ESPACIO DE PUBLICIDAD EX LIBRIS Scan Digit Las paginas faltantes en este nimero corresponden a paginas que incluian publicidad en el original en papel The Doctor http://thedoctorwho1967.blogspot.com.ar/ http://el1900.blogspot.com.ar/ http://librosrevistasinteresesanexo.blogspot.com.ar/ https://labibliotecadeldrmoreau.blogspot.com/| | ! | Director Cientifico: Dr. Omar Althabe Produccién y realizacién gréfica: Base de I Cerrito 1136 - 5® piso Tel.: 813-6891 Capital Federal Base de Datos S.A. es responsable de su publicacién Publicacién periédica dliseribuida ientifico-cule exclusiva y gratuitamente al cuerpo médico, Sin valor comercial Ls opiniones expresacas en sus paginas son las de los autores y no amente € Prohibida su reproduccién total o parcial Impreso en Impresora Americana S.A. Se halla a diy de to mpasicise, prop s, posologi, 10 14 21 24 28 Céncer: ja la una, a las dos y a las tres! Las células tumorales cambian de bando Sarcoma de Kaposi asociado con sida Linfocitos B: un arma de doble filo Prevenci6n: la mejor medida en el cancer de ovario Hacia una revoluci6n roja y sin sangre Progresos en el diagnostico de la infecci6n intraabdominal grave oncologa 3Cancer: ja la una, a las dos y a las tres! El mecanismo molecular de la carcinogénesis puede describirse como una sucesi6n de etapas en funcidn de alteraciones genéticas presentes en las células durante el proceso de transformaci6n maligna. En laactualidad, la oncolo-_pios antigenos, con lo cual no giapersiguedosobjetivos prin-_sdlo impiden la aparicion na cipalesinterdependientes. Uno tural de una respuesta inmu deelloseseldesarrollodetera-_nitaria protectora, sino que pias antitumorales efectivas y ademas crean una situacién racionales, que sélo sera al- dificil de revertir. En esta area canzable cuando se avance en _ se lograron algunos éxitos por elconocimiento delasucesion medio de modificaciones ge- de acontecimientos molecula-__néticas en Jascélulas tumora- res que comprende la carcino: genesis hasta deseifrarla por completo, lo cual constituye el otro objetivo. Una contribu- -_ een cién muy importante proviene de la inmunologia molecular, Los factores que permitid elaborar un mo- ambientales delo que explica por qué los wonimaduladores tejidos neoplasicos pueden desarrollarse tan bien en el importantes organismo a pesar de que po- de la etapa de seen una marcada carga de promoci6n. antigenos extrafos al cuerpo, los que en condiciones norma a les debieran producir un fuer- terechazoinmunitario. Hoy se sabe que las células tumorales son capaces de efectuar una __les que las “obliga” a cambiar presentacién antigénica espe- _ Ia forma en que expresan sus cial que genera un fenémeno _antigenos al sistema inmune, de tolerancia hacia sus pro- de manera tal que su interac- 4 onedloga clon con los linfocitos convierta de inmunosup: raainmunoestimuladora. Una conclusion importante, que surge de estos experimentos, es que la factibilidad de cura- cién se relaciona con el perio- do de insercién de la enferme- dad. Ello concuerda con ob- servaciones que indican que en las células inmunocompe tentes de todo el organismo cambia la estructura de sus receptores de superficie extension —quees funci tiempo de desarrollo tumoral produce un estado de inmmuno- supresion generalizada hacia cualquier antigeno y no sélo hacia los tumorales. se cuya n del Los genetistas también aportan La inmunologia molecular se ocupa del problema una vez que el tumor se halla en su esplendor; en cambio, la rama genética de la oncologia estu dia la serie de etapas intrace- lulares que conducen a la transformacion neoplasica. Se habla de etapas debido a que se descubrié que en una célula neoplasica coexiste gran mti- mero de modificaciones del genoma, y si bien alguna es posterior a Ia transformacion maligna, muchas tienen lugar antes, 0 sea, una sola altera- cin no bastaria Los datos acumulados de- mostraron quelacarcinogene-sis abarea un ntimero de pa- den ser causadas por carciné Sos sucesivos, en cada unode —_genos quimicos, radiaciones los cuales ocurren cambios — ionizantes, luz ultravioleta o genéticos 0 epigenéticos que agentes biolégicos como los influyen sobre los oncogenesy retrovirus, los adenovirus, los antioncogenes quemantienen —_papilomavirus y el virus de elcontrol del ciclo celular. Las Epstein-Barr. Dentro de estas modificaciones genéticas pue-_alteraciones se incluyen todas Mecanismo normal de accién del antioncogén p53. Uno de los Jactores que parecen tener mayor importancia en ei pasaje de las células promovidas a la etapa de progresién es la inactivacién de los genes supresores de tumores. En el esquema se muestra cémo la proteina p53 estimula la sintesis de una molécula de 21.000 daltons (21 kDa) que es capaz de inactivar las enzimas dependientes de cielina (CD). Las ECD promueven ta sintesis de DNA, por lo tanto, cuando la 21 kDa las bloquea, se inhibe la division celular, =, od of las formas de mutacion que pueden afectar la secuencia de bases del DNA ya sean tuales, como las permutacic nes, tr ciones y microinserciones, de gran magnitud, como los rearreglos cromosomicos, las amplificaciones genéticas, las macrodeleciones y las muta genesis insercionales. Otro tipo de alteracion corresponde a los efectos epigenéticos, los cuales producen una desregu- lacién de la actividad de cier- tos oncogenes sin que exista ninguna variacion de la infor macion genética. Un ejemple de este mecanismo es la capa-cidad del pequeito genoma de DNA del papilomavirus (HPV) © verruga genital, de adoptar una disposicion circular, pe- netrar en el nticleo celular y permanecer alli, proximo a los cromosomas humanos. pero sin integrarse a ellos: forma de persistencia que se conoce como episoma. Sin embargo. a pesar de esa independencia fisica existen ciertas prote: nas, que se sintetizan durante la fase temprana del ciclo de replica que son codifica das por oncogenes virales, las cuales pueden migrar y actuar a distancia sobre el DNA cro- mos6mico para generar una desregulacion de los protoon cogenes celulares analogos a los del virus, situacién que favorece la transformacién de Ja célula. Las etapas del proceso El proceso de carcinogéne- sis fue subdividido en tres eta- pas, en funcion del numero y caracteristicas de las altera ciones presentes en las células pretumorales. La primera etapa se conoce como iniciacién y consiste en la aparicion de una tnica mutacion simple, como una permutacion (reemplazo de una base pirrica por una piri- midinica oviceversa), una tran- cién, una microdelecion 0 una microinsercién que invo- lucren aun oncogen. La natu- raleza de la alteracion no pro- voca ningiin tipo de manifes: tacion morfolgica evidencia- blenicambiosen aestructura cromosémica; resulta enton- ces muy dificil aislar, identifi- car y caracterizar las células iniciadas, que s6lo pudieron estudiarse en un reducido numero de sistemas experi- mentales especiales. Es im- portante destacar que la mu- tacion debe persistir un perio- do de division celular para “fi- 6 oneoogia Jarse’, ya que algunas pueden ser corregidas cuando la célu- la se divide. La frecuencia de aparicion de estas modifica- ciones es muy elevada debido ala facilidad con que ocurren: sin embargo, la mayoria de las células portadoras permane- cen en el organismo de por vida sin avanzar hacia lacarcl- nogénesis, de modo que a me- dida que aumenta la edad de! huésped también se incremen- ta el ntimero de células inicia- das. La segunda etapa recibe el nombre de promocién y al parecer no involuera ninguna alteracién en la estructura del DNA, sino que comprende un mecanismo epigenético. Algu nos carcinogenos quimicos de baja eficiencia, que para evi- denciar efectos deben admi- Mecanismo de accién de los virus oncogénicos Alteracién Familia viral Mecanismo Papovavirus Incorporacién completa o par- cial del genoma: viral GENETICA Adenovirus En general, in- corporacion de parte del geno- ma viral Hepadnavirus Integracion de fragmento 0 re- combinaciénho- méloga de seg- mentos de DNA viral Retrovirus Incorporacion de una version DNA completa del genoma RNA Papilomavirus Produccién de proteinas onco- génicas a partir del virus episé- mico EPIGENETICA ie Epstein-Barr Producci6én de proteinas onco- génicas a partir del virus epis6- mico Las alteraciones de tipo epigendtico son preponderantes en la elapa de ‘promocién de la carcinogénesis y las de tipo genético lo son tanto la-elapa Ge iniciacién como enlade progresion. in embargo, iaexclusividadderelacién entre etapa y mecanismo no existe.nistrarse en dosis muy eleva: das y en forma croniea, y algu nos virus de vida episomic: son capaces de desregular la actividad de los oncogenes ce lulares. El concepto se reduce aqueen laetapade promocion hay un aumento inducido del nimero de células iniciadas a partir de la division de una sola ya iniciada, con el consi- guiente incremento del riesgo de pasar a la etapa siguiente, Es posible que la etapa de pro- mocién no exista en ciertos casos especiales, como cuan- do se administra un agente mutagénico de alta eficiencia en dosis elevadas, donde el niimero de alteraciones gene- ticas iniciales aleanza para sobrepasar el control que pue- den ejercer los antioncogenes celulares. Sin embargo, la eta- pa de promocion es identifica- La evolucion convergente de distintas fam: de virus episémicos con DNA como material genético, les otorgé la misma capacidad para modular la expresién de los antioncogenes rb y p53 de las células humanas. ble en muchos tipos de lesio- hes premalignasen el hombre, incluidas las displasias, hiper- plasias, leucoplasias y adeno- mas. Como caracteristica dife- rencial de la etapa de promo- cion, puede mencionarse que Ja permanencia de la célula en ese estado requiere una esti- mulacin constante por parte del agente promotor, puesto que los cambios epigenéticos son en realidad reversibles y, por lo tanto, la etapa también loes. La tercera etapa recibe el nombre de progresion y se caracteriza por la aparicion de proliferaciones malignas de células con alteraciones gené- ticas, que incluyen la incorpo- racién de material retroviral completo o partes de algunos virus de DNA, grandes delecio- nes y reacomodamientos cro- mosémicos. demas, esta cta- pa debe su nombre a que exis te un continuo incremento de anormalidades cromosémicas ‘como consecuencia de la falla de los mecanismos de repara- cin del DNA debido a la des- controlada velocidad con que tiene lugar la division celular. El avance de la progresién se manifesta con la aparicion sucesiva de las caracteristicas Upieas de las célutas transfor- madas (earacter invasor, cre- cimiento metastasico, anapla- sia, tasa de division) que si bien son independientes entre si, cooperan para favorecer el crecimiento maligno. Las des- regulaciones en esta etapa in- cluyen lareexpresién de genes presentes solo durante la eta- pafetal ola produccion ectopi: ca de sustancias que se expre- san s6lo en algunos tejidos del adulto; ademas, la constante alteracién de la estructura ge- nética es una de las causas de la resistencia a las drogas an- tineoplasicas. La etapa de pro- gresion llega a su maxima ex- presion cuando las primeras células metastasicas comien- zan a diseminarse y afincarse en distintas partes del orga- nismo, lo que determina un mal pronéstico, En la etapa de progresién las alteraciones genéticas constantes producen resistencia contra las drogas antineoplasicas. Es necesario destacar que las etapas de iniciacion y pro gresion son consecutivas a al teraciones irreversibles, en tan. to que la etapa de promocion puede evolucionar a la progr sin como retroceder al estado de iniciacion. Debido a ello y también a su duracion, es Ia etapa ideal para intervenir en forma preventiva y evitar el desarrollo del can Aunque la solucion definiti va alin esta lejana, la com- prension de los cambios res- ponsables de la transicién er trelas distintas etapas desem- peiia un papel preponderante enel desarrollo de nuevas for- mas de terapia antitumoral Referencias International Journal of Cancer 56: 727-730, 194. Cancer 72 : 962-970, 1993, The FASEB Journal 7: 920-925, 1993. onechega 7Las células tumorales cambian de bando Las tendencias modernasen terapia antitumoral coinciden en que la mejor defensa en contra del cancer podria resi- dir en la capacidad del sistema inmune de reconocer las suti Jes modificaciones antigénicas que sufren las células neopla sicas. En ensayos empiricos, algunos de los cuales datan de hace 100 afos, lograron un cierto éxito en Ia remision de tumores a partir de la activa- cion inespecitica de la defen: inmunitaria tras la inocula- cion de toxinas bacterianas 0 mediante la inmunizacion es pecifica con células cancero- sas irradiadas. Sin embargo, los resultados nunca fueron tan concluyentes como para permitir una instauracion de finitiva de la vacunaeién en la terapia antitumoral, La pregunta que surge cuan- do se habla de estimular una respuesta inmunitaria protec- tora es gpor qué razon el orga- nismo no se defiende solo sien realidad el que una vacuna pueda funcionar demuest que el cuerpo tiene la capact dad de hacerlo? La causa de la fallida respuesta a los antige- nos “extrafios” del cancer se esta comprendiendo en forma progresiva a partir del deséu- brimiento de algunos de los hilos secretos de la trama que regula la actividad inmuntta- ria. Hoy se sabe que cuando el sisiema inmune se pone en contacto por primera vez con los antigenos tumorales, es decir, cuando aparecen las primeras células transforma- das que se replican sin con. trol, se desarrolla una interac- cion tumor-sistema inmuneque inclina la balanza inmunitaria en favor del tejido tumoral © oncolgia En situaciones normales las células presentadoras de anti- genos (CPA) exponen en su membrana péptidos antigéni cos unidos a moléculas del complejo mayor de histocom- patibilidad de Clase It (MHC- ID. Ello permitira su reconoci miento por los linfocitos T hel per (LTH), que se encargaran de desencadenar, propagar y mantener la respuesta inmu- nitaria protectora. De igual manera, existe la posibilidad de que las células cancerosas expresen en su superficie moléculas del MHC- II, porlo cual ellas mismas son capaces de presentar sus pro- pios antigenos a los LTH. Sin embargo, si un linfocito T en- tra en contacto con estas cél- las transformadas el resultado es una supresién de la res: puesta inmunitaria en lugar deunaactivacion. Estose debe a.una diferencia fundamental entre las CPA especificas nor: males y las células tumorale: Bn las primeras existen algu- nas moléculas coestimulado- ras, como la proteina de su- perficie B7 que se une a los receptores CD28 0 CTLA-4 de los linfocitosT, cuya presenci es imprescindible para la ob- tencién de una respuesta in munitaria protectora. En el caso de las células cancero sas, donde la B7 esta ausente, el contacto con las célulasT no solo es ineficiente para producir inmunidad, sino que, ademas, induce el desarrollo de linfoci- tos T supresores que leva a la aparicion detolerancia. Deesta manera se explica porqué el organismo falla muchas veces en repeler el cancer en forma natural, ya que es el propio tumor el que pone en juego este mecanismo de “autode fensa” responsable de la tole: raneia inmunitaria que favo: rece su propio crecimiento. alas Si fuera posible forza células canceros: las moléculas coestimulado- ras, tipicas de las CPA. se po dria revertir el fenémeno de tolerancia inducido por el tu mor. Varias tentativas logra: ron remisiones tumorales en modelos animales, en los que. mediante ingenieria genética, se introdujo el gen de la mol cula B7 0 el de diversas citoct nas en células neoplasieas. La tecnologia de recombinacion del DNA permite de este modo seleccionar las proteinas coe: timuladoras conocidas pa luego introducirlas en las cé lulas de un paciente; sin em- bargo, el conocimiento insuli- ciente del mecanismo de regu- lacién inmunitario hace pen sar que atin pueden existir moléculas que no fueron aisla. das 0 producidas por clona. cion —necesarias para la esti- mulacion— cuya falta podria ser causa de fracasos terapeu ticos. Un caso notable ‘omo una ingeniosa solu clon a estos posibles proble- mas, un grupo de investigado res adopto la técnica de fusion celular (hibridomas). clesarro: ada por Kholery Milstein para la fabricacién de antictierpos monoclonales, para obtener una célula con todas las es tructuras de membrana nece- sarias para provocar una res puesta inmune protectora Bllos partieron de células de hepatoma de rata (HR) y las mas potentes CPA conocidas.os linfocitos Bactivados (LBA). Ambos tipos celulares perte- necian a ratas con perfiles si milares de antigenos de histo- compatibilidad. Los LBA fue- ron extraidos del bazo de una deellas, tras unaestimulacion previa con seroalbumina bovi- na en adyuvante de Freund. Una vez aislados los dos tipos de eélulas, se procedié a fusio- narlas por medio de polietilen- glicol (PEG), con lo cual st obtuvo un 40% de “hibrido- mas” (HR-LBA) que luego se purificaron con la ayuda de anticuerpos monoclonales. El ensayo incluy6 animales sometidos diversos protoco- los: 1) control positive. fueron inyectados con HR, que desa- rrollaron tumor hepatico y nin- guno sobrevivi6: 2) control ne- gativo, que no desarrollaron tumor: 3) animales inyectados con HR-LBA, que tampoco pre- HIBRIDOMA. fae lal sentaron tumores; 4) animales inyectados con HR-LBAy luego con HR, que en un 100% resul- taron protegidas del desarrollo tumoral; 5) animales inocula- dos con fragmentos de tumor HR, que desarrollaron tumor hepatico y murieron; 6) igual que 5, pero tratados con poste- rioridad con HR-LBA, delosque sobrevivid 80%. Los resultacos deesteexperimento indican que el hibridoma se convierte en un fuerte agente inmunogénico especifico para el tumor que le dio origen, que es capaz de es mularrespuesta tanto mediada por células como por anticuer- pos; también se observé que los tumores avanzados pueden en alguna medida resistir el trata- miento, mientras que los inci- pientes son muy sensibles, por Jo que se estima que el periodo de insercién del tumor influiria en el resultado terapéutico, Disposicion de moléculas inmunitarias en la superficie celular, Una célula tumoral (HR) posee en su superficie moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, con las que realiza una presentacin de los ‘utoantigenos que redunda en el desarrollo de tolerancia hacia el tumor, en tanto que lun hibrieloma (HR-LBA) obtenidlo con esa misma cepa celular y linjocitos B activados puede realizar wna presentacion Inmunoactivadora. Referencias: HR-LBA, hibridoma; TCR, receptor det linfocito 7. Esta técnica podria ex trapolars humanos| siempre y cuando se lograra obtener hibridomas esta- bles. La metodologia es sen- cilla y su aplicacion depen- deria en gran parte de as gurar que los hibridomas no den origen a nuevos tumo- res, con lo que se complica- ria el cuadro del paciente. Este tiltimo factor no debe to marse a la ligera, puesto que existe el antecedente de la pro- duecion de anticuerpos mono: clonales en ratones. donde la inoculacion intraperitoneal de hibridomas da como resultado una amplia proliferacién de ellos en lugar de otorgar inmu- nidad, Con todo, esta técnica no deja de ser una propuesta valida para continuar una li- nea de investigacion en la que deberan tomarse recaudos adecuados antes de iniciar en- sayos clinicos. Referencias Science 263 : 518-520, 1994. Biotechnology 11: 1117-1120, 1993, anecogs 8Sarcoma de Kaposi asociado con sida El sarcoma de Kaposi (SK) es el tumor que con mas fre- cuencia se asocia con el sida. Las estadisticas mas re- cientes realizadas en los Center for Disease Control (CDC) en ‘Atlanta, Georgia, (EE.UU,) in- dican que 17% de los pacientes con sida tienen SK, pero es probable que esta tasanoinchi- yael total de pacientes con sida que eventualmente lo desarro- lan. Mientras que la forma clasi- cadel SKen general se presen- ta como una lesion cutanea relativamente indolora, asocia- 10 onoga Corte histologico de un Sarcoma de Kaposi, que es el tumor que més frecuentemente se asocia con el Sida. do con el sida presenta una mayor variedad y sigue un curso clinico mas agresivo. Ademas, en contraste con la forma clasica, que se presenta principalmente entre la pobla- cion de mayor edad, 95% de todos los casos de SK asoctado con sida, diagnosticados en los EE.UU., aparecen en varones Jovenes homosextiales con una Origen de los avatares del protagonista de la pelicula Filadelfia, esta neoplasia maligna se asocia con mucha frecuencia al sindrome de inmunodeficiencia adquirida y su tratamiento contempla varios puntos de ataque. edad promedio de 37,7 anos. Conescasa frecuencia el SK también afecta a otros grupos de riesgo de sida, lo cual sugie- re que ademas del HIV pueden estar involucrados otros facto- res deriesgo, relacionados con el estilo de vida, en la patoge- nia de la enfermedad. El ha- lazgo de una lesion asintomé- tica de SK puede constituir la forma de debut del sida en individuos aparentemente sa- nos. La mayoria de los pacientes con SK presentan la enferme- dad confinada a Ia piel. Sin embargo, en ocasiones los pa- cientes estan libres de lesio- nes cutdneas 0 mucosas y el diagndstico de SK se hace so- bre la base de la biopsia de ganglios linfaticos de tamano aumentado 0 cuando se eva- Ian los sintomas en el nivel visceral, como en el pulmon y el iracto gastrointestinal. Los problemas clinicos oca- sionados por el SK pueden ser debilitantes, aunque en gene- ral noson fatales de por si. Las lesiones visibles producen confrecuencia una segregacion social mas imporiante que aquellaa la que son sometidos otros enfermos de sida. El compromiso de los linfé- ticos dérmicos, en particular en el area periorbitaria, extre- midades inferiores y genitales, puede conducir a una marca- da tumefaccion local y males- tar, complicados con frecue cia con rupturas de la piel y celulitis bacteriana. En los pies, los nédulosy las lesiones infiltrates pueden producir dificultad en la marcha. Los nédulos en el paladar duro y blando, en la faringe y en las encias, no obstante que es fre cuente que sean asintoma cos, pueden obstruir o interfe- rir en la alimentacion y el ha- bia ‘Cuando se buscan en forma sistematica, pueden documen- tarse lesiones en la totalidad del tracto gastrointestinal en mas de 50% de los casos. Los sintomas gastrointestinales son raros, aunque en algunos pacientes pueden presentarse hemorragias debidas a lesio- nes de SK ulceradas, color 0 diarrea (a menudo son dificiles de atribuir directamente a la presencia del SK, en la medida en quecon éste pueden coexis- tir otras infecciones o estados de malabsorcién). Tambien se informaron obstrucciones del vaciamiento gastrico y entero- patias con compromiso del in- testino delgado. EISK que alecta la traquea, el arbol bronquial, el parén- quima pulmonary la pleura se observa con frecuencia como una complicacién de la infec- clon por HIV, El SK pulmonar puede ser gravemente debil tantey provocar la muerte con rapidez. Aunque algunas ve- ces se detect en pacientes asintomaticos, el compromiso pulmonar por lo general se presenta con disnea, derrame pleural y, en forma ocasional, hemoptisis. El aspecto radio- logico del SK pulmonar puede asemejarse a una neumonia intersticial difusa, con el ha- azgo frecuente de aumento de tamaio de los ganglios lin. fAticos locales. En la autopsia, cualquier organo de la economia puede estar afectado por el SK: higa do, bazo, pancreas, rinones suprarrenales, testiculos, co. raz6n, mesenterio, superficie peritoneal, epididimo, hueso, médula ésea, vejiga y vesicula biliar, Estadificacion Elsistema de estadificacion desarrollado para el SK clasico ¢s inadecuadio en la forma aso: ciada con sida. Para esta va- riante es bastante dificil desa- rrollar un sistema de estadifi- cacion con utilidad clinica y aceptacién general que se co rrelacione con la tasa de su pervivencia. Tal sistema pue de que fuera util si se basara en la estratificacion de los pa-~ cientes por grupos de pronés- tico, para comparar diferentes abordajes terapéuticos Los sistemas de estadifica- cidn de los SK asociados con da se basaron en cuatro ca- tegorias de pacientes, de acuer- do con la extension de las le- siones cutaneas y la presencia oausencia de compromiso ceral 0 de los ganglios linfati- cos. El siste- Sistema inmune (D) Enfermedad sistémica (S) Sin sintomos B."* Estado general > 70 (kamofsky). Buen pronéstico (todas las siguientes) Confinado a la piel 0 ganglios linfaticos © SK con mi ‘enfermedad oral", (Células CD4 > 200 por pL. Sin historia de IO 0 aftas. Clasificacién recomendada para SK ‘asoclade con as ug + Enfermedad oral minima es SK no gangllonar confinado al paladr. Los sintomas 8 son fiebre inexplicada, sudores noctunos, pérdidas de peso involuntarias > 10% 0 diated persistente durante més de 2 semanas, Mal pronéstico (alguna de las siguientes) Edema asociado con et tumor 0 uiceracién: Sk oral extenso: SK gastrointestinal: 8k en otra viscera no ganglionar Célulos CD4 < 200 por pL. Historia de IO o attas. Presencia de sintomas B. Estado general < 70, Otras enfermedades relacionadas con el sida (Por ejemplo. enfermedad neurol6gica, linfoma), ma de estadi- fieacion_pro- puesto por Krigel y col. en 1983, se aplicéalosSK asociados al sida, alas for- mas clasicas deseriptas conanteriori dad y a las formasatrica- nas, Sin em- bargo, con este sistema la mayoria de los pacientes con SK y sida se incluyen sélodentrode dos de los cuatro. gru onotog 11pos, y los que presentan com promiso de ganglios linfaticos (por lo general considerados como un grupo de buen pro: néstico) inicamente se clasifi can en el mismo estadio (tt!) que los de compromiso cuté neo diseminado. Elsistema de estadificacion ideado por Mitsuyasuy Gloop- man fue disefiado en forma especifica para la clast de los SK asociados con sida te sistema permite una dis: tribucién mas equilibrada de los casos, de acuerdo con la extension del tumor y la pre- sencia (B) 0 ausencia (A) de sintomas sistémicos (fiebre de origen desconocido, pérdida de peso, sudores nocturnos) 0 infecciones oportunistas pre- vias (10) Enel analisis de un nimero de variables pretratamiento, medidas en 70 pacientes con SK que recibieron interferon alfa, el estadio del tumor no permitié predecir Ia respues- a, mientras que la ausencia de sintomas sistémicos y IO previos fue un importante co- rrelato de regresion del tumor. Vadhan-Raj y col. identifi- caron una respuestaa la prue- ba cutanea de hipersensibili dad retardada intact en- os relativamente altos de lin- focitos y eélulas CD3 y CD4: clevada relacién CD4:CD8: preservacion de la respuesta proliferativa linfocitaria in vi- {ro a varios mitégenos y anti- genos microbianos, y la au- sencia de actividad interferon alfa acido-labil circulante como factores significativamente asociados con mejores proné licos. Se sugirié que la estadi- ficacion tumoral del SK (I-IV), pese a proporcionar informa- cion descriptiva, no agrega sig- nificacién alainformaci6n pro- nostica proporcionada por el ntimero de CD4, los sintomas desida ola historia de la infec- 12 oncologa Los trastornos clinicos que ocasiona el sarcoma de Kaposi pueden ser debilitantes, aunque en general no son fatales de por si. Krown y col. propusteron hace poco un sistema de esta- dificacion que incluia tres va- riables: la extension del tumor (1), el estado del sistema in- mune (I), determinado por el recuento de células CD4, y la severidad de la enfermedad sistémica (S). Los pacientes se clasifican como de “riesgo bue- no” (puntaje 0) 0 de “riesgo importante” (puntaje 1) para cada variable. Este sistema es similar al denominado tumor- nédulo-metastasis (TNM) de uusocomiin para clasificar otros tumores. Con su utilizacion, un paciente con SK restringi- do a la piel, un recuento de células CD4 de 150 por ul y antecedentes de muguet se cla- sificaria como Ty1, §,- ‘Tratamiento del SK asociado con sida La quimioterapia y la radia- cién, abordajes terapéuticos muy efectivos para las formas clasicas de SK, presentan in- convenientes cuando se trata de pacientes con SK y sida Pese a que la inmunosupre- sion inducida por quimiotera~ pia es importante, no hay da- tos que demuestren una tasa mayor de infecciones oportu- nistas en los pacientes trata- dos con quimioterapia que la previsibleen pacientescon sida y similar mal pronostico no iratados. Las estrategias de tratamiento del SK asociado con sida deben tener en cuen- ta que es frecuente que el tu- mor se presente en pacientes con otras infecciones y con una reserva de médula 6sea disminuida. El conocimiento de la patogenia € historia n: tural de la enfermedad, a: como la comprension de los limites de la terapia, conduci- ran a los oncélogos a desarro- llar un tratamiento individual ala medida de cada paciente. Se observ6 que los pacien- tes con tumores de crecimien- to rapido y descenso del r cuentodecélulas CD4.son mas propensos a desarrollar una 10 en el futuro inmediato: en forma reciproca, los pacientes con SK que desarrollan na 10 son mas propensos a una ace- leracion de la progresion del tumor. Esta es la raz6n por la cual esos pacientes requieren eldesarrollo demedios coadyu- vantes de tratamiento que mejoren la inmunidad celular yprevengan la aparicién de 10. La prioridad la tiene el tra- tamiento de los problemas mas urgentes que afecten la vida del paciente. En algunos, so: bre todo en los que tienen sin- tomas respiratorios por com- promiso pulmonar, el SK pue- de ser directamente mortal, por lo que esta indicada la rapida reduccion del tumor. Puede no estar indicado el tra- tamiento de las lesiones asin- tomaticas indoloras; no obs: tante, si se decide llevarlo a cabo, el tratamiento del SK no debe comprometer el de la 10 reversible. ‘Aun en ausencia de una amenaza para la vida, muchos pacientes con SK requieren paliacion desussintomas. Para otros la indicacién principal de tratamiento puede ser cos- mética o emocional. Para mu- chos pacientes las lesiones viGuia para el tratamiento del SK asociado con sida 1. Establecer el diagnéstico 2. Definir problemas y prioridades 3. Determinar extension y rapidez de la progre- sién de la enfermedad 4. Tratar las enfermedades reversibles 5. Determinar la disponibilidad y aceptacién de la terapia de investigacién 6. Rapido tratamiento antitumoral de las lesio- nessintomaticaso que afectenia vida delpaciente 7. Terapia sistemica para las lesiones dispersas © rapidamente progresivas 8. Elecci6n del régimen que presente la menor toxicidad posible 9. Proporcionar informacién y soporte para el Paciente, la familia y otros individuos de su entomo. sibles de SK son un continuo uerdo de su diagnostic de sida, Es necesario tener siem- pre presente la importancia de los cuidados de mantenimien- to, incluida la paliacion del dolor, elsostén nutricionaly la atencion a las necesidades psicologicas y de bienestar social del paciente. Las lesiones de aspecto de- sagradable en la cara oen otras partes expuestas del cuerpo pueden tratarse con terapeu- tica local. La paliacion puede obtenerse con electrocauteri- zacion, esciciones quirtirgicas locales y, en algunas oportu- nidades, con inyecciones in- tralesionales de agentes qui- mioterapéuticos como la vin- blastina y la vincristina. La crioterapia con nitrogeno li- quido t6pico puede ser itil para remover pequenas lesiones tumorales superficiales. El tratamiento paliativo del SK también puede ser apro: piado en pacientes que reci ben tratamiento antibiotico por 10, cuando la mielosupresion —debida a una quimioterapéu- tica mas agresiva que puede ser mas efectiva en el control del tumor— comprometa el tratamiento antibidtico. El de- sarrollo de nuevos agent comolos factores de crecimien- to hematopoyético, para la co- rreccién de las citopenias in- ducidas por citotéxicos, anti- viralesy antimicrobianos, pue- de conducir ala posibilidad de la administracién simultanea de varias drogas mielosupre- soras en estos pacientes. Terapia radiante En el SK clasico la terapia radiante es con frecuencia un tratamiento efectivo y de largo aleance para la enfermedad localizada. Las mejores res- puestasse obtienen con la irra- diacion de campos extensos y hemicuerpo usando las téc cas de TSEB (total skin electron beam) 0 SSEB (subtotal skin electron beam) La limitacién de la terapia radiante en pacientes con SK asociado con sida es la relati- vamente breve respuesta y la eseasa tolerancia de la piel y las membranas mucosas a la radiacidn. Sin embargo, la te- rapia radiante puede propor cionar una buena paliacion sin toxicidad sistémica, con parti- cular utilidad en lesiones de la cara, lesiones inmanejables orofaringeas y gingivales, no dulos dolorosos (como los del pie) y en algunos casos de ede ma periorbitario o de extremi dades inferiores. Quimioterapia La decision de instituir qui mioterapia sistémica para el SK en pacientes con sida debe hacerse con cautela, debido a que un mayor compromiso del ya defectuoso sistema inmune puede tornar a estos indivi duos mas vulnerables aun a las complicaciones infecciosas, La terapia se individual para la situacion de cada pa ciente Para la enfermedad muco- cutdinea de progreso rapido 0 diseminada, 0 cuando el tu- mor compromete la funcion de Organos vitales como el pul- mén, la quimioterapia suele inducir una rapida regresion del tumor y ello puede salvar una vida. Entre las drogas que se mostraron mas efectivas como agentes simples 0 como parte de regimenes combina- dos estan la bleomicina, la doxorrubicina, el etopésido, la vinblastina y la vincristina Los ensayos con la combi- nacién de quimioterapia y zi dovudina (AZT) sugieren un sustancial aumento de la tox cidad hematica con estos regi- menes. Puede ser posible un papel mas importante para la quimioterapia si la toxicidad hemética puede minimizarse mediante el uso de factores de crecimiento hematopoyético. Referencias American Journal of Epistemology 139: 362-368, 1994. American Journal of Epidemiology 138 : 256-265, 1993, Cancer 72: 2260-2265, 1993. nook 13Linfocitos B: un arma de doble filo La transfusion de células B puede convertirse en una técnica de primera linea para evitar el rechazo de trasplantes. Los mecanismos utilizados porel sistema inmunitario para lograr una respuesta de acti vacion y proliferacion linfoci- taria tienen un alto grado de rutas que llevan al desarrollo de toleran- cia y anergia. las cuales tien- den a impedir la aparicién de actividad autoinmune. similitud con Ia presion inmunita En fechas recientes se co- menz6 a bosquejar un mapa . de los caminos que proceso de estimulacién y de- Si bien humerosos elementos atin se encuentran en el campo de las teorias, la importancia de es sigue el tos conocimientos concentra la atencin de muchos grupos de investigacion. Uno de los aspectos en los que mas se ha avanzado es la comprensién de la relacién existente entrela presentacion de antigenos y las ulteriores manifestaciones del sistema. Es conveniente recordar que la expresion “presentacion de antigeno” indica la participa. cion de una célula capaz de procesar una proteina, o sea, clivarla en pequefos péptidos para unirlos a moléculas del complejo mayor de histocom- patibilidad (MHC) las cuales los ubican linfo El tipo de célula presentadora, la presencia de moléculas coestimuladoras y el estado de madurez de tos linfocitos T se combinan para definir el tipo de respuesta del sistema inmune. TIPOS LT inmaduros LT maduro LT maduro CELULARES virgen con memoria APC tolerancia inmunidad LT maduro (delecién) (activacién) con memoria linfocito B tolerancia tolerancia LT maduro (delecién) {inactivacién) con memoria 14 oncdloga n la membrana De este modo, una enta en su superti un fragmento del antigeno rodeado de un entorno protei co propio; esta forma de sicién es imprescindible, pues: toque un linfocitoT, especttico para un péptido, no podra re- conocerlo si no esta presenta- do en forma adecuada. La es pecificidad del linfocito esta determinada por la estructura del receptor del linfocito T (LTR), el cual se une al comple- jo péptido-mole dora. Hasta aqui los caminos de la estimulacion y de la de presion inmunitarias no se diferencian, ya que los dos re- quieren una union del LTR del to con un péptido pre sentado en el entorno de una molécula del MHC ja presentaLas diferentes respuestas que pueden obtenerse de la interaccion entre los elemen tos del sistemason: 1) lacélula Tnoes estimulada lo suficien- te y permanece indiferente, 2) el estimulo es adecuado para la proliferacion y activacion y Al ser estimulados, los linfocitos T virgenes pueden tomar dos caminos: respuesta inmune o tolerancia. 3) lacélula Tes deprimida y se “apaga’. La tltima posibilidad ¢s la que corresponde al desa- rrollo de tolerancia y anergia. Los elementos conocidos que determinan la respuesta final son: 1) el estado de madurez de las células T; 2) el tipo de célula que presenta el antige- noy 3) la presencia o ausencia de sefales coestimulatorias. Los linfocitos pueden ser inmaduros y maduros. Los primeros se encuentran pre- sentes en la etapa fetal y en el timo en la adultez; una esti- mulacién es para estos linfoci- tos una sefal mortal que con ducealla delecion y pérdida del clon. Esta respuesta es logica pues en la etapa fetal los tini- os antigenos presentes son los propios, a los cuales el individuo debe hacerse tole- rante. Los clones linfocitarios que no fueron estimulados sobreviven y se convierten en linfocitos maduros (LT madu- ros). Estos se encuentran enla categoria de “virgenes” hasta que tina estimulacién los in- duce a proliferar para dar orl- gen una respuesta inmune completa, con la aparicion de Infocitos T de memoria (LT memoria) Sin embargo, no toda esti- mulacién de un LT maduro virgen conduce a su activa- con, algunas pueden apagar- loy generar tolerancia; que se dé una u otra posibilidad lo determinan las condiciones de presentacion antigenica. Si el antigeno es expuesto al LT vir- gen por células cuya funcion es presentar antigenos (APC) —como las células dendriti- as, que generan sefiales coes- timulatorias adecuadas (inter- leucinas, proteina B7)—, tie- nen lugar la proliferacion y activacién inmunitaria, En cambio, si la célula que pre- senta el antigeno es un linfoci- to B, la interacci6n culmina con el apagado del LT virgen. La diferencia esta dada por la incapacidad del LB para pro- ducir moléculas coestimulato- rias. La situacién es diferente si se trata de células T de me- moria, 0 sea aquellas que pro- vienen deun clon previamente estimulado, puesto que en este La presencia de moléculas coestimuladoras durante la presentacién antigénica produce la activacion de los linfocitos T maduros virgenes. caso tanto las APC como los linfoeitos B inducen la prolife- racién clonal, Lainduccién detolerancia a partir de las células B sélo es posible si el individuo nunca fue expuesto al antigeno en cuestion, ya que la manifesta cién de tolerancia requiere la ausencia de los LT memoria. Esta interrelacion explica la tolerancia de zona alta y ba} cuando un antigeno ingre enminimas cantidades su des. tino es ser capturado por célu La transfusion de linfocitos B induce tolerancia en individuos que no fueron inmunizados con anterioridad. las B especificas, ya que sus inmunoglobulinas de super! cie son miles de veces m: eficientes en localizar el anti eno para su posterior proce- samiento que las células den- driticas. Como la presentacion se realiza en condiciones que generan tolerancia en los LT vingenes, se desarrolla toleran- cia de zona baja. Siel antigeno ingresa en dosis masivas, pue- de ser capturado por las célu- las dendritieas pero también por cualquier linfocito B en forma inespecifica (por su ca- pacidad fagocitica), y, debidoa que éstos son mucho mas nu. merosos que los dendrocitos. es mas probable que alcancen primero a los LT virgenes, con un resultado neto favorable a la inducci6n de tolerancia (e zona alta). La inoculacion de dosis intermedias de antige- nos conduce a su presenta- cion por linfocitos B especif cos, pero también por eélulas i$ que, al superar en mimero a los primeros, origi- nan un saldo a favor de la onoxoga 15a yh LAND iricciet Cuanelo un linfocito B presenta un antigeno, a respuesta depende del tipo de linfocito T-con el que interactia; sies un LT maduro virgen, se desarrolta tolerancia: en cambio, si et linfocito pertenece ala clase T de memoria se produce ta activacion y proliferacién del clon. activacion de los linfocitos T virgenes. Estos descubrimientos ex- plican porqué una transfusion sanguinea de donante arecep- tor disminuye la probabilidad de rechazo en los trasplantes de organos. En la sangre hay numerosos linfocitos B que en su superficie presentan anti- genos propios del individuo; estos tiltimos forman parte del sistema de mantenimiento de laautotolerancia. Debidoaello, una transfusion previa desan- gredel donante sirve para apa- 16 nega aS x gar algunos LT vingenes capa- ces de provocar el rechazo del tejido u 6rgano trasplantado. Estos hechos fueron compro- bados por trabajos llevados a cabo en ratones hembra, alas cuales se les inyectaban célu- las B purificadas (para evitar la presencia de APC) de ma- chos de la misma cepa; des- pués cuando se las intento inmunizar con el antigeno H-Y (especifico de los machos), se observé una incapacidad de respuesta que permitia la acep- tacion de un injerto epitelial de los machos. En cambio, cuan- do las hembras fueron inocu- ladas con el antigeno H-Y an- tes de recibir la transfusion de linfocitos B, en todos los casos se produjo el rechazo del injer- to. El ultimo protocolo corres- pondea unainmunizacién; los LT virgenes se activaron y pro- dujeron LT con memoria que alinteractuar con los LBtrans- a de memoria fundidos proliferaron nueva- mentey provocaron el rechazo del trasplante. Sobre la base de estos ha- llazgos se espera encontrar un procedimiento que permita re- ducir en forma importante « frecuencia del rechazo en im- plantes de 6rganos. Referencias Journal of Experimental Medicine 179: 1205-1214, 1994. Molecular Carcinogenesis Vol 8, N? 3: 177-185, 1993. Science 258: 1156-1159, 1992, 251: 1225-1228, 1991 The Faseb Journal 6: 2836-2842, 1992.Prevencion: la mejor medida en el cancer de ovario Aunque se han logrado importantes avances en el tratamiento de esta enfermedad, sigue siendo prioritario prevenirla y disminuir los factores de riesgo. El cancer de ovario es la cuarta causa de muerte por tumor en la poblacién femeni- na de casi todo el mundo. Afec- taen particular amujeres pos- menopausicas y las nulipara ena tercera década dela vida, y representa la mitad de los cAnceres genitales femeninos. La raz6n de la alta mortalidad de este tumor se debe a la ausencia de sintomas que lo delaten durante los primeros estadios. Alrededor de 70% de las mujeres afectadas se pre- sentan con un tumor de grado avanzado que ya ha invadido las estructuras vecinas y Mega a la superficie peritoneal del abdomen superior este estadio es dificultoso su trata- miento quirargico radical y muchas pacientes sélo desa- rrollan una respuesta parcial a la quimioterapia. La transformacién maligna de las células epiteliales del ovario se relaciona en forma directa con la ovulacién inin: terrumpida; porlo tanto, aque- las mujeres nuliparas o con tuna sola concepcién luego de los 35 anos tienen mayor pro- babilidad de desarrollar estos tumores. Por el contrario, en aquellas que han procreado, sobre todo antes de los 25 afios, o en las que usan en forma habitual anticoncepti vos orales la probabilidad es menor. Pero el grupo de mayor riesgo se integra con aquellas mujeres que poseen antec dentes familiares cle cancer de ovario. Hay al menos dos sin- dromes de cancer de ovario hereditario bien estudiados: el sindrome de cancer mamario- ovarico, caracterizado por una predisposicion familiar here- dada mediante patrones auito- sémicos dominantes, prove- nientes tanto del padre como de la madre, y el sindrome de Lyneh Il, de transmisién here- ditaria similar al anterior pero con una tendencia a desarro- ar céncer de ovario, de endo- metrio y decolon sin poliposis. En estas pacientes con fuerte tendencia familiar al desarro: lo de canceres de ovario, el manejo tipico consiste en revi- sfones periédicas y la conside- racion de la ooforectomia pro- filactica después de los 35 Los sintomas mas comunes del cancer de ovario estan re- lacionados con los que ocasio- na su extension fuera de la pelvis e invasion de otras es- La sensacion de edad y plenitud abdomi- nal debidas a la ascitis ¢ im plantes tumorales peritonea Jes son sintomas bastante co- munes que por lo general Ile van a la consulta. Bn forma ocasional el tumor se descu- bre durante examenes en bus- queda de una presunta herni hiatal o trastornos en la vesi- cula biliar; también cuando durante una palpacién pelvia~ na culdadosa, en una mujer premenopausica, se percibe una masa ovarica 0, en una posmenopausica, se palpa un ovario. Algunas pacientes con tumor en los primeros esta dios refieren dolor en la pelvis que se debe a torsiones inter- mitentes del ovario. Puede pre- sentarse signologia para neoplasica, como hipercalce- mia, degeneracién cerebelosa. queratosis seborreica ocoagu laci6n intravascular crénica ‘Cuando se detecta unamasa pelviana corresponde efectuar una ultrasonografia, de prefe encia por via vaginal, pues se comprobé que este estudio es mas sensible que la tomogra fia computarizada. Los quis tes benignos aparecen como masas tinicas, de estructuras onodloga 2simples y sin ecos internos. mientras que los tumores ova- ricos se revelan como masas poliquisticas complejas. Otro estudio indicado es la determi nacion de CA-125, antigeno que en 80% de las pacientes con cancer de ovario presenta niveles elevados, por lo que su deteceién contirmaria el diag nostico en aquellos casos en que se ha detectado clinica mente una masa pelvianay los hallazgos_ultrasonograficos son sospechosos. Sin embar- g0, noes ittil como tinico para- metro ya que los niveles eleva dos de CA-125 tambien se pre- sentan en otro tipo de tumo- res, como los de mama, pul mon y los gastrointestinales, 0 en quistes benignos, endome- triosis, durante la menstrua- cién y en el embarazo. Por lo tanto, el resultado positive de este procedimiento no garan- tiza la presencia de cancer de ovarioy una determinacion que dé como resultado valores nor- males no permite descartar la cirugia, Sibienel cancer de ovario se inicia en la pelvis, se considera una enfermedad abdominal y la atencion no debe limitarse solo a la cavidad pelviana. El tratamiento de eleccién pri- maria sigue siendo el quirargi co (histerectomia total, anexec: bilateral y omentecto: con especial énfasis en la aspiracion dela ascitis, si exis- te, 0 en los lavados peritonea les en la region subfrénica, las goteras parietoclicasy elsaco de Douglas, con el propos de hallar células neoplasicas. El hallazgo de citologia positi- vaenel resto del abdomen —lo cual depende de la conducta posquirtirgica, del tumor resi- dual, y el grado y tipo histol6: s de gran trascen- ya que las pacientes que en un primer momento fueron clasificadas.con un gra- do de tumor menor pueden, 22 garage luego de la cirugia, ser reclasi- ficadas en otro estadio supe- rior. De considerarse necesa- rio, con la paciente ineluidaen el esquema concebido por los ginecdlogos para el cancer de ovario, se decide si como com- plemento del tratamiento qui- rurgico se encara una terapia radiante 0 quimica, 0 ambas. A continuacién se detalla la clasificacion propuesta por la FIGO (Federacion internacional de ginecologia y obstetricia) correcta en la anterior expe- riencia quirtirgica; 2) evalua. cién del efecto de la quimiote- rapia en pacientes con trata. miento estandar 0 algtin pro: cedimiento de investigacion y. 3) evaluacién de pacientes cli- nicamente libres de enferme- dad, nego que recibieran un tratamiento quimioterapico que se considerd suficiente para presumir que estain libres de recurrencia y. de esta for ma, poder suspender la tera- Alopostvos GRADO I: tumor lnitad alos ovaios Us un ovari, sin asc, cépsula infact ambos ovarios, sin ascitis, copsula intacta, 1 csula rota, tumor supericl, lavados pertoneceso acs GRADO Il: tumor ovérico con extension pelviana, IIA: extension al dtero o 0 las trompas. IIB: extensién a otros érganos pelvionos (en eo vagina). UIC extensién pelviana mis los hallazgos espec cads para IC. NB: depésios de hasta 2 cm, GRADO III: tumor fuera dela pelvis o con ganglos postive. Ih siembra microscipca fuera de la pes. IIC:depbsitos de mas de 2 cm o ganglos posiivos. pleura GRADO IV: metastasis distancia, indido el parénquima hepético De esta clasificacion se des- prende la importancia del la- vado peritoneal y del estudio citologico de la ascitis, si la hublere, ya que, de hallarse células neoplasicas en esos estudios, una paciente con grado IC podria ser reclasifica- dacomo IIC con distinto trata- mientoy pronéstico. Una prac tica bastante difundida es la segunda observacién (second look), una laparotomia postra- tamiento que tiene tres indica- ciones principales: 1) rescate de pacientes que probablemen- te todavia tengan su enferme- dad focalizaday no se las haya clasificado 0 tratado en forma pla. El second look por lo gene- ralesta precedido de una lapa- roscopia para descartar una diseminacién miliar no detec- table clinicamente; si ésta se constata, la laparotomia se torna innecesaria ya que debe continuarse con Ia quimiote- rapia, pero una laparoscopia negativa no invalida la repeti- cidn de la laparotomia. La radioterapia tiene el in- conveniente de sus muchos efectos colaterales, porque la zona a irradiar tiene campos y voliimenes muy grandes. Ha- bitualmente surgen problemas porque en el abdomen hay 6r- ganos de distinta sensibilidad.‘demas, debe tenerse en cuen- ta que la radioterapia puede tener un efecto isquémico y producir una vasculitis que impida la Ilegada de los agen- tes quimioterapéuticos. Tam- bién debe considerarse que las estadisticas demuestran que el simple agregado de irradia- cién pelviana no ha modifica do la supervivencia. Por otra parte, hay que teneren cuenta que 20% de los tumores de ovario son disgerminomas y 15% tumores malignos de la granulosa; éstos son netamen- te radiosensibles, incluso con bajas dosis, de alli la impor- tancia de determinar el tipo histolégico. Puede emplearse como tinico tratamiento en los canceres inoperables, cuando no es posible utilizar la qui- mioterapia o como terapéutica paliativa. A su vez, puede ser externa —aplicada sobre la pelvis 0 el abdomen total (se irradian las cipulas diafrag- maticas)— 0 intracavitaria, administrada mediante la co- locacion de is6topos radiacti- vos dentro de la cavidad abdo- minal. En cuanto a la quimiotera- pia, en algunos casos cuando los tumores estan netamente confinados al ovario, con la capsula intacta, sin tumor superficial niascitisy eitologia negativa por lavado abdomi- nal, la conducta es expectante y s6lo se aplica en las recidi- vas. En cambio, en todos los otros casos se la administraen forma sistematica. En general seemplean combinaciones que incluyen analogos del platino, como el cisplatino 0 el carbo- platino. Los resultados han sido excelentes, sobre todo en pacientes con grados IA 0 IB, con menor respuesta en los otros estadios. Lamentable- mente, la mayoria de las pa- cientes que se presentan a la consulta tienen tumores de grados III 0 IV. El carboplatin Las estadisticas demuestran que muchas mujeres creen erréneamente que los anticonceptivos orales pueden producir cancer. asociado con la ciclofostamida ha demostrado tener mejores efectos y menos complicacio- nes secundarias que el cispla- tino, que produce nduseas, toxicidad renal, neuropatias periféricas y ototoxicidad. Probablemente lo enuncia- do hasta aqui, lugar comin de todos los tratados y revistas de ginecologia, genereen el lector la pregunta de qué hacer, en- tonces, frenteal cancer de ova rio si los pronésticos sobre su tratamiento son tan sombrios Es posible que en el futuro, sobre a base del enorme avan- ce producido con la aplicacion combinada de quimioterapi- cos, las pacientes con tumores en estadio avanzado puedan someterse a tratamientos qui- niirgicos seguidos de quimio- terapia y quizds algin otro procedimiento que mejore los pronésticos. Por el momento la mejor forma de luchar con- tra esta enfermedad es, como en muchas otras, mediante la prevenci6n primaria y la d minueién de los factores de riesgo, Se sabe que la mas impor- tante funcién de los anticon- ceptivos, norelacionada con la concepcién, es la proteccion contra el cancer de ovario. La esterilizacion tubaria también es una defensa efectiva contra este cancer. Se desconocen los mecanismos por los cuales se lleva a cabo esta accién pro- tectora. Es posible que se alte re el flujo sanguineo al ovario. Sobre la base de un “sindrome posesterilizacién tubaria” se han desarrollado numerosos estudios, pero los resultados acerea del flujo ovarico, ano- vulacion, produccién de est roides por el ovario y trastor: nos menstruales no han sido Otraposibilidad erilizacion preven- ga el contacto del ovario con liquidos de la cavidad uterina. que pueden contener carein6- genos como desechos men: truales o restos de elementos de higiene femenina. Tambien actuaria en los casos de muje- res que tienen menstruacion retrograda, la cual se asocia con salpingitis, endometriosis y. posiblemente, con lupu eritematoso. En conclusion, ademas de Ia ooforectomia bilateral hoy se cuenta con varios medios potenciales de reducir el riego de cancer de ovario: el emba. azo, la lactancia, el uso de anticonceptivos y, de contir- marse los estudios recientes. la esterilizacion tubaria. Vale decir que, tanto aquellas mu Jeres que buscan un embarazo como las que no lo des tienen métodos de prevencion a su alcance. Es responsabili- dad del médico hacérselos co- nocer Referencias Journal of American Medical Association 270(23): 2855-2856, 1993, 2813-2818, 1993. ‘The New England Journal of Medicine 329(21): 1550-1558, 1993 Revista de obstetricia y ginecologia latinoamericana 50(10/12}:310-316, 1992, Revista argentina de cancerologia XX(2): 66-77,1992.Los tratamientos actuales permiten inerementar en proporeién significativa la produccién de hematies. Hacia una revolucion roja y sin sangre Con la llegada de la eritropoyetina recombinante humana y de otros factores de crecimiento hematopoyéticos, no es exagerado afirmar que, por primera vez , es posible actuar sobre la eritropoyesis no sélo en forma positiva, sino también fisiolégica. Desde su identificacton como hormona reguladora de la eritropoyesis, su purific cion y ulterior clonacién, ex- presiony caracterizacioncomo un producto recombinante han 24 onalega tenido lugar en un periodo re lativamente breve de 32 ani (1953-1985). Sin embargo, su aplicacion en el tratamiento delas anemias se produjoenel muy corto intervalo de 2 anos. Mecanismo de accién de la eritropoyetina La eritropoyetina induce ta produccién de hematies esti- mulando la proliferacion, dife renciacion y maduracion de los precursores eritroides. Los pro- genitoresmas influenciaclosson las unidades formadoras de ra milletes eritroideos (BFU-E) y las unidades formadoras de co loniaseritroideas (CFU-E).Asu vez, la actividad de BFU-E es afectada también por la inter leucina 3 (IL-3) y el factor esti mulante de la proliferacion de granulocitos-macrofagos (GM CSF); sin embargo, las CFU-Esolo son influenciadas por la eritropoyetina Se ha establecido de modo fehaciente que la produccion de eritropoyetina es regulada por la cantidad relativa de oxi- geno disponible en Ios tejidos que la sintetizan; la hipoxia lleva a un aumento en la pro- ducei6n, mientras que la hipe- roxia la suprime. Como cual- quier otra hormona proteica, suaccién enlas células blanco se ejerce por un mecanismo mediado por receptores. Han podido identificarse recepto- res de alta y baja afinidad y se estima que para la total expre- sion del efecto biologico es necesaria la interaccién con os receptores de alta afinidad. Estos acontecimientos son se- guidos por la internalizacion del complejo hormona-recep- tor, sinlesis de membrana y proteinas del citoesqueleto, y hemoglobina, que dan como resultado la diferenciacion ter- minal de los progenitores a hematies morfologicamente reconocibles, Situaciones clinicas con niveles anormales de eritropoyetina Es universalmente acepta- do que el incremento en la produccién de hematies, en casi todos los casos de eritro- citosis, es consecuencia de la sintesis au- mentada de eri- tropoyetina, ex- cepto aquellos de eritrocitosis primariao poli- citemia vera. Por lo general Ia elevacion de los niveles séri- cos de eritropo- yetina es el re- sultadodelaes- timulacién de su sintesis re- nal. Este apro- piado incremento ocurre en condiciones de hipoperfusion de oxigeno en los tejidos, como en la insuficiencia cardiopul- monar, residencia en la altura y hemoglobinas con alta afini- dad, entre otros. Sin embargo, a pesar de la naturaleza tran- sitoriade larespuesta, nosiem- pre es posible demostrar el incremento de los niveles de eritropoyetina circulante. Lue- go de un aumento inicial, que produce un incremento de la eritropoyesis y de la concen- tracién de hemoglobina hasta niveles capaces de compensar elescaso aporte de oxigeno, la produccién de eritropoyetina se vuelve a normalizar. Ejem- plo claro de aumento compen- satorio se produce en los pa- cientes pediatricos con cardio- patias congénitas, donde los niveles circulantes de eritro- poyetina se encuentran den- tro devalores normales en 80% de ellos. Unacategoriaenigmaticade eritrocitosis es la paraneopla- sica, asociada con ciertos tu- mores y quistes, resultado de un inapropiado incrementoen la produccion de eritropoyeti- na, En este caso la sintesis es auténoma y no responde al mecanismo normal de sensi- bilidad a la hipoxia. Afortuna- damente la remocién quirtirgi- ca del tumor consigue norma- lizar la produccion de eritropo- yetina y la masa globular de estos pacientes. En estas si- tuaciones la determinacion de los niveles séricos de eritropo- yetina suele emplearse para monitorear el grado de recu rrencia del tumor. Una disminucion en la pro- duccién de eritropoyetina lle va a una reducida formacion de hematies, clinicamente evi- denciable en el sindrome an mico que con frecuencia acom- pana a las fallas renales. Esta anemia, observada en la insu ficiencia renal cronica, se en- cuentra firmemente relaciona dacon el grado de compromiso dela funcion renal. Aunque en estos casos algunos investiga dores sospechan la presencia de un inhibidor de la eritropo. yesis, existen fuertes eviden: cias de que la menor produc- clon de eritropoyetina es la causa primaria de la anemia. Esta puede ser corregida con Ja reanudacion de la sintesis luego de un trasplante renal exitoso 0 mediante la activa- cidn de la sintesis extrarenal La administracion exogena de eritropoyetina humana recom- binante provoca un aumento dependiente de la dosis de los reticulocitos. la hemoglobina y el hematocrito, los que en algunos casos pueden ser le- vados a los valores normales. ‘Sin embargo, no todas las anemias pueden atribuirse a la merma de eritropoyeti- na. En algu nas formas de anemia pue- den observar- se niveles sé ricos norma- les 0 incluso elevados, como por ejemplo en hi poplasia eri- troide produ- cida por neo- plasias hema- onoalege 25Condiciones patologicas y no patolégicas pasibles de ser tratadas con eritropoyetina humana Nefrolégicos recombinante. ticas. Para estas cireunstancias se piensa que los niveles de eritro- poyetina reflejan el grado de ane- miay su sintesis no es influencia da por la causa de ésta. No obs- tante, no hay consenso gene. ralizado al res pecto. En los pacien- tes portadores de Oncologia Infecciosas Patologias Inflamatorias Crénicas: ~ |] Pediatria Cirugia anemia drepano- citica, la re puesta genera- dora deeritropo Medicina del deporte Hematolégicos Linfomas malignos. INDICACION Dializados Falla renal no dializados COMENTARIO Probada efectividad Gammapatias monocionales Mieloma mittiple Anemia drepanocitica Talasemia Sindromes. mielodisplasicos Miclofibrosis Pobre efectividad Anemias mielociticas Probada efectividad Anemia asocida con sida Probada efectividad Artritis reumatoidea — Probada efectividad Prematurez Desnutricion Se requieren mas estudios Donacién autéloga — Probada efectividad Performance Atlética Se requieren mas estudios yelina sélo ocu- Tre con. niveles séricos de hemoglobina meno: res de 9 g/dL; en otros tipos de anemia la respuesta se produ ce con niveles de 12 g/dL. E: tudios recientes realizados en pacientes pediatrics prema turos y otros con desnutricién proteico-energética demostra ron que todos ellos son capa- ces de producir niveles com: pensatorios de eritropoyetina, lo que sugiere que la anemia quiz no sea el resultado de una deficiencia deesta hormo- na reguladora, aunque se re- quieren mas estudios que con- firmen estos hallazgos. Alestudiar la anemia de los pacientes oncol6gicos, los ni- séricos de eritropoyetina muestran gran variacién con respecto a los valores de he- moglobina y hematocrito, lo 26 Oncologia cual es probable que refleje la heterogeneidad de los pacien- tes estudiados y la metodolo- gia empleada. La produccion de eritropoyetina en los pa- cientes neoplasicos anémicos depende del grado de hipoxia experimentada por las células renales formadoras de eritro: poyetina (asumiendo que son células normales). Porque la disponibilidad de un nivel efec- tivodeoxigenoenlostejidoses pul afectada por la masa globular total, la concentracion de he- moglobina y su constante de disociacién, mas todos aque- los factores capaces de modi- ficarla, En suma, en este tipo de pacientes no siempre pue- den correlacionarse los nive- les séricos de eritropoyetina con una sola variable. Uso terapéutico de la eritropoyetina humana recombinante administracion de eritropoye- tina humana recombinante consiste en estimular la pro- duceién de hematies en suje- tos normales y en pacientes con insuficiencia renal eroni- ca. En época reciente han sido ados dos grandes ensa- yos clinicos, en donde se ha ‘demostrado en forma fehacien: teque laeritropoyetina no solo incrementa la formacion de hematies en pacientes anémi- cos por insuficiencia renal cr6- nica, sino que ademas lo hace conminimos efectos adversos En general, aquellos pacientes que eran dependientes detransfusiones no requirieron soporte hemoterapéutico Ine: go de la primera semana de comenzadb el tratamiento. Cli- nicamente puede observarse una mejoria en el estado gene- ral, que se evidencia con la correccion de los sintomas urémicosy el aumento del ape tito, con consecuente ganan cia de peso, normalizacion del sueno, menor depresion, au- mento del interés y el deseo sexual, menor disnea y ciano- sis, mejoramiento de la fun- cién miocardicay disminucion de la hipertrofia ventricular izquierda y cardiomegalia, todo lo cual podria mejorar la su- pervivencia. La principal descripta son los episodios encefalopatia hipertensiva, el taponamiento de las fistulas arteriovenosas y una deficien- cia funcional de Fe. Se pudo observar también un aumento en los tiempos de duracién de la didlisis, debido a un des- equilibrio_hidroelectrolitico atribuido al aumento de la vis- cosidad sanguinea. La toxici- dad de la eritropoyetina hu- mana recombinante parece ser minima, ya que algunos pa- cientes refieren una sensacion de frio lnego de la administra- cidn (1 a2 horas), otros tienen dificultades en controlar la presion sanguinea, con ten- dencia a coagular las vias de didlisis con oclusin total o parcial de los accesos venosos. La eritropoyetina humana recombinante parece no ser inmunogénica; hasta el. pre- sente no se han comunicado casos de pacientes que hubie- ran desarrollado anticuerpos contra ella y ninguno se ha vuelto resistente al tratamien- to. Sin embargo, otros facto res, como la disminucion de la supervivencia de los globulos rojos y las pérdidas sangui- neas durante las didlisis, po- drian agravar la uremia en es- El tratamiento preoperatorio con eritropoyetina humana recombinante puede reducir en forma significativa los requerimientos transfusionales. tos pacientes. La eritropoyeti na exdgena parece salvar ¢s- los efectos. Otros factores, ‘como la mencionada deficien- cia de hierro 0 Ia toxicidad del aluminio, podrian limitar la respuesta terapéutica a la eri- tropoyetina. En €poca reciente se ha pro- bado la eritropoyetina huma- na recombinante en el tral: miento de los pacientes con anemia asociada con sida. Este ensayo clinico demos- tr una marcada reduccion de Jos requerimientos transfusio: nales de los pacientes traiados con zidovudina, en quienes las concentraciones séricas de eri tropoyetina eran inferiores a 500 jig/ml. Esto se basa en que alrededor de 50% de los pacientes con sida que reciben zidovudina padecen una ane- mia asociada con una marca- da disminuci6n de la respuesta a la eritropoyetina endogena. La eritropoyetina humana recombinante probablemente sea titil cuando la produccion propia fuere menor que la ne- cesaria para el nivel de hemo- globina o el hematécrito y pro- bada disponibilidad de precur- sores eritroides. Por eso a las ya consideradas indicaciones Se suman los pacientes con anemias por enfermedades in- flamatorias cronicas, las ane- mias de los pacientes oncolo- gicos con tratamiento quimio terapico o sin él (en particular los quereciben cisplatino, dado su efecto nefrotoxico), las ane- mias refractarias. drepanocitica formarian parte del coctel de factores de ereci miento necesario para la recu. peracion de los pacientes con trasplante de médula 6sea La eritropoyetina humana recombinante también podria ser iitil en el tratamiento de la anemia de los pacientes pedi tricos prematuros. Por razo- nes no del todo comprendidas, estos recién nacidos paces de tener una respuesta adecuada de eritropoyetina durante la fase de declinacion de la concentracién de hemoglo- bina. Noobstante, sehademostra do que tienen un gran numero de células progenitoras circu- lantes pasibles de diferenciarse en precursoreseritroides sensi- bles a la estimulacion con eri- tropoyetina. Eliminar la dependencia de Jas transfusiones de sangre en todos los pacientes menciona- dos constituye un paso impor- tante en la reduccion de los riesgos de enfermedades trans- misibles, reacciones postrans- rroy nos HLA. Referencias Buropean Journal of Pediatries 153: 325-327, 1994. Journal of Internal Medicine 233: 445-462, 471-476, 1993, British Journal of Anaesthesia 70: 80-86, 1993 Archives of Dermatology 129: 600-604, 1993. Blood 81: 1109-1123, 1998. 80: 1639-1647. 1992 Clinical Infectious Diseases 15: 533-539, 1992 onoalega 27Progresos en el diagnostico de la infeccion intraabdominal grave La espectroscopia de resonancia magnética de protones, el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos a las endotoxinas y la determinacién de lisozima sérica son evaluados en forma exhaustiva para definir sus alcances en el diagndstico temprano de las infecciones intraabdominales. El primer informe sobre la implicacién clinica de una su- puracién intrabdominal se re- monta al ao 1581, en las cronicas de la medicina euro- pea. El proceso originario dela infeccion se identified en la regién ileocecal, en forma de una “peritiflitis’que producia una enfermedad purulenta mortal. Tempo después, Am- yand, en 1736, informé a la comunidad cientifica la extir- pacion exitosa del apéndic: vermiforme, que en forma ca- sual hallé perforado dentro de un saco herniario inguinal. Pero en realidad fue Reginald Heber Fitz —profesor de Ana- tomia Patolégica de la Univer- sidad de Harvard— (1843- 1913) quien, en 1886, intro- dujo el término “apendicitis” para denominar a una impor- tante causa de morbimortali- dad por infeccion intraabdo- minal. Con su trabajo titulado Perforating inflammation of the vermiform appendix with spe cial reference to its early diag nosis and treatment, marc6 el comienzo dela eramodernaen el tratamiento de la infeccion 26 onvsloga intraabdominal. Luego Char- les MacBurney (1845-1913) contribuy6 con sus aportes sobre los signos y sintomas que deben investigarse para la deteccién clinica deun sindro- me apendicular agudo. En 1938 Altemeier describié que en la supuraci6n de las perito- nitis por apendicitis aguda perforada se podian identifi- car distintos tipos de gérme- nes al mismo tiempo, con lo cual se puso en evidencia la naturaleza polimicrobiana del proceso. Uiteriormente se lo- graron importantesavances en Ia técnica operatoria que, jun: tocon el desarrollo de antibi ticos, Ia aplicacién de medidas de soporte de organos y de sistemas, y una mejor com- prensién de los mecanismos fisiopatologicos contribuyeron ala reduccion de las tasas de mortalidad por peritonitis. Sin embargo, en la segunda mitad de este siglo una serie de fenomenos que se presenta- ron crearon la figura del “en- fermo critico”: importantes conflictos bélicos, la violencia civil, losaccidentes de transito y en Ambitos laborales, y la necesidad de atender proble- mas quinirgicos complejos en Individuos seniles, poblacion cada vez, mas numerosa debi- do al aumento de la calidad y de la expectativa de vida. En estos pacientes con politrau. matismos y sometidos a com- plejas intervenciones quirar- gicas, la infeccion se convirtio en la principal complicacion y causa de muerte, con tenden- ja a aumentar a partir del tercer dia del incidente o dela cirugia. Los focos de infeccion son multiples; de acuerdo con un criterio cronologico dle evo- lucién, en las primeras veinti cuatro a cuarenta y ocho ho- ras del posoperatorio se localt- zan sobre todo en el tracto respiratorio inferior (atelecta- sias laminares, acumulacion de secreciones bronquiales) entre el segundo y tercer dia el foco puede estar en los sitios de venopunturas y cateteriza responsables nes. Sin ciones venosas de 40% de las int embargo, sdlo en la cuarta parte de los casos es posible detectar signos locales. Lasfecciones ridas qui “irgicas, asic 2s posibili a una coleccién puru: lenta intraabdominal, ocurren por lo general entre el quinto y séptimo dia (abscesos pelvia nos, subfrénicos, subhepati cos, interasas, etc.) Elfoco uri nario, que se sospecha a partir del séptimo dia, puede trans- ante de infeccion y sepsis si xisten antecedentes de mani- ulacion instrumental y de ruceién urinaria, En la actualidad, en los hospitales de mediana y alta complejidad presentan 600.000 casos nue- ciones en su etapa de sepsis, con una mortalidad oscila entre 35 y 60% cuando se desarrolla el sindrome de shock séptico. Esto la convierte en uno de los principales problemas médi co-quirargicos, dado el el do indice de mortalidad que depende de laenfermedad sub- yacente y de la accién patége na del germen. Una infeccion intraabdominal se transforma en una condicién grave cuan- do supera las postbilidades de control por parte del indivi duo, y se manifiesta en la for ma de peritonitis difusas lo- calizadas. En otras palabras, el indice de mortalidad puede ser de 3, peritoneal conse traumatismo abdominal pene- trante con tratamiento quirar- gico temprano— hasta 65 a ‘90% si la infeccion ha progre- sado con el desarrollo de un sindrome de falla organica multisistémica (SFOM). De la sma manera que los esta- dos de hipoxia 0 anoxia y el Absceso en la fosa iliaca derecha por apendicitis aguda gangrenosa. (Gentileza del Dr. Gustavo A. H, Fernéndez Russo) trauma, la infeccién intra: dominal grave (IAG| el desarrollo de da. Los tejidos sufren una des estructuracién progresiva, qu lleva a la instalacion de altera ciones funcionales y metaboli: cas. El resultado final es la 1, un pronéstico impredecible y un inestabilidad funcior elevado riesgo para la vida Una vez establecidas las falla organicas, las posibilidades de tratamiento son minimas aun que nulas, de alto costo y con una elevada mortalidad. Clasificacién y grados de severidad de la infeccion intraabdominal La infeccién intraabdomi nal (IIA) se establece cuando