FARMACOS UTLUZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES, EL CANCER Y LOS TRASTORNOS | Antineoplasicos RESUMEN En este capitulo se aborda el cancer y el tratamiento ‘antineoplasico, senalandose en primer lugar la pato- enia del cancer, antes de proceder « describr lor farmacos que se utilizan con fines terapéuticos. Finalmente se analiza hasta qué punte los nuevos conocimientos sobre labiologia deleancerestan dando lugar anueves tratamientes. El uso de isétepes radi fives en el tratamiento del cancer va mas mbite de este libro. del INTRODUCCION Fl cancer es una enfermedad en la que tiene lugar una rmuliplicacién y una diseminacion incontroladas de formas ‘anormales delas propias células del cuerpo. Fs segunda causa ‘de muerte més frecuente en los paises desarrollados (las enfer- ‘medades cardiovasculares tienen el dudaso honor de encabezar esta clasifcacién) y 1 de cada 3 personas seré diagnosticada de ‘cancer alo largo de su vida. En el Reino Unido se comunicaron {unos 365,000 nuevos casos en 2006 y la mortaidad de ese ano ‘experiments un aumento de 154.000 personas (Cancer Research UK), Eledncer también es responsable de una cuarta parte delas uertes en el Reino Unido y los tipos mas frecuentes son Ios ccanceres de colon y pulmén, seguidos de los tumores malignos, de prostata y mama, Las estadisticas de otros paises desarro- llados mantienen, aproximadamente, la misma. tendencia, ‘A primera vista, las cifras de ineidencia durante los dltimos 100 aos aproximadamente nos hacen pensar que la enferme- dad esta auimentando en los paises eccidentales, pero no hay que olvidar que el cancer es una enfermedad predominante en personas de edad avanzada y los avances en salud publica y en las ciencias médicas estén condicionando que cada vez sobre vvivan mis personas hasta una edad en la que pueden sufrr este proceso, El término cincer, neoplasia maligna (neoplasia significa «neo- formacién») y tumor maligno son sindnimos, Los tunores benig- nos y malignos muestran una prolferacion incontrolada, pero estos siltimos se distinguen por las propiedades de desdi- Jerenciaciin, invasividad y capacidad de producie me (diseminacién a otras partes del cuerpo). En este capitulo solo abordaremos el tratamiento de las neoplasias malignas 0 ‘cinceres, La apariciin de estas caracteristicas anormalesrefleja Iaalteracién de los patrones de expresion génica en las células cancerosas, debidos a mutaciones genéticas heredadas 0 adguiridas. TExisten tres métodos principales para tratar el cincer ya esta- blecido: la resecidn quinirgiea, la irradiacion la farmacaterapia, generalmente denominada en este contexte quimioterapia, y la jmportancia de cada una de ellas depende del tipo de tumor y del estadio de su desarrollo. Se puede utilizar la quimioterapia, aislada 0 como complemento de otras formas de tratamiento En comparacién con la de las enfermedades infecciosas, la quimioterapia del céncer plantea un problema de dificil solucidn, En términes bioquimicos, los microorganismos son ‘cuantitaiva y cualitativamente diferentes de las células humanas © 2012, Elsevier Fopati, SL. Reservados todos los derechos (v. capitulo 49); sin embargo, las células eancerosas y las cdlulas rormales son tan similares en numerosos aspectos que resulta, ‘mucho mas dificil encontrar diferencias que se puedan aprove- char, En afos recientes, los planteamientos de la quimioterapia el cancer se han ampliado para incluir, ademss de farmacas citotiricos convencionales (que actian sobre todas las células y se basan en un reducide margen de selectividad para ser itles contra el cdncer), diversos farmacos que afectan aa regulacién, hormonal del crecimiento tumoral 0 a los controles del ciclo celular anormal que subyacen a las neoplasias malignas (v. mas adelante y'capftulo 5). En conjunto, este ha sido uno de los campos mas fructiferos del desarrollo de farmacos en los ‘ltimos anos y en él han desempeniado un papel destacado la ‘gendmica y Ios biofarmacos. Parece que el flujo de innovacién tiende a mantenerse. PATOGENIA DEL CANCER Para comprender la accién y los inconvenientes de los farmacos aantincoplisicos actuales y aprecar las dificultades terapéuticas {que deben superar los posibles nuevos farmacos, es importante analizar en mas detalle la biopatologia de esta enfermedad, Las cflulas cancerosas manifiestan, en grados variables, caa- tro caracteristcas que las distinguen de las e¢lulas normales, que son: * Pralferacién incontrolada. * Desdiferenciacin y perdida de la funcién Inoasividad. © Metistasis, ‘GENESIS DE UNA CELULA CANCEROSA ‘Una célula normal se convierte en cancerosa debido a una o més rmutaciones de sa ADN, que pueden ser heredadaso adquiridas, sgencralmente a través de la exposicion a virus o carcinggenos {p.¢), derivados del tabaco,amianto) Un buen ejemplo es el clinetr de mara las mujeres que heredan una sola copia dete tuosa de uno de los genes supresores de_tumores BRCAT y BRCA2 (v. mis adelante) tienen un riesgo signficatvamente umentado de desarollar un cancer de mama. Sin embargo, Carcinogenesis es un proceso complejo en el que suele aparecer sms de un cambio genético y, ademds, una serie de factores epigenicos adiionales (hormonale, cocarcindgenos y electos promotores de los tumors), que no veasionan e cancer por st Imismos, pero aumentan la probabilidad. de que la mutacion {@mutaciones) genética acabe provocando ese rastorno Hay dos calegorias principales de cambios genéticos importantes: 1. Activacién de protooncogenes a oncogenes. Los protooncogenes son genes que normalmente controlan la| divisién celular, la apoptosis y la diferenciacion (capitulo 5), pero se pueden convertir en oncogenes, que Inducen la transformacién maligna de las clulas, mediante la accién de virus o carcinégenos. 2, Inactivacion de genes supresores de tumores, Las células rormales contienen genes con la capacidad de suprimir los cambios malignos, denominadas genes supresores de umares 673674 {antioncogenes), y las mutaciones de estos genes intervienen ‘en muchos canceres diferentes, La pérdida de funcién de los [genes supresores de tumotes puede ser el acontecimiento ‘exiico de la carcinogenesis, Se han identifcado alrededor de 30 genes supresores de tumores y 100 oncogenes dominantes. Los cambios que culm ran con la transformacién maligna son consecuencia de rmutaciones puntuales, amplifcacion génica o translocacién cromosémica, con frecuencia debidas ala accién de certos virus, fo carcindgenos quitaicos, CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LAS CELULAS CANCEROSAS PROLIFERACION INCONTROLADA, Numerosascélulas, por ejemplo dela médula 6seay del epitelio. del aparato digestivo, tienen la propiedad de dividirse ripidamente por lo que, en términos generales, no puede decinse que las células cancerosas proliferen a mayor velocidad. fue las células normales, Algunas células cancerosas se multi- plican Ientamente (p, ¢j, las de los tumores de_células plasmaticas) y algunas mas rapido (p. ej, las elulas del lina DE LAS INFECCIONES, EL CANCER Y LOS TRASTORNOS INMUNOLOGICOS «de Burkit), El aspecto mas significativo de as élulas cancerosas no es que prolifera mas ripe que las eélulas normales, sino que ‘sprolferacion noestésujetaalosprocesos reguladores normale dela Avision celular y el crecimiento tsular {Cues son los cambios que producen la proliferacién incon- trolada de las células tumorales? La inactivacion de genes supresores de tumores y la transformacién de los protooncoge- nes en oncogenes pueden conferir autonomia de crecimiento a tuna eélula y de esta manera dar lugar a una proliferacién incon- trolada al ocasionar alteraciones en varios sistemas celulares (Gig. 55.1), como: ‘Factores de crecimiento, sus receptores y vias de transmision de sefales, ‘ Transductores del ciclo celular (p. ej. cielinas,cinasas dependientes de ciclinas [ede] 0 inhibidores de ede), ‘© Maquineria apoptdsica que normalmente climinan las células anormales, ‘+ Expresion de telomerasa * Vasos sanguinens locales, debidos ala angiogénesis provocada por el tumor. Potencialmente todos los genes que codifican los componentes. arriba mencionados se pueden considerar oncogenes o genes Factores JW de crecimiento Receptores de z. MEMBRANA PLASMATICA Transductores cs ‘cossicos Previnas Traneductores rucleares endacoesposthos egos nogatos |g seleido colubr: lular Serctna pss ‘Transduetres $61Si60.0 *Grasas doponinios + Protana ib. * inhibidores cok el eco celular 1 5 (cok) Proooncogén | Productos dl | | circa | protoncogen | Gonos de factors! Factores do | Préstata, mara, jadi | wena | (conde recoptes| Hera Geecr | (inatiosna si,2m88_| crac repo) ‘Gende | -POOF Poor | unateosina esoemia riowetica ceca ermye | (um Fes, Myc). [Pumén ie ervezo| ~ tamuasn de es rotrcoenes ‘cea do respuesta tran unde {Boras exes de resuarea {20 colar por jp as 50% lea tumoreshuranospacensn ‘tocar en ego sures ~ tamer gue ca arta 9 Figura 5.1 Viasdetransduccién de sefalesinciadas porlos factores de crecimiento surelaciéncon eldesaralo de cancer. Enlatabla agarecen vies empl de protporcogeres y de los productos qe codiean, con elomplos de ls encores que se asocian a su conversién en fencogenes. Muchos receptors de ‘actors de crecimienta son receplores asociados a trosina cnasas ys ansauctores ctosélcos incon proteinas adaptadoras gue se unan a ks esilvos totoladoe de ros.na de los rcpores. Las protlnas as 2 poteinas quo urn nacldtos de guarina y tonen accien de GTPasa: una menor accion de GTPasa significa que Ras sigue estando actvada, EGF. factor de crecionto ‘ploénrico; IGF, actor de crecmieno similar ala insula; PA, permanezca atrio; PDGF, factor de crecimiento draco ve placueias, Her? también ge denamina her2/neu.© ELSEVIER, Folocopiar sin autorizacién es un delto Sustancias qumicas, ius, fradacion, ot | Mutaciones,adquiidas Mutaciones heredadas ‘Altracin dela expresion génica otros tactores- Protferaci celular incontrlada, ane eons Produccién de ——— ate Reduccién dela apoptosis, oe do a elomorasa Angiogenesis Metastasis a Figura 55.2 Representacién simplificada dela génesis de! ‘céncer, El chagrara resume la nlormacién dal axa, La giness cel cancer es hantuakertemattctoria eimplca mas ce una ‘acifioaien gana, Otros factorass, come eo especies mas ‘ara, aueden incl la accion se prometores, cocarcnégenos, harrnanas, oc. quero son ons mismos carcinbgenos, pao que ‘aumentan la probable que mutaciones genscas procuzcan cneer. “Lo que se heredano as elcdncer, sno un gen queha mado y que precisoone al cdncer, J supresores de tumores (ig. 55.2), aunque no todos son igual- ‘mente proclives ala transformacién maligna. Ademés, se debe tener en cuenta que es necesaria la transformacién neoplasica de varios componentes para que surja un cAncer. Resistencia a la apoptosis La apoptosis es la muerte celular programada (capitulo 5) y se precisan mutaciones en los genes antiapoptésicos como requi= sito previo para que se desarrolle el cancer. De hecho, la aparicion de la resistencia a la apoptosis es un dato distintivo del cancer. La disminucién de la apoptosis puede estar produ- ida por una inaetivacién de factozes proapoptGsicas 0 una activacion de factores antiapopt6sicos. Los telomeros son estructuras especializadas que envuelven los cextremos dello cromosomas (como los pequetos tubos metalicos {que estan en el extremo de los cordones de los zapatos) y los, protegen de la degradacién, reorganizacion y fusién con otros cromosomas. Ademas,como a ADN polimerasano puede dupli- car con facilidad los ltimos nuclestidos de los extremos del 'ADN, ls telémeros impiden la pérdida de los genes «finales» ‘Con cada divisién celular se erosiona una parte del telomero, de ‘modo que finalmente pierde su funcin. En este punto se inte- ‘rumpe la replicacion del APN y la céula se hace senil Las células de division répida, como las eélulas pluripotencia- Jes las células en proliferacion del aparato digestivo, la médula sea y las células germinales, expresan felomerasa, tuna envima {que mantiene y estabiliza los telomeres. Las céluias somaticas {que estén diferenciadas de una manera mas completa no expre- san telomerasa, pero alrededor del 95% de los tumores malignos fen fase terminal si la expresan, y se ha demestrado que esta cenzima puede conferir «inmortalidad» a una célula cancerosa Control de los vases sanguineos relacionados conel tumor Los factores anteriormente descritos dan lugar ala proliferacién. descontrolada de eélulas cancerosas individuales, pero son ‘otros factores, particularmente la irigacién sanguinea, los que ddeterminan el crecimiento real de un tumor sélido, Los tumores de 1-2mm de didmetro pueden recibir los nutrientes por difusion, pero cualquier expansi6n ulterior precisa el desarrollo de nuevos vasos sanguineos, o angiagénesis. La angiogénesis aparece en respuesta a factores de crecimiento que sintetiza el ‘nimor en crecimiento (v. Griffioen y Molema, 2000). DESDIFERENCIACION Y PERDIDA DE LA FUNCION, La multiplicaciin de las células normales supone la divisin de las células pluripotenciales en un teido concreto para dar lugar a clulas jas, que finalmente se diferencian para convertinse en las, células maduras del ijido en cuestin y estar preparadas para realizar sus funciones programadas. Por ejemplo, cuanda los fibroblastos maduran,secretan y organizan la matrizextracelular, las células musculares adquieren a capacidad de contracrse, Una de las principales caracteristicas de las células cancerosas e3 que se desdiferencian, en un grado variable en los diferentes tumores, En general, los canceres mal diferenciades se multiplcan mas deprisa y tienen un peor pronéstico que los bien difereneiados, INVASIIDAD Las células normales no se encuentran fuera de su tejido «cdesignado» de origen. Esto es asf porque, durante la diferen- GaciGn y el crecimiento de los tgjidos y Grganos, las células normales desarrllan cietas relaciones espaciales entre si. Estas relaciones se mantienen mediante varios factores de superviven- cia, especificos de cada tejdo, que impiden la apoptosis {v. capitulo 5) De este modo, las céulas que escapan de manera accidental pierden estas senales de supervivencia y mueren, En consecuencia, aunque las élulas del epitelio mucoso nor- ‘al del recto proliferan de manera continua segtin se va desca- mando el recubrimiente, sigue siendo un epitelio de revestimiento. Por otto lado, un céncer de la mucosa rectal invade los tejidos de otras capas del recto y, a menudo, los tejidos de otros érganos de la pelvis. Las eélulas cancerosas no solo han perdido, mediante mutacién, las restricciones que actéan sobre las células normales, sino que también presentan luna particular tendencia a secretar enzimas (p. ej, metalopro- teinasas; v. capitulo 5) que lisan la matriz extracelular, per- rmitiendo que las células cancerosas puedan desplazarse, METASTASIS Las metistasis son tumores secundarios eriginados por células que se han liberado desde el funnor inical 0 primariay que han alcanzado otras. localizaciones por medio de los vasos sanguineos o linféticos, por transporte a través de otras células@ como consecuencia de wdescamciin» del tumor prima fo en cavidades corporales. Las metistasis son la principal 675676 causa de mortalidad y morbilidad en la mayoria de los cénceres Y constiuyen un problema importante para el uatamiento 2ntneopltin, ‘Come sea comentado antes, es evidente que el despaza- siento la migracin andmala de le clulasnormales darian Tiger a su muerte celular programada como consecuenca dea relrada de lon factors antapopticos necsaron. as elas Cancerosas con la capacidad de metastatizar han suffido una Serie de cambios gendticos que alferan sus respucsas lox factores reguladores que confolan la ubcacon tsular de las Células normale, pertitiondo de eta manera que seextablez- fan ade manera extatetoral> El ereciminto de nuevos ‘anos sangulneos, induido por cl tumor (V- anteiorment), Favorecelcalmente las metas Los tumoressecundaios aparcen con ms frecuencia en algunos tejidos que en otros, Por ejemplo, ls metistasis de lo Cancers de mama se oalzancon frecuencia en pul hueso Y cerebro, El motive es que las cua del cSncer de'mama Expresan” receptors “de qultlocinas, como el CXRE {Creapttlo 17), erin superficie, Las quimiocinas que reconocen ‘Sos receptres se expres enallasconcenracones en algunes tjidos, pero no. en otros (pg, rnen), To. que facia la Acumen sclectiva en eae nas, PRINCIPIOS GENERALES DELOS CI XICOS ANTINEOPLASICOS En experimentos con leucemias trasplantables de crecimiento rapido en ratones, se ha constatado que una determinada dosis {erapéutica de un férmaco citot6xico! destruye una fraccién constante de las células malignas. Asf, una dosis que mata el 59.99% de las céulas, si se utiliza para tratar un tumor con 10" eélulas, todavia dejaria 10 millones (10) de eélulas malig- nas viables. Como el mismo principio se aplica a todos los tumores similares de crecimiento rapido en seres humans, Jos regimenes quimiolerspicos de estos tumores necesariamente deben producir una muerte celular tan proxima al total como sea posible porque, a diferencia de lo que ocurre con los micro- organisms infeeciosos, se tiene poca confianza en la eficaia de Js mecanismos de defensa inmuitaria del huésped frente alas, eélulas eancerosas que quedan, ‘Una de las principales dficultades dela utilizaciin dela qui- rmioterapia antineoplisica es que el crecimiento del tumor se suele encontrar bastante avanzado cuando se diagnostica el cancer. Supongamos que un tumor surge de una sola célula y que el crecimiento es exponencial, como puede ocurrir en Tas primeras fases. Los tiempos de duplicacién varian desde, por jemplo, 24h en el linfoma de Burkit, 2 semanas en algunas Jeucemias y 3 meses en los cénceres de mama, Hacen falta unas 30 duplicaciones para generar una masa tumoral celular con un dligmetro de 2 em, que contiene 10° células. Un tumor de estas Caracterisicas se halla dentro de los limites de detecciéa de las téenicas diagnostica, si bien es fil que, pase desapercibido tras 10 duplicaciones darian lugar a 10" eélulas, una masa tumoral que probablemente seria mortaly que media alrededor dde 20 em de didmet si todas las élulas se mantuvieran juntas Sin embargo, este crecimiento exponencial continuo no suele ccurtt. En la mayoria de los tumores sélides (p.e, pulmon, estomago,titero, et), en comparacion con las Ieucemits (tao res de leucocitos), Ia velocidad de crecimiento disminuye al aumentar el tamafo del tumor. Esto es debido, en parte, a que tl tumor crece en mayor medida que su irigacién sanguinea ¥, enparte, a que no todas lascélulas proliferan de modo continuo, Se considera que las células de un tumor solide pueden perte- necer a alguno de los tres compartimentos siguientes: 2 semi frmacy tii aide a cuniquie tarmac que purde mataro lesionarla ula nia prctca ne eaee mitra Tos firmed ue nhiben [nvlvinn esilary pueden toner usliad ena quimiterapia nhomerl TAMIENTO DE LAS INFECCIONES, EL CANCER Y LOS TRASTORNOS INMUNOLOGICOS 1. El compartimento A esta formado por células en division, que probablemente se encuentran continuamente en el ciclo celular 2, Elcompartimento B consta de células en reposo (fase Gi) células que, aunque no se estan dividiendo, i pueden hacerlo. 3. Elcompartimento C esta constituide por eélulas que ya no se pueden dividir, pero que contribuyen al volumen tumoral En esencia, solo las células del compartimento A, que puede suponer tan poco como el 5% de algunos tumores s6lidos, son. sensibles alos principales farmacos cittxicos disponibles en la actualidad, como se explica mas adelante. Las células del com- partimento C no suponen un problema; es la existencia de las ‘células del compartimento B la que hace que la quimioterapia antineoplisica sea difiell, porque estas células no son muy sen- sibles a los férmacos citotéxicos, pero pueden volvera entrar en el compartimente A después de un ciclo de quimioterapia, La mayoria de los farmacos antineoplisicos utilizados en la actualidad, especialmente los citotéxices,afectan solo a la pri- mera de las caracteristicas de las céhulas cancerosas que se han sefalado con anterioridad: la division celular incontrolada, pero ‘carecen de efectos inhibidores espectficos sobre la invasividad, la pérdida dela diferenciacion ola tendencia a producir metastasis, Por eemplo, su accidn antiproliferativa se debe principalmente a su action sobrela fase del ciclo celular y la lesion secundaria del ADN inicia la apoptosis (v. anteriormente). Debido a su efecto principal sobre a division celular, todos afectan a tejidos norma: les que se dividen y de esta manera es probable que originen, en mayor o menor medida, los siguientes efectos t6xicos generales: * Toxicidad sobre la méduladsen (mielodepresi6n) con. seduccién de la produecion de leucocites y, por tanto, de la resistencia ala infeccion, Patogenia del cancer y quimioterapia & antineoplasica: principios generales * lcancer surge como consacuencia de una sore de cambios ganétcos y opigonétcns y as principales losones gonétioas ‘consisan on ~ Inactivacion de ls genes supresores de tumores. = Actuacion de oncogenes (rutacon de bs genes normales ‘que controlan la divsén calla y otros procesos) * Las céulas cancerosas tienen cuatro caracteristioas que Ios tlstinguen de las oélulas normals: ~ Prolteacian neontrelaa, = Pérdida de funcibn debido a ausancia de he capacidad para diferencias. = trvasivioad, = Capacidad de producir metéstass. Las céhias cancerosas presentan ina protteraciin incontolada frecuentemente debida a camios en: = Factores de crecrmiento 0 sus receptores. = Vis cle sofalzacion ntracekiar, sobre todo fas que ‘contolan el cick cok yla apoptosis. = Expresién de telomerasa. * Esto puede verse anoyadbo por la angiogénessrelacionacia con ol tumor. * Lamayexia de bs antnooplisicos son anproleratves fa raya lesonan ol ADNy de esta manera ncan k apoptoss) “Tarn afectan alas célias normale que se cdan ripidamente,y por es0 6s provable que depriman la mécula 6:09, tern a cicatizacionrtrasenelcrecimioto,produzcan esteticad yslopeciay sean teratogéricos. La mayora causan rnéuseas, vomios,esterikad,slopecia y tratogénesis.© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacién es un delito, Alleracin de laceatiaacin de las herid Penida de catllo (alopecia), Lesion del epitli digestivo (inckuyendo las mucosas orales) Trastorno del crecimiento en los nies, Esteilidod Teratagenicidd. Encierta cicunstancias pueden ser carcindgenas, es deci, pueden producie cincer por i mismos. La répida destrucciGn celular pro- uce un catabolismo generalizado de purinas y los uratos pueden pprecipitar en los tabulos renales y provocar una levi renal. Por Uultimo, ademas de los efectos téxicos especifcos asociadas a cada firmaco, pricticamente todos los antineoplisicos producen ruuseasy B6mitosintensos, lo que se ha denominado «el disuasor incorporade> del cumpliniento del paciente para completar un Ciclo de tratamiento con estos farmacos. ANTINEOPLASICOS Los principales frmacos antineoplsicos se pueden dividir en las siguientes categorias generales: ‘+ Férmacos citotéxicos: el mecanismno de acci6n se analiza mis adelante y se resume en Ia tabla 5.1; incluyen: ‘Tabla 55.1 Resumen de los antinoplisicos = Alquilantes y compuestos relacionados, que actian formando enlaces covalentes con el ADN e impiden de ‘esta manera su teplicacién = Antimetuboites, que bloquean o interrumpen una o mas ‘vias metabolicas que intervienen en la sintesis de ADIN ~ Antibidtco citotixics, es decir, sustancias de origen bacteriano que impiden la divisin de las células de smamiferos, = Derivados de plantas (alcaloides de la vinca, taxanos, camptotecinas): la mayorfa afecta de manera especfica a Ta funcion de los microtubules y, por tanto, ala formacién del huso mitstico. Hormonas, de las cuales las ms importantes son los esteroides, principalmente glucocorticoides, estrogenos ¥ landrogenos, y farmacos que suprimen la secrecién de hhormonas 0 que anlagonizan su accion. Anticuerpos monoclonales: se suelen utilizar solo en dleterminados tipos de cancer. Inhibidores de las proteina cinasas estos fSrmacos inbiben las proteina cinasas (habitualmente tiosina cinasas) que acttian como transductores de sefales de crecimiento en células de division répida. Son de uso mas bien limitado, (Otrasfirmacos que no encajan en las categorias ariba smencionadas. Tipo Gripe Bierplo Principal mecanismo Formac Wastazae ‘Cicofostarida esierida, clorembuclo, melaln, Eriavea cruzades ere cadena de ADN Slgulantes yaines hivogenadss cstamustina Nirorouress Comusting carmustina Compuesias de Catboplatne, cispiatno, oxapating latino tos Busufao,teesutin, totepa. dacarbacina, Provarbacina,tomezolomiea ‘nlimetaboltes _ Aelagorisias do MeleVexalo,alivexed, ponetiored ‘logue de a sirteais de AON y/o ARN fois, Viado las piimisinas Fluorouracil, capectabina, ctaratina, gemecitabina, tegatr Viade as puinasFhaarabina,cladibina, mereaptopurira oguanina, Pentostatna clfarabina nlarabna Iraiidticos Raarcieinas| Daunorbicina, oxonubicira. epic TWalipes efectos sobre arteia do AON cRetericos idarubicina frfoxartna,amaserna) accion de topotsomerasa otoe Bleomicina dactinamicns, mitomsina Devivador de Tecano Paclitaxel, dosetane) TEnsamblie de micrlabulon eva a plantas formae-on de hazos Innibcion Sea topoisomerasa Alesoies de vines Vinblastina,vncriatna, vindesina, vinorelbine CamplotecinasIrnteedn, topotecan tabecteasna tos Etopésido Hommonasy Homonadandlogos Diclost beste, cinlesvadal, nedronprogesiovona, Acilan come antagonisas flagcos 6 antagonists megesterol noretsterona goserelna, leuproelna, como nhibdores dela sirteais de ‘iptovelina, aebtdo, ccvecta Fotmoras para interpre evecmiento {moral depenaiete ge aichas hormonas ‘Artagonstas Tamoxifen torenitna,fulvesart, ciproterona, ‘hua, bicakariga Inhbidores do a Anastrozo,levozol, exemastina Infibidores de az inhibidres de hs ‘rosin cnasae Inhibidores de las pan asain, etn, matin, ili, suits Soraion Innbicén de ne cinaas impicadas en Ia lranasueclén de sefales de receptors de {Selares de crecimiento. ‘Iricusrpes TaIcEGE EGE? Panitamab, wastuzurab ‘Bloque de a proleracion collar monectonales ‘Ao-c02010052 lua, slemturuma Innibicén de a protferacién de nfctos al. vEGE Bevaczumab Prevoneion de fa angiogenesis Los tamacos entre parétesispresontan feces farmacoigcos smiles por no estin necesaramonorlacionaos desde el punto do vista quiico. 677678 El uso clinico de los farmacos antineoplasicos esté reservado al concélogo, que elige los regimenes de tratamiento més adecua- ddos para el enfermo con el fin de curarlo, prolongar su vida © realizar un tratamiento paliativo.? En el Reino Unido, existen mas de 80 fSrmacos disponibles que a menudo se emplean en combinacién, A continuacién, analizaremos los mecanismos de accion y los efectos adversos més significativos de los antineoplésicos més utilizados. En un texto reciente (Aitley, 2009) se ha incluido informacion pormenorizada. FARMACOS ALQUILANTES Y COMPUESTOS RELACIONADOS, Los férmacos alquilantes y compuestos relacionados contienen grupos quimicos que pueden formar enlaces covalentes con eterminadas sustancias nucledfilas de laeélula. Con los alqui- Jantes propiamentedichos, el principal paso es a formacion de tun in embonie, un dtomo de carbone con solo seis electrones en su capa externa, sos iones son muy reactivos y reaccionan de ‘manera instantinea con un donante de electrones, como los grupos amino, hidroxilo 0 sulfhidrilo. La mayoria de los Antineoplésicos alquilantes citot6xicos son bifuncionales, es decir, Henen dos grupos alquilantes (fig. 55.3). EI niteogeno en posicién 7 (N7) de la guanina, que es muy rucledfilo, probablemente es la principal diana molecular de la alguilacion del ADN (V. fig, 35.3), aunque el NI-y el N3 de la fadenina y de la citosina tambien se pueden afectar. Un Farmaco bifuncional, que puede reaccionar con dos grupos, puede esta- blecer enlaces eruzados en una misma cadena 0 entre dos cadenas (v, fig. 553), lo que puede interferir no solo en la transeripcién, sino también en la replicacién, que es probable- mente e efecto critco de los antineoplésicos alquilantes. Otros efectos de laalquilacion del N7 de la guanina son la escision de Esqueleto de aztcar-fostato Los férmacos ‘alquilantes bifuncionales: pueden pprodueir uniones cen la misma hebra enlaces cruzados Figura $5.3 Los efectos de los farmacos alquilantes bifuncionales sobre el ADN, Olsérvense los enlaces cruzados au [ soen's gianna A aden, ets, quan T, tid. Pande dace que nero macnn eno mansarcince comentario d'un especsina para ne Oneloge Ba Solin chow ited qurcvams ince, DE LAS INFECCIONES, EL CANCER Y LOS TRASTORNOS INMUNOLOGICOS Ja base de guanina con la rotura de la cadena principal, o el emparejaniento dela guanina alguilada con timina, en lugar de citosina, y la susttucion final del parGC porun par AT. Flefecto fundamental se produce durante larepiteacion (ase $), cuando algunas zonas del ADN estan desemparejadas y son mas pro- clives a ser alquiladas, Bsto se traduice en un bloqueo en Gy (fig. 553) y la posterior muerte celular por apoptosis, ‘Todos los farmacos alquilantes deprimen la funcion de la médula dsea_y producen trastomos digestivos. Con. st utilizacién prolongada aparecen otros dos efectos adversos: inhibicion de la gametogénesis (sobre todo en varones), que pro- duce esterilidad, y aumento del riesgo de leucemia aguda no linfoiten y de otros tumores malignos. Los farmacos alquilantes son uno de los antineoplasicos mas utilizados, Se dispone de muchos farmacos alquilantes para si uso en la quimioterapia antineoplasica (en el RU estén auto- izados una docena aproximadamente en este momento). Solo se abordarén aqui algunos de los que se utilizan con frecuencia, Mostazas nitrogenadas Las mostazas nitrogenadas se relacionan con la mostaza amu frada el «gas mostaza> quese utlize durante la Primera Guerra Mundial y su formula bisica es R-N-bis-Q-cloroetilo);vease figura 55:4. En el cuerpo, cada cadena lateral de 2-loroetlo sure una ciclacign intramolecular eon Ta iberacion de un Cr El derivado de etl imonio que se forma de esta manera y que es muy reactivo interactia con el ADN (v figs. 55.3 554) ycon fotras moleculas Ta ciclofosfamida constituye probablemente el férmaco alguilante que se utiliza con mas frecuencia. Es inactive hasta Gquese metaboliza en el higado mediante las oidasas de func Inixta del citocromo PaB0 (v. capitulo 8). Tiene un efecto pro- runciado sobre ls linfocitosy se puede emplear como inemi nodepresor (. captule 26) Habitualmente se administra por ‘Via orl on inyeecién intravenosa, aunue también se puede aplicar por via intramuscular. Los principals efectos adversos fon ndlseas y vomites,miclodepresin Y cists hemorrigica, Este ultimo efecto (que tambien acurre con la ifosfamida, un frmaco relacionado) ests producido por el metabolite acrolcna y se puede atenuar aurnentando la ingestion de liquidos y admi histrande compuestos donantes de sulihidilo, camo. la Nacetiesteina o e! mesna (slfonato de sodio-2-mercaptoe- tano), Estos frmacos inteactdan de manera especiia con la acroleina, formando un compuesto atoxico. Veanve también los Capitulos 9 y 57. Otras mostazas nitrogenadas son el melfalan, yelelorambucilo. La estramustina es una combinacion declormetina (mustina) con un estrogeno, Tiene acion citotoxica y hormonal y se suele Uutlizar en el tratamiento del cancer de préstata, Nitrosoureas Algunos ejemplos son las cloroetiinitrosoureas lemustina y ear- ‘mustina, Dado que son liposolubles y, por tanto, pueden atra- vvesar la barrera hematoencefalica, se pueden emplear frente a tumores del cerebro y las meninges. Sin embargo, la mayoria de las nitrosoureas tiene un efecto miclodepresor acumulativ que comienza 36 semanas después de iniciar el tratamiento, Otros farmacos alquilantes EI busulfano cjerce un efecto selectivo sobre la médula sea, inhibiendo la formacién de granulocitos y plaquetas en dosis bajas y de hematies en dosis mayores, Tiene un efecto escaso © nnulo sobre el tejidolinfoide oel aparato digestivo, Se utiliza en la Teucemia granulocitica crénica. La dacarbacina, un proférmaco, es activada en el higado y el compuesto resultante es posteriormente escindido en la célula, diana a fin de liberar el derivado alquilante. Entre los efectos adversos se euentan miclotoxicidad y néuseas y vomitos inten- 50s, La temozolomida es un compuesto afin de uso limitado (al slioma maligno).© ELSEVIER, Folocopiar sin autorizacién es un delto cH CH,CL £ Hy ai a Noucuct 'CH,CH,Ci qa) 2 ° eh A Ron # + ce ° I nl ¥ eo I La pérdida del sogundo cr A, weet eiecs Raeeeaiiee re use Casi AON Figura $5.4 Ejemplo dela alquilacién y formacién de enlaces ‘ruzads on ef ADN por una mestaza nitrogenada. Una Dis(leroatiblaming (1) ute una ciclo itvamolculry forma un calén ota imorioinostabl (|, tras loerar Cr, a arin orca ‘se varsforma en un compuesto de amorio cuatenaio. Elan Intermeciatio de tena imon someto tension se abre para formar Union carbon resotvo (euado amail (3), que reacciona, Inmeddaramente.con al N7 de guania ctsb vce) prs gone 7-alqulguanina(elanace 2e eeala on azul y el N7 ae coro en al rirageno de un amon custemaro. Estas reaccones se puedon| reper con elotro brazo ~CH,CH,Cl para dar lugar an enlace cruzado, La procarbacina inhibelasintesis de ADN y ARN e interfere con la mitosis en la interfase. Sus efectos pueden estar mediados por sus metabolites actives. Se administra por via oral y se utiliza principalmente para tratar la enfermedad de Hodgkin. Induce reacciones similares alas del disulfiram cuando se con- sume alcohol (v, capitulo 56), exacerba los efectos de los depre- sores del sistema nervioso central y, al ser un inhibidor débil de Ja monoaminooxidasa, a veces causa hipertension si se admi- nistra junto con determinados frmacos simpaticomiméticas {v- capitulo 46). Induce los efectos adversos habituales y puede serleucemégena,carcin6gena y terat6gena. En ocasiones, las reac- ‘ones alérgieas cutineas obligan a interrampir el tratamiento. (Otros farmacos alquilantes deaplicacién clinica son a tiotepa yl treosulfan. Compuestos derivades del platino El cisplatino es un complejo de coordinacién planar hidrosola- ble que contiene un étomo central de platine rodeado por dos 4tomos de cloro y dos grupos amonio, Su acciénes anéloga ala {eles fSrmacos aiguilantes. Cuando entra en la célula, el CY se isocia, Io que deja un complejo reactivo que reacciona con el ‘agua Y que posteriormente interactia con ef ADN, Produce fenlaces cruzados en el interior de las hebras, probablemente Antineoplasicos: farmacos alquilantes y compuestos relacionados * Los térmacos algutantes ten grupos alqulantes que pueden formar enlaces covalentes con grupos nucle de lacélda; unicn carbonic es elreacvo intermecio. La mayoria, presentan dos grupos alquilniesy pueden establecer ences. ‘cruzedos ont ces puntos nucedtles, como las N7 de la ‘Quanina del ADN, Los enlaces cruzados puerlen prosucr una reoleacién defectuasa mediante el omoarajamiento do algulguaninay tina, b que lava alla susttucén de GC por ‘AT, o provocar una escstin de quarina yrotura de a cadiona SU principal ecto tiene lugar durante lasintes' de ADNS fa lest resutante del ADN desencadena la apoptosis. * Los efectos adversos clin mieladepresion, estriidad y riesgo de leuceria no linfostica Los principals tarmacos alqulenies son = Mosiazas ntrogenadas, como ha elelofesfamida, ve se activa para produc aldfostarida, que, a suvez, se ‘converte pestrimente on fa mostaza fosforoamida ‘Ja moliculacotéxica)y acroena (causa la esi vesical ‘aue se puede atonvar con mesral;lamilodeprestin cla elofostarida afectatunsamantalmente alos Infoctes. = Lasnirosoureas, como la lemustina, pueden actuar ‘sobee células que no se divden,atravesar la barra hhematoencetéca y ocasionar misotoxicidad,retardaday acumulatva, * Los compuesios de petino (o. .eisplatino) procucen ‘enlaces cruzacos enve cadenas ce ADN. El cispatno ten unalbaa molotoxcdad,poro causa néuseas y vomitos intensos y 6s nototéxico, Harevoluconact el tratamiento de bos tumores de células germinaes, entre el N7 y el O6 de moléculas adyacentes de guanina, Io {que da lugara la desnaturalizacin local de la cadena de ADN. Eleisplatino ha revolucionado el tratamiento de los tumores sélides testiculares y de ovario, Se administra mediante inyec- cidno infusién intravenosa lenta, Es muy nefrot6xico, salve que se instauren regimenes de hideatacién y diuresis, Su mieloto» cidad es baja, aunque produce néuseasy vémitos muy intensos, Los antagonistas del receptor 5-HT, (p. ¢, ondansetron; v. capitulos 15, 29 y 38) son muy eficaces para prevenir estos efectos y han transformado la quimioterapia antineoplisica con cisplatino, Pueden surgir acafenos e hipoacusia en el rango de altasfrecuencias, al igual que neuropatia periférca, hiperurice ‘mia y Teacciones anafilacticas, Elcarboplatino es un derivado del cis nefrotoxicidad, neurotoxicidad y ototoxicidad, ast como rauseas y vomitos menos intensos que el cisplatino (aunque ces mas miclot6xico), pot lo que a veces se administra de forma ambulatoria, El oxaliplatino es otro compuesto derivado del platino con aplicaciones limitadas ANTIMETABOLITOS Antagonistas de folate El principal antagonista del folato es el metotrexato, que es uno de los antimetabolitos que se utilizan de manera mas generali- zada en la quimioterapia antineoplisica. Los folatos son esen- ciales para la sintesis de nucleotidos purinicos y de timidilato, que a su vez son fundamentales para la sintesis de ADN y la ivision celular, (Este tema tambien se aborda en los 3 tulos 25, 49 y $3). La principal accion de los antagonistas del folato consiste en interfer en la sintesis de timidilat. 679680 DE LAS INFECCIONES, EL CANCER Y LOS TRASTORNOS INMUNOLOGICOS > Anilo de pteriina ---~ Acido pamino- Fsiduos de =~ Es SENS i cepeeuiey op Ge fora lero fect e rete rgurase coment a” -compuestos $6 musstran como. oe cata Cater ae ] i po il ‘naranja} se transportan en NS, N10, 0 aie ye ee cape goign orate (9 Fae * para formar 2’-desoxitimidilato (DTMP) y, por tanto, para la LY Me FHA a partir de DUMP, el FH, se converte de nuevo en FHp, lo que permite que se repita el cielo, El metotrexato presenta una ‘mayor afinidad por la dihidrofolato reductasa que el FH; de festa manera infibe la enzima (¥. fig. 55.6) y produce una disminucién de la concentracion intracelular de FHg. La tunién del metotrexato a la dihidrofolate reductasa supone tun enlace adicional de hidrégeno que no esta presente cuando se une FH, La reacci6n mas sensible al agotamiento de las reservas de FH, es la formacién de DTMP. El metotrexato se administra habitualmente por via oral, aunque tambien se puede aplicar por via intramdscula, intra vvenosa o intratecal. El férmaco tiene una baja liposolubilidad y, por fanto, no atraviesa fécilmente la barrera hematoencefalica, Sin embargo, lo captan activamente las células mediante el sis- tema transportador de folato y se metaboliza a sus derivados poliglutamados, que se retienen en la célula durante semanas {incluso meses en algunos casos) en ausencia de farmaco extra celular. Se puede desarrollar una resistencia al metotrexato en. laslulas €umorales en a que intervienen diversos mecanismos (v. més adelante). El metotrexato se emplea, asimismo, como Inmunosupresor para tratar la artrtis reumatoide y otros tras- tomos autoinmunitarios (v. capitulo 26), Los efectos adversos comprenden mielodepresin y lesin del epitelio del_aparato digestive. Puede haber neumoni Ademds, los regimenes terapéuticos con dosis altas del orden de 10 veces las dosis normales y que a veces se emplean en pacientes con resistencia al metotrexato) pueden indueir nefro- toxicidad como consecuencia de la precipitacin del farmaco 0 de la presencia de un metabolito en los tibulos renales. Los repimenes de dosis altas deben ir seguidos de un «rescaten con dct fliico (una forma de FH,). Relacionados quimicamente con el folato, el raltitrexed inhibe tambien la timidilato sintetasa y el pemetrexed hace lo propio con la timidilato transferasa, unided uicarbonada UMP: Figura 85.6 Diagrama simpliticado de la acci6n de! rmetotrexato y del fluorouracil sabre la sintesis de timate. £1 pollutarato de ttahdrofolato FH, acta como wansportador ‘Se uricaces monccarbonadas yofece elgiuno mtlonecesaropaa In conversion do 2™-desaxritato DUMP) a 2°-desoxtimaato {DTWP; pork timisatosnetasa Eta ransterencia del grupo mato da garam oddacn de Falla FH El fuorourace se comiere en FDUMP, que inhib la isle sit DHFR, cndrotolt reauetasa Fl fluorouracilo, un analogo del uracilo, interfere en la sintesis, de DIMP (v. fig. 556). Se convierte en un nuclestido sfraudulento», monofosfat de uorodesoxiuridina (FDUMP), que {nteractda con la timidilato sintetasa pero no se puede convert en DIMP. La consecuencia es la inhibicion de la sintesis de ‘ADN, pero no de ARN o de proteinas, El fluorouracilo se administra habitualmente por via paren- teral. Los principales efectos adversos son lesiones del epitelio gastrointestinal y mielotoxicidad. También pueden aparecer tastornos cerebelosos, Otro férmaco, a capecitabina, es meta- bolizado a fluorouraclo al igual que el tegafur.