INTERNACIONAL Condatas na essao resisten Potencializagao do antidepressivo com antipsicoticos + atipicos& Dr. Diogo Lara Pslqulatra e professor da Pontificia Universkiade ‘Catéllea do Rlo Grande do ‘SUL (PUCRS), pesqulsador do Conselho Nacional de ‘Desenvolvimento Clentifico @ Tecnologie (CNPq) edo ‘em Medicina da PUCRS. Em uma oportunidade Impar, o Dr. Diogo Lara entrevistou o Dr: Allan Young, Eles discutiram as principals abordagens farmacologicas na deprassao resistonto ‘com foco na potencializagaio dos antidepressives utilizando antipsicéticos atipicos. Dr. Young comentou sua vasta ‘experiéncia com aripiprazol nas mais variadas dosagens. * Dr. Diogo: Inicialmente é importante coman- ‘tar que aripiprazol no se encontra disponivel ‘em dosagans babe no Brasil, somante entra 10 830 mg, © tratamanto adjunto com aripi- Prazol para depresséo ainda néo fol aprovado. Estamos investindo nesse tipo de indicagiio para os pacientes psiquidtri- eas, Possivemante, ocome- Programa de Pés-graduagso Trata-se de um grande passo para os brasilel- ros, JA que os médicos esto mais habituados. a prascrever quetiapina para daprassdo bipolar. LUtlizar um antipsicético na depresséo unipolar 6/um prograsso em nossa cultura ppiquistrt- ca. Como funciona esse tipo de indicagao na Inglaterra? * Dr. Young: Primairamenta, dave dizer quad, uma necessidads no atendida em tarmos de resposta aos antidepressivos, Provavelments, tal fato é mais bem damonstrado palo estudo Sequenced Treatment Altamatvas to Falieve Depression (STAR'D}', em que o tratamento com Um hibidor saletivo da recaptagae da sa- rotonina (SAS), ctalopram, durante 14 sema- nas, na dosagem de 42 ma, lavou soments um tergo dos pacientes com de prossio a remissiio. Depols 8 algo similar a0 que houve “vtlizar um antipsicotico disso, eles realizaram uma ‘com a qustispha: primera. “M2 Gepress#o.unlpolar 6 uM 5 dy outros tralamentes menia teremos que compre: —-Progresoemnossa.cuiture 4 potencialzacdo, como fender como 0 medicamen- brie ascoctages de farmacos ou to realmente funciona em pacientes com depresso unipolar, trocas, utllzando até mesmo lito, ¢ erlaram um grupo de terapia cognitivo-comporta. 38 a Mental, Se fizermos tudo Isso em pasos so- quencials, poderemos obter uma taxa de 1e- miss de dois tarpos dos pacientes. Porm, algo qua oles nao fizeram fol aszociar o antide- preseivo a antipeicsticos atiploos. Trata-sa da uma literatura & parte, Se analisarmos tals fa- tos, fica claro qua os antipsicétioos atipisos so bastante eficazes em termos de potencializa- ao dos antidepressivos, de forma quaas taxas da respesta s4o multo boas, Se compararmos as taxas de respostaao STAR'D', sertam malo- res @ mehores do que qualquer outro passo do STAR‘D', mas claro quando se pode comparar asiudos diferantas dacsa manelra. Existem apenas dois tips de antipsiodticas aprovades para potencializar antidepressivos. ‘O aripiprazol fol aprovado na América do Norta ea qua- Cndotasna depress resstente —Potencllzaso do antidepressv com antipsiticos atlas) 25)d £ ~~ Dr. Allan Young Professor e dlretor do Centro para Disturblos ‘Afetivos do Departamento. de Medicina Psicologlea do Instituto de Psiquiatria,, Psleologia e Neureciénelas do King’s Collage London. ‘Contudo, as doses desses antipsicstions sito consideravelmente diferentes daquelas utliza- das quando férmacos atipicos estiio tratando psicose, mania ou até masmo depressio bipo~ lar. Por examplo, a0 tratanas mania com aript- razol, utlizamos 15 490 mg; a masma dosa- gem é vélida para esquizofrenia. Ao tratarmos ‘um indiviclio com depresséio maior que néio Tespondau aos antideprassivos, a dasa dave~ 16 ger multo inferior. Tal dado sa aplica a todos ‘esses medicamentos. A dose varia de acordo- ‘com © caso: depresso trataca com antide- Pressives, no tratamento da mania cu como antipsicstico, Por qua as doses so diferentes, visto que se trata da mesma medicagéo? A resposta pos sivelmente esta relacionada com os toeals de ayo do tiapnia, na Unido Europea “Por enemplo, ao tratarmes = madicamento. Ao usar um @ também na América do pac rea ffrmaco como. apiprazol Norte, Apesar disso, parece renee ou olanzapine, basicamanta muito claro que todos os an- «mesma dosagem évélila a... scan sera pos-singptica tipalosticos tam esse benef acral nos receptores D2.8 também. clo, mas ha diversos aspec- tos importantes a oomentar. ‘em outros receptores, como S-HT2. Contudo, essencial- woments, est4 agindo como um antagonista para a maioria dos farmacos @ aripiprazol age. como um agonista parcial. Estudos em recaptores D2 humanos damonetraram que o aripiprazol tem carea de30% da atividads da dopamina, por- tanto, 6 um agonista parcial. No ambito pas-sindptico, obtém-se efeitos an- timantaco @ antipsicétien com uma dose maks sivada, mas com doses inferoras © ete ‘ocorre no receptor D2 pré-sinaptico. Esse re- ‘ceptor inibe a liberagao de depamina, mas sa tal agao 6 bloqueada, libera-sa dopamina, ou sefa, corte um mecanismo farmacodinamico sdfarento. * Dr. Diogo: © primeiro madicamento a ter ‘esse tipo de racional fol a amissulprida em bal- as doses? * Dr. Young: Sim, tal farmaco tave asse feito. No Reino Unido, sempre se recomendou util- zar babxa dosagem de flupentixel. Essa férmaco 6 mais comumente aplicado com uma injagiio ‘com formulagao dapat de longa ago. Tarnbém ‘sa encontra disponival oral- ments, mas & praserite em beixas doses, tendo sido descrito durante muitos anos ‘como.um antidapressive oral “E muito importante manter doses balxas pare aripiprazol. No Reino Unido, ha uma varsao * Dr. Young: A dose de flupentixal 6 de 1a 2 mg por dla, Hé um consenso entie os tar macologistas de que agi farmacodhamica 6 pré-shaptica, E claw que axitem cllerangas quanto 2o numero de recaptoras © & dosagem a ser preseria, * Dr. Diogo: Essa 6 uma das raztes palas quais tale medicagSas eo muito distntas em diferentes dosagens. * Dr. Young: Obviamente que se trata das mesmas moléoulas, mas possuem sietos em diferentes recaptores @ com doses distintas. Em minha pratica clinica, basicaments utiliza ‘mos aripiprazol ou quetiapina para potenciall- zar antidepressives. © motivo dessa escolha & que tals farmacos tom as melhores evidéncias baseadas am astudes @ também foram apro- vados nos procassos ragulat6rios da Food and Drug Administration @ das agenclas requiatorias europeias. Outro. motive para utliza-los 6 qua possum, porfis farmacocinéticos @ de ‘fettos adversos diferentes, E muito importante manter doses baixas para aripipray liquida oral dele utlizado por ciinicos gerais. De Young zo. No Raino Unido, ha.uma ‘versio liquida oral dala, Tal * Dr, Diogo: Qual a dosa- formulagae encentra-se dls- ‘gem ingicada? ponfvelno Brasit? eweConioasn depres restete-Poencaitiao io atideesivoconaipictcsatpias)) * Dr. Diogo: Ainda no, mas os laboratérios esta estudando essa possibiidade. © Dr. Young: © medicamante liquide 6 muito ti, pols podamos adminietra-lo am dosae bal- -xas (0,6 ma), Presoreviessa dosagem a alguns pacientes geridtricos & noita. Cuando sa inicia aripiprazol, um dos efeitos comuns é a acatisia. Portanto, éimportanta eomagar com uma des baba.e aumanté-la gradualmenta, 2 for naces- séro. A probablidade de o paciente desenvol- ‘var acatisia se eleva quando ala também ingere _antidapressivos, principalmante se for idoso. ‘Qutra caracterfetiea do aripiprazol que meraca ser comentada & sua farmacocinética. Possul meia-vida longa ttrés a quatro dias), assim como. seu metabtliio ative, Sdo necessirias cinco melas-vidas paraatingira establidade, oque r- presenta um perioda superior a duas semanas. Por essa razio, quando estou potenclalzando com aripiprazol, inicio com baba dosagem aumento-a progressivamenta, devagar, a. cada ties semanas. Nemtodos os méaicos com- preendem essa abordagem. Muitas vezes, recebo pa- lentes qua tiveram a potan- clalizagao do antidapressivo com aripiprazol na dagagem Inicial de 10 mg. Essa dose 6 exagaradaments elevada. “Outra caracteristica do aripiprazol que merece ser comentada 6 sua farmacocinética. Possul mala-vida longa (trac a quatro dias), assim como seu metabdlite ative. Dr. Young + Dr. Diogo: HA um estude japonds’, 0 Gnico sensato em felapa0 a essa toma, em que a dose média fol da $ mg. Em outro astuddo com escaionamento de dogs? publicada racenta- mente, realizado com idasos, os pesquicado- es chegaram a 7 mg. Tal estudo estimulava, © ncremento da dose (4 que era flacve), ds corde com a resposta do pacienta. ‘Contudo, coneordo que a melhor opeao & ini- lar com a menor dose possivel, pols esta & muito bem tolerada, * Dr. Young: Com a quatiaphna, iniciamos com 25 mg, masmo que corrasponda a uma dasa anti-histamhica eficaz. Em seguida, aumenta- mos para 60 mg, ¢ assim por dianta. Tal tarmaco oferaca benaficios a alguns Indiv ‘dues, pordm outras eofrem com efeitos adver ‘803, como gadagiio a ganho da pece, Contu- do, acreaitamos que aripiprazol seja mais bem tolerado a longo prazo. * Dr. Diogo: A quatiapina 6 um pouce “pe- sada" para o tratamento da depresséo unipolar * Dr. Young: Sim, a quatia~ pha 6 um pouco “pesada", assim como a sadagao @.0 ganho da paso se tornam “um problema para alguns in- dividuos. O perfil do aripipra- oOzol.a longo prazo, relacionada a ganho da peso © lipldacs, 6 muito bom. Para um tratamento mals prolongade, torna-se uma boa op¢o. * Dr. Diogo: Qual 6 cua expatiancia com os efeitos adversos ao utlizar baixas doses da aripiprazor? * Dr. Young: Essa 6 uma questo interesan- te. Quando se utilzam dois ffrmacos simutta- neamenta, a quantidads de efeltos adversos costuma ser maior. A excagée ogame quando ‘© sagunde madicamento bloquala os efeitos do primeiro. Temes utiizado bastanta a asso- elagdo de aripiprazol com vortioxetina, Para pacientes que apresentam resistencia ao trata- mento feito com ISPS e aripiprazol, trocamos 0 ISRS por vortioxetina @ obtemes bons efaitos. Ngo utlizamos vortioxetina para potencializa- ‘980, apenas para cubstituigle, Temas eels ou sate pacientes nesea situaga0 qua responde- ram muto bem ao tratamento, Em geral, a tolerablidads a longo prazo é boa. A questo que surga para alguns madioas 6 per quanto tempo devam manter os individuos oom a. ‘combinago, les quastio- nam se apés dois meses de uso e com o pactenta asta- ‘vol podem suspender 0 an- tidepragsivo ou aripiprazol. Esta no & nossa conduta, ey “Quando se utilizam dois ‘férmacos simultaneamente, a quantidade de efeltos adversos ecostuma ser maior. A excerso come quando 0 segundo medicamento bloquela os efeitos do primeira.” Dr. Young, De acordo com as evidéncias, na depresséio Unipolar hove benefcios 20 s6. manter um regime de tratamento ative durante dois ou trés anos, Essa 6 outa razio pola qual a to- lorablidade muito importante, Para manter um paciante sob tratamento por tanto tempo, a tolerabilidade precisa sar boa, Costuma ser positiva com aripiprazol aasociado aos antida- proseives mats comumenta utilzads, © Dr. Diogo: No Brasil, 10 mg 6 a dose mals baixa de aripiprazol encentrada. Aproveltando ‘essa mela-vida longa, 0 senhor iniciaria com 5 mg diariamenta ou o farla. am dias atemados? (Qual soria sus condute? * Dr. Young: Eu aproveltaria o beneticio da mela-vida longa do medicaments. Por exem- plo, quando trabalhava ne Canada, ancontra: va-se disponival a dosagem de 2 mg. Ente, usava a metade, ou sof, 1 mg. A maioria dos pacientes sentia-se bem com essa dosagem no periodo da noita. Porém, ao retomar ao Ral- no Unido, encontrai 1 mg ou 5 mg.O problema, 6 qua muitos paciantas niio querem tomar 0 remédio em gotas, nti, Fecomendamos que divi- dam © comprimide de § mg ‘20 meio @ ingiram essa do- sagem a cada dois ou tres dias. Nao 6 a forma ideal da coneumo, mas 2,5 mg é @ menor dosagem em que 8 pode quebrar o com-Conioasn depres restete-Poencaitiao io atideesivoconaipictcsatpias)) rimido, a cada dois ou trés dias, sendo bem. tokerada. So astiveesa no Brasil com a disponibiidada do 10 mg apenas @ os pacientes tivessam qua cortar 0 comprimido, sugeriria também que o Ingerissem a cada dois ou trés dias como dose Inicial. Alguns da meus pacientes compraram cortadoras da comprimides profiseinais um eles consague cortar o compiimido na dose ds 1,25 mg @ tomé-le todas as noites, Neo 6 algo que devemos recomendat. O que estou tentando dizer 6 que o ajuste da dosagem & muito importante @ os pacientes valorizam isso. Conseguir uma dose menos frequente (que no exists no pals) 6 algo que devemos utilizar como astratiaia para resolver quasties proble~ maticas ©om o comprimido, © Dr. Diogo: Para os pacientes, talvaz eaja mals éell determinarmos em quals dias da semana eles dover tomar a madicagao, Sa dissermas a cada trés dias, eles poderic esquecar ou confundir agsa informarao, © senhor concorda, com minha aflmagio? “Para os pacientes, talvez seja mais facil determinarmos em quais dias da somana oles davem tomar a medicagao. Se dissermos a cada tras dias, eles poderdo esquecer ou confundir essa informacao,” Dr. Diogo © Dr. Young: Sim, 6 verda- da. Vale a pena explicar a0 Pactante como Isso funcio- a. For axempio, cizemos qua ele pode tar um risoo maior de acatisia, pois esta fomando uma dose maior menos frequentamente, Também vale expli- ‘ear melhor sobre a mala-vida longa do medi- camento. A maioria dos pacientes 6 capaz da compresndar esse eoncaltos, pols no elo t80 complicados, * Dr. Diogo: © limite para acatisia 6 manor se ‘© paciente tem depresstio unipolar comparada, ‘2 outras doangas ou, segundo sua experiencia, ‘o.uso de ISASs reduzira tal limite? * Dr. Young: Existem os dois fatores. Um de- les 6 utilizar antidepressivos, pois ha mais pro~ babiidade da se desenwolver acatisia, Nova- mente, vale a pena explicar aos pacientes qua eles tomam medicamentos ativos, inclusive um férmaco que potencializa o antidepressivo, «6, justaments por isso, podem ocorrer alguns folios Indesojados, pols estamos modificando a quimica cerebral. Também observel que pacientes com mab de 60 anos de idade tém mals sensibilidade aes efeitos adversos, de modo que practsamas ser ainda mais cautelosas com a dosagem. Tenho alguns pacientas eom mais da 70 anos que ingerem 0/5 mg de seu remécio mais o antidepressivo por diae tim um 6timo ofelto terapeutico. © Dr. Diogo: De acordo com suas impresses clini- cas ou dados da literatura, oOee STEE existem alguns sintomas que responderiam melhcr ou pior a esse tipo de abordagem? * Dr. Young: No estudo ISPOT (htamationa ‘Study to Predict Optimized Treatment — in De- pression}, sugere-se qus ha mais do que uma ‘correlago entre alguns tipos de depressia {aticica, malancéice) a resposta acs antide- pressivos. Contudo, foram analisados somanta ‘res madicamentos: asctalopram, venlataxina, sertraina, Porém, a potencializagao no fol avalada, De mode geral, 82 0 indivua for an- soso @ possuir problemas para dormir, prova- ‘velmanta utitzard um sedative atiplco como a squsticpina, 0 es for anérgico, aripiprazol. Uma questéo muito importante 6 a tolerabilida- de a longo prazo. Se houver questtes como: ganho da paso ou diabetes tipo 2, indicarel aripiprazol. Ful c investigador principal de um des principals ‘estudos dasse férmaco em mania publicado ha sate anos ¢ os efeitos de tolarabilidade a lngo termo em lIpidecs, parametros cardiovascuta- fee ou garho da peso foram mutto bons, Essas s4o as Principals vantagens desse medicamento®, “Uma questo multe importante ¢ a tolerabilidade feito direto da liberagao da dopamina ou, tal- \vaz, um efalto serotoningrgico? * Dr. Young: Acradite qua 6 efelto da ativagaio na acatisia astaja provavelmente ralacionado a. esse quadro, Também acho que hé uma su- gestiio da que alguns aspactos da cognito prejudicades na depresséo unipolar possam. 92 baneficar do efaito agonista parcial. Tals dades nao foram formalmante tastados, mas, de acordo com orelato de pacientes, sabemes que a cognigae mehorou. Tal fato poda tar ocorrido por um efaito sa cundério de antidepressivo, ascim como palo efeito da dopamina no cértex pré-frontal, por exemplo. © Dr. Diogo: Da modo geral, dosagens mano- res de aripiprazol (1 mg ou 2 mg) esto sando bem aceitas no Reino Unido @ na Europa? * Dr. Young: Esse 4 um concsito bem acsito, mas ainda recente. E utiizado principalmente Por espectalistas em transtomos do humor, endo bem divuigado na i teratura academia, econs- tanas diretrizes. Contudo, & necessirio orfantar melhor a. ‘a longo prazo. Se houver questdes come ganho de peso * Dr. Diogo: Voct atribuiria maioria dos psiquiatras. Ale guns colagas utlizam como ‘ou diabetes tipo 2, ‘Sacfokns de stkagpodo.srt indcaret aripiprozol” Soe ck 10:10 co EF plprazcl a seutefeto de ago- ae pprazal,Imaginando qua des- niista parcial? Qu hé algum e& se modo oblerfo uma doseConioasn depres restete-Poencaitiao io atideesivoconaipictcsatpias)) eficaz rapidamenta, Tal fato nos mostra quaha, evidentoments, uma falha na compracnsio do mecanismo dessa farmaco. Um dog aspectos intereesantes sobre es an- tipsicsticos atiploos 6 qua so bastante sequ- ros @ bam tolerados. Outra estratégia principal Para potencializar antidepressivos 6 a inchistio ds Ilo, Estamos eonduzindo um astuide de itio versus antipsiosticos atipioos para ndividucs ‘que nfo responderam bam ao tratamento. No entanto, néo ha divida de qua os riscos s4io maiores ao sa.utilizar lito como potencializador comparado a antipsicsticos. ‘Quire procedimente recomenta € a combina- 40 de antidapressivos. No estudo GO-MEDF, a combinagao de escitalopram, venlafaxina ou mirtazapina nae demonstrou baneficio algum fom relago & menoterapla. As pesecas dava- ‘lam Iniciar 2 potenclalizagae com atfpieos mals cado, apés um, dols ou, no maximo, tres tipos do antidepressivos. Muitos pacientes ingsrem. dlversos tipos de antidepressivos, fazam uso combinado dele, mas no foram submetidos a uma abordagam da po- tenclalizagaio com atfpicos, “Um dos aspectos ‘vendo antidepressivos, principalmanta os mé- dices de familia, Elas nunca indicartam um an= tipsicctico atpico para tratar um distirbio do humor. * Dr. Diogo: Uma diretrie britfinica sobre de~ presséo’ foi publicada racentemente no Journal of Psychapharmacology. Gomo o aripiprazol & abordado nessa documento? * Dr. Young: A estratégia 6 utilzar 4 potencla- lizagao de forma precoce e nossas duas esco- thas praferencials séo aripiprazol ou qustfapina ‘oral, Existom evidéncias com outros atipicos, ‘como a olanzapina, por exemplb, visto qua se trata de um étimo férmaco de uso a curto Pprazo, mas, a longo temo, acarreta ganho da peso & maioria dos pacientes. _Algumae pagsoas gostam de utlizar amisculpr- da, mas.o problema 6 qua nao existern estudes que embasem essa pritica, @ ha um aumento da produggo de prolactina, ‘As duas melhores estratagias bascadas em. avidencias tio as reco- Mendadas nas dretrizes, as quais devem ser utilzadas interessantes sobre os * Br. Diogo: No Erasil, corre a masma situagao. antipsiesticos atipicos é que de forma precoos durants.o tratamento. so bastante sequros e bem tolerados.” © Dr. Young: Acredito qua muitos oolegas se sintam mais confortévels. prescre- Dr. Young = Dr. Diogo: Ac comparar essas diretrizes mais recen- tess anteriores, a inclusto. Dee STEE dos atipioos aripiprazol s qustiapina foi uma ‘grande mudanca? * Dr. Young: Sim, podames coneiderar um progreaso. Nes titimes anos, fleou clare qua nao davemos esperar 8 ou 12 semanas para avaliar 32 um antidepressivo funciona. Estudos demonstram que a eficdcia de um antidepres sivo dove ser avallada em duss camanas da uso, Na prética, podemos avalli-lo em um part- ‘odo de 22.4 semanas. Se o paciante nao esta. sa benaficiando, podemes elavar a dose, trocar ‘fo medicamento ete. © que néio podemos fazer 6 manter o Individuo com a mesma dasagem ‘sem resposta por um longo periods. No estudo STAR"D, fol conduzide um trata- mento de 14 semanas sormente com escitalo- Pram. Agora, sabemos qua esse prazo fol mul= to longo @ que os pesquisadores daverlam tor mudando a dosa, trocado ou optade por um otencializador. * Dr. Diogo: Em sua pratica clinica, a poten- ccializago com aripiprazol ou quatiapina 6 folta, de forma rotinaira © praco- 68? © senhor prefers tals férmacos a ltio ou hormiinio theoidiano? * Dr. Young: Acredito que as auidincias para potan- scializagao com horménio ti- reoidiane nao sto boas, Sou “Estudos demonstram que a efiedcla de um antideprassive deve ser avallada em duas semanas de uso. Na pratica, podemos avalié-lo em um periodo de duas a quatro semanas." a favor do ito, pois pode beneficlar pactentes ‘com depressao unipolar @ bipolar, Quando se potencializa 0 antidaprasswo oom Ilo, & nar casearlo um nivel ganguineo igual a 0,6. Con- tudo, em termos pritiess, a potencializagaio com atfpicos 6 mais fécil @ possivelmenta send. minha primaira oppo. Eu professor Clears, que 6 0 primeito autor das diretiizes da British Association for Psyehopharmacology’, condi Ziremos um grands estudo comparando po- tencialzagao com iti & potanciallzagao com atipicos em individuos nao respondadores 40s antidepressivos. ‘Dr. Diego: Coneidarando 0 canéro clinics do Brasil, $9 utlizarmos 6 mg diariaments @ 0 pa- clante apresentar acatisia, para quanto se dave reduzir a dose de aripiprazol? © Dr. Young: Com § mg a0 dia, deva-ea pas- sar para & mg em dias altemades @, antic, 32 necessério, 6 mg, duas wezes por sama- ra. Quantidade menor que esta néo funciona, Espero que uma dosagem inferior chague ao Brasil logo, pols a verso Kquida faciita muito. aluste da doses, * Dr. Diogo: Essa dosagem menor seria mais segura no uso diirio, hhiciando com Ingesta reduzida @ auman- tando-a gradativamenta, se necessario? Dr. Young w+ Dr, Young: iniciaria com 1 mg, Para pacien- tes idosos, optaria por uma dosagem ainda menor se fosse possivel. * Dr. Diogo: For quanto tempo manteria essa. dosagam ants da aumant-la? © Dr. Young: Nao se dave eleva-la com fre- quéncia menor do que duas semanas. A psico- s8@a mania requerem abordagens diferentes, visto que necessitam de resultados mais ime- diattos. No tratamanto da deprassao, 0 qua im- porta 6 a tolerabilidad, portant 6 necessario um pariodo da duas a trée eemanas para atingir aestablidade, Referencias bibiogrticas 1 Nate uo Marl at Seger Taenrt rae aun Onna TIE) Sapa fam won gov asingicreabmmuch ect ‘Seger loser Idjin 208. 2 tarina gue. shoe eal: OME Say (Grup. depp magne akg reapy 8 spores: pelea wh rr depressed randori dadibed pnsbceoracted ac) (DOME saa ein 201315 SO, 2 Lee Ed Mure BH Blab EM tl ica, Dis DS ON ou 4 Seow OA Bsa Ware IM wal Dapmain ‘pes npr eteepenat mapen a mpm (he SPOFD alr Poh, 20167274550, [5 Oren DA Lowy McCue AD, Ara rereberapyinacun rar: Towed cori Posbo-archukpeidcorunted st GJ Pectin mmaaUg De, 6 us A Tie Me, Sart etal Conbiing rexiniora to ehance depen cuicores COMED: fue adie tm avcenes aa ange irda dy Aad Pain. 2011697 £8070 7, Glare A, Para, Yung AH oo ence mad gidees or oeing depen ocr wih rontonclhe 2008 rh Aeon muna nat UL a este eee 0S Pl AE SHEL. CBE eemeoeesr Utantertr tsxsey: ate fn ean anit ani laesn cree hace oat wage de ont ttn aren ‘late arene teas Es evs npr oena ous oe ‘Spang bas are «pro pea hile ta Pare nas age pO ‘ShiageplegrnsinsbArviNAMAn, spe gales naan pen tren ton aggro ue, Eonaanccrie cite Seance