ea HEMATOPOYESIS Objetivos de aprendizaje ‘+ Comprender el término hematopoyesis. * Distinguir los compartimientos pluripotencial, bipotencial, unipotencial y terminal del sistema hemnatopoyético. * Comprender las diversas acciones producidas por los factores de crecimiento y las interleucinas, INTRODUCCION La produccién diaria de eritrocitos, plaquetas y granulocitos en el adulto normal es de aproxi- madamente 3 x 10°, 2.5 x 10°, y 1 x10? por kilogramo de peso corporal, respectivamente. Este nivel de produccién se ajusta a las necesidades del individuo y puede variar detde casi cero hasta muchas veees lo normal. La médula ésea (MO) se encarga también de la produccién de monoxitos y macréfagos, asi como de linfocitos y células plasmaticas, El peso aproximado de la MO en el adulto, calculado en estudios de necropsia, es de 3.4% a 5.9% del peso corporal total. Con el empleo de coloides radiactivos se ha estimado que el peso aproximado de la MO hematopoyéticamente activa es de 1 000 g y que ésta se dstribuye en la pelvis (34%), vértebras (28%), craneo y mandibula (13%), esternén y costillas (10%o), hmeros, escdpulas y claviculas (8%), y en los férmures (4%. La hemopoyesis o hematopoyesis se puede definir como la serie de fendmenos concatenados que se inician a nivel de la célula tronco hematopoyética (CTH) con a auto-renovacién, seguidos de diferenciacién y maduracién, culminando con la produe- ‘in de elementos formes sanguineos fimcionales Se considera la iferenciacién como la secuencia de hechos genéticos que permiten a una célula sintetizar productos especificos los que le confieren potencialidad para determinada funcion. La maduracién es la secuencia de fendmenos bioqui- ricos y morfolégicos iniciados por la diferenciacion y que ronfieren eapacidad funcional a la célula. Utilzando la serie eritroide como ejemplo, la ciferenciacién podria concebirse como la activacién de los genes especificos de las globinas en el dcido desoxirribonucleico (ADN) nu- cleas, mientras que la maduracién comenzaria con la transcripcién del eédigo al écido ribonu: cleico mensajero (ARNm), culminando con la sintesis de cadenas globinicas e incorporacién del grupo hem a nivel citoplésmico. Ya que la mayoria de los elementos formes sanguineos tienen supervivencias relativamente cortas, las CTH son requeridas a lo largo de la vida para sustituir a aquellas que se diferenciaron y maduraron a linajes celulares especificos. En este capitulo se presenta informacién en relacion con GTH, el microambiente inductive hhemopoyétieo (MIH) y el nicho hematopoyético, asi como de los mecanismos involuerados en la regulacién de la hematopoyesis. Es pertinente mencionar que el avance cognoscitivo en esta 4rea de la biologia se deriva en gran parte de estudios en animales, en particular en roedores, yyalgunos de estos hallazgos se han confirmado en el humano a través del uso terapéutico del trasplante de células hemopoyéticas y mediante ensayos ir eito conocidos como unidades for- rmadoras de colonias (CUFundamentos de Hematologi CELULA TRONCO HEMATOPOYETICA La embriologia nos ha ensefiado que la sary ‘morfolgicos han sugerido, de tiempo endovelaly hemopoyético. En embriones de mamifercs se pens), originalmente, que las CTH adqu- ran su potencialidad biologica en lsislas sanguineas del saeovitelino para después migrary colonizar Lhigado fetal y asentareal final de a gestacion en su sitio definitvo, la MO. Sin embargo, cuando se ‘estudian embriones humanos se observa que entre la cuariaysexta semana después de la concepcion seidentfican CTH primero en la regn aorta-génada-mesonelios (AGM) y poco después en el saco vitetino figura 1-1 se origina en el tj mesedérmico y los estos ‘que el hemangioblasto es precursor comin de los lnajes Figura 4-1, Sitios generadores de CTH en el embrién. Las primeras CTH se generan ena aorta dentro dela region conocida como AGM (aorta-g6n.e ‘despuds migrar al sacovitelino, cordén umbilical higado y placenta Las propicdaes que definen a la CTH son su capacidad de auto-renovacin, Ja que resulta en 1 CTH, y la de dar origen a todos los elementos formes sanguinees, que incliyen los de la sete mieloide como ls ertocitos, granlocios (neutiilos, eos- progenies con las mismas caractersicas de nélilos y basdfls), mastocitos, monocitns/macréfigos y plaquetas, asi como les linfacites Ty B y células plasmiticas. En cutivo, empleando eélulas humanas de cordén umbil seha aque el tiempo de auto-renovacion de la GTH es de aproximadamente 65 h, posce wn solo pariencia es refractiva con ctoplasma transicido y Gene capacidad migratoria, En la actualidad se econccen dot pos de CTH: la nfs primitva que earwce de los andigence CD34, CD38, asi come de Jos antigenos de diferenciacion ociadosa linge granulocitico, monocitic, megacariociticoy infoide TyB (Lin) y expresael reeeptor e-kto antigeno CD117 (CD34, CD38, Linr, CDI17*)y otra con el inmunofenosipo (CD34", CD38", Lin, CD17 Laauto-renovacién ¢s una divisin collar especializada en la que una o ambas cflulas his rete= nen el mismo potencial biolégico de la célula original, La mayoria de las CTH en MO permanecen en estado quiescente (Fase G, del ciclo celular), conservando ast su capacidad de auto-renovacién, Las (CTH entran a ciclo celular tna vez al mes en promedio, El amaio de la poza de CTTH es regulada por el bukince entre auto-renovaci6n y dferenciacién, divisiones celularessimetrcas espansién de la (CTH) y asimericas (mantenimiemto de la CTH), asi como por la apoptosis (muerte celular progra- ‘mada, Ademas, sea propuesto que el estrésfsiolgico es relevante en la vida y:muerte de las CTH. Por ejemplo, las CTH CD34", CD38", Lin, CD17” al er incubadas eon concentraciones bajas de, — C1+Hematopoyesis étocinas (sefializacién atenuadal, sufren apoptosis inmediata, mientras que las CTH mas primitivas (CD3t,, CDSE, Lin, CDII7*) sobreviven en estado quiescente, ‘MICROAMBIENTE/NICHO HEMATOPOYETICOS: EI MIM, término acufiado por Curry y Treatin en 1967, se define bésicamente por sa funcién como un complejo heterogénco de célulasy de sus respectivos productos, necesarios para mante- ner y regular el crecimiento de la GTHz. Este complejo funcional esti constituido por una matriz celular y una extracelular (tabla 1-1). Las pruebas experimentales sugieren que el MIH insteuye ala CTH para que ésta se diferencie hacia una linea celular determinada. Se han propuesto dos CCélulas endotelisles Célulasreticuiares adventicias Hemonsctina hhipotess acerca de la funcion del MIL en la regulacion hematopoyétic. La primera asume que 1 MI tera sustancias capaces de inducir expresion de genes de dierenciacin en la CTH. La segunda hipétess sostine que la CTH puede diferenciarse de manera extocastica 0 al azar y que ¢1 MIH tinicamente es responsable de la selecion del inaje celular Las célulasendoteliales se ubican en la superficie interna del sinusoide dela MO, Contolan la ‘entrada de sustancias quimicasy particulas, Expresan receptors para factor de von Willebrand, coligena tipo TV y laminina. Por poseer molécalas de adhesin, en particular ICAMG3, rorgani= an su citoesqueleto regulando as el wrifico celular EI citoplasma de las clulasreticuares adventicis envuelve la pared externa del sinusoide formando una yaina. Estas sinttizan fibras recculares (angentoflics) en donde descansan las ‘lula hemopoyéticas Los adipoctos tienen su origen, mediante pogéness, a partir de los fibroblasos. Son fuente de adiponectin, sustancia que inhibe la apoptosis dela célula endotcial asi como de lepina y oxteocaleina que promueven la granulopayessy osteogenesis inkiben la infopayesis. Las cétulas estromales son las nodrzas de ls e€lulas hemopoyéticas. Expresan el receptor para el factor de crecimiento neural, poseen VCAM-I, tenascina, endoglna y coligena tipos IV y VI. Ejecutan interaciones elulaesinhibiendo la dilerenciacin mieloide yestimulando la secreciém de osteopoatina que activa a las clas T Lososteablastox seeretanfactoresestimulantes de colonia de granulocitos, macrFagos, rane ‘actos y monocitos¢inteleucinas IL.) 1 6, asi com Factores inhibidores dela hemopoyes En 1978, Schoficld propuso el cancepto de nicho hemopoyético para describe el microam- Diente en el que reside la CTTH, Se podea decir que el concepto de MIH es pricipalmente fisio- Jbgico en tanto que el de nicho hematopoyético incluye, aclemis, conceptas anatomicos. La pre- sencia de MO dentro de ls cavidades6seas sgiere una interdependencia entre ambos tejdos. { TRA es nec ta east Ca nee <élulas troncales mesenquimatosas dan origen a los mioctos (miisculo), adipocitos (grasa, fbro- I blastos(¢jido conective, células endocliales(vasos sanguineos)y osteoblastos(hueso), Elendostio ‘yace entre el hueso el sistema hematopoyético sito idaneo en donde las CTH realizan sus capa-J Fundamentos de Hematologia cidacles Gsiolbgicas: anidamiento, mantenimiento a largo plazo (quiescencia y auto-renovaci6r), compromiso de linaje y movilizaci6n (figural-2). ‘ NICHO OSTEOBLASTICO Vo Wc Cf I fren maa f. com ois} Aone | Figure 1-2. Nicho hematopoyeétco en el adulto. Las CTH se encuentran adyacentes 2 los osteablastas que estan regulados por la proteina ésea morfogenética (FOM) | (nicho osteoblastico). Las CTH tambien se localizan adyacentes a los vatos sanguineos {icho vascular. La quimiocina CXCLI2 regula la migracion de las CTH de la circulacién 2 la médula 6sea. El espacio medular contiene células estromales (ibroblastos) que. soportan la hemopoyesisy ademas producen citocinas(ligando cit, entre otras) que estimulan a las CTH ya los progenitores hemopoyétices. } | Para mayor claridad en la presentaci6n, la hemopoyesis se dividi6 en compartimientos plu- ipotencial, bipotencial, unipotencial y terminal (abla 1-2 > COMPARTIMIENTO PLURIPOTENCIAL, esserhumano, dentro de! » En la figui 2 1-2 se muestra un modelo de hematopoyesis. Con el ensayo nvm deinmoviiza- cin clonal; también conocide como unidad formadora de colons (UFO), por a propiedad fica de lox medios de culivo gar o metleluloss) para mantener uni In progenie celular, se ayemiede rein CO. peufa queen el ser humano, dento de ese compartienio se encuentran aquellas clus que rb ylacaCarquese im no eligen un linge (ese) determina (rests) la CTH, identicada en eli por la ares URC de blasts (BL), y las clus que se comprometen, adquirendo asi capacidad para dileren- eicgoetco ciarse hacia una linea cellar hematoposéticadefnidaestrngidasya sea mielode o linoide Aproximaclamente 21 dias después de sembradas eélulas de MO humana, cultivadas en ‘agar o metilcelulosa en presencia de fictores de crecimiento y en condiciones éptimas, apare- cen en el cultivo agregados eelalares llamados colonias. La diseccién y caracterizacién de éstas revela que algunas, las menos, contienen todo tipo de precursores hematopoyéticos incluyendo linfocites. Otras colonias, en mayor cuantia, estin formadas por precursores granulociticos, eri~ troides, monociticos y megacariociicas. El primer tipo de colonia representa ala UFC linfoide ymieloide (LLM) y el segundo, ala descendencia de ésta, es decir, ala eélula pluripotencial mie- : loide cuyo término operativo es UFC-GEMM. La frecuencia de aparicién de la UPC linfoide Len cultivo es baja y con el empleo de isoenzimas A y B de la ghcosa-6-fosfato deshidroge-“ ——, C1+ Hematopoyesis Inrestricto UFC UrCAM Compartimiento pluripotencial Restringido _UFC.GEMM, UEC Célula progenitoras UPB, UFCE, UFC, UFC, URE, UFC-Mep, UFCBas, UFC-Eo, UFC, UCIT, UFCALGG Compartimiento unipotencial CCélulas recursoras Proeritobast, monblasto, mielblasto, ‘megacriblasto linfoblasto LUFC = unidad formadora de colonias; UFB = unided formadora de brotes: BL = blastos; LM = linfoide-mieloide; GEMM = granulocits,ertroctos, monacitos, megacariocitos: linfoide; GM = granulocitos, monacitos: E = eitroi monocites: G = granulactos: ‘Meg = megacariocitos; Bas = basofilos; Eo = eosinotilos; LB = linfocitos B; T= infoctos T, {GG = grande granular. nasa, se ha conchuido que la UFC-L desciende de Ia UFC-LM, y ésta a su vez da origen a la UEC-LB y UFC-LT. Se ignora si la UFC de linfocitos grandes granulares (LGG) tiene como ancestro comin la UFC-L, La UFC-LM y la UFC-GEMM, al igual que su antecesor, se dividen y tienen capacidad migratoria, continGan expresando el antigeno CD34 y también expresan el antigeno HLA-DR. La UFC-GEMM expresa ademas los antigenos CD33 y CD13. La caracterizacién inmunofe- nnot6pica de la célula que da origen ala UFC-Les precaria y hasta ahora se acepta que ésta con- tiene a la enzima desoxinucleotail transferasa terminal (41) y expresa el antigeno HLACDR, ‘pero no expresa ninguno de los antigenos de elferenciacion T (CDI, CD2, GD3, CDS, CD7} 0 B (CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD79), En algiin momento en la vida de las eélulas pluripotenciales irestictas y restringidas, el nic mero de “programas de diferenciacin” disponibles en ellas se vuelve limitado hasta un punto ‘en que Ia diferenciacién sique una sola linea y la progenie celular desempefa funciones inhe~ rentesa su cohorte. Esta serie de estadios secuenciales de la hematopoyess, de pluripotencial a bipotencial o unipotencial, es ireversibe. COMPARTIMIENTO BIPOTENCIAL, Phuzn y Sachs, en 1965, fueron os primeros en cultivar con éxito células de médula 6sea. Em pleancio el sistema de cultivo en agar de Pike y Robinson, las colonias que emergen alrededor Gel cia site stn consttuidas prinipalmente por una mezela de granulocitos y monocitos. Lo anterior indica que este ensayo identifica a un progenitor hematopoyetico bipotencial, la UFC-GM. a célula que da origen a la UFC-GM expresa los antigenos micloides OD33, CD15 y CD13, probablemente expresa los antigenos GDI+ {monoeitico) y HLA-DR, y la expresion del ant- geno CD34 es débil. La UFC-GM conserva la capacidad de circular en el torrente sanguineo Y pierde la propiedad de dividise. La observaci6n in ovo ce una alta frecuencia de colonias ‘mistas, constituidas por eélulas ertroides-megacariociicasy eritroides-granulocitica, sugiere Inexistencia de otros precursores bipotenciales como la UFG-EMeg yla UFC-EG, mismos que, <4 017 momerton vse elas caluasparpotencales Inestnetasyrestngias ef ramero de programas se aerencacon™ ‘depen cn elo se vache Sgt, hata ue aunts ave ‘Sfeerdiacon soue una Soe ines y's progen cer desempota funcanes herents as chore * uai Fundamentos de Hematologia 1a ure megacancctca (eg) © artecede ao UC og y amb tener como precursor coma ale (Ure Gevi Quis aigunes UFB-Megy Ure sean descendents a UFC tg. cn a ontogenia hematopoyética, estarian ubieados entre la URC-GEMM y los precursores unipotenciales. La existencia de progenitores bipotenciales podria explicar en parte el efecto pleotrépico que tienen algunos factores de crecimiento, COMPARTIMIENTO UNIPOTENCIAL Este compartimiento esti formado por eélulasirreconocibles morfoldgicamente y silo identifi ceadas por su capacidad para formar colonias en cultivo (eélulas progenitoras) y por aquéllas con caracteristiens morfologicas definias (clus precursoras Células progenitoras En la ontogenia eritropoyética, la unidad fiemadora de oteserittoides (UFB-E) anterrle a bx UFC. crite B) y probablemente ambas tienen como progenitores comunes inmesiatos la UFC: yy la UFC-EG. En culivo, la UFB-E emerge entre el dia ocho y el M4, yen el dia a UFC. Estos estadis de dferenciacién son identificados por el tamaiio de las colonias, por 81 velocidad de secimentaciin en gradientes de Percoll y respuesta a diversos fictores de crecimiento. Al gual que la CTH y la UFC-GEMM, a UFB-E y la UPC-E cireulan en la sangre. La UFB-E, ‘conserva la capacidad de dividirse, mientras que la UFG-E piende esta caractristca En la vida ada, los progenitores eritroides adquieren o pierden antigenos o funciones a lo largo de su diferenciacién. Asi, la expresion de los antigenos pluripotencial (CD34) y micloide temprano (CD33) deerece a medida que avanza la diferenciacién. Lo mismo acontece con el antigeno HLA-DR; sin embargo, la expresién de éste depende mas del ciclo celular que del estadio de maduracion, expresindose mayormente durante las fases G2 y M. Entre 13 15 esel nimero de dvisioneseelulares que realizan los progenitores ertoides antes de aleanza el primer estado ce maduracién morfoldgicamente teconocible, el proeritroblaso Las edlulas progenitoras que dan origen a la UFC de granulocitos(G) y a la de monocitos (M),descienden de un precursor bipotencial comin inmediato, la URC-GM. Es posible que ale ‘gunas UFC-G se originen de otro precursor bipotencal, la UFCAEG. La URCG y UBC-M estin presente en la circulacién y al igual que la URC-GM, dejan de divine. Los antigenos CD15 y ‘CD14 estan presentes en la UFC-G y UFC-M, respectivamente. El erecimiento de la URC-G. ‘y UFC-M es absolutamente depenciente de la presencia continua de factores de crecimiento, Una evidencia clinica la eosinofila y el ineremento del niimero de basiflos sanguineos en ansencia de un aumento de neutrilos y monocitas, y otto dato experimental, la presencia, en cultivo de colonias puramente eosinofilicas y de otras constituidas dinicamente por bas6flos, apoyan el origen unipotencial de los cosindilos. En cultivo, la UFB megacariocitica (Meg) antecede a la UFC-Meg y ambas tienen como precursor comin a la UFC-GEMM., Quizés algunas UFB-Meg y UFC-Meg sean descendien- tes de la UFC-EMeg, La UFB-Meg, a diferencia de la UFC-Meg, conserva la capacidad de autoduplicacién, ambas estin presentes en la circulacién sanguinea y expresan los antigenos agp Ib/Illa y gp IX identifcados por los anticuerpos monoclomales anticOD#1 y anticCD42a, respectivamente. La trombopoyetina (TPO) estimula la proliferaeion y diferenciacion de los ‘megacariocitos la iberacién de plaquetas a partir de ellos. La célola que da origen ala UPC de linfocitos T (LT) contiene la enzima dT, no expresa el antigeno HLA-DR, ni los antigenos de inaje B. Ambas cinculan en la sangre y probablemente continian dividiéndose. La UFC-LB y la UFC-LT tienen como precursor pluripotencial co- ‘min a la UFC-L. Son maltipls las citocinasinvolucradas en el control de la linfopayesisy casi todas también ejercen aeciones mielopoyéticas (tabla 1-3). Células precursoras Ecie compariimiento est consttuco por procrtroblastos mieloblastos, monoblastos, megacarioblas- tas y infoblastos, todos con caractersticas morfogieasdistintivas y con capacidad de duplicacion actividad mitica del proeriroblasto contingia hasta la etapa de ertroblasto policromat6fil, ka del rmicloblasto hasta el estadio de mielocito y a del monoblasto hasta la etapa de promonocto, El me- ‘gacarioblasto no se divide, pero mantiene la capacidad de duplicar su nicleo (endoduplicacin). Ea ‘estado de ecuilbrio los megacatiocitos son poliploides,prineipalmente cuatro, ocho y 16 veces la can- tidad normal de ADN clploide. El infoblato eontinGa dividiendose hasta el estado de prolintacto,LK, FEC:G, FEC-GM, IL, ILS UK, €P0, 1L3, IL UK, FEC:G, FEC-GM, FECM, IL-6, IL-9, I-17 UK, TPO, IL-3, 4 IL-6, ett FEC.GM, IL-5 1, tL2, IL-7 12, Ihe, 1L44 lula plasmatica Linfocito GG infoide- mieloide; GEMM = granulocitosertrocits, monocitos, megacariocitos; GM = granulocites, monecitos; E = eritroide; M = monoditos G = tos: Bas = baséfilos Eo = eosindilos; LB = linfocites interieucocina; FEC= rombopoyetina; EPO = eritropoyetina. jento representa el estadio final de los fendmenos de diferenciacion y ados a nivel de la CTH. Las eélulas maduras son retenidas en la médula sea hasta que alcanzan cierto grado de maduracién, con caracteristicas morfologicas y funcionales distintivas y sin potencial proliferativo, a excepeién de los linfocitos, para ‘después ser liberadas al torrente sanguinco. Este paso podria estar asociado con la expre- sion de determinantes antigénicos en su superficie, los cuales regulan el egreso o ingreso ala MO. Guando las ¢élulas maduras retornan a la MO, pueden liberar sus productos, y éstos nuevamente ejercer regulacién en la hematopoyesis. Lo anterior se ejemplifica con, la lactoferrina, proteina transportadora de hierro liberada por los neutrfilos, y la hemi- na contenida en los elementos de la serie eritroide. La primera inhibe el crecimiento de CL+HematopoyesisFundamentos de Hematologia la UFC-GM y la segunda potencia el efecto de la IL-8 en la formacién de UFC-GEMM. y de UFB-E, REGULACION Los factores de crecimiento hemolinfopayéticos son indispensables en el proceso de formacién de cfulassanguineas,y se dividen en factors estimulantes de colonias (FEC) e IL. Son vatias as ci- tocinas de crecimiento celular caracteizadas bioquimicamente yclonadas através de copias com plementarias de ADN, Las carctristicas generale de estas eiincinas inclayen:esractia gco- proteca, actividad in ioe inca a bajas conceruraciones, que son proluclas por diferentes ipos de clulas, generalmenteregulan msde una linea celular y mucstran efecto alive osnérgico con {uve factors de accent (bla 1-5 nrdulan la expresin de gence soguladores praluctones de citocnas y con frecuencia actin en la contraparte neoplésca de las céluas normale. Locrivooyrne #0) eseueis® ‘Se conoce que el dcido silico terminal de a eritropayesina (EPO) es indispensable para que neta eit” exprexe acon bcc, La EPO ten un pes molecular de 3044Da, el gen que coca poloqecseoccnee seae sintesisse localiza en el cromosoma 7 y el ARNm se expresa tnicamente en tifiones yen higado. siojonsnsetames/ 2 La precuccin de EPO es mediada por la tensi de xigeno tsula pero se ignora el mecanismo He eeerceee _exacto pore cual las célulasperitabularesrenales respanden a la hipaxia, La EPO actia directa- mente a nivel de la UFD-E y UFC-E, ast como del procritrobast yertrblasto asl, Se sabe ‘que la UFC-E tiene receptors parala EPO que ésos cst formades por dos cadenas proteicas con pesos moleculares de 100 y 90 kDa, La cla queda origen ala UFC-E contcne aproxima- dlamente 1 050 reeeptores para la hormona y éstos son de alta y baja densidad. En el eromotoma 17 se localizan los genes que coifican la sintesis de FEC de granulocitos (@)y de micloperaxidasa, componente importante de los granulos primatios de los neutréflos. Ene FEC, con un peso molecular de 18.8 kDa, estimula la granulopoyesis in zc y la UFC-GM in ito. Ademas, el FEC-G ejerce actividad quimiotictia sobre los neutrfilos y monocitos e incrementala actividad fagotica y citotéxica dependiente de anticuerpos de los neuttios. Znno,e1 FEC de granlocitosy monocites (G0 estmula la granulomonopoyess,incremen- ta a actividad citotéxica yfagocitica de los neutéfls e inhibe la motilidad de los newrfiles. : Jncito,esimala dirctamente a la UEC-GM, URC-G y UFC-M e indirectamente inerementa Ja supervivencia de los neutrilosy de los eosindfilos, si como la adhesin céula-célula de los neutrils y la liberacién de histamina por los balls. El gen responsable de la sntesis de este FEC que acta en a fase GI del cclo celular se localiza enc cromosoma 5. ELFEC de monocitos (M) o FEC-1 esimula la UFC-M y UC-G: En cl cromosoma 5, localiza el gen que codifica la sintsis del FEC-M y la de su respectvo receptor, que es producto del protooncogén c-fis. Ete FEC induce la sintesis de FEC-G y la liberacion de IL-1 por mo- nocitosmacréfagosyfavorece la migracn de ls mismos En 1994, en forma simulinea, varios grupos de investigaciénaislaron en plasma y orina de animales con aplasia medularinducida por radiaién, un factor capaz de estimular el crecimiento ‘Podveesuoctibisénea » in i de megacarioctos humanos, Este factor, denontinado TPO, ejerce su actividad bildgia al onan ernest ynirge aun receptor exifcado por eloncogén mpl que esti presente so en la CTH, megacaio- ‘nocresoenuch clos plaquetas Esentonces que la TPO o ligando c-mpl eximula la megacatiopoyessy por ende _feenoctnystowt a produccion de plaquetas,y se conoce que la TPO también estimala la UFC-BL y UFC-LM. ‘eurceciplesircsS Emel cromosoma 2 se ubica el gen que codifica la sntess de IL-1 (y Po pirogeno endo- imeacn990%=3) 9°26 geno, con pesos molecdlares de 15 y 17 kDa respecsivamente. La IL-l estimala la UFC-BL, los fibroblasts, osteoblastosy las células sinoviales, mesangiles y de la gia, Esta IL produce new- twolia, es quimiotictica para los monocitos y neutrfios,y esimula la produccién de prosta glandinas por diferentes células, Ademés, induce la produccién de iterferén (FN), FEC-GM, FEC-G, FEC-M, IL-6 e IL-2, asi como la expresin del receptor para IL-2, Recientcmente se ha demostrado que las plaquetes activadas expresan en su superficie IL-1 Originalmente se descrbié que IL-2 extimulaba el crecimiento de infoctosT: En la actaa- lidad se conoce que esta citocina con peso molecular de 15 kDa estimula no so ala UFC-LT, sino ademas alos linfocitos B activades y probablemente también ala URC-LB, El eceptor de esta citocina corrsponde al anigeno CD23, mismo que se ha desrto en los blastos de algunos pacientes con leucemias agudas micloides, lo que hace suponer que la T-2 puede tener efecto en la miclopoyesis anormal. La IL-2 inhibe el crecimiento de la UFC-G, UFC-M y UFC- ——GM, induce la produccién de IFN-gamma, aumenta la actividad citotéxica de los linfocitos “asesinos” activados, y modula la expresién de las moléculas clase II del complejo principal de histocompatibilidad (HLA). LaIL-Sestimula miitiples lineas celulares (tabla 1-3), asf como la sintesis de inmunoglobuli- nas (Ig). La IL-3 tiene un peso molecular de 28 kDa y su sintesis es regulada por un gen localiza- do en el cromosoma 5. La administracién diaria de IL-3 en primates produce incremento en ¢l nnimero de UFC-Meg, reticulocitos y plaquetas circulantes. En pacientes con anemia aplstica, la administracin erénica de IL-3 aumenté el nimero de granulocitos, monoritos,Iinfocitos y reticulocitos pero no produjo incremento en la cifra de plaquetas. La IL-4 es producida por los linfocitos tiene un peso molecular de 20 kDa y el gen que regula su sintess se localiza en el eromosoma 5. Estimula la formacién de UFC-LB y activa a los infocitos T cooperadores y B. En concierto con IL-3, aumenta ei crecimiento de mastocios; con FEC-G, la formacién de UFC-GM; con EPO, la formacion de UFC-E y UFC-GEMM, y con EPO e IL-l, la formacién de UFC-Mez, El descubrimiento de la IL-5, con peso molecular de 43 kDa, representa un avanee signi cativo en el conocimiento de la hemopoyesis, ya.que aquélla es la primera citocina reconocida, que ejerce accién directa en la produccién de eosinéfilos. La IL-3 yy el FEC-GM tienen efecto sinéngico con la IL-5. Ademas, la IL-3 acta en linfocitos B promoviendo su crecimiento y die renciacién a oélulas productoras de Ig Tnicialmente la TL-6 gané importancia biolégica como factor esencial en la produecién de hi. bridomas; ahora se conoce que el crecimiento celular del micloma miitiple (padecimiento neop so ealacab sque uetbacra lnc latterly arr deena’ de toes TRE ciones normales la IL-6, con peso molecular de 21 a 25 kDa y cuyo gen se ubica en el eromosoma 7, estimula de manera directa la formacion cle UFB-Meg, UFC-Meg, UFC-G y UFC-M; y de ‘manera sinérgica con la IL-3, el crecimiento de la UFC-BL y UFC-LM. Ademés, la IL-6 sirve de extimnlo proiferativo y diferenciador de los hepatoctos, lo que hace que esta IL esé involu- crada en la produeci6n de reactivos de fase aguda como la proteina C reactiva. También, la IL-6 induce la dilerenciacion terminal de hnlocitos B a células plasmiticas productoras de Ig y Ia de los infocitos T citotéxicos, asi como la produecién de IL-2 por células T La IL-6 inhibe el ereci= :miento de fibroblastos humanos ysu adiministracién en ratones induce trombocitossy suprime la inhibicion hematopoyética mediada por el factor translormador de crecimiento bésico. Enel cromosoma 8 se localiza el gen que codilica la sintesis de IL-7, que es una glicoprotei- nna de 25 kDa que estimula la profiferacién de eélulas pre-B pero no la de linfocitos B madures. Esta TL desempefia una funcién relevante en la proliferacién y diferenciacién de los timocitos ¥ actia como mitégeno y comitégeno en los linfocitos T maduros. Gon el empleo de IL-7 marcada radioisot6picamente, se demuestra que las eélulas pre-B, los timocitos, infocitos Ty ‘macr6fagos de MO expresan receptores para la IL-7. La IL-2 potencia la accién biolbgica de a IL-7, y la IL-7 a su vez regula la produccion de IL-2 y la expresion del receptor para IL-2 en células T maduras. En ratones radiados, la IL-7 favorece la recuperacién de plaquetas La IL-8 0 péptido activador de neutréfilos (PAN-I) ¢s secretado por diferentes tipos de <élulas en respuesta a un estimulo inflamatori, es decit,isquemia, traumatismo, infeccién 0 cer. Esta ILno guarda homologia con otras citocinas producidas por eélulas mononucleares “Tagoctticas, pero s{ con los péptidos de los grénalos «de las plaquetas. El peril biolbgico del PAN-I se ascmeja al de otros péptidos quimiotacticos como el Ca, lo que sugiere que la TL-8 ‘es un mediador de la respuesta inflamatoria con actividad quimiotictiea, La IL-1 y el factor de necrosis tumoral incrementan la expresién de la IL-8 en los neutrofilos La TL-9 mantiene el erecimiento de UFB-E en presencia de EPO y estimula la proliferacion de lineas celulares megacaiocticas. En células fetales, esta citocina estimula la maduracién de la UFC-GEMM, UFC-GM y UF-G. El gen responsable de la sintesis de IL-9 se localiza en el cromosoma 5. Enel cromosoma 1 se encuentra el gen que regula la produecién de I-10. Esta TLestimuta la formacién de UFC-LGG c inerementa la actividad citotoxica de las eélulas , mantiene viables a los linfoctos B,estimula la procueci6n de mastocitos,e inhibe la produccién de IFN-gamma por linfocitos T activados La IL-11 comparte algunos de los efectos biolégicos de Ia IL-6: estimula Kneas celue lares de linfocitos B, la formacién de UFC-BL, UFB-Meg y UFC-Meg, ademés estimula 41216 g2nd imporancia Blois coma factor eset nla produc de Hondas: ‘hora conoce que e crecimiento Cella ds melons mile ex Ofependiete detFundamentos de Hematologia 71.1 extinul nea ceboes etinfoctas a fermacon de ‘UeCaLUPB-tepyUrc egy adem esti nea cores te ‘rato LostinfctosY nome yes leucopus nbabites Se ‘Stipe, tofomer se chats 8 "Yeacem info cones pradicen fsa ctocina naw protean de tfocos ‘Benne sts ‘yore » Iimeas celulares de mastocitos, El gen responsable de la sintesis de IL-L1 se ubica en el cromosoma 1, La aplicacién de esta IL en humanos incrementa la cuenta plaquetaria y cst disponible comercialmente. Ta IL-12 es un dimero con pesos moleculares de 35 y 40 kDa. Esta IL también conocida ‘como factor estimulante de células asesinas naturales (NK) actGa sinérgicamente con la IL-2 cestimulando el crecimiento y la actividad citotoxica de estas eélulas. Ademés, la IL-12 induce la produecién de IFN-gamma por eélulas T y NK. LaIL-13, una citocina producida por células T, comparte algunas de ls actividades biolégi- cas dela IL-4, La IL-13, a diferencia de la IL-4, induce la produecién de IFN-gamma por LGG «induce el crecimiento de linfocitos T activados. + Los linfocitos T normales y las eétulas B de pacientes con leucemia aguda linfobkastica de ceatirpe B, linfomas de células B y leucemia linfocitica erénica producen TE-L4, Esta eltocina induce la proliferacion de linfocitos B ¢ inhibe la sintesisy excrecién de Ig La IL-15 comparte actividades biol6gicas con la IL-2. Esta citocina estimula la prolifera cién de células CD4 y GDB activadas,linfacitos naturales ctotdxicos, maswocitos, yes un potente ‘quimiotictico de linfocitos T, La TL-15 actiia como coestimulacor con la TL-12 para faciitar la produccién de IFN-gamma y factor de necrosis tumoral (ENT) alfa, Esta citocina tiene efecta ‘anabélico ya que incrementa la masa muscular y ademas ayuda ala diferenciacién y maduracion ‘del sistema inmune. Al parecer la IL-15 participa en la fiiopatologia de la mastoctosis sistémica. Elen que codifica la sintesis de IL-16 se localiza en el eromosoma 15. Es sintetizada como tun péptido con peso molecular de 80 kDa, que al ser procesada a su forma biolégicamente activa alcanza un peso molecular entre 14 y 17 kDa. Esta citocina es producida por células (CD4 y CD8 activadas, eosindfilos, mastocitos y por eélulas epiteliales pulmonares de pacientes ‘con asma. Sus principales funciones son inmunomoduladoras, actian como quimiotacticos de linfocitos CD4, y proinflamatorias. La IL-17 es una glucoproteina producida por linfocitos T que estimula macrofagos,células cndotlalesyepteiales, querainoctos y fibroblasts para que produzcan IL-1, 16, IL-8, 1L-10, 11-12, PEG-G, PNT alla y factor inhibidor de la leuce itoadhesin, induce la proiferacién de linfocitosT, promueve la diferenciacisn y proliferacién dela CTH e jin iv estimula la granulopoiesis, Las propiedades funcionales de la 11-18 son semejantes ala de la TL+12. Fs producida por ‘una gran variedad de células, incrementa la inmmunidad celular y modula la funcién de los line {ocitos T, B y células con actividad citatéxica natural. La acninsraciin ek aprmates » El igando de c-kit (LK), también conocido como factor de mastocitos, factor de odtulas esta. tones nerements et numero (ects propenteras plarioo- tervals Create 8 8 respectos cohorts eoires con stepen de plgwes spose ue Usa fcr que “rondo alos os repentoras para ue actin flo oes tact rerointepoyeccas ‘minales, factor hemolinfopoyétion-| 6 factor de células troncales, es codificado por el eromosoma 10ysu receptor es una cinasa de trosina producto del oncogén c-kit (CID117), Este factor estima diferentes lineas celulares hematopoyétcas,incluyendo ala UPC-BL y corrige el defeeco del MI cen la cepa murina S1/S11. El LK fer ses incapaz de inducir la proiferacion y diferenciacion celular; sin embargo, a dosis muy bajas, potencia el efecto de todos los factores de crecimiento hhematopoyético hasta ahora estudiados. Es posible que el LK sea el factor que “acondicions” a las CTH y células progenitoras para que actien’em llas otras citocinas hemolinfopoyéticas. COROLARIO eaquema jerirquico clsico de la hematopoyess ene que se presentan en forma ordenada los progenitores hemopoyético a part de la CTH es atacivo pero simpli Las GH puc- den ser descras de manera mas exacta como grupos de efula con potenciales de desarrollo. tisados en redes de comunicacién medias por fictotes de transcripciony ctocinas deni de nicho hematopoyéico. Ademas, la potencaidad de las CTH cambia dependiendo desu localizacién (MO, higado, sangre, cordén umbilical, placenta) y dela edad del individu, RECONOCIMIENTO ‘Agradezco a la quimica Josefa Piedras su participacién en la elaboracién de las figuras.