EBM

CRITICAL APPRAISAL

BLOK KEDOKTERAN KELUARGA

“EFFICACY AND SAFETY OF VONOPRAZAN IN PATIENTS WITH

NONEROSIVE GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE: A RANDOMIZED,
PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 3 STUDY”

Disusun Oleh:

Dosen Pembimbing:

dr. Citra Fitri Agustina, Sp.KJ

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS YARSI
TAHUN 2020
Ilustrasi Kasus
Nn. A 27 tahun datang ke dokter dengan mengeluh dada sering terasa panas
(heartburn) sejak 1 bulan yang lalu. Hal ini dapat ia rasakan 4 kali dalam
seminggu. Dokter menduga terdapat gangguan saluran cerna bagian atas, sehingga
menganjurkan untuk dilakukan pemeriksaan endokopi. Hasil pemeriksaan tersebut
menunjukkan Nonerosive gastroesophageal reflux disease (NERD) dengan grade M.
Dokter ingin mencoba memberikan resep obat vonoprazan untuk mengurangi terjadinya
heartburn pada Nn. A.

Pertanyaan Klinis

Apakah Vonoprazan efektif untuk mengurangi kejadian heartburn pada pasien?

PICO

 Population : Pasien dewasa dengan Riwayat nonerosive gastroesophageal

reflux disease
 Intervention : Vonoprazan 10 mg
 Comparison : Placebo
 Outcomes : Vonoprazan lebih efektif daripada placebo

Pencaharian bukti ilmiah

Database : Pubmed and Cochrane

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

https://www.cochranelibrary.com/

Kata kunci : Adult AND Vonoprazan AND Nonerosive gastroesophageal reflux

disease

Limitasi 5 tahun

Methodology

 Search and selection strategy

The “Cochrane” and “PubMed” database was searched on 19-20 December 2020 for all
journal articles related with the intervention drug of vonoprazan and the comparison drug
of placebo responses for patient aged 20+ with nonerosive gastroesophageal reflux
disease. Searches were limited to humans as subjects. Year of publication is limited to 5
years publications. Details on the search process were further shown in the flowchart.

Table 1: Search strategy

Selecte
Database Search strategy (9-17 April 2012) Hits
d
Cochrane (“Adult”) AND (“Vonoprazan”) AND (“Nonerosive 5 0
 gastroesophageal reflux disease”)
(“Adult”) AND (“Vonoprazan”) AND (“Nonerosive
PubMed 3 1
gastroesophageal reflux disease”)
 A A
(“Adult”) (“Vonoprazan”) (“Nonerosive
N N gastroesophageal
D D reflux”)
Limits to: Humans

Cochrane PubMed
5 3
Inclusion criteria: Exclusion criteria:
- Free Full text is available - Inappropriate topic
- 5 years publication date - Non-data based papers (eg. reviews,
- Randomized controlled trial design topic discussions, etc)

Screening title / abstract, useful articles:

Cochrane PubMed
3 4

Excluding doubles, useful articles:

Cochrane PubMed
0 2

Reading full-text, useful articles:

Cochrane PubMed
0 1
HASIL

Kinoshita et al. (2019)

Pertanyaan Untuk menilai kemanjuran dan keamanan vonoprazan pada gejala
penelitian dalam sakit maag pada pasien dengan penyakit refluks nonerosif (NERD).
penelitian ini
Desain penelitian multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled.
Peserta berjumlah 721 orang. Pasien berusia 20 tahun ke atas,
dengan diagnosis endoskopi NERD grade N (mukosa normal) atau
M (perubahan minimal pada mukosa, misalnya eritema dan / atau
kekeruhan keputihan) (Modifikasi Klasifikasi Los Angeles) dan
mulas berulang (> 2) d / minggu selama 3 minggu terakhir), dan
Peserta
jika, selama periode run-in, mereka telah menunjukkan kepatuhan
(> 75%) dengan pemberian obat studi, mengalami mulas (> 2 hari),
dan telah melengkapi semua informasi yang diperlukan di buku
harian pasien.

Interventions Vonoprazan 10 mg
Vonoprazan Vonoprazan 10 mg/hari
Pengukuran hasil Diukur dengan proporsi hari tanpa mulas.
Dibandingkan dengan plasebo, proporsi hari-hari tanpa mulas tidak
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok vonoprazan dalam
analisis lengkap (titik akhir primer, 72,55% vs 61,50%, vonoprazan
vs plasebo, P = 0,0643) tetapi secara signifikan lebih tinggi dalam
per-protokol analisis sensitivitas -set (P = 0,0341). Respon awal
dan tingkat perbaikan kumulatif mulas yang secara signifikan lebih
besar diamati pada kelompok vonoprazan (P = 0,0003). Dalam
Hasil analisis post hoc, proporsi yang lebih besar dari pasien dengan
resolusi mulas lengkap pada minggu keempat pengobatan
dilaporkan pada kelompok vonoprazan (P = 0,0023). Insiden efek
samping yang muncul akibat pengobatan adalah serupa antara
kelompok perlakuan (23,5% vs 23,3%); sebagian besar efek
samping yang muncul akibat pengobatan ringan dalam tingkat
keparahan.

Lama follow up 4 minggu

Kehilangan
238/721 atau 33%
follow up
Risiko bias :
Penyembunyian Tidak ada risiko bias
alokasi
REVIEW JURNAL
Efficacy and Safety of Vonoprazan in Patients With Nonerosive
Gastroesophageal Reflux Disease: A Randomized, Placebo-Controlled,
Phase 3 Study

Yoshikazu Kinoshita, MD, PhD, Yuuichi Sakurai, MPharm , Nobuyoshi Takabayashi, DrPH,
MBA, Kentaro Kudou, MS, Takahiro Araki, MD, PhD , Takuya Miyagi, MD, PhD ,
Katsuhiko Iwakiri, MD, PhD and Kiyoshi Ashida, MD, PhD

OBJECTIVES: To assess the efficacy and safety of vonoprazan on heartburn symptoms in

patients with nonerosive reflux disease (NERD)

METHODS: This phase 3, double-blind, placebo-controlled study included Japanese patients

aged 20 years and older with grade N/M NERD and recurrent heartburn. Patients received
placebo (n = 245) or vonoprazan 10 mg (n = 238) for 4 weeks. The primary efficacy outcome
was frequency of heartburn experienced by patients during the treatment period (proportion of
days without heartburn). Other outcomes included cumulative improvement rates of
heartburn, proportion of patients with complete heartburn resolution in the fourth week of
treatment, and safety.

RESULTS: Compared with placebo, the proportion of days without heartburn was not
significantly higher in the vonoprazan group in the full analysis (primary end point, 72.55%
vs 61.50%, vonoprazan vs placebo, P = 0.0643) but was significantly higher in the per-
protocol-set sensitivity analysis (P = 0.0341). Early onset of response and significantly greater
cumulative improvement rates of heartburn were observed in the vonoprazan group (P =
0.0003). In a post hoc analysis, a greater proportion of patients with complete heartburn
resolution in the fourth week of treatment were reported in the vonoprazan group (P =
0.0023). Incidence of treatment-emergent adverse events was similar between treatment
groups (23.5% vs 23.3%); most treatment-emergent adverse events were mild in severity.

CONCLUSION: Although vonoprazan 10 mg was not superior to placebo with respect to

proportion of days without heartburn in Japanese patients with NERD, vonoprazan had a
significantly higher cumulative rate of heartburn resolution and was well tolerated.

KEYWORDS: Vonoprazan; Placeboo; Nonerosive gastroesophageal refux disease.

Critical appraisal for Kinoshita et al. (2019)
 Validitas
Apakah hasil uji coba terapeutik ini valid?
Pertanyaan
Apakah penugasan pasien
untuk perawatan diacak?
Apakah daftar pengacakan
dirahasiakan?
Apakah follow up pasien
cukup lama dan lengkap?
Apakah semua pasien
dianalisis dalam kelompok
yang diacak?
Apakah pasien dan dokter
tetap "blind" terhadap
pengobatan?
Apakah kelompok
diperlakukan sama, selain dari
perlakuan eksperimental?
Kinoshita et Jurnal
al. (2019)
This was a multicenter, randomized,
double-blind, placebocontrolled
Ya
Eligible patients were randomized 1:1
(stratified according to their grade N or
M) to receive 1 tablet of vonoprazan 10
mg or placebo orally once daily after
breakfast for 4 weeks. Patients were
followed up at weeks 2 and 4.
Ya
Treatment compliance was assessed
using patient diaries and examination of
the study drug container. The patient
was to be withdrawn from the study if
the compliance rate was ,50% for 2
successive visits.
Eligible patients were randomized to the
study drugs according to the medication
identification number allocated to each
Ya study site. The sponsor randomization
personnel or designee generated the
randomization schedule using block
randomization.
This was a multicenter, randomized,
double-blind, placebocontrolled, phase
Ya 3 trial of oral once-daily vonoprazan 10
mg compared with placebo in adults
with NERD.
Ya eligible patients were randomized 1:1
(stratified according to their grade N or
M) to receive 1 tablet of vonoprazan 10
mg or placebo orally once daily after
breakfast for 4 weeks. Patients were
followed up at weeks 2 and 4.
Treatment compliance was assessed
 using patient diaries and examination of
the study drug container. The patient
was to be withdrawn from the study if
the compliance rate was ,50% for 2
successive visits.

Included patients were aged 20 years

Apakah kelompok-kelompok
itu serupa pada awal
percobaan?
and older, with an endoscopic diagnosis
of NERD grade N (normal mucosa) or
M (minimal changes to the mucosa,
e.g., erythema and/or whitish turbidity)
(Modified Los Angeles Classification)
Ya (11) and recurrent heartburn ($2 d/wk
for the past 3 weeks), and if, during the
run-in period, they had demonstrated
compliance ($75%) with study drug
administration, had heartburn ($2 days),
and had completed all required
information in the patient diary

Validitas Valid

Explanation:

Kinoshita et al. (2019) menjelaskan dalam penelitiannya bahwa tablet vonoprazan dan
plasebo tidak dapat dibedakan satu sama lain. Pasien, peneliti, dan semua personel penelitian
tetap tidak mengetahui tugas pengobatan acak. Penelitian ini menggunakan randomisasi
dengan blok. Peserta dalam penelitian ini adalah yang berusia >20 tahun, dengan diagnosis
NERD (nonerosive esophageal reflux disease) kelas N (mukosa normal) atau M (perubahan
minimal pada mukosa, misalnya, eritema dan / atau kekeruhan keputihan) (Klasifikasi
Modified Los Angeles) dan mulas kembali saat ini ( > 2 hari / minggu selama 3 minggu
terakhir), dan telah melengkapi semua informasi yang diperlukan di buku harian pasien.
Peserta di follow up cukup lama dan lengkap (4 minggu) dan diperlakukan sama kecuali untuk
perlakuan eksperimental.

Importance

Cure + Cure -
Vonoprazan 81 157
Placebo 115 130
How large was the treatment effect?
Experimental Event Rate a 81
= = 0,34 = 34%
(EER) a+b 81+157

Kejadian penggunaan vonoprazan dalam

pengobatan Nonerosive esophageal reflux disease
(NERD) pada pasien usia >20 tahun (34%)
Control Event Rate (CER) c 115
= = 0,46 = 46%
c+ d 115+130

Kejadian penggunaan placebo dalam pengobatan

Nonerosive esophageal reflux disease (NERD)
pada pasien usia >20 tahun (46%)

Relative Risk (RR) EER 0,34

= = 0,74
CER 0,46

RR> 1 berarti pengobatan tersebut meningkatkan

angka keberhasilan (outcome). Pada penelitian ini
didapatkan nilai RR 0,74 yang berarti, hal ini
menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan
vonoprazan dalam pengobatan Nonerosive
esophageal reflux disease (NERD) pada pasien
usia >20 tahun tidak dapat meningkatkan angka
keberhasilan (outcome).

Absolute Risk Reduction Perbedaan proporsi kesembuhan atau kegagalan

(ARR) antara terapi eksperimental dan terapi kontrol.

CER – EER = 0,46 – 0,34 = 0,12 = 12%

Jika 100 orang dalam penelitian ini mendapat

terapi Vonoprazan, 12 orang diantaranya dapat
menurunkan proporsi gejala heartburn perharinya
pada pasien usia >20 tahun
 Relative Risk Reduction (RRR) Berapa persentase terapi yang diuji memberikan
peningkatan dibandingkan dengan kontrol.

CER−EER 0,46−0,34
= = 0,26 = 26%
CER 0,46

Number Needed to Treat Berapa banyak pasien yang harus dirawat dengan
(NNT) obat eksperimental untuk mendapatkan satu
penyembuhan tambahan atau menghindari
kegagalan.

1 1
= = 8,3
ARR 0,12

perlu diberikan terapi Vonoprazan kepada 8 pasien

untuk mendapatkan hasil tambahan yang lebih baik

How precise was the estimate of the treatment effect

CER x (1−CER ) EER x (1−EER )

95% confidence interval (CI )of ARR = ± 1.96
√Ncontrol
+
Nexp
0,46 x (1−0,46) 0,34 x (1−0,34 )
=
√ 245
+
238

=√ 0,00101388+0,00094286
= √ 0,00195674
= 0,04

Lower limit of 95% CI for ARR (UARR) = ARR – 1,96 SEARR

= 0,12 – (1,96 x 0,04)
= 0,12 – 0,0784
= 0,0416 = 0,042

Upper limit of 95% CI for ARR (LARR) = ARR + 1,96 SEARR

= 0,12 + (1,96 x 0,04)
= 0,12 + 0,0784
= 0,1984 = 0,2

Lower limit of 95% CI for NNT (UNNT) = 1/UARR = 1/0,2 = 5

Upper limit of 95% CI for NNT (LNNT) = 1/LARR = 1/0,042= 23,8
Confidence Interval 95% = 5 – 23,8
Pentingnya artikel jurnal ini bisa dinilai karena data yang diberikan cukup untuk menghitung
RR, ARR, RRR, dan NNT.

 Applicability
Dapatkah anda menerapkan bukti tentang terapi ini dalam merawat pasien anda?

Apakah hasil ini berlaku untuk pasien anda?

Apakah pasien anda begitu berbeda dengan pasien yang diteliti
Tidak
sehingga hasilnya tidak dapat diterapkan

Apakah pengobatan dapat dilakukan pada pasien anda?

Apa manfaat dan bahaya potensial pasien anda dari terapi?

Kinoshita et al. (2019) memperlihatkan dalam penelitiannya bahwa vonoprazan dapat
memperbaiki gejala heartburn dengan cepat, secara signifikan tingkat kumulatif
resolusi mulas yang lebih tinggi dari placebo, dapat ditoleransi dan aman
penggunaannya..

Explanation:

Analisis penerapan artikel ini mengungkapkan bahwa artikel ini dapat diterapkan pada pasien
karena sesuai dengan karakteristik pasien kami dan hasil dari penelitian tersebut menunjukkan
konsumsi vonoprazan dapat memberikan dampak baik pada jumlah gejala heartburn perhari
nya yaitu menurun secara signifikan.
 REFERENCES

Kinoshita et al. (2019). Efficacy and Safety of Vonoprazan in Patients With

Nonerosive Gastroesophageal Reflux Disease: A Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3
Study. Clinical and Translational Gastroenterology, 1-9.

University of Oxford: Centre For Evidence Based Medicine. RCT Critical Appraisal
Sheet. London: University of Oxford; 2020 [26 Desember 2020]; Available from:
https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/ebm-tools/critical-appraisal-tools