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EBioMedicine. 2017 Jul; 21: 21–28. PMCID: PMC5514381

Published online 2017 Apr 12. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.04.013 PMID: 28416161

Cellular Senescence: A Translational Perspective

James L. Kirkland⁎ and Tamara Tchkonia

Robert and Arlene Kogod Center on Aging, Mayo Clinic, Rochester, MN, Estados Unidos
James L. Kirkland: kirkland.james@mayo.edu
⁎ Autor para correspondencia en: Cellular Senescence Program, Robert and Arlene Kogod Center on Aging, Mayo Clinic, 200 First Street, SW, Rochester, MN 55905, Estados

Unidos.Cellular Senescence ProgramRobert and Arlene Kogod Center on Aging Mayo Clinic200 First Street, SWRochesterMN55905 Estados Unidos
kirkland.james @ mayo. edu

Recibido el 13 de marzo de 2017; Revisado el 6 de abril de 2017; Aceptado el 6 de abril de 2017.

Copyright © 2017 Los Autores

This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Abstract
Cellular senescence entails essentially irreversible replicative arrest, apoptosis resistance, and frequently acquisition of a pro-inflammatory, tissue-destructive
senescence-associated secretory phenotype (SASP). Senescent cells accumulate in various tissues with aging and at sites of pathogenesis in many chronic diseases
and conditions. The SASP can contribute to senescence-related inflammation, metabolic dysregulation, stem cell dysfunction, aging phenotypes, chronic diseases,
geriatric syndromes, and loss of resilience. Delaying senescent cell accumulation or reducing senescent cell burden is associated with delay, prevention, or
alleviation of multiple senescence-associated conditions. We used a hypothesis-driven approach to discover pro-survival Senescent Cell Anti-apoptotic Pathways
(SCAPs) and, based on these SCAPs, the first senolytic agents, drugs that cause senescent cells to become susceptible to their own pro-apoptotic
microenvironment. Several senolytic agents, which appear to alleviate multiple senescence-related phenotypes in pre-clinical models, are beginning the process of
being translated into clinical interventions that could be transformative.

Keywords: Senolytics, SASP inhibitors, Dasatinib, Quercetin, Navitoclax, Fisetin, A1331852, A1155463, Senescent Cell Anti-apoptotic Pathways (SCAPs)

1. Cellular Senescence: Causes and Consequences.

Cellular senescence is a cell fate that involves essentially irreversible replicative arrest, apoptosis resistance, and frequently increased protein synthesis, metabolic
shifts with increased glycolysis, decreased fatty acid oxidation, increased reactive oxygen species generation, and acquisition of a senescence-associated secretory
phenotype (SASP; Fig. 1) (Tchkonia et al., 2013; LeBrasseur et al., 2015). The SASP entails secretion of cytokines, bradykines, prostenoids, miRNA's, damage-
associated molecular pattern proteins (DAMPs), and other pro-inflammatory mediators, chemokines that attract immune cells, factors that cause stem cell
dysfunction such as activin A, hemostatic factors such as PAI-1, pressors, and extracellular matrix-damaging molecules, including proteases (Xu et al., 2015a, Xu
et al., 2015b; Coppé et al., 2006). Senescence can occur in response to potentially oncogenic mutations, activated oncogenes, metabolic insults, and damage/danger
signals.

Fig. 1

Inducers, mediators, SCAPs, the SASP, and effects of senescent cells. Cellular senescence is a cell fate that, like replication, differentiation, or apoptosis, is 1) induced by a
range of intra- or extracellular stimuli or combinations of them, 2) mediated by a cascade of transcriptional regulators that affect expression of multiple downstream target
genes, and 3) associated with widespread changes in chromatin structure. Senescence takes days to weeks to become fully established and changes in quality over time.
Senescent Cell Anti-apoptotic Pathways (SCAPs) shield senescent cells from their own pro-apoptotic SASP. These SCAPs constitute the Achilles' heel of senescent cells
(Zhu et al., 2015b) that have turned out to be the critical key for developing the senolytic drugs and peptides discovered so far.

2. Envejecimiento, enfermedades crónicas y senescencia celular

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades crónicas que representan la mayor parte de la morbilidad, la mortalidad y los
costos de salud en los países desarrollados y en desarrollo ( Kirkland, 2016 ; Goldman et al., 2013 ). Las enfermedades crónicas, incluidas las demencias, la
aterosclerosis, la diabetes, la ceguera, la disfunción renal y la osteoartritis, entre muchas otras, se vuelven más prevalentes con el aumento de la edad y tienden a
agruparse en las personas mayores ( St Sauver et al., 2015). El riesgo de síndromes geriátricos, que incluyen fragilidad, inmovilidad, deterioro cognitivo leve e
incontinencia, aumenta con el envejecimiento. Estas condiciones también se agrupan dentro de los individuos y están asociadas con enfermedades crónicas
relacionadas con la edad. Además, la pérdida de resiliencia fisiológica, la capacidad de recuperarse después de un estrés como la cirugía o la neumonía, ocurre con
la edad y tiende a preceder a la aparición de enfermedades crónicas y síndromes geriátricos ( Kirkland et al., 2016 ). Los procesos fundamentales de
envejecimiento, que incluyen inflamación crónica "estéril", de bajo grado, disfunción macromolecular y de orgánulos, disfunción de células madre / progenitoras y
senescencia celular, no solo se asocian con el desarrollo de fenotipos relacionados con la edad, sino que también son evidentes con frecuencia en sitios de
patogenia en enfermedades crónicas relacionadas con la edad (Kirkland, 2016 ). Por ejemplo, las células senescentes se acumulan en el tejido adiposo en la
diabetes y con la disfunción metabólica relacionada con la edad ( Minamino et al., 2009 ; Tchkonia et al., 2010 ; Xu et al., 2015a ), articulaciones osteoartríticas (
Xu et al., 2016 ), la aorta en hiporreactividad vascular y aterosclerosis ( Roos et al., 2016 ), y el pulmón en fibrosis pulmonar idiopática ( Schafer et al., 2017 ). De
hecho, el trasplante de pequeñas cantidades de células senescentes alrededor de la articulación de la rodilla puede causar osteoartritis ( Xu et al., 2016). Las células
senescentes se pueden eliminar de los ratones INK-ATTAC transgénicos mediante la administración de un fármaco, AP20187, que no afecta a las células normales.
AP20187 activa la proteína "suicida", ATTAC, que se expresa solo en las células senescentes debido a un promotor inducido por la senescencia, p16 Ink4a ( Baker
et al., 2011 ). La activación de ATTAC alivia múltiples fenotipos en ratones progeroides, ratones de edad natural o ratones con enfermedades relacionadas con la
edad ( Baker et al., 2011 ; Xu et al., 2015a ; Roos et al., 2016 ; Schafer et al., 2017). Estos incluyen tejido adiposo y disfunción metabólica, hiporreactividad
vascular y calcificación, fibrosis pulmonar inducida por quimioterapia y cataratas asociadas con progeria, lipodistrofia y disfunción muscular, entre otros. Por lo
tanto, apuntar a las células senescentes es un enfoque potencial prometedor para retrasar, prevenir o aliviar múltiples afecciones asociadas con la edad y la
senescencia celular.

3. Inhibidores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP)

La composición de la SASP parece variar según el tipo de célula de la que se originaron las células senescentes, cómo se indujo la senescencia, el medio hormonal
y la presencia de fármacos que incluyen glucocorticoides, rapamicina, metformina o inhibidores de JAK1 / 2 ( Xu et al., 2015b , Wiley et al., 2016 ; Laberge et al.,
2012 ; Moiseeva et al., 2013 ; Laberge et al., 2015 ). Por tanto, el SASP es modificable. Al menos en el caso de rapamicina en cepas de fibroblastos cultivados
senescentes, la supresión de SASP es segmentaria: no todos los componentes de SASP están regulados negativamente.

La metformina alivia una variedad de trastornos relacionados con la edad en animales de experimentación y humanos, que incluyen resistencia a la insulina,
diabetes, disfunción metabólica, enfermedad cardiovascular, desarrollo y diseminación del cáncer y disfunción cognitiva ( Huffman et al., 2016 ). Incluso puede
aumentar la supervivencia a 5 años en humanos de edad avanzada ( Bannister et al., 2014 ). La rapamicina y los agentes relacionados aumentan la vida útil en
ratones, retrasan la pérdida de tejido adiposo relacionada con la edad, alivian la fragilidad en ratones viejos, disminuyen la insuficiencia cardíaca, los cánceres, el
deterioro cognitivo y la disfunción inmunológica en modelos de ratón y mejoran la respuesta de anticuerpos a la vacunación contra la influenza en seres humanos
de edad avanzada. entre otros efectos ( Harrison et al., 2009 ; Li et al., 2014 ; Majumder et al., 2012; Wilkinson et al., 2012 , Zhang et al., 2014 , Mannick et al.,
2014 ; Bitto et al., 2016 ). Ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 / 2 en aplicación humana, alivia la disfunción del tejido adiposo relacionada con la edad, la resistencia
a la insulina y la disfunción de las células madre en ratones viejos ( Xu et al., 2015a ). Es importante destacar que el ruxolitinib reduce la fragilidad incluso en
ratones muy viejos ( Xu et al., 2015b ), una circunstancia que se creía que era impermeable a las intervenciones. El ruxolitinib corrige parcialmente la reducción de
la fuerza, el peso corporal y el apetito, que son características de la fragilidad, en los seres humanos mayores con síndrome mieloproliferativo, sin afectar su
condición hematológica subyacente como se manifiesta en los ensayos de mieloproliferación clonal (Verstovsek et al., 2010 ).

Los inhibidores de SASP pueden aliviar las condiciones relacionadas con el envejecimiento y la senescencia celular cuando se administran de forma intermitente (
Laberge et al., 2015 ). Sin embargo, los inhibidores de SASP también actúan a través de otros mecanismos específicos de fármacos, lo que dificulta desenredar los
efectos sobre los fenotipos relacionados con la edad debido a que modulan el SASP de otros procesos relacionados con la edad "fuera del objetivo" a los que
pueden afectar los inhibidores de SASP. Estos otros mecanismos fuera del objetivo también pueden contribuir a efectos secundarios que pueden no estar
relacionados con la supresión del SASP. Por ejemplo, la rapamicina puede inducir resistencia a la insulina actuando sobre el complejo TORC2 ( Lamming et al.,
2012), formación de cataratas y otros efectos. Los inhibidores de SASP pueden tener aplicación clínica, especialmente en situaciones en las que está indicado un
tratamiento a corto plazo, como para ayudar a promover la recuperación después de un infarto de miocardio o la eficacia de las inmunizaciones.

4. El talón de Aquiles de las células senescentes

Los primeros fármacos senolíticos, compuestos que eliminan selectivamente las células senescentes al causar apoptosis, se descubrieron utilizando un enfoque
basado en hipótesis que se informó a principios de 2015 ( Zhu et al., 2015b ). Este enfoque se basó en la observación de que las células senescentes son resistentes
a la apoptosis ( Wang, 1995 ), lo que sugiere que las células senescentes tienen vías de pro-supervivencia reguladas al alza que las protegen de su propia SASP
proapoptótica ( Zhu et al., 2015b).). La regulación positiva de estas vías antiapoptóticas de células senescentes (SCAP) podría estar relacionada con la disfunción
mitocondrial asociada a la senescencia (SAMD) (ver la revisión adjunta de T. von Zglinicki). Una parte esencial de SAMD parece ser una disminución en el
potencial de la membrana mitocondrial relacionada con la permeabilización de la membrana mitocondrial ( Passos et al., 2010 , Passos et al., 2007 ). SAMD podría
explicar por qué las células senescentes dependen de vías de pro-supervivencia reguladas positivamente y por qué son más sensibles a los fármacos que interfieren
con estas vías de SCAP que las células no senescentes.

Los primeros SCAP se identificaron mediante el perfil de expresión de células humanas senescentes frente a no senescentes y se confirmaron en estudios de
interferencia de ARN ( Zhu et al., 2015b ). Las vías incluían redes relacionadas con BCL-2 / BCL-X L , PI3K / AKT, p53 / p21 / serpinas, receptores de
dependencia / tirosina quinasas y HIF-1α. Las vías PI3K / AKT y p53 / p21 / serpina, que están estrechamente interconectadas, son activadas por IGF-1, lo que
quizás explica el aumento de la acumulación de células senescentes en células tratadas con IGF-1 ( Tran et al., 2014 ) o ratones tratados con la hormona del
crecimiento, que provoca la producción de IGF-1 ( Stout et al., 2014). Los fármacos que se dirigen a estos SCAP se probaron para determinar la actividad
senolítica. Se demostró que el inhibidor de la tirosina quinasa, dasatinib (D) y el flavonoide, quercetina (Q), inducen apoptosis en preadipocitos humanos primarios
senescentes, pero no no senescentes, y HUVEC, respectivamente. En combinación, provocaron la apoptosis de ambos tipos de células. D se dirige a los receptores
de dependencia / tirosina quinasa SCAP y Q se dirige a los SCAP BCL-2 / BCL-X L , PI3K / AKT y p53 / p21 / serpina.

Diez meses después, dos grupos informaron simultáneamente que el navitoclax (N; ABT-263), que se dirige a componentes de la vía Bcl 2, es senolítico ( Zhu et
al., 2015a ; Chang et al., 2016 ), como luego confirmó otro grupo ( Yosef et al., 2016 ). N es senolítico en las células HUVEC y IMR-90, una tinción de células de
fibroblastos de pulmón humano habituada en cultivo, pero no en fibroblastos primarios de pulmón humano senescentes o preadipocitos humanos ( Zhu et al., 2015a
; Schafer et al., 2017 ). El fármaco relacionado, TW-37, no parece ser senolítico ( Zhu et al., 2015a ). TW-37 dianas BCL-2 y Bcl-W, al igual que N, pero no BCL-
X L . N objetivos BCL-X L, que se había demostrado que era necesaria para la supervivencia de algunos tipos de células senescentes mediante estudios de
interferencia de ARN informados en el primer artículo sobre senolíticos a principios de 2015 ( Zhu et al., 2015b ). Recientemente, se descubrió que los inhibidores
específicos de BCL-X L A1331852 y A1155463 ( Leverson et al., 2015 ) son senolíticos en fibroblastos de pulmón IMR-90 humanos y HUVEC ( Zhu et al., 2017
). Se descubrió que la fisetina, relacionada con Q, es senolítica ( Zhu et al., 2017 ). La fisetina es un candidato especialmente prometedor debido a su perfil de
efectos secundarios favorable. Se observó que la piperlongumina, que también está relacionada con Q, es senolítica in vitro en algunos tipos de células senescentes
( Wang et al., 2016). Ninguno de los agentes individuales informados hasta ahora induce selectivamente la apoptosis de todos los tipos de células senescentes. N,
A1155463 y posiblemente A1331852 parecen ser más tóxicos que D, Q, piperlongumina o fisetina.

Actualmente se están desarrollando varios fármacos senolíticos adicionales. Muchos de estos se identificaron en base a la estrategia de focalización en los SCAP
informados por primera vez en ( Zhu et al., 2015b ), así como en los SCAP adicionales aún no informados. Por ejemplo, utilizando la estrategia de dirigirse a
SCAP, recientemente se observó que un péptido relacionado con FOXO4 que inhibe PI3K / AKT / p53 / p21 / serpina SCAP descrito originalmente en 2015 ( Zhu
et al., 2015b ) es senolítico, al menos en ciertas cepas de células humanas habitadas en cultivos similares a fibroblastos ( Baar et al., 2017 ). Los inconvenientes son
que los péptidos no suelen ser activos por vía oral, a diferencia de los senolíticos de molécula pequeña descubiertos hasta ahora e in vitro.La actividad senolítica
del péptido solo se probó en tres cepas de células relacionadas, lo que limita las conclusiones sobre la generalización entre los tipos de células senescentes, en
particular las que se originan a partir de células humanas verdaderamente primarias. Algunos de los agentes senolíticos más prometedores ya se están moviendo a
través de estudios preclínicos hacia la aplicación clínica.

5. Senolíticos: demostración in vivo de una disminución de la carga celular senescente

Utilizando varios enfoques diferentes en estudios preclínicos, se demostró que la combinación de D + Q y N elimina las células senescentes in vivo ( Zhu et al.,
2015a ; Zhu et al., 2015b ; Roos et al., 2016 ; Schafer et al., 2017 ; Chang et al., 2016 ). D y Q se administraron juntos a ratones, ya que cada fármaco se dirige a
diferentes tipos de células senescentes ( Zhu et al., 2015b ). La combinación de D + Q no restó valor a los efectos encontrados con cada fármaco individualmente
en los tipos de células senescentes susceptibles in vitro . Una sola dosis oral de D + Q redujo la p16 Ink4aexpresión y actividad de la β-galactosidasa (SA-βgal)
asociada a la senescencia en el tejido adiposo de ratones de 24 meses en 5 días en comparación con los animales tratados con vehículo. Las células p16 Ink4a
mRNA + detectadas por FISH también disminuyeron con D + Q en ratones viejos. Un único tratamiento con D + Q redujo el ARNm de p16 Ink4a en el músculo y
las células SA-βgal + en el tejido adiposo en patas de ratones después de que la senescencia hubiera sido inducida por radiación ionizante localizada en ratones 3
meses antes. En otro estudio, D + Q redujo sustancialmente la abundancia de células con focos de daño del ADN (TAF) asociados a los telómeros en las aortas de
ratones de 24 meses ( Roos et al., 2016 ). Los TAF parecen ser un marcador más específico para las células senescentes que la mayoría de los demás (Hewitt et al.,
2012 ). D + Q también redujo las células TAF + en los medios de ratones hipercolesterolémicos más jóvenes alimentados con alto contenido de grasa ApoE - / - (
Roos et al., 2016 ). Además, D + Q redujo la carga de células senescentes en los pulmones de ratones con acumulación de células senescentes inducida por
bleomicina y la consecuente fibrosis pulmonar, como lo demuestran las disminuciones en la expresión de p16 Ink4a y los componentes SASP, Mcp1, Il-6, Mmp-12
y Tgf-β ( Schafer et al., 2017 ). Al igual que D + Q, N también parece ser senolítico in vivo , como lo indican las disminuciones en la luminiscencia impulsada por
p16 Ink4a en ratones transgénicos en los que la carga de células senescentes había sido inducida por radiación de todo el cuerpo (Chang et al., 2016 ). Los niveles
de ARNm de los componentes SASP Il-1a, Tnf-α, Ccl-5 y Cxcl-10 disminuyeron en los pulmones de estos ratones.

Con el tiempo, se descubre que casi cualquier fármaco tiene efectos fuera del objetivo, más allá de los efectos anticipados basados ​en el conocimiento sobre sus
presuntos objetivos. Para demostrar que los supuestos fármacos senolíticos en realidad causan el alivio de los fenotipos mediante la eliminación de las células
senescentes in vivo por encima de cualquier efecto fuera del objetivo, es necesario cumplir una serie de criterios. El mero hecho de mostrar que un fármaco
candidato tiene efectos paralelos a los de la eliminación genética, por ejemplo, el uso de AP20187 en ratones INK-ATTAC, no es suficiente para demostrar la
causalidad. Los efectos paralelos de los senolíticos al aclaramiento genético solo pueden sugerir asociaciones entre la administración del fármaco, la reducción de
las células senescentes y el alivio de los fenotipos. Las razones para esto incluyen: 1) no todas las células senescentes necesariamente tienen un aumento de p16
Ink4aexpresión y la consiguiente susceptibilidad a la eliminación por AP20187. 2) No todas las células con una expresión sustancial de p16 Ink4a son senescentes.

AP20187 podría eliminar las células no senescentes que tienen altos niveles de p16 Ink4a y, por lo tanto, un mayor ATTAC, como los macrófagos activados ( Hall
et al., 2016). 3) Dirigirse a mecanismos de envejecimiento distintos de la senescencia celular puede fenocopiar los efectos del aclaramiento genético o
farmacológico de las células senescentes sin afectar realmente a las células senescentes. Por ejemplo, el 17α-estradiol, que promueve una extensión considerable de
la vida media y máxima del ratón, pero no parece afectar profundamente las características de las células senescentes, comparte efectos con los debidos al
aclaramiento de las células senescentes, incluida la disminución de la inflamación del tejido adiposo y una mayor capacidad de respuesta a la insulina ( Stout et al.,
2016 ; Strong et al., 2016 ; Xu et al., 2015a ; Xu et al., 2015b ). 4) Al menos hipotéticamente, aclaramiento genético de p16 Ink4a +las células podrían tener los
mismos efectos en un fenotipo corriente abajo en particular que un fármaco que afecta ese mismo fenotipo corriente abajo directamente, sin actuar a través de
efectos sobre células p16 Ink4a + verdaderamente senescentes . Por ejemplo, las células espumosas, derivadas de macrófagos activados, se acumulan en lesiones
ateroscleróticas. Los macrófagos activados han aumentado la expresión de p16 Ink4a ( Hall et al., 2016 ). En 2007 se demostró que la ablación de macrófagos
reduce el desarrollo de placa y promueve la estabilización de la placa ( Stoneman et al., 2007 ). Por lo tanto, limpiar genéticamente p16 Ink4aLas células que
expresan las células pueden aliviar la aterosclerosis mediante la reducción de las células espumosas de macrófagos, en lugar de un efecto principalmente a través
de las células clásicamente senescentes. Estos puntos implican que mostrar el aclaramiento genético de las células senescentes tiene efectos fenotípicos similares a
los de un fármaco potencialmente senolítico no es suficiente para demostrar que el fármaco causa esos efectos porque es senolítico. Los paralelos entre los efectos
del aclaramiento genético de las células senescentes y los de un fármaco en particular solo son compatibles con la posibilidad de que los efectos del fármaco in vivo
puedan deberse a que es senolítico. Además, demostrar que un fármaco provoca la apoptosis de las células senescentes in vivo , si bien es coherente con el hecho
de que el fármaco es senolítico, no prueba que afecte a los fenotipos porque es senolítico.

La forma ideal de demostrar que un fármaco causa un fenotipo al actuar a través de una vía particular es incluir experimentos de control en los que se haya
desactivado el objetivo del fármaco, por ejemplo, mediante la desactivación del objetivo del fármaco en ratones mutantes a través de un ARNhc inducible. Este
enfoque también permite determinar la contribución de los efectos "fuera del objetivo" del fármaco. Sin embargo, con respecto a los senolíticos, hasta ahora este
enfoque no es factible. Los objetivos de los fármacos senolíticos actuales, como los miembros de la familia BCL-2, no pueden eliminarse sin consecuencias graves,
como alterar la función celular básica o causar cáncer. A menos que se elimine el objetivo de un fármaco, otro enfoque para demostrar si un fármaco realmente
causa el alivio de los fenotipos asociados a la senescencia debido al aclaramiento de las células senescentes es seguir un conjunto modificado de postulados de
Koch.por ejemplo , por trasplante) debe causar el fenotipo, 4) la eliminación genética o farmacológica de estas células trasplantadas debe prevenir o revertir ese
fenotipo. Es necesario probar si los senolíticos informados hasta ahora cumplen con todos estos criterios, y 5) los efectos sobre el fenotipo deben persistir mucho
después de que el fármaco ya no esté presente (dado que los senolíticos actúan alterando la composición celular en lugar de necesitar estar presentes continuamente
para actuar en un receptor, enzima u otro objetivo).

6. Senolíticos: estudios preclínicos que demuestran la atenuación del fenotipo

En ratones, los senolíticos alivian una variedad de condiciones que se han asociado con los efectos de las células senescentes. Hasta ahora, estos incluyen efectos
sobre la función cardíaca, vascular, metabólica, neurológica, inducida por radiación, inducida por quimioterapia, renal y pulmonar, así como la movilidad y la
fragilidad en varios modelos animales ( Zhu et al., 2015b , Xu et al. , 2015a , Roos et al., 2016 ; Schafer et al., 2017 ; Chang et al., 2016 , Baar et al., 2017 # 4270).

La primera demostración de que la eliminación de células senescentes tiene efectos sobre los fenotipos en animales de edad natural, a diferencia de los ratones
progeroides INK-ATTAC; BubR1 H / H de los que AP20187 redujo las células senescentes p16 Ink4a + ( Baker et al., 2011 ), se informó en ratones de 24 meses
tratados con D + Q ( Zhu et al., 2015b). En estos ratones, la fracción de eyección cardíaca y el acortamiento fraccional, medidos por ecocardiografía, mejoraron
dentro de los 4 días posteriores a un ciclo único de D + Q, que fue suficiente para eliminar las células senescentes de múltiples tejidos en los mismos animales. En
estos ratones viejos, D + Q también mejoró la reactividad vascular aórtica, con una modesta mejora en la relajación dependiente del endotelio provocada por la
acetilcolina y una relajación sustancialmente mejorada de las células del músculo liso vascular en respuesta al nitroprusiato. Este alivio de la hiporreactividad
vascular en ratones viejos se confirmó en ratones viejos, así como en ratones ApoE - / - hipercolesterolémicos con alto contenido de grasas que desarrollan un
estado similar a la aterosclerosis en otro estudio ( Roos et al., 2016)). La eliminación genética de células senescentes en ratones INK-ATTAC fue paralela a los
efectos de D + Q. Además, la calcificación vascular se redujo en estos ratones.

Es importante destacar que actualmente no hay tratamientos disponibles para los muchos sujetos ateroscleróticos o ancianos con hiporreactividad y calcificación de
los principales vasos sanguíneos. Estos cambios vasculares están asociados y pueden contribuir a la hipertensión sistólica (y, por lo tanto, al riesgo de accidente
cerebrovascular), fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca congestiva en humanos ancianos o ateroscleróticos ( Chaikriangkrai et al., 2017 ; Lanzer et al., 2014
). Quizás los senolíticos se conviertan en el primer tratamiento eficaz para esta afección común. Posterior a los estudios que muestran que la disminución de la
abundancia de células senescentes mejora la función cardíaca y el alivio de la hiporreactividad vascular, reduciendo los macrófagos con propiedades similares a la
senescencia mediante el direccionamiento genético de p16 Ink4A +células o la administración de N se sugirió como un enfoque para estabilizar las placas, al menos
en el estado similar a la aterosclerosis en ratones LDL-R - / - alimentados con una dieta alta en grasas ( Childs et al., 2016 ). Esto añade otra opción para ralentizar
el desarrollo de la placa o estabilizar las placas a los tratamientos que ya están disponibles para esta indicación, como las estatinas. Este estudio confirmó uno
anterior que demostró que la supresión de los macrófagos activados estabiliza las placas ateroscleróticas en ratones transgénicos del receptor de la toxina diftérica
CD11b ( Stoneman et al., 2007 ). Por tanto, los senolíticos pueden tener múltiples aplicaciones en las enfermedades cardiovasculares.

La administración intermitente de D + Q alivió la fragilidad, la disfunción neurológica, la osteoporosis y la degeneración del disco vertebral relacionada con la
pérdida de glicosaminoglicanos en ratones Ercc - / Δ , que tienen un estado similar al envejecimiento acelerado ( Zhu et al., 2015b). Además, en ratones con
movilidad reducida debido a la radiación de una de sus piernas 3 meses antes, la resistencia en la cinta mejoró dentro de los 4 días después de completar un ciclo
único de D + Q. Esta mejora persistió durante al menos 7 meses. D + Q tiene una vida media de eliminación de unas pocas horas. Estos resultados después de
cursos intermitentes o únicos de agentes con semividas de eliminación cortas son consistentes con el tipo de efecto duradero que se espera de la reducción de la
abundancia de células senescentes, a diferencia de lo que se esperaría si D + Q tuviera que estar continuamente presente para suprimir o activar procesos celulares
ocupando un receptor o actuando sobre una enzima. Por lo tanto, el tratamiento intermitente en lugar de continuo con senolíticos puede ser eficaz para aliviar
enfermedades o trastornos relacionados con la senescencia.

La fibrosis pulmonar idiopática es con frecuencia una enfermedad mortal para la que las opciones de tratamiento son limitadas. Los telómeros se acortan y la
senescencia aumenta en los fibroblastos pulmonares de pacientes con esta enfermedad, con una mayor expresión del factor SASP en los pulmones ( Schafer et al.,
2017 ). El SASP parece contribuir a la fibrosis progresiva que contribuye a la disfunción pulmonar en la fibrosis pulmonar idiopática. La fibrosis pulmonar también
puede desarrollarse en pacientes tratados con bleomicina para el cáncer. D + Q causa selectivamente apoptosis en fibroblastos de pulmón primario humano in vitro
, mientras que N es menos eficaz. En ratones con fibrosis pulmonar causada por bleomicina, D + Q disminuyó la abundancia de células senescentes pulmonares,
redujo la inflamación y la fibrosis pulmonar y alivió la disfunción respiratoria (Schafer et al., 2017 ). Por tanto, los senolíticos son prometedores para el tratamiento
de la fibrosis pulmonar.

Aunque el principal impulso detrás del desarrollo de senolíticos y otras intervenciones que se dirigen a los mecanismos fundamentales del envejecimiento es
mejorar la vida útil, algunas pruebas sugieren que la reducción de la carga de células senescentes también podría aumentar la vida útil. En un estudio clave, la
restricción calórica, una invención que aumenta la esperanza de vida máxima en ratones, se asoció con una disminución de la abundancia de células p16 Ink4a + y
SA-βgal + en ratones ( Krishnamurthy et al., 2004 ). En ese y otro estudio, las mutaciones de un solo gen que aumentan la vida útil máxima en ratones se asociaron
con una menor carga de células senescentes ( Krishnamurthy et al., 2004 ; Stout et al., 2014). Además, se ha demostrado en ratones una asociación lineal entre la
carga de células senescentes y la esperanza de vida media y máxima en un amplio rango de edades ( Jurk et al., 2014 ). Un aumento en la vida útil máxima, a
diferencia de la vida útil media, es quizás la mejor indicación de que se ha apuntado un mecanismo de envejecimiento ( Harrison et al., 2009 ). En un estudio
posterior, se sugirió un aumento en la esperanza de vida media en ratones INK-ATTAC en los que las células p16 Ink4a + habían sido atacadas por inyecciones
intraperitoneales (ip) repetidas de AP20187 a partir de la edad adulta media en el equivalente a 40 años de edad humana. en comparación con los controles tratados
con vehículo ( Baker et al., 2016). Sin embargo, algunos de los grupos de ratones tuvieron una vida corta, y los animales tratados tuvieron una vida media
aproximadamente igual a la de los animales de control en otras colonias de ratones de la misma cepa de fondo. Por lo tanto, AP20187 podría haber afectado los
procesos que causaron la corta vida útil de los ratones en esa colonia, protegidos contra los efectos de inyecciones ip repetidas o células cancerosas dirigidas,
además de cualquier efecto sobre el envejecimiento en sí. No se demostró ningún aumento en la vida útil máxima. Todavía se necesitan estudios definitivos para
demostrar si la eliminación genética de las células senescentes o con senolíticos aumenta la esperanza de vida. Será especialmente interesante determinar si la
eliminación de células senescentes mejora la supervivencia en ratones ya viejos, una situación más fácilmente traducible que una en la que la eliminación debería
iniciarse en jóvenes. individuos asintomáticos para tener un efecto mucho más tarde en la vida. También será importante hacerlo utilizando senolíticos, un enfoque
traducible, en lugar de ratones modificados genéticamente en los que p16Las células Ink4a + están dirigidas.

Existe evidencia emergente de que los senolíticos pueden aliviar una serie de otras afecciones en estudios preclínicos aún no publicados, que incluyen diabetes en
la obesidad, lipodistrofia relacionada con la edad, efectos secundarios de la quimioterapia, disfunción cognitiva, disfunción renal, osteoartritis, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, disfunción pulmonar relacionada con el tabaco, cataratas, degeneración macular, glaucoma, trastornos de la piel y otros.

7. Biomarcadores de la carga de células senescentes

Para realizar ensayos clínicos con senolíticos, será importante tener formas de rastrear los cambios en la carga de células senescentes ( Huffman et al., 2016 ).
Podría ser factible hacerlo mediante biopsias, análisis de sangre, otros fluidos corporales e imágenes, pero es necesario realizar e informar más investigaciones
sobre el desarrollo y la optimización de los análisis. Para complicar las cosas, la definición de senescencia celular es algo vaga, sobre todo porque varios tipos de
células potencialmente proinflamatorias, como los macrófagos u osteoclastos, así como las células precancerosas o cancerosas, comparten muchas características
de las células senescentes y podría decirse que podrían ser las mismas que las demás. actualmente se consideran células senescentes ( Hall et al., 2016). Pocos
ensayos de tejidos son muy sensibles o específicos para las células senescentes. Por ejemplo, SA-βgal puede aumentar en macrófagos activados y p16 INK4A es
alto en varios tipos de células diferenciadas y células proinflamatorias, como macrófagos, y por el contrario podría no ser alto en todas las células que podrían
considerarse senescentes. . En general, puede ser necesaria una combinación de ensayos para estimar la carga de células senescentes en muestras de tejido, como el
número de células SA-βgal + , los niveles de tejido o las proporciones de células que expresan p16 INK4A + , p21 Cip1 o factores SASP ( p . Ej. , IL-6 , PAI-1,
MMP's, etc. ), focos de daño del ADN (γH2.AX, etc.), DAMP (como la localización HMGB-1) y células con distensión de satélites asociada a la senescencia
(SADS) o TAF. También se desconoce si la abundancia de células senescentes en biopsias de piel, tejido adiposo u otros tejidos, frotis de las mejillas o células en
sangre reflejan de manera confiable la abundancia de células senescentes en general o en los tejidos afectados por enfermedades particulares asociadas a la
senescencia que se están investigando. De manera similar, no está claro si los niveles de factores SASP o microARN asociados a la senescencia en plasma o células
sanguíneas reflejan la carga de células senescentes. Es necesario trabajar para establecer, optimizar y validar estos ensayos. Es necesario desarrollar y optimizar
nuevos ensayos, como el de las microvesículas vertidas en la sangre o la orina por las células senescentes, para su uso en ensayos clínicos de fármacos
senolíticos.Schafer et al., 2017 ) u osteoartritis ( Xu et al., 2016 ). Para empezar, será necesario realizar una constelación de análisis de sangre y tejidos en ensayos
clínicos para establecer si los senolíticos candidatos disminuyen el número de células senescentes in vivo en humanos.

8. Traducción de los senolíticos en tratamientos clínicos

La esperanza de vida, la vida útil u otros puntos finales potenciales a muy largo plazo para los ensayos clínicos de intervenciones que se dirigen a los procesos
básicos de envejecimiento, incluidos los inhibidores de SASP o los senolíticos, serían difíciles o casi imposibles de estudiar por razones obvias, al igual que los
puntos finales que ocurren en vejez como consecuencia de comenzar a administrar un fármaco en la edad adulta o en la mediana edad ( Burd et al., 2016 ; Justice et
al., 2016 ; Kirkland, 2013 ; Kirkland, 2016 ; Kirkland y Tchkonia, 2015 ; Kirkland y Peterson, 2009 ; Newman et al., 2016 ; Tchkonia et al., 2013 ; Zhu et al.,
2014). Los ensayos iniciales de senolíticos u otros agentes que se dirigen a los procesos fundamentales de envejecimiento deberán probar los efectos en los
criterios de valoración que se pueden medir semanas a un par de años después de iniciar el tratamiento. Además, debido a que la relación riesgo: beneficio debe
favorecer los beneficios para la realización ética de los ensayos clínicos, deberían probarse nuevas intervenciones en situaciones en las que los efectos secundarios
se consideren aceptables. En enfermedades para las que no se dispone de un tratamiento eficaz, algunos efectos secundarios pueden ser aceptables en personas que
ya presentan síntomas o que es casi seguro que se volverán sintomáticos en poco tiempo. Si se anticipan efectos secundarios consecuentes, el tratamiento también
deberá abordar un problema que podría causar un daño grave si no se trata.

Sobre la base de estas premisas, Geroscience Network, un consorcio de centros de envejecimiento financiado por los NIH, ideó un grupo de posibles escenarios de
ensayos clínicos para probar senolíticos y otros agentes que se dirigen a procesos básicos de envejecimiento para mapear procedimientos para trasladar estas
intervenciones del banco al laboratorio. junto a la cama ( Burd et al., 2016 ; Justice et al., 2016 ; Kirkland, 2016 ; Newman et al., 2016 ). Estos escenarios de
ensayos clínicos incluyen lo siguiente:

1. Alivio simultáneo de comorbilidades. Por ejemplo, en sujetos ancianos con multimorbilidad, ¿podría un senolítico candidato aliviar 3 o más de: diabetes
leve, aterosclerosis, hipertensión, deterioro cognitivo leve, sarcopenia, osteoartritis, insuficiencia renal leve, etc. que ocurren en un sujeto? En tal escenario,
los resultados a corto plazo, como las pruebas de tolerancia a la glucosa, la velocidad del flujo carotídeo, la presión arterial, la capacidad para caminar
cronometrado, los inventarios de dolor articular y la depuración de creatinina podrían medirse después de la administración del senolítico o placebo. Las
combinaciones de p16 INK4A de biopsia de piel y otros biomarcadores de carga de células senescentes necesitarían ensayarse antes y en varios momentos
después de la administración del fármaco, como se discutió anteriormente.

2. Retrasar condiciones similares al envejecimiento acelerado. En este escenario, los efectos de un agente senolítico candidato sobre las medidas de fragilidad y
resistencia, parámetros metabólicos, ensayos de función cardiovascular y cognitiva y otros resultados podrían determinarse en: sobrevivientes de cáncer
infantil, sobrevivientes de trasplante de médula ósea, sujetos con síndromes progeroides, pacientes con diabetes debido a la obesidad, o en condiciones
relacionadas con virus latentes, como el VIH. Nuevamente, al igual que con los otros escenarios de ensayos clínicos, se necesitarían ensayos de carga de
células senescentes.

3. Tratamiento de condiciones con senescencia celular localizada. Particularmente para fármacos senolíticos potencialmente tóxicos, como algunos inhibidores
de la familia BCL-2, que podrían ser relativamente riesgosos en concentraciones sistémicas suficientes para matar células senescentes de forma selectiva, se
podrían lograr concentraciones locales altas mediante inyecciones, gotas, aerosoles o soluciones tópicas. Dichas afecciones incluyen: osteoartritis,
pseudoartrosis de fracturas, glaucoma y degeneración macular, sitios sometidos a radiación terapéutica, pulmones en fibrosis pulmonar idiopática,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica o daño por tabaco, o placas ateroscleróticas (por cateterismo), entre otras. .

4. Intervención por condiciones que de otro modo serían fatales. Un mayor grado de riesgo debido a una terapia nueva y no probada es aceptable si la
intervención podría beneficiar a aquellos con condiciones fatales para las que no se dispone de tratamientos efectivos más seguros. Tales condiciones
incluyen: fibrosis pulmonar idiopática, colangitis esclerosante primaria, algunos cánceres o demencia por VIH, entre otros.

5. Aumento de la resiliencia o estrés clínico en sujetos pre frágiles. La capacidad para recuperarse después de un estrés médico o fisiológico generalmente
disminuye con el envejecimiento, como se revisa en ( Kirkland et al., 2016). Potencialmente, los senolíticos pueden aumentar la resiliencia, brindando una
oportunidad para probar fármacos candidatos en ensayos clínicos a corto plazo. Un ejemplo podría incluir el uso de tales agentes antes de la quimioterapia en
un esfuerzo por mejorar la recuperación y permitir proporcionar dosis más altas y más efectivas de quimioterapia a sujetos ancianos frágiles con altas cargas
iniciales de células senescentes. Otros escenarios pueden incluir el uso de agentes senolíticos u otras intervenciones que se dirijan a los procesos básicos de
envejecimiento para acelerar la recuperación después de una cirugía electiva, trasplante de médula ósea, radiación terapéutica, neumonía o infarto de
miocardio o para mejorar la respuesta inmunitaria a la vacunación contra la influenza. Curiosamente, la administración breve de dosis más bajas de un
fármaco relacionado con la rapamicina, que inhibe la SASP entre otros efectos,Mannick et al., 2014 ). Quizás un solo curso de un agente senolítico antes de
la vacunación podría hacer lo mismo.

6. Fragilidad. Dado que los senolíticos son eficaces para reducir la fragilidad, al menos en ratones progeroides ( Zhu et al., 2015b ), y el inhibidor de JAK1 / 2
SASP, ruxolitinib, redujo la fragilidad en ratones ya frágiles de edad natural ( Xu et al., 2015b ) , los inhibidores de la SASP y los senolíticos podrían
probarse en ensayos clínicos en sujetos ancianos frágiles para determinar si alivian la marcha lenta, la disminución de la fuerza o la sarcopenia o retrasan la
pérdida de independencia (tabla 1).

tabla 1
Agentes senolíticos y las vías antiapoptóticas de células senescentes (SCAP) y los tipos de células a los que se dirigen.

Senolítico SCAP Tipos de células senescentes de destino

Dasatinib (D) Receptor de dependencia / Src quinasa / tirosina quinasa Preadipocitos primarios humanos y de ratón (células madre derivadas de
tejido adiposo)
Quercetina (Q) Familia Bcl-2, p53 / p21 / serpina y PI3K / AKT HUVEC, células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea de
ratón
D+Q Receptor de dependencia / Src quinasa / tirosina quinasa, Familia Bcl-2, En cuanto a D + Q más fibroblastos primarios de pulmón humano y
p53 / p21 / serpina y PI3K / AKT fibroblastos embrionarios de ratón
Navitoclax (ABT263) Familia Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w) Células IMR-90, HUVEC
Piperlongumine Familia p53 / p21 y Bcl-2 (componente de unión 3 de Bcl-2, también Celdas WI-38
conocido como PUMA)
A1331852 Familia Bcl-2 (Bcl-xL) Células IMR-90, HUVEC
A1155463 Familia Bcl-2 (Bcl-xL) Células IMR-90, HUVEC
Fisetina PI3K / AKT HUVEC
Péptido relacionado Familia bcl-2 y p53 / p21 / serpina IMR-90, WI-38, células BJ
con FOXO4

9. Conclusiones
Existe la posibilidad de que los inhibidores senolíticos y SASP puedan ser transformadores, beneficiando sustancialmente a un gran número de pacientes con
enfermedades crónicas y mejorando la salud. Dicho esto, como se trata de un paradigma de tratamiento muy nuevo, existen muchos obstáculos que superar. Los
tratamientos que parecen ser muy prometedores en ratones con frecuencia fallan una vez que comienzan los ensayos clínicos, y la falta de efectividad en humanos
en comparación con los ratones está relacionada con los aspectos únicos de la biología humana, los efectos secundarios imprevistos y una serie de otros problemas.
Al menos una ventaja tranquilizadora de apuntar a la senescencia celular es la conservación de los mecanismos fundamentales de envejecimiento, como la
senescencia, en las especies de mamíferos. En enfermedades como la demencia de Alzheimer, la aterosclerosis o la osteoartritis no relacionada con lesiones, que no
ocurren naturalmente en ratones, es más probable que falle la traducción de modelos de ratón inducidos genéticamente o quirúrgicamente de estas afecciones a
humanos que las afecciones que se conservan más evolutivamente, como el envejecimiento o la diabetes relacionada con la obesidad. Además, a diferencia de lo
que ocurre en el desarrollo de fármacos para eliminar agentes infecciosos o células cancerosas, no es necesario eliminar todas las células senescentes para tener
efectos beneficiosos. A diferencia de los microbios o las células cancerosas, las células senescentes no se dividen, lo que reduce el riesgo de desarrollar resistencia
a los medicamentos y, posiblemente, la velocidad de recurrencia. Con respecto al riesgo de efectos secundarios, las dosis únicas o intermitentes de senolíticos
parecen aliviar al menos algunas condiciones relacionadas con la edad o la senescencia en ratones. Esto sugiere que el tratamiento intermitente puede
eventualmente ser factible en humanos, quizás administrado durante períodos de buena salud. Si es así,

La progresión desde el descubrimiento de los primeros senolíticos hasta el momento de iniciar ensayos clínicos de prueba de concepto ha sido notablemente rápida.
Con un esfuerzo sostenido y mucha suerte, estos agentes podrían ser transformadores.

Preguntas pendientes
Quedan por investigar una serie de cuestiones importantes, entre las que se incluyen las siguientes:

¿Cuáles son los efectos secundarios de los senolíticos? Además de retrasar potencialmente la cicatrización de heridas, como se sugiere a partir de estudios de
depuración genética de células senescentes de ratones ( Demaria et al., 2014 ), hay poca información disponible sobre los posibles efectos secundarios de los
senolíticos además de los efectos secundarios conocidos de los compuestos senolíticos reutilizados cuando se usan en otros contextos. Es necesario definir los
posibles efectos secundarios de los senolíticos como clase.

¿Con qué rapidez se vuelven a acumular las células senescentes después de su eliminación en diversos estados patológicos, tejidos o con el envejecimiento? Los
agentes senolíticos son eficaces cuando se administran de forma intermitente en modelos preclínicos. La información sobre las tasas de generación, reacumulación
y eliminación de células senescentes mediadas por el sistema inmunológico podría ayudar a optimizar la frecuencia de los tratamientos con fármacos senolíticos.

¿Cuáles son los mejores agentes senolíticos o combinaciones para tratar afecciones particulares? ¿Tienen los senolíticos una eficacia aditiva cuando se combinan
con otros agentes que afectan los mecanismos fundamentales del envejecimiento, como el 17α-estradiol ( Stout et al., 2016 ), o modificaciones del estilo de vida,
como el ejercicio ( Schafer et al., 2016 )?

Queda más por aprender sobre los tiempos óptimos potenciales para el inicio de los tratamientos senolíticos para cada trastorno, la identificación de todas las
condiciones que pueden aliviarse con los senolíticos y la mejora de la biodisponibilidad y otras características farmacológicas de los senolíticos.

¿En qué medida cada agente senolítico alivia los fenotipos al reducir las células senescentes en contraposición a los efectos fuera del objetivo? Se necesita una
prueba formal de que los fármacos que se ha demostrado que inducen la apoptosis de las células senescentes y reducen la abundancia de células senescentes en
realidad causan un alivio del fenotipo parcial o completamente a través de sus efectos senolíticos.

¿El aclaramiento de las células senescentes por métodos genéticos o senolíticos aumenta la esperanza de vida media o máxima? Aunque hay sugerencias de que la
depuración genética de las células senescentes a partir de la edad adulta media podría aumentar la esperanza de vida media en ratones, esto no es seguro, como se
discutió anteriormente. Se necesita un estudio definitivo que excluya posibles artefactos y explicaciones alternativas para mostrar si la depuración genética o los
senolíticos realmente afectan la vida media o máxima.

¿Pueden los senolíticos eliminar las células que albergan virus latentes, como el VIH? Las células del reservorio del huésped que contienen ADN viral integrado y,
en consecuencia, con la transcripción del ADN viral en ARN, tienen procesos de activación, incluido un aumento de interferón, que debería causar la apoptosis de
la célula huésped. Sin embargo, al igual que las células senescentes, estas células hospedadoras resisten la apoptosis, lo que sugiere que fármacos como D + Q,
inhibidores de BCL-2, incluidos N, A1331852 o A1155463, y fármacos relacionados que se dirigen a las SCAP podrían matar estas células, de la misma forma que
matan pro células inflamatorias senescentes al inhabilitar temporalmente las vías de pro-supervivencia. Esta podría ser una forma de erradicar el VIH, que los
tratamientos actuales solo suprimen.

¿Los efectos beneficiosos de los senolíticos se deben a que provocan la apoptosis no solo de las células clásicamente senescentes, sino también de las células que
albergan VIH, CMV u otros virus latentes, células precancerosas, células madre cancerosas o cánceres en etapa temprana? De acuerdo con estas posibilidades, los
fármacos senolíticos publicados hasta ahora han mostrado efectos anticancerígenos in vitro o in vivo .

Dado que muchas intervenciones que se dirigen a los procesos fundamentales de envejecimiento varían en su efectividad entre sexos en ratones ( Austad y Bartke,
2015 ), es necesario determinar los efectos del sexo en las respuestas a los agentes senolíticos y los inhibidores de SASP.

¿Dirigirse a FOXO4 / p53 causa apoptosis de todos los tipos de células senescentes o solo el subconjunto de células senescentes que dependen de las SCAP
relacionadas con la familia Bcl-2 y p53 descritas originalmente en ( Zhu et al., 2015b )? ¿El FOXO4 está aumentado en los tipos de células senescentes más allá de
las 3 cepas de células similares a fibroblastos habituadas en cultivo probadas hasta ahora ( Baar et al., 2017 ), como los preadipocitos humanos primarios
senescentes u otras células verdaderamente primarias que no dependen principalmente del BCL? 2 familia SCAP para resistir la apoptosis ( Zhu et al., 2015a ; Zhu
et al., 2015b )?

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Los artículos mencionados se seleccionaron en función de la búsqueda en PubMed, MEDLINE e Internet de publicaciones revisadas por pares sobre "senolíticos",
"senescencia celular" y términos de búsqueda relacionados, así como mediante búsquedas basadas en nombres de investigadores en el campo.

Conflictos de interés
JLK, TT y Mayo Clinic tienen un interés financiero relacionado con esta investigación. Esta investigación ha sido revisada por la Junta de Revisión de Conflictos
de Intereses de Mayo Clinic y se está llevando a cabo de conformidad con las políticas de conflictos de intereses de Mayo Clinic.

Fondos
Este trabajo fue apoyado por la subvención NIH R37 AG013925 (JLK), el Grupo Connor y las Fundaciones Noaber y Ted Nash (JLK).

Expresiones de gratitud
Los autores agradecen la ayuda de Jacqueline L. Armstrong.

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Los artículos de EBioMedicine se proporcionan aquí por cortesía de Elsevier