re eae138 SECCION I Farmacologia clinica loroformo y éter fueron los primeros El metoxi- anestésicos generales con ‘aceptacién general. El I Bie ye afk, dos potentes agentes halogenados ‘se usaron durante muchos afios en le RS a i norteamericana. El ‘metoxiflurano era el agente inha lado de vapor hacian que la Sate y A Resear fluoruro libre (F), écido oxilico y otros ‘compuestos 1 ctixoflurano Se icos. La anestesia profongada con mets 0 tte aba con insuficiencia renal de igasto alto resistente ‘a la vasopresina, mas frecuente cuando Ja concentracion = Fer ra ‘or de 50 pmol/L. El enflurano tiene uy lor. | no acre y no €S inflamable en ‘concentraciones clinica’ : | Reduce la contractilidad miocardica. ‘Tambien TT Rett oduccion de liquido cefalorraquideo (LC" yy tae prodetSgo drenaje, Durante Ia enestesia profnds re pocarbia, los cambios clectroencefalogréicos POS Se ipicionar aun patron de espigas y ondas de aust ‘coclonicas. Debido a todo lo anterior, el cenflurano ya no se utilizan. Jogia clinica actual se emplean cinco En la anestesiol agentes inhalables: 6xido nitroso, halotano, isoflurano, desflurano y sevoflurano, La evolucién de la anestesia general puede dividirse ‘en tres fases: (1) induccién, (2) mantenimiento y (3) femergencia. Los anestésicos inhalados, como halotano y Scvoflurano, son muy stiles para la induccion en pacien- tex pedidtrcos, en los que puede ser diftil instalar une via intravenosa. Si bien en los adultos la induccién casi Siempre se efectia con firmacos intravenosos, el caréc- terno acre y el efecto rapido del sevoflurano hacen que la induccién inhalada sea practica también en ellos. Cualquiera que sea la edad del paciente, la anestesia a menudo se mantiene con sustancias inhaladas. La emer- gencia depende en particular de la redistribucién desde el cerebro y la eliminacién pulmonar de estos farmacos. Debido a su via de administracién tinica, los anesté- sicos inhalables tienen propiedades farmacologicas utiles que no comparten con otros anestésicos. Por ejemplo, la administracin a través de la circulacién pulmonar per- mite la llegada més répida del compuesto a la sangre ar terial en comparacién con la administraci6n intravenosa. EI 6xido nitroso, cl ee Se oe] FARMACOCINETICA DE LOS ANESTESICOS INHALABLES SES ES ee ee Ost ‘Aunque el mecanismo de accién de los anestésicos inha- Jados es complejo, es probable que incluya varias protei- ras de membrana y conductos iénicos, pero es claro que el efecto final depende de alcanzer una concentracién el sistema nervioso central (SNC), J anestésico y su depésito en el sos (figura 8-1). tisular terapeutica Entre el vaporizador del eargbro median muchos Ps CTORES QUE MODIFICAN LA FONCENTRACION INSPIRATORIA (F,) ale de la maquina de anestesia se mez- 1 circuito respiratorio antes de que lo i paciente. Por lo tanto, el sujeto no recibe la inprentracion que se establece en el vaporizador. | CGmposicion real de la mezcla gaseosa inspirada depc Ge sebre todo de la velocidad del flujo de gas fresco, Volumen del sistema respiratorio y cualquier absorci¢ {que ocurra en la maquina o circuito respiratorio, Cuan mayor sea la velocidad del flujo del gas fresco, menor Volumen del sistema respiratorio y menor la absorc en el circuit, mas préxima es la concentracién de inspirado a la concentracién del gas fresco. En clini ‘estos atributos se traducen en una induccién y recur racion mas rapidas. El gas fresco que s cla con gases en FACTORES QUE MODIFICAN LA CONCENTRACION ALVEOLAR (F,) Captaci6én Si el cuerpo no captara el anestésico, la concentracién alveolar (F,) de gas se aproximaria con rapidez a la con- centracién inspiratoria de gas. Como la circulacién pul- monar capta durante la induccién a los anestésicos, las concentraciones alyeolares se retrasan con respecto a las inspiradas (F,/F, <1.0). Cuanto mayor sea la captacion, mas lento es el aumento de la concentracién alveolar y menor el indice F,:F, ‘Como la concentracién de un gas es directamente proporcional a su presién parcial, la presion parcial al- veolar es importante porque determina la presién par- cial del anestésico en la sangre y, al final, en el cerebro. De igual manera, la presién parcial del anestésico en el cerebro mantiene una proporcién directa con la con- centracién en él tejido cerebral, la cual determina el efecto clinico. oe Por consiguiente, mientras mayor sea la captacién del anestésico, mas amplia es la diferencia entre las concentraciones inspirada y alveolar, y mas lenta la in- duccién. ‘Tres factores modifican la captacién del anestésico: solubilidad en la sangre, flujo sanguineo alveolar y diferencia entre la presin parcial en gas alveolar y la sangre venosa ‘Los agentes relativamente solubles, como éxido ni- troso, se captan en la sangre con menor avidez. que los mas solubles, como el halotano. En consecuencia, la concentra-CAPITULO 8 Anestésicos inhalabies ‘song aterat Sangre vonosa Pulmones: EIFGF (fujo de gas fresco) se determina con lo autos on ol vaporizador y e fuématro LaF (eonoonirackon de gas ineprado) se determina con (1)la velocidad del FGF: (2) ol volumen de cieuto respiratorio: ¥y(3)la absorcén on o crc, LaF, (concentracion de gas alveolar) dopende do la caplacion (captacion = abla x C{A-V) x}; (2) la ventlacien: ¥¥(3) el efecto de ka concenizacin y el efecto del segundo gas 8) efecto concentrador elect del Nu do ingreso aumentado La Fa (concentadion del gas arterial) se modifica con la dscrepancia entre ventlacién y perusion Figura 8-1. Los anestésicos inhalables deben cruzar muchas barreras entre la maquina de anestesia y el cerebro, cion alveolar del éxido nitroso se incrementa con mayor rapidez. que la del halotano y la induccién es més répida La solubilidad relativa de un anestésico en aire, sangre y tejidos se expresa como coeficiente de particién (cuadro 8:1), Cada coeficiente es el indice de las concentraciones del gas anestésico en cada una de las dos fases en estado stable. El estado estable se define como la igualdad de las presiones parciales en las dos fases. Por ejemplo, el coefi- ciente de particién sangre/gas (A,,) del oxido nitroso a 37°C es 0.47. En otras palabras, en estado estable 1 mL de sangre contiene 0.47 del oxido nitroso que tiene 1 mL. de gas alveolar, aunque las presiones parciales sean las mis- mas. Dicho de otra manera, la sangre tiene 47% de capa- cidad para 6xido nitroso de la que tiene el gas alveolar. El CUADRO 8-1. Coeficientes de particién de los anestésicos volatiles a 37°C! TOndontroso O47 4.112 Holotano 24 29 a5 eo lteofrano 1428 Oa Desturno 0421.83 20 2 [Sevotureno 065 7B T Ene vals son pred dates camille evade Sabor Terese tet Cperaies no coro ces raion <éxido nitroso es mucho menos soluble en la sangre que el halotano, que posee un coeficiente de particion sangre/gas a 37°C de 2.4, Por lo tanto, debe disolverse casi cinco ve- ces més halotano que 6xido nitroso para elevar la presién parcial de Ia sangre. Cuanto mas alto sea el coeficiente sangre/gas, mayor ¢s la solubilidad del anestésico y mayor Ja captacién en la circulacién pulmonar. Como conse- ccuencia de esta solubilidad alta la presién parcial alveolar se eleva de modo més lento y la induccién se prolonga. Como los coeficientes de particién grasa/sangre son ma~ yyores de 1, la solubilidad sangre/gas se incrementa con la lipidemnia posprandial y se reduce con la anemia, El segundo factor que influye en la captacién es el flujo sanguineo alveolar, que es igual al gasto cardiaco en ausencia de cortocircuito pulmonar. Si el gasto cardiaco desciende a cero, también lo hace la captacién del anes- tésico, A medida que aumenta el gasto cardiaco, se in- crementa la captacién del anestésico, le clevacién de la presin parcial alveolar se lentifica y la induccién se re- trasa. Bl efecto del cambio del gasto cardiaco es menos ‘marcado para los anestésicos insolubles y se capta poco, cualquiera que sea el flujo sanguineo alveolar. @ 1 estedos con gasto bajo predisponen a los pa- cientes a la sobredosis de agentes solubles, ya que aumenta de forma notable el ritmo de incremento de la concentracién alveolar. El tiltimo factor que modifica la captacién del anes- tésico hacia la circulacién pulmonar es la diferencia de140 SECCION Il Farmacologia clinica en el gas alveolar y 1a sangre venosa. Este pradiente depende de la captacién tisular, Si los anestésicos no Iegan a érganos como ‘el cerebro, las pre- siones parciales venosa y alveolar se vuelven idénticas ¥ no hay captacién pulmonar. La transferencia de anesté- sico de la sangre a los tejidos so oy fie ire andlogos a los que influyen en la captacion sistemica: solubiidad cal del euros (coeficiente de parti- Gion tejido/sangre), flujo sanguineo tisular y diferencia en la presion parcial de la sangre arterial y la del tejido. irons comprender mejor la captacion y distribucion del anestésico inhalado, los tejidos se han clasificado en Cuatro grupos con base en su solubilidad y flujo sangui- neo (cuadro 8-2). El grupo con abundantes vasos san- ‘guineas y perfusion intensa (cerebro, corazén, higado, sence y slandulas endocrinas) es el primero en reci Tine ades considerables del anestésico. La solubilidad caricrada y el volumen pequeno limitan la capacidad Jrecte grupo, por lo que tambien es el primero en al- cangar el estado estable (es decir, las presiones parciales Serial y tivular son iguales). El grupo muscular (piel y grusculo) no tiene una perfusién tan abundante, por lo ue la captacién es mis lenta. Ademés, posee mayor ca- pacidad debido a su volumen mas grande y la captacion Pp mnantiene durante horas. La perfusion del grupo de a es casi igual a la del grupo muscular, pero la enor- me solubilidad del anestésico en la grasa genera una ca- la presién parcial FAFL Figura 6-2. La +1 presenta una explicacion de F, y F, F, 80 eleva con mas rapidez hacia la F, con 6xido nitroso (un compuesk CUADRO 8-2. Grupos tisulares basados en la perfusion y solubilidad é Porcentaje del 15 19 6 : coe rae Solubllidad 4 . 1 T Eats valores aon promedios dervados de multiples eatudios y Gabon Uizaree con fines comparalvos, no como cfas exacla. pacidad total (solubilidad tejido/sangre x volu tisular) que tardaria dias en aproximarse al estado ble, La perfusién minima del grupo pobre en v huesos, ligamentos, dientes, pelo y cartilago) pro: ‘una captaci6n insignificante. La captacién de anestésico produce una curv racteristica que relaciona el aumento de la concen cién alveolar con el tiempo (figura 8-2). La forma esta grifica depende de las captaciones de los gru tisulares individuales (figura 8-3). La captacién acele da inicial se debe al llenado sin oposicién de los alveo Minutos (o insoluble) respecto del halotano (soluble). LaProsion de gas en varios eos {come % doa resin inspira) Figura 8-3. La olevacién y el descenso de la prasién parcial alveolar preceden ala de otros teidos. (Modificada y reproducida con autor Anestesicos inhalables ia CAPITULO 8 ‘part de Cowies AL et al: Uptake and distribution of inhalation anesthetic agents in clinical practice, Anesth Analg 1968;4:404.) por la ventilacién, El ritmo de incremento decrece con- forme el grupo muy vascularizado, y al final el grupo muscular; se aproximan al estado estable de saturacién. Ventilacién La disminucién de la presién parcial alveolar por la captacién puede contrarrestarse con el aumento de la ventilacién alveolar, En otras palabras, el reemplazo constante del anestésico captado por la corriente san- guinea pulmonar produce un mejor mantenimiento de Ia concentracién alveolar. El efecto del aumento de la ventilacién es mas evidente en el incremento de F,/F, para los anestésicos insolubles, dado que son mis aptos para la captacién, Tal y como ocurre con los agentes in- soluble, el indice F,/F, se aproxima con rapidez.a 1.0 y el incremento de la ventilacion tiene un efecto minimo. En contraste con el efecto de los anestésicos en el gasto cardiaco, los anestésicos que deprimen la ventilacién es- ponténea (p. ¢. éter o halotano) lentifican el aumento de la concentracién alveolar y crean un ciclo de retroa- limentacién negativa Concentracion La lentificaci6n de la induccién a causa de la captacion desde el gas alveolar puede reducirse si se aumenta la concentracién inspirada. Un hecho interesante es que el incremento de la concentracin inspirada no sdlo eleva la concentracién alveolar, sino que también aumenta su velocidad de ascenso (esto es, se incrementa el F,/F,) a causa de dos fenémenos (figura 8-1) que producen el llamado “efecto concentrador”. Primero, si la circulacién pulmonar capta el 50% de un anestésico, una concen- tracién inspirada del 20% (20 partes de anestésico por 100 partes de gas) produce una concentracién alveols de 11% (10 partes de anestésico permanecen en un lumen total de 90 partes de gas). Por otra parte concentracién inspirada se cleva a 80% (80 part anestésico por 100 partes de gas), Ia concentracion al- vveolar es del 67% (40 partes de anestésico permanecen en un volumen total de 60 partes de gas). Por consi guiente, aunque en ambos ejemplos se capta 50% del anestésico, una concentracién inspirada mas alta produ- ce una concentracion alveolar desproporcionadamente mayor. En este ejemplo, un aumento de cuatro veces de la concentracién inspirada produce un incremento de seis veces de la concentracién alveolar. El caso extremo es una concentracién inspirada del 100% (100 partes de 100), que a pesar de una captacién del 50% genera una concentracién alveolar del 100% (persisten 50 partes de anestésico en un volumen total de 50 partes de gas), El segundo fenémeno que da lugar al efecto de con- centracién es el efecto de entrada aumentada. Segtin el ejemplo previo, las 10 partes del gas absorbido deben sustituirse por un yolumen igual de la mezcla al 20% para prevenir el colapso alveolar. Por lo tanto, la concen- tracién alveolar es del 12% (10 més 2 partes del anesté- sico en un total de 100 partes de gas). En contraste, despues de la absorcion del 50% del anestésico en la mezcla de gas al 80% deben inspirarse 40 partes del gas al 80%, Esto aumenta mas la concentracién alveolar, del 67 @ 72% (40 més 32 partes de anestésico en un volu- men de 100 partes de gas). El efecto de la concentracién es mas significativo para el dxido nitroso que para los anestésicos volatiles, ya que el primero puede usarse en concentraciones mu cho mis altas, Sin embargo, una concentracién alta de 6xido nitroso no s6lo aumenta (por el mismo mecanis-12 SECCION Hl Farmacologia clinic: smo) su propia captacén, sino en teoria también la del ncltsto wold sdministrade junto con él, Efecto de In concentracién de un gas en el otro se laa efecto de segundo gus, aunque quind sea insigniicante en la préc- tia clinica de la anestesiologta FACTORES QUE MODIFICAN LA CONCENTRACION ARTERIAL (F,) Discrepancia entre ventilacion y perfusion En condiciones normales, se presume que las presiones parciales alveolar y arterial del anestésico son iguales, pero en realidad la presién parcial arterial siempre es menor a lo que predeciria el gas al final de 1a espira- ién. Las razones para esto incluyen Ia mezcla venosa, el espacio muerto alveolar y la distribucién desigual del gas alveolar. Ademis, la existencia de discrepancia entre ventilacién y perfusién incrementa la diferencia alveoloarterial. La discrepancia acta como restriccién al flujo: eleva la presion frente a la restriccién, dismi- nuye [a presién después de la restriccion y reduce el flujo a través de la restricci6n. El efecto general es una elevacién de Ia presién parcial alveolar (sobre todo de agentes muy solubles) y descenso de la presion parcial arterial (en especial de los agentes poco solubles). En consecuencia, la intubacién bronquial o un cortocircui- to intracardiaco de derecha a izquierda lentifica la in- duccién con éxido nitroso mas que con halotano. FACTORES QUE MODIFICAN LA ELIMINACION La recuperacién de la anestesia depende del descenso de la concentracién del anestésico en el tejido cerebral. Los anestésicos pueden eliminarse por biotransforma- cién, pérdida transcuténea espiracién, La biotrans- formaci6n casi siempre produce un aumento minimo del ritmo de descenso en la presién parcial alveolar, Su mayor efecto radica en la eliminacién de los anestésicos solubles que se someten a metabolismo intenso (p. ¢}., metoxiflurano). La biotransformacién més extensa del halotano en comparacién con 1a del isoflurano explica la eliminacion rapida del primero, aunque sea mas so- luble. El grupo de isoenzimas CYP (en particular CYP 2E!) parece importante en el metabolismo de algunos anestésicos volatiles. La difusin del anestésico a través de la piel es insignificante. Los alveolos son la principal via de eliminacién de Jos anestésicos inhalados. eo Muchos de los factores que aceleran la induccién también lo hacen con la recuperacién: eliminacion de la reentrada, flujo alto de gas fresco, volumen bajo del circuito anestésico, absoreién reducida en el circuit finestésico, solubilidad baja, flujo sanguineo cerebral (FSC) clevado y ventilacion incrementada. La elimina- ign del éxido nitroso es tan répida que el oxigeno y el CO, alveolares se diluyen. La hipoxia por difusin re- sultante se previene con la administracién de oxigeno al 100% durante 5 a 10 min despues de suspender el dxido nitroso, Por lo general, el ritmo de recuperacion es ma- Yor que la induccién porque los tejidos que no aleanza- ron el equilibrio contindan la captacién del anestésico hhasta que la presién parcial alveolar desciende por debs. jo de la presién parcial tisular. Por ejemplo, la grasa con tinta la captacién de anestésico y acelera la recuperacion hasta que la presién parcial rebasa la preston parcial al veolar. Esta redistribucion no es tan util después de | anestesia prolongada (las presiones parciales del anesté sico en la grasa se “aproximan’ a la presion parcial arte rial cuando el anestésico se elimina del gas fresco); po lo tanto, el ritmo de la recuperacin también depend del tiempo que se haya administrado el anestésico. FARMACODINAMICA DE LOS ANESTESICOS INHALABLES TEORIAS DE LA ACCION ANESTESICA La anestesia general es un estado fisiologico alterado caracterizado por le pérdida reversible de la concien- cia, analgesia, amnesia y cierto grado de relajacién muscular, La diversidad de sustancias capaces de pro- ducir anestesia general es notable: clementos inertes (xen6n), compuestos inorganicos simples (6xido ni- troso), hidrocarburos halogenados (halotano), éteres ((soflurano, sevoflurano, desflurano) y estructuras or- ginicas complejas (propofol). Una teoria unificadora que explique la accion anestésica deberia adaptarse a esta diversidad de estructuras, En realidad, es probable que los distintos agentes produzcan anestesia median- te conjuntos diferentes de mecanismos moleculares. Los agentes inhalables interactaan con muchos cana- es iénicos presentes en el SNC y el sistema nervioso periférico. Se cree que el éxido nitroso y el xenén inhi- ben los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptores NMDA son receptores estimulantes en el cerebro, Otros compuestos inhalables interactiian con otros receptores (p. ¢),, el conducto para cloro activado por acido y-aminobutirico [GABA]}) y tienen efectos anestésicos. Ademias, algunos estudios sugieren que los compuestos inhalables contintian su accion de manera inespecifica, lo que afecta la bicapa lipidica. Es posible que los férmacos inhalables actiten en multiples recep- tores proteinicos que bloquean canales estimulantes yfavorecen la actividad de canales inhibidores con efec- to en la actividad neuronal, ademas de algunos efectos inespecificos en la membrana. No parece haber un sitio de accién macroscépico tinico compartido por todas los agentes inhalados. Las reas cerebrales especificas afectadas por varios anesté sicos incluyen el sistema activador reticular, la cortez cerebral, el nucleo cuneiforme, Ia corteza olfatoria y el hipocampo, pero en verdad los anestésicos generales se unen con todo el SNC. También se ha demostrado que los anestésicos deprimen la transmisién estimulante en Ja médula espinal, sobre todo en las interneuronas del asta dorsal que participan en la transmision del dolor. Los aspectos distintos de Ia anestesia se relacionan con sitios de accién diferentes. Por ejemplo, es probable que Ja inconciencia y la amnesia estén mediadas por la ac- Gin anestésica cortical, mientras que la supresién del retiro intencional del dolor se relaciona con estructuras subcorticales, como la médula espinal o el tallo encefé- lico, Un estudio en ratas revel6 que jla eliminacién de la corteza cerebral no altera la potencia del anestésico! En realidad, la magnitud de la concentracion alveolar mini- ma (CAM), la concentracién de anestésico que suprime el movimiento en 50% de los sujetos o animales, depen- de de los efectos anestésicos en la médula espinal, no en. la corteza. Con anterioridad se intentaba comprender la ac~ cion anestésica mediante una hipstesis unitaria de Ios efectos anestésicos. Esta hipotesis propone que todos los agentes inhalables comparten un mecanismo de ac- cién molecular comin. Esta idea se apoyaba en la obser vacién de que la potencia anestésica de los agentes inhalables tiene relacién directa con su liposolubilidad (regla de Meyer-Overton). La implicacion es que la anestesia se produce por la disolucién de las moléculas en sitios lipofilos especificos. Por supuesto, no todas las moléculas lipidicas son anestésicas (algunas en realidad son anticonvulsivos) y la correlacién entre la potencia anestésica y la solubilidad en lipido s6lo es aproximada (figura 8-4). ‘Las membranas neuronales contienen miltiples si- tios hidréfobos en su bicapa de fosfolipidos. La unién de anestésicos con estos sitios podria expandir la bicapa més alla de una cantidad critica, lo que altera la funcion de la membrana (hipétesis del volumen critico). Aun- que es casi seguro que esta teoria sea una simplifica- cion, explica un fenomeno interesante: la reversion de Ia anestesia con la elevacién de presién. Los animales de laboratorio expuestos a presién hidrostatica elevada desarrollan resistencia a los efectos anestésicos. Quiz Ia presién desplace varias moléculas de la membrana o distorsione los sitios de unién del anestésico en lamem- Brana, lo que incrementa los requerimientos de anesté- sico, Sin embargo, los estudios en la década de 1980 demostraron la capacidad de los anestésicos para inhi- CAPITULO 8 Anestésicos inhalables 14s, Jo que desvié la atencién 2 ‘que podrian afectar la le la hipdtesis del volu- bir las acciones proteinicas, | Jos numerosos canales iénicos transmisi6n neuronal y lejos ds men critico. ‘La accién del anestésico general podria deberse @ alteraciones en uno (0 una combinacién) de varios sis- temas celulares, fies los canales iGnicos activados por voltaje, canales ionicos activados por ligando, fun- Ciones de segundo mensajero o receptores neurotrans- misores. Por ejemplo, muchos anestésicos intensifican le inhibicién del SNC por GABA. Ademas, los agonistas del receptor GABA parecen intensificar a anestesia mientras que los antagonistas revierten algunos efectos anestésicos. Al parecer, existe una sdlida relacion entre la potencia anestésica y 1a potenciacién de la actividad del receptor GABA. Por lo tanto, es probable que la laccién anestésica se relacione con la unién en dominios relativamente hidréfobos de canales proteinicos (re- ceptores GABA). Es posible que la modulacién de I fancién GABA sea el mecanismo de accion principal para muchos anestésicos. La subunidad a, del receptor para glicina, cuy cién se intensifica con los anestésicos inhalados, es © posible sitio de accién anestésica. [La estructura terciaria y cuaternaria de los amino’. cidos dentro de un saco de unién de los anestésicos po- dria modificarse con los agentes inhalados, con alteracion del receptor mismo 0 con efecto en un sitio distante. Otros canales isnicos activados por ligando cuys modulacién podria participar en la accién anestésica son los receptores nicotinicos para acetilcolina y los re- ceptores NMDA. Es probable que las investigaciones sobre los meca- nismos de accién anestésica contintien muchos aiios, ya que es probable que los anestésicos individuales tengan efecto en muchos canales proteinicos y todavia no se ntifica tn sitio obligatorio. La seleccion de uno 0 va- rios entre muchos sitios de accién moleculares para ob- tener efectos 6ptimos con acciones adversas minimas sera el desafio para el disefio de mejores compuestos inhalables. NEUROTOXICIDAD ANESTESICA En los diltimos afios ha persistido la preocupacion de que los anestésicos darien el cerebro en desarrollo, Se ha sugerido que la exposicion temprana a los anestésicos puede favorecer el datio cognitivo en edades mas avan- zadas. Surgié la preocupacién de que la exposicién a anestésicos afecte el desarrollo y eliminacion de sinapsis, en el cerebro infantil. Por ejemplo, estudios en anima- Jes demostraron que la exposici6n a isoflurano favorece la apoptosis neuronal y dificultad para el aprendizaje posterior, Esta demostrado que los anestésicos volatiles144 SECCION Il Farmacologia clinica Log de cam, 04 == Oxide nitroso tiene _ = Fluroxero) 10 4000 Log del coeiciente de parte Figura 6-4 Exiso una coneacion adecuada, pero no pereca, ene la potencia anestésica y la fposolublidad. CAM, concentvacion elect mina, (edict y reproduc con autoizacén apart de Lowe HJ, Hagler K: Gas Chromatography in Biology and Mecidne, Chars 159) favorecen la apoptosis porque alteran los mecanismos homeostiticos del calcio celular Es dificil hacer estudios en humanos que exploren si la anestesia es nociva en nifios, ya que la conduccién de un estudio aleatorizado controlado sélo con ese fin no seria ético. Los estudios que comparan poblaciones de nifios que recibieron anestésicos con los que no los recibieron también se complican por la realidad de que la primera poblacién también se somete a una interven cién quirdirgica y recibe la atencién de la comunidad médica. Por consiguiente, es mas probable que los ninos que reciben anestésicos tengan diagndsticos de dificulta. des para el aprendizaje, de modo inicial. Los datos de un estudio grande demostraron que los niios que se some. tieron a cirugia y anestesia tenian mayor probabilidad de recibir un diagnéstico de algiin trastomo del desarro- lo, Sin embargo, este hallazgo no se confirmé en geme- los (es decir, Ia incidencia de trastorno en el desarrollo no fue mayor en el gemelo expuesto a anestesia y ciru- gia que en el no expuesto). Existen estudios en humanos, animales y en el labo- Tatorio en proceso para demostrar o refutar que la neu: Totoxicidad anestésica causa discapacidad en nifios. Al momento de redactar este texto, la evidencia es insuli- teats © inconsistente para justificar cambios en la pric- a anestésica (www.smarttots.org). NEUROPROTECCION E ANESTESICA Y PREACONDICIONAMIENTO CARDIACO Aun: as contrbuyen eset que los anestésicos inhalables “= neurotoxicidad, también esta demoetrado que tienen efectos protectores neurologicos y car- diacos contra la lesién por isquemia y reperfusion, El preacondicionamiento isquémico implica que un breve periodo isquémico protege a la célula de fendmenos is. quémicos més pronunciados en el futuro, Se han suge- rido varios mecanismos moleculares para proteger a las células preacondicionadas, ya sea por fenémenos isqué- micos 0 por mecanismos farmacol6gicos, por ejemplo con el uso de anestésicos inhalados. En el corazén, el preacondicionamiento deriva en parte de acciones en los canales de potasio sensibles a ATP (Ky). Es probable que el mecanismo exacto del preacon- dicionamiento anestésico sea multifocal e incluye la abertura de los canales K. lo que reduce la concentra- 24 h con 0.1 a 0.6% de isoflurano) en pacientes graves eleva el fluoruro plasmatico (15 a 50 mol/L) sin evidencia de dafio renal. De igual mane- ra, hasta 20 CAM-horas de isoflurano pueden producir cifras de fluoruro mayores de 50 pmol/L sin disfuncién renal posoperatoria detectable. Su metabolismo oxida- tivo limitado también reduce al minimo cualquier posi- ble riesgo de disfuncin hepatica significativa. CAPITULO 8 Anestésicos inhalables 15h Contraindicaciones El isoflurano carece de contraindicaciones particulares Es posible que los individuos con hipovolemia grave no toleren sus efectos vasodilatadores, Puede desencadenar hipertermia maligna. Interacciones farmacolégicas La administracin de adrenalina es segura en dosis hasta de 4.5 g/kg. El efecto de los BNM no despolarizantes se potencia con isoflurano. DESFLURANO Propiedades fisicas Lacestructura del desflurano es muy similar ala del isoflu rano. En realidad, la tmica diferencia es la sustitucion dé tun atomo de flor por el atomo de cloro del isoflurar Sin embargo, ese cambio “menor” tiene efectos prof dos en las propiedades fisicas del farmaco. Por ¢}¢ como la presién de vapor del desflurano a 20°C mm Hg, en grandes altitudes (p. ej., Denver, Colorado’ hierve a temperatura ambiental. Este problema requiere el desarrollo de un vaporizador especial para desflurano, ‘Ademés, la baja solubilidad del desflurano en san- gre y tejidos corporales produce induccién y emer gencia anestésicas. muy ripidas, Por lo. tanto, la concentracién alveolar de desflurano se aproxima a la concentracién inspirada en mucho menos tiempo que los otros agentes volatiles, lo que proporciona al anest siélogo un control mas estricto sobre los niveles anest sicos, Los tiempos para despertar son casi 50% menores que los observados después de usar isoflurano, Esto se atribuye sobre todo al coeficiente de particién sangre:gas (0.42) que es incluso menor que el del oxido nitroso (0.47), Aunque el desflurano tiene casi un cuarto de la potencia de los otros compuestos volatiles, es 17 veces mis potente que el dxido nitroso, Las principales carac- teristicas del desflurano son una presién de vapor eleva- da, duraci6n ultracorta de su efecto y potencia moderada, Efectos en los sistemas organicos A. Cardiovasculares Los efectos cardiovasculares del desflurano parecen si- milares a los del isoflurano. El aumento de la dosis indu- ce un descenso de la resistencia vascular sistémica que produce la caida de la presién arterial. El gasto cardiaco se mantiene casi sin cambios 0 disminuye un poco con 1 a2 CAM. Existe un incremento moderado de la fre- cuencia cardiaca, presién venosa central y presién arte- rial pulmonar, que a menudo no resulta aparente con las dosis bajas.152 SECCION II Farmacologia clinica Ia concentracion de desfl mento rpido de is ee nerements ernst, una a wee eocupante, de la frecuencia cardias een areal y ion de catecolaminas que Brio re 2 frincenso en comparacion on el 80+ flurano, en particular en pacientes se aie an dieeciae esas respuesta caiovsclarer a an ee fentanilexmoll o clonidin . Respiratorios omnentit frecuencia respiratora, Existe un descenso general de in venlacin alveolar ue produce un inremento de I aco, A gal gue otro ners volts ‘os el desflurano deprime Ia respues ; se tents Ea acrid y la iritacion de | via aérea que causa la induccidn con desflurano pue~ Sears ete = + laringoespasmo. La resistencia de las vias respiratorias jucde aumentar en nifios con tendencia a la reactividad vias respiratorias. Estos problemas hacen del des- ea tans mala eleceién para la inducci6n inhalada ;. Cerebrales es ‘otros anestésicos volatiles, el desflurano tiene efecto vasodilatador cerebral, lo que aumenta el FSC, el ‘lumen sanguineo cerebral y la presién intracraneal en condiciones de normotensién y normocapnia. Como con- trapeso del descenso de la resistencia vascular cerebral, se produce un decremento marcado de Ia tasa metabolica cerebral de oxigeno que tiende a causar vasoconstriccién cerebral y moderar cualquier incremento del FSC. Sin embargo, la vasculatura cerebral conserva la capacidad de respuesta a los cambios en Ia PaCO,, por lo que la presion intracraneal puede reducirse con hiperventila- cién. El consumo cerebral de oxigeno disminuye durante Ia anestesia con desflurano, Por consiguiente, durante los petiodos dle hipotension inducida por desflurano (pre- sin arterial media = 60 mm He), el FSC es suficiente Para mantener el metabolismo aerébico, a pesar de una resin de perfusién cerebral baja. El efecto en el EEG ¢s similar al del isoflurano. Al principio, la frecuencia del EEG aumenta, pero conforme se profundiza la anestesia, el EEG se lentifica, con supresion de ondas cuando se alcanzan concentraciones inhaladas més elevadas, D. Neuromusculares El desflurano produce un descenso dependiente de la dosis en Ia descarga cuddruple y la estimulacién nervio- sa periférica, E. Renales No hay evidencia de que la exposicién a desflurano tenga algtin efecto nefrotoxico significativo, Sin em. cardiaco decrece, deben an- a eo ‘urinario y la filtracion bargo, conforme el gasts y con todos los demas cra con el desfiurano anestésicos. ticos ae ea *de funcion hepatica casi nunca se alteran ime que se mantiene la per- isién del organo en el periodo perioperatorio. les- fm sesame mela rin pore que riesgo de hepatitis inducida por el anestésico también rano, el suministro hepatico de oxigeno casi siempre se mantiene, Biotransformacién y toxicidad El desflurano se somete a metabolismo minimo en los humanos. Las concentraciones sérica y urinaria de fluo- ruro inorganico después de la anestesia con desflurano son las mismas que antes de la anestesia. La pérdida percutanea es insignificante. Mas que otros anestésicos volatiles, el desflurano se degrada en el absorbente dese- cado de CO, (sobre todo la sosa de hidroxido de bario, pero también la de hidréxido de sodio y potasio) hasta cantidades de monéxido de carbono que pueden tener relevancia clinica. La intoxicacién por monéxido de car- bono es dificil de diagnosticar durante la anestesia ge- neral, pero la presencia de carboxihemoglobina puede detectarse en el anilisis de gases sanguineos arteriales © por lecturas menores de lo esperado en la oximetria del pulso (aun asi mas altas del valor real). La disposi- ci6n del absorbente seco 0 el uso de hidraxido de calcio pueden reducir al minimo el riesgo de intoxicacién por monéxido de carbono. Contraindicaciones EI desflurano comparte muchas de las contraindicacio- nes de otros anestésicos volatiles modernos: hipovolemia grave, hipertermia maligna e hipertensién intracraneal Interacciones farmacolégicas El desflurano potencializa la accién de los BNM no despolarizantes en la misma medida que el isoflurano, Es segura la administracion de adrenalina en dosis has- ta de 4.5 pg/kg, ya que el desflurano no sensibiliza al miocardio a los efectos arritmogénicos de la adrenalina, Aunque la emergencia es mis répida después de la anes. tesia con desflurano respecto del isoflurano, el cambio de isoflurano a desflurano hacia el final de la anestesia no acelera demasiado la recuperacién, y la emergencia mas rapida no se traduce en tiempos mis cortos hastael egreso de la unidad de cuidados posanestésicos. La emergencia con desflurano se relaciona con delirio en algunos pacientes pediatricos SEVOFLURANO Propiedades fisicas Como el desflurano, el sevoflurano esta halogenado con fldor. La solubilidad del sevoflurano en la sangre es tun poco mayor que la de desflurano (A, 0.65 frente @ 0.42) (cuadro 8-3) @ | fats de acritud y su rapido aumento de Ia con- centracion alveolar del anestésico hacen del sevo- flurano una excelente opcién para la induccién inhalada suave y répida en pacientes pedidtricos y adultos. En realidad, la induccién por inhalacién con sevoflurano al 4.8% en una mezcla del 50% de bxido nitroso y oxige- no puede alcanzarse en un minuto, De igual manera, su baja solubilidad en sangre produce une répida caida de la concentracién alveolar de anestésico cuando se sus- pende y una emergencia mis répida en comparacién con isoflurano (aunque no un egreso mas temprano de la unidad de cuidados posanestésicos). Efectos en los sistemas organicos A. Cardiovasculares El sevoflurano deprime un poco la contractilidad mio- cirdica. La resistencia vascular sistémica y la presion arterial disminuyen un poco menos con isoflurano o desflurano. Como el sevoflurano produce un incremen- to ligero o nulo de la frecuencia cardiaca, el gasto car- diaco no se mantiene tan bien como con isoflurano o desflurano. El sevoflurano puede prolongar el intervalo QT, aunque se desconoce la importancia clinica de esto, La prolongacion de QT puede manifestarse 60 min des- pués de la emergencia anestésica en lactantes. B. Respiratorios El sevoflurano deprime la respiracién y revierte el bron- coespasmo en grado similar al del isoflurano. C. Cerebrales Como el isoflurano y el desflurano, el sevoflurano au- menta el FSC y la presion intracraneal en condiciones de normocarbia, aunque algunos estudios muestran un descenso del flujo sanguineo cerebral, Las concentracio- nes altas de sevoflurano (>1.5 CAM) pueden afectar la autorregulacién del FSG, lo que posibilita un descenso del FSC durante la hipotensién hemorragica. Este efecto en la autorregulacién del FSC parece menos pronuncia- do respecto del isoflurano. LLos requerimientos metabé- licos cerebrales de oxigeno decrecen y no hay informes de actividad convulsiva 153 CAPITULO'8 ——Anestésicos inhalables D. Neuromusculares : El sevoflurano produce relajacién muscular adecu: = para la intubacion en nifos después de la induccién por inhalacion. E. Renales pe ls mies El sevoflurano ateniia un poco el flujo sanguineo renal ‘A continuacién se describe su metabolismo hasta sus- tancias relacionadas con disfuncion tubular renal (p.¢}., disminucién de la capacidad de concentracion). F. Hepaticos E] sevoflurano reduce el flujo sanguineo venoso portal pero incrementa el flujo arterial hepatico, lo que man- tiene el flujo sanguinco hepatico total y el suministro de oxigeno, En general, no se relaciona con hepatotoxici- dad mediada por mecanismos inmunitarios Biotransformacién y toxicidad La enzima microsémica hepatica P-450 (en particular la isoforma 2EI) metaboliza el sevoflurano a la cu. ta parte del ritmo del halotano (5 contra 20%), pes 10 a 25 veces mayor que el del isoflurano o desflura no, y puede inducirse con la administracién previa de etanol o fenobarbital. El potencial nefrotoxico del au mento consecuente del fluoruro inorginico (F) ya se ‘rato con anterioridad. Las concentraciones séricas de fluoruro son mayores de 50 mol/L en casi 7% de los pacientes que reciben sevoflurano, pero la anestesia con este firmaco no se ha vinculado con disfuncién renal de relevancia clinica, La tasa general del metabolismo de sevoflurano es de 5%, 0 10 veces mas que la del isoflu- rano, Sin embargo, no existe una relacion con la concen- 1 de fluoruro y cualquier alteracién de la concentracién renal, Los dlealis como la sosa de hidroxido de bario o la sosa Chustica (pero no el hidréxido de calcio) pueden degradar el sevoflurano, lo que da origen a otro producto terminal con efecto nefrotéxico probado (al menos en ratas) (com- Puesto A, fluorometil-2,2-difluoro-1-[trifluorometil] vinil éter). La acumulacion del compuesto A aumenta cuando se eleva la temperatura del gas respiratorio, con anestesia de flujo bajo, absorbente seco de hidréxido de bario (ba- ralyme), concentraciones altas de sevoflurano y anestesia de larga duracién, La mayoria de los estudios no relaciona el sevoflu- rano con algtin dafio posoperatorio detectable en la fun- cién renal que indique toxicidad o lesién. No obstante, algunos médicos recomiendan que el flujo de gas fresco sea al menos de 2 L/min para anestesias que duran mas de unas cuantas horas, y que el sevoflurano no se utilice en sujetos con disfuncién renal preexistente. El sevoflurano también puede degradarse en fluoru: ro de hidrégeno por impurezas metilicas y ambientales Presentes en el equipo de manufactura, empaque de las