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  • Cap 40 Baynes - Receptores

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    40. ‘ras leer este capitulo, el lector debe ser capaz de: Diferenciar as hormonas esteroideas de las polipentidicas y resumir sus mecanismos de accion Explcar qué son los receptores acoplados a proteinas G Resumirla acivacion de las proteins G heterotnimérices a lo largo de las cascadas de seNalzacion ntracelulres. Describir la produccin de sequndos mensajeros como €1 AMP ciclo, e! inositol wisfostato (P,), el dacigicerot (DAG) y el Ca¥ < y saber cimo actdan activando proteinas cinasas cave ‘Comentar como las fosfolipasas forman una serie de lipidos que actan como segundos mensajeros Razonar e hecho de que la géness de una serie de segundos mensajeros pueda amplificar sefales hormonales y acabar generando respuestasbiolégicas especicas. INTRODUCCION Las células reconocen, responden ¢ integran miltples sefales procedentes de su entorno. Aunque algunas de estas sefales pueden ser mediadas por contacto celular directo en los orga nismos pluriclulares, numerosas sefiales moleculares, como las, hhormonas, lienen su origen en drganos distantes a sus sitios de acci6n y deben ser transportadas en la sangre hacia sus eélulas diana efectoras. De igual forma, las células inmunitarias, como Jos fagocitos, son movilizadas desde el torrente sanguineo hacia Jos sitios de inlamacién por actores quimiotiticos. Las seales, soneradas de esta forma son detectadas y pracesadas por unos, ‘médulos de transduccién de seb que constan de receptores de _membrans especificas, elementos elactores de seal y proteinas reguladoras. Estos médulos de sefializacion tienen como misién ddetectar, amplicar e integrar diversas sedles externas y gene rar una respuesta celular cocrecta (fig. 40-1. En este capitulo se comenta en primer lugar cémo los recepto- res de membrana perciben y ransmiten sus sales hormonales especificas mediante un acoplamiento transmembrana a sis- temas enzimaticos efectores,formando moléculas de bajo peso ‘molecular denominadas segundos mensajeros. Posteriormente se estudia la diversidad de estos segundos mensajeros y emo inluyen em la actividad que una serie de proteinas cinasas clave tienen en distintos sustratos, determinando asi el tipo de res puesta biologica obtenida. (©2011 Hsewer Espana, SL Reseevatos todos los derechos Fg. 40-5 Mecanismos de sefalizacin celular. F, factor de trans- ‘enipcién NO, éxido nitric, RECEPTORES HORMONALES Las hormonas son mensajeros bioguit cos que actian inte- srando las respuestas de las diferentes células de los organisinos pluricelulares (cap. 39). En general, son sintetizadas por tejidos cespecificos y segregadas directamente al torrente sanguineo, que Tas transporta hacia sus 6rganos diana efectores. Las hormonas sedividen en dos grandes grupos genéricos: Hormonas esteroides. Hormonas poipeptidicas "Estas hormonas cumplen sus eectos bioldgicos mediante la inte- racelén con receptores especiicos, iniiando ast las eascadas de sefalizaci6n intracelulares (bla 40-1). Receptores intracelulares: hormonas esteroideas Las hormonas esteroideas atraviesan las membranas celulares Debido a la estructura bisca de colesterol que las conform, las hormonas esteroideas como el cortisol (sintetizado en el ccrtex de la glandula suprarrenal) las hormonas sexual y la Tipo de receptor Dominios vansmembrana Actividad catalitica -Moléculas reguladoras! —_Ejemplos de subtipos intrinseca necesidad de de receptores _acoplamientos Recepores acopatos a Mpls pasos(7 hes «Ning Protenas 6 Beatrenéricos proteins G eceptoren ——_transmerbraa) svadientgcas forma deserpertina) Mascaticos ‘Quiniacnas (8) Fodopsna isn) Receptors dels cares MUtpes pasos Ninguna Ninguna Newovansmisores ices (eceptores operados _generimente rman ones pos igando) Compleos maltinéns Nuclotidos Inositol tisostar 0) Receptors con Dominio tansmenbrana de ‘Trosie-crasa Ninguna Factor de cecniento tirasira-cnasaintinseca un pasa pera pueden sr piermic EG") muliméios (pe. receptor Factor de cecnientonenioso deinslna) ‘nary Factor de cecmieno derivado de as plaguetas (PDGF) Factor de cecniento de los Aibeeblastos FGA) Irslina Receptors aiodados alas Domine vansmenbrana de Ninguna ‘Algunasnecestan poteinas Receptors antgéicos tirsia-dnasas tun pasa pero generalrente ‘que contengan TAMITIM —_(cnasasrelaconads con oan receptres TANS) mutes Fey (onasas relacionadas con TMS) Receptors de ctcnas hemopoyéias (casas anus) Recepores con Dominio tansmenbrana de ‘Trosira-fsftase Ninguna Receptor CD45 fostatasa tiosinafosttaseinvinseca un aso Receptors con Dominio vansmenbiana de Serna teoninacnasa—— Nngune Factor de cecinieno unoral seiinasteonnacinase —unpaso BITGr-) ininssca Recepors con Dominio transmenbrana de Guanlsto class Genera Ninguna Receptors de népido uantato-idasainvnseca un paso wre) aia ail ANP) Receptors de os dominios Dominio transmembrena de Ningura Proteins accesorias de factor de necrosis tumoral de muerte un paso losdominasce muete TNF-a) (TRADD FADD, RIBTRAA) Fas FADD, dominio de muerte asoeado a Fas: Fey, rceptor do Fe-y recep pra nmunoglobulina Gl. GMP, monetosfato de quanosia cilia, nero: TAV/TIM,secuencias de activaionintbcin de innunoreceptor del trosina Sr trsia nasa Se: TRADD, dominio de muerte asociado al receptor do! TNE, TRA factors asoiados al oceptoy TMF Tabla 40-1 Clasficacin de los receptores de membrana, vitamina D pueden atravesar la membrana plasmatica de las céhulas y clerer su accién mediante receptores en el citoplasma, denominados receptores hormonales esteroideos (v. fig. 40-1), Estos receptores pertenecen a una supertamilla de receptores citoplasmiticos conocida como superfamilia de receptores Intracelulares, que también transmiten sefiales de otras peque- ‘has moléculas seiallzadoras bidrofSbicas, como las hormonas tiroideas derivadas de la tirosina (p.e. troxina) o los retinoides sintetzados a partir dela vitamina A (p.e deido retinoico} Los receptores intracelulares para hormonas esteroideas y ‘roldeas y para los retinoldes son factores de transeripclén, Las receptores intracelulares de esteroides, hormonas tiroideas ¥ relinoides son también factores de transcripeién: se unen a ‘onas reguladoras del ADN de delerminados genes sensibles ‘una determinada hormona esteroidea/tiroldea, Esta eanién mediada por ligando» causa un cambio conformacional de los factores de transcripeign que permite activaro reprimirlainduc~ ion de genes. Aunque todas las edlulas diana poseen receptores ‘especificos para cada hormona, ademas expresan. diferentes ‘combinaciones de proteinas reguladoras especficas segtin la ‘stipe celular. Estas proteinas reguladoras participan junto con cl receptor hormonal intracelular en el dietado del repertorio ‘conereto de genes que van a ser inducides. Esto explica que una misma hormowa provoque diferentes respuestassegin el ipo de céhula diana (x. cap. 34), Receptores de membrana: receptores de hormonas polipeptidicas Las hormonas polipeptidicas actiian a través de receptores de membrana Al contrario de las hormonas esteroideas, las polipeptidicas no pueden atravesar la membrana celular y sus efectos sobre las células diana precisan vias medladas por receptores especificos ‘de membrana (vig. 40-1). Como no pueden entrar por si mis ‘mas en lacélula diana, se conocen como eprimeros mensajeros, rmediando su accién unas moléculas sefalizadoras de bajo peso ‘molecular denominadas «segundos mensajeros», como el mono fosfato cclco de adenosina (AMP ciclco, AMPc} oe! ion calcio. De hecho, el término shormonas polipeptidicas» abarca una amplla serie de familias de hormonas, factores de erecimlento y citocinas que utilizan los modulos de sefalizacton transmem- bbrana para obtener los efectos biolégicos deseadas. Mecanismos de sefializacion independientes del receptor Algunas moléculas sefalizadoras de bajo peso molecular ‘atraviesan la membrana plastica Aunque la mayoria de las seiales extracelulares son mediadas por ‘uni6n a un receptor localizado en la superficie de la membrana 0 en el citoplasma, algunas moléculas seftalizadoras de bajo peso molecular son capaces de atraveser la membrana plasmitica y modular directamente ka actividad de los dominios cataliticos {eos receptorestansmembrana de las enzimas ransductorasde sofia ctoséicas (fg. 40-1). Por ejemplo, el éxido ntrico (NO), {que participa en una serie de funciones que incluyen la activacion, de la relajacion de las células musculares Iisa en los vasos san guineos, puede estimular la guanllato ciclasa y la formacién de un segundo mensajero, el GMPe. fn los pacientes con angina de pecho tratados com nitroglicerina tiene ugar una dilatacién de Jos vasos sanguineos por conversiin de este firmaco a NO. HL :mayor aporte de oxigeno al miocardioaliva el dolor causado por ‘un inadecuado flujo sanguineo al corazsn (x. cuadro en p. 76) RECEPTORES ACOPLADOS A LA TRANSDUCCION DE LA SENAL INTRACELULAR Algunos sistemas sensoriales usan sefalizacién acoplada a receptores Ademiis de los receptores hormonales, los sistemas sensoria- Jes como la vision (cap. 41, fg, 41-4), el gusto y el olfato usa ‘mecanismos similares de iransduecién de seial relacionados con receptoressituados en la membrana celular (tabla 40-1) [Algunos de estos receptores, por ejemplo los B-adrenéricos 0 los, receptores de antigeno dels infcitos, no tienen actividad catali- tea intrinseca y srven simplemente como unidades especies de reconoclilento, Estos receptores emplean diversos mecanistes, Incluyendo moléculas edaptadoras o moléculas reguladoras dela actividad catalitica como las proteinas G (guanosina trifosfatasas, ‘GTPasas, que hidrolizan GTP), para acoplarias a sus elementos de sedal electores, que suelen ser enzimas (lamadas ensimas de activaci6n/sefalizacién 0 transductores de senal)o bien canales iénicos (ig. 40-2). En cambio, otros receptores, como los recep- lores com actividad trosina-cinasa de los facores de crecimiento Ip. el factor de crecimiento derivado de las plaquetas o PDGF) 0 Jos roceptores con actividad serine-cinasa intrinsoca para molée Tas como el factor de transformacién del crecimiento 80 TCE tienen dominios extracelulares para union al ligando y dominios ccatalitieos en el citoplasma. Ast tras la Interaccidn receptar- ligando (jackin al receptor), estos receptores pueden Iniciar directamente sus cascades de sefalizacién mediante procesos de fosforlaci6n, modulando la actividad de moléculas diana trans- dductoras de sedal (enzimas de sefalzacion situadas a lo largo de la cascada). fstas a su vez propagan la senal del factor de creci- ‘miento sirviéndose de la modulaciin en la actividad de los trans 5 afos) es del 50%. En concicones normales, la unién de las catecolaninas (adrenalina ynoradrenalina) a los adrenoceptores B (BAR) activa la Gas para estimlar ala adenlato-dasa y gene- rar AMP, con la actvacin corsiguiente de la PKA yfinalmente, la regulacién dela frecuencia cardace (cronotropa), [a contracbldad (iratropia)y la reajacsn (usiovopia) a través del acoplamiento ‘entre exciaciin y contraccién mediado por el calcio. Por el contr fo, en la insuficencia cariaca, los mioctos muestran cambios caracteristcos en la seflizacén de los B-AR y, por tanto, en le rmoxiizaci6n del calco, dando lugar a una disminucién dela fun- bn contct. Especficamente, disminuye la expresion de los B-AR y los receptors retantes aparecen desensbiizados por una flevacién en las concentracones de reguladores negatives de ls sefiaizacion de os B-AR, la G-AR cnasa (BARK) Asimismo, se han identicado en los sere hurmanos poimorfismos espectcos(mutar Clones) que se asocian a un mel pronostco despues de la insuf- siencia cardlaca. Tras a apcacion de farmacos que actuaban sobre la func de los B-AR, como el dlembuterl (un agonsta esped- fico de los B,-AR) gran parte del interés se ha centrado en el potencal terapéutico de la madulacién de la via de sofalzacin ‘mediante teria génca cardlaca con vectoeswrales, Por ejemplo, en estudios en animales reazados hasta la fecha se ha sugendo [a exstencia de un valor traptutico potencal en la elevacién dela fexpresion de los B,~AR, pero no de ls B,-AR, en cuanto ala car- ttacilidad y 2 la Supervencia de los mioctos. Asimismo, se ha demostrado que la exoreson dela secuenciacatbosi terminal dela BARK (BARK

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