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  • Capítulo 1 - Estrutura Dos Ácidos Nucleicos e Expressão Gênica

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    Capítulo 1 - Estrutura dos ácidos nucleicos e expressão gênica (1)

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    Estrutura dos Acidos Nucleicos e Expressao Génica see) eas ellen) ‘A maior parte dainformacao genética eucaristica esté armazenada no DNA encontrado noni cleo. Uma pequena quantidade esté também estocada no DNA mitoeondral e no cloroplasto, Moléculas de DNA sd polimeros de unidades repetidas de nucleotideos, as quais sto com- Dostas por um dentre quatro tipos de bases nitrogenacas, mais um acicar e um fosfato A cadela principal de qualquer molécula de DNA ¢ um polimero de acticar-fosfaco, mas € a sequéncia de bases ligadas aos acicares que determina a identidade e a fungao genética de ‘uma detetminada sequéncla de DNA, 0 DNA normalmente ocorre sob a forma de uma dupla-hélice, compreendendo duas fitas tunidas porligacdes de hidrogénio estabelecidas entre pares de bases nitrogenadas comple- mentares. AA transmissao da informagao genética de uma eélula para outra ocorte normalmente pela cépia das moléculas de DNA complementar que sio entio igualmente dstribuidas para as duas eélulas-flhas, © Genes sto segmentos de DNA utilizados como molde para sintetizar uma molécula de RNA ‘complementar funcionsl A maori dos genes gera um RNA que served como molde para.aprodugio de um polipeptideo, \Vtios genes produzem moléculas de RNA que nao codificam polipeptideos. Tals RNAs nao codificantesfrequentemente ausiliam a regulacio da expressio de outros genes. ‘Assim como 0 DNA, moléculas de RNA sao polimeros de unidades repetidas de nucleot- deos, as quais s40 compostas por quatro tipos de bases nitrogenadas (sendo trésidénticas no DNA), mais um agiicar levemente diferente eum fosfato. ® Diferentemente do DNA, moléculas de RNA sio normalmente fit simples. + Para se tornarfuncionais, RNAs recém sintoizados devem passar por uma série deetapas de ‘maturagio, como excisto de sequénciasintervenientes nio desejadasc alteragées quimicas dedeterminadas bases. A sintese de polipeptideos ocorre nos ribossomos, tanto no eitoplasma como no interior de ‘mitocéndrias e cloraplastos, + Alnformaco sequencial codiicada no RNA ¢ interpretada nos sbossomos através de um ‘digo genético em trncas (rile), determinandoaestutua bsiea do polipepideo. + Peprideos com frequénciasofrem uma amp variedade de alteragdes quimicas * Proteinas apresentam extraordinérias diversidades estruturale funcional 2 Tom Strachan e Andrew Read 1.4 DNA, RNA E POLIPEPTIDEOS A genética molecular foca primariamente na inter-relagio entre dots dcidos nucleicos, DNA e RNA, e na maneira como eles sio utilizados para a sintese de polipeptideos, os ‘componentes basicos de todas as proteinas. 0 RNA deve ter sido o material hereditério ‘em um estgio inical da evolucao, no entanto, excetuando-se certos virus, ele agora nao ‘desempenha mais esse papel. A informagao genética é alternativamente armazenada em moléculas de DNA, quimicamente maisestéveis, as quais podem ser copiadas de manelra fie etransmitidas is céulas-filhas. 0s cidos nucleicos foram originalmente isolados do niicleo de céhulas brancas san ‘guineas, mas podem ser encontrados em todas as eélulas e nos virus. Em eucariotos, as moléculas de DNA sio encontradas prineipalmente nos cromossomos do niicleo, mas cada mitocéndria também possui uma pequena molécula de DNA, do mesmo modo que os cloroplastos das células vegetais ‘Um gene é uma parte de uma determinada molécula de DNA, que serve como molde para fazer uma molécula de RNA funcionalmente importante. Em organismos simples, ‘como as bactérias, 0 DNA & condensaclo com genes (entre varias centenase atéalguns mi- Inares de genes diferentes). Em eucariotos, as pequenas moléculas de DNA das mitocdn- drias ou cloroplastos contém poucos genes (de dezenas a centenas). Contudo, 0 nicleo ruitas vezes contém milhares de genes, e eucariotos complexos normalmente apresen: tam dezenas de milhares. Nest tlkimo caso, todavia, muito do DNA consiste em sequi cis repetitivas, cujas fungdes néo sao facilmente identificadas. Parte das sequéncies de DNA repetitiva mantém fungoes cromossomicas essenciais, mas também existem varias Cc6pias imperfeitas de genes funcionats. Existem virios tipas distintos de moléculas de RNA, mas eles podem ser divididos em {duas classes principais, Em uma classe, cada molécula de RNA contém uma sequéncia de RNA codificante que pode ser decodificado para gerar uma sequéncia polipeptidica cortespondente. Como esta classe cle RNA carrega informagio genética do DNA para a ‘maquinaria de sintese proteica, ela 6 descrita como RNA mensageiro (mRNA). 0 RNA mensageiro produzido no niicleo precisa ser exportado para o citoplasma para se utiliza: do paraa produgiio de protefnas, mas o RNA mensageiro sintetizado na mitocOndria e nos cloroplastos € utilizado para fabricar protefnas no interior dessas organelas. A express30 da maioria dos genes é dedicada & produgao de polipeptideos e, assim, as proteinas repre: sentam o principal objetivo funcional da informagao armazenada no DNA. ‘Aoutra classe de RNA é denominada RNA néo codificante. Essas moléculas nao ser- ‘vem como molde para a produgio de polipeptideos. Alternativamente, elas estdo envol- vidas no controle da expresso de outros genes, as vezes atuando de modo mais geral, as vezes regulando a expressiio de um pequeno conjunto de genes-alvo. Esses processos regulat6rios podem envolver moléculas de RNA catalitico(ribozimas). ‘A maior parte da informagao genética ocorre no sentido DNA — RNA — polipeptideo O fluxo deinformagaio genética normalmente ocorre em sentido tnico: 0 DNA étranserito paraa produgio de RNA, ¢ entao o RNA ¢ utlizado paraa produgio de polipeptideos que subsequentementeformam as proteinas. Em fungio dessa universalidade, esta sequéncia, de transmissio da informagio genética foi deserta como 0 dogma central da biologia mo- leculat. Dois processos sao essenciais em todos 0s organismos celulares: ‘+ twanscriglo, pela qual o DNA é utlizado por uma RNA-polimerase como mole para sintetizar um dentre varios tipos diferentes de RNA. + tradugdo, pela qual o mRNA 6 decodificado para produzir polipeptideos nos ribos- somos, 0s quais sao grandes complexos de RNA-proteina encontrados no citoplasma, ‘bem como em mitocéndrias e cloroplastos. Ainformagio genética 6 codificada em uma sequéncia linear de nucleotideos do DNA ce decodificada em grupos de trés nucleotideos por vez (triplets) para gerar uma sequéncia linear de nucleotideos no RNA. Essa sequéncia ¢ entio decodificada em grupos de tres nucleotideos (cddons) para gerar uma sequéncia linear de aminodcidos no produto po ipeptidico, Células eucariéticas,incluindo as cétulas de mamiferos, contém sequéncias de DNA, ‘cromassdmico nao viral, como os membros da familia de DNA repetitivo LINE-1. Esta fa fia génica codifica transcriptases reversas celulares em mamferos, as quais podem pro- ~ oo Ger oT r ee wer —@—opbat —@onhor—Q ork an natn 7 dduzir sequéncias de DNA a partir de um molde de RNA. O dogma central do sentido tinico no fluxo de informagio genética nas células nao é, portanto, estritamente valido. Acidos nucleicos e polipeptideos sao sequéncias lineares de unidades repetitivas simples Acidos nucleicos DNA RNA possuem estruturas muito similares. Ambos so grandes polimeros com lon ‘gas cadeias principais de residuos alternados de um fosfatoe cinco acicares de catbono. Preso a cada residuo de agticar se encontra uma base nitrogenada (Figura 1.14). Os agi cares no DNA e no RNA diferem quanto & falta ou a presenca, respectivamente, de um grupo -OH! em seu carbono 2’ (Figura 1.1B, C) O agtcar 6 uma desoxiribose no deido Genética Molecular Humana 3. Figura 1.1. Unidades de ropeticio nos ‘cides nuceleas. (A) cade prncial os dedos muclecos ¢ composta por residuosalterados de fostatoe agora. Ligada a cada agicar se enconve uma base. A unidade bésic de repetigio {sembreado om péssego clare) consste fem uma base + agvear + fosfato = um ‘uctectideo. 0 aedcar anresenta 5 atomos e carbono numerados do 1 25. (8) No DNA oagicar é a desouwrbose. (C) No NA, oasicar€ a those, a qual sifere a dosoxiboce por aprecentar um grupo hiro (OH) igo a0 carbone desoxirribonucleico (DNA), enquanto no dcido ribonucleico (RNA), uma ribose. Diferentemente dos residuos de acticare fosfato, as bases de uma molécula de decid nnucleico variam. A sequéncia de bases identifica o dcido nucleico e determina a sua fun- ‘Gio. Quatro tipos de bases sio comumente encontrados no DNA: adenina (A), citosina ” amnesia iOS st on eK oy * me NE on ‘imine (1 “uracita (U) 1 Pho. i t ae I I sMeait ee rs mpnay roe yo fh eet (ieee 8 e Fguca3.2 Putas, pines, micleosiias © A oy tfeotidens Gusto tases nigmndas 0, Toxarem no ONA equa bees Mogae f= Seuroorene Rl Ree sie poms orev a piimiias. (8) Urn ruciecsideo& um rsiduocomposto por base + aplcay, nest caso, uma adenosin.(C) Um hucleatideo um nucleoside > um grup fostato quo & Nga 20s carbonos 2 ou 5" do agtoat. Os dis exemplos _apresentados aul sd0 a adenosina 5'-manotosato (@P) 2 2 -cosoxcttina 5 anfostto (6CTP). As lnhas em regio na pare infer ds ands 6 nbose © Aosoutriboe inci que plano do nel se onconira fem um Sng de 90 am rlacao ao plano dos grupos ‘quiricos que esto liga ans atoms de carton de 11 a4 no ane. Seo plano da base est epresetado ‘tego sobre a superice da pga, os carboros 2 € 3 do agicer poderam sor vss projetanco-se ‘cima da pina, enquanto 0 tomo de ogni estara Djctando-so aban da superficie da pga. Grupos fosfato 80 rumerados sequenciamente (a. By 1). 60 ‘acordo com a sua cstncia em relate o a Ge aca, 4 Tom Strachan e Andrew Read Nucleotideo = nuclonsideo + fostato(s) Monofostato Difestato Tifesfato Aéerina ——_adonosina adenatina monofostato (AMP)* adenosinafsfato (ADP) __—_adancsnatnfosfato (ATP) estiadenosina esoradenosina monotosfatodesoiadencsina dfestato _—_desovadenosina tfosfato (cave (aoe) (arr, Ccusnina ——gusnosina {guanotina monofosfato GMP)" guanosinaifostato (GDP) guancsina tifosfto (GIP) esorqvenosina desoxigvenosina monofosfeto. _desoiguanasina esoxiguanosina tiesto (eawr) iosfato (4GDP) (aTr) Ctesna cana ciidna monofosfao (CMP) cna cosfato (COP) cigna tiostato (CTP) osoriotidna _desouidna monfosfato_—_desovcidia dfosfto (6CDP) _esoitiinatitosato (6CTP) (eon) ining umidna timigira monofostato Mey* —_tmidnadfostato TDP) ‘iniinatostto (TP) esostimicina _desostimdna mono‘ostato __desostmidna stato (ATDP) _desoutmidina testo (aTTP) come sclera luidina monofosteto UMP)" uidnacfosfato (UDP) una titoseto (UTP) esoviuicina __desoxuicina moncfestato __éesoxiuridinacfostato(4UDP) _dosowritina rfosteto(4UTP) (une) ‘oetoaoe de nebsioe co raters gored como ee By: AMR eden; GM potas CN, to; TH no; UN wri. “quando oagizar uma nose 0 micas ¢ IF qioneo 0 azicar 6 ura desonbose, 6 nuSaatdo AMP Ese paid se apie pasate 3 abe ce que Tl TOPe TP no so nomsimenteencantadce nas Ste, (©), guanina (6) etimina (T). 0 RNA também apresenta quatro tipos principais de bases. “Trés deles (adenina, ctosina, guanina) também ocorrem no DNA, mas no RNA a uracla, (U)substituia timina (Figura 1.2), ‘Asbases io consttuldas por anélsheteroefcicos de earbono e por étomos de ntroge nio, podendo ser divididas em duas classes: purinas (A eG), as quals posstem dois anéis interiigados,e pirimidinas (C, TU), as quais possuem um ane simples. Nos acids nuclei- 0s, cada base ¢ ligada ao carbono I' (um linha) do agticar, endo que um agdearcontendo uma base ligada 6 chamado de nucleoside (Figura 1.28). Um nucleosideo contendo um grupo fosfatoligado aos carbonos5’ ou3" do agicar constitui a unidade bésica de repet de uma fita de DNA, sendo denominada de nucleotideo (Figura 1.26 eTabela 1.1). Polipeptideos As proteinas so compostas por um ou mais polipeptideos que podem ser modilicados pela adigdo de cadeias laterais ce carboidratos ou outros grupos quimicos. Assim como ‘© DNA o RNA, polipeptiieos sio polimetos constituidos por uma sequéncia linear de unidadlesrepetitivas. A unidade bésica de repeticio € denominada aminodcido. Um ami- noécido possui um grupo amino positivamente carregado (-NH,) € um grupo did car- boxfico(carboxila) negativamente carregado (~COOH). Esses grupos sao conectados por ‘um étomo central de carbono (carbono a) que também abriga uma cadeia lateral identii- cadora,a qual determina a natureza quiimica do aminodcido. Polipeptideos sio formados, por uma reagdo de condensagio entre o grupo amino de um aminodido e o grupo carbo- sila do présimo, formando uma cadeia prineipal repetitiva, com cadeias laterais (chama- das de grupos R) que podem diferir de um aminodcido parao outro (Figura 1.3), (0520 aminodcidos comuns podem ser categorizados de acordo com suas cadeias la- terais + aminocidos basicos (Figura 1.4) carregam uma cadefa lateral com carga elétrica Liquid positiva em pH Bisiolégico; + aminodcidos com grupo dcido (Figura 1.4B) carregam uma cadeia lateral com carga clétria liquida negativa em pH fisiolégico; + aminocidos polares nao cartegados (Figura 1.4C) apresentam carga elétrica global neutra, embora suas cadeias laterais carreguem grupos elétricos polares com cargas létricas parciais(denominadas 3+ ou 3~) + aminogcidos neutros nao polares (Figura 14D) sio hidrofSbicos (repelem a égua), geralmenteinteragem entre sie com autos grupos hidrofSbicos. Em geral, aminodcidos polares sao hidrofiicos, e aminodcidos nao polares sao hi- drofébicos. A glicina, que apresenta uma cadeia lateral muito pequena, ea cisteina (cujo “ ° by A | fi oe i i co ore oe ee me my 4 i, by \ os | web i j L. x? \ - o~ oN. eu Ye NN — —_ 7 me ie my ee amas tea eat sido — a j he 4 CH ae? Now | I 1 mp i I ee gion os oS Nya of Nw OH | OH OH SH ete ncanen (A Rsare teen | aba | ea sa ot a — scat o I I by i ' beak be L v re a a Oo ( eee ieee | eee sear xtra ems ae, | he : da, i 4, ; j mt Hs oN, \, I f tn Ho” CH we” ‘c—c L i ff i ft a om DO? I wa Ve NS im d oh Sih noon tte | ‘eee ea ra Genética Molecular Humana 5 Figura 1.3 A estrutura de repeticgo bisica dos polipeptideos. Um polpepideo€ um polimero cue consiste ‘em unidades rpetdas de aminaéccos (sombreedo em péssego clo) ‘Aevinoscides apresentam a fermula gral H,N-CH(R)-COOH, onde R representa ‘a cadea lateral, HN, 0 grupo amino, ‘@-COOH, 0 gupo carbaxa. Em cata ‘aminoseis, 0 carbone a central cared todos 08 trés grupos. 0 sombresco em azul ‘representa uma das ligagées popticas que conecta aminocidos ajecentes, Figura 2.8 Grupos R para 0s 20 aminoacidos comuns, rounides do ‘acordo com o grupo quimieo. Exstom ‘LL aminoacids potas, dvidides em tus classes: (A) aminoacids réscos (posiivamente caregados); )aminoscidos cis (negavamentecaregados) @ (0) ‘aminaécios polars ndo eanegados. Gupos {quimicnspolares so destacaos. (0) Am sso, uma quarta classe ¢composta por ove aminocidos neutros ndo poles. Os minnie ponencentes a cada grupo ‘Ho quimicamerte muito sethantes. 05 ‘tomas de earbono das cadeias laterals $80 umorades@ part do carboro a cent ier adda ater dalisina). Na proina, 0 grupo se conecta 20 grupo -NH, do aminosci, ‘bem come ao eabonow cena 8 _Tom Strachan e Andrew Read on = ‘ipo de ligagao Natureza éaligacdo Hidrogénio _Ligagoes de idigénio se formam quando um tomo dehidogéniointrage com tors elevonegatvos, nomalmente Simos de oxgnioe nitrogen Interagbos iniea ocorem entre gupos carregos. las podem ser mut fortes fam crstas, mas em ambiente aquoso os gupos carregados esto blndatos tanto por moleuias de ua como po ons em solucéo,tomando-se elatwamente fracas. No entanto, eas podem ser mutio importantes nas fungbesbikigcas, como no reconhecerento erzra-substrato (Qualguer par de dtomos psicionatos prGximos um so altro presenta ua fores de interaéo race (atragdo de van der Wsals) como resultado da futuado de suas ‘args eléticas, Quando 08 itomos feam extremamente péxims, se repler ‘com grande ntensidade epulso de van der Waals), Embora alragoes de van der Waals sjam muito fara, o efeto cumulat de vas dessasinterages pode ‘ser importante quando este uma boa sooteposcdo entre as superces de dues rmacromolulas | agua 6 uma moldeua polar Mosécuashidrof6beas ou gupos quimicos em ‘ambiente aquoso tendom a se agrupar iso minimza 0 seu eet dsruptvo na comple rede degacbes de hidtogéni enve as molcias dedi. Grupos hictébicos séo mantos unidos peas chamadas igaoieshidofbieas, embora@ ase pare esa interecao sea na verdadee repulsdo em comum destes grupos as rmoléeulas de ua fra ‘Brice Forgas devon der Wass Fergas hidro‘ébicas {grupo -SH nao é tao polar quanto um grupo -OH) ocupam posigées intermediérias na escala de hidrofobieidade. ‘Conforme descrito a seguir as cadelas laterals podem ser modificadas pela adigao de vvrios grupos quimicas ou cadetas de acticar. 0 tipo de ligacao quimica determina a estabilidade e a fungao A estabilidade dos decidos nucleicos e das protelnas 6 primarlamente dependente de li- {gages covalentes fortes entre os stomos da cadeia principal. Adicionalmente as ligagdes covalentes,ligagdes ndo covalentes fracas (Tabela 1.2) sio importantes tanto nas molé- ceulas de dcidos nucleicos e proteinas como entre essas moléculas (Quadro 1-1). Ligacdes covalentes individuais sie normalmente cerca de 10 vezes mis fracas do que ligacdes ccovalentes individuals ‘A estrutura da dgua é particularmente complexa, com uma rede oscilante de ligagoes iio covalentes ocorrendo entre as moléculas de igua. A forca predominante nessa estru- turaéa ligago de hidrogénio, uma ligacio eletrostética fraca entre étomos de hidrogénio parcialmente positivos e étomos parcialmente negativos (toms de oxigénio, no caso das ‘moléculas de dgua), Cr Ligagées de hidrogénio intermoleculares em deidos nucleicos 'Séo importantes pare a formagso dos seguntes éidos nucleicos de pitta: MRNA, © cédons de mRNA so ligam ao tRNA durante a traduc Matos RNAG reulatévs, como mie RNAs, contolam a expressae

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