S2 Antimikrobni lijekovi

Što su antibiotici?
Definicija u užem smislu:
Tvari koje proizvode mikroorganizmi (m.o.), a koje ubijaju
ili inhibiraju rast drugih m.o.
(Nisu esencijalni za rast m.o. - sekundarni metaboliti)

Definicija u širem smislu:

Proširena i na derivate koji se u potpunosti ili djelomično
proizvode kemijskim putem
 Poželjne osobine antimikrobnih lijekova:

• Selektivna toksičnost (objasni pojam)

• Djelovanje na m.o. bez oštećenja stanica domaćina

• Dobra farmakokinetička i farmakodinamska svojstva

• Brzo postizanje potrebnih konc. na mjestu djelovanja
• Dovoljno dugo zadržavanje u aktivnom obliku

• Spori razvoj rezistencije...

 Definiraj pojmove

 Terapijska doza?
Doza koja uspješno eliminira patogene m.o.

 Toksična doza?
Doza koja uzrokuje oštećenje stanice domaćina

 Terapijska širina?
Procjena sigurnosti lijeka
Raspon između terapijske i toksične doze (ED99 i LD1)
Objasni pojmove

 Antibiotici uskog i širokog spektra

(podjela prema skupinama bakterija na koje djeluju)

 Bakteriostatski/baktericidni antibiotici
(podjela prema stupnju djelotvornosti)
 Klasifikacija antibiotika

• Prema kemijskoj strukturi

– Oligopeptidi (penicilini, cefalosporini)
– Polipeptidi (bacitracin, polimiksin, kolistin)
– Glikopeptidi (vankomicin,teikoplanin)
– Makrolidi (eritromicin, azitromicin, klaritromicin)
– Aminoglikozidi (gentamicin, netilmicin, tobramicin)
– Tetraciklini (tetraciklin, doksiciklin)
– Polieni (nistatin, amfotericin)
– Aromatski – nitrofenilpropilamini (kloramfenikol)
– Fluorokinoloni
 Navedite mehanizam djelovanja?
1. Inhibicija sinteze 2. Oštećenje citoplazmatske
staničnog zida: membrane:
Beta laktami Polimiksini
Glikopeptidi Kolistin
Bacitracin Daptomicin
Fosfomicin
3. Inhibicija sinteze
nukleinskih kiselina:
4. Inhibicija sinteze
Kinoloni
proteina:
Rifampicin Makrolidi
Linkozamidi
Metronidazol
Aminoglikozidi
Tetraciklini
Glicilciklini
Kloramfenikol
3. a) Antimetaboliti:
Sulfonamidi i trimetoprim
 Antimikrobna terapija može biti..

1. Empirijska (Što to znači i što biste propisali?)

(daju se AB šireg spektra)
2. Ciljana (Što to znači?)
(Po antibiogramu - AB užeg spektra ako su bakterije osjetljive)
3. Profilaktička (Objasni pojam!)
(jedna doza AB preoperativno)
Navedite inhibitore sinteze staničnog zida?

b-laktami Glikopeptidi
• Penicilini • Vankomicin
• Cefalosporini • Teikoplanin
• Karbapenemi
• Monobaktami

Fosfomicin
Bacitracin
Inhibitori sinteze staničnog zida

Cilj: peptidoglikan
1. NAG i NAM lanci povezani ß-1,4 - glikozidnom vezom
2. 4 aminokiseline (tetrapeptidi) povezuju lance NAM
3. tetrapeptidi se međusobno umrežuju poprečnim peptidnim
mostovima (enzimi peptidaze tj. PBP)

PBP (engl. penicillin binding protein)

- transpeptidaze i karboksipeptidaze

Vezanje antibiotika dovodi do inhibicija enzima - nakupljanje prekursora i

autoliza bakterije
 BETA-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI

• 70% svih antibakterijskih lijekova

• niska toksičnost
• baktericidno djelovanje na bakterije
u fazi razmnožavanja

I Penicilini
II Cefalosporini
III Monobaktami
IV Karbapenemi
 Bazična struktura beta-laktama

Razlika u strukturi prstena koji se nadovezuju na β -laktamski prsten i

postraničnim lancima
 Vrste penicilina?
Prirodni penicilini (po, im, iv)
 Benzilpenicilin (penicilin G), benzatin/prokain benzilpenicilin
 Fenoksimetilpenicilin (penicilin V) (Silapen, Ospen)

Aminopenicilini (penicilini širokog spektra) (po, im, iv)

 ampicilin, amoksicilin
 kombinacije s inhibitorima betalaktamaza ("Amoksiklav")

Penicilini otporni na stafilokone penicilinaze (po, im, iv)

 meticilin, oksacilin, kloksacilin

Ureidopenicilini (Pseudomonas)
 piperacilin, azlocilin, mezlocilin
 Penicilini G i V
Antimikrobni spektar?

• streptokoki
• stafilokoki (koji ne produciraju penicilinazu)
• treponema
• Actynomyces
• Fusobacterium spp.
• oralni anaerobi (anaerobni streptokoki, Veillonella, Bacteroides)
 Penicilin

• Lijek izbora za odontogene infekcije (+/- metronidazol)

• Penicilin (ili amoksicilin) se daju empirijski u početnoj fazi
dentoalveolarnih infekcija

• Penicilin ima uzak, ali odgovarajući spektar djelovanja

• Penicilin ima vrlo malu toksičnost kod nealergičnih bolesnika
• Penicilini su baktericidni i postižu dobru koncentraciju u serumu
 Amoksicilin
- Empirijski za liječenje dentoalveolarnih infekcija
- Lijek izbora za profilaksu endokarditisau stomatološkoj praksi

Stanja koja zahtjevaju AB profilaksu pri endodontskom liječenju

• bolesnici s umjetnim zaliscima

• preboljeli endokarditis
• reumatska srčana bolest
• prolaps mitralnog zaliska s regurgitacijom
• imunokompromitirani bolesnici

• Amoksicilin p.o. - 1 h prije zahvata (klindamicin kod alergije)

 Inhibitori beta-laktamaza

Klavulanska kiselina Sulbaktam Tazobaktam Avibactam

Inhibitori beta-laktamaza Kombinacije s antibioticima

• klavulanska kiselina • amoksicilin + klavulanska kiselina
• ampicilin + sulbaktam
• sulbaktam
• piperacilin + tazobaktam
• tazobaktam • ceftolozan + tazobaktam
• ceftazidim + avibaktam
• avibaktam
Beta - laktamaze se vežu na beta-laktamski prsten i hidroliziraju ga
beta-laktam

beta-laktamaza

Vezanje inhibitora na beta-laktamazu sprječava hidrolizu beta laktama

inhibitor beta-laktamaze
beta-laktam

Vezanje inhibitora na beta-laktamazu sprječava hidrolizu beta laktama

 II CEFALOSPORINI

• izolirani iz plijesni Cephalosporium sp.

• osnovna struktura 7-aminocefalosporinska kiselina
• podjeljeni u 4 generacije (nova 5. generacija!)
• ne djeluju na enterokoke
• od I prema III povećava se aktivnost prema gram negativcima,
smanjuje aktivnost prema gram pozitivnim bakterijama
Cefalosporini
SPEKTAR:
I generacija
streptokoki
Cefazolin,
Cefaleksin stafilokoki?

II generacija streptokoki, Neisseria,

Cefuroksim M. catarrhalis,
anaerobi
enterobakterije

III generacija
gram -; manje gram +;
Ceftriakson, antipseudomonasna
Cefotaksim, aktivnost
Ceftazidim

IV generacija streptokoki
Cefepim
stafilokoki (MSSA)
enterobakterije
pseudomonas
 Cefalosporini
I gen. (cefazolin, cefalotin..)
- odlična aktivnost protiv gram pozitivnih aerobnih bakterija

II gen. (cefuroksim, cefuroksim aksetil, cefoksitin...)

- šira aktivnost protiv gram- bakterija i anaeroba nego prva
generacija
- cefuroksim je jedini cefalosporin II gen. koji može ući u
CNS i stoga se koristi za liječenje meningitisa

III gen. (cefotaksim, ceftriakson, ceftibuten, ceftazidim..)

- široka aktivnost protiv gram- i anaeroba, stoga su
alternativa aminoglikozidima
- prolaze krvno-moždanu barijeru i mogu se koristiti za
liječenje meningitisa
IV gen. (cefepim..)
V gen. (ceftarolin, ceftobiprol) - djelotvornost protiv MRSA! (još nisu registrirani u RH)
 Cefalosporini + inhibitori β-laktamaza
(nove kombinacije lijekova) i.v.
antimikrobni spektar uključuje MDR enterobakterije i pseudomonas

ceftazidim + avibaktam
• za gram negativne bakterije
• komplicirane UTI i abdominalne infekcije (djeluje na KPC sojeve)
• avibaktam je ne-betalaktamski inhibitor β-laktamaza

ceftolozan + tazobaktam
• za gram negativne bakterije
• komplicirane UTI i abdominalne infekcije
 III KARBAPENEMI

• Imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem

– Antibiotici širokog spektra!
– Drugačija struktura beta-laktamskog prstena - otpornost na
penicilinaze (razgrađuju ih karbapenemaze)
– Učinkoviti protiv gram-pozitivnih (stafilokoki i streptokoki) i gram-
negativnih bakterija (pseudomonas, anaerobi)

• IMIPENEM se primjenjuje u kombinaciji s CILASTATINOM koji nema antimikrobnu

aktivnost, - inaktivira dehidropeptidaze bubrega koje inaktiviraju imipenem
 Rezistencija na beta-laktame

I. INAKTIVACIJA
– enzimi beta-laktamaze
2. PROMJENA CILJNOG MJESTA
– promjena ili stvaranje novih PBP molekula
3. SMANJENA PROPUSNOST STANIČNE OVOJNICE (gram negativci)
 Beta - laktamaze: stečena rezistencija
• Beta laktamaze širokog spektra
TEM 1, TEM 2, SHV
– rezistencija na ampicilin, cefalosporine I generacije
– ovisno o količini rezistencija na inhibitore beta laktamaza
– osjetljivost na cefalosporine III, karbapeneme

• Beta laktamaze proširenog spektra (TEM, SHV, CTX)

(ESBLs - extended spectrum beta lactamases)
– rezistencija na sve beta laktame osim karbapenema
– osjetljive na inhibitore beta laktamaza?
– klinički često neuspjeh terapije
– otežana detekcija zbog različite ekspresije i funkcionalnih raznolikosti

 Karbapenemaze:
– NDM, KPC, IMI, VIM
 GLIKOPEPTIDI

Vankomicin, teikoplanin
Način djelovanja:
• ometaju elongaciju peptidoglikana vezanjem na D-ala-D-ala kraj
pentapeptidnih lanaca, sprečavaju transglikozilaciju
Djeluju samo na gram-pozitivne mikroorganizme!

• Primjenjuju se za:
– Ozbiljne sistemske stafilokokne (MRSA), streptokokne i enterokokne
infekcije - parenteralno
– C. difficile (pseudomembranozni kolitis)-oralno
INHIBICIJA FUNKCIJE CITOPLAZMATSKE MEMBRANE

Polimiksin B, Polimiksin E (kolistin)

• Djeluju kao detergenti i razaraju fosfolipidnu strukturu
• Selektivno su toksični za G- bakterije zbog afiniteta za LPS
vanjske membrane G- bakterija (baktericidni)
• Nefrotoksično i neurotoksično djelovanje
(lokalna primjena: polimiksin B)
 INHIBICIJA SINTEZE PROTEINA

• Inhibicija funkcije ribosoma

(30S i 50S)

• Narušavaju tijek translacije

• Inhibicija inicijacije
• Inhibicija elongacije
Koji antibiotici inhibiraju sintezu proteina
u bakterijskoj stanici?

Podjedinica 30S
• Aminoglikozidi: gentamicin, kanamicin, tobramicin
• Tetraciklini: doksiciklin
• Glicilciklini: tigeciklin

Podjedinica 50S
• Makrolidi: eritromicin, klaritromicin,azitromicin
• Linkozamidi: linkomicin, klindamicin
• StreptograminB
• Fenikoli: kloramfenikol
 Aminoglikozidi

Gentamicin, netilmicin, amikacin - parenteralno

• Djelotvorni protiv G- bakterija

• Teško prodiru kroz debeli sloj peptidoglikana gram-pozitivnih bakterija
(djelotvorni u kombinaciji s beta-laktamima)

• Auditorna i vestibularna oštećenja, nefrotoksičnost!

• Ne djeluju na streptokoke i anaerobne bakterije te se rijetko koriste u

stomatološkoj praksi
 Tetraciklini
Tetraciklin, doksiciklin, minociklin…
• Širok spektar djelovanja
• Djeluju na unutarstaniče m.o.
• Inhibiraju skoro sve G- i G+ bakterije, klamidije, mikoplazme, rikecije,
neke protozoe

• Indicirani u liječenju juvenilnog periodontitisa kojeg obično

uzrokuje Actinobacillus actinomycetemcomitans

• Toksični efekt: razvoj kostiju, obojenost zuba zbog taloženja tetraciklina

ne djeca do 12 god. i trudnice
 Makrolidi
 eritromicin, klaritromicin, azitromicin

 Uglavnom bakteriostatsko djelovanje

 Infekcije klamidijama i mikoplazmom, atipične pneumonije, H. pylori

 Alternativa penicilinu u terapiji streptokoknih infekcija (alergija)

 Visoke doze su ototoksične!

 Klindamicin
(Dalacin, Klimicin)

• visoko učinkovit protiv anaeroba i većine aerobnih uzročnika

odontogene infekcije
• ne djeluje na enterokoke i gram negativne aerobne bakterije

• dobro prodie u kost i vezivo

• nuspojave -proljev, pseudomembranozni kolitis

• Profilaksa endokarditisa u bolesnika alergičnih na penicillin

 Metronidazol

• djeluje na anaerobe i neke protozoe

• inhibira sintezu DNK

• akutni nekrozitirajući ulcerozni gingivitis

• dentoalveolarne infekcije (uz penicilin)

 INHIBITORI SINTEZE NUKLEINSKIH KISELINA

Fluorokinoloni
• Ciprofloksacin
• Moksifloksacin
• Norfloksacin

 Razlike u enzimima koji sudjeluju u sintezi nukleinskih kiselina

bakterija i eukariota osigurava selektivnost ove grupe lijekova
 Kinoloni

 Skupina sintetskih antibiotika širokog spektra

 Djeluju na unutarstanične patogene
(M. pneumoniae, L. pneumophila, Mycobacterium spp)
 Liječenje infekcija uzrokovanih gram negativnim bakterijama

 Mogućnost nastanka artropatija u dječja dobi!

(Kontraindicirani tijekom trudnoće!

Kloramfenikol, Kinoloni, Aminoglikozidi, Sulfonamidi, Tetraciklini,
Metronidazol)
 Sulfonamidi
Antimetaboliti - strukturni analozi

• antifolati - strukturno srodni PABK

• zaustavljaju sintezu prekursora nukleinskih kiselina

 ANTIMETABOLITI

Sulfonamidi

inhibiraju sintezu folne kiseline u bakterija,

prekursora nukleotida
Strukturni analog PABK neophodne za
sintezu folne kiseline
Kompeticija s PABA-om za enzim
dihidropteroat sintetazu

Trimetoprim
Kompeticija s dihidrofolat reduktazom trimetoprim + sulfometoksazol
 Primjena antibiotika u stomatologiji
i oralnoj kirurgiji

• u liječenju formiranih odontogenih apscesa

• u liječenju akutne periapikalne upale

Uzročnici infekcija:
• gram-pozitivni koki, u uznapredovaloj fazi odontogene
infekcije anaerobi
Metode ispitivanja osjetljivosti
bakterija na antibiotike

• Disk difuzija

• Dilucijske metode:
Makrodilucija
Mikrodilucija
Agar dilucija

• E-test

• Brze metode
 Disk difuzija
Postupak:
• U F.O. se uzme točno određena
količina čiste bakterijske kulture
(gustoća 0,5 McFarlanda)

• Suspenzija se ravnomjerno razmaže

po površini MH agara i stave se
antibiotski diskovi

Disk dispenzor
Disk difuzija

• ploča se inkubira 18-24 sata pri 37°C...

Nakon toga se očitavaju zone inhibicije rasta

oko antibiotskih diskova:
• Osjetljiv soj (S)
• Umjereno osjetljiv soj (I)
• Otporan soj (R)
Određen način slaganja diskova antibiotika radi detekcije rezistencije...

ESBL detekcija
E-test
Dilucijska metoda
(Makrodilucija)
Dilucijska metoda
(Mikrodilucija)
Agar dilucija
 Brze metode
određivanja osjetljivosti

pozitivno

Nitrocefinski disk (detekcija produkcije beta-laktamaza)

 Molekularne metode određivanja
gena rezistencije

• Istodobnim otkrivanjem mecA gena i dijela genoma koji je

specifičan za S. aureus odredi se vrsta i detektira meticilinska
rezistencija u kliničkom uzorku, a rezultati se dobiju za 2-4 h!

• BD GeneOhm-MRSA (Becton Dickinson)

• GenoQuick i GenoType MRSA Direct (Hain Lifescience)
 Testiranje osjetljivosti na antibiotike
Kvantitativni rezultat:
MIK (engl. MIC)
Minimalna konc. AB koja inhibira rast bakterija

– volumni ili težinski postotak

(μg/mL ili mg/mL)

– internacionalna jedinica
(i.j./mL ili i.j./mg)

Kvalitativna interpretacija antibiograma:

– susceptible (S)
– intermediate (I)
– resistant (R)