ESPACIO DE PUBLICIDAD EX LIBRIS Sean Digit aa The Docto Las paginas faltantes en este numero corresponden a paginas que incluian publicidad en el original en papel http://thedoctorwho1967.blogspot.com.ar/ http://el1900.blogspot.com.ar/ http://librosrevistasinteresesanexo.blogspot.com.ar/ https://labibliotecadeldrmoreau.blogspot.com/yonica de barrido ina, durante el ‘ones de la foto son anificiales, Director Cientifico: Dr. Omar Althabe Produccién y realizacion grifica: Base de Datos S.A. Cerrito 1136 - 5® piso Tel. 813-6891 Capital Federal Base de Datos S.A. es responsable de su publicacién. Publicacién periéclica Gientifico-cultural, distribuida exclusiva y gr cuerpo médico Sin valor com Las opiniones expresidas en sus paginas de los autores y no lirecci6n de la revista Prohibida su reproduccion total o parcial Impreso en Impresora Americana S.A.LC. nposicién, propiedad les y 500 is de todos los productos mencionadas en ki presente publicacisn ANO 5-026 Hacia una cura para la enfermedad de H 8 Exp mal 10 Qui cal 14 21 24 metastasico 28 Los pilares del tratamiento de la obesidad 33 Prevenir lo prevenible jodgkin ectativas en torno del mieloma {tiple imioprevencidn en el cancer de beza y cuello Nuevas pautas de tratamiento para la mononucleosis infecciosa genoma La adhesion celular y el proceso El gran peligro para la estabilidad del oncologa 3Hacia una cura para la enfermedad de Hodgkin Mientras en el terreno clinico se ponen a punto las mejores combinacione: ‘as para el manejo de la quimioterapéuti enfermedad avanzada, la investigaci6n basica aporta nuevas claves acerca de los mecanismos de diseminaci6n de los linfomas. Al igual que los linfomas no Hodgkin, la enfermedad de Hodgkin es el resultado de al- teraciones en el tejido linfoide de los ganglios o cadenas gan. glionares. Uno de los rasgos morfolo- gicos mas relevantes es la pre sencia de células gigantes neoplasicas, denominadas de Reed-Sternberg. suelen La utilizacién de quimioterapia en altas dosis, combinada con el trasplante autélogo, reduciria la exposicién de la médula é6sea y muchos efectos colaterales a largo plazo. expresar antigenos propios de las células linfoides —CD30, CD25, HLADR y CD71—y en forma habitual se mezclan con el infiltrado inflamatorio. Las células de Reed-Sternberg, ademas, constituyen un signo histolégico caracteristico, que diferencia a esta enfermedad de los linfomas no Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin es frecuente en adultos jéve- nes, con una edad media al momento del diagnéstico cer- cana a los treinta afios. L mentablemente su ctiologia continiia siendo desconocida, si bien se hallaron pacientes con cariotipos anormales y se investigaron muchos agentes infecciosos, en especial retro- virus. En contraste con los logros escasos obtenidos en Ia bus- queda de un hipotético agente causal, lasiltimas dos décadas fueron muy prolificas en mate- ria terapéutica. En la actuali- dad seconsidera que la radiots rapia es curativa para los casos de enfermedad de Hodgkin lo calizaday la quimioterapia pue- de serlo también en la enferme- dad avanzada. Eleccién del tratamiento mas adecuado Sin lugar a dudas el factor que determina la forma de tra tamiento es el estadio en que se encuentra la enfermedad La radioterapia es de eleccion enlos pacientes en estadios Io Il, mientras que aquellos con enfermedad avanzada (esta- dios III o TV) deben sometersea alguno de los regimenes reco- nocidos de quimioterapia com binada Sin embargo, existen algu- nas excepciones a esta regla que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, en los esta- Al modular la funcién de las moléculas de adhesién, la toxina pertusis limitaria la diseminacién de los linfomas. a dios I y II con compromiso masivo del mediastinoesacon sejable una terapia combinaEn materia de tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, las ailtimas dos décadas fueron muy prolificas. da. Por otra parte, en estudios recientes se demostré una efi- ‘acia comparable de la qui- mioterapia y la radioterapia en la enfermedad localizada. De todas maneras, debido al gr do preliminar de estas obser- vaciones es aventurado reem- aia a Seanaep ENDOTEUS! plazar a la radioterapia en el tratamiento de los estadios ly II, salvoen casos de estadio IIB con alto riesgo de recurrencia. En la enfermedad avanza- da, la combinacién CVPP (clo rambucilo, vinblastina, procar- bazina y prednisona) asoma como una alternativa de equi valente efecto terapéutico y menor toxicidad que la combi- nacion clasica MOPP (meclo- retamina, vincristina, procar bazina y prednisona). Segin DeVita, del Memorial Sloan: Kettering Cancer Center (Nue- va York), llamala atencién que, no obstante las virtudes de la combinacién CVPP, en general no forma parte de los estudios controlados, sobre todo por que los fenémenos adversos LFA (Antigeno asociado con la funcién linfocitaria de tipot) Es indispensable para la mayor parte de las interacciones celulares requeridas en la respuesta inmune. Muy relevante durante la adhesion y migracién de los linfomas malignos a través de los endotelios y en el proceso de invasi6n tisular. ICAM-1 y-2 (Molécula de adhesion intercelular de tipot y 2) Interactitan con LFA-1 durante los mecanismos de adhesi6n celular.Son ex- presadas por el endotelio y el parénquima de los tejidos invadidos por linfomas metastasicos. Molécutas de adhesion cetulai (CAM, cellular adhesion molecules) de la familia de tas integrinas que intervienen en ta adhesién linfocitaria y podtrian participar en los mecanismos de metastasis de los linfomas. pueden afectar la superviven cia y la calidad de vida. Por ultimo, algunos resul tados de estudios no controla dos sugeririan un beneficio para los pacientes en estadio Ill 0 IV —en especial mayor supervivencia libre de enfer- medad— mediante el agrega do de radioterapia en dosis bajas en los sitios afectados. ncshga sTrasplante autélogo de médula 6sea Si bien el pronéstico de los pacientes que no responden al tratamiento convencional es malo, el advenimiento de los factores estimulantes de colo- nis (colony-stimulating factors) permitié auumentar las dosis de los agentes quimioterapicos empleados en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. Es posible que esta ventaja se tra- duzea en mayores éxitos tera- péuticos y en una reduccién de los efectos toxicos. Por otra parte, en los pacien- tescon recurrencias comenz6a utilizarse el trasplanteautélogo de médula ésea o el de células troncales de sangre periférica, con el propésitode permitircom- binaciones quimioterapéuticas mas intensivas. La utilizacién de agentes quimicos en altas dosis combi- nada con el trasplante autélo- go reduciria la exposicion dela médula Osea y muchos efectos colaterales a largo plazo. Hughes y col., del Anderson Cancer Center (Houston), em- plearon un programa que in- cluye la combinacion MVT (mitoxantrona, etoposide y tio- tepa), seguida de traspiante de médula 6sea o sangre peri- ferica, para los pacientes que desarrollaron recurrencias luego de un primer intento con quimioterapia y trasplan- te autdlogo. Con cl empleo de este proto- colo el riesgo estimado de mor- talidad temprana se ubicé en 20% y 9 de un total de 15 pacientes alcanzaron remisio- nes totales 0 parciales, con una progresion media cercana Afectacién de una Gnica regién ganglionar; 0 un Unico sitio extralinfatico. Afectacién de dos o mas regiones ganglionares al mismo lado del diafragma; 0 una o mds regiones ganglionares y un sitio extralinfatico. MM, ii, i, Afectacién de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma; con un sitio extralinfatico; el bazo; o.ambos. Afectacion difusa o diseminada de uno o mas 6rganos extralinfaticos, con compromiso de regiones ganglionares 0 no. | Tetons Asintomatico Sintomatico (fiebre, sudoracién nocturna, pérdida de peso) La transformacién neoplasica detiene la diferenciacion celular en un determinado estadio de la maduracién y “congela” un fenotipo migratorio. a los 12 meses. Aunque los resultados fueron modestos, este régimen de segunda linea con MVT podria representar una alternativa para los pa- cientes con recaidas. Mecanismos de diseminacién en los linfomas Una de las principales ca- racteristicas de las células tu- morales con capacidad de or! ginar metastasis es que puc- den migrar a través de diferen- tes tejidos y diseminarse por el organismo. Es légico pensar que esta cualidad es patologi- ca, puesto que no la posee la estirpe de células normales a partir de las cuales se originé el tumor. Sin embargo, en el caso de los linfomas la situa cién es diferente. En varios estadiosde la maduracion nor mal de los linfocitos T, la mi- gracién a través de los tejidos yeltraslado desde un compar- timiento hacia otro forman parte de una coreografia habi tual ¢ indispensable para el funcionamiento del sistema inmune. A modo de ejemplo, basta recordar que los precur- sores de las células T viajan desde la médula ésea hasta el timoy las célulasT maduraslo hacen desde el timo a los gan- glios linfaticos, la piel o las paredes intestinales.Mecloretamina Vineristina Procarbazina Prednisona Doxorrubicina Bleomicina Vinblastina Dacarbazina Clorambucilo Vinblastina Procarbazina Prednisona MOPP-ABV (hibrido) Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona Doxorrubicina Bleomicina Vinblastina vasion de células de linfoma en modelos in vitro. Esta sor- prendente accion estaria explicada por los efectos inhi bitorios de la toxina sobre la activacion de LFA-1. Se piensa que el bloqueo de la activacion de LFA-1 disminuye su afini dad por ICAM-1 e ICAM-2, reduce la n de las cé- lulas de linfoma y de este modo se li- lacapacidad de En general se acepta que en las estirpes linfocitarias la transformacién neoplasica de- tiene la diferenciacién celular en un determinado estadio de la maduracién y “congela” el fenotipo de migracion celular. De esta manera, el patron de En la enfermedad de Hodgkin el factor que determina la forma de tratamiento es el estadio en que se encuentra la enfermedad. diseminacién metastasica de cada linfoma estara determi- nado por el caracteristico de ese estadio celular. Moléculas que gobiernan la adhesién celular La adhesién de los linfoci- tos a distintos tipos celulares ysustratos es mediada porlas moléculas de adhesién celu- lar (cellular adhesion molecu les, CAM), muchas de las cua- les pertenecen a la familia de las integrinas. Por lo tanto, el patron de migracion depende de estas interacciones mole- culares. La integrina LFA-1 (antige- no asociado con la funcion leucocitaria de tipo 1) intervie~ ne en muchas funciones de los linfocitos y la mayor parte de las reacciones celulares nece- sarias para el desarrollo de la respuesta inmune, Ademas, se demostré que los hibridomas de linfocitos T que carecen de esta integrina exhiben in vitro una reducida capacidad para invadir y originar metastasis en sistemas experimentales. ELLFA-1 interactiia con las moléculas ICAM-1 e ICAM-2 (moléculas de adhesién inter- celular de tipo 1 y 2), que suelen expresar las células en: doteliales y los tejidos que son invadidos con mayor frecuer cia por las células linfomato- sas. En apariencia la presen- cia de ICAM-2 en los organos blanco seria la caracteristi mas importante en la forma- clon de metastasis de linfo- mas que expresan LFA-1 La toxina pertusis inhibe la migracion linfocitaria y la in- invasion tisular En la actualidad los conoci- mientos acerca de las molécu las de adhesién que intervie hen en las metastasis de los linfomas resultan todavia Ii mitados y algo fragmentarios. De todas maneras, hallazgos como el de la toxina pertusis ponen de manifiesto la posibi lidad de modular la agresivi- dad de los linfomas mediante agentes que regulen la funcion de las moléculas de adhesion. Referencias Seminars in Cancer Biology (5): 285-292, 1993, Proceedings of the American Association for Cancer Research 34: 189, 1993, ‘The New England Journal of Medicine 328: 560-565, 1993. 326: 678-687, 1992.Expectativas en torno del mieloma miltiple Los tratamientos cada vez son mejores y no se alcanza una meseta en la respuesta de los pacientes. (El mieloma multiple sera considerado curable en poco tiempo? Las células sanguineas tie nen un precursor comin, la célula troncal (stem cell), que posee una ilimitada potencia para generar a todas las colo- nias circulantes. Durante los pasos iniciales de la madu cion y diferenciaci6n, esta célu- lapluripotente origina dos tron- cos: el linfoide y el mieloide. Este tiltimo, a su vez, se divide endistintas coloniasa partir de las cuales se generan eritroci- tos, plaquetas, granulocitos, monocitos y eosinéfilos. Las leucemias y las enfer- medades mieloproliferativas suelen tener su punto de par- tida en el fracaso de los pre- cursores hematopoyéticos para responder a las sefales nor- males que regulan su creci- mientoy diferenciacién. El sis- tema de renovacién de las cé- lulas sanguineas se altera y 8 oncologa surge una poblacién clonal de células hematopoyéticas trans- formadas, que ocupa en forma paulatina la médula ésea y otros érganos de la economia. El mieloma miltiple es el sindrome mas importante y frecuente entre las discrasias de las células plasmaticas. Se caracteriza por la aparicion de varios nédulos neoplasicos de Fotografia de un aspirado cle médula ésea de un paciente con mieloma miitiple. células plasmaticas, distribui- dos por todo el sistema esque- lético y —en algunos casos— por los tejidos blandos. El alto grado de diferenciacién de las células del mieloma multipleposibilita que secreten inmu- noglobulinas, al igual que las células plasmaticas normales. Lainmunoglobulina monoclo- nal detectada en la sangre de los pacientes con mieloma multiple recibe el nombre g nérico de componente M, que puede evidenciarse mediante el anilisis electroforético Los logros obtenidos con las nuevas modalidades de trata- miento hacen suponer que el mieloma multiple podria pa- sara ser, con el transcurso del tiempo, una enfermedad cura- ble. Aun no se habria llegado a una meseta en la respuesta de los pacientes a esas terapéuti cas y el porcentaje de remisio- hes completas esta en cons- tante aumento. Los primeros protocolos con bolos intravenosos lentos de melfalan (140 mg/m!) produ- Jeron casi 80% de remisiones, entre parciales y completas. Lamentablemente, la toxicidad El verapamilo, al igual que otros bloqueantes de los canales del calcio, aumenta la efectividad de las drogas quimioterapéuticas. de este farmaco resulté ser muy elevada y las remisiones fueron muy breves. Mas tarde quedé claro que la combina- cién de melfalén con Ia irra- diacion total del cuerpo mejo- raba la respuesta. Por otra parte, la.utilizacion del interfer6n-a2b en combi- nacién con melfalan y predni sona, yen especial como droga de mantenimiento luego de la induceién con quimioterapia, ha dado como resultado una importante mejora en la su- pervivencia. Ademas el inter fer6n colaboraria en la erradi cacién de los focos residuales después del trasplante de me- dula sea. En los casos de mieloma multiple refractario, la resis. tencia al tratamiento quimio- terapico se asocia con la ex- presion del gen MDR-1 (multi- drug resistance}. El producto deeste genes una glucoprotei. na de membrana denominada PgP, que disminuye las con- centraciones intracelulares de agentes citotoxicos. De esta forma, como consecuencia del bombeo constantequeefectiia la PgP hacia el medio extrace- lular, con consumo de ener- gia, en las células resistentes no se acumulan drogas como la doxorrubicina y la vincristi- na. Sin embargo, la resisten- cia al tratamiento con doxo- rrubicina y vincristina puede evitarse mediante el empleo de ciclosporina. Este agente —al igual que el verapamiloy otros bloqueantes de los canales del calcio— puede modular las funciones de la PgP y de este modo posibilitar la elimina- clon de las células resistentes. Entre las nuevas esperan- zas de cura para los pacientes con mieloma miuiltiple deben citarse nuevos protocolos con agentes quimicos distintos de los tradicionales, desarrolla- dos con el propésito de perfilar alternativas terapéuticas para los mielomas recurrentes 0 los resistentes a las drogas utili- zadas en la induccién. EI menogaril fue empleado en dosis intravenosas de 160 mg/m? durante 28 dias, en pacientes con recaidas, con efectos muy limitados. Con mejores resultados, un grupo noruego ensayé un protocol La resistencia de las células del mieloma al tratamiento quimioterapico depende de la expresién del gen MDR-1. combinado, consistente en mi- toxantrona, vincristina y pred- nisona, diseniado especialmen- te para los casos de mieloma multiple resistente. Se encuen tran en evaluacion otros agen: tes mas heterodoxos, como los bloqueantes de los canales del calcio —mencionados antes— ylosanticuerpos anti-IL-6 (in- terleucina 6). Por tiltimo debe mencionar- se el autotrasplante con los métodos de rescate de la mé- dula 6sea, una técnica que perfeccionada podria consti- tuirse en la alternativa mas promisoria. Referencias The Lancet 340: 255-259, 1992. Cancer Research 52: 1445-1450, 1992. Nouvelle Revue Francaise D'Hematologie 33; 521-523, 1992. The Journal of Internal Medicine 231: 133-137, 449-452, 1992. Investigational New Drugs 10: 35-37, 1992. Annals of Hematology 64: 123-127, 1992. Bulletin du Cancer 79: 231-242, 1992. European Journal of Haematology 48: 70-74, 1992, European Journal of Cancer 27(s4): 845-348, 1991 oncologia 9Quimioprevencion en el cancer de cabeza y cuello Durante los Uiltimos diez afios se registraron progresos significativos en el manejo de las neoplasias del tracto aerodigestivo superior. Sin embargo, los avances mé espectaculares dependerfan del empleo de estrategias de quimioprevenci6n. En una definicién restringt da a las neoplasias mas fre- cuentes y demayor relevancia, el cancer de cabeza y cuello comprende a los carcinomas epidermoides de la cavidad oral, faringe y laringe. Esta definicion permite analizar en ere} INS CAVIDAD Care (ele AN oN e EN \ES) conjunto a un grupo de tumo- res que tienen en comin no solo los mismos factores de riesgo, sino también caract risticas biolégicas que repe cuten en los enfoques prevel tivosy terapéuticos. Seconoce que el consumo de tabaco y iaNel-) PARANASALES BLINelU 10 Oncologia Los canceres de cabeza y cuello ‘comprenclen a los carcinomas epidermoides de la cavidad oral Jaringe y laringe. Junto alas neoplasias de eséfago y pulmon integran un grupo de twnores con mecanismos carcinogénicos semejantes y ciertas similitucies en st comportamiento biolégico. HIPOFARINGE fe Ncl ESOFAGOLas deleciones en los cromosomas 3p y 18q, y las mutaciones en el gen supresor tumoral p53 son frecuentes en los tumores de cabeza y cuello. alcohol se relactona con el de- sarrollo de cancer de cabeza y cuello. y que ambos factores se potencian. Por otra parte, cier- tas ocupaciones también im- plican un riesgo de importan- cia, como las vinculadas con el refinamiento del niquel, la in- dustria textil y la maderera. Algunos esiudios epiden logicos sugirieron la interven- clon de factores dietéticos. Ala posible proteccion brindada por los carotenoides podrian sumarse las evidencias de que elconsumo de frutas y vegeta- les se asocia de manera inver- sa con la incidencia de tumo- res de cabeza y cuello. El virus de Epstein-Barr Factores te tise ara dessins! de cabeza y cuello” Alcohol Tabaco Q Factores ocupacionales (refinamiento del niquel, industria textil,trabajadores de la madera) Factores dietéticos (bajo consumo de frutas y vegetales) Virus (virus de Epstein-Barr en el cdncer nasofaringeo) D Predisposioién genética (2) (fragilidad cromosémica inducida por mutégenos) también podria incluirse en la lista de factores de riesgo. En el norte africano y en ciertas regiones de Asia, la por este virus se asocia en forma inequivoca con el car cer nasofaringeo. El territorio de cancerizacion Laleucoplasiaes una lesion premaligna de la cavidad oral que puede indicar la exposi- clon a agentes carcinogenicos como el tabaco. Su progresion hacia el cancer se relaciona con el grado de anormalidad histol6gica Las mucosas que revisten los organos del tracto aerodi- gestivo superior —al igual que el esdfago y los pulmones— estan expuestas a los mismos carcinégenos. El concepto de que ante la agresion de un agente carcinogénico todo el linaje celular de un tracto so- porta al mismo tiempo los da- Ros premalignos, gener6 otras perspectivas para la preven- cidn y el tratamiento del can- cer de cabeza y cuello. El con- cepto supone que miiltiples sitios estarian expuestos en forma secuencial 0 simulta- nea al desarrollo de lesiones displasicas; ello explicaria la alta incidencia de subsecuen- tes canceres primarios en los pacientes tratados por tumo- res de cabeza y cuello, pulmon 0 esofago. La totalidad del territorio de cancerizacién puede soportar anormalidades de distribucion multifocal, con un pasaje pau- latino hacia la malignidad has. ta que, finalmente, el cancer se instala en un sitio determi- nado. En el nivel molecular, la informacién disponible indica que el comienzo del desarrollo tumoral depende de cambios genéticos multiples y que la progresion del proceso es acu: mulativa. En neoplasias malignas de cabeza y cuello se comproba- ron deleciones en los cromo: somas 3p y 18q, como tam- bién mutaciones en el gen supresor tumoral p53. Ade- mas, suelen ser frecuentes las amplificaciones del receptor del factor de crecimiento epi- dérmico (EGF, epidermal growth factor) y de los oncoge- nes int-2 y bel-1, entre otro: Waun Ki Hong, del Ander- son Cancer Center de la Uni versidad de Texas, especiali: ta en cancer de cabeza y cue lo, considera que en Ia tiltima década se produjeron avances significativos en el manejo de la enfermedad. La calidad de vida se afecta en gran medida como consecuencia de la laringectomia y no siempre se acompafia de una mayor supervivencia. ewunata a) onedge 1Sistema de estadificacion para el cancer de cabeza y cuello, de acu con las normas del American Joint Committe on Cancer Staging for Head and Neck Cancer. ie ca istoma THM TX Tumor primario no evaluable TO Sin evidencias de tumor primario Tis Carcinoma in situ Tl Tumor hasta 2. cm 72 Tumor de 2 cm hasta 4 cm 73 Tumor de mas de 4cm k 74 El tumor invade estructuras adyacentes anmeee NX _ Ganglios linfaticos regionales no evaluables NO Libre de metastasis a ganglios regionales Nl Metastasis a un nico ganglio homolateral (hasta 3 cm) N2a_ Metastasis a un unico glanglio homolateral (entre 3cmy 6cm) N2b Metastasis a multiples ganglios homolaterales (6 cm o menos) N2c Metastasis a ganglios contralaterales (6 cm o menos) | N3 Metastasis ganglionares mayores de 6 cm | Perr eeeeeeeeeeee MX Metastasis a distancia no evaluables MO Sin evidencia de metastasis a distancia Ml Metastasis a distancia [ Estadio clinico 0 Tis, NO, MO ll 73, NO, MO T1-3, N1, MO em mneeeee IV T4,NO-1, MO Cualquier T, N2-3, MO Cualquier T y N, M1 12 nega A partir del per- feccionamiento de los protocolos de tratamiento, me- diante el empleo combinado de ci- rugia, quimiotera- pia y radioterapia, mas el agregado de los nuevoscriterios, de preservacion de los 6rganos afecta- dos, las expectati- vas en torno de la supervivencia y la -alidad de vida de los pacientes se ubican en un nivel mas optimista. Pero sin lugar a dudas el procedi miento mas promi- sorio que irrumpié enlos ultimosaios eslaquimiopreven- cién, que puede definirse como la administracién de farmacos para blo- quearel proceso de carcinogénesisy prevenirelde: lode neoplasiasin- vasoras. Las estrategias quimiopreventivas parten del concep- to de territorio de cancerizacion y su principal objetivo es disminuir la in cidencia de otros canceres, en los pacientes que fue- ron tratados con éxito mediante ci rugia o terapia r diante. Sin embargo, la quimioprevencién podria extenderse al tratamiento de los pacientes con as —fu- s 0 alcohé- licos en su mayo- ria— que aan nohan desarrollado cancer de cabeza y cuello. Los retinoides y los carote- noides poseen la particular propiedad de modular el creci- miento y diferenciacién epite- lial. Por otra parte, muchos retinoides naturales y sintéti- cos pueden revertir ias lesio: nes leucoplasicas, con resul- tados que oscilan entre 50 y 100% de eficacia. Entre los retinoides se encuentra la iso- tretinoina (acido 13-cis-retinot- co), que es el agente quimio- preventivo del cancer de cabe- za y cuello mas estudiado. Los resultados de los prime- ros protocoloscontrolados, con dosis altas de isotretinoina durante periodos de tres me- ses, demostraron una efectiv: dad asombrosa. Lamentable- mente, la toxicidad del trata miento fue alta —incluy6 de matitis, conjuntivitis hiper- trigliceridemia—y las lesiones leucoplisieas progresaron al nalizar la administracion del retinoide. Lippman y col. condujeron El concepto de territorio de cancerizacién explicaria la alta incidencia de canceres primarios subsecuentes a tratamientos antineoplasicos exitosos. un protocolo quimiopreventi- vo, dividido en dos fases, sobre setenta pacientes con leuco- plasias orales. Durante los primeros tres meses todos re. cibieron un tratamiento de in- duccién con dosisaltas de iso- tretinoina (1,5 mg/kg/dia) Luego fueron divididos en dos grupos que, durante nueve meses, recibieron una terapia de mantenimiento con B-caro- teno (30 mg/dia) o isotretinoi- na (0,5 mg/kg/dia), respecti vamente, St bien la toxicidad de la isotretinoina fue algo superior —con signos que remedaron a Ja hipervitaminosis A—, en la terapia de mantenimiento de- mostré una mayor actividad en el control de las leucopla- sias orales. Mas de 90% de los pacientes manifestaron les nes estables que no progresa- ron a careinomas, respecto de un escaso 45% en el grupo tratado con B-caroteno. El tratamiento quirtrgico radical de los canceres de ca- beza y cuello acarrea un dra tico deterioro de la calidad de vida, mas alla del impacto en la supervivencia del paciente. La naturaleza de los érganos alojadosenla cabeza yelcuello, ylamportancia en el desempe- fo de las actividades diarias del ser humano transforman a cualquier intervencion quir gica en un dilema, que debe contemplar aspectos médicos, estéticos y psicologicos. La respuesta total a la in- duccién con quimioterapia puede alcanzar tasas superio- res a 80%. Ademas se obtuvie ron resultados promisorios mediante el empleo de proto- colos que incluyen cisplatino y fluorouracilo, con tasas deres- puesta completa superiores a 60%. De esta manera, la nece- sidad de una cirugia radical podria disminuir en funcién de una respuesta adecuada a la quimioterapia 0, eventual- mente, a la terapia radiante. En muchos pacientes con cancer de cabeza y cuello la preservacion de la laringe es el principal objetivo, para nocom- La isotretinoina o Acido 13-cis- retinoico bloquea la progresién de las leucoplasias orales hacia carcinomas invasores. prometer su calidad de vida. En los pacientes que respon: den a la quimioterapia podria omitirse la laringectomia sin que por ello disminuya la su pervivencia. En un estudio en gran escala, en mas de 60% de los pacientes pudo preservar- se la laringe administrando quimioterapia como induccién seguida de radioterapia. La supervivencia no mostré dife- rencias significativas respecto de los pacientes que fueron tratados con laringectomia y terapia radiante. Para finalizar debe remar- carse que, si bien los nuevos esquemas terapéuticos permi- ten preservar un 6rgano vital para la vida social como la laringe y reducir la incidencia de metastasis a distancia, no se han obtenido mejoras sus- tanciales en la supervivencia global de los pacientes con cancer de cabeza y cuello. Es posible que éste pase a ser el objetivo principal en los proxi- mos aios. Referencias ‘The New England Journal of Medicine 328: 15-20, 184-194, 1993. Proceedings of the American Association for Cancer Research 34: 560-561 Medical Mag 4 (Esp): 17-21, 19 1998. anode 13Nuevas pautas de tratamiento para la mononucleosis infecciosa La mononucleosis infecci es una enfermedad viral muy frecuente; pese a conocerse muchos aspectos concernientes a su etiologia, poco es lo que se ha avanzado en cuanto al tratamiento. Laenfermedad asociada tipi- camente con el virus de Eps- tein-Barr (EBV) es la mononu cleosis infecciosa (MD). La des- cripcién y la epidemiologia de esta enfermedad precedié en algunas décadas al reconoci- miento del EBV como agente causal predominante; los cito- megalovirus, el HIV y el Toxo- plasma gondiison causas infre- cuentes de enfermedades simi- lares a la mononucleosis. La MI se presenta en todas las edades pero sobre todo en los adolescentes y adultos jove- nes. En la actualidad se sabe queestadistribucion etariaesta determinada, en ultima instan- cia, por la mayor capacidad de los nifios para resolver una in- feccién primaria por EBV con poca oninguna sintomatologia. Pesea que los adultos nomane- jan al virus tan bien como los niftos, alrededor de los 25 afios de edad la mayoria son seropo- sitivos y no susceptibles a la reinfeccién, En los paises desarrollados, las infecciones por EBV se de sarrollan en etapas tempranas delavida. Casila totalidad dela poblacién ciudadana se infec- ta antes de la adolescencia, de 1 nega manera que las formas sinto- matieas son poco comunes. Las infecciones similares a lamononucleosis pueden ocu- rrir mas de una vez, pero estos cuadros en general no son con- secuencia de un resurgimien- to de la actividad viral. Las reactivaciones aparecenen for- ma exclusiva en receptores de trasplantes y en individuos con similar deterioro de la funcion inmune; nunca se ha podido verificar un caso de reactiva- cion sintomatica de una infec- cién por EBV en una persona sana, El sindrome clasico de la mononucleosis est definido por una triada clinica de fie- bre, faringitis y adenopatia, aunque puede acompanarse de otros sintomas y signos. El diagnéstico de la MI aguda esta basado en Ia presenta- cin clinica y en los corres- pondientes hallazgos de labo- ratorio; estos ultimos inclu- yen una linfocitosis absoluta con mas del 10 % de células atipicas y una titulacién de anticuerpos heterdlogos de por lo menos 1:56, obtenida por medio de la tradicional reac cion de Paul-Bunnell 0 por la prueba del Mono-Latex. Alre- dedor de 93% de los pacientes que satisfacen estos criterios tienen una infeccién primaria por EBV. Salvo raras excepciones, la MI es una enfermedad autoli- mitada. La adenopatia o la e plenomegalia pueden persistir durante semanas y provocar cierta ansiedad sobre sus cau- sas, peroa no ser que los sinto- mas 0 los signos se agraven demasiadoalo largo del periodo de enfermedad aguda, no se debe intentar modificar su cur- so natural. En la infeccion primaria por EBV, con los hallazgos propios dela Mlosinellos, se reconocen varias complicaciones que se detallan en el cuadro. Manejo de las infecciones por virus de Epstein-Barr Infecciones no complica- das. Los pacientes con MI agu: da no complicada slo requie- ren tratamiento sintomitico. Durante por lo menos 1 mes 0 hasta que se verifique la resolu- cién de la esplenomegalia de- benevitarse los deportes. Cuan- do la faringitis exudativa acom-pafia a la mononucleosis, el porcentual de pacientes con cultivos positivos para el es- treptococo B-hemoliticodel gru- po A varia ampliamente, desde 3% hasta 30%, y uno de cada tres de ellos tiene evidencias de una infeceién estreptocécica reciente. De manera concor- dante, el tratamiento del es- treptococo f-hemolitico, con penicilinas, cefalosporinas o eritromicina durante 10 dias, previene la aparicion de las secuelas de esta infeccién. La ampicilina o la amoxicilina estan contraindicadas en estos pacientes dado que con fre- cuencia ocasionan rash. Eluso de los corticoides en la MI es objeto de controversias. Los esteroides ayudan en la resolucion de la fiebre y de la faringitis, pero no tienen efec- tos sobre las linfadenopatias 0 los trastornos esplénicos; por otra parte, influyen de manera adversa sobre la biologia de la enfermedad viral y hay varios informes sobre la posible aso ciacion entre corticoterapia_y encefalitis 0 miocarditis. Todo esto desaconseja su aplicacion como tratamiento de rutina. Algunas drogas antivirales como elaciclovir, el ganciclovir, la bromovinildesoxiuridina, la zidovudina y el foscarnet; asi como los interferones a. B y 7. inhiben de manera efectiva la replicacién del EBV o la trans- formacién de las célulasB porel virus, in vitro, Sélo la sintesis del DNA del EBV dependiente de la polimerasa viral (la forma lineal del genoma) es suscepti- ble de inhibicion; mientras que Ja forma circular latente del ge- noma, que se replica en rela- con con el ciclo celular utili- zando la DNA-polimerasa del huésped, es inhibidano selecti- Microfotograjia electronica, con coloraciones artificiales, de particulas virales cle Epstein Barr. Este virus se asocia con et desarrollo de una enfermedad viral muy fecuente que es la mononucleosis. vamente. A partir de los traba- Jos realizados sobre el tema es posible aseverar que es nulo o escaso el beneficio obtenido al tratarala mononucleosis infec- ciosa con antivirales Complicaciones. En las complicaciones de la MI por lo general se necesitan medidas adicionales de soporte como la traqueostomia, cuando hay obstruccién de las vias aéreas, © transfusiones, si se presenta anemia hemolitica 0 trombo- citopenia, En algunos casos, los corticoides hacen innecesa- ria la traqueostomia ya que re- ducen la obstruccion laringea. neskga 1sComplicaciones de la MI Hematolégicas ‘Anemia hemolitica Trombocitopenia Granulocitopenia ‘Anemia aplasica Sindrome hemofagocitico Neurolégicas Psicosis Encefalitis Mielitis transversa Sindrome de Reye Sindrome de Guillain-Barré Neuritis éptica Miocarditis Pericarditis Respiratorias Pleurtis Faringitis estreptococica Obstruccién laringotonsilar Neumonia Linfadenopatia hiliar Neumonitis intersticiallinfocitica Carcinoma nasofaringeo Rash asociado a ampicilina Vasculitis leucocitoclastica Acrocianosis Urticaria por trio Leucoplasia vellosa oral Renales Nefrtis intersticial Glomerulonefrits Hepatitis Necrosis hepatica masiva Espiénicas Ruptura Inmunolégicas | Anorgia Hipogammaglobulinemia Hipergammagiobulinemia ‘Sindromes linfoproliferativos ligados a X 0 no Linfomas de células T, de céiulas B, de Burkitt y no-Hodgkin Asimismo, la corticoterapia mejora la anemia hemolitica y la trombocitopenia autoinmu- nes. Por otra parte, como ya se mencioné antes, estas drogas deben utilizarse con precaucién en los casos de encefalitis, mio- carditis y pericarditis. Progresién aguda de la en- fermedad. Fl tratamiento de las infecciones fulminantes que se desarrollan en el marco de Jas deficiencias inmunes resul- tafrustrante. Los resultados de la experiencia general en pa- cientes con enfermedad linfo- proliferativa ligada al cromoso- ma Xindican que los antivirales y los corticoides no alteran la progresion explosiva de la in- feccion primaria por EBV 0 sus 16 hg secuelas. El interferén-y y la combinaci6n de interferén-0. € inmunoglobulinas pueden pro- porcionar un beneficio transi- torio a estos pacientes. MI crénica. Resulta dema- siado escasa la casuistica y bastante dispares los resulta~ dos como para asegurar que el aciclovir o la prednisona pro- porcionan algin beneficio en el tratamiento de esta forma dela enfermedad. Tampoco se observé evidencia alguna de beneficio con la utilizacion de interferones « y 7 0 inmuno- globulinas intravenosas. Trastornos asociados con infecciones por EBV. Leuco- plasia vellosa oral. Esta lesion benigna, frecuente en pacien- tes infectados por HIV, tiene una sintomatologia minima y puede resolverse en forma es- pontanea. El aciclovir y el gan: ciclovir tienen un efecto favora- ble sobre las lesiones, las que pueden recidivar si se interrum- peel tratamiento. ‘Trastornos linfoprolifera- tivos. Estos trastornos. que se producenenreceptores de tras plantes de drganos sélidos 0 de médula 6sea, constituyen un grupo problematico en el que las opciones terapéuticas con frecuencia son insatisfac- torias y sus resultados inde- mostrables por estudios con- trolados. Es posible mejorar la funcién inmune mediante la suspensi6n o la reduccion de la terapia inmunosupresora Por otra parte, con la combina- cién de interferén-ce inmuno- globulins intravenosas se ve- rificaron remisiones de tumo- res monoclonales 0 policlona- les. Un informe indicé que la infusion de anticuerpos anti- células B puede ser promiso- ria en aquellos trastomnos lin- foproliferativos oligoclonales que no involucran al sistema nervioso central. Existen du- das sobre la utilidad del aciclo- vir en estos ultimos tumores. En ciertos casos, su reseccion quirdrgica puede ser beneficio- sa y en los tumores agresivos puede ser necesaria la terapia citotéxica, radiante 0 ambas. Referencias Annals of Internal Medicine 118 : 45-58, 1993. Journal of Child Neurology 8: 40-42, 1993. ‘The Lancet 34 1/8844} : 560-561, 1993, Archives of Disease in Childhood 68 : 408-411, 1993. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 117 : 269-278, 1998. Pharmacology & Therapeutics 56 : 79-95, 1993. ‘Leukemia 7: 349-360, 1993,Enel mes de febrero de 1994 ran el diario The New York Times informaba que un submarino soviético, hundido ocho anos elgro ALA 02 sistxneia aproximada a aus dejando escapar radiactividad. la fuga representaba una ame: parala faunamarinacomo para el Senoma 22x Lamentablemente, muchos de los conocimientos acerca de los fenémenos nocivos cau sados por la exposicion a las radiaciones ionizantes tienen su origen en accidentes como el de este submarino —que transportaba reactores y tor pedos con cabezas nuclea res—, en errores oennegligen cias. Sélo basta recordar unos pocos sucesos que integran las paginas mas negras de la his- toria de la humanidad, como las bombas atémicas arroja das en Hiroshima y Nagas: sobre el final de Ia Segunda Guerra Mundial, 0, mas re clentemente, el desastre de Chernobyl De acuerdo con el propésito con que se las emplee, las ra diaciones pueden tener efec tos beneficiosos o perjudicia- les para la salud del hombre. Nadie desconoce la importan: ja de la radioterapia como herramienta terapéutica en oncologia. Sin embargo, las radiaciones fonizantes 0 las Una buena parte de la radiacion que recibe un ser humano ato largo de su vida proviene de fuentes naturales, incluicos los rayos césmicos, los raclioisdtopos Las radiaciones ionizantes, de origen césmico rests elrato. Deve O terrestre, y las ultravioletas, provenientes — ¢¢)ee rere. rae del sol, pueden ser causa de cancer. ,C6mo _radiaciones ionizantes tienen su origen en accidentes, errores 0 responden las células a estas agresiones? _negtigencia onosloga 21ultra pueden serlacau- sa, paradéjicamente, de enfer medades neoplasicas. La sensibilidad a las radiaciones ionizantes Es muy dificil predecir los efectos de las radiaciones so- bre un individuo en particular. La respuesta a las radiaciones fonizantes puede estar influi- da por muchos factores, lo que complica el caleulo de limites de seguridad e impide aplicar- los de manera generalizada. Cuando un agente radiante afecta a una célula y dana su genoma aparecen en escena los sistemas enzimaticos de reparacion del DNA. Siel dario genético no fue masivo y los sistemas de reparacién fun- cionan en forma correcta, la lesi6n puede soportarse. En el nivel celular, el papel critico que desempenan los sistemas de reparacion del DNA los erige como el factor ma importante —y mas estudia- do— para la valoracién de la sensibilidad a las radiaciones. Numerosos centros obtuvie~ ron lincas celulares con defi- clencias en la reparacién del DNA, las cuales fueron de suma utilidad para identificar y clo- nar algunos genes relaciona- dos. El primero en ser identifi- cado fue el ERCC1, que codifi- ca para una proteina nuclear de 297 aminoacidos y corrige los defectos de la reparacion de ciertas lineas altamente sensibles a las radiaciones ul- travioletas. La busqueda se extendié también a la pesquisa de indi- viduos con deficiencias en la reparacion del DNA y al aisla- miento de los genes responsa- bles, aunque esto tiltimo, a pesardelosesfuerzos, ha dado pocos frutos. Las mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumor también podrian au mentar el riesgo de cancer in- ducido por radiaciones. Eneste sentido, es sabido que por efec- to del gen supresor tumoral p53 y como consecuencia del desarrollo de dafios en el DNA, las células pueden bloquear antes dela fase sintética (pun- to de control G,/S) la progre- sién del ciclo celular. Si las alteraciones son irreparables, la célula mue- re. Este meca- nismo evitaria lapersistencia delinajes ines- tables conten- dencia a la Gen RI UV-A transforma- cién neoplasi- c-fos SI SI ca. Encambio, jun SI lascélulas con mutaciones c-myc SI en el gen p53 admitirian da- cHeras SI fos severosen p53 SI el genomay se = generarian po- a.-interferon SI blaciones Interleucina 1 SI iagatables'y con una ma- Proteincinasa C SI SI yor capaci- HVA SI dad para pro- liferar. 22 onoalega La ataxia-telangiectasia Hasta el presente la ataxia- telangiectasia es la tinica en- fermedad del serhumanoenla que se observa un aumento de la sensibilidad a las radiacio- nes respecto de la poblacion general. Clinicamente esta Después de la exposicién a las radiaciones, muchos genes relacionados con la transformacién. neoplasica son inducidos. entidad nosolégica se caracte- riza por presentar tres compo- nentes: ataxia cerebelosa, te- langiectasias oculocutaneas e inmunodeficiencia. A menudo los pacientes comienzan a manifestar los sintomas du- rante la infancia, los cuales consisten en infecciones cro- nicas de dificil manejo y mu- chas veces recidivantes, en especial de las vias aéreas. La ataxia, de origen cerebeloso, suele acompanar el cuadro infeccioso. Lasalteraciones del sistema inmune se deberian a la hipoplasia del timo. En las pruebas de laboratorio es ca- racteristico el hallazgo de una disminucién de las células T periféricas. Muchas veces se observa anergia cutanea y rechazo tar- dio de injertos de piel. Tampo- co es raro encontrar bajos los niveles de las inmunoglobull- nas Ey A. Como consecuencia de las deficiencias en la reparacion del DNA, entre los pacientescon ataxia-telangiectasia se registra una elevada inciden- cia de tumores de estirpe linfo- rreticular y a veces carcino: mas. El defecto molecular res- ponsable continiia siendo una incégnita, a pesar de los nu- merosos estudios efectuados. También se detectaron defi- ciencias en los receptores de las células Ty en las inmuno- globulinas, lo que supondria alteraciones en la recombina- cion del DNA que se requiere para los rearreglos que prece- den a la expresion de estos genes, Mediante el empleo de un mareador denominado THY1 sobre individuos de las fami- lias Amish, el defecto respon- sable de la ataxia-telangiecta- sia pudo localizarse en el cro- mosoma 1 1q. En época recien- te se consider como posible El gen ERCC1, que codifica para una proteina nuclear de 297 aminodcidos, corrige los defectos de reparacién de ciertas lineas altamente sensibles a las radiaciones ultravioletas. candidato el gen ATDC, locali- zado en una region telomérica cercana a THY]. En teoria, la mutacién involucrada debiera explicar todas las consecuen- cias clinicas dela enfermedad, por cierto muy variadas. La induceién génica Algunos fendmenos causa dos por las radiaciones po- drian relacionarse con Ia in- duccion de determinados ge- nes. En las bacterias, meca- nismos de esta naturaleza par- ticiparianenlarespuestaadap- tativa a la agresion. En células de organismos su periores, las radiaciones ultravio- letas de tipo UV-A inducen la expresion de c-fos, HIV-1 y prote- ineinasa C, entre otros. Ademas, los genes RP-2y RP-8, inducibles por el danio del DNA yaislados de timocitos irradiados, se asocian con la muerte celular programa- da o apoptosis, Inventario de las mutagénesis por radiaciones Laslesiones genémicas cau- sadas por radiaciones ioni tes que se observan con mayor frecuencia son rupturas cro- mosomicas y alteraciones en la secuencia de bases nitroge- nadas. En ambos casos la for- macionderadicales libres sue- le ser responsable de estas alteraciones. Por otra parte, las radiaciones en dosis altas pueden causar dafios estruc turales directos, que afectan la membrana celular o el cito- plasma. De todos modos, el origen del efecto carcinogeni- co de las radiaciones hay que buscarlo, como es légico, en las alteraciones del DNA, en particular en oncogenes do- minantes como el ras y el myc. F. Hutchinson, de la Uni- versidad de Yale, considera que Jas mutaciones inducidas por las radiaciones ionizantes se clasifican en dos categoria: mutaciones puntuales, que afectan a secuencias del DNA (sustituciones de bases, pe- quenas deleciones 0 insercio- nes) y grandes deleciones 0 aberraciones cromosomicas. que pueden identificarse me diante estudios citogenéticos. Estudios en procariontes—en particular Escherichia coli— de mostraron que las rupturas de ambas cadenas del DNA (double strand breaks) pueden iniciarpro- cess reparadores que conducen a recombinacion y rearreglos del material genético. En ciertas cir cunstancias estas alteraciones son mortales para las células, Ante rupturas en una tinica cadena (single-strand breaks o dano de bases, la reparacion se efecttia por la intervencién de enzimas. Allan Price, del Departamento de Radiotera pia del Hospital Royal Mars- den, de Londres, describio la dinamica del proceso. En las rupturas de una sola cadena intervienen de manera secuen- cial una3-fosfodiesterasa, una DNA polimerasa py. finalmen- te, una DNA ligasa; las bases dafiadas son escindidas por DNA glucosilasas, y reempla- zadas por endonucleasas y DNA desoxirribofosfodiestera- sas, mientras la reparacin se completa por medio de polime rasas y ligasas. En muchos casos las obser- vaciones en bacterias se repi ten en eucariontes, lo que per mite establecer comparaciones con las células de mamiferos Referencias Seminars in Cancer Biology 4(2): 61-71, 85-92, 93-104, 105- 117, 119-128, 129-140, 1995. Medical Mag A(Esp,}: 25-27, 19983. Harrison, Principios de Medicina Interna, Editorial Interamericana/MeGraw-Hill, 12va, Edicion, 1991 onvabga 23