Forme etiologice ale dislipidemiilor Adrian Viad, Alexandra Sima 1, Hipercolesterolemia familial 2, Defi¢itul familial al apoproteinei B100 3. Hipereolesterolemia poligenica 4. Mutat le altor gene ce duc la eresterea nivelului LDL, . Hiperlipidemia familiaki combinati 6. Disbetalipoproteinemia familiala (hiperlipoproteinemia tip III) 7. Deficitul de lipoproteinlipaza 8. Deficitul de apoproteind CII 9. Hipertri eridemia familial 10. Hipertrigliceridemia sporadic 11. Hiperlipoproteinemia(a) 12. Anomalii primare ale metabolismului HDL 13. Hipolipidemiile primare 14, Alte anomalii lipidice rare 15. Anomalii secundare ale metabolismului lipidic In cele ce urmeaza vor fi abordate cele mai importante forme etiologice ale dislipidemiilor |. Hipercolesterolemia familial | 7 3 11. Definie fo lades Uwe. Fipercolesterolemia familiald este ‘0 boala rola fecvent, cauzati de mulaii ale gene). ceptorului lipoproteinelor (LP) cu_densitate joasa(CDL-R), situata in portiunea distal a brafulig-scunt al cromozomului 19, anomalie ssc fie SE Solon arias oR stinjeammlreitones $i provoacd eresterea concentrafilor LP cu den ie DL) sia colesterolului total Boala se prezinté sub dowd forme: hete- at ean gh Shor) 9 homegoCal goes mo = Ta populatia generall, prevalenta formei beesaigae e Weerolend ee: ale eae de opeoximaty 500 (0550, tec oe homoriate de 1/0000 (ext popu he la care afectiea este mai feeventintint). 1.2. Patogenie “Transmiteres mutajiilor genice ale LDL-R are loc autozomal dominant, Aceste mutaii sunt foarte nummeroase (peste 900) sipotfigrupatein rei catego(d- mutatii mule sau nonsens,ceimpiedic’ sinteza LDL-R7* pele ce afecteaza capacitatea recepiorului d®-rinteractions eu Tganziide pe Ur ttinoinsrctnenL DLR LDL este Formals, dar interalizarea complexului nu se poate realiza. Severitatea boli este mai redus dae mutatiile permit functior = receptonului. Malfunctia LDL-R diminuf sau face impo- sibil clearance-ul LP ce se climing prin legarea pe acest receptor: LDL, al céror_ligand_este apoproteina si LP eu_densitate intermedi (DL), ligand. fn cet din uo az, fiind_apo-F. Ce este acumula Tor in plasma i eresterea, incd de la nastere, in | valorilor colesterolului total: de formele heterozigote si de 4.6 off Tr Sele Fomozigote, Cantitatea mare de CDI este sctaat ap fap oxidarea particulei, de i aati ecenael el242+ drm Vag, Alesondra Sina acumularea_acestora, ineireate cu_colesterol Sterificat, To diverse fesuturi, printre care, Pereiele arterial, tendoanele si pielea, cu aparitia lunor modificari patologice —(ateros in primul- az; aaoame, in cel eat doll, cexantelasmd,_de“exempliy in cazul localiziri dermis). Ti tendoane, colesterolul liber se acumuleaz% extracelular, in asociere eu fibrilele de colagen, iar colesterolul esterificat se giseste in macrofage 1,3.Tablou elinie 4.3.1. La pacientii heterozigofi, tabloul clinic este reprezentat, in aproximatiy 75% dintre cazuri, de xantoame tendinoase, intiinite, de eee i cetera ae ‘mini, cu aspect tipic (noduli cu_mirimi_ de milimetsi) sau discrete (aspect de ingrosare. a tendonului). Prezenta lor Ia caleaii poate deter- mina episoade repetate i je tendinité achiliana Alte manifestari elinice sunt x¢ si pelea eee (Gnainte de 40 de ani). ~ Boala_coronariand, cu debut la_adultul tan, este frecvent ntlniti, diagnostieul ei fiind Stabilit, de regula, in jurul varstei de 45 de ani, att la birba nei (Sau mai mpUTTT, incuz de _aeroscleroz) De_multe ori, insi, subiectii_sunt_asimp- TTR SRST HET ath Tntamplstor re sia altor factori matice dé Ta virste gi mai tineré, Caracterstice ‘Sunt xantoamele tuberoase, mai mari decat cele tention vfnd diensiuni de odin centimgisilor), ce apar aproape intotdeauna pin’ la’ Vista de 6 ani. Acestea sunt protuberanfe etfanate, date de macrofagele incireate cu colesterol, ce se€ din zone tegumentare ‘expuse traunelor (coate, genunchi). In plus a fel 8 5 heterozigoti, pacienjii homozigofi prezintt Xantelasma palpebral, xantoame tendinoase si boala coronariand, manifestani apirute mult mai devreme (Inainte de varsta de 10 ani), Boala coronarian este foarte agresiva, in absenja ‘wilamentului corespunz%tor,infarctul miocardic surventnd de regula, in jurul vars iar decesul la aproximatiy 20 de ani Homozigotii sunt suscepti side a dez- volta sfehozd_aorticd, localizaté valvular mupeialalag os ee a Tasesiptiipata Caracteristicl este hipercolesterolemie, breath ne de a ater, ef ce pom liagnostic precoce, prin analizarea sangelui obilial. Tn exp hnecorigoples Seek total depageste, de regula, 300 mg/d, colesteroll LDL (LDL) este mai mare de 250 guy, iar a homozigoi, coleseroll iol ese coprin nite 15. Diagnostic Diagnosticul de suspiciune al formei hete- rozigote a_hipercolesterolemici_familiale este pus pe baza unui istoric personal si familial ‘boald coronari (boala este prezenti la aproximativ 1 din 25 de barbatice supraviefuiese SET ae aort-ca poe aoe de varsta de 25 de ani) si a semnelor clinice ‘enumerate deja, si confirmat de concentratiile plasmatice crescute, ale colesterolului toil $i LDLe, si normale, ale trigliceridelor. Pentru cf tcsele “Ce STOERTEGE AUNT gene LDL-R sau malfunctia receptorului sunt foarte ipessccocalad Hie Oo leo de cercetare performante, ele nu se folosese in Sania Stabilirea diagnosticului_complet_include oi def SFE pee neoleme al la alfimembri ai familie. ——Diagnosticaldiferental are in vederey+ de- ficitul familial de ag (cu fenotip similar) iP hipercolesterolemia poligenicd (pacientii prezini& valor crescute ale colesterolului total gi LDLe, dar nu au xantoame tendinoase). Diagnosticul hipercolesterolemiei familial, forma Kiomozigotf,tebuie suspectatla orice copl ce prezintd o concentraie a colesterolului-foarte crescutd (4 500 mg/dl) sau xantoame. in aceste cazuri, ambi} parinji posed’ mutaia ened si prevint marifesi lice le fame! hheterozigote, 1,6. Tratament ‘Tratamentul hipercolesterolemici familiale este necesar pentru a redi | | / | | Eaparijic « aterosclerozei, cu toate manifestarile sale, si este diferit in_formele_heterozigote, comparativ cu cele homozigote 1.6.1. Terapia hipercolesterotemiei fami- ale heterozigote consti in regim_alimentar, imentar este de aproximati si importanta, dicta determing doar 0 reducere ujoari, cu, $-15%) a colesterolemici astel incit baza teraplet 6 constituie medicatia hipocolesterolemianta. In prezent, medicul prac- “Tician-are la dispozitie statine eficiente, incit cxistd posibilitatea ca si iumai monoterapia si fie suficienti ~~De multe ori, ins, este necesario.asociere de preparaie cu efect hipocolesterolemiant, in ordine cronologicd, prima strategie < medicamentoasé pentru acesti_pacienti_a fost fin_doza_redusa) cu o Xuneori fiind_necesare rei) latoare de acizi biliar si ile depletizeazi hepatocitele de colesterol, detcrmindnd_o crestere reactivi a numarului LDL fumnctionali, pe suprafaja acestor celule (Sietizaji din alela sénatoasa) si o scidere consecutiva a colesterolemiei.. _O asociere mai reeentd este aceea dintre 0 statind (in doz maxima) si ezetimi. Qeoomecmereeye sorbia nest « sme Baar eo pictteipagra ecient ‘tu tolereaz me. ne Sacer women eae alee tratamentulu, exist numeroase controverse. Pe deo parte, aterogeneza este un proces cy evolutie indelungatd, ce debuteazi la varste tinere, ceea ce ui un argument peri iiferea teri cat mai curdnd dupa stabilirea diagnosticului (mentionim cf statinele pot fi folosite la copii cu hipereolesterolemic familialé_heterozigots, ‘incepand de la varsta de 8 ani). Pe de alt Parte, sevice bal coronaan 0 cate signal pn cel putin in decada a patra de via, ef placa eaterom poate regress, prin trntament apresiv, Forme elo ale dlpldrior + 243 ‘ar statinele in doze mari pot avea unele efecte adverse, eeea ce consttiie argumente pentnu temporizarea_mome pina la varsta de 25 de ani la la femnel cxapici, afi i 35 de ani atitudine rational pare a fi initerea misurlor de regi alimentar gia tatamer iat cuLrezine, ce mu au toxicitate sistemicd, imediat upi diagnostic, si addugarea ulterioard’ a upor— niedicomente ei fect msi puternic. cum sunt statinele, Nu trebuie omisi_ecilalti factori_de- tise pentru ateroscler0Zi, a ciror asociere obligi la un ‘ratament intensi drste tinere (interzicerea fumatului, Terapia corectd a hipertensiunii arte- riale ete). .2. Formele homozigote, cw foarte putine excepjii (si anume, cazurile care mai pistreaza 0 ‘capacitate reziduala, chiar daca ea esteredusi, de legare a LDL, si la care 0 combinatie de statins in doz maxima si ezetimib induce reduceri ale OTS Temek SUAO'C) a bene tratament ficient. “Cea mai_adecvati. metoda terapeuticd a acestor pacicnti este reprezentati de indepirtarea selectivi a LDL din plasma sau singe, prin afereza extracorporealé combinatis cuadsorbiaparticuleior (LDL aferezd) ,efectuat la intervale de 1 pana la 3 sapiamani. Exist si terapii_experimentale pentru aceasti afectiume, ca:)+ transplantul hepatic (ce aduce LDL-R functionali, dar est@-fasoyt de complicatiile specifice transplantului); 7+ efectuarea sunturilor portocave (ce determin’ ocolitea ficatlui de e&t¥e nutrienfitalimentari) s+ terania gonicd (ce a dat ezultate in iro; dar a clrei tehnica nu este ined pusa la punct pentru organismele vii, experimentele fiind in curs de desfasurare). . Deficitul familial al apoproteinei, Jnsoo’ ie 2.1. Definitie Deficitul familial _al_apo-B100 este 0 boali relatv-frecvens, cauzati de o mutatic 8 apo-B100, ligandul dine LDL si LDL-R ~~ Th popula and, deficitl familial a spoBIDO ae © prevalent probablt de 17750-1/500244+ Adrian Vad, Axara Sn 2.2, Patogenie trigliceride normale), mai ales dacé pacientul “Aceasti forma de dislipidemie este cauzati de mnutati ale ge Lapo- B00 (sunt pe ba aprbape tou cazurile de deficit familial al apo-B 100, este fnlocuirea argininei cu glutamina, in pozitia 3500 (altele sunt: substituirea arginine cu triptofan, in pozitia 3500; inlocuirea arginine cu cisteina, in pozitia 3531, in vecinatatea re- ziunii de legare de receptor). Boala are 0 transmitere auto; i nant re. ~~ Consecinta anomal formajiei apo-B100 in domeniul de interactiune culiganzii, cu scdderea capacitatii sale de legare, Clearance-ul_plasmatic al LDL este intarziat, cil aproximativ 0% ceca ce duce la cresterea nivelului LDLe Si, Bineinjeles, si a colesterolului total. Particulele LDL defecte se acumuleazi in plasma, in proportie crescuti, in comparatie cu LDL normal. 2.3. Tablou clinic Tabloul clinic se suprapune, in bund masurd, celui al hipercolesterolemiei familiale. Pacienti prezinti xantoame_tendinoase, xantelasmi si boali coronariand precoce, dar ateroscleroza are but mai tardiv si 0 evolujie mai benign, devat in cazurile de hipercolesterolemie familial iomozigote). ia pentru fenotipul_mai_pujin sever, caizat de deficital familial al apo-B100, este data, de pistrarea unei capacitati partiale de legare de receptori a LDL si de existenta unui clearance alemnantilor, mediat de apo-E, normal (ambele lite la_pacienfii cu hipercolesterolemie familiala), 2.4. Inyestigatii paraciinice Paciesfitprezint valori_crescute ale colesteroluui total i LDL, fra ins ase atinge valorile din hipercolesterolemia famili 2.5. Diagnostic La fel ca in cazul hipercolesterolemici familiale, diagnosticul deficitului familial al apo-B100 este sugerat_ de LDLe creseut (cu i este modificarea con: Prezini_santomatozi_si_un_isorie_fumiia le boalé coronariani precoce. Cert eecreere genetil, fir de care cele dou hiperlipidemit (hipercolesterolemia famiiala si deficitul de apo-B100) nu pot fi deosebite,. Desi disponibila doar in laboratoare de cercetare performante, analiza genica la aceste cazuri este ‘mai usor de efectuat decat la pacientii eu hiper- colesterolemie familiala: existenta unci mutatii responsabile de majoritatea cazurilor face posibil ‘un sereening bazat pe un test de tip ,polymerase chain reaction”, al ADN-ului izolat din singe, atat la pacienti ets la rudele acestora 2.6. Tratament Terapia este similar cu_a_hipercoleste- rolemieifamiliale, find reprezentata de aso- cierea dintre dicta hipolipidicd si_ medica hipocolesterolemiant’. Se folosesc, cu rezultate bbune, atit medicamente ce scad productia LDL (niacina), cat si cele ce cresc expresia LDL-R, in vederea accelerarii clearance-ului particulelor LDL normale (statine, rezine). [3. Hipercolesterolemia poligenica | Hipercolesterolemia_poligenica reprezinti © hiperlipidemie Ia aparitia careid contrib numerosi factori_genetici (ce influenteazd ab- sorbtia si metabolismul intracelular_al_coles- iu wgnosticul rezultd: dup excluderea altor hipercolesterolemii_primare, la pacienti ce B prezint& xantoame tendinoase gi care au cel mi adele de gradul cu aceasta anomalie lipidic: Terapia respect ghidurile actuale privind ‘ratamentil hipercotesterolemiel.—_ 4, Mutatii rare ale altor gene ce duc la (eee nivelului LDL 4.1. Hipercolesterolemia _autozomal_ recedivi, identficati Ia familii din Sardinia si Liban, este foarte rara si se produce prin anomalii ale génei Arh, ce codeazi_protcing ARH, cu rol, probabil, de protein’ adaptoare, necesard_pentru _infermalizarea _complexultLDL-LDL-R in hepatocite si limfocite (ay insi gin fbroblayt cutanai). Tabloul clinic este similar cu al hipercolesterolemici familiale homozigote, cu deoscbirea cd prin pacienilor au valor: normale ale lipidelor Unul_dintre camurile cunoscute & putt fi tratat cu succes eu n asosiere cu ezetimib, obfiniindi-se o valoare a LDLe-<100 mg/dl doze mari de 42. Hipercolesterolemia.autozomal_do- inanta poate fi determinata de mutatia a dows gene, Prima este cea care codeazi colesterol Fachidroxilaza, enzima ce catalizeaza sinteza Jochidroxicolesterolului, precursor al_acidului colic, Mutatia a fost descrisd lao singura familie Din cauza absentei acidului colic, homozigotii prezint& o acumulare intrahepatocitara a coles- terolulu, se imbolnvese de ltiazatbiliar, iar co- lesterolemia este cuprinsa intre 300 si 400 meal Tratamentul pacientilor necesit asociere de statine in doze maxime si niacina. Acumularea intrahepaibcitard a colesterolului scade rispunsul terapeutic Ia doze mici sau moderate de statine. Cea de-a doua mutajie, de asemenea, foarte rar, este a gene enzimei proprotein convertaza subfilizinalkexina tip 9 (PCSK9), ce codeazi o convertaza (NARC-1), bine exprimata in ficat, despre care se presupune 4 ar avea un rol in catabotismul LDL-R. Unele mutatii ale PCSK9 determina amplificarea functiei NARC-I si, con- secutiv, hipercolesterolemie, Este de semnalat aptul ca au fost descrise si mutafii ale genci ce duc la diminuarea funetiei NARC-1, asociate cu concentrati scizute ale colesterolului total si LDLe, ele fiind prezente la circa 2% dintre afro-americani si la doar 0,1% dintre americani | 5. Hiperlipidemia familial combinata] S11, Definigie ‘Fiperlipidemia familial combinati este o afectine frseventa, cw etiopatogenie neprecizats, ‘maifestatd prin crestor’ ale nivelului plasimatic aiat al colesterolului total, et sal trigliceridelo, 51 prin rise ereseut de boali coronariana. cconsiderat e8 hiperlipidemia fmi- liala combinaté afecteaza 0,5-2% din populatic, dar studii mai_tecente sugereaz4 o& prevalenta este mult mai mare (de 5-7%). Forme woogie le dliidemitor + 245 52, Patogenie Substalusnetcal at cat, dar modetul de transmitere este autozommal ominant si, din aeest mot, mul timp dupa descrictea initial a boli ¥ este produsd de o mutate a unei singure gene. Jn prezent, se presupune ci sunt implicate mai ‘uke gene, acesteafiind, probabil, anumite alele ale upstream stimulatory factor-I” (factor de transeripfie ce regleazi expresia a numeroase gene, implicate att in metabolisml glucidic, cat since! lipidic), ale factorului hepatoctarnuclear CHINE) 4a 51 ale complexului_genic-al_apo-Al, AIV, -AV si -CIII, De asemenca, au fost descrise 51 unele locusuri mutante situate pe cromozomi 11, 16 si 19, dar si altele, precum si stilul de vii necorespunzitor. Prezenja concomitenti a altor afectiuni genetice, &2 forma heterozigots cficitului de lipoproteinlipazé (LPL), ce de- termina hipertrigliceridemic, moduleazi—ex- presia_fenotipicd a _hiperlipidemiei_familiale ombinate, ‘Mecanismele ee induc hi i, hipertfighiceridemia sau ambele anomaliilipidice sunt insuficient cunoscute. Se pare cé un rol important flare producerea in exces a apo-B dice Ta eresterea densitate foarte joasa — Nici patogeniac lor scizute cu densitateinalté (HDL) ny este cunoscut in general, hipertrigliceridemia se insoreste de con- centri ieT ale colesterolulii HDL (HDL«), ‘ecanismele-acexe\asocieri find fie sciderea substatuli pentru formarea HDL, ca umare a feet ealabolismului LP ce contin apo-B fe acesTerafeairansferluicolestrolluiestrifct, dela HDL la Pei apoB, sub actiunea poteine ‘de wansfer al-esterilor de colesterol (CETP), ultatea clarificirii patogeniei_ hiper Tipidemiei.familiale combinate este cauzaté si de lipsa de specificitate_a tabloului clinic. Exist 91 alte afectiuni ce_prezintaun fenotip nilat, De exemplu, packets i emia familial, caractrizal “Sena crest alate [20m ar onmile ale eolesteofulis,przin la fe.ca st pacien{ii cu hiperlipidemie famil as TEDL mici_ si dense, tn_consenrai_erescute De asemenea, pacienfii ouAdvion Vad, Alsondra Sona Mos tratii plasmatice crescute de apo-B si sezute de HDL, au aceleasi particule LDL mici si de plasma. Se pare cd insulinorecistenta st la baza tuturor celor tre afectiunis sindrom metabolic, hiperapobetalipoproteinemie si hiperlipidemie familial’ combinata. Investigajile specifice (studi extinse in familiile probanzilor suspect de hiperlipidemie familial’ combinaté, dozarea apo-B, pentru hiperapobetalipoproteinemie, ¢a $i a insulinemiei gi glicemiei, pentru documentarea sindromului metabolic) nu sunt aceesibile in practicd i, prin urmare, diferentierea dintre aceste tei afecfiunirimane difcila. $3. Tablou clinic Dei, inifial, s-a crezut ci hipercolesterolemia familial combinatd se instaleazé numai dupa pubertate, acum se stie cd ea poate si existe sin copilitie. Xantoamele nu carac aceast hiperlipidemie. in schimb, boala coronariani, pit inainte de vista de 0 dani seo obigmith Pacienfii au freevent si alte anomalii metabolice, ce se asociaza celo lipidicos intolerant la glucozs, obezitate say hiperuricemie. 5.4, Investigati paraclinice Pacientii cu hiperlipidemic famitiala com- binata au cresteri_ moderate ale colesterolului total si triliceridelor, acest tablou biologie find ‘inialnit la mai multe persoane din cadrul unei famili Fractiunea lipidica predominant miriti Poate fi diferitd, la diversele rude, dup cum poate varia, in docursul timpului, la aceeasi persoan’, Aceasti variabilitate este un indiciu valoros ci pacientul respectiv ar putea avea hiperlipidemie familial combinata. Concentrajiile HDLe sunt frecvent_diminuate, mai ales dac prezinti hipertrigliceridemie marcat ppacientul 5.5. Diagnostic Diagnosticul —hiperlipidemiei familiale combinate este dificil. E1 trebuie suspicionat la subi are existd si un istorie familial de boala oronarian precoce, Pacienji mu prezints xanloamesi Wecveat, au valoriscaolc ale HDL, obezitate, fen ‘menfionat, att Ia subiectul in eauzi, eat familia acestuia, i excludereaunei hiperipide secundare (diabet zaharat~-DZ, sindrom nefroe hipotiroidism). Revent s-a propus redefiniren hiperlipidemiei familiale combinate, eu ajutonl valorilor limit ale trigliceridetor (2133 mil) $i apo-B (125 mga, fri ca propunerea si fe inci acceptata. 5.6. Tratament ptimizarea stilului de vats este obligatore, deoarece contribuie la corectarea unor pertubiri metabolice favorizante ale dislipidemiei (obe- Zitatea, insulinorezistenta), Tratamentul farmacologic trebuie si fie 2000_mydl), Tot la asemenea valori_ ale twgliceridelor, pacientii prezinta—xantoame eruptive gi lipemia retinas, Durerileabdominale (Ga Sau irk pancreatiti act) dispar cand an ermal ies Boala coronariand mu este @ caractrsich Totusi, decesul_survine mat, find cauzat, de obice, de pancreaia ek. Dip 24 de ore do psfare a alder, plasma precin, la suprafat, un inel cremos, eprezentat de chilomicroni, infranatantul find lar; daca acesa este twlbure, atunci gi VLDL sunt in concenirafi cre a creseuie, 7.4. Iveta paracnce O17 sau cu defect hete- sexe compe rea, in mo acti, eae al nil de Gall, Sreaees ween “eterminati de ingestia e_lipide alimentare. Trigliceridefe im concentraii foarte maci ocupd un volum plasmatic ‘semnificativ si, de accea, se /pot inregistra valor fas scazute ale electroitior (ae exenipiprendoliponateie)- tr conde in care laboratorul foloseste_pentra diagnostic fam Toten sat code ined a and selstiv dein, nu ins cea decd. Tendia de corectare a atremii, prin administrarea’ de soluitperfuzabile saline izo- sau hipertone, poate determina tulburar severe Peniri-a evita aceasta eroare, chilomicroni tre- buie sa fe indeparayi prin centrifugae, inainte de masurarea electro ~“Heterozigogiiprezinté doar 0 diminuare @ activitijii LPL gi au freevent hipertrigliceridemie usoard sau moderatd, VLDLe ereseut $i HDLe seazut. Expresia lor: lor fenotipica este. accentuatii de— varstd si de prezenta obezitati. 75. Diagnostic Diiagnosticul de suspitiune al acestui tip de dislipidemie pomeste de Ia episo: de dureri abdominale si de Ta copii. Cum am mengionat, in azul unor_con- centrafii ale trigliceridelor >2000 mg/dl apar _/Pancreatita acuta, Xantoamele eruptive’ ipe retinalis, Fiind o boala recesivi, istoric ‘te negativ la parinfi, putind fi pozitiv in cazul fratilor sau surorilor, = ‘Diagnosticul de certitudine se pune prin jei_activitatii lipazice. a plasmei, dupa adminisrarea intravenoast a he- pane, Jn mod normal, heparina determing suprafata endoteliulut eapilar) si eliberarea ei in plasm, pecareo clarifica. Mutatia specific’ poate fi identificaté doar in laboratoare specializate250 * Adrian Vid Alexandra Sma Deficitul familial al LPL trebuie diferentiat de cel al cofuetorului apo-Cll, ce induce, la sronemie, trigliceridemiei_la_valori cat_mai_ orice caz, sub 1000 mg/d), in vederea prevenirii tunor episoade de pancreatiti acutd Concentratia chilomicronilor_si_trigliceridelor find strict sential Tatamentl inal al pacienflor eu pane acuti c¢ itr-un regim alimentar fara lipide, pint en where ang sma putin d 1000 mg/dl. Ulterior hipolipidica de curs lungi, ce conting de lipide zilnic (sub(10% din necesarul cal Intrucat tigliceridcle ce contin acizi grasi cu Tan medi (maximum 10 atomi de carbon, ca, é€ exemplu, acid zaproic, caprilic si capric) tree cin intestin in vena port, direc, fri a fi incluse ia chilomicronilor (cum se intémpla cu triglceridele cu lant lung), ele pot constitui ide alimentare, Administrarea acestora, isd, poate fi toxicd pentru ficat. Ingestia alcoolului este interzisé, iar dieta trebuie suplimentatd cu vitamine liposolubil. De bios) riers eesclesnee ineficient. Se administreaza, totusi, fibrati sau Orlistarul poate avea efecte importante, la uni pacienfi cu hipertrigliceridemie severa, Defictul de apoproteina CII 10 mutatii) determina o distipidemie manifestata Print-un sindrom chilomieronemie ind fonts ta mai putin de 11.000.000.de locuitor, Apo-ClT este un factor activator al LPL, iar anomalit ale acest defictar. Consecina este acumularea LP bogaty in trigliceride (chilomicroni, VLDL sau ambele), cu consecinjele prezentate pe larg in-subea. pitolul 7. 483. Tablou clinic ‘Tabloul clinic al homozigotilor este repre- zentat de_episoade tepetate, manifestate prin pancreatité acuta sau dureri_abdominale, ce par in copilarie sau Ia adulfii tineri. Serul este lipemic si prezinti un inel eremos la supra, reprezentat de chilomicroni, chiar de post alimentar, confirmind astfel clearance-ul incefinit al acestor particule, Pacienfi eterozi- Zofi sun asimptomatici 8.4, Investigatii paraclinice ‘La bomozigoti, nivelul trigliceridelor este mult crescut, depisind, de obicei, 1000 mg/dl, dar, in cazul heterozigosilor, trigliceridele pot fi doar usor crescute, iagnostic de certitudine sunt necesare investigatii speciale, care evidenfiaza absenja~apo-CIl_(precum_electroforeza_ apo plasmatice) sau incapacitatea plasmei de aactiva LPL in vitro. ek aly * (8.6, Tratament “Tratamentul defictului apo-Cll este identi cu acela al deficitului de LPL. In plus, la pacientii cu pancreatid acuta se poate transfuza plasma, ce aduce apo-CII si curdtd singele de chilomicroni de VLDL. 9.1. Definitie Hipertrigliceridemia_familild este o-dis- lipidemie cu prevalent necunoscutd, caracte- fizatiprin eresferea concentrafiel plasmatice a VEDI gi prin urmare, 9 wigliceridelor. 9.2, Patogenie Ssitaniejeotce! care eet ba bipspiigliceidemie:familale sunt incerte, dar afectiunea se transmite dupa un model dominant‘Au fost desrise unele anomaii_ ale genei SUCIOAD situa pe cromozomul 13 cecodeach Sensportoral ileal a aeiilor bili), precum Teen situate pe eromozomul 15, asciate cu hipeniliceridemie (ind tote acestea 1 pot lion patogentichipertriglicridemi.fami- MAU ci mecanismele de_producere a hiper rigtieridemie! faite nu sunt bine eu toscute, Se pare cf rolul eel mai important i are drept Tezultat seerefia_unor part bogate in trigliceride. In prezenta productiaacestoracreste unor fictor fivorizang¢hipoioidism, terapie estrogenic’, consum de alcool). Obezitatea si {nsulinorezistenta sunt ftecventintalnte, iar sin- romul metabolic este evidentiat 1a circ 70% dintre pacienti, Nu se ste sigur daca, in prezenta VLDL mari, boyate in trigliceride, riseul boli coronariene creste, fiindel, desi exist date ce sustin aceasti ipotezd, o analizi mai atenti indica faptul cf riscul este conferit mai degraba de coexistenga altorafectiuni (DZ, hipertensiune arterial, sindrom metabolic sau ‘concentrati selzute ale HDLc), 9A. Investigatii paractinice ‘Dupii pastrare la frigider, plasma pacientilor cu hipertrigticeridemie familialé are_un-aspect tulbure. Hipertrigliceridemia este moderati (200-500 mg/dl), mulfi dintre pacienti avénd LDL normal $i, trecvent, ‘0 scadere a nivelului plasmatical HDL. Cresterea trigliceridelor se realizeazi, de obicei, la varsta adulta si, pe fondul interventiei factorilor favorizanti_mentionati,trigliceridele Pot depasi valoarea de 1000 mg/dl. Forme etiologic le dlpidemilor _* 251 _9.5. Diagnostic ~Diagnosticul este posibil in prezenja-unor concentra crescuteale trigliceridelorsinormale ale colesterolului. Boala poate fi confirmata doar dachipertrigliceridemia este prezenta la eau umd dine ruse de gag ale -pacientului. Deoarece la copii pacienjlor ny au fost efectuate stu referitoae la existenja ano- maliilorTipiice, nu se siie dac& $i acestia pot fi ese: Uncor perngieeidoni ease poate confunda cu acele forme de hiperlipidemie familial combinati, ce se manifesta doar prin hipertrigliceridemie izolat, consecutiva eresterii VLDL plasmatic. 9.6, Tratament asurile terapeutice sunt reprezentate de: + 0 dietd constand in restricfie Tipidiedl« indepértarea sau tratamentul factorJorfavorizanti (DZ, terapie estrogenica, alcool) si * mijloace farmacologice. Se recomanda medicamente ce reduc-concen- tratia trigliceridelor, ca fibratit si niacina, ou menfiunea 6 aceasta din ura trebuie folositt La fel ca si in cazurile de hipercolestero- lemie, existi gi situatii_in care cresterea gliceridelor poate fi produsi de factori genetici sau de mediu necunoscufi, Hipertrigliceridemia sporadic& poate fi diferentiata de sindroamele familiale, descrise anterior, prin absenta sa la ude, Evaluarea si tratamentul_pacienjilor se realizeaza in_conformitate cu protocoalele in inemia(a), / Definitie Hiperlipoproteinemia(a) este © afectiune iti de cresterea concentratiei plast ea gee ae Zon Tak ‘LL.2. Pato Gent apoia) este localiat, dupl cum ‘mai mentionat, pe bratul fungal eromozomil Potimorfismul acesfeia controleaz8 dimensiunea apofa) si concentrajia Lp(a). Ire dimensiunes252. * Adrian Vid Alexandra Sima igoformei_apo(a) si concentrajia_plasmatick a Lp(a) existi o corelagie inversa. Nou clinic exist particularitiyiclinice, care si sugereze_hiperlipoproteinemia(a), aceasta poate fi binuiti Ia pacienti cu boal’i coronarian’ precoce.- oe 11.4, Inyestigatii paraclinice in hiperlipoproteinemia(a) concentratiile Lp(a) sunt =3rmp/al (76 nmol!) Acest luera nu este valabifpeniuaficani care au concentrate pattern-ului LP care eis eater hiperlipoproteinem 11.5. Diagnostic Diagnosticul_hiperlipoproteinemici(a) este posibil prin evidentierea_unei concentratii a Lp(@) 231 mgd sau >76 nmol. Dozarea con- centrafiilor Lp(a) este extrem de dificila, din cauza_variabilitatii_dimensiunilor apo(a), in- stabilitajii_probelor congelate si_tehnicilor de laborator, insuficient de fiabile, Se prefera folosirea testelor ce dau valori in nmol/, intrucat cele ce exprima rezultatele inmg/dl nu sunt bine standardizate si nu permit efectuarea unei te laboratoare. in plus, atunci cand se dozeaz aceasta LP, trebuie finut cont si de faptul ed ea este un reactant de faz ainflamatiei si, deci, of poate-cre starile ialamatori 11.6, Tratament Dintre toate preparatele hipolipemiante, doar (iacinds-a dovedi elul plasmatic al Pla). 0 doza zi i, SI etrogenior reduce Lp(a) o6 10-20%, efectele biologice find eu atat sal importante, cu edt concentra intl stor ‘mai mare, Efectul statinelor asupra Lpla) este ‘coniroversat Combaterea_atenafictorilor de rise ssi ete important, tn vedetespoenne efectelor reduc ae oth nomal jomalii primare ale metabolis- { mului HDL ae reprezentanti ai avestei categorii famitiata ( afecfiune earacterizati prin concentratii scizute ale HDLc si normale ale LDLe $i tigliceridelor, precum si printt-o probabilitate crescuti de aparitie precoce a bolii coronariene. ~~ Boala afecteazi aproximativ 1 din 400 de adulfi, fiind intdinita in special Ta anumite gru- uri etnice. De exemplu, subiectii din Asia de Sud'si de Sud-Est (in special din India) prezinta valori foarte mici_ale HDLe, in contextul insulinorezistenfei, pe cind turcii_au_valori sciizute ale HDLe, asociate cu activitate cerescutd a Tipazei hepatice, dar fard insufinorezistent 12.1.2. Patogenie Substratul_genetic al hipoalfalipoproteine- ‘miei familiale nu este cunoscut, dare pare ci, Populati, pind id 30% din se&derea HDLe poate fi atribuita locusurilor genelor lipazei hepatice si complexulti apo-AV/-CIIU-ATV/-AV. Afectiunea se transmite autozorval dominant. Mecanismele ce produc_diminuarea con- centrajiei HDL nu sunt cunoscute. 12.1.3. Tablou clinic Tabloul clinic este discret sin \u are nimi acteristic. Pacientii dezvolti frecvent boala co- ronariand precoce, aceasta putdnd fi evidenfiat® si in antecedentele heredo-colaterale, probabil ca lurmare @ afectirii mecanismelor antiaterogene ale HDL, prinire care se afid transportul invers al colesterolului 12.1.4. Investigatii paraclinice Biologic se evidenfiazi concentrafi seize ale HDLe (tipic, intre 20 gi 30 mg/dl) $i niveluri normale ale LDLe si trigliceridelor, =Forme enolic ale dilpideitor + 254 21S. Diagnostic Diaghosticul se bazeaz pe evidenticrea HDLe sub percentila 10 1a barbafi (<30 mg/dl) si sub percentila 15 la femei (<40 mg/dl), La clectroforezi, frac 12.1.6, Tratament Obiectivar”tratamentului_hipoalfalipopro- teincmiei familiale este normalizarea _lipi- dogramei, in sensul cresterii HDLe. Pe de alii Parte, nu trebuie omis ed LDL este principala fractiune lipidicd aterogend a plasmei, iar re- 100 ma/di, iar raportl inte colesterolul total si HDL este mult redus, Heterozigotii au doar valori usor-crescute ale HDLe. Disunosiicul moleclar al. defctlut TP presupune masurare ativitii enzimei in Plasma si idenificarea mutaici ADN. Ni exist lun tratament specific al acest afeetumi Desi soareit, animale care mu posed in mod normal acivitate CETP plasaich i au HDLe crescut, nu dezvolti ateroscleroza, la om nu se poate Gfirma ca deficitul acestei enzime este antiaterogen, Cu toate acestea, “indusviafarmacciticd elaborat medicaments ce inhib CET, in speranfa reducer inidenfi evenimentelor cardiovasculare, Unul dintre aces tea forcetrapib, a fost administra, in asocire cu satin, la cient hipercoleserolemt, da, desi a avn, ca efet biologic, o erstere foarte marca a HDLe, mortalitateapacienior acres. cat Un atl, anacetrapib, se afl, in prezet, n aca de cereetare clinic Feat? Pelle coesterl at rans ( foretel SC ei Deficitul LCAT este 0 boalé autozomal TAF, oe determina opaciisi com Au fost descrise mai multe muta ale genei LCAT, iar numérul de familii afectate, in lume, este de aproximatiy 30. Deficitul enzimat rept consecinta reducere™ esterified coleste- rolulu, in HDL 51 in particulele ce contin apo-B. ~~Tabloul clinic este dat de acumularea colesterolului liber in LP siin fesuturde periferice (comee, membranderitrocitara, glomerulirenali), probabil ca urmarea afectiri transportuluiinvers } alcolesterolulu, Colesterolemia totala poate avea diverse i, HDLe este seizut (=10 mg/dl), iarraportul dlinive colesterolul ibersi cel eserificat este ores- cut (proporta colesterolului liber trece dela 1/3, at este normalul, la aproape 1/1). Degi pare logic ca acumulare colesterolului liber in peretele vascular si dued Ia boali coronariand precoce, lurmirirea, pe 0 perioadai de 20-30 de ani, a mai multor homozigofi pentru mutafii LCAT, avaind concentrafi foarte mici ale HDLe, a infirmat ipoteza, in mod paradoxal, heterozigotii sunt mai predispusi la ateroscleroza deeat homozigofi. in ‘iuda unor concentrati mai mari ale HDLe. ‘Nu sunt cunoscute mijloace terapeutice de ati LCAT. De aceea, tratamentul (restrict Tipidica, tratament cu statine, LDL aferezA) si simptomatic (ransplant real) a Se ebenForme eoluglee oe diipdeior + 258 ——— Fr re tattitir 2 255 © variant mai putin severd a deficitului LCAT poarti numele de ,boala ochiului de peste”. In aceasti situafie, mutapile codificd variante de LCAT lipsite de capacitatea de esterificare a ‘colesterolulu liber di HDL (dar nu gi de cea din particulele bogate in afo-B), Fenotipul este mai putin sever, im comparajie cu cel al deficitului complet al LCAT. Boula ochiului de peste se caracterizeazi prin concentraii se¥zute ale HDLe (=10 mg/dl) si opecifieri comeene. Anemia si insuficienta renal mu fac parte din tabloul clinic. Au fost dscrise si cazuri eu aterosclero7 precoce, desi, initial, s-a erezut e& pacienti nu au acest risc, eee joala Tangier (rad) are transmitere autozomal revesivd si este caracterizataprin hipolipidemie, inclusiv prin nivelur plasmatice scazuie ale HDL¢ si LDLe, precum gi prin prezenta unor amigdale de euloare po ~ Bouts Tangier este caizata_de ale “fransportoru subfai cassette” (ABCAL), protein ce lesterolului din anumite si macrofagele.— transportorului cauzeazi_acu- ‘multi importante ale colesterolului esteriicat, ‘it macrofage 31 n sistemul reticuloendotelial. in plus, la pacienti cu boala Tangier, catabolismul HDL este exagerat a "Din tabloul clinic fac parte amigdalel culoare portocalie (consecing& a depozitirii co- lesteroluluiin_acestea);—opacitiyile “comeene, hepato-splenomegalia, neuropatia _periferici si boala coronariand_precoce. Heterozigoti Pentru mutait ale ABCAT prezinta HDL¢ redus (se estimeazd cd aproximativ 10% dintre toti Pacientii cu HDLe izolat seazut sunt, de fapt, heterozigofi pentru mutatii ABCA). echt Oxs84 un tratament specific al acestet afeetiuni, rare ( (13.4. Hipobetalipoproteinemia familiaii) 13.11. Define Hipohetalipaprotinemia familias se defi neste prin concentratii ale apo-B si LDLe, sub percentiles distibail ntl Prevalenja formei heterozigote a acestei anomalii este necunoscuti, fiind estimata la 0,02-0,2%, iar a celei homozigote este foarte ‘mic (aproximativ | la 1 milion), 13.1.2, Patogenie Ini majoritatea cazurilor, substatul genetic a1 hipobetalipoproteinenel nu este cunsnent Au fost deserise, tots, peste 30 de muta ale enei apo-B, transmise aulozomal dominant, ce determina sinteza unor apo-B100 trunchite (cu sinucturi partial) Alte cauze cunoscute ale afectiunii sunt mutatii ale PCSK9 (dar exist, probabil, si altel) Mut foneazi fie prin immpiedicarea sitezei LP ce contin apo-B, fe prin aceelerarea clearance-uli lor, iar cele ale genei PCSK9 gribesc preluarea hepatica, mediata de receptori, a LDL. La homozigofi, absenfa apo-B ‘impiedicd formarea inte; si, consecutiv, absorbtia grisimi nelor Tiposolubile (este probabil cx si absorbtia colesteralul -afectati),carenta eelor din unm aviind drept consecintl boli degenerative retiniene sineurologice (pentru acestea fiind responsabild carenta d 13.1.3. Tablou clinic Hipobetalipoprotéinemia familialé, forma hheterozigota, este, de cele _mai_mult valori_foarte scdzute ale si ins, si cazuri Ia care s-2 at existenja malabsorbjeilipidice. Acesti_pacienti_sunt_longevivi, probabil, ca o consecinja a risculi sedzut de boaltcoro- nariand, —Flomozigotit sn beteroigoti compasi sont iagnosticati la varste tinere, motivul prezentarii ic find malabsorbtia lipidic& sau coles- ia foarte mica, Malabsorbtia lipi i vitaminetor liposolubile este consecin |lomicronilor in intestin, jamentai, de- retiniand (prin carenta de ), acantocitoza (prin anomalii ale lipidelor membranei_eritrocitare) si dege- nerescenti_ neuronal progresivi (prin caren{l256 9 Aaron ad Alesana Sn de vitamin E), In ciuda colesterolemiei sei ‘ute, steroidogeneza este normali, in condi ‘obigtwite, devenind insuficienti in cazurile in ceare necesarul hormonilor steroizi creste Exist si homorigoti ce produc apo-B trunchiati, in cantitiqi suficiente, astfel cd malabsorbfa lipidicd este mai usoara 4, Investigasii paractinice La heterozigofi, valorile colesterolului sunt situate sub percentila 5. a distributiei-normale, <100 mg/dl. LDLe valorile normale, ste_normal sau _usor crescut, La |, trigliceridele sunt, si ele, sedzute, i colesterolemii extrem de mici. 13.15. Diagnostic: Diagnosticul hipobetalipoproteinemici_ fa- miliale porneste de la depistarea_hipocoles- terolemiei si a concentraiilor mici ale LDL, transmise dupa un model dominant (forma ho- niozigotieste sugerata denivelurile foarte scdzute ale colesterolului si trigliceridelor, la copii cu malabsorbtie lipidicd). Confirmarea este adusé de evidentierea mutaiilor apo-B, in laboratoare specializate, eu ajutorulelectroforezei in gel si al ‘nalizei ADN. Diagnosticul diferential al stirilor hhomozigote se facé cw abetalipoproteinemia (i ‘care parintii pacientului_ au colesterolemie nor- mala) si cu boala Anderson (sindromul retentiei de chilomicroni), afecjiune rari, ce seamand fenotipic ew hipobetalipoproteinemia familiala, forma homozigotl, si cu abetaipoproteinemia Ea este cauzata de mutatii ale genei SARA2, ce codeazl Sarlb, 0 protein’ important pentru transportul chilomicronilor, de-a lungul ‘aiectului lor prin enterocite. 13.1.6, Tratament Decaiece heterozigoyii sunt aproape ‘ntotdeauna asimpiomatici, acestora nu Ii se un fel de tatament, eu'exceptia lor de vitamin F. Pacienittrebuie informafi cl, in eazul in care si soful,respectiv Sofia, are valori miei ale colestroluli, exist Posibilitatea ca urmasii lor s8 posede 0 form’ homozigott sau heterozigota compuséa boli. In ‘aceasti situatic, patenerii trebuie indrumai spre clinici de specialitate pentru sfat genetic. Subiecti cu forma homozigori a boli (care, fenotipic, se prezint& ca abetalipoproteinemia) trebuie tratafi cu doze mari er 5 (100-300 mg/ai), in vederea preveniri eom- plicatiilor neurologice. De asemenea, trebuie lat in_considerare suplimentarea cu doze importante din_celelalie-vitamine liposolubile, in_special_devitamina K_(din-cauza-riscuh aparitici sngerdrilor, ce pot pune in_pericol viata copilulul). Peniru prevenirea deficientelor nutrifonale, este foarte important ea ratamentul s&fie inceput 1a o Virsti_cit_mai. mica. Se istrarcalipidelor alimentare in canttiile maxime toleraig(TS!20% din total calorilor). Suplimentarea eiiliceride eu lant medi este riscanté, din cauza, i hepatic 3.2. Abetalipoproteine 2 / 13.2.1, Defiitie Abetaipoproteinemia este o afeetiune fos rar (<1/1,000.000), cauzati de deficitul prot ‘microzomale de transfer al trigliceridelor (MTP), ce face cardi plasmas lipseascd LP ce conyin apoB. Grae 13.2.2. Patogenie ‘Au fost descrise 18 mutatii ale genei MTP, transmise recesiv autozomal. Accasia esie_ 0 proteina ce transferi trigliceridele sau fos- folipidele, pe LP cu continut in apo-B, in curs de formare, in reticulul endoplasmic. Insufici Incéreare lipidied a particulelor tinere perturba sinteza lor in intestin si ficat, ca si eliberarca ‘irculajie, concentrafia acestora in singe fiind mic sau chiar nol. Lipsa MTP din intestin duce Ta tulburarea_sintezei__chilomicronilor si Ta malabsorbjie de lipide si_de_vitamine liposolubile. 13.2.3. Tablow ‘Tabloul clinic este similar cu cel al formei hhomozigote_de_hipobetalipoproteinemie.fami- lial, fiind dominat de malabsorbyia. lipidelor si vitaminelor liposolubile. in timp, defctal ‘itaminesE poate duce Ia afeetare neurologic. cetenna asr13.2.4, Diagnostic BBoala este depistata, de reguli,. in co- piltre, diagnosticul find. sugerat. de’ valrile Exrem de scizute ale colesterolulut plasmatic (50 mg/d) si ale trigliceridelor. Cotesterolemia ppirinjlor (Gare sunt terozigoqi este normalé Demonstrareadefectului molecular necesita Inboratoare™ specilizate, pentrr evidenfierea absenjet MTP in Fagmentele de biopsie intes- tinala, sau in vederen analizei ADN, pentra ‘demtitiarea mutaie. Diagnosticu face cu hipobetalipoproteinemia fam homozigota (caz 13.2.5. Tratament ‘Tratamentul este similar cu acela al hipo- betalipoproteinemieifamiliale homozigote | 4.1 Defctulsipazelnepatice Deficitul lipazei hepatice induce 0 hiper- loons mrccrant pi dome eg plasma ipa cB Gupd dnt Hipente Se emooe Samet dite ale genei_lipazei_hepatice, transt zomal B Afctines aye bate ai a gs fiind descrise doar 6 familii cu aceasti boala. ‘Tabloul clinic include xantoamele_palmare_si tuberoeruptive si arcul comean. Suscepiibilitaten Ta alerosclerozi este crescuti. Fenotipic, pa- ciel preilHipefiidemie ential vind sve SoS Old pais Bg 1300 mgd gal tilieridlor ame 400.1 8000 mpl. Concenvetia B-VLDL este main a nara fet converse VLDL DL a DI, far foil LDL si HDL au un contin 55 cn og In igeee DLs ‘a Dial Sai ot ced Dstacaied de serie cone tn eddenpiiae cence Lpietbepatoe (pein analiat vite ctu oo identificarea mutaiei). Raportul dintre coles- terolul_ si trigliceridele dif” VLDI- este <0.2, permifiind diferengierea de hiperlipoproteinemsia. ‘ip UL. Trafamentul consta in restrictie alimentard de lipide si colesterol (ce poate reduce ip demiay sr in administrarea de_fenofibrat, (ce normalizeaza lipidele plasmatice prin accele- ‘fea eatabotismutur VLDL $1 IDL, ec probabil find cresterea expresiei LPL). 142. Sitosterolemia Boala este caracterizati prin absorbtia, in ccanttiti maria sitosterolului sia altor sterol din plante, eu acumularea lor in plasma si fn fesuturi Periferice. Mutajiile rispunzitoare interescaza genele transportorului ATP-binding cassette” Subfamilia G tipurile 8 (ABCG8) si 5 (ABCGS), de pe braful scurt al eromozomului 2. Din punct de vedere clini, pacientii dezvolts xantoame ten- dinoase, incd din copilérie, si sunt predispusi ta ateroselerozi precoce, ar biologic au concentrati normale sau crescute ale LDLe. Diagnosticul de certtudine se stabilest prin cromatografiein gaz lichid a lipidelor plasmatice, ce confirm nivelul ridicat al sterolilor. Diagnosticul diferenjal se face cu hipercolesterolemia familial si cu Xantomatoza cerebrotendinoasé, Tratamentul ‘este reprezentat de restrictie de sterol alimentari si de tratament cu ezetimib, ce inhibi absorbyia acestora 14,3. Xantomatoza cerebrotendinoasi Xantomatoza cerebrotendinoass este 0 ano- ‘malic rari a metabolismutui sterolilor, eauzatt de un deficit al 27-hidroxilazei (enzima cheie a oxidariicolesteroluluisiasintezeiacizilorbiliari). CConsecinta este acumularea colesterolului si co- lestanolului (Sa-dihidrocolesterol) in plasm’, tendoane sisistemul nervos. Tabloal clinic const in afectare neurologic’ (ataxie cerebeloasi, de- enti, parezii de miduva a sping si inteleet subdezvoltat), xantomatozi tendinoasa si ca- taracti, la adulfii_tineri, Ateroscleroza_pre- rmaturd si osteoporoza, rezultate ale perturbéti metabolismuluivitaminei D, sunt frecvente. ‘Tratamentul este reprezentat de administrarea de acid chenodeoxicolic, adesea combinat cu © statind (aceasta este controversata, finde ar putea ereste preluarea celular a colesterolului si agrava simptomatologia). 14.4, Deficitul ipazei acide lizozomale Deficitul lipazei acide lizozomale este 0 situatie foarte rar transmis autozomal recesiv, produsé de acumularea colesterolului esterificat288 9 Adin Vad Alana Sima siatrigliceridelor in lizozomi. O forma a acestein ste boala Wolman, earacterizata printr-un deficit total al lipazei, ceea ce duce la deces in primul an de vin. alti forma, mai benign’, este boala stocirii colesterolului esterficat. In acest caz, exist 0 activitate rezidualii a enzimei, trigliceridele se acumuleaza in cantitate mai mici si pacientii pot supraviefui copiliriei, dar dezvolti boali coronarians prematura. 14.5. Deficitul familial izolat al vita minei E Deficitul familial izolat al vitaminei E fest 0 stare rard, caracterizatd prin concentrafii e scazute ale vitaminei E si dege- plasmat nerescenti' neurologici progresivé. Cauza este lipsa, in ficat, a proteinei de transfer al a-tocoferolului, ce faciliteaza incorporarea aces- tuia in particulele VLDL, sintetizate in acest DZ este o boala ce influenjeaza substantial metabolismul_fipidelor _plasmatice (ve capitolul ,Diabetul zaharat si distipidemiil on. consecinia_perturharii_efectelor insuline, de sinto7 $i clearance al i a BI Th plus. pacientii diabetici mai pot avea concentratii plasmatice crescute_ale LP ate- rogenice si HL scizut, ceca ce implie& un rise mare de ateroscleroza “Bl BZ tip T, deficitul_sbsolut-de-insulind si controlul glicemic precar erese concentratia jelor_si-a LP ce conjin apo-B, prin aejne asp metblsmul_pidelr pls organ. Prin urmare, 0 cale major’ de transport al Caine retrea at i vitaminei spre tesuturilipseste. asi liberi (AGL) spre fical. La acest nivel, Tratamentul consti in administrarea zilnici unor doze mari de vitamind E. 15. Anomalii secundare ale metabolis- muh — Parametrii_lipidiei sunt influentati_de rnumetosi factori_extemi (tl de vial, Boll ‘zmedicamente), ce modificd atat_concentratia colesterolului si trigliceridelor, cat sia HDL (Tabelul 2, Incelece urmeaza vom prezenta prineipalele hiperlipidemii secundare Tabelul 2 Factor ce modifi nivelul HDL bp. 4 Factori ce erese HDI 4s alcoolul 2 uncle medicament: acid nicoini, sta 20 esto a As exereiil fie |Faetori ce ssa fe androgen | 2» fumatul de fgarete | 3 unele medicamente: P-blocante,steroizi anabolizanti 4 dicta hipatipidiea | 5 obezitatea | Ge progestativele Ggponibilitatea_exagerati a AGL favorizeaza scorsieniecanmiae OE ie iindca, in DZ tip 1, lipemie diabetied, rara in er inoterapici. ee ‘acesteia este o deficienta dobanditaa LPL, situatie, cresteri i (2.000 mg/dl) pot determina lipsmia rctnalis, LU offkronce Veoh datos)piv ncreare grasa leat sipancreaii cw. : THiperipidemi cauzatt de defciul score ain oe ei oh. coca wa gicenic ane ban webuie 3 rdie Sipiluica une alte anomalt a metabolism lipidic, Factorii ee contribuie Ia anomaltle lipo- cice din sunt seiderea activi proce din DED ss LPL, in-muscht si fesutul_adipos, pr creyerea-afuxilui_ AGL dinspre_fesutl_adi- re t ceea ce stimuleazd sinteza tri- neonditiile supraproductici LP ce determinaté de insulinorezistené, VLDL ~Anomaliile lipidice pot fi exacerbate de supraplinetea unor defecte genstice ale meta- bolismului hipidie Fenoyjul_cel_mai_fieevent intilnit in DZ hiperlipidemia-moderati, dati de ce poate fi insoti je find dependent de tip 2 este cresierea VLDL, Jomieronemie, 101 tab i hi yunt anti VLDL si.ai chilomicronilor (particule aierogene) sunt prezengi in concentrafii crescute. LDL poate fi mri la unit subieeti (nu Ta tot). ~sunt_particulele i dense (Subclasa B), cu 0 aterogenicitate ridicata, exitente si la pacienti noi ci. Ii’plus,o parte a LDL plasmatic este glicoziat, ceea_ce_ti_eresfe legarea de proteoglieanii peretlui arterial sf suscepsbilitatea Ia-oxidare Xantoamele sunt, de obicei, absente Baza tratamentului_asocierii_dintre Dz tip 2 si hiperipidemie este reprezematd_ de controlul glicemiei, prin optimizarea stilului de_viati (diet, exerci” fizie), —medicatie antidiabetcd_ orala ccerebire_de_pacienti eu DZ tip 1. inside ‘wT OF chiar si un control glicemi¢ excelent pane iden, ind ac 2 hiperipidemia, dat find faptul ei ei rezinta Mumeroase alte perturbri metaboli Reducerea insulinorezistenfei, prin scidere_in ‘ereutate ic. poate ven efecte oase asupra hiperglicemici $i tiprinidomie toni reamed Tn tatamentul D2Tp 2, inet de la diagnostic, ane, pe Tinga efeetul antihiperglienti, gunul ‘uaterat_hipotipeniant. Insulinoterapia poate reduce concentajile LDL¢, Tn el 61 in DZ tip 1) Conform tecomandirlor elven © actuale, Care prevd, c obiective ale tratamentului, obfinerea unor valori foarte mick ale colesteroTuli total si ale LDL, proape ofl cu DZ tip 2 trebuie Sua laacest cu mentiunea ppesuuuligliccmics 2 Hipotiroid Modificarile, intr-in sens sau_altul, ale functiet tiroidigne pot_avea eféete importante asupra parametrilor li jee sunt mai_pregnante Anomaliile ig in ca7 de hipotitoidie, ce favorizeazi alteratea cTeararigesulut CDL (prin sciderea_expresiet CDE-R) si o reducere a activittii LPL. Tabloul je este Teprezentat de eresterea martata a “erescute ale LDLe semnificé un ris mare de~aterosclerozi, in general, nu ‘nsi si de angini pectoral, probabil din cau necesarulu mai scézat de oxigen al co ~“Tipertipidemia”fispunde foarte bine terapia’ de substinufie cu hormoni tioidieni care trebuie administrati eu prudenfé la varstnii, pentru doa prepares ina aed diace ischemice, ‘US8. Terapaestosenid a Sap erggeset coeee ee ee ie depare de doe Ce ROE ridemie dependent de doza. La per sau insulinoterapie, Spre_ dispuse, aceasta poate si oat 8 fie foarte importants. ‘si sd declanseze un episod de pancreatita acuté: Mecanismul prin care estrogenii cresc concen- fain tiglceridclor este repezenat_de_exa- cathe peo de VEDI Aetviaies OPE TENE OST ace, ln ere fit SE a ne oral san tatament estingenic nostsmenopauzi,rust, (st) (Eat de apanie "+ Riperigliceridemic, dupd estiogeni administra ora, 3€ recomand inl ‘thes oreupreparatetranseres cea ce poste ‘duce laameliorari semnificativeale lipidogramei. HHonmoniestogen inoefcaa gi concentaile Tec a eer eee ea kena pital LDL pin ren expel hepatce a LDL-R, reducéod ree Cn Gee ‘s “itive si asupra lui HDL, crescindu-I_ cu mai mult d SoamhingeDL E cu progestative, ce redue HDLe si crese LDLe. ~ Date find efectete favorabile asupra coles- terolului, mult vreme s-a cons esirogenics reduce oo aa post-menopauzi, care au stun istorie de infarct micardic acu. 0: t sumul de alcool / onsumul regulat al unor cantititi mari de alcool poate afecta semnificativ concentrafia trigliceridelor. Din metabolismul alcoolului reaulli_cantti_mari_de_nicotinamideadenin instead (NADH, ceinhibsoxidarea hepatica acizilor_gragi, Conseeinjele sunt eresterea sintezei hepative de trighceride si de VLDL si ficatul gras Lapersoanele cu hipertrigliceridemie pe-existemt, triglieridemia atinge valori foarte nari, cu rise de_pancreatité acuta, In plasma, se acumuleazi(OLDLjuneori $i oe intre cele dows Tipu de particu! competifc, pentru mecanismele de clearance i ‘od articular, pacienfii cu hiperlipoproteinemie ‘ip Il sunt sensibiti (raspund negativ) la consumul de etanol, deoarece, la ei, supraproductia de VEDI. si de remnanti_ai_acestora (induside alcool) se suprapune clearance-ului_alterat al celor din unm. Pe de alti parte, insé, consumul dde-aleool induce si o creste poate explica, TE INOUT ft de €F consumul ‘moderat de eianol protejeazd_impotriva bolii coronariene, pPicate, persoanelor cu Din fee de wei fo nce = a HDL, ceea ce ai pdcere vl lees, ade / tls ges come tot eo se plaseze floc potrivit, tre Scilla efectulyi pozitiy (asupra HDL) si Caribda celui potivnic sterea trigliceridelor gi consecin{ele-privind LP), astfel incdt este preferabil ca medicul si fie foarte atent cind discutk eu pacientul aceasta 185. Sindromul nefrotie Hiiperlipidemia este aproape intotdeauna ‘ntanith in sindromulnefrotie, putind” crepe colesterolul total, VLDL, LDL, trgliceridle si apo-B plasmatice. Raportal dintre colesterolul ‘otal si HDLe este mare, sugerind un fenotip centratiaapo(a ‘poate fi exagerati, Mecanismul hiperlipid 1 in sindromul nefrotic este_supraproductia_de_ LDL sisau de VLDL (cu 0 explicate ineeri: asinteza hepaticd). ~~ Dat find c& infaretul acut_de mic insuficienja renal, tratamentulhiperlipidemiei trebuie si fic_energic. Dintre- medieamente, _ sates sun Tone ate efciente, eee a 156. Inhibitor de proteare / ahibitori de proteaze, adminjstrati pacien- filor cu infecfie HIV, pot genéta modifica metabolice, ca hiperlipidemie, lipodistrofie $i Seciincrerd eran iors ee canismul_inrimina antagonizarea_transportuli__glucozei_mediat supravigfuire a pacientilor’6u HIV, perurbirile metabolice generate de inhibitor de proteaze devin 0 problems important, existind date conform eitora ei ar ereste riscul boli coro- nariete. Tratamentul abestorsubiect este similar ce al color fard infetie HIV. Trebuie menfionat ce perurbarile metabolice mu apar in-cazul ua r.“un_inhibitor_de oteaze de generate nous (15:7. Alte mediedmente” fie preparate medicamentoase ce pot determina hiperlipdemi diverse sum glucocor tcoiit st uneleaniipetensive, ca. iurtiele tazidiee 5 blocanee, folosieperoade ng etn; androgen reduc HDLo