TEMA 1.

Principis generals de selecció, prescripció i ús de medicaments

La farmacologia clínica és una assignatura i especialitat mèdica

Definició de Farmacologia clínica: Especialitat mèdica que, sobre una base científica, combina l’experiència farmacològica amb
l’experiència clínica amb l’objectiu fonamental de millorar l’eficàcia i seguretat en el maneig dels medicaments.

De la definició, el professor en destaca:

 La clínica és molt important dins la especialitat
 També la base científica (molt mes que en la majoria d’especialitats mèdiques)
 Està molt orientada a obtenir canvis i resultats amb l’ús dels medicaments, tenint com a objectius obtenir una seguretat i
efectivitat optimes

Criteris de selecció de medicaments:

 Eficàcia (situacions ideals): s’avaluen molt les pautes i el control de les polimedicacions, nosaltres valorem l’eficàcia però a la
realitat el que obtindrem serà l’efectivitat.
 Seguretat
 Conveniència: relacionada amb la comoditat/facilitat (intervals de dosi, pautes...)
 Cost
Eficàcia Efectivitat
Condicions Experimentals Pràctica clínica
Població Seleccionada No seleccionada
Comorbiditat Poca Molta
Pauta i durada Dosi fixe contínua i a curt termini Dosi variable discontinua llarg termini
Altres tractaments Pocs Freqüents
Seguiment Rigorós Variable

Aquests criteris segueixen un ordre jeràrquic, segons els hem anomenat de més a menys important. Són criteris de selecció que
ens serviran per comparar medicaments i prendre decisions. Sovint es relacionen dos dels criteris ja que de forma aïllada no ens
aporten prou informació, per exemple benefici-risc que compara eficàcia i seguretat, cost - eficàcia. Tots són extrapolables a
altres aspectes sanitaris i a recursos no farmacològics, com per exemple un desfibrador.

El professor destaca 3 idees principals en relació als criteris: són jeràrquics, permeten comparacions i la presa de decisions.

Prescripció de medicaments, objectius terapèutics:

 màxim benefici
 mínima toxicitat
 màxima eficiència (màxim benefici amb el mínim cost).

Quan parlem de prescripció de medicaments ho orientarem al objectiu terapèutic, és a dir, als resultats (no al procediment com
havíem fet a tercer). I el resultat serà aconseguir els màxims beneficis, amb mínima toxicitat i màxima eficiència
Com sabem tot resultat clínic té uns costos, i serà amb l’eficiència que relacionem els resultats clínics que assolim amb els seus
costos. La disponibilitat per gastar és limitada pel que serà un concepte molt important a tenir en compte. Per tant parlarem de
objectius terapèutics i l’eficiència serà el principal objectiu de resultat a valorar.

Ús racional del medicament:

 el pacient adequat (evitar la medicina defensiva, ex: ATB en infeccions víriques respis)
 el medicament adequat
 la pauta terapèutica adequada
 informació adequada
 seguiment adequat
Aquest tercer apartat fa referència a que hem de fer per obtenir aquests resultats? L’ús racional del medicament no és sinònim
de selecció de medicament, sinó que va més enllà i té en compte quin és el pacient adequat, quina és la pauta idònia en cada
cas, s’assegura de garantir una correcta informació…
El professor ha fet una “clarificació terminològica”: En primer lloc tenim pacient adequat, que fa referencia a la decisió de qui és
tributari de rebre tractament amb el fàrmac; en segon lloc trobem quin mèdic serà el més adequat i quina es la pauta a seguir.
Són els dos punts més importants.
Per tant serà molt important decidir quina població tractem, és a dir, a partir de quant cal intervenir farmacològicament.

Preguntes Del Tema 1

1. Indiqui amb quin dels següents relacionaria el concepte de conveniència:
 Eficàcia
 Interval de dosificació
 Seguretat
 Eficiència
La conveniència fa referencia a la via d’administració, l’interval d’administració… busca la idea de simplicitat. Per tant es
relaciona amb interval de dosificació.

Altre anunciat igual resposta, a un nen que li donem un xarop enlloc de en pastilla a quin principi respon.

2. Indiqui quin dels següents es l’objectiu fonamental de la farmacologia clínica

 Aconseguir màxim beneficis amb l’ús dels medicaments
 Millorar eficàcia i seguretat del maneigs dels medicaments
 Fer una bona selecció dels medicaments
 Fer una bona selecció dels pacients a tractar amb medicaments
 TEMA 2. Desenvolupament clínic del medicament

2.1. Quines són les fases del desenvolupament clínic i la seva justificació?
El desenvolupament clínic està justificat per què necessitem informació i per què és necessari per a què quelcom nou arribi al
mercat. Tot el procés està molt condicionat per la Patent i aquesta protegeix a l’inventor, que en general treballen per a tercers.
En definitiva la patent pertany a la farmacèutica; és un dret d’explotació comercial amb exclusiva de 20 anys.

Hi ha dues parts, el procés de desenvolupament del medicament i un procés de comercialització. Entre mig tenim un procés de
registre del nou producte que teòricament no és gaire llarg. Tenint en compte que tot aquest procés està condicionat per la
patent, interessa que el desenvolupament sigui ràpid, sobretot per l’investigador i per arribar aviat al mercat amb un temps
màxim de patent, on es podrà recuperar la inversió i treure un benefici. Patent = Desenvolupament  registre  7-10 anys
(quan cobra)

2.2 Desenvolupament
El desenvolupament del medicament va per fases. Això és important per assegurar un procediment segur a la velocitat a la que
es vol anar i per intentar protegir als pacients que hi participen. A més, la informació que es va generant pot condicionar molt la
següent fase.

 Fase Preclínica  Es fa amb experiments de laboratori i amb experimentació amb animals.

 Fase Clínica  Es fa en éssers humans.
o PRECOMERCIALITZACIÓ: Fase 1,2,3.
o POST COMERCIALITZACIÓ: Fase 4. Un cop el fàrmac ja ha arribat al mercat. No entra dins la fase de desenvolupament
però el propietari pot fer un altre tipus de recerca.

Entre la fase pre i post comercialització intervenen les agencies reguladores, que s’encarreguen de que es compleixin uns
requisits. Els 3 reguladors que hem de conèixer són:
 A Espanya: AMEPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios)
 A UE: EMA (European Medicines Agency

 )
 A EEUU: FDA (Food and Drug Administration)

Aquestes agencies estableixen uns criteris, dos dels quals

són crítics: que el fàrmac sigui SEGUR i que sigui EFICAÇ,
també de la vigilància i de l’autorització de qualsevol assaig
clínic que es faci (a ESP han d’estar autoritzats per un
comitè d’ètica i la AMEPS). El desenvolupament del
medicament ha d’incloure una investigació clínica i documentada per demostrar al regulador que es compleixen aquests dos
punts.

2.3 Quins Són Els Objectius De Les Fases I-II-III?

A vegades és difícil diferenciar les fases.

 Fase I: estudiar farmacocinètica (que fa l’organisme amb el fàrmac), estudiar la farmacodinàmia (efectes biològics del
fàrmac a l’organisme) i aclarir la seguretat  El més important!!!!.
 Fase II: recerca de dosi (dosi màxima tolerada Toxicitat limitant de dosi), eficàcia preliminar i segueixes avaluant
seguretat.
 Fase III: confirmació d’eficàcia i seguretat (lloc en terapèutica) abans de comercialitzar el fàrmac.
 Fase IV (post comercialització)

Hi ha molts medicaments que no passen les diferents fases (alta atrició), per això posar un medicament al mercat es car.

En quin tipus de població es fa la investigació i a quanta gent exposes? És una cosa progressiva. Segons la fase l’exposició és
diferent: la fase I es fa amb desenes de persones, la fase II amb centenes, la fase III amb milers.
Una altra diferència és que la Fase I es fa amb voluntaris sans i la fase II amb pacients. Però hi ha excepcions, com en cas d’un
medicament molt tòxic on es farà la fase I amb pacients.
2.4 Quins Són Els Riscos De Participar En Un Assaig Clínic?
Hi ha de diferents tipus:
 Riscos coneguts de les intervencions investigades.
 Riscos derivats de canvis en l’atenció mèdica i procediments diagnòstics i terapèutics específics de l’assaig clínic: més RMN,
més Rx, més analítiques de les que li toquen... que poden tenir riscos. Amb aquest pacient canviem la nostra pràctica
clínica. ja que molts procediments no es realitzarien en la pràctica mèdica habitual.

Aquests pacients tenen una pòlissa d’assegurança, però enlloc de cobrir els riscos anteriors, cobreixen el següent punt:
 Riscos desconeguts de les intervencions investigades. És un punt d’incertesa perquè són riscos desconeguts fins al moment,
en aquest cas generaràs la informació amb la investigació.

Si ens plantegem el desenvolupament, el risc més alt es trobaria a la Fase I, on no se sap res encara. Per això el pas a la Fase I és
un punt molt important on també intervé el regulador de forma molt detallada.

A Anglaterra es va fer un assaig clínic molt polèmic en fase I, anomenat TGN1412, en el que es va fer una administració en
paral·lel d’un medicament a més de 6 pacients, tots alhora. Era un medicament que es coneixia molt poc i va produir
l’alliberament de citoquines, va tocar el SN... Això va obligar a reformular l’exposició de riscos de la fase I i actualment s’ha de fer
una exposició seqüencial.

Si féssim una jerarquia de risc tindríem que, en funció dels coneixements que tenim sobre els medicaments establim un risc:
 Quan toquem una diana nova: Risc Màxim.
 Diana coneguda però amb un mecanisme d’acció nou: 2n Nivell De Risc.
 Diana i mecanisme d’acció coneguts amb una estructura química diferent: Baix Risc.

Exemple: amb el Valsartan (número X dels -sartans que van arribar al mercat) s’estava investigant un mecanisme d’acció
conegut i una diana coneguda amb una estructura química diferent – BAIX RISC; amb el Losartan (que era el primer sartan que
va arribar al mercat) tenia MÉS RISC per ser un nou mecanisme d’acció, i quan es va investigar el Captopril que era el primer per
aquesta diana hi havia encara MOLT MÉS RISC.

2.5 Quins Són Els Objectius De La Fases IV?

L’objectiu principal del desenvolupament és arribar ràpidament al període postcomercialització, per tant té sentit seguir
estudiant en fase IV perquè amb aquest problema de la patent no s‘haurà arribat al mercat amb totes les indicacions
autoritzades que es podrien aportar amb aquest nou fàrmac. Encara hi haurà molts aspectes a valorar.

Dels assaigs clínics amb medicaments, aproximadament 2/3 es fan amb medicaments nous (61%), que no estan en fase IV.

Un 37% es fan amb medicaments ja comercialitzats (Fase IV). En aquest cas (desenvolupament en fase IV en format assaig
clínic) els objectius són:
 Trobar noves indicacions (els mes freqüents, 66%)
 Noves poblacions (molt poc freqüent, els reguladors ho intenten incentivar)
 Noves condicions d’us (via, dosi, interval, durada de tractament)
 Comparar-se amb altres alternatives terapèutiques que ja estan al mercat.

Altres objectius dels assaigs en fase IV són completar la informació (seguretat, condicions d’ús en poblacions especials...) i
seguir la metodologia. Tot això té un impacte regulatori com podrien ser les variacions de la fitxa tècnica al completar la
informació: si seguim la fitxa tècnica dels medicaments que fem servir, veurem que en els 2-3 primers anys varien bastant.

2.5 Quina Metodologia S’aplica A Les Diferents Fases?

En les dues primeres fases la major part dels assaigs clínics que es fan no són controlats, s’agafen cohorts de pacients en els que
s’investiga la farmacocinètica, la farmacodinàmia i la seguretat, s’ajusta la dosi i es controla l’eficàcia preliminar. En canvi en els
estudis en fase III sí que es fa un estudi controlat, fas un grup
en el que s’investiga el nou fàrmac i un grup de referència.
Les fronteres també són difícils de delimitar i a vegades en
fase II també es fan estudis controlats, però en general quan
parlem d’un grup experimental i grup control parlem
d’estudis en fase III.
2.6 Quina És La Definició Legal D’assaig Clínic?
Parlarem d’assaig clínic en medicaments quan realment hi ha
una avaluació experimental, quan canviem el que realment
seria la pràctica habitual. Això pot ser per diferents raons:
 Assignació aleatòria. L’atzar decideix a qui s’aplica un
tractament o un altre.
 Utilització d’una substància no autoritzada.
 Utilització d’una especialitat farmacèutica en condicions diferents a les autoritzades.
 Prescripció mèdica habitual condicionada.

2.7 Quins són els actors principals de l’assaig clínic en el desenvolupament dels medicaments?
En general, hi ha tres tipus:
 Promotor de l’assaig clínic: és habitualment una empresa (en medicaments sempre és una empresa), individu institució o
organització responsable d’iniciar, gestionar i organitzar la financiació l’assaig clínic.
 Investigador: responsable d’executar l’assaig clínic en el centre d’assajos clínics (a l’empresa). Moltes vegades té un equip
d’investigació i llavors parlem d’un investigador principal.
 Monitor: Personal capacitat amb la formació necessària y competència clínica i/o científica, escollit pel promotor, que
s’encarrega del seguiment directe de la realitzaciño de l’assaig. Serveix de vincle entre el promotor i l’investigador principal.
En cap cas ha de formar part de l’equip investigadir. Garanteix que es realitza, s’arxiva i es publica d’acord amb el protocol,
les guies i la normativa vigent.

L’agencia reguladora pot supervisar els 3 nivells.

2.8 Què Són Les Normes De Bona Pràctica Clínica?

El monitor ha de garantir que tot el procediment es faci seguint les normes de bona pràctica.

HANDBOOK FOR GOOD CLINICAL RESEARCH PRACTICE (OMS). És un llibre senzill i pràctic de bona pràctica clínica.

“Fer les coses bé”. Entrar en un procés en el què s’incorporen els estàndards ètics i científics per garantir la qualitat suficient a
totes les fases de la recerca de l’assaig.La idea és protegir els pacients però a més generar alguna cosa que sigui vàlida. Generar
observacions vàlides que puguin ser documentades, que assegurem que aquestes investigacions siguin científicament correctes i
un avanç.S’haurien de practicar a tots els àmbits de recerca.

Hi ha una llista de 14 principis bàsics (comenta el títol de 9):

 En relació als riscos: 1) identificar els riscos potencials d’aquesta intervenció, 2) avaluar la relació benefici risc, 3) s’ha de fer
abans i DURANT la investigació clínica (revisió continuada mentre estàs investigant).
 Respectar els 4) principis ètics bàsics, 5) Autonomia (consentiment informat), 6) confidencialitat.
 Relacionats amb el plantejament sistemàtic, documentat i que tingui un seguiment, (7)PROTOCOL, aquest protocol ha
d’estar 8) revisat per un comitè ètic d’investigació clínica, s’ha de 9) complir el protocol.

2.9 Preguntes D’aquest Tema

Indiqui quina de les següents és mes característica d’un estudi en fase 2 de desenvolupament d’un medicament:
- Voluntaris sans
- Avaluació de les diferents dosis
- Incloure milers de pacients
- Disseny d’assaig clínic controlat

Indiqui quin dels següents objectius és més habitual en l’assaig clínic en fase 4 en el desenvolupament d’un medicament:
- Noves indicacions
- Noves vies d’administració
- Noves poblacions
- Investigar seguretat
 TEMA 3. L’assaig clínic

1. Base Per A La Presa De Decisions

L’assaig clínic és un dels mètodes principals per la presa de decisions. Hem de saber què és, saber interpretar-lo, per a què
serveix, conèixer les seves fases... L’assaig clínic té dos contexts: el desenvolupament de medicaments (en parlarem a aquest
tema) i la medicina basada en l’evidència (parlarem en un altre tema). A partir d’ara, sempre que parlem d’assaig clínic parlarem
d’assaig clínic controlat.

2. Assaig Clínic Controlat

En un assaig clínic controlat hi ha mínim 2 grups de pacients; el grup control i l’experimental. Els 4 procediments més importants
dins d’un assaig són:
1- Selecció de pacients a partir d’una població de referència.
2- L’assignació dels pacients en els 2 grups  Aleatorització!!
3- L’administració de la intervenció que sigui (en el nostre cas farmacològica, però també es podria extrapolar a
intervencions quirúrgiques, productes sanitaris, estratègies en psicologia/psiquiatria, etc.)
4- Mesura de resultats.

3. Desenvolupament de nous medicaments (important: possible pregunta oberta d’examen)

Recordem de temes anteriors que les fases d’un assaig clínic són:
 Fase I: farmacocinètica, farmacodinàmia, seguretat
 Fase II: recerca de dosis, eficàcia preliminar, seguretat
 Fase III: confirmació d’eficàcia i seguretat (lloc en terapèutica)

Ara bé, com per confirmar l’eficàcia i seguretat terapèutica solem comparar amb alguna cosa (si no hi ha res no es compara amb
res i si hi ha una alternativa es compara amb aquesta), per això molta gent quan parla d’assaig clínic en fase III parla d’assaig
clínic controlat com si fos equivalent, però en realitat no és exactament el mateix.
 Fase I: farmacocinètica, farmacodinàmia, seguretat
 Fase II: recerca de dosis, eficàcia preliminar, seguretat
 Fase III: “assaig clínic controlat”
Això vol dir que normalment quan parlem d’assaig clínic controlat el col·locaríem a la fase III, tot i que ja es va dir l’altre dia que
també pot haver-hi assaig clínic en fase II, tot i que no és habitual. En canvi, pràcticament sempre que els realitzem en fase IV
són assajos clínics controlats.

Exemple d’assaig clínic prototípic en fase III controlat en desenvolupament d’un medicament:

4. Medicina Basada En L’evidència

Quan parlem de medicina basada en proves estem utilitzant la mateixa metodologia. La medicina basada en proves no només és
una jerarquia, sinó que ens dóna eines per mesurar quin tipus d’estudi té més valor. La jerarquia estàndard (ordenats de més a
menys validesa interna) és:
- Metanàlisi d’assaigs clínics
- Assaig clínic
- Estudi de cohorts
- Estudi de casos i controls
- Sèrie de casos
- Opinió d’expert

Aquesta jerarquia serveix per construir unes

categories d’evidència, com per exemple, les
oncoguies: Exemple de gradació dels graus
d’evidència:

L’assaig clínic està a dalt de tot de la jerarquia perquè controles a qui dones el tractament i a qui no, és a dir, intentes reduir el
biaix al mínim, per tant, la validesa interna és molt superior a la resta. Sempre que parlem d’assaig clínic controlat és aleatoritzat
(sense excepció). L’aleatorització es produeix al moment de l’assignació.

5. Assaig Clínic Aleatoritzat

5.1. Definició
Ens quedem amb una definició que surt d’una web molt interessant de la medicina basada en proves (www.cebm.net) i està
molt ben feta:

Exemple prototípic d’assaig clínic controlat aleatoritzat (exemple típic de la medicina basada en proves desvinculat al
desenvolupament de medicaments):
 5.2. Fortaleses I Debilitats De L’assaig Clínic Controlat

5.2.1. Fortaleses/Avantatges
 Opcions per a la minimització de biaixos
o Aleatorització (sempre): per tenir poblacions comparables i equilibrar tant factors coneguts o desconeguts per
a homogenitzar-los.
o Emmascarament
o Altres (exemple: control del compliment dels pacients)
 Experiment reproduïble (planificat i estandarditzat  Fer protocols): permet que qualsevol altra persona el pugui
realitzar.

Emmascarament
L’emmascarament es produeix a la fase d’intervenció. L’objectiu és intentar reduir l’error sistemàtic de la subjectivitat i eliminar
el risc de biaix de la persona que avalua. Per emmascarar bé ha de ser indistingible la intervenció en els dos grups, és a dir,
l’administració i la fórmula (aspecte extern) ha de ser idèntica. Hi ha diversos tipus d’emmascarament:
 Emmascarament:
o Assaig obert: no hi ha emmascarament.
o Cec simple: un actor emmascarat (normalment el pacient).
o Doble cec: dos actors emmascarats (pacient i el que avalua els resultats).
 Elecció de la forma farmacèutica
 Elecció de la pauta de dosificació

Tant amb l’aleatorització com amb l’emmascarament pretenem reduir el biaix, però l’aleatorització es fa sempre i
l’emmascarament no (la justificació depèn de la subjectivitat de la variable).

5.2.2. Debilitats/Inconvenients
 Execució complexa, exigent i de cost elevat
 Dificultats en la generalització dels resultats: és difícil fer la translació a la pràctica clínica habitual.
 Eficàcia vs efectivitat: l’eficàcia és el resultat de l’assaig (planificat, experimental, estandarditzat, compleix normes i
terminis…) i l’efectivitat és el resultat a la pràctica clínica real. No sempre es corresponen, poden haver-hi variacions.
Assaig clínic pragmàtic: intenten aproximares més a la pràctica clínica diària, més marge de tractament  ens aproximen més a
l’efectivitat perquè s’assemblen més a la pràctica diària.

5.3. Elements Metodològics Fonamentals De L’assaig Clínic Controlat

1. Objectiu
2. Hipòtesi
3. Disseny bàsic
a. 3A- Grup(s) intervenció i grup(s) control
b. 3B- Aleatorització (sempre)
c. 3C- Emmascarament
4. Població d’estudi
5. Variable principal
6. Mida mostral
7. Anàlisi

1. Objectiu
 Que volem investigar? Quina pregunta volem respondre?
 Objectiu principal i secundaris (poden ajudar a definir el primer).
 L’objectiu principal condiciona totalment el disseny bàsic de l’assaig.
 Definició completa de l’objectiu principal (P1).
Hi ha diferents tipus de dissenys d’assaigs clínics, que vindrà condicionat per l’objectiu principal. Aquests tipus són:

Dissenys bàsics
(són els més utilitzats)

A) Tractament experimental VS placebo

Consideracions si la població que rebrà placebo té o no algun
tractament...

Exemple: Simvastatina VS placebo. (És un assaig antic. Ara no es podria realitzar

perquè la pregunta ja té resposta.)

B) Tractament experimental VS tractament estàndard

Exemples:

C) Tractament estàndard + placebo VS tractament estàndard + tractament experimental

D) Placebo  Tractament estàndard VS Tractament estàndard

Tractament estàndard en diferents moments de la malaltia (quan no tenim clar en quina fase de la malaltia hem d’intervenir).
Pregunta: Quin benefici pot tenir tractar més tard? Com tot tractament té els seus efectes adversos, si el donem més tard i els
resultats són iguals que si l’administrem precoçment haurem estalviat un temps de tractament.

E) Tractament estàndard VS Tractament estàndard + Tractament Experimental

Tenim una mostra que està en tractament amb l’estàndard i es randomitza en dos grups, un continua amb el tractament
estàndard només i a l’altre se li suma també el tractament experimental. Al grup de tractament estàndard se li pot afegir
placebo o no, dependrà del emmascarament (variable que s’estudia, subjectivitat, etc).
F) Disseny amb 3 grups
S’utilitza sobre tot al camp de desenvolupament de
medicaments.

Per a que el comitè d’ètica l’accepti ha de ser un assaig en

que el tractament estàndard no sigui bo i sí que deixin
comparar-lo amb placebo (exemple: oncologia). Sobretot el malalties que
s’ha demostrat que hi ha efecte placebo  depressió i dolor.

G) Dissenys factorials
Es compara: fàrmac A VS placebo, fàrmac B VS placebo, fàrmac A + fàrmac B,
placebo.

És un assaig que funciona molt bé. Es pot parar quan s’arriba a un nivell de
significació. Està molt criticada l’aturada prematura, ja que el nivell de
significació és molt baix en aquest moment. Només es para si hi ha
implicacions ètiques!

Exemple gràfic 

Objectiu: Rellevància científica i clínica de la selecció del grup control:

 Grup control amb placebo o no tractament
o Aspectes ètics i metodològics (P1) (que aporta la metodologia i quins dilemes ètics presenta)
 Grup control amb tractament actiu
o Rellevància clínica i ètica
 Solidesa de la informació disponible
 Tractament de referència acceptat
o Rellevància científica i comercial
Estreptocinasa Placebo
Hipòtesi Estreptocinasa Aspirina
• La hipòtesi està relacionada amb l’objectiu principal Aspirina + +
• Condiciona el càlcul del tamany mostral i l’anàlisi estadística Aspirina Placebo
• Definició completa de la hipòtesi (P1) Estreptocinasa Placebo
Placebo + +
Quines són les hipòtesis bàsiques? Placebo Placebo
- A és millor que B.  superioritat
- A és millor que placebo o no tractament  superioritat
- A és igual que B.  equivalència (normalment no es realitza)
- A no és inferior a B.  no inferioritat (has de tenir una avantatge que t’ho justifiqui per exemple un IV i
volem demostrar que no és inferior en format pastilla)
Definicions:

(A la hipòtesi de no inferioritat A podria ser superior a B,

però en aquest assaig no es demostra, només es
demostra que no és inferior, s’hauria de dissenyar un
altre assaig clínic).

L’estimador i l’interval de confiança (IC) ens orienten

respecte la incertesa dels resultats.

Depèn del nivell de diferència entre tractaments que

marquem com a límit (línia discontínua  Marge de no
inferioritat) es demostrarà o no la no inferioritat (pot ser
pitjor però no arribar a aquesta).

La superioritat es demostrarà quan l’IC no inclogui el 0.

Exemple de superioritat:
Exemple de no inferioritat (en els 2 grups es curen el 99% dels pacients):

[La segona part del tema s’explicarà un altre dia]

 TEMA 4 : Variabilitat interindividual i ús de medicaments. Circumstàncies fisiològiques
1. Introducció
En determinades circumstàncies es produeixen canvis farmacocinètics i farmacodinàmics que fan que la resposta global pugui
ser diferent. Ens centrarem en tres circumstàncies diferents: pediatria, embaràs i geriatria.

Quines possibles conseqüències podrien tenir aquests canvis?

- Cap: ni la indicació ni la pauta de dosificació canvia.
- Restricció de indicacions o contraindicació per aquetes modificacions (poc habitual)
- Canvi pauta de dosificacio o seguiment habitual  el més freqüent.

Unitats de mesura de paràmetres farmacocinetics:

- Percentatge: biodisponibilitat  El que arriba a sang (indirectament s’associa a l’absorció perquè la compararem amb
si fos via IV)
- Volum de distribució  Concepte teòric que ens dona idea de la quantitat que ens arribarà al teixit, com més gran més
arriba a teixit i com més petit més es queda a sang.
- Aclariment  relacionat amb el metabolisme i l’eliminació (hepàtic i renal)
- Temps que triguen les concentarcions plasmatiques en eliminar-se de la sang  Temps de semivida

2. Diferents Circumstàncies

2.1 Pediatria
A) Canvis farmacocinètics principals que es donen en els nens:
1. Canvis volum distribució (aigua corporal, aigua extracel·lular i greix): hi ha major volum d’aigua corporal i extracel·lular en el
nen. En canvi, el greix té un augment inicial i despres disminueix a l’adolescència.
2. Funcio renal (FG i àcid aminohippuric): el FG que mesura la filtració és menor en el neonat i progressivament va pujant fins
l’adolescència i l’acid aminohippuric que mesura la secreció tubular també augmenta durant la infantesa
3. Canvis en la capacitat metabolica (enzims): el citocrom p450 (hepàtic), UGT2B7 and company. El nen acada vegada
metabolitza més ràpid, fins i tot arriba a ser superior a la de l’adult al voltant de 1-10 anys.(excepció prematurs i RN per
immaduresa hepàtica)
4. Absorció:
a. Les alteracions d’absorció oral són petites. A vegades l’absorció és més lenta. No té repercussió clínica.
b. L’absorció percutànea està augmentada en nens: quan més petits més augmentat. En són exemples els corticoides,
acid salicílic i alcohol (atenció amb les colònies).
5. Distribució (pensar en les proteïnes transportadores):
a. La concentració de proteïnes està disminuida al principi. Això fa que en la hiperbilirrunemia neonatal si les
sulfamides s’uneixen molt a proteïnes i hi hagi problemas al SNC (kernicterus sulfamides)
b. Pas a SNC augmentat de psicofàrmacs, anestèsics...
Exemples:
 Dos antibiòtics (gentamicina i ceftaxidina) fàrmacs prototips d’eliminació renal inalterada. Mana l’aclariment i el volum de
distribució. Les dosis en neonat són menors que en el infant i nen perque el FG és menor i a l’edat adulta són encara més
baixes que en el neonat perquè l’aclariment és menor. Per tant, els dos grups amb majors dosis són l’infant i nen.
 Carbamazepina, Fenitoina i Fenobarbital mana l’aclariment hepàtic.

B) Característiques farmacodinàmiques:
 Major sensibilitat en determinats fàrmacs: àcid valproic (major risc hepatotoxicitat) tetraciclines (toxitat dents i ossia
irreversibles) i alguns antiemètics com la metoclopramida (distonies agudes), contraindicat en <1a i precaució en > 1a dosi <
0’5, no més de 5 dies i en vòmits per QMT.La distonia més habitual és la torsió del cap. I és més freqüent en edat pediàtrica.
 Menor sensibilitat: la digoxina en edat pediatrica necessita dosis superiors i les dosis d’insulina en l’adolescència tenen han
de ser superiors. Això provoca que puguin ser susceptibles a més efectes tòxics. En canvi, en els aminoglucòsids la incidència
de nefrotoxitat és menor.

C) Assaigs clinics amb medicaments en pediatria:

Ja vem parlar en un tema anterior que la majoria d’articles es centren en noves indicacions i no en noves poblacions. En els nens
ens falta informació. La fitxa tecnica costa matisar.
2.2 Embaràs:
A) Terapèutica en la mare:
 Canvis farmacocinètics:
o Absorció: La que té més rellevància és la inhalatòria que augmenta, disminuirà si té una emesi rellevant.
o Distribució: hi ha canvis importants, al haver més volum si donguessim la mateixa dosis hi hauria concentracions
més baixes. També hi ha dilució de les proteïnes per l’augment del volum.
o Canvis importants en el metabolisme, per l’augment de la progesterona que augmenta la inducció enzimàtica.
o Aclariment pot ser superior: Augment del filtrat glomerular (inclús al 100%)
 Temps en arribar a concentracions: només depèn de la t1/2 (semivida de eliminacio)
 Alçada del replà depèn de la dosis que administem, de la semivida d’eliminació, del volum de distribució i del temps.

Aquestes diferències tenen tendència a disminuir les concentracions, per tant s’ha d’augmentar les dosis en alguns fàrmacs o
disminuir l’interval de dosi.

B) Risc fetal-teratogenia
De manera bàsica es podrien classificar els efectes de menor a major en: no hi hagi cap efecte, que hi hagi alteració de la
conducta, teratogenia, mort fetal o mort de la mare.

El risc depen molt del moment en el que s’administra el fàrmac. Dividim tres periodes:
 Fase d’implantació i fase inicial de l’embrió: portarà a la no viabilitat de l’embaràs. Tot o res.
 Fase embrionària: hi ha risc de lesió en diferents territoris (extremitats, cor, SNC..). Per exemple, la focomelia és una lesió
molt severa de les extremitats per administració de la talidomina en el primer semestre com antiemètic.
 Període fetal: el risc és molt menor.
Altres fàrmacs que no estan contraindicats però que has de tenir raons
Teratògens coneguts: importants per donar-los i valorar el risc-benefici:
 Androgens: virilitzacio  Antiepilèptics: síndrome fetal per antiepileptics (malformacions del
 Progestagens: virilitzacio i feminitzacio tub neural, cardiaques... cada antiepilèptic fa les seves malformacions)
 Talidomida: focomelia  IECA: IR
 Retinoies (derivats vit A): SNC, cranials  Liti: tox. cardiaques
 Acenocumarol: condrodisplasia  Aminoglucòsids: sordesa
 Tetraciclinas: toxicitat dentaries

Per classificar el risc durant l’embaras utilitzem les categories de la FDAM (ja no).

Exemples de fàrmacs amb el seu grau corresponent dins la classificació:

- simvastatina x - antipsicotics son tots c o d i per tant, no estan contraindicats
- acid acetilsalicilic d o lorezapam d
- enalapril d o paroxetina d
o alprazolam d
- hidroclorotiazida b o zolpidem c
o citalopram c
- amlodipina c o quetiapina c
o venlafaxina c
- furosemida c o risperidona c
o sertralina c
- bisoprolol c o amitriptilina c
- losartan d o olanzapina c

C) Risc fetal per efectes farmacològics. Risc durant el tercer tremestre i postnatal immediat:
 AAS i antiinlfamatoris: poc recomanables perquè poden inhibir part, retardar tancament del ductus i alterar coagulacio.
 Acenocumarol i altres anticoagulants: hemorragia fetal o neonatal
 Opiacis, hipnosedants i altres inhibidors del SNC: síndrome abstinència
 Bloquejadors betaadrenergics: bradicardia o hipoglucemia en el nadó
 Estimuladors betaadrenergics: taquicardia o arritmies
 Sulfunilurees: hipoglucemia
 Tiazides: alt electrolítiques si trombopenia
D) Risc lactancia: La majoria passen a llet excepte els grans (insulina i HBPM) i aquells que estan molt ionitzats (àcids), hi ha
tres grups:
 segurs  AINE, analgèsics, ATB (macròlids i penicilins), IECA’s i B-blocs.
 No segurs  Bromocriptina  a evitar en la dona lactant per risc AVC i perquè inhibeix la llet, Immunosupresors,
Ergotamina, liti...
 Amb precaució  la majoria

2.3 Geriatria
Dos tipus alteracions:
1. Farmacocinètiques (més comentades al tema 5.)
2. Farmacodinàmiques

L’edat causa factura. La funcio renal, hepàtica i respiratoria va diminuint. Hi ha canvis en l’agua celular. I per tant, potencial
canvis farmacocinètics i farmacodinàmics.

Hem de tenir en compte que hi ha diferents pacients:

- segons l’edat: 65-75 anys, 75-85, >85 anys...
- segons comorbilitats
- segons el número de medicaments: alt risc de interaccions farmacológiques perquè hi ha polifarmacia en aquesta edat.

Canvis farmacocinètics: canvis absorció, distribució (depèn del tipus de medicament, els que es dilueixen a l’aigua hi ha una
disminució de la distribució, mentres que els que es distribueixen en teixits hi ha un augment), eliminacio hematica i renal (està
molt afectada perquè disminueix molt la filtracio renal).

Canvis farmacodinàmics:
- Fàrmacs que afecten al SNC (benzodiacepines, antipsicòtics, antidepressius, opiacis i anticolinèrgics): augment de
sensibilitat amb la que afectan el SNC
- Fàrmacs cardiovasculars
o Sensibilitat augmentada en bloq canals calci i acenocumarol
o Sensibilitat disminuida en bloq beta adrenèrgics i diürètics

Homeostasi alterada:
Alteracions típiques Reaccions adverses Fàrmacs
* Li ha donat molta importància
Estabilitat i marxa CAIGUDES* Psicofàrmacs
a les caigudes. Els majors de 80
anys cauen cada any. Són molt Control TA Hipotensió ortostàtica Antihipertensius i psicofàrmacs
freqüents els TCE i sobretot les Reserva cognitiva Confusió o deliri Psicofàrmacs i anticolinèrgics
fractures a nivell femoral. Motilitat digestiva Estrenyiment Opiacis
Funció vesícula Retenció/Incontinència Anticolinèrgics
Prescripció a pacient geriàtric: Disminuir el numero, considerar alternatives, ajustar dosis, educar al pacient i al cuidador, revisar
regularment la medicació.

3. Preguntes Finals Classe

1. Les pautes de dosificacio en pediatria per a fenitoina i el fenobarbital son diferents a les de l’adult quin es el ppal parametre
farmacocinètic que ho justifica: FENITOINA EN NENS!!! Augment del metabolisme fenitoïna.
a) Aclatirment renal
b) Volum distribucio
c) Aclariment
d) Fixacio proteines plasmatiques

2. Indiqui quin dels seguents farmacs esta contraindicant durant el primer trimestre de l’embaràs:
a) Acenocumarol
b) Citalopram
c) Amlodipina
d) Amitriptilina
 Tema 5. Marc legal de la prescripció, mercat farmacèutic i ús racional de medicaments

Cadena del medicament

Sèrie de processos des de que el fàrmac està en desenvolupament fins que
passa a utilitzar-se per la població general. En aquest procés intervenen
persones jurídiques i persones físiques (ministeris, agències del
medicament, indústria farmacèutica, agències i empreses distribuïdores,
farmacèutics, metges, odontòlegs...). Tot aquest procés està regulat per lleis
i té una conseqüència: es transforma en un mercat.

Legislació
Llei de garanties i ús racional del medicament i productes sanitaris, en que
es regulen tots els aspectes de la cadena del medicament:

Àmbit d’aplicació de la llei de garanties i ús racional del medicament:

 Medicaments d’ús humà i productes sanitaris (recerca,
autorització, registre, elaboració...)
 A les persones físiques o jurídiques que intervinguin en la
circulació, prescripció....
 Medicaments veterinaris, fórmules magistrals
 Els cosmètics i productes de cura personal

POT SER EXAM: La regulació de l’autorització i registre dels medicaments aquí és l’agència espanyola de medicaments i
productes sanitaris (seguint les normes de l’agència reguladora europea de medicaments) i els que autoritzen i registren a
Europa són la Comissió Europea.

Criteris d’autorització medicaments:

 Assolir els requisits de qualitat que s’estableixin.
 Ser segur i no produir, en condicions normals d’utilització, efectes tòxics o indesitjables desproporcionats al benefici que
procura.
 Ser eficaç en les indicacions terapèutiques per a les quals s’ofereix.
 Estar correctament identificat.
 Subministrar la informació precisa, en format accessible i de forma comprensible pel pacient, per a la seva utilització
correcta.

L’autorització de medicaments és una competència compartida entre la UE i els estats, regulades per l’agència europea dels
medicaments i les agències nacionals (en el nostre cas, l’agència Espanyola). Hi ha diferents procediments d’autorització:
 Procediment centralitzat: el laboratori té una molècula i demana autorització a l’agència europea, que l’avalua i l’accepta
per tota la UE. Està especificat quins medicaments han de passar per aquest procediment, hi ha alguns que obligatòriament
els ha d’autoritzar l’agència europea: fàrmacs biològics, teràpies avançades, fàrmacs orfes, fàrmacs pel tractament del VIH,
tractament de la diabetis, del càncer, malalties immunològiques.
 Procediment nacional: en aquest cas, el laboratori demana aprovació a l’agència nacional, autoritzant-se el fàrmac només
en aquell estat.
 Procediment descentralitzat
 Procediment de reconeixement mutu: és un procediment intermig, on es posen d’acord uns quants països i el medicament
s’autoritza allà. Aquest procediment és el que predomina actualment, segons les dades de l’agència Espanyola del
medicament.

Medicaments legalment reconeguts:

1. D’ús humà i ús veterinari: Tota substància o combinació de substàncies que es presenti com a posseïdora de propietats per
al tractament o la prevenció de malalties en éssers humans o que es pugui fer servir en éssers humans o es pugui
administrar a éssers humans amb la finalitat de restaurar, corregir o modificar les funcions fisiològiques exercint una acció
farmacològica, immunològica o metabòlica, o d’establir un diagnòstic mèdic.
2. Fórmules magistrals, que són preparacions individualitzades, només per un pacient, i només ho pot fer un farmacèutic. Hi
ha fórmules magistrals tipificades, que es poden repetir per a diferents pacients. El medicament destinat a un pacient
individualitzat, preparat per un farmacèutic, o sota la seva direcció, per acomplir expressament una prescripció facultativa
detallada dels principis actius que inclou, segons les normes de correcta elaboració i control de qualitat establertes a
l’efecte, dispensat en una oficina de farmàcia o servei farmacèutic i amb la deguda informació a l’usuari.
3. Preparats oficinals, són productes que tenen preparat a les farmàcies i no són específics per un pacient (està estandarditzat
per exemple l’aigua de Bureau). El medicament elaborat segons les normes de correcta elaboració i control de qualitat
establertes a l’efecte i garantit per un farmacèutic o sota la seva direcció, dispensat en una oficina de farmàcia o servei
farmacèutic, enumerat i descrit pel Formulari Nacional, destinat a ser lliurat directament als malalts als quals proveeix
l’esmentada farmàcia o servei farmacèutic.
4. Medicaments especials.
5. La llei també inclou els medicaments en assaig clínic (de recerca, per exemple el placebo). Forma farmacèutica d’un
principi actiu o placebo, que s’investiga o s’utilitza com a referència en un assaig clínic, inclosos els productes amb
autorització quan s’utilitzin o es combinin, en la formulació o en l’envàs, de manera diferent de l’autoritzada, o quan
s’utilitzin per tractar una indicació no autoritzada o per obtenir més informació sobre un ús autoritzat.

Garanties d’identificació:
Cada principi actiu té una DOE  Denominació oficial espanyola (matrícula) que ha de ser igual o el més aproximada possible a
la denominació comuna internacional (DCI, la marca), fixada per la OMS. La denominació pot consistir en noms de fantasia
(marques comercials). Cada medicament ha de tenir un codi nacional, és a dir, cada presentació diferent d’un mateix principi
actiu, té un codi diferent que l’identifica.

Medicament genèric:
Tot medicament que tingui la mateixa composició qualitativa i quantitativa en principis actius i la mateixa forma farmacèutica,
que un medicament de referència i que hagi demostrat bioequivalència per estudis adequats de biodisponibilitat. Es
denominen per la DOE o DCI del principi actiu seguit del nom del laboratori. Es poden identificar amb les sigles EFG (equivalent
farmacèutic genèric).

Medicament Biosimilar:
Tot producte sintetitzat de forma biològica que és similar, però no és idèntic al medicament original de referència. No es
permet la substitució d’un medicament biològic original de marca per un medicament biosimilar en el moment de la
dispensació. La Agència Europea de Medicaments (EMA) garanteix que els biosimilars tenen qualitat, eficàcia, i seguretat
comparables amb els medicaments originals (avalua) i és la Comissió Europea del medicament qui l’autoritza!!!

El problema dels biològics es q no es pot assegurar que 100% el medicament sigui igual ja que amb els mètodes que es fan servir
x crear-los no podem fer-ho (cultius cel·lulars...)  seran doncs biosimilars (no biogenèrics).

Garanties d’informació:

 Fitxa tècnica: dirigida al professional:

Resum de les característiques del producte que ha de reflectir les condicions d’ús autoritzades per al medicament i ha de
sintetitzar la informació científica essencial per als professionals sanitaris. L’Agència Espanyola de Medicaments i Productes
Sanitaris ha d’aprovar la fitxa tècnica en la qual han de constar dades suficients sobre la identificació del medicament i el seu
titular, així com les indicacions terapèutiques per a les quals ha estat autoritzar el medicament, d’acord amb els estudis que
n’avalen l’autorització.

 Prospecte: dirigit al pacient.

Ha de proporcionar als pacients informació suficient sobre la denominació del principi actiu, identificació del medicament i el
seu titular i instruccions per a la seva administració, ús i conservació, així com sobre els efectes adversos, interaccions,
contraindicacions, en especial els efectes sobre la conducció de vehicles de motor, i altres dades que es determinin per reglament
amb la finalitat de promoure’n un ús més correcte i l’observança del tractament prescrit, així com les mesures que cal adoptar
en cas d’intoxicació. Ha de ser llegible, clar, assegurant que el pacient el comprengui i reduint al mínim els termes de naturalesa
tècnica.
 Etiquetatge:
Nom del principi actiu, dosi, forma farmacèutica,
nombre d’unitats, via d’admin, codi, composició i
excipients, cupó precinte (que no ha estat
manipulat), lot i data de caducitat, precaucions de
conservació, de dispensació... En cada embalatge
han de figurar codificades les dades del Codi
nacional del medicament, el lot i la unitat que
permetin identificar-lo de manera individualitzada
per mitjans mecànics, electrònics i informàtics, en
la forma que es determini per reglament.

IPE (informe públic d’avaluació): resum d’un document on s’explica tota la documentació dels assajos clínics (de com s’ha fet, 2
o 3 fulls). L’agència europea ens diu què és el medicament, com s’utilitza, etc.

Especialitats farmacèutiques  medicaments de composició i informació definida, i de forma farmacèutica i dosificació

determinada, preparats per ús mèdic immediat, disposat i condicionat per la seva dispensació al públic.
Forma galènica: La disposició a què s’adapten els principis actius i excipients per constituir un medicament. Es defineix per la
combinació de la forma en la qual el producte farmacèutic és presentat pel fabricant i la forma en què és administrat.

Condicions de prescripció i dispensació

1. Medicaments no subjectes a prescripció mèdica i de dispensació sense recepta (especialitat farmacèutica publicitària EFP;
over-the-counter OTC)
2. Medicaments subjectes a prescripció mèdica i de dispensació amb recepta
a. Medicaments de dispensació sota prescripció mèdica renovable o no renovable
b. Medicaments subjectes a prescripció mèdica especial
c. Medicaments de dispensació sota prescripció mèdica restringida, d’utilització reservada a determinats mitjans
especialitzats:
i. Medicaments d’ús hospitalari (H)
ii. Medicaments de diagnòstic hospitalari (DH)
iii. Medicaments d’especial control mèdic (ECM). els que tenen problemes de seguretat, com per exemple la
isotretinoïna, derivats de la vit A requereixen especial control mèdic. (clozapina, talidomida i lenalidomida,
isotretinoïna i acitrecina, vigabatrina, sertindol , àcido acetohidroxàmic, pergolida, i cabergolina)

Medicaments especials
 Vacunes i altres medicaments biològics
 Medicaments d’origen humà (sang, plasma i els seus derivats, com les Igs)
 Medicaments de teràpia avançada: teràpia gènica, somàtica (cèl·lules embrionàries)...
 Radiofàrmacs
 Medicaments amb substàncies psicoactives amb potencial addictiu (psicòtrops i estupefaents). Aquest grup inclou els
mòrfics, i hi ha una llista de fàrmacs que són prohibits: heroïna i LSD.
 Medicaments homeopàtics
 Medicaments de plantes medicinals
 Gasos (oxigen domiciliari)

Medicaments en situacions especials

 Ús compassiu de medicaments en investigació: pacient que ha esgotat totes les alternatives de tractament. S’ha de
sol·licitar el medicament, a través de l’agència espanyola del medicament, al laboratori, que te’l pot donar per aquell
pacient concret.
 Ús de medicaments en condicions diferents a les autoritzades (fora de la fitxa tècnica  off-label). Es pot utilitzar sempre i
quant s’informi al pacient (consentiment informat) i que consti a la història clínica.
 Medicaments que no estan comercialitzats a espanya.
Prescripció de medicaments
La recepta mèdica i l’ordre hospitalària de dispensació són els documents de caràcter sanitari, normalitzats i obligatoris, que
asseguren la instauració d’un tractament amb medicaments per instrucció d’un prescriptor (metges, odontòlegs, podòlegs). Ha
d’incloure les dades bàsiques d’identificació del metge que prescriu, del pacient i del medicament.

El farmacèutic és qui pot dispensar els medicaments, i només poden dispensar-se a les oficines de farmàcia i als serveis de
farmàcia dels hospitals i atenció primaria.

Substitució de medicaments:
Per causa de desproveïment no es disposi a l’oficina de farmàcia del medicament prescrit o concorrin raons d’urgent necessitat
en la dispensació, el farmacèutic pot substituir-lo pel de menys preu. El medicament ha de tenir la mateixa composició, forma
farmacèutica, via d’administració i dosificació.

Quan la prescripció es faci per denominació comercial, si el medicament prescrit té un preu superior al preu inferior de la seva
agrupació homogènia, el farmacèutic ha de substituir el medicament prescrit pel de preu més baix de la seva agrupació
homogènia i, en cas d’igualtat, ha de dispensar el medicament genèric. No es poden substituir:
 Medicaments biològics (insulinas, hemoderivats, vacunes, medicaments biotecnològics)
 Medicaments amb principis actius d’estret marge terapèutic (acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina,
fenitoïna, levotiroxina, liti, metildigoxina, tacrolimus, teofilina i warfarina)
 Medicaments amb principis actius d’especial control mèdic
 Medicaments per malalties respiratòries administrats per via inhalada

Mercat farmacèutic
Mercat farmacèutic mundial: On es concentren les vendes de medicaments són a Amèrica del nord (EEUU), Europa, Japó i
Amèrica llatina. Els fàrmacs més utilitzats, en cost, són el salmeterol-fluticasona i els fàrmacs biològics.

Evolució del mercat a espanya: sembla que la crisis econòmica ha tingut un impacte, el creixement en aquests últims anys ha
caigut un 2% (ha baixat poc però ha deixat de créixer com ho feia). La venda de marques comercials han anat baixant en
envasos, mentre que els genèrics estan augmentat. Però en negoci, l’impacte econòmic, encara és molt petit. Els més venuts són
els de l’aparell digestiu i metabolisme (omeprazols i antidiabètics) però els que més despesa generen són els del SNC i els de
l’aparell cardiovascular.

Preu i el finançament públic dels medicaments Principi d’igualtat territorial i coordinació. El Ministeri de Sanitat ha d’establir les
condicions de finançament i preu en l’àmbit del Sistema Nacional de Salut

Fixació de preus i finançament

Les empreses farmacèutiques tramiten oferta de preus al Sistema Nacional de Salut (SNS). La Comissió Interministerial de
Preus dels Medicaments (CIPM) avalua el dossier de valor de les empreses farmacèutiques, i l’informe del Comitè Assessor pel
finançament de la Prestació farmacèutica del SNS i fixa el preu notificat fora del SNS (públic) i el preu de finançament del SNS
(no públic).

La despesa farmacèutica està augmentant i n’hi ha mesures per controlar aquesta despesa. La despesa es concentra sobretot en
els pensionistes (78%).

Finançament de medicaments (preu de finançament que és el q paga l’administració no és public)

Actualment la decisió de finançament la pren el Ministeri de Sanitat i Consum, i ho fa prèviament a la seva comercialització. Fins
ara no era selectiu, ara no tot medicament que entra al mercat és finançat.
Control de despesa de medicaments:
 Exclusió d’especialitats farmacèutiques
 Promoció de l’ús de genèrics
 Fixació de preus
 Sistema de preus de referència
 Sistema de copagament (es paga en funció de la renda)
 Control dels beneficis de la indústria farmacèutica, que pràcticament no es fa.
Ús racional del medicament NO HO PREGUNTARÀ
Concepte relacionat amb la OMS. És l’ús de medicaments apropiat a les necessitat clíniques, a les pautes que requereixi la seva
situació, durant el període de temps adequat, amb el mínim de cost possible per ell i per la societat. És una declaració de bones
intencions. Va molt unit al que s’anomena medicaments essencials, en funció de la necessitat (bàsicament), l’eficàcia, la
seguretat, el cost i la conveniència. Aquest ordre no és el que s’utilitza aquí. En el nostre mercat es prioritza l’eficàcia, seguit de
seguretat, conveniència (per exemple, pauta més còmode pel pacient) i en últim lloc el cost.

Promoció de l’ús racional: mesures polítiques i de regulació, de suport i capacitació al personal sanitari (guies clíniques, llistes de
medicaments essencials..), mesures educatives als professionals i a la població, aspectes ètics (rebuig dels incentius...).

Guia de la bona prescripció, que es tracta d’un manual pràctic que aplica els criteris a casos pràctics.

PREGUNTES:
1. Indiqui quin dels següents criteris no és un requisit que estableix la legislació espanyola i europea per autoritzar el
registre i la comercialització de nous medicaments al mercat:
a. Eficàcia
b. Correcta identificació
c. Subministrament d’informació precisa
d. Necessitat sanitària respecte els medicaments ja disponibles

2. Segons la legislació espanyola, indiqui quin dels següents professionals sanitaris no pot prescriure un tractament amb
medicaments:
a. Metges
b. Farmacèutics
c. Odontòlegs
d. Podòlegs
 TEMA 6. Variabilitat interindividual d’origen genètic i les seves conseqüències clíniques

6.1. Introducció

La gran variabilitat que hi ha entre nosaltres s’associa molt sovint a diferències de tipus genètic. Això, traslladat als
medicaments, pot provocar problemes en l’ús de fàrmacs, ja que no tots hi reaccionarem de la mateixa manera ni ens faran el
mateix efecte.

La primera vegada que es va identificar que una causa genètica produïa efectes en la resposta als medicaments va ser als anys
50, a arrel de l’anèmia hemolítica induïda per diferents fàrmacs en pacients que presentaven un dèficit en l’enzim glucosa-6-
fosfat-deshidrogenasa (G6PD). El risc d’anèmia hemolítica pel dèficit de l’enzim es relacionava amb l’ús d’ansiolítics, antibiòtics
(quinolones, sulfamides) i d’altres.

Un aspecte important a tenir en compte és la variabilitat geogràfica

d’aquest dèficit: en un estudi fet a Barcelona, se situava el dèficit de
l’enzim en un 0,19% en la població autòctona, i augmentava en els
immigrants que provenien d’àrees més meridionals, com l’Àfrica
subsahariana, per exemple, on el 10,21% dels immigrants procedents
d’aquella zona tenien el dèficit; això s’ha relacionat amb una forma de
resistència vers el paludisme. Aquesta no és la única alteració genètica
que té una relació geogràfica, és un fet bastant comú.

Un altre aspecte que va fer sospitar en el seu moment de les causes

genètiques com a etiologia de la diferent resposta a fàrmacs és el fet
que pacients molt similars, en tractar-los, poden presentar respostes
diferents, el que fa pensar que la càrrega genètica sigui el que pot
condicionar la resposta. Això ha portat a parlar de la medicina
personalitzada: la idea és posar una sèrie d’eines diagnòstiques per tal
de seleccionar el tractament idoni per a un pacient concret. La
medicina personalitzada ha begut molt des dels seus inicis de la
farmacogenètica.

Actualment, també s’estan desenvolupant tècniques moleculars, amb elles s’està intentant identificar biomarcadors que ens
ajudin a decidir si tractem o no un pacient en relació a la predicció de resposta positiva o de toxicitat que aquests ens aporten.

La definició clàssica de farmacogenètica és l’estudi de les variacions genètiques que condueixen a diferències interindividuals
en la resposta als fàrmacs. Se sol distingir entre farmacogenètica (variacions monogèniques) i farmacogenòmica (tot
l’espectre dels gens), tot i que el professor i d’altra gent ho equiparen. Se suposa que la diferència es basa en un estudi més o
menys ampli del DNA. L’objectiu final és la individualització del tractament (optimització de dosi), el que permet optimitzar el
tractament farmacològic (en augmentar l’eficàcia i limitar la toxicitat).

6.2. Els Polimorfismes

La farmacogenètica es fonamenta molt en els polimorfismes genètics, s’ha vist que els polimorfismes d’un sol nucleòtid (SNP)
són molt importants en la variació de resposta a fàrmacs. Com ja sabem, els polimorfismes són variacions genètiques presents
en almenys un 1% de la població, a diferència de les mutacions (pot tenir efecte sobre els fàrmacs o no, poden tenir diferent
expressió farmacològica i clínca).

Quins polimorfismes podem tenir que afectin la resposta als fàrmacs?

 Variacions genètiques dels transportadors dels fàrmacs  Efectes en l’absorció i la biodisponibilitat.
 Variacions genètiques dels enzims que metabolitzen els fàrmacs
 Variacions genètiques dels receptors dels fàrmacs o les dianes farmacològiques

Les dues primeres ens afecten la farmacocinètica del fàrmac, provocant alteracions en l’absorció, distribució, metabolisme i
excreció. La última afecta la farmacodinàmica del fàrmac.

6.3. Variacions Genètiques Dels Transportadors Dels Fàrmacs

S’han identificat variacions genètiques a nivell de la glucoproteïna P (expulsa substàncies evitant que penetrin), i s’ha suggerit
que això podria relacionar-se amb variacions en la biodisponibilitat de la digoxina però no té transcendència clínica. També hi ha
citostàtics que poden veure la seva biodisponibilitat afectada per variacions en la glucoproteïna P. Com en el cas de la digoxina,
aquest fet encara no s’ha vist traduït a la clínica (o no s’ha sabut identificar). S’han descrit també polimorfismes en el
transportador d’anions orgànics (OATP1B1) i s’ha vist que es relaciona amb les estatines i el risc que produeixin miopatia
(transcendència clínica: no tenim proves a la pràctica clínica rutinària per decidir si modifiquem quelcom envers aixó).
Un estudi va posar-ho de manifest, on es va identificar el gen SLCO1B1, que codifica pel transportador, que passa les estatines al
fetge, disminuint la seva biodisponibilitat. Hi ha pacients que presenten una alteració del transportador, degut a un canvi d’una
timina per una citosina. Els heterozigots (CT) tindrien un al·lel amb C i un amb T, i es comporten diferent de la població general
(TT) pel que fa al risc de miopatia, sent 4 vegades superior. Els homozigots (CC) tenen un risc encara molt més elevat, sent 16
cops el de la població normal. Això ha arribat a que a USA, en la fitxa tècnica de les estatines, es recomani fer la determinació
genètica per evitar el risc de la miopatia, però això no passa a Espanya.

6.4. Variacions Genètiques Dels Enzims Que Metabolitzen Els Fàrmacs

On hi ha més polimorfismes identificats és a nivell del citocrom P450, un citocrom multifactorial, amb molts enzims responsables
de la metabolització d’una gran quantitat de medicaments. S’han identificat diversos polimorfismes en aquest citocrom, sent els
que tenen més transcendència el CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Se n’han descrit més, però la seva transcendència és relativa
(CYP2A6, CYP3A4/5, CYP1A2).

El més important són els polimorfimes de CYP2D6: aquest isoenzim del citocrom intervé en el metabolisme de més de 100
fàrmacs.

S’han identificat dos grups de població amb polimorfismes: un grup de població que es comporta com a metabolitzadors lents
(CYP2D6*3, *4, *5, *6) i un altre que es comporta com a metabolitzadors ultraràpids (CYP2D6*2); el més freqüent és, però, el
grup de població que fa una metabolització normal. Un altre cop, les àrees geogràfiques es troben relacionades amb la presència
del polimorfisme: hi ha més metabolitzadors lents entre caucàsics (5-10%) que entre afroamericans (2%) i asiàtics (1%), mentre
que hi ha més metabolitzadors ultraràpids entre etíops (20%) que entre espanyols (7%) i escandinaus (2%). S’ha demostrat que
depèn d’aspectes ètnics.

Troballa farmacològica sense transcendència clínica: Molts medicaments es veuen afectats per aquests polimorfismes que
n’afecten la seva metabolització. Dels que tenen més transcendència, destaquem: els mòrfics (codeïna i tramadol), que s’han de
transformar en metabòlits actius, per tant, els metabolitzadors lents tindran un pitjor control de l’analgèsia, ja que tardaran més
a poder tenir l’efecte dels mòrfics. Tot i així, la rellevància clínica mai és tan important com esperaríem per el fenotip que
presenta: podem tenir metabolitzadors lents que no necessitin més fàrmac, per exemple. Per això no fem el genotip, ja que, a
part del cost, no sempre ens aporta molta utilitat en la pràctica clínica. Altres medicaments implicats (no anomenats):
dextrometorfan, propafenona, flecainida, haloperidol, tioridazina, metoprolol, timolol, fluoxetina, paroxetina, amitriptilina,
notriptilina, imipramina, desimiprimina, tamoxifè, atomoxetina.

Pel que fa al CYP2C9, un fàrmac implicat a destacar seria la warfarina, ja que s’ha identificat que hi ha un polimorfisme d’aquest
enzim que condiciona una metabolització lenta (també hi ha un polimorfisme en el seu receptor). Hi ha qui proposa fer un ajust
de dosi en funció del genotip: en funció de com tinguis el polimorfisme del receptor i el de l’enzim que metabolitza el fàrmac, i
s’han fet estudis genètics on s’ha avaluat si l’ajust del fàrmac segons aquests biomarcadors genètics millora o no la variabilitat
clínica. Calen fer meta-anàlisis per tal de poder avaluar-ho d’una manera més àmplia, però, ara per ara, s’ha arribat a la
conclusió que no hi ha diferències clíniques, malgrat tot. Així doncs, les recomanacions de les guies, amb la warfarina, no
recomanen fer l’estudi del genotip.

Altres fàrmacs relacionats amb polimorfismes de CYP2C9: Acenocumarol, fenitoïna, tolbutamida, glipizida, glimepirida, gliburida,
celecoxib, diclofenac, ibuprofè, indometacina, naproxè, piroxicam. Els metabolitzadors lents es deuen als polimorfismes CYP2C*2
i *3, presents en el 6-16% dels caucàsics.

Un altre polimorfisme a destacar el tenim amb l’isoenzim CYP2C19, on també trobem metabolizadors lents (CYP2C19*2, *3) i
metabolitzadors ràpids (CYP2C19*17). Aquí, un exemple de fàrmac que pot veure’s afectat per els polimorfismes en aquest
isoenzim és el clopidogrel, que, tot i que majoritàriament es metabolitza per esterases (85% de la dosi), convertint-lo en un
metabòlit inactiu, una part és metabolitzada al fetge (15%), transformant-lo en un metabòlit actiu amb efecte farmacològic. Tot
això es va saber quan el clopidogrel va perdre la patent, llavors van sortir estudis que relacionaven la resposta al clopidogrel amb
polimorfismes en el citocrom P-450. Es van fer estudis en sans i també en pacients que precisaven d’antiagregació que ho
demostraven, i meta-anàlisis on s’analitzaven varis d’aquests a la vegada.

En el meta-anàlisi més recent fins ara (CYP2C19 Genotype, Clopidrogrel Metabolism, Platelet Function, and Cardiovascular
Events), tot i que van afirmar que segons el genotip de l’isoenzim CYP2C19 hi havia diferent taxa de resposta al clopidogrel, això
no presentava una associació significativa amb l’aparició d’esdeveniments cardiovasculars, que seria la traducció clínica d’aquest
fenomen. Altres fàrmacs relacionats amb el polimorfisme de CYP2C19 són citalopram, escitalopram, diazepam, omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol i voriconazol.

Com veiem, és comú no poder demostrar efectes clínics tot i tenir troballes genètiques (polimorfisme) i fenotípiques (menor o
major metabolització del fàrmac).
També s’han descrit polimorfismes en la fase II, quan passem de metabòlits intermedis a derivats d’excreció, mitjançant la
conjugació (polarització de les molècules):
 El més ben estudiat és el que afecta l’enzim TPMT (tiopurinametiltransferasa), on un 1-3% de la població són
metabolitzadors lents, i té efectes en l’azatioprina i la mercaptopurina (degraden pitjor la tioguanina i tenen més
leucopènia). És monogènic. Estratègies:
o Clínica: anar fent analítiques i determinar si fa més leucopènia
o Fenotip: determinar només l’enzim
o Determinació genètica
 Un altre és l’enzim NAT-2 (N-acetiltransferasa 2), on hi ha un 10-60% de metabolitzadors lents, i pot tenir efectes en la
isoniazida, hidralazina i les sulfamides.
 UDPGT1A1 (UDP glucoroniltransferasa), amb un 10-15% de metabolitzadors lents, relacionat amb la metabolització de
l’irinotecan.
 Pseudocolinesterasa plasmàtica, amb 1-5% de metabolitzadors lents, afecta la succinilcolina.

En el cas de l’enzim TPMT, és un únic gen el responsable de l’enzim i el que pot patir, per tant, el polimorfisme (el normal és el
TPMT *1/*1, hi ha fins a 20 variants, com TPMT*2, TPMT*3A, etc). Tant l’azatioprina (que passa a mercaptopurina) com la
mercaptopurina són profàrmacs que cal transformar en tioguanines. L’enzim TPMT el que fa és eliminar els metabòlits tòxics
que es formen en aquest pas al fàrmac actiu. Aquests metabòlits tòxics provoquen leucopènia, ja que provoquen toxicitat en la
medul·la òssia. En els caucàsics, el 86-97% de la població no presenten el polimorfisme, un 6-11% són heterozigots i un 0,03% són
homozigots. En el cas dels heterozigots, el risc de leucopènia és 4,6 cops superior al de la població general, mentre que en els
homozigots és de 18,6 cops. Què podem fer per controlar això? El més fàcil és fer analítiques i controlar els leucòcits, i anar
ajustant la dosi segons les variacions analítiques que detectem; una altra opció és determinar el genotip de TPMT o el seu
fenotip, que seria l’activitat de l’enzim.

Trobem diferents posicionaments respecte a què caldria fer:

 L’agència americana de qualitat AHRO diu que hi ha suficient evidència per a determinar el genotip en comparació amb la
monitorització de rutina amb controls d’analítica sanguínia i la clínica, pel que recomana fer-ho.
 El Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC) opina que cal determinar el genotip, per tal de poder
identificar els individus i, llavors:
o disminuir la dosi inicial d’AZA, 6-MP (30-70%) i TG (30-50%) en els heterozigots.
o en els homozigots disminuir la dosi inicial 10 vegades o seleccionar altres fàrmacs.
 L’Associació Americana de Gastroenterologia recomana la determinació del fenotip (activitat TMTP) i no del genotip.
 La Societat britànica de gastroenterologia no precisa determinació de fenotip ni genotip.
 la FDA recomana la determinació del fenotip o del genotip.

Així doncs, veiem que tot i disposar de les mateixes dades objectives, les recomanacions varien, tot i ser aquest precisament un
dels més ben determinats, en estar només un sol gen implicat. Tot i les recomanacions variables, a molts llocs es fa: a Bellvitge,
per exemple.

6.5. Variacions Genètiques Dels Receptors Dels Fàrmacs O Les Dianes Farmacològiques
No ha comentat la taula
DIANA FÀRMACS
Receptors β1 Bloquejants β1 adrenèrgics
Receptors β2 Agonistes β2 adrenèrgics
Receptor D3 Agonistes dopaminèrgics
Canals de potassi Claritromicina, cisaprida, terfenadina, quinidina
ECA IECA
VKOR Warfarina, acenocumarol
5-lipooxigenasa antileucotriens

L’únic que ha destacat ha estat el polimorfisme per a l’enzim convertidor de l’angiotensina (ECA), que, com fàcilment se suposa,
afectarà als IECAs. S’han realitzat assajos clínics i, posteriorment, meta-anàlisis, on s’ha conclòs que no és útil determinar el
genotip, ja que no és predictor de resposta al tractament anti-hipertensiu ni útil per a disminuir el risc cardiovascular dels
pacients. Això és lògic perquè, com es pot veure en la imatge que representa l’eix renina-angiotensina, s’han determinat molts
polimorfismes (número entre parèntesis) en diferents enzims, per això determinant un sol polimorfisme (el d’ACE) no podem
predir la resposta final.
La dificultat de poder predir la resposta a un fàrmac es deu molts cops al gran nombre d’enzims que poden veure’s implicats,
cadascun dels quals pot tenir o no diferents polimorfismes.

S’han estudiat molt bé els polimorfismes o alteracions genètiques que condicionen efectes a nivell de cèl·lules tumorals, com en
el càncer de mama, on se sap que un sub-grup sobre-expressen el receptor HER2, condicionat per un oncogen, que comporta
una producció excessiva d’aquest receptor. Avui en dia, hi ha fàrmacs que s’utilitzen específicament per tractar el càncer de
mama que expressen HER2: el trastuzumab específicament actua sobre aquest receptor, pel que s’han fet estudis on s’avalua
l’addició del trastuzumab a la quimioteràpia convencional en el tractament del càncer de mama avançat. Aquests estudis han
demostrat que, en les dones que sobre-expressen el receptor, afegir aquest anticòs monoclonal suposa un benefici clínic. Així
doncs, en el cas del trastuzumab, sí que és útil determinar l’expressió d’HER2 (fenotip) de les cèl·lules cancerígenes, ja que ens
podrem beneficiar d’un tractament específic.

La taula següent només és per il·lustrar la importància que tenen diversos biomarcadors en l’oncologia que poden aplicar-se a
la clínica. No cal saber-se-la.

6.6 Altres Polimorfismes

Un altre biomarcador amb traducció clínica és el gen de la interleukina B28 (ILB28), que s’ha relacionat amb la resposta al peg-
interferó i la ribavirina en el tractament de l’hepatitis C. Els pacients que tenen el polimorfisme CC d’aquest gen tenen una millor
resposta que la població general, que té el polimorfisme TT. Això s’ha utilitzat en la pràctica clínica, però avui en dia està
desfasat, ja que hi ha un nou tractament per a l’hepatitis C.

Les gràfiques mostren la resposta viral sostinguda

amb peg-interferó i rivabirina.

No només són importants els polimorfismes en les

nostres pròpies cèl·lules: precisament, en el cas de
l’hepatitis C, la presència del polimorfisme Q80K
del genotip 1 del virus prediu la resposta al fàrmac
Simeprevir, en aquest cas, mala resposta, pel que
aquest fàrmac l’obviarem en pacients que
presentin virus amb aquest polimorfisme.
També s’han descrit molts polimorfismes relacionats amb els antígens leucocitaris humans (HLA). D’aquests, cal destacar el
HLA B*5701, ja que té una traducció clínica: en pacients que han de rebre el fàrmac antiretroviral abacavir, es determina el
marcador que es relaciona amb una reacció d’hipersensibilitat molt greu, que afecta un petit grup de població. En un assaig
clínic que es va realitzar per tal de demostrar aquest fet, a un grup se li determinava sistemàticament aquest polimorfisme,
apartant llavors els que eren positius per al HLA B*5701; mentre que a l’altre no, només se li feia el seguiment clínic habitual: als
resultats, un 3% del grup dels pacients a qui se’ls havia determinat l’HLA presentava la reacció, enfront un 8% dels no
determinats  demostrant la utilitat de la determinació del polimorfisme (si el té es descarta el tractament).

En la següent taula es mostren diferents polimorfismes relatius als antígens leucocitaris humans, que no cal saber-se.
HLA FÀRMAC RAM
B*1502 Carbamazepina S. Stevens-Johnson
DRB1*1501
DBQ1*0602 Amoxicil·lina-clavulànic Hepatitis
DRB5*0101
DQ7 Pirazolones Agranulocitosi
A29, B12, DR7 Sulfamides S, Lyell
B38, DR4, Q3, CW*7,
DQB*0502, DRB*0101, Clozapina Agranulocitosi
DRB3*0202
B*5701, DR7, DQ3 Abacavir Reacció hipersensibilitat
DR4 Hidralazina Lupus eritematós sistèmic

6.7. Conclusions
En un article recent, s’analitzaven totes les fitxes dels medicaments de la FDA on sortien biomarcadors d’origen genètic i
s’analitzava el grau d’evidència clínica que sustentava el fet d’aquell biomarcador i la seva utilitat en aplicar-ho (tenir traducció
clínica). Van veure que només el 49% aproximadament tenia un grau d’evidència clínica convincent i/o adequada; i si ens fixem
en la utilitat clínica, aquesta baixava al 15%. Hi havia variabilitat entre especialitats, però: a l’oncologia és on hi ha millor
validesa i utilitat clínica, del 75% i 14% respectivament; en neuropsiquiatria o gastroenterologia, per exemple, la utilitat clínica
era del 0%.

L’estudi també feia referència a fàrmacs, el professor només ha comentat alguns exemples de fàrmacs paradigmàtics: abacavir
té validesa i utilitat clínica, el clopidogrel té validesa però no utilitat clínica, carbamazepina té validesa però no utilitat clínica,
fluorouracil no tenim ni validesa ni utilitat clínica.

Com hem pogut anar observant al llarg del tema, molts polimorfismes dels explicats tenen una traducció fenotípica, en relació a
la metabolització dels fàrmacs, per exemple, però pocs tenen repercussió clínica.

6.8. Farmacocinètica Clínica I Monitorització De Medicaments

No sempre podem predir a partir de la dosi inicial de fàrmac quin serà

l’efecte que aquest tindrà. En aquests casos que no ho podem predir, la
farmacocinètica clínica serà l’eina que utilitzarem. La biodisponibilitat,
volum de distribució, etc seran conceptes importants relacionats amb la
farmacocinètica. L’aclariment és fonamental, ja que ens integra
aspectes metabòlics i d’eliminació, els programes que s’utilitzen en
farmacocinètica per tal de precisar la dosi que cal d’un fàrmac utilitzen
fonamentalment el volum de distribució i l’aclariment per tal de predir
la concentració i efecte del fàrmac.

Cal saber que la semivida d’eliminació és un paràmetre indirecte, que

s’estableix a partir del volum de distribució i l’aclariment, per això
aquest dos paràmetres són tan importants.

Aquesta diapositiva no la va comentar, però

il·lustra paràmetres que potser val la pena
tenir clars:
La semivida d’eliminació (dependrà del clearance i del VD del fàrmac,
que ens portarà al canvi de dosificació...) ens determina diferents tipus
de cinètica:

 Tenim cinètica de tipus 1, on a partir de la dosi determinada,

podem predir quina serà la semivida d’eliminació del
medicament, ja que és una proporció constant.
 No tots els fàrmacs segueixen una cinètica d’eliminació tipus 1: un
exemple n’és la fenitoïna, el rang de dosificació fa que les
concentracions puguin variar molt, ja que té una cinètica de tipus
0. Aquí té utilitat la monitorització de les concentracions
plasmàtiques.
 En la imatge veiem la diferència entre un fàrmac que té cinètica de
tipus 1 (dalt) i un altre que no (baix).

Un altre concepte destacat és el d’Steady State o equilibri estacionari:

és la concentració en estat estacionari, és a dir, el moment en què la
velocitat d’absorció és igual a la d’eliminació; les concentracions, són
per tant, constants i podem predir un efecte continuat. Aquest estat
s’assoleix passades entre 3 i 5 semi-vides d’eliminació.

Marge terapèutic: rang de concentracions del fàrmac en que tindrem

l’efecte terapèutic desitjat (no efecte – marge terapèutic- tòxic), tots
els fàrmacs en marge terapèutic estret caldrà monitoritzar-lo per a
evitar els efectes indesitjats.

6.9. Monitorizació Dels Fàrmacs

Quan no podem predir l’efecte d’un fàrmac a partir de la dosi, hem de mirar si la farmacocinètica clínica ens pot ajudar,
intentant veure si la concentració en sang (en lloc de la dosi) es pot relacionar amb l’efecte. La monitorització significa control,
seguiment i podem mirar-ho de diferents maneres: determinant les concentracions plasmàtiques (en aquells en que no es
relacioni tant l’efecte clínic i la dosi), per criteris clínics (en un diürètic, mirem la diüresi i el pes, per exemple), constants vitals
(en un antitèrmic, mirant la temperatura, o amb els antihipertensius, mirant la TA) o amb paràmetres bioquímics
(hipoglucemiants, mirant la glucèmia; càrrega viral en antiretrovirals)... Algunes poques vegades sí que determinem la
concentració plasmàtica, però no és sempre necessari per a determinar l’efecte del fàrmac, com hem vist.

El marge terapèutic sempre va relacionat amb les concentracions plasmàtiques: és el rang de concentracions en el qual podem
predir que hi haurà resposta terapèutica; per sota, les concentracions no s’associen amb resposta; per sobre, podem tenir
toxicitat. Acadèmicament és molt clar, però no ho podem aplicar de manera rutinària en la pràctica clínica, ja que hi ha
variabilitat interindividual, algú pot estar per sota i tenir resposta o per sobre i no presentar toxicitat: cal relacionar-ho amb la
clínica que presenti el pacient.

6.10 Justificació de la monitorització:

 Fàrmacs amb un marge terapèutic estret
 Fàrmacs amb comportament cinètic variable
 Fàrmacs amb dificultat de valorar clínicament la seva eficàcia o toxicitat:
o Ús profilàctic (prevenció de convulsions febrils amb fenobarbital)
o Objectiu terapèutic és absència d’un símptoma (desaparició de crisis epilèptiques)
o Efectes tòxics inespecífics (nàusees o vòmits poden ser causades per una gastritis o bé per una intoxicació
digitàlica)
 Individualitzar la dosi; quan iniciem un tractament i volem tenir un nivell de referència.
 Control de l’adherència al tractament.
 Avaluació de la manca de resposta al tractament.
 Útil en fàrmacs d’introducció recent.
 Canvis de dosi o de situació clínica.

Quan no cal monitoritzar:

 No té sentit quan el marge terapèutic és ampli.
 Innecessari en fàrmacs amb efectes avaluables clínicament
 Ineficaç si no hi ha relació entre concentració-efecte.
6.11. Exemples

Digoxina
 Rangs de referència (específics per patologia):
o Fibril·lació auricular amb funció ventricular conservada: 0,8-2 ng/ml
o ICC: 0,6-1,2 ng/ml
o General: 0,8-2 ng/ml

 Cal disminuir dosi en cas d’hipocalcèmia, hipopotassèmia, hipomagnèssemia i hipertiroïdisme. (en alt d’ions i HTD)
 No superar la dosi de 0,125 mg diaris en pacients > 80 anys excepte arítmies auriculars.
 Disminuir dosi en cas d’insuficiència renal quan:
o Filtrat glomerular entre 30 i 60: 0,125 mg diaris
o Filtrat glomerular inferior a 30 i hemodiàlisi: 0,125 mg cada 48 ó 72 hores.

Valproat
 Evitar en insuficiència hepàtica (metabolisme hepàtic)
 Determinació de nivells:
o En cas de perfusió IV cal realitzar l’extracció entre 24 i 48 h post-infusió.
o En cas de tractament oral, l’extracció es duu a terme entre 2 i 3 dies després de la primera dosi. Abans de
l’administració.
 Rang terapèutic: 50-150 μg/ml (Rang petit q obliga a monitoritzar (si el donem per evitar convulsió no ens podem permetre
que el pacient convulsioni per saber que no estaven a dosi correcta ja no només per evitar overdose)).

Situacions en què es recomana la monitorització terapèutica d’antiepilèptics

 Necessitat de reduir el risc de recidives de crisis epilèptiques ajustant concentracions sèriques.
 Sospita de toxicitat o quan hi hagi incertesa als signes i símptomes atribuïbles a toxicitat depenent de la concentració
d’antiepilèptics.
 Epilèpsia mal controlada.
 Embaràs; en cas de pacients ben controlades es recomana determinar les concentracions sèriques amb periodicitat
trimestral.

Vancomicina
 Determinació de nivells:
o Nivell vall (predosi); entre 5 i 30 minuts abans d’administrar. S’ha de situar entre 5-10 μg/ml.
o Nivell pic (postdosi). S’ha de situar entre 20-40 μg/ml. A la pràctica clínica no resulta necessari.
o En infeccions complicades com endocarditis, osteomielitis, meningitis o pneumònies nosocomials per S. aureus es
recomanen nivells vall més elevats. (monitoritzarem per saber q assolim els nivells prou alts)
 Si el FG > 60 ml/min es realitza un control setmanal de la funció renal.
 Si el FG < 60 ml/min es determina la concentració sèrica del fàrmac.

Conclusions
 L’objectiu de la monitorització és trobar un balanç entre la màxima eficàcia i la mínima toxicitat d’un fàrmac individualitzant
de la dosi a través de la determinació analítica de les concentracions de fàrmac del pacient.
 La individualització passa per conèixer les dades de la situació clínica del pacient.
 Fàrmacs habitualment monitoritzats: immunosupressors, liti, digoxina, valproat, amikacina, vancomicina, gentamicina i
fenitoïna.

Objectius de la farmacocinètica clínca

 Individualització posològica i optimització dels tractaments farmacològics.
 Assoliment de la màxima eficàcia terapèutica.
 Minimització dels efectes adversos.
 Detecció diagnòstica de respostes anòmales.
Quan fem l’extracció de les mostres? El medicament ha d’haver arribat a la fase d’Steady State per a què sigui fiable el seu
efecte. Si no, no té sentit fer la determinació, ja que no haurà assolit la màxima concentració. Generalment la determinació la
fem abans de la següent administració, quan està en la concentració mínima.

Antibiòtics: en la vancomicina, per exemple, es fan determinacions en la fase vall (predosi) i pic, ja que el pic determina l’eficàcia
i la vall, amb la toxicitat. Els marges (que no s’han de saber) varien segons el tipus d’infecció, etc, són flexibles. En aquests
antibiòtics (aminoglicòsids), la nefrotoxicitat es relaciona més amb la vall, com hem dit, però la ototoxicitat amb el pic. Pel que fa
a l’eficàcia, com que els aminoglicòsids són concentració-depenents, el més important és la dosi màxima a la que s’arriba.

Antiepilèptics: és important fixar-se en la fenitoïna, ja que la determinem també lliure. La fenitoïna s’uneix molt a l’albúmina, i
en situacions d’hipoalbuminèmia, és molt difícil, a partir de la fenitoïna total, predir l’efecte de la fenitoïna. Per exemple, en una
pacient amb hipoalbuminèmia, ens podem trobar que la fenitoïna total es troba en el rang alt, pel que volem baixar-la pel risc de
toxicitat, però la fenitoïna lliure ens diu el contrari. En cas d’hipoalbuminèmia, ens hem de fixar en la fenitoïna lliure.

Immunosupressors: no els determinem en sèrum, sinó en sang total, ja que es concentren molt als hematies.

D’altres fàrmacs, el més destacat és la digoxina, cal tenir en compte que té un rang terapèutic diferent si l’utilitzem com a
inotròpic o com a cronotròpic: com a inotròpic (en la insuficiència cardíaca), el rang és més baix que si l’utilitzem com a
cronotròpic (fibril·lació auricular). El rang per si sol no és útil, hem de tenir molt present la clínica en el cas de la digoxina, ja que,
podem trobar un pacient amb hipopotassèmia que tingui un rang terapèutic normal però presenti clínica d’intoxicació, ja que la
situació en la què es troba el fa més sensible a la digoxina.

Es té una fitxa de cada pacient, amb els formularis de determinació plasmàtica recullen moltes dades del pacient: sexe, edat,
pes, comorbiditats, pautes dels medicaments i, molt important, el motiu de determinació. També es destaca en quin moment
s’ha realitzat l’extracció. Exemples: pacient que rep vancomicina. S’introdueixen les dades al programa i aquest ens dóna les
dades vall i pic i les comparem amb les de referència, i ens diu si cal augmentar la dosi per estar dins del rang, etc.
Si arriba a un llindar tòxic s’avisarà al facultatiu que el prescriu per a q la baixi individualitzant.

6.13. Preguntes D’aquest Tema

1. Indiqui quin dels següents biomarcadors de polimorfismes genètics ha demostrat tenir validesa científica i utilitat clínica:
A. HLAB5701 per l’Abacavir
B. CYP2C19 pel Clopidogrel
C. HLAB1502 per la Carbamazepina
D. CYP2C9 per la Warfarina

2. Indiqui quin dels següents no és un requisit per fer una determinació de concentració plasmàtica d’un fàrmac:
A. Àmplia variabilitat interindividual entre la dosi i la concentració plasmàtica del fàrmac
B. Marge terapèutic ampli
C. Bona relació entre les concentracions i els efectes terapèutics o tòxics
D. Fàrmacs que no es metabolitzen en metabòlits actius

3. Quin no monitoritzaries? Teicoplanina.

 Tema 7: Variabilitat Interindividual I Ús De Medicaments En Circumstàncies Patològiques

Part 1: Ús de fàrmacs en la insuficiència renal

En la insuficiència renal el paràmetre farmacocinètic que més s’afecta a nivell pràctic és la semivida d’eliminació (que es veu
condicionada per la disminució de l’aclariment). De cara a la pràctica clínica, ens interessa identificar quins fàrmacs s’eliminen
per via renal inalterada (exemple: atenolol) i els que s’eliminen per via hepàtica (exemple: warfarina). Hem de tenir en compte,
però, que hi ha fàrmacs d’eliminació hepàtica que poden produir toxicitat renal (poden tenir un metabòlit actiu tòxic).

El que ens preocupa en aquests pacients és que amb la pauta de dosificació que estiguem utilitzant ens trobem en un rang tòxic.
Com que es redueix l’aclariment, augmenta la semivida d’eliminació. (ADME: absorció, distribució, metabolisme i excreció)

Quantes semivides d’eliminació han de passar per que hi hagi concentracions estables del fàrmac  resposta 5 semivides
d’eliminació (possible preg d’examen)

Quins són els paràmetres de funció renal que il·lustren l’alteració en l’eliminació dels fàrmacs? Tenim dues: secreció tubular
(aclariment de l’àcid paraaminohipuric - PAH) i el filtrat glomerular.
I d’aquests paràmetres, quin és el que hem de tenir com a referència? El filtrat glomerular. En funció del grau d’afectació del
filtrat glomerular haurem d’ajustar en major o menor mesura.

Els objectius que ens hem de marcar en aquest apartat de la classe són:
 Conèixer els fàrmacs d’eliminació renal inalterada (o els seus metabòlits actius)
 Valorar la funció renal (filtrat glomerular  el més important) del pacient (aclariment de creatinina)
 Ajustar la dosi segons la funció renal o segons la fixa tècnica (modificant la dosi i/o interval depenent del medicament)
Quines fonts d’informació ens permeten conèixer quins medicaments hem d’ajustar?
 Goodman & Gilman’s: tenim unes taules al final que parlen de biodisponibilitat, volum de distribució, semivida d’eliminació
i excreció urinària inalterada. Aquesta darrera variable ens interessa per saber si s’elimina o no inalterat. Exemple: el
paracetamol es metabolitza a fetge i s’elimina molt poc inalterat (3%), l’amoxicilina s’elimina principalment per via renal
(90%), la digoxina té eliminació mixta però s’elimina bàsicament pel ronyó, l’enalapril sí que s’elimina per via hepàtica però
el seu metabòlit actiu (l’enalaprilat) s’elimina en un 88% pel ronyó inalterat [la majoria de IECAs estan en aquesta tessitura],
l’al·lopurinol s’elimina en un 12% pel ronyó però el seu metabòlit actiu sí que ho fa en major quantitat i l’haurem de vigilar
atès que és molt tòxic.
 Web de l’AEMPS: A la fitxa tècnica del medicament ens parlarà del seu ús en la insuficiència renal.
 Web de la SEN (Societat Espanyola de Nefrologia): Hi ha un apartat que diu “Nefrologia al dia” on hi ha una secció
anomenada “Ajuste de fármacos en la insuficiencia renal”.

Hi ha grups farmacològics utilitzats per una mateixa indicació on

un grup s’ha d’ajustar i l’altre no (exemple: hipertensió arterial
on IECAs s’han d’ajustar i bloquejants dels canals de calci no).
Després hi ha casos on dins d’un mateix grup farmacològic hi ha
fàrmacs que s’han d’ajustar i d’altres no (exemple:
digoxina/digitoxina, atenolol/propanolol, heparines BPM/ACOs).
És important de cara a triar el fàrmac.

En quant als antibiòtics, tant els betalactàmics com els

aminoglucòsids s’han d’ajustar (està malament a la taula). En
quant a macròlids i quinolones cal anar al detall. En el cas dels
antidiabètics depèn del fàrmac, com també succeeix amb els
psicofàrmacs (tot i que pensem que per ser psicofàrmacs seran
liposolubles).

I com ajustem la dosi? El Goodman no ens serveix i la fitxa tècnica potser sí que ens dona alguna informació. La web de la SEN sí
que ho fa i també de tant en tant surten publicacions (exemple: Butlletí d’informació terapèutica) que ens diuen com ajustar
aquells medicaments més freqüents.

Contra menys interval de dosi és lògic que hi haurà menys pics i estem
davant un risc menor de fer pics que arribin a prop de la toxicitat i baixades
que arribin a prop de la inefectivitat terapèutica (oscil·la menys la
concentració plasmàtica i estàs sempre més a prop del rang terapèutic). En el
90% dels casos, però, s’ajusta per dosi i no per interval.

Veiem l’exemple d’una taula de com fer l’ajustament als

IECAs en funció del filtrat glomerular. Tenim més
problemes amb els IECAs que amb les estatines o
l’omeprazol. L’alopurinol torna a sortir atès que l’hem
d’ajustar a causa del seu metabòlit tòxic i és per això que
hem de ser estrictes amb el seu ajustament.
De psicofàrmacs hem de tenir al cap la paroxetina i la venlafaxina, que són bastant utilitzats i s’han d’ajustar. Tot i que sí que és
veritat que per molts psicofàrmacs no cal fer ajustament (per la lipofilitat), tal i com s’observa a la taula.

D’antidiabètics és important recordar la

metformina (fàrmac d’elecció en la DM2). En
insuficiència renal molt avançada s’ha d’evitar i
en casos no tan greus també s’ha de fer un
ajustament important que cal recordar.
L’insulina, l’altre antidiabètic més emprat,
també s’ha d’ajustar. I si ens fixem,
l’ajustament acostuma a ser per dosi i no per
interval un altre cop. De la resta hem de veure
que hi ha que s’han d’ajustar més i d’altres que
no s’han d’ajustar.

Dels anticoagulants recordar que en els orals i en les

heparines no fraccionades no s’ha d’ajustar dosi
mentre que en les heparines fraccionades sí que hem
de tenir en compte les alteracions en la funció renal.

Ha recordat la paradoxa dels anticoagulants: contra

major pes molecular menys triguem en eliminar-ho atès
que aquests són captats pel SRE. Els de menor pes
molecular (HNF, fondaparinux), en canvi, al haver-se
d’eliminar per via renal triguen més en eliminar-se.

La digoxina hem vist que s’elimina en un 60% per via renal inalterada. Té un ajustament dur i de tots els que hem vist és l’únic
amb ajustament dosi-interval. I és que a la que els nivells sèrics augmenten a 2ng/ml la toxicitat es dispara.
Part 2: Ús de fàrmacs en la insuficiència hepàtica

Aquí la cosa és més complicada que a la IR. Aquí les alteracions no són només
farmacocinètiques (com a l’IR) sinó que també ho són farmacodinàmiques. Les
alteracions seran importants en la malaltia crònica avançada (exemple: cirrosi)
i en la malaltia aguda greu (però en el cas de les hepatitis més greus com
l’hepatitis fulminant, sinó potser no són tan importants). Aquí és difícil ajustar
la dosi perquè tenim una manca d’una mesura de la funció hepàtica que
s’assembli a la del filtrat glomerular i que permeti construir taules com les que
hem observat en el cas de la insuficiència renal.

Veiem un quadre on veiem les

alteracions que es donen en la
malaltia hepàtica:

 El primer que pensaríem és que la massa hepatocel·lular està disminuïda i, com a conseqüència, l’activitat enzimàtica. És
cert, però NO ÉS LA ÚNICA ALTERACIÓ.
 La concentració d’albúmina és menor i, en funció del grau d’alteració, poden aparèixer competidors com substàncies
endògenes (exemple: la bilirubina) que desplacin fàrmacs lligats a l’albúmina.
 El flux sanguini hepàtic també es pot veure compromès (sobretot a les cirrosi) de manera que es produeixen shunts que
fan que hagi fàrmacs que no passin pel fetge.

I com ajustarem les dosis si no tenim una mesura com el FG?

És cert que tenim dades clíniques útils per sospitar malaltia hepàtica crònica i
malaltia hepàtica avançada. També tenim algunes proves de laboratori que
poden ser orientatives: concentracions d’albúmina (<30g/dL) i INR (>1,2). El
problema és que són qualitatives i no quantitatives com l’aclariment de
creatinina. També tenim una classificació de gravetat: el Child-Pugh i hi ha casos
on ens diuen que en funció d’aquesta classificació segons el grup (B o C
principalment) no es pot donar el fàrmac.

Hem de conèixer determinades característiques del fàrmac:

 Eliminació renal inalterada vs biotransformació hepàtica
 Fàrmacs amb biotransformació hepàtica
o % biotransformat (vs eliminació renal inalterada)
o Coeficient d’extracció hepàtica (o metabolisme de primer pas): quantitat de fàrmac que desapareix de l’organisme
en el primer pas pel fetge. Independentment de si el fàrmac es biotransforma o no, aquest pot veure’s augmentat
simplement per una disminució del metabolisme de primer pas.
o Grau de fixació proteïnes plasmàtiques
o Vies metabòliques principals (reacció fase I vs reacció fase II). És important conèixer que en els hepatopatas
s’afecten més les reaccions de fase I que les de fase II. És important que dins d’un mateix grup de fàrmacs alguns
s’afecten més per fase I (reducció, oxidació...) que per fase II (glucoronació...).

En aquest cas, la informació l’haurem de treure del Goodman i de l’AEMPs, però aquí no tenim les taules de la SEN. El Goodman
ens torna a dir quins fàrmacs tenen eliminació renal o hepàtica.
De cara al maneig, parlem de 3 grups de fàrmacs:
a) Flux-hepàtic dependents
b) Dependents de la capacitat metabòlica (baixa fixació a proteïnes plasmàtiques)
c) Dependents de la capacitat metabòlica (alta fixació a proteïnes plasmàtiques)
Tenim un primer exemple de fàrmacs flux-hepàtic dependents que
inclou molts fàrmacs (ens quedarem amb el clometiazol i el labetalol).

Són fàrmacs amb un metabolisme de primer pas molt important. En el cas del primer desapareix en un primer pas pel fetge un
90% i en el segon un 70%. S’ha d’anar molt en compte perquè si el fetge està malalt augmenta molt la biodisponibilitat. Per ser
dependents de flux han de tenir una metabolització hepàtica per primer pas hepàtic >70% (exemples: clometiazol, labetalol,
petidina, verapamil). Les conseqüències són: menys aclariment, més vida mitja, més biodisponibilitat, més concentració
plasmàtica.

Del segon grup de fàrmacs hem tenim com a prototip el paracetamol (es fixa
poc a proteïnes). Té el problema de l’aclariment però no el de la
biodisponibilitat. Al baixar l’aclariment (metabolisme hepàtic) augmentarà
la semivida d’eliminació.

Els fàrmacs del tercer grup es fixen molt a proteïnes. Són exemples la
clindamicina i el diazepam. Succeeix igual que amb el paracetamol,
disminueix l’aclariment però no augmenta la biodisponibilitat. Les
conseqüències solen ser: menys aclariment, més semivida d’eliminació i
més fracció lliure.

S’expliquen separats als de baixa fixació de

proteïnes perquè a vegades la fixació a
proteïnes compensa la disminució de
l’aclariment i pot succeir fins i tot que aquest
augmenti (la fracció lliure es distribueix més
fàcilment i s’ofereix més als òrgans
d’eliminació). Són exemples la fenitoïna i el
lorazepam (aquest darrer té una segona
explicació afegida: té més eliminació fase II
que el diazepam, la qual ja s’ha dit que no
s’altera tant en el pacient hepatopata).
En general cal dosis més baixes per a fàrmacs metabolitzats al fetge.
Les recomanacions amb més consens a l’hora d’ajustar les dosis són:
 Si el metabolisme de primer pas és alt (>70%) la reducció per via
oral ha de ser molt important (50-90%) – en alguns casos pot
arribar-se a donar un 10% de la dosi - i menys important per via
parenteral (50%).
 Si eliminació fase I sense metabolisme de primer pas important
cal fer una reducció igual per via oral que parenteral (25-50%).
 Si glucoronidació (eliminació fase II) mantenir dosi habitual. No
ens hem d’oblidar del pacient, haurem de fer un seguiment.

A més, cal considerar la funció renal per a fàrmacs eliminats de forma inalterada, atès que no és estrany que aquesta es trobi
afectada en el pacient amb malaltia hepàtica.

Per acabar, cal tenir en compte que en el malalt hepàtic també ens trobem davant alteracions farmacodinàmiques. Pot haver:
 Augment de risc d’encefalopatia hepàtica: hipnosedants i opiacis, diürètics de nansa, fàrmacs que produeixen
restrenyiment. Pensar que el tractament de l’encefalopatia hepàtica inclou l’ús de laxants per entendre el tema del
restrenyiment!
 Augment de risc de depressió del SNC (Fd + Fc)
 Augment de risc d’hemorràgia (acenocumarol)
 Augment de risc per hepatotoxicitat (paracetamol). Fins a 4 grams.
 Augment de risc per insuficiència renal (AINE, IECAs)

PREGUNTES
Indiqui quin és el paràmetre farmacocinètic que es veu més alterat en la insuficiència renal? D)Semivida d’eliminació
Indiqui quin del següents fàrmacs té una eliminació dependent del flux hepàtic i veu augmentada la seva biodisponibilat en el
pacient cirròtic? B)Labetalol
 TEMA 8. Teràpies alternatives i complementàries
Placebo:
Definicions:
 Diccionari enciclopèdic de medicina: Fals medicament preparat amb el mateix aspecte (gust, forma, color, pes, etc.) que un
medicament determinat, però que només conté productes inerts sense cap principi actiu. Són emprats en farmacologia
clínica per a aconseguir un efecte psicoterapèutic, a fi de diferenciar l'efecte real d'un medicament en assaig de l'efecte
degut a la suggestió.
 Diccionari de la RAE:
o Sustancia que, careciendo por si misma d’acción terapèutica, produce algun efecto curativo en un enfermo si este la
recibe convencido de que esta sustancia posee realmente tal acción.
o Intervenció dissenyada per simular una teràpia mèdica, que no té efecte específic sobre la condició a la que s’aplica.
o Qualsevol procediment terapèutic que objectivament no té acció específica per al procés patològic en tractament.

Tipus de placebo:
 Placebo pur o inactiu: Element o substància inert, sense ingredients farmacològicament actius.
 Placebo impur o actiu o pseudoplacebo: Substància, intervenció o mètode terapèutic que té acció farmacològica, clínica o
física coneguda per algunes malalties, però no per a la condició per a la que es prescriu. Si q té una substància però no té
efecte per a la malaltia que volem curar (per exemple vitamines per al dolor).

Efecte placebo
 Efecte beneficiós associat a l’administració d’un placebo, i que no pot ser atribuït a les seves propietats intrínseques, sinó a
les que la seva administració provoca.
 Modificació, que pot ser fisiològicament demostrable, que es produeix en l’organisme com a resultat de l’estímul
psicològic induït per l’administració d’una intervenció sense acció intrínseca per si mateixa.
 Efecte psicològic, fisiològic o psicofisiològic de qualsevol intervenció terapèutica que és independent de l’efecte específic
de la intervenció.

Efecte nocebo
 Efectes no desitjats associats amb l’administració d’un placebo, que no poden ser explicats per les seves propietats
intrínseques o mecanisme d’acció.
 Aquests efectes són idiosincràtics i no dosi-depenent i poden manifestar-se com efectes negatius biològicament no
plausibles de les teràpies actives.

Factors que intervenen el l’efecte placebo:

 Evolució història natural de la malaltia
 Quantitat i qualitat de l’atenció mèdica
 Actitud positiva del pacient front a la malaltia i l’adherència al tractament
 Expectatives de milloria i condicionament d’experiències prèvies que tenen els pacients. La que sembla que més condiciona
l’efecte.

Estudi Placebo interventions for all clinical conditions (review): Les conclusions són que no es veu igual l’efecte placebo en totes
les malalties i que és més freqüent en les variables que diu el pacient (subjectives) que no en les que objectiva el metge.

Altres observacions són que a més mida més efecte placebo, el color, a més blanques més efecte placebo (dependrà de l’efecte
desitjat, en l’estimulació millor les taronges, les blaves tranquil·litzen..., en funció del preu també és diferent, i també depenent
de la cultura...)

Neuroquímica de l’efecte placebo

 Implicació dels opioides endògens i la dopamina.
 L’efecte analgèsic d’un placebo es bloquejat per la naloxona.
 Pacients amb dolor crònic que responen al placebo tenen majors concentracions d’endorfines en líquid cefaloraquidi.
 L’efecte analgèsic del placebo es relaciona amb l’activació de dopamina en el nucli accumbens.
 L’administració d’un placebo s’associa amb un augment d’alliberació de dopamina en l’estriat dorsal en pacients amb
malaltia de Parkinson.
L’efecte placebo és utilitzat per molts metges a la practica clínica assistencial.

Ètica del placebo

 Pràctica assistencial
o Conflicte principis de beneficència i d’autonomia
o Drets d’informació dels pacients en el procés assistencial
 Recerca en els assaigs clínics
o Absència vs existència d’alternatives
o Riscos addicionals dels pacients
o Consentiment informat

Teràpies Alternatives I Complementàries

Es tracta d’un tema molt controvertit. El millor és no tenir prejudicis i aplicar l’evidència. Evidència n’hi ha, l’altra qüestió és la
qualitat d’aquesta evidència en aquestes teràpies.

Definició
 “Pràctiques mèdiques que no segueixen els criteris de la medicina convencional.”
 “Intervencions mèdiques no avaluades amb mètodes científics, els defensors de les quals neguen en gran part la necessitat
d’aquesta avaluació.” Es comenta que sí que hi ha avaluació, l’altra qüestió és que sigui avalat pel mètode científic.
Angell M, Kassirer J-P. N Engl J Med 1998; 339:839-41.

 “Pràctiques terapèutiques que no es consideren actualment una part integral de la pràctica mèdica al·lopàtica
convencional.”
Committee on the Use of Complementary and Alternative Medicine by the American Public, Board on Health Promotion and
Disease Prevention, Institute of Medicine, US National Academies (2005). Complementary and Alternative Medicines in the
United States . Washington, D.C.: National Academy Press.

Cal diferenciar però entre teràpies alternatives i teràpies complementàries:

 Alternatives: S’utilitzen en lloc d’un tractament convencional, són excloents.
 Complementàries: S’utilitzen a més del tractament convencional, no són excloents.

Medicina integrativa
La pràctica de la medicina que reafirma la importància de la relació entre el metge i el pacient, es centra en la persona, s’informa
per l'evidència, i fa ús de tots els enfocaments terapèutics, professionals i disciplines sanitàries adequades per aconseguir la
salut i la curació òptima.

Freqüència d’ús de les teràpies alternatives i complementaries

EUA duu a terme periòdicament enquestes a la població sobre l’ús de teràpies
complementàries i alternatives. L’any 2007 sobre un 40% de la població les
utilitzava. Com veiem a la gràfica, les més utilitzades són els productes naturals i
les tècniques de relaxació amb respiració profunda. L’homeopatia, en canvi,
només és utilitzada per un 2%.

Les molèsties musculoesquelètiques més tractades amb aquestes teràpies són les
lumbàlgies.

Als EUA parlen sobre l’atenció sanitària integral”, on es té un abordatge ampli de la

medicina, tant la convencional com les alternatives i complementàries. Ja hi ha
asseguradores mèdiques privades a EUA que ja inclouen aquestes teràpies.

 A Espanya es diuen teràpies naturals: Estudi

8.2. Fonts De Referència
 Revistes mèdiques: Podem trobar diverses revistes mèdiques que publiquen estudis que tracten sobre aquestes teràpies.
 Llibres: Ernst és un conegut escriptor sobre medicina alternativa i complementària. Escriu “The Desktop Guide to
Complementary and Alternative Medicine” on recull tota una sèrie de símptomes clínics i la seva aproximació des de la
medicina alternativa i convencional.
 Instituts de recerca: El NIH (National Institute of Heath) consta de 27 instituts, un d’aquests, el National Center for
Complementray and Integrative Health, que és accessible i gratuït, fa tot un recull d’aquestes teràpies.

8.3. Classificació

8.3.1. Homeopatia
Sorgeix a finals del segle XVIII. Per controvèrsia entre els mecanicistes i els vitalistes. Els mecanicistes creien en els humors, és a
dir, en que calia treure coses del cos que l’emmalaltien (ex: sangries) A la Revolució Francesa es va perdre més sang amb les
sangries que es van fer que amb les execucions a la guillotina.

Els vitalistes, en canvi, eren contraris a aquesta idea, ells creien en el “curar pel semblant”, és a dir, en el fet de que quelcom que
a algú sà li feia emmalaltir seria allò que al malalt el curaria. També creien en el “principi de la dilució”: els medicaments
homeopàtics són més efectius quan menys fàrmac hi ha, perquè en cada dilució es fa una agitació on en cada una d’aquestes
transmets una energia, energia que et farà curar.

L’homeopatia individualitza molt, és a dir, que dues persones amb un mateix diagnòstic rebran medicació diferent. Això ho
expliquen amb que en la malaltia no només influeix aquesta en la persona sinó també les característiques de la persona i els
seus condicionants.

Evidències de l’homeopatia:
S’han dut a terme revisions sistemàtiques Cochrane sobre la utilització de l’homeopatia en diverses malalties (taula). Com
veiem, en totes elles conclouen que no hi ha beneficis significatius.

Trobem també un article a The Lancet de l’any 2005 on es fa un estudi comparatiu entre homeopatia-placebo i medicina
convencional-placebo. Es tracta d’un metaanàlisi que recollia 100 assajos clínics. Van observar que:
 Quan la qualitat dels estudis era baixa: beneficiaven tant a la homeopatia com a la medicina convencional.
 Quan la qualitat dels estudis era alta: La medicina convencional demostrava superioritat davant del placebo, en canvi,
l’homeopatia no.

Conclusió, la qualitat metodològica condiciona els resultats. És a dir, podem trobar estudis que beneficien l’homeopatia, però cal
veure la qualitat d’aquests. Teòricament pels grans defensors de l’homeopatia, aquesta no provoca toxicitat degut a les
dilucions que es realitzen.
Però, es va dur a terme un estudi l’any 2012 sobre la toxicitat de l’homeopatia. Es van recollir 38 estudis que incloïen un total de
1159 pacients que havien patit reaccions adverses amb medicaments homeopàtics. La majoria casos van ser reaccions adverses
lleus i moderades, 4 mortals. Conclusió: L’homeopatia té un potencial de toxicitat, no està exempta de riscos.
Amb els diversos estudis sobre l’homeopatia es conclou que:
 Hi ha poca evidència per concloure que l’homeopatia és un tractament efectiu per qualsevol condició mèdica
 Tot i que es parla de la dilució per la que passen els medicaments homeopàtics i que per aquest motiu és poc probable
que causin dany això no és així. Els medicaments homeopàtics poden contenir ingredients actius i per tant causar
efectes indesitjats i interaccions medicamentoses.
 Diversos conceptes claus de l’homeopatia són poc consistents en quant a conceptes de química i física. Sorgeixen
dificultats en el moment de dur a terme estudis clínics rigorosos sobre homeopatia.

8.3.2. Acupuntura
Es basa en la medicina tradicional xinesa. Es creu que hi ha 12 meridians o canals (relacionats amb 12 òrgans) per on circula
l’energia i aquesta ha d’estar en equilibri entre el ying i el yang. Quan hi ha desequilibri, hi ha malaltia. L’acupuntura retorna
l’equilibri.

Hi ha molta recerca amb acupuntura i el dolor crònic. La conclusió d’un estudi fet al 2012 respecte a la utilització de l’acupuntura
o bé no acupuntura o bé l’acupuntura simulada, va concloure és millor l’acupuntura. Conclou doncs que hi ha benefici però el
complicat és quantificar aquest benefici (quant disminueix el dolor, a quants pacients el disminueix...)
L’acupuntura pot causar quan no és utilitzada correctament, seriosos efectes adversos com: infeccions, punció d’òrgans,
col·lapse pulmonar, dany al SNC.

8.3.3. Tècniques de relaxació

Trobem diversos tipus de tècniques de relaxació:
 Entrenament autogen
 Tècniques de biofeedback
 Tècniques de respiració
 Imaginació guiada
 Relaxació progressiva
 Autohipnosi

Hi ha també molta recerca en tècniques de relaxació.

Es va dur a terme un estudi en HTA comparant mesures higiènic-dietètiques i les tècniques de relaxació:
Grup-1: Dieta hiposòdica, exercici...
Grup-2: Tècniques de relaxació
En els 2 va haver-hi millores en la TA, és a dir, que assoleixes el mateix efecte per les dues vies.
Inclús van veure que en el segon grup consumien menys medicació. Però es tracta d’un estudi poc fiable, amb 15 pacients en un
grup i 19 en l’altre.

Estudi sobre rehabilitació en Cardiopatia Isquèmica: Va demostrar que des del punt de vista de la percepció de l’estrès era
millor fer tècniques de relaxació.

Estudi sobre ansietat generalitzada: Comparava la teràpia conductista amb les tècniques de relaxació. Va sortir que era molt
superior la primera. En canvi, en ansietat associada a malalties o procediments mèdics, sí era útil la relaxació.
Les tècniques de relaxació doncs:
 Han demostrat eficàcia en: insomni, ansietat associada a malalties o procediments mèdics, cefalea en nens, dolor de part,
nàusees per QT, disfunció en ATM.
 No han demostrat eficàcia en: asma, epilèpsia, fibromiàlgia, cefalea de tensió, síndrome de budell irritable, símptomes de la
menopausa, dismenorrea, trastorn d’estrès postraumàtic, dolor musculoesquelètic...
 En l’ansietat generalitzada, la depressió, els malsons, i la deshabituació tabàquica l’eficàcia ha estat inferior a la teràpia
cognitiva-conductual.

També s’ha dit que la relaxació pot donar efectes indesitjats. Es diu que en alguns casos pot fins i tot incrementar el nivell
d’ansietat.
8.3.4. Fitoteràpia
La fitoteràpia és molt utilitzada. Els problemes principals de la
fitoteràpia són:
 Amplia variabilitat en el contingut de principis actius
 Possibilitat de problemes de qualitat (adulteracions,
contaminacions)
 Risc d’efectes indesitjats i d’interaccions farmacològiques

Interaccions herbes i medicaments:

Ginko evaluation of memory study va ser un estudi incloent 20000 pacients i fet durant 6 anys. Aquest assaig va concloure que
el Ginko no millora el deteriorament cognitiu. El Gingko té diversos efectes indesitjats estudiats:
 Cefalea, marejos, molèsties gastrointestinals i reaccions al·lèrgiques cutànies
 Augment del risc de sagnat (fàrmacs anticoagulants, procediments dentals, cirurgia i altres)
 Desenvolupament de tumor en estudis en ratolins

8.3.5. Massatges  S’han dut a terme nombrosos estudis sobre l’efecte dels massatges. Hi ha controvèrsia en els resultats. Hi
ha evidència que demostra que no millora els resultats i en altres que ajuda en el dolor lumbar i pot millorar la qualitat de vida
de pacients amb depressió, càncer i VIH.

8.3.6. Reiki  Imposició de mans. No hi ha cap dada que demostri benefici.

8.3.7. Imans  L’evidència demostra que no dóna resultats.

Preguntes tema
Indiqui quina de les següents característiques relacionada amb l’administració d’un placebo és certa:
a. L’ús del placebo a la pràctica assistencial és infreqüent
b. La naloxona no altera l’efecte analgèsic del placebo
c. El placebo disminueix la dopamina en pacients amb malaltia de Parkinson
d. El color pot influir en l’efecte placebo.

Indiqui quina característica és falsa sobre les teràpies alternatives i complementàries:

a. inclouen una gran varietat de pràctiques heterogènies
b. l’osteopatia és una pràctica de manipulació del cos
c. la majoria de teràpies s’orienten al benestar personal
d. els medicaments homeopàtics tenen indicacions terapèutiques autoritzades

Indiqui en quina de les següents indicacions, les tècniques de relaxació no han demostrat ser eficaces:
a. Insomni
b. Disfunció de l’articulació temporomandibular
c. Cefalea de tensió
d. Nàusees i vòmits induïts per quimioteràpia
 TEMA 9. L’ús de medicaments basat en l’evidència

Medicina basada en l’evidència (EBM)

Què és la medicina basada en l’evidència (millor anomenar-la medicina basada en proves) i per què ha sorgit aquest
moviment? Es tenen moltes dades de que en el passat es donaven per establertes coses que amb el pas del temps, a partir
d’estudis rigorosos i ben fets, s’ha demostrat que no tenien cap fonament.

Un exemple típic és la teràpia hormonal substitutiva: se li atribuïa un efecte cardioprotector en moltes dones post
menopàusiques, i a moltes d’elles se’ls administrava, suscitant molta polèmica. Fins que no es van fer grans assajos clínics no es
va demostrar que no només no prevenia la malaltia cardíaca, sinó que podia inclús empitjorar. De la mateixa manera, moltes
practiques que es donen per correctes, després amb estudis ben dissenyats, es comprova que no ho són.

Record històric:
1. Metge anglès que va demostrar que els cítrics prevenien l’escorbut.
2. Archibald Cochrane: va proposar l’assaig clínic com a eina per valorar el sistema sanitari, i demostrar la seva efectivitat.
3. Gordon Guyatt
4. Sackett.

L’any 1992 es va parlar per primer cop de medicina basada en l’evidència, evidence based medicine. Va ser la primera vegada
en què un article (on el primer signant era Guyatt), es va proposar aquest terme. Això va generar molta controvèrsia, ja que
molta gent es va queixar de que la medicina basada en l’evidència no tenia en compte pacients, i que pretenia estalviar diners,
era molt tipus “recepta de cuina”.

L’any 1996, Sackett va contrarestar tots els arguments en contra, i establir una definició de la
medicina basada en l’evidència: coneixement o pràctica que integra tres apartats:
1. Evidència científica: les proves, estudis rigorosos ben fets, que ens donen
informació sobre les millors pràctiques.
2. Competència clínica: l’expertesa dels metges.
3. Dades del pacient: valors, preferències, situació clínica del pacient.

[Webs de referencia: www.cebm.net (Oxford), www.nccmt.ca (Canada)]

D’aquests tres elements ens centrem en les PROVES, l’evidència que recolza les practiques que estem fent, tot i que també
tindrem en compte l’aspecte de la competència clínica i les dades del pacient.

Davant de qualsevol situació tenim diferents dissenys d’estudis que ordenem segons una jerarquia, per ordre ascendent de
valor:
 Primer, i valor mínim (nivell 5): opinió d’un expert
 Màxim nivell d’evidència (nivell 1): metaanàlisi, la síntesi dels estudis més rigorosos.

Això es relaciona amb uns graus d’evidència, que es veurà més endavant, amb les guies
de pràctica clínica. Tot aquest nivell d’evidència s’associa a una fortalesa quant a la
recomanació que es fa per avalar una pràctica clínica.

Niv. evidència tipus 1: s’associa a recomanacions amb una força que anomenem “A”. És a
dir, tenim moltes proves al darrere que recolzen allò que estem fent. es fonamenta en
estudis

Niv. evidència tipus 4: recomanacions tipus D, aquelles pràctiques que no es fonamenten

en estudis, sinó en opinions, que de vegades també utilitzem. Molt sovint hi ha situacions
on no tenim a l’abast la informació que necessitem, i pot ser perfectament vàlid fer una
recomanació amb un grau tan baix d’evidència.
Els nivells d’evidència cal diferenciar-los en funció del tipus d’aspecte que vulguem analitzar: no és el mateix valorar aspectes de
DX que de terapèutica, inclús dins de la terapèutica i de cada àrea hi ha diferents classificacions (benefici d’un tractament vs.
efecte advers).

A grans trets, tot es mou entre el metaanàlisi (nivell més alt d’evidència) i la opinió d’un expert (nivell més baix, però a vegades
també vàlid).

Procés Medicina Basada en l’Evidència

La MBE es fonamenta en decisions en relació a pacients concrets, parteix del pacient.

Davant d’un problema, es fa un plantejament sistemàtic per arribar a la millor decisió en aquell pacient.
1. Definir problema
2. Buscar informació
3. Avaluar aquesta informació
4. Interpretar-la
5. Posar-la en practica
6. Avaluar quina efectivitat té

1. Definició Del Problema

Senyor de 65 anys amb antecedents de cardiopatia isquèmica. Ens explica la simptomatologia: dolors toràcics molt suggestius
de malaltia cardíaca (haurà fet un infart?). Li fem un ECG on no ens surt elevació del ST, sinó una petita disminució. Ja està
prenent aspirina (fa prevenció), però l’ECG suggereix angor inestable. Plantejament del problema: li deixem AAS o li afegim
clopidogrel? Ens plantegem si la teràpia actual (combinació AAS + clopidogrel) és eficaç en un pacient d’aquestes
característiques (angor inestable, 65 anys).

Davant d’una situació com aquesta, la MBE proposa que plantegem correctament la pregunta, utilitzant un anagrama:
 P = tenim en compte característiques del Pacient, per definir la pregunta
 I = característiques de la Intervenció, en aquest cas, clopidogrel.
 C = Comparació, el clopidogrel és millor que altra cosa?
 O = quin resultat (Outcome) busquem.

Així doncs, la pregunta plantejada seguint la proposta de la MBE quedaria així:

→ El tractament combinat de clopidogrel (intervenció) amb AAS pot prevenir la mortalitat, el risc d’esdeveniments coronaris
(outcome) en aquest pacient de 65 anys amb un angor inestable (pacient), que ja està prenent aspirina (comparació)?

2. Cerca d’informació
Una vegada tenim formulada la pregunta hem de buscar informació. Estem perduts, estem en una situació “desesperada”,
busquem de qualsevol manera. Quines opcions se’ns plantegen?
a) Acudim a companys:  ràpid i accessible vs  molt subjectiu, diferents opinions.
b) Llibres:  pot passar que no estiguin actualitzats.
c) Internet: A internet hi ha molta info. Base més important d’informació mèdica gratuïta: pubmed. Agafem l’article, el
llegim, i l’interpretem.

3. Avaluació De La Informació
És necessària una avaluació crítica de l’article, i comprovar si ens serveix o no. Per a això disposem d’una àmplia bibliografia
de com fer-ho. Clàssic: User’s Guides to Medical Literature; Evidence-based medicine; CASP [www.redcaspe.org] (recursos
que serveixen per aprendre a interpretar).
Plantegem:
1. Objectius
2. Validesa interna dels estudis
3. El resultats
4. Validesa externa: els resultats es poden aplicar? En el nostre estudi:
1. Objectius:
Ha de quedar clar quina és la població, quines intervencions, i quin resultat esperem (variable resposta). “Volem avaluar
l’eficàcia i seguretat (resultat que busquem: eficàcia i seguretat són termes molt inespecífics) del tractament a curt i llarg
termini de clopidogrel i aspirina ( comparacions) en pacients amb un SCASEST ( població)”.

Caldrà llegir-lo en més profunditat. Caldrà definir més la variable eficàcia-seguretat.

MOLT IMPORTANT saber qui finança els estudis. No només ens trobem amb l’objectiu científic, l’esmentat abans. Molts tenen
interessos comercials. En aquest estudi declaren conflicte d’interessos: està finançat per una farmacèutica, i estan interessats
en que hi hagi un resultat favorable. Els autors fins i tot han rebut diners per fer xerrades educatives per part d’aquestes
empreses.

2. Validesa interna dels estudis:

La sistemàtica per comprovar la validesa de l’estudi contempla:
 L’assignació aleatòria (mètodes d’assignació aleatòria adequats: taula de números aleatoris, i generació números aleatoris
per ordinador, ocultació de la seqüencia d’aleatorització  l’investigador no sap a quin grup va, si no es fa bé tenim un
biaix de selecció). En el nostre estudi es veu que es va utilitzar un sistema informàtic que assignava els pacients als diferents
grups. 

 Cegament: que el disseny sigui emmascarat. En el nostre estudi ens diuen que és un estudi a doble cec. Comprovem-ho:
igualtat de pastilles (es va utilitzar una dosi de clopidogrel o “matching placebo”, és a dir, una pastilla exactament igual
que la de clopidogrel). La dosi de manteniment de clopidogrel (s’administrava una dosi de càrrega, i una de manteniment)
també estava emmascarada. 

 Seguiment adequat de tots els pacients. Pèrdues post-aleatorització: molts pacients arribat un determinat moment.
a) Abandonaments (drop-outs): volen deixar l’estudi
b) Retirades (withdrawals): no volen deixar-lo però no poden continuar, per aparició d’efectes adversos greus (p. ex.
insuficiència renal és criteri d’exclusió).
c) Pèrdues de seguiment (loss to follow-up): no venen a les visites.
d) Desviació de protocol (deviations): pacients que no haurien de ser inclosos a l’estudi perquè tenen criteris d’exclusió,
al final s’acaben incloent.

En un estudi adequat, tot el que ha passat amb tots els pacients que vam aleatoritzar ha de constar escrit, per saber al final
quants s’han analitzat. Van començar 6000 però vam acabar amb 2400. Aquest estudi ens dóna xifres però no una taula de
flux per saber què ha passat amb tots els pacients; no dóna un seguiment adequat. 

Tenim dos tipus d’anàlisis en aquest aspecte:

 Per intenció de tractar: tenim en compte totes les pèrdues. S’analitzen tots els pacients que s’han randomitzat.
 Per protocol: tenim en compte els pacients que acaben l’estudi i dels que s’ha fet seguiment.

Molt important perquè en funció del tipus d’anàlisi que fem, les conclusions a les que arribem poden ser diferents.
Cal tenir en compte que el seguiment ha de ser igual en TOTS els pacients: es va fer un seguiment a l’alta, als 3 mesos, i
cada 3 mesos fins el final de l’estudi, per a tots els grups. 

 Comparabilitat dels grups  Similitud de les característiques dels grups. Tot article ha de tenir una taula on compara els
dos grups, i es comprova que l’edat, el sexe, tots els patrons pronòstics són iguals. Aquest estudi ho compleix. 

 Tractaments iguals dels grups: a excepció de la intervenció que estem analitzant. Es comenta també que es van excloure
els pacients que tenien molt risc de sagnat, i aquells que en els 3 mesos previs a l’estudi se’ls havia fet una
revascularització, i ja se’ls havien administrat aquests fàrmacs. Comprovar també que els tractaments de base que porten
els dos grups són similars.

Amb tot això avaluem la VALIDESA: és adequada: està aleatoritzat, correctament enmascarat. Puntet feble: caldria afinar en
què han fet amb els pacients... però a grans trets, COMPLEIX CRITERIS DE VALIDESA 
Veiem dues situacions:
Dolor post-operatori vs. Mortalitat. calen diferents criteris en els dos casos (hi ha determinats criteris que en un estudi podrien
estar i en l’altre no caldrien). En el dolor no podem fer l’estudi sense emmascarament, si no hi ha emmascarament, l’estudi no
seria vàlid. En canvi, en mortalitat, sí que podríem fer l’estudi sense emmascarament, que fos vàlid, ja que la mortalitat és un
concepte molt dur, i està poc influït per aspectes com l’emmascarament.

En Totes Les Situacions Hi Ha Diferents Matisacions, depenent de la variable que estiguem analitzant.
Tipus d’anàlisi: a) per protocol b) per intenció de tractar.

3. Resultats:
Hem de mirar:
 Variables: quina és la variable principal? És la que defineix l’objectiu, i tot el tamany de la mostra es calcula en funció de la
variable principal. També hi ha variables secundàries que generen hipòtesis per a futurs estudis, però que no són tan
importants per a l’estudi, tot i que sovint, en un estudi, no surt la variable principal, i es magnifiquen les variables
secundàries. També hi ha variables exploratòries (al llarg de l’estudi s’acaben analitzant variables que no s’havien previst
de començament). En el nostre estudi: Dues variables principals: combinada = mortalitat + AVC no mortal & IAM no mortal
→ 1 variable combinada, ESDEVENIMENT, mesura l’eficàcia. PROBLEMA: no sabem a quin dels tres esdeveniments es deu
la mortalitat, a l’IAM, a l’AVC; donem un missatge massa global. Una altra variable primària d’eficàcia: angina refractària al
tractament. Altres variables secundàries: isquèmia, insuficiència renal… la variable de seguretat, primària és el sagnat
major. Recordem que en aquest estudi estudiem eficàcia i seguretat.

Càlcul de la mida de la mostra: en tots els estudis la mida de la mostra es fa en funció d’aquesta variable principal. En els estudis
de superioritat (on busquem que la combinació de x+y fàrmacs sigui millor que un fàrmac sol), hem de mirar:
a) Hipòtesi: si és unilateral (només contemplem una opció: que la combinació sigui millor, en aquest cas, que l’AAS sola)
o bilateral (contemplem tant que combinació > AAS, com que AAS > combinació).
b) Risc α: risc de concloure que hi ha error quan en realitat no l’hi ha.
c) Risc β: risc de concloure que no hi ha error quan en realitat n’hi ha.
d) Diferència que esperem trobar, és a dir, “esperem que amb AAS passin x casos, i amb la combinació, y
esdeveniments.

Si els estudis defineixen tots aquests paràmetres, podem calcular si la mida de la mostra és la que ens diuen. En el nostre
estudi ens donen dades per comprovar que el número de pacients és el que necessiten. 
 Magnitud de l’efecte: com a variables binàries principals tenim el Risc Absolut (RA) i el Risc Relatiu (RR). El risc relatiu
s’usa molt i enganya; hem d’utilitzar el RISC ABSOLUT!!!!! El RR és una divisió.
o 1a situació: la taxa basal d’esdeveniments (p.ex. IAM) és d’un 20%, i el tractament que fem ens demostra que
reduïm a un 10%. El RR ens surt a 50%.
o 2a situació: el risc basal és d’un 4% i reduïm amb el tractament a un 2%. El RR segueix sent un 50%.
o 3a situació: tenim un risc basal de 0,2% que amb la intervenció es redueix a un 0,1%. Reducció de RR 50%.

En totes tres situacions la reducció de risc relatiu és molt elevada. En risc absolut (no una divisió, sinó una diferència) ja no
ens impressiona tant.

Objectiu  Hipòtesi  Variable principal  Mida de la mostra de pacients: si hi ha coherència en aquests aspectes guachi!!!
La manera de traslladar això a xifres més reals és transformar-lo al NNT (quants pacients hem de tractat perquè UN dels
pacients millori en relació a l’altre).

1r cas: necessitem tractar 10 pacients per a què un millori.

2n cas: hem de tractar 50 pacients.
3r cas: hem de tractar 1000 pacients.

→ No ens deixem enganyar pel risc relatiu (magnitud de l’efecte); els estudis abusen del risc relatiu, perquè magnifiquen el
benefici, hem d’intentar sempre buscar els riscs absoluts, ja que faciliten calcular el NNT.

En aquest estudi en la variable principal primària la reducció era d’un 2,1% → NNT = 48 pacients; i amb la segona variable
principal el NNT són 44 pacients. Quan NNT>100, els tamanys d’efectes són molt poc rellevants, el benefici és poc.
 Precisió dels resultats: relacionada amb els intervals de confiança: com més petit, més precís. Si l’interval de confiança
inclou l’1 [p.ex. RR 0,95 (0,85 – 1,05)], no és significatiu, en canvi, si queda desviat lluny de l’1 [p.ex. RR 0,60 (0,50 – 0,70)], sí
que ho és.
 Aplicabilitat dels resultats: aquest estudi ens demostra que hi ha uns efectes de la intervenció (està ben dissenyat, i tenim
efectes). Podem aplicar els resultats als nostres pacients? Necessitem quatre items
a) Aplicabilitat a pacients concrets. Mirar si són aplicables als pacients, i concretament als nostres pacients.
 Localització: Aquest va ser un estudi multicèntric internacional que es va fer a 428 centres de 28 països, un dels
països era el nostre . Molts estudis es fan a llocs on no participa gent del nostre entorn, i per tant, no seria
aplicable.
 Criteris inclusió i exclusió: edats, antecedents, inici simptomatologia. Homes i dones de més de 60 anys (el nostre
pacient té 65 anys ). Els pacients havien de tenir antecedents de CI (no debut) en què l’inici de la simptomatologia
de SCA fos <24h, i on l’ECG no mostri elevació del ST (). Criteris d’exclusió: tractament amb altres fàrmacs
antiagregants, alt risc de sagnat o tractament amb anticoagulants. Mirem si el perfil del nostre pacient compleix
aquests criteris i és similar al dels que s’han inclòs en l’assaig. Si no s’assemblessin els perfils (p.ex. que el nostre
pacient tingués 45 anys en comptes de 65) cal anar amb molta precaució, i podrien mirar- se d’extrapolar les
dades. *Molts cops el nostre pacient està inclòs en la mostra, però hi ha molts pocs del seu perfil (que p.ex. la
majoria dels pacients de l’estudi siguin de 75 anys), ens trobem amb un problema.

b) Anàlisi de la importància clínica de les variables

c) Relació beneficis, riscos i costos:

 BENEFICI: NNT 48 pacients. Transformem-ho a cada 1000 pacients → 21 pacients es beneficiarien.
 RISC: NNH 111 → per cada 1000 pacients que tractem, 9 tindran una hemorràgia major.

És important també veure on es concentra el major risc i benefici dins del tractament, en una fase més aguda, o en estadis més
avançats de tractament. En aquest cas, la major diferència s’observava al cap del primer any, en el cas dels beneficis (en el cas
del risc no s’ha estudiat).

 COSTOS: Tractament amb AAS de 1000 pacients 1 any: -18.000€. AAS + Clopidogrel: -292.000€.
Estalviem 21 pacients que vindran al hospital amb tota la despesa que suposen els procediments pertinents (+105.000€),
però 9 ingressaran per HR (- 33.000€). Cost global de tractar 1000 pacients amb aquestes característiques:
300.000€.
Per saber si això és molt o poc, busquem referències en un altre camp: ONCOLOGIA: assaig on a pacients amb càncer de
colon metastàsic, afegim cetuximab a la QMT de base:
: Supervivència lliure de progressió de malaltia: 8.9 a 8 mesos → 1 mes de benefici.
: 79% presenten toxicitat (vs. 61% sense cetuximab) → de cada 30 pacients, a 1 li provoquem més toxicitat (diarrea i
trastorns cutanis).
COST: 1a pauta (FOLFIRI) 25.000€ per pacient (OJO, abans parlàvem de 1000 pacients, ara UN SOL PACIENT); 2a pauta
(FOLFIRI + cetuximab) 34.000€ per pacient. Durant un any, el cost d’un pacient s’aproximaria als 400.000€.
Així doncs, TOT DEPÈN DE AMB QUÈ HO COMPAREM. Comparat amb un tractament oncològic, el clopidogrel sí que és cost-
efectiu.
d) Valors i preferències dels pacients
 4. Validesa Externa
Hem vist que l’estudi és vàlid, que hi ha uns resultats en quant a beneficis, i que el podem aplicar a la pràctica clínica.
Aspectes a tenir en compte per avaluar la validesa externa, per saber si els resultats de l’estudi es poden aplicar:
 Comorbiditat
 Magnitud del benefici: no és el mateix un nnt de 1/100 que de 1/1000
 Tractament
 Pronòstic. Hi ha escales molt senzilles: JADAD, que serveix per saber si continuem llegint o pleguem: 1) randomitzat, 2)
emmascarament, 3) seguiment adequat → PUNTUACIÓ màxima de 5 (>3 és adequat).
o (QUALITAT: un cop hem passat la barrera de la validesa interna, com a primer nivell, podem trobar-nos amb un estudi
molt vàlid i ben fet, però que les característiques dels pacients no siguin les dels nostres, per tant, donant per fet que
d’entrada s’ha de complir, la validesa per se no és tan important de cara a l’aplicació.)

Tot això és molt laboriós, llegir bé i amb criteri costa. Hi ha escales molt senzilles (p.ex. Escala de JADAD) que serveixen per
ràpidament decidir si un estudi el continuem llegint o el passem.
Mirem 3 aspectes bàsics en l’escala de Jadad:
1. Si l’estudi està randomitzat
2. Si hi ha emmascarament
3. Si hi ha un seguiment adequat

Hi ha altres escales més complexes (escala CONSOR), que no

estudiarem.

Com apliquem tot això?

Un aspecte important és que hi ha molta informació i és molt complexa moure’ns entre tanta informació que tenim per
prendre decisions. S’ha proposat una aproximació per saber com abordar la literatura → es plantegen les 4S:
 Studies: assaig clínic.
 Synthesis: revisions sistemàtiques dels assajos clínics.
 Synopsis: resums dels resultats. Professionals que es dediquen específicament a analitzar els resultats dels assajos i els
resumeixen. Agafen totes les revistes que hi ha i seleccionen i comenten els articles més importants. Recullen un 2% de tot
el que es publica perquè ho consideren molt rellevant i que està ben fet. Molts professionals proposen directament
subscriure’s a una d’aquestes revistes perquè tot el que tenen està ben fet.
 Systems: sistemes informàtics que intenten integrar tota la informació. N’hi ha molt pocs que es puguin aplicar in situ, a la
consulta, davant del pacient. L’ICS actualment disposa d’un aplicatiu que intenta integrar guies de pràctica clínica amb
accés a evidència científica.

Disposem de diferents webs d’aquests llocs on podem buscar informació:

1. METACERCADORS (Systems) busquen moltes bases de dades per cercar informació de MBE.
 Turning research into practice (TRIP) Database: http://www.tripdatabase.com
 SUMSearch: http://sumsearch.org
 Query Server Health Search: http://queryserver.dataware.com/health.htm

2. ESTUDIS (Studies)
 MEDLINE/PubMed: http://www.nlm.nih.gov/bsd/pmresources.html
 EMBASE Biomedical Database: http://www.elsevier.com/online-tools/embase
 Google Scholar: https://scholar.google.es
 Cochrane Central Register of Controlled Trials: http://www.cochranelibrary.com/about/central-
landing-page.html
3. SÍNTESIS (Synthesis)
 Cochrane library: http://www.cochranelibrary.com → REFERÈNCIA!
 UK NHS Centre for Reviews and Dissemination:
http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb
 MEDLINE/PubMed
 EMBASE
 Google Scholar

4. SINOPSIS D’ESTUDIS O DE REVISIONS: (Synopsis)

 ACP Journal Club: http://www.acponline.org/journals/acpjc/jcmenu.htm
 Evidence-Based Medicine: http://www.evidence-basedmedicine.com
 Journal Watch: http://www.jwatch.org

5. SUMARIS o RESUMS: llibres clàssics. Sempre s’ha parlat de la no actualització. Tenen versió online constantment
actualitzada.
 Harrison
 Uptodate: sempre està actualitzada.
http://www.uptodate.com/contents/search
 BMJ Best practice: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/welcome.html
 Cochrane library.

? Quins dels següents no integra l’ús de medicaments basat en l’evidència? La normativa

? Quin dels següents elements no integra la formulació d’una pregunta clínica sobre l’ús de medicaments basats en
l’evidencia? Les preferències del metge no compten en la formulació de la pregunta que ens fem.
 TEMA 10: Aspectes Clínics De Les Reaccions Adverses Produïdes Per Medicaments

1. Introducció
Definició de RAM: Qualsevol resposta nociva i no intencionada a un medicament
 Resposta: Implica que existeix una possibilitat raonable de relació causal entre el medicament i l’efecte indesitjat
 Medicament: ús dins o fora de les condicions autoritzades (altres indicacions, sobredosificació, errors de medicació)
Aquesta és la definició de la EMA (any 2012) que és qui regula la farmacovigilància a Espanya.

Després hem de definir el terme Esdeveniment Advers (AA): Qualsevol incidència perjudicial per la salut en un pacient o subjecte
d’un assaig clínic tractat amb un fàrmac, encara que no tingui necessàriament relació causal amb aquell fàrmac.

És important saber que s’han de notificar totes les RAM i els AA, sobretot en els assajos clínics perquè en realitat no sabem si
pot ser degut o no al fàrmac i pot ser una línia d’investigació en un futur.

Efecte colateral: És una resposta inherent a la pròpia acció farmacològica del medicament, però la seva aparició no és un efecte
terapèutic i resulta indesitjable en un cas determinat

Efecte secundari: És conseqüència de l’acció farmacològica i de l’efecte terapèutic farmacològic buscat però no és un efecte
desitjat.

esdeveniment advers: quan passa algo i no sabem si ho podem atribuir al medicament o no. No sabem si hi ha o no relació de
causalitat.

Terminologia: RAM, efecte indesitjat, efecte advers iatrogènia medicamentosa tot igual.

2. Rellevància clínica de les RAM

 Empitjoren la qualitat de vida
 Motiven consultes i visites mediques
 Augmenten les visites a urgències
 Augmenten els ingressos hospitalaris
 Allarguen l’estada hospitalària
 Incrementen la mortalitat

Es desprèn de les dades aportades per un metaanàlisi de l’any 98 la gran rellevància de les RAM en la pràctica clínica hospitalària
- Incidència ingressos: 4,7% greus (0,13% d’aquests mortals)
- Incidència ingressats: 2,1% greus (0,1% d’aquests mortals)
És la quarta causa global de mort:
- Cardiopaties
- Càncer
- AVC
- RAM
- Pneumopaties

Factors de risc associats:

 Edat pediàtrica
 Edat geriàtrica
 Dones
 Comorbiditat
 Polimedicació
 Genètics
 3. Tipus de RAM (pot sortir a examen quin tipus és tal)
Com classifiquem les RAM? Hi podria haver moltes maneres de fer-ho, la més acceptada de les quals és segons el MECANISME.
Les més importants i les que estudiarem amb més profunditat en el següent punt són les RAM tipus A i tipus B.

Posarem alguns exemples que es van dir a classe:

 Tipus C: Sde Cushing per corticoides i dependència per opiacis (fenomen adaptatiu), cadiotoxicitat per adriamicina i
hepatotoxicitat per MTX (toxicitat directa cumulativa).
 Tipus D: Efectes diferits (teratogènia)
 Tipus E: Cortis, beta-bloquejants en cardiòpates importants, sde FINISH quan aturem bruscament tractament amb ISRS: FLU
like, Insomni, Nàusees, Inbalance, Sensory disturbances, Hypearousal)
 Tipus F: Intoleràncies a excipients.

3.1. RAM tipus A i tipus B

Exemples de RAM
 A: hemorràgia per ACO, hemorràgia digestiva per AINE,
parkinsonisme per antipsicòtics típics, insuficiència renal
per furosemida.
 B: shock anafilàctic per penicil·lina, Sde Lyell per
cotrimoxazol, hipertèrmia maligna per anestèsics, hepatitis
fulminant per isoniazida, trombopènia per heparina. LES
induït per fàrmacs (hidralazina)

4. Mecanismes de les reaccions tipus B

1. Fenòmens d’hipersensibilitat
Tipo I: Anafiláctico
Tipo II: Citotóxico
Tipo III: Enfermedad por
Inmunocomplejos
Tipo IV: Hipersensibilidad
mediada por células
(Retardada)
Formación de anticuerpo IgE (citotropo), liberación inmediata
Anafilaxia de aminas vasoactivas y otros mediadores por los basófilos y
Algunas formas de asma bronquial los mastocitos, seguida de reclutamiento de otras células
inflamatorias.
Formación de IgG, IgM unión al antígeno en la superficie de la
Anemia hemolítica autoinmunitaria,
célula diana, fagocitosis de la célula diana o lisis de ésta por la
Eritroblastosis fetal
fracción C8, 9 del complemento activado o por citotoxicidad
Síndrome de Goodpasture
celular dependiente del anticuerpo.
Reacción de Arthus
Complejos antígeno-anticuerpo, complemento activado,
Enfermedad del suero
atracción de neutrófilos, liberación de enzimas lisosomales y
Lupus eritematoso x hidralazina
otras moléculas tóxicas.
Ciertas formas de glomerulonefritis aguda
Tuberculosis
Linfocitos T sensibilizados, liberación de linfocinas y
Lyel
citotoxicidad mediada por células T, se produce en
Dermatitis de contacto
enfermedad granulomatosa.
Rechazo de trasplantes

 Tipus 1: Shock anafilàctic per penicil·lina

 Tipus 2: Trombopènia per heparina
 Tipus 3: LES per hidralazina
 Tipus 4: Sde Lyell per Cotrimoxazol

2. Alteracions genètiques:
- Receptors anòmals: Hipertèrmia maligna per anestèsics
- Anomalies dels sistemes biològics (enzims): Primaquina indueix hemòlisi en pacients amb dèficit de G6PD
- Mala gestió de l’eliminació del medicament: Isoniazida indueix neuropatia perifèrica en pacients amb dèficit de N-acetil
transferasa. Acetiladors lents
Què succeeix quan no ho sabem? Això és més rellenu que el del meu sujetatetas XD
Idiosincràtiques  Es pensa que al metabolitzar-se ho fa en un metabòlit molt reactiu o a través duna macromolècula o fent
radicals lliures (es postula com el mecanisme que explicaria moltes de les hepatitis agudes per fàrmacs).

5. Manifestacions clíniques:

Gràfica que recull les dades des de juny 2007 a setembre 2014 (66% del T)
1. Gastrointestinal
2. Renal i urològica
3. Neurològica
4. Metabòlica
5. Cardiològica

Causes més freqüents que motiven ingrés:

1. FRA
2. HDA (AINE, ACO’s, Antiagregants)
3. HDB (Antiagregants, ACO’s, AINE)
4. HIC  ACO’s (+ antidepressius ISRS, alteren les plaquetes)
5. Arítmies

La gran majoria de reaccions són de tipus A, les quals a priori tenen baixa mortalitat, però és evident que depèn de la patologia
que originin (la HIC té una elevada mortalitat).

Aquesta llista resulta bastant evident, però hi ha una associació que crida l’atenció que és la dels ACOs i els ISRS. S’ha vist i
existeix suficient evidència que els ISRS “toquen” ses plaquetes.

Relacions que s’han de saber de fàrmac-RAM (reaccions tipo B):

- Hepatitis: Amoxicil·lina-Clavulànic, Isoniazida, Paracetamol, altres antiinfecciosos
- Agranulocitosi: Metamizol (Dipiridona)  Nolotil, Citostàtics, Clozapina, altres antiinfecciosos
- Toxicodèrmia: Amoxicilina-Clavulànic, AINE, anticomicials, altres antiinfecciosos.

Dificultat diagnòstica
 Manifestacions inespecífiques
 Sense relació efecte farmacològic
 Temps de latència molt llarg
 Aparició efectes després retirada
 Agreujament malaltia tractada

Avaluació de la causalitat
• Seqüència temporal
• Efecte de la retirada del medicament
• Efecte de la reexposició
• Explicació alternativa
• Grau de coneixement previ
6. RAM per òrgans o sistemes:
Com que la classe va començar tard, el professor va decidir només explicar la nefrotoxicitat, ja que resulta ser la més freqüent.

Molts fàrmacs resulten ser nefrotòxics, però no tots ho són pel mateix mecanisme.

Mecanismes de nefrotoxicitat (important saber-ho)

 IECA o ARA2: alteració hemodinàmica de l’arteriola aferent. Fan molt FRA perquè es donen molt. Podríem limitar l’ús
concomitant amb diürètics o AINES, corregir volum abans de començar, anar monitoritzant la funció renal...
 Estatina: rabdomiòlisi
 Aminoglicòsids: NTA (toxicitat cel·lular tubular)
 AINE: alteració hemodinàmica de l’arteriola eferent AE. Són causants de molts FRA perquè s’usen molt.
 Inhibidors de la calcineurina: Alteració hemodinàmica
 Cisplatí: NTA (toxicitat cel·lular tubular)
 Mitjans de contrast: NTA (toxicitat cel·lular tubular)
 Molts fàrmacs: nefritis intersticial
 Pocs fàrmacs: GN

És molt rellevant perquè és molt freqüent i se dóna mes freqüentment quan sumes fàrmacs. La nefrotoxicitat per fàrmacs té uns
factors de risc clarament establerts, que és molt important conèixer-los:
 Depleció intravascular de volum, ja sigui absoluta o relativa, situacions de deshidratació (estiu, diarrees)
 Més de 60 anys
 Diabetes Mellitus
 Suma de fàrmacs nefrotòxics
 Insuficiència cardíaca
 Sèpsies
 Insuficiència renal (FG <60ml per minut per 1,73m2)
 Cirrosi hepàtica

Mesures per prevenir la nefrotoxicitat induïda per fàrmacs:

 Donar alternatives no nefrotòxiques sempre que sigui possible.
 Evitar combinacions nefrotòxiques.
 Corregir els factors de risc corregibles.
 Ajustar els fàrmacs usant la fórmula de Cockcroft-Gault en adults, i la fórmula Schwartz en infants.
 Assegurar una bona hidratació abans i durant el tractament potencialment nefrotòxic.
 Monitoritzar la funció renal durant el tractament amb la fórmula MDRM (serveix per calcular el FG)

En la majoria de situacions la nefrotoxicitat és reversible si actuem ràpid, per això és important fer educació sanitària en aquests
pacients perquè puguin reconèixer situacions que puguin desencadenar nefrototxicitat. Per exemple, si tenen diarrea han de
consultar al metge i deixar de prendre l’IECA ja que hi pot haver una important depleció de volum.

Preguntes tema
Quina de les següents és una reacció adversa immunològica tipus 2:
a. Trombopènia per heparina
b. Shock anafilàctic per penicil·lina
c. DRESS per al·lopurinol
d. Síndrome de Lyell per cotrimoxazol

Quin és el mecanisme més freqüent de fracàs renal agut:

a. Rabdomiòlisi
b. Toxicitat cel·lular renal
c. Nefritis intersticial
d. Cap de les anteriors
 TEMA 11. Rellevància clínica de les interaccions farmacològiques
11.1 Introducció
“Es denomina interacció farmacològica a l’acció que un fàrmac exerceix sobre un altre, de manera que aquest experimenti un
canvi quantitatiu o qualitatiu en els seus efectes. En tota interacció hi ha, doncs, un fàrmac l’acció del qual és modificada (fàrmac
interferit) i un altre o altres que actuen com a precipitants o desencadenants de la interacció. En alguns casos, la interacció és
bidireccional.”
Florez J, 2014

Una gran part de les interaccions farmacològiques que podem trobar a la literatura, però, no compleixen amb aquesta definició.
(“però no en tinc cap més”, Dr. Arnau)

Un fàrmac qualsevol té unes característiques farmacocinètiques (Fc) i

farmacodinàmiques (Fd) que condicionen l’efecte d’aquest fàrmac sobre
l’organisme , de forma que sense aquests condicionants, no es produeix l’efecte
del fàrmac. També poden actuar sobre la magnitud d’aquest efecte.

En una interacció farmacològica, tenim un fàrmac precipitant que pot modificar la Fc o la Fd del fàrmac objecte. Aquestes
interaccions poden modificar l’efecte (augmentant-lo o disminuint-lo), o no modificar-lo (que és el més habitual, pel que la
majoria d’interaccions farmacològiques no tenen cap rellevància clínca).

Hi ha altres interaccions farmacològiques que actuen directament sobre l’efecte, sense modificar la Fc ni la Fd. Aquests tipus
d’interaccions també poden produir un augment o disminució de l’efecte, o no modificar-lo. En aquest cas, hi ha moltes més
possibilitats de que es doni una modificació de l’efecte que no en les anteriors.

11.2 Interaccions Farmacocinètiques

A continuació veiem el cicle general dels fàrmacs dins de l’organisme:

Anirem veient les interaccions que es poden donar en cada part del
cicle.

11.2.1 Interaccions de l’absorció

La rellevància potencial en aquest tipus d’interaccions depèn de les
característiques del fàrmac objecte, de forma que seran més rellevants
en fàrmacs:
- Amb marge terapèutic estret.
- Amb unes RAM associades greus.
- En els que el fracàs terapèutic sigui una conseqüència greu.
- En que les mesures preventives de seguiment de laboratori siguin inexistents.
- En que les mesures preventives de seguiment clínic siguin inexistents o difícils de dur a terme.

Veurem un exemple:

Aquí tenim l’exemple de la interacció digoxina-colestiramina.

Una de les conseqüències que podria tenir aquesta interacció
seria una reducció de l’efecte de la digoxina (menor
concentracions plasmàtiques per menor absorció  Resultat).

Algunes de les característiques que cal tenir presents de la

digoxina:
- Marge terapèutic estret entre 0.5 i 2 ngm/ml
- RAM greus (4a-5a causa d’ingrés per RAM)
- Rellevància del fracàs terapèutic (podria tenir com a
conseqüència un ingrés)
- Possibilitat de mesures preventives de seguiment clínic o de laboratori (si no n’hi ha malo)
11.2.2 Interaccions de la distribució (fixació a proteïnes plasmàtiques)
“Com a norma general, no ho pregunto”
Veurem aquest apartat directament amb un exemple. En aquest cas, el fàrmac precipitant es fixa a
les proteïnes i desplaça els llocs de fixació dels fàrmacs objecte, provocant un augment de la fracció
lliure, pel que esperaríem un augment de l’efecte (sobretot si el fàrmac objecte té un marge
terapèutic estret).

La rellevància d’aquestes interaccions acostuma a ser nul·la, perquè l’augment és transitori:

augmenta la fracció lliure, que es distribueix als teixits però en poc temps s’equilibra perquè
també s’elimina més pels òrgans d’eliminació. La única possibilitat de rellevància seria trobar unes
quantitats plasmàtiques totals (fracció fixada a proteïnes + fracció lliure) disminuïdes en un control
analític, però hem de tenir present que la fracció lliure de plasma no ha variat, pel que clínicament
no és rellevant.

11.2.3 Interaccions del metabolisme

11.2.3.1 Inhibició del metabolisme

El verapamil inhibeix el metabolisme de la simvastatina i augmenten les concentracions plasmàtiques. El problema en un pacient
amb una interacció d’aquest tipus és que pot tenir més efectes tòxics, per exemple, una rabdomiòlisi (necrosi muscular 
mioglobina al túbul renal  insuficiència renal i mioglobinúria, pel que veuríem una orina fosca).

En aquest tipus d’interaccions és important tenir present

el que passa quan introdueixes el fàrmac precipitant i
quan el retires.

Tenim un fàrmac objecte amb una dosi determinada per

fer un efecte (1g), si introduïm un fàrmac inhibidor del
metabolisme podríem tenir un efecte tòxic ja que
augmenten les concentracions plasmàtiques del fàrmac
objecte. Llavors, haurem de fer un ajust per tornar a la
situació basal. Un cop retirem el fàrmac precipitant,
podríem tenir un fracàs terapèutic, pel que haurem de
tornar a fer un ajust de la dosi del fàrmac objecte.

11.2.3.2: Inducció del metabolisme

En aquest cas, veiem que la rifampicina és un inductor del metabolisme de les sulfonilurees
(és a dir, augmenta l’aclariment i disminueix la seva concentració en plasma  Fracàs
terapeutic).
D’aquesta manera, si comparem rifampicina amb placebo
(primera gràfica) trobarem unes concentracions del fàrmac
(glicazida en aquest cas) inferiors amb rifampicina que amb
placebo, el que es tradueix en un pitjor control de la diabetis,
amb concentracions de glucosa en plasma superiors (segona
gràfica).

Per tant, amb els fàrmacs inductors del metabolisme

el problema està que al introduir-los tenim risc de
tenir un fracàs terapèutic i al retirar-los, risc de
toxicitat.

Com veiem, en els fàrmacs inductors al introduir-los

hi ha risc de fracàs terapèutic i al retirar-los, risc de
toxicitat. És la situació contraria a la que podem
trobar quan el fàrmac precipitant és un inhibidor del
metabolisme.

11.2.4 Interaccions de l’excreció

Aquest tipus d’interaccions són poc habituals, veiem un exemple clínicament rellevant:
No se sap bé el que passa, se suposa que el liti es reabsorbeix a nivell del túbul
contornejat proximal. Si un pacient pren diürètics tiazídics, perd sodi per la orina, i hi ha
un mecanisme compensador de reabsorció proximal, pel que a més de reabsorbir sodi
reabsorbiria també liti (reacció indirecte). Podrien doncs augmentar les concentracions
plasmàtiques de liti, el que podria provocar una intoxicació per liti (fàrmac amb marge
terapèutic estret).

> Normalment aquest cas és el típic d’intoxicació crònica per liti, agreujada per diürètics
tiazídics, que pot anar des d’un quadre molt lleu a un quadre més greu que pot acabar
amb coma, convulsions...

11.2.5 Interaccions Fc terapèutiques

Hi ha casos en que aprofitem els efectes que pot tenir una determinada interacció Fc amb finalitat terapèutica, de forma que
anem a buscar intencionadament una interacció.

Donem ritonavir (inhibidor enzimàtic) per inhibir

el metabolisme del lopinavir i aconseguir unes
concentracions plasmàtiques correctes.

Si inhibim la metabolització perifèrica de la

levodopa combinant-la amb carbidopa
aconseguim que aquesta arribi millor al SNC.

També podem utilitzar les interaccions Fc per tractar intoxicacions. En

els pacients que pateixen una intoxicació per barbitúrics, si alcalinitzem
l’orina amb bicarbonat sòdic, com els barbitúrics són àcids hi haurà una
dissociació, pel que es secretaran més per a acidificar l’orina, disminuint
la seva concentració plasmàtica.
11.3 Interaccions Farmacodinàmiques

Les interaccions farmacodinàmiques (Fd) són aquelles que depenen

dels agonistes i antagonistes. Recordem que si donem un antagonista
competitiu el que estem fent és desplaçar la corba dosi-resposta cap
a la dreta, de forma que a mesura que augmenten les concentracions
de l’antagonista necessitem una dosi superior de l’agonista per a fer
el mateix efecte. Desplaçament a la dreta de la corba dosi resposta.

11.3.1 Amb finalitat terapèutica

Quan tenim un problema amb un agonista, per exemple, en un pacient amb
una intoxicació per BZD (diazepam) si donem un antagonista (flumacenil) fem
una interacció intencionada per tal que es desplaci la corba a la dreta, de
forma que solucionem el problema perquè podem aconseguir que les
concentracions de BZD que ens estan provocant l’efecte, amb un antagonista
no en provoquin cap.

11.3.2 Interaccions Fd no desitjades

Si canviem un agonista per un agonista parcial, podríem tenir un síndrome d’abstinència.
Això pot passar en pacients tractats amb morfina, hem de tenir molta cura si canviem
d’opiaci. Poden desencadenar síndrome d’abstinència

11.3.3 El síndrome serotoninèrgic

És potser la interacció Fd més rellevant. Es produeix quan hi ha un
excés de serotonina a les sinapsis, el que provoca una simptomatologia
que pot ser des de lleu fins a molt greu. Els símptomes poden ser
musculars, alteracions del nivell de consciència i hipertèrmia en els
casos més greus.

La serotonina es forma a partir del triptòfan a la neurona presinàptica

serotoninèrgica, s’allibera a la fenedura sinàptica, es reabsorbeix cap a la neurona
presinàptica amb uns transportadors específics i dintre és catabolitzada per la
monoaminooxidasa (MAO). Tenim fàrmacs que actuen directament sobre
aquesta via: els ISRS inhibeixen el transportador, augmentant les concentracions
a la fenedura sinàptica. Tot i això, són fàrmacs que per si sols no podrien produir
un síndrome serotoninèrgic. Ara bé, si es donen a la vegada amb els IMAO o
massa a prop en el temps, pot aparèixer la síndrome serotoninèrgica, que pot
arribar a ser greu. Hem de tenir present que alguns fàrmacs que no s’utilitzen
com a antidepressius són IMAOs, per exemple alguns antibiòtics com el linezolid,
pel que hem d’evitar donar-los conjuntament amb els ISRS.
11.4 Interaccions D’efecte
Poden ser per sumació d’efectes o per antagonisme d’efectes. Només veurem
les primeres.

Normalment la sumació d’efectes és un fenomen buscat i terapèutic. A vegades,

però, aquest augment de l’efecte s’acompanya de reaccions adverses. Hi ha
certs fàrmacs en els que es donen més aquests tipus d’interaccions:

- Medicaments amb efectes sobre la hemostàsia:

- Medicaments amb efectes renals:

(“per mi les interaccions sobre l’hemostàsia i el ronyó són molt

importants”)

Aquestes interaccions són de tipus A perquè són esperables

segons el coneixement que tenim sobre l’efecte terapèutic i per
l’experiència en la seva utilització.

11.5 Les Interaccions Farmacològiques Més Importants

Segons el professor, no està d’acord en donar un “top ten” de les interaccions més importants. Ja hem vist algunes de les que es
veuen més a la pràctica clínica habitual. Entre les que es consideren “top ten” ha seleccionat les que considera realment
rellevants:
 Warfarina / AINE (sumació efectes)
 Warfarina / quinolona (inhibició metabolisme)
 Digoxina / verapamil (interacció d’excreció: dificulta excreció renal de digoxina)
 Digoxina / amiodarona (interacció d’excreció: dificulta excreció renal de digoxina)
 IECA / suplements de K (risc d’hiperpotassèmia: potencialment letal)
 IECA / espironolactona (risc d’hiperpotassèmia: potencialment letal)

11.6 Maneig De Les Interaccions Farmacològiques

 Evitació (del fàrmac precipitant o de l’objecte)
o Fàrmac alternatiu del mateix grup farmacològic (p.ex: la inhibició del metabolisme per part dels macròlids no
és igual en tots els fàrmacs del grup: eritromicina>claritromicina>azitromicina).
o Fàrmac alternatiu d’un altre grup farmacològic.
 Ajustar el moment de l’administració (p.ex: digoxina-colestiramina).
 Ajustament de la dosi del fàrmac objecte.
 Mesures preventives de seguiment de laboratori.
 Mesures preventives de seguiment clínic.
 TEMA 12. Farmacovigilància en la pràctica clínica

12.1. Avaluació De La Relació De Causalitat

Seguint amb conceptes que ja havíem comenat d’efectes indesitjats produïts per medicaments, en la penúltima classe va quedar
pendent el tema de la causalitat, que es del que parlarem en la classe d’avui. La idea és revisar els criteris causalitat per avaluar
la causalitat entre aparició d’un fàrmac i efectes indesitjats.

Si revisem la literatura, trobarem moltíssima informació sobre això però l’important es tenir criteri suficient per veure si una
cosa es possible o probable; que és del que s’encarreguen els algoritmes, dels quals parlarem per veure el que s’usa en el
Sistema Espanyol de Farmacovigilància perquè tinguem una referència.

12.1.1.Criteris de causalitat entre l’ús d’un medicament i l’aparició d’una reacció adversa (RAM).
Permeten avaluar pacients concrets i veure en cada cas si va a favor o en contra de que allò sigui una RAM causada per el
medicament que ha pres.
1. Seqüència temporal: raonable, l’administració ha de ser abans de la reacció adversa i compatible amb el mecanisme de
producció de la reacció adversa. P ex: reacció anafilàctica faria pensar en una reacció molt propera en el temps, mentre que
en una reacció de cardiotoxicitat per antraciclines, no, caldria més temps.
2. Efecte de la retirada del medicament: en principi es un criteri general amb possibles excepcions, però si millora el quadre
clínic amb la retirada, es molt probable que estiguem davant una RAM. No vol dir que si no millora s’hagi de descartar, ja
que com hem dit estem parlant de criteris que sempre s’han d’acabar individualitzant.
3. Efecte reexposició (MOLT IMP). Si reexposem al pacient i es torna a produir aquella reacció adversa és extremadament
probable que aquesta hagui estat provocada pel medicament. Problemes: Es pot fer? En quines condicions? A vegades es
involuntari perquè no s’havia registrat en la HC, però d’altres voluntàriament per descartar que sigui una RAM.
4. Explicació alternativa: p.ex: si tens un icterícia d’aparició ràpida amb transaminases elevades en un pacient que ha pres
amoxiclavulànic, ens decantarem a pensar que és hepatitis per tòxica pel fàrmac; però si d’altra banda te marcadors de
virus hepatitis positius ja trobariem una alternativa que justifiqui l’aparició del quadre més potent que la del propi fàrmac.
L’absència d’una explicació alternativa va a favor de la RAM, mentre que la presència s’ha de continuar valorant.
5. Grau coneixement previ: es basa en el fet que les reaccions dels medicaments estiguin ben documentades.

12.1.2.Algoritme de Karch i Lassagna per avaluar la causalitat. Mostra els 5 criteris mencionats anteriorment i la classificació de
la relació causal en funció d’aquest. No tenim un que ens doni el 100% de RAM. Ens trobem amb les següents opcions:
 Definida  Reexposició, no seria ètic: tots els criteris presents a favor de la RAM. No passa gairebé mai, acostuma a fallar
sempre algun criteri.
 Probable: falla reexposició i totes les altres característiques resulten favorables
 Possible: quan a més de la reexposició falla algun altre criteri com l’explicació alternativa o pogués no millorar la RAM amb
la retirada d’aquest.
 Condicional. Si ens fixem en la taula, estem parlant tota l’estona de coses conegudes, mentre que l’objectiu de la
farmacovigilància és veure les reaccions que són menys conegudes. Aquesta columna fa referència a una resposta no
coneguda; i que per tant, no es pot no es pot classificar en les categories anteriors. Per tant, davant d’una relació
condicional hem d’actuar guardant la informació i després valorarem, si n’apareixen més, si es tracta d’una RAM o no. En el
pacient individual en concret que pateix la primera reacció de resposta desconeguda, caldrà decidir en funció del nostre
criteri clínic de cara al seu tractament.
Comentar que avaluar tot això es difícil, ja que per fer-ho be s’ha de tenir molt bon criteri clínic i ser bon metge. Les situacions
més difícils apareixen per exemple quan hi ha una explicació alternativa (si tu no estàs al cas de la existència de RAM en aquell
fàrmac concret i existeix una explicació que ho justifiqui, no t’adonaràs que estàs davant una RAM), si a mes es pot confondre
amb un empitjorament de la patologia de base, encara més difícil.

Ex: AMIODARONA, antiarítmic més utilitzat, molt tòxic. Pot fer toxicitat pulmonar en forma de fibrosi intersticials en alguns
pacients que resulta molt difícil d’identificar, ja que l’amiodarona s’administra en cardiòpates amb IC que pot donar símptomes
similars a la fibrosi intersticial que poden quedar infradiagnosticats. Conclusió. Cal conèixer els medicaments i els seus efectes
adversos per estar atents.

EX2: quan la resposta es desconeguda (condicional) a un medicament poc conegut i recent llençat al mercat com va passar amb
el cas dels IECAS; que produïen tos. Va passar un temps fins que no se’n van adonar que era una RAM. No va sortir un sol cas,
sinó que la gent al principi no se n’adonava que era a causa del fàrmac.

És per això que apareix el terme de reacció adversa inesperada: Qualsevol reacció adversa, la naturalesa de la qual, gravetat o
conseqüències no siguin coherents amb la informació descrita en la fitxa tècnica del medicament.

És a dir, parla de que quan el regulador va prendre la decisió, això no estava clar, i generar informació sobre això et permetrà
anar ajustant i adaptant aquestes reaccions i les seves fitxes tècniques. Es basa en el que es coneix en el moment des del punt
de vista regulatori i va actualitzant la fitxa tècnica en funció de les noves aparicions. Aquestes però, no apareixen en la fitxa
tècnica com a tal, apareixen directament com a modificacions d’aquesta.

12.2. Farmacovigilància
Activitat de salut pública que té per objectiu la identificació, quantificació, avaluació
i prevenció dels riscs associats a l’ús de medicaments. Comença a l’assaig clínic,
continua a la fase precomercialització (la més important) però s’ha de continuar un
cop ja es comercialitza

Riscos associats a l’ús de medicaments: Qualsevol risc per a la salut del pacient o la salut pública relacionat amb la qualitat, i la
seguretat dels medicaments, així com qualsevol risc d’efectes no desitjats en el medi ambient.

Quan parlem d’això estem parlant també de reaccions adverses, definides com qualsevol resposta (implica que existeix una
possibilitat raonable de relació causal entre el medicament i l’efecte indesitjat) nociva i no intencionada a un medicament usat
(dins o fora de les condicions autoritzades, ús fora d’indicació, sobredosificació, errors de medicació,* …)

* errors de medicació. Fallo no intencionat en el procés de prescripció, dispensació o administració d’un medicament sota el
control del professional sanitari o del ciutadà que consumeix el medicament. Els errors de medicació que ocasionen un dany en
el pacient es consideren reaccions adverses, menys aquells derivats del fallo terapèutic per omissió d’un tractament. Tenen una
implicació rellevant per la farmacovigilància i també hi ha molts errors de medicació que no produeixen conseqüències adverses
que no arriben a ser notificats.

12.2.1. Classificació genèrica del risc de les RAM (IMP, SHA DE SABER)
 Gravetat. Tema més opinable, ja que existeix un problema terminològic entre clínics i no clínics.
- Greus
 Freqüència:
Mortal
Posa en perill la vida - Molt freqüents (>10%)
- Freqüents (1-10%)
Motiva ingrés hospitalari.
Allarga estada hospitalaria. - Poc freqüent (1%-1/1000)
- Rara (1/1000-1/10.000)
Produeix discapacitat o incapacitat permanent
Produeix anomalies o alteracions congènites - Molt rara (<1/10.000)
Altres situacions
- No greus. P.ex: sequedat de boca per antidepresius
12.2.2. Objectius de la farmacovigilància.
 Identificar: els riscs associats a l’ús de medicaments. Generar senyals*
 Quantificar els riscs associats a l’ús de medicaments. A nivell poblacional (farmacoepidemiologia).
 Avaluació i Prevenció, dels riscs associats a l’ús de medicaments. L’avaluació la poden fer diferents factors dins del sistema,
com metges a nivell individual, la societat científica....La prevenció es fa càrrec de les modificacions en la fitxa tècnica i de
la retirada del fàrmac si fos necessari i se n’encarrega l’autoritat avaluadora.

*senyal: informació en farmacovigilància procedent d’una o varies fonts (fins i tot d’un assaig clínic) que suggereix una possible
nova associació causal (ex tos provocada per IECAS) o un nou aspecte d’una associació coneguda, entre un medicament i un
esdeveniment o agrupació d’esdeveniments adversos (p.ex sabies que una RAM succeïa amb certes dosis però t’adones que a
dosis més baixes també passa), que es jutja suficientment verosímil com per a justificar accions encaminades a la seva
verificació. És a dir, noves reaccions o coses que ja sabem sobre reaccions adverses conegudes que ens obliguen a fer-hi alguna
cosa (ex el primer q va veure q augmentava la focomèlia en dones q prenien la talidomida).

12.2.3. Modificacions fitxa tècnica a partir de senyals.

Aquestes succeeixen durant la fase IV del desenvolupament del medicament, la de post-comercialització.
 Informatives. No es produeixen grans canvis, però resulten interessants per informar què pot passar.
- Dades descriptives de RA ja incloses (com l’exemple de la dosis).
- Incorporacions de noves RA
 Canvis que impliquen decisions. Si la troballa es molt significativa:
- Restricció indicacions o poblacions (>80 anys per ex.)
- Afegir contraindicacions
- Canvis en pautes de dosi, recomanant ajustos més estrictes en determinades poblacions.
- Canvis en precaucions o seguiment. (afegir hemograma periòdic en agranulocitosi per ex.)

12.2.4. Perquè es necessària la farmacovigilància?

Taula que exemplifica amb 3 noms de medicaments que van estar al mercat en un moment determinat i ara ja no hi son. En ella
es mostra el número de pacients abans i després de comercialitzar el fàrmac amb els seus efectes adversos, durant el temps de
comercialització.

Si ens fixem el nombre de pacients inclosos als assaigs clínics (pre-comercialització) és molt inferior al nombre d’exposats quan
es van retirar. Vol dir amb això que és molt difícil trobar RA amb tant baixes freqüències d’aparició en el context d’un assaig
clínic, ja que son RA relativament poc freqüents.

Per tant, donats aquests exemples, resulta imprescindible per mantenir medicaments segurs al mercat, tenir un sistema que et
permeti identificar això un com ja s’ha llençat el fàrmac al mercat. Cal que existeixin clínics atents que s’adonin d’aquestes RA
per tal de poder ajustar la fitxa tècnica en funció d’aquestes o inclús provocar la retirada del fàrmac per part de les agències
reguladores.

Balanç o relació benefici-risc del medicament: Valoració dels efectes terapèutics favorables del medicament en relació amb els
riscos associats a la seva utilització.
12.3.Quina És La “Bona Praxi Professional” Pel Que Fa A Les Ram?
Nosaltres què podem fer a nivell de metges individuals?
 Ser capaços identificar RAM (més IMP)
 Maneig individual RAM de manera correcta i prevenció d’aquestes
 Col·laborar en farmacovigilància amb la identificació de riscos i senyals.

Mostra una diapo ja vista del que passa a l’Hospital de Bellvitge amb els RAM. Destaca les hemorràgies com a motiu d’ingrés
d’incidència elevada. Els que mes són el fracàs renal agut, HDA i HDB i Hemorràgia intracranial.

12.3.1. Bona praxis per prevenir la RAM.

1. Conèixer be i identificar els medicaments i les poblacions de risc. Epidemiologia de les RAM a nivell local.
2. Prescriure reflexivament (normalment es fa de forma irreflexiva).
 Necessitat del medicament
 Avaluació de la relació benefici/risc
 Mesures específiques de prevenció (fer-les). Per ex: si sabem que al HUB hi ha un problema amb les HDA, prescriure
protecció gàstrica en pacients polimedicats o tractats amb AINES, ajustar el INR en pacients amb doble antiagregació,
anticoagulants...si un pacient té més risc que la mitjana de la població és perillós. Cal individualitzar en cada cas.

12.3.2.Bona praxis quan ja s’ha produït la RAM.

El fet que aparegui la RAM no vol dir q ho haguem fet tot malament, hi ha accions destinades a una bona praxis davant aquestes
situacions.
1. Identificar-la. La RAM és “la gran simuladora”. Cal fer sempre fer una bona anamnesi farmacològica i per aparells i
sistemes. És el pas més important, ja que si se’ns passa per alt ja no hi ha res a fer. S’han de tenir en compte també altres
productes que no són medicaments que poden resultar tòxics i produir efectes sistèmics beneficiosos o no, com els
d’herbolisteria.
2. Manegar-la adequadament.
 Identificar la RAM amb el fàrmac que l’ha produït
 retirar el medicament o ajustar-ne la dosi en funció del tipus i gravetat de la RAM
 Adoptar mesures específiques com donar antídots en casos concrets o tractament simptomàtic general, que es el
més habitual.
3. Prevenir un nou episodi.
 Registrar a HC.
 Informar al pacient, per tal d’evitar reexposicions no voluntàries.

Exemples diversos:
1. Colitis pseudomembranosa per Cl.difficile produïda per antiinfecciosos. Molt freqüent en les formes lleus, tot i que en les
greus és més infreqüent. TRACTAMENT ESPECÍFIC: Metronidazol (Vancomicina en casos molt greus o de no resposta) +
retirada del fàrmac.
2. Osteonecrosi per bifosfonats. MESURES ESPECÍFIQUES DE PREVENCIÓ: si els pacients han de realitzar algun procediment
dental, cal que ho facin abans de l’inici del tractament o retirar el bifosfonat en el moment d’aquesta.
12.3.3.Bona praxis en la notificació de les RAM.
Col·laboració amb la farmacovigilància en identificar aquestes senyals. Es realitza a partir del Sistema Espanyol de
Farmacovigilància (SEFV) que està coordinat per l’Agència Espanyola del Medicament (AEM), d’estructura descentralitzada,
format per centres de farmacovigilància a nivell de cada comunitat autònoma que s’encarreguen de tractar aquests temes.

SEFV: Estructura descentralitzada, coordinada per l’AEMPS, que integra les activitats que les administracions sanitàries
realitzen de manera permanent i continuada per recollir, elaborar i, si s’escau, processar la informació sobre sospites de
reaccions adverses als medicaments amb la finalitat d’identificar riscos prèviament no coneguts, o canvis de riscos ja coneguts,
així com la realització de tots els estudis que es considerin necessaris per confirmar i/o quantificar aquests riscos.

Comentar que es basa en un sistema de notificació espontània basat en la col·laboració individual dels professionals en la
notificació als centres autonòmics. A Catalunya les notificacions individuals van a Vall d’Hebron (Fundació de l’institut català de
farmacologia), enviant la targeta groga electrònicament o per correu. Aquests estan connectats amb el SEFV i aquests a
sistemes més grans com l’europeu de farmacovigilància o el mundial, que es troba en un centre d’Upsala (Suècia), centre de
farmacovigilància de la OMS.

Important que com més grans siguin els números i la informació rebuda, molt millor per prendre decisions amb més quantitat
d’arguments. Menciona que Espanya es molt activa en aquests temes, i que s’han pres decisions europees gràcies al SEFV
(uaaaaau! xD)

Nivell Centres Nivell Mundial

Autonòmics SEFV AEM
individual Europeu (Upsala)

Què hem de notificar?

 reaccions a medicaments nous. Ja que els coneixem pitjor i necessitem més ajuda per avaluació del risc/benefici.
 reaccions desconegudes o inesperades: tot i que es coneguin poc o siguin medicaments nous o antics.
 reaccions adverses greus (prioritat) mortals, que posin en perill vida, provoquin ingrés, allarguin l’estada hospitalària o
tinguin conseqüències irreversibles

Repte del HUB: que els diferents serveis de l’hospital tinguin una
llista amb les diferents RAM en funció dels medicaments que
prescriuen.

Icona que apareix en la fitxa tècnica d’alguns medicaments. Significa que cal
seguiment addicional i una prioritat altíssima de notificació. Medicaments
que estan en aquesta llista perquè solen ser medicaments nous o perquè es
considera a nivell europeu que val la pena el seguiment de la seva seguretat i
han demanat que es facin estudis addicionals al laboratori hospitalari per tal
que col·laborin en tot això.

La targeta groga (el ppal problema és la infranotificació)

Hem d’omplir-la amb informació que ens permeti avaluar una relació de
causalitat Es una informació molt senzilla que ajuda moltíssim.

Per tant, ha de constar:

- Medicaments, dosi, i data d’inici i final (seq. temporal)
- Edat del pacient i dades demogràfiques per evitar dues notificacions de
diferents metges del mateix pacient.
- Tipus i clínica de les reaccions adverses i temps.
- Malalties cròniques concomitants i agudes (cerca una explicació
alternativa)
- Desenllaç en el moment de notificació (què passa al retirar el fàrmac).
Notificacions a Catalunya
El tipus de notificacions està canviant segons canvien els medicaments, actualment les
més notificades són reaccions neurològiques i digestives, i segons els grups terapèutics
els més notificats són els antineoplàsics i immunomoduladors, seguits
d’antiinfecciosos i vacunes (abans antibiòtic i fàrmacs cardiovasculars i els òrgans més
afectats eren la pell i digestiu).

Retirades pel SEFV:

 Fàrmacs
o Psicolèptics
o AINE
o Anorexígens
 Reaccions adverses
o Hepàtiques
o Neuropsiquiàtriques
o Cardíaques
o Hematològiques

12.4. Quantificació Del Risc Associat A RAM

Si recordem, ens quedava per explicar el segon objectiu de la farmacovigilància, que era la quantificació del risc a nivell
poblacional a partir de la farmacoepidemiologia, caldrà doncs:
 Identificar  Generar la senyal
 Quantificar  Poblacional (farmacoepidemiologia)
 Avaluar i prevenir  Modificació de la fitxa tècnica o retirada.

La quantificació del risc es fa mitjançant:

• Expressió del risc de manera genèrica.
- Freqüència de RAM
- Gravetat de RAM
Si volem quantificar poblacionalment el risc cal fer:
• Estudis observacionals descriptius
- Estudis de prevalença
- Estudis d’incidència
Cap dels dos estudis estan controlats, i això suposa una limitació molt important, ja que a vegades hi ha esdeveniments que
poden tenir moltes causes i es difícil treure conclusions sobre la magnitud del problema que realment està causat per el
medicament.
• Estudis observacionals analítics
- Estudis de cohorts
- Estudis de casos i controls
Ambdós tenen un grup control que permet, per tant, plantejar hipòtesis formals i estimadors-comparadors de risc (Comparant
amb la població no exposada, la població exposata té X més de risc de...), lo qual resulta impossible en estudis poblacionals.
Problema: Manca d’aleatorització que augmenta el risc de biaix (sesgo pa la gente normal) pot ser que no estiguin distribuïdes
iguals i que hi hagi varies causes per un mateix esdeveniment.
• Assaigs clínics.
Principal problema: la seguretat no és l’objectiu principal.
A més a més té debilitats metodològiques importants: nombre de pacients (com en l’exemple aquell dels 3 fàrmacs que van ser
retirats en aparèixer RAM quan es van donar a més pacients) i la informació, ja que com q no es l’objectiu principal, la
informació que recullen no sol ser tant bona com la que fa referència a l’eficàcia del fàrmac, fins al punt que no hi ha manera
d’aclarir-se pel que fa a les RAM (TREMENDU).
Per tant, necessitem altres maneres d’enfocar-ho. El q s’aproximaria més a l’estudi del grup control serien els estudis
epidemiològics observacionals analítics.

Taula en la que s’observa per una banda la freqüència de l’esdeveniment i les tres estratègies més útils (observacionals analítics
i assaigs clínics). La posa per il·lustrar de que serviria cadascun d’aquests estudis en funció de la freqüència de la RAM.
De més a menys freqüència:
Assaigs clínics: quan la RAM es relativament freqüent (>1/10 – 1/100).
Cohorts: 1/100-1/1.000
Casos i controls: 1/1000-1/10.000

Nous mètodes de recollida Big Data (Macrodades, Dades masives, Dades a gran escala)
 Record linkage (Vinculació Registres): Danish National Prescription Registry (DNPR ) i Mini-Sentinal Project (USA)
 Anàlisi de dades del xarxes socials: Twiter, Facebook, Blogs, Internet,…

12.4.1. Què fem amb els estudis observacionals analítics?

Típica taula de 2x2 amb el seu esdeveniment (RAM) i la seva exposició (fàrmac).

COHORTS: identifiques la població a estudi per factor exposició. S’obté en RR, que compara incidències en exposats vs
incidències en no exposats. Si RR >1: risc superior en exposats, si <1 protector.
CASOS I CONTROLS: entrem a la taula per la reacció adversa, identifiquem casos i mirem si hi ha hagut o no exposició al fàrmac.
Mesura de risc és OR. RR i OR son casi iguals quan el problema es poc freqüent (Si l’esdeveniment es poc freqüent a+b = b; i per
tant, si a i c dels denominadors de la RR són pràcticament 0, la fórmula s’iguala a la de OR). Els casos i controls s’usen
precisament en esdeveniments poc freqüents.
Preguntes tema:

1. Indiqui quin no es un dels objectius de la farmacovigilància:

a) Anàlisi de riscos
b) Comunicació dels riscos
c) Gestió dels errors de medicació
d) Prevenció dels riscos

2. Quin no es una prioritat del sistema de targeta groga:

a) RAM per nous fàrmacs
b) RAM x inesperades
c) RAM que son greus
d) RAM que son freqüents i conegudes.
 TEMA 13. Farmacoeconomia i presa de decisions terapèutiques

Conceptes importants que hem de saber del tema:

 Objectius
 Estudis
 Elements claus per interpretar els estudis

1. Economia De La Salut
 Analitza l’oferta i la demanda assistencial sanitària.
Exemples d’oferta: recursos financers, persones, recursos materials
(proves diagnòstiques, fàrmacs...).
 Analitza la presa de decisions sobre l’assignació i distribució dels
recursos assistencials i les seves conseqüències.

Interpretació de la taula:
La despesa sanitària a Espanya a augmentat des del 2003 al 2009.
La proporció del PIB que es destina a la despesa sanitària és del 8-
9%.

El % de la despesa sanitària global recau en la sanitat pública i va

augmentant (del 70 al 74%).
El preu que costa la sanitat també va augmentant (de 1000 a 1500
€/càpita).

En aquesta gràfica s’observa que han augmentat més els recursos que gastem en sanitat que el que ha augmentat el PIB.

Totes aquestes dades són fins l’any 2009, però a partir

d’aquest moment la tendència ha anat canviant, ja que
gastem menys en sanitat perquè el PIB també ha disminuït.

Amb els medicaments passa igual: hi ha un augment fins el

2009 i a partir del 2010 gastem menys. La crisi econòmica ha
tingut un gran impacte.
2. Escassetat I Elecció
 Els recursos sanitaris són limitats.
 La base per l’elecció és el valor relatiu.
 La utilitat és el valor que les persones assignen als bens o serveis.

Les demandes en sanitat són infinites, no tenen sostre, i els recursos

són limitats, per això s’ha d’estudiar com es distribueixen els recursos.
En farmacologia ens movem en l’eficiència

3. Farmacoeconomia
 L’objectiu de la farmacoeconomia és buscar l’eficiència.
 Descripció i anàlisi dels costos del tractament amb fàrmacs en els
sistemes de salut i en la societat.
 Adopta i aplica els principis i la metodologia de l’economia sanitària. Ha
desenvolupat estudis molt específics que s’han dissenyat des del punt de vista
dels medicaments.
 Avaluació econòmica de tecnologies sanitàries aplicada als medicaments.
 Determinació de l’eficiència (relació entre costos i beneficis) d’un tractament
farmacològic i la seva comparació amb altres opcions terapèutiques per saber
quina és més eficient.

Objectiu:
Des de la perspectiva de X el tractament de la patologia Y d’una població definida
Z amb el fàrmac A és més beneficiós en termes de costos i dels efectes o resultats
en salut que amb el fàrmac B?

Quines perspectives existeixen?

- Pacient
- Proveïdor dels serveis sanitaris (INS proveïdor públic aquí que arriba a acords amb el CATSALUT)
- Pagador dels serveis sanitaris (aquí al CATSALUT)
- Societat: és la més important perquè té en compte tots els actors.

La perspectiva pot condicionar els costos i els resultats.

5. Costos (POSSIBLE PREG EXAM)

- Costos directes: mèdics i no mèdics. Poden ser fixes o variables.
o Mèdics: prova diagnòstica, medicaments...
o No mèdics: menjar dels pacients, llum, transport...
- Costos indirectes: cost de pèrdua de productivitat (hores de feina perdudes...)
- Costos intangibles: dolor, patiment...

Als estudis sempre es tenen en compte els costos directes, poques vegades els indirectes i mai els intangibles.

6. Efectes
- Econòmics, clínics, humanístics i outcome (ECHO): qualitat de vida del pacient (escales específiques).
- Positius i negatius
o Positius: per exemple, intentar prevenir complicacions (nefropatia diabètica).
o Negatius: per exemple, efecte advers d’un medicament.
- Intermedis o finals
o Intermedis: colesterol
o Finals: malaltia cardiovascular
Hi ha tendència a utilitzar variables intermèdies perquè són més fàcils de recollir.
7. Cost D’oportunitat: Cost d’utilitzar uns determinats recursos amb una finalitat específica mesurat com el benefici al que es
renuncia en la millor alternativa següent. És a dir, decidir renunciar als beneficis d’una opció per escollir una altra.

8. Horitzó Temporal: Període de temps en el que les tecnologies sanitàries (medicament) presenten costos i efectes rellevants
en la salut.

9. Taxa De Descompte (NO hem de saber la fórmula): Taxa utilitzada per convertir beneficis i costos futurs (horitzó major d’un
any) en el seu valor present o actualitzat. Preferim tenir els efectes del tractament ara i no en un futur.

- Valor actual net (VAN)

VP (Ci) valor present dels costos
Ci (t) costos del tractament i en el periode t,
r taxa de descompte
n durada total del tractament

10. EXEMPLE: Càlcul actualització de costos

Hi ha gent que no està d’acord amb això perquè t’acabes gastant 100.000€ igualment.
La diferència és que tu comptes els efectes del present i descompta els del futur.
El que hi ha darrere de tot això és que la gent no es creu els estudis perquè no
s’adequa a la realitat.

11. Relació Cost-Efectivitat I Presa De Decisions

A la pràctica es redueix a aquesta taula de 4 quadrants (el IV es rebutja):

12. Tipus D’anàlisis Farmacoeconòmics

A) Minimització de costos
 Els efectes o beneficis són equivalents.
 Només es mesuren els costos dels tractaments
farmacològics. És poc freqüent a la pràctica clínica excepte
una situació: genèrics.
 Exemple: comparació dels medicaments genèrics i del
medicament de referència
B) Cost-efectivitat
 Els efectes es mesuren en unitats clíniques habituals (físiques o naturals)
 Estudis farmacoeconòmics més freqüents. Són molt intuïtius.
 No permet comparacions quan els efectes clínics es mesuren en diferents unitats físiques o naturals (àrees clíniques
diferents).
 Les unitats naturals que s’utilitzen són: vides salvades, anys de vida guanyats, proporció de curacions, recidives
evitades, ingressos hospitalaris estalviats, dies d’hospitalització estalviats, complicacions evitades...

C) Cost-utilitat
 Els efectes es mesuren en unitats d’utilitat, que van de 0 a 1.
 Permet comparacions en diferents tipus de fàrmacs, o diferents tractaments
o diferents àrees terapèutiques.
 Problemes tècnics i metodològics en la definició de les unitats d’utilitat. La
valoració de les preferències és subjectiu, ja que depèn del nostre estat de
salut previ.
 Les unitats d’utilitat emprades són:
o Anys de vida ajustat per qualitat (AVAQ); Años de vida ajustados por
calidad (AVAC); QALY (Quality-adjusted life years). És un índex que
combina la millora de la supervivència (quantitat) i la millora de la
qualitat de vida relacionada amb la salut (qualitat).
o Anys de vida ajustat per incapacitat (AVAI); Años de vida ajustados por
incapacidad (AVAI); DALY (Disability-adjusted life years). És una variable
que combina la mortalitat i la incapacitat causada per una malaltia
o Altres unitats: esperança de vida saludable (EVS), esperança de vida
sense incapacitat (EVSI), anys de vida saludable (AVS)

 Com es calculen el cost-efectivitat i el cost-utilitat?

o Cost-efectivitat o cost-utilitat mitjà: NO comparem. És el quocient entre el cost d'un tractament i la quantitat d'efecte
que produeix.

Cost del tractament X / efectivitat del tractament X = € per unitat d’efectivitat del tractament X

o Cost-efectivitat o cost-utilitat incremental: SÍ comparem 2 estratègies. És preferible en farmacoeconomia. És el cost

d’obtenir una unitat d’efecte addicional al canviar d’un tractament de referència (X) a un tractament alternatiu (Y).

(Cost per pacient tractament Y – Cost per pacient tractament X) /

(Efectivitat del tractament Y – Efectivitat del tractament X)

NNT x (Cost per pacient tractament Y - Cost per pacient tractament X)

Exemple:
El pressupost com a criteri per la presa de decisions:
marques un límit per decidir si utilitzes o no una
estratègia.

Taules classificatòries: es gastarà el pressupost per

ordre. Per exemple: quan arribes a transplantament
de cor, tota la resta no entra al pressupost i no es
realitza. És una estratègia molt criticada.

- Llindars cost-utilitat:

Problema: On s’estableix el llindar?

El NICE ha corregit el llindar per algunes
patologies, com per exemple les etapes
finals de la vida, que s’ha pujat a
70.000-80.000.

La majoria tenen el dintell de 30.000-

45.000 euros per any de vida guanyat

D) Cost-benefici
- Els costos i els beneficis es mesuren en unitats monetàries.
- Permet comparar tractaments, àrees terapèutiques i, fins i tot, àmbits econòmics que tenen resultats en diferents unitats.
- Problema: Dificultat de transformar unitats de salut en unitats monetàries. Des del punt de vista ètic som molt reticents.
Exemple: Quants diners estem disposats a pagar per evitar un infart?
13. Anàlisi De Sensibilitat
 Maneig de la incertesa dels valors reals dels costos i dels efectes.
 Avaluació de les variacions dels valors de les variables analitzades (costos, efectes, taxa de descompte, i altres), és a dir,
realitzar anàlisis variant les condicions.
 Ús de valors extrems (millor i pitjor dels casos) o límits dels intervals de confiança.
 Aquests anàlisis són robustos si en els diferents supòsits A és més cost-efectiu que B.

14. Models
 Els assaigs clínics de medicaments.
 Els estudis observacionals de medicaments.
 Els models dels anàlisi de decisions. Exemple: models d’arbres de
decisió.

15. WEBS “INTERESSANTS”

www.farmacoeconomia.com
www.ispor.org

16. PREGUNTES
1. Indiqui quin anàlisi farmacoeconòmic mesura els efectes en unitats monetàries?
a) Cost-benefici
b) Minimització de costos

2. El cost d’obtenir una unitat d’efecte addicional al canviar un tractament de referència a un alternatiu és:
a) El cost oportunitat
b) El cost-efectivitat incremental
c) L’anàlisi de sensibilitat
d) El cost-efectivitat mitjà
 TEMA 14. Ús de medicaments a la comunitat i farmacoepidemiologia

1. Definicions
Farmacoepidemiologia: L’aplicació del raonament, mètodes i coneixement epidemiològic a l’estudi dels usos i efectes
(beneficiosos o adversos) dels medicaments en les poblacions humanes. Estudi de l’ús i de l’efecte dels medicaments en la
població. Ciència que estudia l’impacte dels medicaments en poblacions humanes utilitzant el mètode epidemiològic

Quins mètodes s’inclouen en aquest estudi?

Són estudis farmacoepidemiològics els que empren mètodes epidemiològics de tipus observacional (en contraposició als estudis
experimentals o d’intervenció, en els que s’inclouen els assaigs clínics). El coneixement que proporcionen és fonamental per a
complementar l’obtingut amb aquests últims (els assajos clínics).

Les aplicacions més desenvolupades de la farmacoepidemiologia són la farmacovigilància i els estudis d’ús de medicaments.

Definició OMS 1977 dels estudis d’utilització de medicaments: comprenen l’estudi de la comercialització, distribució, prescripció
i ús dels medicaments en una societat, amb especial èmfasi sobre les conseqüències mèdiques, socials i econòmiques.

Com podem veure, la definició és molt àmplia, i al llarg de la classe es

presentaran diversos exemples per tal de poder comprendre-la millor.

Per tant, i segons aquestes definicions, tornem a parlar bàsicament de la Fase IV

del desenvolupament de nous medicaments, on, un cop ja comercialitzats, se
n’estudia el seu ús a la població.

Mesures de l’epidemiologia:
 Proporció: Quocient on numerador inclòs en denominador. Ex. 25 dones i 75 homes, 25% ó 0,25
 Raó: Quocient on numerador no inclòs en denominador. Ex. Raó dones i homes 25/75 = 0,33
 Taxa: Freqüència d’un esdeveniment per unitat de temps. Ex. 5 infarts per 1.000 habitants en un any
 Prevalença: Nº de casos en una població en un moment. Ex. 3% malalts en un dia
 Incidència: numero de nous casos en una població un període de temps. Ex. 20% de malalts en un any.
 Risc relatiu (RR): Probabilitat de desenvolupar l’esdeveniment en el grup d’exposats a un factor en relació als no
exposats RR = Incidència de tractats / Incidència de no tractats. Ex. 10% tractats / 20% no tractats = 50% ó 0,5. Risc que
hi hagi un esdeveniment concret en un període de temps en un grup, mirem el període de temps al principi i al final (x
ex en 10 anys quans events hi ha hagut)
 Hazard ratio (HR): per sobre de 1 un grup té més risc que l’altre (el grup no tractat té més risc que el que es tracta) per
sota és que té la menys risc (factor protector) Inclou l’evolució en el temps, te en compte que passi algo respecte el
temps anterior. Molt utilitzat en càncer (supervivència). Magnifica els resultats, però cal contextualitzar ens surten
resultats significatius amb intervals de confiança significatius però per exemple ens dona supervivència de 1’5 mesos i
cal valorar el context clínic.
 Odds ratio (OR) o raó d’avantatges: Raó en la que el numerador expressa la probabilitat que un esdeveniment ocorri i
en el denominador la probabilitat de que no ocorri. Probabilitat de que un succés passi o no passi. Són conceptes
estàtics, mirem el període de temps al principi i al final (x ex en 10 anys quans events hi ha hagut)
OR = probabilitat /1- probabilitat. Valor de 0 (quan no passa mai =/100) a infinit (quan ocorre sempre = 100/0).
Ex. 80% / 20% = 4

Classificacions segons:
 Assignació factors: Estudis experimentals i observacionals
 Finalitat: Estudis descriptius o analítics
 Durada de l’estudi: Estudis transversals i longitudinals
 Cronologia respecte a l’inici de l’estudi: Estudis prospectius i retrospectius
Associació: Grau en que dos esdeveniments (factor i efecte) es relacionen amb més freqüència del que caldria esperar per atzar
Causalitat: Associació en la que hi ha una relació causal entre les causes i els efectes observats, l’únic estudi que demostra
causalitat és l’assaig clínic, la resta el màxim que pot fer són associacions.

Relació entre factors i efectes

 Cap associació
 Associació falsa
 Associació indirecta (factors de confusió)
 Associació verdadera (factor causa directa de l’efecte)

Errors
 Aleatori. Solució  augmentar la N
 Sistemàtic. Solució  procediments per evitat biaix. Tipus de Biaix:
o de memòria
o de selecció  aleatorització
o d’observació  doble cec
o de publicació
o de mesura
o d’informació).

Relació de causalitat de dues variables (Criteris Austin Bradford Hill 1954)

 Força associació
 Consistència resultats. Fortalesa del resultat: com menor és l’interval de confiança i major el OR més relació de
causalitat
 Especificitat de l’efecte: si veiem que un factor es relaciona altament amb una causa.
 Seqüència temporal
 Gradient biològic o relació dosi-resposta
 Plausibilitat biológica
 Coherència: l’evolució de la malaltia no ens explica els factors que veiem pel que es més probable que sigui per el factor
extern que estudiem
 Experimentació
 Raonament per analogia

2. Estudis farmacoepidemiològics
Quan parlem de farmacovigilància estem parlant, sobretot, de identificar i quantificar riscos. Això ho podem fer mitjançant dos
tipus d’estudis:
 Estudis observacionals descriptius:
o Sèries de casos
o Estudis de prevalença
o Estudis d’incidència
o Estudis ecològics
o També l’assaig clínic però ja no el tractarem aquí
 Estudis observacionals analítics
o Estudis de cohorts
o Estudis de casos i controls

Estudis observacionals descriptius:

2.1. Casos (case report) i sèries de casos

Avantatges: són fàcils i barats. Molt usats per estudis d’efectes adversos  detecció de senyals: esdeveniments que passen en
freqüència major a l’esperada i hem d’observar si són associacions o no i si existeix causalitat.
Desaventatge: No són molt fiables perquè estan sotmesos a molts biaixos.
El servei de farmacovigilància clínica emplea com a eina
bàsica aquestes sèries de casos, que permeten conèixer, com
ja hem vist en altres temes, per exemple, la freqüència de
RAM:

Fins i tot podem fer estimacions de RAM: Taula exemple.

Numero de casos a partir de taula de consum

Aquestes sèries poden servir de punt de partida per a la

realització d’estudis clínics sobre seguretat i ús de fàrmacs. P.
e., actualment s’està duent a terme un estudi sobre l’ús
d’anticoagulants orals i la proporció d’hemorràgies
intracraneals, per tal de saber si s’empren de manera
adequada i si es poden reduir (taules del tema d’efectes
adversos).

Les sèries de casos, per què són importants, doncs, en farmacovigilància? Resulta cabdal conèixer el número de pacients
afectes per reaccions adverses a medicaments. De fet, el sistema als metges els hi demana la notificació estricta de cada cas de
reacció adversa detectat. I el cúmul d’aquests casos, tot i en petit nombre, és tan important que de vegades pot portar per se a
la retirada del mercat d’un medicament concret, com va ser el cas dels següents exemples:
La

retirada del mercat de determinats medicaments basats únicament en sèries de casos és possible sempre que les reaccions
adverses observades siguin prou importants o greus com per a justificar-la. En d’altres casos, però, basant-se en aquestes
mateixes sèries, es necessita d’un estudi més acurat (estudis de cohorts, estudis de casos-controls, etc.) per tal de poder retirar
el fàrmac.

Resulta evident, doncs, que la notificació espontània en

forma de sèrie de casos és prou important, donat que
permet conèixer el perfil de seguretat dels fàrmacs un cop
iniciada la seva aplicació en la pràctica mèdica, permetent
així el coneixement i monitorització dels seus efectes
adversos.

2.2. Estudis ecològics:

En els estudis ecològics no es té l’individu com a estimador sinó que es fa una estimació de grup. Risc: No es pot individualitzar.
En són un exemple els estudis de consum. 

2.3. Estudis transversals (cross-over): estudis de prevalença

Avantatges: Bons per a descriure situacions en un temps concret. Desavantatge: no podem establir relacions causals perquè no
tenen en compte el temps.
Exemple: Prevalença del consum de medicaments en la població adulta de Catalunya  El 67% (IC 95% de 65-69) dels
participants de 25-64 anys ha consumit mínim un medicament els 15 dies anteriors a l’estudi i un 46% de forma regular.

2.4. Estudis d’incidència:

Avantatge: Podem observar relacions temporals. Desavantatge: Estudi més llarg i més costós.
Exemple avaluació de RAM en pacients (incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients).

Estudis observacionals analítics

Són estudis controlats, en què ja hem vist que incloem estudis de dos tipus; de cohorts i de casos-controls. En general, la utilitat
de cada un està en relació a la freqüència de la reacció adversa: quan la freqüència és molt elevada hem vist que la metodologia
assaig clínic pot anar bé, quan en canvi és molt baixa, s’empren els estudis de cas-control, i al mig estarien els estudis de cohorts.

S’expliquen a continuació les diferències entre un i altre tipus d’estudi, i s’inclouen els exemples comentats a la classe:

2.5. Estudi de cohorts

És un estudi epidemiològic, observacional i analític, longitudinal prospectiu, en el que es fa una comparació de la freqüència de
malaltia/event advers (RAM en el nostre cas) entre dues poblacions, una de les quals està exposada a un determinat factor de
exposició/risc al que no està exposada l’altra.

Bons perquè tenim un seguiment i tenim el grup control. Podem buscar

associacions i causalitat, són molt usats per estudi de RAM, ens serveixen si
les RAM són poc freqüents però no si són molt rares (en aquets cas es millor
el cas control en que agafem els casos ja coneguts i creem un grup control per
comparar)

Els individus participants es seleccionen en funció de la presència d’una

determinada exposició (és a dir, pren/no pren el fàrmac d’interès).
Aquests individus no tenen en el moment de selecció la reacció adversa
d’interès, i es segueixen durant un cert període de temps per tal
d’observar la freqüència amb què la RAM apareix en cada un dels grups.
Permet doncs mesurar la causalitat entre factors de risc (pren el fàrmac) i
la RAM a estudiar.

La mesura típica és el RR.

Exemple tromboembolisme en usuàries de ACO. Es va veure que els ACO

nous tenien un OR pitjor que els vells (levonogestrel).

2.6. Estudi de casos i controls

És un estudi epidemiològic, observacional i analític, en el què es
seleccionen els participants en funció de que tinguin (casos) o no
tinguin (controls) una determinada malaltia/efecte (RAM en el
nostre cas). Un cop feta la selecció, s’investiga si van estar exposats o
no a una característica d’interès (presa o no del fàrmac estudiat), i es
compara la proporció d’exposats en el grup de casos front a la del
grup de controls (OR, perquè la incidència de la malaltia és molt
petita).
Poden ser retrospectius (tots els casos s’han diagnosticat abans de l’inici de l’estudi) o prospectius (podent incloure d’aquesta
manera en el grup de casos tots aquells diagnosticats durant un cert temps després de l’inici de l’estudi).

Exemples d’estudis observacionals analítics: Estudis de cas-control

J. Laporte, X. Carné, X. Vidal, V. Moreno, J. Juan. Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and
NSAIDs. Lancet. 1991;337(8733):85-9.

Es tracta d’un estudi català publicat l’any 1991, un dels primers en estudiar la relació entre la presa de fàrmacs analgèsics i AINE i
l’aparició d’HDA. La següent taula sintetitza els principals resultats de l’estudi.

Aquest estudi va permetre confirmar l’existència d’una relació causal entre l’aparició d’HDA i la presa d’aquest fàrmacs i, molt
important i significatiu, que no tots provoquen aquesta relació amb igual intensitat o freqüència, tal com s’ha continuat
investigant anys després.

Classifica així els AINEs segons si presenten un risc baix

(paracetamol, metamizol), mig o elevat (diclofenac,
piroxicam) de produir hemorràgia digestiva, dades molt
importants de cara a la pràctica clínica. Basant-se en
aquestes dades, doncs, el metge pot prescriure fàrmacs
amb un potencial efecte advers menor pel que fa a la
HDA, sempre que ho permeti la necessitat clínica de cada
pacient.

Estimador poc precís perquè tenen IC molt amplis,

estudis posteriors han demostrat estimadors més
precisos que han aconseguit IC menors

Aquest estudi doncs és un exemple d’estudi observacional analític de casos i controls que aporta un coneixement significatiu
sobre una reacció adversa molt freqüent que és la hemorràgia digestiva produïda per un grup de fàrmacs que s’utilitza
moltíssim, que són els AINEs.

Això s’ha seguit investigant, i actualment es disposa de dades més recents, com les de la revisió sistemàtica d’estudis
observacionals de J. Castellsagué et al. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications, publicat el 2012 al Drug
Safety. S’obté el següent gràfic del rics d’hemorràgia digestiva en funció del fàrmac receptat, estratificant de nou els fàrmacs
segons si suposen un risc baix (diclofenac i ibuprofè) (1.2x), mig (ketoprofé, naproxé, indometacina) (3 – 5x) o alt (ketorolac,
piroxicam) (7 – 10x).

Com a observació important, aquestes dades actualitzades inclouen l’ibuprofè,

l’ús del qual és molt extens en l’actualitat però, en canvi, era anecdòtic a l’època
en que es va realitzar l’estudi anterior. Per tant, la revisió i actualització periòdica
de les dades disponibles és molt important, ja que ens permet tenir un
coneixement actualitzat de l’efecte dels fàrmacs. Només es poden identificar
RAMs si hi ha consum, en cas contrari, és impossible dimensionar el risc.

Nota: El diclofenac, que en el primer estudi apareix entre els fàrmacs d’alt risc, en
aquest estudi passa a considerar-se de risc baix. L’explicació del professor és que,
d’una banda, aquest estudi inclou dades de diferents països, i les dosis emprades
en els mateixos no són homogènies, fet que explicaria la variabilitat. D’altra,
l’estudi previ només contemplava dues categories, i l’actual amplia la classificació,
parlant de fàrmacs amb risc baix, mig i elevat.
Una altra dada interessant, i gràcies al coneixement de les dosis administrades, és que, en aquest últim estudi, es va poder
comprovar l’efecte de la dosi en relació a l’aparició de la reacció adversa. Clarament, a menor dosi administrada (analgèsica),
menor risc de RAM, i viceversa, amb més freqüència d’event advers per a la dosi antiinflamatòria, més alta.

2.7. Estudis d’utilització de medicaments

“Los estudios de utilización de medicamentos comprenden el estudio de la comercialización, distribución, prescripción y
utilización de los medicamentos en una sociedad, con especial énfasis sobre las consecuencias médicas, sociales y económicas.”
OMS 1977

Estudis observacionals descriptius que valoren i descriuen:

 Consum de medicaments: Es realitzen per classificació la més utilitzada és la ATC: Anatomical Therapeutical Chemical, per
agrupar per categories i grups els fàrmacs.
 Indicacions i pautes de dosificació
 Factors associats als hàbits de prescripció/ús (formació del prescriptor, control de les receptes pel sistema de salut, etc.)
 Resultats associats a l’ús de medicaments (efectivitat/eficàcia, ...)

Tenen per objectiu definir l’existència de:

- Variabilitat en l’ús de medicaments
- Idoneïtat (sobreutilització, infrautilització, mal ús)
- Efectivitat (resultats en la pràctica habitual vs. resultats en entorn experimental)

Classificació ATC (no cal saber-la):

 Primer nivell. Grup Anatòmic principal. 1 lletra (ex: Grup A  tracte alimentari i metabolisme)
 Segon nivell. Grup terapèutic principal. 1 número de 2 xifres
 Tercer nivell. Subgrup terapèutic. 1 lletra
 Quart nivell. Subgrup químic. 1 lletra
 Cinquè nivell. Principi actiu. 1 numero de 2 xifres

Dosi diària definida (DDD) Ens permet comparar el consum de medicaments a diferents per a una situació.
 Unitat tècnica de mesura del consum de medicaments.
 Dosi diària mitjana de cada fàrmac en la seva principal indicació per una via d’administració determinada en adults.
 Utilitat en la comparació de les dades de consum de medicaments a nivell internacional, nacional o local
 Ajust per població (DDD per 1.000 habitants dia ó DHD)
 Assignació a fàrmacs comercialitzats
 S’expressa en forma de pes del principi actiu
 La dosi referida a adults de pes mitja de 70 kg
 S’assigna segons la via d’administració
 S’utilitzen les dosis de manteniment
 S’utilitzen les dosis de tractament, excepte si la indicació principal és preventiva

Càlcul DDD per 1000 habitants i per dia:

Exemples: Estudi de consum de medicaments: ús
d’antibiòtics a diferents països europeus. S’expressen els
resultats en DDD1.

Destaquen, al capdavant, França, Espanya i Portugal, que

es troben entre els 36,5 i 29 DDD, en contraposició als
països del nord d’Europa, com Dinamarca o Noruega, que
estan al voltant de 10.

Interpretant els resultats, si a França s’usen 36,5 DDD d’antibiòtics, això vol dir que al voltant del 3 – 4% de la població cada dia
està exposada a ATB.

L’últim exemple pretén valorar resultat en quant a eficàcia. Es tracta d’un

estudi multicèntric nacional que analitza el control del dolor abdominal en el
post-operatori immediat (24 – 48h). La variabilitat inter-hospitalària era molt
important.

Com a missatge important, un número no

despreciable de pacients no tenien dolor. No
obstant, fins prop del 40% dels pacients
presentaven dolor considerable, moderat –
sever.

Es plantegen diverses hipòtesis, sobre l’ús

adequat dels medicaments analgèsics
disponibles. En estudiar aquest tema amb més
profunditat, es va trobar una variabilitat
important entre la dosi de fàrmac prescrita i la
dosi administrada!

Clarament es donaven menys dosis de les recomanades, entre el 30 i el 69%. Això s’explica perquè el paradigma prevalent en
aquella època era l’ús de dosis d’analgèsics a demanda; és a dir, si el pacient es queixava de dolor, se li administrava una dosi,

1
Dosi diària definida. Dosi mitja de manteniment en la principal indicació d’un fàrmac en pacients adults. S’utilitza per
quantificar el consum de medicaments, sobretot quan es compara el consum de diversos fàrmacs d’un mateix grup, o quan es
realitzen comparacions internacionals. En aquestes últimes, la DDD no s’afecta per diferències de preu o de mida de les
presentacions, que podrien esbiaixar les comparacions efectuades en termes monetaris o en termes d’unitats venudes o
consumides. El consum s’expresa habitualment en número de dosis diària definida per 1.000 habitants i dia, donant una idea del
número mig de persones tractades diàriament amb un fàrmac en una regió/país.
prèviament indicada. Avui en dia sabem que aquesta no és la millor estratègia, amb una clara tendència a deixar una pauta
d’analgèsia mantinguda des de que es surt de quiròfan, doncs un cop apareix el dolor, es més difícil de controlar.

És un exemple de tipus d’estudi que mesura resultats i que es pot orientar identificant problemes d’ús, permetent després
modificar algoritmes o protocols existents.
Preguntes
Per estudiar el risc d’un esdeveniment de 1/1000 utilitzaríem  Cas i control

La DDD és  La proposada per un centre col·laborador de l’OMS.

 Tema 15. Avaluació de nous medicaments i guies de pràctica clínica

Objectius del tema:

 De l’avaluació de Nous Medicaments ens interessa conèixer:
o per què cal avaluar els Nous Medicaments
o com ho fem
o qui ho fa
o on podem trobar la informació i la fiabilitat d’aquesta informació

 I de les Guies de Pràctica Clínica estudiarem:

o què és una Guia de Pràctica Clínica
o com es fan, i
o on les podem trobar

“La recomanació de l’OMS és clara: tots els països han de comptar amb llistes i procediments sistemàtics de selecció, fins i tot
els més desenvolupats”

Procediments d’autorització:
 Centralitzat: depèn única i exclusivament de l’agencia Europea del medicament (està a Londres)
 Descentralitzat
 Reconeixement mutu
 Nacional

Autorització centralitzada
Cada país té dos representants a l’agencia europea del medicament. Aquesta s’encarrega de l’avaluació dels fàrmacs i ho fa
assignant a cada país un medicament per avaluar (país ponent), junt a un altre país per a ajudar-lo (coponent), finalment es
discuteix l’avaluació en fòrum de tot el comitè per a productes mèdics d’ús humà, existent altres comitès d’avaluació per exemple
el de productes orfes, el pediàtric.... aquests són comitès que intervenen com a suport.

L’agencia Europea del medicament (científics) emet un dictamen que envia a la Comissió europea del medicament (polítics)
que serà la que aprovi l’ús del medicament. L’agencia Europea avalua i la Comissió aprova.

Informe públic europeu d’avaluació:

 Documentació que descriu l'avaluació dels medicaments pel procediment centralitzat.
 Inclou informació del medicament, una discussió científica, un balanç benefici-risc, i una recomanació sobre l’autorització
de comercialització.
 El document es publicat al lloc web Agència Europea de Medicaments.

Medicaments avaluats per l’agència europea del medicament. S’encarregarà de medicaments :

 per al VIH
 per al càncer
 per a la diabetis
 per a malalties neurodegeneratives
 per a malalties autoimmunes
 per a malalties virals
 orfes
 per a teràpies avançades (teràpia gènica...)
 Opcionalment també de medicaments de gran innovació
Tipus de medicaments i d’avaluació:
Malalties rares  Orphan drugs: la seva avaluació no implica que s’aprovi el medicament, les empreses envien un informe al
comitè de medicaments orfes per que els hi designin el medicament com a tal ja que el desenvolupament de medicaments orfes
ofereix avantatges a l’empresa productora, com per exemple incentius econòmics i el monopoli per aquella malaltia, sempre i
qun no aparegui un medicament que ofereixi un avanç tant gran que també s’hagi d’incloure.

C  Conditional approval: es testa durant 5 anys i es decideix si es queda al mercat o es retira.

E  Excepcional circumstàncies: per les característiques de la malaltia no podem obtenir més informació.

Procediment d’autorització nacional  Agencia espanyola del medicament

Pot avaluar per procediments descentralitzats, de reconeixement mutu i nacional.

Els procediments de descentralitzat i de reconeixement mutu permet presentar una sol·licitud d’autorització de comercialització
simultània a diversos països, les agencies nacionals podran actuar com a estat membre concernit o com estat membre de
referència assumint l’avaluació. Habitualment el q més avalua són els genèrics.

Procediment d’autorització nacional:

 Sol·licitud d’autorització amb expedient
 Informe públic d’avaluació de l’expedient
 Dictamen del Comitè d’Avaluació de Medicaments d’Ús Humà
 Resolució
 Inscripció en el Registre de medicaments
 Condicions de prescripció i dispensació de medicaments

Criteris de selecció dels medicaments:

 Necessitat
 Eficàcia
 Seguretat
 Cost
 Conveniència

Innovacions:
 Terapeutica: curació d’una malaltia q abans no en tenia. Cal avaluar l’eficiència
 Nous grups: per exemple pediatria
 Noves presentacions

Avaluació crítica de medicaments:

Anàlisi i valoració de l’aportació terapèutica dels nous medicaments, així com noves indicacions de principis actius ja
comercialitzats, noves formes farmacèutiques, i noves associacions de principis actius a l’oferta de medicaments ja disponibles.
Les avaluacions es realitzen d’acord amb les proves científiques disponibles i els criteris de selecció.

Aquesta avaluació es fa a nivell hospitalari en Comissions o Comitès de Farmacoteràpia i es desenvolupen Guies de Pràctica
Clínica. Són Comissions indicades per llei, tot hospital les ha de tenir igual que cal tenir Comissió de mortalitat, de tumors etc…
El professor adjunta link del document de l’OMS per si tenim interès a consultar-lo: http://
apps.who.int/medicinedocs/pdf/s8121s/s8121s.pdf

Les funcions dels comitès de farmacoteràpia són:

1. Selecció de medicaments: fan una selecció de l’oferta de medicaments i decideixen si entren un nou medicament o no.
2. Elaboració i actualització de la guia farmacoterapèutica: col·laboren en la creació i sobretot la revisió de les guies per
veure si s’adeqüen a la pràctica diària hospitalària.
3. Procediments ús racional de medicaments (recomanacions i restriccions)
4. Elaborar guies o protocols d’ús de medicaments
5. Seguiment de la utilització de medicaments
Informe d’Avaluació Medicaments. Estructura
Els metges poden fer sol·licitud de nous medicaments. Quan un
metge vol tenir a la seva disponibilitat un nou medicament a
l’hospital ha d’omplir un document indicant quin medicament
necessita, per a quina indicació, perquè creu convenient incorporar-
lo a la Farmàcia Hospitalària, quants pacients espera tractar amb
aquest medicament… per tot això s`’ha d’omplir un informe que
recull tota aquesta informació.

Informe d’avaluació de medicaments:

1. Identificació del fàrmac i indicació d’ús
2. Metge sol·licitant i servei
3. Situació del tractament en la indicació d’ús
4. Descripció del medicament
5. Avaluació de l’eficàcia comparada  si ens aporta quelcom nou.
6. Avaluació de la seguretat
7. Avaluació de la conveniència
8. Avaluació econòmica
9. Conclusió
10. Bibliografía

Decisió d’avaluació. Possibilitats:

 No aprovació i no inclusió
 Aprovació i inclusió
 Aprovació i inclusió amb condicions d’ús
 Inclusió en un protocol o Guia de Pràctica Clínica

Informes de posicionament terapèutic:

 Anàlisi i valoració del valor terapèutic afegit dels nous
medicaments i del seu lloc en terapèutica en comparació amb
altres medicaments o teràpies ja existents.

 Col·laboració de AEMPS, Direcció General de Cartera Bàsica de

Serveis del Sistema Nacional de Salut (SNS) i Farmàcia, i
representants de les Comunitats Autònomes en la Comissió
Permanent de Farmàcia del SNS.

Els informes de posicionament terapèutic tenen com a objectiu donar informació i fer una valoració sobre el medicament
abans que el Ministeri es reuneixi amb la Farmacèutica per avaluar el preu del nou medicament de manera que el Govern
disposa de més dades que utilitzarà com a mesura de pressió per baixar preus.

L’agencia Esp del medicament com té la informació abans de la comercialització avalua i emet uns dictàmens un cop l’europea
ha dit que si, i quan es comercialitza ja s’ha avaluat si s’inclourà i si es finançarà i ja s’han passat informes als centres sanitaris
perquè decideixin si l’utilitzaran o no.

Els medicaments acceptats doncs entren a la Guia Farmacoterapèutica que és la que recull l’oferta de medicament de hospital
i la informació de les vies d’administració disponibles, les dosis, la informació general. És un document que actualment encara
no és electrònic. Que un medicament no estigui en guia no exclou que pugui ser comprat per l’hospital en ocasions
determinades per pacients determinats, però no estarà a la “llista” de la compra regular de medicaments.

Guia Farmacoterapèutica (GFT): Document que conté una relació limitada de medicaments recomanats per a la prescripció
en un àmbit determinat, seleccionada a partir d’uns criteris establerts amb la participació i el consens dels professionals als
que va destinada.
On podem trobar informació?
1. Informes tècnics d’avaluació
 National Institutes for health and Care Excellence (NICE) http://www.nice.org
 Scottish Medicines Consortium (SMC) http://www.scottishmedicines.org.uk

2. Butlletins i revistes
 International Society of Drug Bulletins http://www.isdbweb.org
 Drug and therapeutics bulletin http://dtb.bmj.com
 Medical letter on Drugs and Therapeutics http://secure.medicalletter.org
 Prescrire international http://www.prescrire.org
 Australian prescriber http://www.australianprescriber.com

3. Butlletins de medicaments
 Butlletí Groc http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/asp/bg_c.asp
 Butlletí d’Informació Terapèutica http://medicaments.gencat.cat/ca/professionals/
butlletins/butlleti-d-informacio-terapeutica-bit/
 Butlletí e-farma de la Regió Sanitària de Barcelona http://catsalut.gencat.cat/ca/catsalut-
territori/barcelona/medicaments-farmacia/butlleti-e-farma
 Bolet ín Terapéutico Andaluz h t t p : / / w w w . c a d i m e . e s / e s /
que_es_el_boletin_terapeutico_andaluz.cfm
 Boletín de Información Terapéutica de Navarra http://www.navarra.es/home_es/Temas/
Portal+de+la+Salud/Profesionales/Documentacion+y+publicaciones/Publicaciones
 +tematicas/Medicamento/BIT/
 Información Farmacoterapèutica Vasca (INFAC) http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-
pkfarm02/es/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/2011.html
 Notas Farmacoterapéuticas http://www.infodoctor.org/notas/

Els butlletins de medicaments són independents. Això és molt important ja que darrere l’avaluació de medicaments hi ha molt
conflicte d’interessos, i en canvi els grups de butlletins i revistes no tenen conflictes d’interessos i emeten informes
independents

Guies De Pràctica Clínica

Guies de Pràctica Clínica: Conjunt de recomanacions basades en una revisió sistemàtica de l'evidència i en l'avaluació dels
beneficis i riscos de les diferents alternatives, amb l'objectiu d'optimitzar l'atenció sanitària als pacients.
Les idees més importants de la definició són que fan una revisió sistemàtica de l’evidència, que és el que les diferencia dels
protocols, que tenen el mateix objectiu però no es basen en una anàlisi sistemàtica. Més rigorosa.

Protocols: Documents dirigits a facilitar el treball clínic, elaborats mitjançant una síntesi d’informació que detalla
els passos a seguir davant d’un problema assistencial específic. Estan consensuats entre els professionals sanitaris,
amb caràcter d’acord a complir, i s’adapten a l’entorn i als medis disponibles. És més senzill ja que no requereix fer
una revisió exhaustiva.

Vies clíniques: Instrument dirigit a estructurar les actuacions davant de situacions clíniques que presenten una
evolució predictible. Descriu els passos que s'han de seguir, estableix les seqüències en el temps de cadascuna
d'elles i defineixen les responsabilitats dels diferents professionals que intervindran.
Les vies clíniques estableixen circuits d’actuació. Per exemple el circuit que segueix un pacient amb sospita de càncer
de colon: Metge de família, internista, digestiu, oncòleg…..

Es fan amb l’objectiu de disminuir la variabilitat. Diferenciem entre variabilitat raonable que entén que els pacients
tenen característiques diferents, i variabilitat no justificada que fa referència a tot allò que hauria de ser igual en els
pacients, ja que en molts aspectes són iguals o molt semblants.
Justificació de les GPC (guies de pràctica clínica):
• Variabilitat en la pràctica clínica
• Problema de salut amb impacte en la morbimortalitat
• Aparició de noves tecnologies o nous tractaments
• Possibilitat d’assolir un canvi per millorar l’atenció sanitària
• Àrea de prioritat en el sistema de salut

En base de l’evidència es recomanable fer X. Recomanació homogènia entre tots.

Fases de les GPC

 Elaboració
o nova GPC
o adaptació altres GPC
 Implementació
 Actualització

Procés d’elaboració de les GPC 

L’elaboració és molt cara i complicada, el que fa que hi hagi pocs grups que en facin,
i encara menys que les mantinguin actualitzades.

Principis metodològics (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN)

 Desenvolupament per grups multidisciplinaris i representatius
 Revisió sistemàtica per identificar i avaluar críticament l'evidència
 Recomanacions vinculades explícitament a l'evidència que les recolza

És molt difícil vincular l’evidencia a les recomanacions de la pràctica clínica. El grup GRADE ha plantejat una manera amb 3
passos importants: establir quins són els desenllaços que es valoren, com classificar l’evidencia i com classificar les
recomanacions.

GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation)

 Classificació importància relativa dels desenllaços d’interès
 Avaluació qualitat de l’evidència
 Graduació força de les recomanacions

Exemple osteoporosis:
1. Quins són els desenllaços més importants per fer recomanacions? Es podria mirar densitat mineral òssia o marcadors ossis,
però el més útil és establir els desenllaços importants que serien en aquest cas les fractures de maluc, fractures vertebrals i
qualitat de vida pel que només s’acceptaran assajos que avaluïn aquests desenllaços per tal de fer les recomanacions.
2. Com abordem la qualitat de l’evidencia? Hi ha 4 categories: alt, moderat, baix i molt baix. Es classifica en funció del disseny
del estudi i la qualitat dels resultats
3. Com classifiquem les recomanacions? Sempre es presenta en forma de taules on s’inclou nombre de pacients en l’assaig,
quines són les variables principals, quina és la magnitud de l’efecte…
Tot això es recomana amb evidència alta  recomanació forta o evidència menor  recomanació dèbil.

Procés addapte
El grup escocès ha establert un procés diferent amb 51 passos, 12 reunions que dura 30 mesos de desenvolupament… és molt
complexe. Actualment hi ha l’opinió general de que no val la pena fer guies noves, sinó que el que cal fer és adaptar-les:

Finalment cal avaluar la qualitat de les guies. Es valoren diferents paràmetres en els que no entrarem. Es té en compte:
• Grau de validesa de la GPC i de fiabilitat de les recomanacions
• Qualitat de GPC variable
• Instruments d’avaluació  AGREE  Instrument d’avaluació de guies de pràctica clínica (no es preguntaran els
dominis)
• Domini 1. Abast i objectiu (1-3)
• Domini 2. Participació implicats (4-6)
• Domini 3. Rigor en l’elaboració (7-14)
• Domini 4. Claredat presentació (15-17)
• Domini 5. Aplicabilitat (18-21)
• Domini 6. Independència editorial (22-23)

6
Tipus de GPC:
• GPC locals o de centres
• GPC d’Institucions sanitàries
• GPC de Societats científiques

Un cop tenim la guia cal pensar com implementar-la. Es fan versions llargues, versions resumides, en CD, en paper… i es
distribueixen en hospitals, es presenten en congressos….

Implementació de les GPC

• Estratègies de comunicació
• Planificació i anàlisi context
• Barreres i facilitadors implementació
• Selecció estratègies difusió
• Avaluació seguiment recomanacions

A HUB no es fan guies ja que es treballa amb protocols. Algunes guies de referències importants: JAMA en HTA

La Societat Espanyola de Medicina Familiar i Comunitària té guies, l’ICS també… A nivell nacional tenim la Guia de Salud,
finançada pel Ministeri.

Finalment hi ha el recull de guies: National Guideline Clearinghouse que inclou una descripció de guies i et permet comparar-les,
veure si coincideixen en les recomanacions…

Preguntes tema

Qui es el responsable de la selecció de medicaments que s’inclouen a la oferta  La comissió farmacoterapeutica

El sistema GRADE classifica  La qualitat de les evidències i de la força de les recomanacions. (Saber diferenciar la definició de
GRADE de la d’AGREE   Instrument d’avaluació de guies de pràctica clínica) .

7
 Seminari 1: Ús de medicaments en patologia cardiovascular

Donada la importància de la patologia, aquest seminari se centra exclusivament en la hipertensió arterial

1. Definició d'hipertensió arterial

Definir el que és la hipertensió arterial (HTA) és quelcom difícil ja
que ens trobem davant d'una variable continua a la qual, en base
a l'experiència clínica prèvia, s'han establert uns criteris de
normalitat.

El quadre mostra els valors que considerem avui en dia com a

normals. Cal recordar, que la forma més comuna de HTA és la
hipertensió essencial.

1.1. Fàrmacs hipotensors

Però, quins són els fàrmacs que utilitzem a dia d'avui per combatre-- la?

La taula anterior mostra les dades de consum d'hipotensors a

Catalunya durant el 2013. Podem observar que en total es
consumeixen 175,9 DDD/1000 habitants i dia. Són fàrmacs que
estan prescrits a un percentatge important de la població, tot i que
és cert que alguns d'ells tenen altres indicacions a part de la HTA.

La llista està encapçalada per l'Enalapril, seguit per la

Hidroclortiazida, l'Amlodipino i el Losartan. Després trobem la
doxazosina, un alfa-- bloquejant, l'atenolol i la hidralazina, un
vasodilatador directe.

Si ens fixem en grups, seguirien aquest ordre: IECA, diürètics

tiazídics, bloquejadors dels canals del calci, ARA-- II i altres.
1.1. Eines de suport
Existeixen nombroses eines de suport en el tractament de la hipertensió arterial. Les més famoses i útils són les guies de pràctica
clínica entre les quals destaquem:
 ICS-- CAT: http://www.gencat.cat/ics/professionals/guies/hipertensio/hipertensio.htm
 Recomanacions JNC VIII --- USA: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24352797
 Guia del NICE --- UK: https://www.nice.org.uk/guidance/cg127

1.2. Beneficis de tractar la HTA

Probablement, la HTA és la patologia de la qual s'han fet més assajos clínics, i de diferent tipus:
 Fàrmac vs Placebo
 Fàrmac A vs Fàrmac B (o estratègia)
 Objectiu A (PAS/PAD) vs Objectiu B
 En subpoblacions (edat, raça, comorbiditat)

Si volen esbrinar els beneficis reals de tractar la HTA, ens fixarem en assajos del primer estil, és a dir, fàrmac vs placebo. Alguns
assajos realitzats en diferents moments de la història de la medicina han evidenciat la diferent incidència d’esdeveniments,
cardiovasculars per exemple, entre tractats i no tractats.

Si haguéssim de reduir els beneficis de tractar la HTA, diríem que aconseguim reduir la incidència de ictus, infart agut de
miocardi (IAM), insuficiència cardíaca congestiva (ICC) i altres.

1.3. Magnituds de reducció de PAS/PAD vs. beneficis

La relació entre les magnituds de reducció de pressió arterial amb els beneficis
obtinguts en salut és quelcom molt estudiat però que encara no coneixem per
complet.

Segons els estudis epidemiològics, el rang de reducció de xifres de TA, produeix

una reducció en els esdeveniments cardiovasculars d'una forma més o menys
simètrica en quant al rang.

L'assaig SHEP (Systolic Hipertension in the Elderly Program) demostra que una
reducció de la TA de rang 12/4 mmHg es redueix la presència de AVC amb un
RR=0,64; IAM amb un RR=0,73, ICC amb un RR=0,53. És a dir, que amb una
reducció X, tenim una magnitud de reducció Y, de forma fixa.

En realitat, del que hem de parlar en la reducció de les xifres de TA són els beneficis relatius o els absoluts. Els beneficis relatius
fan referència a la reducció d'esdeveniments cardiovascular, i els beneficis absoluts fan referència, per exemple, el NNT.

A continuació presentem dos estudis epidemiològics que es van realitzar per exemplicar el que s'ha mencionat anteriorment:
l'estudi Syst-- Eur i MRC I. Els dos comparen l'aparició d'ictus en dues poblacions diferents, una amb HTA i tractament i l'altre
amb HTA sense tractament.

NNT=3 NNT=1
La diferència entre aquests dos estudis és que el MRC es va fer amb població més jove, mentre que el Syst-- Eur es va fer amb
població de més edat. Aquests estudis demostren que hem de tenir en compte l'edat a l'hora de tractar la HTA, ja que per
estalviar-- nos un ictus en pacients més "joves" haurem de fer una despesa major i tractar a més pacients (NNT més alt). A
sobre estarem exposats a més població a possibles efectes adversos del tractament. El risc basal de la població pot condicionar,
per tant, la decisió.

1.4. Població a la que tractarem la HTA

El que primer cal fer és descartar que la HTA no sigui secundària. Hi ha moltes causes d'HTA secundària, entre ella els fàrmacs.
Els fàrmacs que poden augmentar la TA són:
- AINE
- Corticoides
- Contraceptius hormonals (estrògens)
- Descongestionants nasals
- Venlafaxina
- Bupropion

Cal fer una bona anamnesis farmacològica per identificar aquests fàrmacs com a possibles causants de la HTA. Si descartem
causa secundària, pensarem que ens trobem davant d'una hipertensió essencial.

Abans de decidir tractar amb fàrmacs, plantejarem mesures

higienico-- dietètiques. Preguntarem per la dieta, la pràctica d'esport i
activitat física, alcohol, etc. Està demostrat que les mesures no
farmacològiques com la pèrdua de pes, la dieta, reduir la sal, la pràctica
d'activitat física i reduir l'alcohol redueixen les xifres de TA d'una
manera rellevant, independentment de que eliminin la HTA o que
arribem a l'objectiu terapèutic.

*DASH-- type dietary patterns equival a dieta mediterrània

La població a tractar i les xifres objectiu de TA que volem aconseguir és el que és important alhora de plantejar l’estratègia
terapèutica. Utilitzarem les guies clíniques més actualitzades.

El que primer farem es tenir en compte l'edat del pacient, ja que tant
la HTA com el tractament serà diferents. Dividirem en dos grups:
menys de 60 i igual o més de 60. Els de menys de 60 solen tenir HTA
diastòlica, i en iguals o majors de 60 sistòlica o mixta.

Segons el JNC VIII la recomanació terapèutica és aquesta:

La JNC-- VIII recomana tractar a partir de 150mmHg la tensió sistòlica i a partir de 90 mmHg la tensió diastòlica. La controvèrsia
rau en si hauríem de ser més exigent amb les xifres. Clàssicament s'ha tractat a partir de 140 mmHg, la guia de l'ICS així ho
considera, però el JNC VIII analitzant l'evidència fins ara no ho considera.

Hi ha estudis que no demostren diferència en l'aparició d'esdeveniments cardiovasculars entre 140-- 149 mmHg i per sota de
140mmHg en pacients ancians, mentre que sí que hi ha aparició de més efectes adversos.

En poblacions amb pacients diabètics i nefròpates, la JNC VIII diu que hem de ser una mica més agressius, però que només amb
la pressió arterial sistòlica.

Continua havent controvèrsia amb aquestes dades, la

guia de l'ICS considera que hem de ser més agressius.

1.5. Mesures farmacològiques en la HTA

En quant a mesures farmacològiques, anem a fer un repàs dels fàrmacs de primera i de segona línia.

Els de primera línia són:

- Diürètics tiazídics
- Bloquejadors dels canals del calci
- Inhibidors de l'enzim conversor de l'angiotensina (IECA)
- Antagonistes del receptor de l'angiotensina II (ARA II)

Els fàrmacs de segona línia són:

- Bloquejadors beta-- adrenèrgics
- Bloquejadors alfa-- adrenèrgics
- Bloquejadors alfabeta-- adrenèrgics
- Hidral·lazina
- Inhibidors renina
- Altres

Perquè són considerats de primera o segona línia? Per diverses raons. El primer
argument és si s'han afegit o no en els assajos, o si s'ha comparat el efecte
hipotensor o no, alguns s'han posat en fàrmacs de segona línia perquè han
"caigut" en els estudis comparatius (ex. Atenolol, Doxazosina, etc). Altres són
considerats de segona línia pels efectes secundaris que provoquen com la
Hidral·lazina que causa Lupus.

Estudi ASCOT on es compara la proporció de ictus en tractament de la HTA

amb atenolol vs. amlodipino
Donada la dificultat del maneig de la HTA, un algoritme terapèutic és necessari per tractar-- la. El del JNC VIII proposa el següent:

A part, hi ha tractaments hipotensors especialment indicats per algunes situacions, donada la presència de comorbiditats:
 Post IAM: beta-- bloquejant (prevenció 2ària) i en funció d'això afegir un IECA o un ARA-- II
 Malaltia coronària: igual que anterior post-- IAM
 Ictus: Tiazídics o Tiazídics més IECA
 Insuficiència cardíaca: diürètic més IECA o ARA-- II i plantejar afegir un beta-- bloquejant si cal

Aquests fàrmacs també tenen contraindicacions i precaucions:

 Enalapril: contraindicacions en estenosis bilateral d'arteria renal, embaràs, en hiperpotassèmia seria un fàrmac mala
elecció, en angioedema.
 Hidroclorotiazida: gota/hiperuricèmia, intolerància a la glucosa no seria la millor elecció, en embaràs no seria una bona
elecció tampoc.
 Amlodipino: taquicàrdia/arítmia? En discussió.
 Losartan: contraindicacions en estenosis bilateral d'arteria renal, embaràs, en hiperpotassèmia seria mala elecció.

 També tenen diferències en el perfil de reaccions adverses medicamentoses:

 Enalapril: síncope a la primera dosi, tos, angioedema, hiperpotassèmia, insuficiència renal.
 Hidroclorotiazida: gota/hiperuricèmia, hipopotassèmia, alteracions metabòliques, erupcions cutànies greu
 Amlodipino: flushing, cefalea, somnolència, edema.
 Losartan: síncope a la primera dosi, hiperpotassèmia, insuficiència renal.

Per tant què es recomana monitoritzar en el seguiment?

 Enalapril: funció renal, K+.
 Hidroclorotiazida: uricèmia, K+, funció renal.
 Amlodipino: freqüència cardíaca.
 Losartan: funció renal, K+.
En quant a interaccions farmacològiques, hem de recordar que en les 10 interaccions farmacològiques més freqüents, 2 són
amb hipotensors:
 Warfarina/AINE
 Warfarina/Quinolones
 Digoxina/Verapamil
 Digoxina/Amiodarona
 IECA/Suplements de K
 IECA/Espironolactona

A més a més, en pacients amb insuficiència renal, els IECA/ARA-- II + Diürètics poden donar fracàs renal agut. Això no contraindica
el tractament amb aquests fàrmacs, però s'ha d'anar amb compte amb aquestes combinacions.

En el tractament farmacològic de la HTA, hem de recordar de forma conceptual que no és fàcil controlar la HTA tot i tenir
actualment múltiples estratègies terapèutiques.

Els estudis diuen que en monoteràpia, la dosis estàndard d'un hipotensor és capaç
de reduir la PAS en 9,1 i PAD 5,5, per tant no son teràpies efectives per si soles.

En revisions posteriors, es va observar que la reducció de la dosis estàndard a la

meitat o la duplicació de la dosis estàndard dels fàrmacs no modificava gaire les
xifres de reducció de TA. En canvi les reaccions adverses si que són clarament
dependents de la dosi.

En canvi, en les combinacions terapèutiques amb dos o tres fàrmacs els resultats són
diferents. Donar dobles o triples teràpies en dosis baixes a la estàndard en canvi si
que és molt més efectiu que donar monoteràpia a dosis altes.

Per tant, són dades estadístiques de demostren que pel tractament de la HTA és molt més efectiu utilitzar combinacions de
fàrmacs que augmentar la dosis. Les reaccions adverses també augmenten a mesura que augmentem el nombre de fàrmacs,
però no tant com ho feia la monoteràpia a dosis altes.
La JNC-- VIII proposa el següent algoritme pel tractament combinat farmacològic de la HTA:
 S2. Patologia Neuropsiquiàtrica: Trastorn Depressiu Major

Parlarem del trastorn depressiu major perquè ens va bé per explicar els diferents fàrmacs antidepressius utilitzats a la pràctica
clínica, però no n’és la indicació més freqüent.

Quan parlem de l’etiopatogènia de la depressió fem referència bàsicament a dos neurotransmissors: la serotonina i la
noradrenalina. Es creu que hi ha un dèficit d’aquests, per tant els fàrmacs que emprem actuen modificant el que es pensa que
està darrera de la depressió, fent augmentar els nivells dels neurotransmissors. Tot i així, no tothom comparteix que aquesta
“hipòtesi amínica” sigui correcta i, de fet, ha començat a haver-hi molta recerca sobre altres neurotransmissors; un exemple
seria la possible relació entre el dèficit de dopamina (al contrari que en els trastorns psicòtics) i la depressió.

Quins fàrmacs utilitzem? (Catalunya 2013)

Com veiem a la taula, el consum es troba al

voltant dels 80 DDD/1000 habitants/dia; això
es tradueix en que el 7% de la població pren
antidepressius.

El grup més emprat correspon als inhibidors de

la recaptació de serotonina (ISRS).

70,6
*Escitalopram: Hi ha controvèrsia sobre el fet de si és o no millor en efectivitat respecte el citalopram. El que és cert és que
aquest últim presenta isomeria òptica (una forma levogira i una dextrogira) i s’ha vist que té un perfil d’efectes adversos i
interaccions diferents del de l’escitalopram. S’utilitzen tots dos, “l’escitalopram no és l’enalapril dels ISRS”.
Mecanismes d’acció dels antidepressius
- ISRS (Citalopram): Un cop la SA surt a la fenedura sinàptica, no pot ser
recaptada perquè hi ha un bloqueig, per part del fàrmac, de la bomba de membrana
que fica la SA juntament amb el Na+.

- IRSN/duals (Venlafaxina): Inhibeixen les dues bombes de recaptació, la de la

serotonina com els ISRS i, a més, la de la noradrenalina.

- IMAO isoforma A (Moclobemida): Inhibeixen l’enzim monoamino-oxidasa,

encarregat de la degradació de les amines. La isoforma B és la que s’empra pel
tractament del Parkinson.

- Tricíclics (Amitriptilina): Aquest terme s’ha anat abandonant, perquè fa

referència únicament a l’estructura del fàrmac; el mecanisme d’acció, però, seria el dels
duals.

Els fàrmacs anteriors són els considerats antidepressius “clàssics”. No obstant això, hi ha
un últim grup anomenat serotoninèrgics per altres mecanismes. Actuen com a
agonistes o antagonistes de determinats receptors pretenent, d’igual manera,
augmentar la neurotransmissió serotoninèrgica.
*Pregunta de classe: La “hierba de San Juan” és una teràpia alternativa molt
freqüentment emprada com a antidepressiu que, tot i considerar-se un fàrmac per ser
una substància activa, no es té tanta informació com sobre la resta.

Població a tractar
En primer lloc, hauríem de plantejar-nos descartar causes secundàries de la depressió, com ara l’hipertiroïdisme, una malaltia
neurològica (ictus, Alzheimer); de fet, hi ha una part de la població amb malaltia crònica severa que pateix simptomatologia
depressiva secundària a aquesta.

Hi ha diferents tipus d’esferes simptomàtiques:

- Símptomes emocionals: manca de capacitat d’experimentar plaer (anhedònia)
- Símptomes físics: pèrdua de gana, fatiga
- Símptomes cognitius: pensament lent, dificultat per a la concentració
- Alteracions psicomotrius: mobilitat lenta i erràtica
- Suïcidi = conseqüència més greu del trastorn depressiu major i té certa freqüència.

Nosaltres podem mesurar els “outcomes” de la depressió de moltes maneres diferents (nº episodis, durada d’aquests...), però el
més freqüent, tant a la pràctica clínica com en assajos clínics, és emprar escales de depressió com la de MADRS i la de BDI.
Aquestes mesuren la severitat dels símptomes de les diferents esferes.

Fàrmacs i símptomes depressius

És molt important descartar els fàrmacs com a possible causa de la simptomatologia depressiva. Ho fem mitjançant una bona
anamnesi en la qual recollim tota la informació que considerem rellevant de tots els medicaments que pren el pacient.
Exemples especialment rellevants de fàrmacs i els components que ho poden provocar:

Acné - Isotretinoina
Patologia cardiovascular – Beta-bloquejants
Epilèpsia – Levetiracetam, topiramat, vigabatrina
Esclerosi múltiple, hepatitis – Interferons (molt severa)
Migranya – Triptans
Hormones – ACOs, corticoides, tamoxifè
Deshabituació tabàquica – Vareniclina (severa)
Mesure
s no farmacològiques
- Psicoteràpia: Teràpia cognitiva / Teràpia conductual / Psicoteràpia interpersonal
 - Teràpia electroconvulsiva: té un lloc important al trastorn depressiu major, tot i tenir indicacions concretes.
- Altres en investigació: Hi ha certes estratègies en què hi ha molta recerca, com ara l’estimulació magnètica transcranial.
Mesures Farmacològiques

Coneixements bàsics
 Eficàcia equivalent entre els diferents grups d’antidepressius.
 Resposta al fàrmac d’un 65-70% versus 30-35% al placebo. S’obliga en assajos clínics a tenir un grup placebo.
 La manca de resposta a un grup de fàrmacs o a un fàrmac d’un grup no prediu la manca de resposta a un altre grup o a un
altre fàrmac del mateix grup.
 Els ISRS es consideren els fàrmacs de primera elecció per la seva seguretat en sobredosi i el seu perfil de RAM (bona
tolerabilitat).

Estudi EEUU: Trends in antidepressants overdose:

La sobredosi voluntària és un aspecte important, ja que en el passat, quan s’utilitzaven molts més antidepressius tricíclics, la
incidència de suïcidis consumats per aquesta causa era molt elevada. La gràfica inferior mostra els casos de sobredosi segons els
diferents grups d’antidepressius durant 20 anys d’estudi. Es pot veure com a finals dels anys 90, en què el consum de tricíclics va
baixar i el dels ISRS va augmentar, les sobredosis eren lògicament degudes a aquests últims.

En aquesta segona gràfica veiem la mortalitat per ATD, per ISRS i la

global per antidepressius. Es pot observar que, malgrat va augmentar
molt el consum d’ISRS, la mortalitat global va ser molt inferior perquè
les sobredosis d’aquests últims són molt menys letals. Aquest estudi
mostra que la seguretat dels ISRS ha estat ben documentada i que això
ha suposat un argument prou rellevant com per haver canviat el

consum.

Per tant, els ISRS (en rosa, línia curta de sota) es consideren els fàrmacs de primera elecció per la seva seguretat en sobredosi,
així com pel seu perfil de RAM (bona tolerabilitat).

Hi ha certs factors a tenir en compte en l’elecció de l’antidepressiu:

 Resposta prèvia personal o familiar
 Símptomes de presentació o predoini clínica (insomni, ansietat...)
 Comorbiditat (patologia CV i antidepressius que afecten al sistema de conducció)
 RAM i interaccions farmacològiques
 Preferències del pacient i cost del fàrmac

Fases de tractament
1. Fase aguda (6-12 setmanes): L’objectiu és la remissió del brot. Té un període de latència.
2. Fase de continuació (4-9 mesos): L’objectiu és evitar la recidiva del brot.
3. Fase de manteniment (12-36 mesos): L’objectiu és evitar la recurrència, l’aparició d’un nou brot. No sempre hi hem
d’arribar, només en pacients que han fet un número rellevant de brots (a partir del segon o tercer).

En cas de manca de resposta (30-35%), abans de prendre decisions, hem de valorar els següents aspectes:
 Resposta parcial versus manca de resposta
 Si la dosi i la durada del tractament són les adequades. La durada és especialment important, perquè els antidepressius no
fan un efecte immediat (ni tan sols proper).
 Si el compliment és correcte

Hi ha bastant feina de recerca respecte als psicofàrmacs, però la realitat és que els tests farmacogenètics (estudi de
polimorfismes per conèixer la dosi adient i el perfil de reaccions adverses per a cada pacient, etc) s’han de considerar encara en
fase d’investigació (massa immadurs per emprar-los a la pràctica clínica).

Període de latència farmacològica

L’inici de la resposta als antidepressius es situa habitualment a les 3-4 setmanes. Aquest fet suposa un problema pels pacients, ja
que es desesperen per no observar una millora a curt termini de la seva clínica. A més, per decidir un canvi, normalment ens
hem d’esperar de 6 a 12 setmanes amb una dosi màxima del fàrmac inicial.

No es coneix del cert el motiu del període de latència, però s’ha proposat un possible mecanisme (NO ho preguntarà): Se suposa
que si tu inhibeixes la recaptació de SA amb l’antidepressiu, augmentarà el nivell d’aquest NT a la fenedura sinàptica i, com a
conseqüència, augmentarà la fixació de SA als receptors postsinàptics (que ens interessen). No obstant això, també es veurà
augmentada la fixació als receptors presinàptics que van en sentit contrari, els quals intenten reduir la seva síntesi i alliberació.

Aquest fet, en la fase aguda, cancel·la gran part de l’acció dels antidepressius que actuen en aquest nivell i fan falta vàries
setmanes per què aquest efecte inicial baixi.

Diferències en perfil de RAM i interaccions

Efectes potencialment indesitjats que deriven de l’efecte sobre altres sistemes diferents als diana i que poden suposar
l’abandonament del fàrmac:
- Efectes anticolinèrgics (sequedat de boca, molèsties urinàries...)
- Sedació
- Hipotensió ortostàtica Rellevants, condicionen ingressos per fractures en gent gran
- Convulsions
- Alteracions de la conducció cardíaca

 ISRS: Tret de les convulsions (hem d’anar amb compte amb els pacients epilèptics), la resta d’efectes adversos són molt
infreqüents. La paroxetina seria el menys segur.
 Duals tricíclics: Ho fan tot amb una freqüència i intensitat elevades.
 Duals no tricíclics: El perfil de la venlafaxina i la duloxetina s’assembla més al dels ISRS, raó per la qual són els més utilitzats.
 Serotoninèrgics per altres mecanismes: El perfil de la trazodona (molt sedant) i la mirtazapina (provoca molta hipotensió
ortostàtica) s’assembla més al dels tricíclics, fent efectes adversos amb major freqüència.

Cal dir que l’efecte sedant pot ser un benefici en comptes d’un efecte indesitjat en pacients amb molta ansietat i insomni.

No obstant això, els ISRS i en menor mesura els duals, poden produir de forma freqüent altres tipus d’efectes adversos:
trastorns gastrointestinals (clarament més que els tricíclics, sobre tot la venlafaxina), disfunció sexual i augment de pes. Aquest
últim és més freqüent en els duals; de fet, la venlafaxina és utilitzada per alguns pacients per perdre pes degut al seu efecte
anorexígen.

La venlafaxina, a més, té un efecte secundari molt rellevant: fa hipertensió arterial. Aquest motiu li confereix menys seguretat
en sobredosi que els ISRS, tot i que més que els tricíclics.

Sobre les interaccions farmacològiques, lo principal a recordar és que principalment els ISRS (sobretot la fluoxetina) poden
inhibir el metabolisme d’altres fàrmacs, veient-se augmentat el risc d’intoxicació per aquests. Alguns exemples són:
- Citocrom CYP 2C: Interacció amb glicazida, warfarina i fenitoïna.
- Citocrom CYP 2D6 (el més “tocat”): Interacció amb carvedilol, flecainida, risperidona i galantamina.
- Citocrom 3A4: Interacció amb simvastatina, inhibidors de la proteasa, quetiapina i galantamina.
Algoritme terapèutic

Fàrmac 1a línia: ISRS

 BONA resposta
(70%): Mantenir
en fase de
continuació. Lo
habitual.
Mantenir 4-9
mesos....

 FRACÀS
complet:
Assegurar compliment  Canviar a 2n ISRS / Fàrmac d’un altre grup (dual).
Ambdues opcions són terapèuticament equivalents.

 Resposta Parcial: arribar a dosis màxima  Canviar antidepressiu /

Augmentar ttm: afegir un altre antidepressiu, afegir liti (opcions més
habituals), afegir hormona tiroïdal o antipsicòtic (a nivell d’especialista). En
cas que això no funcioni (no comentat, NO ho preguntarà):

RAM a remarcar
 FINISH: Pot passar amb qualsevol antidepressiu però està especialment ben descrit en els ISRS. Si nosaltres parem el
tractament de cop, hi ha una proporció important de pacients que fan simptomatologia: Flu-like (malestar general),
Insomni, Nàusees, Inestabilitat, alteracions Sensorials, Hiperactivació (estat d’alerta).

 SIADH: Pot produir HIPONATRÈMIA (relacionar-ho sempre amb això); tota la simptomatologia deriva d’aquesta. Pot ser
asimptomàtica, però en el cas que no ho sigui pot ser lleu (pocs símptomes, com ara alteració de l’estat general, clínica
vegetativa...) o més severa, afectant el SNC per excessiu pas de líquid (cefalea, alteracions sensorials, baixada del nivell de
consciència...). És especialment rellevant en gent gran. L’explicació és que la serotonina estimula la producció d’ADH, per
tant, els grups d’antidepressius que augmenten els nivells de serotonina són els que poden provocar una SIADH. L’associació
amb els ISRS és la que s’ha descrit més (multiplicarien el risc x4) i els únics que hem de recordar.

 Síndrome serotoninèrgica: La simptomatologia pot ser de lleu a molt greu. Hi ha molta alteració muscular (mioclònies,
tremolor, hipertonia, hipertèrmia...) però també es pot veure alterat l’estat mental, requerint ingrés a UCI. Es produeix quan
es donen fàrmacs que, per diferents mecanismes, potencien la neurotransmissió serotoninèrgica. Els antidepressius més
importants que ho provoquen són els ISRS (pel seu ús) i els IMAO (moclobemida). També cal conèixer 2 fàrmacs més:
l’antibiòtic Linezolid (és un IMAO) i el Tramadol, que afavoreix l’alliberació de serotonina a la fenedura sinàptica; s’ha
d’anar molt amb compte amb aquest últim, ja que és un fàrmac molt utilitzat i que sovint es dóna conjuntament amb ISRS
(situació que motiva molts ingressos, no es recomana).

 Augment de risc hemorràgic (warfarina): Sobretot recordar l’hemorràgia intracranial.

Eines de suport (guies de pràctica clínica)

• NICE-UK: https://www.nice.org.uk/guidance/cg90
• APA-USA: http://psychiatryonline.org/guidelines
 • SERGAS-Galícia: http://www.sergas.es/Docs/Avalia-t/avalia_t201306GPCdepresion_adulto
• Butlletí d'informació terapèutica-CAT: http://medicaments.gencat.cat/ca/professionals/butlletins/butlleti-d-informacio-
terapeutica-bit.

AUTOAVALUACIÓ
1. Indiqui quin dels següents antidepressius és més consumit a Catalunya a l’any 2013:
a) Mirtazapina
b) Moclobemida
c) Sertralina (és un ISRS)
d) Duloxetina

2. Indiqui quina de les següents característiques recolzen el paper dels ISRS com a fàrmacs de primera línia en el tractament
de la depressió major enlloc dels tricíclics:
a) Major eficàcia
b) Sobredosi menys greu
c) Cost menor
d) Interaccions farmacològiques menys freqüents
 Seminario 3. Patología osteomuscular

La patología osteomuscular, es una patología muy frecuente y condicionan una calidad de vida inferior (encuestas subjetivas dan
peor dolor). A parte de su frecuencia y empeoramiento de la calidad de vida produce una gran morbimortalidad:
 Fractura de fèmur al voltant de 9.000 casos anuals a Catalunya
 5% mortalitat durant procés hospitalització
 20% mortalitat al llarg de l’any següent a la fractura
 > 90 anys mortalitat intrahospitalària 10% (20% als 3 mesos)

1. Datos de consumo
Los fármacos de consumo más importantes en patología osteomuscular
son los analgésicos. Según los datos de consumo en Cataluña, los
analgésicos más consumidos son los no opiáceos, con bastante
diferencia respecto a los opiáceos. Se está observando un aumento de
los analgésicos opiáceos en los últimos años, como se puede observar
en el siguiente gráfico (que aunque parezca que se aproximan mucho,
os habéis de fijar en las DDD respectivas):

El fármaco analgésico más utilizado es el paracetamol (24,25 DHD), lo que está muy bien dado que tiene escasos efectos
secundarios y bajo coste. En segundo lugar está el ibuprofeno (16,64 DHD), seguido del diclofenaco (5,39 DHD). De los opiáceos,
el más utilizado es el tramadol (3,81 DHD) en monoterapia o combinado. El fentanillo, opiáceo mayor consumido en parches, es
de los fármacos menos utilizados (0,23 DHD) pero desde el punto de vista económico es el que representa mayor coste, seguido
del paracetamol y posteriormente del tramadol. Otro aspecto a tener en cuenta sobre el consumo de opiáceos es que éste se
concentra en la población mayor, a medida que aumenta la edad, aumenta el consumo de opiáceos.

2. Artrosis
La artrosis es uno de los problemas de salud más prevalentes, según la encuesta de salud de Cataluña, con predominio en
mujeres. Al ser una situación tan frecuente y prevalente condiciona mucho la utilización de medicación.

Caso clínico
Mujer de 62 años hipertensa, dislipémica, con dolor en rodilla de predominio matutino que limita la movilidad durante 20
minutos aproximadamente. En la exploración, no se detecta derrame y tiene la movilidad conservada, lo único que llama la
atención es la placa que objetiva disminución del espacio inter-articular de la rodilla con formación de osteofitos. El peso es
80kg, mide 162 cm, normotensa, FC de 80 bpm. La analítica es normal.
Orientación Diagnóstica: Artrosis
La cuestión que se plantea es qué medidas podemos adoptar, farmacológicas y no farmacológicas, respetando los objetivos
terapéuticos:
 Mejorar el dolor y la rigidez matutina
 Mantener o incluso mejorar la movilidad articularo
 Limitar el deterioramiento funcional
 Mantener o mejorar la calidad de vida, evitando las depresiones u otras comorbilidades a raíz de la clínica limitante de la
artrosis.

El diagnostico de artrosis puede ser clínico si:

 45 o més anys i
 dolor a les articulacions relacionada amb l'activitat i
 rigidesa d’articulacions matutina que té una durada no superior a 30 minuts o no té rigidesa articular matinal

2.1. Tratamiento no farmacológico

Hay una serie de medidas higienodietéticas que actúan mejorando
la artrosis, como se puede ver en la siguiente tabla. Las tres medidas
no farmacológicas con evidencia científica elevada en la mejoría de
clínica de la artrosis son el ejercicio físico, la pérdida de peso y las
medidas educativas de los pacientes.

En un estudio realizado en pacientes con artrosis de rodilla, como es

el caso de nuestra paciente, se evidenció que lo que tiene más peso
en la mejoría clínica de la artrosis es el ejercicio físico. Aunque lo
combinasen con dieta o educación del paciente, si solo se hacía
ejercicio físico ya se evidenciaba una buena evolución.

Un factor clave de todas las medidas no farmacológicas es la motivación que el médico consigue inculcar en los pacientes.
Aunque hay evidencia elevada de estas medidas, va en función del grado de implicación de cada paciente el seguirlas y
respetarlas. De todas maneras, todas las guías médicas (como la NICE, que no tiene conflictos de interés) las recomiendan como
tratamiento principal.

Tractaments bàsics (només els noms de les tècniques):

Oferir assessorament sobre els següents tractaments bàsics a totes les persones amb clínica d’artrosi:
 L'accés a la informació adequada
 L'activitat i l'exercici
 Les intervencions per aconseguir la pèrdua de pes si la persona té sobrepès o obesitat

a) Educació del pacient

• Oferir informació verbal i escrita a totes les persones per millorar la comprensió de la malaltia i la seva gestió, i per
contrarestar les idees falses, com que inevitablement progressa i no pot ser tractada.
• Cal assegurar que l'intercanvi d'informació és una part permanent i integral del pla de gestió.
b) Autogestió del pacient
• Acordar estratègies d'autogestió individualitzades amb la persona. Cal assegurar que els canvis de comportament
positius, com l'exercici, pèrdua de pes, l'ús de calçat i el ritme adequat, estan dirigits de manera apropiada.
• Assegurar que els programes d'autocura per a persones amb artrosi, ja sigui individualment o en grups, posen l'accent
en els tractaments bàsics recomanats, especialment l'exercici.
c) Exercici i teràpia manual: Aconsellar exercici com a tractament de base amb independència de l'edat, comorbiditat, la
intensitat del dolor o la discapacitat. L'exercici ha d'incloure l’enfortiment muscular local i la capacitat aeròbica general.
d) Pèrdua de pes: Oferir intervencions per aconseguir la pèrdua de pes com a tractament bàsic per a les persones que són
obeses o amb sobrepès.
e) Termoteràpia: L'ús de calor local o fred s'ha de considerar com un complement als tractaments principals.
f) Electroteràpia: Considerar l'ús de l'estimulació nerviosa elèctrica transcutània (TENS) com un complement als
tractaments bàsics per a l'alleugeriment del dolor.
g) Ajudes i dispositius: Oferir assessorament sobre el calçat adequat (incloent-hi les propietats d'absorció d'impactes) com a
part dels tractaments bàsics per a les persones amb artrosi de maluc i genoll. Les persones amb artrosi que tenen dolor en
les articulacions o inestabilitat biomecànica han de ser considerats per a l'avaluació d’ajudes i suports com genolleres,
bastons o altres dispositius com un complement als seus tractaments bàsics.

2.2 Tratamiento farmacológico

Hay varias opciones terapéuticas:
 Analgésicos antitérmicos
 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), vía tópica u oral.
 Analgésicos opiáceos
 SYSADOA (Symptomatic Slow Action Drugs for Osteoarthritis)
 Intraarticulares (corticoides, acido hialurónico).
Para decidir el mejor fármaco a aplicar, lo que hemos de hacer es verificar la evidencia de cada uno de ellos

2.2.1 Paracetamol
Fármaco con buena evidencia en el tratamiento de la artrosis respecto a otros fármacos, pero los estudios incluyen pocos
pacientes y tratamientos de 6 semanas que no corresponden a la duración de la artrosis ni plantean refractariedad del fármaco
a largo plazo.

La eficacia respecto al placebo parece ser mejor, pero los intervalos de confianza son muy grandes, lo que significa mucha
incerteza. Respecto a los AINEs, no se ha demostrado que el paracetamol sea mejor. Como efectos indeseados, el paracetamol
ha demostrado tener menos efectos adversos gastrointestinales.

Respecto a la magnitud del beneficio del paracetamol (teniendo en cuenta que los estudios tienen una duración de 6 semanas):
 Eficacia del paracetamol respecto a placebo: NNT de 10. Hemos de tratar 10 pacientes con artrosis para que uno mejore.
 Eficacia del AINE respecto al Paracetamol: NNT de 8: Hemos de tratar 8 pacientes con AINE para que uno mejore, o sea, el
AINE demuestra más eficacia
 Pero en contra, los AINEs presentan más efectos adversos respecto al paracetamol, Hemos de tratar 16 pacientes para
ahorrar un efecto adverso (NNH de 16).

El paracetamol es un fármaco muy seguro, pero tiene como limitación la afectación de la función hepática. Es un fármaco muy
utilizado, sin limitaciones de prescripción, y a raíz de eso se hizo un estudio que verificó casos de hepatotoxidad por
paracetamol, siendo la gran mayoría casos accidentales y no por intentos de autolisis. Es una situación a tener en cuenta, y
analizando los casos más graves se verificó que tenían factores de riesgo como: depresión, dolor crónico, enolismo,
consumidores de opiáceos (problemas de adicción).

Así que hay que tener claro que la dosis total máxima de paracetamol en adultos es de 4 gramos diarios. En niños es 10 mg/kg
con un intervalo mínimo de 4 horas o 15 mg/kg con un intervalo mínimo de 6 horas.

Hay que tener precauciones en la prescripción del paracetamol en los siguientes grupos de enfermos:
- Alcohólicos crónicos, dosis máxima 2g/día
- Insuficiencia hepática, dosis máxima 2g/día
- Insuficiencia Renal FG<50ml/min, dosis máxima 2 g/día y FG < 10ml/min 1,5 g/día. Hay controversia sobre la afectación del
paracetamol en la función renal, en principio no es un fármaco que afecte la función renal pero hay estudios que
demuestran que podría generar problemas en pacientes con insuficiencia renal.

Las principales interacciones del paracetamol, que aumentan el riesgo de hepatotoxicidad, son los tuberculostaticos
(Ioniazida y Rifampicina) y los anticonvulsionantes (fenitoina, fenobarbital, primidona). También altera (aumenta) el efecto de
los anticoagulantes orales dependientes de vitamina K.

Podemos concluir que el paracetamol tiene una eficacia peor que los AINEs, pero presenta menos efectos adversos
(principalmente gastrointestinales). La decisión de prescribir uno u otro tipo de fármacos depende de la clínica del paciente y de
sus enfermedades habituales. El médico debe informar el paciente de las opciones terapéuticas y posteriormente recomendar
en acuerdo con el paciente la que mejor se adapte a él.
2.2.2 Antiinflamatorios no esteroidales
Este grupo de fármacos tiene efecto sobre la COX-2 (tindrem més risc trombòtic). Hay una relación entre el riesgo cardiovascular
y el grado de selectividad. Los AINEs tienen semi-vidas diferentes y dependiendo de la farmacocinética se pueden dar diferentes
dosis al día, aunque no se evidencien diferencias relevantes de eficacia a dosis equipotentes.

Hay diferencias de riesgo de toxicidad clínicamente importantes, como se pueden verificar en las siguientes tablas. El ibuprofeno
es de bajo riesgo en hemorragia digestiva mientras el Dexktoprofeno es de riesgo medio. Un altre problema és la via
d’administració, en quan a potencia d’efecte són tots iguals (si els fem servir a dosi equivalent) però en quan a efectes
secundaris tenim grans diferencies, exemple l’efecte gastrolesiu (esquema de la dreta) sempre i quan sigui a dosi estàndard , ja
que si sortim de les dosis habituals

Riesgo Cardiovascular de los AINEs: hem de ser molt cuidadosos amb patología prèvia CV (DM, IC, Cardiopatia isquémica….) i
a major temps d’administració més risc CV. Todos los antiinflamatorios no esteroideos que actúen sobre la COX presentan un
incremento de riesgo cardiovascular. La aspirina no actúa de forma igual que el resto de fármacos presentados, por eso presenta
un menor riesgo para el paciente. El Naproxeno es el AINE con menor riesgo cardiovascular, por eso es el que se recomienda a
este grupo de pacientes a largo plazo. Si el paciente no presenta ningún riesgo cardiovascular previo, está indicado cualquiera de
los AINEs presentados.

Riesgo Renal de los AINEs

Todos los AINEs tienen riesgo de toxicidad renal:
- Insuficiencia renal aguda, tubulopatía intersticial, necrosis papilar renal.
- Aumento creatinina, ↑ K, ↑ TA, edema periférico, aumento de peso.
- Riesgo para los pacientes ancianos, con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática,
síndrome nefrótico, y tratados con diuréticos, IECAs, ciclosporina o aminoglucosidicos.
- Se debe monitorizar la función renal en pacientes de alto riesgo (basal y 3 a 7 días después del inicio del tratamiento).

Otras toxicidades de los AINEs son (no fet però està al pwp):
- Hepatitis (diclofenaco y sulindato)
- Reacciones de hipersensibilidad
- Broncoespasmo en asmáticos intolerantes a AAS
- Riesgo de sangrado
- Precaución en mujeres embarazadas (evitar al final embarazo).

Las interacciones más importantes de los AINEs son:

- Antiagregantes y anticoagulantes anti vitamina K
- Antihipertensivos (diuréticos, IECA, b-bloqueantes, bloqueadores de canales de calcio)
- Antidiabéticos orales
- Quinolonas
- Corticoides
- Metotrexato
- Litio
- AAS e ibuprofeno.
AINEs Tópicos: en pacientes con múltiples riesgos CV está indicado dar AINE tópico
Según los estudios clínicos, los AINEs tópicos son significativamente más eficaces que el placebo para reducir el dolor
musculoesquelético crónico. Presentan más efectos adversos locales (más reacciones cutáneas leves como la piel seca, rash,
prurito) con AINE tópico versus placebo o AINE vía oral, pero sin aumento de acontecimientos adversos graves. Los efectos
adversos gastrointestinales con AINEs tópicos no fueron diferentes respecto al placebo, siendo menos frecuentes que en AINEs
orales. La evidencia de este grupo de fármacos se ve limitada ya que no disponemos de los datos en la mayoría de los estudios,
muchos de ellos no se han publicado porqué estudiaban formulaciones que no llegaron a ser comercializadas.

Capsaicina
Representa una alternativa a los AINEs pero la FDA alerta sobre casos raros de quemaduras graves.
Libera sustancia P de las terminaciones nociceptivas aferentes. Es de administración tópica (cremas, parches, apósitos
adhesivos) de 2 a 4 veces al día. Tiene una eficacia superior al placebo en artrosis de mano y rodilla, pero el efecto puede tardar
hasta 2 semanas en aparecer. Presenta varios efectos adversos como ardor, picor o eritema (en 1 de cada 3 pacientes tratados)
que desaparecen generalmente con la aplicación repetida. Esta indicado el lavado de manos después de las aplicaciones.

2.3 Opiáceos
2.3.1 Tramadol (el beneficio clínico que aportan són menores que la mala tolerancia que producen)
La evidencia científica demuestra que el tramadol, asociado o no a paracetamol mejora el dolor, disminuyendo su intensidad,
pero los beneficios son pequeños. Los efectos adversos motivan la retirada del fármaco en hasta el 40% y pueden limitar su
utilidad.

Son muy frecuentes sus efectos adversos (60-70%): nauseas, vómitos, constipación, somnolencia, en raros casos, convulsiones,
siendo más frecuentes al inicio del tratamiento porque después los pacientes lo acaban tolerando. No está calificado como
estupefaciente pero se han descrito conductas de adicción y dependencia al fármaco.
Tiene interacciones con el alcohol, antipsicótico, antidepresivos, linezolid, carbamazepina, ketoconazol y eritromicina.

2.3.2 Opiáceos mayores

Otra opción es el fentanillo que tiene una tolerancia superior al tramadol (por cada 100 pacientes tratados, en uno se retira
medicación por intolerancia al fármaco). Se ha de tener en cuenta que es un fármaco caro para su relevancia clínica dudosa.

El problema más grave del tratamiento con opiáceos es la sobredosificación y dependencia. En EEUU se ha desencadenado una
epidemia de consumos de este grupo de fármacos, hay una tendencia a recomendarlos en el tratamiento del dolor crónico. En
Europa/España todavía no hemos llegado a este punto (empieza a haver mayor consumo de opiáceos en parche  fentanilo)
pero el consumo está aumentando significativamente en los últimos años. El hecho de que se administren por parches es el
principal factor responsable del aumento en el consumo de opiáceos mayores, las personas no son conscientes de que el parche
es un fármaco también. Además, no se revisa la prescripción del parche, se prescribe como crónico directamente sin controlar la
necesidad del mismo.

2.4 SYSADOA (Syntomatic SlowAction Drugs for Osteoarthritis)

Es un conjunto de fármacos que tiene componentes que forman parte del líquido sinovial.
Los principales componentes son la glucosamina, el sulfato de condroitina, los dos en conjunto y la diacereïna, todos con efecto
lento. La controversia en este grupo de fármacos es que no hay diferencias evidenciadas en estudios respecto a placebo, por eso
se ha cuestionado que algunos sistemas de salud lo paguen. En una revisión bibliográfica se ha demostrado que el beneficio
sintomático de la diacereina (disminución del dolor) es mínimo y el pequeño beneficio obtenido en la reducción del espacio
articular fue de dudosa relevancia clínica. Respecto a los efectos adversos, la diarrea es el más frecuente.
De momento, el sistema de salud español no cubre estos medicamentos. Aunque algunos Reumatólogos digan que esta
medicación es eficaz, las guías NICE tampoco la recomiendan por falta de evidencia científica.

Diacerina: Ha aparegut una alerta d’hepatotoxicitat. El NICE diu que no XD:

 La solidesa de les proves per als resultats d'eficàcia va ser baixa a moderada.
 El benefici simptomàtic de la diacereïna pel que fa a la reducció del dolor va ser mínim.
 El petit benefici obtingut en termes de reducció de l'espai articular va ser de dubtosa rellevància clínica.
 Pel que fa als efectes adversos de la diacereïna, la diarrea va ser més freqüent.

2.5 Otros tratamientos

2.5.1 Duloxetina
Antidepresivo de acción dual (A y NA) que se ha demostrado que tiene algún efecto sobre la clínica de la osteoartrosis de rodilla
con dosis diarias de 60 mg y como tratamiento adicional a paracetamol o AINE.

Los efectos adversos más frecuentes son las náuseas, vómitos, constipación, boca seca, y anorexia. Otros efectos adversos
neurológicos son la somnolencia y mareo. Se han descrito casos raros pero graves de Síndrome Stevens-Johnson e insuficiencia
hepática.

Nota importante de cara al examen:

• Evitar el uso de duloxetina combinado con tramadol por el riesgo elevado de síndrome serotoninérgico.

2.6 Tratamientos Intraarticulares

Corticoides intraarticulares: Triamcinolona (10 a 20 mg) y metilprednisolona (20 a 40 mg) y están limitados por número de
inyecciones, máximo 3 a 4 por año. Tienen un inicio de efecto analgésico lento, 24 a 72 horas, y un máximo efecto analgésico 7 a
10 días y una duración de 4 a 8 semanas.

Los efectos adversos locales son la infección (1:50.000 procedimientos), osteonecrosis, ruptura tendón, atrofia cutánea. Son
raros.
Respecto a los efectos adversos sistémicos se destaca la hiperglucemia, edema, aumento de la tensión arterial, dispepsia,
supresión adrenal, “flushing”, y aumentan con el número de inyecciones que haga el paciente.
La controversia es el efecto de aceleración de la pérdida del cartílago.

Ácido hialuronico intrarticular

Tiene eficacia controvertida. La administración es una vez a la semana durante 3 o 5 semanas. Los efectos indeseados que se
han descrito son cuadros de inflamación aguda articular, derrames, rigidez, y reacciones cutáneas localizadas, como la erupción
cutánea, equimosis y prurito. En raras ocasiones, se han producido acontecimientos adversos sistémicos, que incluyen
reacciones de hipersensibilidad. Las guías NICE no lo recomiendan. El tratamiento principal según las guías NICE son las medidas
no farmacológicas, teniendo la medicación como apoyo.

En Resumen:
 Los fármacos de primera línea son: Paracetamol  AINEs tópicos  AINEs orales  Corticoides intraarticulares 
Capsaicina  Tramadol.
 Los fármacos de segunda línea son: Opiáceos mayores, Duloxetina, ácido hialuronico (con controversia).
 Los SYSDOAS no están recomendados!!!!! (Importante para el examen!)
 Última opción: cirugía. Es una decisión que se ha de valorar entre el paciente y su médico de cabecera y el traumatólogo,
no existen guías y algoritmos específicos para esta opción terapéutica y se ha de valorar individualmente.
Lumbàlgia (no fet a classe, al pwp hi ha moltes diapos, anoto el comentat molt breument a classe)

Cas clínic
Home de 48 anys amb antecedents d’hipertensió, dislipèmia i obesitat, que acut a la consulta per dolor a la zona lumbar i a la
cama. Refereix antecedents de dolor durant anys que ha empitjorat durant els darrers 5 dies. Puntua el dolor com a 7 en una
EAV, que irradia a les natges i maluc, i altera les activitats de la vida diària. No refereix pèrdua de control d’esfínters. El dolor
empitjora amb la flexió i el moviment de rotació lateral esquerra. Presenta dolor a la palpació més marcat a nivell L4-L5. No te
dolor amb l’exploració de maluc i còccix, els reflexos són normals i la força a les extremitats inferiors està conservada.

Recomanacions lumbàlgia: En base a l’eficàcia es recomana AINE pel gran benefici.

Grau de la recomanació forta:

 Atès que la majoria de pacients amb lumbàlgia aguda, o subaguda milloren amb el temps independentment dels
tractaments, els clínics i els pacients haurien de seleccionar tractaments no farmacològics amb calor superficial (evidència
de qualitat moderada), massatge, acupuntura, o manipulació espinal (evidència de qualitat baixa).
 Si es desitja fer un tractament farmacològic, els clínics i els pacients deurien de seleccionar un fàrmac AINE o un relaxant
muscular (evidència de qualitat moderada)
 Per pacients amb lumbàlgia crònica, els clínics i els pacients deurien seleccionar inicialment tractaments no farmacològics
amb exercici, rehabilitació multidisciplinària, acupuntura, o disminució d’estrès basada en atenció plena (evidència de
qualitat moderada), tai chi, ioga, relaxació progressiva, biofeedback, laserteràpia de baix nivell, teràpia operant, teràpia
conductual cognitiva o manipulació espinal (evidència de qualitat baixa).

Grau de recomanació feble:

 Per pacients amb lumbàlgia crònica que tenen una resposta inadequada als tractaments no farmacològics, els clínics i els
pacients deurien de considerar els tractaments farmacològics amb AINEs com a fàrmacs de primera línia o tramadol o
duloxetina com a fàrmacs de segona línia. Els clínics només deurien de considerar els opiacis en pacients que han
fracassat els tractaments anteriors, i només si els potencials beneficis superen els riscos individuals dels pacients i després
de la discussió amb els pacients dels riscos coneguts i dels beneficis reals del tractament (evidència de moderada qualitat).

Osteoporosi

Cas clínic:
Dona de 68 anys, fumadora i bevedora moderada amb antecedents familiars de fractura de maluc, i antecedents personal
d’histerectomia quirúrgica als 40 anys. A exploració presenta pes de 54 kg i talla 165 cm. La densitometria de columna lumbar T-
score -2,9; maluc total T-score -2,7; i coll femoral T-score -2,8.

Tractament:
 Bifosfonats (alendronat, risedronat, ibandronat i zoledrònic)
Ben tolerats. Efectes gastrointestinals. Mitja hora abans ingesta
aliments o fàrmacs amb un got d’aigua i després pacient assegut o
bipestació. Osteonecrosi maxil·lar (1:1.000). Fractures atípiques
(subtrocanteries i/o diafisàries). Contraindicats: Hipocalcèmia,
Insuficiència renal (<35 ml/min), i problemes esofàgics
 Moduladors selectius dels receptors d’estrògens (raloxifen,
badoxifè)
 Teriparatida i paratohormona
 Ranelat d’estronci
 Denosumab
Si interessa ampliar informació al pwp hi ha molt més de lumbàlgia i osteoporosi
AUTOEVALUACIÓN
Mujer de 70 años diagnosticada de artrosis de rodilla, acude a consulta por gonaltralgia que no mejora con paracetamol. ¿Cuál
de los siguientes tratamientos estaría MENOS indicado?
a) Ibuprofeno oral
b) Tramadol oral
c) Piroxicam oral
d) Diclofenaco topico
Piroxicam, por una relación beneficio-riesgo

Indique cuál de los siguientes tratamientos NO prescribiría en un paciente con artrosis de rodilla por falta de pruebas de eficacia:
a) Glucosamina
b) Corticoides intrarticulares
c) Ibuprofeno
d) Ejercicio de fortalecimiento de cuádriceps
(Muy probable que salga en examen esta última pregunta)
Seminari 4. Patologia digestiva
El grup principal de fàrmacs emprats en patologia digestiva són els antiulcerosos, que són dels que parlarem al llarg de tot el
seminari.

Consum
Dades de consum de diferents grups d’antiulcerosos a
Espanya durant el període 2000-2012:

La primera gràfica mostra un increment molt important del

grup dels IBPs, mentre que el consum de la resta de grups
pràcticament es manté igual al llarg del temps.

La segona gràfica posa de manifest que, dintre dels IBPs, en

concret l’Omeprazol ha estat amb molta diferència del que
més se n’ha consumit (la resta s’han mantingut més o
menys igual), amb uns 100 DDD/1.000 habitants i dia.
L’Omeprazol és amb diferència l’antiulcerós més consumit.

També va adjuntar una altra gràfica sobre el consum d’antihistamínics H2 a Espanya. Aquesta mostra un molt menor ús
d’aquests fàrmacs respecte el dels IBPs i una marcada disminució del consum amb el temps. L’antihistamínic més emprat és la
Ranitidina, però el consum només es situa entorn els 4-5 DDD/1.000 habitants i dia.

Si comparem amb altres països, a Espanya pràcticament doblem el consum d’antiulcerosos del segon país (França). Ambdós
països es caracteritzen per ser els mercats en què el preu dels medicaments és més baix i els IBPs, en concret, són molt barats.
Un altre factor és la seguretat que ofereixen aquests fàrmacs, són molt segurs. Tot i així, hi ha estudis que suggereixen que no
estem fent un ús adequat dels IBPs ja que, tot i fer-ne un consum elevat, no sembla que la prevalença de malaltia digestiva
hemorràgica (que és la principal complicació que tractem d’evitar) sigui inferior.

Indicacions principals dels IBPs

 Tractament de la malaltia ulcerosa (gàstrica i duodenal), 2-4 setmanes
 Erradicació de H. Pylori, 7 dies
 Tractament (4-8 setmanes) i prevenció de la úlcera induïda per AINEs
 Tractament (4-8 setmanes) i manteniment (6-12 mesos) de la malaltia per reflux gastroesofàgic
 Síndrome de Zollinger Ellison, indicació més rara

Hi ha molta polèmica amb els diferents genèrics dels IBPs, però cal aclarir que, en dosis equipotents, tots són iguals d’efectius.
A continuació va explicar les diferents indicacions dels antiulcerosos mitjançant casos clínics.
CAS 1: Pacient jove que presenta quadres freqüents d’epigastràlgies inespecífiques des de fa molt de temps. Se li va fer un estudi
que va ser normal i, en els últims mesos, coincidint amb una situació d’estrès, presenta dispèpsia (inespecífica).

 Amb dispèpsia ens referim a un conjunt de símptomes, relacionats o no amb la ingesta, localitzats a l’hemiabdomen
superior com: molèstia o dolor epigàstric, pesadesa postprandial i sacietat precoç. Es consideren símptomes associats les
nàusees, els rots, la distensió abdominal i l’ardor epigàstric; tots ells s’han de graduar d’acord a la intensitat i freqüència.
 Una de les causes d’alteració digestiva que hem de tenir sempre en compte en el diagnòstic diferencial són els
medicaments; alguns d’ells són els suplements de ferro (100%), els AINEs, els antibiòtics, els corticoides, la digoxina, els
suplements de potassi, els bifosfonats, la teofil·lina, la colquicina, la levodopa i els nitrats.
 Símptomes/signes d’alarma: pèrdua de pes important, vòmits recurrents, , disfàgia progressiva i dades de sagnat
gastrointestinal. Davant algun d’aquests hi ha indicació absoluta per a l’exclusió de malalties orgàniques (l’hem d’estudiar
bé).
 Un punt conflictiu és l’edat. Alguns creuen que si el pacient és major de 50 anys caldria fer una endoscòpia, però no està
clar en absència de factors de risc (el professor creu que és excessiu).
 Dispèpsia no ulcerosa (inespecífica): hi ha dades de que els IBPs i els antihistamínics poden ser eficaços, però el efecte és
molt reduït. També hi ha controvèrsia sobre l’erradicació de l’H. pylori amb aquesta indicació (benefici molt modest).

Aquest algoritme bàsicament distingeix entre la dispèpsia aguda (deguda a aliments, fàrmacs, etc.) i la crònica. D’aquesta última
hi ha dues possibles situacions: la dispèpsia investigada, en què hi ha una endoscòpia feta i podem establir si hi ha una malaltia
orgànica o bé si és una dispèpsia funcional; en cas de que ho si sigui, es faria la determinació de l’H.pylori. A la dispèpsia no
investigada, hem de plantejar-nos, segons edat i presència de símptomes d’alarma, si cal fer més proves o no. Si es tractés d’un
pacient jove, donat que en el nostre medi la prevalença d’H.pylori, es faria una prova de detecció: si sortís positiva es faria
tractament erradicador i si sortís negativa es podria fer una prova terapèutica amb antiulcerosos durant 4 setmanes, i en funció
de l’evolució decidiríem.
CAS 2: Home de 55 anys. Nega consum de medicaments. Presenta simptomatologia molt típica de la dispèpsia ulcerosa
(malaltia ulcerosa pèptica): dolor epigàstric que augmenta amb els àpats, des de fa anys, sense símptomes d’alarma.
L’exploració és normal i l’anàlisi de sang en femtes és negatiu.

Com hem dit, les 3 causes principals de malaltia ulcerosa són: l’H.pylori, els AINEs i, en un entorn hospitalari, les úlceres per
estrès.

Infecció per H.pylori

 Per a l’elecció del tractament erradicador hi ha diferents criteris: l’efectivitat (taxes d’erradicació del 80-90%), la bona
tolerància, la facilitat de compliment, la cost-efectivitat i el baix potencial de resistències. Hi ha 4 pautes de tractament
diferents ( l’IBP és present en totes elles, ja que tenim evidències de que és el fàrmac més efectiu):
1. Teràpia triple clàssica (OCA): IBP (Omeprazol) + Claritromicina + Amoxicil·lina
2. T. quàdruple concomitant: IBP + Amoxicil·lina + Claritromicina + Metronidazol
3. T. quàdruple clàssica: IBP + Bismut + Tetraciclina/Metronidazol (EEUU)
4. Pauta de rescat en cas de fracàs: IBP + Amoxicil·lina + Levofloxacino

 A la teràpia triple clàssica es fa servir una dosi doble d’Omeprazol respecte l’habitual, ja que s’ha demostrat que
aconsegueix una major taxa d’erradicació.
 Abans es feia un tractament de 7 dies, però actualment la recomanació és fer una durada de 10-14 dies (a HUB es fa de 14
dies).
 A la III Conferència Espanyola de Consens sobre la infecció per H.pylori es va establir la recomanació de fer un tractament
inicial amb la teràpia quàdruple concomitant amb motiu de la resistència a la triple clàssica. No obstant, el dr. Vallano creu
que es pot continuar fent servir aquesta última perquè les taxes locals encara no han arribat al 15-20% de resistència.
 Algoritme de tractament: els dos factors fonamentals a tenir en compte són la prevalença de resistències a H.pylori i
l’al·lèrgia als beta-lactàmics.

CAS CLÍNIC 3: Pacient d’edat avançada amb un antecedent d’AIT que porta antiagregació i, després de fer tractament amb AINE
per qualsevol dolor, presenta epigastràlgies. Se li fa una endoscòpia (habitualment no és necessari) que posa de manifest 2
úlceres que són H.pylori negatives.

Úlcera induïda per AINEs

 Situació més freqüent. Maneig: retirar l’AINE, fer tractament antiulcerós (ràpid alleugeriment del dolor i ràpida curació de
l’úlcera) i, si fos H.pylori positiva, fer tractament erradicador.
 Hi ha evidència de que els IBPs són millors que els antihistamínics H2 ja que fan una curació més ràpida de l’úlcera (tot i que
a llarg termini l’efecte seria pràcticament el mateix). També hi han dades que demostren la superioritat respecte el
misoprostol per la seva millor tolerància.
 En cas de presència d’úlceres sagnants (complicació) el tractament d’elecció és l’endoscòpia hemostàsica. A nivell
hospitalari també es fa tractament amb IBPs; en aquests casos s’ha demostrat que redueixen el risc de resagnat i la
necessitat de cirurgia, però no han demostrat una reducció de la mortalitat.
 No obstant, el gran gruix de pacients són aquells que tenen risc de fer una úlcera per AINEs i hem de fer prevenció. Aquesta
es pot fer mitjançant una profilaxi amb IBPs, antagonistes H2 o misoprostol, o bé canviar l’AINE per un de menor risc lesiu.
 Dades de metanàlisi: els IBPs redueixen el risc d’úlceres gàstriques i duodenals però no hi ha assajos clínics que demostrin
una reducció del risc de complicacions, només dades indirectes. En canvi, el misoprostol té dades de que redueix tant la
incidència d’úlceres com de complicacions (perforacions, obstruccions i hemorràgies). Els antagonistes H 2, a dosis habituals,
només redueixen el risc d’ulcus duodenal però no del gàstric (per reduir-lo cal utilitzar dosis dobles).
 Inhibidors selectius de la Cox-2: hi ha estudis que indiquen que es toleren millor que els AINEs, no provocant tantes úlceres.
Es va comparar el Celecoxib amb altres AINEs i es va dir que reduïa el risc d’úlceres simptomàtiques en la població general
però que en canvi, tot i que hi havia una tendència, la reducció del risc de complicacions no era estadísticament
significativa. A més, es va veure que, en pacients que estaven prenent AAS, el risc d’ulcus en cas d’afegir un AINE o el
Celecoxib era el mateix. Una altra dada important d’aquest estudi és que aquests resultats es van obtenir als 6 mesos de
l’inici de l’estudi però als 12 mesos ja NO hi havia diferències; és a dir, a curt termini el Celecoxib sí que redueix el risc però,
amb el pas del temps, aquest s’iguala a l’ofert pels AINEs. Hi ha estudis que demostren que, en afegir un antiulcerósa
l’inhibidor selectiu de la Cox-2, el risc de malaltia ulcerosa a l’any lògicament disminueix.
 Factors de risc d’ulcus per AINE:
1. Úlcera prèvia complicada (x13, grup de major risc)
2. Consum d’AINE+AAS (x9)
3. Altes dosis d’AINE (x7)
4. Consum associat d’anticoagulants/antiagregants (x6.4)
5. Edat > 65-70 anys, segons comorbilitat (x6)
6. Consum associat de corticosteroides (x2)
7. Consum associat d’ISRS (x3), pel seu efecte antiagregant.

 Maneig de l’ús d’AINEs segons risc gastrointestinal:

*Risc moderat: El Dr. Vallano es decanta, en base als

estudis prèviament comentats, per la primera opció
terapèutica (AINE tradicional + IBP) perquè creu que és la
més beneficiosa a llarg termini.

* Alt risc: Si fos possible retirar l’AINEs i canviar-lo per un

altre analgèsic o alguna altra mesura no farmacològica,
ho hauríem de fer.

Malatia ulcerosa relacionada amb l’estrés

Pacients amb estat crític (ex. quirúrgics, politraumàtics, sèptics, fallo multiorgànic, grans cremats,..) i factors de risc
 Prevenció en pacients crítics amb factors de risc:
o ventilació mecànica
o coagulopatia
o dos o més dels següents factors: hipotensió, sepsi, insuficiència hepàtica, insuficiència renal aguda, nutrició enteral,
altes dosi de corticoides, trasplantaments, cremades (>35%), lesions cerebrals
 Opcions terapèutiques: Anti-H2, IBP

Malaltia de reflux gastroesofàgic

 Condició que apareix quan el reflux del contingut de l’estomac cap a l’esòfag, la cavitat bucal (inclosa la laringe) o el pulmó
 produeix símptomes molestos i/o complicacions (definició o consens de Montreal 2006)
 Síndrome típica definida per la presència de pirosi i regurgitació
 Altres símptomes: disfagia, dolor toràcic, hipersalivació, odinofagia, sensació de globus, nàusees, alteracions del son i dolor
epigàstric
Tractament MRGE (pacients sense endoscòpia)
 Símptomes lleus (2 o menys episodis/setmana):
o antiàcid (ex. almagat) o anti-H2 (ex. ranitidina 75-150 mg/12 h o 150-300 mg/nit) o IBP (ex. omeprazol 20 mg/dia)
 Símptomes moderats o freqüents (més de 2 episodis):
o IBP (ex. omeprazol 20 mg/dia) 4 setmanes
o si no hi ha milloria augmentar dosis IBP (ex. Omeprazol 40 mg/dia durant 4-8 setmanes)
o si no hi ha resposta derivar per estudi endoscòpic

Estudi endoscòpic
 Pacients amb símptomes de reflux i signes d’alarmam(disfagia persistent o progressiva, vòmits persistents, hemorràgia
gastrointestinal, anèmia ferropènica, pèrdua de pes i/o tumoració abdominal)
 Pacients > 50 anys amb símptomes de reflux durant més de 5 anys
 Pacients amb factors de risc d’esòfag de Barret i adenocarcinoma d’esòfag (símptomes de reflux nocturn, hèrnia d’hiatus,..)
 Pacients que no presenten símptomes típics

Tractament MRGE (pacients amb endoscòpia)

 Esofagitis lleu (grau A) i moderada (grau B)
o IBP (ex. omeprazol 20 mg/dia) 4 setmanes
o si no hi ha milloria augmentar dosi IBP (ex.omeprazol 40 mg/dia durant 4-8 setmanes)
 Esofagitis greu (grau C i D)
o IBP (ex. omeprazol 20-40 mg/dia durant 8 setmanes)
o si hi ha regurgitació afegir fàrmac procinètic
o si remissió disminució progressiva
o si reaparició símptomes tractament manteniment
o si mala resposta (combinació IBP i alginat, estudi,..)

Efectes indesitjats dels IBPs

Habitualment associem profilaxis amb antiulcerosos a la polimedicació. El consum de molts medicaments no és per sé un factor
de risc d’hemorràgia digestiva i, per tant, NO és una indicació d’Omeprazol! Hem d’indicar un IBP a un pacient en funció de les
seves comorbilitats i no del número de medicaments que prenen (error molt freqüent).

Efectes indesitjats:
 Freqüents: cefalea, diarrea, dolor abdominal, nàusees, vòmits, flatulència.
 Poc freqüents: mareig, somnolència, insomni, vertigen, elevació dels enzims hepàtics, erupcions cutànies, urticària,
fractures, malestar general.
 Rares: confusió mental, agitació, agressivitat, depressió, al·lucinacions, encefalopatia, ginecomàstia, leucopènia,
trombopènia, agranulocitosi, artràlgies, miàlgies, eritema multiforme, síndrome d’Stevens-Johnson, necròlisi
epidèrmica, alopècia, reaccions d’hipersensibilitat, visió borrosa, edema perifèric, hiponatrèmia.

A més, tenim dades recents dels riscos greus potencials per un ús continuat d’IBPs:
 Malabsorció de ferro, calci, magnesi i vitamina B12.
 Sobrecreixement bacterià: infeccions entèriques (Clostridium difficile, entre d’altres), pneumònia (més controvertit)
 Osteoporosi i fractures (no hi ha evidència)
 Hiperplàsia de cèl·lules enterocromafins (productores de gastrina) > gastritis atròfica > neoplàsies gàstriques (tumors
carcinoides i adenocarcinomes), en animals
 Si retirem de manera sobtada l’IBP es produeix un efecte rebot que consisteix en una hipersecreció, motiu pel qual no
es poden retirar de cop sinó de forma progressiva, espaiant-los en el temps. Així, es tracta d’un fàrmac que s’ha
d’emprar a demanda i durant períodes curts de temps.

Interaccions IBP:
 Per alteració en l’absorció: ketoconazol, itraconazol, digoxina, atazanavir, micofenolat i levotiroxina.
 Per alteració en la metabolització (CYP2C19): diazepam, warfarina, fenitoïna, carbamazepina, clopidogrel (relació amb
l’omeprazol molt ben descrita).
  Per alteració en la farmacodinamia (hipomagnessèmia): digoxina i diürètics.
AUTOAVALUACIÓ
1. Indiqui quin tractament seria més adequat per a la prevenció de l’úlcera induïda per AINEs en una dona de 75 anys tractada
amb prednisona i citalopram que inicia tractament amb ibuprofè. ALT RISC

a) Sucralfat: no hi ha dades.
b) Ranitidina: hi ha dades però a dosis molt altes (podria ser impugnable).
c) Omeprazol
d) No requereix prevenció

2. Home de 40 anys amb un ulcus pèptic i una infecció per H.pylori. Les dades locals de resistència a la claritromicina són d’un
12%. Indiqui quin tractament erradicador seria més idoni:

a) IBP + Amoxicil·lina + Claritromicina + Metronidazol durant 7 dies: tractament massa curt.

b) IBP + Amoxicil·lina + Claritromicina durant 14 dies
c) IBP + Bismut + Tetraciclina + Metronidazol durant 20 dies: no és necessari tractament tan llarg
d) IBP + Amoxicil·lina + Levofloxací durant 10 dies: és la pauta de rescat en cas de fracàs de la teràpia triple clàssica.
 Seminari 5. Altres Patologies

Dins de l'ansietat parlarem de l'ansietat generalitzada i dins de l'insomni el transitori o de curta durada, no del crónic que és més
psiquiàtric (perquè ja fa referència a comorbilitat major psq).

Ansietat generalitzada
De l'ansietat parlarem de: Ansietat generalitzada, atacs de pànic, social, estrés posttraumàtic i TOC.

Tenim la sort de tenir les dades de consum de medicaments a Catalunya 2013, i citarem alguns fàrmacs que ja vàrem comentar
en l'anterior seminari i que són rellevants. Els fàrmacs són els q seguidament es mostren, fica hipnosedants però no ho són ben
be. I les DDD per 1000 hab i dia, són les següents. Val la pena recordar que més o menys el 15% de la població consumeix algun
fàrmac per l'ansietat (setanta i pico DDD d'antidepressius i 70 DDD de ansiolítics= 150, 15% de la població).

Les BZD són els fàrmacs amb diferència que més s'utilitzen, i sobretot els que surten a la taula.

Consum de fàrmacs:
Els més consumits són: lormetazepam, lorazepam, alprazolam, diazepam i clorazepat (tots ells BZD), zolpidem (altres gabaèrgics,
estimulen i augmenten l'estimulació del GABA, molt similars), i altres fàrmacs com la pregabalina (derivat de la gabapentina),
hidroxizina, clometiazol (antigament s'utilitzava perquè s'assembla en la seva estructura química a la tiamina que és la vitB1, i
s'utilitza en pacients alcohòlicss pel síndrome d'abstinència. Té un marge terapeutic molt estret, és el distraneurine i actualment
s'utilitza més les BZD), que són d'especialistes.

Veiem al recuadre que alguns d'ells tenen autoritzat el seu ús per l'ansietat, els 5 primers, i d'altres no, que no vol dir que no els
poguem utilitzar. Però en principi són aquestes les indicacions autoritzades que surten al requadre.

Quan parlem d'ansietat/insomni i benzodiacepines, ja a tercer vem parlar de les BZD, en general les considerem bastant
equivalents, i si volem filar més prim anem a les característiques farmacocinètiques: recordem que s'eliminaven diferent: més
ràpid o menys. La t1/2 condiciona la indicació (veiem la taula) del fàrmac en questió, igual que si tenen o no metabòlits actius. El
consum per tant, es concentra més en aquells de semivida més curta (antigament no era així), com Lormetazepam, lorazepam i i
zolpidem i zopiclona, per això són les que s'utilitzen per l'insomni. Per això les indicacions per insomni seran les de més curta
semivida.

Hi ha molta preocupació sobre la medicalització, cada país és diferent perquè hi ha intervencions no farmacològiques que poden
servir. Això ens preocupa principalment per:
 Medicalització
 Medicaments en lloc d'altres intervencions
 RAM

Les preocupacions : són entorn a les RAM, principalment:

a) La depressió del SNC: ataxia disartria, somnolència, incoordinació motora i alteració capacitat de conduir i a més de la
depressió del SNC tenim altres alteracions cognitives: com pèrdua de memoria anterògrada i amnèsia. Normalment passen en
funció de la dosi i del tipus de fàrmac i interaccionen amb altres depressors del SNC, com l'alcohol.
b) L'altre problema que tenim és el risc de tractament llarg, perquè podem fer símptomes rebot en aturar el tractament (la
contraria a l'efecte del fàrmac, més ansietat, més insomni. Inclús tornes pitjor del que estaves al principi), la tolerància, la
dependència i el síndrome d'abstinència. Això té que veure amb la dosi i la durada i també en el tipus de fàrmac. El tipus de
fàrmac ve atribuit per la semivida d'eliminació llarga, perquè normalment malgrat els pots tenir també pels de semivida
d'eliminació curta, com normalment els utilitzes més, el risc d'acumulació és més alt.

Tot això ens preocupa perquè s'ha asociat a caigudes i fx de maluc, que sabem que és un event terminal en una població gran, i
l'altre és, que com consumim moltes BZD hi ha grans dificultats per deixar el tractament.

Eines de suport:
Hi ha guies molt bones de pràctica clínica per fàrmacs de l'ansietat, per l'insomni és més difícil però també hi ha. Comentarem
concretament del butlletí de l'ICS (només com a curiositat!).

Guía Salud – SNS http://www.guiasalud.es/egpc/ansiedad/completa/index.html

ICS - CAT http://www.ics.gencat.cat/3clics/main.php?page=PrintGuiaPage&idGuia=146&codiGuia=73
ADAC/CAGIG - Canada http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-244X-14-S1-S1.pdf
NICE – UK: https://www.nice.org.uk/guidance/cg113

Guía Salud – SNS http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_465_Insomnio_Lain_Entr_compl.pdf

Butlletí Informació Terapèutica (Bit) – CAT
http://medicaments.gencat.cat/web/.content/minisite/medicaments/professionals/6_publicacions/butlletins/butlleti_informaci
o_terapeutica/documents/arxius/bit_v21_n02.pdf

Beneficis de tractar l'ansietat i l'insomni

Els beneficis de tractar l'ansietat generalitzada són importants, perquè l'Ansietat és una bona pega, perquè és diferent tenir
ansietat puntual, aquests tenen molta simptomatologia psíquica, física, cognitiva, sensació d'amenaça... L'objectiu del ttm és
que desaparegui la simptomatologia o al menys que relativitzem el que els hi està passant.
Per mesurar-ho tenim unes escales: el “sheehan DS”, i la “Hamilton RSA”. Ambdues s'utilitzen en assajos clínics però es poden
utilitzar en l'assistència diaria també.

Població a tractar: descartar causes tractables

En quant a la població a tractar cal que pugui ser tothom, i sobretot és clau descartar altres causes que no són ansietat i que per
tant, no cal tractar com a tal, l'exemple clau és l'hipertiroidisme. I després lo de sempre, descartar fàrmacs que s'associen a
ansietat i/o insomni (cal recollir la informació considerada rellevant de tots els medicaments que pren el nostre pacient): els que
ens esperem: els estimulants adrenèrgics, hormones tiroidals, corticoides i les drogues estimulants que per se també ho fan,
igualment les depressores, també al deixar-les, efecte rebot. Uns altres que mig ens ho esperaríem:
dopaminèrgics/anticolinèrgics. Però també aquelles que no són tant evidents com OJO!!: ISRS, i antiepilèptics; no és lo
esperable però ho poden fer. Després també, el que passa és que no ens esperem per res, que les quinolones tenen un efecte
antiGabaèrgic que pot causar ansietat, igualment el ginseng, el Ma huang, ephedra, entre d'altres productes naturals, també
ho poden fer.

Mesures no farmacològiques:
No les comentarem però també existeixen moltes coses a fer abans de donar fàrmacs: terapia cognitiva conductual,
psicoeducació, stress management, procediments de relaxació, aromaterapia, procediments per controlar els estímuls, higiene
de la son, i altres.
Mesures farmacològiques:

1. Fàrmacs de primera linia per l'ansietat generalitzada: tenim els ISRS, IRSN
2. Fàrmacs de segona linia per l'ansietat generalitzada: les BZD i altres.
3. Per l'insomni de curta durada: les BZD i altres gabaèrgics de primera linia i pràcticament no hi ha res més, però a destacar la
trazodona si insomni i depressió (seria de segona linia més aviat).

Des del punt de vista de conceptes importants saber que les BZD són d'elecció en episodis d'ansietat aguda, perquè els
antidepressius no funcionen tant ràpid perquè tenen un temps de latència llarg. Però per l'ansietat crónica, és millor
l'antidepressiu (ISRS/IRSN) encara que globalment l'eficacia és similar, però té millor perfil de seguretat perquè no generen tanta
dependència ni tanta tolerabilitat.

Si tinguèssim de fer un algoritme faríem: comencem pels ISRS o IRSN 4-6 setm a dosi adequada, si bona resposta continuem fins
1 any. Si no resposta canviar si fèiem ISRS fer IRSN o al revés, i si resposta parcial podríem augmentar la dosi o afegir un de
segona elecció, com les BZD.
 Ansietat Generalitzada (crònica)

ISRS o IRSN
4-6 setmanes
dosi adequada

Bona resposta Resposta parcial No resposta

Continuar almenys Augmentar Canviar

1 any el tractament Afegir BZD o alternativa ISRS  IRSN
#ISRS o #IRSN

Si anem a veure quins fàrmacs que tenen indicació, tenim que el fàrmac està estudiat en quant a les dosis, però formalment
només hi ha 4 amb indicació: paroxetina i escitalopram (ISRS), venlafaxina i duloxetina com a IRSN . En el cas de les BZD hi ha 4
indicades per l'ansietat: lorazepam, alprazolam, diazepam i clorazepat, de totes 4, probaríem primer per les d'eliminació més
lenta, perquè habitualment l'ansietat dura tot el dia i s'associa a insomni. Però com a excepció, en gent gran donaríem el
lorazepam pel tema de l'eliminació. El alprazolam ens costa una mica per recomanar, té una dificultat extra en quant a RAM i
costa de deixar, potser per l'estructura química que té. Pels atacs de pànic està estudiat, però per tot lo altre, em costaria
pendre'l, a més fa més amnesia.
Fàrmac antidepressiu DHD (DDD/1000h/dia)
Fàrmac hipnosedant DHD (DDD/1000h/dia) Ansietat
ISRS
Benzodiazepines
Citalopram 12
Paroxetina 11 Ansietat generalitzada Lormetazepam 22,2
Sertralina 10,4 Lorazepam 19,3 Ansietat
Escitalopram 9,4 Ansietat generalitzada Alprazolam 14,1 Ansietat
Fluoxetina 7,8 Diazepam 8,8 Ansietat
IRSN
Clorazepat 2,4 Ansietat
Venlafaxina 9 Ansietat generalitzada
Duloxetina 3,5 Ansietat generalitzada
Altres gabaèrgics
Amitriptilina 1,4 Zolpidem 5,1
Clomipramina 1,3 Zopiclona 0,3
ALTRES Altres fàrmacs
Mirtazapina 3,1
Pregabalina 3,4 Ansietat
Trazodona 1,7 Depressio+Ansietat
(+-Insomni) Hidroxizina 1,8 Ansietat
Moclobemida 0,02 Clometiazol 0,2

Fàrmac hipnosedant DHD (DDD/1000h/dia) Ansietat

Benzodiazepines
Lormetazepam 22,2
Lorazepam 19,3 Ansietat (elecció >65a)
Alprazolam 14,1 Ansietat (perfil RAM?)
Diazepam 8,8 Ansietat
Clorazepat 2,4 Ansietat
Altres gabaèrgics
Zolpidem 5,1
Zopiclona 0,3
Altres fàrmacs
Insomni transitori o de curta durada:
Pregabalina 3,4 Ansietat
Hidroxizina 1,8 Ansietat
En l'insomni el podem classificar en funció de:
Clometiazol 0,2

Temporalitat: transitori (<1setm) , curta durada (1-4 setm) i crònic ( >1 mes: habitualment s'associa a malaltia psiquiàtrica i
comorbilitats).

El que tractarem avui, que és el transitori, tenim que:

 Les BZD són d'elecció
 No hi ha diferències d'eficacia entre BZD
 Hi ha diferències de RA segons la Fc
 Les BZD de curta durada, són les d'elecció ( si no hi ha ansietat associada, perquè sino ja hem vist que cal fer millor altra
tractament, com hem vist anterior)
 Els altres gabaèrgics no tenen avantatges clars
 Fàrmac hipnosedant DHD (DDD/1000h/dia) Insomni
Les BZD autoritzats per l'insomni doraríem lormetazepam i Benzodiazepines D'elecció
Lormetazepam 22,2 Insomni
lorazepam, i en cas de tenir associada ansietat donaríem el
Lorazepam 19,3 Insomni
que veiem a la taula, perquè duri 24h.
Alprazolam 14,1
Diazepam 8,8 Ansietat amb insomni
Clorazepat 2,4 Ansietat amb insomni
Altres gabaèrgics
Zolpidem 5,1 Insomni
Zopiclona 0,3 Insomni
Altres fàrmacs
Pregabalina 3,4
Hidroxizina 1,8
IMPORTANT: com que això enganxa bastant, serà clau: Clometiazol 0,2
 No superar la durada de 3-4 setm
 Opció d'us intermitent, de l'insomni de curta durada parlem
 La dosi mínima possible
 Retirada gradual (les 3-4 setm inclou la retirada, és a dir, a les 2 setm cal anar retirant)

En quant a l'insomni crónic, és un tema diferent perquè ja hi ha un transtorn o comorbilitat associat. A la gent gran tenim que
tenen insomni i no sabem si és per l'edat o és un insomni crónic, per això caldria probar primer abans de les BZD les altres coses,
per tant tenim:

 Comorbilitats psiquiàtriques
 Malalties cróniques, sobretot en gents grans

La RA a remarcar i que ens preocupen molt, retirar les BZD que no és fàcil, s'ha de fer d'una manera específica. Destacar que hi
ha un butlletí específic per retirar una BZD:
 La retirada ha de ser progressiva, i sobretot si gent gran, o dosis altes. Pararem més compte.
 Provem, si apareixen sd abstinència cal anar més lent, tornem-hi i ajustes més lentament
 Considerar el pas previ per diazepam, perquè? Si tens problemes perquè el lorazepam costa de retirar, passem a la dosi
equivalent en el diazepam i el retirem, posat que aquest últim té una semivida d'eliminació més llarga i ho facilitaria.

En les guies tenim algoritmes que ens expliquen com

reduir les dosis, si el fàrmac és de semivida llarga o
curta, perquè veiem que hi ha publicacions
abundants per tal de fer-ho bé. Inclús hi ha un
calendari, com un pastillero, i la quantitat de
reducció que cal fer, per donar-li al pacient. Sota un
assaig clínic del JAMA en el 2014. Això se'ls hi donava
als pacients per facilitar-li la retirada, per exemple, a
la setmana 1: el primer dia te'l prens normal, el
segon dia redueixes un quart i el tercer, tornes a la
dosi normal, i així.

Només perquè veiem que hi ha molta literatura que

parla d'això, perquè la reducció és un tema que ens
preocupa.
Insuficiència cardíaca:

Hi ha varies formes d'IC: la sistólica i la diastólica, parlarem de la IC

Els fàrmacs utilitzats a Catalunya per la IC: enalapril en el primer lloc, com a la HTA. Però a més, hi ha en verd nous fàrmacs que
surten a la IC i no a la HTA: les novetats són els bloquejadors beta, que han anat perdent importancia en la HTA. Important
recordar el bisoprolol, carvedilol i nebivolol. Després tindríem els diurètics de nansa, que per la HTA utilitzàvem els tiazídics,
malgrat es pot utilitzar també aquí els tiazídics, s'utilitzen els de nansa, tenim la furo com a principal i també la torasemida. I
finalment en l'apartat d'altres: la digoxina, la espironolactona i la eplerenona.

Fàrmac ICardíaca DHD (DDD/1000h/dia)

IECAs
Enalapril 54,3 (+ 29,2 amb Diürètic)
Ramipril 11,3 (+ 0,9 amb Diürètic)
Lisinopril 7,3 (+ 6,6 amb Diürètic)
DIÜR (nansa)
Furosemida 16,3
Torasemida 2,6
Bloquejadors  adrenèrgics
Bisoprolol 8,2
Carvedilol 2,1
Nebivolol 2,2
ARA2
Losartan 12,7 (+ 9,3 amb Diürètic)
Valsartan 10 (+ 11,1 amb Diürètic)
Candesartan 5,5 ( + 4,7 amb Diürètic)
ALTRES
Digoxina 3,1
Espironolactona 1,6
Eplerenona 0,5

Eines de suport:
També tenim guies de pràctica clínica útils en aquest tema, fins i tot hi ha un programa d'armonització entre centres ( com a
curiositat!).

ICS http://www.gencat.cat/ics/professionals/guies/insuficiencia_cardiaca/insuficiencia_cardiaca.htm
CAT-Salut: http://catsalut.gencat.cat/ca/proveidors-professionals/farmacia-medicaments/avaluacio-harmonitzacio-
farmacoterapeutica/phf-apc/ http://catsalut.gencat.cat/ca/detalls/Articles/insuficiencia-cardiaca-cronica
Recomanacions ACCF/AHA - USA http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1695825
NICE - UK : http://www.nice.org.uk/guidance/cg108

Beneficis de tractar la IC:

Els beneficis, des del 1987 tractant la IC volem reduir la
mortalitat, reduir els ingresos i millorar els símptomes.
Quan parlem de mortalitat i d'ingrés tenim una variable
dicotòmica, però en quant a símptomes tenim la NYJA:
en funció de la simptomatologia que apareix en
l'activitat de la vida diària: classe del I al IV.
Primer article dels IECA's que demostraven que aquests disminuien la mortalitat en pacients amb IC, a l'any 1987, que van
demostrar que es reduida la mortalitat casi al 50%. Es va fer en només cent i pocs pacients, i el motiu és que es morien molt. El
missatge és que és molt pitjor tenir una IC que molts càncers.

Pacients a tractar: valorar causes tractables

En el cas de la IC passa com en l'ansietat i l'insomni, hem de descartar que hagi altres patologies que facin diferents als pacients.
En la IC sistòlica crònica està bastant clar, cal tenir controlades la HTA i la cardiopatia isquèmica, principalment. Haurem de parar
compte en pacients amb IC, amb els següents fàrmacs:

 Efecte inotrop negatiu: els calci antagonistes, sobretot els no DHP com el diltiazem i verapamil. També tenim els antiarrítmics
com la flecainida i els bloquejadors beta-adr.
 Que retinguin sodi i aigua: els AINE's, els cortis, els estrògens, els nous antidiabètics (dels grups dels nous AD, estan
relativament contraindicats per la IC: les glitazones i les gliptines, els medicaments amb sodi.
 Toxicitat cardíaca directe: antraciclines, trastuzumab i bevacizumab, ciclofosfamida, els inhibidors de la TK, les drogues
d'abús estimulants també.
 D'altres que no coneixem ben be, però que fan toxicitat cardíaca, que no vol dir que no es puguin donar, però que cal parar
compte: els anti TNF.

Mesures no farmacològiques
En les mesures no farmacològiques cal tenir en compte: l'exercici i la restringió d'aigua. No podem puntificar molt, perquè hi ha
matisos.
Si estas descompensat no pots fer molt exercici, i cal modular-ho fins que estigui estabilitzat. En quant al sodi i l'aigua cal tenir-ho
en compte en funció del sodi en sang, presència d'edemes, etc. El problema és que això de lògica durant molt de temps, però cal
justificar-ho perquè s'ha vist que restringir tant el sodi pot activar l'eix i encara empitjorar més la simptomatologia.

Mesures farmacològiques:
El que tenim també són coses més invasives, desfibril·lador implantable i resincronització.

Els coneixements bàsics en quant a mesures farmacològiques:

1. Primera linia per la IC : els IECA's i els betabloquejants són de primera linia en IC. Si els pacients els toleren, caldria en
principi donar-lis a tots.
2. Segona linia tenim els ARA- II i l'espironolactona (no com a diurètic, sino perquè toca l'eix), i també cal considerar els
diurètics de nansa i la digoxina.

Els IECA i els BB són de primera linia perquè redueixen la mortalitat, en els IECA, no només en fase 4 s'ha demostrat, sinò que hi
ha un metaanàlisis important i molts estudis, també pels BB.

¡¡¡ els IECA's i els BB tenim que la reducció absoluta del risc RRA i la reducció relativa del risc RRR, i el número de pacients: tenim
la seqüent taula: el risc absolut fa referència a la diferencia, exemple en un grup es morien 26 i en l'altre 20, tenim que el RRA és
del 6. I això és útil per l'NNT (quantitat de pacients que cal tractar per reduir la mortalitat).
 Mortalitat total

Per què els altres fàrmacs no els considerem de primera linia? Perquè en alguns casos no baixen la mortalitat. En pacients ja
tractats amb IECA's i diurètics no baixen la mortalitat. Sí que baixen l'ingrés hospitalari/ la demanda assistencial d'aquests
pacients.
Després tenim fàrmacs tant antics que s'han donat, que no tenim informació amb articles i estudis que demostrin mortalitat.
Tenim assajos que demostren que milloren clarament la simptomatologia. Per això en determinats pacients podem baixar la
classe de IC, però no tenim l'ingrés ni mortalitat. Per tant, en els diurètics l'estudi es basa en la classe funcional.

Finalment els estalviadors de potasi, hi ha un problema important de toxicitat i d'interaccions, i que malgrat les dades són
importants, ens fa tenir-lis respecte.
Per ex. Tenim una població espironolactona contra placebo i la probabilitat de sobreviure als 3 anys. Si fèssim la taula de la RRA i
la RRR, tenim unes dades molt notables però sabem que s'utilitzen molt poc per tot això que hem comentat.
Mortalitat total

Ingrés hospitalari

Mortalitat total

Ingrés hospitalari
L'algoritme terapeutic:

Es descriuen 4 situacions:
 L'estadi A tens molt risc per fer IC però no tens lesió estructural cardíaca, considerem bàsicament IECA's i si el pacient no els
pot pendre, farem ARA II. Tenim assajos clínics que a part de tractar lo altre ( HTA, CI,...) han ficat l'IECA, i han vist que es
redueix la mortalitat.
 L'estadi B ara sí que tens una lesió, per això el risc és molt més alt. Aquí es recomanaria donar els dos fàrmacs de primera
linia: IECA's, BB. Tot en funció de si té alguna de les tres condicions bàsiques: IAM, FE, y HVI
 L'estadi C: la majoria farien com els anteriors afegint diurètics. I després consideraríem espironolactona i/o digoxina en
alguns grups de pacients.
 L'estadi D: teràpia especialitzada.

Per tant, com a conclusió tenim que els IECA's i els BB són de primera linia i els ARA II i els Diurètics cal afegir la idea de
“considerar en funció de...” Resumint: els ARAII seria si no toleres els IECA's, l'angioedema a vegades hi ha una mica d'informació
creuada. L'espironolactona si resposta insuficient ( en funció de la classe funcional), els diurètics de nansa seria si el pacient té
retenció hidrosalina i la digoxina sí AcxFA i RS en funció de si tenim resposta insuficient.

IECA ARAII Considerar

FRisc?

IECA ARAII Considerar

BBA IAM, FE

IECA ARAII +-ESP

BBA +-DIUR+-DIG
Mesures farmacològiques: perfil de RAM i interaccions:
Les RAM tenim principalment la digoxina, la furosemida, el
bisoprolol i la espironolactona, amb les següents RAM's:

Perquè ens fem una idea dels BB, que antigament estaven
contraindicats i ara estan en primera linia. Veiem un exemple
que mostra com titulen les dosis, i la idea que veiem és que es
comença amb molt poca dosi inicial i finalment acabes amb
bona dosis però en casi ve 7 setmanes. Per tant, lo important
és titular molt be la dosi.

Els digitàlics tenen un efecte com reduir el risc d'ingrés, però en

augmentar les concentracions augmenten la toxicitat, tenim el
marge de 1ngm/ml on augmenta moltíssim la toxicitat. Però si
creuem les dades digital vs placebo, veiem que en funció de la
concentració pots disminuir la mortalitat, però hi ha rangs que
clarament l'augmenten o augmentar el risc de problemes (
intoxicació digitàlica). Es remarca des de 0,5 fins a 1,0 ngm/ml el
rang de mortalitat està per sota dels 15%; però passat l'1nm/ml hi
ha un augment fins a 60%.

Monitorització de fàrmacs:
De cada fàrmac caldrà monitoritzar una sèrie de paràmetres: ho veiem a la taula.
 Digoxina: Concentracions plasmàtiques, ECG/freqüència cardíaca, K
 Furosemida: funció renal i sodi/potasi
 Bisoprolol: PA, FC, ECG
 Espironolactona: K i funcó renal.

Interaccions:
Algo que també ens importa són les interaccions i les RA que ens ingressen: principalment destacar IECA/ARAII + suplements de
K

IECA + espironolactona: fracàs renal agut

 Warfarina+AINE
 Warfarina + quinolones
 Digoxina+ verapamil
 Digoxina + amiodarona
 Seminari 6. Bases Per Garantir La Validesa I Rellevància Dels Resultats D’un Assaig Clínic

Aquest tema és la continuació de la classe magistral 3: L’assaig clínic.

Variable principal
La variable prinicipal és la raó per la qual s’ha dissenyat l’estudi. Ens ha de dir com mesurarem els resultats i està en relació amb
l’objetiu prinicpal i la hipòtesi. Hi ha diferents tipus de variables principals:
 Categòrica (per exemple: home/dona).
 Quantitativa continua (per ex: glucèmia) o discreta (per ex: número d’embarassos).

Les variables tenen entre sí diferències en la rellevància clínica. La lògica ens fa pensar que hauríem d’escollir les variables que
tinguin més rellevància a nivell clínic, però a la pràctica no sempre ens serà possible, ja que no sempre seran les més fàcils de
mesurar.

Variables secundàries
No queden incloses dintre de la principal i en cap cas es poden realitzar conclusions a partir d’elles, s’ha de dissenyar un nou
estudi. Per tant, sí que ens serveixen com a generadores d’hipòtesis.

Variables subrogades
En cada patologia existeix una jerarquia de variables principals, de les més importants a les menys. Moltes vegades les més
rellevants són difícils de valorar, en aquests casos es pot utilitzar una variable subrogada que mesuri indirectament. Per
exemple, es un assaig clínic per avaluar un fàrmac antidiabètic es pot utilitzar com a variable de resposta una variable subrogada
com la glucèmia, en lloc d’una variable com el número de complicacions derivades de la diabetis.

Quan s’utilitzen aquestes variables s’ha de tenir bastant clar si són vàlides. Continuant amb l’exemple de la diabetis, seria més
correcte i està acceptat utilitzar l’hemoglobina glicosilada per mesurar l’efectivitat d’un fàrmac.

Població d’estudi en un assaig clínic

La població té relació amb l’objectiu i la hipòtesi i la validesa externa de
l’assaig.

Per escollir la població que formarà part d’un estudi, disposem de

diferents criteris d’elegibilitat. Els més freqüents són sexe, edat, tipus
de patologia i estadi, patologia acompanyant, tractaments que està
seguint el pacient en aquest moment o l’habilitat de la persona per
seguir unes directrius.

Aquests comprenen els criteris d’inclusió i d’exclusió:

• Criteris d’inclusió: relacionats amb el diagnòstic, l’estadi i la gravetat de la patologia estudiada.
• Criteris d’exclusió: relacionats amb factors que poden generar heterogeneitat, variabilitat, modificacions de la resposta
esperada, dificultats de mesura o augment de risc. Per exemple: comorbiditats i edat (diferències entre pediatria, adults i
edat avançada).
Si no es compleixen aquests criteris, no es pot incloure el participant en l’estudi.

Validesa externa de l’assaig: grau en què les conclusions extretes d’un estudi es poden extrapolar o generalitzar a conjunts més
amplis que el que s’ha utilitzat en l’estudi. Es tracta d’un aspecte molt important dels estudis.

El problema que es troba moltes vegades és que els pacients que s’utilitzen no són exactament iguals que els que trobem a les
consultes. Molts dels pacients que s’exclouen dels estudis per edat i comorbiditats són els que majoritàriament trobem després
en la realitat. La taula que tenim a continuació exemplifica les diferències que podem trobar entre les mostres i la pràctica
clínica.
La validesa externa és la que coloca l’assaig clínic al món. Es pot fer un estudi molt significatiu, però si no és extrapolable a la
vida real no serà útil.
Càlcul del tamany mostral
Abans de calcular el tamany de la mostra ens hem de fer algunes preguntes:
 Quina és la diferència entre els grups que consideraré rellevant?
 Quina és la precisió de la mesura de la varible principal?
 Quin és el nivell d’error de tipus I que estem disposats a admetre?
 Quin és el nivell d’error de tipus II que estem disposats a admetre?

A continuació tenim dues gràfiques de dispersió:

a) Dispersió petita: gairebé no hi ha solapament entre les mesures, observem una diferència marcada entre un grup i l’altre.
b) Dispersió gran: hi ha moltes posibilitats de que hi hagi solapament entre les mesures. Quant més petites són les diferencies
entre dos fàrmacs més difícil és trobar-les. Aquesta dada és important perquè en
aquests casos necessitarem una mostra més gran per trobar les diferències.

Tipus d’error
• Error de tipus I: en la realitat A=B, però el meu estudi mostra que A>B. S’anomena
també error alfa i el nivell acceptable és alfa<0,05 (és la significació estadística).
• Error de tipus II: en la realitat A<B, però el meu estudi mostra que A=B. Es diu
també error ß i el nivell acceptable és ß<0,20. El poder estadístic és la capacitat per
trobar diferències quan existeixen, seria 1-ß. Si volem aconseguir més poder
estadístic necessitarem una mostra (n) més gran.

Fórmules
Les fórmules no les hem de saber, ens serviran per entendre com funcionen i es relacionen entre elles les variables que hem
comentat amb la grandària de la mostra.
 Quant més desviació estàndar hi ha, més dispersió, i més pacients necessito a la mostra.
 El mateix passa amb l’error alfa i beta, quant més exigents som (volem més
significació i poder estadístics), més mostra necessitarem.
 Quant més gran és la diferència real entre dos fàrmacs, menys pacients
necessitaré per demostrar-ho.

GRANMO: es tracta d’una calculadora de grandària mostral. Es pot accedir gratuïtament a través del següent link:
http://www.imim.cat/ofertadeserveis/software-public/granmo/. [De cara a les pràctiques haurem d’utilitzar aquest software.
Seria interessant portar tablet o mòbil amb connexió a internet.].

Anàlisi de resultats
Hi ha dues maneres de plantejar-se l’anàlisi.

Anàlisi per intenció de tractar

Es tracta de anàlisi dels resultats d’un assaig clínic en què s’inclouen tots els individus en el grup de la intervenció assignada
inicialment, independentment del fet que hagin rebut o completat la intervenció o de qualsevol altra consederació.

Es considera que és un anàlisi més real de la pràctica clínica, perquè aquesta és imperfecta. Durant un assaig clínic es donen
circunstàncies que poden excluir a pacients inicialment aleatoritzats: ús de medicament concomitants, diagnòstics incorrectes,
incumpliment d’algún criteri d’inclusió, pèrdua de dades, assignació de tractament incorrecta, no finalització de l’estudi…

Si ens passa en un assaig clínic, que es controlat, podem imaginar que a la pràctica clínica no serà millor. L’exclusió d’aquests
pacients de l’anàlisi estadísitc pot induir un biaix que afavoreix més a un grup de tractament que a un altre. Per tant, aquest
tipus d’anàlisi evita la disminució de la validesa interna per pèrdues de mostra i és més útil en l’anàlisi d’estudis amb variables
més clíniques.

Anàlisi per protocol

Anàlisi dels resultats en què s’incouen només els parcipants que han completat la intervenció han estat avaluats tal i com
especifica el protocol.

Es tracta dels pacients que compleixen tots els criteris d’inclusió i cap dels d’exclusió, han rebut un % mínim del tractament en
investigació, disposem d’al menys una valoració de la variable principal i no han patit cap desviació major del protocol.

Els tres punts clau d’un estudi són la població, l’objectiu i la variable prinicipal.

Preguntes
1. Quin és l’objectiu principal de l’aleatorització en un assaig clínic controlat:
a) Mesurar l’efectivitat en lloc de l’eficàcia.
b) Reduir el risc de biaix.
c) Millorar la precisió de les mesures de resultats.
d) Que el pacient no conegui la intervenció que està rebent.

2. La validesa externa d’un assaig clínic controlat té a veure amb:

a) L’aleatorització.
b) L’emmascarament.
c) Els criteris d’elegibilitat.
d) La variable principal de mesura de resultats.

Respostes: 1b, 2c.

 Seminari 7. Bases per avaluar el lloc en terapèutica dels nous medicaments

Prescripció raonada

A l’hora de seleccionar un medicament per a una prescripció raonada, es pot fer per un grup de pacients o per a un pacient
concret.
- Grup de pacients: Ho fem quan hem d’introduir a una guia de l’hospital un nou medicament, ja que no podem avaluar
un pacient concret sinó una situació més abstracta.
- Pacient concret: els criteris són els mateixos (eficàcia, seguretat, conveniència i costos). El doctor Vallano recomana l’ús
de la Guia de Bona Prescripció, on s’explica com s’ha de fer per seleccionar medicaments per a un pacient concret
segons els criteris anteriors. http://www.icf.uab.es/ca/productes/publi/subllibres/guia.html

D’altra banda, en un futur, ens hauríem de fer el nostre propi formulari personal que
ha de contenir dades dels medicaments (en quines situacions s’utilitzen, quines són les
dosis adequades, quines instruccions donarem als pacients, quins controls haurem de
fer-li al pacient...). Això implica molta feina, però per sort ja hi ha formularis
confeccionats; una opció és agafar-ne un i fer-nos-el nostre, com ara el Medimecum
(fer-nos les nostres fitxes a partir d’aquest i la informació que anem trobant).

Exemple de selecció d’un A: angina

de pit

Verificació de
l’elecció:

1
Avaluació nous medicaments:

 Informació i formació
o selecció fonts informació:
 Fitxa tècnica del medicament
 Informes d’agències d’avaluació de
medicaments (ex. informe EPAR d’EMA, apartat “scientific discusion”)
 Informes d’avaluació de nous medicaments (ex. NICE, Scotish Consortium Medicines, “informe de
posicionamiento terapéutico, IPT”, GENESIS, CatSalut)
 Revistes mèdiques (ex. Prescrire, Medical Letters)
 Butlletins terapèutics
 Empreses farmacèutiques (monografies dels
medicaments i altres informacions comercials)
o lectura crítica informació
 Criteris de selecció:

 Selecció de nous medicaments:

o Valorar les aportacions del nou medicament en termes de eficàcia clínica, seguretat, conveniència i cost
o Valorar la relació benefici-risc, cost-efectivitat i conveniència-cost
o Comparar el nou medicament amb les alternatives terapèutiques ja existents
o Identificar situacions clíniques específiques, subgrups de pacients que obtinguin la millor relació cost/efectivitat

 Avaluació de l’eficàcia: A partir dels assaigs clínics pivot determinar:

a) Validesa interna
b) Elecció del grup de comparació
c) Magnitud i rellevància dels resultats
d) Validesa externa i aplicabilitat

o Avaluació resultats assaig:

 Resultats de les variables principals o primaris (objectiu principal)
 Resultats de les variables secundàries
 Resultats de subgrups de pacients
 Resultats dels anàlisi post-hoc

 Avaluació seguretat:
o Estudis toxicològics preclínics
o Estudis clínics precomercialització - assaigs clínics i estudis d’extensió:
 Freqüència de les reaccions adverses
 Gravetat de les reaccions adverses
 Rellevància de les reaccions adverses

2
  Avaluació econòmica:

Organismes avaluadors:
 Agència espanyola de medicaments i productes sanitaris (AEMPS)- “informes de posicionamiento terapéutico”
 Comitès d’avaluació de les comunitats autònomes (ex. CatSalut)
 Comissions farmacoterapèutiques dels centres sanitaris

Principis de prescripció prudent

 Tractar no sempre és prescriure medicaments
 Practicar una prescripció estratègica
 Ser prudents i escèptics amb els nous medicaments
 Fer seguiment dels possibles efectes indesitjats dels medicaments
 Fer acords d’objectius comuns amb els pacients
 Avaluar l’impacte del tractament farmacològic a llarg termini

AUTOAVALUACIÓ
1. Quin dels següents passos NO és essencial en la selecció d’un medicament per un pacient concret?

a) Definir el diagnòstic: si no tenim dx no podem seleccionar res

b) Definir l’objectiu terapèutic: igual d’important, quan seleccionem un medicament hem de tenir clar per què el
volem
c) Fer un inventari dels grups terapèutics efectius: important, perquè tenim diverses opcions que podem utilitzar
d) Escollir un fàrmac efectiu segons el seu mecanisme bioquímic: el mecanisme bioquímic no ens condiciona l’elecció
del medicament.

2. Quin dels següents factors és necessari en la selecció d’un nou medicament?

a) Valorar les aportacions del medicament exclusivament en termes econòmics: el preu per sí sol no és un factor (sí si es
compleixen els de primer nivell).
b) Valorar la relació cost-conveniència per sobre de la relació benefici-risc: el que ens interessa és que sigui eficaç i segur,
lo altre és secundari.
c) Prendre la decisió d’acord als resultats de l’anàlisi post-hoc dels estudis pivotals: Després de tenir l’estudi es fan anàlisis
a posteriori; això no és un criteri de selecció. Ho veurem més endavant.
d) Comparar el nou medicament amb el tractament estàndard