INDUSTRIA GUIMICA MUNDIAL «= 1177 Eram tais as taxas de crescimento que industrias farmacéuticas Perguntavam-se se seriam capazes de acompanhar a explosdo da demanda. A existéncia dessas dtividas tinha razao de ser: primeiramente o ambiente competitivo existente entre as induistrias farmacéuticas nos anos 60 era muito diferente do vigente nos anos 40. Cada novo faérmaco langado no mercado era protegido por um grande ntimero de patentes, cobrindo nao sé o produto propriamente dito, mas também varios compostos de estrutura semelhante, além do processo de fabricacao, o que praticamente impedia sua cépia. Na década de 40 essa divulgacao era livre e até estimulada por érgios do governo, Estes, por seu lado, nao mais patrocinavam a fabricagdo de drogas de uso imediato, mas, sim, participavam conjuntamente com entidades académicas em pesquisas de longo prazo, como drogas antineoplasicas (para combate ao cancer) e contra doengas cardiovasculares. Outra fonte de diividas provinha de novas regulamentagdes Para aprovagao e langamento de novas drogas, muito mais rigorosas e exigentes que as predecessoras, a partir da tragédia da talidomida. A situagao econémica mundial reinante na década de 70 nao foi tao brilhante como a da década anterior, devido a recessdo econdmica ocorrida em 1973 (1 crise mundial do petréleo). Entretanto, as induistrias farmacéuticas, devido ao progresso alcancado nos anos 60, nao sé atravessaram incdlumes a década de 70, como mostraram progressos sensiveis. Algumas induistrias farmacéutica norte-americanas, que ndo estavam entre as mais avangadas em pesquisas, conseguiram licenciar varios farmacos desenvolvidos por industrias européias. Foi nesse periodo que houve langamento dos “genéricos” ~ férmacos vendidos pelo seu nome quimico, sem uma marca, em geral originados de farmacos da terceira geracao, cujas patentes ja haviam expirado. Os farmacos de quarta geracao As drogas anti-hipertensivas, descobertas nesse periodo, tiveram como origem as pesquisas de Raymond P. Ahiquist, que, trabalhando com a epinefrina, descobriu, em 1948, os dois tipos de receptores adrenérgicos, 0 a e o B, trabalho esse que revolucionou a pesquisa médica. Em 1964, James Black, da ICI, descobriu o propranolol (Inderal), um bloqueador B-adrenérgico de grande importancia no tratamento da hipertensio, disturbios cardiovasculares, angina pectoris e arritmias cardfacas. Ainda nessa linha de farmacos, cabe a citagdo da Merck, que em 1962, lancou a metildopa (Aldomet) no mercado. O entendimento da agdo dos neurotransmissores quimicos no sistema nervoso central, a serotonina, a dopamina e o dcido gama-aminobutirico (GABA) levaram a descoberta de drogas que permitiam o combate a esquizofrenia, depressao, ansiedade e doenga de Parkinson. A Ciba-Geigy, em 1959, lancou a imipramina (Tofranil) e os Laboratérios Hoffmann-La Roche, nos Estados Unidos, a partir dos trabalhos de Leo Sternbach, langaram a benzodiazepina (Librium), em 1960. : O avanco dos estudos sobre as ciéncias da vida permitiu descobrir, nesse periodo, varios novos farmacos, de certa forma relacionados com pesquisas jé efetuadas nas décadas de 30 e 40. Assim, os diuréticos a base de tiazidas estao relacionados as sulfonamidas, mas 56 puderam ser langados apés exaustivos estudos sobre o funcionamento dos rins, efetuados pela Merck e pela Sharp and Dohme. A Merck langou em 1959 a clorotiazida (Diuril), e a Smith Kline and French 0 triantereno (Dyrenium), em 1964. Também as penicilinas semi-sintéticas estdo relacionadas aos antibisticos do periodo an- terior, mas s6 puderam ser fabricadas apds a caracterizacao quimica e farmacoldgica das diversas partes das moléculas das penicilinas e cefalosporinas, dando origem a uma grande familia de farmacos, que podiam combater uma gama bem maior de bactérias, incluindo bactérias que ja tinham criado resisténcia contra as penicilinas normais. A Beecham langou em 1959 a feneticilina118 — PEDRO WONGTSCHOWSK! (Broxil), a Glaxo lancou a cefaloridina (Ceporin) em 1964; também nesse ano a Upjohn langou a clindamicina (Cleocin) e em 1966 a Schering langou a gentamicina (Garamycin). Ainda as pilulas anticoncepcionais, também compostas de hormGnios sintetizados na década de 40, s6 puderam vir ao mercado apés longos estudos das mudangas hormonais e quimicas que ocorrem durante o ciclo da fertilidade feminina. A Searle langou o Enovid em 1961. Nos processos classicos de pesquisa e sintese de novos farmacos, mudanga de estruturas quimicas de drogas conhecidas permite melhorar suas propriedades terapéuticas e eliminar seus efeitos colaterais. Assim as drogas antiinflamatérias nao esteroidais" mais representativas que surgiram nesse periodo foram a indometacina (Indocin), introduzida pela Merck em 1963, 0 dcido nalidixico (NegGram) da Sterling, também em 1963, e o ibuprofeno (Brufen) da Boots, em 1964. Algum progresso, no periodo, também foi conseguido para as drogas antineoplésicas, especificas para alguns tipos de cancer. A Farmitalia langou a doxorubicina (Adriamycin) em 1974, a ICI, o tamoxifeno (Nolvadex), em 1977, e a Bristol, a cisplatina (Platinol) em 1978. Certas drogas desenvolvidas nesse periodo podem ser consideradas como as precursoras das drogas de quinta geragao. A primeira delas é a nifedipina (Adalat), langada pela Bayer, em 1974, um bloqueador dos canais de calcio, para combater a hipertensdo e a angina pectoris. Em 1976, a Pfizer langou um anti-hipertensivo de grande sucesso no mercado, o bloqueador @-adrenérgico prazosin (Minipress), e a Smith Kline and French langou, em 1977, um bloqueador da histamina H;, a cimetidina (Tagamet), que se destinava ao tratamento de tilceras pépticas e que pode ser considerado o primeiro medicamento blockbuster do mercado, isto é, com vendas anuais superiores a US$ 500 milhdes. Adquiriram importancia, nesse periodo, os processos que utilizam a técnica do DNA recombinante. Nessa técnica, segmentos do DNA de um primeiro organismo sao inseridos no DNA de um segundo organismo, fazendo com que este ultimo produza as proteinas que 0 primeiro produzia. O estiido dos processos bioldgicos, em nivel molecular, levou as possibilidades de diagnésticos e tratamento de doengas a limites inimaginaveis. Estava criada a biotecnologia, que, na definicdo da European Federation of Biotechnology, é “a integracao das ciéncias naturais e ciéncias da engenharia, para obter, por meio da aplicagao de organismos, células, partes das mesmas e andlogos moleculares, produtos, co-produtos e servigos”. Os sucessos obtidos pela biotecnologia criaram as condigdes para a introdugao de inovagSes radicais em farmacos, originando boa parte dos farmacos de quinta geragdo. Essas técnicas, demandando equipamentos e pessoal altamente qualificados, surgiram inicialmente em laboratérios de pesquisas académicas, mas logo foram reconhecidas pela indiistria farmacéutica como tendo um elevado potencial, sendo adotadas em seguida. A entrada de novos competidores Atraidas pelo enorme sucesso financeiro que os produtos farmacéuticos traziam para suas empresas, e tendo em vista uma situacao econémica mundial muito favoravel, muitas empresas resolveram entrar no campo farmacéutico. No inicio dos anos 70, a maior parte dos farmacos de terceira geraco jé estava em sua fase de maturidade, permitindo a cépia dos mesmos por imitacdo. Muitas empresas japonesas, italianas e francesas resolveram entrar para o campo farmacéutico, bem como empresas da Suécia, da Dinamarca e da Bélgica. NSAIDS e em portugués também sio chamadas“drogas tipo aspirina”INDUSTRIA QUIMICA MUNDIAL «= 1119 No campo dos analgésicos e antiinflamatérios, s6 nos anos 70, foram introduzidos 30 novos medicamentos, sendo que 12 foram desenvolvidos por meio de pesquisa em laboratério préprio, de empresas que estavam entrando nesse mercado pela primeira vez. Para 0s medicamentos do sistema nervoso central, foram introduzidas 55 novas drogas, e 21 empresas entrarem nesse setor pela primeira vez. Nesse periodo foram desenvolvidos 38 novos bactericidas, e houve entrada de 9 empresas no setor. Para as drogas que estavam em fase de declinio, o ntimero de novos competidores foi muito menor. Assim para as drogas antimicrobianas foram introduzidas 17 drogas (a maioria para uso veterindrio) e registrou-se a entrada de somente 4 novas empresas no setor; no campo dos anti- histaminicos foram langados 7 novos farmacos com s6 2 empresas recém-criadas e finalmente surgiram 27 novos corticdides (12 para uso t6pico), com apenas 5 novos competidores entrando nesse setor. O papel regulador do governo dos Estados Unidos A regulamentagao nos Estados Unidos sobre novos medicamentos langados no mercado, entre 1938 e 1962, era emitida pela Food and Drug Administration - FDA, que baseava suas decisdes na toxicidade da nova droga. Nao havia qualquer solicitagdo de informagao sobre a eficacia do novo medicamento, os testes clinicos executados e a diferenciagdo em relagdo aos medicamentos ja existentes. Com o enorme desenvolvimento da indtistria farmacéutica nesse-periodo, foi lancado um grande ntimero de novos medicamentos no mercado. Sé entre 1953 e 1962 foram langados mais de 564 novos produtos, dos quais 462 foram considerados como novas entidades quimicas pela FDA. Muitos deles, entretanto, eram similares as drogas existentes, sem qualquer vantagem terapéutica em relagdo ao que jd existia. Em 1958, 0 governo dos Estados Unidos, estimando que as margens obtidas com a venda de remédios estavam exageradas, criou uma comissao, chefiada pelo senador Kefauver, que ficou conhecida pelo nome de Kefauver Committee, com 0 objetivo de investigar esse assunto. A comisséo chegou a conclusao de que os custos totais de fabricacao eram da ordem de 32% das vendas e que as margens, apds os impostos, eram de 21 a 22% das vendas, 0 dobro da média das margens de todo o setor das indiistrias de transformagao. A comissao atribuiu essa alta lucratividade a introdugdo, no mercado, de novos remédios, mais caros, mas nao necessariamente mais eficientes, e comecou a investigar as empresas farmacéuticas. As induistrias farmacéuticas reagiram, afirmando que os custos de pesquisa e desenvolvimento de uma nova droga eram muito elevados e que, para cada droga bem sucedida, ha um niimero muito grande de drogas cujas pesquisas resultam em fracassos. Além disso, com o grande numero de novas drogas que é lancado no mercado, mesmo uma droga bem sucedida tem uma vida relativamente curta, pois logo serd substitufda por outra, mais recente e mais eficiente, que deverd, portanto, apresentar alta margem de lucro, enquanto perdurar seu sucesso. As induistrias farmacéuticas chegaram mesmo a afirmar que um controle sobre os pregos dos medicamentos diminuiria muito o investimento em pesquisa e desenvolvimento, com inevitdvel prejuizo para a satide piiblica, As discussées estavam nesse ponto quando ocorreu a tragédia mundial da talidomida. Uma pequena indtstria farmacéutica alema, a Gruenenthal Chemie, descobriu e langou no mercado, em 1957, um sedativo chamado talidomida (Pantosediv), que foi vendido sem prescrigao médica na Alemanha, de 1957 a 1961. Era também produzido sob licenga na Franca, na Inglaterra e outros paises europeus. Foi também licenciado para produgao nos Estados Unidos, mas a FDA achou inadequadas as informagdes fornecidas e nao deu sua aprovagao. Os testes clinicos120 PEDRO WONGTSCHOWSKI efetuados com a droga nao incluiram mulheres gravidas, e s6 depois do nascimento de milhares de criangas com os membros terrivelmente deformados é que se descobriu 0 efeito teratogénico da droga, o que a levou entao a ser proibida. A comissao que vinha tratando do problema de pregos, existéncia de monopélios e regulamentacao antitruste, duracao das patentes e licenciamento obrigatério dos concorrentes abandonou essas tratativas, para ocupar-se de uma nova regulamentagao que a FDA pudesse aplicar as industrias farmacéuticas, para evitar uma tragédia similar a da talidomida. Em outubro de 1962 0 congresso norte-americano emitiu as Kefauver-Harris Drug Amendments, atribuindo nova regulamentagio a FDA, que entraram em vigor a partir de fevereiro de 1963. Por essa nova regulamentagao, as indiistrias farmacéuticas teriam que submeter 4 FDA informagées sobre testes pré-clinicos de toxicidade (as caracteristicas quanto a ser carcinégeno, teratogénico, mutagénico foram introduzidas posteriormente), testes clinicos propostos e qualificagao dos pesquisadores. Para os testes clinicos, as empresas teriam que provar que os participantes dos testes conheciam os riscos a que estavam sujeitos. Também teriam que ser submetidos a FDA, regularmente, relatérios de progresso dos testes. Para conseguir a aprovacao de uma nova droga, o fabricante teria de apresentar FDA evidéncia substancial, por investigagoes bem controladas, de que a nova droga era efetiva e segura para as condigdes propostas. A nova regulamentagao teve conseqiiéncias para as industrias farmacéuticas: * oprazo entre 0 pedido de aprovagao e a aprovacao pela FDA passou de alguns meses para até 8 anos; atualmente, esse prazo é de aproximadamente 2 anos; * _ avvida efetiva nominal da patente, que era de 17 anos, caiu para aproximadamente 13 anos, por causa do aumento da duragao dos testes pré-clinicos e clinicos e do tempo maior para conseguir a aprovagao da FDA; * ontimero de novas entidades quimicas que chegam até o estdgio de testes clinicos caiu aproximadamente 60%; * — aintrodugdo de novas drogas nos Estados Unidos caiu 70%, de 564, na década de 1953 a 1962, para 166, na década de 1963 a 1972. A industria farmacéutica norte-americana reclamou muito da nova regulamentacdo, acusando a FDA de querer parar 0 seu progresso. Na realidade as acusagées foram exageradas, pois, apés um periodo em que de fato houve uma diminuicdo do ntimero de novas entidades quimicas introduzidas no mercado, entre a metade dos anos 70 e metade dos anos 80, esse numero voltou a crescer. Além do grande desenvolvimento econémico verificado na Europa Ocidental nesse periodo, também as industrias farmacéuticas européias comegaram a langar produtos no mercado, contribuindo significativamente para o avango dos farmacos de quarta geracao: a Beecham nas penicilinas semi-sintéticas, a Glaxo em cefalosporinas, a ICI nos anti-hipertensivos do tipo bloqueadores B, a Boots e a Ciba nas drogas antiinflamatérias nao-esteroidais e a Janssen, Ciba, Hoffmann-La Roche e Rhéne-Poulenc nas drogas para o sistema nervoso central. Com isso 0 mercado europeu de medicamentos comecou a ficar muito atraente e as indtistrias farmacéuticas norte-americanas comecaram a valer-se de suas filiais européias para langar novas drogas, contornando os prazos maiores resultantes das exigéncias da FDA. Além disso, as regulamen- tagOes para o lancamento de novas drogas nos paises europeus eram menos rigorosas que as norte-americanas. Na metade dos anos 70, as industrias farmacéuticas norte-americanas langa- ram aproximadamente 60% de suas novas drogas primeiro na Europa, antes mesmo que elas tivessem sido aprovadas pela FDA. Na metade dos anos 80, quando os paises europeus adotaram regulamentaces semelhantes as da FDA, esse ntimero caiu para 25%.