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  • Drogas de Uso Abusivo

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    Gleiciane Martins
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    Drogas de uso abusivo

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    cAPITULO Drogas de uso abusivo Christian Liischer, M.D. Eee ‘Um contador aposentado comegou a apresentar tremor € Ientiddo dos movimentos. Teve estabelecido o diagnéstico de doenga de Parkinson aos 67 anos de idade. Naquela épo- a, o neurologista prescreveu levodopa para restaurar os ni- vveis de dopamina, Dois anos mais tarde, 0s sintomas moto- res comesaram a flutuar, ¢ acrescentou-se ao tratamento um agonista dos receptores de dopamina, o ropinirol.* Alguns meses depois, o paciente desenvolveu um forte interesse por [As drogas sio usadas de modo abusivo (utilizadas de maneiras ‘io aprovadas medicamente) por sua capacidade de causar for- tes sensagdes de euforia ou alterar a percepsio. Entretanto, a ex- posigio repetida provocaalteragdes adaptativas disseminadas no cérebro. Em consequéncia,o uso de substancias pode tornar-se compulsivo — constituindo a marca da adicgio, M@ NEUROBIOLOGIA BASICA DO USO ABUSIVO DE DROGAS DEPENDENCIA VERSUS ADICCAO [As pesquisas neurobiolégicas recentes levaram & separagio conceitual e mecanicista de “dependéncia” e “adicgio”. O ter: ‘mo mais antigo “dependéncia fisica” é, hoje, designado como dependéncia, enquanto a “dependéncia psicolégica” ¢ mais simplesmente denominada adicsio. Toda droga com potencial de adicgio causa seu préprio es. pectro caracteristico de efeitos agudos, porém todas comparti- Tham a capacidade de induzir fortes sensagies de euforia ¢ re- compensa. Com exposicio repetida, as drogas que provocam adicgio induzem alteragdes adaptativas, como tolerancia (Le, escalonamento da dose para manutengio do efeito). Quando a droga de uso abusivo no ests mais disponivel, os sinais de abs- tinéncia tornam-se aparentes. Uma associagio desses sinais, de- signada como sindrome de abstinéncia, define a dependéncia ~ O tratamento da doenga de Parkinson édiseutido no Capitulo 28 jogos de azar; comegou a comprar bilhetes de loteria e, em seguida, passou a frequentar quase diariamente um cassino. Ele escondeu essa atividade até perder mais de 100,000 d6- fares. Quando consultou o médico, hi 5 semanas, o ropini- ol foi substituido por um inibidor de monoaminoxidase. A partir de entio, o paciente relatou o desaparecimento de seu interesse pelo jogo. Existe alguma ligacio entre o trata ‘mento com agonista da dopamina e o vicio pelo jogo? ‘A dependéncia nem sempre € um correlato do uso abusivo de ddrogas — ela também pode ocorrer com muitas clases de far ‘macos nao psicoativos, como, por exemplo, vasoconstritores simpatomiméticos e broncodilatadores, bem como vasodilata dores de nitrato orginico. Por sua vez, adicgao consiste no uso compulsivo e recorrente da droga, a despeito das consequéncias negativas, algumas vezes deflagrado por descjos compulsivos que ocorrem em resposta a indicios contextuais (ver Quadr Estudos com animais sobre adiegio). Embora ocorra invaria velmente dependéncia com exposigio crénica, apenas uma pe quena porcentagem de individuos ira desenvolver um habito, perder 0 controle ou se tornar adicto. Por exemplo, poucos pa- cientes tratados com opioides como analgésicos desejam o fir- ‘maco apés a sua interrupgio. Apenas uma pessoa em cada seis, torna-se drogadita no decorrer de um periodo de 10 anos apés © primeiro uso de co contrapartida, a recidiva é muito comum nos adictos apés uma abstinéncia bem-sucedida quan do, por definigio, nao sio mais dependentes DROGAS QUE PROVOCAM ADICCAO AUMENTAM O NIVEL DE DOPAMINA: REFORGO Para compreender as alteragdes a longo prazo induzidas por drogas de uso abusivo, é necessirio identificar seus alvos mo- leculares e celulares iniciais. Uma combinagio de abordagens fem animais e em seres humanos, incluindo exames de imagens funcionais, revelou que o sistema dopaminérgico mesolimbico 565 SECAO'V_Firmacos que agem no sistema nervoso central eee Muitos dos avangos recentes na pesquisa de adiegio tor rnaram-se possiveis em virtude do uso de estudos animais. ‘Como as drogas de uso abusivo no so apenas recompen- sadoras, mas também reforcadoras, um animal aprende determinado comportamento (p. ex, pressionar uma ala- vanea) quando assoclado 8 administragio de uma droga, Nese paradigma de autoadministragio, © niimero de vvezes que 0 animal pressionar a alavanca para obter uma Unica dose reflete a forga do reforco e, portanto, constitul uma medida das propriedades de recompensa de uma droga, A observacao de sinais de abstinéncia espectficos ‘em roedores (p. ex, pulos de fuga ou sacudidas de “cachor- ro molhado” apés a interrupcio abrupta da administraco cerénica de morfina) possibilta a quantifiagso da depen- déncia, Tem sido difcll desenvolver testes comportamen- tais para adicgao nos roedores,, até 0 momento, nenhum teste conseguiu capturar por completo a complexidade da doenca; entretanto, & possivel modelar componentes ‘essencials da adicgio, monitorando, por exemplo, a sen- sibilizago comportamental e @ preferéncia condicionada por determinado local. No primeiro teste, observa-se um aumento da atividade locomotora com a exposigio inter mitente & substincla. No segundo teste, avalia-se a prefe: rencia por determinado ambiente associado a exposicao & ssubstancia, medindo-se o tempo que um animal permane- ce no compartimento onde a substancia fol recebida, em comparago com o periodo em que fica no compartimento ‘onde fol injetada apenas soro fsiol6gico (preferéncia con- dicionada ao local). Ambos 0s testes compartiham uma sensibilidade a efeitos condicionados a um estimulo das drogas de adiccio. Exposigées subsequentes ao ambiente a auséncia da droga levam a extingdo da preferéncia pelo local, a qual pode ser restabelecida com uma pequena dose da droga ou a apresentago de um estimulo condi- clonado. Essasalteragées persistentes serve como mode- lo de recidiva e foram ligadas & plasticidade sinaptica da transmissao excitat6ria na area tegmental ventral, ndcleo ‘accumbens e cértex pré-frontal (ver também © Quadro: Hipétese dopaminérgica da adiegSo). Achados recentes sugerem que a autoadministragéo prolongada de cocal- na leva a comportamentos em ratos que se assemelham festreitamente @ adicgdo em seres humanos. Esses “ratos adictos" s80 muito motivados a procurar cocaina, cont ruam procurando a droga mesmo quando esta néo esti mais disponivel e autoadministram cocaina, apesar das consequéncias negativas, como choque elétrico no pé. Es ses achados sugerem que a adie¢lo é uma doenga que nao respelta os limites das especies. constituio principal alvo das drogas de uso abusivo. Esse sistema origina-se na drea tegmental ventral (VTA), uma mindscula es- trutura na extremidade do tronco eneefilico, que se projeta para © miicleo accumbens, para a amigdala, para o hipocampo e para © cértex pré-frontal (Figura 32-1). Os neurdnios de projegio da VTA sio, em sua maioria, produtores de dopamina. Quan do 0s neurénios de dopamina da VTA comegam a disparar em salvas, ocorre liberagio de grandes quantidades de dopamina no niicleo accumbens e no cértex pré-frontal, Estudos iniciais s, emparelhando a estimulagio elétrica da VTA com respostas operantes (i.e. pressionar uma alavanca), {que resulta em forte reforgo, estabeleceram o papel central do sistema dopaminérgico mesolimbico no processo de recom- pens. A aplicagio direta de drogas na VTA também atua como ppoderoso reforco, ¢ a administragio sistémica de drogas de uso abusivo provoca liberagio de dopamina. Até mesmo a ativacio seletva dos neurdnios dopaminérgicos € suficiente para induzie alterages comportamentais normalmente observadas com dro- {g85 que provocam adicgio. Essas intervenges muito seetivas Utilizam métodos optogenéticos. Camundongos com liberda- de de movimentagio sio expostos a uma luz azul por meio de condutores de luz para ativar a rodopsina do canal, um canal de cétions regulado pela luz, artifcialmente expresso em neurd- rnios dopaminérgicos. Como regra, todas as drogas de adicgéo ativam o sistema do- ‘paminérgico mesolimbico. © significado desse aumento da do- ‘pamina no que concerne ao comportamento ainda é debatido, Uma hipétese atraente sustenta que a dopamina mesolimbica codifica a diferenga entre recompensa esperada e recompensa real, constituindo, assim, um forte sinal de aprendizagem (ver ‘Quadro: Hipétese dopaminérgica da adicgao). ‘Como cada droga de adicgio possui um alvo molecular espe- cifco que desencadeia mecanismos celulares distintos para ati- var o sistema mesolimbico, podem ser distinguidas trés lasses: tum primeiro grupo liga-se a receptores acoplados a proteina G,,: um segundo grupo interage com os receptores ionotré- picos ou canais idnicos, ¢ um terceiro grupo tem como alvo 0 transportador de dopamina (Tabela 32-1 ¢ Figura 32-2). Os re- DAT,NET Reverteo transporte loqueia 2 captardo de DA, > eplegao sinaptica SHIR receptor de seotoina CB canabnoie ONT, wansporador de dopamin; GABA, did y-aminabullcy canals de iy canas de potssoreticadores interes ‘scopadosd protein G50, detlamida do Sido sega -OR receptor epee: ACHR, receptor nicotinic de acetcaa NET, wanspotado de nocepnein: HMDAR, ‘receptor de meti-asparato; ERT, Yanspotador de serotonin VAT, wensprtador vesicular de monoamunas. inde dads ndo dsponves "As substinciassoclssfcadas em uma de tts ategorias tendo como alos reeptoresacopladosa protein G,receptresinotrpicos ou canas nics ou tansporadores eaminasbogénia. mac elatva de acho 1 = sem adh: = coma aco, 0 problema central reside no fato de que, até mesmo com abstinéncia bem-sucedida e periods prolongados sem a dro- 2, 0s individuos adictos correm alto risco de softer recidiva. Geralmente, a recidiva é desencadeada por uma das trés con- digdes seguintes: reexposigio & droga de adicgio, estresse ou contexto que relembra 0 uso anterior da droga. Parece que, Classe! (opioides, THC, GHB): GPCR Classe! (benzodiazepinicos, ‘icatina,etanol) ‘canals (cocaina, anfetamina, ecsiagy ‘ransportadores quando emparelhado com o uso de drogas, um estimulo neu: tro pode passar por uma mudanga e motivar (“deflagrar”) 0 comportamento relacionado com a adicgio. Esse fendmeno pode envolver a plasticidade sinéptica nos niicleos-alvo da projegio mesolimbica (p.x.,mileo accumbens). Vrios estu dos recentes sugerem que o recrutamento do estriado dorsal & Classe ‘Aumento da dopamina (todas as substincias de adog FIGURA 32-2 Classiicagio neurofarmacologica das substancias de adiccSo por alvs primatios ver texto e Tabela 32-),DA, dopamina; GABA, {cide yaminobutirico; GHB, dcido -hidroxibutirco; GPCR, receptores acoplados a protelna G; THC, 4-tetra-hidrocanabinal 570 SEGAOV._Férmacos que agem no sistema nervoso central Nacleo accumbens AM: ‘ Dinortna DR + Dinortina >. = Dopamina KOR. - #caBa 7 = KOR. Neurénio DA FIGURA 32-3 suprarregulacio mediada por RES da inorfina durante aabstinéncia devido a dependénca. A supersensblizagio da adenilicicls se leva a0 aumento da concentracso de AMPc em neurbnios espinhosos do nicleo accumbens, iso ativao fator de transcrigdo CREB, que atva vrios _genes,nclusiveo da dinorfina. Em sequida,adinorfina écoliberada come dcidoaminobutii (GABA) ativando o receptor opie x (KOR) localiza do nos neurdnios dopaminérgicos da rea tegmental ventral (VTA, levando, portant, inbigo prée pos-sindptica, D;R, receptor D, de dopamina responsivel pela compulsio, Esse deslocamento pode depen- der da plasticidade sinéptica no miicleo accumbens do estriado ‘ventral, para onde convergem aferentes dopaminérgicos me- solimbicos e glutamatérgicos corticais Sea liberagio de dopa- ‘mina codificar o erro de previsio da recompensa (ver Quadro: Hip6tese dopaminérgica da adicgio), a estimulagio farmaco- Logica dos sistemas dopaminérgicos mesolimbicos iré gerar tum sinal de aprendizagem incomumente forte. Ao contririo das recompensas naturais, as drogas de adicgio continuam a aumentar a dopamina, mesmo quando se espera a recompen sa. Essa sobreposigio do sinal de erro de previsio pode ser responsivel pela usurpagio dos processos de meméria pelas drogas de adicgio, ‘A participasio dos sistemas de aprendizagem € meméria da adicgio também é sugerida por estudos clinicos. Por exem plo, o papel do contexto na recidiva € sustentado pelo relato de que soldados que se viciaram em heroina durante a guerra do Vietna apresentaram resultados significativamente melhores quando tratados apés 0 seu retorno para casa, em compara- Gao com adictos que permaneceram no ambiente onde haviam tusado a substincia, Em outras palavras, a fissura pode reapare- cer por ocasiao da apresentagio de indicios contextuais (P. ex. pessoas, lugares ou parafernilia da droga). Por conseguinte, as pesquisas atuais focalizam os efeitos das drogas sobre formas associativas de plasticidade sindptica, como potencializagio a longo prazo (PLP), que estio subjacentes a aprendizagem € meméria (ver Quadro: Plasticidade sinaptica e adiccio), ‘Transtornos que nio dependem de drogas, como 0 jogo pato- ligico ea compra compulsiva, compartilham muitas das caracte- ticasclinias da adicgao. Vérias linhas de argumentos sugerem {que esses transtornos também compartilham os mecanismos neurobiolégicos subjacentes. Essa conclusio é sustentada pela ‘observagio clinica de que, como efeito colateral da medicacio ‘com agonistas da dopamina, pacientes com doenca de Parkinson pposlem se tornar jogadores patoldgicos (ver “Estudo de caso”). ‘Outros pacientes desenvolvem o hibito de atividades recreati- vas, como fazer compras, alimentar-se de modo compulsivo ou tornar-se excessivamente envolvidos em atividades sexuais (hi- persexualidade). Embora ainda nao se disponha de estudos em ‘grande escala, existe uma estimativa de que 1 entre 7 pacientes com parkinsonismo desenvolve um comportamento semelhante A adicgio quando tratado com agonists da dopamina. Existem grandes diferengas individuais na vulnerabilidade 8 adicgio. Enquanto uma pessoa pode se tornar “viciada” de- pois de apenas algumas doses, outras sio capazes de fazer uso ocasional de uma droga durante toda a sua vida, sem nunca ter dificuldade em parar. Mesmo quando a dependéncia ¢ in- duzida por exposicio crénica, apenas uma pequena porcenta- ‘gem dos usuérios dependentes evolui para a adicgio. Estudos recentes realizados em ratos sugerem que a impulsividade ou a ansiedade excessiva sio tragos cruciais que representam um risco de adicgio. A transigio da adicgio é determinada por uma combinasio de fatores ambientais e genéticos. A heredi- tariedade da adicgio, conforme determinado pela comparagio de gémeos monozigéticos com dizigéticos, é relativamente fia tas [A potencializag3o a longo prazo (PLP) constitul uma forma de plasticidade sinaptica dependente da experiéncia, que é induzida pela ativagao dos receptores de glutamato do tipo 'N-meti--aspartato (NMDA). Como os receptores NMDA so bloqueados pelo magnésio nos potencials negativos, a sua ativagao requer a liberac3o concomitante de glutamato (ativi- dade pré-sindptica) em um neurénio receptor despolarizado [atividade pés-sindptica). A atividade pré e pés-sindptica cor relacionada aumenta de modo duradouro a eficacia sinapticae desencadeiaaformacéode novasconexGes,Como aassociativi- dade é um componente crtico, a PLP tornou-se um importante ‘mecanismo candidato subjacente & aprendizagem e memoria. [APLP pode ser induzida nas sinapses glutamatérgicas do sste ‘ma mesolimbico de recompensa e é modulada pela dopamina Por conseguinte, as drogas de uso abusivo podem interferir ina PLP em locas de convergéncia das projeg6es de dopamina modesta quanto a0s canabinoides, porém muito alta em rela- Gio A cocaina. E interessante observar que o rsco relative de adicgio (tendéncia 4 adicgio) (Tabela 32-1) correlaciona-se com a sua hereditariedade, sugerindo que a base neurobiolé gica da adiccio comum a todas as drogas é 0 que esti sendo herdado, Uma anilise genémica mais pormenorizada indica que apenas alguns alelos (ou, talvez, até mesmo um tnico alelo recessivo) precisam funcionar em combinacio para produzir 6 fendtipo. Entretanto, a identificagio dos genes envolvidos continua indefinida. Embora alguns genes candidatos espe- cificos de uma substincia tenham sido identificados (p. €X. Alcool-desidrogenase), as pesquisas futuras também irio foca lizar genes implicados nos mecanismos neurobiolégicos co- ‘muuns a todas as drogas associadas &adicgio. DROGAS DE USO ABUSIVO NAO ASSOCIADAS A ADICGAO ‘Algumas drogas de uso abusivo nio levam & adiegio. Este é 0 caso das drogas que alteram a perceprio, sem causarem sen- sagdes de recompensa e de euforia, como os alucinégenos e os anestésicos dissociatives (Tabela 32-1). Diferentemente das dlrogas relacionadas com a adicgio, cujo principal alvo é 0 sis- tema dopaminérgico mesolimbico, esses agentes tém, como alvo principal, os circuitos corticais etalémicos. Por exemplo. a dietilamida do écido lisérgico (LSD) ativa o receptor 5-HT, de serotonina no cértex pré-frontal, aumentando a transmissio slutamatérgica nos neuronios piramidais. Esses aferentes ex- Citatérios provém sobretudo do télamo e transportam a infor- ‘magio sensorial de diferentes modalidades, podendo constituir ‘uma ligagio com a percepgio ampliada. A fenciclidina (PCP) e a cetamina produzem uma sensagio de separagio entre mente € corpo (razio pela qual sio designadas como anestésicos dis- sociativos) e, em doses mais altas, estupor e coma, O principal ‘mecanismo de agio consiste em inibigio dependente do uso dos receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). [A classificagio dos antagonistas do NMDA como drogas {que nio causam adicgio foi baseada em medigdes iniciais, as CAPITULO 32 Droges de uso abusi sa € glutamato (p. ex, rea tegmental ventral [VTAI, ndcleo ac- cumbens ou cortex pré-frontal). € interessante assinalar que ' exposigSo a uma droga de adiego desencadela uma forma lespecifica de plasticidade sindptica nos aferentes excitatorios (lastcidade sindptica induzida por substancias)e reduz a ini- bicéo mediada pelo receptor GABA,da VTA. Em consequéncia, 2 excitabilidade dos neur6nios dopaminérgicos aumenta, as, fontes singpticas de cdlcio s8o alteradas,e as regras para PLP. subsequente s0 invertidas. As manipulagées genéticas reall- zadas em camundongos, que impedem a plasticidade induzi- dda por substancia nessa sinapse, também exercem efeitos so- bre alteragdes persistentes dos paradigmas comportamentais assoclados a drogas, como reinstalagéo da preferéncia condi: cionada do local, sustentando melhor a dela de que a plasti- cidade sinéptica esta envolvida nos componentes da recidiva dependente do contexto, uais, no caso da PCP, foram recentemente questionadas. Com feito, a pesquisa realizada em animais mostra que a PCP pode aumentar as concentragées mesolimbicas de dopamina e exibe algumas propriedades de reforgo em roedores. Os efeitos conco rmitantes nos sistemas tanto talamocortical quanto mesolimbico também existem no caso de outras drogas de adiecio. Podem ser observados sintomas semelhantes @ psicose com canabinoides, anfetaminas e cocaina, que refletem seus efeitos nas estruturas talamocorticais. Por exemplo, os canabinoides, além de seus efeitos documentados sobre o sistema dopaminérgico mesolim bico, também intensificam a excitacio nos cireuitos corticais por ‘meio da inibigio pré-sindptica da liberagio de GABA. Os alucinégenos e os antagonistas de NMDA, mesmo quando nio produzem dependéncia ou adiegio, ainda podem exercer efeitos a longo prazo. Podem ocorrer flashbacks da per- cepgio alterada varios anos apés 0 uso de LSD. Além disso, 0 uso erdnico de PCP pode causar psicose irreversivel semelhan- te esquizofrenia, ll FARMACOLOGIA BASICA DAS DROGAS DE USO ABUSIVO Como todas as drogas de adicgio aumentam as concentra ges de dopamina nas estruturas-alvo das projegies mesolim bicas, sio classficadas com base em seus alvos moleculares € mecanismos subjacentes (Tabela 32-1 e Figura 32-2). O pri meiro grupo contém os opioides, os canabinoides, 0 acido ‘hidroxibutirico (GHB) ¢ os alucinégenos, que exercem a sua ago por meio dos reeeptores acoplados & proteina Gio. O segundo grupo compreende a nicotina, 0 lcool, os benzodia- zepinicos, os anestésicos dissociativos e alguns inalantes, que Interagem com 0s receptores ionotr6picos ou canais iOnicos. © iiltimo grupo ¢ constituido pela cocaina, por anfetaminas e pelo eestasy, que se ligam aos transportadores de monoamines. ‘As drogas que nio provocam adicgao sio classificadas utilizan do-se os mesmos criterios. 572 SEGAOV._Firmacos que agem no sistema nervoso central DROGAS QUE ATIVAM OS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gio OPIOIDES Os opioides podem ter sido as primeiras drogas de uso abu vo (precedendo os estimulantes) ¢ ainda estio entre as drogas mais comumente utilizadas para fins nao clinicos. Farmacologia e aspectos clinicos Conforme descrito no Capitulo 31, 0s opioides compreendem. ‘uma grande familia de agonistas exdgenos e endégenos em trés receptores acoplados proteina G: 0s receptores opioides jt, € 6, Embora todos os trés receptores estejam acoplados as pro- teinas G inibitérias (i.e, todos inibem a adenilileiclase), apre- sentam efeitos distintos e, algumas vezes, até mesmo opostos, principalmente devido expressio especifica do tipo celular em todo o cérebro. Por exemplo, na VTA, os receptores opioi des [1 sio seletivamente expressos nos neurénios GABA (que eles inibem), enquanto os receptores opioides X sio expressos nos neurdnios dopaminérgicos e os inibem. Isso explica por que 0s agonistas opioides jt causam euforia, enquanto os ago- nistas € induzem disforia. De acordo com observagies recentes, os efeitos de recom- pensa da morfina estio ausentes em camundongos nocaute que carecem de receptores 1, enquanto persistem apés ablacio de qualquer um dos outros receptores opioides. Na VTA, os opioi des jt causam inibigao dos interneurdnios inibtrios GABAér- {ic0s, Ievando a desinibigio dos neurdnios dopaminérgicos. (Os opioides i de uso abusivo mais comum incluem a mor- fina, a heroina (diacetilmorfina, que é rapidamente metabo- lizada a morfina), a codeina e a oxicodona. © uso abusivo de meperidina é comum entre profissionais de saiide. Todas essas substncias induzem forte tolerincia e dependéncia. A sindrome de abstinéncia pode ser muito grave (exceto para a codeina) e consiste em intensa disforia, néuseas ou vomitos, dores musculares,lacrimejamento, rinorreia, midriase, piloe regio, sudorese, diarria, bocejo e febre. Além da sindrome de abstinéncia, que habitualmente nao dura mais do que alguns dias, 0s individuos que receberam opioides como analgésicos 6 raras vezes desenvolvem adicgao. Em contrapartida, quando tomados para fins recreativos, os opicides sio altamente dro- gaditivos. O risco relativo de adieglo é de 4 em 5 em uma escala de 1 = sem adicgio até 5 = alta adicyio. Tratamento © antagonista de opioides, naloxona, reverte os efeitos de uma dose de morfina ou de heroina em alguns minutos. Isso pode salvar a vida em caso de superdosagem (ver Capitulos 31 e58). A administragio de naloxona também provoca sindrome de abst néncia aguda (abstinéncia precipitada) em um individuo depen- dente que recentemente tomou um opioide. No tratamento da adicgao de opioides, um opioide de aio longa (p.ex., metadona, buprenorfina) com frequéncia éusado como substituto do opioide de agio mais curta e mais recom- pensadora (p. ex. heroina). Na terapia de substituigio, a meta dona é administrada por via oral, uma vez a0 dia, facilitando 4 sua ingestio supervisionada. Usando-se um agonista parcial (buprenorfina) e um de meia-vida muito mais longa (metadona « buprenorfina) também podem-se ter alguns efeitos benéficos (p. ex. sensibilizagio mais fraca & droga, que normalmente re- {quer exposigGes intermitentes), porém importante perceber «que a interrupgéo abrupta da administragio de metadona pre- pita invariavelmente uma sindrome de abstinéncia, isto &, 0 individuo submetido a terapia de substituigéo continua depen- dente. Alguns paises (p. ex., Suig, Paises Baixos) permitem até ‘mesmo a substituigio da heroina pela heroina. Um acompa- nhamento de corte de adictos que recebem injegées de herot- nna de maneira controlada e que tém acesso a aconselhamento indica que os adietos submetidos & substituigio da heroina ti- vyeram uma melhora do estado de satide eesti mais integrados nna sociedade. ‘CANABINOIDES (Os canabinoides endégenos, que atuam como neurotransmis- sores, incluem 0 2-araquidonil glicerol (2-AG) e a anandami- dda, ambos os quais se ligam a receptores CB,, Esses compostos muito lipossoliveis sio liberados na membrana somatodendri- tia pés-sinapticae difundem-se pelo espago extracelular para se ligarem aos receptores CB, pré-sinépticos, onde inibem a libe- racio de glutamato ou de GABA. Em virtude dessa sinalizagio retrégrada, os endocanabinoides sio denominados mensageiros retrégrados No hipocampo, a liberagio de endocanabinoides a partir dos neurdnios piramidais afetaseletivamente a transmis- sio eliminatdria e pode contribuir para aindugio da plasticidade siniptica durante a aprendizagem e formagio da meméria. Os canabinoides exégenos, como, por exemplo,a maconha, compreendem virias substincias farmacologicamente ativas {que incluem o A-tetra-hidrocanabinol (THC), uma podero- sa substincia psicoativa. A semelhanga dos opioides, o THC provoca desinibigio dos neurdnios dopaminérgicos, princi- palmente por meio da inibigio pré-sindptica dos neurénios GABA na VTA. A meia-vida do THC é de cerca de 4 horas. O jo dos efeitos do THC apés 0 uso de maconha ocorre em ;poucos minutos e aleanga um maximo depois de 1 a 2 horas. s efeitos mais proeminentes consistem em euforia e relaxa- mento. Os usuarios também relatam sensagies de bem-estar, sgrandiosidade e percepgio alterada da passagem do tempo, Podem ocorrer alteragées da percepcio dependentes da dose (p. ex. distorgdes visuais), sonoléncia, diminuigio da coorde- nagio e prejuizo da meméria. Os canabinoides também podem criar um estado disforico e, em casos raros, apés 0 uso de do- ses muito altas, como, por exemplo, com haxixe, resultam em alucinagdes visuais, despersonalizagéo e episédios psicéticos francos. Outros efeitos do THC, como, por exemplo, aumen- to do apetite, atenuagio das niuseas, diminuigio da pressio intraocular e alivio da dor erdnica, levaram ao uso dos canabi- noldes na terapéutica clinica. A justficativa do uso medicinal da maconha foi minuciosamente examinada pelo Institute of ‘Medicine (IOM) da National Academy of Sciences em seu rela- to de 1999, Marijuana & Medicine. Esse tema continua sendo uma questio controversa, sobretudo devido ao receio de que ‘0s canabinoides possam servir como porta de entrada para 0 consumo de drogas “pesadas” ou causar esquizofrenia em in- dividuos com pré-disposicio. ‘A exposigio crénica a maconha leva a dependéncia, que € revelada por uma sindrome de abstinéncia distinta, porém discreta e de curta duraglo, que consiste em inquietaglo,ieri- tabilidade, agitagio discreta,insénia, ndusease caibras. O risco relativo de adicgio é de 2. © anilogo sintético A’-THC, o dronabinol, é um agonis- ta canabinoide aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), atualmente comercializado nos EUA e em alguns pai- ses da Europa. A nabilona, um anslogo comercial do A”-THC ‘mais antigo, foi recentemente reintroduzida nos EUA para te- rapia adjuvante no tratamento da dor erdnica. E provivel que 6 sistema canabinoide venha a emergir como importante alvo farmacol6gico no futuro, em virtude de sua participagio apa- rente em virios efeitos terapeuticamente desejiveis. ACIDO GAMA-HIDROXIBUTIRICO 0 cido gama-hidroxibutirico (GHB) é produzido durante 0 metabolismo do GABA, porém a fungio desse agente endige- no é desconhecida. A farmacologia do GHB ¢ complexa, devi- do a existencia de dois sitios de ligagio distintos. A proteina que contém um sitio de ligagio de alla afinidade (1 uM) com © GHB foi clonada, porém a sua participagio nos efeitos celu- lares do GHB em concentragies farmacol6gicas ainda nio esti bem esclarecida. O sitio de ligagdo de baixa afinidade (1 mM) {oi identificado como o receptor de GABA. Em camundongos que carecem de receptores de GABA, mesmo a administragio dle doses muito altas de GHB nio tem nenhum efeito; isso su- ere que os receptores de GABA constituem os tinicos media. ores da agio farmacol6gica do GHB. OGHB foi sintetizado pela primeira vezem 1960 eintroduzi- do como anestésico geral. Em virtude de sua estreita margem de seguranga e potencial de adicgio, nao esti disponivel nos EUA para esse propésito, Entretanto, pode ser prescrito (com regras de acesso restrto) para o tratamento da narcolepsi, visto que 0 GHB diminui a sonoléncia diurna e os episédios de cataplexia por um mecanismo que nao est relacionado com o sistema de recompensa. Antes de causar sedagio e coma, o GHB provoca ceuforia, intensificagdo das percepgdes sensorias, sensagio de proximidade social e amnésia. Em virtude dessas propriedades, tornou-se uma club drug popular, conhecida por nomes de rua pitorescos, como “ecstasy liquid” (liquid ecstasy), “grave preju- 20 corporal” ou “droga do estupro” (date rape). Como este tilti- ‘mo nome sugere, 0 GHB tem sido utilizado em estupros por ser inodoro efacilmente dissolvido em bebidas. Eabsorvido com ra- pidez e alcanga uma concentracio plasmiética méxima dentro de 20 a 30 minutos apés a ingestio de uma dose de 10 a 20 mg/kg. ‘A meia-vida de eliminasio é de cerca de 30 minutos. Embora os receptores GABAs sejam expressos em todos os neurénios da VTA, os neurénios de GABA sio muito mais sensiveis a0 GHB do que os dopaminérgicos (Figura 32-4). Isso se reflete pela ECs, que difere em cerca de uma ordem de magnitude, e indica a diferenga na eficiéncia de acoplamento do receptor GABAs e canais de potéssio responsaveis pela hi- petpolarizacao. Como 0 GHB é um agonista fraco, apenas os neurdnios GABA sio inibidos nas concentrages normalmente obtidas com uso recreativo, Essa caracteristica pode estar sub- jacente aos efeitos reforcadores do GHB, podendo constituir a base da adicgdo da droga. Todavia, com doses mais altas, 0 GHB também hiperpolariza os neurénios dopaminérgicos, ini bindo por completo a liberagio de dopamina. Essa inibiglo da “= N.de RIT. Trocadiho com sighs em inglés Grievous Bodily Harm. CAPITULO 32. Drogas deusoabusivo 573 VTA pode, por sua vez, impedir a sua ativagio por outras subs- tancias de adicgao e explicar por que o GHB teria alguma utili- dade como composto “antidesejo insacidvel” (anticraving). LSD, MESCALINA E PSILOCIBINA © LSD, a mescalina e a psilocibina sio comumente denomi nados alucindgenos, em virtude de sua capacidade de alterar a consciéncia de tal modo que o individuo sente coisas que nio estdo acontecendo. Essas substancias induzem, de manera im- previsivel, sintomas perceptuais, inclusive distorgio de cor € de forma. Manifestagées semelhantes & psicose (despersona lizagio, alucinagSes, percepgio distorcida do tempo) levaram. alguns a classificar essas substncias como psicodomiméticas. Elas também produzem sintomas sométicos (tontura, néuseas, parestesias ¢ visio turva). Alguns usuérios relataram uma in tensa experiéncia repetida de efeitos perceptuais (flashbacks) de até varios anos apés a iltima exposigdo a droga. (Os alucinégenos diferem da maioria das outras substan- cias deseritas neste capitulo, visto que nao induzem depen- déncia nem adicgdo. Entretanto, a exposigio repetitiva ainda leva 20 répido desenvolvimento de tolerincia (também de- nominada taquifilaxia). Os animais nao se autoadministram alucinégenos, indicio de que nio os consideram recompen- sadores. Estudos adicionais mostram que essas substincias também sio incapazes de estimular a liberagio de dopamina, sustentando ainda mais a ideia de que apenas as substancias, ue ativam o sistema dopaminérgico mesolimbico levam & adiccio, Em ver disso, os alucindgenos aumentam a liberagio de glutamato no cértex, presumivelmente aumentando a afe réncia excitatdria do hipotélamo por meio dos receptores de serotonina pré-sinapticos (p.ex., 5HT,,). © LSD é um alcaloide do esporio do centeio. Apés a sua sintese, 0 liquido é borrifado em papel mata-borrio ou torres de agticar que secam. Quando deglutido, os efeitos psicoativos do LSD aparecem normalmente depois de 30 minutos e duram de 6 a 12 horas. Durante esse tempo, os individuos tem a sua capacidade prejudicada para fazer qualquer julgamento racio- nal e entender perigos comuns, de modo que passam a correr risco de acidentes e dano pessoal. ‘No adulto,a dose tipica é de 20 a 30 meg. © LSD é conside. rado neurotéxico e, 8 semelhanga da maioria dos alcaotdes do esporio do centeio, pode provocar fortes contragies do itero, provocando aborto (ver Capitulo 16). © principal alvo molecular do LSD e de outros alucinége- nos € 0 receptor SHT,,. Este receptor acopla-se a proteinas G do tipo G, egeratrifostato de inositol (IP,), levando a liberagio de calcio intracelular. Embora os alucinégenos eo LSD em par- ticular tenham sido propostos para varias indicagées terapéuti cas, a sua eficdcia nunca foi demonstrada, DROGAS CUJOS EFEITOS SAO MEDIADOS VIA RECEPTORES IONOTROPICOS NICOTINA Em termos de nimeros atingidos,o uso de nicotina excede todas as outras formas de adiccio, acometendo mais de 50% de todos 574 Su SEGAO V_Farmacos que agem no sistema nervoso central Opicides jon FIGURA 32-4 Desinibicso dos neurénios dopaminérgicos (DA) na érea tegmental ventral (VTA) através de substincias que atuam por melo de receptores acoplados 8G, Parte superior: Os opioides tem como alvo receptores opioids u (MOR), na VTA, localizados somente nos neurdnios do ‘cido y-aminabutiico (GABA). Os MOR s8o expressos na terminacao pré-sindptica dessa céulase no compartimento somatedenddltico das céulas 'pés-sindpticas. Cada compartimento tem efetores dstntos(detalhes ampliados). A inibigdo mediada pela protelna G By dos canas de cicio regulados por voltagem (VGC) consttuo principal mecenismo na terminacio pré-sinsptica, Por out lado, nos dendrtos,os MORativam os cana le K. Melo: ‘%-tetra-hidrocanabinol (THC) e outros canabinoidesatuam principalmente através deinibigSo pré-sinsptca. Parte inferior: dcido-hidroxibutreo (GHB) temcomo alv os receptores GABA, localzados em ambos ostipas de élula.Entretanto, os neurGnios GABA so mais sensiveisa0 GHB do que os ‘eurdnios DA, resukando em desinibigdo em concentragées no os adultos em alguns paises. A exposigio 4 nicotina ocorre prin- cipalmente com 0 fumo de tabaco, que provoca doengas associa- das responsiveis por muitas mortes evitaveis. 0 uso crénico de tabaco mascado e inalado também provoca adicgio.. ‘A nicotina é um agonistaseletivo do receptor nicotinico de aceticolina (nAChR) normalmente ativado pela acetilcolina (ver Capitulos 6 7). Com base no aumento do desempenho cogni- tivo produaido pela nicotina e na associagio da deméncia de Al- zheimer com a perda de neurénios de liberagio de ACh do ni cleo basal de Meynert, acredita-se que os nACAR desempenham ‘um importante papel em muitos processos cognitivos. O efeito da recompensa da nicotina exige a participagio da VTA, onde os. ACAR estio expressos nos neuronios dopaminérgicos. Quando a nicotina excita os neurénios de projesio, ocorre liberagio de dopamina no micleo accumbens e no cbrtex pré-frontal,satisfa zendo, assim, a necessidade de dopamina das drogas de adicao. Um trabalho recente identificou canais que contém cB2 na VTA como 0s nACAR necessirios aos efeitos de recompensa da nicotina. Essa afirmagio baseia-se na observagio de que c3- ‘mundongos nocaute com deficigncia da subunidade B2 perdem 0 interesse em se autoadministrarnicotina e que, nesses animais, almente obtidas com uso recreativo. CB,R eceptores de canabinoides. © comportamento pode ser restaurado pela transfecgio in vivo da subunidade B2 nos neurénios da VTA. Evidéncias eletrofi- siolégicas sugerem que 0s nACAR homoméricos constituidos exclusivamente de subunidades 07 também contribuem para os. efeitos de reforgo da nicotina. Esses receptores estio expressos sobretudo em terminagées sindpticas de aferentes excitatérios {que se projetam para os neurénios dopaminérgicos. Além disso, contribuem para a liberagio de dopamina induzida pela nicoti- ina e para as alteragdes a longo prazo induzidas por drogas rela-

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