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  • Farmacologia 01

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    1. Introduccién: Prit ios de accidn d nee Glutamato Pooos férmacos ‘bioquean ta inactivacién dol transmisor ‘BLOQUEADORES. DELARECAPTAGION ‘Antidepresivos trcieicos INHIBIDORES ENZIMATICOS. Anticolinesterasas | ‘Algunos farmacos inhiben enzimas Acetiicolinesterasa ‘Anhidrasa carbénica ‘Monoaminooxdasa Cictooxigenasa Fostorilacién ‘de canales ‘enzimaticns, ‘otras proteinas ©~——» Respuesta celular La farmacologia médica es la ciencia de las sustancias quimicas (Fécmacos) que interacttan con] cuerpo humano. Estas interacciones se dividen en dos clases: + farmacodinamia, el efecto del farmaco sobre el organismo, y + farmacocinética, el modo como el organismo afecta el féemaco alo largo del tiempo (es decie, absorci6n, distribucién, metabolismo y ex- cerecién) En la figura se muestran los mods mas comunes por los cuales un férmaco puede produc sus efectos. Un putado de firmacos (pe. el carbén activado, los diuréticos osméticos) actdan en virtud de sus pro- piedades fisicoquimicas; esto recibe el nombre de accién farmacol6 ca no espeeifica. Algunos firmacos actian como falsos sustratos 0 inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) 0 de enzimas (abajo, izquierda). La mayorfa de Jos farmacos, sin embargo, producen sus efectos al actuar sobre moléculas proteicas especfficas que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas protef- nas se llaman receptores (24) y normalmente responden a sustancias| quimicas endégenas del organismo. Estas sustancias son transmiso- res sindpticos (arriba, izquierda, @) v hormonas (arriba, derechs, @). Por ejemplo, la acetilcolina es una sustancia transmisora liberada por las terminaciones de las motoneuronas y que. al activar los receptores cen el misculo esquelético, inicia una secuencia de acontecimientos Muchos térmacos ‘ectivan (agonistas) 0 -bloquean (antagonistas) (OOS ecaptores —_ Proteina-cinasas le los farmacos irujano. blogspot.com Sustancias ot Terminaciones ‘Algunos Hormonas transmisoras-”* neviosas tannacos Inhiben cela Kcolna slanduiar Ineutina noernetie errata Lovotircxina Dopamina Cortisol ‘Serotonina Alcosterona ‘aido raminobutico Testostrona (GABA) LocaLes Histartina SSorotonina (SH) Prostaglandinas ‘Algunos farmacos ‘CANALES JONIGOS Canales de Ca®* (Bloqueadores de los canales da calcio) Canales de Nav (Anestésicos locales) ‘TRANSPOATE ACTIVO Navike-ATPasa, (Glucésides cardiacos) que produce como resultado Ia contraccin muscular. Las sustancias| quimicas (p. ¢j. 1a acetileolina) 0 los farmacos que activan receptores. y generaa una respuesta se denominan agonistas. Algunos férmacos, jlamados antagonistas (C=), se combinan con receptores, pero no Jos activan. Los antagonistasreducen la probabilidad de que la sustan- ia transmisora (u otra agonista) se combine con el receptor y por lo tanto disminuyen o bloquean su accin, La activacién de los receptores por un agonista u hormona se aco- pla a Ia respuesta fisiol6gica o bioquimica mediante mecanismos de ‘ransduccién (parte inferior de la figura), que a menudo (pero no siem- pre) involucran moléculas Vamadas “segundos mensajeros” (HIRD. La interaccién entre un firmaco y el sitio de unidn del receptor depende de la complementariedad o “ajuste” de las dos moléculas, Canto mas preciso sea el ajuste y mayor el mimero de enlaces (por Io greneral, no covalentes), més intensas serén las fuerzas de atraccién y ‘mayor seré Ja afinidad det férmaco por el receptor. La capacigad del farmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se Hania especifieidad. Ningsin farmaco es en verdad especitico, pero muchos tienen una accién relativamente selectiva sobre un tipo de receptor. ‘Los fmacos se prescriben para lograr un efecto terapéutico, pero 12 menudo generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde triviales (p. cj., nduseas leves) hasta mortales (pe, anemia aplésica), Receptoras Son moléculas proteicas normalmenteactivadas por transmisores © por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de- terminaron las secuencias de sus aminodcidos. Los cuatro tipos princi- pales de receplores son: 1, Canales operados por agonistas (ligands), constituidos por sub- tunidades proteicas que Corman un poro central (p. ej, receptor nicoti nico, eap. 6; receptor del dcido y-aminobutirico (GABA), cap. 24. 2. Receptores acoplados a protefnas G (véase més adelante), que forman una familia de receptores con siete hélices (dominios) que atra- viiesan la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio- \égicas por medio de segundos mensajeros. . Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor- ‘monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el micleo celalar y regulan la transcripci6n y, por lo tanto, la sintesis de protesnas, 4. Receptores tnidos a una cinasa, fos cuales son receptores de superficie que poseen (pot lo general) actividad intrinseca de tirosina cinasa. Incluyen a los receptores dela insulina, de citocinas y de facto- tes de crecimiento (cap. 36). Sustancias transmisoras. Son sustancias quimicas liberadas de las terminaciones nerviosas que se difunden a través del espacio sinéptico y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar su ‘onformacién y desata un secuencia de acontecimientos postsindpti- os que dan lugar, por ejemplo, a la contraccién muscular o la secre- cin glandular. Después de ser liberado, el transmisor es inactivado (parte izquierda de la figura) por degradaciOn enzimstica (pe, ace tilcolina) 0 recaptacién (p. ej, norepineftina [noradrenalina}, GABA). Numerosos farmacos actian ya sea reduciendo o aumentando la teans- mmision sindptica Hormonas. Son sustancias quimicas liberadas al torrente sangui- neo que producen sus efectos fisiologicos sobre los tejidos que cuen- tan con los receptores hormonales espectficos necesarios. Los férma- os pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. ¢}., fésmacos antitiroideos, cap. 35) 0 aumentando (p. ej. agentes antidia- béticos orales, cap. 36) 1a Liberacién de la hormona. Otros férmacos interactéan con los receptores hormonales, que pueden resulta activa- 4s (p. ¢.,aniinflamatorios esteroideos, cap. 33)o bloqueados (p.¢)., antagonistas de los estrgenos, cap. 34). Las hormonas locales (auta™ coides), como Ia histamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina (SHT)). Jas cininas y las prostaglandins, se fiberan en los procesos patolégi- os. Los efectos de Ia histamina a veces pueden ser bloqueados con antihistamfnicos (cap. 11), y tos farmacos que bloquean la sintesis de prostaglandinas(p. el aspirina) se usan ampliamente couvo agentes antiinflamatorios (cap. 32). Sistemas de transporte La membrana celular lipidica constituye una barrera que impide el transporte de molécalas hidr6filas hacia el interior o el exterior de la élula. ‘Camalesi6nicos. Son poros selectivos que se encuentran en la mem- brana y que permiten una pronta transferencia de iones a favor de su sradienteelectroquimico. El estado abierto o cerrado de estos canales €s controlado por los potenciales de membrana (canales operados por voltaje) 0 por sustancias transmisoras (canales operados por ligando). Algunos canales (pe. 10s canales de Ca’* en el corazén) son opera- dos tanto por voltaje como por transmisores. Los canales para el so: dio, el potasio y el calcio operados por voltae tienen la misma estruc- tura basica (cap. 5) y existen subtipos de cada uno de ellos. Ejemplos Jmportantes de farmacos que actian sobre canales operados por volta- Je son los blogueadores de los canales de calcio (cap. 16), que blo- ‘quean los canales de calcio tipo Len ef misculo liso vascular y en el corazén, y los anestésicos locales (cap. 5), que bloquean los canales de sodio en los nervios. Algunos anticonvusivantes (cap. 25) y anti ‘arrivmicos (cap. 17) también bloquean canales de Na*. Ning Fema. co de utitidad clinica acta primariamente sobre los canales de K* ‘operados por voltae, pero los antidiabéticas arales actian sobre un tipo diferente de canal de K* que es regulado por el adenosintrifosfato (ATP) intracelular (cap. 36). Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sus tancias contra sus gradientes de coscentracién. Emplean moléculss teansportadoras especiales en la membrana y requieren energia meta- bélica. Dos ejemplos de ello son: 1, La bomba de sodio. Esta expele iones Na* desde el interior de lt célula por an mecanismo que obtiene energia del ATP y que involuera la enzima adenosintrfosfatasa (ATPasa) El transportador esté vineu- lado con la transferencia de iones Kal interior de la célula. Los glu césidos cardiacos (cap. 18) actian inhibiendo la Na‘/K*-ATPasa. Al- 38 diuréticos inhiben los procesos de transporte de Na* o de Cl-en ifn (cap. 14) 2, Transporte de norepinefrina. Los antidepresivestrictlicos (cp. 28) protongan la accién de la norepinefrina al bloqueat su reeaptacicn €n las terminaciones nerviosas centrales. Enzimas ‘Son protefnas cataliticas que incrementan la velocidad de Jas teac- ciones quimicas en el organismo. Los férmacos que actéan mediante inhibicién de enzimas incluyen los anuicolinesterdsicos, que aumen- tan la accién de ia acetilcolina (caps. 6 y 8); los inhibidores de fa anhidrasa carbénica, que son diuréticos (es decir, inerementan el fu- jo de orina, cap. 14); los inhibidores de la monoaminooxidasa, que son antidepresivos (cap. 28), y los inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. la aspirina, cap. 32), Segundos mensajeros Son sustancias quimicas cuya concentracién intracelular aumenta 6, con menor frecuencia, disminuye en respuesta a Ja aetivacién del receptor por los agonistas, lo que pone en marcha procesos que con- ducen finalmente a una respuesta celular. Los segundos mensajeros ims estudiados son los iones Ca, el adeosinmonofosfato efclico (CAMP), el inositol-t,4,5-trisfosfato (4P,) y el diacilglicerol (DG). E1 cAMP se forma a partir del ATP por accion de la enzima adeni- lato-ciclasa cuando, por ejemplo, se estimula los adrenorreceptores B. EL cAMP activa una encima (protcina-cinasa A) que al fosforilar una protefna (una enzima o un canal iGnico) produce un efecto fisioldgico. ELIPs y el DG se fortan a partir del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfa- to de la membrana por activacién de una fosfolipasa C. Ambos mensa- {jeros pueden, al igual que el CAMP, activarcinasas, pero el IPs lo hace en forma indirecta al movilizar as reservas intracelulares de calcio. Algunos efectos muscarinicos de la acetileolina y los efectos adrenés- gicos c invalueran este mecanismo (cap. 7). Proteinas G La estinuulaciGn de la adenilato-ciclasa y de la fosfolipasa C tras ta activaci6n del receptor es mediada por una familia de protefnas regu- ladoras que se unen a guanosintrifosfato (GTP) (proteinas G). El com- plejo agonista-receptor induce un cambio en la conformacién de la proteina G, lo que hace que su subunidad ose fijeal GTP. El complejo -GTP se disocia de le proteina G y activa (0 inhibe) la enzima. La sefial para la enzima finaliza debido a que el complejo o-GTP posee actividad GTPasa intrinseca y se desactiva a sf mismo al hidrolizar el GTP a guanosindifosfato (GDP). El 0-GDP se vuelve a asociar enton- ces con fas subunidades fy de la proteina G. 2. Interacciones farmaco-receptor Curva de concentracién-respuesta Curva tog concentracién-respuesta Etecto de los antagonistas (Permite ver més técilmente el maximo y el 70% de lacuna Receptor Blectrostaticas Plo Puentes de hidrégeno de van der Waals: Hidrotébicas Los tejidos del organismo solo presentan wn puitado de respuestas basicas cuando son expuestos alos agonistas(p.e}., contraccidn mus- ‘cular, seerecién glandulas), y {a relscién cuantitativa entre estas ces puestas fisiokigicas y la concentracién del agonista puede medirse por medio de bioensayos. La primera parte de la interaccién firmaco- receptor, es decir, la unién del farmaco al receptor, se puede estudiar ‘en forma aislada empleando ensayos de unién, Se ha descubierto experimentalmente que para muchos tejidos y ‘agonistas, cuando la respuesta se grafica en funcién de 1a concentra- cidn det férmaco, se produce una curva que a menudo tiene forma de hipérbole (curva de concentracién-respuesta, arriba, izquierda). En la préctica, suele ser ins conveniente graficar la respuesta en funcién det logaritmo de la concentracién del agonista (curva log concentra~ ci6n-respuesta, arriba, centro). Si se acepta que la interaccidn entre et {Grmaco (A) y el receptor (R) (pate inferior de la figura) obedece a ta ley de accién de tas masas, entonces Ia concentracién del complejo flirmaco-receptor (AR) se obtiene. como sigue: (Ral [AS Kp + fA donde R, = concentracisn total de receptores, A = concentracién del agonista, Kp = constante de disociacién y AR = concentracién de re- ceptores ocupados. Complejo, agonista-receptor Transductor Complejo agonista-receptor- Wwansductor intrinseca (Ki = afinidad del complejo AR pore! transductor) Como esta sla ecuacién para una hipérbole, Ia forma de la curva de concentracin-respuesta se explica si Ia respuesta es directamente proporcional a la {AR}. Por desgracia, esta simple teoria no explica tro hallazgo experimental: algunos agonistas, llamados agonistas pareiales, no pueden producir la misma respuesta méxima que los agonistas completos, aun si tienen Ia misma afinidad por el receptor (amiba, izquierda y centro, 2). Por consiguiente, ademés de tener afinidad por el receptor, un agonista tiene otra propiedad quimica Ila- mada eficacia intrinseca, que es la capacidad de suscitar una respues- ta cuando se une a un receptor (parte inferior de la figura). Un antagonista competitivo no tiene ninguna eficacia intrfaseca ‘yal ocupar una proporcién de los receptores, diluye efectivamente la Concentracién de receptores. Esto produce un desplazamiento parale- Jo de Ja curva log concentracién-respuesta hacia la derecha (arriba, derecha, M), pero la tespuesta maxima no se deprime. Por el contrario, Jos antagonistas inreversibles deprimen la res- puesta méxima (arriba, derecha, @). Sin embargo, en concentcaciones bajas puede producirse un desplazamiento paralelo de la curva log concentracién-respuesta sin que se reduzca la respuesta maxima (ari bea derecha, ©). Dado que un antagonista irreversible elimina de he- cho receptores del sistema, esté claro que no es necesario que todos los receptores sean ocupados para product Ia respuesta méxima (es ecir, hay una reserva de receptores). Unién de los farmacos a sus receptores Fuerzas intermoleculares Las moléculas de los fairmacos que se encuentran en el medio que rodea a los receptores son atraidas en wn principio por fueraas elec 10 ttostiticas de alcance relativamente largo. A continuacién, si Ja molé- ccula posee Ja forma adecuada para ajustarse con precisién en el sitio de unin del receptor, los enlaces 0 puentes de hidrégeno y las fuerzas de van der Waals fijan el Farmaco brevemente al receptor. Los antago- nistas irreversibles se unen a fos receptores mediante fuertes enlaces covalentes. Atinidad Es una medida de la avidez con que un férmaco se une a su recep- (or. Se caracteriza por la constante de disociacién en equilibrio (Kp), ue es el cociente entre las constantes de velocidad de las reacciones én sentido retrégrado (K.) y anterdgrado (ky) entre el farmaco y el receptor. La reproca de Ki Se llama constante de afinidad (K4) y (en auscncia de receptores de reserva, véase mis adelante) es la concen- tracién del faemaco que produce ¢1 50% de la respuesta méxima, Antagonistas La mayoria de los antagonisias son firmacos que se nen a los veceptores, pero no los activan. Pueden ser competitivos o itreversi- bles. Otros tipos de antagonistas son menos comunes, Los antagonistas competitivas se unen de manera reversible a los receptores y la respuesta tisular puede volver a la normalidad aumnen- tando la dosis‘det agonista, porque esto incrementa la probabilidad de colisiones entre el agonistay el receptor a expensas de las colisiones ‘nize el antagonistay cl receptor. La capacidad de una mayor dosis de agonista de superar los efectos del antagonista produce un desplaza- ‘miento paralelo hacia la derecha de la curva de concentracién-respuesta Y ¢8 la caracteristica distitiva del antagonismo competitivo. Los antagonistas inreversibles poscen un efecto que no puede re- se aumentando la concentracién del agonista. El dnico ejemplo importante cs el de la fenoxibencamina, que se une covalentemente a los adrenorreceptores 0. El bloqueo irreversible resultant es ctl para el tratamiento del feocromocitoma, un tumor que libera grandes canti- ddades de epinefrina (adrenalina). Otros tipos de antagonismo. Los antagonistas no competitivos no se unen al sitio receptor, pero actiian sobre pasos ulteriores para evitar a respuesta al agonista, como por ejemplo los bloqueadotes de los canales de calcio (cap. 15). Los antagonistas qufmicos simplemente se unen al farmaco acti- vo y lo inactivan; por ejemplo, la protamina suprime el efecto anticoa guiante de la heparina (cap. 19). ‘Los antagonistas fstologicos son pares de agentes que poscen efec- ‘os opuestos que tienden a cancelarse reefprocamente, como pot ejem: plo la prostaciclina y el tromboxano A, en la agregacién plaquetaria (cap. 19), Reserva de receptores En algunos tejidos (p.e. ¢1 masculo liso), Jos antagonists irrever- sibles al principio desplazan la curva log doss-respuesta hacia la de recha sin redvcir la respuesta méxima. Esto indica que la respuesta smxima puede lograrse sin que e agonist ocupe todos los receptores. Los receptors excedentes a veces se denominanreceptores“ociasos”, Pero este es un término equivoco porque poseen importancia funcio- nal. Incrementan la sensibilida y la velocidad de un sistema debido 8 que la concentracién del complejo farmaco-receptor (y por ende la respuesta) depende del produto de la concentracisn del agonist y a concentracién total de receploces. Agonistas parciales ‘Son agonistas que no pueden producir fa misima respuesta maxima que un agonista“pleno”. La razén de ello se desconoce, Se ba suger ‘do que el agonismo depende de Ia afinidad del complejo férmaco- receptor por una molécula transductora (parte inferior de la figura). Asi, un agonista completo produce un complejo con gran afinidad por ¢l transductor (pe. el acoplamiento a proteinas G, cap. 1), mieotas que un complejo agonista parcial-receptor tiene menor afinidad por el transductor y por ende no puede desencadenar la respuesta plena Cuando actian solos sobre los receptores, los agonistas parciales suscitan una respuesta fisiol6gica, pero en presencia de un agonista completo pueden antagonizar los efectos de este. Ello se debe a que algunos de los receptores ocupados antes por el agonista completo ppasan a ser ocupados por el agonista parcial, que posee menor efecto (cj, algunos antagonistas de los adrenorreceptores B, caps. 15 y 16) Eficacia intrinseca Es la capacidad de un agonista de alterar la conformacién de un receptor de modo que produzca una respuesta en el sistema. Se define ‘como la afinidad del complejo agonista-receptor por un transductor. Agonistas parciales y receptores de reserva. Un firmaco que es agonista parcial en un tejido sin reserva de receptores puede ser un agonista completo en um tejido que posea muchos receptores “ocio- 505", debido a que su escasa eficacia puede ser compensada por Ia activacién de un mayor nimero de receptores que los requeridos por ‘un agonista pleno. Bioensayo Los bioensayos consisten en el uso de un tejido biolégico para re- lacionar la concentracién del firmaco con una respuesta fisiolégica Por lo general, se utilizan tejidos aislados porque es mé fécil contro lar la concentracion del férmaco alrededor del tej y se elimina as fespuestas reflejs. No obstante, a veces los bioensayes se realizan con animales enteros, y los mismos principios se usaa en los ensayos lfnicos. Los bioensayos pueden utilizarse para estimar: + Ta concentracién de un férmaco (en gran parte reemplazados por los -méiodos quimicos); + sus constantes de unin, 0 + su potencia relativa en comparacién con otro férmaco. La mediciGn de las potencias relativas de una serie de agonistas en diferentes tejidos ha sido uno de los principales medios empleados para clasificarreceptores, por ejemplo, los adrenorreceptores (cap. 7) Ensayoe de unién Los ensayos de unin son simples y muy adaptables. Se incuban fragmentos de membrana de ej homiogeneizados con femaco mat. cado radiactivamente (por lo general con *H) y se recuperan cont ruaci6n mediante flracién. Después de la coneceiGn de la unign no especifica, se puede determina el férmaco-H unido alos receptoresy hacerseestimaciones de la Ky Ba (nimero de sitios de unign). Los ensayos de unin se utlizan ampllameate para estudiar los receptoes de los farmacos, pero tienen Ia desventaa de que no se mide una tes. puesta funcional ya menudo el farmaco marcado no se fija aun solo tipo de eceptores Localizacién de receptores Pacde estudiarse mediante autorradiograia ta dstribucion de los receptores, por ejemplo, en cores del cerebro, Ein los setes hurnanos & veces pueden usarseférmacos que emiten positrones para obtener ima genes (Lomografia de emisidn de positeones {PET]) que revelen la lo- calizaciOn y densidad de los receptores, por ejemplo, los receptores dopaminérgicos en el cerebro (cap. 27) Taquifilaxia, desensibilizacién, tolerancia y resistencia a los tarmacos Cuando se suministra un férmaco en forma reiterada, su efecto a ‘menudo decrece con el tiempo. Si la distminucidn del efecto se produ: ce répidamente (minutos), se habla de taquifilaxia 0 desensibilizacién, Se aplica el término tolerancia a la caida de la respuesta que es més lenta (dias 0 semanas), Se reserva la expresién “resistencia a los far ‘macos” para la pérdida de efecto de los agentes quimioterdpicos, como por ejemplo los antipaldidicos (cap. 42). La tolerancia puede implicar ‘mayor metabolismo del fatmaco (p. e., etanol o barbitiricos, cap. 3) 0 ‘mecanismos homeostiticos (por lo general no bien entendidos) que reducen gradualmente su efecto (p.e)., morfina, cap. 29). Cambios en los receptores pueden causar desensibilizacién (p. ¢), suxametonio, ‘cap. 6). Una disminucién de la cantided de receptores (regulacién en menos) puede acarrear tolerancia (p. ej, insulina, cap. 36). 1 3. Absorcién, distribucién y excrecién de los farmacos Vias do administracién Factores quo afectan ta ‘absorcién del férmaco - Oral: la més comin Sublingual: jas vvenas de la cavidad ! Formulacién Estabilidad al acido y alas enzimas Moiiidad intestinal Prosencia de alimentos en ol ‘estémago Grado do ‘metabolismo de ‘primer paso, {el pi del farmaco ¥ del pH del medio. El farmaco no fonizado es mucho ‘mas liposoluble ‘que el farmaco ionizado Las proporiones relatvas se obtienen or (para una base | sbi): = pK —pH Volumen de distribucién Vp Los fésmacos liposolubles ingresan en las células (p.o}, tanol) ‘Los fdrmacos muy ionizados quedan Cconfinados en ol liquido extracolular (P-¢, tubocurarina) Los firmacos muy unidos a protefnas © de elevado peso moiecular (heparina) son retenidos en la circulacion dl farmaco no lonizado se roabsorbo B Distribucién La mayoria de fos férmacos se administran por via oral y deben atravesat las paredes del intestino para ingresar en el torrente sangus- neo (izquierda de la figura, (>>). Este proceso de absorei6n es afecta- do por varios factores (izquierta), pero por lo general es proporcional la liposolubilidad del férmaco. De este modo se favorece la absor- ‘iGn de moléculas no ionizadas (B) debido a que son mucho més lipo- solubles que las ionizadas (BH®), que estén rodeadas por una “capa” ‘de moléculas de agua. Los farmacos se absorben principalmente en el Intestino delgado debido a su mayor superficie. Esto se cumple hasta ‘con los écidos débiles (p. cj, la aspirina), que no estan ionizados en el medio dcido (HCI) del est6mago. Los férmacos absorbidos en el tracto gastrointestinal ingresan en Ia circulacién portal (izquierda, LZ) y algunos son extensamente metabolizados cuando atraviesan el higado (metabolismo de primer paso). Los ffrmacos que son suficientemente liposolubles como para ab- sorberse prontamente por via oral se distribuyen con rapidez. por todos, Jos compartimientos acuosos del organismo (©). Muchos férmacos circulan unidos de manera laxa a la albmina plasmstica, y se estable- ce un equilibrio entre el farmaco unido (PB) y el firmaco libre en el plas- ‘ma (B). El farmaco unido a las protefnas plasméticas queda confinado en el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolégicas Si el firmaco se administra por inyeccién intravenosa, ingresa en la circulacién y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar sucesivas muestras de sangre, se puede medir Ia caida de la concentra 12 ign plasmética del férmaco a lo largo del tiempo (es decir, la veloci- dad de eliminacién del farmaco) (Jerecka, grafico supesiot). Con fre cuencia, la concentracién cae répidamente al principio, pero después la velocidad de dectinacin disminuye en forma progresiva. Esta cur ‘va se denomina exponencial y significa que en cualquier momento dado se elimina una fraceién constante del férmaco por unidad de tiempo. Muchos firmacos presentan una caida exponencial de la con- centracién plasmitica debido a que las velocidades con que operan tos procesos de eliminacién del férmaco suelen ser ellas mismas propor- cionales a la concentracién de férmaco en el plasma. Estén involuera- os los siguientes procesos: 1. Bfiminacién con la orina mediante filtrackén glomerular (dere- cha, Km. 2. Metabolismo, por lo general en el higado. 3. Captacidn por el higado y ulterior eliminacién con la bilis (Linea Hena desde e! higado). Un proceso que depende de la concentracién en cualquier momen to dado recibe el nombre de primer orden; la mayoria de los farma- ‘cos muestran una cinética de eliminacién de primer orden. Si algtin sistema enzimatico responsable del metabolismo del farmaco se satu- ra, lacinética de eliminacién cambia a orden cero, es decir, la veloci dad de eliminacién opera a valores constantes y no es afectada por un aumento de Ia concentracién del {armaco (p. ¢., etanol, fenitoina). Vias de administracién Los farmacos se pueden administrar por via oral o parenteral (es decir, por una via no gastrointestinal), Oral. La mayoria de los ffirmacos se absorben por esta via, la mas ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos {armacos (p.¢}., bencilpenicilina, insulina) son destruidos por el écido 6 las enzimas gastrointestinales y deben administrarse por via paren- teral. Inyeccién intravenosa. EI firmaco ingresa directamente en la cit culacidn y sortea las barreras ala absorcién. Se utiliza: + cuando se requiere un efecto rapido (p. ej, furosemida en caso de edema pulmona); para una administracién continua (infusibn); para grandes volmenes, y pra férmacos que provocan dato tisular focal cuando se adminis- tran por otras vias (p. ej, firmacos citot6xicos). Inyeccién intramuscular y subeutinea. Los férmacos en solu ci6n acuosa por Jo general se absorben con bastante rapidez, pero la absorcidn puede retardarse administrando el {érmaco en forma de &s- ter (p. 6). preparados de neurolépticos de liberaciGn lena; cap. 27). Otras vias incluyen la inhalatoria (pe. anestsicos vols, al- sgunos férmacos usados enel asma) y la épica (pe) unglentos). Las administraciones sublingual y rectal cluden ta circalacién portal, y los preparados sublinguales son patticularmente valiosos para adminis- tratfrmacos sujetos aun elevado metabolismo de primer paso, Distribucién y excrecién El farmaco se distribuye por el organismo cuando alcanza la circu lacién. Debe penetrar a continuacin en los tejidos para actuar. ‘ya (vida media) es el tiempo que tarda la concentracién sanguinea del férmaco en caer a ia mitad de su valor original (derecha, grafico superior). La medici6n del fyp permite calcular la constant de elim!- nnacién (Ky) a partir de la formula 0,69 t K,es la fracci6n de farmaco presente en cualquier momento que seria climinada por wnidad de tiempo (p. ej. Ky = 0,02 min" significa que se elimina el 2% del farmaco presente en un minuto) ‘La curva exponencial de la concentracién plasmatica (C,) en fun- cin del tiempo (1) se expresa por: CwCekat ciertos tejidos. El volumen de distribucién se puede utilizar para cal- cular ta depuracién (clearance) del férmaco. Depuracién (aclaramiento o clearance) es un concepto importan: te en farmacocinética. Es el volumen de sangre o plasma depurado de Firmaco por unidad de tiempo. J.a depuracidn plasmética (Cl,) se ob- tiene mediante la relacién: Cly= Vo Ka La velocidad de eliminacién = Cl, x Cy. La depuracién es la suma de los valores de depuracién individuales. Asf, Cly = Cl (depuraci6n rmetabolica) + Cl, (excrecién renal). La depuracton, pero n0 el fyn, proporciona un indicio de ta capacidad del higado y del risién para eliminar los férmacos. Dosificacién. Los valores de depuraci6n se pueden usar para plani- ficar regimenes de dosificacién. TeGricamente, en un tratamiento farmacol6gico es necesario mantener una concentraciOn plasmatica stable del farmaco (Cy) dentro de margenes terapéuticos conocidos. El estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del farma- ‘co en la circulaci6n sistémica (frecuencia dc dosificacién) equipara la velocidad de eliminaciGn. Ast, frecuencia de dosificacion = C1 Cys. Esta ecuacién puede aplicarse a una infusidn intravenosa porque la

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