá trình chuyển hóa chủ yếu ở gan của sulfamid gồm:
- Acetyl hóa, từ 10 – 50% tuỳ loại. Các sản phẩm acetyl hóa rất ít tan, dễ gây
tai biến khi thải trừ qua thận. Các sulfamid mới có tỷ lệ acetyl hóa thấp (6 –
16%) và sản phẩm acetyl hóa lại dễ tan.
- Hợp với acid glucuronic (sulfadimethoxin), rất dễ tan.
- Oxy hóa.
- Thải trừ: chủ yếu qua thận (lọc qua cầu thận và bài xuất qua ống thận). Dẫn
xuất acetyl hóa (25 – 60% trong nước tiểu) không tan, tạo tinh thể có thể
gây đái máu hoặc vô niệu. Vì vậy, cần uống nhiều nước (1g/0,5 lít).

III. Nguyên tắc sử dụng, độc tính

1. Nguyên tắc sử dụng

Ban đầu khi mới dùng thuốc phải dùng với liều cao để tạo nồng độ thuốc cao trong
máu để tranh chấp với PABA. Liều ban đầu mà không đủ sẽ không thể để kìm hãm sự phát
triển của vi khuẩn, dễ dẫn đến những chủng vi khuẩn mới kháng sulfamid:

–7–
 - Ái lực của PABA trong việc tổng hợp acid folic lớn hơn Sulfamid rất
nhiều. Giữa chúng có hằng số cạnh tranh, hằng số cạnh tranh càng lớn thì
tác dụng của Sulfamid càng mạnh.
- Phải sử dụng liều từ 6-8 ngày. Nếu đã khỏi bệnh có thể dùng thêm 1-2
ngày nữa. Nếu không dùng thuốc sớm, vi khuẩn sẽ phát triển trở lại và
kháng lại Sulfamid.
- Dùng 1 thứ không khỏi bệnh đổi ngay thứ khác.
- Nên phối hợp với các kháng sinh để nâng cao hiệu lực của thuốc.
- Khi dùng thuốc, phải cho uống kết hợp với các vitamin B1, B2, C, cho ăn
thức ăn loãng, giảm thức ăn nhiều acid.

 Viêm đường tiết niệu:

- Sulfadiazin: viên nén 0,5g

- Sulfamethoxazol (Gantanol): viên nén 0,5g
- Ngày đầu uống 2g x 4 lần; những ngày sau 1g x 4 lần. Uống từ 5 – 10 ngày

 Nhiễm khuẩn tiêu hóa:

- Sulfaguanidin (Ganidan): viên nén 0,5g uống 3 - 4g/ ngày.

- Sulfasalazin (Azalin): viên nén 0,5g uống 3 - 4 g/ ngày.

 Dùng bôi tại chỗ:

- Bạc sulfadiazin (Silvaden): 10mg/ g kem bôi.

Thuốc kết hợp được chỉ định chính trong nhiễm khuẩn tiết niệu, tai - mũi- họng, đường hô
hấp, đường tiêu hóa (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (clamydia)

 Phối hợp trimethoprim + sulfamethoxazol:

- Viên Bactrim, Cotrimoxazol, gồm trimethoprim (80 hoặc 160 mg) và sulfamethoxazol
(400 hoặc 800 mg). Liều thường dùng là 4- 6 viên (loại 80 mg TMP + 400 mg SMZ),
uống trong 10 ngày

- Dịch treo: trong 5 mL có 400 mg TMP + 200 mg SMZ. Dùng cho trẻ em.

- Dịch tiêm truyền: TMP 80 mg + SMZ 400 mg trong ống 5 mL. Hoà trong 125 mL
dextrose 5% truyền tĩnh mạch trong 60- 90 phút.

2. Độc tính của thuốc

- Rối loạn hoạt động tiết niệu: bí tiểu tiện, tiểu tiện ra máu và hiện tượng kết tinh lắng
đọng trong thận.
- Tiêu hóa: gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
- Thận: do sulfamid ít tan và các dẫn xuất acetyl hóa kết tủa trong ống thận gây nên cơn
đau bụng thận, đái máu, vô niệu (điều trị, dự phòng bằng uống nhiều nước và base hóa
nước tiểu) viêm ống kẽ thận do dị ứng.
- Ngoài da: các biểu hiện dị ứng từ nhẹ đến rất nặng như hội chứn g Stevens – Johnson
thường gặp với loại sulfamid chậm.

–8–
- Máu: thiếu máu do tan máu (do thiếu G6PD), giảm bạch cầu, tiểu cầu, mất bạch cầu
hạt, suy tủy.
- Gan: tranh chấp với bilirubin để gắn vào protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc,
không được dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ.

–9–
 C. ĐỀ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN

I. Sự đề kháng của vi khuẩn

- Một vi khuẩn gọi là đề kháng khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn đó cao
hơn nồng độ ức chế đa số các chủng vi khuẩn khác của cùng loài đó. Hiện
tượng kháng kháng sinh xảy ra khi mầm bệnh hay vi khuẩn có khả năng tạo ra cách
chống lại thuốc kháng sinh làm cho kháng sinh không thể tiêu diệt hoặc ngăn chặn
được sự phát triển của chúng.
- Vi khuẩn có thể kháng thuốc kháng sinh một cách tự nhiên hoặc kháng thuốc thu được
nhờ đột biến gen hoặc tiếp nhận gen kháng thuốc từ một loài vi khuẩn khác.
- Vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh làm cho việc điều trị bệnh nhiễm khuẩn trở nên khó
khăn, thậm chí không thể điều trị được. Nhiễm khuẩn do vi khuẩn đề kháng buộc bác
sĩ phải sử dụng thuốc kháng sinh thay thế, thường có độc tính cao hơn dẫn đến thời
gian nằm viện kéo dài và gây ra tốn kém chi phí y tế.

II. Cơ chế đề kháng của vi khuẩn.

- Vi khuẩn thay đổi đường chuyển hóa làm cho kháng sinh mất tác dụng.

 Vi khuẩn tìm được đường tổng hợp acid folic không cần đến PABA làm mất tác dụng
của sulfamid.
 Vi khuẩn thay đổi quá trình tổng hợp thành tế bào làm mất tác dụng của penicillin.

- Vi khuẩn sản xuất nhiều chất cạnh tranh với kháng sinh.

 Sulfamid bị đề kháng do vi khuẩn tự sản xuất nhiều PABA.

- Đề kháng chéo.

 Xảy ra giữa kháng sinh cùng nhóm, cùng cấu trúc.

 Xảy ra giữa các kháng sinh có cùng cơ chế tác động.

- Vi khuẩn sinh ra các enzym làm mất hoạt tính kháng sinh.

 Enzym β – lactamase bất hoạt nhóm β – lactamin.

 Enzym phophorylase, adenylase bất hoạt nhóm aminosid.
 Enzym acetylase bất hoạt nhóm phenicol.

- Vi khuẩn thay đổi cấu trúc màng tế bào làm cho kháng sinh không xâm nhập được vào
tế bào chất.
- Vi khuẩn thay đổi trên receptor làm cho kháng sinh không gắn kết được.

 Vi khuẩn gram âm ( - ) mất receptor P 10 trên tiểu đơn vị 30S làm mất tác dụng nhóm
aminosid.

III. Đặc điểm của từng loại vi khuẩn kháng thuốc

1. Nhóm vi khuẩn kháng thuốc gram dương ( + )

– 10 –
Staphylococcus Aureus (MRSA)
- Nhiễm MRSA gây ra các triệu chứng bao gồm da và vết thương bị nhiễm trùng, viêm
phổi, hay nhiễm trùng máu.
- MRSA kháng tất cả các penicillin và các β – lactam khác.
- Tỉ lệ kháng kháng sinh của MRSA khác nhau giữa các bệnh viện: 68,8% các chủng
phân lập tại Chợ Rẫy kháng với Gentamicin.
- Tỉ lệ kháng Oxacillin tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Huế với 63,8%.
- Kháng Vancomycin tại bệnh viện Uông Bí với 60,9%.

MRSA đề kháng với nhiều loại kháng sinh

Streptococcus pneumoniae

- Streptococcus pneumonia gây nhiễm trùng viêm phổi, viêm màng não, nhiễm trùng
máu nghiêm trọng, đe dọa tới tính mạng con người.
- Streptococcus pneumonia kháng thuốc với nhiều loại kháng sinh, bao gồm penicillin,
cephalosporin, macrolide, fluoroquinolone, …

Streptococcus pneumonia gây nhiễm trùng viêm phổi, viêm màng não, nhiễm trùng máu

2. Nhóm vi khuẩn kháng thuốc gram âm ( - ).

– 11 –
Klebsiella pneumonia

- Klebsiella pneumoniae cực kì nguy hiểm bởi vì bản thân vi khuẩn có khả năng sinh
hai loại enzyme: β – lactamase phổ rộng và carbapenemase. β – lactamase phổ rộng có
khả năng phân giải các loại kháng sinh nhóm β – lactam, đặc biệt penicillin và
cephalosporin thế hệ thứ 3.
- Klebsiella pneumoniae còn có khả năng sản sinh carbapenemase, phân giải
carbapenem như imipenem, meropenem….

Klebsiella pneumoniae cực kì nguy hiểm

Neisseria Gonorrhoeae

- Neisseria Gonorrhoeae  gây bệnh lậu lây truyền qua đường tình dục.
- Neisseria Gonorrhoeae  kháng lại các kháng sinh penicillin, tetracyclines,
quinolones và kháng sinh macrolide.
- Neisseria Gonorrhoeae đã bắt đầu thể hiện sức đề kháng với cephalosporin thế
hệ thứ ba và được chính thức coi là “kháng đa thuốc”.

Neisseria Gonorrhoeae là tác nhân gây bệnh lậu lây truyền qua đường tình dục

– 12 –