12/16/2014

Mục tiêu học tập

THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, 1. Phân tích được cơ chế tác dụng và 4 tác dụng chính
của thuốc chống viêm không steroid (CVKS).
CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID
2. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các
thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac.
TS.Trần Thanh Tùng
Bộ môn Dược lý
Đại học Y Hà Nội
1 3

NỘI DUNG TRÌNH BÀY Mục tiêu học tập (tiếp)

1. Đại cương
3. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các
2. Tác dụng và cơ chế tác dụng thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic,

3. Các dẫn xuất paracetamol và thuốc ức chế chọn lọc COX-2.

4. Các tác dụng KMM của thuốc CVKS 4. Trình bày được các tác dụng không mong muốn của
thuốc CVKS và nêu đúng những nguyên tắc khi sử dụng
5. Nguyên tắc dùng thuốc CVKS
thuốc CVKS.

2 4

1

Tài liệu học tập
1. Dược lý học, NXB Giáo dục
2. Dược lý học lâm sàng, NXB Y Học
3. Tài liệu tham khảo:
- Dược thư Quốc gia VN 2002
- Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT
- Goodman & Gilman, The pharmacological basis of
therapeutics, 12th Edition
- Rang & Dale’s Pharmacology, 7th Edition
- British National Formulary 2014
I. §¹i cƯ¬ng
- Tªn kh¸c:
+ Chèng viªm không steroid (CVKS) - ®Ó ph©n biÖt víi
nhãm steroid cã nh©n sterol
+ NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs
- Lµ nhãm thuèc hay ®ưîc dïng nhÊt hiÖn nay
- Cã cÊu tróc ho¸ häc kh¸c nhau
12/16/2014
I. §¹i cƯ¬ng
- Cã cïng t¸c dông: h¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm, chèng kÕt
tập tiÓu cÇu víi c¸c møc ®é kh¸c nhau. Trõ nhãm para
aminophenol (paracetamol) chØ cã t¸c dông h¹ sèt, gi¶m ®au
- Tỉ lệ liều chống viêm/giảm đau của các thuốc khác nhau
+ Aspirin và hầu hết thuốc CVKS ≥ 2
+ Indomethacin, piroxicam: 1
- Hay bÞ l¹m dông nªn dÔ g©y tai biÕn
5 7
II. TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ
H¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm, chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu
2.1. T¸c dông h¹ sèt
- T¸c dông: h¹ sèt do mäi nguyªn nh©n, lµ thuèc ch÷a triÖu chøng
- C¬ chÕ:
+ ChÊt g©y sèt ngo¹i lai vµo c¬ thÓ sÏ g©y t¨ng PGE1, E2 vïng dưíi
®åi  g©y sèt
+ CVPS øc chÕ COX   tæng hîp PG E1, E2 ë vïng dưíi ®åi
 Trªn TKTW:  rung c¬,  h« hÊp
H¹ sèt
 Trªn TKTV: gi·n m¹ch,  chuyÓn ho¸,  tiÕt må h«i
6 8
2
 12/16/2014

2.1. T¸c dông h¹ sèt 2.3. T¸c dông chèng viªm

Thuốc
- H¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm (CVKS)
hạ sốt GC
- Glucocorticoid (GC)
(-) (+)
Phospholipid mµng
(tế bào bị tổn thương) Lipocortin
(-)
COX: Cycloxygenase Phospholipase A2
Sốt LOX: Lypoxygenase
Acid arachidonic
(-) CVKS

LOX COX

Cơ chế tác dụng hạ sốt Leucotrien Prostaglandin

9 11

2.2. Tác dụng giảm đau
- Tác dụng
+ Tốt với các đau nhẹ và đau khu trú
+ Khác với tác dụng của morphin: không giảm đau nội
tạng, không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây
nghiện
- C¬ chÕ:
Lµm gi¶m tæng hîp PG F2  gi¶m tÝnh c¶m thô (t¨ng
tÝnh tr¬) cña ngän c¸c sîi thÇn kinh c¶m gi¸c víi:
bradykinin, histamin, serotonin
2.3. T¸c dông chèng viªm
- T¸c dông: víi mäi nguyªn nh©n g©y viªm
- C¬ chÕ:
+ øc chÕ COX   tæng hîp PG E2, F1
(lµ c¸c chÊt trung gian ho¸ häc cña ph¶n øng viªm)
+ V÷ng bÒn mµng lysosom ng¨n gi¶i phãng c¸c enzym
ph©n gi¶i.
+ §èi kh¸ng chÊt trung gian ho¸ häc cña ph¶n øng viªm,
øc chÕ sù di chuyÓn cña BC, øc chÕ sù kÕt hîp KN + KT.
10 12

3
 12/16/2014

2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu 2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu

• CVKS ức chế thromboxan synthetase → giảm tổng hợp TXA2

Tiểu cầu của tiểu cầu → ức chế ngưng kết tiểu cầu.
PGG2/H2 • Tiểu cầu không tự tổng hợp protein → không tái tạo được enzym

Aspirin ức chế không hồi phục suốt đời sống tiểu cầu (8-11 ngày).

- Aspirin cã t¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu ®iÓn h×nh,

liÒu thưêng dïng 40-100mg/ngµy.

- CC§ khi nghi cã sèt xuÊt huyÕt.
13 15

2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu CVKS DÙNG CHỐNG ĐÔNG MÁU

- C¬ chÕ:
+ LiÒu thÊp: t¸c dông lªn tiÓu cÇu lµm  tæng hîp
thromboxan A2
+ LiÒu cao: t¸c dông lªn thµnh m¹ch lµm  tæng hîp
prostacyclin, nhưng t¸c dông trªn tiÓu cÇu vÉn m¹nh h¬n.
Ngoµi ra: làm giảm tổng hợp prothrombin

Phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở bệnh nhân tim mạch
14 16

4
 12/16/2014

III. C¸c dÉn xuÊt III. C¸c dÉn xuÊt

NSAIDs
1 DX acid salicylic Aspirin
2 DX indol Indomethacin, sulindac
3 DX acid enolic (oxicam) Piroxicam, meloxicam,
tenoxicam
Ức chế COX nào 4 DX acid propionic Ibuprofen, naproxen,
sẽ có lợi ? ketoprofen, oxaprozin

5 DX acid phenyl acetic Diclofenac

Ức chế chọn lọc COX-2
6 Ức chế chọn lọc COX-2 Celecoxib, etoricoxib, parecoxib
Thuốc giảm đau, hạ sốt
7 DX para aminophenol Paracetamol
17 19

III. C¸c dÉn xuÊt 3.1. Dẫn xuất acid salicylic

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC CVKS
Phospholipid màng tế bào TXA2
Các chế phẩm:
Chọn lọc COX2 Tiểu cầu  Acid salicylic
 Acid acetylsalicylic (aspirin)
Acid Arachidonic PG  Methyl salicylat
Prostaglandin I2
COX2 COX1 Thận

Prostaglandin

Cycloxygenase (COX) Prostaglandin E 2

Dạ dày

Viêm
NSAIDs 18 20

5
 12/16/2014

* Aspirin (acid acetyl salicylic)

- T¸c dông kh«ng mong muèn

- T¸c dông + Trªn èng tiªu ho¸:

+ LiÒu thÊp: h¹ sèt, gi¶m ®au PGE2 cã t¸c dông:  t¹o chÊt nhÇy,

+ LiÒu cao: chèng viªm kÝch thÝch ph©n bµo

+ Chèng ®«ng vãn tiÓu cÇu ngay tõ liÒu 40-100mg/ngày  b¶o vÖ ®ưêng tiªu ho¸

+ Trªn sù th¶i trõ uric: CVPS øc chÕ t¹o PGE2 → làm cho acid vµ pepsin tÊn c«ng

. ThÊp:  th¶i uric (nặng bệnh gút)  gây loÐt d¹ dµy - t¸ trµng

. Cao:  th¶i uric Cách phòng: uèng thuèc sau ¨n, viên nén có bao, uống cùng thuốc
21 bảo vệ dạ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs). 23

* Aspirin (acid acetyl salicylic)

- T¸c dông kh«ng mong muèn

- Chỉ định + Héi chøng Salicyle: buån n«n, ï tai, ®iÕc, ló lÉn

+ Giảm các cơn đau nhẹ và vừa + §Æc øng

+ Hạ sốt + Ngé ®éc: khi dïng liÒu > 10g

+ Chống viêm cấp và mạn (như viêm khớp dạng thấp, + LiÒu chÕt: ≈ 20g víi ngưêi lín

viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp...) - ChÕ phÈm

+ Dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở Aspirin PH8, Aspirin, AspÐgic (lysin acetyl salicylat)
người có bệnh lý tim mạch
22 24

6
 12/16/2014

3.2. DÉn xuÊt Indol 3.4. DÉn xuÊt Phenyl acetic

* Indometacin * Diclofenac (Voltaren)
- T¸c dông chèng viªm m¹nh so víi aspirin Đặc điểm tác dụng
- Kh«ng dïng ®Ó ch÷a sèt ®¬n thuÇn - Ức chế COX mạnh hơn indomethacin
- Tû lÖ gÆp ®éc tÝnh cao tõ 20 - 50% - t/2 ngắn nhưng tích lũy ở dịch bao khớp nên tác dụng dài
- Sinh kh¶ dông ≈ 100% - Ngoài đường uống, có chế phẩm bôi ngoài da.
- ThÊm ®ưîc vµo dÞch æ khíp Chỉ định
- ChØ ®Þnh: viªm khíp, ®au d©y thÇn kinh - Viêm khớp mạn, thoái hóa khớp, viêm đa khớp
25
- Giảm đau cấp và mạn 27

3.3. DÉn xuÊt Enolic (Oxicam) 3.5. DÉn xuÊt Propionic:

* Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil) * Ibuprofen, naproxen
- T¸c dông chèng viªm m¹nh Đặc điểm tác dụng
- Thêi gian t¸c dông dµi  Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin,
- Ýt g¾n vµo mì, dÔ thÊm vµo tæ chøc bao khíp bÞ viªm, Ýt indomethacin
thÊm vµo thÇn kinh  Ýt tai biÕn => dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính.
- ChØ ®Þnh: viªm m¹n tÝnh, đau sau phẫu thuật Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính
* Meloxicam (Mobic) + Giảm đau nhẹ và vừa
Trªn l©m sµng øc chÕ COX2 gÊp 10 lÇn COX1 + Hạ sốt
26 28

7
 12/16/2014

3.6. øc chÕ chän läc COX2 3.6. øc chÕ chän läc COX2
Các thuốc nhóm ‘coxib’ hiện đang dùng
- Đặc điểm tác dụng
* Celecoxib (Celebrex)
 Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM
- øc chÕ chän läc trªn COX2 gÊp 100-400 lÇn
 t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày
- t/2 = 11h, liều 100mg x 2 lần/ngày,
 Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu
thấp khớp 200mg x 2 lần/ngày
cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin)
- Chỉ định: đau do viêm xương khớp
 Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong
các mô bị viêm


29
Chỉ định tốt cho đau do viêm xương khớp 31

3.6. øc chÕ chän läc COX2 3.6. øc chÕ chän läc COX2
- Tai biến: * Etoricoxib

 Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: - Hấp thu không hoàn toàn (83%)

Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều - t/2 = 20-26h, liều 60-90mg hoặc 120mg x 1 lần/ngày.

 Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: - Hay được chỉ định cho các trường hợp viêm khớp

Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận) * Parecoxib *

→ Một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường: valdecoxib - Tiền chất của valdecoxib

(2005), rofecoxib (Vioxx, 2004), ... - Dùng ít lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm

* Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition. BNF 2014

30 32

8
 12/16/2014

THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 * Paracetamol (acetaminophen)

 Lâm sàng: paracetamol được dùng để hạ sốt, giảm đau.
 Mỹ: hiện cấp phép duy nhất celecoxib
Chỉ định tốt cho những người không dùng được aspirin
 Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib và parecoxib
(loét tiêu hóa, rối loạn đông máu).

- Độc tính:

 Có nguy cơ gây phản ứng phụ nghiêm trọng trên da

(Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT)

 Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu

33
hóa, mất thăng bằng base-acid, rối loạn đông máu. 35

3.7. DÉn xuÊt para aminophenol * Paracetamol (acetaminophen)

* Paracetamol (acetaminophen)
- Đặc điểm tác dụng:  Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế
 Giảm đau - hạ sốt: bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 - 6 ngày. Do

Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin. paracetamol bị oxy hóa ở gan tạo ra

 Chống viêm: N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan)

Không tác dụng → không thuộc nhóm thuốc CVKS. Điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (tiền thân của

Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác dụng glutathion), bệnh nhân có thể qua khỏi. Sau 36 giờ, gan đã
ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu bị tổn thương, kết quả sẽ kém.
trung tính như các CVKS khác 34 36

9
 12/16/2014

 Paracetamol (acetaminophen)
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
Các dạng chế phẩm
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng

- Kh«ng dïng cho ngưêi ®ang

KÐo dµi bÞ xuÊt huyÕt hoÆc cã nguy c¬
thêi gian - øc chÕ tæng hîp bÞ xuÊt huyÕt
2 ch¶y m¸u thromboxan A2 - KiÓm tra c«ng thøc m¸u,
(chèng ®«ng m¸u) nång ®é prothrombin thưêng
BiÓu hiÖn: xuyªn
chảy máu - LiÒu cao:  tæng
khó cầm, hîp prothrombin - Kh«ng dïng cïng thuèc
chân răng, kh¸ng vitamin K
tiết, dưới - Thay thuèc: paracetamol víi
da,... môc ®Ých h¹ sèt, gi¶m ®au

37 39

IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng

- Uèng thuèc sau ¨n no C¬n hen gi¶ - T¨ng tæng hîp - Kh«ng dïng cho
- øc chÕ COX (trừ dạng viên bao tan trong BiÓu hiÖn: c¬n khã leucotrien ngưêi cã tiÒn sö HPQ
 PGE2  ruột và nén bao film) thë sau khi dïng
3 - Thay thuèc:
LoÐt d¹ dµy- bµi tiÕt chÊt - Kh«ng dïng cho ngưêi cã thuèc glucocorticoid
1 tá tràng nhÇy, øc chÕ tiÒn sö loÐt d¹ dµy-t¸ trµng
ph©n bµo niªm - Tr¸nh dïng liÒu cao, kÐo dµi
BiÓu hiÖn: đau m¹c ®ưêng tiªu
thượng vị, xuất ho¸ - Dïng kÌm thuèc b¶o vÖ niªm NÆng bÖnh gút - Tranh chÊp - Kh«ng dïng aspirin
huyết tiêu hóa m¹c d¹ dµy t¸ trµng, thuèc BiÓu hiÖn: ®au ngãn víi acid uric liÒu thÊp cho ngưêi bÞ
cao - KÝch øng t¹i gi¶m tiÕt acid
4 ch©n c¸i, c¸c khíp ë èng thËn gút
chç
- Thay thuèc: paracetamol víi sau khi dïng aspirin  tiÕt uric
môc ®Ých h¹ sèt, gi¶m ®au liÒu thÊp
38 40

10
 12/16/2014

IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
Rèi lo¹n thÇn kinh C«ng thøc - Theo dâi ph¸t hiÖn sím
Tæn thư¬ng gan - ThËn träng víi ngưêi suy BiÓu hiÖn: chãng cÊu t¹o cña - Thay thuèc kh¸c
5 BiÓu hiÖn: viªm - ChÊt chuyÓn gi¶m chøc n¨ng gan 9 mÆt, nhøc ®Çu khi indomethacin
gan, vµng da sau ho¸ g©y ®éc - KiÓm tra chøc n¨ng gan 2 dïng indomethacin gÇn gièng
khi dïng tÕ bµo gan tuÇn/ lÇn serotonin
paracetamol, - Thay thuèc kh¸c, gi¶i ®éc §éc khi mang thai - Gi¶m tiÕt - Tr¸nh dïng thuèc CVKS
diclofenac sím
BiÓu hiÖn: chËm PG  co trong thêi kú mang thai
Tæn thư¬ng thËn - ThËn träng víi ngưêi suy 10 chuyÓn d¹, dÞ tËt th¾t c¬ tr¬n tö - Theo dâi ph¸t hiÖn sím
6 BiÓu hiÖn: ®¸i - øc chÕ tæng gi¶m chøc n¨ng thËn thai nhi cung dÞ tËt
albumin, viªm thËn hîp PGI2  - KiÓm tra chøc n¨ng thËn - C¬ chÕ - Theo dâi s¸t giai ®o¹n
cÊp, v« niÖu co m¹ch thËn 2 tuÇn/ lÇn kh¸c chưa râ chuyÓn d¹
- Thay thuèc kh¸c
41 43

IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS V. Nguyªn t¾c sö dông CVKS
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng 1. Chän thuèc tuú vµo c¸ thÓ
Tim mạch, huyết áp Làm giảm Thận trọng cho những 2. Uèng trong hoÆc sau ¨n
7 Biểu hiện: tăng huyết tổng hợp người có nguy cơ, theo
áp, NMCT, đột quỵ PGE2, PGI2 dõi các TD KMM 3. CC§ víi ngưêi cã tiÒn sö loÐt d¹ dµy - t¸ trµng, trưêng
(trừ aspirin liều thấp)
hîp cÇn thiÕt ph¶i dïng thªm thuèc b¶o vÖ ®ưêng tiªu ho¸
Rèi lo¹n thÞ gi¸c Ngõng thuèc vµ
BiÓu hiÖn: nh×n mê, Chưa râ kh¸m chuyªn khoa 4. ThËn träng: suy gan, suy thËn, dÞ øng, cao huyÕt ¸p
8 gi¶m thÞ lùc, thay ®æi m¾t
nhËn c¶m mµu s¾c 5. §iÒu trÞ kÐo dµi: kiÓm tra c«ng thøc m¸u, chøc n¨ng thËn
sau khi dïng
ibuprofen 2 tuÇn/lÇn

42 44

11
 12/16/2014

V. Nguyªn t¾c sö dông CVKS

6. Dïng liÒu tÊn c«ng 5 -7 ngµy sau ®ã dïng liÒu duy tr×

7. Phèi hîp thuèc:

- Kh«ng dïng phèi hîp 2 thuèc cïng nhãm

- Kh«ng dïng cïng thuèc chèng ®«ng m¸u

- Lưu ý tư¬ng t¸c víi mét sè thuèc kh¸c

45

46

12