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3.Q Antileucotrienos - Apuntes todo

ALERGOLOGÍA (Universidad de Sonora)

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ANTILEUCOTRIENOS:

MARCA PRESENTACIÓN ACCIÓN POSOLOGÍA

ZAFIRLUKAST ACCOLATE Tb. 10 mg Antagonista de 5 - 12 a: 10 mg c/12 h
Tb. 20 mg los receptores de >13 a: 20 mg c/12 h
(C) LTC4, LTD4, y
LTE4
PRANLUKAST AZLAIRE Granulados: Antagonista de Ponderal: 7 – 10 mg/kg/d ÷ 2 dosis.
50 mg los receptores de Estándar: 450 mg/d
(C) 70 mg LTC4, LTD4, y
100 mg LTE4
MONTELUKAS SINGULAIR Granulado 4 mg Antagonista de 6m – 5 a: 4 mg/d gránulos.
T Tb masticable 5 mg los receptores de 6 – 14 a: 5 mg/d masticables.
Tb. 10 mg LTC4, LTD4, y >15 a: 10 mg/d
(D) LTE4
ZILEUTÓN ZYFLO Tb. 600 mg Bloquea la >12 a: 600 mg/d
síntesis de
(C) leucotrienos
(B, C, D y E)
al inhibir la
5-lipooxigenasa

 EFECTOS ADVERSOS:
o CEFALEA.
o DOLOR ABDOMINAL.
o CALAMBRE MUSCULAR.
o SUICIDIO.
 CI:
o ALTERACIÓN PSIQUIÁTRICA.
o TDAH.
o CRISIS ASMÁTICA.
 ZAFIRLUKAST:
o RAM:
 CEFALEA.
 NÁUSEAS.
 VÓMITO.
 DIARREA.
 ASTENIA.
 DOLOR ABDOMINAL.
 ICTERICIA.
 LETARGIA.
 EXCIPIENTES:
o MONTELUKAST
 LACTOSA/ASPARTAMO.
o ZAFIRLUKAST:
 LACTOSA.
o PRANLUKAST:

o ZILEUTÓN:


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ANTILEUCOTRIENOS Y ENFERMEDAD RESPIRATORIA: Cap 19. Alergia.

 INTRODUCCIÓN:
o LA FISIOPATOLOGÍA DEL PROCESO INFLAMATORIO SUBYACENTE A LA ALERGIA RESPIRATORIA SE
INCLUYEN CIEN MEDIADORES…
o ENTRE ELLOS LOS LEUCOTRIENOS C4, D4, E4 (ANTES DENOMINADOS “SRS-A”, SUSTANCIA DE
REACCIÓN LENTA EN LA ANAFILAXIS).
o FORMALMENTE LLAMADOS LEUCOTRIENOS EN 1979, RECONOCIDOS COMO MEDIADORES
NEOFORMADOS.
o SON MEDIADORES CENTRALES.
o LA POSIBILIDAD DE MODULAR LA ACCIÓN DE DICHOS AGENTES POR MEDIO DE MODIFICADORES
DE LEUCOTRIENOS, HA SIDO PARTE DE LA TERAPÉUTICA DESDE 1955.

“A new metabolite of arachidonic acid, 5-D-(S),12-D-(R)-dihydroxy-6,8,10,14-eicosatetraenoic acid, was found upon

incubation of the fatty acid with a suspension of rabbit peritoneal polymorphonuclear leukocytes collected 4 h after
injection of glycogen into the peritoneal cavity. The yield of the dihydroxy acid was 0.5 to 2%. The compound possesses
three conjugated double bonds and was found to be stereochemically pure at C-5 and C-12. Incubation of the cells with
8,11,14-eicosatrienoic acid did not lead to the formation of the analogous triunsaturated dihydroxy acid.”

Bengt Samuelsson
1934

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LEUCOTRIENOS:
 PRODUCTOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO, ÁCIDO GRASO UBICUO, DE 20 CARBONOS, CONSTITUYENTE DE LA
CAPA BILIPÍDICA DE LAS MEMBRANAS CELULARES, QUE ES METABOLIZADO POR LA 5-LIPOOXIGENASA.

 LOS PRODUCTOS DE LA INTERACCIÓN DEL A.A. Y DIVERSAS ENZIMAS SON LLAMADOS GENÉRICAMENTE
EICOSANOIDES (PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANO Y LEUCOTRIENOS).
 ES REQUERIDA LA PRESENCIA DE LA PROTEÍNA ACTIVADORA DE LA 5-LIPOOXIGENASA (FLAP) PARA QUE LA
ENZIMA LIPOOXIGENASA PUEDA INICIAR EL METABOLISMO DEL A.A.
 LA VÍA DE LA 5-LIPOXIGENASA ESTÁ PRESENTE EN MASTOCITOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS Y MACRÓFAGOS.

 LTA4: PRECURSOR DE TODOS LOS LEUCOTRIENOS.

o ES SUSTRATO DE:
 LTB4 (LTA4 + HIDROLASA).
&
 LTC4 (LTA4 + GLUTATIÓN TRANSFERASA)
↓
LTD4
(GAMA-GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA)
↓
LTE4:
(DIPEPTIDASA)

 ESTOS ÚLTIMOS DENOMINADOS CISTEINIL-LEUCOTRIENOS, YA QUE APARTIR DE LTC4

CONTIENEN UN TRIPÉPTIDO QUE INCLUYE CISTEÍNA.

o LTB4 ES PRODUCIDO POR

 NEUTRÓFILOS Y MACRÓFAGOS ALVEOLARES.

o LTC4 ES PRODUCIDO, PRINCIPALEMENTE,

 POR EOSINÓFILOS; PERO TAMBIÉN PUEDE SERLO POR MASTOCITOS.

o LTE4 ES EL METABOLITO FINAL DE LOS CISTEINIL-LEUCOTRIENOS, Y POR ELLO SE USA COMO UN

MARCADOR FINAL DE SU PRODUCCIÓN;
 SU CONCENTRACIÓN URINARIA…
 AUMENTA TRAS UNA CRISIS ASMÁTICA, O UNAS TRES HORAS MÁS TARDE DE UNA
PROVOCACIÓN CON ALÉRGENO; EN CAMBIO,
 NO AUMENTA LUEGO DE RETO CON HISTAMINA O DESPUÉS DE UNA PRUEBA DE
EJERCICIO.
 LOS ASMÁTICOS SENSIBLES A ASPIRINA SON ÚNICOS EN CUANTO A
CONCENTRACIÓN URINARIA DE E4, SEIS HORAS DESPUÉS DE UNA PRUEBA DE RETO
CON ASPIRINA PRESENTAN UN INCREMENTO DE HASTA 4X.

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 MUCHAS CELULAS NO PUEDEN REALIZAR LA CASCADA METABÓLICA COMPLETAMENTE, PERO SI RECIBIR LTA4.
LAS CÉLULAS ENDOTELIALES, EPITELIALES, LINFOCITOS Y PLAQUETAS PUEDEN TRANSFORMAR A4 FORMADO EN
OTRAS CÉLULAS Y EXPORADOS A ELLAS EN LT CISTEINADOS.
 LOS LT UNA VEZ CISTEINADOS SON LIBERADOS Y SE DIRIGEN A RECEPTORES CELULARES. DE LOS CUALES
EXISTEN AL MENOS DOS TIPOS:
o CYST-LT1 (LOS ANTAGONISTAS ACTUALES SE UNEN A ESTE):
 PRESENTE EN:
 MÚSCULO LISO DE LOS VASOS PULMONARES.
 DESEMPEÑAN UN MAYOR PAPEL EN ASMA.
 A ESTE RECEPTOR SE UNEN:
 LTC4.
 LTD4.
 LTE4.
o Cyst-LT2:
 EFECTO, ANTE TODO:
 EN LA CONTRACCIÓN VENOSA PULMONAR.
 SINTETIZADOS POR MONOCITOS, MACRÓFAGOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS Y MONOCITOS.
o LAS CARÁCTERISTICAS RECIEN COMENTADAS SON IMPORTANTES YA QUE ABREN UNA VENTANA
TERAPÉUTICA MEDIANTE:
 INHIBICIÓN DE LA 5-LIPOXIGENASA.
 INHIBICIÓN DE LA FLAP.
 INHIBICIÓN DE RECEPTORES Cyst-LT1.

PROPIEDADES DE LOS LEUCOTRIENOS:

1. PODEROSA ACCIÓN BRONCOCONSTRICTORA:

o C4 Y D4 SON 1,000 VECES MÁS POTENTES, IN VITRO, QUE LA HISTAMINA COMO
BRONCOCONSTRICTOR.
 C4, 9,500x/HISTAMINA.
 D4, 6,000x/HISTAMINA.
 E4, 39x/HISTAMINA.
 C4 & D4, 150x/E4.
o TAMBIÉN INCREMENTAN LA BRONCOCONSTRICCIÓN POR LA PROPIA HISTAMINA.
2. ACCIÓN PROINFLAMATORIA.
o AUMENTAN PERMEABILIDAD VASCULAR PULMONAR =
 ↑ RECLUTAMIENTO DE EO HACÍA LAS VÍAS AÉREAS.
3. AUMENTO DE SECRECIÓN DE MOCO BRONQUIAL.
o D4 & C4.
4. ACCIÓN EN LA PROLIFERACIÓN DEL MÚSCULO LISO DE LA VÍA AÉREA:
o LO QUE AUMENTA EL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL MÚSCULO LISO.
5. ACCIÓN EN LA REMODELACIÓN DE LA VÍA AÉREA
o AUMENTAN LA PROLIFERACIÓN DE FIBROBLASTOS =
 ↑ FIBROSIS PULMONAR.
6. ESTIMULACIÓN DE LIBERACIÓN DE TAQUIKININAS Y SUSTANCIA P.
o BRONCOCONSTRICTORAS Y PROINFLAMATORIAS, POR LAS FIBRAS SENSITIVAS C.
7. AUMENTO DE LA HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL:
o INHALACIÓN DE D4 AUMENTA 2X LA RESPUESTA DE METACOLINA.
8. ACCIONES INMUNOMODULADORAS.
o D4 ESTIMULA ↑IL-1 POR MC.
o D4 RECLUTA EO.

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o E4 RECLUTA EO Y NT.

MODIFICADORES DE LEUCOTRIENOS O ANTILEUCOTRIENOS:

 SON COMO TAL AQUELLOS PRODUCTOS QUE TIENEN COMO ACCIÓN BLOQUEAR O INHIBIR LA ACTIVIDAD
DE LOS LT.
 ENTRE LOS ANTILEUCOTRIENOS HAY DOS GRANDES GRUPOS:
1. INHIBIDORES DE LA 5-LIPOOXIGENASA, COMO EL ZILEUTÓN.
2. ANTAGONISTAS DE LOS Cys-LT1, COMO ZAFIRLUKAST, PRANLUKAST Y
MONTELUKAST.

 RECEPTOR Cys-LT1:
o SE UNE A D4, C4, E4.
o POR LO TANTO…
o LOS INHIBIDORES DE ESTE RECEPTOR BLOQUEAN LOS EFECTOS DE D4, C4 Y E4
 (LOS CISTEINIL-LEUCOTRIENOS).

UTILIDAD CLÍNICA:

 ENTIDADES CLÍNICAS:
1. ASMA BRONQUIAL.
 MEJORAN LA FUNCIÓN PULMONAR, MEJORANDO EL VEF1.
 MEJORAN LA CALIDAD DE VIDA.
 ATENUAN LAS FASES TARDÍA Y TEMPRANA DE LA INFLAMACIÓN.
 ↓SINTOMATOLOGÍA.
 ↓USO DE B-2 AGONISTAS PARA EL CONTROL DE S’S.
 ↓USO DE ESTEROIDES.
 ↓HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL.
 ↓RECUENTO DE EO EN ESPUTO Y SANGRE PERIFÉRICA.
2. RINITIS ALÉRGICA.
3. POLIPOSIS NASAL.
4. BRONQUIOLITIS.
5. POSIBLE UTILIDAD EN OTITIS MEDIA.

 EFECTOS DE LOS ANTILEUCOTRIENOS EN EL TX DE ASMA:

o RETO CON ALÉRGENOS INHALADOS:
 BLOQUEAN LA RESPUESTA TEMPRANA EN 70-80%.
 BLOQUEAN LA RESPUESTA TARDÍA EN 25-90%.

 INDICACIONES:
o GINA Y PRACTALL.
 RESUMEN:
o COADYUVANTE EN ASMA Y RINITIS ALÉRGICA. REDUCEN LA EOSINOFILIA Y TIENEN MAYOR APEGO
QUE LOS CORTICOIDES INHALADOS.

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