INDUSTRIA Quimica MUNDIAL «=. 104 Ha todo um caminho a percorrer, por parte das induistrias quimicas, no sentido de informar a opiniao publica de seus procedimentos e acdes, para que esta possa mudar sua posigao e, tenha uma opiniao mais favoravel e positiva. O programa Atuagao Responsavel acertadamente prevé o cumprimento dessa tarefa. Os executivos das indtistrias quimicas certamente tém de despender, atualmente, muito mais do seu tempo em atividades ligadas a questo ambiental que seus predecessores, tanto no nivel interno de suas empresas, como no externo. O foco de suas atencdes deslocou-se de méquinas e equipamentos para meio ambiente e qualidade. Investimentos em protecao sio necessarios, para garantir a sobrevivéncia das empresas e 0 bem-estar ndo sé de seus funcionarios, mas de toda a comunidade em suas areas de influéncia. A INDUSTRIA FARMACEUTICA Introducdo A indtistria farmacéutica, por suas caracteristicas e particularidades, merece uma descri¢o de seu histérico, 4 parte da indtistria quimica classica, para melhor entendimento dos esforcos dispendidos no desenvolvimento desse ramo to din4mico da industria quimica. A industria farmacutica, a partir do inicio do século XIX, seguiu um caminho paralelo ao da indkistria quimica classica, nos seus primeiros cento e cingiienta anos de vida. Comegou a divergir ao fim da Segunda Guerra Mundial, quando uma vertente biotecnolégica passou a ter papel mais significativo na produgdo de farmacos. A indkistria farmacéutica pode ser considerada como duplamente intensiva em pesquisa. Um determinado composto quimico, candidato potencial Para ser uma nova droga, é pesquisado em animais e in vitro quanto a sua atividade e toxicidade, antes de ser pesquisado em seres humanos. Uma vez comprovada sua eficacia farmacolégica, é pesquisado quanto a sua sintese quimica, nos aspectos de viabilidade técnica e econdmica. A descoberta de uma nova droga é tarefa complexa na qual, além da prépria empresa, Participam outras entidades como laboratrios, institutos de pesquisa, universidades e hospitais e pode durar de dois a dez anos. Essa tarefa envolve a quimica, a farmacologia, a medicina e a biologia. Histérico O desenvolvimento da industria farmacéutica estd intimamente associado ao desenvolvimento da farmacologia, reconhecida como ciéncia distinta da fisiologia e da biologia, a partir de 1846, e ministrada pela primeira vez como disciplina independente por Rudolf Buchheim no curso de medicina da Universidade de Dorpat (hoje Tartu, na Estonia). Em 1860, ele criou o primeiro laboratério de farmacologia experimental e em conjunto com Oscar Liebreich, descobriu em 1869 as propriedades anestésicas e sedativas do hidrato de cloral‘”, Seu discipulo e sucessor na cadeira de farmacologia, Oswald Schmiedeberg, é considerado o pai da farmacologia moderna. Os trabalhos de Buchheim e Schmiedeberg transferiram da Franga para a Alemanha 0 eixo das pesquisas em farmacologia, da mesma forma que Justus von Liebig havia feito com a quimica organica, quarenta anos antes. Pode-se dividir o desenvolvimento da industria farmacéutica moderna em cinco periodos: 1820—1880; 1880—1930; 1930—1960; 1960—1980 e pés-1980 (11). (*) 2.2.2 Tricloro-1,1 Etanodiol.102 PEDRO WONGTSCHOWSKI Periodo 1820-1880 No primeiro periodo (1820 - 1880) assiste-se 4 descoberta e isolamento dos principios ativos de varias plantas e remédios conhecidos. O isolamento da quinina pura, da casca da cinchona (quina) em 1820, pelos cientistas franceses Pierre Joseph Pelletier e Joseph Caventou, é considerado 0 marco do inicio da industria farmacéutica moderna. Em 1826, esses mesmos cientistas e professores da Escola Superior de Farmacia de Paris instalam uma fabrica de quinina pura, a partir da casca da cinchona importada. A quinina era um medicamento util no tratamento dos casos de malaria e de outras doengas que causavam febre. Em 1848 0 farmacéutico Georg Merck isola o alcaléide papaverina, medicamento entio muito utilizado. Transforma assim a Farmacia do Anjo, fundada pelo seu antepassado Emmanuel Merck, no século XVII, na cidade de Darmstadt, Alemanha, em uma “farmdacia-fabrica”, produzindo alcaléides e produtos quimicos medicinais. O desenvolvimento da farmacologia, como ciéncia independente, ocorreu também nesse periodo, contribuindo ainda para o aparecimento de estabelecimentos que deram origem a industrias farmacéuticas. Os principios ativos descobertos eram, em geral, compostos organicos razoavelmente complexos, mas semelhantes aos corantes, que as indtistrias quimicas (sobretudo as alemas) vinham pesquisando e produzindo, a partir do alcatrao de hulha. Essas indiistrias, como ja possuiam as matérias-primas e departamentos de pesquisa qualificados, tiveram, na passagem para o campo dos farmacos, um caminho natural. Observe-se que a Bayer, a Basf ea Hoechst”, pioneiras no campo dos corantes, j4 nao os produzem mais. A Dystar, da qual as trés empresas participam acionariamente, é hoje a maior produtora mundial de corantes. Também a Revolucao Industrial, que se realizou exatamente nessa época, indiretamente contribuiu para o avango da industria farmacéutica. O aumento da concentragao populacional nas cidades maiores, com os trabalhadores vivendo sem condigées minimas de higiene (Agua, esgoto, higiene pessoal) e muitas vezes mal alimentados, deu origem a varios surtos de doencas, que se espalhavam rapidamente gerando epidemias, por encontrar nesses centros urbanos as condigoes ideais para sua proliferagao. Entre 1816 e 1819, uma epidemia de tifo na Irlanda matou 12% de sua populacao. Tais fatos implicaram a criagao, pelos governos de diversos paises, de érgdos estatais para cuidar da satide ptiblica. O Decreto Britanico sobre a Satide Publica, emitido em 1848, criou 0 Conselho Geral de Satide. Outros paises industrializados seguiram o exemplo da Inglaterra, criando Orgaos semelhantes. Esses 6rgdos contavam com médicos e cientistas para efetuar pesquisas e descobrir drogas, que, apés terem sua eficdcia comprovada, deveriam ser fabricadas em grande quantidade. Normalmente esses laboratérios e institutos de pesquisa nao tinham condigdes de efetuar produgdes em larga escala, dando origem ao surgimento de laboratérios especializados ou induistrias farmacéuticas, para fazé-las. E dessa época, a descoberta e 0 desenvolvimento de vacinas e soros. Tiveram papel predominante nesses eventos 0 quimico francés Louis Pasteur e o cientista alemao Robert Koch, que muito foram ajudados em seus trabalhos pelo aperfeigoamento do microscépio acromatico, que permitiu a visdo de um microcosmo até entao desconhecido. Um grande numero de germes causadores de doencas foi descoberto, isolado e estudado, permitindo aos cientistas a descoberta de meios eficazes para seu combate. Também, para a produgao de vacinas e soros, foi necessdria a criagdo de laboratérios e indiistrias farmacéuticas capazes de produzi-los nas quantidades requeridas. O Instituto Pas- (*) Em 1999 a Hoechst e a Rhéne—Poulenc fundiram suas atividades nas ciéncias da vida, dando origem a Aventis.INDUSTRIA GUIMICA MUNDIAL «=. 103 teur, por exemplo, foi construido em Paris em 1888, por meio de subscrigao publica. E dessa mesma €poca, a construcao do Instituto Lister em Londres, do Conselho Estadual de Satide em Nova York, do Instituto de Pesquisa para a Higiene Publica em Berlim, do Instituto de Doengas Infecciosas de Berlim, este chefiado pelo prdprio Robert Koch, do Instituto Kitasato em Téquio, do Instituto Butanta em Sao Paulo, do Instituto Soroterdpico Federal (hoje Fundagao Oswaldo Cruz) no Rio de Janeiro, entre outros. Periodo 1880-1930 O segundo periodo (1880-1930) assiste 4 formagao das verdadeiras indtistrias farmacéuticas intensivas em pesquisa. Estas, em conjunto com cientistas académicos e institutos de satide piiblica, desenvolveram os farmacos de segunda geracao. A Indastria Alemé O grande avanco da induistria quimica alema nesse periodo, em relacdo as suas congéneres de outros paises, e sua atividade no ramo farmacéutico leva esse pais a uma posigao de lideranca, que s6 viria a perder para os Estados Unidos na década de 20. Quadro 2.6.1, mostra o ntimero de descobertas de drogas importantes, tanto feitas por via académica quanto pela propria indtistria farmacéutica, nos paises mais desenvolvidos da época. Na Alemanha, as empresas que mais se distinguiram na descoberta de novas drogas foram a Hoechst e a Bayer. Em 1884 a Hoechst lancou no mercado um antipirético sintético, a fenazona, com o nome de Antipyrin. Essa droga permaneceu como a mais vendida no mundo até 1899, data do langamento da Aspirin, pela Bayer. Em 1896 a Hoechst langou no mercado um novo antipirético, trés vezes mais potente que a Antipyrin, uma aminopirina chamada Pyramidon, que se tornou a droga mais vendida da Europa, até 1934. A Hoechst foi também a primeira empresa a produzir comercialmente vacinas, soros e antitoxinas. Convidou para trabalhar nesse campo, dois dos maiores cientistas alemaes da época: Emil Adolf von Behring e Paul Ehrlich. Com o primeiro, desenvolveu o processo de produgao da antitoxina para a difteria (usando cavalos, em vez de pequenos animais, pela primeira vez em escala industrial), antitoxina para tétano e soros contra varias doengas, entre elas a febre aftosa, a disenteria e o antraz. Paul Ehrlich desenvolveu o primeiro anti-sifilitico inteiramente sintético, QUADRO 2.6.1 Descobertas de drogas importantes 1891-1900 2 9 : - - 2 - 1 - 1 - “ 16 1901-1910 2 5 1 1 - - - 1 - 1 - - n 1911-1920 - n * 1 - 2 2 . 3 2 2 - 23 1921-1930 . 9 1 1 - 2 - 1 1 n 3 - 29 toras | 12 43, 6 3|1 6|2 3|4 |e - |i Porcentagem| 54 9 7 5 19 6 100 Fonte: Landau(12).INDUSTRIA Quimica MUNDIAL «=. 103 teur, por exemplo, foi construido em Paris em 1888, por meio de subscrigao publica. E dessa mesma €poca, a construcao do Instituto Lister em Londres, do Conselho Estadual de Satide em Nova York, do Instituto de Pesquisa para a Higiene Publica em Berlim, do Instituto de Doengas Infecciosas de Berlim, este chefiado pelo préprio Robert Koch, do Instituto Kitasato em Téquio, do Instituto Butanta em Sao Paulo, do Instituto Soroterapico Federal (hoje Fundagao Oswaldo Cruz) no Rio de Janeiro, entre outros. Periodo 1880-1930 O segundo periodo (1880-1930) assiste 4 formagao das verdadeiras induistrias farmacéuticas intensivas em pesquisa. Estas, em conjunto com cientistas académicos e institutos de satide ptiblica, desenvolveram os farmacos de segunda geracao. A Indastria Alema O grande avano da induistria quimica alema nesse periodo, em relagio as suas congéneres de outros paises, e sua atividade no ramo farmacéutico leva esse pais a uma posicao de lideranga, que $6 viria a perder para os Estados Unidos na década de 20. Quadro 2.6.1, mostra o ntimero de descobertas de drogas importantes, tanto feitas por via académica quanto pela propria indtistria farmacéutica, nos paises mais desenvolvidos da época. Na Alemanha, as empresas que mais se distinguiram na descoberta de novas drogas foram a Hoechst e a Bayer. Em 1884 a Hoechst lancou no mercado um antipirético sintético, a fenazona, com o nome de Antipyrin. Essa droga permaneceu como a mais vendida no mundo até 1899, data do langamento da Aspirin, pela Bayer. Em 1896 a Hoechst langou no mercado um novo antipirético, trés vezes mais potente que a Antipyrin, uma aminopirina chamada Pyramidon, que se tornou a droga mais vendida da Europa, até 1934. A Hoechst foi também a primeira empresa a produzir comercialmente vacinas, soros e antitoxinas. Convidou para trabalhar nesse campo, dois dos maiores cientistas alemaes da época: Emil Adolf von Behring e Paul Ehrlich. Com o primeiro, desenvolveu 0 processo de produgao da antitoxina para a difteria (usando cavalos, em vez de pequenos animais, pela primeira vez em escala industrial), antitoxina para tétano e soros contra varias doengas, entre elas a febre aftosa, a disenteria e o antraz. Paul Ehrlich desenvolveu o primeiro anti-sifilitico inteiramente sintético, QUADRO 2.6.1 Descobertas de drogas importantes 1881-1890 8 4 : 1 - - - - 1 - 23 1891-1900 2 9 - - - 2 : 1 - 1 - “ 16 1901-1910 2 1 1 - - - 1 - 1 - - n 1911-1920 * n * 1 - 2 2 - 3 2 2 - 23 ABAD fer ef cet [tesa ace a [poe | TOTAIS lente AR deren Sikes aie Bela Besiotohss Acie t Brier @ ecu aoe Porcentagem 54 9 ¥ 5 19 6 100 Fonte: Landau(12)104 PEDRO WONGTSCHOWSKI a arsfenamina, que a Hoechst em 1910 comegou a produzir com o nome de Salvarsan. Esse desenvolvimento implicou, primeiro, a identificagdo de um composto quimico que fosse letal para a espiroqueta da sifilis e no prejudicasse o ser humano e, depois, a definigao do complicado processo de sintese quimica do composto. A Hoechst produziu ainda a epinefrina sintética (Adrenalin), um dos primeiros horménios isolados pelo homem em sua forma pura, utilizado como vaso constritor e agente hemostatico em intervengées cirtirgicas. Muito sucesso fez seu anestésico local, a procaina (Novocain), langado em 1903 e que dominou o mercado até os anos 50. Com a formagao da IG Farben em 1925 e a escolha do laboratério da Bayer, em Elberfeld, como 0 laboratério principal do grupo para a pesquisa de novas drogas, a atividade da Hoechst nesse campo diminuiu sensivelmente A Bayer, por sua vez, procurou descobrir antipiréticos de cadeias mais simples que os alcaldides, lancando em 1888 a acetofenatidina (Phenacetin), que foi um sucesso. Seu maior éxito nesse campo dos antipiréticos e analgésicos veio, entretanto, em 1899, com o langamento do acido acetilsalicilico (Aspirin), que é uma das drogas de maior consumo no mundo até nossos dias. No campo dos anestésicos, a Bayer lancou em 1888 o Sulfonal, que substituiu o cloroférmio eo hidrato de cloral, pois nao irritava o trato gastrointestinal nem alterava 0 sistema cardiovas- cular. Em 1903 langou o barbital (Veronal), que, por suas propriedades, tornou obsoletos todos os demais anestésicos, e em 1911, o fenobarbital (Luminal), que nao sé era anestésico, mas também anticonvulsivante, e que teve grande éxito de mercado. A Bayer levou mais de 15 anos para descobrir uma droga efetiva ao combate da doenca do sono, o Suramin (Germanin, Bayer 205), langado em 1920 e utilizado até a década de 80. Seu maior sucesso no combate a tripanossomiase, entretanto, veio s6 em 1935 com o langamento do Prontosil, a primeira sulfonamida antibacteriana do mercado, que garantiu ao seu descobridor, 0 médico Gerhard Domagk, o prémio Nobel de medicina em 1932. A Indéstria Suica Das quatro empresas suigas, Ciba, Geigy, Sandoz e Hoffmann-La Roche, as trés primeiras eram fabricantes de corantes, fundadas na década de 1880 e somente a Hoffmann-La Roche, fundada em 1894, destinava-se exclusivamente a producao de produtos farmacéuticos. Os produtos quimicos suigos eram muito conceituados, perdendo somente para os alemaes, que detinham a primazia do mercado. Da mesma forma que as empresas alemas, essas empresas de corantes também enveredaram para 0 caminho dos farmacos. Em 1896 a Hoffmann-La Roche langou um expectorante, o dcido guaiacol-sulfonico (Thiocol), que teve grande sucesso comercial até a Segunda Guerra Mundial. A Ciba, na virada do século, lancou oVioférmio e o Entero-Vioférmio, anti-sépticos para uso tépico e administracdo oral no combate a desarranjos intestinais, respectivamente. A Sandoz baseou suas pesquisas em produtos naturais, principalmente alcalides. Em 1918 lancou no mercado a ergotamina (Gynergen), o primeiro alcaldide a ser isolado do esporao do centeio, com acao estimulante da circulagao venosa e arterial. Esse farmaco teve grande sucesso até os anos 80, quando foi substituido por alcaldides sintéticos, desenvolvidos pela Sandoz, para o combate a doenca de Parkinson. A Geigy entrou mais tarde no campo dos farmacos, s6 o fazendo a partir de 1938. A contribuigao das indiistrias quimicas suicas para a inovagao em farmacos, nesse periodo, foi pequena, por varias razGes: os negécios com corantes estavam em dtima fase; de modo geral, em nivel mundial, a inovagao em farmacos estava decrescendo, e nao houve nenhuma contribuicao suica relevante no ramo de soros, vacinas e antiprotozoérios.INOUSTRIA GUIMICA MUNDIAL «=. 105 A indastria inglesa Na Inglaterra, as industrias quimicas de corantes, tendo perdido a competicao para a industria alema, pouco se interessaram em investir em farmacos. Também as farmacias, muitas delas fundadas no século XV e que de certa forma detinham o monopdlio do comércio mundial de plantas e ervas medicinais, pouco evoluiram para as“ farmacias-fabricas”, produtoras de extratos e matérias-primas para a industria farmacéutica. Uma inchistria, entretanto, distinguiu-se, nesse periodo na Inglaterra, a Burroughs Wellcome. Fundada em 1880, em Londres, pelos farmacéuticos norte-americanos Silas M. Burroughs e Henry S. Wellcome, a Burroughs Wellcome era uma“ farmacia-fabrica” destinada a desenvolver produtos formulados, principalmente, na forma de pilulas. Henry S. Wellcome foi um dos industriais que percebeu que o futuro da indiistria farmacéutica residia na pesquisa cientifica fundamental. Criou assim em 1894 o Laboratorio de Pesquisa Fisiolégica, o primeiro da Inglaterra, Em 1900 a Burroughs Wellcome comegou a fazer vacinas antidiftéricas. Foi, entretanto, a contratagdo do farmacologista Henry Dale, em 1904, que deu o verdadeiro impulso ao Laboratorio de Pesquisa, com seus estudos dos alcaldides derivados do esporao do centeio, ja conhecidos desde a metade do século XIX, para estimular as contragdes do titero durante o parto. Chegou a receber o prémio Nobel de medicina por seus estudos sobre a transmissa0 quimica dos impulsos Nervosos. Posteriormente, em 1914, Henry Dale foi convidado pelo governo britanico para chefiar © Instituto Nacional de Pesquisa Médica. Nesse periodo a Burroughs Wellcome desenvolveu os produtos tiramina (em 1908, para evitar repentinas quedas de pressdo sangiiinea), histamina {reconhecida por seu papel nos choques anafilaticos) e a acetilcolina (que influencia os transmissores quimicos para o sistema nervoso aut6nomo). Esses estudos e os inter-relacionamentos com laboratérios governamentais ea universidade criaram uma tradigao que levou a Inglaterra langar, no fim da década de 40, as primeiras drogas anticolinérgicas e os primeiros anti-hipertensivos e, em 1964, os bloqueadores B, pela ICI. Outros produtos significativos da Burroughs Wellcome foram, em 1923, a insulina, em 1930, a digoxina (componente mais ativo da dedaleira) e, em 1935, a ergometrina (alcaléide extraido do esporao do centeio). Em 1935 morria Henry S. Wellcome e, como Silas M. Burroughs jé havia morrido em 1895, a empresa, por desejo de Wellcome, seria administrada por um colegiado, tendo seus lucros distribuidos entre universidades, laboratérios e hospitais-escola de todo o mundo. Como a empresa prosperou muito, a Wellcome Foundation tornou-se uma das maiores patrocinadoras de pesquisa médica do mundo. Em 1992 0 colegiado que chefiava a empresa resolveu abrir seu capital, com a venda de ages ao ptiblico. A Glaxo, outra firma inglesa, produtora de leite em pé e produtos para nutrigdo infantil, entrou no mercado farmacéutico no fim dos anos 20, com horménios para tiredide e vitamina D. Em 1995 uniu-se 4 Burroughs Wellcome. A Glaxo Wellcome assim formada tornou-se, na época, a maior industria farmacéutica do mundo. A Imperial Chemical Industries (ICI) entrou para o campo farmacéutico, somente nos fins dos anos 30, inovando em sulfonamidas e drogas antimalaricas. A indéstria francesa Na Franga, apenas uma empresa destaca-se como indtistria farmacéutica, a Rhone-Poulenc. Fundada em 1858 pelo farmacéutico Etienne Poulenc, produziu noseu inicio produtos quimicos para a indlistria fotografica. Por volta de 1900 mudou de nome para Les Etablissements Poulenc e comegou também a produzir alguns farmacos como sais de bismuto, citratos e fosfatos.