Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • 27 DLP Screening Diagnostic

    Uploaded by

    IlincaRibac
    9 views38 pages

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    9 views38 pages

    27 DLP Screening Diagnostic

    Uploaded by

    IlincaRibac

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    of 38
    Nofiuni de lipidologie normal Adrian Vlad, Viorel Serban 1. Lipidele 2. Lipoproteinele: clasificare si str 3. Apolipoproteinele 4. Receptorii lipoproteinelor 5. Enzime si proteine de transfer i lipidelor si al lipoproteinelor ucturd general implicate in metabolismul 6, Structura, functia si metabolismul diferitelor tipuri de lipoproteine 1. Lipidele Lipidele sunt componente ale materei vii, ice extrem de variate insoluble garte putin solubile in apa, dar solubile in fi qqwanici. In organism, ele indeplinesc numeroase roluri, si anume, cele de: ‘[--constituénti ai membranelor celulare; ‘1 revenvi encrgctica: 2 suo hormones dro supra nalicni i gonadici; ( Josbnstnh ) ) precursor ai acizilor biliari; (wlestoatat) {5~ mesageriintracelulari gi extracelularis = protect mecanid si termicd a organis- multi, Din cauza heterogenitfiichimice, sistema- tizaea lipidelor este mai mult sau mai putin arbitra, fpt ce explicd multudinea sstemelor de clasificare existente. Unul dine acestea este urmitorl: * Lipide simple, care sunt esteri ai acizilor rasi cu aleooli. Bupa natura alcootului se disting ~ gliceride (acilgliceroli): esteri ai acizilor srasicugliceroll ~ ceride: esteri ai acizilor grasi cu alcooli alfa superior: ~ sterde (steroli:estri ai acizlor gragi eu alcool cilicisuperiris carotenoceride: esteri ai acizilor grasi eu alcooli din clasa carotenoizilor. * Lipide complexe, formate din acizi Brasi, acid fosforic, alcooli azotafi si zaharuri Principalele clase de lipide complexe sunt: Aalimenie de origine an 2s fosfolipidele)alcatuite din glicerol, acizi eS ee atiagsice) aves aoe ON aminatalifate, sfingozina, * Lipide derivate, ce rezulté din hidroliza lipidelor simple sau complexe si care mai pistreazi caracterele de solublitate specifice clasei. Uneori, acestea se gisese ca atare in organismele vii. Principalele categorii de lipide derivate sunt: ‘ICOOIT alifutici superiori; ~ steroizi; ~ carotenoizii; ~ vitaminele liposolubile In continuare, vor fi abordate structura gi ‘metabolismul celor mai important reprezentanti ai lipidelor, af, lat Lk praca) Gels ‘olesterolul are in compozitie 0 structura tetraciclic& (steranul), de care este atasat un ant aleatuit din & atomi de carbon (Figura 1). El cconsttaie o componenta de baz a membranelor celle lun rein eT grate alien si gonadiei, procumstalacialorbiian In Sine grouse ssi fin colesterol este esterifcat (cu un abid gras, alas BTUPIMi hhidroxil din pozitia 3), restul fiind liber. “(a _ Colestcrolul organismului provine fie din ald (carne, lactate ‘owi), dupi absorbyia lor in tubul digestiv, Re din Sinteza endogena, Plantele nu conjin colesterol, din darian Via Hoe Sobon AS 07 a ad opel ae eee 202+ cs Ge > \cH Aa ange 8 chy Ho Figura 1. Siructura chimied a colesteyptului dar membranele celulelor vegetale au in structura sitosterol, e@ nu poate fi absorbit (fae exceptie pacienti cu stésterolemie ~~ In organismul uman, colesterol ste, sintetizat yutur:ficat(10-20% din iiffeaga cantitate), piele, ‘glandele suprarenale, -gonade preietintesti coe ‘Sintezacolesterolulu! * este rezultatul unui sir lung de reactii, grupate in 3 etape ‘mari, ce au ca produ intermediari importanji izopentenilpirofosfatul si scualenul. Biosinteza incepe prin cuplarea a dowd molecule de acetil-CoA, eu formarea de ace- I-GoA\ Vesti ‘oacetil-Cod, Acesta interactioneazai cu © nous molecula de acetil-CoA, in prezenta enzimei hhidroximetilglutaril-Coa (HMG-CoA) sintetaza, reaultind HMG-CoA, compus a etui moleculs are 6 atomi de carbon, Sub actiunea nicotinamid- adenin dinucleotiduluifosfat (NADPH) si a enzimei HMG-CoA reductaza, HMG-CoA. se reduce la acid mevalonic, produs care sufera © fosforilare, in prezenja mevalonat kinazci, trecind in mevalonar 5 fosfat. Sub influenta fosfomevalonat kinazei, in reactia urmitoare rezult mevalonat pirofosfat, ce este decarboxilat sub actiunea difosfomevalonat decarboxilazei, formind izopentenilpirofosfatul (Figura 2). Acesta reprezinté precursorul, nu numai_al colesterolului, ci si al sterolilor, carotenoidelor, tetpenelor, chinonelor ete. 112. Etapa a Ua Aceasta incepe prin transformarea izo- pentenilpirofosfatului, sub actiunea unei izo- meraze, in izomerul sau, dimetilalilpirofosfat Prin combinarea celor doi izomeri rezultd geranilpirofosfatul, ce are in moleculé 10 atomi de carbon i care reactioneaz cu o moleculi de izopentenilpirofosfat, formand farnesilpirofosfat (cu 15 atomi de carbon). Dos molecule de 4 ——4 = ea) oO ae Q Acid mevalonic 9 Q Mevalonatpirofosfat Ql Tzopententipirofosfat * Legenda: | ~ HMG-CoA sintetaz’ 4 fosfomevalonat kn = HMG-CoA reductazi; 3 = mevalonat kinazi, i: $~ dfosfomevalonat decerboxilaca Figura 2. Sinteza tzopentenilpirofosfatului item rn it famesil pirofosfat se condenseaz_.cap-cap’ rezultiind scualenul, moleculA cu 30 de atomi de ‘carbon (Figura 3). 113. Epa a I-a in ultima etapicatena polizoprenicd a scualenuluisufer o pliere in acordeon, urmati de o reactie de oxidare, rezltind lanosterolu, care, prin procese de ciclizare si oxidare, genereazi Colesterolul (Figura 4). Colesterolulcontribuiela numeroase procese biologice ale celulelor: fnteza_membranetor, pararea si proliferarea “(Wulufor cefulefor), “sinteza lipoproteinelor cu densitate foarte joasi 4 Producerea hormonilor steroizi (in suprarenale, testicule si ovare); nu poste fi catabolizat in dioxid de carbon gi api- Ese elimina prin bila, forma de colesierol liber, fie ea_acizi iliari. Aproximatiy 50% din colesteroful liber, pitruns in intestin, este reabsorbit, ajungiind, din now, Ia ficat, restul fiind eliminat prin materiite fecale, Acizi biliari sunt reabsorbii, aproape in tate, din intestin(97%) sitransporat Ja ficat. Intreg parcursul colesterolului si lor ‘iian, de ta feat infesn si inves, constiuie olesterolul ct aban I regleazé. propria lor sinteza hepatica de novo. De exemplu, daci VLDL) yt siclr bla (u'butche) deat ie lane eaten ES Cee? eae (aap) @ soeceaipi ones = oie ee : q Gepost ei Famesilpirofostat Famesiirofosfat gq Seualen exe nope omer; = diet antec anil transferzi;4~ faresipirfesit fares transfered Figura 3. Sinteza sevalenului Legenda: |= susie oncoxigenar4;2 = Tanosterolsnttai; 3 ~ roi de clear oxide Figura 4. Sineza colesterolului 204 + sion Va. Nore Serban bitiari (cum se intimp|ain_urma_tratamentului ‘cu risini chelatoare de acizi biliari, sinteza lor hepatic’ spor Tezitbiliari provin din colesterol, in urma unui gir de reacti, prima dintre acestea fin transformarea colesterolului_liber_in_7a-hidro- xicolesterol, Reactia este catalizati de enzima. usp safuaseas waowdooas ~ TGS “+ sivas eee pe ee SCE Sets Ree scree ce 20 Fe eye uouodsuen = tog HV eta, snsie> Sup" podutn = | gV ewS}eNN ee maf De, = LV eae Tag eSTRTORTON FAO | too nn0F EP z gee 7 TATOTo> eae er] PSR wa aps 2 E8012 H injoenaooye sea! ewOMSIEN- | oy a2 * | emuw-samjarmu | 6 ve “ $ a ‘si 60g | Tisai 2g | oT e € Sra a #8 uw a o = ae So cae ere is 99 ot 9 ae 1 z Tea ors 1s z s fa & T Te aN] “> nods ear eraqapon sem | ote * u ov av] # ry} (Gounp) £1 or w/|'Z reoy unset | §¥z « uw ost pas amen ca 7 (pany aipoar uofew wioung awearedpupd | pupyoad | ameurpuprosd | wozowery | popeuseid L Lumet | reyysteumy | eaves ensue || odo sojqodioud aioystioizean) Inge 3.2. Apo-AI fengapo-All se gaseste pe brapul lung al eromozomulul 1. ARNm codeaz 0 prove de 100 de aminoacizi, dar forma maturi are jn structuré doar 77 gle aminoacizi. In plasma, apo-All se giseste in’ special sub forma unui homodimer, cu o greutatea de 17 kDa, aleatuit din 2 molecule, legate printr-o punte disulfidica, format de cisteina din pozitia 6 a ficedrui lan, Ss desers 5 enstnia-unoe-Beteradier format (doar formele 2 si E3, ce poseda cisteind liberi), care scad capacitatca apo-E de a se lega de LDL-R. Apo= “Texte Sntetizail Inpectal in fsa se eiseyre, impreuni cu apo-Al, in anumite particule UDI, spite si. LPAUAI, Ea are si zol in activarea ipazei_hepatic fice si_in_inhibarea LCAT. Este consieratt 9 90 pours ‘dat find faptul creste_susceptibilitatea pentru _aterosclerozit- (probabil prin dislocarea_apo-AI_din HDL). Absent apo-All, nsinu pare s aibl consecinte edetermindnd nici macar neducerea HDL. 3.1.3, Apo-A == 4ro= i: Apo-Alll este mai cfinoscuti sub numele de apo-D, principalele sale caracteristict fiind discutate la subcapitolul respectiv. 31d, Apo-AIV Gena apo=AIV este siuata pe cromozomul ||, in vecinitatea genelor apo-Al, apo-AY si apo IIL Ea congine 3 exoni, separati prin 2 introni, siprezintd un polimorfism marcat, conferit, mai ales, de cel de-al treilea exon, Gena apo-AIV a provenit din cea a apo-Al, prin duplicare genicd. Produsul primar al translatiei genei este 0 Preproteind, aleatuits din 396 de aminoacizi, care, in urma proteolizei, genereazd_apo- AIV maturd, © glicoprotein’ compusi din 376 de aminoacizi. La oameni, ca de altfel Ia ‘ajoritatea_mamiferelor, sinteza_ane-AIV se efectueaza doar in intestin (la goareci si sobol: ‘exist gi Sinfezi hepatick a acesteia), intrind in ie apart compmen elec Bess tah Stee eal AIV. Desi pu ‘se cunoaste functia principe acestei apo in metabolism lipidic, se ste 68 ea are unele roluri metabolice-t+ gctiveazA LCAT i pfoteina de transfer al esterilor de colesterol (TBS ind a ee de_experientS; = ate_efeste antowan” anviaterogenctic, nto si latorHtoarefe mo: duleaz4_eficiens tansporului pide, a nivel Tniskactarsihepatostain vitro. Pind in prezent bu s-a raportat existenfa deficitului apo-AIV la oameni. LEA ABO-AV este codaté de o genf situati pe ‘raul lung al cromazamului, in vecnitatea sgenelor apo-Al, apo-AIV si apo-CIll, Fa este sintetzat nea sare oconcentraie plasmatica foarte mica (<0,1 mg/dl), motiv pentru care mula vreme existenfa sa nu a fost cunoscuti ‘Apo-AV influenjeaz a triglicerid tice: Ia animale de expe- rien{, hiperexpresia_sa_inj trigliceridelor, iar inactivarea _genei_duce la cresterea, de (For, actiume & apo-AV mediate de LPL si, posibil, iepatice de VLDL. Polimorfismele genei se asociazi cu 0. variabilitate semmnificativa a concentratici trigliceridelor la diverse grupe populationale a) La oamenj, apoB apare sub 2 forme, apo- 8100 51 apo-B48. Ambele derivi dins-o singura gen situa pe braul scurtalermmozomuli 2, ce {FE 0 Tungime de aproximativ 45 kb si cuprinde 29 de exoni gi 28 de introni, jn ficat, transerierea sa duce la sinteza 9p0-85100 (513 kDa), alcatuité din 4536 de ami Toacizi, care serveste ca protein structural + VLDLSdIDL, find constituentul protec exclusiv “ALLDL. Fiecare particulé de VEDL, IDL sau LDL contine doa? efte o molecultapo-13100. Structura primar’ a apo-B100 cuprinde rumeroase secvefe hidrofobe si amfipatice, servind drept domenii de legare a lipidelo. Pe ling rolul structural, apo-B100 este si ligand al LDT-pe-receptorul siu (LDL-R), pri ints Tizine_din_regiunea 13359-3369, aminoacizi incircati electric pozitv. 212 * vin Vad. or! Soran “Legarea de LDLER este modula de o seven 100 din veeindtatea aminoacid 3500 jacarboxi-terminala, Substituirea in pozitia 3500 a langului, duce la funcfionarea deficitaré a domeniului de Tegare, ceva ce are drept conseeingdniveluri rescue ale LDL 5 hipercolesterolemic. Desi a face parte si din strctura VLDE-SIIDL, ea nu intervine in legarea lor de LDL-R, probabil din cauza_unei modificiri sau niaseiri a domeniului de legare, dati de confinutul lipid saw apoproteicaTacestor LP. ee etter apo-B100 creste concentratiile VLDL, IDL si LDL si predispune la aterosclerozd. Eliminarea apo-B100 este Ietald. explicatia consténd in Tapul ch aceasti_apo, prezenté si in sacul embrionar, are un_rol_esential in transportul Fipidelor, in mod special al a-tocoferaluhi. ctr embrion L Trarherietea aceleiasi gene in intestin are drept eae ce reprezinta 48% din apo"TT00, 5i_anume_porfiunea_sa siiing-terminali, Proteina este alc&tuiti doar din, 2152 de aminoacizi si are greutatea de 241 kDa. nteza in intestin aapo-B48, in loc de apo-B100, este urmarea interventiei unui mecanism unic de editare a ARN, numitAPOBECI, prezent doar in intestin. APOBEC! inlocuieste citozina-6666 cu uracil, Prin urmare, codonul CAA, responsabil de sinteza glutaminei din pozitia 2153 a langului ‘apo-B100, devine UAA, un codon de stopare a sintezei lantului proteic. Apo-B48 este un constituent structural al chilomicronilor (fiecare chilomicron are 1 sau 2 molecule de apo-B48 in ccompozite) si, data flind netranscrierea poriunii ccarboxics le, aceasta mse poate lea de LDL- 33.Apo Exist apo-Cl. apasCll si apo- CI. Geneie primelor_dowise situeazi pe cromozSmul 19, in vecinatatea genei ce codeacd apoE, Tar gena celef desa tia, pe cromozomul 11, impreuni eu cele ale apo-Al, -AIV si -AV. Cele 3 apo-C sunt sintetizate, in mod special, in ficat (apo-CI si in macro in) si sunt ‘ransferaté spre si intre diversele tipuri de LP. HDL este un_tezervor al apa-C. din care acca este tanseza_sftr-silomisron i ‘Apo-C_au rol in reglarea metabolismului ttigliceridelorsiiniluenjeazarelajiainversi dintre cconcentratiile acestora si cele sg LP cy ona a DT fp cl ee ease nee oe duleazd preluarea tisulara a unor LP cu conjimut VEDLSTIDD) mene ee pao me oa (8,9 kDa) este ‘uri cofactor pentru LPL, iar mutatii ale genei sale indue_o hiperirigheeridemie marcats /Apo-CIII (8,8 kDa) inhib& LPL si impiedica interactiunea_ LP_bogate in triglic <¢ contin apo-E, cu regeptorii Tor (la fel ca apo-Cl) i, im eee cu heparansulfatul de la suprafaja celulelor./ — “Ta animale de experienta, hiperes oricirei_apo-C_determin’_hipertri firs ie. se erate en ee ‘Tip. Tn cazul apo-Cl gi apo-Cill, el este reprezentat ecdsiocreaines comecrateitiena gem area Legiri paticulelor bogate in tiger ‘area legirii pai fceride de receptorii specifici) si a apo-Cll (avand ca efect _diminuarea Tipolizei). Hipertrigliceridemia con- secutiva hi CII este, oarecum, ccutiva hiperexpresici apo-Cl ene, saree aceastano cle unr al LPL si contribuie la eliminarea trigliceri Gin plasma. Explicatia este aceea cl LP ce st acumuleazi au un_continut diminuat ja-ape-E i interactioneaza inadeevat cu_heparansulfatul file nails reclsate ccna jinct actiunea LPL are intensitate redus4) si cu receptor din matricea bogatdin proteoglicani de pe suprafata hepatocitelor(preluarea lor hepatic fiind sc&zuta). Hipoproductia apo-CII_ induce hipertrigliceridemia, prin activare insuficientd a LPL, {a scab nse spose ee festa se mani existenfa_unor_concentratii sezute ale trigliceridelor, ea urmare a aceelerarit sunruare aA SSISIR clearance-uhi lor. ApoD) ApozD (cunosenti, cum am menfionat, si sub mumele de apo-AJI), 0 glicoprotein’ compusa din 169 de aminoacizi, cu greutate molecular de 20 kDa, este produsul_unei gene. situate pe eromozomul 3. Din punetul de vedere stiste pe crolpazaralk al structrii sale, put se cunoast o analogii_cu_ni ci doar cu unele proteine transportoare, reunite sub numele de Tipocaline, intre care cea mai important este proteina de lepae a rotjnolului. Apo=D face parte dinstructura HDL si are, probabil, rol de activate alcar ARSE et pron conus din 299 de aminoaeiZi, cu greutatea de 34 kDa, ce rezulti dinir-un precursor de 317 de aminoacizi, dupa iui peptid semnal. Ea este sintetiza clivarea de: hepatocite (75%), astrocite_si_neuroni_in cir (5-10%), macrofage (In special cele ‘Tiireate Gu colestéroN), celule musculare netede (Gin peretele arterial), keratinocite tegumentare, tesicue si plind. Gena apo-E este localiza pe ‘romozomil 19, alaturi de genele apo-Cl si -Cll. Edare mai multe alele, dintre care cele mai des intilnite- Sunt cele numite €2, €3 si e4, ce apar cu 0 frecventa de 8%, 77% si, respectiv, 15%, Rerultatul transcricsi acesiora este reprezentat de 3 form majore ale apo-E: E2, E3 si B4 ‘Svairdescris 3 fenotipuri homazigote (E2/2, E3/3 si £4/4) yi 5 heterozigote (E3/2, B4/2 si E43). Aproximaiiy60%din populatie ta EY3, Polimorfismul acestel apo este cauzat de “Giferente in dou pozitii ale lanqului protec: apo-E3 are cisteind in pozitia 112 1 arginind in pozitia 158, apo-E2 are cisteind in ambele Pozitii, iar apo-E4, arginind in ambele poziti In plus, polimorfismul apo-E poate fi dat si de © glicozilare post-translationali, Atasarea unei ‘rupiri carbohidrat la treonina din pozitia 194, Precum si prezenta reziduurilor de acid sialic, au nastere unei izoforme minor, Molecula apo-E are dou dé ju ind-terminal_ (1-191), _ce__interactioneaz ci Teeeptorii, gi_domeniul earboxite 192-209), responsabil_ de_cuplarea_lipidelor. Aminoaii- preg) Tega de LOT. se lsese in zona 136-150 si sunt reprezenati de ainind si lizind, cu sareind electrica pozitiva, & se fixeazi de acidul glutamic si aspartic aminoacizi cu sarcina electricd negativa ai : reg omeniulamine-enminalarewstractars ‘uslicoidalaminoaciai-impicaft-in-aderarca {a LDL-R fiind situati pe suprafata_spiralei le idole moimals_¢ 213 Domeniul carbox-teminal conjine 3 poriuni cchelicoidaleamfipaic, cu rl in legate Tip dor. Porfiunea 240-260 a lanfull pare define rolul cheie in acest sens. in mod paradoxal, diferentele dintre cele 3 izoforme sunt date de aminoaciii 112 si 158 din domeniul amino. terminal, pecindineraciuneacuLPserealizeaz prin porjunea carboxi-icminali, De aceea, fe presupune of diferenele in coca ce privete aminoacizi dn poriunea amino-terminal. sat responsabile de mould conformationale ale portunicarboxi-terminale gi desfinitatea pentru nuimite LP Apo-E_circuli_in_plasmi_ca_o_proteini constituenti_a_chilomicronilor, VLDL, IDL si a_unei subclase a HDL, numita HDL cu apo-E sau HDL,, ce reprezinth un rezervor al sintezei cfifomironilor si_VLDT Nivel plagmatie Sonal al apoE sie Je 30-70 uynl dn cats aproximativ jumitale se-isepte i HOL,. Lichidul cefalorahidian conjine apo-E in oncentratie de circa 0,3 mg/dl, cea ce reprezinta 5-10% din cea plasmaticd, Aceast apa pare st ib’ un rol esengial ix ui ‘ni Sistemul_nervos si este implicat in patogenia “Doli Alzheimer. Apo-E se mai giseste sin limfa_ eet ee ccomipTexe Tipidice (discurile fosfolipide —apo-E) suc ‘Apo-E mediazi intractiunea LP-ce 0 coafin cu LDERR $i cu proteina inmdita cu receptor! DL_(ERP), Prin urmare, ea joacd un rol renal fn-sonra mel z avind © importants central holism colesterolilui, In plus, parse course TPE-WHSo proteind alcinih din 448 de faminoacizi, cu masa de aproximativ SO kDa, sintetizata_de_adipocite, celulele musculaturii sitiale, cardiomiocite si macrofage (au gt de hepatocits)- Dupa_secrojia_din adipocite si adipocite gi ea ie, LPL _este tramsportata_pe_suprafata celulelor endoteliale capilare din fesuturile res- beclE se anja de Heparansu nar din compozitia lor eliberand ack sor ‘AT Uizayi de fesuturi ‘poi structura LP serve Sep enfutorALLPL. Aci gsi sit stocafi, ca trigliceride, in adipocite, apoi folositi ‘ca substrat energetic in muschi si pentru sinteza trglcerdelo, ce_intti_in_compositia VLDL. hepatic. —Forina activa a LPL este un dimer, Dey formula chimicd a acestuia nu este cumoscuth eu cxactitate, se ste c& LPL print snilitudn: LPL print simiitudins_ cu lig ancreatica, alt serin-esteraza, a clirei secu iataacia. EP ate 5 donc fe Oak i Sida colegwalle ase io redimes octet c eng ee interactiunea LPL cu heparansulfatul de pe suprafata celulelor endoteliale, prin intermediul tminoaczilorargning gi izind o sreinh eee fe pall 1, STU exer gar de aminoacizii din zona 245-253, ce permit intermetiunea cu supafaa chlomironlon, c. Situsul de legare a apo0-CIl, localizat in regiumea carboxi-terminala si care nu este bine cae ch Sind ca/tits|carefrerbeeetn primal rind, hid cctidelor ip acizi grasi simono; i Fahiitices ts pee ) , reflect acti-) (vitae a Doefecte ale funetiei LPI. ¢i apo-Cll deter- snzime. mind hiperiightendemie Perurbari ale acti- ‘iifit Tipazei hepatice duc Ja acumularea rem- nanfilor, IDL si HDL,, Hipetexpresia acesteia, la animale de experienta, Seade mareat concentratia HDE SIDE. ee a. Loans gia aa 416 aminoacizi, eu greutatea de 47 kDa (dintre {actiune asupra LDL) si catalizeazai doud reactii dlferite. Prima este clivarea lecitine: (aici joaca Tol de fosfolipaza), respectiv a acidului gras din siructura_acesteia (de obicel acidul Hnolec), legat in pozitia 2, rezultind Tizolecitina Tn acest scop, acidul linoleic interactioneaz& cu serina din pozitia 181 a moleculei LCAT. Cea de-a doua reactie este transesterificarea (deci-ew-functie de ‘ransacilaza),adicd transferul acidului gras,atasat de LCAT, Ia pozitia 3b-hidroxil a colesterolului, rezultand un ester de colesterol_(mee: intim al acestui transfer aia fost descifrat), Deficitul_activitatii LCAT este produs de_ ‘utaji ale genelor enzimei sau ale apo-AT ise caracterizeaza, din punct de vedere biochimic, prin concentratii_scizute ale _colesterolului csterifiat si ale HDLe, iar clinic, prin forme cu “Giferite grade de severitate, Deficitul complet al TCAT (absenta sa) este earacterizat printr-un tablow clinie grav, pacientii dezvoltand inelusiv ‘nsuficienté renala. Defcitul ei are ca prototip .boala ochiului de peste". In acest az, o substitutie ce implick un singur aminoacid (izoteueina din pozitia 123 este inlocuita cu treonina) blocheaza capacitatea LCAT de este- Fificare_a colesterolului liber continut in HDL, Permifand, totusi, actiunea sa asupra LDL. Con- secinfele sunt acumularea colestesolaluiHbeein comnee si opacifierea acestcia Sa. CETP facilitea2i_transfemil_colesterotubat- esterifica, de la HDL Ia alte LP (in_special, VLDL, IDL si remmnanf). Enzima joacd un rol central_in-metabotisaaltipidic. $i moduleaza suscepibiltten sau reisenia fa_ date selefoza. Omul,_maimuts_si_ispurele prezintt © activitate intensii a CETP plasmatice si, prin urmare, HDL, este produs doar in cantititi mici. 220. dahon Vd Marl Serban Cea mai more parte @ colesterolului estrificat din HDL ajunge in compozitia LP cu densitate tsi micd sis in final, plriseste plasma, prin jitermediul LDL. Speciile enumerate tind si aibi concentra ereseute ale LDL, fiind predispuse In ateroscleroza. Pe de alti parte, soarecele, sobolanul si ciinele nu prezinttactivitate CETP $i, ca atare, formeaza HDL, in cantiti mari si arizeazi colesterolficatului, pe calea mediat e apo-E. Aceste animale au concentraii foarte miei ale LDL si sunt rezistente la ateroscleroz Odservatile expuse sugereazi ck CETP, in concentrafii mari, acceleteaz aterogeneza si a inhibarea CETP poate fi benefied pentru ‘ratamental anumitor dislipidemii. Conceptil ste pus, in, sub semnul intrebarli, de unele ate experimentale, precum si de observatile cfectuat la japonezi cu deficit de CETP, care au concentra crescute ale HDL, dar care dezvolta, totusi, ateroscleroz’. Explicatia ar putea fi aceea ci HDL, in concentratii mari, sau HDL, Jn concentratii mici (asa cum sunt ele la acesti subiecti),predispum la ateroscleroz8. 5.5. Aciltransferaza sterol O Aciltransferaza sterol © (SOAT), denumité. si acil-CoA eolesterol aciltransferaza, are rolul de @ transfera, in interiorul celulelor, grupiri acil, de pe moleculele acil-CoA, pe cele de colesterol, din aceastd reactie rezultind CoA si esteri de colesterol. Esterificarea colesterolului este importanti, pentru ci, astfel, se previne acumularea toxicd a colesterolului liber in membrane. Colesterolul esterificat _rezultat este stocat sub forma unor bule de grisime intracitoplasmatice. Existi dou& izoforme ale enzimei: SOATI, prezentd in toate celulele, mai Dutin in enterocit, in care se gaseste SOAT2. SOAT joaci_mai multe roluri, conexe cu metabolismul lipidelor: + biosinteza aci- zilor biliari; + esterificares celei mai mari Parti a colesterolului absorbit din Iumenul intestinal, inainte de tncorporare in structura chilomicronilor; + producerea in $i eliberarea din bepatocit a LP cu conjinut de apo-B; + formarca celulelor spumoase si actiune pro-aterogenied, Prin favorizarea acumularii eolesterolului, in ‘macrofage si in peretele vascular. I. ». Structura, functia si metabolismul usinee mal detaeeeene ae \ (i Chitomiceonit 7 lomicronii sunt cele mai mari LP din asia, depistabili doar postprandial, avand un Heit mal mare He TOON ho 0 densitate mi ic de 0,95 g/ml. Ei sunt aleatuii, in proporjie pa 2 (dintre care 85: Gi, Cll, CHI 51 E, caracterstics “TH veritabil marker al acestei LP sinfettate i intestin. mG pea upd un prinz cu continu lipidic, trigli- ceridele sunt metabolizate in lumenul intestinal, sitb acfiumealipazei_pancrgatice, rezultind monogliceride gi AGL*Acéste molecule sunt preluate de enterocite, unde, in reticulul endo- plasmatie din portiunea apicala a celulei, se resintetizeazi_trigliceridele, reactie _mediata oes iltransferaza (MGAT) si DGAT intra in com- ~pozitia chilomicronilor, i aparatul Golgi, acolo unde apo, produse in enterocite (apo-B48)-Al si -AIV), sunt maturate, in prealabil, printr-un proces de carbohidratare, Trigliceridele sunt transferate in particulé cu ajuforul unei enzime ‘numite protema microzomali de. transfer _al twiglicetidelor (MTP). Aceasta estt_implicat’ i in_pteluarea in chilomicromi MTP este produsi Tafestin_si_incatcontribuind Ta: sinfeza chilomicronilor, respectiv a VLDL. Ea are greufatea de 97 kDa si, pentru o bund functionare, formeazi un heterodimer cu disulfidizomeraza, 0 protein de $8 kDa. Disulfidizomeraza are rolul de a produce modificari ale conformatiei apo- B48 sau -B100, in vedorea acceptitiilipidelor Rezultatl este’ transferul, in primul rind al trigliceridelor, dar gi al colesterolulu esterficat si fosfolipidelor, si formarea chilomicronilor sau AVLDL. Fosfolipidele si colesterolul sunt abso sau sinfetzate mn celulele gpiteliale ale duodenului st equ proximal -Proveina : ike (NPCIL), jinta_acjiunii_ezetimiulut, ‘mediazs_absorbtia intestinal. a_colesterolului nainte de a fi incorporat_in_chilomicroni, -colesterolul liber din alimente este_esterificat, ( Sib actiunea SOAT2, enzima ce are si rol de hee Sng. (Glrlustal Lnwedin -¢ lahat) tor | Youymte @ Koky Be het qo! reglare a absorbjei colesterolului, constituind © intl terapeuticd potengiald pentru medicagia hipocolesterolemiant Chilomieroni sunt eliberai fn spatial imer- ella, prin margines lateral. aenteocitelor. De colo, e: plizund in iif si, pe ealea canalului forsci, ajng in erculaya sistem. In Kim si in singe, chilomicronilor I se adaug’ apo-C si apo-E, ce provin, in primul nd, prin transfer de Bi in circulayiasistemica, sub actiunea(LPL,) triglicetidele_din _ come ia_chilomi for ee ee, aa (ena Senior, se CT tia calneol AGL woah Span de deere emt In copa toe (sub forma trighiceridelor), oxidarii (In vederea obfineriienergiei), sau utili bolice (sinteza hepaticé a VLDL). Cipaza hepatidy, ce seus functiones7i, in primal rind, ca Tostopeza, si \ ee vy Secundar,,ea gliceridhidrolaz, transforma mai departe particulelerestante si le pregiteste preluare de citre hepatocite (Figura 8). i ‘@-resturilor_chilo- recunoaste_mai_multe etape. Din circulatia hepatica, remnantii tec rapid in spafiul Disse, si Destin oh t ouadalwe , ik nse ast | -ch ee do) 7 pis We Nop dei i marginea cu microvili a h suferio iimbogafire” in apo-E, aceasta gisindu-se in concentrajii mari in Spafal Disse, ca urmare a sbetalare: Aggas 0 Oo penn cleeinceul heeato a Ree Debt lee seek oe ae eieitan = senor Tea a prin egarea de heparan acne mediat de -aporE i, posibil, si de LPL i lipaza hepatic. Suprafafa acoperitf cu vill a hepatocitelor este Copel ca Aeperonll ACH ae age print-o inteiGfane Toh « grplrlor ee sulfat, incdrcate electric negativ, cu aminoacizii din z0nn 136180 « molceulel de ape a Tmoasia (Gena eetieciennies aie tupratia clue imple prelurea paren, Rolul heparansulfatului in endocitoza acestor particule este crucial, fiind demonstrat de faptul c& hidroliza sa de cdtre heparinaz’ impiedicd legarea resturilor de LRP. te de patrundere fn hepato, remacfchilomirotlor sf transformari, sub actiunea lipazelor (LPL, ce este ha transportati in pafiul Disse i ajungepesuprafata ~ chilomicronilor, si lipaza hepatic’, produsd local), aceste enzime aviind si capacitatea de a interactiona eu receptor. fn fine, intemalizarea Particulelor se face prin doi reveptGrz LDL-R, ce ome te pel Legenda: LH = tipara hepa Figura 8, Metabolismal LP ce contin apo-B Advan Via. Vor Sertan Teas apo-B, si LREAFxist,insa, yi posibilitatea cea-pitrunderes-intrahepatocitara sii nu necesite interventin receptorilor, procesul fiind mediat dlireet de heparansulfatul de suprafat Legarea de reveptori o face, in primul rand, apo-E (legare de heparansulfat gi, ulterior, de LDL-R sau LRP). Mutatiiale apo-E, ceimpiedica relatia cu heparavsulfaful sau cu. receptorii, precum si eliminarea experimental a genei facestei apo induc acumularea remnantilor, desi plasma are o activitate lipazica normald. O cale secundard este reprezentatii de cele doud lipaze ‘mai sus menfionate, care interactioneaza cu hheparansulfatul si favorizeaza legarea de LRP. ‘Ambii receptori (LDL-R si LRP) sunt importanti in cadrul proceselor “metabolice. Totusi, pacientii fri LDI-R, sau cei la care acesta este malfunctional, nu vor prezenta 0 acu- mulare a chilomicronilor sau a resturilor aces- tora, ca umare a intervenfici unor mecanisme compensatorii, reprezentate de particulele de heparansulfat si de LRP. in mod similar, inde pirtarea LRP duce la o crestere a activitiii clit LDL-R. Eliminarea_experimentala_a_ambilor receptor insa, duce Tao acumulare fmportantai a ‘femnanfilor in plasma, 300 si 700 , 15006 g/ml, Ele sunt_compuse din ‘proportie de =90%(55%4 trigliceride, toro fT38e Tosfolipide) sid ean aie “ci, ci sine migreazi Tr banda pre-B sau a, mot entra care, in recut, au purtat numele de LP pre-p. VLDL sunt formate in ficat, productia lor find Stimulata de aportul de AGL la hepatocite, ‘ie dupf ingestia Tipldelor alimentare, fic prin mobilizarea lor din jesutul adipos, ca ummare a Postului sau in DZ necontrolat. Trigliceridele si Tosfolipidele_din_compozitia “VLDL sunt sintstizate de citre fica, iar eolesterolul provine fie din sinteza_de novo, fie din reutilizarea colesterolului LDL (LDLe). Patticulele VLDL Se consti foplasmic si sunt ‘maturate in aparatul Golgi, Principalele apo din cémicehs VEDE ten ‘pied ea ae ee ‘migreaza catre marginea in perie a hepatocitelor, fuzioneaza cu membrana celulari si elibereazi Pin spatiul Disse, de unde aceasta va pitrunde i ilatie. in plasma, particula se imbogafeste a Ga ealamtarane yeaa Tomas ouceni: Tae gliceridelor, prin activarea LPL. Polimorfismele oad encaiapic Sea eee ern Cantitatea apo-B100 produsi in ficat este cediseant te seta ae Se uit 6 local ves anne ape er a eae en ee a hui gies teed eau eiaa as Ve procs nein Lael We ficat, in caz contrar, apo find degradatd, $i ir VEBL sgiahack Seon caeited fosfolipidele sunt transferate cu ajutorul MTP, fe anal o dened Unt Iumenul reticulului endoplasmic rugos, creste in Praesent se ce detrigliceride, colesterol esterificat gj fosfolipide. ta jeep dete ea SE aca teee eetae tacit a glomerate lipidice, care nu contin apo-B100 si SND caer bos eee aera ee oe: Vib ot ches ee mutatii fi perturba activitatea, deficitul func- fen sae ee er aparitia abetalipoproteinemiei, o afectiune in cae eee Din hepaiocit, VLDL ajung in spatul Disse ‘dite pe mere oe 1 ee SE ee captate eee ala Reger Ee Tica ‘pe ES TenaMeT SURAT prmul rind, particulele VLDL proaspat secretate sunt op in fanaa ose fa VEDL cacao), coro eaglienh ee fe ce ee ase Par inp in ere oe os ea ae ‘apo-C, chiar daca este prez iva apo-E, impiedicnd astfet in Fa xis iposblitateacaapo-E din partculele prowspit seetetate sf mu poati reacfiona cu Pepto, calitate exélusiv’ pentru apo-E ce provine din HDL, in eirculaja sangvin, v VLDL. intra in_circulayia_sistemies esutiri, Wigliceridele din_structura_lor Sunt S iarorizate,_-subactumea CPL sia Tipazei 7 aes Barta vin Gn co STR TS, iar €onfinutul lor relativ in colesterol este din ce in ce mai mare, Produsul catabolismul VL DL xe IDL (LP ce refine apo-B100 si-E, dar pierde apo-©). IDL sunt transformate in CDE, prin infervenfia LPL si in final, a liparei hepatce ‘nai Galt dn pace VDL sunt transformate in LDL, iar restul sunt preluate direct defeat, ca_rem ‘mici) sau IDL. Preluarea remnantilot VLDL si IDL de gatre hepatocit are loe prin intermediul ‘apoE, iat cea_a_LDL de cdtre LDL-R_ prin (eal po-B100 (Figura 8) Dogo a pa 6. IDL sunt_LP_avand_diametrul cuprins intre 250 sf 350 A, densitatea intre 1,006 si 1,019 giml si concentratie_plasmatics foarte ‘mick, Ele au o eee 4 ca apo, Bim WF (a eaters IDL mipendh feETe provin din VLDL, ca urmare a cfu lipazelor $1 fie_sunt {ransformate i in LDL, sub _ isn a LDL Be ant ame is dete al aor ‘mab VDE shoe 64. LDL “LDL, cu diametrul cuprins intre 180. si A Si densitatea intre 1,019 si 1,063 g/ml, Sunt principalele.LP de transport al colestera (proxi Siseste in structura_acestora), ‘ompozitia lor Sere je Tipiae 5% colesterol & gestalic eletral ihe gente, 196’ fosfolipide) si proteine(@5%. Principala Protcina a LDL este la care se pot intermediard intre — it eet ormatt 6 225 adiuga urme de apo. La electroforezs, LDL. aie TES one pentru care au purtat numele de LP. in funefie de proprietitile lor fizice, par- ticulele LDL pot fi impirtite in 3_subclase: subclasa A (mari, lotante), subclasa B (mici gi, ‘dense, inalt aterogene) si subclasa A/B (ee nu pot fi incadrate cu exactitate in niet una din grupele precedente LDL _teprezinté_produsul_final_al_-meta- bolismului VLDL. In urma hidrolizei, mediata de lipaze, VLDL isi plete progresiv’miezul bbogat in trislicerigs. ar finde Supra sunt_remodelati, excesul fiind transferat pe & eWlusivitale apo. ‘Aproximativ(75% din LDL este preluat de hepatocite, iarresttfde alte celule, Cireq7dintre particule pfirund tn celule, prin intermiediul ciite, ce nu implicé receptorii (Figura 8), ~ Rata’ a clearance-ului LP este determinata, pe de o parte, de apo pe care le contin, iar pe de alta, ‘(in special de cei hepatici). _Sunt rapid indepirtate din plasma utelor_sau_al ctorva oye). Asa cum am mai mentionat, legarea lor de receptori este mediati’ de apo-E, pe o particula caiSR IEP RTE HOTTEST oleae pot interactiona eu mai mulfi receptori sau situsuri ale aceluiasi receptor, cresciind astfel indepiiriare a particulelor de VLDL ‘Preluarea LDL este mediati de apo- au afin scones OTRAS TLR Eee fi spe) ee face mult mai inet (['4 este de-2-3-zile). Dacd LP ce -E (remnanfi, VDL sau IDL) au piveluri_plasmatice crescute, vor intra in competitie cu LDL, pentru legarea de LDL-R, SraraC sie cane ame in prezenta unor coneentratii mici ale pri LP sau a unei izoforme apo-E, ce are capacitate redusi de legare de receptori (de exemplu, LP ce o contin nu vor intra in compe ‘LDL gi, in consecinfi, valorile LDL vor fi miei Adrian Vid, Hore Serban 2s ile plasmatice ale LDJ.pot fi principal Primul restercabiosintezeisisecretici ogat al NGL, fie de provenienta exogeni, fie rezultati ddin_ mobilizarea_din_depozitele adipoase/Tel de-al doiles consta in reducere; ui Hab ampli, fle cind numanul de pe suprafata celular este mie (con- secutiv existenfer unet_cantitaji_suficiente- de colesterol in celule sau a unui aport alimentar cresent), fie cand concentrafia_LP_ce_contin Tie, in fa ‘in_condifiile apo-E este mate. ihc OHl.0 au? awl pe suprafija HDL deficitara in colesterol, aflati {n-contact strins cu aceste celule. Trans lita se realizeaza cu ajutorul aa tint pea wae Prima este Tii_Teceptor ce Teagh HDL de suprafata celulelo®’si modificd organizarea lipidelor membranare, usuriind transferul coles- terolalui liber pe LP. Partculele HDL nu sunt internalizate, ci sunt eliberate in circulatie, dupa ce au fost imbogitite in colesterol, Cea de-a doua_ se ABCAL. Accasta leagi apo-AL_ sau pre-B HDL de membrana celular si permite trecerea colesterolului liber si fosfoli ‘lor din celule in LP. Mutatii ale ABCA1 impiedica effuxul colesterolului, ceea ce are drept conseciné lipsa formérii HDL mature si catabolismul rapid al apo-Al, generind astfe! boala Tangier, Pe langa acestea, mai exist inca alti2transportori(ABCG1 $i ABCG4), ce mediazi transferul colesterolului cltre HDL mature (HDL, si HDL,), al cfror rol nu este bine precizat. Rolu HDL este acela dea redistribuidiferite fractiuni_lipidice, in_cadrul wou pias it proces nuit transport ul coles HDL accepti » aman fe la celule gi il transport fie la ficat, pehiru excretie, fie la alte elule cu deficit al acestei lipide. Exist mai multe cai metabolice le de redistribuire a colesterolului trapsfd colesteralul itmplic& en csterfeat, de pe HDL, pe VLDL, IDL, LDL trigiiceridele. Astfel, felsic Ste furnizat, ittdirec i, ficatului, prin VLDL si remnani, iar jevine o particula bogats i rigliceride Lipaza hepatica glcene 9 fstnaue de eee HDL, aan y lectin HDL servese drept tori de colesterol liber. in acest fel ciclul _reluat. Calea mediata de rine} fer a colesiorolan din HDL catre ficat atat la oameni, at sa primate si iepuri (Figura 9). 2/ Adoua presupune transformarea particulelor 1 iv HDL sao in DL, ar seat lim sip we dif e celulele LDER. Th acest fe, Coleco eae Sao, ‘Gea celulele cu exces, fe la celulsle cu deficit, fie la ficat, in vederea excretiei. Calea HDL, ous este foarte importanti la unele animale (soareci, sobolani, e4ini), nu (4) Asia cale imp! Esterii wolesterolului_sunt_indepartayatnparieulele yatice, dar gi in elandele_suprarenale Si gonade, prin_preluare, sefecti\ le_ciire acefti_reteptori. Transferul eee ee TUT se_ealizeazAprint-un_canal membranar hidrofilie, fri ca HDI cole sant fe depen Ue Tipaza_hepaticd — situat in spafiul Disse, glandele-Suprarenale % ovare ~ intervine, hidrolizind fosfolipidel HDL si creand un} gradient chimic, ce facileacd “ranferleolesterollu in particu in ecluli La un moment dat, particulele HDL vor fi metabolizate, in special in ficat, firi insa ca mecanismul exact sa fi fost descifrat. Se stie ci HDL, sunt preluate prin intermediul LDL-R hepatocitari si ca, in rini apo-Al este indepartata din structura particulei, iar apoi flirt si degrada, Kadi sunt mai eficiente deedt LDL in “area colesterolului celulelor steroidogenetic din glandele suprarenale, testicule si ovaré. ‘aceste organ, LP se concentreaZit pe Stiprafata celulelor, la nivelul unor canale microvilare. Acestea par si fie, de fapt, niste pliuri ale ‘membranei celulare, ce formeazi o despicaturis cleft”), cu diametrul de 150-250 A, care prinde temporar in capcana” LP. in canale, colesterolul (liber si esterifcat) poate fi extras din HDL, fara caparticulele si fic endocitate sau degradate. Este probabil ca lipaza hepatic, localizatiin organcle ‘mentionate, si product modificari ale HDL, ce permit preluarea selectiva a colesterolului. ‘SR-BI sunt bine exprimati pe suprafata celulelor sieroidogenctice si contribuie Ta acest proces. Dee sei HDL eno in circulajie. La animalele de experienti fri apo-Al, incelulele steroidogenetice (din glandele suprarenale, testicule si ovare), nu se,cvidentiaza lipide, ir sinteza sisecretiacortizoluli in situa de stres sunt mult diminuate, In schimb, aceasti situajie mu este valabila in eazu! animalelor cirora li Sa eliminat apo-AII sau apo-E, In concluzi 4po-Alareunsaesenia inane pina GFE aveste cclule, fic prin dirjarea HDL spre Ganalele microvilare, fie prin furnizarea unor particule cu compozitie adeevati patrunderii in ceanale. tsa a Hl Seton Fesutari &” ere pebibats Colesirat ber VLDL IDL, LDL, remnant ‘Apart de colesterol | Legend: LH ~Vipza hepatic; C Exeretie de colesterol colesterolesterifiea, TG riliveride Figura 9. Metabolismul HDL Numeroase date epidemiologice au_de- ‘monstrat existenta unei legituri inverse intre concentrajile HDLe si incidenfa bolii coro- Principalul_mecanism prin care HDL protejeaza_impotriva aterosclerozei este trans- portul_invers al colesterolului, prin care acest consti i arterial. Alte mecanisme posibile sunt inhibarea adert wre i efectul_aptioxidant al HDL, ce are ca rezultat impiedicarca_oxidarii LDL, Particulele HDL contin paraoxonaza gi ‘cetihidrolazafactoralui activator al plachetelor, cu activitate antioxidant, HDL, par a inhiba cel ‘mai putemic oxidarea LDL. 6.6. Lp(a) “Tpla) este © o particuld si LDL. plinita rziu filogenetic; cea Tost descrisa pentru prima data in anul 1963, de catre Kare Berg. ‘sunt Gunoseufe. Ea arein structura apo(a), legata covalent, printr-o__singuri_punte—disulfdici, 1p0:B100, si confine colesterol_(60%)_si trigliceride (5%). Se de aproximativ 3-4 zile, rinichiul fiind, se pare, principalul organ ce tealizeazi—clearance-ul prezinta niveluri plasmatice erescute ale Lp(a). acest la -formal_dupa_ ty Elimi Feprezinta.o- le metabolic& i. Tn absenta inflamajiei, concentratiile_plas- nics ee Ble_sunt_variabile,“fiind—cuprinse_intre_<0.2 ‘si >200 mg/dl, Cercetarile efectuate au aritat ‘existenfa unei corelatii inverse intre dimensiunes zoformelor apo(a) si concentrafia plasmaticd a Lia), precum si faptul 8 nivelul Lp(a) este, in medio, de 2-3 ori_mai_mare Ta populate (et nn - ee afticane, in comparatie cu cele din Asia- Oceania ee *—Rolu- Lp(a) in organism nu este cunoscut Date find similitudimca strcturala diate apo(a) si plasminogen, ca si lipsa actiunii sale fibrinoTitice, ‘se presupune_ci_aceasti_LP- are. ‘ul import fai ee Jegare, avind ca efecte diminuareafibsinolizei si proliferarea celulelormuscularenetade din peretele vascular. Actiunea trombogeni 2. ‘a Lp(a) este potentati’de-stimularea_sectejiei nbibitorului_1_al_activa ui 3. pa aga ietcenee emer i (prin reruarescelulelor infla- 4. 7” radloril si interactiudca cu anegrina Mac-l), angiogeneza ¢i-vindeearea pligilor. Efectele sale Eee carats ee ear aes cél_pufin_in_condijii_de_mediu normale, iar tagumeal este acela Gf subi cu nivel foarte mio sau chiar rule, ae Lpla) par anu 5 avea probleme de sinitate ~Concentratile Ly i inflamatori si nu sunt ae ir Aieti,exereiti fizc si factori de medi. Ingestia_ de ulei de peste, aleool, asprina si acid nicotinic reduce concentrafile aceH@rLP. ince priveste 6. Sei plat se concur a ve are chefecul mugstesemmiicativ/a, Hy Wine'n) | Relatia_dintre Lp(a) si_aterosclerozi este’! complicata si eontroversata, Concentratiile mari “WET pG) sunt considerate, in general, aterogene, 7. ‘er acest luem nua fost_confimugt de toate studlile. Desi Lp(a) prezice ateroscleroza, a fel LDL jarin eazul pacienfiloreuateroscleroza clinic manifest; nivelurile crescute aleacesicia 8. semnificd_ un rise suplimentar, ea nu poate f privitt_ca un factor de risc conventional. Tn idecarea HscaTur aterogeN aT play rebuie lua in considerare mai mul} factor, si anu: 1. Valoarea sa absolut * de dorit: <14 mg/dl (<35 nmol/l) 9. de granigi: 14-30 mg/dl (35-75 nmol) * rise crescut: 31-50 mpi (76-125 nmol) one 2. Taoforma apo(a):riscul aterogen eel mai ‘are il dau partieulele Lp(a) miei 1 3. Originea etnict: valorile menfionate mai Sus sunt valabile pentru caucazieni: aplicate Ja — african ar duce ta i peste 50% dintre acesta i iscorescut le erescut pentru ateroselerozi, Cut: >50 mail (125 nmol/l) 10 i de Bibliografie selectiva ‘AnselLBI, Watson KE, Fogelman AM, etal High- density lipoprotein function. Recent advances. ‘1.Am Coll Cardiol 2005; 46: 1792-1798. Ashen MD, Blumenthal RS, Low HDL cholesterol levels, N Engl J Med 2005, 353: 1252-1260, Berg K. Lp(a) lipoprotein. an overview. Chem Phys Lipids 1994; 67/68: 9-16, Borén J, Lee I, Zhu W, et al, Ldentiication of the low density lipoprotein receptor-binding site ‘in apolipoprotein B100 and the modulation of ts binding activity by the carboxyl terminus in familial defective apo-B100. 3 Clin Invest 1998; 101: 1084-1093, Brinton EA, Eisenberg S, Breslow JL, Increased apo A-I and apo dll fractional ‘catabolic rate in patients with low high density lipoprotein-cholesterol levels. with or without Iypertrigivceridemia, J Clin Invest 1991; 87: 536-544, Cho KH, Durbin DM, Jonas A. Role of individual amino acids of apolipoprotein A-lin the activation of lecithin: cholesterol acyltransferase and in HDL rearrangements. JLipid Res 2001; 42: 379- 389. Fisher EA, Ginsberg HN. Complexity in the secretory pathway. The assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins. J Biol ‘Chem 2002; 277: 17377-17380. Havel RJ, Kane JP. Introduction, Structure and ‘metabolism of plasma lipoproteins. In: Seriver CCR, Beaudet AL, Sly WS (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, vol 2, 8th ed MeGraw-Hill, New York, 2001: 2705- 276. Herz J, Strickland DK. LRP 4 mutifiunctional scavenger and signaling receptor 3 Clin Invest 2001; 108: 779-784. Herz J. LRP. A bright Beacon atthe blood-brain barrier. J Clin Invest 2003; 112: 1483-1485, Hussain MM, Fatma S, Pan X et al. /uestinal lipoprotein assembly. Cutt Opin Lipidol 200; 16: 281-285, Dislipidemiile — generalitati si diagnostic Viorel Serban, Veronica Botea “V1, Definitie si terminologie 2. Important 3. Epidemiologic 4. Clasificare 5, Diagnostic 5.1. Tablou clinic 1, Definitie si terminologie fin funetie de autor, tulburirile lipidelor plasmatice. au diferite denumiri. Cei mai mulfi folosese termenul de dislipidemie, pentru a ddesemna totalitaten abaterilorlipidelorde la ceca ¢ se consideri normal /Aljii prefer nofiunea de hipertipidemie, care se referi la cresterea ielor_fractiuni lipidice (cea mai frecventi tanita in practic), numind dislipidemie re colesterolemia este normala, dar urbari_lipidice//In fine, r intrebuinjat, dar adecvat, ea in care aceste_substante de multe ori ee consecinja alter sifcturif sau functici apoproteinelor (apo), este 621 de hiperlipoproteinemie, care semnificd. 0 ‘restere a concentrate lipoproteinelor (LP),/” priveste, opinim ci este de Preferat prima varianta, si anume, termenul de dislipidemie, intrucét defineste toate anomaliile lipidelor_plasmatice, atét de ordin_cantitativ (abateri in plus sau in minus: faja de intervalul de normalitate), ct si de ordin calitativ. 2. Important din umes medical casi rest populatci, este in ce in ce mai constienta si mai preocupata de Problematica anomaliilor lipidiee, iar dintre ele tal ales de hipereolesteolemie (HC), devenita 0 paraclinice veritabild obsesie, de cénd se ste ed reprezinti un factor de rise important, poate cel mai redutabil Gintre_tofi, pentru producerea _accidentelor cardiovasculare de natura aterosclerotica (pentru mulfi, cresterea colesierolului sangvin este sino- ‘nima cu infarctul miocardic, o adevirati fobie de masi), Datele epidemiologice existente permit werea_unei relajii_de_cauzalitate_directi, infre_concentrajia_colesterolului_plasmatic si aterosclenozi: cu cat prima este mai mare, cu atit riscul cardiovascular este mai crescut si, nvers, scdiderea_colesterolemiei duce la di- minuarea_riscului_si_la_imbunditifirea_prog- nosticului_cardiovascular gi vital. O serie de studi epidemiologi , intre care studiul & la au ardtat cd subiectii cu valorife cele mai mici ale c (<150 mg/dl) au si probabilitatea cea mai redust de dparitie a bolilor cardiovaseulare. riscul cand Tinear cu colesterolemia Re dint evenimentele cardiovasculare a fost semnati Ta subiectii eu ciffe ale colesterolului total cuprinse intre 150 si 200 mg/dl (considerate afi normale), celelalté 7 jintdlnindu-se Ia per- soanele cu valori ne rolului >200 mg/dl, “Prin urmare, se infelege c& riscul_atero- sclerozei este prezent sila subiectit considerafi Se ata ‘Flor colesterolului se insojeste de 0 scadere a probabilitiii_ aparitiei_evenimentelor_cardio= Tm " enh vimeng p20 Te s 2? a os Taree 5 ete ra Sige ee se mes £ G=-+iD) tT ipctions ttscentinal — [EBS a3 M [telecoms | seit a Tag] STV 0) [Peston pier —— Ha gear ietipop pe electroforeza in gel de agaroza (Tabelul 1), ee raiser ear ee labotoasd, nu se cfectua. Apo, de mai bine de ‘out decenii,clasficarea Fredrickson si Levy a sbandonat, adoptindu-se termenul estore Be ie, caTe, aya cum ardtam anterior, corespunde cel mai bine confinutului vizat Astizi, dislipidemiile sunt_sistematizate In funcfc delcomponentalipidie8 anormal de natura (genetica sau dobandita) a anomalici si,de Severiatea abate paologice. efit de componena piacere, Aislipidemile pot: o FHC: ai HIG; = (HC +HTG). inand cont de cauza probabil a ano- malic, dislipiderile se clasifcd fn: © QNeICeISaMIpRMArE (ce pot fi familiale sau sporadice); & «(Seeumaarifaparute in contextul unor boli bine definite) De multe or, dislipidemia are 0 etiologie mixté, recunoseind atit_o naturl primard, eat Si una Secunda (de exemplu, o asociere dintre © HC primara si 0 HTG, in eadrul un zaharat ~ DZ — tau controlat) Pe baza acestor doua criterii (fractiunea li SieS crescuta si natura genetic’ sau secundar’), Tabelud 2 Di nosticul diferenfal al hiperlipidemilor racflunea ereseutl incipalelor dis- lipidemii intalnite in practica (Tab 2), Tabelele 3 si 4 prezintd o list mai completa 4 tipurilor de dislipidemie primari si secuntars, dentificarea_unei_cauze_genetice _probabile poate avea implicafii pentru membrii familiei pacientului, care, prin dozarea fractunilor lipi- dice, pot fi depistat, pce Pea rial nei anomali ce duce recive ri seine dpi este de maxima importanf’, dat fiind cd tra- tamentul orientat_in_direcia comtirit_eauze' poate rezolva si tulburarea lipidica. Din picate, in_cele mai multe cazuri de dislipidemic, nu se poate luc exile (Geea si fic combat’), dar, din feriire,trata- ‘mentul_unui_anumit tip de dislipidemie, fie sau secundari, este acelasi |S. Diagnostic | Dislipidemiile pot fi asimptomatice, situatie jn care Sunt depistate fortut, prin evidenfierea ‘unor valori patologice ale parametrilor lipid sau se pot insofi de o serie de manifest linice caracteristice, Manifestari dermarologice Que (din greacd: xanthos = galben + elasma = placd metalica), denuité yi xanfom plan_pal un deporit_de_tnaterial (pute baton, ene ee! usor provminente, de culoare_gilbuic, uncori ‘pre ruginio, repartizate pe suprafaja pleoapetor, ‘mai_ales in_vedingitatea_comisurit_lor inteme iC familias A T (HT ii (fict familial al apo-8100 deficit de LPL hiperlipidemic familial. combinat hieelipepeotemene (aisbeteipoproteinemie) (PHC poligenica lsdeficit de apo-Cll /11TG sporadics x Dz lalcoolism eronic stratament estrogenic “Jehipotizoidism lesindrom nef IeDz. pend: CT = coleterat TPL Hipoproteinlpazi Hironiga Borer ore 23: on See Aaa E TF celts E x ae ‘aseor9gny = w 3 = rel) pode 4. — ‘areuyed ] TT Huecwas Ooo (av =yuy = eHUSUII}O4C Tat ete ake Gp | ressata | av Q 4g : een aterm v ci ; Sr Fu avy | ode | WRFOaTeTRRTUET INDIA za = = fea y 5 a (gz0Fiowioy eu) (en wy WITT | Frenne erwoqosoys9o920¢0H, _ # t 7 a) (warzone wa) 101 a (an | Len ee avoaaad 4 Hpeosueg oureojue: reuse Xmen an | BEM? | suoqusuesy a, IT TST rea vin yan 9 wyyncod a aacunnedpoprdysyp apap one wht tae wits Hau ci uw paul 4. Dislpidemiile secrndare vob + 6) paludie Diaper 9 dag i Caual Peresath Mecanism ipotete i VDE S aR! [oz erent | Produ + | eaabotsmul iporiraidie "gL 6-VEDI | clemance at =| Tratanent edropeie —3-[ VLDL rode 4] WLDE, DBL [1 prodetiet VEDU da convene erin LOL [pepsin 5 DL produit VEDL 3 converse lorin EDL : Lipndistrofie = VLDL products: VLDL + insilnreasten Sindrons Werner © EDL necunosct chilomironi neu intermitenta/l| LDL =unoscut Glicogenore @ | VLDL { productiet =| eatabolismulut y | VEDL » | cchilomironiy_| 1 Produete nefrotie | VLDL, LDL {iproducfied VED Uremic | VLDL { clearance-ului VEDE, | siniezei HDL. Colestarit Te [P-X. 1 sintezei hepatice a calasterolului Hepatiti-sewti jy | VED B hk 5 anticorpi anti LP sau antiproteine implicate fa ‘araproteinemi « | diverse eae inh metabolism yo | VEL, insulinorezistenga, ‘Legend: VLDL = lipoproteine cu densitate foarte joasd; LDL = lipoproteine cu deasiat joasd; Lp) ‘LAL = lipoproteintpacd; HDL = Hpoproteine eu densitate ial LCAT (Figura 1), Xantelasma se asociazi, in general, cu HC. primar sau secundard, puténd fi evidenfiata siin cirozabiliara primitivs, hipotiroidie, sindrom Xantoamele sunt noduli_subcutanati, de culoare galbuie_sau_rosiatied, formagi_prin acumulares de macrofage bogate in_depunst. Uipidice in stratul papilar. Se disting mai multe Figura 1. Xantelasmié palpebral = lnoproteina (a) leciincoletero! acitransferaca tipuriatendinoase/tuberoase,sriate palmare si cruptive. (2s Nantoamele tendinoase (Figura 2) se loalizeazi de-a Tangul tendoanelor: ahilian (in spect, Toa, Seeger alae cxiensoar ale degetloc mig find conte Greene eo siacae, riled CORE eis at a LDte Fle se inane fn HC Tamil iin deci de apo58100, ng fa EC plea ce Xanioamele auberoase (Figura 3), cu forma nodulard sau conopidiforma, apar izolat Se dar Sipe fese, coapse said in palme, continand, to cece ie! homorigotaa HC familial, altri de xantelasma side xantoame tendin e@ Xantoamele striate palmare (Figura 4) au aspectul unor pete gilbui, lineare, loca lizate in adénciturile pliurilor_deflexie_ale mini. Se intdlnese, in mod caracterisi Figura 5. Xa alipoproteinemia familial _(,boala palmelor galbene”), in asociere cu. xantoame ubero-eruptive la coate si genunchi * Xantoamele eruptive (Figura 5) sunt cudiametrul de 1-4 mm, inconjurate de un halou rosu, care apar in mod bruse (erup) pe Tete, abdomen, torace, spate, sau pe portiunea proximal Leziunile sunt macrofage Xanfoamele hip Papule miei nunc i a extremitiilor. deicrminate de feo\ | 7 (rarnormal) TT (VLDL) faasociere ca HC (Ub) ‘Normal (postprandial) sau IneT eremos cu 7 ae finfranatant lac Nocmal/ i] TEI culomices) is a ron prerea eeeae el eremos cu poe TTT HIG severd cu productiecrescut, infranaiantlactescent| * '/*°°™ | (chilomicroni-+ VLDL) | de VLDL sifiperchilomicronemie()_| Legenda VLDL. lipoproteine eu densitate foarte joast bi , fee tis te cenzimatie, fie print-una chimica, Dat fiind cd {SHRZi prima este-preferatl (Cea de-a doua este considerati de domeniul trecutului), 0 vom descrie in cole ce urmeazi. Tehnjea procedcului enzimatic consti in transformarea colesterolului esterificat in forma sa liberi (sub actiunea enzimei colesterol- esterazi), etapi urmati de conversia oxidativl, in colestrol-4-ene-3-one gi peroxid de hidrogen (reactie catalizata de colesterol-oxidaza). Ultimul compus poate fi misurat prin diferite tchnici, ce se bazeazd pe reactia sa cu fenol sau. cu 4-aminofenazoni, rezultind quinoneimina, substantd fotometrabilé, ick in fost pusd la punct si dozarea colesterolului (ca gia altor fractiuni lipidice), cu acurateje bun’, din singele capilar, eu ajutorul unor-dispozitive portabile, Asa cum s-a aritat anterior, importanta colesterolemiei in aprecierea riscului de atera- sclerozi este cunoscuti si avceptati, informatie, ‘mumeroase si convingitoare, provenind, in special, din studi epidemiologice de mare anver- uri. In urma acestora a devenit foarte clar ef hu exist o limit infeioar a concent! Slesiralat pli are SY STere peso $B; imporrive_aterosslowasi- Recut oe ‘Pirie a boliforcardiovasculare creyte odati valoarea colesterolemiei, de-a lungul intregului speci de distbuje a acest, darampieusa fenomenulu-ele fone ‘mare, eapesere is “Pomenulu exe foare mae, exponential, i valori ce depaiyese 200 mgd. fn consecinga, desi nofiunea de ,.vaToare normal a colesterolemiei” este consideraté astazi improprie, pentru practica medicali_curenté, casi pentru. informarea pacienfilor, este nevoie, totusi, de stabilitea ‘unui asemenea prag de alarma’™ (,cut-point”) Conform celui de-al trellea raport-al-grapului de experti al ,National Cholesterol Education Program” (pe scurt NCEP — ATP II), elaborat in anul 2002 si modificat in_anul 2004, 0 colesterolemic de 240 mg/dl sau mai mare este masiderats “~ Dozarea TG ‘Gafelcain cazul colesterolului, simasurarea TG poate fi efectuata prin metode chimice si enzimatice. Cele enzimatice, rapide si automate, sunt preferate, desi includ 4 reactii chimice: + transformarea TG in glicerol si acizi grasi, sub acfiunea lipazelor; + reactia glicerolului cu ATR, sub actiunea glicerol-kinazei, din care rezulta glicetol-3-fosfat si ADP; + conversia oxidativa a klicerol-3-fosfatului in dihidroxiacetonfostat gi peroxid de hidrogen, sub actiunes glicerol-Fosfat- oxidazei; «transformarea peroxiduluide hidrogen in quinoneimina, sub influenta peroxidazei, lurmatd de ctirea spectrofotometric8. Conform NCEP — ATP Ill trigliceridemia poate si fie normalé, de granifa, erescut sau foarte erescuti (Tabelul 6). © Determinarea HDL. {njgeneral, HDLe se determina prin misurare ditectd. Se considers le HDLe mai FOTeCtor fata de-ateroselerors fTabelul 6). 238 * Vio! Sortum ernie Tabelu! 6. Clasficarea NCEP ~ ATP U1! a valorilor CT, LDLe, HDLe si 7G (2002) [ Parametru lipidie Categorie eal De graniti Creseut De (meld <100 Optim 100-129 Aproape optim 130-159 De granita 160-189 Crescut 2100 Foarte-creseut HDL (mg/dl) ae Seazut 0 Creseut TG (mil <150 Normal | 150-199 De acmete 200.499 eae 2500 Foarte crescut Legenda: CT= colestro tol Laleularea LDLe LDLe se caleuleaza, de obicei, cu ajutorul formule: tui Eriedewald, dack se cunose valorile colesterolului total (CT), HDLe si TG; py a “ Aceasa se bazeazt pe dous constatirich cea mai mare pare a TG plasmatice se gisestein LP cu_densitate foarte joasa — VI si/+ raportul dine TG sieoleserolul din VLDL este de 3 valo& 3400 maid “ir teas datucas eae econ ae este ultilizabila si, pentru determinarea LDLe, acesta trebuie i fie masurat direct in laborator (procedeu costistor).. Ca metoda alternativa se HDLé, ale eri valor sunt secant bie Tet teees CT-HDLe (meld) te calcula non- 0 mg/dl al mari \pacientii tatati pentru HC, nivelul LDLe onstituic.cel_mai_bun indicator al_eficientei indicele de aterogenitate) cB Raportul dintre colesterolul total si HDLe este mai putin folosit in Practica. Valori_mari ale acestuia (4,5 la barbati si >4,la_femei), consecutive HC; sau valorilor sciizate ale HDLe Ultracentrifugarea fn practicd, ultracentrifugarea preparativa, ce izoleazi LP, este utilizata rareori, Metoda se ‘bazeazi pe vitez a lotatic secventialé a acestor particule § fe separarea lor, pe SEE giadicninlulde-densiat (out iaslate VLDL, LP cu densitate intermediara ~ IDL, EP cu densitate joas . LP cu densitate inalta — HDL). Ultracenirifugarea analitied, in ‘gradient discontinuu sau in_gradient vertical, estinaté_exclusiv laboraioarelor_de_cercetare, permite separarea subfrat precum si « lipoproteinei (a) [Lp(a)}. "Hrecroforeca “Flectroforeza LP este indicat pentru diag nosticul diferential intre disberalipoproteinemie sialte TG severe, pes ta Vesoren separ -bLopol MENS 2 +20 foetyegat et LP feare migreazi in direcfie opusi celorlalte), Prezenti Ia pacientii_cu_obstructit_biliare si cu deficit

    You might also like