a de Revision METAANALISIS: SEGURIDAD DE LA ADMINISTRACION DE QUINOLONAS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES EN LA POBLACION PEDIATRICA “Ada Ximena Armaza Céspedes ** Sandra Marlene Campuzano Jimenez z= Las quinolonas son antimicrobianos de amplio espectro, cuya administracién se ha asociado con efectos colaterales adversos articulares en animales jévenes; por ello se recomienda cautela en el uso de quinolonas en pediatria restrin- siendo su uso para situaciones especificas, donde no exista otra alternativa. £1 presente trabajo evalia a seguridad de fa administracién de quinolonas para tratamiento de infecciones en la edad pediatrica a través de un metaanalisis de estudios controlados y aleatorizados durante el periodo de 1995-2005. Dado que la técnica de metaandlisis requiere acceso a fuentes primarias y_verificables, asi como a trabajos originales "in extenso”, se utilizaron como estrategia de busqueda bases de datos electrénicas de referencias bibliograticas, el Index Medicus y Fxcerpta Médica, MEDUNE y EMBASE respectivamente; a través de lenguaje controlado, biisqueda controlada, utilizando el Thesaurus, indexador electrénico, como diccionario de la base de datos, Biblioteca Cochrane, busqueda libre, mas busqueda controlada utilizando limitadores Se incluyeron todos los ensayos clinicos aleatorizados y controlados (ECAs), que comparan el tratamiento con quino- Jonas frente a un control en pacientes peditricos, con respecto a la aparicidn de efectos adversos articulares, Se incluyeron 7 estudios controlados aleatorizados, que en el grupo de intervencién utilizaron quinolonas en nitios y ado- lescentes y en el grupo control un antibiético de otra familia. Fl metaanalisis demostré que el riesgo de inducir efec- tos adversos articulares es similar en los dos grupos y muestra que no existe incremento significativo del riesgo (RR) de afectacién articular con el uso de quinolonas a dosis establecidas, a la luz de los conocimientos actuales Palabras Clave: Quinolonas, metaanalisis, MEDLINE, Biblioteca Cochrane, Ensayos clinicos aleatorizados y contvola- dos (ECAS). The quinolonas are antimicrobials of wide spectrum, its administration has been associated with adverse articular effects in young animals. Caution is recommended in the quinolonas use in pediatrics, restricting its use for situations where another alternative doesn't exist. To evaluate the security of the quinolonas administration for treatment of infections in the pediatric age, we present an metaanalysis of randomized and controlled trials (RCT), during the period of 1995-2005. Hlectronic databases of bibliographical references as The Index Medicus and Excerpta, MEDUNE and EMBASE respec tively, through controlled language, controlled search, using the Thesaurus, electronic indicator, as dictionary of the database, Cochrane Library, search free, more controlled search using the constrainers, had been used. All the randomized controlled trial were included, they compare the treatment with quinolonas in front of a contiol in pediatric patient. Seven RCT were included that used quinolonas in children and adolescents in the intervention group and in a control group an antibiotic of another family, about the adverse articular effects. The metaanalysis demonstrated that the risk of inducing effects adverse in articulations is similar in the two groups. In the carried out _metaanalysis itis veritied that there is not significant increment ofthe risk (RR) of affectation to articulate with the qui: nolonas use to established dose. Key words: Quinolonas, metaanalysis, MEDLINE, Cochrane Library, Randomized Controlled Trials (RCT) & Gaceta Médica 2006 ~"hcico Pediatra Hospital Cochabamba, Msc Investigacion Ginga * + Medico Peditra Hospital Malicorancho. Docente Histoiogia UNIVALLELas quinolonas constituyen un importante grupo de antimicrobianos, que han generado considerable interés descle su descubrimiento hace mas de 40 aos, el entendimiento de los mecanismos molecu- lares de su accién contra los patégenos bacterianos también ha progresado sustancialmente, asf como la inducci6n de la resistencia bacteriana, y el potencial efecto téxico de cada uno de sus Componentes. (Andriole 2005) Las quinolonas producen accién bactericida rapida, en relaci6n directa con. su concentraci6n en el sitio de infecci6n, a través de la inhibicién replicativa de la sintesis del DNA bacteriano, lo que causa inhibi- Gién de la divisidn celular. Los efectos adversos mas frecuentemente asociados a las quinolonas son gastrointestinales, tales como nduseas y diartea; efectos en el sistema nervioso central tales como cefalea mareos y somnolencia Los eventos graves del sistema nervioso. central, como la psicosis y las crisis convulsivas son poco fre- cuentes. Otros efectos adversos incluyen reacciones dermatolégicas, elevacién de la enzima hepatica, hipersensibitidad, nefrotoxicidad, reacciones hema- tolégicas, tendinitis y rotura de tendén En relacién a las articulaciones se ha observado que las quinolonas producen erosiones en los cartilagos, efusiones en las aticulaciones y desorganizacién de las placas epifisiarias en animales jévenes, (Simonin 1999/10 Se sugiere cautela en el uso de quinolonas en pedia- tria, restringiendo su uso para situaciones clinicas donde no exista otra alternativa. (éuregui 2002)9. La asociacién quinolona - artropatia resulta de la quelacién del magnesio, alterando la funcionalidad de las integrinas en la superficie de los condrocitos. Sin embargo datos in vitro sugieren que existe un defecto en los proteoglicanos y a sintesis de proco- lageno. (Qwens 2005)11 La frecuencia exacta de los efectos secundarios en nifios es dificil estimar debido a la escasez de estu- dios prospectivos. Tomando en cuenta la severidad de la condicién clinica en la cual se permite la pres- ctipcién de estos antibiticos, ademés de la diversi- dad de manifestaciones inherentes a esta condicién, los estudios deben incluir grupos control con la misma enfermedad, que reciban otros antibisticos. de Revision La tasa de resistencia entre los patégenos de la comunidad frente a las quinolonas es minima, pero la tasa de resistencia en las cepas nosocomiales se ha convertido en un problema sobre todo para el S. aureus, P. aeruginosa y los estreptococos. Existen muchos estudios que indican que la selec- Gi6n inicial de un antimicrobiano influye mucho en el resultado del tratamiento asi como en el desarro- Ilo de resistencia. En Bolivia las caracteristicas epide- mioldgicas propias no difieren del resto de América Latina y el mundo. La selecci6n inicial de antimicro- bianos para el tratamiento de_iniecciones es empiri- ca puesto que los resultados de los cultivos y de los perfiles de susceptibilidad demoran dos a tres dias 6 no son accesibles ni confiables. Por otro lado, el reconocimiento de resistencia a un, antibidtico hace que los médicos alteren la seleccién, de antimicrobianos para sobrepasar dicha resisten- cia. Por lo general utilizando un férmaco con espec- tro de actividad més extendido. Esto ha provocado el uso generalizado de Quinolonas en la poblacién adulta, y a pesar de las indicaciones de peligro en, contra del uso de quinolonas en nifios, prescripcio- nes de antibidticos de esta clase para tratar infeccio- nes en niftos se han incrementado en los diltimos diez aios. La incidencia exacta de los efectos adversos articula- res con el uso de quinolonas en niftos es imposible de evaluar. A pesar de las pruebas provenientes de muchas fuentes, hay dificultades en la recoleceién de datos seguros. Es importante notar que la relacién, entre los reportes de eventos adversos, puede variar en los estudios clinicos sobre la base del tiempo, de la aprobacién del producto y la geogratia. Por otro, lado, la relacién de reportes de baja frecuencia y/o efectos adversos insuficientemente caracterizados pueden ser diferentes sobre la base de un nuevo conocimiento de toxicidad, atencién de los medios, © la capacidad de diagnosticos mejorados. El metaanilisis, en primer lugar, permite una mayor generalizacién de sus resultados respecto de los studios individuales, es decir presenta una mayor validez externa ya que las muestras de los distintos studios no provienen de fa misma poblacién. En segundo lugar, al aumentar la potencia estadistica, ademas de incrementar la capacidad de encontrar diferencias estadisticamente significativas, también permite aumentar la precisién en la estimacién del Gaceta Médica 2006 [EMde Revision efecto, a través de intervalos de confianza mas estre- chos. En tercer lugar el metaanalisis permite valorar las discrepancias entre los resultados de distintos estudios y sugerir hipstesis explicativas de esta hete- rogeneidad. Finalmente la realizaci6n de un metaa- nilisis en menos costosa y plantea menores proble- mas logisticos que la realizacién de un ensayo elini- Co aleatorizado con una gran muestra de pacientes. EI objetivo general del estudio es el de evaluar la seguridad de la administracién de quinolonas para tratamiento de iniecciones en la edad pedistrica a través de un metaandlisis de estudios controlados y aleatorizados durante el periodo de 1995-2005. Se evalué la elegibilidad de 14 ensayos clinicos ale- atorizados (ECAs), publicados en revistas que defi- nen estrictamente sus criterios de publicacién; se incluyeron 7 de ellos (1997 participantes), se yeron otfos 7 los cuales no cumplian las caracteristi- cas impuestas, ninguna publicacién fue duplicada, no se pudo recuperar un ensayo (Petrilli AS 2000). Ubicacién: Los estudios fueron realizados en diver- sas partes del mundo, Europa, Norte, Centro y Sud América, Asia y Africa. La calidad metodolégica de los ensayos controlados aleatorizados se considerd adecuada en base a los siguientes criterios: Criterios de Inclusi6n: Se incluyeron todos los ensa- yos clinicos aleatorizados y controlados que compa- ran el tratamiento con quinolonas frente a un control en pacientes pediatricos, incluyendo evaluacién cli- nica experta y seguimiento a través de estudios de gabinete especializados de los efectos adversos arti- culares. exelu Criterios de Exclusién: Se excluyeron, los estudios no aleatorizados © cuasi-aleatorizados (por ejemplo, asignaci6n alternante, segiin fecha de nacimiento, ntimero de historia clinica, dia de la semana) asi como aquellos que utilizaron listas abiertas de nimeros aleatorios, asi como los que no inclufan un seguimiento y control de los efectos téxicos en las, articulaciones. Tipos de participantes: Un mil novecientos noventa y siete nifios y adolescentes comprendidos entre 3 Gaceta Médica 2006 meses y 17 aftos, portadores de infecciones severas, agudas 6 crénicas reagudizadas, que no respondian, a tratamiento antibi6tico mas convencional, 0 que hubieran desarrollado resistencia comprobada dicho tratamiento. Tipos de intervenciones: £1 Grupo de intervencién recibi6 un antibidtico del tipo de las quinolonas. Por ejemplo: Ciprofloxacina, Ofloxacina, Pefloxacina, Gatifloxacina 0 Tobrafloxacina El Grupo control recibié un antibi6tico de otra fami- lia, por ejemplo: amoxicilina + dcido clavulédnico, ceftriaxona, cefotaxima, amoxicilina, oxacillina, piperacilina + tazobactam, ceftazidime, vancomici- nao tobramicina Deteccién de Artopatia: Para valorar los efectos, adversos en articulaciones inherentes al uso de qui- nolonas se realizaron examenes clinicos protocoli zados, simple y doble ciego, por Pediatras Reumatélogos, Imagendlogos con mencién en pato- log Examenes de gabinete especializados. articular de la infancia, Fisioterapeutasy Tipos de medidas de resultado: El end point (resul tado final) de cada estudio fue expresado en riesgos relativos (RR) ¢ intervalos de confianza (IC) Documentacién de la biisqueda; se registraron las caracteristicas que incluye cada estudio, mediante una tabla de recoleccién de datos tomando en cuen- ta, el perfodo de 10 afios, de 1995 a 2005, sin limi- taciones de idioma 0 procedencia geogratica. Los estudios fueron identificados mediante busqueda en: Bases de datos electrénicos de referencias biblio- Braficas Fl Index Medicus y Excerpta Medica MEDLI- NE y EMBASE respectivamente, a través de lenguaje controlado para facilitar la precisién de los resulta- dos, Busqueda controlada, utilizando el Thesaurus, inde- xador electrénico, como diccionario de la base de datos. Consulta en la Biblioteca Cochrane Plus, cuyo trabajo colaborativo a nivel mundial se especializa en Estudios Controlados Aleatorizados. Se investiga ron los registros que conticnen referencias de ensa yos clinicos en curso 0 ya finalizados, y que fueron registrados prospectivamente en el momento de su aprobacién.Métodos Estadisticos y Sofware: Se utilizé la compa- raci6n entre los participantes del grupo de interven- in y los del grupo control del mismo ensayo, a tra- vés de las técnicas estadisticas de Mantel y Haenszel modificada por Peto, que permiten incrementar el nivel de precisién de la comparacién de proporcio- nes clasica (pruebas Chi Cuadrada tradicional). El software utilizado fue EPIDAT versién 3.1 (Analisis Epidemiolégico de datos Tabulados), programa des- arrollado por el Servicio de Informacién de Galicia, OPS y Cuba en su versién 3.1 lanzada el aio 2005 y que incluye un subprograma para la realizacién directa de procedimientos metananaliticos y que esté disponible sin costo en los mismos sitios de EPI INFO, Se incluyeron en el estudio siete ensayos clinicos aleatorizados, donde participaron un mil novecier tos noventa y siete nifos y adolescentes (N= 1997); con 1085 pacientes en el grupo de intervencién y 912 en el grupo control. Los efectos adversos inhe- rentes a la administraci6n de antimicrobianos fueron gastrointestinales, neurolégicos y misculo esquelét cos. Los efectos adversos articulares constituyeron artralgias, sinovitis, calambres, alteraciones en los tendones y dolor en las extremidades. (Tabla N° 1). ‘Tabla N° 1, Caracteristicas Generales y resumen de efec- tos adversos Caps Srpseate Los pasos especiticos para el metaanalisis de los resultados fueron: 1. Validez y precisidn: La validez del estudio ests dada por la utilizacién de fuentes primarias, publica- ciones de fuentes primarias que son las revistas utili zadas y base de datos especializados, lo que permi- nas de Revision te la generalizacién de los resultados (validez exter- na), ademas cada estudio tiene una validez interna respaldacia por el apego riguroso a la metodologia planteada y los resultados expresados por los inter- valos de confianza 2. La precisién del metaanilisis se garantiza por el nimero de eiectivos acumulados (N) porque cada estudio tiene un 'n "importante; el menor de ellos tiene 84, el mayor 525 con un promedio de 305, pacientes. 3. Heterogeneidad Se utiliz6 la prueba de heteroge neidad de Dersimonian y Laird! (incluida en el EPL. DAT) y que evalia la comparabilidad de resultados inter-estudios’ constatindose un buen grado de homogeneidad de los todos elles (X2 =12.56 .0506), constaténdose ademas que la variabili dad entre estudios proporciona la mitad de la varia- bilidad del efecto total, (Tabla N°2) Tabla N° 2, HETEROGENEIDAD rata ceteeegrasasonbwnmona visas roars p-ccaos) owe fomtcacitetopeand etrods oon) va Una representacién gritica que permite visualizar la magnitud de la variabilidad entre estudios se repre. senta mediante los graficos de Galbraith y L'AbbIé. (Graficos 1 y 2) Grifico 1. Gratico de Galbraith Gaceta Médica 2006de Revision En el grafico de Gallbraith puede observarse el nivel de precisién de los estudios, medido a través del "porcentaje de precisién" que figura en el eje de abs- cisas; es decir que cuanto mas cercano se halla el estudio de! 100%, mayor la precisién del mismo. Se observan los estuclios 3-5-6 y 7 cercanos al 100%; es, decir 3-Leibovitz, 5- Chalumeau, 6- Saenz Llorens, 7- Sher, con cierto nivel de dispersién entre ellos; en tanto que I- Church, 2-Richard y 4-Sdez Llorens, muestran niveles de precision bajos El grafico de LI'Abbé muestra la representaci6n gré- fica de las manifestaciones articulares 0 del evento en estudio (artropatia), en el grupo de intervencién, comparado con el grupo control . Se observa una tasa de eventos cercana a 1 en seis de los siete ensa- yos, lo que a primera vista demuestra que la artropa- tia 0 evento negativo esta presente con la misma fr cuencia en pacientes que recibieron quinolonas y los que recibieron otros antibisticos, 4. Anélisis de sensibilidad pone de manifiesto la robustez del metaandlisis, es decir, al eliminar cualquiera de los estudios involucrados no cambia la direcci6n ni la significancia del metaandlisis, (Tabla N°3) Tabla N° 3, Analisis de sensibilidad os sco Mon Lim LY Conorwener Robustez = cifra es poco sensible a los cambios Podemos evidenciar que el valor del RR (Riesgo Relativo} permanece cercano a t en todos los casos, lo mismo sucede con el efecto global que no se modifica Una representacién gréfica del andlisis de sensibili- dad esta presente en el grafico N° 3. Gaceta Médica 2006 Grafico 3, Analisis de Sensibilidad tute 60 0 soucncssy | +} arora tot 2 En el grafico se representan los estudios en el eje de las ordenadas y el riesgo relativo (RR) en las abscisas En el se observan en todos los casos valores cercanos a1 de RR é intervalos de confianza (IC), relativamen- te estrechos. Lo anterior es indicative de que existe tuna buena sensibilidad en todos los ECAs elegidos. 5. Identiiicacién del sesgo de publicacién: Para eva- luar el sesgo de publicacién se aplicaron 2 pruebas estadisticas. Prueba de Begg y Prueba de Egger ( des- arrollada para EPIDAT), en las que se constata ausen- cia de sesgo de publicacién. (Tabla No 4 Grafico 3. Analisis de Sensibilidad mr) 04 Stabe co 2 surevroce 5 100K At 587] ———— La representacién grafica de la ausencia de sesgo de publicacién esta dada a través del Gratico de embudo (Funnel Plot).Grafico N° 4)Grafico 4, Grafico de embudo (Funnel Plot) ben] | " ~ Muestra una distribucién simétrica de los estudios a ambos lados del eje que delimita estudios con efec- to positivo y estudios con efecto negativo, tres a cada lado, 6. Analisis de efectos combinados; dado que todos los estudios expresan sus resultados en valor de ries- 0 relativo (RR), el andlisis combinado de todos los efectos, toma en cuenta la heterogeneidad de los mismos. Debido a esto se utilizé el modelo de los efectos aleatorios, que combinados muestran un sesgo relativo de (RR=0.9966). Asi mismo, cada efec- to individual puede ser graficado a través de el la- mado Forest Plot, cuyos valores ¢ intervalos se con- fianza se muestran en la tabla No 5 Tabla N° 5, Resultados Individuales y combinados Talo WS RESULTADOS INDIVIDUALES ¥ CONBINADOS set) edo won eso) En Beat mr 54 ogo Dems tae 0005 ass aacod 1997 108108 OFe6) «18067 ese Sepoutr 2000 20) 0949S 05462 10102259824 222182 ‘Soerelizre 202 311 10%S 9K 1072S gone) anes SChamens 2009 S26 09877 OFaKE OGRA TROHTT «9ST Souraere 200 419 09929 O94 0196 ISBIFI— 88007 7h 20S 49 10059 OFH6L RSH HORT 2983 eckefe 1667. apees ss actoscielios 1997 F868 9731: Los resultados finales del Metaandlisis pueden apre- ciarse mejor a través del Grafico No. 5 as de Revision cote Forest Plot Metaanilisis cs = xm] stew veer aa Li mmo <<] ol ccf so Sh Los estudios 3 - Leibovitz, 5 - Chalumeau y 6 - Séenz Llorens, muestran un RR ligeramente inferior a 1, en tanto que los estudios 2 - Richard, 4 - Saenz Llorens, y 7 - Sher, tienen un valor ligeramente superior a 1, el estudio 1 - Church muestra un menor RR, pero con intervalo de confianza muy amplio. Estan establecidas las indicaciones del uso de quino- lonas en pediatria, fibrosis quistica, pacientes inmu- nocomprometidos, que reciben quimioterapia o pre- sentan neutropenia febril, infecciones urinarias com- plicadas, infecciones y meningitis neonatales, infec- Giones en el sistema nervioso central, infecciones gastrointestinales invasivas, iniecciones respiratorias, Y Otitis, solo como antibidticos de segunda valorando el riesgo beneficio considerando no solo al paciente sino a la comunidad.(Grendel 2003), Después de 10 aftos de uso, estudios retrospectivos con el objetivo de estimar el riesgo de la toxicidad muisculo esquelética asociada con Ciprofloxacina en, la poblacién pedidirica, mostraron, uno de ellos, en 1700 nifios y adolescentes menores de 17 aiios, ausencia de efecto adverso articular (Jick 1997), otro el mismo aio en mas de 7000 nifios y adolescentes concluyé que la preocupaci6n por los efectos adver sos articulares era injustificada (Burkhardt 1997) Hasta la fecha aparentemente, ningdn estudio, retrospectivo, prospectivo controlado, no controlado © randomizado, ha mostrado fehacientemente dao linea Gaceta Médica 2006de Revision permanente en las articulaciones de nifos y adoles- centes, que han recibido quinolonas, sin embargo no se puede atirmar totalmente esto, debido a la gran, cantidad de estudios que no han sido publicados, posiblemente por los efectos negativos, © con un, resultado desfavorable aun farmaco del patrocinador, nuevo - En el metaandlisis realizado se constata que no hay incremento significativo del riesgo (RR) de afecta- cidn articular con el uso de quinolonas a dosis esta- blecidas. ~ Todos los ensayos clinicos aleatorizados usaron las quinolonas en los casos en que la condicién cl justificaba su_uso frente al fracaso de las terapias antimicrobianas convencionales ~ En todos los ensayos clinicos aleatorizados meta analizados, la eficacia de las quinolonas fue amplia- mente demostrada, previa identificacién de los gér- menes bacterianos involucrados. - Al demostrarse a través de efectos combinados del metaandlisis, la sensibilidad y potencia del mismo, el riesgo de inducir efectos adversos articulares es similar con el uso de antimicrobianos convenciona- les. - Las quinolonas pueden convertirse en una alterna tiva de tratamiento antimicrobiano en pediat caso de que la indicacién de su uso sea clara, juicio- sa y esté respaldada por exmenes microbiolégicos, Conflictos de interés I. La concepcién y disefio de esta revisién, no tiene ingtin contlicto con organizaciones o entidades, no, existe ninguna que tenga intereses econdmicos en el tema o los materiales a tratar en esta revision. 2. Los revisores asumen la responsabilidad publica por el trabajo, el cual es valido 1, Debora A. Church 1997, Pediatric Infectious Disease Journal nica en Sequential ciprofloxacin therapy in pediatric cystic fibrosis: comparative study vs. ceftazidimeltobramicyn in the treatment (of acute pulmonary exacerbations, 1997; 16:97-105. 2. David A. Richard 1997, Pediatric Infectious Disease Journ Oral ciprotloxacin vs, intavenous ceftazidime plus tobramicyn Gaceta Médica 2006 in pediatric cystic fibrosis patients: comparison of antipseudo- -y and assessment of safety with ultrasonography and magnetic resonance imaging. 1997; 16:57 2-8. 3. Eugene Leibovitz 2000, Pediatric Infectious Disease Journal, Oral ciprofloxacin vs, intramuscular ceftriaxone as empiric te tment of acute invasive diarthea in children. 2000; 19:1060- 1067. 4. Xavier Sienz Llorens 2002, Journal, Quinolona treatment for pediatric bacterial meningitis: 2 comparative study of trovafloxacin and ceftriaxone with or without vancomicyn. 2002; 21:14-22 Pediatric Infectious Disease 5.Mantin Chalumeau 2003, Pediatrics, Fluoroquinolone safety Jn pediatric patients: a prospective, multicenter, comparative cohort study in France. 2003; 111:714-19. 6. Xavier Séenz Llorens 2005, Pediatric Journal, Randomized, investigator-blinded, multicenter study of gatifloxacin vs. amoxicillinclavulanate treatment of recurrent and noneesponsive otitis media in children, 2005; 24:293-300, Infectious Disease 7. Laweence Sher 2005, Pediatric Infectious Disease Journal, Randomized, investigator-blinded, multicenter study of gatiflo: xacin vs, amoxicillin’clavulanate treatment of recurrent otitis media and acute olitis media treatment failure. 2005; 24:301- 308, 8, Vincent T, Andriole 2005, Clinical Infectious Diseases, The Quinolones: Pas, Present, and Future, 41:S113-9. 9, Luis €. Jauregui 2002, Antimicrobianos: Uso Terapéutico en Infectologia Clinica, Plural Editores, La Paz Bolivia, Tra Edicién, pag, 271-352 10. Marie.Agnés Simonin 1999, Antimicrobial Agents and Proteoglycan and Collagen Biochemical Variations during Fluoroquinolone-Induced Chondrotoxicity in Mice, 43:2915-2921 Il Owens Robert 2005, Infectious Diseases, Antimicrobial Safety: Focus on Fluoroquinolonas, 41:S144-157. 12, Susan Jick 1997, Pediatric Infectious Disease Journal, Ciprofloxacin safety in a pediatric population, 16:130-134. Chemotherapy Clinical 13. Jhon F. Burkhard, Clinical Infectious Diseases, Quinolone arthropathy in animals versus children, 1997;25:1196-1204 14, Dominique Grende! 2003, The Lancet Infectious Diseases, Flouroquinolones in paediatrics: a Fisk for the patient or for the community? 2003; 537-46, 15, NHS CRO 2003, NHS Centre for Database of Reviews and Abstracts of Reviews of 2003, Oxford Dissemination, Effectiveness. In: The Cochrane Library, Issue 1 Update Software, Updated quarterly