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    Farmacos que agem no sistema nervoso central Introducao a farmacologia CAPITULO 21 dos farmacos que agem no sistema nervoso central Roger A. Nicoll, M.D. Os firmacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) estio entre as primeiras substncias descobertas pelos seres hhumanos primitivos e continuam sendo o grupo mais ampla- ‘mente usado de agentes farmacolégicos. Além de seu uso em terapia, muitos firmacos que agem no SNC sio utilizados sem. prescrigio para aumentar a sensagio de bem-esta. ‘Os mecanismos pelos quais varios farmacos atuam sobre ‘© SNC nem sempre foram claramente elucidados. Entretanto, nas tiltimas décadas, foram realizados progressos notiveis na metodologia da farmacologia do SNC. Hoje é possivel estudar a agio de um farmaco em eélulas isoladas e até mesmo em ca- nais idnicosisolados dentro das sinapses. A informacio obtida a partir desses estudos constitui a base para varios avangos im- portantes nos estudos do SNC. Em primeiro lugar, é evidente que quase todos os férma- cos com efeitos sobre o SNC atuam em receptores especificos, que modulam a transmissio sindptica, Poucos agentes, como os anestésicos gerais e 0 dlcool, podem exercer ages inespe- cificas sobre as membranas (embora essas excegdes nio sejam. totalmente aceitas), porém até mesmo essas agdes nao media das por receptores resultam em alteragies demonstriveis na transmissio siniptica. Em segundo lugar, os firmacos estio entre as ferramentas ‘mais importantes para 0 estudo de todos os aspectos da fsiolo- gia do SNC, desde o mecanismo das convulsdes até oarmazena- mento da meméria de longo prazo. Conforme descrito adiante, ‘os agonistas que simulam transmissores naturais (e,em muitos casos, que sio mais seletivos do que as substincias endége- nas) ¢ 0s antagonistas sio extremamente titeis nesses estudos. Em Toxinas Naturais: Ferramentas para a Caracterizagio dos Canais lonicos sio descritas algumas dessas substancias. Em terceiro lugar, desvendar as ages dos farmacos com eficdcia clinica conhecida levou 3 formulagio de algumas das hipoteses mais teis no que concerne aos mecanismos da doenga. Por exemplo, as informagGes acerca da agio dos far- _macos antipsicdticos sobre os receptores de dopamina forne- cerama base para 0 desenvolvimento de hipéteses importantes relacionadas coma fisiopatologia da esquizofrenia. Os estudos, dos efeitos de uma variedade de agonistas ¢ antagonistas nos receptores do acido y-aminobutirico (GABA) resultaram em novos conceitos pertinentes &fisiopatologia de vérias doengas, incluindo a ansiedade e a epileps Este capitulo fornece uma introdugio & organizagio fun- ional do SNC e de seus transmissores sinépticos como base para a compreensio das ages dos firmacos deseritos nos c3- pitulos seguintes, Métodos para o estudo da farmacologia do sistema nervoso central ‘A exemplo de muitas éreas da ciéncia, importantes progres. sos no estudo dos firmacos que atuam no SNC dependeram do desenvolvimento de novas técnicas experimentais. A pri- rmeira descrigio detalhada da transmissio sindptica tornou-se possivel devido a invengio dos microeletrodos de vidro, que possibilitam o registro intracelular. O desenvolvimento da tée- nica de fatiamento do cérebro possibilitou uma andlise da fisio- logiae farmacologia das sinapses. Os estudos eletrofisiologicos, 360 SECAOV_Firmacos que agem no sistema nervoso central enn ean ie a caracterizacao dos canais iénicos ‘Aevolugdo ¢ incansével no desenvolvimento de toxinas na- turais. Existe a possibilidade de um vasto nimero de varia ‘0es, até mesmo com um pequeno ntimero de aminodcidos ros peptideos, eos peptideos constituem apenas um entre uma grande variedade de compostos téxicos. Por exemplo, ‘estima-se que 0 caramujo marinho predador do género Conus inclua pelo menos 500 espécies diferentes. Cada es- pécie mata ou paralisa sua presa com um veneno que con- ‘t6m $0 a200 peptideos ou proteinas diferentes. Além disso, ha pouca duplicacao dos peptideos entre as espécies de Co- ‘nus, Outros animais com toxinas iteisincluem as serpentes, (05 sapos, as aranhas, as abelhas, as vespas e 0s escorpi6es. Asespécies de plantas com substancias t6xleas (ou terapéu ticas) sd0 demasiado numerosas para serem mencionadas aqui, sendo citadas em muitos capitulos deste iv. Tendo em vista que muitas toxinas atuam em canais i: nicos, elas proporcionam uma abundancia de ferramentas ‘quimicas para 0 estudo da funcao desses canais. Com efe- to, grande parte do conhecimento atual sobre as proprie- lutemato Glutamato + STG 4A sams! FIGURA 21-1 Correntes em células integrase canals folados. As técnicas modernas possibiltam o registro de correntes neuronals em res: posta 8 aplicagso de transmissares e moduladores da transmissao, A:Correntes de células integrais médias e comadas produzidas pela aplicaglo de glutamato (as cortentes de influxo esto para balxo) B: Correntes evocadas pelo glutamato na presenca de um modulador(estargazina, STG), {C:Correntes de canal isolado evocadas apenas pelo glutamato.D:Correntes de canal olado evacadas pelo glutamato mais estargazina, Observar 8 abertura prolongada dos canals na presenga de estargazina,Reproduzida, com autorizacao, de Tomita etal. Stargazin modulates AMPA receptor ‘gating and trafficking by dlstinet domains. ature 2005;435:1052) sensiveis ao potencial de membrana. A ativagio desses canais costuma resultar em uma breve abertura (de alguns milisse- gundos até dezenas de milissegundos) do canal. Os canais re- gulados por ligantes sio responsiveis pela transmissio sinspti- a rapida tipica das vias hierarquicas do SNC (ver adiante). [A segunda classe de receptor de neurotransmissores & de- signada como receptores metabotrépicos. Trata-se de recep- tores acoplados & proteina G do tipo descrito no Capitulo 2, aque atravessam sete vezes a membrana. A ligagio do neuro- transmissor a esse tipo de receptor nio resulta em regulagio direta de um canal. Na verdade, a ligagdo ao receptor envolve uma proteina G, resultando na produgio de segundos mensa- geiros que modulam os canais regulados por voltagem. Essas interagdes podem ocorrer inteiramente dentro da membrana e siio designadas como vias delimitadas pela membrana (Figu- 12 21-2C), Neste caso, a proteina G (frequentemente a subuni- dade By) interage diretamente com o canal iénico regulado por voltagem. Em geral, dois tipos de canaisiOnicos regulados por voltagem constituem os alvos dessa forma de sinalizacio: os ‘anais de cilcio eos canais de potissio. Quando as proteinas G interagem com os canais de calcio, elas inibem a fungio do ca- nal. Esse mecanismo é responsivel pela inibicao pré-sindptica {que ocorre quando os receptores metabotrépicos pré-sinapti- os sio ativados. Em contrapartida, quando esses receptores sio pés-sinépticos, eles ativam os canais de potéssio (causam sua abertura), resultando em inibigao pés-sindptica lenta. Os receptores metabotrépicos também podem modular os canais, regulados por voltagem de maneira menos direta pela gera- «sao de segundos mensageiros difusiveis (Figura 21-2D). Um exemplo clissico desse tipo de acio ¢ fornecido pelo receptor B-adrenérgico, que gera AMP ciclico (AMPc) pela ativagao da adenililiclase (ver Capitulo 2). Enquanto as agbes delimitadas pela membrana ocorrem dentro de microdominios na mem- brana, 0s efeitos mediados pelos segundos mensageiros podem. ‘ocorrer em distincias consideriveis. Por fim, uma importante consequéncia da participagio das proteinas G na sinalizacio do receptor é 0 fato de que, diferentemente do efeita breve dos receptores ionotrépicos, 0s efeitos da ativagio dos receptores metabotrépicos podem durar dezenas de segundos até minu- tos. Os receptores metabotrdpicos predominam nos sistemas neuronais difusos do SNC (ver adiante).. ASINAPSE E OS POTENCIAIS SINAPTICOS ‘A comunicagao entre neurénios do SNC ocorre por meio de sinapses quimicas na maioria dos casos. (Alguns exemplos de acoplamento elétrico entre neurSnios foram documentados, e esse acoplamento pode desempenhar um papel na sincroniza- Gao da descarga neuronal. Entretanto, € improvivel que essas sinapses elétricas constituam um importante local de agao de férmacos.) Os eventos envolvidos na transmissio sinéptica po- dem ser resumidos da seguinte maneira. ‘Um potencial de acio na fibra pré-sinaptica propage-se para a terminagio sindptica e ativa os canais de cilcio sensi veis 8 voltagem na membrana da terminagio (ver Figura 6-3). Os canais de eilcio responsiveis pela iberaglo do transmissor geralmente sio resistentes aos agentes bloqueadores dos canais, de caleio, discutidos no Capitulo 12 (verapamil, ete), porém sito sensiveis ao bloqueio por determinadas toxinas marinhas, fons metilicos (ver Tabelas 21-1 e 12-4). O calcio flui para a terminagio, eo aumento da concentragao intraterminal de cil cio promove a fusio das vesiculas sindpticas com a membrana pré-sindptica. O transmissor contido nas vesiculas é liberado na fenda sinaptica e difunde-se para os receptores na mem brana pés-siniptica. A ligagio do transmissor a seu receptor provoca uma breve mudanga na condutincia da membra na (permeabilidade a fons) da célula pés-sindptica, O tempo 362 SEGAOV_Firmacos que agem no sistema nervoso central a FRegulado por votagem B Canal inico regulado por Fgante (ionctrépico) Mensageco ditusvel FIGURA 21-2 Tipos de canaisidnicose receptores de neurotransmissores no SNC. A: Mostra um canal regulado por voltagem em que um com- ponente do sensor de voltagem da proteina contola acomporta(setatracejada} do canal B: Mostra um ca Irequlado porligante em que ligagso do neurotransmissor a0 receptor do canal lonotrépico controla a comporta (seta tracejada do canal). C: Mostra um receptor (metabotr6pico) aco plado @ proteina G que, quando ligado, ativa uma proteina G que, em seguida,interage diretamente para madular um canal idnico.D: Mostra um receptor acoplado & proteina G que, quando ligado,ativa uma proteina G que, em seguida, ativa uma enzima. A enzima ativada gera um segundo ‘mensagelr difsivel,como o AMPc, que interage para modular um canal ibnico. decorrido entre a chegada do potencial de agio pré-sinéptico e © inicio da resposta pés-sindptica ¢ de cerca de 0,5 ms. A maior parte desse atraso € consumida pelo processo de liberago, par- ticularmente o tempo necessirio para a abertura dos canais de caleio. ‘A primeira anilise sistematica dos potenciais sindpticos do SNC foi feita no inicio da década de 1950 por Eccles e co- laboradores, que os registraram intracelularmente a partir de neurdnios motores espinais. Quando um microeletrodo entra, em uma célula, ocorre uma sibita mudanga no potencial re- rado pelo eletrodo, que normalmente & de cerca de -70mV (Figura 21-3), Este & 0 potencial de repouso da membrana do neurénio. Dois tipos de vias — a excitatoria e a inibitéria — interferem no motoneurénio. Quando uma via excitatéria é estimulada, registra-se uma pequena despolarizagao ou potencial pés-sindptico excitaté- rio (PPSE). Esse potencial & causado pela agio do transmis- ‘sor excitatério sobre um receptor ionotrépico, causando um FIGURA 21-3 Fotenciais pis sinipticos excitatéros (PPSES) © gera- ‘g80de pico. A figura mostraa entrada de umm microeletrodo emumacé- lula pos-sindptica eo registro subsequente de um potencialde repouso ‘de membrana de -70 mV. A estimulacéo de uma viaexcitatéria(E) gera ‘uma despolarizacéo transitria, © aumento da intensidade do estimulo (segundo €) aumenta o tamanho da despolarizacéo, de modo que © limiar para a geracéo do pico ¢ aleancado. CAPITULO 21 FIGURA 21-4 Interagdo das sinapses exchatorase inibitorias. es {querda, um estimulo supralimiar 6 aplicado a uma via excitatéra (8, ‘© um potencial de acéo & evocado. A direta, esse mesmo estimul & aplicado pouco depois da ativacdo ce uma va inibitéria(,resutando ‘em um potencial pos-sinspticoinbitsrio (PPS), que impede que o po- tencialexcitat6ro aleanceo limiat. aumento da permeabilidade a citions. A mudanga da inten- sidade do estimulo na via ¢, portanto, do numero de fibras pré-sindpticas ativadas resulta em uma alteragio graduada no tamanho da despolarizagio. Quando um nimero suficiente de fibras excitatorias ¢ ativado, o PSE despolariza a célula pis- sindptica até o limiar, ocorrendo a geracio de um potencial de agio tudo ou nada. ‘Quando uma via inibitéria& estimulada, a membrana pos- sinéptica ¢ hiperpolarizada, devido & abertura seletiva dos nais de cloreto, produzindo um potencial pés-sinaptico ini- bitdrio (PPSI) (Figura 21-4). Entretanto, tendo em vista que © potencial de equilibrio para o cloreto é apenas ligeiramente mais negativo do que o potencial de repouso (~ ~65 mV), a hiperpolarizacio ¢ pequena e s6 contribui modestamente para a agio inibitéria. A abertura do canal de cloreto durante o PPSL provoca “vazamento” no neurdnio, de modo que é mais dificil alcangar mudangas no potencial de membrana. Esse efito de desvio diminui a mudanga no potencial de membrana durante © PPSE. Em consequéncia, um PPSE que evocou um potencial de agio em condigdes de repouso nao consegue evocar um po- tencial de agio durante o PPSI (Figura 21-4). Um segundo tipo de inibigio € a inibigdo pré-sinaptica. Foi descrita pela pri- reira ver em fibras sensoriais que entram na medula espinal, conde as terminagdes sinépticas excitatdrias recebem sinapses denominadas sinapses axoaxénicas (descritas adiante). Quan- do ativadas, as sinapses axoaxdnicas reduzem a quantidade de transmissor liberado das terminagdes das fibras sensoriais. Elinteressante observar a presenga de receptoresinibitsrios pré- icos em quase todas as terminagbes pré-sinépticas no cé- rebro, embora as sinapses axoaxOnicas paream estar restritas medula espinal. No cérebro, o transmissortransborda para as sinapses adjacentes, ativando os receptores pré-sindpticos. LOCAIS DE AGAO DOs FARMACOS Praticamente todos os farmacos que atuam no SNC produzem seus efeitos 0 modificar alguma etapa da transmissio sinéptica quimica. A Figura 21-5 ilustra algumas das etapas que podem Introdugio a farmacologia dos firmacos que agem no sistema nervoso central 363 ser alteradas. Essas ages dependentes do transmissor podem ser divididas em categorias pré-sindpticas pés-sinapticas. (s firmacos que atuam na sintese, no armazenamento, no rmetabolismo e na liberagio de neurotransmissores esto inclui- dos na categoria pré-sindptica. A transmissio sindptica pode ser deprimida pelo bloqueio da sintese ou do armazenamento do transmissor. Por exemplo, a reserpina causa deplegio das sinap- ses monoaminicas de transmissores ao interferir no armazena- ‘mento intracelular. O bloqueio do eatabolismo do transmissor no interior da terminagio nervosa pode aumentar as concentra- bes do transmissor, efi relatado que aumenta a quantidede de transmissor liberada por impulso. Os farmacos também podem alterar a liberagio dos transmissores. A anfetamina, um estimu- lante, induz a liberagio de catecolaminas das sinapses adrenér- gicas (ver Capitulos 6 ¢ 32). A eapsaicina provoca a liberagao da substincia P, um peptideo, dos neurdnios sensoriais, enquanto a toxina tetinica bloqueia a liberacio dos transmissores. Uma vez, liberado na fenda sinéptica, a agio do transmissor termina em decorréncia de sua captagio ou degradagio. No caso da maio- ria dos neurotransmissores, existem mecanismos de captagio na terminagio sindptica, bem como na neuroglia circundante. Por exemplo, a cocaina bloqueia a captagio das catecolaminas nas sinapses adrenérgicas e, portanto, potencializa a agio des- sas aminas. Entretanto, a acetilcolina éinativada por degradacio enzimatica, e nio por sua recaptagio. As anticolinesterases blo- queiam a degradagio da acetileolina e, portanto, prolongam a sua agio, Nenhum mecanismo de captagio foi identificado para qualquer um dos numerosos peptideos do SNC, e ainda nio foi demonstrado se a degradacio enzimatica especfica leva a inter- rupgio da agio dos transmissores peptidicos. Na regido pés-sindptica, o receptor do transmissor forne- ce 0 principal sitio de agio dos firmacos, que podem atuar como agonistas do neurotransmissor, como os opioides, que reproduzem a agio da encefalina, ou bloquear a fungio do receptor. © antagonismo dos receptores constitui um meca- nismo de agio comum dos farmacos do SNC. Um exemplo € © bloqueio do receptor de glicina, um transmissor inibitdrio, pela estricnina. Esse bloqueio, que € subjacente & agio convul- sivante da estricnina, ilustra como o bloqueio dos processos inibitérios resulta em excitagio. Os farmacos também podem atuar diretamente sobre o canal i6nico dos receptores ionotré- picos. Por exemplo, os barbitiricos podem entrar e bloquear 0 canal de muitos receptores ionotrépicos excitatdrios. No caso dos receptores metabotrépicos, os férmacos podem atuar em qualquer uma das etapas distais ao receptor. Talvez.0 melhor exemplo seja fornecido pelas metilxantinas, que sio capazes de modificar as respostas do neurotransmissor mediadas pelo segundo mensageiro, 0 AMPe, Em altas concentragaes, as me- tilxantinas produzem elevagao dos niveis de AMPc ao bloquear ‘© seu metabolismo, prolongando, assim, a sua agio. De acordo com o ponto de vista tradicional, a sinapsefuncio- za como uma valvula, transmitindo a informagio em uma tinica diregio, Entretanto, sabe-se hoje que a sinapse pode gerarsinais que retroalimentam a terminagio pré-sindptica, modificando a liberagio do transmissor. Os endocanabinoides representam 0 melhor exemplo documentado dessa sinaizagio retrégrada. A atividade pés-sinaptica leva sintese e& liberagio de endocana- binoides que, em seguida, ligam-se aos receptores na terminacio pré-siniptica. Embora 0 gis éxido nitrico (NO, de nitric oxide) tenha sido proposto, hd muito tempo, como mensageiro retrOgra- do, seu papel fisolégico no SNC ainda nao esti bem elucidado. 364 Liveragio: Receptor @ SECAO V _Farmacos que agem no sistema nervoso central @ Degradagao Neurénio pés-sindptico FIGURA 21-5 Locais de ago dos farmacos. Desenho esquemitico das etapas nas quais os férmacos podem alteraratransmissio sinaptica. (1) Potencial de acto nafibra pré-sindptica; 2) sintese do transmissor, 3) armazenamento; () metabolismo; (5) lberagso; 6) recaptagSo na terminagso nervosa ou captagéo em uma célula gla: (7) degradagio; (8) receptor do transmissor, (9) aumento ou reducéo induzidos pelo receptor na condu: ‘anciafonica; (10) sinaizagao retragrada A seletividade da ago dos férmacos sobre 0 SNC baseia-se uase inteiramente no fato de que sio usados diferentes trans missores por diferentes grupos de neurdnios. Além disso, es- ses transmissores frequentemente sio segregados em sistemas neuronais que participam em fungbes amplamente diferentes do SNC. Sem essa segregacio, seria impossivel modificar sele tivamente a fungio do SNC, mesmo se existisse uma substincia que operasse em um tinico sistema neurotransmissor. A ocor- réncia efetiva dessa segregacio proporcionou aos neurocien- tistas uma poderosa abordagem farmacolégica para analisar a fungio do SNC etratar condigées patolégicas. IDENTIFICACAO DOs NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS Tendo em vista que a seletividade dos farmacos baseia-se no principio de que diferentes vias uilizam transmissores diferen- tes, um dos principais objetivos dos neurofarmacologistas con siste em identificar os transmissores nas vias do SNC. Estabele cer uma substancia quimica como transmissor tem sido muito ‘mais dificil para as sinapses centrais do que para as periféricas Foram estabelecidos os seguintes critérios para a identificagio dos transmissores. Localizagéo Asabordagens uilizadas para provar que um supostotransmis- sor estélocalizado na terminagio pré-sinptia da via em estu do incluem a andlise bioquimica das concentragSes regionais dos supostos transmissores ¢ téenicas imunocitoquimicas para cenzimas e peptideos. Liberagao Para determinar se a substincia é iberada de determinada re- gio, algumas vezes pode-se efetuar uma coleta local (in vivo) de liquido extracelular. Além disso, fatias de tecido cerebral po- dem ser estimuladas por meios elétricas ou quimicos in vitro, € as substincias liberadas sio entio medidas. Para determinar se a liberagio é relevante para a transmissio sindptica, é impor- tante estabelecer que a liberacio é dependente de clcio. Mimetismo sindptico Por fim, a aplicacio da substincia suspeta deve produzir uma resposta que reproduza a agio do transmissorlberado pela est- :ulagio nervosa. Além disso,aaplicagio de um antagonist sele- tivo deve bloquear a resposta. A microiontoforese, que possibilta 4 administragio altamente localizada do firmaco, tem sido uma técnica valiosa para avaliar a agio de transmissores suspeitos. ‘Tendo em vista a complexidade do SNC, o antagonism farma- col6gico especfico de uma resposta sindptica fornece uma téenica particularmente poderosa para a identifcagio do transmissor. ORGANIZACAO CELULAR DO CEREBRO ‘A maioria dos sistemas neuronais no SNC pode ser dividida ‘em duas categorias amplas: sistemas hierarquicos ¢ sistemas neuronais inespecificos ou difusos. CAPITULO 21 Sistemas hierarquicos (Os sistemas hierdrquicos incluem todas as vias diretamente en- volvidas na percepsio sensorial eno controle motor. Em geral, as vias sio claramente delineadas, sendo compostas de gran des fibras miclinizadas, que frequentemente podem conducir potenciais de agio em uma velocidade de mais de 50 m/s. A informagio costuma ser fisicae ocorre em salvas de potenciais deagio, Nos sistemas sensoriais, a informagio é processada de ‘modo sequencial por integragaes sucessivas em cada ntcleo de zelé em seu trajeto para 0 cértex. A ocorréncia de uma lesio em qualquer ligacio incapacitao sistema. Dentro de cada nicleo ¢ no cértex, existem dois tipos de células:os neurdnios de reléou de projesao e os neurénios de circuito local (Figura 21-64). (Os neurGnios de projegio que formam as vias de interconexio transmitem sinais ao longo de grandes distincias. Os corpos celulares sio relativamente grandes, ¢ seus axSnios emitem colaterais que se ramificam extensamente na proximidade do neuronio. Esses neurdnios sio excitatérios, e suas influéncias sindpticas, que envolvem receptores ionotrépicos, sto de du- ragio muito curta A nteragéo de anteroalientagao ‘erecorrente Interagdo axoaxdnica Anferoalmentagao Newonioe de eeuito local | de oeuito local rl FIGURA 21-6 Vias no sistema nervoso central. A mostra partes de {rds neurbnios dere (em azul) e dots tipos de vias inibit6rias, ava re corrente ea de anteroalimentacio. Os neurdniosinibtérios s80 mostra

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