DÉCIMA EDICIÓN EN ESPAÑOL

TRADUCIDA DE LA
DÉCIMA EDICIÓN EN INGLÉS

Inmunología básica y clínica

ERRNVPHGLFRVRUJ
TRISTRAM G. PARSLOW, MD, PhD
Professor of Pathology and Microbiology and Immunology
University of California, San Francisco

DANIEL P. STITES, MD
Professor of Laboratory Medicine
University of California, San Francisco

ABBA l. TERR, MD
Clinical Professor of Medicine
University of California, San Francisco

JOHN B. IMBODEN, MD
Professor of Medicine
University of California, San Francisco

Traducción puesta al día de la lOa. edición eninglés por:

Dr. Germán Arias Rebatet
Cirujano General
UNAM

Revisión técnica de los capítulos 1 al 10:

Blanca Sánchez Ramírez
Catedrático de la Facultad de Ciencias Químicas
de la Universidad Autónoma de Chihuahua

Editor responsable:
Dr. Luis Francisco Gil Holguín
Editorial El Manual Moderno

Editorial El manual moderno

tnéxico, D.F. - Santafé de Bogotá

Susan K.Atwater, MD
Staff Pathologist, Kaiser Regional Laboratory,
Berkeley, California
Pedro C. Avila, MD
Assistant Clinical Professor, Division of Allergy
and Immunology, Departments of Medicine and
Pediatrics, University ofCalifomia, San Francisco
Dorothy F. Bainton, MD
Professor of Pathology, Office of the Vice Chancel­
lor for Academic Affairs, University of California,
San Francisco
James R. Baker, Jr., MD
Professor of Medicine; Chief, Division of Allergy;
Director, Center for Biologic Nanotechnology, De­
partment of Intemal Medicine­Allergy Division,
University of Michigan Health System, Ann Arbor
LeeAnn Baxter­Lowe, PhD
Professor in Residence, Department of Surgery,
University of California, San Francisco
Karen Palmore Beckerman, MD
Assistant Professor, Departament of Obstetrics,
Gynecology and Reproductive Sciences, Univer­
sity of California, San Francisco; Director, Bay
Area Perinatal AIDS Center, San Francisco
Linda K. Bockenstedt, MD
Harold W. Jockers Associate Professor of Medi­
cine, Yale University School of Medicine, New
Ha ven
Frances M. Brodsky, DPhil
Professor, The G. W. Hooper Foundation, Depart­
ment of Microbiology and Immunology, School
of Medicine; Departments of Biopharmaceutical
Sciences and Pharmaceutical Chenústry, School of
Pharmacy, University of California, San Francisco
Beth W. Colombe, PhD
Associate Professor, Department of Medicine,
Thomas Jefferson University, Philadelphia
V
Autores
Suzanne Crowe, MD, MBBS, FRACP
Professor of Medicine and Infectious Diseases, Mo­
nash University; Head, AIDS Pathogenesis Re­
search Unit; Head, Flow Cytometry Laboratory;
and Head Clinical Research Laboratory, Macfar­
lane Bumet Centre for Medical Research Centre,
Victoria, Australia
Kenji M. Cunnion, MD MPH
Associate Professor, Department of Pediatrics,
Duke University Medical Center, Durham North
Carolina
Stepehn J. Davies, BVSc, PhD
Postdoctoral Researcher, Tropical Disease Unit,
Department of Pathology, University of California,
San Francisco
John C. Davis, Jr., MD, MPH, MS
Assistant Professor of Medicine, University of
California, San Francisco
Anthony L. DeFranco, PhD
Professor and Chair, Department of Microbiology.&
hnmunology, University of California, San Francisco
Elizabeth Donegan, MD
Assistant Clinical Professor of Anesthesia, Depart­
ment of Anesthesia, University of California, San
Francisco
David J. Drutz, MD
President, Pacific Biopharma Associates, Chapel
Hill, North Carolina
Donald J, Dudley, MD
Professor, Department of Obstetrics and Gynecol­
ogy, University of Texas Health Sciences Center
at San Antonio
John F. Fieselmann, MD
Associate Professor, Division of Pulmonary Diseas­
es, Departrnent of Internal Medicine, University of
Iowa College of Medicine and University of Iowa
Hospítals, lowa Cíty
 VI • Inmunología básica y clínica
Michael M. Frank, MD
Samuel L. Katz Professor and Chairman of Pedi­
atrics; Professor of Immunology and Medicine,
Duke University Medica}Center, Durham, North
Carolina
Mitchell H. Friedlaender, MD
Adjunct Professor,The Scripps Research Institute;
Head, Division of Ophthalmology, Scripps Clin­
ic, La folla, California
IvanJ.Fuss,MD
Staff Scientist, Mucosa} Immunology Section,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Kenneth H. Fye, MD,FACP, FACR
Clinical Professor of Medicine, Department of
Medicine, University of California, San Fran­
cisco
Marvin R. Garovoy, MD
Vice President, Clinical and Medica} Affairs,
XOMA Ltd; Consulting Medical Director, Immu­
nogenetics Transplantation Laboratory, Universi­
fy of California, San Diego; Clinical Consulting
Professor of Medicine, Stanford University, Stan­
. forci, California
James S. Goodwin, MD
George & Cynthia Mitchell Distinguished Profes­
sor; Director, Sealy Center on Aging, The Univer­
sity of Texas Medical Branch, Galveston
Philip D. Greenberg, MD
Professor of Medicine and Immunology,Depart­
ments of Medicine and Immunology, University
of Washington; Member and Head of Program in
Immunology, Fred Hutchinson Cancer Research
Center, Seattle
John S. Greenspan, BSc, BDS, PhD, FRCPath
Professor and Chair, Departrnent of Stomatology,
University of California, San Francisco
Moses Grossman, MD
Professor Emeritus of Pediatrics, University of
California, San Francisco
Richard Horuk, PhD
Principie Scientist, Department of Immunology,
Berlex Biosciences, Richmond, Virginia
John B. Imboden, MD
Professor of Medicine, University of California,
San Francisco
James P. Isbister, MB, BS, BSc, FRACP, FRCPA
Clinical Professor of Medicine, University of
Sydney; Director, Transfusion Medicine, Royal
North Shore Hospital of Sydney, Australia
Stephen P. James, MD
Professor of Medicine; Head, Division of Gastro­
enterology, University of Maryland, Baltimore
Fraser Keith, MD
Associate Clinical Professor, Cardiothoracic Sur­
gery; Director, CardiopulmonaryTransplantation,
University of California, San Francisco
(Autores)
JetTrey L. Kishiyama, MD
Assistant Clinical Professor of Medicine, Depart­
ment of Medicine, University of California, San
Francisco
Neil J. Korman, MD, PhD
AssociateProfessor of Dermatology,Case Western
Reserve University, Cleveland
Charles Linker, MD
Clinical Professor of Medicine; Director, Adult
· Leukernia and Bone Marrow Transplant Program,
University of California, San Francisco
ClitTordA.Lowell, MD, PhD
Assistant Professor, Department of Laboratory
Medicine, University of California, San Francisco
James H McKerrow, PhD, MD
Professor,Departrnentsof Pathology and Pharma­
ceutical Chernistry, University of California, San
Francisco
John Milis, MD
Professor Macfarlane Burnet Centre for Medica!
Research and the Alfred Hospital, Victoria, Aus­
tralia
G. Richard O'Connor, MD
Professor Emeritus, Departrnent of Ophthalmolo­
gy, University of California, San Francisco
Jean L. Olson, MD
Professor of Clinical Pathology, Department of
Pathology, Universityof California, San Francisco
Joost J. Oppenheim, MD
Chief, Laboratory of Immunoregulation, Nation­
al Cancer lnstitute, Frederick, Maryland
Tristram G. Parslow, MD, PhD
Professor of Pathology and of Microbiology and
lmmunology, University of California, San Fran­
cisco
Thomas F. Patterson, MD, FACP
Professor of Medicine, Department of Medicine
Division oflnfectious Diseases, The University of
Texas Health Science Center, San Antonio
Steven J. Projan, PhD
Director, Antibacterial Research, Wyeth­Ayerst,
Pearl River, New York
Hal B. Richerson, MD
Professor Emeritus, Department of Internal Medi­
cine, University of Iowa, Iowa City
Robert L.Roberts, MD, PhD
AssociateProfessor,Departmentof Pediatrics,Uni­
versity of California School of Medicine, Los An­
geles
Francis W. Ruscetti, PhD
Chief, Laboratory of Leukocyte Biology, DBS,
NCI­FCRDC, Frederick,Maryland
John L. Ryan,MD, PhD
Senior Vice President, Clinical and Research De­
velopment, Genetics Institute, lnc., Cambridge,
Massachusetts

Kenneth E. Sack, MD
Professor of Clinical Medicine, Department of
Medicine, University of California, San Francisco
William E. Seaman, MD
Professor, Department ofMedicine, University of
California, San Francisco
E. Richard Stiehm, MD
Professor, Department of Pediatrics; Chief, Divi­
sion of Immunology, Allergy and Rheumatology,
University of California, Los Angeles
Daniel P. Stites, MD
Professor of Laboratory Medicine, University of
California, San Francisco
Peter Stock, MD
Associate Professor of Surgery,Division ofTrans­
plantation,University of California,San Francisco
Warren Strober, MD
Deputy Chief, LCI, NIAID and Chief, Mucosal
Immunity Section, LCI, NIAID, National Insti­
tutes of Health, Bethesda, Maryland
Olaf Stiive, MD
Postdoctoral fellow, Department of Neurology,
University of California, San Francisco
Manikkam Suthanthiran, MD
Stanton Griffis Distinguished Professor of Med­
icine, Weill Medical College of Cornell Univer­
sity; Chief, Nephrology and Transplantation
Medicine, New York­Presbyterian Hospital, New
York Weill Cornell Center; Director, Immunoge­
netics and Transplantation Center, The Rogosin
lnstitute, New York
Autores • VII
Abba l. Terr, MD
Clinical Professor of Medicine, University of
California, San Francisco
Allyson T. Tevrizian, MD
Postdoctoral Fellow, Department of Allergy and
lmmunology, University of California, San Fran­
cisco
Dale T. Umetsu, MD, PhD
Professor of Pediatrics; Director, Center for Asth­
ma and Allergic Diseases, Division of Immunol­
ogy and Allergy, Department of Pediatrics,
Stanford University
Maurene K.Viele, MD
DirectorLaboratoryMedicineResidencyProgram,
Associate Professor of Clinical Lab Medicine and
Assistant Director of Blood Bank and Donor Cen­
ter, Universityof California, San Francisco
Eric Wagner, PhD
Immunologist, Division of Hematology and On­
cology, St. Justine Hospital, Montreal, Canada
J. Vivian Wells, MD, FRACP, FRCPA
Director, Department of Clinical Immunology,
Pacific Laboratory Medicine Services, Sydney,
Australia
David Wofsy, MD
Professor of Medicine and of Microbiology and
Immunology, University of California, San Fran­
cisco
Scott S. Zamvil, MD, PhD
Assistant Professor of Neurology, University of
California, San Francisco

Con esta décima edición se marca el 25vo. año de
Inmunología Básica y Clínica como el libro de texto
más sobresaliente en inmunología escrito específica­
mente tanto para estudiantes como para profesiona­
les de la salud. Al combinar un panorama general de
las actualidades en la ciencia inmunológica básica y
un compendio detallado de los trastornos inmunita­
rios humanos y sus tratamientos, la obra pretende ayu­
dar a los profesionales de la salud, siempre ocupados
con la práctica clínica, a que permanezcan actualiza­
dos en esta área de la medicina que evoluciona a un
paso veloz. Aquí se aborda toda la inmunología hu­
mana, haciendo referencia a los experimentos o mo­
delos animales clave que ilustran aspectos importantes
de la fisiología o patología humana. La organización
de la obra se basa en un orden lógico desde los funda­
mentos de la inmunología celular y molecular, pasan­
do por los métodos de laboratorio clínico, hasta los
trastornos clínicos y su tratamiento. Cada capítulo y
cada sección examinan principios amplios, genera­
les, pero la cobertura de cada tópico específico se di­
señó para resaltarlo y así proporcionar una referencia
o una revisión sencilla. Los autores y editores se es­
forzaron mucho para escribir con un estilo lúcido,
entendible, sin sacrificar detalles importantes. Como
en las ediciones anteriores, nuestra meta es brindar un
estudio bien integrado, práctico y accesible de la in­
munología básica y clínica.
La obra se organiza en cuatro secciones que tra­
tan, respectivamente, la Inmunología Básica, las Prue­
bas Inmunológicas de Laboratorio, la Inmunología
Clínica y la Terapéutica Inmunitaria.
En la sección I, Inmunología Básica, se presenta
una revisión concisa, pero exhaustiva, de la ciencia de
la inmunología. Se diseñó para que fuera normativa y
accesible al mismo tiempo; puede servir ya sea como
IX
Prefacio
un libro de texto para cursos previos de práctica clínica
o, bien, una revisión actual y libro de referencia para
médicos, inmunólogos practicantes y científicos de otras
áreas. La sección comienza con un capítulo donde se
revisan los procesos moleculares clave que gobiernan
la comunicación intercelular, la transducción de seña­
les, fa mitosis y la muerte celular aplicados a la biolo­
gía de las células sanguíneas. En el capítulo 2 se resumen
los agentes humorales y celulares de la inmunidad in­
nata, incluyendo la respuesta inflamatoria vascular y la
función de las células fagocíticas. Del capítulo 3 al 9 se
continúa con una exploración progresivamente sofisti­
cada de la inmunidad adquirida, comenzando con la
introducción a la biología linfocitaria y la respuesta
inmunitaria, seguida por discusiones sobre inmunoge­
nicidad y presentación de antígenos, para finalmente
culminar con un análisis detallado de las funciones de
las células B y células T. Del capítulo 1 O al 14 se realiza
una revisión amplia de citocinas, quirniocinas, media­
dores inflamatorios y otros aspectos fundamentales de
la función inmune. Al final de cada capítulo se propor­
ciona una lista de referencias para aquellos lectores que
desean explorar más a fondo estas materias.
La sección 11, Pruebas Inmunológicas de Labora­
torio, sirve como un puente entre la inmunología bá­
sica y las secciones clínicas subsecuentes. Aquí se
describen los métodos empleados para evaluar diver­
sos aspectos de la función inmunológica humana, así
como las pruebas que utilizan agentes reactivos y pro­
cedimientos inmunológicos. El capítulo 18 introdu­
ce al campo emergente del diagnóstico molecular en
inmunología; otros capítulos exploran las áreas, no
menos importantes, del banco de sangre, histocompa­
tibilidad e inmunohematología. La sección cierra con
un capítulo breve sobre la evaluación de la compe­
tencia inmunitaria de los pacientes.
 X • Inmunología básica y clínica
En la sección III, Inmunología Clínica, se inspec­
cionan las categorías tan extensas de las diversas en­
fermedades inmunitarias humanas, organizadas por
sistemas de órganos o por los mecanismos de patogé­
nesis compartidos. Del capítulo 21 al 25 se realiza un
enfoque en los trastornos congénitos de la inmunidad,
resaltando la información más reciente acerca de sus
defectos genéticos subyacentes. Los trastornos alérgi­
cos se revisan de manera normativa en los capítulos 26
a 30, seguidos por una cobertura detallada de los tras­
tornos reumáticos, en el capítulo 31, de las patologías
de los principales sistemas orgánicos, del capítulo 32
a 41, y de las enfermedades neoplásicas, tratadas en
los capítulos 42 y 43. La sección cierra con una serie
de seis capítulos sobre enfermedades infecciosas, in­
cluyendo una discusión actualizada y exhaustiva del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la sección IV, Terapéutica Inmunitaria, se revi­
san los procesos de inmunización, desensibilización
alérgica y modalidades terapéuticas utilizadas actual­
mente en los transplantes de órganos y enfermedades
inmunitarias. Esta sección también aborda las estrate­
gias disponibles para controlar la función inmunitaria,
particularmente en el manejo clínico de los transplan­
tes o en el tratamiento de la autoinmunidad.
En esta décima edición se incluyen aspectos nue­
vos:
• La sección referente a inmunología básica se actua­
lizó de principio a fin y ahora incluye una cober­
tura más amplia de la inmunidad innata, apoptosis,
células dendríticas, células asesinas naturales (na-
tural killer) y otros tópicos esenciales; se dedica
todo un capítulo nuevo al estudio de las quimio­
(Prefacio)
cinas; y además se presenta la revisión más am­
plia y normativa de las citocinas como en ningún
otro libro de texto de esta clase.
• En la sección que trata de la metodología del labora­
torio clínico, los capítulos cubren las pruebas clí­
nicas utilizadas para evaluar la inmunidad humoral,
la inmunidad mediada por células, la histocompa­
tibilidad y la inmunocompetencia; cada uno fue
reescrito por nuevos autbres expertos, con énfasis
en los ensayos de diagnóstico molecular, cada vez
con más aplicaciones clínicas en todo el mundo.
• Todos los capítulos de la sección sobre Inmunolo­
gía Clínica se revisaron, se uniformaron y se ac­
tualizaron, muchos de ellos bajo la guía de un
editor nuevo, el Dr. John Imboden. Los capítulos
referentes a vasculitis, enfermedad renal e infec­
ciones causadas por espiroquetas fueron reescri­
tos por nuevos autores expertos en estas áreas.
• La cobertura de SIDA, enfermedad de Lyme, asma,
trastornos reproductivos, enfermedad inflamato­
ria del intestino, síndromes neurológicos y otras
entidades clínicas importantes se ampliaron y ac­
tualizaron con el propósito de reflejar.los avances
más recientes en la investigación su patogénesis y
tratamiento.
• Las discusiones de las opciones de tratamiento in­
corporan los fármacos y regímenes terapéuticos
más nuevos, así como lo más reciente en protoco­
los de inmunización, terapéuticas inmunosupre­
soras y técnicas para la desensibilización alérgica.
• El Apéndice incluye un cuadro breve que lista los
marcadores de células hematopoyéticas más im­
portantes (clasificación CD) para la medicina clí­
nica y· para la investigación científica.

Los editores agradecen profundamente a Janet Foltin
por sus sabios consejos y noble complacencia a lo lar­
go de la preparación de esta edición. Esta obra también
se benefició enormemente por la colaboración de Lin­
da Davoli a través de su tan meticulosa y esmerada
corrección de estilo, y de Charissa Baker por su gran
capacidad artística. También agradecemos a Dr. Steve
Rosen por su experta asesoría para una parte del mate­
rial de la sección l.
XI
Reconocimiento
Las sugerencias respecto al diagnóstico y trata­
miento de la enfermedad, se fundamentan en la mejor
información clínica y científica disponible en la actua­
lidad. Se ha pensado, sin embargo, como una guía para
el clínico y no como recomendaciones para casos espe­
cíficos. Además, hemos de reconocer que pudimos de­
jar pasar errores a pesar de nuestros mejores esfuerzos.
Agradecemos que nuestros lectores nos los señalen para
que puedan ser enmendados en la siguiente edición.
Tristam G. Parslow,MD, PhD
Daniel P. Suites, MD
Abba l. Terr, MD
John B. Imboden, MD
San Francisco
Marzo, 2001
 Contenido

Autoiti ···············"·······"········~·····~··········~··································-···························-············································ V
Prefacio IX.

Reconocimiento ························································································•···············•····································· XI"

SECCIÓN/
INMUNOLOGÍA BÁSICA

Capítulo l. Bases biológicas de las células sanguíneas 3

Clifford Lowell, MD, PhD
Capítulo 2. Inmunidad innata 23
Tristram GiParslow; MD, PhD y Dorothy F. Bainton, MD
Capítulo 3. Linfocitos y tejidos linfoides 47
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Capítulo 4. Respuesta inmunitaria 69
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Capítulo 5. Inmunógenos, antígenos y vacunas 81
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Capítulo 6. Presentación de antígeno y complejo prindpal de histocompatibilidad 93
Frances M. Brodsky, DPhil
Capítulo 7. Inmunoglobúlínas y sus genes 109
Tristram G. Parslow; MD, PhD
Cápítulo 8. Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral 131
Anthony L. DeFranco, PhD
Capítulo 9. Linfocitos Ty células asesinas naturales 149
John B. lmboden, MD y William E. Seaman, MD
Capítulo10.·Citocinas .............•.................................................................................................................... 167
Joost J. Oppenheim, MD y Francis W. Ruscetti, PhD

Xlll
 XN • Inmunología básica y clínica (Contenido)

Capítulo 11. Quimiocinas 189

Joost J. Oppenheim, MD y Richard Horuk, PhD
Capítulo 12. Complemento y cininas 199
Kenji M. Cunnion, MD, MPH, Eric Wagner,PhD y Michael M. Frank, MD
Capítulo 13. Inflamación .•.••••.••••••••.••••..•..••••.•.•.•.•.•..••••••••••.•....•.••.•..•.•.•......•.••.••.•......••.•.•.•.....•.•.•.•.•....•.•••.• 215
Abbal. Terr, MD
Capítulo 14. Sistema inmunitario de las mucosas 231
Warren Strober, MD e /van J. Fuss, MD

SECCIÓNI/
PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE IABORATOR/O

Capítulo 15. Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos •.•.••••.•.•••.••• 247
Clifford Lowell MD, PhD
Capítulo 16. Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular 269
Clifford Lowell, MD, PhD
Capítulo 17. Banco de sangre e inmunohematología 289
Maurene Viele, MD y Elizabeth Donegan, MD.
CapítuloIñ, Técnicas de genética molecular aplicadas al análisis clínico del sistema inmunitario .... 301
Tristram G. Parslow,MD, PhD
Capítulo 19. Pruebas de histocompatibilidad 313
Lee Ann Baxter-Lowe, PhD y Beth W Colombe, PhD
Capítulo 20. Evaluación de laboratorio de la competencia inmunitaria 341
Clifford Lowell MD, PhD

SECCIÓNIII
INMUNOLOGÍA CLÍNICA

Capítulo 21. Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) ....•.•.••.•.•..•....•.•.••.•...••.•••••.... 349

Robert L. Roberts MD, PhD y E. Richard Stiehm, MD
Capítulo 22. Trastornos por inmunodeficiencia de células T 367
Robert L. Roberts, MD, PhD y E. Richard Stiehm, MD
Capítulo 23. Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T)
y de anticuerpos (células B) ~ 375
E. Richard Stiehm, MD, Robert L. Roberts, MD, PhD
Capítulo 24. Enfermedades por disfunción fagocítica ~ 391
Robert L. Roberts, MD, PhD y E. Richard Stiehm, MD
Capítulo 25. Deficiencias del complemento 401
Eric Wagner,PhD y Michael M. Frank, MD
Capítulo 26. Enfermedades atópicas 411
Abbal. Terr, MD
 (Contenido) • XV

Capítulo 27. Anafilaxia y urticaria 435

Abba/. Terr, MD
Capítulo 28. Enfermedades alérgicas por complejos inmunitarios 447
Abba l. Terr; MD
Capítulo 29. Enfermedades por hipersensibilidad mediada por células 455
Abba /. Ten; MD
Capítulo 30. Alergia a fármacos 465
Jeffrey L. Kishiyama, MD, Allyson T. Tevrizian, MD, y Pedro C. Avila, MD
Capítulo 31. Enfermedades reumáticas 475
Kenneth E. Sack, MD y Kenneth H. Fye, MD
Capítulo 32. Enfermedades endocrinas 501
James R. Baker, Jr., MD
Capítulo 33. Enfermedades hematológicas 515
J. Vivian Wells, MD, FRACP, FRCPA y James P. Isbister, FRACP, FRCPA
Capítulo 34. Vasculopatías inflamatorias 535
Kenneth H. Fye MD, FACP, FACR y Kenneth E. Sack MD, FACR
Capítulo 35. Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales 547
Warren Strober, MD, Stephen P. James, MD y John S. Greenspan, BDS, PhD, FRCPath
Capítulo 36. Enfermedades renales 571
lean L. Olson, MD
Capítulo 37. Enfermedades dermatológicas 587
Neil J. Korman,PhD, MD
Capítulo 38. Enfermedades neurológicas 603
Olaf Stüve MD y Scott S. Zamvil, MD, PhD
Capítulo 39. Enfermedades oculares 623
Mitchell H. Friedlaender, MD y G. Richard O'Connor, MD
Capítulo 40. Enfermedades respiratorias 633
John F. Fieselmann, MD y Hal B. Richerson, MD
Capítulo 41. Reproducción y sistema inmunitario 649
Karen Palmore Beckerman, MD y Donald J. Dudley, MD
Capítulo 42. Mecanismos de inmunología tumoral 671
Philip D. Greenberg, MD
Capítulo 43. Neoplasias del sistema inmunitario 683
Susan K. Atwater, MD
Capítulo 44. Enfermedades bacterianas 717
John L. Ryan, MD, PhD y Steven J. Projan, PhD
Capítulo 45. Infecciones virales 729
John Milis, MD
Capítulo 46. SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario 751
Suzanne Crowe, MD, MBBS, FRACP y John Milis, MD
Capítulo 47. Enfermedades micóticas 773
Thomas F. Patterson, MD y David J. Drutz, MD
 XVI • Inmunologia básica y clínica (Contenido)

Capftulo .48.. Enfermeclades parasita.rias.·········································································•••"•••••·•···············•·•

793
James H. McKerrow, MD, PhD.y Stephen J. Davies, BVSc, PhD
Capitulo 49. Enfermedades por espiroquetas: sft'Uis y enfermedad de Lyme ­ •• 809
Linda K. Bockenstedt, MD

SECCIÓN/V
TERAPÉUTICA INMUNITARIA

CapftuJoso. ~JiDIZiíCiOli ···~······················································································································-823

Moses Grossman, MDy Abba J. Terr, MD

C&PftiilO51. DeSe"nS~c-ón para alergias ·······························································~····························839

Dale T. Umetsu, MD, PhD

Capitulo.52. 'Thasplante~Jfíjl~o, •• ·~·····­······~·­­·­··,.­ ~ , •••••••• ­ ••••••••• _!•·············································· 845

Manikkam Suthanthiran, MD, Peter Stock, MD, Fraser Keith, MD,
Charles Linker; MD y Marvin R.· 'Garavoy; MlJ
Capítulo 53. Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador 873
Joltn B. lmboden, Mt>r.James:8; GOodWin; MV; ·
Johií Davts;Jr. MD, MPH y DavidWofsy, MD

Apéndice
La clasificación de grupos de diferenciación (CD)
para los marcadores de superficie de Células hematopoyéticas 893

índlee ·············-····························································•·•················································································ 897


Bases biológicas
de las células sanguíneas
Clifford Lowel/, MD, PhD
La inmunología estudia los diferentes mecanismos
mediante los cuales el cuerpo se defiende de agentes
infecciosos y otras sustancias extrañas en su ambien­
te. Definida de modo amplio, la inmunología cubre
muchas líneas de defensa, incluso las barreras físicas
como piel, sustancias químicas protectoras en la san­
gre y en los líquidos tisulares, y las reacciones fisioló­
gicas de los tejidos a la lesión o a la infección. Pero
con mucho, las estrategias de defensa más elaboradas,
dinámicas y eficaces se realizan por las células que
han evolucionado adquiriendo capacidades especia­
lizadas para reconocer y eliminar sustancias y organis­
mos en potencia perjudiciales.Algunas de estas células
defensoras circulan de manera continua por todo el
cuerpo en busca de invasores extraños; otras son cen­
tinelas estacionados a la espera en tejidos sólidos o en
superficies corporales. Debido a las funciones centra­
les que desempeñan en la defensa del huésped,.estas
células son el objetivo principal de la inmunología
contemporánea y el tema primordial de este libro.
En la práctica todas las células defensoras espe­
1 cializadas tienen dos cosas en común: pasan cuando
.
5 menos parte de sus vidas en el torrente circulatorio y
11 son derivados finales de células producidas en la mé­
1
dula ósea. Por tanto, este capítulo comienza con la
consideración de los procesos implicados en la forma­
ción y maduración de las células en la médula ósea, la
·i cual es uno de los sitios más prolíficos de replicación
l
celular en el cuerpo humano, y uno que es indispensa­
ble para la salud y aun para la supervivencia. Esto
proporciona la oportunidad de presentar muchos de
J los tipos celulares individuales implicados en la de­
fensa del huésped, así como varios tipos de los facto­
l res reguladores que gobiernan sus vidas. También se
examinan los mecanismos moleculares fundamenta­
1
lil les mediante los cuales las células reciben señales de
sus ambientes y la manera en que estas señales contro­
o
3
1
lan la proliferación, migración o realización de fun­
ciones específicas de las células e incluso su m:uerte.
HEMATOPOYESIS
Orígenes de las célulasen sangre
y médula ósea
El proceso mediante el cual las células sanguíneas cre­
cen, se dividen y diferencian en la médula ósea, se
llama hematopoyesis. Se producen tres clases genera­
les de células: 1) los eritrocitos (glóbulos· rojos) que
tienen la función del transporte del oxígeno; 2) las
plaquetas, cuya función consiste en el control de la
hemorragia,y 3) los leucocitos (glóbulosblancos), cuya
mayor parte esta implicada en la respuesta celular del
huésped. Todas estas clases se derivan en última ins­
tancia de un fondo común de células progenitoras
hematopoyéticas pluripotenciales (HSC; del inglés,
hematopoietic stem cells) que residen en la médula
ósea y tienen la capacidad singular, bajo las condicio­
nes apropiadas, de dar origen a todos los tipos distin­
tos de células sanguíneasmaduras. Las HSC son células
de autorrenovación; cuando proliferan, algunas de
sus células hijas permanecen como HSC, de tal mane­
ra que e! fondo común de células progenitoras no se
agota.
Sin embargo, las otras hijas de las HSC pueden,
cada una de ellas, comprometerse a varias vías de dife­
renciación que conducen a la producción de uno o más
grupos específicos de células sanguíneas (figura 1­1).
Una vía clásica incluye varios tipos de división celular
(cinco o más) y evoluciona en etapas, en cada una de
las cuales las células adquieren progresivamentecarac­
terísticas de. un tipo particular de célula madura y al
mismo tiempo pierden la capacidad de formar cuales­
4 • Inmunologia básica y cltnica (Capitulo 1)

e
® Eritrocito

/ :=."°'
.¡ A./ ·cu­­­­
•••
••
®
••••
•
Plaquetas

p
n~ielo­
eritr~
\
~-----
Mega.cariocito Basó filo

([)
Progenitor
mieloide

Eoslnófilo

~~~··­
(,;;:\
\:::7
Célula progenitora
'~··
hematopoyética

. "banda"

Progenitor granulocito­ ~
monoclto ...___ '" ~ Monocito

Linfocito a

Célula.NK

Célula ptogenitt>ra
llnf~

Linfocito T

Figure 1;..1. Panorama ésquemdtico de ta hematopóyesis que destaca tas vras erltrclide, mieloide y linfoide. Esta presentación
muy simplificada omité'muohoe tipos celulares 4ntermedio1necori0cidos én cada vra. TOdas las células que se presentan se
desarrollan hasta la madulW en la médula ósea con excepción de. los linfocitos T, los cuales se desarrollan a partir de
progenitores derivados de la médula ósea que migran al timo (capítulo 3). Se considera que existe una célula progenitora
linfoide común, para los linfocitos T y B y para las células asesinas naturales (NK). Las células dendríticas surgen tanto de
lrneas mieloides como linfoides.

quiera otras (compromiso). Como la progresión a lo
largo de esta vía está acoplada a la división celular, las
formas más maduras exceden en número considerable a
sus precursoras menos diferenciadas. No obstante, al
diferenciarse las células, declina su capacidad de repli­
cación y autorrenovación. De hecho, la mayor parte de
los tipos de células hematopoyéticas pierde totalmente
su capacidad de replicación para cuando maduran por
completo, por lo cual se dice que están diferenciadas
terminalmente. Así, en términos generales, las células
menos diferenciadas en una vía dada son raras, pero se
replican activamente, mientras que las ce1ulas maduras
son más abundantes, pero con nula capacidad para la
mitosis.
La descendencia de las HSC se compromete desde
el inicio a una de las tres vías de diferenciación princi­
pales (o líneas) las cuales producen eritrocitos, linfoci­
tos o células mieloides de manera respectiva Las ce1ulas
más primitivas en cada línea, llamadas progenitoras
comprometidas con la línea, no se pueden identificar
morfológicamente; sin embargo, puede inferirse su exis­
tencia y algunas de sus propiedades con base en su
capacidad para generar tipos particulares de células
maduras en los sistemas de análisis biológico (véase des­
pués). El desarrollo del eritrocito no se tratará en este
libro y no se considera más, pero tanto las células mie­
loides como los linfocitos son críticos para la defensa
del huésped. Las células maduras de la línea mieloide*
incluyen: neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosi­
nófilos, basófilos y megacariocitos (las células produc­
toras de las plaquetas). Todas estas células descienden
de un progenitor mieloide común a través de una serie
de etapas intermedias, de estas células sólo una, la pro­
genitora de granulocitos­monocitos (precursora tanto
de neutrófilos como de monocitos) se presenta en la
figura 1­1. Las células maduras de la línea linfocítica
incluyen: linfocitos B, T y posiblemente las células ase­
s sinas naturales (NK; del inglés, natural killer); el desa­
~ rrollo y funciones de estos tres tipos celulares se exponen
§ de manera muy detallada en los capítulos siguientes.
11
Juntas, las líneas mieloide y linfoide representan casi
1
.
·!ii
60 y 15% de todas las células de la médula ósea, respec­
tivamente; el resto son precursores eritroides.
Cantidades importantes de células sanguíneas
J... maduras se producen a diario en la médula ósea, pero
i la velocidad de producción de cada tipo celular se
controla de manera precisa y responde a las demandas
1 fisiológicas. Por ejemplo, la producción de leucocitos
! con frecuencia aumenta de manera notable durante
1
las infecciones sistémicas, mientras la producción de
eritrocitos se puede incrementar como una reacción a
iil
1
*El término mieloide significa "de la médula ósea". Como
un grupo, las células de la línea mieloide son las más abun­
dantes en la médula ósea.
Bases biológicas de las células sanguíneas • 5
la anemia; Además, muchos leucocitos maduros, en
particular neutrófilos, se almacenan en la médula ósea
antes de liberarse a la corriente circulatoria. Este fon­
do común de almacenamiento, que representa normal­
mente de 1 O a 20% de todas las células de la médula
ósea, proporciona una reserva de células defensivas
maduras que se puede movilizar rápido en casos de
necesidad. Por tanto, la hematopoyesis de la médula
ósea se controla de manera precisa a varios niveles
con el propósito de: 1) mantener un fondo común dis­
ponible de HSC; 2) regular la asignación, prolifera­
ción y diferenciación de las células en todas las etapas
de cada vía hematopoyética, y 3) modular la activi­
dad de cada vía en respuesta a las demandas fisiológi­
cas. Como se observará, gran parte de esta regulación
se logra por medio de interacciones físicas de las célu­
las hematopoyéticas con otras y con factores solubles
en los tejidos circundantes.
Ontogenia de la hematopoyesis
Las HSC se originan en el mesodermo del saco vitelino
durante las primeras semanas de la vida embrionaria
(figura 1­2). En el transcurso de dos meses después de
la concepción, gran parte de las células HSC han mi­
grado al hígado fetal y es en ese sitio donde se produce
la mayor parte de la hernatopoyesis durante el desarro­
llo fetal. La mayor parte de la hernatopoyesis embrio­
naria y fetal se dedica a la producción de eritrocitos; la
producción de plaquetas se observa por primera vez a
los tres meses de la gestación y los leucocitos no apare­
cen sino hasta el quinto mes. Más adelante en la gesta­
ción las HSC comienzan a colonizar las cavidades de
Fetal Adulto
Saco vitelino
Esqueleto
del eje corporal
3 5 7 10 20 30 40 50
Meses Años
Nacimiento
Figura 1­2. Localizacióntisular de la hematopoyesisen diver­
sas fases del desarrollo prenatal y posnatal en los humanos.
6 • Inmunología básica y clínica
la médula ósea en desarrollo a través del esqueleto, el
cual contiene una red de células epiteliales (llamada
estroma de la médula ósea) que proporcionan el am­
biente necesario para el crecimiento y la diferencia­
ción de las HSC y de sus descendientes. Hacia el
momento del nacimiento prácticamente todo el espa­
cio medular está ocupado por células hematopoyéticas
en desarrollo, lo cual proporciona al recién nacido casi
la misma capacidad hematopoyética que la de sus pro­
genitores adultos. La actividad hematopoyética en los
huesos largos declina con el avance de la edad, de ma­
nera tal que después de la pubertad la hematopoyesis
está considerablemente circunscrita al esqueleto del
eje corporal, o sea la pelvis, esternón, costillas, vérte­
bras y cráneo. Sin embargo, si la médula ósea se lesiona
por infección o malignidad, puede restablecerse la he­
matopoyesis en el hígado y en el bazo de un adulto y
mantener el abastecimiento de células sanguíneas.
Crecimiento y diferenciación
de las células hematopoyéticas
La comprensión de la hematopoyesis ha progresado
considerablemente en los últimos años con el aisla­
miento y la caracterización de las HSC y la identifica­
ción de muchos de los factores que influyen sobre la
producción y la diferenciación de los progenitores asig­
nados a la línea (figura 1­3). Las HSC se definen, en
teoría, por sus capacidades para autorrenovarse durante
el transcurso de la vida y dar origen a progenitores asig­
nados que pueden diferenciarse a lo largo de todas las
HSC
Progenitores
pluripotenciales
Progenitores{
asignados
Células
mieloides
maduras
Figura 1-3. Proliferación y diferenciación de células en la línea mieloide. Las células tempranas tienen la capacidad de
autorrenovarse y proliferar; las células posteriores están destinadas sólo a la diferenciación. A la derecha se indican las
citocinas requeridas para la supervivencia y evolución a través de cada etapa. Abreviaturas:HSC factor de células
progenitoras; IL = interelucina; G­CSF= factor estimulante de las colonias de granulocitos; GM­CSF = factor estimulante de
las colonias de granulocitos y monocitos.
(Capítulo /)
líneas hematopoyéticas posibles. Inicialmente se pu­
rificaron de ratones como una subpoblación diminuta
de células de la médula ósea capaz de reconstituir por
completo la médula ósea de otros ratones cuyas pro­
pias médulas óseas se habían destruido por mutaciones
hereditarias o por radiación. Aunque desde luego no
pueden realizarse experimentos semejantes en huma­
nos, desde entonces se han identificado presuntas HSC
humanas las cuales, bajo ciertas condiciones, tienen la
capacidad de repoblar las médulas óseas de ratones.
Las HSC humanas expresan una proteína de su­
perficie característica, CD34. * Aun cuando CD34 no
es exclusiva de las HSC (también se expresa en las
células del endotelio vascular) y su función se desco­
noce (probablemente participa en la adhesión célula­
* Muchas de las proteínas de superficie celular relevantes en
inmunología son referidas con las iniciales CD (grupo de
diferenciación, del término en inglés cluster of differen-
tiation) seguidas por un número de identificación único.
Este sistema de nomenclatura CD originalmente se utilizó
para las proteínas de membrana o complejos de proteínas
que se podrían identificar mediante sus propiedades físicas
(p. ej., peso molecular) o por medio de otros rasgos, pero
cuyas funciones biológicas aún no se habían determinado.
La mayoría de las proteínas CD no se relacionan entre sí, ni
estructuralni funcionalmente.La nomenclatura CD se utili­
za con más frecuencia para proteínasexpresadas en células
hematopoyéticas,aun cuando muchas de ellas se expresan
en uno o más tipos celulares no hematopoyéticos. En el
Apéndice aparece una lista parcial de proteínas que pertene­
cen al sistema CD.
SCF, IL­6, IL­11, ligando Fit­3
IL­3
=

célula), CD34 es de gran utilidad para reconocer y
aislar HSC. Las HSC purificadas generalmente care­
cen también de proteínas de superficie, como CD38,
que suelen hallarse en células maduras de la médula
ósea; por tanto puede decirse que las HSC son co34+
CD38­. Las HSC constituyen sólo 0.01% del total de
células de la médula ósea en el adulto, aunque son
más abundantes en hígado fetal y sangre del cordón
umbilical. En los adultos, las HSC pueden ser induci­
das para que abandonen la médula ósea e ingresen a la
circulación periférica a través de ciertos tratamientos
hormonales; estas HSC circulantes "movilizadas" se
estudian de manera exhaustiva para utilizarse en el
transplante clínico de médula ósea.
Las HSC son células pequeñas aún no descritas
morfológicamente y que poseen núcleos redondos y
citoplasma escaso.Varían notablemente en cuanto a su
capacidad para proliferar y diferenciarse en células he­
matopoyéticas maduras (figura 1­4). En un momento
dado, alrededor de 25% de las HSC progresan activa­
mente mediante mitosis, aunque a velocidades muy
variables ­las HSC de la médula ósea adulta prolife­
ran lentamente, en el hígado fetal lo hacen de manera
muy rápida­. Todo el reservorio (poo[) humano de
HSC probablemente se renueva en varios meses. Pues­
to que el número total de HSC del organismo normal­
mente permanece constante, una porción de sus células
hijas se debe someter a diferenciación y convertirse así
a tipos celulares maduros. Aún se desconocen los facto­
res que controlan esta "decisión" de compromiso de
linaje celular para cada HSC en particular; sin embar­
go, queda claro que tanto la autorreplicación de las
HSC como su capacidad para producir células diferen­
ciadas dependen de factores de crecimiento hormona­
les llamados citocinas; éstas conforman un grupo
diverso de polipéptidos, secretadas tanto por células
hematopoyéticas como por células no hematopoyéti­
cas. Muchas citocinas ejercen efectos específicos sobre
el crecimiento, diferenciación, supervivencia o función
5 de las células sanguíneas. Existen diferentes clases de
·i~ citocinas (capítulo 10); la mayor parte de aquéllas co­
nocidas como reguladoras de la hematopoyesis perte­
.. necen a subgrupos denominados factores estimulantes
·i de colonias (CSF; del inglés, colony-stimulatingfac-
­J tors) o a las interleucinas. Las citocinas que tienen la
~ capacidad para regular a las HSC incluyen al factor de
u. crecimiento de células progenitoras (SCF; del inglés,
1 stem cell growthfactor), ligando At3, interleucinas 6
(IL­6) y 11 (IL­11 ). Éstas y otras citocinas se producen
en las células hematopoyéticas y del estroma de la mé­
J dula ósea como respuesta a estímulos ambientales (p.
.1
¡¡¡ ej., anemia o infección) y cuyo objetivo es regular la
proliferación y diferenciación de las HSC. Además de
la autorreplicación o compromiso de linaje celular (di­
ferenciación), las HSC cuentan con una tercera opción
@
para mantener números totales constantes de su pobla­
Bases biológicas de las células sanguíneas • 7
75%de HSC
en G0
25% de HSC
en G,
/
Autorrenovación Asignación de Apoptosis
una línea celular
Regreso
a la reserva Diferenciación
de HSC a líneas celulares
en reposo específicas
Figura 1­4. Crecimiento y diferenciación de células progeni·
toras hematopoyéticas (HSC). Las células se encuentran
normalmente inactivas en términos de mitosis (es decir, se
encuentran en fase G0 del ciclo celular), pero entran en mito­
sis (a través de la fase G1) con cierta frecuencia cuando se
someten a la influencia de citocinas u otros estímulos del
medio. Las células que ingresan al ciclo tienen tres destinos
potenciales finales: aUtorreplicación, diferenciación o muerte
(apoptosls). En los ratones, apenas 25% de las HSC se
encuentran normalmente dentro del ciclo celular en cual­
quier momento. Cada una de ellas dura alrededor de 3 a 6
días dentro del ciclo; es así que la población completa de
HSC cumple con su ciclo celular cada 60 días. No se cono­
cen los porcentajes exactos de células en ciclo que sufren
autorrenovación, diferenciación o muerte.
ción. Esta opción ­muerte celular o apoptosis­ se
encuentra disponible para todos los tipos de células
hematopoyéticas y se tratará más adelante.
Para la medicina clínica tendría un gran valor el
acceso a un entendimiento mucho más completo de la
biología de las HSC; muchos estados patológicos (p.
ej., leucemia o SIDA) implican un daño a la médula
ósea y alteraciones de la homeostasis de las HSC, como
sucede en muchos tipos de quimioterapia contra el
cáncer. Más aún, la capacidad para introducir genes
nuevos de manera permanente en las HSC ­aunque
todavía no se practica­ podría ser más adelante un
medio de terapia génica para curar trastornos heredi­
tarios. De hecho, la esperanza para desarrollar esta te­
rapia génica ya orienta una gran parte de la
investigación científica actual dentro del campo de la
biología de las HSC.
8 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 1)

Los progenitores asignados a la línea, los descen­ a citocinas solubles similares a hormonas, éste en reali­
dientes de las HSC, se definen como aquellas células dad no es el caso en absoluto. Es más preciso considerar
cuyos descendientes incluyen algunos tipos de células la médula ósea como un tejido sólido en el cual se
sanguíneas maduras, pero no todos ellos. Con frecuen­ desarrollan diferentes tipos de células hematopoyéti­
cia se subclasifican ya sea como "progenitores comple­ cas en sitios fisiológicos distintos. Estos microambien­
tamente asignados", que dan origen a sólo un tipo tes son visibles en cortes histológicos de la médula
celular particular, o "progenitores multipotenciales", ósea, los cuales muestran un aspecto de parches de
que pueden generar dos o más. Un ejemplo de estas focos microscópicos, cada uno dedicado a la produc­
últimas es el progenitor de granulocitos y rnonocitos, ción de un tipo celular particular (figura 1­5). El mi­
que da origen tanto a neutrófilos como a monocitos croambiente de la médula ósea se establece y mantiene
(figura 1­1). Como estos progenitores proliferan con por las células del estroma medular. Dentro de cada
facilidad en cultivos de tejidos son comparativamente microambiente el contacto de las células entre sí con
fáciles de estudiar experimentalmente, y es con base en proteínas y otras sustancias que constituyen la ma-
estos cultivos de células que se ha obtenido la mayor triz extracelular (MEC) facilita considerablemente
parte del conocimiento de las células progenitoras hu­ la división y diferenciación celular.
manas. Por ejemplo, cuando una población mixta de La fisiología de estos microambientes de la mé­
células de la médula ósea se cultiva como una suspen­ dula ósea se puede estudiar en sistemas artificiales,
sión en agar o algún otro medio sernisólido, en presen­ llamados cultivos a largo plazo de la médula ósea
cia de citocinas específicas, unas cuantas prolíferan para
producir colonias multicelulares pequeñas constitui­
das por uno o más tipos de células maduras. Tales expe­
rimentos se llaman análisis de formación de colonias
y las propias progenitoras a menudo se conocen como
unidades formadorasde colonias (CFU; del inglés,
colonyforming units). Con el uso de estos análisis se ha
observado que citocinas individuales promueven el
crecimiento de tipos específicos de progenitoras; por
ejemplo, un CSF llamado eritropoyetina (EPO) aumen­
ta la producción de colonias de eritrocitos; la interleu­
cina­5 (IL­5) favorece a las colonias de eosinófilos; y el
GM­CSF promueve colonias que contienen tanto neu­
trófilos como macrófagos (ya sea de poblaciones de
HSC o mixtas de médula ósea).
Las progenitoras de todos los tipos representan
juntas menos de 1 % de las células de la médula ósea,
y las progenitoras por completo asignadas son más
abundantes que las variedades multipotentes. Aun­
que son raras en comparación, estas progenitoras de la
médula ósea son las células originarias de las diversas
variedades comunes de cáncer conocidas como leu-
cemias ­­que son poblaciones malignas de leucocitos
provenientes de una línea hematopoyética particular­>­
que inundan las cavidades de la médula ósea y la san­
gre periférica, y resultan de la proliferación excesiva
de los descendientes de una célula fundadora única.
La mayor parte de los tipos de células maduras en la
médula ósea, a pesar de su mayor abundancia, no pue­
de dar origen a leucemias, en parte debido a Ja pérdida
de su capacidad de proliferar. A
Figura 1-5. Microambiente de la médula ósea. A: Variacio­
INTERACCIONES CELULARES nes regionales en la actividad hematopoyética demostradas
por histología. Este corte de una porción de una cavidad
EN LA MÉDULA ÓSEA medular, teñido con hematoxilina y eosina, muestra una zona
de células mieloides predominantes (fechas oscuras) flan­
Aunque es común imaginarse que la hematopoyesis se
queada en un lado por una trabécula de hueso (TH) y, por el
realiza en un ambiente líquido que semeja a la sangre, otro por una zona predominante en células eritroides (fle­
con progenitoras que responden de manera importante chas claras). (Contribución de Susan Atwater) (continua).
 Bases biológicas de las células sanguíneas • 9

Zona HSC

e
~­·~,,
Proteínas de la MEC ­­­ Moléculas
de adhesión

,L . ,
(integrinas, <X4~1.
, . ¿f;.1
lf! CD34, CD44, ect.)
•.·:·:..­.

./ SCF, CSF­1

Zona
de expansión
Zona
erltrolde de expansión
mlelolde

t
§
ll B

1
·i
Figura 1­6. (Continuación.) B: Modelo del establecimiento de microambientes medulares. Las células progenitoras hematopo­
yéticaS (HSC) . pluripotenciales autorrenovadoras y los progenitores asignados a una línea, se sitúan en nichos medulares
basados en la expresión de moléculas de adhesión de superficies como las integrinas, CD34 y CD44. Distintas regiones de la
médula actúan como nichos para la expansión de las células mieloides o eritroides basada en la expresión de citocinas unidas
1 a la ~e celular (p. ej., factor 1 estimulante de calorías [CSF­1] o factor 1 de célula progenitora [SCF­11) en células
i estrornétlcas, o debido al depósito localizado de tales citocinas en la matriz extracelular (MEC). ·

1 (CLPMO), en los cuales crecen células progenitoras ficas sino también de un grupo de macromoléculas de la

1
hematopoyéticas en combinación con células del es­ superficie celular, conocido como moléculas de adhe­
troma medular, componentes de la MEC y otros facto­ sión, las cuales permiten que tipos distintos de células
iD res. Las condiciones de estos cultivos se pueden utilizar se adhieran de manera estable entre sí o a la MEC. Entre

1
para dar soporte al crecimiento y diferenciación soste­
nido de las células ya sea mieloides o linfoides. Los
estudios realizados con estos cultivos demuestran que
o
la hematopoyesis no sólo depende de citocinas especí­
los tipos principales de moléculas adhesivas en las
células progenitoras hematopoyéticas se encuentran
integrinas, selectinas y diversas variedades de CD44.
Cada una de estas clases reconoce y se fija a ligandos
JO • Inmunología básica y clínica (Capítulo 1)

específicos que se presentan ya sea en las células del nera firme al estroma de la médula ósea y son las res­
estroma de la médula ósea o en la MEC (cuadro l­1 ). ponsables del secuestro de las células progenitoras en
Las integrinas son un grupo de proteínas hetero­ los rnicroambientes apropiados de la médula ósea. Por
diméricas, cada una constituida por polipéptidos de ejemplo, cuando se administran a mandriles molécu­
cadena a y p. Hay al menos 17 cadenas a distintas y 8 las que interfieren con el enlace por la cadena p 1 de la
p de integrinas, y se pueden relacionar en diversas integrina, se liberan cantidades grandes de progenito­
combinaciones para producir dímeros con propieda­ res hematopoyéticos de la médula ósea a la circula­
des de unión específicos que se expresan en tipos ce­ ción periférica. El contacto de una integrina con su
lulares distintos. Por ejemplo, los progenitores ligando también transmite una señal al interior de la
hematopoyéticos se expresan principalmente en dí­ célula que expresa integrina, y esta señal puede esti­
meros a4Pl y a5Pl. Las integrinas se fijan a una di­ mular directamente su crecimiento u otras activida­
versidad de proteínas de la MEC, así como a las des. Como resultado, los reactivos que bloquean in
moléculas de adhesión no integrina, como la molécu­ vitro el enlace del ligando por cadenas de integrina
la de adhesión de célula vascular 1 (VCAM­1; del a4 o P 1, provocan que los progenitores no sólo se
ingles, vascular cell adhesion molecule 1) localizada disocien del estroma sino también cesen su prolifera­
en la superficie de la célula del estroma. Estas interac­ ción; a las integrinas P 1 también se les implica en
ciones permiten que los progenitores se fijen de ma­ dirigir la migración de las HSC desde el mesénquima
del saco vitelino al interior del hígado fetal durante la
embriogénesis y, subsecuentemente, de las HSC del
hígado fetal a la médula ósea. Las selectinas son una
Cuadro 1­1. Proteínas de adhesión
seleccionadas y sus ligandos clase de proteínas de adhesión que reconocen resi­
duos de oligosacáridos específicos llamados mucinas
Proteínas de Llgandoe las cuales se muestran sobre las glucoproteínas de la
adhetlÓf't prlnclpe ... superficie celular. El término mucina se refiere a cual­
lntegrlnas MEC y proteínas de supelf1Ci8 quier proteína glucosilada de manera intensa formada
celular por un polipéptido alargado que contiene muchos re­
Familiaj31
a.1¡31, a.2¡31; Colágenas, laminina siduos de serina y treonina los cuales actúan como
a.6131 sitios de enlace para las cadenas laterales de los carbo­
a.4¡31, a.5131 Fibronectina, colágena, hidratos. El nombre de selectinas deriva del término
laminina, VCAM­1 lectina, que se refiere a toda proteína que se fijan a
Familia 132 grupos azúcar específicos; así, éstas son tan sólo uno
a.Lj32 Fibrinógeno, ICAM·1, ICAM­2
a.Mj32 Fibrinógeno, ICAM­1, proteína de los muchos tipos diferentes de proteínas lectinas.
de complemento C3b Estas selectinas se unen principalmente a residuos de
a.Xj32 Fibrinógeno azúcar en las cadenas laterales de la mucina, aunque
Familial33 también pueden contribuir a reconocer las caracterís­
«vsa Vitronecitina, trombospondína,
ticas del armazón del polipéptido. Un ejemplo de una
osteopontina
mucina es el marcador CD34 de la superficie de HSC
Selectinas1 Residuos de carbohidratos que se
encuentran en varias mucinas que actúa como un principal ligando para la L selecti­
de superficie celular y otras mo­ na, que se encuentra en todos los leucocitos maduros.
léculas (Como se mencionó previamente, CD34 se localiza
L­selectina CD34, GlyCAM­1, MAdCAM­1 y en ciertas células no hematopoyéticas, incluyendo
otras
E­selectina CLA2 endotelio vascular y estroma, así como también en las
P­selectina PSGL­1 HSC). Las células progenitoras y el estroma de la mé­
CD443 Acido hialurónico, cólágena, dula ósea expresan varias combinaciones de selecti­
fibronectina nas y mucinas, las cuales median las interacciones de
Abreviaturas: MEC = matriz extracelular;VCAM­1 ; molécula de ad­ célula a célula. La importancia de estas interacciones
hesióncelular vascular 1; ICAM­1, ICAM­2=moléculas de adhesión mediadas por carbohidratos se ilustra en el hallazgo
intracelular 1 y 2; GlyCAM­1 = moléculaglucosiladade adhesión de de que la adición de oligosacáridos sintéticos (que
célula 1; PSGL­1 = ligando de glucoprotefna de selec:tina.P1. ·.: interferirían de manera competitiva con el enlace) a
1 Los ligandos de selectlna i.ricluidos aquí son las mucinas prinéipa~
les y otras macromoléculas que llevan modificaciones especificas los CLPMO inhiben con firmeza la división y diferen­
de carbohidratos reconocidas por cada selectina y que actúan ciación· celular hematopoyética.
como sus ligandos fisiológicos principales in vivo. La proteína CD44 de la superficie celular puede
2 CLA denota una familia no bien caracterizada de proteínas de
superlicie en linfocitos cUtáneos. presentarse en diversas variedades que difieren en sus
a Se producen múltiplesisotormasde CD44, con afillida<feévariables regiones extracelulares de enlace del ligando (y por
para diferentes ligandos, por las opciones de spHcing altemtivo de tanto en sus especificidades de fijación) como resul­
nflllA tado de las opciones splicing alternativo del RNA.
 Bases biológicas de las células sanguíneas • 11

Las células hematopoyéticas progenitoras expresan
la variedad más trunca del CD44, la cual une al ácido
hialurónico, un glucosaminoglucano abundante que
se encuentra en la MEC. Los compuestos queinterfie­
ren con este enlace bloquean la proliferación de las
células hematopoyéticas en los CLPMO.
Por tanto, una amplia variedad de interacciones
adhesivas, tanto de célula a célula y de célula a MEC,
es crítica para la hematopoyesis. Pueden observarse
interacciones anormales de los progenitores hemato­
poyéticos y los componentes de la MEC o las células
del estroma, en muchas enfermedades que incluyen
una hematopoyesis anormal. Por ejemplo, las células
malignas en ciertos tipos de leucemias, en particular
las originadas en células mieloides, con frecuencia
muestran una adhesión significativamente disminui­
da a las proteínas de la MEC y a las células del estro­
ma. Por lo contrario, las células del estroma de los
pacientes con leucemia producen citocinas y compo­
nentes proteínicos de la MEC anormales.
Como se tratará en los capítulos 2 y 3, todas estas
moléculasde adhesión­selectinas, integrinasy CD44­
también contribuyena la guía de migración de las célu­
las hematopoyéticasmaduras en todo el organismo.
Además de proporcionar las moléculas adhesivas
y la MEC apropiadas para las células progenitoras, las
células del estroma de la médula ósea también sinteti­
zan y expresan una cantidad abundante de las citoci­
nas necesarias para la· proliferación· hematopoyética
(cuadro 1­2). Algunas de éstas no sólo se secretan sino
también se expresan como proteínas enlazadas a mem­
brana que permanecen unidas a la superficie de la cé­
lula del estroma. Gran parte de la evidencia sugiere
que estas citocinas unidas a la membrana pueden tener
una actividad biológica mucho mayor sobre los pro­
genitores hematopoyéticos que las variedades secreta­
das, presuntamente debido a que la concentración
eficaz de la citocina es mucho mayor en la superficie
de la célula del estroma. Además, los contactos adhesi­
vos fuertes entre los dos tipos de células prolongan la
interacción mucho más débil de una citocina unida a
la membrana y su receptor en la célula hematopoyéti­
ca. De modo similar,la IL­3, el GM­CSF y otras citoci­
nas se fijan de manera fuerte a glucosaminoglucanosy
otros componentes de la MEC, lo cual las inmoviliza,
aumenta sus concentraciones locales y lleva a un gra­
do máximo su disponibilidad para las células hemato­
poyéticas. Es posible que la secreción localizada de
citocinas de las células del estroma a la MEC desem­
peñe una función en delinear microambientes especí­
ficos dentro de la médula ósea.
CITOCINAS HEMATOPOYÉTICAS
Y SUS RECEPTORES
Efectos de las citocinas
en la hematopoyesis
Los progenitores hematopoyéticos dependen de una
diversidad de citocinas para controlar su crecimiento y
diferenciación. Éstas incluyen tipos distintos de CSF e
interleucinas, de los cuales cada uno actúa sobre tipos
celulares específicos para promover o inhibir tipos par­
ticulares de respuestas. En el capítulo 1 O se presenta
una exposición detallada de citocinas individuales; por
el momento, se atiende a los principios generales de la

Cuadro 1-2. Efectoses~ífkx)s de las cltocln8$hematopoyéticassobre las principaleslíneas celulares1

Progenitores afectados Cltoclna Fuente principal
Multllíneas
Eritroide, mieloide, megacarioclto IL­3 Linfocitos T activados
s Mieloide, megacariocito GM­CSF Células estromáticas, macrófagos activados
8l
Con restricción de líneas

1
·5
Granulocito
Monocito
GcCSF
M­CSF (= CSF ­1)
Células estromáticas, macrófagos activados
Células estromáticas, células endoteliales,
macrófagos activados

f
Eosinófilos IL­5 Linfocitos T activados, células cebadas
Elitrolde EPO Epitelio del riñón
Megaoariocito TPO Células estromáticas, hígado
u.
Linfoide IL­2 Linfocitos T activados

1
Slnérglcos
Todas las líneas SCF Células estromáticas, células endoteliales, hepatocitos
IL­6 Fibroblastos, células endoteliales, células

1
¡¡¡
IL­1
Ligando Fit­3
estromátlcas, macrófagos activados
Prácticamente todos los tipos celulares
Células· estromáticas

1
Abreviaturas: IL = lnterteucina; GM­CSF =factor estimulante de colonias de granuloc1tos­macrófagos; G­CSF =factor estimulante de colonias
de granulocitos; M­CSF =factor eStimulante de colonias de monocitos; EPO = eritropoyetina; TPO = trombopoyetina; SCF =factor de células
111 progenitoras (células tallo).
@ 1
Las propiedades de la mayor parte de estas citocinas se considera detalladamente en el capítulo 1 O.
12 • Inmunología básica y clínica
acción de la citocina según se ilustra por sus efectos en
la hematopoyesis.
En términos generales, las citocinas que influyen
sobre la hematopoyesis se pueden dividir en tres cate­
gorías (cuadro 1­2): 1) las que actúan sobre progenito­
res multipotenciales, 2) las que actúan sobre progenitores
asignados a una línea y 3) las que tienen poco efecto en
sí, pero aumentan o inhiben en grado muy notable los
efectos de las citocinas precedentes. Sin embargo, estas
divisiones no son absolutas, y muchas citocinas pue­
den asignarse de manera apropiada a más de una cate­
goría. Por ejemplo, el GM­CSF da soporte a la
proliferación tanto de progenitores multipotenciales
como de precursores asignados a la formación de mo­
nocitos. De manera similar, la trombopoyetina (TPO)
contribuye al crecimiento y supervivencia de las HSC,
aunque también promueve la formación de plaquetas.
Ciertas citocinas se pueden sustituir entre sí;·por ejem­
plo, la administración de dosis grandes ya sea de IL­3 o
GM­CSF pueden sostener la proliferación de las HSC
in vitro.Por tanto, es importante reconocer que los efec­
tos de las citocinas a menudo son redundantes o se so­
breponen unos con otros. Además,. muchas; citocinas
que influyen la hematopoyesis también pueden afectar
las funciones de las células sanguíneas completamente
diferenciadas. El GM­CSF, por ejemplo, es un regula­
dor importante de las actividades defensoras de los neu­
trófilos maduros (capítulo 2). De manera similar, la
interleucina­2 (IL­2) promueve el desarrollo de los lin­
focitos, y también el de muchas de sus funciones pro­
tectoras (capítulos 3 y 4).
En vista de esta complejidad es mejor considerar
que las citocinas actúan en una red interactiva de co­
laboración. Esto hace difícil (y a veces conduce a error)
asignar funciones únicas a cualquier citocina indivi­
dual, en particular en el huésped sano. Sin embargo,
se tienen indicios sobre los efectos predominantes de
las citocinas por los experimentos en animales gené­
ticamente modificados para carecer de una citocina
particular. En la mayor parte de los casos estos estu­
dios muestran que la ausencia de una o varias citoci­
nas tiene un efecto mínimo sobre el desarrollo de las
células hematopoyéticas, pero a menudo un efecto
más pronunciado en la función del leucocito maduro.
Por ejemplo, los ratones deficientes en GM­CSF mues­
tran disminuciones sólo de orden menor en la produc­
ción de células mieloides, pero los neutrófilos que
producen son disfuncionales.
Aunque durante mucho tiempo se consideró que
citocinas específicas actuaban al inducir a las HSC y a
los progenitores a diferenciarse a lo largo de cierta
vía, la evidencia favorece hoy día otro punto de vista.
En vez de esto, parece que cada célula está predis­
puesta intrínsecamente hacia una u otra línea (elegida
en apariencia al azar), pero es incapaz de proliferar, o
aun de sobrevivir, a menos que estén presentes las
(Capítulo [)
citocinas apropiadas para esa línea. En otras palabras,
las citocinas no dirigen a las células a una vía particular
sino, en vez de esto, actúan como factores de crecimien­
to específico de una línea y factores de supervivencia.
Por tanto, cuando se priva a las células progenitoras
de una citocina esencial, éstas dejan de crecer y a
menudo mueren; realizan activamente suicidio me­
diante un proceso llamado apoptosis (véase después).
Por otra parte, los progenitores manipulados genéti­
camente de manera tal que no puedan sufrir apoptosis
continúan su crecimiento y diferenciación a lo largo
de una línea particular, aun cuando se retire la citoci­
na, lo cual implica que el estímulo de diferenciación
de cada célula está programado en forma intrínseca.
El concepto de que el compromiso de línea celular es
un proceso estocástico (es decir, azaroso) y que una
función principal de las citocinas es promover la su­
pervivencia, más que inducir la diferenciación celu­
lar, explica el porqué tantas citocinas parecen utilizar
muy pocas vías de transducción de señales, tal como
se describirá en la siguiente sección.
Receptores de citoclnas
y transducción de las señales
Las funciones sobrepuestas de las citocinas reflejan en
gran medida las propiedades de los receptores de la
superficie celular a los cuales se unen. Todos los r~cep­
tores de citocinas funcionan como complejos multi­
proteínicos constituidos por dos o más polipéptidos
integrados a la membrana llamados subunidades (figu­
ra 1­6). Una subunidad clásica de polipéptido tiene un
dominio extracelular participante en el enlace de la
citocina, una región transmembranal y un dominio in­
tracelular (llamado también cola citoplásmica) impli­
cado en la transducción de la señal, la cual consiste en
los eventos moleculares que transmiten señales al inte­
rior de la célula e inducen respuestas celulares específi­
cas cuando el receptor une a su ligando de citocina
apropiado. Algunos receptores (tales como EPO­R) ac­
túan como homodímeros de un solo tipo de subunidad;
otros (p. ej., GM­CSFR; del inglés, GM-CSF receptors)
funcionan como heterodímeros y aun otros (por ejem­
plo, IL­2R) como heterotrímeros. En general, aunque
las unidades preformadas están presentes sobre la su­
perficie celular en todo momento, no se ensamblan en
un complejo receptor completo hasta que se une la ci­
tocina apropiada. Es el ensamble dependiente del li­
gando del complejo receptor lo que inicia los eventos
intracelulares en la transducción de la señal.
La mayor parte de los receptores de citocina per­
tenece a una familia de proteínas llamada familia del
receptor de hematopoyetina. Todos los miembros
de esta familia tienen varias características en común
que incluyen dominios extracelulares los cuales com­
parten residuos comunes de aminoácidos en posicio­
 Bases biológicas de las células sanguineas • 13

Familia de receptores de tlroalna clnasa Famllla de receptores de hematopoyetlna

Dominios Cadena ex Cadena a. Cadena ye

de cinasa (específica) (específica) (compartida)
Oadena B
(específica)
Cadena ~c
(compartida)

IL­3R
CSF­1R Eritropoyetina­R IL­5R
SCF­R Trombopoyetina­R GM­CSFR IL­2R
Figura 1­6. Familias de receptores de cltocina. El receptor de la familia de tirosina cinasa se caracteriza por la presencia de
dominios de lirosina clnasa (cuadrángulos de color) dentro de la porción intracelular de la proteína receptora. Los
receptores de hematopoyetina carecen de dominios de lirosina cinasa, pero las regiones extracelulares comparten resi­
duos conservados de cisterna (lineas grut1B11s) y la secuencia motivo TrpSerXTrpSer (lineas delg11d11s), en las cuales X
es cualquier aminoácido. Los receptores de hematopoyetina pueden constituirse por 1, 2 o 3 cadenas de polipéptidos. Al pie
se presentan ejemplos de cada tipo receptor. Abreviaturas: CSF = factor estimulante de colonias; SCF = factor de células
= =
progenitoras; IL interleucina; GM­CSFR factor R estimulante de colonias de granulocitos­macrófagos.

nes clave y que se pliegan en una estructura tridimen­
sional similar constituida por 14 tiras ~ antiparalelas.
Cada receptor está constituido por una cadena a y
una ~; la cadena a determina la especificidad de en­
i lace de la citocina, pero también se requiere la cade­
~ na ~ para una afinidad máxima en el enlace. Los
i receptores triméricos, como el IL­2R, también pue­
den incluir una subunidad y. Como se muestra en la
¡
.
figura l­ó, muchos de estos receptores comparten
subunidades; por ejemplo, IL­3R, IL­5R y GM­CSFR
·i utilizan una cadena ~ común. Estas subunidades com­
·! partidas son causantes en parte de las funciones so­
i brepuestas de muchas citocinas, pues permiten que
receptores con diferentes especificidades de ligando
ción, ya sea en la tirosina o en las serinas y treoninas,
es un mecanismo común de regulación de la función
proteínica; de hecho, muchas de las PTK deben auto
fosforilarse antes de volverse activas. Cuando una ci­
tocina se une, las subunidades componentes de su re­
ceptor se aproximan físicamente entre sí, junto con su
PTK relacionada en el citoplasma. Los agrupamien­
tos de PTK permiten que estas enzimas se fosforilen y
activen entre sí, así como a otras proteínas en el cito­
plasma. Esta activación de la PTK es el primer paso en
la transducción de la señal citoplásmica por todos los
receptores conocidos de citocina. Es interesante que
los pocos receptores de citocína (CSF­lR y SCF­R)
no pertenecientes a la familia de receptores de hema­

i
u.
desencadenen eventos de señalización idénticos den­
tro de una célula.
Unida de manera no covalente a la cola citoplás­
] mica de la mayor parte de las subunidades receptoras
¡¡¡ de hematopoyetina se encuentra una enzima citoplás­
11 mica con actividad de proteína tirosina cinasa (PTK;
del inglés, protein tyrosine kinase), o sea, una proteí­
na con la capacidad de catalizar la fosforilación de los
residuos de tirosina en otras proteínas. La fosforila­
topoyetina usan una estrategia un poco distinta
para alcanzar el mismo resultado: las subunidades de
estos receptores tienen actividad enzimática PTK in­
trínseca en sus dominios citoplásmicos, y estos re­
ceptores PTK se activan de manera similar cuando se
aproximan las subunidades. En cada caso el enlace
del ligando hace que las subunidades del receptor de
citocina se relacionen entre sí, lo cual desencadena la
actividad de la PTK en el citoplasma e inicia la trans­
14 • Inmunología básica y clínica
ducción de la señal. Como se expondrá en capítulos
ulteriores, este mismo principio también se aplica a
otros tipos de receptores de la superficie celular.
La secuencia de eventos que se produce después
de la activación de la PTK y conduce a respuestas celu­
lares específicas varían entre distintas citocinas, recep­
tores y tipos celulares. Quizá las vías de señalización
mejor caracterizadas son las que afectan a la prolifera­
ción celular o modulan la transcripción de genes parti­
culares. Después del inicio de la actividad de la PTK
muchas de estas señales se transmiten por lo común al
núcleo a través de tres vías principales, llamadas vía
dependiente de Ras, vía Jak­Stat y vía del factor nu­
clearK.B(NF­K.B) (figura 1­7).
Vía de señalización
dependiente de Ras
La vía dependiente de Ras puede desencadenarse por
diversos receptores de citocina, así como por ciertas
moléculas de adhesión y por otros receptores de su­
perficie, cuando entran en contacto con los ligandos
apropiados. El señalización en esta vía se puede ini­
ciar por proteínas citosólicas llamadas cinasas de la
familia Src, cuyo nombre se debe a que éstas tienen
regiones de homología de .secuencía con la oncopro­
teína Src. Estas cinasas similares a Src contienen do­
minios de proteínas especializados llamados
dominios de SH2 (por región 2 de homología de Src),
los cuales les permiten fijar otras proteínas que con­
tienen residuos fosforilados de tirosina. Cuando un
receptor de citocina une al ligando, las subunidades
del receptor se fosforilan y pueden unirse de inmedia­
to por una cinasa de la familia Src. Esta interacción
conduce al enlace de otras proteínas citoplásmicas,
de tal manera que en la cara interior de la membrana
celular se forma un complejo de señalización de com­
ponentes múltiples. Este complejo activa luego pro­
teínas de la familia Ras, cada una de las cuales tiene
actividad intrínseca de GTPasa. El paso de trifosfato
de guanosina (GTP; del inglés, guanosine triphos-
phate) a difosfato de guanosina (GDP; del inglés, gua-
nosine diphosphate) por las proteínas de la familia
Ras induce un cambio estructural que de algún modo
desencadena la activación de la cinasa Raf (vía de
interacción directa de GTP­Ras con Raf). Esto, a su
vez, activa las proteincinasas llamadas Mek y a la
proteincinasa relacionada con mitosis (MAPK; del
inglés, mitosis-associated protein kinase), que se fos­
forilan y activan entre sí en secuencia. Una vez activa
la MAPK migra al interior del núcleo donde fosforila
a las proteínas reguladoras de la transcripción contro­
ladoras de genes específicos. Entre los efectos de la
activación de MAPK se encuentra el aumento de la
proliferación celular (véase después), activación de
genes y cambios en la organización citoesquelética
(Capítulo 1)
que promueven la migración y la función de las célu­
las hematopoyéticas.
De hecho, la vía Ras es mucho más complicada
que lo que podría sugerir la explicación anterior. Por
ejemplo, hay cuando menos tres formas distintas de
MAPK que se expresan por varios tejidos. La activi­
dad de componentes individuales de la vía Ras tam­
bién puede aumentarse o inhibirse por otros factores
de señalización en las células. Además, la señaliza­
ción a través de la vía Ras también puede afectar las
funciones celulares sin importar la vía de la MAPK.
Entender cómo es que todas estas complejas interac­
ciones resultan en respuestas celulares específicas es
objeto de intensa investigación.
Vía de señalización Jak/Stat
Quizá el adelanto reciente más excitante en el campo
del señalización por la citocina ha sido la dilucida­
ción de la vía Jak/Stat. La familia de la cinasa Janus
(Jak) consta de cuatro enzimas conocidas (Jakl , Jak2,
Jak3 y Tyk2), cada una de las cuales se relaciona de
modo específico con las colas citoplásmicas de una o
más subunidades receptoras de citocina. Por ejemplo,
la IL­2R se relaciona tanto con Jakl como con Jak3,
mismas que unen sus subunidades a y y, de modo
respectivo. El enlace de la citocina aproxima a las
subunidades del receptor y permite que las proteínas
Jak se fosforilen y activen entre sí. Los sustratos pri­
marios de los Jak activados son una familia de facto­
res de transcripción llamados proteínas Stat (del inglés,
signal transducers and activators of transcription, o
transductores de la señal y activadores de transcrip­
ción). Las proteínas Stat contienen dominios SH2 y
por tanto se reclutan a la vecindad de un receptor ac­
tivado cuando sus cinasas se vuelven activas. Como
consecuencia los factores Stat se fosforilan y esto hace
que se dimericen y enseguida se transladen al interior
del núcleo, donde actúan para promover directamente
la expresión de genes específicos. Hay cuando menos
siete proteínas Stat conocidas (llamadas Statl a Stat7),
cada una de las cuales actúa sobre genes distintos. No
existe evidencia de que alguna Jak individual actúe
preferencialmente sobre una Stat particular. Por tanto,
los genes activados en respuesta a una citocina dada
son determinados principalmente por la combinación
de subunidades receptoras y los factores Stat expresa­
dos por la célula respondente.
Estudios recientes revelaron otro enigma dentro
de la complejidad de la vía de señalización Jak/Stat.
Una clase de proteínas conocidas como supresores de
la señalización mediada por citocinas (SOCS; del in­
glés, suppressors of cytokine signaling), parecen blo­
quear esta vía al fijarse e inhibir directamentelas cinasas
Jak. Existen hasta el momento ocho proteínas SOCS,
algunas de las cuales (como SOCS 1) parecen inhibir
 Bases biológicas de las células sanguíneas • J5

p
Jak­1

Vía
NF KB
j Vía
Ras

e
IL­2R

Vía
Jak/Stat

8 j
j
G
j

Citoplasma 8FªDtrc=5

Núcleo
Cambios en la expresión del gen

Figura 1-7. Vías dependientes de Ras, Jak/Stat y factor nuclear (NF)­KB de la transducción de la señal intracelular. En cada
caso la fijación de ligando a los receptores de la superiicie celular causa oligomerización y activación de las tirosina cinasas
involucradas (flechas). En la vía Ras, las señales comunicadas a través de las cinasas de la familia. Src y una diversidad de
proteínas adaptadoras (como Grb­2, que no se muestran) actúan al activar la proteína Ras GTPasa, que se ancla en la cara
interior de la membrana plasmática de grupos acil grasosos (líneas onduladas). La vía de Ras continúa luego a través de la
activación secuencial de otras cinasas (incluyendo Raf, Mek y proteína cinasa relacionada con mitosis [MAPK]) y al final
conduce a fosforilación de factores de transcripción en el núcleo. La vía de Jak/Stat se inicia con fosforilación de las proteínas
Stat citoplásmicas, lo cual hace que estas proteínas se dimericen, se trasladen al interior del núcleo y regulen la expresión del
gen al unirse al DNA. La activación de la cinasa Jak se inhibe por la acción de supresores de proteínas de la familia de
señalización mediada por citocinas (SOCS). La activación de NF­KB se muestra aquí como una consecuencia de la estimu­
lación del factor de necrosis tumoral (TNF)a. El tratamiento de células con TNFa conduce a la trimerización del receptor de
·~o TNFa y a su unión con una gran variedad de proteínas adaptadoras (incluyendo TRAD, TRAF y RIP). Este complejo activa una
~ vía que lleva a la fosforilación y degradación de 1­KB permitiendo así la migración de NF­KB hacia el núcleo. La vía NF­KB
@ también es activada por muchos otros estímulos, todos ellos funcionando de manera similar a través de 1­KB.
16 • Inmunología básica y clínica
todos los miembros de la familia Jak, en tanto que otras
ejercen efectos más limitados. Los animales que gené­
ticamente carecen de SOCS 1 responden de manera ex­
cesiva a las citocinas, lo cual conlleva a la aparición de
enfermedades inflamatorias y muerte temprana. Lapo­
sibilidad de que mutaciones inactivadoras de las pro­
teínas SOCS en progenitores de la médula ósea pudieran
conducir a cáncer de la línea celular hematopoyética es
un área de enorme interés científico.
Es tentador vislumbrar que uno de los eventos más
tempranos en la asignación a una línea por un progeni­
tor hematopoyético pueda ser la expresión de subuni­
dades de receptor y proteínas Stat que permitan su
respuesta a citocinas específicas de líneas. Por tanto, la
redundancia de la función de la citocina refleja el he­
cho de que distintas citocinas se fijan a receptores de
estructuras similares los cuales activan a los mismos
tipos de moléculas de señalización. Esto explica por
qué la ausencia de una o de varias citocinas tiene un
efecto mínimo sobre la hematopoyesis in vivo. Más
aún, si el modelo estocástico de asignación de una
cinea celular resulta correcto, entonces sólo serían ne­
cesarias muy pocas vías de señalización, ya que las
citocinas, todas de manera individual, producen el mis­
mo efecto, y es así como las citocinas ayudan a la sub­
sistencia de las células progenitoras en vías de
desarrollo. En contraste, como muchas citocinas seña­
lan a través de subunidades receptoras y vías de señali­
zación comunes, puede predecirse que la pérdida de
una subunidad particular o cinasa de señalización ten­
dría un efecto mucho más profundo. Éste es en realidad
el caso: en los ratones que tienen mutaciones en Jak3, y
tanto en humanos como en ratones con mutaciones en
la cadena y de IL­2R, estos defectos genéticos pertur­
ban la señalización por muchas citocinas a la vez y
resultan en deficiencias profundas de la hematopoye­
sis y en las funciones de defensa celular.
La vía de la señalización NF·KB
Una tercera vía principal de señalización involucra a
proteínas relacionadas con NF ­K'.B, éste fue identifica­
do por primera vez como un factor de transcripción
nuclear requerido para la expresión de genes específi­
cos en los linfocitos B. Ahora se sabe que la familia
NF­KB incluye cinco factores de transcripción relacio­
nados entre sí y que controlan toda una batería de res­
puestas celulares a las citocinas y otros estúnulos del
medio. Las proteínas NF­K'.B existen como dímeros (ya
sea heterodímeros situados entre diferentes proteínas
NF­K'.B o como homodímeros) y que normalmente se
encuentran en un estado inactivo dentro del citoplas­
ma unidas a proteínas inhibidoras llamadas en conjun­
to familia f­xll, Muchos tipos de estímulos inician las
cascadas de señalización que llevan a la fosforilación
de las proteínas 1­KB para después ser degradadas rápi­
(Capítulo 1)
damente. Los dímeros NF­K'.B son entonces liberados y
se desplazan hacia el núcleo, donde se fijan y activan
a genes específicos, los cuales, dependiendo del tipo
celular involucrado y otros factores, tienen la capaci­
dad para inducir la proliferación celular, la activación
de funciones celulares particulares o apoptosis. Mu­
chos mecanismos de defensa del organismo humano
se controla a través de la vía NF­KB, lo cual la hace un
blanco para la terapia farmacológica de trastornos in­
flamatorios e inmunitarios. De hecho, los antiinflama­
torios clásicos, los corticosteroides, actúan en parte,
incrementando la síntesis de proteínas 1­K'.B, que a su
vez suprimen la actividad de las NF­K'.B.
CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN
Y SUPERVIVENCIA CELULARES
Ciclo celular
Un efecto final de muchas citocinas, proteínas de la
MEC e interacciones de célula a célula, consiste en
influir sobre la velocidad a la cual se dividen las célu­
las hematopoyéticas. La secuencia de eventos que se
produce en una célula durante cada ciclo de mitosis
se conoce como ciclo celular y se divide de manera
tradicional en cuatro fases (figura 1­8), designadas
G1, S (cuando se produce la síntesis del DNA), G2 y M
(mitosis, cuando la célula de hecho se divide). Se con­
sidera que las células que cesan de dividirse (de mane­
ra temporal o permanente) están en una fase de reposo
llamada G1• La evolución ordenada de una fase a la
siguiente se coordina por un conjunto completo de
proteínas, y las señales celulares que controlan la di­
visión celular lo hacen al modular las actividades de
estas proteínas.
La regulación del ciclo celular se realiza princi­
palmente en los puntos de transición, o límites, entre
las distintas fases. Cada uno de estos límites actúa como
un punto de verificación: deben cubrirse requerimien­
tos específicos (tales como terminación de la síntesis o
la reparación del DNA) antes de que la célula pueda
pasar a través del punto de verificación de una fase a la
siguiente. En los mamíferos la mayor parte de las varia­
ciones en el tiempo del ciclo celular se debe a la varia­
ción en la duración de G1 y el punto de verificación
G1/S está estrechamente regulado. Hay tres clases prin­
cipales de proteínas implicadas directamente en la re­
gulación del punto de verificación: 1) las ciclinas,
cuyas concentraciones aumentan y disminuyen en fa­
ses específicas del ciclo; 2) las cinasas dependientes
de ciclina (CDK; del inglés, cyclin-dependent kina-
ses), una clase de cinasas de serinatreonina que regu­
lan la actividad de la ciclina por fosforilación, y 3) los
inhibidores de CDK (CDKI; del inglés, CDK inhibi-
tors), que inactivan a las CDK.

I
I '
I
i Go
\
\
M s
Figura 1-8. Ciclo celular. Este esquema ilustra de los factores moleculares que influyen sobre la transición G1/S. Abrevia­
= =
turas: COK cinasa dependiente de cicilina; CDKI inhibidor de COK; cabezas de flechas afiladas activación; cabezas de
flechas romanas = inhibición.
Hay cuando menos siete ciclinas y CDK distintas,
cada una de las cuales actúa en fases distintas del ciclo.
Las concentraciones intracelulares de ciclinas específi­
cas responden, en parte, a estímulos externos; por ejem­
plo, el CSF­1 actúa en células de la línea del monocito
al aumentar la expresión de las ciclinas requeridas para
la evolución a través del punto de verificación de G1/S.
Al aumentar las concentraciones de ciclina durante una
fase dada, forman un complejo con la CDK correspon­
diente; esto activa a las CDK, que luego fosforilan otros
sustratos los cuales permiten el avance a través del pun­
j to de verificación. En las células hematopoyéticas, por
~ ejemplo, una de las especies predominantes acumula­
i da durante 01 es el complejo ciclinaD/CDK6, cuyo
sustrato primario es la proteína nuclear de retinoblasto­
ma (Rb ). El Rb existe de ordinario en forma de comple­
1
.
jo con factores de transcripción de la familia E2F.
·i Cuando el complejo ciclinaD/CDK6 hiperfosforila al
·l Rb, las proteínas E2F se disocian de éste y en su lugar
i unen y activan genes específicos, como los codifican­
tes de la DNA polimerasa y de la timidina sintetasa,
1
LL
requeridos para la síntesis de DNA y, por tanto, para
ingresar a la fase S.
Otras señales pueden inhibir la progresión del ci­
J
iil
clo celular al inducir a los CDKI. Los CDKI son molé­
culas pequeñas que reciben nombres en relación con
1
sus pesos moleculares, los cuales se fijan e inhiben com­
plejos específicos de ciclina/CDK. En las células he­
matopoyéticas, por ejemplo, la citocina llamada factor
de crecimiento transformador B (TGF ~)induce la ex­
Bases biológicas de las células sanguíneas • 17
p53 .,__ Daño del DNA
=
presión de los CDKI llamados p15 y p18, mismos que
inactivan al complejo ciclinaD/CDK6 y evitar el in­
greso a la fase S.
La progresión a través de G1 también se caracte­
riza por la acumulación de otros factores de transcrip­
ción que incluyen a las proteínas Fos, Jun y c­Myc,
las cuales presuntamente actúan en otros genes re­
queridos para la replicación del DNA. Como es el
caso en las proteínas E2F, varios de estos factores se
regulan por relación con otras proteínas. Por ejem­
plo, la proteína c­Myc debe dimerizarse con otra pro­
teína, llamada Max, con el propósito de fijar el DNA
y promover la expresión de genes; no obstante, en
vez de esto Max puede formar dímeros con otras pro­
teínas que antagonizan la actividad de Myc/Max y
hace más lenta la progresión del ciclo celular. Por
tanto, se requiere un equilibrio crucial de la activi­
dad de ciclina/CDK y factor de transcripción para la
progresión de G1 a S. Si no se logra este equilibrio, la
célula deja de dividirse y pasa ya sea a un estado de
reposo G0 o muere por apoptosis (véase después). En
algunas circunstancias el estado 00 se conserva por
una gran expresión de CDKI.
Varios otros factores también pueden inhibir la
progresión a través de los límites G1/S. Uno de los más
importantes es el daño del DNA, que se produce hasta
cierto grado bajo condiciones normales, pero aumen­
ta de modo considerable por radiación ultravioleta o
y, y por muchos de los quimioterapéuticos que se em­
plean para tratar el cáncer. La integridad del DNA ero­
18 • Inmunología básica y clínica
mosómico se controla de manera continua a través de
un mecanismo desconocido que implica a una proteí­
na llamada p53. Cuando existe daño del DNA, la p53
induce directamente a un CDKI llamado p21, que blo­
quea la progresión de 01/S hasta que se repara el daño.
Este proceso ayuda a asegurar que no se replicarán y
pasarán a células hijas las mutaciones causadas por el
daño. Las células con mutaciones en p53 manifiestan
una inestabilidad genómica extrema (o sea, acumulan
múltiples mutaciones) y tienen una grave tendencia a
volverse malignas. De hecho, las mutaciones p53 son
un factor importante en el desarrollo de una gran va­
riedad de cáncer en humanos.
Muerte celular programada
Bajo ciertas condiciones las células responden con el
suicidio a señales ambientales o internas, fenómeno
conocido como muerte celular programada o apopto­
sis. Estas muertes programadas son en extremo comu­
nes en muchos tipos celulares, y de hecho son esenciales
paramantener poblaciones celulares estables pues ase­
guran que la tasa de producción de nuevas células esté
equilibrada con un índice igual de muerte celular. Esto
es en particular verdadero en el sistema hematopoyéti­
co, donde se generan grandes cantidades de nuevas
células cada día, pero las muertes programadas tam­
bién son intensas para dar forma y mantenimiento a
otros tejidos, como en el caso de la resorción de la
yema de la cola y las membranas digitales durante la
embriogénesis, en la selección de conexiones nervio­
sas y en la regresión del epitelio mamario después de la
lactancia. La apoptosis también tiene función de de­
fensa: las células infectadas por un virus u otro patóge­
no intracelular pueden matarse a sí mismas, a menudo
después de haber sido instruidas a hacerlo por otras
células del huésped lo cual ayuda a limitar la propaga­
ción de la infección.
En todas estas situaciones la muerte celular pro­
gramada se produce a través del proceso llamado apop­
tosis. Una célula en apoptosis muestra cambios
morfológicos característicos; en el transcurso de va­
rias horas se retrae en forma general al compactarse su
núcleo y citoplasma; desaparecen microvellosidades
así como su apariencia superficial; se desprenden frag­
mentos de citoplasma de su superficie, como "pelliz­
cados" (fenómeno llamado vesiculación); se condensa
la cromatina nuclear y las endonucleasas celulares rom­
pen al DNA en segmentos. Al final, la célula se desinte­
gra en. trozos pequeños (llamados cuerpos apoptóticos)
los cuales se engloban y digieren rápido por las célu­
las adyacentes. Todo esto sucede de una manera tan
eficaz que muy pocas células muertas se pueden iden­
tificar a través del microscopio, aun en tejidos donde
el índice de apoptosis es extremadamente alto. Estos
suicidios inconspicuos y ordenados difieren mucho
(Capítulo 1)
de la forma de muerte celular accidental, descontro­
lada llamada necrosis, donde la célula agonizante
generalmente se edematiza y después explota, pro­
duciendo así más daño al diseminar su contenido a
las células vecinas.
Los procesos bioquímicos que tienen lugar du­
rante la fase final ("ejecución") de la apoptosis se cree
que son muy similares en todos los tipos celulares.
Quizás el más importante es la activación de protea­
sas citoplásmicas llamadas caspasas, las cuales se dis­
tinguen de otras proteasas porque contienen una
cisteína esencial en sus sitios activos, y porque ade­
más muestran predilección por cortar sus proteínas
blanco en residuos aspartato particulares. Las caspa­
sas se expresan normalmente en el citoplasma bajo la
forma de grandes precursores inactivos, conocidos
como procaspasas, pero que después se activarán al
ser cortadas proteolíticamente, casi siempre por otras
caspasas. Esto permite que una caspasa active a otra
en una cascada proteolítica autoamplificadora. Se han
identificado más de diez caspasas humanas diferen­
tes, al menos cinco de las cuales se activan durante la
apoptosis, Algunas otras, incluyendo las caspasas 8 y
9, poseen grandes prodominios que pueden interactuar
con proteínas reguladoras específicas; éstas suelen ser
las primeras caspasas activadas durante una respuesta
apoptótica, en tanto que aquellas con prodominios más
cortos, como las 3, 6 y 7, porlo general, se activan
cuando la cascada se encuentra más avanzada.
Además de lisarse unas a otras, las caspasas acti­
vadas atacan directamente otras proteínas celulares,
produciendo así muchos de los rasgos característicos
de la muerte apoptótica. Por ejemplo, éstas rompen
proteínas estructurales de la matriz nuclear y del ci­
toesqueleto, esto causa colapso de núcleo y citoplas­
ma. Proteínas requeridas para la adhesión celular
también son descompuestas por caspasas, lo cual oca­
siona que la célula se separe de sus vecinas, sea rodea­
da por el medio y así sea más fácil de fagocitar. Las
caspasas activan de manera proteolítica una endonu­
cleasa celular que después ataca y degrada el DNA
cromosómico, y además simultáneamente destruyen
enzimas reparadoras de DNA que pudieran, en otras
situaciones, limitar el daño. Numerosas moléculas de
señalización, reguladores del ciclo celular y factores
de transcripción sufren degradación, mermando así
las funciones vitales de la célula. La importancia de
las caspasas como ejecutores celulares se confirma me­
diante el hallazgo de que aquellos fármacos que inhi­
ben estas enzimas son capaces de prevenir por completo
la apoptosis en estudios de laboratorio. Quizás por esta
razón, la células humanas codifican al menos cuatro
proteínas interrelacionadas, llamadas inhibidores de
apoptosis (IAP; del inglés, inhibitors of apoptosis),
que pueden fijarse e inhibir directamente a las caspa­
sas; su participación fisiológica aún no se define con
 Bases biológicas de las células sanguíneas • 19

claridad. Esta misma estrategia utilizan algunos pox­
virus y herpesvirus, los cuales codifican proteínas in­
hibidoras de caspasas con el fin de evitar que las células
.infectadas experimenten apoptosis.
Las procaspasas necesarias para el suicidio celu­
lar siempre están listas para trabajar y se pueden acti­
var a través de varias señales emitidas desde el interior
o exterior de la célula. Un receptor importante de seña­
les de muerte es una proteína de superficie llamada
Fas (o CD95). Muchas células expresan Fas cuando se
encuentran propensas al suicidio, ya que Fas posibili­
ta su destrucción por otras células que expresan una
proteína de superficie denominada ligando de Fas
(FasL). El contacto con una célula portadora de FasL
ocasiona el hacinamiento de los receptores Fas, cuyas
colas citoplásmicas después se unen a proteínas adap­
tadoras específicas localizadas en el citoplasma (figu­
ra 1­9); estos adaptadores más tarde se unen y activan
a la procaspasa­B que, a su vez, desencadenará el resto
de la cascada de caspasas y conducirá a una apoptosis
rápida. (¡En algunos casos, las células bajo estrés ex­
presan tanto Fas como FasL en sus superficies y de esta
manera desencadenan su propia muerte!) La unión de
TNFa a través del receptor de TNF puede, de la misma
manera, inducir la activación de caspasas, así como la
activación de la vía NF­KB, como se describió previa­
mente. Incluso un enfoque más directo es utilizado por
linfocitos especializados con el objeto de destruir cé­
lulas infectadas con virus. Estos linfocitos se fijan a la
célula blanco, crean aperturas diminutas en su superfi­

Células
bajo estrés

Bax~

888
r:-,
/80\1 Citocromo AIF
~
1 Caspasa­2 Caspasa­8 1
e

­ I' 'ó "" / Apaf­1

S ena1zac1
NF­KB n c aspasa­9
ts
Caspasa­3 ..,._________
Caspasa­6 Caspasa­ 7

¡ I + + \
18

Otros sustratos

·li +

J +
+
1 Apoptosis ­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­'
Figura 1-9. Vías de señalización­apoptosis. El contacto entre células de respuesta y TNFu o FasL resulta en la trimeriza­
ción de los receptores respectivos y en la unión con proteínas adaptadoras citoplásmicas para así formar un complejo de
Jlil señalización en la membrana; éste producirá la activación de caspasas. Nótese que muchas de las proteínas adaptadoras
son las mismas implicadas en la señalización mediada por TNFu siempre que ésta lleve a la activación de NF­KB o de
caspasas. Sin embargo, algunas de estas proteínas adaptadoras (p. ej. RAIDD) poseen dominios específicos para el

1 reconocimiento de proteínas (llamados dominios de activación/reconocimiento de caspasas o dominios CARO; del inglés,
caspase activatlon/recognition domains) que permiten su fijación a, y activación subsecuente de, ciertas caspasas. La
activación de las caspasas distales también se logra mediante la liberación de citocromo e por parte de las mitocondrias;
estos organelos también tienen como blanco de acción la familia Bcl­2 de las proteínas reguladoras apoptóticas.
20 • Inmunología básica y clínica
cíe y secretan en su citoplasma una proteasa llamada
granzima B, la cual lisa y activa múltiples caspasas,
causando así apoptosis (capítulo 9).
Las mitocondrias desempeñan una función clave
en muchas respuestas apoptóticas, incluyendo aque­
llas inducidas por la inhibición o falta de citocinas o
mediante radiación y. Las anomalías de la función mi­
tocondrial se presentan de manera temprana, incluyen­
do la liberación de proteínas específicas desde el interior
de estos organelos hacia el citoplasma celular. El meca­
nismo de esta liberación es incierto, aunque se sabe que
no requiere la rotura de la membrana mitocondrial. Una
de estas proteínas liberadas es el citocromo e, un com­
ponente de la cadena de transporte de electrones que, al
entrar al citoplasma, activa con gran potencia la casca­
da de caspasas. El citocromo e produce este efecto al
unirse con una proteína citosólica formando así un com­
plejo que activa a la caspasa­9. Una segunda proteína
liberada, llamada factor inductor de apoptosis (AIF;
del inglés, apoptosis-inducingfactor), es capaz de in­
ducir colapso nuclear, desintegración cromosómica y
otros signos de apoptosis a través de vías desconocidas
que no requieren la acción de las caspasas. El AIF tam­
bién causa que el lípido fosfatidilserina, normalmen­
te presente en la cara interna de la membrana plasmática,
quede expuesta en la superficie celular; esta modifica­
ción de la organización de lípidos de superficie pro­
mueve el engullimiento de la célula agonizante y
representa uno de los signos más tempranos de apop­
tosis. Algunas células apoptósicas también muestran
evidencia de daño causado por especies oxígeno reac­
tivas, las cuales son productos tóxicos intermedios del
metabolismo aeróbico mitocondrial; no obstante, no
queda claro si tal daño es esencial para el proceso de
apoptosis.
Las vías mitocondriales de apoptosis se encuen­
tran estrictamente controladas por una familia de pro­
teínas citoplásmicas relacionadas con la oncoproteína
humana Bcl­2 (capítulo 7). Se han identificado miem­
bros de la familia Bcl­2 en células de mamíferos, virus y
otros microorganismos (cuadro 1­3). La mayor parte
son proteínas de membrana integrales que se relacio­
nan con organelos en toda la extensión del citoplasma,
incluso el retículo endoplásmico, mitocondria, envol­
tura nuclear exterior y membrana plasmática interior.
Todos los miembros de la Bcl­2 comparten secuencias
de aminoácido conservadas y tienden a autodimerizar­
se y con otros. Sin embargo, es notable el hecho de que
están en dos categorías con efectos biológicos opues­
tos; cuando se expresan de manera individual dentro
de células, algunas de estas proteínas (como una Bax)
inducen o promueven activamente la apoptosis, mien­
tras que otras (como Bcl­2) la inhiben y hacen a las
células resistentes a un conjunto de estímulos que por
otra parte desencadenarían la muerte celular. Estas dos
clases de proteínas antagonizan entre sí (quizá median­
(Capítulo [)
te la formación de heterodímeros), de tal manera que la
tendencia general a que una célula sufra apoptosis pa­
rece determinarse por los niveles relativos a los cuales
expresa las proteínas de cada clase.
Los mecanismos mediante los cuales las proteí­
nas relacionadas con Bcl­2 promueven o inhiben la
apoptosis no son conocidos. Sus estructuras recuer­
dan a las de ciertas proteínas que forman poros en
bacterias; y tanto Bax como Bcl­2, han sido observa­
das formando canales iónicos en membranas artifi­
cailes, con propiedades muy similares. Bax y Bid
normalmente habitan en el citosol, aunque se movilí­
zan hacia las mitocondrias después de la estimulación
apoptótica, cuando estos organelos desencadenan la
liberación de citocromo e en el citoplasma. Por el con­
trario, Bcl­2 antagoniza esta liberación, y BclXL pue­
de interferir con la activación de la caspasa 9 mediada
por el citocromo c. También parece ser que algunas
citocinas regulan la expresión de miembros de la fa­
milia Bcl­2. Por ejemplo, el retiro de una citocina
particular puede conducir a una disminución en la
expresión de Bcl­2 en algunos progenitores hemato­
poyéticos lo cual deja a estas células vulnerables a
los efectos sin oposición de Bax. Ciertos virus tam­
bién manipulan la expresión de estas proteínas; por
ejemplo, el de Epstein­Barr no sólo codifica a la pro­
teína similar a Bcl­2 por sí mismo sino también acti­
va de manera específica la expresión de Bcl­2 celular
y así evita que la célula infectada realice apoptosis.
Además, la apoptosis en las células hematopoyé­
ticas se relaciona estrechamente con el ciclo celular.
Muchas células hematopoyéticas citocinodependien­
tes deben pasar a través de la fase G1 del ciclo celular
antes de iniciar la apoptosis después de la supresión
de la citocina. En el proceso estas células acumulan
proteínas específicas a Gj, como c­Myc, que pueden,
paradójicamente, desempeñar una función en el ini­
cio de la muerte celular bajo estas condiciones. Otro
regulador crítico del ciclo celular, p53, también está
dirigido a apoptosis; si el daño del DNA que desenca­
dena el paro del ciclo celular dependiente de p53 (véa­
Cuadro 1­3. Proteínas de la famllla Bcl­21
Inhiben la apoptosls Promueven
la apoptosls
Bcl­2 Bax
BelXL BclX5
Mcl­1 Bak
A­1 Bik
Bhrf­1 (virus de Epstein­Barr) Bad
p35 (baculovirus)
Ced­9 (nematodo)
1 Cada una de estas proteinas se e>epresapor células de mamíferos
a menos que se indique otra cosa, BclXL y BclXs son productos
de los splicing alternativo de un solo gen.

se antes) no puede repararse de manera oportuna, el
p53 inicia la apoptosis (posiblemente mediante la in­
ducción de Bax) y, por tanto, elimina a la célula lesio­
nada para beneficio del huésped.
CONCLUSIÓN
La regulación de la hematopoyesis refleja los efectos
individuales y combinados de factores solubles e in­
teracciones de célula a célula directas en la médula
ósea. Al activar vías de transducción de las señales
específicas dentro de las células en desarrollo, estos
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PROGENITORASHEMATOPOYÉTICAS
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ment. Ann N Y AcadSci 1999;872:164.
Bases biológicas de las células sanguíneas • 21
estímulos externos modulan las actividades de los fac­
tores de la transcripción de los factores reguladores
del ciclo celular y de otras proteínas intracelulares
que determinan si la célula prolifera, se diferencia o
muere. Estos mecanismos son esenciales para el con­
trol no sólo de la producción de células sanguíneas
sino también de los mecanismos de defensa practica­
dos por las células sanguíneas maduras. De hecho,
muchas de estas mismas respuestas de señalización
también controlan aspectos de la división y la dife­
renciación celulares en células no hematopoyéticas.
Por tanto, muchos de los temas delineados aquí se
encontrarán en capítulos subsecuentes.
Papayannopoulou T: Hematopoietic stem/progenitor cell
mobilization.A continuingquest for etiologic mechanisms
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Verfaillie CM: Adhesion receptors as regulators ofthe hema­
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Tristram G. Parslow, MD, PhD, & Dorothy F. Bainton, MD
El cuerpo humano dispone de muchas estrategias para
protegerse. La primera línea de defensa la proporcio­
nan barreras físicas, como la piel, las cuales cubren la
superficie corporal y evitan el ingreso de microorga­
nismos y otros agentes que pueden ser dañinos para
los tejidos subyacentes. Además de ser estructuralmen­
te impermeables, estas barreras a menudo poseen ca­
racterísticas especializadas que les ayudan a repeler a
los organismos invasores extraños; por ejemplo, el
ácido láctico y otras sustancias contenidas en el sudor
mantienen la superficie de la epidermis en un pH áci­
do, lo cual contribuye a prevenir la colonización de
bacterias y otros microorganismos. De manera simi­
lar, epitelios muy delicados que delimitan a los tractos
respiratorio y digestivo se encuentran cubiertos por
una capa protectora de moco fluyente, el cual tiene la
capacidad para atrapar, disolver y eliminar sustancias
extrañas. Aun cuando estas barreras físicas son relati­
vamente estáticas, a menudo se refuerzan en cierto
grado cuando así se necesita: una epidermis irritada
de manera crónica puede engrosarse para formar una
callosidad y protegerse, así como el tracto respiratorio
realiza grandes esfuerzos para limpiarse y deshacerse
j de la producción copiosa de moco que generalmente
·5 se presenta durante episodios de resfriado o en aque­
:s llos sujetos que sufren alergias como la "fiebre del
~­ heno". La importancia de estas defensas físicas se hace
~ evidente aún más en personas que carecen de tales
., medidas de protección; por ejemplo, los pacientes
·~ quemados tienen un riesgo mucho más alto para desa­
l rrollar diversos tipos de infecciones debido a la pérdi­
~ da de la barrera cutánea.
Siempre que un patógeno (es decir, cualquier mi­
1 croorganismo con la capacidad para causar daño a te­
jidos o enfermedad) logra superar las barreras de
1 superficie y penetra el cuerpo humano, inevitablemen­
te se enfrenta a una cascada de diversos factores que
l
iil vigilan los tejidos internos. Generalmente, estas de­
fensas internas se han agrupado en dos sistemas fun­
¡z
@
23
2
Inmunidad innata
cionales más o menos distintos, con base en si la re­
sistencia (inmunidad) que confieren contra un pató­
geno particular está presente desde "siempre" o si, en
cambio, se desarrolla únicamente después de estable­
cer contacto con el patógeno. La inmunidad innata
(o natural) se refiere a todas las medidas de resisten­
cia congénitas que se activan y operan desde la pri­
mera vez que el cuerpo se enfrenta a un patógeno; no
requiere de un encuentro o exposición previa a tal
agente, ni tampoco se modifica significativamente con
exposiciones repetidas al patógeno durante toda la vida
de un individuo. La inmunidad adquirida se refiere
a la resistencia del cuerpo humano que en el primer
contacto con un patógeno nuevo es débil o ausente,
pero que se incrementa sustancialmente con las expo­
siciones subsecuentes al mismo patógeno específico.
Los sistemas inmunes innato y adquirido se com­
ponen, cada uno, de numerosos elementos que tienen
la capacidadpara llevar a cabo diferentesfuncionespro­
tectoras. Algunos de estos elementos son células espe­
cializadas que tienen la habilidad para reconocer,
secuestrar y eliminar varios tipos de microorganismos
o sustancias dañinas; las defensas suministradaspor ta­
les células se conocen en conjunto como inmunidad
mediada por células o inmunidad celular. El resto de
los componentes son macromoléculas solubles (gene­
ralmente proteínas) que circulan en la sangre y en el
líquido extracelular, haciendo a estos fluidos (alguna
vez llamados humores corporales) inhóspitos para los
organismos invasores extraños, aun en ausencia de to­
dos los tipos de células defensoras; las defensas de este
tipo, libres de células, se denominan inmunidad hu­
moral.
La inmunidad innata y la inmunidad adquirida
participan en la defensa del huésped; ambos sistemas
son esenciales para preservar la salud. Generalmente,
los dos tipos de inmunidad actúan de manera coordi­
nada y suelen depender una de la otra para generar sus
efectos máximos; es decir, no son completamente in­
24 • Inmunología básica y clínica
dependientes. Las acciones de un sistema con frecuen­
cia influyen sobre el otro, y ciertos tipos celulares in­
dividuales o proteínas humorales específicas son
fundamentales para el desempeño de ambos sistemas.
De los dos, el sistema de inmunidad adquirida es el
que más atención ha recibido durante los últimos años;
de hecho, témtinos como "inmunología", "respuesta
inmune", y algunos otros, hacen referencia principal­
mente a la inmunidad adquirida. En esta obra, este mis­
mo énfasis se percibirá, ya que la mayoría de los
capítulos siguientes se enfocan en las células y las pro­
teínas que median la inmunidad adquirida. No obs­
tante, cada vez es mayor el reconocimiento de que el
sistema inmune innato es esencial para la salud huma­
na, no sólo por sus funciones propias, sino también
por su capacidad para activar y regular la inmunidad
adquirida. Comenzaremos entonces por describir las
capacidades y las limitaciones del sistema inmune in­
nato, con el propósito de entender de qué manera fun­
ciona como el guardián del cuerpo humano, y se
considerará por qué este sistema por sí solo no podría
proporcionar la protección suficiente contra muchos
tipos de patógenos.
PROTEÍNAS HUMORALES
DE LA INMUNIDAD INNATA
La resistencia innata del cuerpo contra muchos pató­
genos la proporcionan enzimas y otras proteínas del
torrente circulatorio y líquidos tisulares. Estas proteí­
nas son los efectores (es decir, los agentes activos) de
la inmunidad innata humoral, y comparten rasgos co­
munes, los cuales también son características del sis­
tema inmune innato global. La primera de tales
características es que dichas proteínas se expresan
continuamente durante toda la vida, sin importar si
sus efectos protectores se requieren o no en un mo­
mento detemtinado; segunda, aun cuando muchas de
estas proteínas se pueden producir en grandes canti­
dades durante periodos de mayor necesidad, sus pro­
piedades intrínsecas (p. ej., especificidad de sustrato
y afinidad para la unión) nunca se modifican. Las ca­
racterísticas de estas proteínas fueron modeladas por
la evolución, se determinan genéticamente y se en­
cuentran presentes al nacimiento, de manera que no
sufren variación durante la vida del individuo. Terce­
ra, aunque estas proteínas llevan a cabo funciones muy
específicas a nivel molecular, por lo general, recono­
cen blancos o sustratos identificables dentro de una
amplia gama de microorganismos diferentes pero no
se encuentran presentes en el cuerpo humano en con­
diciones normales. Algunos ejemplos de estas macro­
moléculas específicas de patógenos se listan en el
cuadro 2­1. Muchas son carbohidratos o lípidos quí­
micamente distintivos, presentes en la superficie de
(Capítulo 2)
Cuadro 2­1. Macromoléculas
específicas de patógeno1
Macromoléculas Fuentes
Peptidoglucano Paredes celulares
bacterianas
Lipopolisacárido (LPS) Paredes celulares de
bacterias gramnegativas
Ácido lipoteicoico Paredes celulares de
bacterias grampositivas
Péptidos con Bacterias
N­formilmetionilo
Glucolípidos distintivos Micobacterias
Mananos Levaduras, micobacterías
DNA con CpG2 no metilada Bacterias
ANA de doble cadena Ciertos virus
1 Únicamente se enlistaron ejemplos selectos representativos.
2 Denota la secuencia citocina­guanosina de las bases dinucleótidas
en el ONA; en este contexto, la base citocina generalmente se en­
cuentra metilada en organismos eucariotas, mas no en bacterias.
un microorganismo bajo una disposición espacial re­
petitiva. Debido a que tales macromoléculas se pre­
sentan de manera repetida, tanto en grupos diferentes
de patógenos como en cada patógeno individual, a
estos blancos o sustratos de la inmunidad innata en
ocasiones se les denomina patrones moleculares es­
pecíficos de patógenos, y a las proteínas del huésped
que los reconocen se les podría denominar como mo­
léculas reconocedoras de patrones. A través del reco­
nocimiento de estos patrones comunes, las proteínas
del huésped son capaces de suministrar una protec­
ción relativamente inespecífica contra un espectro
amplio de patógenos. Esta estrategia es muy eficien­
te, ya que habilita al sistema innato para reconocer de
inmediato a muchos patógenos como sustancias quí­
micamente extrañas, incluso si nunca antes el cuerpo
los hubiera enfrentado; también contribuye a mini­
mizar el riesgo de que estas proteínas pudieran atacar
de manera inadvertida a los tejidos huéspedes. La ca­
pacidad para reconocer y responder a carbohidratos,
lípidos o ácidos nucleicos distintivos también es una
propiedad clave que distingue al sistema inmune in­
nato del sistema adquirido, porque, como se verá en
los capítulos posteriores, el sistema de inmunidad ad­
quirida reconoce patógenos principalmente a través
de las proteínas específicas que expresan.
Enzimas antimicrobianas
y proteínas de unión
En el cuadro 2­2 se presentan algunos de los efectos
humoralesmejor conocidosde la inmunidadinnata,jun­
to con los tipos de molécula blanco que reconocen. Al­
gunas son enzimas que pueden dañar o matar
directamente patógenos microbianos; un ejemplo es la
enzima lisozima, una endoglucosidadapresente en sa­
 Inmunidad innata • 25

Cuadro 2­2. Principales proteínas humorales efectoras del sistema inmune Innato
Protefne
Lisozima
Lactina de unión a mananos (MBL)
Proteína C reactiva
Proteína amiloide P sérica
Proteína de unión a LPS1 (LBP)
CD14 soluble
Defensinas
Proteína C3 del complemento
1 LPS, lipopolisacárido bacteriano
Blancos de acción microbianos
principales
Pepticloglucano de las paredes
celulares bacterianas
Glucoproteínas y glucolípidos con alto
contenido de manosa
Polisacáridos y fosforilcolina de las
superficies microbianas
Carbohidratos en las paredes
celulares
LPS
LPS
Membranas microbianas
Enlace covalente a carbOhidratosy
protelnas de las superficies
microbianas
Efectos
Digestión de la pared celular
Opsonización; activación del
complemento
Opsonización; activación del
complemento
Opsonización
Promueve la unión de LPS a CD14
Promueve la unión de LPS con las
células del huésped
Lisis de la membrana
Opsonización; activación del
complemento; muchos otros
efectos

liva, moco, lágrimas y otras secreciones del cuerpo hu­
mano, que ataca la pared celular protectora abarcando
prácticamente a todas las células bacterianas con pared
celular. La lisozima actúa mediante la digestión del pep­
tidoglucano ­una malla formada por cadenas largas
de carbohidratos de residuos alternantes de ácido N­ace­
tilmurámico y N­acetilglucosamina, unidos mediante en­
laces cruzados covalentes a través de cadenas laterales
cortas de oligopéptidos ­­el cual es el constituyente
principal de todas las paredes celulares bacterianas, pero
no está presente en los tejidos de manúferos. Mediante
la lisis de los enlaces entre un residuo de carbohidrato y
otro de la malla de peptidoglucano, la lisozima debilita
la pared celular dejando a la bacteria vulnerable a su
destrucción mediante una lisis osmótica.
Otros factores humorales se unen a los patóge­
nos, pero producen poco o nulo efecto por sí solos; en
. cambio, marcan al patógeno como blanco de destruc­
t ción por parte de otros procesos humorales o media­
~ dos por células. Un ejemplo muy importante es la
proteína sérica derivada del hígado conocida como
lectina de unión a mananos (MBL, del inglés man-
l.
nan-binding lectin), la cual se une a residuos de los
·5 azúcares manosa, glucosa, fucosa o N­acetilglucosa­
·a mina, encontrados comúnmente en los extremos ex­
~ puestos de las cadenas laterales de carbohidratos de
glucoproteínas o glucolípidos microbianos. MBL (a
fero también contienen los azúcares blanco, éstos sue­
len estar presentes en cantidades mucho menores, en­
mascarados por otros carbohidratos como galactosa o
ácido siálico en las terminaciones de las cadenas late­
rales, y no muestran una disposición espacial repetiti­
va, por lo que no se unen eficientemente a MBL. La
unión de MBL ejerce un efecto directo mínimo sobre
un patógeno, pero incrementa en forma significativa
la eficiencia con la que los patógenos son capturados
y destruidos por ciertas células del huésped, a través
de un fenómeno llamado opsonización. La opsoniza­
ción también desencadena la destrucción de un pató­
geno por medio de factores humorales conocidos como
la cascada del complemento (véanse las secciones
posteriores). Otros efectores que funcionan de mane­
ra similar a la descrita incluyen a la proteína amiloi­
de p sérica, la proteína e reactiva en sangre y la
proteína surfactante pulmonar A, cada una de las
cuales se une a un subgrupo de determinantes carbo­
hidratos o lípidos localizados en muchos tipos dife­
rentes de bacterias.
Antibióticos peptídicos
Otros efectores humorales poseen la capacidad para li­
sar microorganismos directamente; los mejor estudia­
dos son una clase de antibióticos peptídicos pequeños

1
u,

veces llamada lectina de unión a manosa o proteína de
unión a manosa) se compone de tres cadenas idénti­
) cas de polipéptidos, cada una de las cuales se puede
1 unir a un residuo de azúcar de manera independiente,
¡¡ aunque la unión óptima tiene lugar cuando las tres
1 cadenas se unen mediante azúcares separados entre sí
i a una distancia de 45 Á, como sucede en la superficie
! de bacterias, levaduras, micobacterias, parásitos y al­
gunos virus. Aun cuando las glucoproteínas de mamí­
conocidos como defensinas, que en sus formas activas
pueden contener tan solo 30 aminoácidos de longitud
(3 a 5 kilodaltons), cargadas positivamente y son resis­
tentes a proteasa. Cada defensina posee tres puentes
disulfuro internos. Se les clasifica como defensinas a y
defensinas J3, con base en la disposición de los puentes
disulfuro, aunque ambas clases presentan casi la mis­
ma estructura plegada, compacta, que consiste en tres
cadenas de hojas planas J3 antiparalelas. Su mecanismo
26 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 2)

de acción no se conoce completamente, pero parece ser

que las.defensinas eliminan al microorganismo al ge­
nerar canales iónicos que dependen del voltaje en las
membranas microbianas, permitiendo así la fuga de
solutos. Las defensinas son activas contra un espectro
amplio de bacterias, hongos y virus con cubierta, pero Cadena lateral O
no contra las células de mamífero. Se ha sugerido que
las defensinas actúan preferentemente sobre las mem­
branas que carecen de colesterol.
Numerosas moléculas de defensinas a se produ­
cen y almacenan dentro de los granulocitosy células
epiteliales intestinales especializadas, llamadas células
de Paneth, en el humano; las defensinas se liberan a
partir de estos tipos celulares en respuesta a infeccio­
nes. Únicamente se han identificado dos defensinas p
en el humano; una (hDB­1) se elabora y secreta conti­ Oligosacárido central
nuamente por parte de las células epiteliales que deli­
mitan las vías aéreas y el tracto urogenital, y se pueden
hallar en el moco que baña estos epitelios, así como en
la sangre. Se propuso que las altas concentraciones de

sal en las secreciones de las vías aéreas de personas con
fibrosis quística inactivan a hDB­1, confiriéndoles. así
mayor susceptibilidad a estos pacientes para sufrir una
colonización crónica de Pseudomonas,Staphylococcus
y otras bacterias en las vías aéreas. La otra defensina p
humana (hDB­2) se secreta en piel, pulmón y células
epiteliales de la traquea, en respuesta a la citocina lla­
mada factor de necrosis tumoral a (TNFa) o al estable­
cer contacto con bacterias u hongos.
Factores humorales que reconocen
al lipopolisacárido bacteriano
Un blanco especialmente favorecido por el reconoci­
miento inmune es el lipopolisacáridobacteriano
(LPS). Esta macromolécula se encuentra sólo en la
bicapa lipídica externa que rodea a las paredes celula­
res de bacterias gramnegativas, como Neisseria, Sal-
monella y Escherichia coli. Cada molécula de LPS
consiste en un centro de carbohidratos unido por un
extremo a un fosfolípido (llamado lípido A) que está
anclado a la bicapa, y por el otro se une a una cadena
larga de polisacárido (llamada cadena lateral 0) que
se extiende hacia el exterior desde la superficie bacte­
riana (figura 2­1). La secuencia de los azúcares que
constituyen la cadena lateral O es específica de cada
especie bacteriana y muy variable, incluso dentro de
un solo género bacteriano; por ejemplo, se conocen
más de 1 000 variantes en el género Salmonella. En
contraste, el centro de carbohidratos y el lípido A en
esencia son invariables y sirven como blanco de ata­
que para diversas proteínas séricas humanas de unión.
Dos proteínas humorales relevantes que recono­
cen LPS son la proteínade unión a LPS (LBP) y la
molécula CD14 soluble. Cada una de éstas tiene la
capacidad para formar complejos con LPS en una su­
H:~·~~
~9.
o 0
o­@
o ípido
A
Figura 2­1. Estructura del lipopolisacárido (LPS) de una
bacteria gramnegativa. El lípido A contiene dos residuos de
glucosamina fosforilada, la cual a su vez contiene seis áci­
dos grasos saturados unidos por medio de enlaces O y N; el
lípido A representa la mitad de los lípidos de la blcapa lipídi­
ca externa. El oligosacárido central se compone de 1 O resi­
duos azúcares. El antígeno O comprende 25 a 50 unidades
repetidas de tetrasacáridos, y su secuencia varía amplia­
mente entre las diversas cepas bacterianas. La masa total
de la unidad LPS es aproximadamente de 1 O 000 Da.
perficie bacteriana, y tales complejos, a su vez, son
reconocidos eficientemente por receptores de superfi­
cie especializados presentes en las células endotelia­
les, neutrófilos, monocitos y muchos otros tipos
celulares humanos. Debido a su capacidad para for­
mar complejos que se unen a estos receptores, incluso
a concentraciones por minuto de LPS de x 10­12 M,
LBP y CD 14 soluble facilitan significativamente el re­
conocimiento y la destrucción de bacterias gramnega­

tivas por parte de las células del sistema inmune. Al
mismo tiempo, la interacción de estos complejos LPS
con al menos una clase de receptores, llamados recep­
tores tipo Toll (véase la sección siguiente), transmite
señales de transducción en el interior de la célula, las
cuales pueden generar cambios fisiológicos muy po­
derosos en el huésped; por ejemplo, la unión a LPS
induce en muchos tipos de células la secreción de va­
rias citocinas, las cuales, a su vez, desencadenan una
amplia gama de otros fenómenos inmunes innatos y
adquiridos que se tratarán más adelante en esta obra.
CD14 soluble (y su contraparte en la superficie
celularbacteriana,una proteína llamada CD 14 de mem­
brana) se puede unir no sólo a LPS, sino también a
otros ligandos que contienen lípidos, incluyendo la
pared celular de bacterias grampositivas y micobacte­
rias. LPB también se une a LPS directamente,y el com­
plejo resultante se une con más eficacia a la molécula
CD 14 soluble o CD 14 de membrana. Otro efector hu­
moral que se une a LPS mediante un mecanismo de
acción distinto es la proteína bactericida que íncre­
menta la permeabilidad (BPI, del inglés bactericida[
permeability-increasing protein), una proteína sérica
de 55 KD que, cuando se une, opsoniza una bacteria y
puede también lisarla directamente a través de un me­
canismo aún desconocido.
Cascada del complemento
Un tipo especialmente elaborado e importante de de­
fensa antimicrobiana innata es la proporcionada por
un grupo de proteínas séricas que en conjunto consti­
tuyen la vía del complemento. Este grupo de molé­
culas comprende a más de dos docenas de proteínas
derivadas del hígado y macrófagos, llamadas factores
o componentes del complemento, la mayoría de los
cuales normalmente circula en forma de proenzimas
que poseen una actividad latente de proteasas. Como
regla general, cada una de estas proteasas se activa
s cuando se cortan proteolíticamente, para después ca­
8l
talizar la lisis y activación de un componente del com­
1
·i
plemento diferente. Estas lisis se llevan a cabo en una
secuencia definida, donde cada proteína activada sub­
secuentementeactivará muchas copias del componente
·¡
u.
siguiente, de tal manera que las reacciones proceden
en una cascada autoamplificada. Cuando el comple­
mento se activa en la superficie de un patógeno, se
1 producen cuatro tipos distintos de efectos protectores:
1) algunos de los componentes del complemento con­
vergen y forman poros que crean agujeros en la mem­
J
¡¡¡
brana de la superficie microbiana; 2) otros factores
cubren al organismo y facilitan su destrucción, por
1¡z parte de las células huésped, por medio de opsoniza­
ción; 3) otros actúan como quimioatrayentes de mu­
chos leucocitos; y 4) otros más se unen a receptores
@
localizados en las células huésped vecinas o cercanas
Inmunidad innata • 27
y desencadenan así diferentes tipos de reacciones de­
fensivas que se describirán posteriormente. Debido a
que desempeña una función clave en muchos aspec­
tos de la inmunidad, la cascada del complemento se
considerará detalladamente en el capítulo 12; en esta
sección se tratará sólo un perfil muy simplificado de
sus contribuciones a la defensa innata contra los pató­
genos.
El complemento se puede activar a través de tres
rutas distintas; todas ellas implican la activación de
una proteína del complemento llamada C3, una pro­
teína muy abundante con una concentración sérica
normal de 1 g/L o más. La vía clásica emplea proteí­
nas derivadas del sistema inmune adquirido que acti­
van a C3 (véase el capítulo 12), en tanto que las vías
alternativa y de la lectina (figura 2­2) son ejemplos de
la inmunidad innata.
La vía alterna depende del hecho que, en condi­
ciones normales, una proporción pequeña de molécu­
las C3 en el suero se activa continuamente por medio
de hidrólisis espontánea; estas proteínas C3 activadas
pueden interactuar con otros dos componentes del
complemento en el suero, factores B y D, y así gene­
ran especies de vida muy corta, altamente reactivas,
capaces de enlazarse de manera covalente virtualmente
a cualquier proteína o molécula de carbohidrato cer­
cana. Con una vida media de sólo 0.1 milisegundos,
estos derivados activos de C3 no es capaz de despla­
zarse muy lejos de su sitio de formación antes de re­
gresar a su forma inactiva; y si durante este periodo se
encuentran con una molécula apropiada en una super­
ficie celular, los derivados de C3 se unen a tal molécu­
la y se estabilizan, adquiriendo así la capacidad para
actuar posteriormente sobre otras proteínas del com­
plemento en el suero circundante, con el propósito de
desencadenar la cascada del complemento completa.
Las células humanas expresan en su superficie un gran
número de proteínas inhibidoras del complemento,
cuya función es inactivar inmediatamente a cualquier
molécula de esta especie C3 que se adhiera a la célula;
de esta manera, las células humanas se protegen a sí
mismas de los efectos de la activación espontánea de
C3. Sin embargo, muchos patógenos carecen de tal
protección, y cuando estos microorganismos ingresan
al torrente circulatorio, su superficie rápidamente se
cubre con moléculas C3 activas, desencadenándose la
activación local del complemento.
El mismo resultado se puede lograr a través de la
vía de la lectina (figura 2­2), la cual se inicia por
medio de la unión específica de MBL a la superficie
de un patógeno; esto desencadena la activación de dos
proteasas séricas relacionadas con MBL, llamadas
MASPI y MASP2, las cuales a su vez activan a C3.
Independientemente de la vía involucrada, la activa­
ción del complemento en la superficie del patógeno
tiene como resultado la perforación de su membrana,
 28 • Inmunología básica y clínica
Vía alternativa
Inactiva
ª 0~
Reacción ~
esrtáne! Q Formación del poro
\:::V Factor D V
H20
Microbio
Vía de la lectina
Microbio Microbio
Figura 2­2. Activación del complemento a través de la vía alterna. Para más detalles consúltese el capítulo 12.
Abreviaturas:MBL = lectina de unión a mananos; MASP = proteína sérica relacionada con MBL.
facilitándose así su destrucción por parte de las célu­
las defensoras del huésped, de la quimioatracción leu­
cocitaria y de la activación de muchos otros tipos de
reacciones defensivas en los tejidos circundantes.
Respuesta de fase aguda
Con excepción de C3, los mediadores más solubles de
la inmunidad innata se encuentran en cantidades rela­
tivamente pequeñas en el suero, en condiciones nor­
males; no obstante, la concentración de varias de estas
proteínas se puede elevar hasta 1 000 veces durante
infecciones serias u otros eventos alarmantes, como
· parte de una reacción protectora coordinada denomi­
nada respuesta de fase aguda. Durante esta respues­
ta, el hígado incrementa temporalmente su síntesis de
más de 30 proteínas séricas diferentes, a menudo lla­
madas proteínas de fase aguda (cuadro 2­3). Mu­
chas de éstas, como los factores del complemento C3,
factor B, MBL, LBP, proteína C reactiva y la proteína
amiloidea P sérica, participan en la defensa antimi­
crobiana; otras proteínas son los factores de la coagu­
lación, como el fibrinógeno, el factor estimulante de
colonias de granulocitos, antioxidantes, así como pro­
(Capítulo 2)
Opsonización
Otros efectos
Microbio
Opsonización
Formación del poro
Otros efectos
0
~~M_A_S_P1­­­.
1 MASP2)
Microbio
teínas séricas de unión a metales que secuestran hie­
rro, cinc y cobre, de manera que los microorganismos
invasores no pueden disponer de estos nutrientes esen­
ciales para sus funciones.
La respuesta de fase aguda tiene lugar cuando los
hepatocitos se exponen a cítocinas particulares, en es­
pecial interleucina 6 (IL­6), IL­1 o TNFa, liberadas
localmente o hacia la circulación sanguínea por otras
células del huésped (capítulo 10). Uno de los inducto­
res más potentes de estas citocinas y, por ende, de la
respuesta de fase aguda, es el LPS bacteriano. Estas
mismas citocinas, en coordinación con mecanismos
nerviosos hasta ahora definidos vagamente, originan
fiebre, somnolencia y pérdida del apetito, síntomas que
por lo general se presentan como parte de la respuesta
de fase aguda. Si la respuesta se prolonga, estas citoci­
nas también pueden producir anemia y pérdida genera­
lizada de masa corporal (llamada estado de consumo, o
desgaste, o caquexia), que suelen acompañar a muchas
enfermedades crónicas.
La respuesta de fase aguda puede entonces consi­
derarse una reacción de defensa inespecífica y primi­
tiva, mediada por el hígado, que intensifica algunos
aspectos de la inmunidad innata y otras funciones pro­
 Inmunidad innata • 29

pronóstico de trastornos crónicos como artritis reuma­

Cuadro 2­3. Respuesta de fase aguda•
toide. Un ensayo tradicional es la velocidad de sedí­
Proteínas cuya concentración plasmática se eleva mentación globular, con la que se mide la velocidad
Proteína antimicrobiana a la cual los eritrocitos descienden en el plasma, y se
Proteína C reactiva
Proteína de unión a LPS incrementa conforme la concentración de fibrinógeno
Lactina de unión a mananos se eleva durante la respuesta de fase aguda; no obstan­
Proteína amiloide.A sérica te, esta prueba de laboratorio se ha reemplazado gra­
Proteínas del complemento C3, C4, C9 y factor B dualmente por la cuantificación directa de fibrinógeno
Coagulación y proteínas fibrinolíticas
sérico o de proteína C reactiva; ambas son mediciones
Fibrinógeno
Proteína S más sensibles y precisas de la respuesta de fase aguda.
Plasminógeno
Activador de plasminógeno tisular
Urocinasa INFLAMACIÓN: RESPUESTAS
Vitronectina
lnhibidores de proteasa VASCULARES A TRAUMA O INFECCIÓN
lnhibidor de proteasa ex,
Antiquimotripsina ex, Algunas de las secuelas inmediatas del trauma celular o
Prote í~ di?. transporte y de unión a metales tisular son síntomas bien concocidos y muy molestos:
Cerulopl!lsmína
Haptoglobtna
inmediatamente después de que se suscita el trauma, el
Hemopexina sitio afectado y los tejidos circundantes sufren rubor,
Ferritina calor, tumefacción y dolor. Estos cuatro signos ­los
Otras proteínas cuales probablemente son las pistas diagnósticas más
Factor estimulante de colonias de granulocitos útiles y universales en toda la medicina clínica­ son
Antagonista del receptor de IL­1
Fibronectina los signos cardinales de la inflamación aguda, la reac­
Angiotensínógeno ción fisiológica inicial del organismo humano ante la
Fosfolipasa A de secreción lesión tisular. En su forma más simple, la inflamación es
Proteínas cuya concentración plasmática desciende una repuesta de los vasos sanguíneos y de las células
Albúmina endoteliales que los delimitan; sirve como una función
Transferrina protectora importante, puesto que activa los procesos de
Transtirretina
ex­Fetoprotefna defensa, sanación y reparación. La inflamación no se
Globulina de unión a tiroxina considera una reacción inmune porque se puede desen­
Factor de crecimiento parecido a.insulina 1 cadenar no sólo en presencia de infección bacteriana,
Factor de coagulación XII · sino también de trauma contuso, quemaduras por agen­
Otros fenómenos de fa88 aguda tes físicos o químicos, laceraciones, trauma por radia­
Fiebre ción (p. ej., quemaduras solares), obstrucción vascular o
Somnolencia
Anorexia toda una miríada de causas diversas. No obstante, las
Anemia reacciones inmunes e inflamatorias se relacionan ínti­
Leucocitosis mamente y muy a menudo se promueven y favorecen
Trombocitosis entre sí. En particular, muchos tipos de reacciones in­
ts Caquexia (pérdida de masa muscular, grasa y masa ósea)
munes innatas o adquiridas (p. ej., aquellas que llevan a
Abreviaturas: LPS = lipopolisacárido bacteriano; IL­1 = la activación del complemento) desencadenan inflama­
81
interleucina 1 . ción en los vasos sanguíneos cercanos, de tal manera

1
ªUna lista y una discusión más completas se pueden en­ que los tejidos involucrados sufren enrojecimiento, ca­
contrar en Gabay C, Kushner 1: Acute­phase proteins
and other systemic responses to inflammation, N Engl J lentamiento, tumefacción y dolor. Por otra parte, como

t
·i Med 1999;340:448. se verá más adelante, los cambios que tienen lugar en
los vasos sanguíneos inflamados son factores esenciales
para la atracción de las células del sistema inmune hacia
u..
tectoras durante periodos de estrés. La respuesta de el tejido infectado o lesionado. Antes de estudiar a las
fase aguda se puede desencadenar no sólo en presen­ células de la inmunidad innata, comenzaremos con una
J cia de infecciones, sino también de trauma, quemadu­ revisión general breve de los eventos vasculares de la

1
ras, necrosis tisular, cáncer avanzado o de una gran inflamación que implantan el escenario para su llegada.
variedad de enfermedades mediadas inmunológica­
¡¡¡ mente, ya sean localizadas o sistémicas. La medición Mediadores de la inflamación

1
111
@
de la magnitud de esta respuesta es una herramienta
muy útil en la práctica clínica, ya que se considera un
indicador general del estado de salud o enfermedad; o
El espectro de eventos que se suscita durante la infla­
mación varía de acuerdo con el tejido y tipo de trauma
bien, se emplea para evaluar la gravedad y emitir un involucrados. Los más fundamentales son cambios del
30 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 2)

diámetro y permeabilidad de los vasos sanguíneos lo­
cales y en las moléculas de superficie expresadas en sus
células endoteliales limitantes; aunque una respuesta
determinada puede también implicar la llegada de tipos
particulares de leucocitos a partir del torrente circulato­
rio, la activación de los sistemas de coagulación, fiebre
u otros fenómenos propios del huésped. Los aspectos
individuales de la respuesta están controlados por mo­
léculas de señalización con capacidad de difusión, co­
nocidas como mediadores inflamatorios, una clase de
moléculas que comprende muchas proteínas, péptidos
y compuestos orgánicos pequeños no relacionados, cada
uno con efectos biológicos únicos. Algunos, llamados
mediadores vasoactivos, actúan principalmente sobre
la vasculatura, en tanto que otros median el dolor, la
fiebre, la coagulación o la quimiotaxia leucocitaria. En
el cuadro 2­4 se enlistan los mediadores propuestos
como los más importantes de los aspectos clave de la
inflamación. En general, estos mediadores provienen
de tres fuentes principales; algunos son secretados por
células huésped que sufren trauma o distrés, otros son
productos intermedios del trauma tisular per se (p. ej.,
fragmentos de colágena) o de la reacción del huésped a
tal trauma (p. ej., activación de las cascadas de coagula­
ción o del complemento), y otros son macromoléculas
microbianas únicas (p. ej., LPS) que pueden también
servir como blanco de acción para la inmunidad innata.
Así, como regla general, la respuesta inflamatoria es
desencadenada por moléculas que en términos amplios
reflejan daño tisular, infección o distrés, independien­
temente de su causa específica.
Dilatación y permeabilidad aumentada
de los vasos sanguíneos microscópicos
La respuesta al trauma generalmente comienza con la
dilatación de vasos sanguíneos de calibre pequeño, lo­
calizados en y alrededor del sitio afectado (figura 2­
3). Esta respuesta, llamada vasodilatación, es resultado
de la relajación del músculo liso de la pared vascular;
puede iniciarse a los pocos segundos después del trau­
ma agudo, o bien, se desarrolla durante horas o días
debido a infección o irritación de intensidad leve. La
vasodilatación tiene como consecuencias iniciales el
incremento del flujo sanguíneo en arteriolas, capilares
y vénulas de la región afectada, lo cual produce rubor
(eritema) y calor. Conforme los vasos se dilatan, las
células endoteliales limitantes de algunos de ellos se
retraen activamente alejándose una de otra, para así
crear, temporalmente, hendiduras microscópicas en la
membrana basal endotelial. La retracción endotelial úni­
camente se presenta en las vénulas más pequeñas (a
menudo referidas como vénulas poscapilares), las cua­
les son vasos de pared muy delgada con un diámetro

Cuadro 2­4. Mediadores inflamatorlos1

Vasodllataclón Permeabilidad Activación Qulmlotaxla Dolor Fiebre
vascular endotellal leucocitaria

......
Secretadas por las células
del huésped
... . .. ...
... ...
Histamina
Prostaglandinas2
Leucotrienos3 ...
PAF '*·**
...... ... ...
... ...
Óxido nítrico ***4
Quimiocinas
Citocinas (p. ej., IL­6, TNfo) ...
Productos Intermedios del
daño tisular y las reac­
clones del huésped ... ... ­ ...
... ...
Productos intermedios del
complemento (p. ej., C5a)
Factores de la coagulación
(p. ej., fibrina, trombina)
...
Fragmentos de colágena
Bradlcinina ...
...
Macromoléculas mlcrobla­
nas únicas
LPS
Oligopéptidos N­formilados
...
Abreviaturas: PAF= factor activador de plaquetas; IL­6 = interieUcina 6; TNFa =factor de necrosis tumoral a; LPS = lipopolisacárido bacteriano.
1 Para más detalles sobre los mediadores individuales consúltense los capítulos 11 y 12.
2 Especialmente PGD2 y PGE2.
3 Especialmente LTC4, LTD4 y LTE4.
4 El óxido nltrico directamente dilata vasos sanguíneos de gran caUbre, mas no de pequel'lo calibre; sin embargo, también dilata vasos pequeños

indirectamente al estimular la liberación de histamina y otros mediadores.

 Inmunidad innata • 31

~.
Capilares

• • •
)81. . . ... . .~­.­'­
Arteriolas Vénulas
~
• • •

J [ ... Jq=c ... ] :~

. • •• .. . .-1--1r ~ ­
.... ~ ~
~

L___) •••••

~
~

• • •
~
. .
~
L___)

~
­
·~··· ~­"\"
Normal
• • •
Vasodilatación Fuga y estasis

Figura 2­3. Vasodilatación y fuga vascular. La vasodilatación afecta a arteriolas, capilares y vénulas. La fuga es consecuencia
de la retracción endotelial que únicamente tiene lugar en las vénulas poscapilares.

luminal de 20 a 60 µm (cuadro 2­5). La retracción cul­
mina en una mayor permeabilidad de la pared venu­
lar, lo cual permite la fuga de líquido rico en proteínas
desde la circulación sanguínea a través de las hendidu­
ras formadas, un filtrado a través de la membrana basal
endotelial y flujo del líquido al espacio extracelular del
tejido circundante. La fuga de líquido, a su vez, produ­
ce edema del tejido afectado; también crea un estado
llamado estasis (o estancamiento) dentro de las vénu­
las: es decir, las células sanguíneas densamente empa­
quetadas se acumulan dentro de la luz venular
distendida, disminuyendo la velocidad con la que tales
células se desplazan a lo largo de los vasos.
La dilatación y la permeabilidad aumentada de los
vasos sanguíneos cercanos al tejido afectado son el re­
ts sultado, en parte, de un reflejo medular; los receptores
lfl
de dolor estimulados por el trauma transmiten señales a
lo largo de los nervios aferentes sensoriales a la médula
gundos después de varios estímulos físicos o químicos,
los mastocitos tienen la capacidad para liberar histami­
na en los tejidos circundantes, donde actúa como un
vasodilatador potente e incrementa la permeabilidad vas­
cular. Efectos similares producen ciertas prostaglandi­
nas y leucotríenos ­miembros de 'una clase de
mediadores derivados de los lípidos de la membrana
celular, los cuales también pueden ser secretados por
mastocitos y muchos otros tipos celulares después de
un trauma u otros estímulos.
Cuadro 2­5. Propiedadesfísicas
e hidrodinámicas de los vasos
sanguíneos humanos
Area total Veloclc:lad
Grosor de Diámetro de corte promedio
TlfH>·df la pared lumlnal transversal del flujo

1
·lii
espinal, donde actúan sobre las neuronas motoras autó­
nomas con el fin de causar la relajación del músculo
liso arteriolar en el sitio del trauma. No obstante, aun si
vaeo
Aorta
Arteria
(µm)
2000
1 000
(µm)
25000
4000
(Cm2)
5
20
(mmlseg)
185
42

!
Arlerklla 20 30 400 2
las neuronas se seccionaran, la vasodilatación y la fuga Capilar 1 5 4500 0.2
vascular no cederían, aunque se presentarían en un gra­ Vénula1 2 20 4000 0.2
u..
do menor. Este componente de la respuesta vascular Vena 500 5000 40 21

1 independiente del sistema nervioso se desencadena por

mediadores vasoactivos que se producen en el sitio del
trauma y actúan directamente en los vasos sanguíneos
Vena
cava
1 500 30000 18 46

]
Fuente: Modificado, con autoriZaoión, de los datos específicos para
una persona en reposo y posición supina con un gasto cardiaco de
locales; entre los mejor estudiados se encuentra la his­ 5.0 IJminuto, obtenidos de Ganong WF: Review of Medica/ Physio-

;
iD tamina, un aminoácido almacenado en grandes canti­
dades en unas células llamadas mastocitos o células
cebadas, las cuales residen en los tejidos conjuntivos
@
de todo el cuerpo, particularmente en aquellos cerca­
nos a los vasos sanguíneos. Tan solo unos cuantos se­
logy. 17th ed. Appleton & Langa, 1995.
1
Todas las vénulas poseen una pared delgada y una velocidad de
flujo baja. Las vénulas más pequeñas (lh¡1madas vénulas poscapi­
lares, tienen diámetros de 20 a 60 urn) también cuentan con un
endotelio especializado para la retracción y que expresa proteínas
de adhesión leucocitaria cuando se activa (véase el texto).
32 • Inmunología básica y clínica
La vasodilatación y la permeabilidad vascular au­
mentada son respuestas protectoras que benefician al
huésped de varias maneras. Por ejemplo, el incremento
del suministro sanguíneo local contribuye a mejorar la
entrega de oxígeno, plaquetas y factores de coagula­
ción en el sitio afectado, lo cual a su vez ayuda a estabi­
lizar los tejidos dañados y facilita la cicatrización y
reparación de la herida; más aún, el líquido vascular
que se fuga hacia los tejidos puede inmediatamente di­
luir o disolver sustancias peligrosas en los tejidos y trans­
porta en él a muchas proteínas antimicrobianas desde el
suero, contribuyendo a la llegada rápida de factores
defensivos inespecíficos, innatos, al sitio donde se re­
quieren.
Es aún más importante el hecho de que la vasodi­
latación altera el patrón de flujo sanguíneo dentro de
las vénulas hasta el punto de ocasionar colisiones al azar
entre los leucocitos sanguíneos y el endotelio vascular.
En cualquier vaso sanguíneo normal, las células que se
desplazan en el torrente circulatorio tienden a viajar en
el centro de la luz vascular, donde la resistencia de fric­
ción con la pared es mínima y la velocidad de flujo es
mayor; sin embargo, cuando un vaso sanguíneo se dila­
ta y su velocidad de flujo promedio disminuye, las cé­
lulas sanguíneas se distribuyen de manera más uniforme
en la luz del vaso y, como resultado, colisionan más
frecuentemente, a una velocidad menor, contra el en­
dotelio vascular. En un tejido inflamado, estas colisio­
nes adquieren particular relevancia debido a que la
superficie de las células endoteliales se vuelve "pegajo­
sa", permitiendo la adherencia firme de los leucocitos
circulantes que hacen contacto con ella. La adhesividad
de estos vasos sanguíneos es resultado del proceso co­
nocido como activación endotelial, que es otro aspecto
clave de la respuesta inflamatoria.
Activación endotelial
Las propiedades de las células endoteliales normalmen­
te varían entre los diversos órganos del cuerpo y entre
los tipos y tamaños diferentes de los vasos sanguíneos.
Las células limitantes de las vénulas postcapilares, en
particular, poseen una habilidad única para expresar al­
tas concentraciones de ciertas moléculas de adhesión de
superficie, en caso de lesión tisular. Las células endote­
liales expresan estas proteínas como parte de un proce­
so llamado activación de células endoteliales, que tiene
lugar cuando tales células se exponen a mediadores in­
flamatorios particulares como histamina, LPS, produc­
tos intermedios de las cascadas de coagulación o del
complemento, o citocinas como IL­1 o TNFa (cuadros
2­4 y 2­6). Entre las moléculas que se expresan en el
endotelio activado se encuentran la molécula de adhe­
sión intercelular 1 (ICAM­1) y la molécula de adhesión
de células vasculares 1 (V CAM­1), cada una de las cua­
les tiene la capacidad para unirse a integrinas específi­
(Capítulo 2)
Cuadro 2-6. Principales proteínas de adhesión
producidas en células endotellales activadas
ProWna de adhesión Cinélica1 lnduc:lores prtnclpales
Selectina P Rápida (min) Trombina
Histamina
Derivados del
complemento
Peróxido
Selectina E Lenta (h) lnterteucina 1
Factor de necrosis
tumoral
LPS'
ICAM­1, VCAM­1 Lenta (h) lnterteuclna 1
Factor de necrosis
tumoral
lnterferón y
LPS
=
Abreviaturas: ICAM molécula de adhesión intercelular; VCAM mo­ =
lécula de adhesión de células vasculares; LPS = lipopolisacárido.
1Cinética
de la aparición de la actividad de unión después del estímu­
lo activador.
cas localizadas en otras células (capítulo 1), así como a
dos miembros de la familia de selectinas de las proteí­
nas de unión a carbohidratos, llamadas selectina E y
selectina P. Algunas de estas tnoléculas de adhesión
aparecen únicamente después de que el endotelio se ha
activado durante varias horas, y así se proporciona el
tiempo suficiente para la síntesis de moléculas de mRNA
y proteínas apropiadas, aunque otras se pueden inducir
tan solo unos cuantos minutos después de la activación.
Por ejemplo, las células endoteliales, en condiciones
normales, almacenan selectina P en la membrana de
gránulos secretores intracitoplásmicos llamados cuer­
pos de Weibel­Palade; cuando la célula se estimula apro­
piadamente, estos organelos se fusionan con rapidez con
la membrana plasmática, transfiriendo su contenido de
selectina P a la superficie celular. Cada proteína de ad­
hesión endotelial posee afinidad por las moléculas de
superficie expresadas por uno o más tipos de leucocitos.
Así, las vénulas postcapilares del tejido inflamado no
sólo se dilatan y permiten la fuga de líquido, sino tam­
bién son delimitadas por células endoteliales activadas
que muestran una afinidad notablemente aumentada por
los leucocitos. Como se verá en la sección siguiente, la
unión de los leucocitos sanguíneos al endotelio es el
primer paso, esencial, para la atracción de estas células
de defensa al sitio de trauma o infección.
LOS FAGOCITOS
Aunque virtualmente todos los tipos de leucocitos con­
tribuyen a la defensa del huésped, tres tipos desempe­
ñan funciones preeminentes (cuadro 2­7); dos de ellos
(neutróruos y la serie monocitos­macrófagos) son cé­
lulas fagocíticas, que actúan principalmente mediante
 Inmunidad innata • 33

sosómicas que se liberan hasta que se requiere su pre­

Cuadro 2-7. Propiedades de tres líneas celulares
sencia para matar y digerir al microorganismo ingerido
humanas principales que participan en la
defensa del huésped1 por la célula. La síntesis de las proteínas contenidas en
los gránulos, así como su incorporación dentro de estos
Monocitos-
Neutrófilos Macrófagos Linfocitos 2
últimos, se llevan a cabo durante el desarrollo de los
precursores inmaduros de neutrófilos en la médula ósea.
Función efecto­ Fagocitosis Fagocitosis Varía
ra principal El neutrófilo maduro contiene tres tipos de gránulos
Gránulos cito­ Muchos Cantidad Pocos químicamente distintos, los cuales aparecen en los es­
plásrnicos moderada tadios diferentes de maduración (cuadro 2­8). Los grá­
Capacidad para Muy limitada Sí Sí nulos azurofílicos (o primarios) se forman en etapas
sintetizar
membrana o
tempranas, durante el estadio del promielocito, y con­
proteínas se­ tienen una enzima anti bacteriana llamada mieloperoxi­
cretoras nuevas ­ dasa, así corno defensinas, lisozima, numerosas enzimas
Diferenciación Sí General­ No lisosómicas y otras proteínas. Los gránulos específicos
terminal mente sí (o secundarios) se forman más tardíamente, durante el
Localización Sangre y mé­ Todos los Tejidos
normal dula ósea tejidos linfoides estadio de mielocito, y contienen lisozima, la proteína
principal de unión al hierro lactoferrina, así como varios recepto­
Producción de No3 Sí Sí res de membrana importantes, pero carecen de mielo­
citocinas in­ peroxidasa. Los gránulos que contienen gelatinasa son
munorregula­
los últimos en formarse, durante el estadio de metamie­
doras
Presentación No Sí Sí locito. Los precursores inmaduros de neutrófilos po­
de antíqenos' seen un retículo endoplásmico rugoso y aparato de Golgi
1
Las propiedades enlistadas aplican a las células maduras de cada
bien desarrollados, utilizados para la síntesis de los grá­
línea celular. nulos; estos organelos pronto involucionan conforme
2
Ya se describieronvarios subtipos diferentes de linfocitos, y sus pro­
piedades funcionales difieren ampliamente (véase el capitulo 3).
Las propiedades aquí señaladas corresponden a aquellas de linfo­
citos B y linfocitos To:/~
3 Excepto ciertas quimiocinas (véase el capítulo 1 O)
4 Aplica a los linfocitos T cooperadores (véase el capitulo 4)

fagocitosis y la digestión de bacterias, detritos celulares

y otras partículas de materia. El tercer grupo, compues­
to por los linfocitos y sus parientes, posee una capaci­
dad fagocítica mínima, pero en cambio se encarga de
llevar a cabo otras reacciones protectoras conocidas en
conjunto como respuestas inmunes. Los linfocitos son
los representantes principales de la inmunidad adquiri­
da; sus propiedades se considerarán de manera extensa
en capítulos posteriores. Por otra parte, los fagocitos
pueden actuar en cooperación con los linfocitos, aunque
también son capaces de reconocer y matar muchos pa­
tógenos directamente, y es así que constituyen las célu­
las efectoras más importantes del sistema inmune innato.

Neutrófilos
Los neutrófilos constituyen un cuerpo de ataque casi
idéntico al de los fagocitos, circulantes que están dise­
ñados para responder rápidamente y en cantidades vas­
tas siempre que se suscita un trauma tisular. Las células
maduras, también conocidas como neutrófilos segmen­
tados o leucocitos polimorfonucleares (polis, o PMN),
pueden identificarse fácilmente a través de sus caracte­
rísticas: núcleo multilobulado y abundantes gránulos de
almacenamiento en su citoplasma (figura 2­4). Estos
gránulos almacenan agentes bactericidas y enzimas Ii­
•
Figura 2­4. Micrografía electrónica de un neutrófilo huma­
no. El único núcleo alargado presenta constricciones en
múltiples sitios para formar segmentos; en este corte sólo
se aprecian dos constricciones. El citoplasma contiene nu­
merosos gránulos de almacenamiento que difieren en as­
pecto y contenido enzimático; los gránulos que contienen
mieloperoxidasa (azurofílicos) se tiñen de color oscuro en
esta preparación. Nótese la ausencia de retículo endoplás­
mico rugoso.
34 • Inmunología básica y clínica
la célula madura, dejando así un neutrófilo completa­
mente desarrollado pero con una capacidad muy limi­
tada para producir nuevas proteínas secretoras o de
membrana. El neutrófilo maduro también experimenta
una diferenciación terminal; es decir, carece de la capa­
cidad para replicarse mediante división celular.
Los neutrófilos crecen hasta convertirse en células
completamente maduras en la médula ósea, donde son
retenidos durante cinco días más, aproximadamente,
como parte de una gran poza (pool) celular; después
son liberados al torrente circulatorio, donde en condi­
ciones normales constituyen la mitad a dos terceras par­
tes de todos los leucocitos circulantes. Un adulto
contiene alrededor de 50 mil millones de neutrófilos en
la circulación en cualquier momento; cada neutrófilo
está programado para morir por medio de apoptosis en
un periodo menor de 12 horas, en promedio, después
de haber ingresado a la circulación sanguínea. Así, la
médula ósea debe producir cantidades copiosas de neu­
trófilos diariamente para conservar una población cir­
culante estable. Para cubrir esta demanda, sólo 60% de
toda la actividad hematopoyética que tiene lugar en la
médula ósea está dirigida a la producción de neutrófi­
los, en comparación con 20 a 30% de la actividad dedi­
cada a la formación de eritrocitos.
Una vez que salen de la médula ósea, los neutrófi­
los normalmente circulan de manera continua en la san­
gre durante el transcurso de su corta vida; no obstante,
si su jornada los hace transportarse hacia un tejido in­
Cuadro 2­8. contenido
­­
repre.entatfV~J:Hdosgránulos presentes en los neutrófllos humanos
Gránulos ·uul'offllcC>t
Proteínas solubles
Proteínas microbicidas Mieloperoxidasa
Lisozima
Defensinas
Otras enzimas fftdrolasas ácidas
lisosómicas
Elastasa
Catepsina G
Proteinasa 3
Azurocidln
Otras proteínas
Proteínas de membrana
Receptores para:
Otras proteínas CD63
AbrellÍaturas: FcyRlll =receptor Fe tipo 3 específico para inmunoglobulina G (véase el capítulo 7). Mac­1 es una integrina compuesta por
cadenas CD11b y CD18.
(Capítulo 2)
flamado, los neutrófilos rápidamente se adhieren al epi­
telio activado de las vénulas postcapilares locales, mi­
gran atravesando las paredes de los vasos e invaden los
tejidos afectados, donde pueden llegar a acumularse en
grandes cantidades. De igual manera como sucede con
todos los leucocitos, el proceso mediante el cual los
neutrófilos se adhieren a la pared de un vaso sanguíneo
se llama marginación y se lleva a cabo en tres fases
(figura 2­5). La primera, la fase mediada por selecti­
nas, comienza cuando un neutrófilo o algún otro leuco­
cito circulante colisiona con la pared del vaso,
permitiendo que moléculas de selectina P y selectina E
en el endotelio activado se unan a mucinas de la super­
ficie leucocitaria, las cuales contienen justo las cadenas
laterales de carbohidratos apropiadas; las selectinas y
sus ligandos mucinas son moléculas largas que a menu­
do se localizan en el extremo superior de las microve­
llosidades, lo cual favorece su disponibilidad para unirse.
A diferencia de los otros tipos de moléculas de adhe­
sión, las selectinas se unen muy estrechamente a sus
ligandos en menos de un milisegundo, de manera que
incluso un contacto momentáneo entre ambas molécu­
las puede provocar que un leucocito en movimiento se
adhiera con firmeza a la pared vascular. Sin embargo,
debido a que esta adherencia involucra tan sólo unos
cuantos enlaces simultáneamente, y ya que los enlaces
individuales se disocian no más de un segundo después
de la adherencia, el leucocito puede entonces ­some­
tido a la fuerza del flujo sanguíneo­­ continuar circo­
Grénulc:)ae&f*íflcos Gránulos de gelatlnasa
Lisozima
Colagenasa Gelatinasa
Getatinasa
Lactoferrina
Microglobulina ~2
Proteína de unión a vitamina
812
Proteínas del complemento
(CR3)
Quimiocinas lnmunoglobulina (FcyRlll)
Péptidos N­formilo
Laminina
Vitronectina
Mac­1 (CD11b/CD18) Mac­1 (CD11b/CD18)

lando, o bien, adherirse de manera intermitente a lo lar­
go de la pared vascular durante esta primera fase.
Una vez que se adhiere a la pared de la vénula,
el neutrófilo, u otro leucocito, establece contacto con
una gran variedad de mediadores inflamatorios ( cua­
dro 2­4) que pueden expresarse mediante la activación
del endotelio, o bien, simplemente ingresar mediante
difusión al torrente circulatorio desde el tejido dañado.
Entre estos mediadores se encuentra un subgrupo di­
verso de intermediarios,conocidos corno factores qui­
miotácticos Ieucocitarios, que se unen a receptores
localizados en la superficie leucocitariadesencadenan­
do la segunda fase de marginación, la fase de activa­
ción. Los factores quimiotácticos de leucocitos más
relevantes son las quimiocinas, un grupo estructural­
mente diverso de proteínas citocinas que pueden ser
secretadas por las células endoteliales activadas y por
muchos otros tipos celulares corno respuesta a la lesión
tisular; cada una de estas quimiocinas puede atraer se­
lectivamentetipos particularesde leucocitosque portan
los receptores de superficie correspondientes (capítulo
11 ). Aunqueson proteínassolubles, las quírníocinastien­
den a adherirse a la superficie de las células endotelia­
les, así como a la matriz extracelular, formando un
gradiente de concentraciónestático de quimiocinasque
comienza en el endotelio venular, se incrementaal cru­
zar los tejidos y alcanza su pico máximo en el sitio del
daño. Muchos otros mediadores inflamatoriostambién
son quírníoatrayentesde leucocitos,e incluyenfragmen­
tos de fibrina o colágena (p. ej., generados en una heri­
da), factores liberados por plaquetas o mastocitos
activados, y ciertos productos intermedios de la casca­
da del complemento; otro ejemplo notable son los pép­
tidos que contienen residuos N­fonnilmetionina un
aminoácido modificado que está presente en las termi­
naciones amino de las proteínas de la mayoría de los
tipos bacterianos, mas no en las proteínas de origen
humano, y por ende, funciona como una señal que aler­
ta sobre la presencia de bacterias en un tejido huésped.
:j~ Cada factor quimiotáctíco de leucocitos es reco­
nocido por un receptor específico presente en la su­
perficie leucocitaria. A pesar de la diversidad de sus
.. ligandos, todos estos receptores pertenecen a la fami­
­~ lía 7­transmembranal, un grupo muy extenso de re­
·a ceptores, donde cada uno consiste en un polipéptido
~ único que cruza siete veces en la membrana plasmáti­
ca (figura 2­SB). Cada neutrófilo porta una batería de
1
u,
receptores específicos para diferentesfactores quírnío­
1 tácticos. El contacto con cantidades incluso minúscu­
las de un factor particular, ya sea disuelto en la sangre
J
iil
o unido a la superficie endotelial, desencadenará cam­
bios radicales de las propiedades de adhesión a super­
1il ficies del neutrófilo; uno de estos cambios consiste en
que una proteína de superficie llamada selectina L, la
cual se encuentra presente ordinariamente en los neu­
@
trófilos y el resto de los leucocitos, se oculta y deja de
Inmunidad innata • 35
ser accesible a las células, así que ya no puede contri­
buir a las interacciones mediadas por selectinas. Al
mismo tiempo, la activación inducida por los factores
quimiotáctícos modifica la conformación de las inte­
grinas localizadas en la superficie leucocitaria, per­
mitiéndoles su unión con glucoproteínas específicas
del endotelio; por ejemplo, la exposición de un neu­
trófilo, ya sea a péptidos de N­formilmetionilo, o bien
a ciertas quimiocinas, enmascara la actividad de unión
de integrínas llamadas Mac­1 y del antígeno funcio­
nal leucocitario 1 (LFA­1), cada uno de los cuales
pueden entonces unirse a ICAM­1 presente en la célu­
la endotelial activada. Estos últimos cambios se ob­
servan en la fase final de la marginación, fase
mediada por integrinas (figura 2­5). Las interaccio­
nes mediadas por integrinas se desarrollan de manera
relativamente lenta, pero permiten establecer contac­
tos moleculares estables de larga duración que evitan
un desplazamiento (escape) posterior del neutrófilo,
puesto que interrumpe su movimiento a lo largo de la
pared vascular en tan sólo unos segundos y después lo
estampa contra el endotelio durante algunos minutos.
Una vez adheridos, los neutrófilos se acomodan
activamente entre las células endoteliales, salen de la
vénula y se introducen en el tejido adyacente median­
te un proceso denominado migración; posteriormen­
te, los neutrófilos viajan por medio de movimientos
ameboideos contra el gradiente de concentración de
factores quimiotáctícos hasta que finalmente llegan al
foco de la lesión o infección. La migración y la qui­
miotaxia se facilitan, en parte, por la unión de las inte­
grinas de la superficie del neutrófilo a la fibronectina
y otros componentes de la matriz extracelular.
Al llegar al sitio del daño, los neutrófilos inmedia­
tamente comienzan el proceso de engullír toda bacte­
ria, detrito celular o partícula extraña que encuentran
en la zona. Todavía no se comprendenpor completo los
mecanismos mediante los cuales estas células son ca­
paces de reconocer una gama tan amplia de partículas
blanco. Algunos tipos de blanco, como bacterias no
encapsuladas, partículas de carbono o cuentas de polie­
stireno, probablemente son reconocidos en virtud de
algunas de las propiedades inespecíficas de su superfi­
cie como la hidrofobicidad; otras partículas quizá por­
tan oligosacáridosparticulares u otros rasgos químicos
que son reconocidos por los receptores localizados en
la superficiedel neutrófilo. Macromoléculasindividua­
les o partículas submicroscópicas como virus, que se
unen a un receptor individual, pueden ser introducidos
a la célula a través de una endocitosis mediada por
receptores, mientras que partículas multivalentes más
grandes (> 100 mm de diámetro), corno las bacterias,
sufren fagocitosis, la cual se piensa que se lleva a cabo
mediante un proceso tipo "zipper", donde un número
cada vez mayor de receptores situados en la membrana
de la superficiecelular establece contacto con la super­
36 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 2)

Marginación

Enrolamiento­fase 1 Adhesión firme­fase 3

(Mediada por selectinas) (Mediada por integrinas)

Emigración

Quimioatrayente
s
A

Fase 1 Fase 2 Fase 3

PSGL­1 Receptores de LFA­1

Selectina L Mac­1

t
V Ü D

­­­
Quimiocinas PAF C5a

­­­ Selectina P
cosa Selectina E ICAM­1

Figura 2-5. Marginación y migración de neutrófilos. A: La adhesión de leucocitos al endotelio activado se presenta en tres
fases traslapadas, cada una mediada por una clase particular de moléculas. B: Interacciones moleculares en las tres fases
de la adhesión de neutrófilos. Moléculas de superficie representativas localizadas en el neutrófilo (arriba) y en la célula
endotelial (abajo) se muestran junto con sus ligandos correspondientes. Interacciones similares también median la unión
entre el endotelio y otros leucocitos, aunque las moléculas de adhesión específicas que intervienen en el proceso pueden
variar. Abreviaturas: PSGL­1 = glucoproteína liganda de selectina P; CLA = antígeno linfocitario cutáneo; PAF= factor
activador de plaquetas; ICAM = molécula de adhesión intercelular; LFA = antígeno relacionado con la función leucocitaria;
C5a = derivado 5a del complemento (véase el capítulo 12). (Modificado y redibujado con autorización de Springer TA, Ann
Rev Physiol 1995;57:827).
 Inmunidad innata • 37

ticic de la partícula h&.sta que ésta se engulle por com-
pleto (figura 2­­6).
Muchos tipos de partículas, incluyendo ia mayoría
de las especies de bacterias encapsuladas, no interac­
túan eficazmente con algún receptor celular y, por tan­
to, no pueden ser fagocitados directamente; no obstante,
la fagocitosis de tales partículas puede llevarse a cabo
si su superficie se encuentra cubierta con ciertas proteí­
nas del huésped. Las proteínas que poseen esta capaci­
dad para facilitar la fagocitosis se conocen como
opsonínas, Muchas proteínas humanas diferentes fun­
cionan como opsoninas (cuadro 2­1), aunque sin duda
las más relevantes son los derivados del complemento
y un grupo de proteínas, llamadas inmunoglobulínas,
que son secretadas por algunas células de la línea linfo­
círaria (capítulos 3 y 7). La opsonrzacíon tiene lugar
porque el fagocito tiene receptores de superficie espe­
cíficos para la proteína opsonins, y cuando esta proteí-
na cubre una partícula blanco se favorece su fagocitosis
mediado por el receptor (figura 2­7). El efecto opsoni­
zante de las inmunoglobulinas, por ejemplo, es media­
do por receptores específicos de inmunoglobulinas,
llamados receptores Fe, localizados en la superficie del
fagocito. De manera similar, algunos componentes de
la vía del complemento actúan como opsoninas muy
potentes, debido a que los fagocitos expresan en su su­
perficie receptores del complemento.
Las partículas engullidas por un neutrófilo inicial­
mente se contienen dentro de vacuolas con membrana
llamadas fagosomas; algunos segundos después del en­
gullirníento, los gránulos de almacenamiento en el cito-
plasma del neutrófilo comienzan a fusionarse con cada
fagosorna, vaciando su contenido en el interior de este
último (figura 2­8). Este proceso se conoce como de-

Pinocitosis 0
o o o o o o
o
o
o
o o o o o o o o
o o
o o o o o o
o o o o o
~~

Fagosoma

f:igura 2-6. Las tres vías principales para el ingreso de materiales extracelulares al interior de una célula. La pinocitosls se
lleva a cabo mediante la formación de pequeñas vesículas de superficie llenas del líquido extracelular no modificado. La
~ndocitosis mediada por receptores se desencadena por medio de la unión de una liganda soluble a uno o más receptores
cJe superficie específicos; la polimerización resultante de la proteína clatrina en la fase citoplásmica de la membrana plasmá­
tica produce la invaginación del receptor y la formación de una fisura o cavidad recubierta. La fagocitosis se presenta cuando
rnúltiples receptores de superficie enganchan de manera secuencial la superficie de la partícula blanco, que generalmente
tiene > 100 nm de diámetro. Las vesículas cubiertas (endocitosis) y las vesículas pinocitóticas (pinocitosis), igual que los
fagosomas (fagocitosis), se delimitan mediante una sola bicapa lipídica que proviene de la membrana plasmática.
38 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 2)

o
Figura 2­7. Opsonización. La proteína opsonina (en este caso, una inmunoglobulina) se une a la superficie de una partícula,
permitiendo que la partícula sea reconocida por receptores específicos de opsonina localizados en la superficie del fagocito.

granulación. Los gránulos de los neutrófilos contienen
una extensa gama de enzimas y otras sustancias que tie­
nen la capacidad para matar y degradar bacterias o di­
solver otros materiales fagocitados (cuadro 2­8); entre
las más abundantes se encuentran las defensinas a, las
cuales representan 30 a 50% del total de proteínas de los
gránulos y destruyen volviendo permeable la membra­
na microbiana. Otras sustancias que forman parte del
contenido de los gránulos son: lisozima, lactoferrina y
numerosas proteasas, también con potentes efectos an­
timicrobianos. El neutrófilo acidifica el fagosoma bom­
beando activamente iones hidrógeno hacia su interior;
esto no sólo promueve la hidrólisis de la partícula blan­
co en forma directa, sino también facilita la actividad de
muchas de las enzimas contenidas en los gránulos.
El contenido del fagosoma, además, se somete a la
acción de potentes agentes oxidantes generados median­
te un complejo multiproteíníco llamado oxidasa depen­
diente de fosfato de dinucleótido de adenina
nicotinamida reducido (NADPH). Este complejo se
ensambla a partir de al menos cinco subunídades dife­
rentes de proteínas, tres de las cuales normalmente resi­
den en el citosol y las dos restantes se localizan en la
membrana de vesículas secretoras y gránulos específi­
cos. Durante la degranulación, los componentes citosó­
licos y de la membrana rápidamente se unen justo en la
membrana para formar una oxidasa activa, la cual se
proyecta dentro de la luz del fagosoma. La oxidasa ac­
túa convirtiendo el oxígeno molecular en un solo ión
oxígeno altamente reactivo, el cual de manera espontá­
nea cambia para formar peróxido de hidrógeno (figura
2­9). En presencia de mieloperoxidasa ­representa
5% del peso seco de un neutrófilo­, este peróxido de
hidrógeno se combina con iones cloruro para formar
ácido hipocloroso (HOCl), un agente oxidante muy
potente que es el ingrediente activo del blanqueador de
uso doméstico. El ácido hipocloroso se consume casi
instantáneamente conforme oxida aminas, tioles, áci­
dos nucleicos, proteínas y otras biomoléculas de la par­
tícula blanco, aunque una porción sustancial del ácido
hipocloroso reacciona para formar cloraminas orgáni­
cas (R­NCl), una clase de agentes oxidantes menos po­
tentes pero con una vida mucho más larga.
La destrucción oxidativa también se lleva a cabo
por medio de una segunda vía que implica la produc­
ción de óxido nítrico (NO), un gas radical libre, solu­
ble y altamente lábil. Cuando se activan, los neutrófilos
expresan una enzima llamada sintexasa de óxido nítri­
co, la cual puede generar NO a partir del aminoácido
arginina y oxígeno molecular (figura 2­9). En presen­
cia de otras especies oxígeno­reactivas dentro de la
vacuola fagocítica, el NO se convierte en otros produc­
tos, como peroxinitrito, el cual resulta altamente tóxico
para bacterias, levaduras, virus y otros patógenos.

.. ..
Gránulos Fagosoma

Fagocitosis Degranulaclón

Figura 2­8. Fagocitosis y digestión de una partícula blanco por parte de un neutrófilo. En el proceso de degranulación,
múltiples tipos de gránulos citoplásmicos pueden fusionarse con el fagosoma, descargando su contenido en su interior,
donde se inactiva y degrada la partícula blanco.
 Inmunidad innata • 39

NADPH
oxidasas
202

f==
NADPH Sintasa de óxido
n ítríco (u óxido
f==
1/2 02

Arginina

r-
NADP"' +H~ nítrico sintasa) Citrulina
202­ NO

f==
Reacción 2H+ Reacción O'
2
espontánea espontánea
02

r: ¡
H202 OONO­
Mieloperoxidasa c1­. H+ Reacción
espontánea
Hp

r:
HOCIª 1 N02' +OH"

Reacción R­NH
espontánea
H20
R­NCIª 1

Figura 2'."""9. Las vías microbianas oxidativas principales en neutrófilos.

ªEl ácido hipocloroso (HOCI)y las cloraminas orgánicas (R­NCI) probablemente representan los principales blancos de oxidación in
vivo. Los productos intermedios superóxido (02 ­) y peróxido de hidrógeno (H202) en esta vía también son potentes agentes oxidan­
tes, aunque posiblemente Intervienen demasiado rápido como para desempeñar una función directa principal en el ataque contra las
partículas blanco. "R­NH" denota cualquier amina orgánica prlmaria o secundaria.

Juntas, estas vías oxídativas proporcionan algu­
nos de los efectos antimicrobianos más. importantes
de Jos neutrofilos: la relevancia de su participación se
manifiesta mediante un incremento pronunciado,
transitorio, del consumo total de oxígeno por parte de
los neutrófilos (llamado explosión respiratoria), que
se suscita inmediatamente después de la fagocitosis y
puede persistir hasta por tres horas.
Los tipos de daño que atraen neutrófilos hacia un
tejido casi siempre se acompañan de la liberación local
de mediadores inflamatorios que producen tumefac­
ción, rubor, calor y dolor en el sitio afectado (capítulo
i 13). La inflamación relacionada con infiltración de
~ neutrófilos se conoce como intlamación aguda. La
~ primera oleada de neutrófilos invasores se puede de­
tectar tan pronto como a los 30 minutos después del
trauma agudo; las células generalmente se acumulan
1
.
hasta valores muy significativos a las 8 a 12 horas y
·lii continúan llegando al sitio del daño más y más células
·l hasta que desaparece la producción de señales quimio­
~ tácticas. Debido a que los neutrofilos carecen de la
u. capacidad para replicarse, y porque sobreviven única­
mente durante algunas horas dentro de los tejidos,
) muchos de ellos mueren en el sitio de la inflamación y
deben ser reemplazados por células nuevas provenien­
] tes de la circulación sanguínea. En el caso de infec­
iil ciones agudas graves u otros periodos de alta demanda,
i muy a menudo se incrementa drásticamente la veloci­
i dad con la que se producen y liberan neutrófilos desde
111
@
su sitio de almacenamiento en la médula ósea, de tal
manera que la concentración de neutrófilos en sangre
se eleva varias veces del valor normal; esto genera un
aumento muy significativo del número de células dis­
ponibles para participar en el sitio del daño. Si la pro­
ducción de la médula ósea es muy grande, puede haber
también liberación al torrente sanguíneo de neutrófi­
los inmaduros con núcleos baciliformes no segmenta­
dos (y, por tanto, a estos neutrófilos se les denomina
bandas). Cuando la demanda comienza a declinar, la
concentración periférica de neutrófilos gradualmente
regresa a la normalidad durante el transcurso de un
periodo que va de días a semanas.
Si una respuesta localizada se prolonga o es muy
intensa, las enzimas liberadas por los neutrófilos agoni­
zantes pueden producir licuefacción de las células hués­
ped vecinas y del material extraño por igual, y así formar
un residuo semilíquido viscoso llamado pus, otro signo
cardinal de inflamación aguda. El contenido de los grá­
nulos puede también liberarse accidentalmente a partir
de neutrófilos vivos durante la fagocitosis, ya que la
degranulación suele iniciar antes de que la partícula blan­
co sea engullida por completo (figura 2­1 O). Un ejem­
plo extremo de esto se presenta cuando los neutrófilos
confrontan un blanco (p. ej., una astilla) demasiado gran­
de para engullirlo; en este caso, los neutrófilos se ad­
hieren al blanco y directamente descargan el contenido
de sus gránulos en su superficie mediante un proceso
llamado degranulación extracelular. Aunque es be­
néfica en algunas circunstancias, la liberación extrace­
lular del contenido de los gránulos conlleva el riesgo de
producir un daño serio a los tejidos huésped, desempe­
ñando una función prominente en la patogenia de va­
40 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 2)

Fagosoma cerrado Degranulación Muerte del

de manera incompleta extracelular neutrófilo

Figura 2-10. Algunas maneras mediante las cuales el contenido de los gránulos de neutrófilos puede liberarse hacia el
medio extracelular. La degranulación extracelular (también llamada "fagocitosis frustrada"), se suscita cuando la célula se
enfrenta con una partícula blanco demasiado grande para engullirla. La muerte del neutrófilo y la liberación inadvertida del
contenido de los gránulos a partir de fagosomas cerrados de manera incompleta son fenómenos comunes durante reaccio­
nes intensas o prolongadas en las que participan los neutrófilos.

rias enfermedades humanas, incluyendo gota, algunas
formas de glomérulonefritis y artritis autoinmune.
El sistema fagocitarlo de los neutrófilos posee mu­
chas propiedades ventajosas como elemento de la in­
munidad innata. Primero, los neutrófilos son atraídos por
una gran variedad de estímulos que por lo general aler­
tan acerca de la presencia de daño tisular, independien­
temente de la causa; esto asegura que las células puedan
responder a muchos tipos diferentes de daño, incluyen­
do aquellos a los que el huésped nunca antes se había
enfrentado. Así, el trauma agudo, los cuerpos extraños,
las quemaduras, las infecciones bacterianas y muchos
otros tipos de daño pueden provocar de manera indivi­
dual una respuesta intensa por parte de los neutrófilos.
Además, debido a que un gran número de neutrófilos se
encuentran circulando continuamente en el torrente san­
guíneo, y dado que casi todos ellos responden al mismo
grupo de factores quimiotácticos, un número vasto de
neutrófilos se puede desplazar hacia el sitio del daño sin
tardanza; más aún, los neutrófilos son altamente efecti­
vos para destruir ciertas bacterias, y su capacidad para
digerir detritos celulares y partículas exógenas representa
un primer paso fundamental en el proceso de curación.
No obstante, un sistema de defensa basado única­
mente en los neutrófilos tendría limitaciones muy sig­
nificativas; en particular, estas células son incapaces
de reconocer muchos tipos de agentes potencialmente
dañinos y, por tanto, no responden ante su presencia
hasta que el daño ya se presentó. Por ejemplo, los neu­
trófilos carecen de la capacidad para detectar o erradi­
car la mayor parte de las toxinas o partículas virales
individuales que circulan en el torrente sanguíneo,
debido a que éstas generalmente no se unen a ninguno
de los receptores de la superficie de los neutrófilos.
Cuando son alertados a participar en una respuesta de
defensa, los neutrófilos disponen de un repertorio li­
mitado de acciones posibles, consistentes principal­
mente en fagocitosis y descarga intracelular o extra­
celular del contenido de sus gránulos. Por último, el
sistema de defensa de neutrófilos per se casi no posee
la capacidad para modificar sus propias respuestas con
base en exposiciones previas al mismo agente o partí­
cula extraña. Por su parte, aislado del resto de las res­
puestas inmunes, el sistema de fagocitos respondería
(o no lograría responder) de la misma manera estereo­
típica a un patógeno determinado, sin importar cuán­
tas veces se haya enfrentado al mismo patógeno con
anterioridad.
Fagocitos mononucleares:
El sistema monocitos-macrófagos
Casi todos los tejidos, órganos y cavidades serosas al­
bergan una población constante de fagocitos residen­
tes. La mayoría contiene sólo una cantidad escasa de
células fagocíticas individuales difusas que permane­
cen inconspicuas en condiciones normales, muy simi­
lares entre sí en cuanto a aspecto y función; no obstante,
en algunos tejidos, los fagocitos son especialmente abun­
dantes o poseen rasgos morfológicos distintivos y se les
conoce mediante nombres específicos. Algunos ejem­
plos son las células de Kupffer, que forman una capa
limitante de los sinusoides hepáticos (y representan al­
rededor de 10% de la masa hepática total), los osteo­
clastos en el hueso, o las células de la microglia en el
encéfalo (cuadro 2­9). Sin importar su localización o
aspecto, todos estos fagocitos específicos de tejidos
pertenecen a una sola línea celular conocida como el
sistema de fagocitos mononucleares y derivan de un
leucocito circulante llamado monocito.
Los monocitos son células relativamente grandes
( 12 a 20 µm de diámetro), con un núcleo con forma de
 Inmunidad innata • 41

riñón o herradura, cromatina nuclear laxa y citoplasma

muy abundante que forma parte del equipo de organe­
los necesarios para la síntesis de proteínas secretoras y
de membrana (figura 2­11 ). Los monocitos también
contienen un arsenal de lisosomas, los cuales poseen la
mayoría de los mismos constituyentes enzimáticos pre­
sentes en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos,
aunque en menor cantidad que en estos últimos, y ade­
más, no se les puede identificar con el microscopio de
luz. Los monocitos no son muy abundantes en la circu­
lación periférica, ya que representan sólo 1 a 6% de
todas las células sanguíneas nucleadas; se producen en
la médula ósea y después se liberan al ton­ente sanguí­
neo, donde circulan cerca de 24 horas antes de llegar a
un lugar de residencia permanente en algún tejido. Una
vez establecidos en un sitio determinado, los monoci­
tos adquieren el nombre de macrófagos o histiocitos
tisulares. Actualmente se desconocen los criterios me­
diante los cuales las células seleccionan su tejido de re­
sidencia. Al igual que otros leucocitos, los monocitos
sanguíneos pueden ser atraídos a un sitio de trauma o
infección a través de un proceso de adherencia endote­
!ial de tres fases, que resulta en esencia idéntico al des­
crito para los neutrófilos y emplea muchas de las
proteínas de adhesión y factores quirniotáctícos que
aplican a éstos últimos (véase la sección anterior). No
obstante, las quimiocinas específicas reconocidas por
monocitos y por neutrófilos sí difieren, ya que estas
células expresan receptores de quirniocinas diferentes;
como consecuencia, la combinación particular de qui­
miocinas producidas en un tejido en distrés determina
si las células de defensa atraídas serán monocitos, neu­
trófilos u otros leucocitos. Parece probable que las qui­

Cuadro 2-9. Células de la línea monocítos-

macrófagos
,g
1il
­c Tejido Designación del tipo celular
e:
"ill Sangre Monocitos
­oe
Médula ósea Monocitos y precursores de 8 Mitocondria
'e rnonocitos (rnonoblastos,
·~
$J promonocitos) Figura 2-11. A: Micrografía electrónica, y B: Diagrama de un
""'
e;
Cualquier tejido sólido Macrófagos residentes monocito humano. En los rnonocitos también están presen­
¡;¡ (histiocitos) y células tes gránulos citoplásmicos (lisosomas), aunque en una canti­
ffi
·a. dendríticas rnieloides dad mucho menor que en los neutrófilos; no obstante, los
~o Piel Células de Langerhans monocitos conservan abundantes aparatos de Go\gi y retícu­
LL Hígado Células de Kupffer lo citoplásmico rugoso necesarios para sintetizar gránulos o
o Pulmón Macrófagos alveolares
l: proteínas secretoras adicionales cuando así se requiere.
~ Hueso Osteoclastos
~ Tejido sinovial Células sinoviales tipo A
'§ Sistema nervioso Microglia rniocinas o factores similares también gobiernen la en­
t: central trada y la distribucíón de los monocitos en tejidos nor­
~ Cavidad pleural Macrótagos pleurales
males, sin daño. Los monocitos que colonizan algunos
iii Cavidad peritonea! Macrófagos peritoneales
~ Exudado inflamatorio Macrófagos de exudados tejidos (p. ej., hígado o cerebro) posteriormente sufren
crónico modificaciones de su morfología o función, quizá como
~ Granulomas Células epiteloides, células respuesta a la presencia de ciertos factores en el rnicro­
@
gigantes muftinucfeadas ambiente local.
42 • Inmunología básica y clínica
Un macrófago tisular sobrevive 2 a 4 meses aproxi­
madamente; durante este periodo algunos macrófagos
permanecen inmóviles, en tanto que otros se encuen­
tran en un movimiento amiboideo constante. En cua­
lesquiera de ambos casos, los macrófagos se encuentran
"tomando muestras" continuamente del medio que los
rodea por medio de pinocitosis (figura 2­6), a través
de la participación de una gama muy extensa de recep­
tores localizados en su superficie (cuadro 2­1 O); siem­
pre que se enfrentan a ciertos mediadores inflamatorios
u otras señales de distrés tisular, los macrófagos se so­
meten a un proceso conocido como activación de
macrófagos, con el que rápidamente elevan su índice
metabólico, motilidad y actividad fagocitarla. Los ma­
crófagos activados son un poco más grandes que su
contraparte inactiva, debido principalmente a un incre­
mento del volumen de su citoplasma, y además son
mucho más eficaces para asesinar bacterias y otros pa­
tógenos. Muchas proteínas nuevas se sintetizan duran­
te la activación, incluyendo la enzima sintetasa de óxido
nítrico, cuyo producto (NO) desempeña una acción
fundamental en la función bactericida de los macrófa­
gos. Son muy variados los estímulos que pueden acti­
var a los macrófagos: el contacto directo de su superficie
Cuadro 2...10. Llgal'ldosunldo•por medio de
receptores de superficie tn macrófagos
Opaonlnae
Componentes del complemento (productos de C3 y C4)
lnmunoglobulinas (especialmente lgG; a través de
receptores Fe)
Carbohidratos y proteínas de unión a carbc;>hidratos
( oligosacáridos ·que contienen N­acetilglt.icósamina,
manosa, fucosa;o.galactosa)
Factores qulmlotáctlcos
Oligopéptidos N­formilo
Componentes del complemento (C5a)
Trombina
Fibrina
Factores de crecimiento y cltoclnas
Factores estimulantes de colonias (GM­CSF, M­CSF)
lnterleucinas (IL­1, IL­3, IL­6, IL­10)
lnterferones (IFNa., IFN~. IFNy)
Factores de necrosis tumoral (TNF)
Factor ~ transformador de crecimiento (TGF~)
Hormonas y otros mediadores
Insulina
Histamina
Epinefrlna
Calcitonina
Hormona paratiroidea
Somatomedinas
Misceláneas
Transferrina
Lactoferrina
Lipoprotefnas de baja densidad modificadas
Fibronectina
Fuente: Modificado y reproducido con autorización de Klein J: tm-
munology, Blackwell Scientific, 1990.
(Capítulo 2)
con ciertos microorganismos o partículas inertes, con
el LPS bacteriano o con productos de desecho tisular
del huésped, o con componentes proteínicos de los sis­
temas del complemento o de la coagulación, pueden,
cada uno por su parte, desencadenar la activación. Otro
activador potente es el DNA bacteriano, que se caracte­
riza por su alto contenido de dinucleótidos de fosfato de
citocina­guanosina (CpG) que carecen de la mediación
de citocina observada en el DNA de los vertebrados. Se
piensa que estos dinucleótidos CpG no metilados son
reconocidos por receptores intracelulares específicos
posiblemente después de que una bacteria fue fagocita­
da y digerida. La activación puede también ser induci­
da por ciertas citocinas (principalmente por una
conocida como interferón y, o IFNy) que pueden ser
secretadas por linfocitos cercanos (capítulo 10).
Los macrófagos activados son fagocitos ávidos que
fagocitan cualquier partícula extraña o detrito celular
que encuentran; se movilizan un poco menos rápido
que los neutrófilos, pero poseen la ventaja de tener una
vida mucho más larga. Los macrófagos también son
más grandes y, por ende, pueden fagocitar blancos de
mucho mayor tamaño, incluyendo células huésped da­
ñadas, seniles o completamente apoptótsicas. Al igual
que los neutrófilos, los macrófagos reconocen algunas
partículas blanco directamente por medio de ciertas pro­
piedades de su superficie; algunos receptores de la su­
perficie de los macrófagos tienen una gran especificidad
hacia sus blancos, semejando aquella de las proteínas
humorales de la inmunidad innata (cuadro 2­1). Por
ejemplo, los macrófagos expresan un receptor de
manosa específico, un receptor de LPS llamado CD14
de membrana que es una versión unida a la membra­
na de la proteína CD14 soluble, así como una familia
de receptores de especificidad muy amplia, llamados
receptores basurero, los cuales reconocen ligandos
muy diversas, por lo general con carga negativa, como
la fosfatidilserina localizada en la superficie de células
huésped apoptóticas y ciertos carbohidratos o lípidos
en la pared celular de bacterias y levaduras.
Los receptores que pertenecen a la familia de re­
ceptores tipo Toll (TLR), recientemente descubierta,
poseen una relevancia particular en la activación de
macrófagos. En los humanos, al menos se conocen 10
TLR diferentes, entre los cuales se encuentra TLR­4,
el cual se expresa de manera selectiva en macrófagos
y otras células inmunes, y sirve como un compañero
de transducción de señales de CD14. Aunque las for­
mas soluble y de membrana de CD14 poseen la capa­
cidad, cada una por su parte, para unirse a LPS, ninguna
de ellas es capaz de enviar señales directamente a las
células alertándolas de que la unión ya se llevó a cabo.
En cambio, estos complejos LPS/CD14 deben prime­
ro unirse con una porción extracelular de TLR­4, cuyo
dominio citoplásmico posteriormente transmite seña­
les que activarán al macrófago (figura 2­12). La im­
 Inmunidad innata • 43

LBP~

TLR
mCD14

Macrófago Macrófago

Figura 2-12. Función de un receptor tipo Toll (TLR) en la señalización celular por medio del lipopolisacárido (LPS). Las
proteínas humorales CD14 soluble (sCD14) y proteína de unión a LPS (LBP) tienen la capacidad para unirse a LPS, mas no
se unen necesariamente a la célula. La molécula CD14 (mCD14) de membrana se adhiere a la superficie celular mediante un
glucolípido ancla, pero no puede transmitir ninguna señal. El TLR se puede unir a LPS directamente, ya sea como un
complejo único con sCD14 o mCD14, o bien, como un complejo con LPS y sCD14 (como se muestra en la figura), y de esta
forma TLR sí puede transmitir señales a la célula a través de la vía NFKB.

portancia de esta señalización se evidencia mediante
el dato de que aquellos ratones que congénitamente
carecen de TLR­4 muestran una mayor susceptibili­
dad a padecer infecciones fatales causadas por orga­
nismos gramnegativos. Otros TLR se expresan en un
espectro muy amplio de tipos celulares, y se pueden
unir directamente a LPS, Iipoproteínas micobacteria­
nas y otras moléculas extrañas ricas en lípidos. Los
TLR, cuyo nombre deriva de una proteína relacionada
(llamada Toll) que funciona de manera similar en el
sistema inmune innato de las moscas de la fruta, evo­
lutivamente son muy antiguos; quizá estos receptores
desempeñan una función fundamental facilitando en
todas las células el reconocimiento de patógenos mi­
crobianos e iniciando respuestas protectoras.
Los macrófagos también poseen receptores para
componentes del complemento, inmunoglobulinas y
otras opsoninas; una cubierta o capa formada por tales
opsoninas en los macrófagos es esencial para la fago­
citosis de muchos tipos de partículas. El engullimien­
to se lleva a cabo a través del proceso de "zipper"
descrito antes (figura 2~6) y consiste en capturar y
encerrar la partícula blanco dentro de un fagosoma;
posteriormente, los lisosornas citoplásmicos se fusio­
nan con el fagosoma, descargando su contenido en la
luz de este último. Es muy interesante la observación
de que los eventos que tienen lugar durante y después
de la fagocitosis dependen en parte de los receptores
·~o participantes; por ejemplo, las partículas opsonizadas
por inmunoglobulinas se engullen a través de pseudó­
~ podos, en tanto que las partículas opsonizadas por el
@
complemento se internalizan, hundiéndose dentro de
la superficie del macrófago. Más aún, la fagocitosis
donde participan receptores tipo Toll o receptores Fe
promueve la destrucción oxidati va del agente extraño,
a diferencia de la fagocitosis mediada por el comple­
mento, en la cual no existe tal proceso oxidativo.
En comparación con la acción de los neutrófilos,
la fagocitosis llevada a cabo por macrófagos tiende a
ser un proceso más lento y menos dramático: La ex­
plosión respiratoria que se suscita después del engu­
llimiento es menos intensa, y la materia engullida
tiende a ser degradada gradualmente y de manera
inexorable con el paso del tiempo. Esto se debe en
parte al número limitado de lisosomas disponible en
el macrófago en un momento dado; no obstante, a di­
ferencia de los neutrófilos, los rnacrófagos conservan
todos los organelos necesarios para sintetizar proteí­
nas secretoras y de esta manera tienen la capacidad
para producir lisosornas nuevos de acuerdo con sus
necesidades. Finalmente, las partículas extrañas gene­
ralmente se aniquilan por completo; por ejemplo, los
eritrocitos que se filtran y fugan de un vaso sanguíneo
lesionado con el fin de formar un parche, así corno
cualquier célula huésped que muere mediante apopto­
sis (capítulo 1 ), muy pronto son fagocítados por ma­
crófagos tisulares y degradados hasta sus moléculas
constituyentes más simples. La mayoría de las bacte­
rias fagocitadas sufre un destino similar, aunque algu­
nas, como las micobacterias, pueden sobrevivir e
incluso replicarse dentro de estas células de la defen­
sa. Otros materiales pueden resistir la degradación, pero
permanecen secuestrados dentro del macrófago duran­
te periodos indefinidos y así se evita su contacto con
44 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 2)

el tejido circundante; por ejemplo, las partículas de

Cuadro 2­11. Productos de secreción
carbón inhaladas con mucha frecuencia persisten du­
de macrófagos
rante años dentro de los macrófagos residentes en los
pulmones de individuos fumadores. Enzimas
Lisozima
Los macrófagos activados no sólo funcionan como Hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosida­
fagocitos, sino también secretan de manera específica sas, fosfatasas, lipasas, etc.)
una variedad enorme de sustancias biológicamente ac­ El as tasa
tivas dentro de los tejidos circundantes. Se han identi­ Colagenasa
Activador de plasminógeno
ficado hasta el momento más de 100 productos de
Enzima convertidora de angiotensina
secreción de los macrófagos; en el cuadro 2­:­­11 apa­
Mediadores
rece una lista incompleta de ellos. Algunos de estos lnterferones(IFNa, IFNJ3)
productos se pueden secretar de manera individual en Factores estimulantes de colonias (GM­CSF, M­CSF,
respuesta a estímulos específicos, mientras que otros G­CSFyot~)
se liberan en forma combinada como parte de una res­ lnterfucinas (IL~1, IL­6, IL­8, IL­10, IL­12)
Qulmloclnas ·
puesta más generalizada. Ciertos productos, como la Factor de necrosis tüinoral a (TNFcx.)
lisozima, los componentes del complemento y el pe­ Factor de crecimiento derfvadO de plaquetas
róxido de hidrógeno, poseen actividad antimicrobia­ Factor activador de plaquetas (PAF)
na; otros, como las elastasas y las colagenasas, actúan Factor J3 transformador de crecimiento (TGFJ3)
Factores de angiogénesis
produciendo licuefacción y remodelación de la matriz
Óxido nítrico (NO)
extracelular. Este proceso facilita la migración celular Metabolitos ·del ácido araquldónico (prostaglandinas,
y contribuye a limpiar la zona para el proceso de rege­ leucotrienos)
neración y curación. Los macrófagos también secre­ COmponentes del complemento
tan numerosas citocinas que influyen sobre el C1 aC9
crecimiento y las actividades de otros tipos celulares Properdina
Factores B, D, 1 y H
(capítulo 10), como los factores estimulantes de colo­
Factores de la coagulación
nias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulo­ Factores V, VII; IX y X
citos­macrófagos [GM­CSF], el cual prolonga la Ptotromblna
sobrevivencia de los neutrófilos en los tejidos al supri­ Tromboplastina
mir su apoptosis), IL­6 (induce la respuesta de fase Especlea oxígeno­reactlvu
aguda), los factores de crecimiento de fibroblastos, Peróxido de hidrógeno
Anión superóxido
prostaglandinas y quimiocinas que atraen linfocitos y
Óxido nítrico (NO)
otros leucocitos vecinos. Un hecho interesante es que Oxígeno solo
el NO secretado por los macrófagos activados no sólo Radicales hidroxilo
ejerce una actividad animicrobiana de amplio espec­ Misceláneos
tro, sino también actúa como mensajero para regular GJutatión .
las funciones de otras células vecinas; por ejemplo, . N~i~Ótidos (adenosina, timidin¡¡, guanq~ina, etc.)
NO desencadena la liberación de histamina y otros me­ AbrBVia1uras: GM­OSF=tactoréStimutantede OOIOniaBde granutoci­
diadores vasoactivos por parte de las células cebadas tos­macrófagos; M­CSF =factor estimulante~.colonias de mono­
citos; G­CSF =factor estimulante de colonias de granulocitos.
y plaquetas, de modo que promueve la respuesta vas­
cular de la inflamación.
Se cree que la mayoría de los macrófagos expe­
rimenta la diferenciación terminal, aun cuando sólo cido como inflamación crónica o hipersensibilidad
algunos parecen capaces de replicarse, aunque de ma­ tipo tardía (capítulo 14).
nera limitada, dentro de los tejidos. Algunos de los Con el paso del tiempo, cifras cada vez mayores
factores secretados por los macrófagos activados de macrófagos pueden congregarse alrededor de par­
atraen a otros macrófagos y monocitos sanguíneos tículas blanco de gran tamaño, numerosas, o resisten­
cercanos, aunque su desplazamiento relativamente tes a la digestión. Tales agregados de macrófagos se
lento y la cantidad tan pequeña de estas células que denominan granulomas (figura 2­13) y generalmen­
acude limitan la velocidad de su respuesta. En lama­ te contienen subpoblaciones de linfocitos, fibroblas­
yoría de los casos, se suscita un incremento mínimo tos y otros tipos celulares. Los macrófagos presentes
o nulo de la producción medular o de la concentra­ en estas lesiones suelen llamarse células epitelioides,
ción sanguínea de estas células. Por lo general, de­ puesto que tienden a interdigitarse o intercalarse muy
ben transcurrir 7 a 1 O días antes de la llegada de un estrechamente, mezclándose con los complejos plie­
número significativo de macrófagos al sitio del daño. gues de la superficie y con las microvellsoidades, para
Su presencia (casi siempre acompañada de linfoci­ formar una capa continua de células que semeja ser
tos) define un patrón de respuesta del huésped cono­ un epitelio. Esta interdigitación sirve para mantener

atrapado el material dentro del granuloma. Los mono­
citos que arriban en último lugar y penetran en la le­
sión pueden también fusionarse y originar células
gigantes multinucleadas, las cuales son capaces de
engullir partículas blanco mucho más grandes, como
astillas, parásitos multicelulares o material de sutura
quirúrgico.
Observados en aislamiento, los macrófagos son
las células efectoras de la inmunidad innata de mayor
relevancia, aunque padecen de muchas de las limita­
ciones descritas antes para los neutrófilos. Los macró­
fagos constituyen un grupo muy homogéneo de células
fagocíticas que reconocen un número fijo de blancos
potenciales; se presentan en cantidades menos abun­
dantes, responden más lentamente y son menos efec­
tivos que los neutrófilos para destruir a la mayoría de
las bacterias. No obstante, una faceta adicional de su
biología los coloca entre los componentes más impor­
tantes del sistema inmune: a diferencia de los neutró­
filos, los macrófagos son capaces de controlar las
acciones de los linfocitos ­una población de células
defensivas muy versátiles y abundantes­ y de las cé­
lulas principales de la inmunidad adquirida. Los ma­
crófagos modifican las respuestas de los linfocitos al
menos de dos maneras; primero, los macrófagos acti­
vados secretan citocinas, como TNFa. y IL­ I 2, que
controlan la proliferación, la diferenciación y la fun­
ción efectora de los linfocitos; segundo, Jos macrófa­
gos activados también forman parte de las células
presentadorasde antígenos más importantes células
que procesan y exhiben en su superficie sustancias ex­
trañas de manera que éstas puedan ser reconocidas por
REFERENCIAS
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immunity in the acquired immune response. Science
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Inmunidad innata • 45
Figura 2-13. Un granuloma ­patrón distintivo de la reacción
de los macrófagos contra un cuerpo o material extraño. Esta
microfotografía muestra un granuloma único relativamente
esférico, de 1 a 2 mm de diámetro, localizado en pulmón. El
granuloma se compone casi en su totalidad de macrófagos
epitelioides rodeados por una hilera delgada de fibroblastos
y por tejido pulmonar normal. En un sitio, varios macrófagos
individuales se fusionaron para formar una célula gigante
multinucleada (flecha). Además de macrófagos, los granu­
lomas suelen contener otros tipos de células de defensa
(especialmente linfocitos), fibroblastos y colágena. (Corte­
sía de Martha Warnock).
los linfocitos y éstos respondan a su presencia. A tra­
vés de estos dos tipos de interacciones reguladoras con
los linfocitos, los macrófagos tienen la capacidad para
iniciar y coordinar las respuestas inmunes adquiridas.
Los mecanismos y las consecuencias de estas interac­
ciones se estudiarán con más detalle en Jos capítulos
siguientes.
INFLAMACIÓN
Gallin JI, Snyderrnan R (editors): Inflammation: Basic
Principies and Clinical Correlates, 3rd ed. Lippincott
Williams & Wilkins, 1999.
FAGOCITOSIS Y ENDOCITOSIS
Aderem A, Underhill DM: Mechanisms of phagocytosis
in rnacrophages. Ann Rev Immunol 1999;17:593.
Allen L-A, Aderem A: Molecular definition of distinct
cytoskeletal structures involved in complement­ and Fe
receptor­mediated phagocytosis in macrophages. J Exp
Me<l J 996; J 84:627.
Kornfeld S: The biogenesis of lysosornes. Ann Rev Cell
Biol 1989;5:483.
Platt N et al.: Recognizing death: The phagocytosis of
apoptotic cells. Trends Cell Biol 1998;8:365.
46 • Inmunología básica y clinica
MECANISMOS EFECTORES FAGOCÍTICOS
BabiorBM:NADPHoxidase:Anupdate.Blood199'J;93:1464.
Ganz T: Oxygen­independent microbicidal mechanisms of
phagocytes. Proc Assoc Aro Phys 1999;111:390.
Hampton MB et al.: Inside the néutrophil phagosome:
Oxidants, myeloperoxidase, .and bacteria! killing. Blood
1998;92:3007.
MacMicking J et al.: Nitric oltide ­.nd macrophage func­
tion. Ann Rev lmmunol 1997:15:323,
Weiss SJ: Tissue destruction by neutrophils. N Engl J Med
1989;320:365.
NEUTRÓFILOS YMONOCITO&MACRÓFAGOS
Borregaard N. CoWhuicl JB: Granules of the human neu­
trophjlic polymorphonuclear leukocyte, Blood
1997;89:3503.
Cofter TG et al.: Cell death in the myeloid lineage. Immunol
Rev 1994;142:93.
(Capítulo 2)
Fais Set al.: The biological relevance of polykaryons in the
immune response. lmmunol Today 1997;18:522.
PROTEÍNAS DE ADHESIÓN
E INTI:RACCIONES
LEUCOCITOS-ENDOTELIO
Baggiolini M: Chemokines and leukocyte traffic. Nature
1998;392:565.
Bokoch GM: Chemoattractant signaling and leukocyte ac­
tivation. Blood 1995;86:1649.
Luster ADi Chemokines­Chemotactic cytokines that me­
diate inflammation. N Engl J Med 1998;338:436.
RuoslahtiE: lntegrins. J Clin Invest 1991;87:1.
Springer TA: Traffic signals on endothelium for lymphocyte
recirculation and leukocyte emigration. Ann Rev
Physiol 1995;57:827.
Vestweber D, Blanks JE: . Mechanisms that regulate the
function of the selectins and theír ligands. Physiol Rev
1999;79: 181.
 Linfocitos y tejidos linfoides
Tristram G. Parslow, MD, PhD

El cuerpo humano del adulto sano contiene cerca de

un billón de linfocitos (1012); la mayor parte de estas
células son prácticamente idénticas entre sí cuando se
examinan por medio de técnicas histológicas conven­
cionales. El linfocito clásico es una célula pequeña de
forma redondeada o de bastón; tiene un diámetro de 5
a 12 µm y contiene un núcleo más o menos esférico,
con cromatina nuclear densamente compacta y cito­
plasma tan escaso que apenas es detectable mediante
el microscopio de luz. El citoplasma contiene mito­
condria y ribosomas libres distribuidos irregularmen­
te, pero carece de cualesquier organelos distintivos
(figura 3­1). A pesar de este aspecto uniforme, pue­
den distinguirse varios tipos muy diferentes de linfo­
citos con base en sus propiedades funcionales y las
proteínas específicas que expresan. La diferencia más
importante es la di visión de estas células en dos líneas
principales conocidas como células T (derivadas del
timo) y células B (derivadas de la médula ósea).
Las proporciones relativas de células T y B varían Figura 3­1. Micrografía electrónica de un linfocito humano
en los diferentes tejidos (cuadro 3­1 ); en la sangre peri­ normal. El corte ligeramente tangencial exagera la cantidad
férica representan cerca de 75 y 1 Oo/o de todos los linfo­ de citoplasma: en la mayor parte de los linfocitos en reposo
el núcleo constituye 90°/o del volumen celular. Nótense la
citos, respectivamente. El 15% restante de linfocitos de cromatina nuclear densa y el citoplasma blando, que carece
la sangre periférica pertenece a una línea celular sepa­ de cualesquiera organelos secretores evidentes. (Cortesía
§ rada y un tanto enigmática, conocida como células ase­ de lmok Cha y Noel Weidner.)
al sinas naturales (NK), que difieren de otros linfocitos en

1
múltiples aspectos signíficativos y poseen algunas pro­
piedades excepcionales que se describen más adelante como para las células NK y algunas células dendríti­
(tl en este libro (capítulo 9). El presente capítulo se centra cas. La descendencia de estas supuestas células proge­
·~
de manera exclusiva en las células T y B, las cuales nitoras sigue vías divergentes para madurar en linfocitos

f
LL
están relacionadas con la mayor parte de los diversos
tipos de respuestas inmunitarias.
El linaje de células T y B se origina de un subgru­
ya sea B o T' EI desarrollo del linfocito B humano se
realiza en su totalidad dentro de la médula ósea. Por
otra parte, las células T se desarrollan a partir de pre­

1 po de células progenitora hematopoyéticas en la mé­

dula ósea o en el hígado fetal, que se destinan a una vía

1 Jinfoide* de desarrollo (figura 3­2). Son descendien­ *La palabra "linfocito" se refiere a células en una etapa específi­
ca en el linaje progenitor de células To B. El término "linfoide"
tes de un progenitor asignado de la médula ósea, lla­ se usa para indicar líneas celulares completas (que incluyen cé­
iil mado célula progenitora linfoide, que actúa como lulas en tudas las etapas de desarrollo) o tejidos en los cuales

1il
@
precursor común de las células tanto T como B, así predominan normalmente células de tales líneas.

47
48 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 3)

que se encuentran en los microambientes tanto tími­

Cuadro 3­1. Proporciones de tipos de células
linfoides en tejidos humanos sanos
Porcentaje aproximado de:1
~ CéluluT Célula& ~NK
Sanare oeriférica. 70a80
Médula6aaa 5a10
Timo 99
Ganalios linfáticos 70a80
Bazo 30a40
1 Incluye células en tocias las etapas reconocibles de desarrollo en
cada línea celular.
cursores inmaduros que abandonan la médula ósea y
se desplazan a través de la corriente circulatoria hasta
el timo, donde proliferan y diferencian en linfocitos T
maduros.
El timo y la médula ósea a veces se refieren como
órganos linfoides primarios, debido a que propor­
cionan singulares microambientes esenciales para la
linfopoyesls, es decir, la producción inicial de linfo­
citos a partir de células progenitoras no asignadas.
Juntos, el timo y la médula ósea generan aproxima­
damente 109 linfocitos maduros al día, que son libe­
rados luego a la circulación. La actividad linfopoyética
se controla, en parte, por factores solubles elabora­
dos dentro de estos órganos. Por ejemplo, el creci­
miento de las células progenitoras linfoides tempranas
requiere cuando menos dos citocinas, llamadas ínter­
leucína­7 (IL­ 7) y factor de célula progenitora (SCF),
co como de la médula ósea. Además, el timo produce
varias hormonas que promueven selectivamente eta­
pas posteriores de desarrollo de las células T. La lin­
fopoyesis también depende del contacto directo de
1oa is 10a 15 las células precursoras linfoides con elementos del
80a90 5•10 estroma de médula ósea y timo, con la matriz extra­
<1 < 'f
20a30 <1 celular, y entre sí. En general, los linfocitos se produ­
50a60 1a5 cen y liberan por la médula ósea y el timo a una
velocidad más o menos constante, independientemen­
te de que se necesiten en ese momento a causa de una
respuesta inmunitaria. La linfopoyesis T en el timo
continúa hasta cerca de la pubertad, periodo en que
normalmente el órgano sufre involución; pero la mé­
dula ósea continúa la producción de las células B du­
rante toda la vida.
Los linfocitos maduros que emergen del timo o
de la médula ósea se encuentran en un estado latente
o de "reposo": son mitóticamente inactivos (es decir,
están en la fase G0 del ciclo celular) y, aunque poten­
cialmente son capaces. de realizar división celular y
funciones inmunitarias, aún no se han estimulado para
efectuar alguna de estasacciones, Cuando se disper­
san en la corriente sanguínea, estos linfocitos llama­
dos "inmaduros" o ''vírgenes", migran con eficacia a
varios órganos linfoides secundarios (o periféricos),
como el bazo, ganglios linfáticos y amígdalas. La fun­
ción de los órganos linfoides secundarios consiste en
llevar a su máximo los encuentros entre los linfocitos
y las sustancias extrañas, y es a partir de estos sitios

Médula ósea
1---------------------~---------------------,
1 Células mieloeritroides 1

I@ (!) ~ ~
1 /' 1

SCF Precursores ~~~ un~lro B ~

1 progenitora progenitora linfoide de células B 11 <?rg~nos

1 hematopoyética ? linfoides
L _ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ~ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ _ J secundarios

-~""'-----:t:¡--------~
1
SCF 1
Factores 1
tí micos 1
Precursores Linfocito T 1
1 de célula T virgen 1
1
~-----~---------------1
Figura 3­2. Vista esquemática general del desarrollo del linfocito (linfopoyesis). En este diagrama se omite la mayor parte de
las etapas intermedias. Las características de las células que emigran al timo se desconocen. Se indican algunas de las
moléculas reguladoras necesarias para la proliferación en fases particulares del desarrollo. Abreviaturas: SCF = factor de
célula progenitora; IL = interleucina.

donde se inicia la mayor parte de las respuestas in­
munitarias.
La mayor parte de los linfocitos vírgenes inhe­
rentes tiene un periodo de vida corto, pues dichas cé­
lulas están programadas para morir en el transcurso
de unos cuantos días después de abandonar la médula
ósea o el timo. No obstante, si tales células reciben
señales que indican la presencia de una sustancia ex­
traña o un patógeno específicos, pueden responder
mediante un fenómeno conocido como activación,
durante el cual pueden realizar varios ciclos sucesi­
vos de división celular a lo largo de un periodo de
varios días (figura 3­3). Algunas de las células des­
cendientes que se generan regresan luego al estado
de reposo para convertirse en linfocitos de memoria,
es decir, células semejantes a los linfocitos vírgenes
T o B, de los cuales derivan, pero que pueden sobre­
vivir durante muchos años.: Estos linfocitos de me­
moria representan una proporción grande de células
en el sistema inmunitario de un adulto y, como suce­
de con los linfocitos vírgenes, siempre están listos para
desarrollar ciclos adicionales de activación y división
celular. Por tanto, una consecuencia de la activación
de un linfocito virgen es que parte de sus descendien­
tes se vuelve constituyente del sistema inmunitario
del huésped durante un periodo prolongado. Los otros
s Membraoa ~
iB
j Regiones
·i'"
!
u..
1 Figura 3­4. Tipos de inmunoglobulinas: rodeada por mem­
J
ill
Figura 3­3. La activación del linfocito conduce tanto a divi­
sión como a diferenciación celular. En cada división celular
1 las células pueden dejar de dividirse y diferenciarse en célu­
las de memoria (M) o células efectoras (E). En este ejemplo,
un linfocito activado único da origen a cuatro células efecto­
ras y tres de memoria después de cuatro ciclos de división.
Linfocitos y tejidos linfoides» 49
descendientes de un linfocito virgen activado se dife­
rencian en células efectoras, que sobreviven sólo du­
rante unos cuantos días, pero en dicho lapso realizan
actividades defensoras específicas contra el invasor
extraño.
Por tanto, la proliferación de Jos linfocitos puede
realizarse en dos contextos muy distintos. El primero
(linfopoyesis) se limita al timo y a la médula ósea, y
origina la producción de novo de linfocitos vírgenes
en reposo, de vida corta, que luego se liberan a la pe­
riferia. Esto ocurre de manera autónoma a una veloci­
dad dictada por la propia médula ósea y el timo. El
segundo tipo de replicación se efectúa en tejidos peri­
féricos y sólo cuando los linfocitos se activan como
parte de una respuesta inmunitaria. Esta proliferación
dependiente del estímulo da origen a células de me­
moria de vida prolongada y también a células efecto­
ras de vida corta que realizan activamente funciones
inmunitarias específicas. La naturaleza de estas últi­
mas funciones depende de la línea celular del linfoci­
to del cual se originan las células efectoras.
CÉLULASB
La característica celular definitiva para la línea celular
B es su capacidad para sintetizar proteínas llamadas
inmunoglobulinas (figura 3­4). Ninguna otra célula
expresa estas proteínas. Las inmunoglobulinas son una
familia de proteínas muy diversa, cada inmunoglobu­
~ ~ ~m
Sitios de fijación del antígeno
!asmática~
trasrtlemb!'ana
lnmunoglobulina
rodeada por membrana
(receptor de antígeno de célula B)
lnmunoglobulina
secretada
(anticuerpo)
brana y secretada. este diagrama muestra algunos de mu­
chos tipos de inmunoglobulinas, cada uno de los cuales está
constituido por parejas de polipéptidos de cadena ligera (L) y
de cadena pesada (H). Las terminacionesamino de las cade­
nas L y H están yuxtapuestas y forman así el sitio de enlace
para un antígeno. Una región hidrófoba (sombreada) del car­
boxilo terminal de las cadenas pesadas fija a la proteína de la
membrana en la superficie celular. Cuando dicha región está
ausente, la inmunoglobulina es secretada a partir de la célula.
50 • Inmunología básica y clínica
lina está constituida por dos tipos de polipéptidos rela­
cionados llamados cadenas pesadas y cadenas lige-
ras. Cada inmunoglobulina se fija específicamente y
con gran afinidad a su pequeño ligando molecular par­
ticular, que puede ser cualquiera de un gran número de
determinantes químicos que se encuentran en proteí­
nas, carbohidratos, lípidos u otras macromoléculas. Los
determinantes moleculares que fijan inmunoglobulinas
se denominan de manera colectiva antígenos, término
importante que se considera con mayor detalle en el
capítulo 5.
Las células B maduras pueden expresar inmunog­
lobulinas de dos modos distintos, cada uno de los cuales
sirve para realizar funciones particulares (figura 3­5).
En los linfocitos Ben reposo (vírgenes o de memoria)
las inmunoglobulinas se expresan sólo en la superficie
celular, donde actúan como receptores unidos a la mem­
brana para antígenos específicos. Cada linfocito en re­
poso puede expresar decenas de millares de
inmunoglobulinas de membrana en su superficie. En
contraste, las células efectoras de línea celular B (llama­
das células plasmáticas) están especializadas de modo
único para secretar cantidades grandes de inmunoglo­
bulinas en su medio circundante. Las inmunogíobuli­
nas secretadas conservan su característica de reconocer
y fijar a sus ligandos específicos y a menudo se conocen
como anticuerpos; éstos circulan normalmente a una
concentración sérica de 7 a 26 g/L en un adulto, y de'
manera que representan cerca de 25% de la proteína
total del suero. El enlace de un anticuerpo a su antígeno
blanco puede originar diversos efectos benéficos para el
huésped. Por ejemplo, es posible que la fijación del an­
ticuerpo secuestre e inactive una proteína tóxica en la
sangre, o bien bloquee receptores en una partícula viral
que, por otra parte, permitirían al virus adherirse a las
células del huésped. Muchas inmunoglobulinas secre­
tadas también son opsoninas potentes, puesto que pro­
mueven la fagocitosis de bacterias u otros blancos a los
cuales se unen. Las propiedades de las inmunoglobuli­
Linfocito B
©S-< ~
de memoria
~Célula
~ plasmática
Figura 3-5. Los descendientes de un linfocito B activado
pueden diferenciarse ya sea en linfocitos B de memoria o
en células plasmáticas secretoras de anticuerpo.
(Capítulo 3)
nas se exponen con mayor detalle en el capítulo 7. Baste
decir aquí que estas proteínas fijadoras no sólo actúan
como receptores de superficie para sustancias extrañas,
sino que también pueden liberarse para buscar y unirse
a sus blancos a una distancia considerable de la célula.
Cuando se divide un linfocito B activado, parte de
sus descendientes se vuelven células B de memoria,
mientras que el resto se diferencia en células plasmáti­
cas. Las células plasmáticas tienen forma oval u ovoi­
de; contienen citoplasma abundante y un núcleo redondo
situado excéntricamente (figura 3­6). Con frecuencia
en las células plasmáticas se distribuyen masas de cro­
matina de tinción oscura alrededor de la superficie inte­
rior de la membrana nuclear, lo que brinda al núcleo un
aspecto característico de "rueda de carreta" o "carátula
de reloj" al observarlo mediante microscopio de luz.
Los organelos secretores de proteína se aprecian con
claridad, e incluyen un gran complejo de Golgi paranu­
clear y un abundante retículo endoplásmico rugoso. En
condiciones normales las inmunoglobulinas no están
presentes en la superficie de la célula plasmática, pero
se producen en grandes cantidades en el citoplasma y
luego se secretan al espacio extracelular. Las células
plasmáticas tienen un periodo de vida relativamente
breve (de días a unas cuantas semanas) y al final se en­
cuentran diferenciadas. A menos que se produzcan con­
tinuamente nuevas células plasmáticas, las que existen
pronto mueren y no se secretan más inmunoglobulinas.
Por tanto, la activación de células B origina clásicamente
una onda transitoria de proliferación, seguida por una
descarga de secreción de anticuerpos que aumenta, y
luego disminuye, durante el transcurso de varios días o
unas cuantas semanas.
La función principal de las células de tipo B con­
siste en secretar anticuerpos en la sangre y en otros
líquidos corporales, y de este modo impedir la prolife­
ración de invasores extraños. Tales células constituyen
el principal tipo celular que participa en la inmunidad
humoral, es decir, en efectos de protección mediados a
través de líquidos tisulares. Las células B también des­
empeñan dos funciones adicionales en el sistema inmu­
nitario. En primer lugar, pueden funcionar como
células presentadoras de antígeno al transformar y
mostrar las sustancias extrañas, de manera que los linfo­
citos T puedan reconocerlas. En segundo lugar, las célu­
las B activadas pueden secretar ciertas linfocinas, así
como otros factores que influyen en el crecimiento y las
actividades de otras células inmunológicamente impor­
tantes. Estas últimas dos funciones se exponen con ma­
yor detalle en capítulos posteriores.
CÉLULAST
Los linfocitos T no expresan inmunoglobulinas, pero,
en vez de esto, detectan la presencia de sustancias ex­
 Linfocitos y tejidos linfoides» 51

Aparato
de Golgi

Retículo
endoplásmico
rugoso

is Figura 3­6. A: Micrografía electrónica y B: esquema de una células plasmática, la célula efectora de la línea celular linfoide
B. El retículo endoplásmico rugoso y el complejo de Golgi abundantes en el citoplasma permiten que estas células sinteticen
grandes cantidades de inmunoglobulinas, de manera que luego son secretadas por la célula. (Cortesía de DF Bainton.)
8l

1
·~"'
trañas por medio de proteínas de superficie llamadas
receptores de célula T. Estos receptores constituyen
tancias. En vez de esto, ejercen sus efectos protectores
por medio de contacto directo con un blanco o al influir
·a un tipo heterogéneo de proteínas de membrana que, en en la actividad de otras células inmunitarias. Junto con
~ la mayor parte de las células T, están constituidas por los macrófagos, las células T son el principal tipo celu­
u. un par de polipéptidos transmembrana conocidos como lar participante en una categoría de respuestas inmuni­

11 cadenas a y ~· Los receptores de célula T están relacio­

nados de cerca con inmunoglobulinas en la evolución;
comparten con ellas varias propiedades estructurales y
I funcionales (capítulos 7 y 9), incluso la capacidad para
¡¡¡ detectar pequeños ligandos moleculares específicos lla­
tarias llamada inmunidad mediada por células.
A diferencia de las células B, las células T pue­
den detectar sustancias extrañas sólo en contextos es­
pecíficos. En particular, los linfocitos T reconocerán
una proteína extraña sólo si ésta primero se divide en

lill
mados antígenos. Sin embargo, a diferencia de las in­
munoglobulinas, las proteínas del receptor de ce1ula T
nunca se secretan y, como resultado, las células T care­
@
cen de la propiedad de atacar sus blancos a grandes dis­
péptidos pequeños, que luego se muestran sobre la su­
perficie de una segunda célula huésped, llamada célu­
la presentadora de antígeno. Prácticamente todos los
tipos de células del huésped pueden presentar antíge­
52 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 3)

nos en determinadas situaciones, pero ciertos tipos ce­

Cuadro 3­2. Algunas moléculas de superficie
lulares están adaptados de manera especial para este Importantes de los linfocitos T
propósito y tienen importancia particular para contro­
lar la actividad de la célula T. Este grupo especializado, Función principal
Marcador o Importancia
a veces denominado células "profesionales" presenta­
Receotor de célula T Fiiación de antíaenos
doras de antígenos, incluye macrófagos, linfocitos B y Complejo CD3 Transducción de la señal del
una familia de células derivadas de la médula ósea co­ receptor de célula T; marca­
nocidas como células dendríticas. Dichas células se dor especifico de línea ce­
localizan en casi todos los tejidos y poseen una forma lular
CD2, CDS, CD7 Marcadores específicos de lí­
estrellada distintiva debido a las muchas proyecciones
nea celular
citoplásmicas arácniformes, llamadas dendritas, que C04 Marcador específico de
se extienden desde sus superficies hacia el exterior. subgrupos (principalmente
Éstas y otras propiedades de las células dendríticas las de células cooperadoras);
hacen imprescindibles e ideales para la presentación interacción con proteínas
MHC de clase 11.
de antígenos y activación de células T; de hecho, las
células dendríticas parecen ser el único tipo celular
cos Marcador especifico de
subgrupo (principalmente
capaz de activar de manera eficiente a las células T en células citotóxicas); inte­
inmaduras. Como resultado, las células dendríticas son racción con proteínas MHC
de clase 1
probablemente la clase más importante de células pre­ CD28 Marcadores específicos de
sentadoras de antígenos en el organismo, Nos referire­ activación; recibe coestimu­
mos de nuevo a estas células más adelante en este capítulo laclón'de las APCs media­
y se las estudiará con detalle en los capítulos 4 y 6. daoor87
Ligando CD40 (CD40L) Marcador especifico de acti­
La presentación del antígeno depende, en parte, vación; permite la ayuda
de proteínas específicas llamadas proteínas del com­ mediada por contacto a las
plejo principal de histocompatibilidad (MHC, del células B
inglés major histocompatibility complex), en la super­ Receptor de ll­2 Otros receptores específicos
ficie de las células de presentación. Los péptidos extra­ PrQtefnas MHC de clase 11 de activación
Reinptoc de franstsrrína
ños se unen de manera no covalente a las proteínas del CD25·0029 C054 CD69
MHC para mostrarse, y esta combinación de péptido y Receptor de ll­1 Otros receptores de citocina
proteína del MHC es lo que permite que el receptor de Receptor de IL­6
la célula T pueda reconocer al péptido extraño. Así, los ReceÍ>tor de TNFa
Receptores Fe Fijadores de inmunoglobulina
linfocitos T deben tocar directamente la superficie de
otra célula para detectar los antígenos y para originar LFA­1,.ICAM­1 Molécula de adherencia de
la mayoría de sus efectos inmunitarios. célula a célula
Los linfocitos T, funcionales y maduros, expresan Abreviawras: APCs =célula presentadora de antfgeno; IL = interleu­
varias proteínas de superficie características, además de clna; TNF =factor de necrosis tumoral; LFA = antfgeno leucocitario
funclonill; ICAM = molécula de adhesión Intercelular.
los receptores de célula T (cuadro 3­2). Por ejemplo,
los receptores de superficie de la célula T siempre se
expresan junto con otros cinco polipéptidos de superfi­
cie transmembrana que se conocen en conjunto como cie de todas las células de línea celular T, y casi nunca
complejo CD3. Estas proteínas CD3 se relacionan físi­ se encuentra en otros tipos celulares. Por tanto, CD2
camente con los receptores de célula T por medio de sirve como un marcador general muy útil para el reco­
enlaces no covalentes; actúan mediante la transducción nocimiento de todas las células en dicho linaje.
de señales de los receptores al interior del citoplasma y Casi todos los linfocitos maduros que se encuen­
deben estar presentes para que los receptores sean trans­ tran en la sangre periférica y en órganos linfoides se­
portados al interior de la superficie celular. Puesto que cundarios son CD2+CD3+, es decir, cada uno expresa
las proteínas CD3 se expresan casi de manera exclusiva CD2 y CD3 en su superficie. No obstante, la clase de
en las células de línea T, y ya que son más fáciles de linfocitos T CD2+CD3+, como un todo, está consti­
detectar y mucho menos dispersas estructuralmente que tuida realmente de subpoblaciones diferentes que tie­
los propios receptores, es frecuente que su presencia se nen funciones inmunitarias muy diversas y expresan
use para identificar linfocitos Ten tejidos extratímicos. sus propios marcadores de superficie distintivos. Es­
Sin embargo, la expresión de superficie del complejo tas subpoblaciones se conocen con frecuencia como
receptor CD3 se origina relativamente tarde en la onto­ subpoblaciones de células T (cuadro 3­3). Los dos
genia de la célula T. Otra proteína, llamada CD2, apa­ subgrupos de células T más importantes pueden dis­
rece en una etapa más temprana del desarrollo de la tinguirse por dos proteínas de superficie adicionales
célula Ten el timo, continúa mostrándose en la superfi­ conocidas como CD4 y CDS. Los linfocitos T madu­

Cuadro 3­3. Subgn.ipos principales
de células T que se encuentran
en sangre y tejidos periféricos
PrOpol'clón de
llnfocltOsT Tipo de
Fenotipo de Función tdillesen receptor
superficie predominante sangre decélulaT
coa­cos­ Cooperadora 70% al~
C04­COa• Citotóxica 25% al~, con po­
cafreeuen­
cia yo
coa­coe­ Citotó)lica .4% y/8
C04•Coa· ? 1% al~
ros y funcionales casí síempre expresan sólo una de
estas dos proteínas, y esto se correlaciona con díferen­
cias ímportantes en la función celular (figura 3­ 7). La
mayor parte de los linfocítos T que expresan proteína
CDS de superficie tíenen actividad citotóxica, es de­
cir, la propíedad de matar células que tengan molécu­
las extrañas en sus superficies. Los línfocitos T
citotóxicos (células Te o CTL, del inglés cytotoxic T
lymphocytes) son de extrema ímportancía en la defen­
sa contra las ínfecciones vírales; por ejemplo, las cé­
lulas del huésped infectadas por un vírus frecuentemente
se pueden ídentificar por la presencia de péptídos vira­
les en sus superficies y es esencial la muerte de estas
células para erradicar la enfermedad. En contraste, los
línfocitos T que expresan proteína CD4 casi nunca son
citotóxicos, sino más bien funcionan como células T
cooperadoras (células TH, del inglés Thelper) pro­
motoras de la prolíferación, maduración y función in­
munitaria de otros tipos celulares. Por ejemplo, las
linfocinas específicas secretadas por células T coopera­
doras son muy importantes para controlar las activi­
dades de las células B y de las células T citotóxicas.
En conjunto, aproximadamente 70% de las célu­
las Ten sangre humana o en tejidos linfoides secunda­
s rios es CD4+CDS­ (o simplemente células CD4 ),
8l
1
mientras que 25% es CD4­­CDS+ (o sólo células CDS).
Las células con cualquiera de estos fenotipos con fre­
111
cuencia se conocen como linfocitos simples positivos
·~ y son las células que más a menudo participan en las
·i respuestas inmunitarias. Cerca de 4% de las células T
~ fuera del timo son CD4­­CDS­, linfocitos dobles ne­
gativos; casi todos éstos expresan un tipo alterno de
1
u,
receptor de célula T, constituído por polipéptidos lla­
mados y y() (capítulo 9). El uno por ciento restante de
células T extratímicas son células dobles positivas
J
¡¡¡
CD4+CDS+, cuya función se desconoce.
La correlación de CD4 o CDS con la función de
1 TH y TC, respectivamente, es fuerte pero no absoluta:
i unas cuantas células CDS tienen actividad cooperado­
111
@
ra, y algunas células CD4 son citotóxicas. En realidad,
la expresión de CD4 o CDS se correlaciona más de cer­
Linfocitos y tejidos linfoides • 53
ca con el tipo de proteína MHC que una célula T puede
reconocer, como se describe en los capítulos 4 y 6. Es­
tas dos no son las únicas maneras funcionalmente im­
portantes en las cuales las células pueden díferír entre
sí. Dentro de la población de la célula TH, por ejemplo,
pueden dístinguírse subgrupos adicionales de células
que secretan un grupo característico de citocinas cuan­
do se activan, y así promueven tipos particulares de re­
acciones defensoras. En el capítulo 9 se expone esta
heterogeneidad entre las células TH.
'Los linfocitos T vírgenes y de memoria permane­
cen de ordinario en estado de reposo, y en dicho estado
no exhiben una actividad cooperadora o citotóxica sig­
nificativa. No obstante, cuando se activan estas células
pueden realízar varios ciclos de dívisión mitótica para
producír múltiples células hijas. Algunas de tales célu­
las hijas regresan dírectamente al estado de reposo como
células de memoria, pero otras se convierten en células
efectoras que expresan de modo evidente actividad
cooperadora o citotóxica. Las células hijas son seme­
jantes a sus células progenitoras: las células activadas
CD4+ sólo pueden originar células hijas CD4+, y las
células CD8+ activadas producen únicamente deseen­
díentes CDS+. Las células efectoras de la línea T tienen
una cantidad un poco mayor de citoplasma y cromatina
más laxa que sus contrapartes en reposo, pero no es
Célula progenitora
C04+ Célula efectora
C04+
(generalmente
TH)
Célula de memoria
C04+
Célula progenitora
coa+ Célula efectora
coa+
(generalmente
Te)
< ·'·•V: coa+
~ ~~·
.·•• . •·. ·.· ·•.•· .·•··•.· • ·.• ·• •· · .· .•·.· •.· •. .• .· Célula de memoria
: < ',:'.{f:})':.
·
Figura 3­7. Los descendientes de linfocitos T activados re­
tienen el fenotipo de superficie (CD4• o coa•) de sus proge­
nitores.
54 • Inmunología básica y clínica
posible distinguirlas de éstas de manera confiable me­
diante el microscopio de luz. No obstante, las células
efectoras muestran varios tipos de proteínas de superfi­
cie (como CD25, CD28, CD29, CD40L receptores de
transferrina y un grupo de proteínaMHC conocido como
proteínas MHC clase 11) que no se encuentran en las
células en reposo y también pueden expresar mayores
cantidades de algunos marcadores constitutivos de la
célula T (p. ej., CD2). Cuando se suprimen los estímu­
los activadores, la actividad citotóxica o cooperadora
disminuye gradualmente, durante un periodo de varios
días, a medida que las células efectoras mueren o regre­
san al estado de reposo.
PANORAMA GENERAL
DE LA ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO
El término activación del linfocito denota una serie
ordenada de eventos mediante los cuales se estimula a
un linfocito en reposo para que se divida y produzca
descendientes, algunos de los cuales. se convierten en
células efectoras (figura 3­8). Por tanto, la respuesta
completa incluye tanto la inducción de la proliferación
celular (mitogénesis) como la expresión de funciones
inmunitarias. Los linfocitos se activan cuando ligandos
específicos se enlazan a receptores en su superficie. Los
ligandos requeridos son distintos para las células T y B
(véase después), pero la respuesta en sí es similar en
muchos aspectos para todos los tipos de linfocitos.
El evento conocido que se verifica más temprana­
mente cuando una célula T o B se une a los ligandos
que originan su activación es un aumento notable en la
actividad de las proteínas tirosinas cinasas (PTK) del
Estímulo
l •••••I~
•••••••:Aflujo de ion Ca2+
Activación de PTK
o 10 seg 1 min 1 h
Linfocito
­­@­(!)­
en reposo
Figura 3­8. Principales eventos bioquímicos y morfológicos en la activación del linfocito. Abreviatura: PTK, proteína tirosina
cinasa.
(Capítulo 3)
citoplasma, que son proteínas con la propiedad de ca­
talizar la fosforilación de residuos de tirosina en otras
proteínas. Este incremento ocurre en segundos y refle­
ja la alteración funcional de una diversidad de PTK.
Varios tipos importantes de receptores de superficie de
linfocitos (incluso inmunoglobulinas de membrana y
proteínas de receptor de célula T) están enlazados físi­
camente con proteínas PTK citoplasmáticas específi­
cas, que se vuelven activas cuando el receptor enlaza
su ligando. Como en muchos otros sistemas de recep­
tor (capítulo 1), el agrupamiento de receptores induci­
do por ligando sobre la superficie del linfocito B o T
parece constituir un evento fundamental en el desen­
cadenamiento de la activacion de PTK. A su vez, estas
PTK relacionadas con el receptor pueden activar luego
otros tipos de PTK a través de la fosforilación, de ma­
nera que casi de inmediato se incluye en la respuesta
un número considerable de PTK diferentes. Mediante
la fosforilación de otros tipos de sustratos, como las
proteínas que controlan la organización citosquelética,
la expresión de genes específicos y el ingreso al ciclo
celular, estas PTK de nueva activación parecen ser la
causa, ya sea directa o indirecta, del desencadenamiento
de todos los eventos subsecuentes en la activación del
linfocito. No obstante, en la actualidad las funciones
de la mayoría de las PTK individuales son inciertas.
Un efecto casi inmediato de la cascada de PTK es
la activación de la enzima citosólica fosfolipasa C­yl,
la cual actúa enseguida para hidrolizar a una clase espe­
cífica de fosfolípidos, llamados fosfatidilinosítidos, que
se encuentran en las membranas celulares. Los produc­
tos de esta hidrólisis incluyen dos moléculas orgánicas
pequeñas, diacilglicerol (DAG) y 1,4,5­trifosfato de
inositol (IP 3, del inglés inositol trisphosphate), mismas
­Síntesis de DNA
t Síntesis de ANA
t Síntesis de proteína
6h 12 h
Linfoblasto
Linfoblastos

que actúan como segundos mensajeros para desenca­
denar cambios adicionales en la fisiología celular. El
DAG permanece dentro de la membrana de origen, don­
de se fija y activa alostéricamente a: la proteincinasa e,
familia de enzimas citosólicas que pueden fosforilar a
otras proteínas en los residuos de serina y treonina. El
IP3 se libera al citoplasma, se enlaza a receptores de
membrana específicos y desencadena un aumento rápi­
do, muy manifiesto, en la concentración de iones de
calcio libre intracelular, los cuales fluyen abundante­
mente al interior del citosol a partir de cúmulos de re­
serva en los organelos y alcanzan sus concentraciones
máximas durante el primer minuto después del contac­
to con el estímulo activador. Como sucede con la casca­
da de PTK, se piensa que la activación de la proteincinasa
C y estos flujos rápidos de calcio son críticos en el ini­
cio de los eventos subsecuentes en la activación, aun­
que aún no se conoce la manera en que lo realizan.
Dentro de la primera hora después de la estimula­
ción, se incrementan el metabolismo oxidante y de la
síntesis general de proteína y RNA en el linfocito. La
cromatina comienza a descondensarse a medida que se
transcriben genes previamente inactivos y la célula se
prepara para realizar mitosis. Después de 2 a 4 horas,
ciertas proteínas específicas consideradas reguladoras
de la proliferación celular, como el producto del proto­
oncogen c-Myc, se vuelven detectables en el núcleo.
De modo paralelo a estos procesos bioquímicos, la mor­
fología de la célula cambia en un proceso conocido como
transformación blástica: su diámetro general se in­
crementa 15 a 30 µmal crecer tanto el núcleo como el
citoplasma; la cromatina nuclear se vuelve laxa, para
teñirse con un tono pálido, y la célula adquiere un nu­
cléolo prominente (que refleja una velocidad rápida de
síntesis del RNA). Dentro de un plazo de 8 a 12 horas,
los cambios son suficientemente notables, al grado que
la célula puede reconocerse mediante el microscopio
de luz como un linfoblasto, es decir, un linfocito listo
para iniciar la mitosis. La síntesis del DNA se efectúa
~ cerca de 18 a 24 horas después de la estimulación. La
i
primera división celular se realiza 2 a 4 horas más ade­
lante y, según las situaciones, puede repetirse cinco o
"' más veces en sucesión, a intervalos tan breves como de
·~ seis horas. Las células efectoras producidas como re­
l soltado de cada división maduran completamente en el
~ transcurso de unos cuantos días, y expresan las funcio­
1
u, nes inmunitarias clásicas de su línea celular durante
varios días siguientes.
1
REQUERIMIENTOS PARA
¡¡¡ LA ACTIVACIÓN
1
ill
@
DE LOS LINFOCITOS 8 O T
¿Cuáles son los estímulos que pueden conducir a la
activación de linfocitos in vivo? Indudablemente, los
Linfocitos y tejidos Iinfoides » 55
más importantes son los múltiples antígenos extraños
reconocidos y enlazados por las inmunoglobulinas de
la membrana o las proteínas receptoras de la célula T.
Unos cuantos tipos de antígeno son, en sí, suficientes
para activar a las células B; éstos suelen ser proteínas
sumamente polimerizadas o polisacáridos y tienen la
propiedad de interactuar de manera simultánea con
muchas inmunoglobulinas en la superficie de una cé­
lula única. Estos antígenos multivalentes actúan para
entrelazar a las inmunoglobulinas entre sí, de manera
que al final se reúnen muchas inmunoglobulinas en un
polo de la superficie celular en el punto de contacto
con el antígeno, fenómeno conocido como corona­
miento (figura 3­9A). Esta agregación local densa de
inmunoglobulinas, cada una de las cuales enlaza a un
antígeno, transmite una señal muy eficaz y es suficien­
te para desencadenar la activación de la célula B.
La activación también puede ser inducida en con­
diciones artificiales por el entrelazamiento de otros ti­
pos de moléculas de superficie (cuadro 3­4). Entre las
sustancias usadas con este propósito están ciertas lecti­
nas (llamadas a veces mitógenos) que pueden activar a
las células T o B (o ambas) mediante entrelazamiento
de las glucoproteínas de superficie. Pueden obtenerse
resultados similares con el uso de complejos de anti­
cuerpos multivalentes para entrelazar algunas de las
proteínas de superficie de la célula T (como CD3) que
tienen la propiedad de transmitir señales al citoplasma.
De modo alterno, los linfocitos se pueden activar farma­
cológicamente tratándose con sustancias que inducen de
manera directa flujos de calcio y otros importantes pro­
cesos de señalización, con lo cual pasan por alto total­
mente los receptores de superficie. Estos activadores
artificiales potentes con frecuencia se usan en pruebas
clínicas para estudiar respuestas de linfocitos in vitro.
Sin embargo, la mayor parte de los antígenos que
se encuentran en la naturaleza no son poliméricos y,
por tanto, no entrelaza a una gran cantidad de recepto­
res. Aun cuando múltiples copias de tales antígenos
fijan inmunoglobulinas individuales en una célula B,
sólo generan una señal incompleta, la cual falla en
activar la célula. Las células B pueden activarse por
parte de estos antígenos más comunes sólo cuando son
estimuladas simultáneamente por un linfocito T
cooperador activado cercano. Esta estimulación, que
en esta obra se referirá como cooperación, puede ser
inducida por medio de linfocinas secretadas por la cé­
lula T H• aunque es más efectiva cuando las células se
contactan entre sí directamente. Este contacto permite
que una proteína de superficie llamada ligando CD40
(CD40L) de la célula T H activada se fije a un receptor
de superficie no específico para inmunoglobulinas lla­
mado CD40 localizado en la célula B. La fijación de
CD40L mediante CD40 transmite una segunda señal
dentro de la célula B, y los efectos combinados de esta
señal de auxilio junto con el antígeno enlazado, ac­
56 • lnmunolog(a básica y clinica ( Capitulo 3)

•
A

Factores

?
~
B
Figura 3­9. Requerimientos generales para la activación del linfocito. A: Algunos antígenos altamente pOliméricos que entrela­
zan múltiples receptores de antígeno son suficientes para activar células B. B: La activación por un antígeno monomérico
requiere estímulos adicionales proporcionados por otro tipo celular. Son necesarios coestimuladores de la célula presentadora
de antígeno (APCs) para activar una célula T H• que a $U vez proporciona factores cooperadores para las células B o interleuci­
na­2 (IL­2), o ambas, para las células Te.

túan entonces de manera sinérgica y originan la acti­ mero se proporciona por el antígeno, el cual puede ser
vación de la célula B. reconocido y enlazado por los receptores de la célula T
De modo similar, las respuestas de linfocitos T a si se exhibe de manera apropiada por las proteínas MHC
la mayor parte de los antígenos también requieren dos en una célula de presentación de antígeno. Cuando se
tipos de estímulos que ocurren simultáneamente. El pri­ enlaza a un complejo antígeno­MHC, el receptor de la
célula T envía una señal al interior de la célula; sin
embargo, por sí sola dicha señal no suele ser suficiente
Cuadro 3·4. Mltógenos y otros rec1Al'.80&usados para originar activación. Para las células T cooperado­
para activar los linfocitos In 11/tr:o ras, la activación completa también requiere contacto
con otros ligandos específicos conocidos como coesti­
Mltógenos o recuraoa Especlflclm.d
muladores, * que se expresan en la superficie de la cé­
Lecltlnaa lula presentadora de antígeno. Los coestimulantes mejor
Concanavallna A CelulasT descritos son las proteínas B7, llamadas B7.1 y B7.2,
Lecltina Helix pomatia CélulasT las cuales se fijan a un receptor de superficie llamado
Fitohemaglutinina Células l; pocas CD28 localizado en la superficie de la célula T H· Por
céli'Jlas B otra parte, la activación de una célula T citotóxica re­
Mltógeno de fitolaea Células T y B quiere generalmente IL­2, una citocina secretada por
Aglutina de germen de trigo CélulasT células T cooperadoras activadas.
Entrecruzamiento artlflclal En resumen, es importante reconocer que la acti­
de prottínaa específicas de vación de un linfocito se controla no sólo por el enla­
superficie
lnmunoglobulinas Células B
Marcadores de superficie de CélÍJlasT * Los inmunólogos usan por lo común el prefijo "co­" para indi­
célula T (p. ej., CD3) car que una molécula intensifica o contribuye a una función
particular (y aun puede ser esencial para ésta), pero no puede
Sustancias.farmacológicas realizar la función por sí misma. Por tanto, cualquier molécula
Acetato de forbol mirisül más CélulasTy B que activa a las células T en presencia de antígenos, pero no
ionóforo de calcio (p. ej., puede hacerlo sola, es un coestimador de la activación de la
ionomicina) célula T. Ejemplos de usos similares incluyen a los términos
correceptor, comitógeno y coactivador.
 Linfocitos y tejidos linfoides • 57

ce a un antígeno, sino también por interacciones con
otras células (figura 3­9B): todas las células T deben
cooperar con las células presentadoras de antígeno,
mientras que las células B y las células T citotóxicas
dependen de linfocitos T cooperadores. Cualquiera de
estas interacciones requiere contacto directo de super­
ficie a superficie, o es mediada por citocinas que ac­
túan sólo a distancias extremadamente cortas. Debido
a esta interdependencia de los tipos celulares, la acti­
vación de los linfocitos se origina de manera más fre­
cuente y eficaz en los órganos linfoides secundarios,
donde linfocitos, antígenos y células presentadoras de
antígeno se encuentran cercanos entre sí.
dichos vasos casi nunca pueden identificarse en cortes
de tejidos, ya que se colapsan fácilmente y sólo están
delimitados por una capa única y delicada de células
endoteliales linfáticas. Una vez que el líquido penetra
en tales vasos se conoce como linfa. La linfa fluye
con lentitud a lo largo de los linfáticos primarios y se
vacía luego en vasos linfáticos de calibre progresiva­
mente mayor, que al final convergen y drenan su con­
tenido en las venas subclavia izquierda y derecha en
el tórax (figura 3~ 10). Por tanto, la vasculatura linfáti­
ca actúa como un sistema de drenaje de flujo lento y
baja presión, que recolecta una proporción pequeña
de líquido intersticial de todo el cuerpo y Jo devuelve
a la corriente sanguínea.

ÓRGANOS LINFOIDES

En condiciones normales, los linfocitos se encuentran

presentes en la sangre a una concentración aproximada
Conducto linfático
de 2 500 células/mm:'; por tanto, representan aproxi­ derecho
madamente una tercera parte de todos los leucocitos drena al interior
periféricos. No obstante, cada linfocito individual pasa de la vena
la mayor parte de su vida dentro de tejidos sólidos e subclavia
derecha
ingresa a la circulación sólo periódicamente para mi­
grar de un sitio de reposo a otro. De hecho, en cualquier
momento puede no encontrarse en la circulación más
de 1 o/o de la población total de linfocitos. La mayor par­
te de las células restantes está dentro de órganos linfoi­
des especializados, como ganglios linfáticos, timo,
amígdalas, placas de Peyer y pulpa blanca del bazo,
donde realizan la mayor parte de sus funciones.

Ganglios linfáticos
y circulación linfática
Mediante el impulso de la presión hidrostática dentro
de las luces capilares, el agua y los solutos de bajo
peso molecular del plasma sanguíneo se filtran conti­
nuamente a través de las paredes de los vasos sanguí­
neos al interior del espacio intersticial de menor
presión. Este escape lento se presenta en todos Jos ór­
ganos sólidos, y es el origen del líquido intersticial
rico en nutrimentos que se difunde a todo nicho dis­
ponible en los tejidos y baña cada célula. La mayor
parte de este líquido retorna de manera directa a la
corriente sanguínea a través de las paredes de las vé­
nulas cercanas, pero una cantidad sustancial (que en
total es de aproximadamente 120 mL/h en un adulto
en reposo) no lo hace. En vez de esto, dicha porción
de líquido intersticial fluye a través de los tejidos a
una velocidad casi imperceptible y por último se reco­
lecta en una red ramificada de conductos fláccidos, de Figura 3-10. Sistema vascular linfático. Los vasos linfáticos
pared delgada, conocidos como vasos linfáticos pri­ que drenan la extremidad superior derecha y el lado derecho
de cabeza y cuello convergen para formar el conducto linfáti­
marios. Estos vasos se ramifican en casi todos los ór­ co derecho; el conducto torácico recibe linfa del resto del cuer­
ganos del cuerpo (con excepción de encéfalo, globos po. Sólo se muestran unos cuantos conjuntos importantes de
oculares, cavidades medulares, cartílago y placenta); ganglios linfáticos.
58 • Inmunología básica y clínica
Durante su paso a lo largo de los vasos linfáticos,
la linfa fluye a través de una serie de órganos en forma
de frijol llamados ganglios linfáticos, cuyo tamaño va­
ría desde 1 hasta 25 mm de diámetro. Los ganglios
linfáticos están distribuidos a lo largo de la totalidad de
la vasculatura linfática, tienden a aumentar de tamaño
hacia el extremo venoso del sistema y a menudo for­
man cadenas o agrupamientos que reciben de manera
exclusiva el flujo de un órgano o región particular del
cuerpo (figura 3­10). Pueden encontrarse grupos de
ganglios linfáticos especialmente prominentes en cue­
llo y rutilas (que drenan la cabeza y las extremidades
superiores), en las regiones inguinal y para vertebral (que
drenan las extremidades inferiores y la pelvis) y en la
raíz del mesenterio (que drenan el intestino).
En su tipo más simple, un ganglio linfático puede
observarse como una dilatación localizada del vaso lin­
fático, llena de agregados densos de linfocitos y ma­
crófagos que se adhieren a una red laxa de fibras y
tejido conjuntivo, llamadas fibras de reticulina. La red
de reticulina está constituida por fibroblastos especia­
lizados conocidos como células reticulares, de las cua­
les también existe una pequeña cantidad en el ganglio.
Este último funciona como filtro físico y biológico:
mientras el fluido linfático se filtra a través de su red
interna de células, los macrófagos y linfocitos "exami­
nan" el líquido en relación con cualesquier bacterias,
virus o macromoléculas extrañas que puedan haber sido
transportados en aquél a partir de los tejidos.
Vaso linfático eferente
Figura 3-11. Estructura esquematizada de un ganglio linfático. La linfa penetra por medio de vasos aferentes, pasa a través
de la corteza (sombreado) y médula, y sale por medio de un vaso eferente único. Los vasos linfáticos grandes con frecuen­
cia contienen válvulas que evitan el flujo retrógrado de la linfa.
(Capítulo 3)
Los ganglios más grandes muestran una estructura
interna organizada, la cual se esquematiza en la figura
3­11. La totalidad del ganglio está rodeada por una cáp­
sula fibrosa. La linfa fluye al interior del ganglio a lo
largo de varios vasos linfáticos aferentes que se hallan
en una superficie de éste, y penetra a un seno subeap­
sular estrecho recubierto sobre todo por macrófagos. A
continuación, la linfa fluye de modo secuencial a través
de dos regiones, más o menos distintas, de tejido predo­
minantemente linfoide, llamadas corteza y médula; por
último, sale a través de un vaso linfático eferente del
lado opuesto, en una región que se conoce como hilio.
9áda uno de los ganglios también recibe un riego san­
guíneo abundante que penetra al hilio a través de una
arteriola, fluye por medio de una red densa de capilares
y vénulas en la corteza y la médula, y luego retoma al
hilio para drenar a través de venas pequeñas.
La corteza del ganglio linfático suele contener
varios agregados celulares separados esféricos u ovoi­
des, que se llaman folículos linfoides (figura 3­11 ).
Estos folículos están constituidos principalmente por
linfocitos B de memoria, una cantidad pequeña de
células T (de las cuales casi todas son células coopera­
doras) y un tipo especializado de célula de soporte lla­
mado célula dendrítica folicular. Estas últimas se
denominan así debido a que sólo se encuentran en fo­
lículos linfoides y presentan múltiples prolongaciones
citoplásmicas delicadas y largas que irradian hacia el
exterior, como tentáculos, para circunscribir cada lin­
Vaso linfático
aferente
Folículo
primario

focito folicular. El origen y la función de las células
dendríticas foliculares no se conocen bien. A pesar de
su nombre y su morfología, las células dendríticas fo­
liculares no se relacionan con las células dendríticas
derivadas de la médula ósea, ni tampoco son células
presentadoras de antígenos, aunque al parecer sí son
responsables del ensamblaje de células B de memoria
dentro de los folículos y de la regulación de sus activi­
dades subsecuentes.
Los folículos linfoides son estructuras lábiles que
pueden desaparecer y reconstituirse en sitios distintos
a través del tiempo y tienen la propiedad de aumentar
de tamaño como respuesta a las infecciones u otros
estímulos inmunitarios. Hay dos tipos (figura 3­12).
Los folículos primarios contienen de modo predomi­
nante células B maduras y en reposo; como éstas tie­
nen núcleos densos y poco citoplasma, un folículo
primario se presenta como una masa con tinción rela­
tivamente oscura en los preparados histológicos con­
vencionales. Por otra parte, los folículos secundarios
se observan como una esfera de tinción pálida que se
conoce como centro germinal, con un casquete (o
manto) de linfocitos B maduros que se tiñen de color
más oscuro, y recubren el casquete en el lado aferente
del ganglio. La tinción pálida del centro germinal re­
fleja el hecho de que, en esta porción del folículo, la
mayor parte de los linfocitos se encuentra en diversas
etapas de activación y transformación blástica y, por
tanto, tienen mayor cantidad de citoplasma así como
cromatina más laxa que los linfocitos en reposo. En el
centro germinal también hay múltiples macrófagos y
en ocasiones pueden observarse células plasmáticas.
Los folículos secundarios no están presentes al
nacer y se forman sólo después de la exposición repe­
tida a sustancias que originan una respuesta inmunita­
ria. La presencia de folículos secundarios denota con
claridad una respuesta inmunitaria de la célula B en
,a acción. Se considera que los folículos secundarios se
:e originan cuando unas cuantas células B se activan como
~ respuesta a un antígeno, migran a un folículo prima­
rio, se transforman en un blasto y comienzan a proli­
¡
.
ferar rápidamente. Algunos de sus descendientes se
.. diferencian de las células plasmáticas, las cuales mi­
·ii gran del folículo hacia la médula del ganglio; los anti­
·a cuerpos que secretan estas células son arrastrados por
i el flujo linfático al interior de la comente sanguínea.
Las células B en proliferación en un centro germinal
J
u.
también sufren un proceso llamado maduración por
1 aflnidád, en el cual se permite que proliferen las célu­
J las B que responden más vigorosamente al antígeno,
1 mientras que otras de manera selectiva mueren (capí­
iil tulo 8). Los restos fagocitados de las células B que
i mueren en este proceso pueden observarse dentro de
¡ los macrófagos del centro germinal.
111
@
Las regiones de la corteza del ganglio linfático si­
tuadas por fuera de los folículos están pobladas de modo
Linfocitos y tejidos linfoides • 59
principal por células T, de las cuales cerca de dos terce­
ras partes son células cooperadoras. Las células T son
especialmente abundantes en una región mal demarca­
da de la corteza, que se conoce como paracorteza, si­
tuada entre los folículos linfoides y la médula. Aquí,
como en las zonas abundantes en células T de todos los
órganos linfoides secundarios, las células T se acompa­
ñan de una población menor de células de soporte lla­
madas células interdigitantes, que tienen como
actividad la presentación de antígeno. La médula suele
tener menor densidad celular que la corteza, y a menu­
do contiene células plasmáticas distribuidas irregular­
mente, junto con linfocitos B y T y macrófagos,
La linfa que fluye al interior de un ganglio puede
transportar microorganismos u otro material extraño
de los tejidos. Cuando tal sustancia penetra en un gan­
glio linfático, es posible que respondan por activación
algunos de los linfocitos y macrófagos del ganglio.
Como resultado, algunos de los linfocitos residentes
comienzan a proliferar, se liberan localmente mediado­
res inflamatorios, aumenta de modo notable el flujo
sanguíneo al ganglio y cesa por completo la emigra­
ción normal y continua de linfocitos. Si estas respues­
tas son suficientemente intensas, es posible que el
ganglio aumente de tamaño de manera evidente, si­
tuación conocida como linfadenopatía. Puede origi­
narse crecimiento rápido de un ganglio linfático
cuando, por ejemplo, se desarrolla una infección en la
región que drena. La inflamación suele disminuir cuan­
do la infección termina, aunque los brotes inflamato­
rios repetidos pueden originar crecimiento e induración
permanente por cicatrización del interior del ganglio.
Bazo
El bazo (figura 3­13) filtra sangre de manera muy si­
milar al modo como los ganglios linfáticos filtran la
linfa. El bazo, que está situado por debajo del diafrag­
ma en el lado izquierdo del abdomen, pesa aproxima­
damente 150 gen un adulto; está recubierto por una
cápsula delgada y un tanto frágil de tejido conjuntivo.
La sangre penetra a través de la arteria esplénica en el
hilio y pasa a una red de ramificación de arteriolas pro­
gresivamente menores que irradian a través de todo el
órgano. Cada arteriola está envuelta por un manguito
cilíndrico de tejido linfoide constituido principalmen­
te por células T maduras, el cual se llama vaina linfoi­
de periarteriolar. Folículos linfoides primarios y
secundarios protruyen a intervalos a través de la vaina;
ambos son idénticos a los folículos que se encuentran
en otros tejidos linfoides y están constituidos de mane­
ra principal por células B. Circundando el conjunto de
folículos y vainas existe una región llamada zona mar­
ginal, compuesta principalmente por células B y ma­
crófagos. Las arteriolas, las vainas, los folículos y una
cantidad pequeña de tejido conjuntivo relacionados se
60 •Inmunología básica y clínica (Capítulo 3)

Figura 3-12. Estructuras de los foliculos linfoides. A: Folí­

culo secundario en la corteza de un ganglio linfático, de un
corte teñido con hematoxilina y eosina. Nótese el centro
germinal redondeado, de tinción pálida, y el casquete (man­
to) más oscuro que lo recubre. Puesto que a menudo los
foliculos se seccionan tangencialmente en los cortes de te­
jido estándar, a veces se piensa de manera errónea que el
manto circunscribe por completo al centro germinal. Contri­
bución de Braian Herndier.) B: En la parte superior se mues­
tran dos microfotografias de un foliculo primario (izquierda)y
uno secundario (derecha)de un corte de ganglio linfático teñi­
do con hematoxilinay eosina (contribución de RogerWarnke).
C: Los diagramas muestran esquemáticamente la relación
entre una célula dendrítica folicular (blanca con núcleos som­
breados) y las células linfoides circundantes en un folículo
primario (izquierda) y un centro germinal (derecha). Las
propiedades de tinción relativamente pálida del centro ger­
minal son resultado de la presencia de citoplasma abun­
dante y de los núcleos grandes de tinción pálida de los blastos
de célula B que contiene.

Primaria Secundaria

e
Folículo primario Centro germinal
de folículo secundario

Cápsula
Vena trabecular
Capa de manto
Centro germinal
Cordón esplénico
Zona marginal
Vaina linfática periarteriolar
Centro germinal
Figura 3-13. Anatomía microscópica del bazo.
conocen en conjunto como pulpablanca esplénica, la
cual es visible como una red trabecula.r delicada en Ja
superficie de corte del órgano. La sangre fluye de las
arteriolas a Ja pulpa roja, ~una red trabeculaNlena
de sangre formada por células reticulares y sinusoides
vasculares recubiertas por macrófagos, lo que confor­
ma el volumen principal del bazo~ y luego sale a tra­
vés de la vena esplénica.
Durante el transcurso de cada día, cerca de la mi­
tad del volumen sanguíneo total pasa a través del bazo,
donde los linfocitos y los macrófagos la "examinan"
continuamente en relación con posibles datos ele agen­
tes infecciosos u otros contaminantes. El bazo actúa
entonces como una línea fundamental de defensa con­
tra patógenos hematógenos. Los macrófagos espléni­
cos también tienen la importante función de reconocer
y eliminar de la sangre eritrocitos o leucocitos anor­
males, lesionados o envejecidos. Un adulto tolera bien
la extirpación quirúrgica del bazo (que se practica con
mayor frecuencia a causa ele su laceración por trau­
matismo), pero dicha operación incrementa de modo
persistente el porcentaje de eritrocitos circulantes mal­
formaclos y origina riesgo moderadamente aumenta­
do ele sepsis a causa ele diplococos u otras bacterias
piógenas.
Linfocitos y tejidos linfoides • 61
Zona marginal
I
Vaina linfática periarteriolar
Centro germinal }
Folículo
Capa de manto
Arteria central
Vaso linfático
Arteria trabecular
Vaso linfático
Amígdalas, placas de Peyer
y otros órganoslinfoidessubepiteliales
Hay un número amplio ele linfocitos T y B, macrófa­
gos y células plasmáticas individuales que se halla justo
por debajo del epitelio mucoso en muchas regiones ele
las vías gastrointestinal, genitourinaria y respiratoria.
En condiciones normales, pueden encontrarse pobla­
ciones particularmente densas ele estas células en la
pared bronquial o en la lámina propia ele la submuco­
sa del intestino grueso y delgado, donde están bien
situadas para detectar sustancias extrañas que entren
en contacto con tales superficies corporales. En la
mayor parte ele las áreas, las células forman una masa
difusa y desorganizada en la que sólo ocasionalmente
se encuentran folículos linfoides aislados.
En otros sitios, las células se organizan en es­
tructuras anatómicas estables separadas. Por ejemplo,
las amígdalas son agregados nodulares ele rnacróga­
fos y tejido linfoide que se sitúan inmediatamente por
debajo del epitelio escamoso estratificado de la naso­
faringe y del paladar blando. Las amígdalas carecen
ele cápsula y ele vasos linfáticos aferentes, pero tienen
muchos de los otros elementos constitutivos del gan­
glio linfático, incluso folículos linfoides; su función
62 «Inmunologia básica y clínica
consiste en detectar y responder a patógenos en las
secreciones respiratorias y de las vías gastrointesti­
nales. El epitelio que las recubre se hunde en el inte­
rior de la sustancia de la amígdala para formar criptas
cuyo contenido es vigilado continuamente por las
células amigdalinas. En la submucosa ileal del intes­
tino delgado hay nódulos linfoides no encapsulados
similares, llamados placas de Peyer, que detectan las
sustancias que se difunden a través del epitelio intes­
tinal (figura 3­14). En conjunto, todos los tejidos lin­
foides organizados y difusos que se encuentran en
regiones submucosas del cuerpo pueden considerar­
se como una unidad funcional simple llamada tejido
linfoide asociado con mucosa (MALT,del inglés mu-
cosa-associated lymphoid tissue), el cual es el órga­
no linfoide más grande, pues contiene cerca de la mitad
de las células linfoides del cuerpo. El MALTexpone
con detalle en el capítulo 14. Una función importante
de estos tejidos consiste en secretar anticuerpos a tra­
vés de Ja superficie de la mucosa como defensa con­
tra patógenos externos.
La piel también es un sitio importante de vigilan­
cia inmunitaria. Poblaciones reducidas de linfocitos
constantemente se encuentran presentes en la dermis
y epidermis, aunque de ordinario son poco notorias y
en condiciones normales no forman folículos linfoi­
des. Además, la epidermis contiene una subpoblación
residente de células presentadoras de antígeno llama­
das células de Langerhans, cada una de las cuales
distribuye una red de ramas dendríticas que se entre­
lazan con células epiteliales epidérmicas en un área
relativamente extensa. Estas células de Langerhans
constituyen cerca de 5% de todas las células epidér­
micas. Cuando encuentra sustancias extrañas, la célu­
la de Langerhans secreta citocinas que atraen linfocitos
adicionales de la circulación cercana y también pre­
Figura 3-14. Anatomía microscópica de una placa de Peyer;
folículo linfoide secundario situado por debajo del epitelio
mucoso del intestino delgado. (Contribución de Linda Ferrell.)
(Capítulo 3)
senta a las sustancias extrañas en su superficie para
ayudar a iniciar una respuesta inmunitaria. Los ma­
crófagos en la dermis desempeñan una función simi­
lar como centinelas presentadores de antígeno.
Timo
A diferencia de los otros órganos linfoides descritos, el
timo participa en la producción y maduraciónde linfo­
citos más que en la vigilancia inmunitaria en sí. Es el
sitio primario en que los linfocitos T se diferencian y se
vuelven funcionalmente competentes. El órgano en sí
se origina durante la embriogenia como dos yemas en­
dodérmicas a partir de la tercera bolsa faríngea; éstas
invaden hacia abajo el interior del mediastino superior y
luego se fusionan para formar una masa epitelial sólida
en forma de V. Durante el tercer mes de gestación esta
masa se coloniza por células progenitoraslinfoides pri­
mitivas,derivadas de la médula ósea, que llegan a través
de la sangre. Hasta elmomento no es claro si estas célu­
las progenitoras que migran están realmente asignadas
para la diferenciación de célula To esto ocurre sólo des­
pués de haber penetrado al timo. El componente epite­
lial del timo está constituido por láminas e islotes de
células escamosas que elaboran diversas hormonaspep­
tídicas pequeñas, de las cuales las mejor caracterizadas
son timulina, timopoyetina, factor humoral tímico y va­
rios tipos de timosina. Se ha sugerido que estas hormo­
nas desempeñan una función en la atracción de
precursores de la célula T de la sangre y también que
promueven su maduraciónsubsecuente dentro del timo.
Estos factores incluyen una quimiocina llamada citoci­
na expresadapor el timo. Una vez dentro del órgano, las
células T se empacan densamente dentro de los intersti­
cios entre las células epiteliales, separándolas por esti­
ramiento hasta que el epitelio semeja una red laxa de
células estrelladas que se unen entre sí por medio de
desmosomas. En este microambiente, las células T pro­
liferan de manera activa y proporcionan al timo uno de
los índices más grandes de división celular en el cuerpo.
El timo desarrollado está constituido por dos ló­
bulos, cada uno formado por múltiples lobulillos (fi­
gura 3­15). Los linfocitos están empacados más
densamente hacia la periferia de cada lóbulo que cer­
ca de su centro y esto origina el aspecto de una corteza
exterior y una médula interior, aunque no hay una li­
mitación anatómica definida entre estas dos zonas. En
algunas áreas de la médula el epitelio forma pequeños
vértices queratinizados que se llaman corpúsculos de
Hassall, cuya función se desconoce. Aparte de las cé­
lulas epiteliales y unos cuantos macrófagos, así como
otros elementos de sostén, de hecho todas las células
en el timo son células T. Los linfocitos T que residen
en el timo a menudo se conocen como timocitos. De
éstos, una proporción menor (aproximadamente 10%)
son células CD4­CD8­. A diferencia de las células T

Figura 3-15. Anatomía microscópica del timo. Esta micrografía muestra una porción de un lóbulo tímico de un corte teñido con
hematoxilina y eosina, donde se observa la corteza densa exterior y la médula pálida interior. (Contribución de Gordon Honda.)
negativas dobles que se encuentran con muy poca fre­
cuencia fuera del timo, éstas se hallan un tanto creci­
das, tienen un índice grande de actividad mitótica y se
supone que son precursores primitivos de la célula T.
Una segunda subpoblación ( 15% de las células T tí­
micas) son timocitos positivos simples que expresan
sólo CD4 o CDS y son casi indistinguibles de los lin­
focitos T maduros que se encuentran en otros sitios de
todo el cuerpo. Estas células positivas simples son más
abundantes en la médula túnica y se considera que
son linfocitos T vírgenes completamente maduros, en
preparación para abandonar el órgano.
No obstante, la mayor parte de las células linfoi­
des en el timo son células T pequeñas que expresan a
las proteínas CD4 y CDS juntas en sus superficies.
Estos tirnocitos positivos dobles representan aproxi­
madamente 75% de todas las células T túnicas. No
son funcionales inmunitariamente y se considera que
representan una etapa intermedia transitoria en el de­
sarrollo de la célula T. Es sorprendente que casi de
tocios estos ti mocitos positivos dobles (cuando menos
99%) mueren sin haber dejado jamás el timo: la corte­
za tí mica está llena de timocitos "moribundos" indivi­
duales y pueden observarse desechos fagocitados de
timocitos muertos dentro ele los macrófagos y las cé­
lulas epiteliales corticales. Por tanto, el timo es un si­
tio ele replicación prolífica y ele muerte masiva ele
células T. Como se expone en capítulos posteriores, la
muerte de células T que se origina en el timo es parte
ele un proceso riguroso de selección, esencial para la
creación de un sistema inmunitario funcional.
Linfocitos y tejidos linfoides • 63
En la figura 3­16 se presentan las relaciones de
desarrollo entre los diversos tipos ele timocitos. Los pro­
genitores hematógenos ele los linfocitos penetran al timo
y forman un fondo común ele células en replicación si­
tuado principalmente cerca de la periferia ele la corteza;
no se sabe si este fondo común de replicación es estable
o debe reabastecerse con nuevos precursores de médula
ósea. Los descendientes ele las células en replicación se
presentan primero como timocitos negativos dobles y
luego progresan a la etapa positiva doble, en la cual ex­
presan en sus superficies receptores ele célula T con CD4
y CDS. A continuación, cada timocito individual efec­
túa de manera selectiva y permanente la expresión ya
sea de CD4 o CD8 (en apariencia elige entre estos dos
marcadores al azar) y de este modo se convierte en un
timocito positivo simple. Este proceso ele diferenciación
es bastante arduo, ya que menos de 1 % de las células
producidas en el timo puede completarlo. Aunque los
factores que determinan cuáles son los ti mocitos sobre­
vivientes no se conocen por completo, el proceso de
selección depende en parte de interacciones específicas
con macrófagos tímicos o células epiteliales, de las cua­
les cuando menos algunas son mediadas a través del
receptor ele célula T (capítulo 9). El pequeño porcentaje
de células positivas simples que sobreviven, finalmente
abandona el timo como linfocitos T maduros. Hay ten­
dencia general a que estas células migren de la corteza
hacia la médula al diferenciarse, aunque es posible que
éste no sea el caso para todos Jos timocitos.
El timo es relativamente grande y muy activo al
nacer, con un peso promedio ele 22 gramos. Continúa
64 • Inmunología básica y clínica
r--------------------------------------------1
->
<,
co4­ coa­ coa­ CDS'+
Progenitores
"negativos dobles"
Timocitos
"positivos dobles"
=>10% =75%
-------~-----------------~~-----~-----------J
Corteza exterior Corteza interior Médula
Figura 3-16. Modelo de maduración lntratimica de célula T, Los timocitos en desarrollo pasan a través de tres etpas sucesivas
de diferenciación al migrar de la corteza exterior a la médUla y luego al salir del timo. Se omiten algunas etapas intermedias
identificables. La secuencia presentada se aplica a la mayor parte de las células T que expresan receptores de célula T a.113.
Para mayores detalles véase capítulo 9.
su crecimiento durante varios años, aunque a una ve­
locidad más lenta que el resto del cuerpo y alcanza su
peso máximo (alrededor de 35 g) en la pubertad. De
allí en adelante comienza a involucionar al disminuir
los componentes linfoides y es sustituido por tejido
conjuntivo grasoso. Hasta la edad adulta persistenpoco
más de 6 g de tejido tímico (en su mayor parte epite­
lial). Antes se creía que esta involución representaba
la inactivación del timo y la irrelevancia de dicho ór­
gano después de la pubertad. De acuerdo con este punto
de vista, la ausencia congénita del timo resultaria en la
ausencia de linfocitos T y, por tanto, produciría una
inmunodeficiencia profunda que amenazaría la vida
del individuo de manera inminente; sin embargo, el
timo se puede resecar quirúrgicamente en cualquier
momento después del nacimiento sin causar proble­
mas inmunológicos significativos. No obstante, son
sorprendentes los resultados de estudios recientes que
demuestran que la linfopoyesis T continúa de manera
normal en etapas avanzadas de la vida, aunque a una
velocidad mucho menor, y que sucede paralelamente
con el declive de la masa de células linfoides en el
timo. La producción tímica de células T a la edad de
35 años representa en promedio 20%, y a los 65 años
sólo 2% de los índices observados en neonatos, aun­
que incluso estos índices tan bajos significan una es­
peranza para desarrollar medidas para mantener o
restaurar la función tímica como tratamiento de inmu­
nodeficiencias en adultos.
La disponibilidad de evidencia cada vez mayor
también sugiere que algunas células T inexpertas se
producen fuera del timo, particularmente en el tejido
(Capítulo 3)
1
1
CD4+ 1
~
1
1
1 Órganos
o 1 linfoides
1 secundarios
coa+
~l
1
1
1
1
Linfocitos T
"positivos simples• l
=15%
1
linfoide difuso que hace contacto con el epitelio intes­
tinal. Aunque las hormonas tímicas pueden contribuir,
una proporción significativa de estas células se desa­
rrolla de manera completamente independiente del
timo. La importancia funcional de esta linfopoyesisT
extratímica aún se desconoce.
CIRCULACIÓN Y RESIDENCIA
DE LINFOCITOS
Los linfocitos son células migratorias; su distribución
en el cuerpo refleja la velocidad a la cual penetran y
abandonan sitios particulares, así como la de su repli­
cación local. Los linfocitos en un ganglio linfático,
por ejemplo, se quedan en ese sitio por un periodo de
sólo 12 horas antes de su desprendimiento de lama­
triz de reticulina y salir arrastrados por el flujo de linfa
a través de los eferentes linfáticos. Estas células emi­
grantes finalmente son llevadas al interior de la corrien­
te circulatoria, la cual las dispersa en todo el cuerpo,
pero por lo general permanecen en la circulación du­
rante unos cuantos minutos u horas antes de estable­
cer una nueva residencia temporal en otro órgano
linfoide (figura 3­17). De manera semejante, los lin­
focitos maduros también migran continuamente ha­
cia adentro y hacia afuera de todos los otros tejidos
linfoides secundarios y cambian de localización en
un promedio de 1 o 2 veces al día, con casi 1 a 2% de
la población total en tránsito en cualquier momento.
En la mayor parte de los órganos linfoides, los linfoci­
tos penetran a través de los vasos sanguíneos y salen
 Linfocitos y tejidos linfoides • 65

~~­­­ Folículo
linfoide

Linfático eferente

Figura 3-17. Vista esquemática del tránsito de linfocitos a través de un ganglio linfático. Algunos linfocitos llegan de otros
ganglios a través de conductos linfáticos aferentes, pero la mayor parte de ellos penetran desde la sangre a través de una
vénula con endotelio alto (VEA), migra a través de la sustancia del ganglio y sale por linfáticos eferentes. El tiempo promedio
de residencia es de casi 12 horas en el ganglio. Nótese que las VEA están situadas predominantemente en la paracorteza
entre ganglios linfáticos.

por los linfáticos, pero en el bazo entran y salen direc­
tamente de la sangre.
Estas migraciones incesantes actúan en varias fun­
ciones. En primer lugar, al desplazarse los linfocitos
de órgano a órgano pueden vigilar la totalidad del cuer­
po en búsqueda de focos de infección o de antígenos
extraños. Esto es en especial importante porque, como
se expone en el capítulo 4, sólo un porcentaje peque­
ño de linfocitos tiene la capacidad de responder a cual­
quier antígeno; la dispersión e intercambio continuo
de la población aseguran que estos linfocitos sensi­
bles poco comunes estarán presentes en cualquier parte
del cuerpo en la cual pueda aparecer ese antígeno. En
segundo lugar, estos movimientos ayudan a mante­
ner una distribución general equilibrada de linfocitos
entre los tejidos. Además, como los microambientes
que se encuentran en distintos tejidos tienden a favo­
recer aspectos específicos del desarrollo de los linfo­
citos, la migración a través de varios sitios puede
modular de modo secuencial y llevar a un nivel ópti­
mo el crecimiento y la función de la célula. Al final,
como en el juego de las sillas y la música, el proceso
de entremezcladotambién proporciona una fuerte pre­
sión darwiniana sobre la población, ya que la migra­
ción de los linfocitos los fuerza a competir entre sí
por el espacio limitado disponible en cada tejido. Los
linfocitos confrontan esta competencia desde las eta­
pas más tempranas de sus vidas; por ejemplo, la mé­
dula ósea produce, cada día, más células B vírgenes
de las que se pueden acomodar en la periferia. Las
células que compiten con menor eficacia para entrar
a los microambientes más favorables tienden a ser
eliminadas con el tiempo, mientras que las mejor adap­
tadas se desarrollan.
66 «Inmunologia básica y clínica (Capítulo 3)

El tránsito de linfocitos entre los órganos no es alea­
torio. En reposo, los linfocitos vírgenes migran casi
exclusivamente hacia los ganglios linfáticos, placas de
Peyer, amígdalas y bazo, con una tendencia casi igual a
migrar a cualquiera de estos tejidos. En comparación,
las células de memoria y efectoras pueden invadir estos
sitios y también los tejidos linfoides submucosos del in­
testino y del pulmón, el intersticio pulmonar y los sitios
inflamados o infectados en prácticamente cualquier otro
órgano. Además, una vez activadas, con frecuencia las
células efectoras y de memoria muestran una preferen­
cia muy intensa a retornar al mismo tipo de tejido en el
cual se produjo originalmente la activación. Por ejem­
plo, una célula de memoria activada originalmente en
un órgano linfoide del intestino, tiende a tomar residen­
cia preferencial en otros tejidos linfoides relacionados
con el intestino por el resto de su vida.
Los patrones de residencia selectiva de tejidos re­
sultan de interacciones de las moléculas de superficie
sobre los linfocitos y las células endoteliales. Es más
común que los linfocitos de la sangre penetren a los
tejidos a través de las paredes de vasos sanguíneos es­
pecializados llamados vénulas con endotelio alto
(VEA). Estos vasos son un tipo modificado de vénulas
poscapilares que se encuentra en todos los órganos lin­
foides y pueden reconocerse mediante el microscopio
de luz por la forma cuboide de las células endoteliales
que los recubren (figura 3~ 18). Las células endotelia­
les altas en distintos órganos blanco, como los gan­
glios linfáticos o las placas de Peyer, expresan
glucoproteínas de superficie particulares, denomina­
das adresinas vasculares,que son características para
dicho órgano. Cada tipo de adresina, a su vez, es reco­
nocida específicamente por una o más proteínas de
superficie, llamadas receptores de residencia, sobre
los linfocitos que aportan la residencia en ese órgano.
Por tanto, cuando un linfocito circulante expresa a un
receptor de residencia particular, tiende a fijar adresi­
nas de las VEA que se encuentran en el tejido u órgano
correspondiente. Diferentes tipos de linfocitos están
predispuestos a expresar receptores de residencia par­
ticulares, pero la expresión puede aumentar o dismi­
nuir de manera notable según la activación de la célula,
la naturaleza del antígeno activador y el microambien­
te en el cual se produjo la activación. En el cuadro 3­5
se incluyen varias pare~as de receotoc­adresina coooci­
das por mediar la residencia del linfocito en los gan­
glios linfáticos, piel, vías gastrointestinales o sitios de
inflamación; se cree existen adresinas y receptores de
otros tejidos, pero hasta el momento no se han identifi­
cado. En particular, la residencia en ganglios linfáticos
puede iniciarse mediante contacto entre la selectina­L

cg m VEA

VEA

A B

Figura 3-18. Vénulas con endotelio alto (VEA). A: Corte histológico de nódulo linfático humano para mostrar Ja distribución
de las VEA, que se encuentran sobre todo en la paracorteza. También se pueden observar el centro germinal (cg) y el manto
(m) de un folículo linfoide único. B: Vista a gran aumento para mostrar la forma cuboide distintiva de las células endoteliales
altas. En ambas fotografías el tejido se trata con reactivos específicos para el lig3ndo de selectina L, mismo que tiñe de negro
la superficie de las células endoteliales altas. (Contribución de Michael Bell.)
 Linfocitos y tejidos linfoides • 67

Cuadro 3-5. Interacciones receptor-adresina implicadas en la residencia del linfocito

1

Receptor de le residencia
del linfocito Adreslna vascular Especificidad conferida para la residencia
Selectina L CD34, glyCAM­1, otras2 Linfocitos vírgenes a ganglios linfáticos
Selectina L MAdCAM Linfocitos vírgenes a placas de Peyer
lntegrina a4~7 MAdCAM, VCAM­1 Linfocitos vírgenes a placas de Peyer; células efectoras de
memoria a lámina propia de las vías GI
CLA SelectinaE Células efectoras de memoria a la piel
VLA­4 VCAM­1 Linfoblastos activados y células efectoras de memoria a sitios
de inflamación
CD44 Hialuronato Linfoblastos activados a sitios de inflamación
PSGL­1 Selectina P Desconocida
Abreviaturas:CLA =antígenos linlocitarios cutáneos; glyCAM =molécula de adhesión de célula glucosllada; MAdCAM = molécula de adhesión de
célula mucosa; VCAM = molécula de adhesión de Célula vascular; VLA = antígeno muy tardío; PSGL = ligando de glucoproteína selectina P.
1 Las interacciones que incluyen a las integrinas a4¡37 y VLA­4 pueden dar soporte a las fases de adhesión tanto primaria como secundaria (figura
2­5). Todas las otras interacciones moleculares incluidas aqui son suficientes sólo para adhesión primaria. En la mayar parte de los casos la
adhesión secundaria requiere activación de integrinas de superficie, en particular linfocito LFA­1, que fija ICAM­1 e ICAM­2 sobre la superficie
endotelial. ·
2 Se considera que la selectina L reconoce a un determinante de carbohidrato sulfatado basado en sialll Lewis­X, que se encuentra en varias
glucoproteínas de superficie endotelial distintas.

del linfocito y varias glucoproteínas de superficie en­
dotelial, que incluyen CD34. La residencia en sitios
gastrointestinales, por otra parte, depende del contacto
entre una integrina específica sobre el linfocito y un
ligando de glucoproteína sobre el endotelio.
Este proceso de enlace del linfocito y penetración
a la pared vascular evoluciona en etapas similares a
las descritas antes para la fagocitosis (figura 2­5). La
interacción inicial de la mayor parte de los receptores
de residencia no integrina con una adresina vascular
es relativamente débil y de vida corta, de manera tal
que la célula madura continúa deslizándose a lo largo
de las VEA bajo la fuerza del flujo sanguíneo. Duran­
te la fase de adhesión primaria,que dura sólo unos
cuantos segundos, el linfocito debe recibir señales que
lo inducen a progresar a la fase de adhesión secunda-
ria, en la cual traslada con rapidez proteínas de integri­
na presintetizadas (en especial LFA­1) a su superficie,
s16 deja de deslizarse y se ancla firmemente al endotelio.
:i Entre las señales que desencadenan esta evolución en
los linfocitos se encuentra una quimiocina llamada
., quimiocina del tejido linfoide secundario (SLC), la cual
­~ se expresa en las superficies de las VEA y es recono­
Ju. cida por receptores presentes en células T inmaduras.
~ Después de adherirse a la pared de las VEA, un
linfocito puede pasar entre células endoteliales altas para
circulatoria, cada linfocito debe continuar su migración
dentro del órgano linfoide hasta que alcanza un sitio apro­
piado de reposo, como la región paracortical (para la
mayor parte de las células T) o los folículos linfoides
(para la mayor parte de las células B), en un ganglio
linfático. Cada migración y localización de las células
dentro de un órgano linfoide es guiada por quimiocinas
específicas. Por ejemplo, la SLC y otra quimiocina lla­
mada ELC se expresan en las zonas de células T de los
órganos linfoides y son las responsables de atraer célu­
las T inexpertas a estas áreas, en tanto que la quimioci­
na llamada BLC sirve para atraer linfocitos B al interior
de los folículos. Los linfocitos individuales también
pueden migrar de un sitio a otro dentro de un órgano
conforme se activan, y esta migración también es con­
trolada por medio de quimiocinas. Por ejemplo, inme­
diatamente después de su fijación a un antígeno a través
de sus inmunoglobulinas de superficie, la célula B pue­
de comenzar a expresar receptores de superficie para
ELC, y así puede ser atraída fuera del folículo y hacia el
interior de las zonas de células T ricas en ELC; esto
incrementa su probabilidad de contactar una célula T H
activada, la cual es capaz de suministrar la señal de auxi­
lio necesaria para la activación de la célula B.
Las vénulas con endotelio alto son una caracte­
rística constante de todos los órganos linfoides secun­

1 entrar al tejido circundante. Este proceso, llamado dia-

pédesis, suele completarse en un lapso de 1 O minutos y
depende de la expresión continuada de integrinas de
] superficie que proporcionan el enlace a las células ad­
¡¡¡ yacentes y a la matriz extracelular. La eficacia del re­
clutamiento de los linfocitos puede ser muy grande; por
ejemplo, cerca de 25% de los linfocitos sanguíneos que
penetran al lecho vascular de un ganglio linfático inva­
den a través de las VEA. Después de salir de la corriente
darios (con excepción del bazo), pero también pueden
aparecer transitoriamente en cualquier parte del cuer­
po con una respuesta inmunitaria en proceso. Se ori­
ginan por diferenciación de capilares preexistentes en
respuesta a factores elaborados localmente por célu­
las inmunitarias activadas. Estas células actúan des­
pués como un punto de ingreso por el cual pueden
penetrar linfocitos sanguíneos y otras células defen­
soras a los tejidos, para unirse a una respuesta siempre
68 • Inmunología básica y clínica
que es necesario. Si la respuesta es suficientemente
intensa y prolongada, linfocitos, células plasmáticas y
células presentadoras de antígeno reunidos, pueden
disponerse en términos espaciales de manera similar a
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(Capítulo 3)
la de un órgano linfoide permanente, completo, con
folículos linfoides secundarios. Estos conjuntos de or­
ganización reactiva, y de ordinario temporal, se deno­
minan a veces órganos linfoides terciarios.
Liu YJ,Arping C: Germinal centerdevelopment. Immunol
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Respuesta inmunitaria
Tristram G. Parstow, MD, PhD
Ahora nuestra atención se centrará en las reacciones
protectoras subyacentes a la inmunidad adquirida, las
cuales se denominan respuestas inmunes. El sistema
de inmunidad adquirida difiere profundamente del
sistema de inmunidad innata en cuanto a su interac­
ción con patógenos. La inmunidad innata principal­
mente reconoce sustancias como carbohídratos, lípidos
y péptidos N­formilados específicos que son extraños
per se para el organismo, pero las respuestas inmunes
adquiridas son las que con más frecuencia se dirigen
en contra de proteínas ­una clase de moléculas que
se encuentren tanto en patógenos como en las células
huésped­. No obstante, la respuesta inmune adqui­
rida discrimina entre lo propio y lo extraño, de tal
manera que sus componentes normalmente coexisten
en armonía con todas las proteínas y otros materiales
orgánicos que constituyen al huésped, pero respon­
den vigorosamente contra organismos extraños e in­
cluso contra células y tejidos de otras personas. Esto
se lleva a cabo con extrema especificidad para así
detectar diferencias sutiles entre el vasto número de
proteínas, respondiendo (o no respondiendo) a cada
una de éstas de manera individual. No es raro que el
i sistema inmune discrimine entre dos proteínas con
.
base en la presencia, ausencia o modificación de un
s
8i solo aminoácido o en una diferencia mínima de su
l
conformación. Es más notable aún el hecho de que la
inmunidad adquirida posee memoria, esto es, la ca­
pacidad para ser regulada por medio de su experien­
·li cia previa de manera que los contactos subsecuentes
·! con un organismo o antígeno extraño en particular
1 provocará una respuesta mucho más rápida e intensa
i
que aquella observada en el primer encuentro. Tales
propiedades del sistema inmune entrañaban misterios
impenetrables tan sólo hace unas cuantas décadas,
) pero en los últimos años hemos aprendido mucho gra­
1 cias a la investigación. En la actualidad se conoce mu­
1
¡¡¡ cho respecto de los mecanismos que originan la
especificidad y memoria inmunitaria, y el proceso sub­
69
4
yacente de discriminación de moléculas propias y aje­
nas también comienza a descifrarse. Lo que se ha
puesto de manifiesto es que la población de linfocitos
en cada persona constituye una red extraordinaria de
interacción de células móviles casi tan diversas como
las sustancias extrañas a las que responden y que su
diversidad es resultado de procesos genéticos mole­
culares que pueden ser singulares para dichas célu­
las. Además, en la actualidad se reconoce que el
sistema inmunitario de cada sujeto evoluciona conti­
nuamente en respuesta a su ambiente y experiencia, a
medida que se comunican y cooperan entre sí células
individuales para controlar su propia proliferación,
diferenciación y funciones inmunitarias.
La interacción de los procesos moleculares y celu­
lares que se realizan durante la respuesta inmunitaria,
incluso la más simple, es atemorizantemente compleja
y múltiples aspectos de la función del sistema inmunita­
rio aún no se comprenden por completo. Como resulta­
do, el tema puede ser especialmente desconcertante e
intimidante para quien se acerca por primera vez a él.
Por tanto, el objetivo de este capítulo consiste en pre­
sentar una introducción al tema mediante la descrip­
ción gradual y simplificada de la organización de las
poblaciones de linfocitos y los elementos esenciales
de una respuesta inmunitaria. Cada uno de tales te­
mas se analiza con mayor detalle y de modo más ri­
guroso en capítulos subsecuentes de este libro.
ORGA!""IZACIÓN CLONAL
Y DINAMICA DE LAS POBLACIONES
DE LINFOCITOS
Los linfocitos vírgenes se liberan continuamente a
partir de los órganos linfoides primarios a la perife­
ria; cada uno de aquéllos porta receptores de superfi­
cie que les permiten enlazar sustancias llamadas
antígenos. La interacción del antígeno con las célu­
70 • Inmunología básica y clínica
las B está mediado por inmunoglobulinas de superfi­
cie, mientras que en las células T está mediado por
receptores de célula T. Las secuencias de estos dos
tipos de proteínas son diversas en extremo, de mane­
ra que, como grupo, pueden unir una variedad enor­
me de antígenos (capítulos 7 y 9). Cuando la unión
de antígenos se acompaña de otros estímulos, puede
conducir a la activación de una célula To B. Los lin­
focitos vírgenes que no se activan mueren unos cuan­
tos días después de ingresar a la periferia, pero
aquellos que se activan sobreviven, proliferan, y pro­
ducen células hijas que después pueden presentar ci­
clos adicionales de activación y proliferación.
La población de células descendientes de un lin­
focito inmaduro simple constituyen una clona de lin­
focito vírgen. Algunos integrantes de cada clona se
diferencian en células efectoras, mientras que el resto
es células de memoria; no obstante, además de esto,
todas las células dentro de una clona son idénticas
entre sí en casi todos los aspectos, lo cual refleja que
provienen de ancestros comunes. Por ejemplo, las clo­
nas de célula B sólo contienen células B, y cada clona
de célula T está constituida totalmente por células ya
sea CD4 o CD8.
Una propiedad fundamental de los linfocitos es
que todas las inmunoglobulinas o las proteínas recep­
toras de célula T expresadas por las células en una
determinada clona, son idénticas. Aunque de manera
clásica cada linfocito individual tiene millares de es­
tas proteínas en su superficie, todas ellas presentan
precisamente la misma secuencia de aminoácidos y
son idénticas a las expresadas por todas las otras cé­
lulas en la misma clona. Puesto que la secuencia de
una inmunoglobulina o proteína receptora de célula
T determina los antígenos que fija, es natural que cada
linfocito individual pueda reconocer y responder sólo
a un subgrupo muy reducido del universo total de los
antígenos posibles. Además, esta misma especificidad
de antígeno es compartida por todas las otras células
en la clona (con la excepción de mutantes somáticas
ocasionales, tema que se expone en el capítulo 8). Por
tanto, cada linfocito o clona de linfocito tiene una es­
pecificidad singularmente restringida para antígenos
(fenómeno que se conoce como restricción clona))
El sistema inmunitario, como un todo, posee la pro­
piedad de reconocer múltiples antígenos distintos, ya
que está constituido por un número amplio de clonas
diferentes de linfocito, cada una de las cuales tiene
especificidad de antígeno muy limitada.
La especificidad de antígeno de cada linfocito
vírgen se determina por medio de un proceso genético
aleatorio en esencia que ocurre durante las etapas tem­
pranas de su desarrollo y se concreta permanentemen­
te cuando las células penetran en la periferia (capítulo
7). Se estima que el sistema linfopoyético tiene la pro­
piedad de producir linfocitos con aproximadamente
(Capítulo 4)
108 especificidades de opciones de antígeno. Este va­
lor de posibles especificidades se conoce colectiva­
mente como repertorio linfocítico primario. En
téfminos generales, 109 linfocitos vírgenes penetran a
la periferia cada día; por tanto, es probable que en todo
momento estén presentes cuando menos unos cuantos
con cualquier especificidad determinada. Siempre que
uno de éstos encuentre su antígeno específico en si­
tuaciones que favorezcan el evento, puede originar
múltiples células hijas, algunas de las cuales son célu­
las de memoria de vida prolongada. Con cada exposi­
ción sucesiva al mismo antígeno, la clona específica
al antígeno se expande adicionalmente, y de esta ma­
nera representa una proporción creciente de la pobla­
ción total de linfocitos (figura 4­1). De tal modo, la
exposición a un antígeno promueve selectivamente el
crecimiento de cualesquier clonas que las reconozcan,
sin afectar a otras células de la población ­fenómeno
que se conoce como selección clonal. Por otra parte,
si no se origina un contacto posterior con el antígeno,
las células de memoria específicas tienden a morir, aun­
que esto suele ocurrir durante un periodo de años o
decenios. Por tal razón, la población de linfocitos evo­
luciona continuamente a través del tiempo al expan­
dirse o disminuirse las clonas individuales, lo cual
depende de los antígenos específicos a los cuales está
expuesto el huésped.
La especificidad al antígeno de una clona deter­
minada se aplica no sólo a su propiedad de reconocer
antígenos, sino también a sus funciones efectoras. Por
ejemplo, las células T efectoras citotóxicas casi siem­
pre atacan una célula blanco sólo si presenta el antíge­
no de superficieparticular que reconocen los receptores
de célula T; de allí que la secuencia del receptor de
célula T defina no sólo el antígeno que puede activar la
clona de célula T, sino también los blancos que ataca.
De manera similar, los anticuerpos secretados por una
clona de célula B tienen exactamente la misma especi­
ficidad de enlace que las inmunoglobulinas de superfi­
cie expresadas en dicha clona. Por tanto, la restricción
clona! asegura que la respuesta inmunitaria llevada a
cabo por una clona de linfocito se dirija, con gran es­
pecificidad, contra el antígeno que indujo su activa­
ción. La velocidad e intensidad de la respuesta a un
antígeno dado está determinada en gran parte por la
selección clonal: mientras mayor sea la clona específi­
ca, se dispondrá de más linfocitos capaces de recono­
cer el antígeno y participar en la respuesta inmunitaria.
Los principios de la restricción y la selección clo­
nales fueron postulados por primera vez por Burnet,
Jeme, Talmadge,y otros autores en el decenio de 1950,
y aún son parte de los conocimientos conceptuales
más importantes en la historia de la inmunología. La
restricción clonal es la base primaria de la especifici­
dad extrema de las respuestas inmunitarias: cada clo­
na de linfocitos puede responder sólo al grupo limitado
 Respuesta inmunitaria • 71

inmunógeno

Figura 4-1. Selección clonar de linfocitos por un inmunógeno específico. Izquierda:La población de linfocitos no inmunizados
está constituida por células de múltiples clonas distintas, cada una con su propia especificidad a antígeno, la cual se indica aquí
por las formas distintivas de los receptores de antígenos de superficie. Derecha:El contacto con un inmunógeno conduce a la
proliferación selectiva (selección positiva) de cualquier clona o clonas que puedan reconocer a dicho inmunógeno específico.

de antígenos que reconocen sus inmunoglobulinas y
proteínas receptoras de célula T singulares y, cuan­
do se activan, realizan funciones secretoras dirigi­
das de manera específica contra el mismo antígeno.
Por otra parte, la selección clona! es la causa princi­
pal del fenómeno de memoria inmunitaria: la expo­
sición a un antígeno "esculpe y pule" la población
de linfocitos, de modo que pueda responder con
mayor rapidez y vigor la siguiente vez que encuentre
el mismo antígeno.
RESPUESTA INMUNITARIA
Toda respuesta inmunitaria es una secuencia com­
pleja e intrincadamente regulada de procesos que afec­
ta varios tipos celulares. Se desencadena cuando un
antígeno ingresa al cuerpo y encuentra una clase espe­
cializada de células que se llaman células presentado­
ras de antígeno (APCs, del inglés antigen-presenting
cells). Estas APCs capturan una cantidad diminuta del
antígeno y la exhiben, de manera que puede ser reco­
nocida por linfocitos T cooperadores específicos de
antígeno. Las células T cooperadoras se activan y, a su
vez, promueven la activación de otros tipos de linfoci­
tos, como las células B o las células T citotóxicas. A
continuación, los linfocitos activados proliferan y rea­
·~a lizan sus funciones secretoras específicas; en la mayor
parte de los casos, éstos inactivan o eliminan exitosa­
~ mente al antígeno. En cada etapa de este proceso, los
@
linfocitos y las APCs se comunican entre sí a través de
contacto directo o mediante la secreción de citocinas
reguladoras. También pueden interactuar de modo si­
multáneo con otros tipos celulares o con componentes
del complemento, cinina o sistemas fibrinolíticos, lo
cual origina la activación de los fagocitos, la coagula­
ción de sangre o el inicio de la cicatrización de las he­
ridas. Las respuestas inmunitarias pueden ser tanto
localizadas como sistémicas, pero casi siempre son es­
pecíficas, en gran medida, y centran su fuerza total
contra el antígeno mientras originan poco o ningún daño
a los tejidos normales del huésped. Las respuestas tam­
bién se controlan de manera precisa y terminan nor­
malmente poco después de que se elimina el antígeno
en cuestión.
La figura 4­­2 proporciona un panorama general
esquemático de la secuencia de eventos que se origi­
nan durante una respuesta inmunitaria prototipo. En
las siguientes secciones se describe cada paso de di­
cha respuesta.
lnmunógenos y antígenos
Los inmunólogos usan con frecuencia el término an-
tígeno cuando se refieren al agente que desencadena
la respuesta inmunitaria. No obstante, en sentido es­
tricto, este término se refiere en realidad a la propie­
dad de una molécula de ser reconocida por una
inmunoglobulina o receptor de célula T y, de esta
manera, actuar como blanco de una respuesta. Por
razones que se explican en el capítulo 5, no todos los
antígenos tienen la propiedad de inducir respuestas
72 • Inmunología básica y clínica
inmunitarias. En vez de esto, una molécula o un con­
junto de moléculas que puede inducir una respuesta
inmunitaria en un huésped particular se denomina más
apropiadamente inmunógeno. Los inmunógenos clá­
sicos incluyen microorganismos patógenos (como
virus, bacterias o parásitos), injertos de tejido extraño
u otras sustancias ambientales por otra parte inocuas,
como las proteínas de polen, pastos o alimentos.
En términos generales, las proteínas son los inmu­
nógenos más potentes. Otros tipos de moléculas como
lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos, con mayor
frecuencia se vuelven blanco de respuestas inmunita­
rias cuando se enlazan a una proteína inmunógeno
(como en el caso de las lipoproteínas, las glucoproteí­
nas o los complejos de nucleoproteína). Muchos de los
inmunógenos que se encuentran en la naturaleza son
en realidad compuestos de varias sustancias inmunó­
genas diferentes. Por ejemplo, una bacteria simple está
constituida por múltiples proteínas y otras moléculas
que pueden originar, cada una, una respuesta inmuni­
taria específica. En la respuesta inmunitaria prototipo
que se presenta en la figura 4­2, el inmunógeno es un
virus que, como la mayor parte de éstos, contiene va­
rias proteínas inmunogénicas.
PRESENTACIÓN Y PROCESAMIENTO
DE ANTÍGENOS
Las respuestas a la mayor parte de los inmunógenos
proteínicos pueden empezar sólo después de que el
inmunógeno es capturado, procesado y presentado por
una APCs (figura 4­2). La razón de esto es que las
células T sólo reconocen inmunógenos unidos a pro­
teínas de complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) en las superficies de las células (capítulo 6).
Hay dos clases diferentes de proteínas de MHC, cada
una de las cuales es reconocida por uno de los dos
subgrupos principales de linfocitos T. Las proteínas del
MHC clase 1 se expresan por prácticamente todos los
tipos de células somáticas y se usan para presentar sus­
tancias a las células T CDS, la mayor parte de las cua­
les es citotóxica. Por tanto, casi toda célula puede
presentar antígenos a las células T citotóxicas y, en
consecuencia, actuar como el blanco de una respuesta
citotóxica. Por otra parte, las proteínas del MHC clase
11 se expresan únicamente por macrófagos y por algu­
nos otros tipos celulares; son necesarias para la pre­
sentación de antígeno a células T CD4 (subgrupo que
incluye a la mayor parte de las células cooperadoras).
Puesto que la activación de la célula cooperadora es
necesaria para prácticamente todas las respuestas in­
munitarias, las APCs que poseen moléculas de clase 11
desempeñ.an una función fundamental en el control de
tales respuestas. De hecho, aunque se utilice de otro
modo, el término "célula presentadora de antígeno" sólo
(Capítulo 4)
se refiere a las células especializadas que tienen proteí­
nas del MHC clase 11. Estas células, a veces llamadas
APCs "profesionales", incluyen a las células dendríti­
cas, macrófagos y linfocitos B.
LaAPCs que aparece en la figura 4­2 es una célu­
la dendrítica y, por tanto, representa a la clase de APCs
que inicia la mayoría de las respuesta inmunes (capítu­
lo 6). Las células dendríticas están presentes en casi
todos los tejidos del organismo, incluyendo epitelios
superficiales y zonas ricas en células T de los órganos
linfoides, lo cual les permite rastrear la piel, tractos
gastrointestinal y respiratorio, sangre y linfa de mane­
ra continua para detectar de inmediato invasores extra­
ños. El citoplasma de las células dendríticas se extiende
hacia fuera a través de estructuras con aspecto de sába­
na llamadas velos, y a lo largo a través de ramificacio­
nes muy estrechas llamadas dendritas, las cuales
abarcan áreas de superficie muy extensas para así esta­
blecer contacto con los inmunógenos. Las células den­
dríticas también expresan numerosos receptores de
superficie como receptores para manosa o para el lipo­
polisacárido bacteriano (LPS), similares a aquellos
identificados en macrófagos que son los responsables
de reconocer y fijarse a los patógenos. Las células den­
dríticas capturan oportunamente inmunógenos parti­
culados por medio de fagocitosis y también tienen la
capacidad para capturar inmunógenos más pequeños
mediante pinocitosis o endocitosis mediada por recep­
tores (figura 2­­6). Los macrófagos también emplean
estas tres vías de captura. Los linfocitos B son células
fagocíticas débiles, pero pueden endocitar con gran
eficiencia a todo aquel antígeno que se fije a sus inmu­
noglobulinas u otros receptores localizados en su su­
perficie (capítulo 8). Como grupo, lasAPCs son capaces
de capturar un amplio espectro de inmunógenos, lo cual
contribuye a garantizar que inmunógenos potenciales
no pasarán inadvertidos.
Los inmunógenos exógenos capturados por una
APCs quedan encerrados en el citoplasma, dentro de
vesículas recubiertas por membrana; en el interior de
dichas vesículas sufren una serie de alteraciones lla­
madas procesamiento de antígeno (figura 4­3). No
se conoce la escala completa de modificaciones quí­
micas que pueden originarse durante la transformación;
probablemente dependen de la naturaleza química del
inmunógeno. La transformación de la mayor parte de
los inmunógenos proteínicos (si no es que de todos
ellos) parece implicar desnaturalización y digestión
proteolítica parcial, de manera que el inmunógeno se
rompe en péptidos cortos. Un número limitado de los
péptidos que se producen se asocia luego de modo no
covalente con proteínas del MHC de clase 11; los pép­
tidos se transportan a la superficie de la APCs, donde
pueden detectarse por células T cooperadoras. Este
proceso se llama presentación de antígeno. Es posi­
ble que se active un linfocito T cooperador CD4 que
 Respuesta inmunitaria • 73

~de~~1~í;~a G) APCs captura

el antígeno
.._..~(APCs)
Virus (inmunógeno)

@ Procesamiento del antígeno

l Coestirnulaclór,

Clase 11 del MHC

@Presentación del antígeno
a la célula TH
Péptido viral~
(antígeno)

© Activación de la célula T H

Receptor de IL­2
(IL­2R)

Antígeno
viral 'rf:~-
11 \

~~e_::(/
1 ', ) '

Clase 1 Célula
del MHC plasmá­
tica

~icuerpo

!
lnmunoglobulina/
=<O>=
t
I Complejo
inmune

Inflamación
Figura 4-2. Secuencia de eventos que se presentan en un prototipo de la respuesta inmunitaria (para más detalles consúl­
tese el texto). Abreviaturas:MHC =complejo principal de histocompatibilidad; APCs = célula presentadora de antígenos;
TCR = receptor de célula T.
 74 • Inmunología básica y clínica
''1'
lnmunógeno
s:s­• ­ ~ ~
•
Endosoma
Prelisosoma ,
•
Macrófago
célula presentadora
de antígeno (APCs)
Figura 4­3. Captura, transformación y presentación de antígeno por una APCs. El inmunógeno se captura por fagocitosis,
endocitosis mediada por receptor o pinocitosis, y se rompe en fragmentos. Algunos fragmentos (antígenos) se relacionan
con proteínas del MHC de clase 11 y se transportan a la superficie celular, donde pueden reconocerse por células T CD4;
Abreviatura: TCR = receptor de célula T.
entra en contacto directo con una APCs, pero sólo lo
hace si expresa una proteína receptora de célula T
capaz de reconocer y unirse al complejo péptido­MHC
particular presentado por la célula APCs.
Estadísticamente, son muy pocas las probabilida­
des de que una célula T determinada responderá a un
antígeno determinado; incluso en el caso de inmunó­
. genos muy potentes, menos de una en 100 000 células
T vírgenes posee la especificidad necesaria para res­
ponder a ese inmunógeno. Más aún, las células T nor­
malmente son muy escasas en la mayoría de los tejidos
del organismo; afortunadamente, las células dendríti­
cas tienen la capacidad para transportar antígenos des­
de el sitio donde los capturan hasta los ganglios
linfáticos u otros tejidos linfoides donde las células T
son abundantes. En cuestión de minutos después de
que un inmunógeno hace contacto con la piel, por ejem­
plo, las células dendríticas residentes (células de Lan­
gerhans) migran fuera de la epidermis y se introducen a
los vasos linfáticos subyacentes, los cuales las transpor­
tarán junto con su carga de antígenos a los ganglios lin­
fáticos regionales en busca de una célulaT que responda.
Esta capacidad para transportar antígenos rápidamente
a los tejidos linfoides es una de las características res­
ponsables de la gran eficiencia de las células dendríti­
cas como APCs y de su participación fundamental en la
activación­de respuestas inmunes.
Activaciónde linfocitosT
cooperadores
Las células T cooperadoras (TH) son los principales
elementos generadores de la respuesta inmunitaria,
puesto que son necesarias para la activación de los otros
dos tipos de células efectoras linfoides: células cito­
(Capítulo 4)
MHC 11
• •
TCR
tóxicas T (Te) y células plasmáticas secretoras de anti­
cuerpo. La activación de la célula T H se presenta al
inicio en la respuesta inmunitaria (figura 4­2), y re­
quiere cuando menos dos señales. U na señal que se
inicia por la unión del receptor de la célula T al com­
plejo antigénico péptido­MHC en la superficie de la
APCs y se transmite a través del complejo proteínico
CD3 (capítulo 9). La segunda, la señal coesthnulante,
también requiere un contacto íntimo entre la superficie
de la APCs y de la célula T H> y por lo general quien la
emite es una proteína receptora de la célula T H llamada
CD28 cuando ésta se fija a una de las dos proteínas B7
presentes en la superficie de la APCs (figura 4­4 ).
Juntas, las dos señales inducen a la célula T co­
operadora para que comience a secretar una citocina
llamada interleucina 2 (IL­2), y también para que ini­
cie la expresión de receptores de IL­2 de afinidad
sumamente específica en su superficie (figura 4­4).
La IL­2 es un factor mitógeno muy potente para los
linfocitos T y resulta esencial para la respuesta proli­
ferativa de células T activadas. La proteína IL­2 tiene
una degradación rápida fuera de la célula y, por tal
razón, sólo actúa en distancias muy cortas. De hecho,
se considera que la IL­2 ejerce sus efectos mayores en
la célula de la cual se secreta ­fenómeno que se co­
noce como efecto autocrino. Aun cuando la célula T
haya recibido ambas señales de activación a partir del
contacto con una APCs, no comenzará a proliferar en
ausencia de actividad de IL­2 o si se bloquean sus pro­
pios receptores de superficie de IL­2. La IL­2 secreta­
da por una célula T H activada también puede actuar
sobre células de vecindad inmediata, en el llamado
efecto paracrino; esto es importante en especial para
la activación de células Te. que casi nunca producen
suficiente IL­2 para estimular su propia proliferación
 Respuesta inmunitaria • 75

Moléculasde
MHCde
clase 11
Activación

Antígeno CD28 Liberaciónde citocinas

procesado y de otros factores de
crecimientoy diferenciación

Figura 4-4. Activación de la célula TH· La célula presentadora de antígenos (APCs) presenta un péptido antigénico, fijado a
una molécula de la clase 11 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), a la célula TH y también produce una señal
coestimulante cuando una proteína 87 localizada en su superficie se fija a la molécula CD28 de la célula TH· Las dos señales
producen a la activación de la célula TH· La activación induce la expresión del receptor de (IL­2) y la secreción de IL­2 en la
célula TH• lo cual resultará en la estimulación autocrina del crecimiento celular.

(véase adelante). Además de la IL­2, las células T H
activadas secretan otras citocinas que promueven cre­
cimiento, diferenciación y funciones de células B,
macrófagos y otros tipos celulares (capítulo 9).
Activación de células B
y de células T citotóxicas
En tanto las células T H se activan de la manera descri­
ta, algunas células B también enlazan al inmunógeno
por medio de sus receptores de antígeno, los cuales
son variedades unidas a la membrana de los anticuer­
pos que habrán de secretarse con posterioridad (capí­
tulos 7 y 8). A diferencia de las células T, las células
B reconocen a un inmunógeno en su forma libre y no
transformada (figura 4­2). La fijación de antígenos
específicos es una de las dos señales necesarias para
la activación de la célula B. La segunda señal surge
con la activación de las células TH> las cuales expresan
proteínas que ayudan a activar a la célula B a través de
su fijación a receptores de no inmunoglobulinas locali­
zados en su superficie. Este segundo tipo de señal, lla­
mada cooperación de la célula T, puede actuar sobre
cualquier célula B sin importar su especificidad anti­

Virus
(inmunógeno)

Proliferación
Progenie

lg (receptores para
el antígeno)
@ Célula
plas­
mática
}=}=Jl
Anticuerpo

Figura 4­5. Activación de célula B. Enlace de antígenos a las inmunoglobulinas de superficie, acoplado con factores coopera­
dores mediados por contacto o solubles de una célula TH activada, lo cual conduce a proliferación y diferenciación. Las citocinas
que participan en la célula TH ayudan a incluir IL­2, IL­4 e IL­6. La cooperación medidada por contacto por lo general implica el
enlace de CD40 sobre la superficie de la célula B al ligando CD40 (CD40L) sobre la célula TH activada.
 76 • Inmunología básica y clínica
génica. La variante más eficaz de cooperación media­
da por contacto se presenta cuando una proteína lla­
mada ligando de CD40 (CD40L), expresado sobre
células T H sólo después de su activación, se enlaza a
una proteína llamada CD40 sobre células B (figura 4­
5). De hecho, el contacto con una célula TH activada
puede ser suficiente para activar a una célula B en
reposo, aun cuando sus inmunoglobulinas de superfi­
cie no hayan entrado en contacto con un antígeno;
esto se conoce como activación de célula B especta­
dora. No obstante, la combinación de la fijación de
antígeno y los factores cooperadores producen las
señales mitogénicas más fuertes, por lo cual a través
del tiempo las clonas específicas a antígeno exceden
en crecimiento cualesquier células espectadoras acti­
vadas. Algunas células Ben la clona activada se dife­
rencian a células plasmáticas que secretan anticuerpos
específicos para el inmunógeno.
Los linfocitos Te actúan para erradicar las célu­
las que expresan antígenos extraños en sus superfi­
cies, como las células del huésped infectadas por virns
(figura 4­6). La mayor parte de las células Te expre­
san CDS más que CD4 y, por tanto, reconocen antí­
genos en relación con clase I más que proteínas del
MHC de clase ll. Cuando una célula somática está
infectada por un virus, algunas proteínas virales in­
munógenas pueden sufrir una transformación dentro
· de la célula y es posible que los péptidos que se origi­
nan luego aparezcan como complejos de superficie
con moléculas del MHC de clase I. Estos complejos
péptido­MHC después pueden ser reconocidos por el
receptor de célula T como una clona específica del
antígeno, lo cual proporciona 1 de 2 señales necesa­
rias para la activación celular de los linfocitos T cito­
tóxicos. Esta primera señal, por sí sola, induce
receptores para IL­2 de gran afinidad en el linfocito T
TCR
(ya activado)
IL­2
~ Auto­
lL­2R activación
Figura 4­6. La activación de la célula Te requiere contacto con el complejo antígeno específico, en el contexto de la molécula
del MHC de clase 1, en la superficie de una célula blanco. También requiere IL­2 de una célula T H activada cercana. La célula
Te activada mata la célula blanco, ya sea mediante la secreción de citotoxinas (como se presenta) o al inducirla al suicidio.
Abreviatura: TCR = receptor de células T ( T-cell recepton.
(Capítulo 4)
citotóxico. La segunda señal la proporciona la JL­2
secretada por un linfocito TH activado cercano. Al
recibir ambas señales la célula Te activada adquiere
actividad citotóxica, la cual le permite matar a lacé­
lula a la que está unida, así como a cualesquier otras
células que tengan los mismos complejos péptido­
MHC de clase l. En algunos casos la muerte se origi­
na debido a que el Te libera toxinas específicas sobre
la célula blanco; en otras, el Te induce a la célula blan­
co a que se "suicide" mediante apoptosis (véase más
adelante). La célula Te activada también prolifera,
dando origen a células Te adicionales con el mismo
grado de especificidad a antígeno.
MECANISMOS DE ELIMINACIÓN
DE ANTÍGENOS
La función principal del sistema inmunitario es bus­
car y destruir sustancias extrañas en el cuerpo. En
parte, esto puede lograrse de varias maneras según la
naturaleza de la sustancia extraña. Una de ellas, des­
crita en Ja sección precedente, es Ja muerte citotóxica
directa de las células blanco que tienen antígeno, por
parte de las células Te activadas (figura 4­6). Lama­
yor parte de los mecanismos inmunitarios requiere
anticuerpos, de los cuales los más importantes se pre­
sentan a continuación.
Neutralización de toxinas
Los anticuerpos específicos para las toxinas bacteria­
nas o para el veneno de insectos o víboras se unen a
estas proteínas antigénicas y, en muchos casos, las
inactivan directamente por medio de efectos estéri­
cos. Además, la formación de un complejo antígeno­
IL­2R
Toxinas

anticuerpo favorece la captura y fagocitosis de estas
toxinas por macrófagos y otros fagocitos (véase ade­
lante la sección de opsonización). Debido a su efica­
cia, los anticuerpos preformados contra toxinas o
venenos con frecuencia se inyectan con fines profi­
lácticos o terapéuticos, como medio para proteger a
individuos no inmunizados expuestos recientemente
a toxinas específicas o se encuentran en riesgo de ex­
posición.
Neutralización de virus
Los anticuerpos específicos para las proteínas en la
superficie de un virus pueden bloquear la unión del
virus a las células blanco, en particular cuando los an­
ticuerpos se unen en el sitio de enlace celular con el
virus o cerca de tal área. Esto proporciona el medio
para que anticuerpos preexistentes puedan proteger
contra nuevas infeccionesvirales. No obstante,una vez
establecida la infección viral, a menudo la neutraliza­
ción es menos importante que la acción citotóxica de
las células Te para erradicar la infección.
Opsonización y activación
de fagocito
Los anticuerpos que recubren bacterias u otras partícu­
las antigénicas pueden actuar como opsoninas para
favorecer la fagocitosis. Esto se origina debido a que
los macrófagos y otros fagocitos llevan receptores Fe
de superficie que facilitan el englobamiento de partí­
culas recubiertas por anticuerpo (capítulos 2 y 7). Así,
del mismo modo en que los macrófagos controlan la
función de los linfocitosa través de su desempeñocomo
APCs, los linfocitos B regulan la función de los ma­
crófagos al dirigir dichos fagocitos a blancos antigéni­
cos específicospor medio del proceso de opsonización.
. Las respuestas inmunitarias también afectan de
~ otros modos las funciones de los fagocitos. Por ejem­
~ plo, algunas células TH activadas liberar interferón y
(IFN y) y otras citocinas liberadas de las cuales son
activadores potentes del macrófago. La activación
l.
resultante aumenta la actividad fagocítica del macro­
­~ fago, y puede ocasionar la secreción de muchas otras
·a citocinas y mediadores (capítulo 2). Los linfocitos
~ activados también producen IL­2 a IL­4, así como
factores estimulantes de colonias (capítulo 10), todos
1
u,
los cuales regulan el crecimiento y la función del
1 macrófago.
J Activacióndel complemento
¡¡¡
1
Ciertos tipos de anticuerpos pueden activar la vía del
complemento cuando forman complejos con un an­
@
tígeno (capítulos 7 y 12). Si el anticuerpo se une a la
superficie de una célula, como una bacteria, la casca­
Respuesta inmunitaria • 77
da de reacciones enzimáticas del complemento pue­
de conducir a la lisis de la célula, lo cual proporciona
un medio importante para destruir invasores extraños.
Algunos productos de la cascada del complemento
también actúan como opsoninas cuando se unen con
un complejo antígeno­anticuerpo, mientras otros son
quirnioatrayentes para los neutrófilos; otros más ori­
ginan la liberación de mediadores inflamatorios, como
la histarnina, a partir de las células cebadas y de los
basófilos (capítulo 13).
Citotoxicidadmediada
por células dependientes
de anticuerpo
Una clase principal de anticuerpos, llamada lgG (ca­
pítulo 7), se une a receptores Fe en las superficies de
células asesinas naturales (NK) y algunos otros tipos
celulares, y les permite efectuar un tipo de muerte
celular específica a antígeno llamada citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpo
(ADCC, del inglés antibody-dependent-cell-media-
ted cytotoxicity). Los anticuerpos IgG unidos a la su­
perficie de la célula la capacitan para que se una
específicamente a células blanco que contienen al an­
tígeno, ya sean bacterias o parásitos multicelulares y
destruya a la célula blanco con citotoxinas. Se dice
que los anticuerpos "arman" las células para practi­
car ADCC y son absolutamente necesarios para tal
muerte; este hecho distingue la ADCC de la citotoxi­
cidad mediada por TC• ya que ésta se efectúa inde­
pendientemente de los anticuerpos.
INFLAMACIÓN
Aunque los linfocitos y las APCs son las células clave
en todas las respuestas inmunitarias, pueden reclutarse
otros tipos de células para dichas respuestas. Por ejem­
plo, las citocinas y otros productos liberados por linfo­
citos y macrófagos activados pueden ejercer
quirnioatracción sobre neutrófilos o eosinófilos, esti­
mular la proliferación de fibroblastos y células endote­
liales, o hacer que células cebadas y basófilos
descarguen otras sustancias bioactivas en los tejidos
locales (capítulo 13). Estos agentes, así como los pro­
ductos de la cascada del complemento, puede condu­
cir directa o indirectamente a un incremento del flujo
sanguíneo, mayor permeabilidad vascular, fuga de lí­
quido hacia el espacio extravascular y dolor. Estas cua­
tro respuestas son evidentemente los signos cardinales
de la inflamación aguda, que generalmente acompa­
ñan a las respuestas inmunes. En algunos casos tam­
bién es posible se activen otras vías enzimáticas, como
los sistemas de cinina, coagulación y fibrinolítico (ca­
pítulos 12 y 13). Las diferentes manifestaciones de la
78 • Inmunología básica y clínica
inflamación predominan en situaciones distintas, lo
que origina varias categorías diferentes de reacciones
inflamatorias (capítulo 13).
LOCALIZACIÓN DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
La respuesta inicial a un inmunógeno depende de
modo parcial de su vía de entrada al cuerpo; la mayor
parte penetra por una de tres vías. Aquellos que ingre­
san a través de la corriente sanguínea muy probable­
mente se detectan por macrófagos y células dendríticas
en el bazo que entonces se convierte en el sitio princi­
pal de la respuesta inmunitaria. En contraste, los in­
munógenos que penetran a través de la piel y el tejido
conjuntivo subcutáneo suelen detectarse por APCs
residentes, como las células de Langerhans o epidér­
micas o los macrófagos dérmicos; además, pueden
transportarse a través de la circulación linfática a los
ganglios linfáticos regionales. La respuesta inmuni­
taria se inicia entonces tanto en el sitio de contacto
como en los ganglios afectados. De manera opcional,
un inmunógeno puede penetrar al cuerpo al atravesar
las superficies mucosas de las vías respiratoria y gas­
trointestinal; en este caso, de inmediato encuentra los
ganglios linfoides submucosos que generan una res­
puesta dirigida tanto· 1ocalmente como al interior de
la luz adyacente de la cual procede el mmunógeno
(capítulos 3 y 14).
Independientemente del sitio en el cual se inicia
la respuesta, siempre hay algún desplazamiento de
células dendríticas y linfocitos a otros sitios por me­
dio de los vasos sanguíneos y linfáticos. Así el siste­
ma inmunitario puede reclutarse sobre un antígeno
en particular si está ampliamente diseminado o es re­
sistente a la eliminación inmunitaria.
ASPECTOS CUANTITATIVOS
Y CINÉTICOS DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS
Los aspectos cuantitativos de la función inmunitaria
se han estudiado de manera muy extensa en las célu­
las B, ya que la actividad de dicho tipo celular puede
vigilarse fácilmente por la concentración de anticuer­
pos específicos en el suero; esta área de investigación
se conoce como serología. No obstante, se considera
que las conclusiones generales de esos estudios tam­
bién se aplican a la célula T.
En cualquier momento determinado, las células
efectoras T y B activas representan aproximadamen­
te 1 % de la población linfoide total en un huésped
normal. Éstas pertenecen a múltiples clonas distintas
(el número exacto se desconoce y sin duda varía en gran
(Capítulo 4)
medida), la mayor parte de las cuales probablemente
está implicada en respuestas inmunitarias continuas de
bajo nivel contra los múltiples antígenos encontrados
en la vida diaria. Como resultado,el suero de un adulto
sano normal contiene múltiples tipos de anticuerpos
dirigidos contra diferentes moléculas. Cada anticuer­
po está presente sólo en cantidades diminutas, pero en
conjunto representan aproximadamente20% de la pro­
teína sérica total. Cada uno de estos anticuerpos circu­
lantesproporcionauna protecciónde escaso valor contra
su antígeno específico.
Cuando una persona o un animal se expone a
cantidades significativas de un antígeno y genera una
respuesta de célula B, casi siempre aumenta la con­
centración de anticuerpos séricos contra tal antígeno.
El suero de tal individuo inmunizado se denomina
con frecuencia antisuero específico. No obstante, es
importante tener presente que aun en el suero de indi­
viduos sumamente inmunizados, los anticuerpos con­
tra determinadoantígeno representan sólo una fracción
reducida del total y que también están presentes anti­
cuerpos con muchas otros antígenos específicos.
El primer encuentro de un individuo con un in­
munógeno particular se llama suceso preparador, y
conduce a una respuesta relativamente débil, de corta
duración, que se designa como respuesta inmunita­
ria primaria. Ésta se divide en varias etapas (figura
4­ 7). La etapa latente o retardada es el tiempo trans­
currido entre la exposición inicial a un inmunógeno y
la detección de anticuerpos en la circulación, que pro­
media cerca de una semana en el humano. Durante
este periodo se origina la activación de las células TH
y B. La etapa exponencial se caracteriza por un in­
cremento rápido en las cantidades de anticuerpos
circulantes, y refleja las cifras crecientes de células
plasmáticas secretoras. Después de un intervalo du­
rante el cual los valores de anticuerpos permanecen
relativamente constantes debido a que se presenta se­
creción y degradación a velocidades más o menos
iguales (el estado regular o etapa de meseta), la ci­
fra de anticuerpos declina de manera gradual (etapa
de declinación) al disminuir la síntesis del nuevo an­
ticuerpo. La declinación indica que las nuevas célu­
las plasmáticas no se producen más y que las células
plasmáticas existentes mueren o dejan de producir
anticuerpos. Esto casi siempre significa la erradica­
ción del inmunógeno. Por tanto, la duración de una
respuesta inmunitaria humoral está limitada de modo
principal por la duración del estímulo antigénico, así
como por las semidesintegraciones relativamente cor­
tas de las células plasmáticas que participan en la res­
puesta.
Los encuentros subsecuentes con el mismo inmu­
nógeno conducena respuestasque son cualitativamente
similares a la respuesta primaria, pero manifiestan di­
ferencias cuantitativas muy evidentes (figura 4­7). En
 Respuesta inmunitaria • 79

t Respuesta
secundaria
.§
­e
!/l

~
Cl)
13 Respuesta
'E primaria
al

~ Estado
oFase regular Fase de
~ exponencial declinación
Fase
demorada

Primer contacto Contacto posterior

con inmunógeno con inmunógeno

Figura 4­7. Respuestas inmunitarias primaria y secundaria (véase el texto para los detalles).

tal respuesta inmunitaria anamnésica o secundaria,
el periodo de demora se acorta y los valores de anti­
cuerpos aumentan con mayor rapidez a una cifra en el
estado regular mucho mayor y permanecen después en
el suero en concentraciones detectables por periodos
mucho más prolongados. La cinética rápida y la ma­
yor intensidad y duración de las respuestas secunda­
rias se debe a las cantidades grandes de células B y T
de memoria específicas a antígeno generadas durante
la respuesta primaria.
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
O APOPTOSIS EN EL SISTEMA
INMUNITARIO
La proliferación dependiente de antígeno de una clo­
na de linfocito es un ejemplo de selección positiva; o
f sea, el antígeno promueve el crecimiento de las célu­
!i las sobre las cuales actúa. Sin embargo, en algunas
nal del sistema inmunitario se determina por la selec­
ción clonal positiva y por la eliminación activa de clo­
nas potencialmente perjudiciales.
Los linfocitos con frecuencia mueren después de
haber sido instruidos a sufrir apoptosis por las seña­
les en su ambiente. Estas señales a menudo incluyen
eventos del tipo de la fijación de antígeno a la super­
ficie de inmunoglobulinas o TCR los cuales, bajo otras
circunstancias, conducirían a proliferación clonal. Sin
embargo, cuando se entregan combinaciones particu­
lares o en ciertas etapas vulnerables de la vida celu­
lar, estas señales inducen, en vez de tal proliferación,
muerte por apoptosis (capítulo 1). En particular, la
activación repetida o intensa de una célula To B sue­
le producir su apoptosis, un fenómeno denominado
muerte celular inducida por activación (AICD, del
inglés activation-induced cell death). La AICD des­
encadenada por contacto con autoantígenos constitu­
ye un mecanismo importante para la eliminación de
células linfoides By T autorreactantes (capítulos 8 y

1­l.
18
situaciones el co1nta~~ocon an~ígednos u otr1osestím~­
los origina la se eccion negativa e una cona sensi­
ble, lo cual significa que las células de esa clona
.¡¡¡ mueren de manera selectiva. La selección negativa de
linfocitos es un proceso común, y es esencial para la
i propiedad del sistema inmunitario de discriminar en­
u.. tre moléculas propias y ajenas. En particular, se con­
1 sidera que la mayor parte de las células To B vírgenes,
1 cuyos receptores de antígeno reconocen a los compo­
9) y se produce por lo común entre timocitos norma­
les, progenitores de la médula ósea y células B del
centro germinal.
Otra vía de señalización importante en la muerte
de los linfocitos y causada por éstos, incluye a una
proteína transmembranal de superficie llamada Fas
(PM 45 000, denominada también AP0­1 o CD95), la
cual se expresa constitutivamente por muchos tipos
celulares normales o neoplásicos, así como en linfoci­

1
nentes de los tejidos del huésped normal, mueren se­
lectivamente antes de abandonar la médula ósea o el
lil timo; ello, como un medio de proteger al huésped con­
tra el ataque de estas células potencialmenteautorreac­
tivas. Esto puede explicar la observaciónde que cuando
;
menos 99% de los timocitos en desarrollo muere den­
o tro del timo (capítulo 3 ). Por tanto, la composición clo­
tos B y T activados. La porción extracelular de Fas
actúa como un receptor para una proteína de superfi­
cie distinta ­un homotrímero de polipéptidos llama­
do ligando de Fas (FasL) que se encuentra en muchas
célulasT activadasy en algunos tipos celulares. Cuando
las células que expresan estas dos proteínas entran en
contacto entre sí, la unión del FasL hace que la Fas se
80 • Inmunología básica y clínica
trimerice y esto, a su vez, induce apoptosis en la célu­
la (capítulo 1). Los linfocitos T citotóxicos explotan
éste como un mecanismo para matar: las células Te
activadas expresan el FasL, lo cual les permite inducir
apoptosis en células blanco que expresan Fas. Los
mismos linfocitos también pueden ser muertos de este
modo. Por ejemplo, después de una activación pro­
longada o repetida, las células TH expresan tanto Fas
como FasL y por tanto pueden matarse ya sea a sí mis­
mas o entre sí; esta es una vía fundamental de AICD y
se considera un mecanismo para limitar la intensidad
de una respuesta inmunitaria. Es posible que el mis­
mo mecanismo también actúe en la erradicación de
células TH autorreactivas que encuentran abundantes
autoantígenos en tejidos periféricos y, de hecho, las
mutaciones en Fas son causantes de ciertas enferme­
dades autoinmunitarias raras. La muerte mediada por
Fas también puede ser causante, en parte, del fenóme­
no de privilegio inmunitario, o sea, la observación
de que tejidos extraños trasplantados a ciertos sitios
en el cuerpo tienen una tendencia mucho menor a pa­
decer un ataque inmunitario de la que tendrían en otros
sitios. Se ha encontrado que células en dos de los si­
tios privilegiados mejor estudiados (los testículos y la
REFERENCIAS
Abbas AK: Die and let live: Eliminating dangerous lympho­
cytes. Cell 1996;84:655.
Banchereau J, Steinman RM: Dendritic cells and the con­
trol of inmunity. Nature 1998,392:245.
Cory S: Regulation of lymphocyte survival by the BCL­2
gene. Annu Rev Immunol 1995;13:513.
(Capítulo 4)
cámara anterior del ojo) expresan el FasL constituti­
vamente; esto tiende a inducir apoptosis de cualesquier
linfocitos que sean activados (y por tanto expresen Fas)
dentro de estos tejidos, y así se suprimen cualesquier
respuestas inmunitarias locales.
La importancia de la selección negativa también
ha sido ilustrada por el linfoma folicular, que es la
variedad más común de cáncer de célula B en el hu­
mano (capítulos 7 y 46). Un factor fundamental en la
génesis de esta enfermedad es Bcl­2, proteína celular
normal que actúa al inhibir la apoptosis en algunos
linfocitos y otros tipos celulares (capítulo 1). El linfo­
ma folicular se origina cuando una clona de células B
expresa concentraciones anormalmente grandes de
proteína Bcl­Z y, por tanto, se vuelve resistente a la
muerte; como resultado, estas células se acumulan en
cantidades muy grandes y al final evolucionan a cán­
cer. Esto implica que, en condiciones normales, un
índice controlado de muerte programada de linfocitos
beneficia al huésped mediante la restricción del creci­
miento de clonas individuales y de la población lin­
foide en general; ello origina una fuerza que
contrarresta estímulos que, por otra parte, podrían in­
ducir una proliferación excesiva de linfocitos.
MeUman 1 et al.: Antigen processing for amateurs and pro­
fessionals. Trends Cell Biol 1998;8:231.
Streilein JW: Unraveling immune privilege. Science 1995;
270:1158.
Watts C: Capture and processing of exogenous antigens for
presentation on MHC molecules. Annu Rev Immunol
1997;15:821.
 5
lnmunógenos, antígenos y vacunas
Tristram G. Parslow, MD, PhD

Cualquier sustancia que pueda inducir una respuesta
inmunitaria se llama inmunógeno y se dice que es
inmunogénica. La respuesta puede implicar, exclu­
sivamente, la parte humoral o la celular del sistema
inmunitario, pero por lo común implica ambas. Como
regla general, las respuestas inmunitarias se realizan
sólo por clonas de células B o T cuya inmunoglobuli­
na de superficie o molécula receptora de célula T
(TCR, del inglés Tscell receptor) reconocen al inmu­
nógeno. Las sustancias reconocidas por una inmuno­
globulina o por un receptor de célula T particular, y
que pueden actuar como el blanco de una respuesta
inmunitaria, se llaman antígenos y se dice que son
antigénicas. Por tanto, todos los inmunógenos tam­
bién son antígenos (figura 5­1).
Funciona como un antígeno
~d®)~
La mayor parte de los inmunógenos que se en­
cuentran en la naturaleza, incluidos en esencia todos
los patógenos microbianos, son ensambles complejos
constituidos por varios tipos de moléculas, de las cua­
les no todas son antigénicas. Por ejemplo, la respuesta
a un virus con cubierta de ordinario se dirige contra
los componentes proteínicos de la partícula viral, pero
no contra los lípidos que constituyen gran parte de la
cubierta viral. Aun cuando una proteína pura actúe
como un inmunógeno, la respuesta suele dirigirse sólo
contra unos cuantos grupos aislados de residuos de
aminoácidos dentro del polipéptido más grande. El
conjunto específico de características químicas que es
reconocido por un anticuerpo o un receptor de célula
T determinado se conoce como epitopo (o en termi­
nología antigua como determinante antigénico). En
otras palabras, un epitopo es el sitio específico al cual
se une una inmunoglobulina o un receptor de célula T
particular. Por tanto, todo inmunógeno debe contener
uno o más epitopos que le permitan actuar como antí­
geno. No obstante, no todos los antígenos o epitopos
son inmunogénicos; en otras palabras, no todas las sus­

/~~'
ts tancias químicas que pueden enlazarse por una inmu­

,
noglobulina o TCR por sí solas tienen la propiedad de
ll
inducir una respuesta inmunitaria. En este capítulo se

1 estudian las propiedades que permiten a una sustancia

actuar como estímulo para un ataque inmunitario o
ser un blanco de éste.

t
·ii
~

... INMUNÓGENOS

1
Funciona como un
inmunógeno La capacidad de provocar una respuesta inmunitaria. y

1
la naturaleza e intensidad de esta respuesta. no depen­
Figura 5­1. lnmunógenos y antígenos. Un inmunógeno in­
den sólo de las propiedades fisicoquímicasdel inmunó­
lil duce una respuesta inmunitaria, y un antígeno actúa como geno mismo, sino también de otros factores tales como
el blanco de la respuesta. las características del microorganismo que se inmuni­

1
o
81
82 • Inmunología básica y clínica
za, la vía de contacto y la sensibilidad de los métodos
usados para detectar la respuesta. Los factores que in­
fluyen sobre la inmunogenicidad son complejos, pero
pueden hacerse varias generalizaciones importantes.
Propiedades del inmunógeno
Como regla general, las proteínas son los inmunóge­
nos más potentes. Los polisacáridos, los polipéptidos
cortos y algunos polímeros orgánicos sintéticos (p. ej.,
polivinilpirrolidona) también pueden ser inmunóge­
nos bajo ciertas circunstancias. Los ácidos nucleicos
y lípidos de las células de mamíferos no son inmuno­
génicos, aunque los anticuerpos que reaccionan con
ellos pueden inducirse mediante inmunización con
complejos de nucleoproteínas o lipoproteínas; éste es
probablemente el mecanismo de origen de los anti­
cuerpos anti­DNA hallados en el suero de muchos
pacientes con enfermedades autoinmunes (capítulo
31 ). Por tanto, los ácidos nucleicos y la mayor parte
de los lípidos son ejemplos de moléculas antigénicas,
pero no inmunogénicas.
La inmunogenicidad está relacionada con el ta­
maño y la complejidad moleculares. Los inmunóge­
nos más potentes son proteínas con pesos moleculares
superiores a 100 000. Las moléculas en extremo pe­
queñas, como los aminoácidos, monosacáridos y lama­
yor parte de otras especies con PM menor de 10 000,
de ordinario no son inmunógenas. Los homopolíme­
ros de un solo aminoácido pueden resultar inmunóge­
nos muy pobres independientemente de su tamaño; en
tanto, los copolímeros de dos o más aminoácidos sue­
len ser muy activos, siendo los aminoácidos aromáti­
cos como la tirosina los que más contribuyen a la
inmunogenicidad, comparados con los residuos no aro­
máticos. Unas cuantas sustancias con pesos molecula­
res por abajo de 1 000 pueden inducir respuestas
inmunitarias, pero en la mayor parte de los casos sólo
lo hacen cuando se fijan a una macromolécula más gran­
de, derivada del huésped, como una proteína; éste es el
mecanismo mediante el cual muchas personas se vuel­
ven alérgicas a metales (como el níquel) o a ciertos
fármacos.
Sin embargo, lo más importante es que el sistema
inmunitario discrimina normalmente entre lo propio y
lo ajeno, de manera que sólo las moléculas extrañas al
huésped son inmunogénicas. Así, albúmina aislada de
suero de un conejo e inyectada de nuevo al mismo o a
otro conejo no origina una respuesta inmunitaria, pues
cada conejo es tolerante a esta proteína endógena. No
obstante, es probable que la misma proteína inyectada
a otra especie de vertebrado origine respuestas sustan­
ciales de anticuerpos, según la dosis del antígeno, así
como la vía y frecuencia de la inyección. Estos meca­
nismos de tolerancia inmunológica se encuentran en
estudio y serán considerados en capítulos posteriores.
(Capítulo 5)
Constitución SJenética
del animal huesped
La propiedad de responder a un inmunógeno parti­
cular está predeterminada de manera genética. Por
ejemplo, los polisacáridos puros son inmunogéni­
cos cuando se inyectan a ratones o humanos, pero
no cuando se inyectan a cobayos o conejos. Se ha
acumulado mucha información con respecto a la ge­
nética de la respuesta inmunitaria a partir de estu­
dios con cepas endogámicas de animales. Como
ejemplo, algunas cepas de cobayo originan una vi­
gorosa respuesta de anticuerpos contra el polipépti­
do simple poli­t.­Iisina, mientras que otras cepas no
ocasionan una respuesta detectable; los estudios de
crianza cruzada entre estas cepas indican que la pro­
piedad de responder a la polí­L­lisína se hereda como
un carácter autosómico dominante. Se han descrito
muchos fenómenos análogos en el humano. La pro­
piedad de respuesta selectiva de este tipo refleja va­
rios factores hereditarios, de los cuales los mejor
conocidos incluyen: la colección particular (reper-
torio) de distintas inmunoglobulinas y proteínas re­
ceptoras de célula T que un individuo es capaz de
producir (capítulos 7 a 9), y la propiedad de las cé­
lulas presentadoras de antígeno (APCs, del inglés
antigen-presenting cells) de presentar tipos especí­
ficos de moléculas a linfocitos T (capítulo 6). Los
individuos cuyas APCs no pueden presentar una sus­
tancia, o cuyos linfocitos no pueden reconocerla, no
responden a esta sustancia como un inmunógeno.
Modo de contacto
Que una sustancia provoque o no una respuesta inmu­
nitaria también depende de la dosis y de la vía median­
te la cual penetra al cuerpo. Es posible que una cantidad
de sustancia que no tiene efecto cuando se inyecta vía
IV provoque una respuesta de anticuerpos copiosa cuan­
do se inyecta vía SC. La vía de contacto también puede
influir sobre la naturaleza cualitativa de la respuesta;
por ejemplo, un inmunógeno que entra en contacto con
la mucosa intestinal provoca clásicamente la produc­
ción de un tipo distinto de anticuerpo del que produce
si penetra a través de la corriente circulatoria, y esto
puede afectar eventos subsecuentes en la respuesta in­
munitaria (capítulos 7 y 14). La dosis de umbral reque­
rida para una respuesta en condiciones particulares varía
según los diferentes inmunógenos. En general, una vez
que se ha excedido la dosis de umbral, las dosis cre­
cientes tienden a ocasionar respuestas también crecien­
tes, aunque en un grado menor al proporcional. No
obstante, es posible que las dosis excesivas no sólo no
induzcan una respuesta, sino que en vez de esto esta­
blezcan un estado de falta de propiedad de respuesta
específica, o tolerancia, a exposiciones subsecuentes,
 Inmunógenos, antígenos y vacunas • 83

fenómeno que a veces se conoce como tolerancia de

zona alta. Epitopo de célula B
Tanto la intensidad como el carácter de la res­
puesta a un inmunógeno pueden alterarse si se admi­
nistra en combinación con otros. Esto se debe a que la
respuesta en proceso a una sustancia puede afectar las
concentraciones locales de citocina así como al tipo y
estado de activación de células inmunitariaslocales, y
éstas pueden, a su vez, favorecer o no a tipos particula­
res de respuestas a otros inmunógenos. Ciertas sustan­
cias, llamadas adyuvantes e inmunomoduladores,
son en especial eficaces para aumentar o modificar
las respuestas a muchos inmunógenos distintos cuan­
do se administran junto con ellos y se han explotado
terapéuticamente con este propósito en el desarrollo
de vacunas (véase la última sección).

ANTÍGENOS Y EPITOPOS
DECÉLULAB
Las moléculas grandes son los inmunógenos más fuer­
tes, y en consecuencia, de ordinario son antígenos
potentes. Sin embargo, cualquier anticuerpo o TCR
administrado reconoce y se fija a sólo una porción
limitada de tal molécula, y su sitio de enlace se llama
epitopo. Una molécula antigénica simple puede con­
tener varios epitopos diferentes y así sucede con los
antígenos más grandes (figura 5­2). Para cualquier
antígeno determinado en un individuo particular, las
regiones reconocidas por inmunoglobulinas (llama­
das epitopos de célula B) a menudo son diferentes
de las áreas reconocidas por receptores de célula T
(denominadas epitopos de célula T). El concepto de
epitopos de célula T es un tanto complicado, puesto
que las células T sólo reconocen sus epitopos con
moléculas del complejo principal de histocompatibi­
lidad (MHC) en las superficies celulares. En contras­
te, el reconocimiento del epitopo por parte de un
~ anticuerpo constituye una interacción bimolecular re­
lativamente directa que se origina en solución, y en
¡
.
consecuenciaes más fácil estudiarla experimentalmen­
.. te y entenderla. Por tanto, los comentarios se centran
·lii en los antígenos y epitopos de células B.
Figura 5­2. La mayor parte de los antígenos grandes con­
tienen múltiples epitopos. Los epitopos de célula 8 (blan-
cos) son regiones que pueden unirse por inmunoglobulinas.
Los epitopos de célula T (negros) se reconocen por linfoci­
tos T sólo después de ser transformados y presentados en
relación con una proteína MHC en la superficie de una célu­
la presentadora de antígeno (APCs).
pueden conocer con gran detalle las interacciones im­
plicadas en estos fenómenos.
Las proteínas globulares tienden a plegarse en ma­
sas compactas con la mayor parte de sus aminoácidos
constituyentes(en particular aquellos con cadenas late­
rales hidrófobas) encerrados al interior, para dejar una
minoría de residuos (que incluyen la mayor parte de los
que tienen cadenas laterales polares) sobre la superfi­
cie, expuestos al ambiente circundante. Como el patrón
de plegamientogeneral es considerablementerígido, los
residuos expuestos ocupan localizacionesmás o menos
fijas entre sí, que en conjunto definen la superficie con­
torneada y accesible al agua de la proteína. Un anti­
cuerpo dado se enlaza clásicamente a un subgrupo
específico de residuos que están agrupados sobre esta
superficie. Por tanto, el epitopo para cada anticuerpo se

i
LL
Tamaño y localización
de los epitopos de célula B
considera mejor como un arreglo particular de caracte­
rísticas químicas dispuestas en un contorno espacial es­
pecífico sobre la superficie accesible del antígeno.

1 Las respuestas de anticuerpos contra proteínas natu­

rales y plegadas casi siempre se dirigen contra resi­
Estudios de la fijación de anticuerpos a polipépti­
dos sintéticos muy pequeños indican que un epitopo se
puede formar con sólo 3 a 6 aminoácidos.Por otra par­
J
iil
duos en la superficie de la proteína, debido a que éstos
son los residuos que se hallan expuestos y resultan
te, los complejosantígeno­anticuerpoanalizadosmedian­
te cristalografía de rayos X generalmente demuestran
li accesibles para el enlace. Los estudios de cristalogra­
fía de rayos X han revelado la estructura tridimensio­
que el anticuerpo es capaz de contactar hasta 20 resi­
duos de aminoácidosdel antígenosimultáneamente.Así,
111
@
nal exacta de muchos antígenos proteicos con una regla razonable pudiera ser que los epitopos que
anticuerpos individuales fijados a ellos; así ahora se detectan y reconocen las células B por lo general com­
84 • Inmunología básica y clínica
prenden de 6 a 20 residuos de aminoácidos en la super­
ficie del antígeno. El sitio de fijación al antígeno en cual­
quier molécula individual de inmunoglobulina posee un
tamaño determinado (capítulo 7) y esto, a su vez, dicta
las dimensiones espaciales máximas de su epitopo. Un
epitopo clásico se extiende sobre un área total de hasta
cerca de 700 Á 2 en la superficie del antígeno, lo cual
significa que un epitopo simple puede ocupar casi 10%
de la superficie total de una proteína pequeña, como la
lisozima humana (130 aminoácidos, PM 14 700).
El número de epi topos separados en una molécula
antigénica casi siempre es proporcional a su tamaño y
complejidad química. Una manera de calcular cuántos
epitopos para la célula B están presentes en cierto antí­
geno consiste en determinar el número de moléculas de
anticuerpo que pueden unirse a cada molécula de antí­
geno en condiciones de saturación. Por ejemplo, me­
diante el uso de este procedimiento se estima que la
albúmina de huevo de gallina (PM 42 000) tiene cerca
de cinco epitopos para la célula B, mientras que la tiro­
globulina (PM 700 000) tiene alrededor de 40. Sin em­
bargo, este procedimiento proporciona sólo cálculos
mínimos, ya que los epi topos se pueden sobreponer entre
sí, de manera que no todos Jos epitopos posibles sobre
una molécula pueden ocuparse simultáneamente por
anticuerpos enlazados. Además, estas cifras son un tan­
to desorientadoras, ya que pueden utilizarse preferente­
mente regiones diferentes de un antígeno como epi topos
por individuos diferentes o especies distintas de anima­
les, o aun por un mismo sujeto en momentos distintos.
De hecho, en la actualidad el peso de la evidencia su­
giere que prácticamente cualquier región de la superfi­
cie expuesta de una proteína tiene el potencial de actuar
como un epitopo para la célula B.
Estas observaciones pueden emplearse en la pre­
dicción de localizaciones de epitopos de célula B en
una proteína plegada cuya secuencia es conocida, pero
cuya naturaleza precisa no lo es: como los residuos
polares están situados sobre la superficie con una fre­
cuencia mucho mayor que los residuos no polares,
las regiones de polaridad promedio más alta dentro de
una secuencia de polipéptido tienen la mayor probabi­
lidad de ser blancos para el enlace de anticuerpos.
Epitopos conformacionales y lineales
En muchos casos, todos los aminoácidos o residuos
de azúcar que forman un epitopo determinado seco­
locan secuencialmente en la disposición lineal de un
antígeno proteínico o de polisacárido. Puesto que es­
tos residuos están enlazados entre sí de manera cova­
lente y no pueden separarse mucho, los epitopos de
este tipo no se afectan por la desnaturalización me­
diante calor u otros tratamientos que alteran la estruc­
tura tridimensional de una proteína. Estos epitopos se
llaman epitopos lineales (o secuenciales) (figura 5­3).
(Capítulo 5)
Epitopo de
conformación·
. /Epitopo
X lineal
\Epitopo
lineal
Antígeno natural Antígeno desnaturalizado
Figura 5­3. Epitopos conformacionales y lineales en un an­
tígeno polipeptídico. Después de la desnaturalización, el epito­
po de conformación ya no puede reconocerse por los
anticuerpos, pero el epitopo lineal permanece inalterado.
En contraste, otros epi topos de célula B sólo se for­
man cuando se unen en el espacio los residuos críticos
mediante el plegamiento de la cadena de polipéptido o
polisacárido en su conformación tridimensional normal.
Los epitopos de este tipo se llaman epítoposde confor-
mación y, por definición, se pierden si el antígeno se
desnaturaliza y no se repliega de modo apropiado. Mu­
chos epitopos de conformación están constituidos por
residuos situados en dos o más sitios discontinuos a lo
largo de Ja secuencia lineal de un antígeno, como se
presenta en la figura 5­3. No obstante, éste no siempre
es el caso. Por ejemplo, los anticuerpos que se produ­
cen contra un péptido coito, de conformación a heli­
coidal, pueden no reconocer al mismo péptido en su
forma desnaturalizada; por tanto, incluso una secuen­
cia continua de aminoácidos puede actuar como un
epitopo de conformación.
Los anticuerpos que reconocen epitopos de con­
formación frecuentemente se usan para estudiar cam­
bios que se originan en las estructuras tridimensionales
de las proteínas durante procesos fisiológicos como
el enlace a ligando. Estos cambios de conformación
pueden eliminar ciertos epitopos de una proteína y
dar lugar a la formación de nuevos. Por ejemplo, se
han descrito anticuerpos que permiten diferenciar
entre los tipos oxigenado y no oxigenado de hemog­
lobina mediante la detección de diferencias pequeñas
en el alineamiento de las subunidades de globina. Hay
muchos otros ejemplos de este enlace de anticuerpos
específico para la conformación.
BASES FISICOQUÍMICAS DEL ENLACE
ANTÍGENO~ANTICUERPO
Como sucede en otros tipos de interacción proteína­
proteína, los anticuerpos se fijan a sus antígenos debí­

do a que las áreas de contacto entre las dos moléculas
son complementarias una de otra. Los residuos fija­
dores de antígenos presentes en un anticuerpo forman
una superficie contorneada que semeja mucho una
imagen en espejo de su epitopo, de modo que tal epito­
po y el anticuerpo se pueden amoldar sutilmente uno a
otro (figura 5­4A). Esta complementariedad se refiere
no sólo a la forma de las dos superficies de enlace (con
los picos de una acomodados en los valles de la otra),
sino también a sus características químicas: cada ami­
noácido en el antígeno y en el anticuerpo se coloca en
posiciones que permiten la formación de puentes sali­
nos (esto es, el enlace entre residuos de cargas positi­
vas y negativas), puentes de hidrógeno, contactos de
van der Waals e interacciones hidrofóbicas locales de
las dos superficies.Estas uniones múltiples, discretas y
no covalentes son las bases del enlace entre un anti­
cuerpo y su epitopo, y la suma de la fuerza de los enla­
ces individuales determina la energía de enlace del
conjunto. Conforme un epitopo se ajusta con mayor
perfección a un anticuerpo, mayor es la estrechez del
enlace. Comprender la naturaleza de la complementa­
riedad entre las inmunoglobulinas y sus epitopos es de
extrema importancia, puesto que éste es el mecanismo
mediante el cual el sistema inmune humoral reconoce
y distingue entre las diversas moléculas antigénicas.
Toda modificación de la estructura química de
un epitopo tiende a distorsionar su complementarie­
dad con el anticuerpo, debilitando o eliminado con­
tactos químicos individuales y con ello la interacción
global. El estudio sistemático de este fenómeno de­
muestra que no todos enlaces químicos contribuyen
de la misma manera; en general, los puentes de sal y
enlaces de hidrógeno son individualmente más críti­
cos que las interacciones hidrofóbicas o de van der
Waals, y en algunos casos la pérdida de incluso un
puente de sal o de hidrógeno es capaz de abolir la
unión antígeno­anticuerpo. Como resultado, la muta­
ción de un residuo de aminoácido dentro de un epito­
s po puede reducir o eliminar la unión, dependiendo de
$
j
qué tanto ese residuo contribuye cuantitativamente a
LJ
­~"'
f
Anticuerpo ­1­­­­
IL
1
Antig'"o
J
A
¡¡¡ Figura 5­4. Ilustración esquemática de la complementariedad entre un epitopo de célula B y el sitio de enlace de antígeno
111
en una proteína de anticuerpo. Los anticuerpos formados contra A: un antígeno, o B: un completo hapteno­acarreador, son
totalmente complementarios con respecto a sus epitopos cognados C: un anticuerpo cuyo epitopo incluye un hapteno
también enlaza el hapteno aislado, aunque de ordinario tiene una afinidad menor por el hapteno libre que por el complejo
®
hapteno­acarreador. Nótese que el enlace del hapteno interfiere con el del complejo hapteno­acarreador; este hecho se usa
con frecuencia como base para demostrar el enlace de hapteno de poca afinidad por anticuerpos específicos al hapteno.
Inmunógenos, antígenos y vacunas • 85
la unión y en qué medida el nuevo aminoácido puede
sustituirlo y desempeñar su misma función.
Aspectoscuantitativosde las
interacciones antígeno-anticuerpo
Las respuestas inmunes humorales a la mayoría de
los antígenos involucran muchas moléculas de anti­
cuerpos estructuralmente diferentes, las cuales puede
reconocer epitopos individuales o traslapados. Debi­
do a que cada uno establece un grupo diferentes de
contactos químicos, algunos anticuerpos se fijan con
mayor fuerza y otros lo hacen de manera más débil,
al mismo antígeno. Ante una misma señal, cualquier
anticuerpo en particular es capaz de fijarse no sólo a
su antígeno original (o cognado), sino también a otras
moléculas que contengan aquellas regiones que se
semejen a su epitopo. La fijación de un anticuerpo a
un antígeno distinto a aquél que indujo su formación
se denomina reacción cruzada. Los antígenos que
inducen reacciones cruzadas generalmente poseen
algunos, aunque no todos, de los rasgos responsables
de la fijación estrecha del epitopo cognado y, por lo
general, se fijan de manera más débil, aunque éste no
siempre es el caso. De hecho, a pesar de que general­
mente se tiende a pensar en los anticuerpos como
moléculas altamente específicas, es importante recor­
dar que todo anticuerpo tiene la capacidad para fijar­
se muy débilmente a un número vasto de diversos
antígenos, aunque sea capaz de fijarse con fuerza sólo
a unos cuantos.
El término afinidad se emplea para describir la
fuerza de interacción entre dos moléculas que inte­
ractúan reversiblemente, de un modo simple, una con
otra. La afinidad refleja la velocidad relativa con la
que tales moléculas tienden a asociarse y disociarse
una de otra, lo cual se puede representar de la manera
siguiente:
[AB] J kl [A] + [B]
kl
Hapteno
e
86 • Inmunología básica y clínica
Donde k1 y k2 son las constantes de velocidad de diso­
ciación y asociación, respectivamente. La afinidad se
puede describir en términos de vida media de disocia­
ción (tY2)­tiempo requerido por la mitad de la pobla­
ción de complejos preformados [AB] para separarse
bajo condiciones estándar. Una medida más común es
un valor único llamado constante de disociación (Kd),
definido como la relación de las concentraciones de
las moléculas separadas y unidas en equilibrio:
K.i= [A] [B]
[AB]
en la cual los valores pequeños de Kd indican inte­
racciones fuertes de gran afinidad. En el caso del
enlace antígeno­anticuerpo, valores K¿ en el inter­
valo de 10­7 a 10­10 molar (M) son clásicos para in­
teracciones de gran afinidad con antígenos cognados.
Las reacciones cruzadas y las interacciones cogna­
das de escasa afinidad pueden caracterizarse por
valores Kdtan grandes como de 10­4 a lo­6 M; con
frecuencia las interacciones más débiles no son de­
tectables y es posible que no sean fisiológicamente
significativas.
Sin embargo, la situación es muy distinta para las
moléculas de anticuerpos y antígenos multivaleotes
(esto es, aquellas que se fijan entre sí en múltiples si­
tios). Como se verá posteriormente, en el capítulo 7,
toda molécula de anticuerpo posee al menos dos sitios
idénticos de fijación a antígenos, cada uno de los cua­
les tiene la capacidad para fijarse de manera indepen­
diente a su epitopo. Por el contrarió, algunos antígenos
grandes, incluyendo muchos virus, bacterias y parási­
tos, poseen una organización repetida de las moléculas
en sus superficies (capítulo 2), que ofrecen muchos epi to­
pos idénticos al anticuerpo apropiado. Cuando el antí­
geno y el anticuerpo son multivalentes, la t¡, para la
formación de su complejo resulta mucho más larga que
para los contactos individuales, debido a que incluso si
un contacto se disocia los otros permanecen unidos; en­
tonces, el efecto final puede tener gran impacto: la "afi­
nidad" aparente de las interacciones divalentes o
trivalentes puede ser lü3 o 106 veces más alta, respecti­
vamente, que para las uniones monovalentes de un par
anticuerpo­epitopo en particular.* El incremento de la
valencia puede entonces condicionar un anticuerpo de
baja afinidad funcionalmente igual a uno de alta afini­
dad (un hecho que el sistema inmune explota muy bien
produciendo anticuerpos hasta con 1 O sitios de fijación
a antígenos por molécula). Como resultado, aun anti­
cuerpos de baja afinidad pueden proteger contra infec­
ción siempre que estén presentes a una concentración
* El término avidez con frecuencia se emplea para designar a Ja
afinidad aparente más alta de interacciones multivalentes.
(Capítulo 5)
suficiente. Experimentos basados en la inoculación de
un virus parecido al de la rabia indican que se requie­
ren de 200 a 500 moléculas de antígenos fijadores para
neutralizar cada partícula viral, y que la protección re­
quiere una concentración en suero de al menos 10­8 M
anticuerpos específicos al virus; esto corresponde a
0.01 % aproximadamente de la concentración total de
anticuerpos en el suero normal.
Haptenos
Muchas moléculas pequeñas que no resultan inmuno­
génicas pueden, sin embargo, fungir como epitopos de
células B; es decir, pueden ser fijadas por anticuerpos
que poseen la especificidad apropiada (figura 5­5). Los
anticuerpos dirigidos en contra de tales moléculas nor­
malmente se preparan en laboratorio a través de su en­
lace covalente a una proteína inmunogénica; cuando
este complejo después se inyecta a animales, la res­
puesta inmune resultante suele incluir la presencia de
anticuerpos capaces de fijarse únicamente a la molé­
cula pequeña. Aquellas moléculas que poseen esta pro­
piedad se denominan haptenos, de la palabra griega
haptien ("acelerar"), y las proteínas u otros inmunóge­
nos utilizados para tales experimentos de aceleración
se llaman acarreadoras. Como regla general, un hap­
teno forma sólo parte de un epitopo en el complejo
hapteno­acarreador (figura 5­4B), aunque también es
capaz de fijarse de manera independiente, pero con
una afinidad inferior, a anticuerpos que reconocen este
epitopo (figura 5­4C). Esto proporciona una vía útil
para obtener anticuerpos dirigidos en contra de pépti­
dos, fármacos o virtualmente toda molécula pequeña,
sin importar su inmunogenicidad inherente. Incluso
anticuerpos que son específicos para iones metálicos
particulares se han logrado preparar de este modo.
ANTÍGENOS PARA CÉLULAS T
V EPITOPOS PARA CÉLULAS T
El sitio de fijación a antígenos de un TCR posee una
estructura muy parecida a la de una inmunoglobuli­
na, y tiene la capacidad para reconocer epitopos a tra­
­
~­Anticuerpos acarreador
Acarreador~
~
­
específicos
Hapteno e ~ ­ No hay respuesta
Complejo J ~ Anticuerpos acarreador
hapteno ­ ­ ­ específicos
acarreador y hapteno específicos
Figura 5­5. Los haptenos son sustancias antigénicas, más
no inmunogénicas.

vés de interacciones complementarias como aquellas
descritas previamente, aunque existen diferencias
importantes. A diferencia de un anticuerpo, un TCR
no se fija a antígenos libres; por el contrario, los antí­
genos proteináceos deben primero ser procesados y
durante el curso de tal procesamiento se degradarán a
péptidos, algunos de los cuales después se unen o aso­
cian a una proteína del MHC para posteriormente ser
presentados en la superficie de las APCs. Aunque el
péptido es considerado el epitopo, un TCR que lo re­
conoce logra esto mediante su fijación a una superfi­
cie creada tanto por el péptido como por la molécula
del MHC. De hecho, la proteína del MHC proporcio­
na la mayoría de los contactos químicos con el TCR.
La mayor parte de los péptidos de un complejo pépti­
do­MHC queda oculto e inaccesible, puesto que sólo
se exponen en su superficie algunas de sus cadenas
laterales de aminoácidos, pero éstos resultan funda­
mentales para el reconocimiento por parte de las cé­
lulas T, y su intercambio o eliminación podría reducir
o imposibilitar la fijación de un TCR cognado.
En comparación con las interacciones antígeno­
anticuerpo, la fijación de las TCR resulta notablemente
más débil y menos duradera. Todas las TCR son mo­
novalentes (es decir, poseen un sitio único de fijación
para un complejo antígeno­MHC), y los epitopos que
activan las células T típicamente se fijan cuando K¿
se aproxima a 10­6 M o menos y cuando t.11 es de 10 a
50 segundos. La duración corta de la fijación resulta
especialmente problemática debido a que la activa­
ción inicial, la proliferación y la diferenciación de
células T requiere una hora o más de contacto soste­
nido, prolongado, con una APCs. Más aún, aunque la
mayoría de las APCs expresan 10­4 a 10­6 proteínas
del MHC en sus superficies, la gran mayoría de ellas
son ocupadas por péptidos derivados de las proteínas
normales del propio huésped que no desencadenan
respuestas inmunes (capítulo 6). Aun durante una in­
fección, sólo alrededor de 10­2 a 10­4 moléculas del
~ MHC localizadas en una sola APCs presentan pépti­
'i dos derivados del patógeno.
Para ser activada, entonces, una célula T debe
" emplear un receptor de muy baja afinidad para detec­
­~ tar un epitopo que únicamente está presente en 0.01 %
B_ de la superficie de la molécula del MHC en unaAPCs.
B~ Esto es posible sólo debido a una unión intercelular
especializada que se forma entre una 'APCs y una cé­
1J lula T antígeno específica (figura 5­6). Conforme las
células T y las APCs migran a través de los tejidos,
con frecuencia colisionan y se unen entre sí breve­
1 mente por medio de proteínas de adhesión de superfi­
iil cie como las ICAM­1, CD2 y LFA­1 (capítulo 1).
Durante sus encuentros tan cortos, los TCR localiza­
dos en las células T exploran la superficie de las APCs
en búsqueda de complejos péptido­MHC a los cuales
son capaces de fijarse; si no logran detectar ninguno,
Inmunógenos, antígenos y vacunas • 87
las células pronto se separan y continúan sus caminos
separados; si, por el contrario, el TCR detecta su epito­
po específico, entonces transmitirá señales que inme­
diatamente causan el cese de movimiento de la célula
T y se adhiere más firmemente a la APCs. La APCs, a
su vez, responde incrementando su expresión de pro­
teínas de adhesión y de MHC, de manera que en casi
30 segundos una zona en forma de disco, constituida
por moléculas de adhesión, se colecta en el punto de
contacto entre ambas células. Alrededor de la perife­
ria de esta zona, donde las membranas de las dos célu­
las se encuentran en contacto íntimo, los TCR continúan
buscando complejos raros epitopo­MHC a los cuales
se puedan fijar. Siempre que se identifica uno de estos
complejos, se promueve su desplazamiento hacia el
centro de la zona de contacto y las moléculas de ad­
hesión se movilizan hacia la periferia. Durante un
curso de 5 a 20 minutos, los complejos específicos
epitopo­MHC son acorralados dentro de una peque­
ña encrucijada en la interfase célula­célula, donde son
confinados mediante un anillo circundante formado
por moléculas de adhesión. Dentro de esta unión es­
pecializada, llamada sinapsis inmunitaria, la alta con­
centración local de complejos específicos epitopo­MHC
permite que muchos TCR se unan y se disocien repeti­
damente durante el transcurso de una hora o más. La
célula T parece "contar" estos eventos de unión y así,
además de recibir señales coestimulantes emitidas por
las APCs, se logra activar por completo después del
conteo de 1500 uniones aproximadamente.
Como sucede con un anticuerpo, cada TCR tiene
la capacidad para reconocer ciertos epitopos de reac­
ción cruzada cuando son presentados de manera apro­
piada, aunque los complejos péptido­MHC que se fijan
de manera excesivamente débil puede inhibir, en lu­
gar de activar, a la célula T. También existe una vía
especializada para presentar algunos lípidos y gluco­
lípidos poco frecuentes, como los que se encuentran
en las paredes celulares de micobacterias, los cuales
pueden funcionar como epitopos para la células T ci­
totóxicas (capítulo 6); en estos casos, los TCR discri­
minan las estructuras de azúcares, fosfatos y otros
grupos polares en estos antígenos, en lugar de discri­
minar a los propios lípidos.
Epitoposde células T
e inmunogenicidad
Puesto que sólo reconocen antígenos transformados,
las células T no muestran preferencia alguna por epito­
pos situados sobre las superficies (en contraposición
con el interior) de proteínas globulares, y pocas veces
reconocen características de conformación del antí­
geno natural. Además, con frecuencia las APCs sólo
presentan unos cuantos de los péptidos que pueden
obtenerse de un antígeno (capítulo 6), lo cual limita
88 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 5)

....
5­20 min

Interacción
A Proteína de adhesión específica Ag/MHC

e
Flg ~. La sinapsis inmunitaria A: Unión inicial (se muestra a la izquierda) de una célula T a una célula APCs como se
muestra, la unión es mediada por moléculas de adhesión como LFA­1 e ICAM­1, las cuales se agrupan en el área de
contacto. los receptores de célula T buscan en las moléculas MHC­epitopo en la superficie adyacente de la APCs para
detectar las que contienen el epitopo específico (triángulo oscuro). Estos complejos se traslocan (probablemente por un
mecanismo activo) al centro de la zona de contacto, mientras que las moléculas de adhesión se mueven a la periferia. La
sinapsis madura (derecha) consiste de un grupo de 100 a 10 000 complejos específicos de MHC­epitopo rodeado de un
anillo de adhesión. La estructura anterior se forma después de 5 a 20 minutos del contacto y puede persistir por horas, lo
anterior permite uniones del TCR que eventualmente activan a la célula T. B: Formación de sinapsis inmunitaria vista desde
la perspectiva de la APCs. En este modelo experimental, una sola célula T se une a una membrana artificial que incluye
moléculas ICAM­1 asociadas a fluorescencia (gris) y complejos específicos MHC­péptido (azul). La zona de contacto se
fotografía a diferentes tiempos después de la unión. Los complejos del péptido­MHC se distribuyen inicialmente en la perife­
ria de la sinapsis, pero se agrupan en el centro en la sinapsis madura. (Photomicrographs courtesy of M. Dustin, from studies
described by Grakoui et al., Science 1999;258:221.)
 Inmunágenos, antígenos y vacunas • 89

estrictamente el número que puede actuar como epito­ VACUNAS

pos de célula T. No obstante, se han encontrado proteí­
nas grandes que contienen hasta 50 epitopos separados
de célula T.
Estudios realizados con antígenos pequeños y
bien definidos muestran que las respuestas inmunita­
rias humoral y mediada por células se pueden dirigir
contra distintas regiones de una molécula simple. Por
ejemplo, la hormona humana glucagón, que tiene sólo
29 aminoácidos de longitud, contiene regiones epitó­
picas separadas de células B y T: cuando se inmunizan
ratones con glucagón humano se producen anticuer­
pos célula B sólo contra la parte aminoterminal de la
molécula, mientras que sus células T responden sólo a
la porción carboxilo terminal.
Los epitopos de células T no sólo actúan como
blancos para las respuestas de la célula T citotóxica,
sino también son esenciales para casi todas las res­
puestas de célula B. Esto se debe al hecho de que los
epitopos de célula T son necesarios para activar a los
linfocitos T cooperadores, los cuales a su vez se re­
quieren para las respuestas de célula B contra casi
todos los antígenos. Por tanto, como regla general,
una molécula debe contener cuando menos un epito­
po de célula T para ser inmunogénica. Las moléculas
que contienen sólo epitopos de célula B (como los
haptenos o la porción amino terminal del glucagón
humano) pueden servir muy bien como blancos para
respuestas de anticuerpos, pero no tienen la propie­
dad de inducir estas respuestas por sí solos.
lnmunodominancia
Se considera que residuos individuales dentro de un
epitopo simple que contribuye desproporcionadamen­
te a interacciones con un anticuerpo o TCR, son resi­
duos inmunodominantes. Por ejemplo, esto puede
considerarse de un residuo que forma un puente salino
con el anticuerpo o TCR. Cuando un anticuerpo reco­
s noce una secuencia en el extremo de un polímero, el
8l
Una vacuna es un inmunógeno no patógeno que, al
inocularse al huésped, origina inmunidad protectora
contra un patógeno específico. Las vacunas están in­
cluidas entre las contribuciones más importantes de la
ciencia a la salud humana, y el desarrollo de la primera
vacuna contra la viruela (por Edward Jenner, en 1798)
y la rabia (por Louis Pasteur, en 1880) son hitos en la
historia de la inmunología. Los programas eficaces de
vacunación han conseguido reducir drásticamente la
incidencia de muchas enfermedades infecciosas que
antes eran comunes, y en el caso de la viruela, erradi­
car la enfermedad. Para ser eficaz, una vacuna debe
inducir inmunidad prolongada que actúe en los sitios
adecuados del cuerpo y contra el antígeno microbiano
apropiado, a fin de evitar la enfermedad en todas las
personas en riesgo; para ser práctica, también debe ser
segura, de costo bajo, así como fácil de almacenar y
administrar. Las vacunas actualmente en uso, algunas
de las cuales se presentan en el cuadro 5­1, en general
satisfacen estos criterios. Pero aún están por desarro­
llarse vacunas útiles contra muchas enfermedades in­
fecciosas importantes que incluyen al paludismo y al
SIDA y, por esta razón, así como por la necesidad de
mejorar los preparados existentes, la vacunología con­
tinúa siendo un área muy activa de investigación.
Algunas vacunas útiles están constituidas por mi­
crobios vivos que se presentan naturalmente, los cua­
les comparten antígenos importantes con un patógeno,
pero no son patógenas en sí. Por ejemplo, el virus de la
Cuadro 5­1. Vacunas representativas
para uso humano1
Vacuna Tipo Admlnls·
traclón
Viruela No patógeno Subcutánea
(virus vaccinia)
Polio­Salk Muerto Subcutánea

j.
residuo terminal de este polímero es casi de modo in­ Polio­Sabin Vivo, atenuado Oral
variable el más crítico para el enlace y, por tanto, es MMR: Sarampión Vivo, atenuado Subcutánea
inmunodominante,mientras que los otros residuos ge­ Parotlditis Vivo, atenuado Subcutánea
­~ neralmente exhiben grados decrecientes de inmunodo­ Rubéola Vivo, atenuado Subcutánea

!
IL
minancia conforme aumenta la distancia del amino
terminal.El mismo término puede aplicarse a un epito­
po en particular dentro de un antígeno grande que
DTP: Difteria
Tétanos
Tos ferina
Toxoide
Toxoide
Muerte
Intramuscular
Intramuscular
Intramuscular

1 contiene múltiples epitopos; en un individuo dado, y Haemophilus Glucoconjugada Intramuscular

influenzae tipo B
bajo un conjunto determinado de circunstancias, sólo

1
Virus de hepatitis A Muerto 1 ntramuscular
uno o unos cuantos de éstos pueden actuar como blan­
co primario de una respuesta inmunitaria. Por ejem­ Virus de hepatitis B Subunidad Intramuscular
¡¡¡ plo, en una respuesta de célula B, es posible que un 1 Las propiedades de algunos preparados de vacuna tal como están

1iB epitopo provoque anticuerpos en cantidades mayores
y con afinidades de enlace más grandes que los otros
@
epitopos disponibles, y por tanto puede considerarse
que es el epitopo inmunodominante.
aprobados para su uso en EUA; también se dispone de formas
alternativas de algunos. La vacuna contra la viruela ya no es de
uso general, ya que la enfermedad se ha erradicado en todo el
mundo; MMR y DTP son vacunas de combinación, cada una de
ellas dirigida contra tres patógenos, como se puede observar.
90 • Inmunología básica y clínica
vaccinia (vacuna), un pariente del virus de la viruela
causa una infección inaparente, de resolución espontá­
nea en personas normales, que al mismo tiempo indu­
ce inmunidad contra viruela y contra él mismo. De
manera similar, la micobacteria no patógena llamada
bacilo de Calmette­Guérin (BCG) se puede usar como
una vacuna viva contra Mycobacterium tuberculosis.
Una ventaja de estos agentes es que, al ser infectantes,
pueden transmitirse de los vacunados a otros en la po­
blación; un inconveniente es que pueden causar enfer­
medades graves en personas con sistemas inmunitarios
defectuosos (capítulo 21 a 23).
Otras vacunas se preparan a partir de bacterias o
virus potencialmente patógenos, ya sea muertos (con
calor o tratamientos químicos) o atenuados (es decir,
pierden su capacidad de producir enfermedad en el hu­
mano). Debido a la manera en la cual se presentan estos
antígenos a las células T (capítulo 6), las vacunas con
organismosmuertos inducen inmunidad humoral, pero
no mediada por células, mientras que las vacunas ate­
nuadas inducen ambos tipos de inmunidad y, por tanto,
son generalmente mucho más potentes y eficaces que
las vacunas muertas. La eficacia es una razón por la
cual la vacuna original contra la polio con virus muer­
tos, desarrollada por Jonas Salk, se ha sustituido por la
vacuna Sabin, que usa poliovirus vivos atenuados. El
método ordinario para atenuar un virus consiste en ha­
cerlo proliferar durante periodos prolongados en célu­
las de una especie distinta a su huésped ordinario; con
el tiempo, el virus acumula mutaciones que favorecen
el crecimiento bajo las nuevas condiciones, pero que
con frecuencia disminuyen su proliferación y virulen­
cia en el huésped original. Este procedimiento fue de­
sarrolladoinicialmentepor Pasteur,quien atenuó al virus
de la rabia canina al adaptarlo para su crecimiento en
conejos. En muchos casos no se conocen las mutacio­
nes exactas causantes de la atenuación. Un problema
con las vacunas atenuadas es que, ocasionalmente,mu­
taciones adicionalespermiten que el virus revierta a su
variedad patógena. Por ejemplo, aproximadamente se
produce un caso de polio entre cada millón de vacuna­
dos que reciben la vacuna de Sabin. Un procedimiento
reciente para atenuación consiste en emplear técnicas
de DNArecombinante para inducir deleciones grandes
de genes y otras mutacionesque pueden tener una me­
nor tendencia a la reversión.
Ciertas vacunas están constituidas por macromo­
léculas purificadasmás que por microorganismoscom­
pletos. Por ejemplo, las vacunas de tétanos y difteria
contienen sólo variantes inactivas de las toxinas bacte­
rianas solubles causantes de estas enfermedades; estas
vacunas toxoides inducen anticuerpos antitoxina, pero
no inmunidad contra las propias bacterias. Las vacu­
nas de subunidad, como la vacuna contra la hepatitis
B, están constituidaspor una proteína inmunógena sim­
ple del patógeno de interés, de ordinario producida en
(Capítulo 5)
bacterias, levaduras de laboratorio o células cultivadas
con el uso de técnicas de DNA recombinantes. Se han
producido varias vacunas glucoconjugadas eficaces
contra Haemophilus influenzae tipo B, mediante el
enlace de polisacáridos de epitopos de célula B prove­
nientes de la cápsula de este microorganismo con por­
tadores inmunógenoscomo el toxoidetetánico; también
se encuentran bajo desarrollo vacunas similares contra
neumococos y algunos meningococos. Un procedi­
miento relacionadoconsiste en fijar péptidos cortos (de
ordinario­e20 aminoácidos) sintetizados químicamen­
te, que corresponden a epitopos conocidos de un orga­
nismo infeccioso, a un portador para crear vacunas
peptídicas. Estas estrategias se basan en el concepto
de que epitopos de carbohidrato o polipéptidos aisla­
dos pueden actuar como haptenos para inducir anti­
cuerpos capaces de reconocer a los mismos epitopos
en el patógeno natural, aunque de ordinario con una
afinidad menor. Sin embargo, para que este procedi­
miento tenga éxito la vacuna debe incorporar epitopos
de células tanto B como T, ya que los epitopos de célu­
la B solos inducen poca o ninguna memoria inmunita­
ria. Además, deben escogerse con cuidado los epitopos
de célula T para asegurar su reconocimiento,presenta­
ción y respuesta por todos los miembros de la pobla­
ción en riesgo.
Una estrategia reciente para inmunización con­
siste en usar vacunas de DNA. Éstas se basan en el
descubrimiento de que cuando el DNA codificante
de una proteína microbiana elegida se inyecta vía IM,
las células huésped en el sitio de la inyección captan
estos genes artificiales y expresan a la proteína extra­
ña durante varias semanas. Según la proteína expre­
sada, esto puede inducir inmunidad humoral o celular
específica, o de ambos tipos. Las vacunas de DNA
parecen ofrecer muchas ventajas de seguridad y con­
veniencia, y han producido resultados prometedores
en animales, pero su utilidad clínica no se ha com­
probado hasta el momento.
Adyuvantes
La respuesta a un inmunógeno se puede incrementar
si se administra como mezcla con sustancias llama­
das adyuvantes. Los adyuvantes actúan en una o más
de las siguientes maneras: 1) al prolongar la reten­
ción del inmunógeno, 2) al aumentar el tamaño efec­
tivo del inmunógeno y así promover la fagocitosis y
la presentación por macrófagos, 3) al estimular el aflu­
jo de macrófagos u otros tipos celulares inmunitarios
al sitio de la inyección, o 4) al promover la produc­
ción local de citocina y otras actividades inmunológi­
cas de tales células inmunitarias.
Se han empleado varios adyuvantes en animales
de experimentación, de los cuales el más potente es
el adyuvante completo de Freund (CFA, del inglés

complete Freund's adjuvant), una emulsión de agua
en aceite que contiene micobacterias muertas. El CFA
parece actuar al proporcionar un depósito para el in­
munógeno, así como al estimular macrófagos y ciertos
linfocitos; sin embargo, sus intensos efectos inflama­
torios evitan su uso en el humano. Los únicos adyu­
vantes aprobados para uso clínico en EUA son las sales
de aluminio (partículas finas de fosfato o hidróxido
de aluminio sobre las cuales se adsorbe el inmunóge­
no ). Estos adyuvantes, usados excesivamente, aumen­
tan la estabilidad y el tamaño eficaz de la partícula
de un inmunógeno y también promueven la libera­
ción de ciertas citocinas, como la interleucina­I. Des­
afortunadamente, los adyuvantes de aluminio sólo
estimulan la inmunidad humoral, no actúan con to­
dos los antígenos y no se pueden congelar ni liofili­
zar. Están estudiándose varios otros tipos de
REFERENCIAS
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and avidity in antiviral protection. Science 1997;
276:2024.
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signaling:Complex orchestration and the key role of tem­
po and cooperation. Annu Rev Immunol 1999;17:467.
ts
8l
1
·i
t
11..
1
1
111
i
o
Inmunógenos, antígenos y vacunas • 91
adyuvantes para uso humano, la mayor parte de los
cuales contiene ya sea paredes celulares micobacte­
rianas o fragmentos de proteína glucosilada específi­
cos, llamados dipéptidos o tripéptidos muramil,
derivados de esas paredes, de ordinario emulsiona­
dos con aceites, fosfolípidos u otras sustancias ten­
sioactivas a manera de una mezcla compleja. Otro
procedimiento prometedor puede ser incorporar in­
munomoduladores específicos a vacunas, con el pro­
pósito de promover tipos particulares de respuestas
inmunitarias. Por ejemplo, la interleucina 12 influye
sobre el desarrollo de la célula T cooperadora de ma­
nera tal que promueve las reacciones inmunitarias me­
diadas por células en contraposición a las humorales
(capítulo 9); su inclusión en una preparación de vacu­
na puede promover de manera selectiva una respuesta
citotóxica protectora contra el patógeno blanco.
Grakoui A et al.: The immunologic synapse: A molecular
machine controlling T cell activation. Science 1999;
285:221.
Moody DB et al.: Structural requirements for glycolipid
antigen recognition by CD 1 b­restricted T cells. Science
1997;278:283.
Rabinovich NR et al.: Vaccine technologies: View to the
future. Science 1994;265:1401.
Robinson HL, Torres CA: DNA vaccines. Sernin Immu­
nol 1997;9:271.

Presentación de antígeno y complejo
principal de histocompatibilidad
Frances M. Brodsky, DPhil
Las células y los factores humorales del sistema in­
mune innato han evolucionado, en la mayor parte de
los casos, para reconocer carbohidratos estructural­
mente distintivos o lípidos marcadores localizados en
muchos tipos de patógenos, mas no en el huésped
normal (capítulo 2). Por otra parte, el sistema inmune
adquirido ejerce sus acciones principalmente en con­
tra de antígenos peptídicos derivados de proteínas
extrañas. El que su "blanco de acción" sean precisa­
mente péptidos refleja la especificidad del sistema
inmune adquirido hacia los antígenos presentados por
los linfocitos T, cuyos receptores antigénicos (TCRs,
del inglés, T Cell Receptors) únicamente reconocen
aquellos complejos formados por péptidos unidos a
las proteínas del complejo principal de histocom­
patibilldad (MHC; del inglés, major histocompatibi-
lity complex) presentes en la superficie de las células
huésped. Utilizar un sistema de reconocimiento ba­
sado en péptidos posee ventajas importantes; ya que
la diversidad estructural de los péptidos es mucho ma­
yor que aquélla de carbohidratos o lípidos, el sistema
i inmune adquirido tiene la capacidad para detectar y
.l
§ discriminar inmunógenos entre un espectro mucho
lll más amplio, lo cual permite una especificidad mucho
mayor de sus respuestas. Además, las respuestas pép­
tido­específicas se pueden dirigir en contra de proteí­
·fii nas codificadas a partir del genoma viral y que son
.¡ sintetizadas por las células huésped infectadas, aun si
~ éstas carecen de alguna modificación rara de sus car­
u, bohidratos o lípidos.
1
Como parte de esta acción enfocada en los antí­
genos peptídicos, el sistema inmune humano y de otros
1
mamíferos desarrolló mecanismos para disponer de un
muestreo de muchas proteínas en su ambiente para
degradarlas a péptidos (secuencia de eventos llamada
~ procesamiento del antígeno) y posteriormente, hacer
Jill
@
93
6
accesibles a estos péptidos para ser reconocidos por
las células T (presentación del antígeno). Éstos son
pasos iniciales e indispensables de toda respuesta in­
mune adquirida y, por tanto, son esenciales para que
el sistema inmune tenga la capacidad para detectar y
responder a todos los antígenos. En este capítulo, se
estudiará con detalle las bases celulares y molecula­
res del procesamiento y presentación de antígeno, en­
fatizando la manera en que estos procesos influyen y
cómo los linfocitos reaccionan a un inmunógeno po­
tencial. Considerando este panorama de fondo, tam­
bién se examinarán las funciones más relevantes que
estos procesos desempeñan para determinar la resis­
tencia o la susceptibilidad a la enfermedad, así como
su importancia tan singular en el contexto de trasplante
de órganos.
ORÍGENES DE LOS PÉPTIDOS
ANTIGÉNICOS
Para. funcionar como antígenos reconocidos por las
células T, las proteínas deben primero ser procesadas y
convertidas a péptidos, de manera que éstos puedan
unirse a las moléculas de MHC de la célula huésped.
Dependiendode la fuente del antígeno,el procesamien­
to tiene lugar a través de una de dos vías principales; la
utilizada tendrá consecuenciasdecisivaspara cualquier
respuesta inmune subsecuente (cuadro 6­1).
Vía endocítica (clase 11)
Muchos péptidos antigénicos provienen de proteínas
que fueron capturadas y transportadas al interior de
una célula desde su medio externo. Estos antígenos
incluyen proteínas que fueron parte de un microorga­
94 • Inmunología básica y clínica
Cuadro 6­1. Vías de procesamiento de antígenos
Vía endocítlca
Fuentes principales de Proteínas extracelulares sometidas a
antígenos endocltosis (del huésped y extrañas)
Proteínas de membrana (del huésped
y extrañas)
Maquinaria para Enzimas lisosomales
procesamiento
Tipos celulares donde APCs profesionales
se activa
Sitio de unión antígeno­ Vesículas, prelisosomas endocíticos
MHC
MHC utilizado Clase 11
Presenta a Células T CD4 (cooperadoras)
Abreviaturas: MHC = complejo principal de histocompatibilidad; APCs = célula presentadora de antígenos; PBPM = proteína de bajo peso
molecular.
nismo o de alguna otra partícula grande engullida
mediante fagocitosis; o de partículas más pequeñas o
proteínas individuales que se unieron a la superficie
celular y posteriormente fueron capturadas a través de
una endocitosis mediada por receptor; o bien, proteínas
solubles libres en el líquido extracelular que fueron
embebidas de manera inespecífica durante la pinocito­
sis (figura 2­6). Las proteínas capturadas a través de
cualquiera de estas vías son transportadas al interior
de la célula mediante vesículas endosómicas mem­
branosas, donde posteriormente serán degradadas
gradualmente al ser expuestas a un pH ácido y enzi­
mas proteolíticas celulares. Aun cuando la estructura
completa de cada proteína finalmente se destruye, mu­
chos péptidos pequeños se producen como intermedia­
rios en este proceso; sus longitudes y secuencias varían
de acuerdo con la secuencia de la proteína original, la
especificidad de la rotura de los enlaces determinada
por las proteinasas que actúan sobre ellos, su confor­
mación plegada y su accesibilidad para ser degradados,
y muchos otros factores. Por medio de un mecanismo
que se describirá más adelante, algunos de estos pépti­
dos escapan de una mayor degradación y en cambio se
transportan de regreso a la superficie celular para ser
presentados a las células T. Esto a veces se denomina
como la vía "exógena" del procesamiento de antíge­
nos, puesto que actúa principalmente sobre las proteí­
nas provenientes del exterior de la célula presentadora.
Los péptidos generados a través de la vía endocí­
tica varían ampliamente en cuanto a secuencia y longi­
tud. Es importante señalar que esta vía entrega péptidos
a las moléculas clase 11 del MHC, las cuales son expre­
sadas por macrófagos y otras células "profesionales"
presentadoras de antígenos (APCs; del inglés, antigen-
presenting cells) que presentan antígenos a los linfoci­
tos T CD4, la mayor parte de los cuales son células
cooperadoras. Por tanto, la vía endocítica suministra los
(Capítulo 6)
Vía cltosóllca
Proteínas citosólicas del huésped o de patógenos
Intracelulares (virales, bacterianas, parasitarias)
Péptidos de señal (del huésped y extraños)
Proteosomas (incluyendo PBPM)
Todas las células nucleadas
Retículo endoplásmico rugoso
Clase 1
Células T CDS (citotóxicas)
péptidos antigénicos utilizados por APCs especializa­
das para activar así a las células T cooperadoras.
La vía citosólica (clase 1)
Las proteínas antigénicas también pueden derivar de
patógenos que viven en el interior de células huésped
infectadas. Esta categoría incluye no sólo a los virus,
los cuales se apoyan en la maquinaria de síntesis de
proteínas del huésped, sino también de algunas bacte­
rias intracelulares (tales como Chlamydia, Shigella,
Rickettsia y Listeria) y parásitos intracelulares (p. ej.,
Toxoplasma), los cuales sintetizan sus propias proteí­
nas. Los antígenos provenientes de tales patógenos in­
tracelulares se procesan mediante una secuencia de
eventos que participan en el metabolismo normal de
las proteínas. En este caso, la degradación proteínica
tiene lugar en el citosol dentro de grandes complejos
de multisubunidades enzimáticas conocidas como pro­
teosomas, las cuales de manera ordinaria llevan a cabo
la rutina de degradar las proteínas citosólicas que se
encuentran dañadas, que fueron plegadas de manera
incorrecta,o bien, marcadas para su destrucción o re­
ciclaje rápido. Se han descrito dos clases de proteoso­
mas de distinto tamaño (20S y 26S), y ambas participan
en el procesamiento de antígeno. Cada proteosoma está
formado por 15­20 subunidades proteolíticas elípticas
diferentes con múltiples especificidades de sustrato.
Como resultado, pueden degradar un rango amplio de
proteínas citosólicas, incluyendo no sólo los constitu­
yentes celulares normales, sino también proteínas de­
rivadas de patógenos intracelulares.
En el proceso de degradación de estos sustratos,
los proteosomas liberan una gran variedad de péptidos
cortos hacia el citosol. Los péptidos seleccionados de
este fondo común disponible son bombeados después
activamente hacia la luz del retículo endoplásmico ru­
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad
goso (RER) a través de canales creados por un par de
proteínas denominadas transportadores de péptidos an­
tigénicos: TAP­1 y TAP­2. Cada una de las subunida­
des TAP es una proteína integral de la membrana de
RER que posee siete regiones transmembranales y un
dominio de hidrólisis de adenosín trifosfato (ATP) en
su superficie citoplásmica; las TAP pertenecen a la
familia de proteínas formadoras de canales de mem­
brana, relacionadas entre sí debido a su estructura mo­
lecular denominadas transportadores con dominio de
unión a ATP (ABC, del inglés, ATP-binding cassette
transporters)una familia que también incluye a la glu­
coproteína P (la cual bombea fármacos y otras molé­
culas pequeñas fuera de las células, confiriendo así
resistencia a fármacos y presente algunos cánceres hu­
manos) y al regulador de conductancia transmembra­
nal de la fibrosis quística (un canal de iones, cuya
mutación causa fibrosis quística). Juntas, TAP­1 y TAP­
2, forman un canal heterodimérico que bombea selec­
tivamente un repertorio amplio de péptidos de 8­12
residuos (u ocasionalmente más largos) desde el cito­
sol hacia la luz del RER de una manera dependiente de
ATP. Como se describirá más adelante, algunos de es­
tos péptidos después se relacionan con proteínas de
clase 1 del MHC y son liberados a la superficie celular
para presentarse ante los linfocitos T CD8. Todos los
componentes de esta vía citosólica, incluyendo las pro­
teínas de clase 1 del MHC, son expresados por casi to­
dos los tipos de células humanas nucleadas, lo cual
asegura que cualquier célula que llegara a ser infecta­
da tenga la capacidad para presentar antígenos a las
células T citotóxicas. Esto, a su vez, conduce a la muerte
de la célula infectada, contribuyendo así a limitar la
diseminación del patógeno contenido en ella.
Aunque las vías de degradación citosólica y endo­
cítica son independientes, algunos patógenos se proce­
san a través de ambas; por ejemplo, el contenido de las
j vesículas endocíticas pocas veces se libera hacia el ci­
~ tosol (quizás por medio de la lisis de la membrana de
~ las vesículas) en un fenómeno denominado maeropí­
nocitosis, el cual transfiere antígenos potenciales de la
vía endocítica a la citosólica. Por el contrario, las pro­
1.
teínas codificadas a partir del genoma viral que se inte­
·~ gran a membranas celulares (p. ej., las glucoproteínas
·l de superficie de virus con envoltura) son canalizadas a
~ las membranas de las vesículas endocíticas y consigna­
u. das a la vía endocítica, tal como sucede con las proteí­
_l nas de membrana de las células huésped. Es interesente
! el hecho que los péptidos "señal" que canalizan las pro­
teínas de membrana al RER, y los cuales son elimina­
] dos por proteólisis durante la síntesis de proteínas, a
¡¡¡ menudo sobreviven en la luz del RER y se unen a las
f proteínas clase 1 del MHC; en tanto que la porción res­
¡ tante del mismo polipéptido ingresa a la vía endocítica
: y es presentado por medio del MHC clase 11. No obs­
tante, a pesar de estas excepciones, la mayor parte de
• 95
las proteínas inmunogénicas siguen principalmente una
vía o la otra; es por tal motivo, por ejemplo, que las
vacunas con virus vivos (las cuales se procesan a través
de la vía citosólica) estimulan una respuesta inmune
citotóxica de manera mucho más efectiva que las vacu­
nas con subunidades virales o virus muertos (las cuales
se deben procesar a través de la vía endocítica).
ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y GENÉTICA
DE LAS PROTEINAS DEL MHC
Antes de describir cómo los péptidos antigénicos se unen
a las proteínas del MHC, primero se enfocarán a las
propias proteínas del MHC. Las proteínas del MHC
humano se descubrieron por primera vez en la década
de 1950, al reconocer que muchas personas, especial­
mente aquellas que habían recibido múltiples transfu­
siones sanguíneas o en mujeres multigestas presentaban
en su suero anticuerpos que reaccionaban contra una
nueva clase de glucoproteínas localizadas en la superfi­
cie de leucocitos de otros miembros de la población.
Las proteínas de membrana reconocidas por estos anti­
cuerpos se denominaron antígenos leucocitarios hu·
manos (HLA; del inglés, human leukocyte antigens)
un término que aún se utiliza como sinónimo para refe­
rirse a las proteínas del MHC humano. Muy pronto se
pensó que estas mismas moléculas de HLA también
podrían ser blanco de acción de la inmunidad celular:
cuando los leucocitos de dos individuos sin relación al­
guna entre ellos se someten a incubación conjunta, las
células T de cada grupo de leucocitos siempre reaccio­
nan intensamente (mediante activación y proliferación)
contra las proteínas HLA expresadas por el grupo con­
trario de leucocitos. De manera muy similar, las proteí­
nas HLA por lo general representan el blanco de acción·
principal de las reacciones de inmunidad celular que
causan rechazo de tejidos sólidos transplantados entre
dos individuos sin relación entre sí. En estos escenarios
artificiales de estudio, las proteínas HLA se comportan
como marcadores inmunogénicos que distinguen a las
células de una persona de la mayoría de aquellas co­
rrespondientes a otras poblaciones, y conforman la ba­
rrera principal hacia la histocompatibilidad, es decir,
la capacidad de los trasplantes de tejidos de una perso­
na para ser aceptados por otra, en lugar de ser rechaza­
dos inmunológicamente. No obstante, a pesar de su
importancia clínica, tales propiedades de las proteínas
del MHC son simplemente resultado de su función de
presentación de péptidos antigénicos a las células T.
Estructura de las proteínas clásicas
del MHC y sus sitios de unión a péptidos
La mayor parte de los antígenos peptídicos se presen­
tan como complejos formados con las proteínas "clá­
96 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 6)

sicas" del MHC: clase 1, las cuales presentan antíge­
nos a las células T CDS, y la clase 11, la cual los presen­
ta a las células T CD4 (por lo general, células
cooperadoras). Las proteínas clases 1y11 son codifica­
das por genes independientes, aunque estrechamente
relacionadas en cuanto a evolución y estructuralmente
similares en muchos aspectos. Cada clase es expresada
en la superficie celular bajo la forma de un heterodí­
mero compuesto de dos cadenas de polipéptidos uni­
das de manera no covalente (figura 6­1 ). Una molécula
de clase 11 está formada por dos polipéptidos, a y 13,
los cuales son semejantes en tamaño y ambos están
anclados a la membrana de la superficie en su extremo
carboxi terminal. Las regiones extracelulares de las
cadenas a y 13 de la clase 11 se encuentran plegadas
sobre sí mismas para formar un par de dominios glo­
bulares designados a1 y a2, o, 131 y 132, respectivamen­
te. Cada molécula de clase 1, por el contrario, consiste
en una cadena a estructuralmente distinta y unida a un
segundo polipéptido más corto llamado 13rmicroglo­
bulina. La cadena a de la clase 1 se organiza en tres
dominios (a1, a2 y a3) y posee un anclaje a la mem­
brana en el extremo carboxi terminal. La 13rmicroglo­
bulina es más pequeña, con sólo un dominio, se une a
la membrana únicamente de forma indirecta a través
de su unión con la cadena a; tal unión tiene un signifi­
cado esencial para estabilizar la molécula de clase 1 y
para facilitar su transporte a la superficie celular.
Cada molécula del MHC se puede unir sólo a un
péptido antigénico; la unión tiene lugar en el sitio for­
mado por los dos dominios que se sitúan lo más lejos
posible de la superficie celular y, así, se encuentran más
accesibles a otras células. El sitio de unión a péptidos
en un proteína clase 1 está formado por los dominios
a1 y a2; el sitio correspondiente una proteína clase 11
está formado por los dominios a1 y ¡31. En cualesquie­

Clasel Ciasen

Sitio de enlace Sitio de enlace

del péptido del péptido

Región Cadena~
extracelular

CHO

Enlace
deCD4

COOH

Membrana

Citoplasma

COOH
COOH COOH
A e
Figura 6­1. Representación esquemática de las proteínas clase 1yclase11 del MHC. A: La molécula de clase 1 consiste en
un pollpéptido polimórficotransmembranal (cadena a) con peso molecular de 44 000 enlazado de manera no covalente a un
polipéptido no polimórfico (132­microglobulina) con peso molecular de 12 000 que no se encuentra anclado a la membrana.
Tres dominios extracelulares de la cadena a son designados como a,. a2 y a3• El sitio de unión para los péptidos antigé­
nicos está formado por la hendidura formada entre los dominios a1 y a2; la molécula CDS hace contacto con una porción
del dominio a3. B: La molécula de clase 11 consiste en una cadena a de peso molecular de 34 000 enlazada de manera no
covalente a una cadena ~ con peso molecular de 29 000, ambas cadenas son polimórficas. Los péptidos antigénicos se
unen a la hendidura formada entre los dominios a1 y ~2; la molécula CD4 hace contacto con secuencias del dominio ~2. La
localización de los sitios de unión al péptido y a las moléculas CD4 y CDS únicamente son aproximaciones.
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad
ra de los casos, las secuencias derivadas de los dos do­
minios adyacentes se combinan para así crear una hoja
de ocho cadenas j3 plegadas que sirve de piso o base
del sitio de unión, por encima del cual se posicionan
las dos a­hélices, orientadas de forma paralela, casi
adyacente una de la otra, formando así dos paredes con
una hendidura entre ellas (figura 6­2).
Los péptidos se unen dentro de la hendidura de
una proteína del MHC en una conformación extendi­
da. La estructura de la hendidura determina los tipos
de péptidos que serán capaces de unirse (figura 6­3).
Por ejemplo, la hendidura de una molécula de clase 1
presenta un estrechamiento en ambos extremos y, por
tanto, sólo puede alojar y acomodar péptidos que tie­
nen 8 a 10 aminoácidos de longitud. Los extremos de
la hendidura para unión de péptidos en las moléculas
clase Il se encuentran más abiertas, lo cual permite que
estas proteínas se unan a péptidos un poco más largos
Figura 6­2. Diagrama de la estructura de una molécula clase
1 del MHC (vista lateral). En este diagrama a manera de lis­
tón del esqueleto del polipéptido, la proteína se orienta igual
que en la figura 6­1, pero sólo la región extracelular se extra­
jo y amplificó. El sitio de unión a péptidos es una hendidura
(surco) formado por una hoja de ocho cadenas plegadas ~ y
un par de hélices a derivadas de los dominios a1 y a2. La hoja
~constituye el piso y las dos hélices a forman las paredes de
la hendidura. Las cadenas ~ se muestran amplificadas y apa­
·~ rentan ser flechas amplias, y las hélices a son resortes muy
Q
delgados. (Modificadoy reproducido con autorización de Bjor­
~ kman PJ et al.: Structure of the Human C/ass I Histocompati-
@
bility AntigenHLA­A2. Nature 1987;329:506).
• 97
e irregulares (9­20 aminoácidos) generados a través de
la vía de procesamiento endocítico.
La especificidad para la unión de las proteínas de
ambas clases, I y ll, se determina por los residuos de
aminoácidos que constituyen el piso de láminas ~ ple­
gadas y paredes a­hélice de la hendidura de unión a
péptidos: éstos crean bolsillos diminutos con rasgos es­
paciales y químicos únicos que son capaces de unir pép­
tidos de rasgos estructurales complementarios, como
sería un aminoácido en particular en una posición espe­
cífica en la cadena. Las características de estos bolsi­
llos, las cuales reflejan la secuencia de la proteína del
MHC, determinan si un péptido determinado se puede
unir con esa proteína. No obstante, las restricciones son
muy liberales, puesto que cualquier proteína del MHC
puede alojar y acomodar péptidos con una amplia va­
riedad de secuencias. El punto importante es que el pép­
tido que se une a una proteína determinada del MHC es
poco selectivo, aunque mucho menos específico que el
antígeno que se une a través de un TCR (receptor de
células T) o por una inmunoglobulina. En vista de que
una sola célula puede expresar en su superficie proteí­
nas clase l en un orden de 106, cada célula posee el
potencial para presentar muchos péptidos alternativos
de manera simultánea.
Polimorfismodel MHC
Los genes del MHC han evolucionado mediante dupli­
caciones sucesivas, de manera que cada persona here­
da múltiples genes de clases 1y11(figura6­4). Existen
tres genes diferentes, designados HLA­A, HLA­B y
HLA­C, que codifican individualmente cadenas a de
clase 1 del MHC. De forma similar, existen tres loci de
los genes clásicos de la molécula clase II del MHC,
conocidos corno HLA­DP, HLA­DQ y HLA­DR, cada
uno de los cuales incluye genes que codifican para una
cadena polipeptídica a y al menos una cadena poli­
peptídica ~­Una persona hereda normalmente dos co­
pias del locus de cada gen (uno de cada padre) y, por
ende, es portadora de un total de seis loci clase I y seis
loci clase II. Más aún, en la población humana existen
múltiples alelos diferentes de cada locus; es decir, exis­
ten muchas versiones alternativas de cada gen del MHC
que producen proteínas son secuencias sólo ligeramente
distintas (cuadro 6­2). Por ejemplo, existen al menos
151 alelos conocidos para HLA­A, 301 alelos para
HLA­B y 282 alelos para HLA­DR­~. Este tipo de di­
versidad se llama polimorfismo alélico, y los genes
del MHC constituyen el sistema genético más polimór­
fico conocido hasta la fecha.
Casi todo el polimorfismo observado en los alelos
del MHC involucra residuos de aminoácidos localizados
dentro y alrededor de la hendidura de unión a péptidos.
Como resultado, cada forma alélica posee propiedades
únicas de unión peptídica. Debido a que en la población
98 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 6)

Clase 1

Hélice o.1

Clase 11

Hélice o.1

Figura 6-3. Sitios de unión a péptidos en moléculas clase 1 y clase 11 del MHC. Cada sitio de unión posee un piso compuesto
ocho cadenas ~ y dos paredes que son las hélices o., A: En las moléculas de clase 1, las hojas ~ parecen ser flechas muy
amplias y las hélices a. resortes muy delgados; los residuos que resultan altamente polimórficos entre los alelos se muestran en
negro. Las hélices se encuentran en cada extremo del sitio de unión de la molécula clase 1 muy cerca una frente a la otra, de
manera que péptidos de ocho o nueve residuos se pueden unir a la molécula. B: La hendidura de la molécula clase 11, a
diferencia de la clase 1, posee extremos relativamente abiertos, lo cual permite alojar péptidos un poco más largos. (Modificado
y reproducido con autorización de Bjorkman PJ et al.: Structure of the Human C/ass J HistocompatibilityAntigen HLA·A2. Nature
1987;329:506, con datos adicionales proporcionados por Peter Parham; y de Brown JH et al.: Three-Dimensional Structure of
the Human C/ass JI Histocompatibility Antigen HLA-DR1. Nature 1993;364:33).

se encuentran frecuentemente muchas formas alélicas,
una persona tiende a heredar dos alelos diferentes de
muchos de los loci MHC; esto es una ventaja para el
individuo, ya que así se incrementa el rango de péptidos
antigénicos diferentes que pueden ser presentados a las
células T. El polimorfismo del MHC también beneficia
considerablemente a la humanidad, ya que incrementa la
probabilidad de que al menos algunos individuos sean
capaces de presentar antígenos derivados de un nuevo
patógeno al cual se pudieran enfrentar, contribuyendo así
a asegurar la supervivencia de la población como grupo.
Complejo de genes HLA
Todos los loci de genes del MHC clásico, previamente
descritos, residen en conjunto en el complejo de genes
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad • 99

Complejo HLA

CLASE 11 CLASE 1
A
C4B 21A
218 ~ I BF
r l
TBPDP DODM LTLT DO DQ DR "\ / \NFa. BC E A G

Centrómetro
Flrn 111 11111 DO={]{]
BA A BA B BA BA
111111
C4A/ =ce
11 11
\TNF¡i
1 11
Kilobases O 1000 2000 3000 3500
Figura 6­4. Organización del complejo de genes HLA en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Las regiones que codifican
las proteínas clase 1 y clase 11 del MHC se indican mediante corchetes. Este mapa está simplificado puesto que sólo una de las
tres copias en tándem de los genes codificadores de las subunidades de cada gen clásico de clase 11 (HLA­DP,HLA­DQ y HLA­
DR) se puede presentar en un solo cromosoma. Los genes designados A, codifican las cadenas a y aquellos designados B,
codifican las cadenas p. Un cúmulo de cuatro genes dentro de la región de la clase 11 codifica las proteínas TAP (T) y las
proteínas PBPM (L), las cuales son proteínas transportadoras de péptidos y componentes de proteosomas, respectivamente,
necesarios para el procesamiento de antígenos citosólicos (véase el texto). El gen TAPBP codifica la tapasina, proteína que
participa en la función de las TAP. De los muchos genes para las moléculas no clásicas del MHC codificadas en el /ocus HLA,
sólo aquellos para HLA­E (E), HLA­G (G), HLA­DM (DM) y HLA­DO (DO) aparecen en la figura. La región entre los loci clase 1
y clase 11 (a veces denominada locus clase 111) contiene genes que codifican los factores a y p de necrosis tumoral (TNF a y
TNFp), la asteroide 21­P­hidroxilasa (21A y 210) y los factores del complemento C2, C4, By F. Basado en la secuencia
completa y mapa genético del MHC humano, reportado por el MHC Sequencing Corsortium, Nature 1999:401:921. La escala es
aproximada. Abreviaturas: TAP = transportador de péptido antigénico; PBPM = proteínas de bajo peso molecular; HLA =
antígeno leucocitario humano; MHC = complejo principal de histocompatibilidad.

HLA (figura 6­4), el cual abarca 3.6 millones de pares

Cuadro 6­2. Número de alelos en el MHC
humano (reglón HLA)1 de bases en el brazo corto del cromosoma 6. Los tres
loci a de la clase 1 (HIA-A, HIA-B y HIA-C) se en­
Locus Alelos conocidos cuentran juntos en uno de los lados de esta región; y
Clase 1 los tres loci de la clase 11 (HIA-DP, HIA-DQ y HIA-
Clásicos DR, cada uno con sus genes a y P) ocupan el otro. La
HLA-A 151 combinación particular de alelos localizados en estos
HLA-B 301
seis loci en cualquier cromosoma solo (y los cuales,
H~-p 83
por tanto, se heredan de manera conjunta) se conoce
'No élislcos
HLA-G 14 como un haplotipo.
Los genes del MHC se expresan de manera co­
Clase 11 dominante, lo cual significa, por ejemplo, que los seis
Clásicos alelos de clase 1 (tres en cada copia del cromosoma 6)
HLA-DRA2 2 se expresan en conjunto en la superficie de cada célu­
HLA-DRB 282
HLA-DQA 20 la nucleada. No obstante, el HLA­C generalmente se
s HLA-DQB 43 expresa en un nivel más inferior que HLA­Ay HLA­
8l
HLA-DPA 18 B. Todas estas cadenas a de clase 1 forman pares con

1
·i
HLA-DPB
Moléculas accesorlas3
HLA-DMA
87

4
la Prnúcroglobulina, que es el producto de la expre­
sión de un solo gen no polimórfico localizado en el
cromosoma 15. Los loci de clase 11 también se expre­

!
HLA-DMB 6
HLA-DOA 8 san de forma codominante, pero sólo son activos en
HLA-DOB 3 un subgrupo de células que expresan la clase 11 (así
u..

i
TAP-1 6 como también la clase 1). El HLA­DR tiende a expre­
TAP-2 4 sarse en niveles superiores que HLA­DP o HLA­DQ.
Abreviaturas: HLA =antígeno humano leucocitario; TAP = transpor­ Los genes a y p de cada locus clase 11 se aparean de

1
tador de péptidos antigénicos; PBPM = proteína de bajo peso mo­
lecular.
manera preferencial entre sí, de manera que los apa­
1
Éstos son el número de alelos oficialmente asignados por el Comi­ reanúentos cruzados de locus no contribuyen signifi­
iil té de Nomenclatura de la OMS para Factores del Sistema HLA en cativamente a la diversidad del complejo HLA.
Octubre de 1999. Proporcionado por Steven G. E. Marsh.

JiB 2Los genes de las clase 11 designados A o B codifican las subunida­

des a y J}, respectivamente.
3La variación alélica de los genes de las PBPM en humanos ya se
Existen varias proteínas también codificadas en
el complejo HLA que contribuyen al procesamiento
o a la presentación de antígenos; éstas incluyen los
@ determinó por completo.
genes de las proteínas TAP­1 y TAP­2, las cuales
100 • Inmunología básica y clínica
transportan péptidos hacia el RER como parte de la
vía endógena y son codificadas en la región de clase
II. Aunque se ha observado cierta variabilidad alélica
en las proteínas TAP humanas (cuadro 6­2), se pien­
sa que tal variabilidad ejerce un efecto mínimo sobre
su función transportadora de péptidos; por el contra­
rio, los genes TAP en ratas son más polimórficos e
influyen fuertemente sobre el repertorio de péptidos
endógenos que pueden procesarse. La región clase II
también incluye el gen que codifica la tapasina (tam­
bién llamada proteína de unión a TAP o TAPBP), una
proteína que media la interacción entre las moléculas
clase I del MHC y el transportador TAP. Otros dos
genes de la región clase II codifican proteínas de bajo
peso molecular (PBPM) que también participan en la
vía endógena. Las PBPM son subunidades de proteo­
somas que parecen modificar los patrones de lisis
proteosórnica y así facílítar la producción de pépti­
dos que son capaces de unirse a las moléculas clase 1
delMHC.
El locus HLA también incluye genes que codifi­
can ciertas proteínas no clásicas del MHC, las cuales
son estructuralmente similares a las clases 1 o II, pero
poseen funciones diferentes de inmunidad. Una de és­
tas, la HLA­G, se codifica en la región clase 1 y forma
un dímero con la Pz­microglobulina y actúan para con­
trolar las respuestas inmunes en la interfase fetal­ma­
tema. Otra molécula clase 1 no clásica codificada en la
región clase 1 es la HLA­E; ésta se une a péptidos deri­
vados de las secuencias de señales de las moléculas
HLA­A, HLA­B y HLA­C, creando así complejos que
son reconocidos por receptores localizados en las cé­
lulas asesinas naturales (NK, del inglés, natural killer
cells) (capítulo 9). El reconocimiento de estos comple­
jos HLA­E inhibe el ataque de las células NK contra
células normales, de manera que las NK sólo aniquilan
células que no logran expresar proteínas clase 1, un he­
cho que se suscita muy a menudo cuando las células
son infectadas por virus o sufren transformación malig­
na. (Algunas otras proteínas no características de clase
1 del MHC se codifican fuera del locus MHC, como es
el caso de la familia de moléculas CD 1, las cuales se
discutirán después.) Las moléculas no clásicas de clase
II del MHC se codifican en la región clase II e incluyen
a HLA­DM y HLA­DO, ambas son heterodímeros que
localizan vesículas endocíticas. HLA­DM ayuda a pro­
mover la carga de péptidos procesados a través de la vía
endocítica hasta las proteínas clase II del MHC; en tan­
to que HLA­DO modula la función de HLA­DM, como
se describirá después.
El complejo HLA puede entonces considerarse un
cúmulo de genes relacionados entre sí, muchos de los
cuales se relacionan de forma evolutiva y contribuyen
al procesamiento y a la presentación de antígenos. En
conjunto, alrededor de 40% de los genes del locus MHC
codifican proteínas con funciones inmunológicas; és­
(Capítulo 6)
tos incluyen los genes de citocinas como el factor de
necrosis tumoral a y el factor de necrosis tumoral p
(capítulo 1 O) y los factores C2, C4, B y F del comple­
mento (capítulo 12). El MHC también contiene muchos
otros genes sin una función inmunológica conocida,
como aquellos que codifican dos proteínas de choque
térmico o la enzima esteroidogénica 21­P­hidroxilasa.
Se desconoce la importancia funcional de estas últimas
correlaciones, si en realidad existen.
ENSAMBLAJE Y PRESENTACIÓN
DE COMPLEJOS MHC­PÉPTIOOS
Al igual que otras proteínas integrales de membrana,
las proteínas clases I y II del MHC se sintetizan con la
participación del RER. Las cadenas individuales se trans­
locan cruzando la membrana del RER conforme se van
produciendo, es así que cuando la síntesis se completa,
la mayor parte de cada proteína se proyecta hacia la luz
del RER, permaneciendo con su extremo carboxi ter­
minal embebido en la membrana (figura 6­1 ). Las vías
de biosíntesis de las clases I y 11 divergen de modo in­
mediato en cuanto las subunidades comienzan a ensam­
blarse en la luz del RER (figura 6-5).
Clase I del MHC
Cada cadena a clase 1 recién formada se relaciona
con una Prmicroglobulina y se une a un péptido an­
tigénico durante su ensamblaje en el RER. Las pro­
teínas chaperonas calnexina y calreticulina ayudan a
mediar el plegamiento y la asociación iniciales del
heterodímero cadena a/Prmicroglobulina, el cual
después se relaciona físicamente con los complejos
de transportadores TAP en la membrana mediante la
interacción con la chaperona codificada por MHC, la
tapasina (TAPBP). Las proteínas TAPliberan péptidos
procesados de forma citosólica en el sitio de unión a
péptidos, induciendo así un cambio conformacional
adicional que estabilizará el complejo péptido­MHC.
Aun cuando las proteínas TAP preferentemente impor­
tan péptidos de 8­12 residuos de longitud, la mayoría
de los péptidos unidos a proteínas de clase I sólo po­
seen 8­9 residuos de longitud; esto sugiere que quizás
se lleve a cabo un acortamiento dentro del RER me­
diante la acción de exopeptidasas. Posteriormente, el
complejo péptido­MHC se transporta a lo largo del cito­
plasma de acuerdo con la ruta usual para transporte vesi­
cular, pasando de manera secuencial a través del aparato
de Golgi y por la red trans-Golgi (donde la única cade­
na lateral de carbohidratos se fija a la cadena a en el
RER y se modifica convirtiéndose en un carbohidrato
complejo) antes de emerger a la superficie celular (fi­
gura 6-5). Las proteínas receptoras de clase I que no
logran unirse a péptidos permanecen inestables y son
degradadas dentro de la célula.
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad • 101

Superficie celular
Péptido
Péptidos transportador (TAP)
o­
ºo
Ot
Ala
superficie
c?I celular
Proteosoma
e::::>
~~
Antígeno
extracelular

Núcleo RER
;:'(B~

Figura 6-5. Vías de ensamblaje y transporte de complejos antígeno­MHC que contienen (arriba) moléculas de clase
1 y (abajo) de clase 11 del MHC. Polipéptidos del MHC de ambas clases inicialmente se expresan en la luz del RER. Los
péptidos derivados de antígenos citosólicos procesados por medio de proteosomas son bombeados activamente hacia el
RER a través de transportadores TAP; estos péptidos se unen a la cadena o. y a la ~rmicroglobulina de clase 1 dentro de la
luz del RER para después ser transportados a la superficie celular. Las proteínas clase 11 se unen con una cadena invariable
en el RER y de esta manera se evita su unión con péptidos procesados de manera citosólica. Las proteínas clase 11, en
cambio, se traslocan a un compartimiento endosómico (ya sea directamente o a través de su viaje hacia la superficie celular),
donde la cadena invariable se degrada al péptido CLIP y después se retira por completo para ser sustituida por péptidos
derivados de la vía endocítica. La carga de los péptidos a las moléculas de clase 11 es asistida por la molécula
HLA­DM no clásica del MHC. Abreviaturas: RER = retículo endoplásmico rugoso; TAP =transportador de péptidos antigéni­
cos; HLA = antígeno leucocitario humano; MHC = complejo principal de histocompatibilidad; CLIP = péptido del lóbulo
intermedio análogo de corticotropina.

Clase 11 del MHC
Las cadenas a y \) de la clase II se relacionan entre sí
casi inmediatamente después de su síntesis en el RER,
donde, al igual que las proteínas clase I, son expuestas
al reservorio (pool) de péptidos procesados en el cito­
sol; sin embargo, las moléculas de clase II no se unen a
estos péptidos, sino que se relacionan con un tercer po­
lipéptido, llamado la cadena invariable, que bloquea
el sitio de unión con péptidos en la clase Il (figura 6­­5).
La cadena invariable recibió este nombre debido a que
no posee variables polimórficas en la población huma­
na, aunque sí se expresa de cuatro formas diferentes
como resultado de sitios de iniciación dela traducción
alternativos o deslizantes alternativos. La forma princi­
pal del polipéptido cadena invariable abarca la mem­
brana del RER y posee un dominio de terminal amino
que se proyecta dentro del citoplasma; este polipéptido
se ensambla para así forman un trímero que se puede
unir simultáneamente a tres heterodímeros a/\) clase II.
Además del bloqueo de la unión con el péptido, la ca­
dena invariable unida funciona como una chaperona que
promueve el plegamiento estable de las proteínas de cla­
se II; también altera el tráfico intracelular, por lo que
después de pasar por el sistema trans-Golgi (donde las
cadenas laterales de carbohidrato de las cadenas a, ~ y
cadena invariable sufren modificación), las vesículas que
contienen el complejo de proteína clase II toman la ruta
hacia la vía endocítica. Las señales que desencadenan
este cambio de tráfico son proporcionadas principal­
mente por la región citoplásmica de la cadena invaria­
ble, aunque quizás también intervienen ciertas
secuencias que tienen lugar en la luz de estas estructu­
ras celulares. Aún no queda claro si las vesículas que
contienen proteínas clase lI ingresan a la vía endocítica
directamente desde Ja red trans-Golgi o si primero son
liberadas en la superficie celular para su endocitosis o,
bien, si se presentan ambas situaciones. Cualquiera que
sea la ruta, éste es un evento crítico, ya que dirige las
102 • Inmunología básica y clínica
proteínas clase 11 hacia su encuentro con péptidos so­
metidos a endocitosis derivados del medio extracelular.
Puesto que las vesículas que contienen los com­
plejos clase II/cadena invariable maduran dentro de
prelisosomas, proteinasas celulares (incluyendo las
catepsinas B, D y S) en la luz vesicular digieren pro­
gresivamente la cadena invariable para así generar un
péptido residual más corto llamado péptido del lóbu­
lo intermedio análogo de corticotropina (CLIP, del
inglés, corticoprin-like intennediate lobe peptide ). El
péptido CLIP posteriormente es retirado mediante ca­
tálisis por la molécula HLA­DM, la cual se localiza
exclusivamente en el compartimiento prelisosomal
rico en proteínas receptoras de clase 11. Este proceso
es modulado por APCs (células presentadoras de an­
tígenos) a través de la interacción con otra molécula
no clásica de clase 11, HLA­DO. El retiro de CLIP
deja expuesta la hendidura de unión a péptidos y per­
mite que los péptidos procesados por la vía endocíti­
ca se unan a la molécula de clase 11. La unión con un
péptido estabiliza las proteínas del MHC y permite
que el complejo péptido­clase 11 sea transportado a la
superficie celular (figura 6­5).
Luego entonces, las moléculas receptoras de clase
I y 11 del MHC viajan a través de rutas diferentes dentro
de la célula y adquieren péptidos antigénicos durante
su paso por compartimientos celulares diversos. El efecto
final es segregar estos dos grupos de moléculas de ma­
nera que las proteínas receptoras de clase I presentan
selectivamente péptidos derivados de proteínas sinteti­ .
zadas dentro de la célula, en tanto que las proteínas cla­
se 11 presentan péptidos derivados del medio extracelular.
Las proteínas del MHC de ambas clases que no logran
unirse a péptidos son inestables y, por tanto, se degra­
dan rápidamente dentro de la célula; esto asegura que la
mayoría de las moléculas del MHC se exhiban en la
superficie celular formando complejos péptido­MHC.
Control de las vías de procesamiento
y presentación de antígenos
Aunque el procesamiento y la presentación de antíge­
nos es constitutiva, su eficacia puede mejorar cuando
así se requiere. Por ejemplo, los niveles de expresión de
moléculas clase I, transportadores TAP y subunidades
de BPM también se incrementan como respuesta a la
presencia de interferón­y (IFN­y), una citocina produ­
cida por macrófagos, linfocitos T cooperadores thel-
per) y otros tipos de células durante las respuestas
inmunes. El IFNy también puede inducir la expresión
de moléculas clase 11 en una gran variedad de tipos ce­
lulares (incluyendo células endoteliales, fibroblastos y
células epiteliales) que normalmente no las expresan;
esto permite que temporalmente estas células presen­
ten antígenos a los linfocitos T cooperadores. Por otra
parte, algunos patógenos infecciosos revierten activa­
(Capítulo 6)
mente estos procesos; por ejemplo, los virus del herpes
simple producen proteínas que se unen e inactivan los
transportadores TAP, permitiendo así que los virus blo­
queen la vía endógena en una célula infectada y así eva­
dir su detección por el sistema inmune. Muchos otros
virus (incluyendo adenovirus ycitomegalovirus) codi­
fican proteínas que logran el mismo resultado al inhibir
la expresión de moléculas clase 1 en células infectadas.
RECONOCIMIENTO DEL COMPLEJO
PÉPTIDO­MHC POR LAS CÉLULAS T
Los receptores (TCR) presentes en las células T reco­
nocen complejos péptido­MHC al unirse simultánea­
mente a residuos específicos tanto del péptido como de
la región altamente polimórfica de la molécula del MHC
en y alrededor de la hendidura de unión a péptidos.
Como resultado, los TCR son capaces de discriminar
no sólo entre los diversos péptidos, sino también entre
las diferentes formas alélicas de una proteína MHC de­
terminada.
La capacidad de la célula T para distinguir entre
complejos péptido­MHC es entonces facilitada por las
proteínas CD4 o CDS presentes en su superficie. Estas
dos moléculas correceptoras reconocen, cada una, uno
de los dominios no polimórficos semejantes a inrnuno­
globulína de las proteínas MHC; es decir, la CD4 se
une al dominio P2 en todos los polipéptidos clase Il del
MHC, en tanto que CDS se une al dominio a3 de la
clase 1 del MHC. El reconocimiento por parte de CD4
o CDS incrementa la avidez global de la interacción y
libera una señal de activación muy intensa a la célula T
(véase capítulo 9). Como consecuencia, las células T
CDS generalmente reconocen péptidos unidos a pro­
teínas de clase 1 del MHC y se les llama células T res­
tringidas a clase 1, en tanto que las células T CD4
reconocen péptidos que forman complejos con molé­
culas clase 11 del MHC y, por tanto, se les denomina
células T restringidas a clase 11. Éste es un factor im­
portante para determinar el tipo de respuesta inmune
inducida por un antígeno en particular. Los antígenos
citosólicos (relacionados con clase I) son reconocidos
principalmente por células T citotóxicas CDS, las cua­
les tienen la capacidad para destruir las células infecta­
das que los presentan. Por otro lado, los péptidos
derivados de la vía endocítica, relacionados con las mo­
léculas clase 11, se presentan principalmente a linfoci­
tos T cooperadores CD4 y éstas, a su vez, pueden ayudar
a iniciar la respuesta de anticuerpos en las células B
contra el antígeno extracelular.
Selección positiva y negativa de células T
La maquinaria del procesamiento de antígenos opera
continuamente en todas las células normales, aun en
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad
ausencia de infección. Las proteínas celulares mal ple­
gadas o inestables que provienen del citoplasma son
degradadas constantemente, lo cual libera péptidos que
después se procesarán a través de la vía citosólica. Como
consecuencia, cada célula nucleada humana normal­
mente presenta tantos péptidos derivados del huésped
("autopéptidos") como complejos clase 1 MHC se en­
cuentren en su superficie. De forma similar, las células
que contienen moléculas clase 11 de manera rutinaria
se someten a proceso por medio de la vía endocítica y
presentan autopéptidos derivados de proteínas del lí­
quido extracelular y de sus propias membranas de su­
perficie. Cuando se presenta una infección, los péptidos
derivados del patógeno mezclados con aquellos deri­
vados del huésped presentes en reservorios (pools) en­
dógenos o exógenos (o ambos) y serán presentados
junto con ellos en la superficie celular. Aun durante
una infección severa, los péptidos extraños muy pocas
veces representan más de una pequeña fracción de to­
dos los complejos de la superficie celular. En breve, las
vías para presentación de antígenos no distinguen en­
tre los péptidos extraños y los autopéptidos.
Si los autoantígenos se procesan y presentan todo
el tiempo, ¿por qué no desencadenan reacciones in­
munes siempre? La respuesta se basa principalmente
en un proceso de selección negativa muy importante,
pero comprendido de manera incompleta, el mecanis­
mo opera en las células T conforme éstas se desarro­
llan en el timo. Mediante la selección negativa,
cualquier célula T cuyos TCR son capaces de unirse a
un complejo autopéptido/MHC es destruida o inacti­
vada funcionalmente antes de ser liberada a la perife­
ria. Este "detector" tímico funciona para eliminar las
células T autorreactoras (es decir, que reaccionan por
sí solas) que pudieran en algún momento atacar los
tejidos normales del huésped.
Un proceso selectivo diferente llevado a cabo en el
j timo, llamado selección positiva, actúan para asegurar
:S que las células T maduras reconozcan péptidos dentro
i del contexto de proteínas del MHC. Este proceso favo­
'I rece selectivamente el crecimiento de células T cuyos
TCR reconocen epitopos que incluyan al menos algu­
nos residuos de la molécula del MHC­particularmente
·i aquellos que flanquean la hendidura de unión a pépti­
·a dos. Puesto que esta región del MHC es altamente poli­
~ mórfica en la población, una consecuencia de esta
selección es que todas las células T de un individuo res­
J
LL
ponden principalmente a péptidos de patógenos unidos
1 a un alelo MHC específico. Este reconocimiento limi­
) tado que se desarrolla en una respuesta inmune indivi­
• dual contra un patógeno se conoce como restricción
¡¡¡ MHC. Las células T que no se seleccionan positiva­
mente en esta forma no logran sobrevivir en el timo.
Los mecanismos de selección positiva y negativa
durante el desarrollo tímico de las células T se tratarán
con más detalle en el capítulo 9. Por el momento, es
• 103
suficiente señalar que tales selecciones son esenciales
para permitir la capacidad adaptativa del sistema in­
mune para discriminar los componentes propios de los
extraños. La selección positiva asegura que las células
T de un individuo respondan principalmente a pépti­
dos que forman complejos con proteínas del MHC. La
selección negativa garantiza que cualquier célula T sea
capaz de reconocer complejos MHC que contienen pép­
tidos propios y tales complejos se eliminen o inactiven
antes que ataquen los tejidos huésped.
Alorreactividady rechazo
de trasplantes
Cuando las células o tejidos se transplantan entre dos
individuos quienes expresan alelos diferentes en uno o
más loci del MHC, las células T del receptor se enfren­
tan a las moléculas MHC del donador, las cuales trans­
portan residuos polimórficos diferentes y también
presentan un grupo muy diferente de autopéptidos de­
rivados de las proteínas del donador. Una gran propor­
ción (tanto como 30%) de células T del receptor se
activan muy intensamente, respondiendo así a rasgos
altamente diversos tanto del MHC extraño como de
los péptidos extraños comportándose como un péptido
extraño más un autoMHC. Esto se conoce como alo­
rreacción (afio- significa: otro) y es la causa principal
de rechazo de trasplantes. Para evitar esta alorreacción
se requieren donadores cuyos alelos de MHC corres­
pondan a aquellos del receptor de la manera más simi­
lar posible, aunque el gran polimorfismo observado en
estos alelos dificulta tal correspondencia, excepto si se
trata de individuos con vínculos familiares. La deter­
minación de los alelos MHC de un individuo se llama
tipificación HLA o tipificación de histocompatibili­
dad. De forma ideal, si se dispone de los datos de di­
versos miembros de la familia que proporcionen
información respecto a la herencia genética, se pueden
determinar los haplotipos completos. Aunque la tipifi­
cación HLA antes se fundamentaba en el empleo de
anticuerpos para detectar antígenos específicos, ahora
esto se ha sustituido casi por completo por métodos
basados en el análisis de secuencia del DNA de los
genes HLA, lo cual resulta más preciso para determi­
nar la variación alélica (véase capítulo 19).
CÉLULAS PRESENTADORAS
DE ANTÍGENOS
A menos que se especifique, el término célula presen­
tadora de antígenos (APCs, del inglés Antigen-Pre-
senting Cell) se refiere a aquellas células que de manera
constitutiva expresan moléculas clase 11 del MHC y,
por ende, son capaces de presentar antígenos a las cé­
lulas T cooperadoras. (Estas células a veces también se
104 • Inmunología básica y clínica
denominan APCs "profesionales"). Tres clases princi­
pales de células funcionan como APCs (células den­
dríticas, macrófagos y células B) y cada una posee
propiedades únicas que les confieren importancia para
aspectos particulares de la respuesta inmune.
Células dendríticas
Las células dendríticas posee numerosos rasgos espe­
cializados que las hacen extremadamente eficientes para
capturar y presentar antígenos y activar células T. Es­
tas células son las responsables del lanzamiento de la
mayoría de las respuestas inmunes adquiridas y, parti­
culannente, para las respuestas primarias (es decir, con­
tra aquellos patógenos que nunca antes se habían
reconocido). Las células dendríticas se originan tanto
de líneas mieloides como líneas linfoides de la médula
ósea, aunque aún no se determina con claridad si esto
se correlaciona con alguna diferencia funcional; por
tanto, se les considera un tipo celular único. Las célu­
las dendríticas se observan como una población resi­
dente menor, difusa en todos los epitelios superficiales
y en la mayoría de los tejidos sólidos, y también se les
identifica como células migratorias poco frecuentes en
la sangre y linfa. Históricamente se les han dado una
gran variedad de nombres dependiendo de su localiza­
ción en el organismo, incluyendo células de Langer­
hans epidérmicas, células "veladas" (o células con velos)
de la linfa, células dendríticas sanguíneas (las cuales
representan menos del 0.1 % de todas las células san­
guíneas nucleadas) y células interdigitantes que se
encuentran dispersas en todas las zonas de órganos lin­
foides donde existen células T. Todas tienen en común
una forma arácnida rara conferida por sus muchas pro­
yecciones citoplásmicas­dendritas largas y estrechas,
y estructuras parecidas a hojas de papel llamadas velos
­las cuales se pueden extender o retraer y tienden a
insinuarse entre una célula y otra, así como a circular
células adyacentes­. (Las células dendríticas folicu­
lares, discutidas en los capítulos 3 y 8, no se incluyen
en este grupo, aunque poseen una morfología similar).
Las células por sí mismas también poseen motilidad y
pueden migrar tan rápidamente como lo hacen los neu­
trófilos en sitios de infección viral o bacteriana, atraí­
das por defensinas o quimiocinas particulares.
En condiciones normales, las células dendríticas
tisulares se dice que se encuentran inmaduras, a pesar
que almacenan grandes cantidades de vesículas endo­
sómicas en el citoplasma, debido a que expresan muy
poca cantidad de proteínas clase 11 en su superficie y
no son capaces de activar células T. No obstante, su
gran área de superficie y los numerosos receptores que
expresan ­incluyendo receptores para lipopolisacári­
dos bacterianos (LPS), mananos microbianos y las por­
ciones Fe de lgG e IgE ­ las capacitan para capturar
un amplio espectro de patógenos potenciales y com­
(Capítulo 6)
piejos antígeno­anticuerpo; estos últimos pueden ser
transportados al interior de la célula mediante fagoci­
tosis, endocitosis mediada por receptores, o bien por
medio de macropinocitosis; sin embargo, la sola cap­
tura de antígenos generalmente no posee efecto algu­
no, a menos que la célula también reciba señales que le
indiquen la presencia de infección o distrés tisular. Ta­
les señales se pueden liberar directamente de la célula
dendrítica si, por ejemplo, un LPS u otras rnacromolé­
culas bacterianas contactan los receptores semejantes
a Toll localizados en su superficie. Como alternativa,
una infección o lesión puede estimular otras células
cercanas para que expresen el ligando CD40 (CD40L)
en su superficie, para secretar ciertas defensinas o, bien,
para liberar citocinas como el factor de necrosis tumo­
ral a, interleucina­1 o factor estimulador de colonias
de granulocitos­macrófagos (GM­CSF), cualesquiera
de los cuales se pueden unir a receptores localizados
en la célula dendrítica inmadura y transmitir señales a
ésta mediante la vía NFKB.
Estas señales desencadenan la maduración de la
célula dendrítica para finalmente convertirse a unaAPCs
altamente efectiva. Durante la etapa inicial de madura­
ción, los péptidos procesados que provienen de cual­
quier inmunógeno capturado, se cargan en las proteínas
preformadas de clase 11 del MHC en el citoplasma y
así se transportan rápidamente a la superficie celular.
A través de macropinocitosis, los péptidos derivados
de los mismos inmunógenos pueden ser referidos a la
vía endocítica, y también pueden ser presentados den­
tro del contexto de moléculas clase I del MHC. La cap­
tura de antígenos y la síntesis de proteínas del MHC
cesa en unos cuantos minutos, aunque para ese enton­
ces un gran número de complejos MHC­antígeno ya
se acumularon en la superficie celular (hasta 100 veces
más de estos complejos de los que pueden encontrarse
en otros tipos de APCs ), y éstos pueden permanecer
estables durante varios días. Completamente cargada
con estos complejos antigénicos, la célula dendrítica
madura entonces se desplaza rápidamente hacia el in­
terior de los vasos linfáticos cercanos y se transporta a
las zonas ricas en células T de los tejidos linfoides,
guiada por muchos de los tipos de señales utilizadas
por los linfocitos (véase capítulo 3).
Una vez en la zona de células T, la célula dendrí­
tica completamente madura comienza a secretar sus­
tancias que atraen y estimulan células T y que son
específicas para los antígenos. Entre estas sustancias
se encuentran las quimiocinas ELC y MDC, las cuales
atraen preferentemente células T inexpertas y células
T activadas, respectivamente, así como IL­12, la cual
potencia la activación y la diferenciación de células T
(véanse capítulos 10 y 11). Las células dendrítica ma­
duras también expresan intensamente moléculas B 7 .1
y B7.2 coestimuladoras de células T, junto con molé­
culas de adhesión molecular como ICAM­1 y LFA­3.
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad • 105
Como resultado, las células T migran hacia las células
dendríticas y son envueltas en pliegues de su citoplas­
ma, donde se encontrarán con una alta densidad de
complejos antígeno­MHC y proteínas coestimulado­
ras. Para las células T junto con la especificidad anti­
génica apropiada, esto crea un medio muy propicio
para su activación.
Su eficiencia única para capturar, transportar y
presentar antígenos, así como la presencia de células
T específicas atrayentes y activadoras, hacen de las
células dendríticas las APCs más potentes conocidas
hasta el momento. En algunas condiciones, una sola
célula dendrítica puede activar hasta 3 000 células T.
Las células dendríticas representan blancos de acción
primaria para las alorreacciones durante el rechazo
detrasplantes y también parecen ser componentescrí­
ticos para establecer la tolerancia de las células Ta los
autoantígenos, tanto durante su desarrollo intratímico
(selección negativa) como en la circulación periféri­
ca, tal como se describirá en el capítulo 9. Algunos
factores secretados por las células dendríticas regulan
otras células inmunes; por ejemplo, IL­12 potencia la
función de las células NK, y la quimiocina ELC apa­
rentemente atrae células B específicas de antígenos
hacia las zonas ricas en células T de los órganos lin­
foides, donde recibirán ayuda y se activarán. Las célu­
las dendríticas también son una fuente importante de
interferón a, una citocina que activa mecanismos an­
tivirales innatos en otras células (véase capítulo 10).
Por esta razón y debido a que responden a muchos
estímulos (p. ej., LPS y defensinas) que regulan de­
fensas innatas, las células dendríticas desempeñan una
función clave en la integración de la inmunidad ad­
quirida y la inmunidad innata.
Macrófagos
La mayoría de los tipos de macrófagos expresan pro­
i teínas clase 11 del MHC, y sus niveles de expresión de
'i
~ proteínas clase 11, B7.1 y B7.2 se incrementa cuando
se activan (véase capítulo 2). Los macrófagos se en­
cuentran muy distribuidos en tejidos linfoides y tejí­
'" dos no linfoides y, debido a su prodigiosa capacidad
·!ii fagocítica, son células de importancia especial que
·! presentan antígenos derivados de inmunógenos partí­
~ culares como bacterias. Sus múltiples receptores de
amplio espectro capacitan a los macrófagos para cap­
i
u.
turar una gama extensa de patógenos, aunque su afini­
dad por la mayoría de las ligandas es baja, por lo que
J muchos inmunógenos no opsonizados se acumulan en
1 concentraciones locales relativamente altas (concen­
iil tración micromolar, a diferencia de las concentracio­
1 nes nanomolares o picomolares para las células
i dendríticas)para después ser presentadoseficientemen­
ill
®
te por los macrófagos a las células T. Los macrófagos
carecen de la capacidad para transportar antígenos a
órganoslinfoides distantes y, por tanto, funcionan prin­
cipalmente en sitios donde hay depósitos de antígenos.
Los macrófagosson muy eficaces para capturar antíge­
nos cubiertospor anticuerpos a través de sus receptores
de superficie Fe; y por ende, pueden desempeñar una
función relevante en el procesamiento de antígenos du­
rante respuestas inmunes secundarias.
LinfocitosB
Aunque las células B carecen de una actividad fagocí­
tica importante, tienen la capacidad para capturar, pro­
cesar y presentar algunos antígenos a las células T
cooperadoras.Los linfocitos B son especialmenteefec­
tivos para presentar antígenos que se unen específica­
mente a sus inmunoglobulinasde superficie.Las células
B, dotadas con una especificidad apropiada, general­
mente escasean al inicio del encuentro primario con
un antígeno, pero después se incrementande forma sig­
nificativa, al igual que las APCs en cada exposición
subsecuente. La presentación de antígenos por parte
de las células B y su importancia en la inmunidad hu­
moral se estudiarán con más detalle en el capítulo 8.
Formas especializadas de presentación
de antígenos
Como se indicó antes, las citocinas (especialmente
IFNy) liberadas en sitios de reacciones inmunes en de­
sarrollo pueden inducir la expresión de proteínas clase
11 del MHC en células epiteliales y mesenquimatosas,
permitiendo que éstas funcionen de manera temporal
como APCs. Además, algunas células son capaces de
presentar antígenos no peptídícos a las células T por
medio de una pequeña familia de moléculas no clási­
cas de clase 1 del MHC conocidas como proteínas CD l.
Las células que expresan las proteínas CD 1 incluyen a
timocitos inmaduros, células dendríticas y una gran
variedad de células hematopoyéticas. Los antígenos
presentados por las CD 1 son generalmente lípidos y
glucolípidos, incluyendo diversas formas del lípido de
pared de células micobacterianas, el ácido micólico.
Cuatro proteínas diferentes de CD 1 se encuentran en
los humanos, cada una comprende una cadena a ( codi­
fica fuera del locus MHC, en el cromosoma 1) unida a
la ~rmicroglobulina; dos de estas clases de proteínas
se sabe que presentan antígenos no peptídicos. Ya se
determinó la estructura de la hendidura de unión a an­
tígenos de la molécula ratón CD 1: es una estructura
más estrecha y más profunda que la hendidura de unión
a péptidos de las moléculas clásicas de clase 1, y con­
tiene dos cavidades altamente hidrofóbicas, lo cual co­
rresponde a su función de unión a lípidos. Aunque la
molécula CD 1 semeja una proteína clase 1 del MHC, la
CDlse comporta intracelularmentecomo una proteína
clase 11 en cuanto a que se dirige principalmente a la
106 • Inmunología básica y clínica
vía endocítica en las células donde se expresa. Más aún,
el antígeno que la CD 1 presenta es generado a través
de la vía endocítica, aunque su mecanismo de carga a
la molécula CD 1 aún no se define. La presentación de
antígenos porparte de las moléculas CDl estimula una
gran variedad de respuestas de defensa necesarias para
la eliminación de bacterias y parásitos intracelulares,
dependiendo del miembro particular de la familia CD 1
que presenta el antígeno.
MHC Y ENFERMEDAD
Las formas alélicas de las moléculas clase 1 y clase 11
del MHC que se expresan en un solo individuo, dictan
el repertorio de péptidos susceptibles de presentación al
sistema inmune. Debido al número relativamente pe­
queño de proteínas de un patógeno típico y las regiones
limitadas para la unión a péptidos impuestas por un grupo
determinado de alelos del MHC, por lo general única­
mente unos cuantos epitopos de un patógeno cualquie­
ra pueden ser presentados en forma efectiva a una célula
T individual. Estos pocos epitopos dominan por lo tan­
to la respuesta celular a tal patógeno y se denominan
epitopos dominantes de células T respecto a ese indivi­
duo en particular (véase capítulo 5). Esta capacidad de­
terminada genéticamente para reaccionar
inmunológicamente contra un inmunógeno particular
se denomina respuesta inmunitaria. Históricamente,
este fenómeno se observó por primera vez en ratones,
donde se evidenció que cepas puras diferían en su capa­
cidad para desencadenar la respuesta de los anticuerpos
contra antígenos peptídicos sintéticos específicos; esto
se atribuyó a la presencia de genes inductores de una
"respuesta inmunitaria", que finalmente demostraron ser
los alelos clase 11 del MHC.
Debido a que las respuestas inmunitarias dirigi­
das contra algunos rasgos de un patógeno tienden a ser
más efectivas que otras en cuanto a prevención o limi­
tación de infecciones, se podría esperar que diferentes
individuos mostrarían diferencias en su capacidad para
resistir enfermedades infecciosas y que tales diferen­
cias se correlacionarían genéticamente con la presen­
cia de alelos específicos del MHC. Esta suposición se
confirmó repetidamente en animales, aunque se ha di­ ·
ficultado su confirmación en humanos, en parte debi­
do a que la población es altamente mestiza, y en parte
porque el desarrollo de una enfermedad depende de
muchos otros factores genéticos y ambientales además
del MHC. No obstante, algunos estudios recientes en
humanos indican la participación de los alelos del MHC
en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas. Por
ejemplo, en Gambia, donde la malaria muestra una
prevalencia muy alta, se observó que tres alelos HLA
específicos son estadísticamente menos comunes en­
tre los niños que mueren a causa de esta enfermedad
(Capítulo 6)
que en la población general de Gambia. Por el contra­
rio, esos alelos son más frecuentes entre los niños que
desarrollan una infección menos virulenta y de menor
intensidad, lo cual sugiere que estos alelos podrían
conferir la capacidad para inducir una respuesta in­
munitaria más efectiva.
Los estudios sobre epitopos de unión al MHC co­
rrespondientes a las proteínas del virus de la inmunode­
ficiencia humana (VIB) también revelaron la importancia
de la interacción entre el huésped y el patógeno en cuan­
to a modulación de la respuesta inmunitaria. Se sabe
bien que el alelo HLA­BS presenta un péptido deriva­
do de la región de la proteína Gag del VIH donde las
mutacionesde esta proteína no interfieren con su fun­
ción; luego entonces, el virus fácilmente escapa de la
respuesta por parte de las células T dirigidas contra este
epitopo; sin embargo, el péptido antigénico presenta­
do por el alelo HLA­B27 se deriva de un región de
Gag del VIH que resulta menos tolerante a la muta­
ción; como resultado, las respuestas de las células T
citotóxicas generadas en individuos que expresan el
alelo HLA­B27 muestran un efecto antiviral más sos­
tenido in vitro. Todavía no se determina si esta dife­
rencia particular en la respuesta inmune se relaciona
con una respuesta inmune anti viral más efectiva o con
una evolución clínica global mejor. No obstante, tales
observaciones sustentan la participación de los alelos
HLA en la resistencia a la enfermedad natural en hu­
manos y sugiere su importancia para diseñar en un fu­
turo inmediato estrategias efectivas de vacunación.
Otro vínculo estadístico entre los alelos MHC y la
enfermedad humana se identificó en el caso de los tras­
tornos autoinmunitarios ­es decir, trastornos donde
se piensa que existe un ataque inmunitario inapropiado
contra los tejidos del propio organismo (véase capítulo
31)­. Como se indica en el cuadro 6­3, se observó
que muchos trastornos autoinmunitarios se presentan
con mucha más frecuencia en personas que portan ale­
los HLA particulares que aquellas que no los poseen.
Por ejemplo, en la población blanca estadounidense la
herencia del alelo HLA­B27 se relaciona con un riesgo
80 veces mayor para desarrollar espondilitis anquilo­
sante, una enfermedad articular inflamatoria degenera­
tiva de la columna vertebral cuya causa se desconoce.
Una interpretación posible de este trastorno es que el
alelo HLA­B27 confiere susceptibilidad a un agente in­
feccioso aún no identificado que es el responsable di­
recto de la enfermedad; otra posibilidad es que
HLA­B27 presenta péptidos derivados de un compo­
nente normal del tejido vertebral, los cuales semejan
péptidos derivados de tal agente infeccioso y es así que
se convierten en el blanco de ataque de una reacción
inmunológica cruzada en individuos infectados. Aún
existe otra hipótesis que señala que no se requiere nin­
gún agente externo para que desarrolle la enfermedad,
sino que HLA­B27 presenta de manera incorrecta au­
 Presentación de antígeno y complejo principal de histocompatibilidad • 107

Cuadro 6­3. Algunos trastornos relacionados con el MHC

en la población blanca de EUA.
Trastorno Alelo HLA Riesgo relatlvo1
Espondilitis anquilosante 827 87
Artritis reumatoide juvenil DR4 4
Síndrome de Reiter 827 40
Diabetes mellitus insulino­dependiente DA3yDR4 3
Uveítis anterior aguda 827 a
Síndrome de Sjogren DR3 6
Enfermedad de Graves DR3 4
Lupus eritematoso sistémico DA2 3
Abreviaturas: MHC = complejo principal de histocompatibilidad; HLA = antígeno leucocitario hu­
mano.
1 Posibilidad
de que una persona que es heterocigota para el alelo indicado desarrolle la enfermedad, expresada
como un múltiplo del riesgo estimado para la población que no porta ese mismo alelo.

toantígenos derivados de los tejidos vertebrales y de esta
forma se convierten en un blanco de ataque inmunita­
rio, debido a una falla de la selección negativa de célu­
las T. Aunque continúan las investigaciones de éstas y
otras causas posibles, es importante enfatizar que nin­
gún alelo HLA se relaciona con la enfermedad en 100%
de los casos. Así, el efecto de las proteínas del MHC
tiende a ser tan solo uno entre varios factores genéticos
y ambientales que determinan la susceptibilidad a la
enfermedad autoinmunitaria.

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J¡¡¡
1
111
@

lnmunoglobulinasy sus genes
Tristram G. Parslow, MD, PhD
Las inrnunoglobulinas son los elementos fundamenta­
les en cada etapa de una respuesta inmunitaria humo­
ral. Cuando se expresan sobre las superficies de linfocitos
B en reposo, actúan como receptores que pueden de­
tectar y distinguir entre la vasta gama de posibles antí­
genos que se encuentran en el ambiente. Al fijar sus
antígenos cognados, las inmunoglobulinas de superfi­
cie pueden iniciar una cascada de procesos de señali­
zación que quizá culminen en activación de célula B,
proliferación clona! y generación de células plasmáti­
cas. Las inmunoglobulinas secretadas como resultado
funcionan entonces como anticuerpos, desplazándo­
se a través de los líquidos de los tejidos para buscar y
fijar los antígenos específicos que desencadenaron su
producción.
Las dos características fundamentales de las in­
munoglobulinas corno proteínas fijadoras de antíge­
no son la especificidad de cada una de ellas para
una estructura antigénica particular, y su diversidad
como grupo. Sin embargo, además de la unión de
antígenos, las inmunoglobulinas poseen actividades
biológicas secundarias que son fundamentales para
f la defensa del huésped. Éstas incluyen, por ejemplo,
§ su propiedad para funcionar como opsoninas, para
.1
8
activar la cascada del complemento o cruzar la ba­
rrera placentaria. Las inmunoglobulinas son hetero­
géneas en relación con estas últimas actividades, las
·lii cuales están determinadas por características estruc­
·i turales independientes de las que señala la especifi­
~ cidad a antígenos. En este capítulo se estudia primero
u, el modo en que las estructuras de las inmunoglobu­
1 linas explican su especificidad, diversidad y activi­
dades biológicas secundarias. Se examinan luego los
asombrosos mecanismos genéticos que dan origen a
J
¡¡¡
estas proteínas.
1
@
109
7
INMUNOGLOBULINAS
Organización y diversidad
de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son una familia enorme de glu­
coproteínas relacionadas, pero no idénticas. Se esti­
ma que cada persona tiene la capacidad de producir
cuando menos 108 moléculas de anticuerpos distin­
tas, cada una con sus propiedades distintivas propias.
Si bien los carbohidratos pueden representar hasta la
quinta parte de la masa de los anticuerpos, casi todos
los atributos biológicos significativos se determinan
por sus componentes polipeptídicos. Los anticuerpos
son moléculas bifuncionales en cuanto a que se fijan
específicamente a antígenos, y también inician una di­
versidad de fenómenos secundarios ­como activación
del complemento, opsonización o transducción de la
señal­ que no están relacionados con su especifici­
dad fijadora de antígeno. Como se expone en seguida,
estos dos aspectos independientes de la función de las
inmunoglobulinas residen en regiones separadas de
cada proteína.
Durante mucho tiempo, la diversidad completa
de las inmunoglobulinas fue una barrera importante
en la comprensión de su estructura. Una muestra de
suero de una persona normal contiene un número enor­
me de diferentes moléculas de anticuerpos, cada una
de las cuales se presenta sólo en cantidades diminu­
tas y (debido a su estructura singular) tiene su propio
conjunto distintivo de propiedades físicas, como peso
molecular y punto isoeléctrico. Por ejemplo, cuando
se fracciona una muestra de suero por electroforesis,
se encuentra que las inmunoglobulinas migran como
una banda ancha (llamada fracción de gammaglobulí­
11 O • Inmunología básica y clínica
na) que refleja la presencia de innumerables proteínas
distintas, cada una de ellas con propiedades electrofo­
réticas ligeramente diferentes. Esta diversidad extrema
hace imposible el aislamiento de cantidades suficien­
tes de cualquier proteína simple de anticuerpo de un
donador normal, lo que impide efectuar un análisis bio­
químico minucioso.
Una serie de descubrimientos importantes que
inicia en el decenio de 1950 abrieron finalmente el
campo de la química de las inmunoglobulinas. El pri­
mero fue el hallazgo de que pueden usarse enzimas o
sustancias reductoras para digerir o disociar inmuno­
globulinas en los componentes menores. Esto reveló
que la diversidad se limitaba, en gran parte, a regio­
nes específicas de las moléculas de inmunoglobulina;
otras regiones eran más uniformes y pudieron aislar­
se de manera pura, haciéndolas accesibles al análisis
estructural. El segundo avance notable se presentó al
conocerse que los pacientes que sufrían cierto tipo de
cánceres linfoides B (p. ej., mieloma múltiple) con­
tenían en su sangre y orina cantidades grandes de un
tipo homogéneo único de inmunoglobulina secreta­
do por la clona de la célula B maligna. La purifica­
ción y caracterización de tales proteínas del mieloma
hicieron posible el estudió de anticuerpos individuales
y permitieron (hacia 1969) determinar la primera se­
cuencia completa de aminoácidos de una inmunoglo­
bulina. En 197 5 se desarrollaronmétodos de laboratorio
para inmortalizar clonas individuales de células secre­
toras de anticuerpos, lo que dio origen a la tecnología
del anticuerpo monoclonal (véase después) e hizo
posible obtener anticuerpos homogéneos de cualquier
especificidad en cantidades ilimitadas. Casi al mismo
tiempo, el aislamiento y la caracterización de los ge­
nes de inmunoglobulina revolucionaron el estudio de
esta familia de proteínas, al hacerla relativamente fá­
cil de aislar, modificar e incluso diseñar inmunoglo­
bulinas de todos tipos. La información derivada de
estos procedimientos constituye la base de la actual
comprensión detallada de la estructura de la inmuno­
globulina.
Unidad básica de cuatro cadenas
Cada molécula de inmunoglobulina está constituida
por dos tipos diferentes de polipéptidos. Los mayo­
res, llamados cadenas pesadas (H, del inglés heavy),
son aproximadamente dos veces más grandes que las
cadenas ligeras (L, del inglés light) menores. Toda
inmunoglobulina contiene cantidades iguales de poli­
péptidos de cadena pesada y ligera, y puede represen­
tarse con la fórmula general (H2L2)n. Las cadenas se
mantienen unidas por fuerzas no covalentes y también
por puentes covalentes de disulfuro entre las cadenas;
esto forma una estructura bilateralmente simétrica,
como se muestra en la figura 7­1. Todas las inmunog­
lobulinas normales se conforman con esta estructura
(Capítulo 7)
básica, aunque como se verá, algunas están constitui­
das por más de una de tales unidades básicas de cuatro
cadenas.
Las cadenas pesadas y ligeras de polipéptidos se
forman por varios dominios globulares plegados, cada
uno de 100 a 110 aminoácidos de longitud y con un
enlace de disulfuroúnico entre las cadenas (figura7­1 ).
Aunque las secuencias de aminoácidos de los domi­
nios individuales varían, se pliegan con formaciones
tridimensionales semejantes (un ensamble más o me­
nos cilíndrico de tiras ~ conocido como barril de in­
munoglobulina ), debido en parte a la localización
constante de los enlaces de disulfuro. Las cadenas li­
geras siempre contienen dos de estos dominios, mien­
tras que las cadenas pesadas poseen ya sea 4 o 5.
Todas las cadenas ligeras y pesadas de cualquier
inmunoglobulina única son idénticas. Sin embargo,
cuando se comparan inmunoglobulinas distintas, las
secuencias de dichas cadenas varían en gran medida.
Tanto en las cadenas ligeras como en las pesadas,
esta variabilidad es mucho más notable en el domi­
nio N­terminal, mientras que las secuencias de los
otros dominios permanecen relativamente constan­
tes. Por esta razón, el dominio N­terminal en un poli­
péptido de cadena pesada o ligera se llama región
variable y se abrevia como V8 o VL• respectivamen­
te. Los otros dominios se denominan en conjunto re­
gión constante y se abrevian como C8 o CL. Los
polipéptidos de cadena ligera sólo contienen un do­
minio CL único, pero las regiones CH de la cadena
pesada están constituidas por tres o más dominios que
se numeran en secuencia (CHl, CH2, etc.) a partir del
dominio más cercano a VH.
Dentro de una unidad de inmunoglobulina, las
cadenas pesada y ligera se alinean de manera parale­
la, como se presenta en la figura 7­1. Cada dominio
VH siempre está ubicado en un punto directamente
adyacente a un dominio VL• y dicho par de dominios
juntos forman un sitio de unión de antígeno. Por tan­
to, cada unidad básica de cuatro cadenas contiene dos
sitios de unión de antígeno separados, pero idénticos,
por lo que se dice es divalente con respecto al enlace
de antígenos. La especificidad al antígeno de una pro­
teína dada se determina por las secuencias combina­
das de sus dominios VH y VL• y por esta razón, varía
ampliamente entre las inmunoglobulinas. Cada do­
minio CH 1 interactúa de cerca con el dominio CL, y
en la mayor parte de los tipos de inmunoglobulinas
los dos se enlazan de modo covalente por uno o más
puentes de disulfuro. Cada uno de los dominios CH
restantes se alinea con su contraparte en la cadena
pesada opuesta y puede unirse a ésta por enlaces de
disulfuro. En términos generales, la proteína tiene una
configuración en forma de To Ycuando se observa
esquemáticamente. La región en la base de cada bra­
zo de la To Y, localizada entre los dominios CHl y

Figura 7­1. Modelo esquemático de una molécula de anticuerpo humano lgG1 (K) que muestra la estructura básica de
cuatro cadenas y dominios (VH, CH1, etc.). Se muestran los sitios donde pepsina y papaína originan una rotura enzimática.
CH2, se llama región de la bisagra; en la mayor parte
de las inmunoglobulinas tiene una estructura secun­
daria laxa que le confiere flexibilidad, lo cual permite
que los dos brazos se muevan con relativa libertad
ts entre sí.
.1
18
Productos de la digestión enzimática
de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son un tanto resistentes a la di­
·5 gestión proteolítica,pero resultan más susceptiblesa la
·l digestión cerca de la región de la bisagra (figura 7­1),
i que suele estarjunto al sitio en el cual los puentes disul­
furos unen a dos cadenas pesadas entre sí. La enzima
1
u.
papaína rompe esta región en el extremo N­terminal
1 de los disulfuros que se hallan entre las cadenas pesa­
11
das y así divide una inmunoglobulina en tres fragmen­
tos de tamaño más o menos similar. Dos de éstos son
¡¡¡ idénticos entre sí, y cada uno consiste en una cadena
ligera completa junto con los dominios VH y CH 1 de
I una cadena pesada; por tanto, estos fragmentos con­
111
@
tienen los sitios de unión a sitios antigénicos de la
proteína y se llaman fragmentos Fab, o sea, frag­
Inmunoglobulinas y sus genes • I 11
Región de bisagra
Fe
1
1
1
1
'coo­
coo­
mentas fijadores de antígeno (del inglés antigenbin-
ding ). Cada uno de los fragmentos Fab es monovalen­
te con respecto a la actividad fijadora de antígeno. El
tercer fragmento constituye las porciones carboxilo
terminales de las dos cadenas pesadas que se mantie­
nen unidas por disulfuros. La estructura de este tercer
fragmento es idéntica en muchas moléculas distintas
de inmunoglobulina, por lo cual los fragmentos de
este tipo con frecuencia se cristalizan aunque deriven
de una población heterogénea de anticuerpos. Por tal
razón, este tercer fragmento se designa como frag­
mento cristalizable o fragmento Fe. La mayor parte
de las propiedades biológicas secundarias de las in­
munoglobulinas (como la propiedad de activar el com­
plemento) se determinan por secuencias en la región
Fe de la proteína. Ésta es también la región que reco­
nocen los receptores Fe que se encuentran en mu­
chos tipos de células.
Se origina un patrón de disociación un tanto dis­
tinto con la enzima pepsina, que ocasiona una rotura
del lado carboxilo­terminal de los puentes disulfuro
entre las cadenas pesadas. Esto genera un fragmento
112 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 7)

·grande único denominado fragmento F(ab)'2, el cual
corresponde aproximadamente a dos fragmentos Fab
enlazados por puentes disulfuro y tiene actividad bi­
valente fijadora de antígeno. Por otra parte, la pepsi­
na degrada en gran medida la región Fe y de ordinario
ésta no sobrevive como fragmento intacto.
La caracterización de estos fragmentos proteolí­
ticos durante el decenio de 1960 fue un paso impor­
tante hacia la comprensión de la estructura de los
anticuerpos, puesto que proporcionó el primer dato
de que las funciones de fijación de antígenos y las
secundarias de los anticuerpos residen en regiones
separadas de las proteínas. Estos fragmentos aún se
utilizan en la actualidad, cuando es necesario diso­
ciar aspectos distintos de la función de los anticuer­
pos con propósitos diagnósticos o de investigación.
Clasificación de las lnmunoglobulinas
y sus cadenas constitutivas
Las inmunoglobulinas están constituidas por cadenas
pesadas y ligeras. El dominio N­terminal (región V)
en ambos tipos de cadenas es muy variable y media el
enlace de antígeno. En comparación, la porción res­
tante (región C) de cada cadena es menos variable.
No obstante, toda persona normal produce varios ti­
pos alternativos de cadenas pesadas y ligeras, cada
uno de los cuales tiene secuencias diferentes de ami­
noácidos en la región C (cuadro 7­1). Estos tipos al­
ternativos de cadenas de inmunoglobulina se pueden
distinguir entre sí por sus propiedades físicas (como
peso molecular) o serológicas; estas últimas se dis­
tinguen con el uso de anticuerpos (obtenidos ordina­
riamente de animales inmunizados con fragmentos Fe
humanos) que reconocen características específicas
en las diversas regiones C humanas. En tanto que es­
tas variaciones normales en secuencia de la región CL
no tienen influencia en la función de la inmunoglo­
bulina, las de la región Ctt afectan de manera signifi­
cativa sus propiedades biológicas secundarias.
Tipos y subtipos de cadenas ligeras
Todas las cadenas ligeras tienen pesos moleculares
de aproximadamente 23 000, pero se pueden clasifi­
car en dos tipos distintos llamados kappa (K) y
lambda (A.) con base en sus secuencias de la región
CL. No hay diferencias funcionales conocidas entre
estos dos tipos y cada uno de ellos se puede relacio­
nar con cualesquiera de las diversas clases de cade­
nas pesadas. No obstante, la expresión de dos tipos
distintos de cadena ligera es frecuente entre los ma­
míferos. De hecho, las semejanzas en las secuencias
de aminoácidos entre las cadenas K humana y de
ratón son mayores que entre las cadenas 1C y A. den­
tro de cada especie ­este dato indica que los genes
K y A, primordiales se separaron entre sí durante la
evolución, con anterioridad a la divergencia de las
especies de mamíferos.
Las regiones e de todas las cadenas ligeras K pro­
ducidas por un individuo son idénticas en esencia. En
contraste, un individuo puede expresar hasta seis va­
riantes ligeramente distintas de región CA.. Estos di­
versos subtipos de A. difieren entre sí sólo un poco en
la secuencia de aminoácidos en la región C, y son
idénticos en cuanto a función, aunque cada uno se
codifica por un sitio cromosómico separado.
Una determinada molécula de inmunoglobulina
siempre contiene de modo exclusivo una cadena K o

Cuadro 7­1. Propiedades de las cadenas de la lnmunoglobullna humana

y pollpéptidos relacionados

CadenasH Cadenas L Compo­ Cadena

nen te J
secre­­
torio
Cadena t a µ s e IC A. es J
élases en las cuales se lgG lgA lgM lgD lgE Todas las clases Todas las clases lgA lgA, lgM
presentan las·cadenas
Subclases o subtipos 1,2,3,4 1,2 ­ ­ ­ ­ 1,2,3,4,5,6 ­ ­
Peso molecular (aproxi­ 500008 55000 70000 62000 70000 23000 23000 70.000 15000
mado)
Subgrupos de región V VH, aVHr.1 v.ia v: v; a v;
Carbohidratos (porcen­ 4 10 15 18 18 o o 16 8
taje promedio)
Número.de oligosacári­ 1 2o3 5 ? 5 o o ? 1
dos (promedio)
• 60 000 para y3.

una de las cadenas A., pero nunca una mezcla. De
manera similar, cualquier célula de línea celular B
produce sólo un tipo de cadena ligera. Cuando se con­
sidera la población total de inmunoglobulinas séricas
(o de células de línea B) en un individuo, la propor­
ción de cadenas K con respecto a A. que se produce
varía entre las especies; en el humano la relación es
aproximadamente de 2: 1.
Clases y subclases de cadenas pesadas
El humano expresa cinco clases diferentes (o isoti­
pos) de cadenas pesadas de inmunoglobulina, que
difieren considerablemente en sus secuencias de· 1a
región Ctt. así como en sus propiedades físicas y bio­
lógicas. Todas las cadenas pesadas de una determina­
da molécula de inmunoglobulina son idénticas. Las
cinco clases de cadenas pesadas se designan como µ,
o, y, a y E, y las inmunoglobulinas que contienen es­
tas cadenas pesadas se denominan como clases lgM,
IgD, lgG, lgA e IgE, respectivamente. Las clases y y
a se dividen de modo adicional en subclases (yl, y2,
y3, y4, al y a 2) con base en diferencias relativamen­
te menores en la secuencia y función de CH; las sub­
clases correspondientesde inmunoglobulina se llaman
lgG 1, lgG2, etc. Las cadenas pesadas que represen­
tan las diversas subclases dentro de una clase son
mucho más semejantes entre sí que con respecto a
otras clases. Los individuos normales expresan todas
las nueve clases y subclases, ya que cada una está
codificada por un sitio genético separado y se hereda
de manera independiente.
Los polipéptidos de cadena pesada varían en peso
molecular desde cerca de 50 000 a 70 000. Las cade­
nas µ y E están constituidas hasta por cinco dominios
globulares cada una (un VH y cuatro CH), mientras que
las cadenas y, a y o contienen cada una sólo cuatro
dominios (un VH y tres CH). La cadena o tiene un peso
molecular intermedio atribuible a una región de bisa­
gra extendida. La cadena y3 también tiene una bisagra
~ extendida formada por cerca de 60 residuos de ami­
noácidos de los cuales 14 son cisteínas, lo que explica
el grán número de enlaces de disulfuro entre las cade­
1.
nas pesadas en lgG3 (véase sección sobre IgG). En al­
·i gunas especies de mamíferos, las características de
l carga de las diversas clases de lgG difieren lo suficien­
~ te para permitir su separación por técnicas electroforé­
J ticas; sin embargo, esto no sucede en el humano.
1 Composición de las clases
1
y subclases de inmunog/obulina
La clase de la cadena H determina la clase de la in­
lil munoglobulina; por tanto, hay cinco clases de esta
¡ última: IgG, IgA, lgM, lgD e IgE. Una molécula de­
l terminada de cualquiera de estas clases puede conte­
: ner cadenas ya sea kappa o lambda. Por ejemplo, dos
cadenas gamma (de cualesquiera de las cuatro sub­
Inmunoglobulinas y sus genes • 113
clases) combinadas con dos cadenas L, ya sean K o A.,
constituyen una molécula de IgG ­­que es la clase
más abundante de inmunoglobulinas en el suero de
adultos. De manera similar, dos cadenas µjuntas con
dos cadenas L forman una unidad monómero de IgM
del tipo que se encuentra en las superficies de múlti­
ples células B. Sin embargo, la clase secretada de lgM
es una macroglobulina pentamérica constituida por
cinco de estas unidades básicas de cuatro cadenas,
junto con un polipéptído adicional llamado cadena J
(figura 7­2). Cada pentámero de lgM contiene 10 si­
tios de fijación de antígenos idénticos y, por tanto, tie­
ne actividad fijadora polivalente. La IgA representa
sólo de 10 a 15% de las inmunoglobulinas del suero,
pero es la clase predominante de anticuerpo que se
halla en las secreciones corporales. La clase de lgA
unida a la membrana es una unidad única de cuatro
cadenas, pero la clase secretada puede polimerizarse
para formar ensambles polivalentes constituidos por
2 a 5 de estas unidades básicas junto con una cadena
J (en la IgA secretada), e incluso otro polipéptido lla­
mado componente secretorio (figura 7­2). Las pro­
piedades de las cadenas individuales se resumen en el
cuadro 7­1 y las de las clases de inmunoglobulinas se
comparan en el cuadro 7­2.
Una diferencia estructural que merece la pena
describirse entre las clases y subclases de inmuno­
globulina se basa en el número y la disposición de los
puentes de enlace de disulfuro entre las cadenas den­
tro de cada unidad de cuatro cadenas (figura 7­3).
Por ejemplo, en la lgA2, las cadenas L se enlazan
covalentemente entre sí más que con las cadenas H,
por lo cual el enlace L­H se debe por completo a fuer­
zas no covalentes. En otras subclases el enlace L­H
puede situarse cerca de la unión de los dominios VH y
CHl (como en IgG2 o lgAI) o, de manera alterna,
cerca de la unión entre CH 1 y CH2 (como en la IgG 1 ).
lnmunoglobulinas de la membrana
y secretadas
Las inmunoglobulinas de todas las clases pueden exis­
tir de manera unida a las membranas o secretadas.
Los tipos unidos a la membrana siempre existen como
unidades individuales de cuatro cadenas y sus cade­
nas pesadas contienen una secuencia carboxilo ter­
minal adicional de aproximadamente 40 residuos de
aminoácidos. Esta secuencia consiste en una región
muy ácida de 12 a 14 residuos, seguida por una se­
cuencia muy hidrófoba de cerca de 26 residuos. La
porción hidrófoba es el componente transmembranal
que ancla la cadena pesada (y, por tanto, la unidad de
cuatro cadenas en su totalidad) en la membrana celu­
lar. Es similar en hidrofobicidad y longitud a segmen­
tos transmembrana conocidos de otras proteínas y
probablemente forma una hélice a única que abarca
la membrana. La porción ácida del segmento de la
114 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 7)

A lgAsérica

CadenaJ

Componente
B lgA secretora secretor
(dímero)

C lgM (pentámero)

Figura 7-2. Ilustración esquemática de las inmunoglobulinas humanas poliméricas. Las cadenas de polipéptidos se repre­
sentan por líneas gruesas; los enlaces de disulfuro que unen distintas cadenas de polipéptidos se representan con líneas
delgadas.

membrana muestra poca conservación en la secuen­
cia de los aminoácidos entre las clases de cadena pe­
sada, pero las secuencias hidrófobas tienden a ser muy
semejantes. Esto probablemente refleja el requeri­
miento de que las cadenas pesadas de todas clases
unidas a membrana deben asociarse con el mismo par
de proteínas integrales de membrana, llamadas Ig­a
e Ig­B, para poder transducir señales al interior de la
célula (capítulo 8). El anclaje directo de las inmuno­
globulinas en las membranas de superficie se produ­
ce sólo en células de linaje B, y no debe confundirse
con la relación indirecta que resulta cuando anticuer­
pos solubles se enlazan a receptores Fe que se en­
cuentran en muchos tipos de células.
Las inmunoglobulinas secretadas carecen de seg­
mento transmembranal en su porción terminal como
resultado del empalme alterno de RNA (véase antes).
En su lugar, los tipos secretados de µ y a (pero no de
otras clases) contienen secuencias terminales cortas,
llamadas fragmento añadido al final, que median la
polimerización de unidades de cuatro cadenas y tam­
bién actúan como sitios de contacto para la cadena J.
Variantes a/atípicas(alélicas)
de cadenas pesadas y ligeras
Las clases y subclases de cadena pesada, y los tipos y
subtipos de cadena ligera, se codifican por sitios ge­
néticos separados, de manera que en condiciones nor­
 Inmunoglobulinas y sus genes • 115

Cuadro 7-2. Propiedades de las lnmunoglobulinas

humanas

lgG lgA lgM lgD lgE

Clase de cadena H 'Y a. µ 8 s
Subclase de cadena H y1 • y2, y3, y4 a.1,a.2
Tipo de cadena L KYA KYA KYA KYA KYA
Fórmula molecular Y2L2 a.2L2ª o (a.2L2hCSbJc (a.2L2)5Jc 82L2 &2L2
Coeficiente de sedimentación (S) 6a7 7 19 7a8 8
Peso molecular (aproximado) 150 000 160 000ª o 400 OOOd 900 000 180 000 190 000
Movilidad electroforética (promedio) 'Y De y rápida a p De y rápida a P 'Y rápida 'Y rápida
Fijación del complemento (clásica) + o ++++ o o
Concentración en suero (aproximada; mg/dL) 1000 200 120 3 0.05
Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2
Paso a través de placenta + o o o o
Degranulación de células cebadas o basófilos ? o o o ++++
Lisis bacteriana + + +++ ? ?
Actividad antiviral + +++ + ? ?
•Para lgA sérica monomérica
b Componente secretor
e CadenaJ
d Para lgA secretora

lgG1 lgA1 lgM

lgG2 lgA2 lgD

A2m(1)

!
u,

1 lgG3 lgG4 lgE

]
¡¡¡
¡
o Figura 7-3. Distribución de los enlaces de disulfuro entre las cadenas en varias clases y subclases de inmunoglobulina
i111 humana. Las cadenas H se representan por líneas largas gruesas y las cadenas L por líneas cortas gruesas. Los enlaces de
@ disulfuro se representan con líneas delgadas. El número de enlaces de disulfuro entre las cadenas pesadas en la lgG3 puede
ser tan grande como 14.
116 • Inmunología básica y clínica
males todos están presentes en un genoma haploide
único. No obstante, algunos de estos sitios individua­
les existen en más de una forma dentro de la pobla­
ción; las variantes alternas (alelos) casi siempre
difieren entre sí sólo por una sustitución de aminoá­
cidos, o cuando mucho por unas cuantas. Estas va­
riantes alternas menores en un sitio determinado de
inmunoglobulina se conocen como alotipos. En el
humano se han encontrado alotipos para las cadenas
Hy, a y E, así como para las cadenas L K. Hasta el mo­
mento no se han observado variantes alotípicas de ca­
denas L A. o de cadenas H µ y 8.
La variación alotípica no tiene efecto sobre la
función de la inmunoglobulina, y su interés principal
se debe a que las secuencias de la región C variable
pueden ser inmunogénicas en algunas circunstancias.
Por ejemplo, durante el curso del embarazo las ma­
dres se pueden inmunizar contra determinantes alotí­
picos paternos expresados en las inmunoglobulinas
fetales. De modo alternativo, es posible que se origi­
ne inmunización como resultado de transfusiones 'de
sangre. Además, los pacientes con artritis reumatoide
pueden desarrollar ''factores reumatoides" ­o sea,
anticuerpos que se dirigen contra la IgG normal­
que ocasionalmente reconocen determinantes alotí­
picos.
Cadena J y el componente secretorio
Como se señaló, los tipos secretados de IgM e IgA se
presentan generalmente como polímeros de la uni­
dad básica de cuatro cadenas, que incluye un poli­
péptido adicional único llamado cadena J. La cadena
J es una pequeña proteína ácida (PM 15 000) que no
se relaciona en cuanto a estructura con las cadenas
pesadas o ligeras, pero puede sintetizarse por todas
las células plasmáticas que secretan inmunoglobuli­
nas poliméricas. En estos ensambles poliméricos, la
cadena J se enlaza por medio de unión disulfuro al
penúltimo residuo de cisteína en el fragmento del ex­
tremo de las cadenas a o µ. Su función parece consis­
tir en facilitar la polimerización apropiada.
El componente secretorio es un polipéptido
único, con un peso molecular de aproximadamente
70 000 y un gran contenidode carbohidratos. Se asocia
sólo con lgA y se encuentra casi de manera exclusiva
en las secreciones corporales. Su secuencia de ami­
noácidos es invariable y no muestra semejanza apre­
ciable con la cadena J ni con cualesquiera de los
polipéptidos de inmunoglobulina. El componente se­
cretorio puede existir ya sea de modo libre o unido a
moléculas de lgA; esta última interacción suele ser
no covalente, pero los enlaces de disulfuro se han
encontrado en una proporción reducida de la lgA hu­
mana. El componente secretorio libre puede obser­
varse incluso en secreciones de individuos que carecen
de lgA mensurable en suero o secreciones.
(Capítulo 7)
El componente secretorio no se sintetiza por los
linfocitos, sino más bien por células epiteliales muco­
sas que cubren las placas de Peyer y otros tejidos lin­
foides submucosos (capítulo 14). Estas células
epiteliales captan la lgA secretada por las células lin­
foides que se sitúan por debajo de ellas, la enlazan con
el componente secretorioy transportanel complejo que
se origina a través de la barrera epitelial a las secrecio­
nes. Se supone que el enlace con el componente secre­
torio facilita el paso transepitelial de IgA.
Actividadesbiológicas
de las inmunoglobulinas
Como se señaló antes, las inmunoglobulinas son mo­
léculas bifuncionales que fijan antígenos y, además,
inician otros procesos biológicos independientes de la
especificidad de anticuerpo. Estos dos tipos de activi­
dades se localizan cada una en un área particular de la
proteína: la fijación de antígenos en los dominios com­
binados VH y VL, y las otras actividades en los domi­
nios CH (particularmente los del segmento Fe). En esta
sección se consideran estas últimas actividades, algu­
nas de las cuales se resumen en el cuadro 7­2.
lnmunoglobulina G
La inmunoglobulina G (lgG) representa aproximada­
mente 75% de las inmunoglobulinas séricas totales
del adulto normal, y es el anticuerpo más abundante
que se produce durante las respuestas inmunitarias
humorales secundarias en la sangre. Dentro de la cla­
se lgG, las concentraciones relativas de las cuatro sub­
clases son aproximadamente como sigue: IgGl, 60 a
70%; IgG2, 14 a 20%; lgG3, 4 a 8%, e lgG4, 2 a 6%
(cuadro 7­3). Estos valores varían un tanto entre dife­
rentes individuos; parece que la propensión a producir
anticuerpos IgG de una subclase u otra es, cuando me­
nos en parte, un carácter hereditario.
La IgG es la única clase de inmunoglobulina que
puede cruzar la placenta en el humano y se encarga
de la protección del recién nacido durante los prime­
ros meses de vida (capítulo 41). Las subclases no son
iguales en lo referente a esta propiedad y la IgG2 se
transfiere con menor eficacia que las otras, pero se
desconoce el significado biológico de esta desigual­
dad, si es que existe.
La IgG enlazada a antígeno también puede fijar
(es decir, unión y activación) el complemento del sue­
ro; asimismo, las subclases realizan este proceso con
eficacia desigual (lgG3 > lgG 1 > IgG2). La IgG4 ca­
rece por completo de la propiedad de fijar comple­
mento por la vía clásica, la cual requiere fijación de
una proteína llamada Clq; sin embargo, esta inmu­
noglobulina puede ser activa en la vía alterna (capítu­
lo 12). El sitio de enlace de Clq en las otras proteínas
IgG parece residir en el dominio Ctt2.
 lnmunoglobulinas y sus genes • 117

Cuadro 7­3. Propiedades de las subclases lina más común que se expresa en las superficies de
de lgG humana las células B, en particular los línfocitos B vírgenes.
La lgM es también la inmunoglobulina fijadora de
lgG1 lgG2 lgG3 lgG4 complemento más eficaz: una molécula de lgM fija
Abundancia (% de 70 20 6 4 al antígeno es suficiente para iniciar la cascada del
lgG total) complemento. Se han caracterizado receptores Fe es­
Vida media en sue­ 23 23 7 23 pecíficos para IgM.
ro (días)
Paso a través de +++ + +++ +++
placenta lnmunoglobulina D
Fijación de comple­ + + +++ ­ La molécula de inmunoglobulina D (lgD) es una uni­
mento dad monomérica de cuatro cadenas con masa mole­
Unión a receptores +++ ­ +++ +
cular aproximada de 180 kD. Aunque la lgD se
Fe
encuentra casi siempre en las superficies de los linfo­
Para algunas propiedades se indican los valores semicuantitativos,
variando desde ­ = ninguno, a +++ = valor más alto.
citos B que también tienen IgM de superficie, pocas
veces se secretan cantidades significativas en condi­
ciones normales y sólo se hallan rastros de ella en la
Los macrófagos y algunos otros tipos celulares sangre. En las células que coexpresan lgD e lgM,
expresan receptores de superficie que fijan las regio­ ambas clases de cadenas pesadas son producidas por
nes Fe de las moléculas de IgG. Éstas interactúan prin­ empalme alterno de un RNA único (véase antes) y
cipalmente con el dominio CH2, y enlazan IgG l e tienen idéntica especificidad a antígeno. La IgD en
IgG3 con una afinidad mucho mayor que las otras tales células puede fijar antígeno y transmitir señales
subclases. Las propiedades de estos receptores se con­ al interior de la célula, con consecuencias que pare­
sideran una sección posterior. cen ser idénticas a las que origina la IgM. Cuando
dichas células B se activan, cesa la expresión de la
lnmunoglobulins A lgD de superficie.
La inmunoglobulina A (lgA) es la predominante pro­ Hasta el momento la función de la IgD se desco­
ducida por las células B en placas de Peyer, anúgdalas noce. Es relativamente lábil a la degradación por ca:
y otros tejidos linfoides submucosos. Por tanto, aun­ lor o enzimas proteolíticas. Hay informes aislados
que representa sólo de 10 a 15% de las inmunoglobuli­ sobre la actividad de lgD como anticuerpo con res­
nas del suero, es la clase de anticuerpo más abundante pecto a insulina, penicilina, proteínas lácteas, toxoi­
que se encuentra en saliva, lágrimas, moco intestinal, de diftérico, componentes nucleares o antígenos
secreciones bronquiales, leche, líquidoprostático y otras tiroideos. Su presencia en muchos linfocitos vírgenes
secreciones. En las superficies de las mucosas la lgA maduros ha sugerido que desempeña una función aún
existe como un monómero (PM 160 000) que com­ no comprobada en la diferenciación o tolerancia de la
prende sólo una unidad de cuatro cadenas. En la san­ célula B.
gre o las secreciones, la lgA se arma para formar
polímeros unidos con disulfuro hasta de cinco unida­ lnmunoglobulina E
des de cadena, relacionadas cada una con una molécu­ Aunque representa normalmente sólo una pequeña
la de cadena J y (en las secreciones) con componente fracción (0.004%) de todos los anticuerpos del suero,
s secretorio. Los tipos predominantes secretados por lgA la inmunoglobulina E (lgE) tiene importancia extre­
$

'
son dímeros y trímeros (figura 7­2). Las dos subcla­ ma desde el punto de vista clínico debido a su partici­
ses, IgAl e lgA2, se expresan en una relación de 5: l pación central en los trastornos alérgicos. Dos tipos
en la sangre y tienen propiedades similares. Se han especializados de células inflamatorias que toman

!
·13 identificado receptores Fe específicos de gran afini­
dad para IgA.
parte en las respuestas alérgicas ­la célula cebada y
el basótilo­ tienen un receptor Fe singular de alta
afinidad específico para los anticuerpos lgE. Por tan­
lnmunoglobulina M to, a pesar de la concentración muy escasa de IgE en

ii
u,

La inmunoglobulina M (lgM) constituye aproxima­ la sangre y los líquidos corporales (aproximadamen­

damente 10% de las inmunoglobulinas normales del
} suero y en condiciones normales es secretada como
un pentámero con cadena J; tiene un peso molecular
¡¡¡ aproximado de 900 kD. El anticuerpo de IgM predo­
1 mina en las respuestas inmunitarias primarias tem­
.e pranas a la mayor parte de los antígenos, aunque tiende
1'11
@
a hacerse menos abundante subsecuentemente.La IgM
(a menudo acompañada por lgD) es la inmunoglobu­
te 10­7 M), las superficies de estas células constante­
mente presentan anticuerpos lgE adsorbidos de la
sangre, que actúan como receptores de antígeno.
Cuando sus moléculas IgE enlazadas de modo pasivo
entran en contacto con un antígeno, la célula cebada
o el basófilo liberan sustancias mediadoras inflama­
torias que originan muchas de las manifestaciones
agudas de las enfermedades alérgicas (capítulos 13 y
118 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 7)

27). Los valores aumentados de IgE en el suero tam­ Subgruposde la región V

bién pueden significar infestación por helmintos o Cuando las secuencias de muchas regiones variables
algunos otros tipos de parásitos multicelulares (ca­ de cualquier tipo de cadena (VH, V K o V 1.) se compa­
pítulo 48). De igual manera que la lgG e lgD, la IgE ran, se encuentra que forman subgrupos que son más
existe sólo en su tipo monomérico. Los receptores Fe similares entre sí que respecto de las regiones V res­
parecen reconocer principalmente al dominio CH3 de tantes en el grupo. Por ejemplo, las regiones V K hu­
la cadena E. manas se han clasificado en cuatro subgrupos, y hay
sub grupos similares para las regiones V H y V ?v Los
Regiones variables subgrupos difieren entre sí principalmente en la ex­
de las inmunoglobulinas tensión y posición de las inserciones y deleciones de
aminoácidos dentro de sus regiones de la estructura
Las regiones V, que coinciden con los dominios N­ter­ fundamental.
minales de las cadenas ligera y pesada, median la fija­
ción de antígeno y en gran medida son las porciones ldiotipos
más heterogéneas de estas proteínas. De hecho, no se El término idiotipo se refiere a las secuencias de ami­
han encontrado dos proteínas de mieloma humano de noácido singulares de la región V de las moléculas ho­
pacientes distintos que tengan secuencias idénticas en la
región V No obstante, pueden discernirse algunos pa­
trones claros. Las regiones V1.1 muestran una semejanza
significativamente mayor entre sí que con respecto a las Regiones
regiones V L, mientras que las regiones V K y V1, tienen hipervariables
de la cadena ligera
cada una manifestaciones características que las distin­
guen entre sí y de la V H· Por tanto, las secuencias V H, V K
y V¡, pueden reconocerse como grupos separados, cada Puentes
disulfuro
l¡!
uno de ellos relacionado con sus propias regiones cons­ ­ Regiones
­ hipervariables
tantes características. Nunca hay mezcla alguna; por
­­­ de la cadena
ejemplo, una secuencia V H determinada puede encon­ pesada
trarse en cadenas pesadas de cualquier clase(µ, 8, y, a o
E), pero nunca se halla en una cadena ligera. Puentes
disulfuro
Estructurafundamental y regiones
hipervariables
Las regiones variables dentro de cualquier grupo único
no son variables de manera uniforme a través de sus
extensiones de 11 O aminoácidos. En vez de esto, consis­ A
ten en extensiones relativamente invariables (llamadas
regiones de la estructura fundamental) de 15 a 30 Sitio de fijación del antígeno
aminoácidos separadas por regiones más cortas de va­
riabilidad extrema (llamadas regiones hipervariables );
,---------,. l ~
estas últimas tienen de 9 a 12 aminoácidos de longitud
cada una. Cada región V H y V L contiene tres regiones Regiones c~~­­­ ­­­~­~ Regiones
hipervariables, cuya localización aproximada se presenta hipervariables hipervariables
en la figura 7­4. La fijación de antígenos está mediada de la cadena de la cadena
por interacciones no covalentes que afectan principal­ ligera pesada
mente a los aminoácidos en las regiones hipervariables
de cada cadena; de allí que las secuencias de estas regio­
B
nes sean los determinantes primarios de la especificidad
del antígeno. Las regiones variables también se conocen
Figura 7­4. A: Representación esquemática de una molécu­
como regiones de determinación de complementarie- la de lgG que muestra las localizaciones aproximadas de las
dad (CDR, del inglés complementary-determining re- regiones hipervariables (llamadas también regiones de de­
gions) y dentro de cada cadena se designan como CDRl, terminantes de complementariedad [COR]) en las cadenas
CDR2 y CDR3 a partir de la más cercana al extremo pesada y ligera. Cada CORtiene aproximadamente de 9 a 12
residuos de longitud, y se ubica sobre los residuos 30 a 33,
arninoterminal. La CDR3 suele ser la más larga y varia­ 56 o 94 a 98 de la cadena de polipéptido. B: Representación
ble de las tres, ya que hay mecanismos genéticos espe­ esquemática de la manera en que tres COR en cada par de
cializados que actúan para aumentar la diversidad de Ja cadenas pesadas y ligeras pueden formar un sitio de fijación
secuencia en esta región (véase después). de antígeno.

mogéneas de inmunoglobulina, producidas por una clo­
na única de célula B. Por tanto, hay tantos idiotipos como
clonas de célula B (quizá cerca de 1 ü8 en el adulto).
El concepto de idiotipo (que significa "tipo pro­
pio") se derivó de experimentos en que animales endo­
gámicos recibieron proteínas de anticuerpos purificadas
que se habían producido contra un antígeno particular
en animales genéticamente idénticos. Los animales
inoculados originaron una respuesta de anticuerpos
contra la inmunoglobulina inyectada, lo que implica
que algunas de las secuencias en su interior fueron
reconocidas como extrañas; sin embargo, estos anti­
cuerpos no reaccionaron con otras inmunoglobulinas
de la misma cepa de animal. El antisuero producido
con tal respuesta se llamó antisuero anti-idiotipo.
Pronto se observó que en algunos casos, la reacción
entre un anticuerpo antihapteno y su antisuero antii­
diotipo correspondiente se inhibía por el hapteno, lo
cual indicaba que los determinantes idiotípicos se
hallaban cerca del sitio de fijación de antígeno o en
su interior. En la actualidad se sabe que los anticuer­
pos antiidiotipo reconocen de modo específico secuen­
cias en las regiones hipervariables del anticuerpo
blanco, mismas que son únicas para ese anticuerpo y
determinan su especificidad a antígeno. Por tanto, en
su uso corriente, el término idiotipo se refiere a las ca­
racterísticas globales del sitio de fijación de antígeno
en una inmunoglobulina dada, las cuales se determi­
nan por las secuencias hipervariables de sus dominios
V H y V L particulares.
Estructuratridimensional
de las inmunoglobulinas
Las estructuras tridimensionales completas de varias
moléculas de inmunoglobulina se han deducido con base
en estudios cristalográficos con rayos X. Estos estudios
proporcionan datos concluyentes respecto de que todos
los dominios globulares individuales en las cadenas
e:
" pesadas y ligeras comparten una estructura plegada co­
mún, a pesar de las diferencias considerables en sus se­
cuencias de aminoácidos. Cada dominio está plegado
en una estructura más o menos cilíndrica y rígida, que
constituyen 7 a 9 tiras de hoja 13 antiparalela del mismo
modo que las duelas de un barril (figura 7­5). En los
dominios V H y V L• cada una de las tres secuencias
hipervariables ocupa una posición entre las tiras 13
individuales, y forman asas relativamente flexibles que
se proyectan hacia el exterior desde un "reborde" del
barril, con lo que participan en la fijación de antíge­
no. Se forma un sitio único de fijación de antígeno
por aposición de seis asas hipervariables: tres de V H y
tres de VL.
Se han obtenido estructuras cristalográficas com­
pletas para anticuerpos o fragmentos de Fab en com­
plejo con sus antígenos blanco o con sus haptenos.
Inmunoglobulinas y sus genes • I 19
Estas estructuras confirman la expectativa de que la fi­
jación de antígeno se realiza principalmente por resi­
duos en las regiones hipervariables (en especial, CDR3 ),
pero demuestran que los residuos cercanos en las regio­
nes de la estructura fundamental también participan en
la fijación. En general, los haptenos tienden a fijarse
alojándose en hendiduras pequeñas (10 a 15 Á) en el
sitio de unión al antígeno, mientras que los antígenos
macromoleculares interactúan sobre regiones más gran­
des de la superficie del sitio. Por ejemplo, se encontró
que 16 residuos separados de lisozima interactuaron
aproximadamente con 20 residuos extendidos a lo lar­
go de una superficie de 20 x 30 Á, formada por las seis
asas de CDR de un fragmento Fab antilisozima.
Los estudios estructurales también revelan la fuer­
te tendencia de los dominios de inmunoglobulinas a
adherirse entre sí de manera lateral por medio de en­
laces no covalentes (en especial, hidrófobicos) (figu­
ra 7­6). Por tanto, pares de cadenas pesadas y ligeras
se mantienen juntos, unos a los lados de otros, no sólo
por enlaces de disulfuro sino también por interaccio­
nes extensas no covalentes de los dominios CH 1 y CL·
De manera similar, las cadenas pesadas dentro de cada
unidad de cuatro cadenas se adhieren entre sí, en par­
te por medio de contactos hidrófobos fuertes entre
los dominios Ctt3. Estas interacciones de los domi­
nios son mediadas por residuos hidrófobos que ocu­
pan una superficie lateral del barril y que tienden a
conservarse relativamente entre todos los dominios
de la inmunoglobulina.
Supeñamiliade los genes
de las inmunoglobulinas
La estructura repetitiva del dominio de los polipépti­
dos de la inmunoglobulina refleja la manera en que
evolucionaron sus genes. Se considera que el ances­
tro de todas las inmunoglobulinas fue un pequeño gen
primordial que codificó una copia simple del domi­
nio con aspecto de barril del polipéptido. En vista de
la tendencia de los dominios de las inmunoglobulinas
modernas a adherirse entre sí de modo no covalente,
podría especularse que la proteína producto de aque]
gen sirvió originalmente para mediar alguna interac­
ción útil de proteína a proteína ­o quizá de célula a
célula­ entre las células ancestrales que lo expresa­
ron. A través de la evolución, este gen único primor­
dial parece haberse reduplicado muchas veces a nivel
de DNA, de manera que se produjeron copias adicio­
nales en localizaciones cromosómicas tanto cercanas
como distantes. Las secuencias de estas copias indi­
viduales posteriormente divergieron como resultado
de mutaciones aleatorias y selección natural. Por tan­
to, todas las cadenas ligeras de inmunoglobulina de­
ben considerarse como descendientes en secuencia del
dominio primordial, mientras que las cadenas pesa­
120 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 7)

CDR3

CDR2

Dominio variable

Dominio constante

Figura 7­5. Estructura tridimensional de una cadena ligera. En este diagrama en forma de listón de la estructura funda­
mental de los polipéptidos se observan tiras 13 como listones anchos; otras regiones aparecen como cordones delgados.
Cada uno de los dos dominios regulares consiste en un ensamble en forma de barril de 7 a 9 tiras 13 antiparalelas. Las tres
regiones hipervariables (CDR1, CDR2 y CDR3) son asas flexibles que se proyectan al exterior del extremo aminoterminal
del dominio VL.

­­ ­­­ ­­­­­
Figura 7­6. Estructura tridimensional de una molécula de
inmunoglobulina. Redibujada por L. Brinen, con autorización
de Silverton EW et al. Three­dimensional structure of an in­
tact human immunoglobulin. Proc Natl Acad Sci USA 1977;
74:5140.)
das representan, cada una, variantes en las secuencias
4 o 5 de dichos dominios.
Se han encontrado descendientes de este hipotéti­
co dominio primordial no sólo en inmunoglobulinas,
sino también en muchos otros tipos de proteínas (cua­
dro 7­4). Aunque sus secuencias llegan a divergir de
modo considerable, los dominios únicos o múltiples
similares a la inmunoglobulina en cada una de estas
proteínas pueden reconocerse por su tamaño y forma
tridimensional, por la posición característica del puen­
te disul furo entre las cadenas y por otras características
conservadas. En reconocimiento a su ancestro común,
estas proteínas (o sus genes correspondientes) seco­
nocen colectivamente como superfamilia de los ge­
nes de inmunoglobulinas. La mayor parte son proteínas
integrantes de la membrana, aunque no todas ellas. En
cualquier miembro de esta familia pueden encontrarse
dominios similares a Ja inmunoglobulina relacionados
con otros tipos de dominios, que confieren actividades
especializadas, como la señalización transmembranal.
Los integrantes de esta superfamilia se encuentran en
localizaciones cromosómicas muy diseminadas, se ex­
presan en diversos tipos celulares y realizan múltiples
funciones distintas; sin embargo, en cada uno de los
casos Jas secuencias similares a la inmunoglobulina pa­
recen mantener su función ancestral de interacción con
otros dominios similares a inmune­ globulina en la
misma proteína o en otras.
fECNOLOGÍAS DE ANTICUERPOS
La diversidad y especificidad de los anticuerpos los
hace potencialmente reactivos invaluables para el diag­
nóstico y la investigación. Inicialmente inmunólogos
Inmunoglobulinas y sus genes • 121
Cuadro 7-4. Superfamilia del gen
de inmunoglobulina
lnmunogiobuhnas de cadenas pesada y ligera
Cadenas a, f:l, y y 8 del receptor de célula T
Cadenas y, 8 y e del complejo CD3
Proteínas del MHC: clase 1 a y microglobulina f:l2,
y clase 11 a y f:l
Antígenos de diferenciación de célula T CD2, CD4, CD7
yCD8
Transductores de señal de célula B lg­a e lg­[:l
Proteínas coestimuladoras de superficie (87.1 y B7.2)
y su receptor (CD28)
Cadenas a de receptor Fe: FcaRI, RceRI, Fcsflll (CD23),
FcyRI (CD64), FcyRll (CD32) y FCyRlll (CD16)
Receptores inhibidores asesinos (KIR) presentes en célu­
las asesinas naturales
Receptores del complemento: CR1 (CD35) y CR2
(CD21)
Proteínas de adhesión: VCAM­1 (CD­106), ICAM­1 (CD54),
ICAM­2 (CD102), LFA­3 (CD58) y NCAM
Otras proteínas CD: por ejemplo, CD1, CDS, CD19,
CD22, CD31, CD33, CD48 y CD56
Receptoresde citocina para IL­1, familia de la IL­6, M­CSF,
G­CSF, factor de célula progenitora (SCF) y factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Receptor poli­lg
Thy­1
Antígeno carcinoembrionario
Proteína Po de mielina
Abreviaturas: VCAM­1 =molécula de adhesión de célula vascular
1; JCAM­1 y ­2 = moléculas de adhesión intercelular 1 y 2, LFA­3 =
antígeno funcional de leucocito tipo 3: NCAM = molécula de adhe­
sión de célula neural; M­CSF = factor estimulante de colonias de
monocitos; IL = interleucina.
descubrieron, por ejemplo, que el antisuero de un
animal inmunizado contra un microbio particular pue­
de usarse para detectar ese microbio en la sangre o
muestras de tejidos para diagnosticar infecciones. Aún
en la actualidad, los antisueros formados de esta ma­
nera contra proteínas del veneno de serpientes se usan
ampliamente para tratar mordeduras de dichos ani­
males y se usan antisueros contra células T humanas
para suprimir el rechazo de tejidos trasplantados. Sin
embargo, este procedimiento tiene limitaciones serias:
aún cuando se usa un inmunógeno bien definido, el
antisuero obtenido es una mezcla compleja de anticuer­
pos distintos estructuralmente que reconocen múltiples
epitopes en el inmunógeno y su composición fluctúa
de manera impredecible durante la vida del animal.
Además, el abastecimiento de antisuero de un animal
único es limitado y no hay manera de asegurar que el
antisuero obtenido de un animal distinto tenga pro­
piedades idénticas.
Para construir el potencial completo de los anti­
cuerpos, fue necesario diseñar una manera de obtener
preparados puros y abundantes de inmunoglobulina
homogénea dirigida contra cualquier antígeno desea­
do. Esto se logra por primera vez en 1975 por Kohler
y Milstein, quienes descubrieron que fusionar una
122 • Inmunología básica y clínica
célula B normal con una célula plasmática maligna
inmortal puede dar origen a una línea celular híbrida
que prolifera indefinidamente, al mismo tiempo que
secreta la inmunoglobulina codificada por la célula B
progenitora. Una clona inmortal productora de anti­
cuerpos de híbridos obtenidos de esta manera se co­
noce como hibridoma y el anticuerpo que produce
se denomina anticuerpo monoclonal. La producción
de hibridomas (figura 7­7) es una práctica regular en
la actualidad, y usa clásicamente una de varias líneas
de células plasmáticas de ratón desarrolladas con este
propósito, mismas que no expresan inmunoglobuli­
nas propias y, por tanto, cualesquier híbridos que for­
men sólo secretan anticuerpos derivados de la célula
B progenitora. Al inicio se inmuniza a un ratón con el
antígeno blanco, con el propósito de llevar al máxi­
mo el número de células B cognadas y luego se com­
bina una suspensión de células únicas de sus células
esplénicas con células plasmáticas en presencia de un
agente que induce la fusión celular. La mezcla se tra­
ta a continuación con una combinación de antibióti­
cos que matan selectivamente a las células plasmáticas
progenitoras, pero no a las células B o híbridos. Como
cualesquier células B no fusionadas tienen un perio­
do de vida corto en el cultivo, las únicas células pro­
liferantes que permanecen después de unas cuantas
semanas son las híbridas, cuyos núcleos contienen una
mezcla de cromosomas de ambos progenitores en pro­
porciones variables. Esta mezcla luego puede proli­
ferar como clonas individuales y sujetarse a pruebas
de detección para identificar a las secretoras de los
anticuerpos con las propiedades deseadas, mismas que
pueden luego producirse en grandes cantidades al pro­
pagar el hibridoma en cultivo o en animales.
Los anticuerpos monoclonales han revoluciona­
do el estudio de la inmunología y de la biología celu­
lar, y han encontrado múltiples aplicaciones en el
diagnóstico (capítulo 15). También se les estudia con
instrumentos para formación de imágenes clínicas y
en la terapéutica, en especial en cáncer. Por ejemplo,
ciertos anticuerpos monoclonales, marcados radiacti­
vamente, que reconocen antígenos de superficie tumo­
ral pueden, si se inyectan en la corriente circulatoria,
alojarse en el tumor y revelar su localización por emi­
sión radiactiva. De manera similar, se ha mostrado que
anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, como
la ricina o la toxina diftérica (para formar la llamada
inmunotoxina), parecen prometedores como quimio­
terapéuticos antitumorales con capacidad de dirigir
específicamente y de manera activa la toxina a las
células tumorales. Por desgracia, el uso de anticuer­
pos monoclonales de ratón en el humano con frecuen­
cia se limita por su inmunogenicidad, y puede ser
difícil obtener las células B humanas inmunizadas
necesarias para producir hibridomas humanos útiles.
Una solución posible consiste en aislar los genes de
(Capítulo 7)
las cadenas pesada y ligera codificantes de un anti­
cuerpo murino de interés, con el uso de técnicas de
DNA recombinante para alterar sus secuencias de re­
gión C, con el propósito de codificar proteínas que
semejen más de cerca a un anticuerpo humano y lue­
go reintroducir este gen de anticuerpo humanizado a
una célula plasmática para su expresión. Incluso, abor­
dajes más "elegantes" se han desarrollado utilizando
técnicas nuevas para manipular los genes de ratones
vivos. Por ejemplo, se han creado cepas de ratones
cuyos genes codificadores de inmunoglobulinas se
encuentran inactivados, pero que en su lugar portan
genes codificadores de un gran surtido de cadenas
H y L humanas. Cuando se inmunizan, estos ratones
pueden producir anticuerpos humanos auténticos
dirigidos en contra del antígeno y se pueden utilizar
para elaborar hrbridomas secretores de anticuerpos
monoclonales humanos específicos de antígeno.
La diversidad de anticuerpo también se puede
explotar con propósitos menos evidentes. Por ejem­
plo, se ha encontrado que ciertas regiones V tienen
actividad enzimática, pues pueden catalizar reaccio­
nes químicas orgánicas específicas. Como sucede con
otras enzimas, tales anticuerpos catalíticos tienen,
por lo general, afinidad para un estado de transición
intermedio a lo largo de la vía de la reacción, y la
inmunización deliberada con un análogo del estado
de transición ofrece un procedimiento para obtener
anticuerpos monoclonales que promuevan la reacción
particular. Sin embargo, los anticuerpos catalíticos
también se producen espontáneamente; por ejemplo,
entre los anticuerpos anti­DNA producidos por los
sujetos con trastornos autoinmunitarios pueden iden­
tificarse anticuerpos raros que catalizan la rotura de
.la tira del DNA. Aunque este estudio de anticuerpos
catalíticos está en su inicio, la variedad de reacciones
que puede catalizar es ya sorprendentemente amplia,
y parece probable que se encontrarán muchas aplica­
ciones industriales y de investigación.
RECEPTORES Fe
Muchos tipos celulares tienen la capacidad de fijaran­
ticuerpos circulantes o complejos antígeno­anticuerpo
con el uso de receptores Fe de superficie. La función
de estos receptores varía entre diferentes tipos celula­
res. Se han identificado receptores para cada clase de
cadena pesada, pero los mejor estudiados son los y y E.
Pueden distinguirse tres tipos de receptores Fe y y dos
tipos de receptores FcE con base en sus afinidades de
fiación, que difieren entre sí en 1o2 órdenes de mag­
nitud (cuadro 7­5). Además, los humanos expresan
hasta tres variantes de estructura diferentes de un re­
ceptor Fe y dado, cada uno codificado por un gen se­
parado en el cromosoma 1 y con una distribución
 lnmunoglobulinas y sus genes • 123

Ratón
inmunizado

Linfocitos Línea celular

esplénicos de míeloma
(lg+, Sec", Rev, Drugres) (lg­, Sec+, Hep+, Drugsens)

Hibridoma específico
para antígeno
(lg+, Sec+, Rep+, Drugres)

Figura 7­7. Preparación de un hibridoma de ratón específico para un antígeno. Se inmuniza un ratón con el antígeno de
interés y se aislan sus esplenocitos como una fuente de células B, de las cuales unas cuantas (en azul oscuro) expresan
inmunoglobulina (lg) de superficie específica para el antígeno. Las células B expresan lg, pero no la secretan y no pueden
replicar en cultivo celular (es decir, son lg+, Sec­, Hep"). Los esplenocitos se fusionan con una línea de célula de mieloma
que replica activamente en cultivo y tiene un aparato secretor intacto, pero no expresa lg endógena (es decir, es 1g­, Sec•,
Hsp"). Las células del mieloma también llevan una mutación (Drug•ens) que las hace vulnerables a la muerte por un fármaco
u otras condiciones a las cuales las células B normales son resistentes (Druq'?"}. Las células By las células de meloma se
fusionan in vitre para producir células híbridas que llevan cromosomas de ambas células progenitoras juntos en un núcleo
único. La población mixta producida como resultado de esta fusión también incluye unas cuantas células progenitoras no
fusionadas de cad tipo. La población se expone al fármaco durante dos semanas o más, lo cual mata cualesquier células del
mieloma no fusionadas (Drug••n•). Las células B no fusionadas (Rep­) también mueren durante este tiempo, por lo cual las
únicas células proliferantes que permanecen son híbridos con características de ambos progenitores (Hep", Drug'•5). Éstas
crecen luego como clonas individuales y se sujetan a pruebas de detección para identificar aquellas que secretan anticuerpo
con la especificidad deseada. Los híbridos específicos a antígeno identificados de esta manera pueden proliferar de modo
indefinido en cultivos o como tumores ascíticos y producir un abastecimiento ilimitado del anticuerpo monoclonal deseado.
124 • Inmunología básica y clínica
tisular y actividad biológica características. Algunos
de estos receptores consisten sólo de un polipéptido
simple enlazado a ligando (a), pero otros son comple­
jos y contienen una subunidad a junto con las cadenas
CD3­y o­,; (o ambas). Éstos son los mismos polipép­
tidos CD3­y y ­..; que forman parte del complejo antí­
geno­receptor en las células T (capítulos 3 y 9), y actúan
con función idéntica en la transducción de señales de
los receptores Fe al interior de la célula. El Fes RI tam­
bién incluye CD3­y, así como una singular cadena f3
transductora de señal.
Sólo los receptores de gran afinidad de cada tipo
(Fcy RI y FcE RI) tienen la capacidad de enlazar in­
munoglobulinas monómeras en un grado significati­
vo a las concentraciones que se encuentran
normalmente en la sangre. Las células que expresan
estos receptores Fe de gran afinidad pueden, por tan­
to, adsorber anticuerpos circulantes en sus superfi­
cies, donde éstos actúan como receptores de antígenos.
Por ejemplo, el enlace de moléculas de IgG sin ligan­
do a receptores Fcy RI en macrófagos o células asesi­
nas naturales actúa "armando" a estas células para
realizar citotoxicidad mediada por células depen­
dientes de anticuerpos (ADCC; capítulo 4 ). Por otra
parte, el antígeno que se fija a la lgE relacionada con
FcE RI en la superficie de una célula basófila o ceba­
da puede estimular a estas células a degranularse, con
producción de síntomas de alergia (capítulo 13).
Las células que contienen sólo receptores Fe de
escasa afinidad (Fcy RII, Fcy RIII y FcE RII) no pueden
adsorber cantidades apreciables de anticuerpo libre, pero
en lugar de esto enlazan su inmunoglobulina cognada
únicamente en complejos antígeno­anticuerpo, donde
aumenta su concentración eficaz. El enlace de estos
complejos multivalentes también sirve para unir de
manera cruzada a los receptores Fe y transmitir señales
al interior de la célula. Las interacciones de este tipo
Cuadro 7­5. Propiedades de los receptores Fe humanos
Marcadores Afinidad (Kd)
relaclanados•
Receptores lgG
FcyRI CD64 1o­aM
FcyRll CD32 10­1M
FcyRlll CD16 10­aM
Receptores lgE
Fe&RI ­ 1Q­9M
Fe&Rll CD23 10­7M
Abreviatura: NK, asesina natural (capítulo 9).
•Casi siempre las designaciones CD se aplican únicamente a las cadenas fijadoras de ligando (a) de estos receptores.
(Capítulo 7)
tienen la responsabilidad de facilitar la fagocitosis a tra­
vés del fenómeno de la opsonización (capítulo 2) y tam­
bién son importantes para desencadenar químiotaxia y
degranulación en neutrófilos y otros fagocitos. Además,
los receptores de Fe de escasa afinidad en las células
linfoides B permiten a éstas detectar la presencia de
complejos de antígeno­anticuerpo y proporcionan una
importante vía del señalización de retroalimentación que
limita la producción ulterior de anticuerpos en las eta­
pas tardías de una respuesta inmunitaria (capítulo 8).
GENES PARA LAS INMUNOGLOBULINAS
Los genes para las inmunoglobulinas
son formados a través de rearreglos
del DNA en las células B
Para enfrentarse a la variedad casi ilimitada de antí­
genos que puede encontrar, el sistema inmunitario
humano tiene la capacidad de producir una cantidad
estimada de l 08 moléculas de anticuerpo distintas,
cada una con una especificidad única para el antíge­
no. ¿Cómo se codifican tantas proteínas de anticuer­
po distintas en los genes de cada humano? La
especificidad de antígeno de un anticuerpo se deter­
mina por las secuencias de aminoácidos dentro de los
dominios variables de los pares de bases de cadenas
pesada y ligera que forman el sitio de fijación de an­
tígeno. Para producir anticuerpos con muchas espe­
cificidades distintas, el sistema inmunitario debe tener
la capacidad genética de producir un número muy
grande de secuencias variables de dominio. La secuen­
cia de la región constante, por otra parte, es en gene­
ral la misma para todas las cadenas pesadas o ligeras
de una clase dada de inmunoglobulina y no tiene efec­
to sobre la especificidad del antígeno. De hecho, la
Preferencia
relativa Distribución de tipo celular
de subclase
lgG1 = lgG3 > lgG4 Monocitos, macrófagos
lgG1 = lgG3 > lgG2 Monocitos, macrófagos, neutró·
filos, eosinófilos, linfocitos B
lgG1 = lgG3 Macrófagos, neutrófilos, eoslné­
filos, células NK
­ Células cebadas, basófilos
­ Eosinófilos, monocitos, macro­
fagos, plaquetas, algunas célu·
lasTyB

familia total de proteínas de inmunoglobulina consis­
te en un número relativamente pequeño de dominios
de la región constante distintos, enlazados en combi­
naciones variadas en un oredenamiento casi ilimita­
do de secuencias de la región variable. En 1965,
Dreyer y Bennett reconocieron por primera vez que
estas combinaciones intercambiables de dominios de
proteína deben ser el resultado de un rearreglo activo
de fragmentos de gen realizado dentro de los cromo­
somas de la célula B. Ésta fue una visión revolucio­
naria, pues implica que una célula puede manipular
de modo eficaz sus cromosomas para cambiar la es­
tructura de los genes que hereda. Y sin embargo, esto
probó ser sólo parte de la historia: cerca de un decenio
después, Tonegawahizo el descubrimiento asombroso
de que los cromosomas heredados carecen por com­
pleto de genes de inmunoglobulina, y sólo tienen los
bloques de construcción de los cuales pueden ensam­
blarse estos genes. Desde entonces, estudios realiza­
dos por muchos investigadores han revelado en detalle
el proceso extraordinario a través del cual el precursor
de célula B ensambla un gen de inmunoglobulina.
Como sucede con la mayor parte de los genes hu­
manos, la información que codifica para una proteína
ínmunoglobulina está dispersa a lo largo de la tira del
DNA en múltiples segmentos de codificación (exones)
separados por regiones de DNA no codificantes (in­
trones); una vez que el gen se transcribe al RNA, los
intrones se retiran de la cadena y los exones se juntan
mediante el empalme del RNA (splicing). Sin embar­
go, a diferencia de casi todos los demás genes, las se­
cuencias del DNA de inmunoglobulina que se
encuentran en las células germinales o en otros tipos
de células no linfoides no existen como genes funcio­
nales intactos. Esto se debe a que los exones codifican­
tes de los dominios variables normalmente están rotos
a lo largo del cromosoma en segmentos de gen aún
más pequeños; cada uno de estos segmentos carece de
algunas de las características necesarias para el ensam­
~ ble apropiado del RNA y, por tanto, no puede funcio­
:j nar individualmentecomo exón. Antes de que una célula
B en desarrollo pueda iniciar la síntesis de inmunoglo­
., bulina, debe primero fusionar 2 o 3 de estos segmentos
­~ de gen para ensamblar un exón de región variable com­
­~ pleto. Esta fusión de segmentos de gen se logra a tra­
~ vés de un proceso muy especializado que requiere
cortar, rearreglar y reunir las tiras del DNA cromosó­
1
u.
mico. Sólo los linfocitos en desarrollo poseen el apara­
1 to enzimático necesario para realizar este proceso de
J rearreglo de los genes de la inmunoglobulina.
¡¡¡ Genes de la cadena ligera
Los genes de la cadena ligera K son los más simples
y, por tanto, se consideran primero. Toda la informa­
ción genética necesaria para producir cadenas K se
sitúa dentro de un sitio único en el cromosoma 2 (fi­
Inmunoglobulinas y sus genes • 125
gura 7­8). El dominio constante de la proteína (resi­
duos de aminoácidos 109 a 214) se codifica por un
exón llamado CK, y sólo se encuentra una copia de
este exón en el cromosoma. Sin embargo, la secuen­
cia que codifica a cualquier dominio variable dado
está contenida en dos segmentos de gen separados
llamados segmentos variable (V,,:) y de unión (JK). El
segmento VK codifica alrededor de los primeros 95
aminoácidosdel dominio variable; el segmento JK, más
corto, codifica a los 13 restantes (aminoácidos 96 a
108). En contraste al exón CK único, se presentan seg­
mentos VK y JK múltiples, cada uno con una secuen­
cia de DNA un tanto distinta. Los cinco segmentos JK
están agrupados cerca del exón CK, mientras que cer­
ca de 30 a 35 segmentos VK distintos se sitúan espar­
cidos sobre una región que abarca aproximadamente
un millón de pares de bases (pb) del DNA (menos de
1 % de la longitud del cromosoma 2). Esta amplia se­
paración entre los segmentos VK y JK se encuentra en el
DNA de todas las células no linfoides. Sin embargo,
cuando una célula hematopoyética inmadura se com­
promete a la línea del linfocito B, selecciona un seg­
mento VK y uno JK y los fusiona. Este proceso de unión
V/J se realiza con una manipulación enzimática muy
precisa de sitios específicos del DNA cromosómico.
En algunos casos, esto incluye la deleción precisa de
todo el DNA que separa normalmente los segmentos
de VK y JK; en otros, los dos segmentos se unen me­
diante la inversión de una porción de la tira cromosó­
mica sin pérdida general del DNA (figura 7­9). El
resultado en cualquiera de los casos es que los seg­
mentos VK y JK se unen permanente y covalentemente
entre sí, lado a lado en el cromosoma rearreglado, para
formar un exón continuo único. La transcripción pue­
de entonces iniciarse en un extremo de VK y pasar a
través del exón VK/JK fusionado y del exón C, cercano.
Cuando se transcriben juntos, estos dos exones contie­
nen toda la información necesaria para sintetizar una
proteína K particular.
La organización de los genes kappa explica en­
tonces las propiedades inusuales de esta familia de
proteínas de cadena ligera. Como hay sólo un exón
CK, todas las proteínas K deben tener secuencias de
región constante idénticas. Por otra parte, como lacé­
lula es capaz de elegir entre muchos segmentos VK y
JK alternos, y puede unirlos en varias combinaciones,
es posible que se elabore un número grande de distin­
tas secuencias de dominio variable. Por ejemplo, en
teoría, 30 segmentos VK y cinco JK pueden dar origen
a (30 x 5 =) 150 dominios variables distintos. Este
proceso de rearreglo, conocido como diversidad de
unión, es la fuente más importante de la diversidad
de las proteínas de cadena ligera.
Las cadenas ligeras /..,se originan de un complejo
de gen similar en el cromosoma 22. La unión de V/. . y
h se produce de manera idéntica a la de los segmen­
126 • Inmunología básica y clínica
Locus K no rearreglado
v,c1 e,
o­
VK2 VKa VKn J1 J2 Ja J4 Js
­D­­0­[}' l-Q-il 1 1 1 11
1 Unión V/J
VIJ3 + CK
GenK ~ un segmento JH> y enlazarlos subsecuentemente a un
a·
!
rearreglado ~
Transcripción
Transcrito
!
~ se puede producir. Por ejemplo, 65 segmentos V H> 10
primario
Empalme del RNA
mRNAK c:::::EJ
VJ3CJ(
Figura 7­8. Ensamble y expresión del sitio de ta cadena
ligera K. Un evento de rearreglo del DNA fusiona un seg­
mento V (en este ejemplo, V"2) con un segmento J (J"3) para
formar un exón único. A continuación, el exón VIJ es trans­
crito junto con el exón (C" único, y el transcrito se ensambla
para formar mRNA K maduro. Nótese que cualesquiera seg­
mentos J no rearreglados en el transcrito primario se retiran
como parte del intrón durante el empalme del ANA.
tos IC. Sin embargo, un cromosoma 22 dado puede
contener hasta seis copias ligeramente distintas del
exón c,. (correspondientes a varios subtipos de pro­
teína A.), cada uno con un segmento ],. cercano. Un
segmento V,. (de los cuales hay aproximadamente 100)
puede fusionarse a cualquiera de estos segmentos ],.
alternos, y el exón V,. /J,. resultante puede luego trans­
cribirse junto con el exón c,.
adyacente. La célula B
selecciona sólo uno de los segmentos ],. disponibles
para la unión V/J, y al hacer esto determina qué sub­
tipo de c,.
se expresa (figura 7­10).
Genes de la cadena pesada
Todas las cadenas pesadas de inmunoglobulina deri­
van de una región única que abarca 685 000 pb en el
cromosoma 14 (figura 7­11). Cada región constante
de cadena pesada se codifica por un agrupamiento de
varios exones cortos. Por ejemplo, la región constan­
te µ se divide entre cinco exones conocidos colecti­
vamente como la secuencia Cµ­ Las secuencias de
región constante (CH) para cada uno de los nuevos
isotipos de cadena pesada se arreglan en hilera a lo
largo de los cromosomas en el siguiente orden: Cµ , ·
C3, Cy3, c.i, Cal, Cy2, Cy4, C8, Ca2; sólo hay pre­
sente una copia de cada uno. Los seis segmentos JH y
cerca de 65 segmentos V H se disponen de manera
análoga a los del gen K. Sin embargo, en contraste
con los genes de la cadena ligera, debe también usar­
se un tercer tipo de segmento de gen, llamado seg­
mento de diversidad (DH), en la formación de una
(Capítulo 7)
región variable de la cadena pesada. Varios de estos
segmentos DH (se desconoce el número exacto), cada
uno de los cuales codifica 2 o 3 aminoácidos, se si­
túan entre los segmentos JH y V H en el cromosoma no
rearreglado. En el ensamble del gen de la cadena pe­
sada, una célula B debe completar dos eventos de
rearreglo del DNA: primero unir un segmento DH y
segmento VH (secuencia llamada unión V/D/J).
El uso del segmento DH aumenta considerablemen­
te la magnitud de la diversidad de la cadena pesada que
DH y 6 JH pueden dar origen a (65 x 10 x 6 =) 3 900
dominios variables de cadena pesada y éstos, cuando
se combinan con 150 dominios variables de cadena K,
pueden formar (150 x 3900 =)¡cerca de 600 000 sitios
de unión de antígeno distintos! Entonces, aun con el
uso de un número relativamente pequeño de segmen­
tos de gen, el sistema inmunitario puede generar una
diversidad enorme de anticuerpos por medio de la unión
de combinación.
Hay una diversidad adicional de regiones varia­
bles de inmunoglobulina porque el proceso de rearre­
glo de V/(D)/J (es decir, V/Jo V/D/J) es poco preciso,
de manera que el sitio en el cual un segmento se fusio­
na con otro puede variar por unos pocos nucleótidos.
Como resultado, puede variar la secuencia de codifi­
cación del DNA que permanece en la unión entre cual­
quiera de dos segmentos. Además, durante el ensamble
de un gen de la cadena pesada (pero no de genes de la
cadena ligera), frecuentemente se insertan unos
cuantos nucleótidos en secuencia aleatoria (llama­
das regiones N) en los puntos de unión entre los seg­
mentos V, D y J; estas inserciones se realizan por la
transferasa de desoxinucleótido terminal (TdT), en­
zima nuclear expresada en los linfocitos vírgenes. Las
variaciones en la secuencia de los genes que resulta
de la unión imprecisa, o por la inserción de regiones
N, contribuye sustancialmente a la diversidad general
de los anticuerpos. Además, este proceso afecta las
secuencias dentro de cada exón V/(D)/J codificante
de la tercera región hipervariable (CDR3) del do­
minio variable de las cadenas pesada o ligera; por tan­
to, la diversidad que originan tiene un efecto
desproporcionadamente grande sobre la especificidad
a antígeno. Sin embargo, al mismo tiempo, estos pro­
cesos aumentan considerablemente el riesgo de que
puedan unirse dos segmentos en un marco de lectura
de traducción inapropiado, y dar como resultado un
gen no funcional. En la práctica, estos rearreglos sin
éxito se producen con frecuencia y en términos gene­
rales no pueden revertirse ni repararse; representan el
costo pagado por cada sistema inmunitario a cambio
de una mayor posibilidad de diversidad de los genes.
En general, sólo puede expresarse la región CH
situada directamente por delante del exón V/D/J. Como
 lnmunoglobulinas y sus genes • 127
­­­­­­­­­­­·­­­­­­­ ­­­­­

Supresión Inversión

~­­­­­­~
~SR~
V J C
±E­­­­­­­~
RSS
V
R~
J C

I/
,. .... ­­­­ .... '
'\ I ,, ,.­­­­ .... ' \ .
I
I 1 I
l 1 1
1 I
\
\ I \
\ /
\
\

e e

o o
V J J

,. .... ­­­ ........

,
I
/ /
,. ­­­ .... ' '
\
\
1
( /}}
~ D­Cl­
1 1
1 I

' '­­O/
\ I
/

o
J

9
1~1 H V J e
r­ o 1~1 H V J e
r­
A

12o23pb
,­­­­­­­­­1
1 1
___ __,~C_A_C_A_G­TG~ ~l_A_C_A_A­AA_A_c_c~I,__~~~­

Heptámero Nonámero :
------------------------------
Secuencia de señal de recombinación
B (RSS)

Figura 7­9. Mecanismo de rearreglo del gen K de inmunoglobulina. A: La rotura específica a sitio y el reenlace del DNA
cromosómico se guían por un par de secuencias de señal de recombinación (RSS) que flaquean a los segmentos de gen V
y J. El segmento del cromosoma sufre ya sea supresión (izquierda) o inversión (derecha), según sea la orientación original
del segmento V en relación a los segmentos J y C. Si hay pérdida, el DNA que separaba de modo original a los segmentos
V y J se libera como un círculo cerrado covalentemente y en seguida es degradado. B: Las RS, constituidas por un par de
secuencias cortas de DNA (heptámero y nonámero) separadas por pares ya sea de 12 o de 23 pares de bases (pb) del DNA,
marcan todos los sitios de acción de la recombinasa en los genes de las cadenas tanto pesada como ligera.
128 • Inmunología básica y clínica
1 Unión V/J
Figura 7­10. Ensamble de un gen de cadena ligera A.. Un sitio A. individual contiene los seis exones Ci.. alternos, cada uno de
los cuales tiene un segmento Ji. cercano. En este ejemplo, el rearreglo del DNA fusiona V i.1 con Ji.2; el gen resultante produce
cadenas ligeras que contienen c).2.
el exón V/D/J se ensambla de manera original en un
sitio adyacente al sitio Cµ, el gen siempre produce ca­
denas pesadas µ cuando se rearregla por primera vez.
Por esta razón, los linfocitos B vírgenes siempre ex­
presan lgM en sus superficies. La expresión de una de
las otras regiones CH puede producirse sólo después
de que una célula se activa en la periferia, como se
describe en el capítulo 8. Una excepción importante a
esta regla es la secuencia C5, situada muy cerca de la
región Cµ y la cual frecuentemente se transcribe junto
con los exones V/D/J y Cw Esto produce RNA que
puede empalmarse para producir ya sea mRNA µ o o
(figura 7­11), y de esta manera permite que la célula
exprese de modo simultáneo anticuerpos IgM e lgD
que tienen secuencias de dominio variable idénticas.
Tal coexpresión de lgM e lgD en la superficie de la
membrana es un fenotipo común de los linfocitos B
maduros.
Base moleculardel rearreglo de V/(D)/J
Al inicio se consideraba que los rearreglos de genes
activos del tipo que produce la unión V/(P)/J eran
una propiedad singular de los genes de inmunoglo­
bulina. Sin embargo, subsecuentemente se encontró
que los genes que codifican a los receptores de antí­
geno de célula T (TCR) también se ensamblan a par­
tir de segmentos de V, D, J y C en la línea germinal a
través de una serie prácticamente idéntica de rearre­
glos del DNA (capítulo 9). Entre las semejanzas, por
ejemplo, los sitios de rearreglo tanto en los genes de
inmunoglobulinacomo de TCR siempre coinciden con
las llamadas secuencias de señal de recombinación
(figura 7­9B)­­consistentes en un par de secuencias
de DNA cortas (de 7 y 9 pb de longitud, respectiva­
mente) situadas de manera adyacente a cada segmen­
to V, D o J rearreglado. En la actualidad se considera
que el rearreglo de las familias de genes tanto de in­
munoglobulina como de TCR se realiza por el mismo
aparato molecular: un sistema complejo de enzimas
y otras proteínas conocidas colectivamente como la
recombinasa V/(D)/J. Los componentes más impor­
tantes de la recombinasa son dos proteínas nucleares
llamadas RAG­1 y RAG­2 (los productos de recom­
binación de genes activadores 1 y 2, respectivamen­
te), que sólo se expresan en células de las líneas B y T
(Capítulo 7)
Locus A.
no
rearreglado
inmaduras. Si actúan juntos, RAG­1 y RAG­2 poseen
la capacidad para reconocer y degradar DNA espe­
cíficamente en el sitio de una secuencia señal para la
recombinación, lo cual las hace ingredientes esencia­
les en estos pasos iniciales de la recombinación. Por
el contrario, los pasos posteriores, como el reensam­
blaje de todos los segmentos génicos juntos, se lleva
a cabo por medio de enzimas celulares que también
participan en formas más comunes de reparación de
DNA que tienen lugar en todos los tipos celulares.
Puesto que RAG­1 y RAG­2 (y posiblemente fac­
tores accesorios aún desconocidos) se expresan úni­
camente en ce1ulaslinfoides,la recombinaciónV/(D)/J
parece estar absolutamente confinada a esta línea ce­
lular: aún no se prueba que otro tipo celular no linfoi­
de manipule sus cromosomas de este modo. Hasta
hace poco, también se pensaba que la recombinasa se
expresaba únicamente durante las fases tempranas del
desarrollo linfoide que tiene lugar en los órganos lin­
fopoyéticos. Es cierto que al momento que una célula
B inexperta emerge de la médula ósea, la célula sufre
una reorganización de sus genes codificadores tanto
de su cadena pesada como de la cadena ligera y, ade­
más, cesa de expresar la actividad recombinasa, por lo
que ya no es capaz de realizar reorganizaciones poste­
riores V/(D)/J. No obstante, ahora se sabe que en algu­
nas circunstancias la recombinasa puede ser activada
de nuevo en linfocitos maduros, quienes la utilizan para
modificar posteriormente sus genes reorganizados en
un proceso llamado edición de receptor (capítulo 8).
La manera ordenada como la recombinasa se expresa
y lleva a cabo sus funciones define entonces los esta­
dios específicos de la ontogenia linfocítica, como se
discutirá en los capítulos siguientes.
Antibióticosnaturales
Tanto en humanos como en animales, una gran pro­
porción de anticuerpos circulantes normalmente son
capaces de fijarse a moléculas patógeno específicas
como el liposacárido (LPS), la fosfatidilcolina o los
mananos bacterianos. Debido a que estos anticuerpos
se expresan continuamente, aun en ausencia de in­
munización específica, tienen la capacidad para acti­
var el complemento, y posiblemente desempeñan una
función en la inmunidad (natural) contra patógenos,
 Inmunoglobulinas y sus genes • 129

Locus de la cadena pesada no rearreglada

1 Unión D/J
VH1 VH2 VH3 VHn t D/J Cµ C¡¡
­­­DD­00­0­0­{]]­­­­0­0f­
¡ Unión V/D/J
V/D/J Cµ C0
----{]]]---8-D- f- Gen de la cadena pesada no rearreglada

! Transcripción

[IlJv(N}vv{:Jv[ Transcrito primario

~Empalme alterno del RNA

~I ~l~l~I ~I I I I I I mRNA µo 8
V DJ C~, V DJ C0

Figura 7-11. Rearreglo y expresión del sitio de la cadena pesada. A diferencia de los genes de la cadena ligera, el ensamble
de un exón de región V de la cadena pesada requiere dos eventos secuenciales de rearreglo del DNA, los cuales incluyen
tres tipos distintos de segmentos de gen. Los segmentos DH y JH se unen primero y se fusionan después a un segmento VH.
Hay nueve secuencias alternas presentes de región C; sin embargo, de éstas sólo Cf, y C0 se transcriben al inicio. El
transcrito primario puede empalmarse en cualquiera de dos maneras para generar mRNA que codifica pesadas µ o 8 con
dominios V idénticos. Este diagrama es muy esquemático: cada secuencia CH está en realidad constituida por múltiples
exones cuya longitud sumada es tres veces más larga que la del exón V/D/J.

se les denomina anticuerpos naturales. Otros anticuer­
pos naturales reaccionan con antígenos endógenos que
se expresan en células huésped dañadas o sometidas
a distrés. Por ejemplo, cuando un tejido se priva de
oxígeno, los anticuerpos preexistentes se pueden fijar
a las células dañadas, activar el complemento e inme­
diatamente desencadenar una respuesta inflamatoria.
Los orígenes y la función de los anticuerpos natura­
les son controvertidos. En ratones, la mayoría son
anticuerpos lgM producidos por un subgrupo de lin­
focitos B, las llamadas células B B­1 (capítulo 8), uti­
lizando un número muy limitado de segmentos de
genes V8 y VL· Esto puede indicar que parte de este
repertorio de genes codificadores de inmunoglobuli­
nas surge para proveer un reconocimiento innato muy
rápido de patógenos y tejidos bajo distrés.
Rearreglos del gen
de la inmunoglobulina
y malignidadde la célula B
Aparte de la función que desempeñan en la generación
de una diversidad de anticuerpos, los rearreglos del gen
de inmunoglobulina tienen importancia cada vez ma­
yor en el diagnóstico e investigación clínicos. El rearre­
glo de estos genes se puede detectar en biopsias o
muestras de sangre mediante el uso de una técnica co­
nocida como el Southern blot, y su disponibilidad pro­
porciona un medio altamente sensible y específico de
diagnóstico de los cánceres linfoides (capítulo 18).
Quizá es más importante el hecho de que en la actuali­
dad se considera que los errores en el rearreglo de gen
de inmunoglobulina contribuyen a la génesis de varios
tipos importantes de leucemia y linfoma. Por ejemplo,
las células del linfoma de Burkitt, una malignidad lin­
focítica B, suele contener una anormalidad cromosó­
mica específica llamada t(8,14), en la cual una porción
del cromosoma 8 se ha traslocado al cromosoma 14
(figura 7­12). En esta traslocación se produce rotura
del cromosoma 14 dentro del sitio de la inmunoglobu­
lina de cadena pesada, mientras que el punto de rotura
en el cromosoma 8 coincide con un protooncogén ce­
lular conocido como c-myc, codificante del factor de
transcripción c­Myc (capítulo 1). Como resultado, el
gen c-myc se mueve a una posición directamente adya­
cente al gen de la cadena pesada. Se considera que esta
proximidad al sitio de la cadena pesada transcripcio­
nalmente activo altera la expresión del protooncogén y
que esto, junto con otros daños a c-myc producidos
durante el traslado, contribuye a la transformación
maligna. Menos comúnmente, el linfoma de Burk:itt
puede carecer de t(8, 14) y exhibir en su lugar una anor­
malidad cercanamente relacionada, en la cual el sitio
c-myc se traslada al interior de un gen de la cadena
ligera K o A en los cromosomas 2 o 22, para producir
los mismos efectos.
130 • Inmunología básica y clínica
Cromosoma 8 Cromosoma 14
o
v:
Q de los casos de linfoma folicular ­que es la malig­
Normal
c-myc
r:
Q o
t(S,14)
/gH
~ ~c-myc
Figura 7-12. La anormalidad cromosómica t(8, 14) del linfoma
de Burkitt. Una translocación recíproca de material genético
intercambia los extremos distales de los brazos largos de los
cromosomas 8 y 14. Esto traslada al protooncogén c-myc del
cromosoma 8 al sitio de la cadena pesada de inmunoglobulina
del cromosoma 14 y contribuye al desarrollo de malignidad.
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(Capítulo 7)
Un tipo similar de anormalidad cromosórnica
designado t(14,18) se observa en cuando menos 90%
nidad de célula B humana más común. En este trasla­
do, el gen en el cromosoma 18 codificante de la
proteína Bcl-2 de la membrana citoplásmica se mue­
ve a una posición adyacente al sitio de la cadena pe­
sada en el cromosoma 14. Las células B que tienen la
anormalidad t(l4,18) expresan valores muy grandes
de proteína Bcl­2 estructuralmente normal y, por tan­
to, son resistentes a los procesos fisiológicos que in­
ducen comúnmente apoptosis (capítulo 1). Como
resultado, tienden a acumularse en grandes números
y evolucionar a una malignidad (capítulo 43). En las
anormalidades, tanto t(l 4,18) y como Burkitt, el punto
de rotura cromosómico en el sitio de la inrnunoglo­
bulina afectada se produce directamente junto al seg­
mento J, lo cual implica con fuerza que cada una de
estas traslocaciones es el resultado, en parte, de un
error en el rearreglo del gen de la inmunoglobulina.
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Desarrollo de la célula B
y respuesta inmunitariahumoral
Anthony L. DeFranco, PhD
La teoría de selección clonal, formulada por Bumet
en el decenio de 1950 para explicar la especificídad
de las respuestas inmunitarias, postula que cada una
de las células formadoras de anticuerpos ­los linfo­
citos B­ elaboran sólo anticuerpos de una especifi­
cidad única y, además, que cada antígeno induce
selectivamente la expansión de esas células que pue­
den formar anticuerpos contra é l, esta teoría se.ex­
tendió pronto para explicar el hecho de que el sistema
inmunitario produce normalmente anticuerpos con­ .
tra elementos extraños.pero no contra componentes
propios. En los años subsecuentes se ha aprendido
mucho sobre los linfocitos B y cómo participan en
las respuestas inmu1liJ~rias. Los principios de la teo­
ría de selección clonal se conservan, y en la actuali­
dad se comprenden en grado considerable los
mecanismos moleculares mediante los cuales se pro­
duce. En este capítulo se consideran los mecanismos
mediante los cuales los linfocitos B se desarrollan a
partir de precursores y cómo estos mecanismos ase­
f guran que cada célula B 'elabore una molécula de
.l
5 anticuerpo único. Esto, a su vez, constituye la base
8 de la selección clonal. Se considera luego la manera
en la cual el antígeno induce una respuesta inmuni­
taria de las células B apropiadas y la función que
·i desempeñan las células T cooperadoras en este pro­
l ceso, así como los mecanismos mediante los cuales
.§ se diversifican las respuestas de la célula B para dar
u. clases distintas de inmunoglobulinas (IgM, IgG, etc.)
1
y llevar al máximo las afinidades de los anticuerpos
producidos. Al final, se repasa lo que se sabe sobre
los mecanismos que actúan para evitar las respuestas
J
¡¡¡
inmunitarias de la célula B dirigidas contra el propio
organismo.
1
o
131
8
ONTOGENIA .DEL LINFOCITO B
GENERACIÓN DE LOS LINFOCITOS B
La formación de las células B a partir de células pro­
genitoras hematopoyéticas se produce en la médula
ósea. En los humanos, se generan cada día aproxima­
damente 109 células B. Su formación se realiza a tra­
vés de una serie de etapas distintas acompañadas, en
muchos casos definidos, por rearreglos del DNA que
ensamblan sus genes de inmunoglobulina. Para la for­
mación, estos rearreglos se realizan en una secuencia
estricta (figura 8­1). Los primeros rearreglos se lle­
van a cabo en una población de células de la médula
ósea mitóticamente activas, conocidas a veces como
las células pro­B, que son las más primitivas recono­
cidas en la línea celular B. Estas células expresan las
proteínas de superficie CDlO y CD19, así como las
proteínas nucleares desoxinucleotidiltransferasa ter­
minal (TdT) y los productos de recombinación de ge­
nes activadores RAG­1 y RAG­2 (figura 8­2). Estas
últimas proteínas desempeñan funciones importantes
en la recombinación V/D/J, como se describe en el
capítulo 7 .
El primer rearreglo que se produce en una célula
pro­B es la unión de los segmentos DH y JH en los
genes de la cadena pesada. Esto sucede en ambas co­
pias del cromosoma 14 en prácticamente todas las cé­
lulas B en formación. A continuación, la célula une a
un segmento V H al segmento fusionado DH/JH en uno
de sus dos cromosomas. Si este primer intento produ­
J 32 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 8)
­­­­· ­­­­­­­~~ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­·­·­·

Célula pro­B

(Q) ­­ o O
Célula pre­B
~~n~~c~~rod

1. Ensambla un gen funcional 1. Ensambla un gen funcional

de la cadena pesada de la cadena ligera
2. Expresa cadenas ~l citoplásmicas 2. Expresa cadenas pesadas
3. Detiene los rearreglos del gen (µ ± 8) y ligeras
de \a cadena pesada 3. De\iene \a expresión Rl\G­'\
4. Detiene la expresión de TdT y RAG­2; se paran todos
5. Detiene la expresión de cadenas los rearreglos
ligeras subrogadas
6. Comienza rearreglos del gen
de la cadena ligera

Figura 8-1. Eventos genéticos principales en la ontogenia temprana de la célula B. Se presenta la lista de la secuencia de los
eventos producidos de manera progresiva, desde cada etapa de desarrollo a la siguiente. Nótese que la capacidad de
realizar rearreglos V/(D)/J se pierde cuando la célula se convierte en linfocito B inmaduro.

Célula progenitora Célula pro­B Célula pre­B Linfocito B Linfocito B

hematopoyética inmaduro maduro
CD45R

lg­a e lg­p

RAG­1 y RAG­2

CD1O (CALLA)

Cadenas L subrogadas

TdT

CD19

lgM

lgD

= MHC de clase 11

FcyR (CD32)

CR (CD21, CD35)

[ l CD22

[ 1 CD23

1 CD73 (5'­nucleotidasa)

[ 1 L­selectina

Figura 8­2. Expresión de las proteínas marcadoras seleccionadas en varias etapas del desarrollo de la células B. Las barras
abiertas indican que una proteína se expresa sólo dentro del citoplasma de une célula; las barras l enas significan expresión
de superficie. Abreviaturas :RAG =gen activador de recombinación; CR =receptores del complemento; TdT = desoxínucleo­
tidil transferasa terminal; MHC =complejo principal de histocompatibilidad.
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral • 133
ce un gen funcional en el cual las regiones V y J están
enlazadas de manera tal que pueden traducirse en el
mismo marco de lectura del código genético y, por
tanto, producen una proteína funcional, la célula (por
razones que en seguida se describen) no realiza rearre­
glos adicionales de su otro sitio de la cadena pesada.
Si, por otra parte, el primer rearreglo fracasa, se hace
un segundo intento en el ensamble V/D/J con el uso
del otro cromosoma 14. Debido a la naturaleza de ten­
dencia al error de la unión V /D/J, cerca de 50% de las
células pro­ B fracasan en ambos intentos para produ­
cir un gen funcional de la cadena pesada; incapaces
de continuar más adelante a través de la vía de madu­
ración, estas células simplemente mueren en la médu­
la ósea.
El rearreglo de V /D/J realizado con éxito en cual­
quiera de los cromosomas permite que la célula co­
mience de inmediato a sintetizar proteínas de cadena
pesada. Éstas son todas del isotipo mu y tienen una
región corta hidrofóbica en sus terminales carboxilo
que las hace integrarse a las membranas celulares. Esta
forma de proteína mu asociada a la membrana se lla­
ma Jlm. De ordinario, las cadenas pesadas no pueden
transportarse a la superficie celular a menos que for­
men un complejo con las cadenas ligeras. Las células
pro­B expresan dos proteínas, conocidas como cade­
nas ligeras subrogadas, que pueden fijarse a las ca­
denas pesadas, tomar el lugar de las cadenas ligeras y
mostrarse transitoriamente en las membranas de la
superficie de estas células inmaduras. Las cadenas li­
geras subrogadas no son proteínas de inmunoglobulina
verdaderas; se expresan sólo en precursores primitivos
de célula B, derivan de genes que no sufren rearreglo
somático y no desempeñan función alguna en las res­
puestas inmunitarias en sí. No obstante, las cadenas
ligeras subrogadas son esenciales para regular la for­
mación temprana de las células B. Cuando la µm y las
,a proteínas de cadena ligera subrogadas alcanzan la su­
­!! perficie celular, se considera que transmiten una señal
5 al interior de la célula, quizá después de contactar a
IS
algún ligando desconocido. En efecto, esta señal noti­
fica a la célula que ha producido una proteína funcio­
t.
nal de cadena pesada. En respuesta, la célula retiene
·tii permanentemente cualesquier rearreglos posteriores de
·l sus genes de cadena pesada y deja de expresar TdT.
i Casi al mismo tiempo, la célula adquiere la capacidad
de rearreglar sus genes de cadena ligera. Este cambio
J
u,
de rearreglo de cadenas pesadas a ligeras no parece
1 deberse a cambios en la propia maquinaria de la re­
1
combinasa, sino más bien a cambios en la accesibili­
dad de los diversos sitios de inmunoglobulina en los
¡¡¡ cromosomas y quizá se media por muchas de las mis­
"1 mas proteínas que controlan la transcripción de estos
1 genes. Una vez que la célula B en desarrollo expresa
~. también deja de sintetizar nuevas cadenas ligeras
subrogadas, de manera que el complejo temporal de
señalización desaparece pronto de la superficie celu­
lar. La cadena ~. carente ahora de una pareja de ca­
dena ligera, es atrapada en el retículo endoplásmico
en esta etapa. Estos eventos señalan la transición a la
fase de ontogenia siguiente, conocida como etapa pre­
célula B (figura 8­1).
Las células pre­B se definen como células que aún
no expresan cadenas ligeras de inmunoglobulina, pero
contienen intracelularmente cadenas pesadas ~ (figu­
ras &:­1 y 8­2). Se encuentran casi exclusivamente en
la médula ósea y representan una fase transitoria en el
desarrollo de la célula B que dura cerca de dos días. Es
interesante el hecho de que la generación de célula
pre­B es deficiente en una enfermedad hereditaria con­
siderablemente común conocida como agammaglo­
bulinemia ligada a X, o agammaglobulinemia de
Bruton. El defecto en este trastorno está en la codifi­
cación del gen de una proteína tirosincinasa intrace­
lular llamada Btk. Aunque no se conoce la función
exacta que desempeña la Btk en el desarrollo de la
célula B, su ausencia conduce a una reducción en la
maduración de las células pro­ B a células pre­B y tam­
bién a una disminución en los pasos subsecuentes del
desarrollo de la célula B. Como resultado, hay muy
pocas células B en estos pacientes, y éstos elaboran
pocos anticuerpos, o ninguno.
Al entrar en la fase de célula pre­B, los precurso­
res de la célula B se dividen varias veces en respuesta
a la interleucina 7 (IL­ 7) producida localmente por
células del estroma de la médula ósea. Las células pre­
B cesan entonces de dividirse y no restablecen la mi­
tosis hasta que maduran por completo a células B y
encuentran un antígeno en la periferia. El evento más
importante que se realiza en las células pre­ B es el
rearreglo de genes de cadena ligera, el cual empieza
sólo después de la supresión de los arreglos de cadena
pesada. Como ya no se expresa más la TdT, no se in­
sertan nucleótidos de región N al rearreglarse los ge­
nes de cadena ligera. Se intenta la unión V /J en cada
cromosoma 2 o 22 en sucesión, hasta que se produce
un gen kappa o lambda funcional. Tan pronto como
cualquier tipo de proteína de cadena ligera aparece, se
enlaza con las proteínas de cadena pesada ~ existen­
tes, y las unidades de cuatro cadenas resultantes se trans­
portan a la superficie celular como lgM de membrana.
En ese momento, la célula ingresa a la etapa de desa­
rrollo de linfocito B y de ordinario pierde la capaci­
dad de realizar rearreglos V/J adicionales porque cesa
la expresión de RAG­1 y RAG­2. Parece probable que
la señal para suprimir la recombinasa se envíe por las
propias moléculas de lgM cuando alcanzan por pri­
mera vez la superficie celular.
El éxito en el ensamble de un gen único de cade­
nas pesada o ligera evita que otros genes de ese tipo
realicen rearreglo en la misma célula. En consecuen­
cia, sólo un gen de cadena pesada y uno de cadena
134 • Inmunología básica y clínica
ligera pueden dar origen a proteínas en cualquier lin­
focito B individual, fenómeno que se llama exclusión
alélica e isotópica. Si el linfocito se divide subsecuen­
temente en la periferia, los cromosomas que llevan los
genes rearreglados activos pasan a sus descendientes
y las células hijas continúan la expresión de estos ge­
nes sin realizar rearreglos VID o V/D/J ulteriores. Por
esta razón, todas las moléculas de inmunoglobulina
producidas por un linfocito B dado y sus descendien­
tes, tienen especificidad a antígeno y de tipo de cade­
na ligera (kappa o lambda) idénticas. Ésta es la base
molecular del fenómeno conocido como restricción
clonal (capítulo 4). La diversidad de moléculas de an­
ticuerpo producidas por el sistema inmunitario como
un todo refleja el hecho de que múltiples precursores
de célula B rearreglan cada uno sus genes de manera
independiente y en combinaciones distintas, lo cual
genera una variación grande de clonas, cada una de las
cuales posee una especificidad única para el antígeno.
MADURACIÓN Y LIBJ:RACIÓN
DE LINFOCITOS B VIRGENES
Se considera que una célula se ha convertido en linfo­
cito B en el momento que comienza a expresar lgM
de superficie. No obstante, aún no está lista para parti­
cipar en respuestas inmunitarias. En cambio, tales lin­
focitos B vírgenes permanecen en la médula ósea
durante otros 1 a 3 días antes de salir a la circulación
periférica, donde continuarán su maduración. Duran­
te este proceso, las células adquieren moléculas de
superficie adicionales que las distinguen como linfo­
citos B maduros (figura 8­2). Uno de estos marcado­
res es la IgD de superficie, la cual, como se describe
en el capítulo 7, se produce por el empalme alterno de
algunos de los transcritos del RNA originados CQn el
rearreglo del gen de la cadena pesada. La lgM y la
IgD de cualquier linfocito individual incorporan las
mismas cadenas ligeras y tienen idéntica especifici­
dad de antígeno. Otros marcadores de superficie pre­
sentes en los linfocitos B maduros incluyen receptores
del complemento (CRl y CR2, el último también co­
nocido como CD21); una enzima fija a membrana lla­
mada 5'nucleotidasa (CD73) cuya función se
desconoce;la proteína fijadora de oligosacáridosimilar
a la lectina CD23; y las proteínas de adhesión antígeno
funcional leucocitario tipo 1 (LFA­1), molécula de
adhesión intercelular 1 (ICAM­1) y CD22. Células
individuales también comienzan a expresar recepto­
res de residencia de superficie, tales como la selecti­
na­L, que las dirigen a ganglios linfáticos u otros sitios
periféricos. Casi al mismo tiempo, las células adquie­
ren proteínas del complejo principal de histocom­
patibilidad de clase 11 (MHC), que les permiten
presentar antígeno a células T cooperadoras y tam­
(Capítulo 8)
bién comienzan la expresión de superficie de CD40,
proteína implicada en recibir ayuda de célula T (véase
después). Con la adquisición de estas diversas molé­
culas accesorias, los linfocitos B maduros se vuelven
competentes para la función inmunitaria.
Las células B maduras poseen una vida larga, con
una vida media de más de tres semanas. La mayoría
de las células B inmaduras que salen de la médula ósea
nunca madura por completo; por el contrario, muere
contando sólo con una vida media de menos de una
semana. La maduración de estas células tiene lugar
únicamente si reciben alguna señal de bajo nivel a tra­
vés del receptor para antígenos de las células B (BCR)
e incluso las células B maduras mueren rápidamente
si prescinden de tales señales. (Este fenómeno, llama­
do ''muerte por olvido", también aplica al desarrollo
de células T, como se describirá en el capítulo 9). Es
así que existe una competencia darwininana entre las
células B circulantes para poder permanecer dentro
del reservorio celular en sangre periférica. Esto, al
parecer resulta ventajoso para el huésped, puesto que
la transmisión de señales implica que una célula debe
poseer un BCR funcional y así tener una mayor dispo­
sición para responder a los antígenos extraños.
La vía de desarrollo señalada antes es clásica de
la población de células B como un todo, pero no apli­
ca estrictamente a todas sus células. Las células de la
línea celular B individuales pueden diferir más en los
tipos y cantidades de marcadores de superficie que
expresan o la secuencia en la cual se adquieren dichos
marcadores. Esto puede reflejar la existenciade subgru­
pos funcionalmente distintos de células B. De hecho,
hay considerableevidencia circunstancialsobre la exis­
tencia de subgrupos diferentes. Sin embargo, hoy día
sólo se reconocen claramente dos tipos de células B:
las células B convencionales, y una subpoblación pe­
queña y enigmática de células B que expresan en su
superficie CD5, proteína de función desconocida que
también se expresa en la mayor parte de los linfocitos
T. Estas células B CD5 son de vida prolongada, se
encuentran principalmente en la cavidad peritoneal y
parecen derivar de células precursoras presentes en la
médula ósea de lactantes, pero no del adulto. Como
estas células B surgen poco después del nacimiento,
son la fuente principal de producción de anticuerpos
en los individuos jóvenes. El rearreglo de gen de la
cadena pesada en estas células B incluye principal­
mente a unos cuantos genes VH cerca de segmentos de
· gen Dtt y Itt. y con frecuencia carecen de regiones N.
Por tanto, estas células tienen un repertorio de anti­
cuerpos menos diverso que las células B predominan­
tes en los individuos maduros. Hasta el momento no
se tiene asignada función inmunitaria singular a las
células B CD5, aunque es posible que sean en espe­
cial importantes para las respuestas de anticuerpo in­
dependientesde célula T como las dirigidas a antígenos
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral • 135
de paredes celulares bacterianas (véase después). Cu­
riosamente, las células B CD5 tienen una probabili­
dad desproporcionadamente mayor que otras células
B para producir inmunoglobulinas autorreactivas (es
decir, anticuerpos que reconocen determinantes en los
tejidos del huésped). De manera notable, las células
malignas en casi todos los casos de leucemia linfocí­
tica crónica de célula B humana llevan el marcador
CD5, lo cual sugiere que esta malignidad se origina
en la subpoblación de células B CD5.
RESPUESTA INMUNITARIA
HUMORAL
RECEPTOR DE ANTÍGENO
DE LA CÉLULA B
La producción de grandes cantidades de anticuerpos
específicos en respuesta a desafíos antigénicos depen­
de de la capacidad del sistema inmunitario para acti­
var sólo las escasas células B capaces de producir
anticuerpos que pueden reaccionar con el antígeno.
Estas células se inducen para proliferar con rapidez, a
fin de aumentar su número. Subsecuentemente, dichas
células se diferencian a células plasmáticas secretoras
de anticuerpo o se convierten en células B de memo­
ria; estas últimas son células de vida prolongada que
producen una respuesta de anticuerpo, más adelante,
a la exposición repetida al antígeno. Este proceso se
conoce como selección clonal, debido a que se selec­
ciona un número reducido de células B con base en su
especificidad antigénica, que luego se dividen y dan
,i origen a una descendencia de clonas todas las cuales
:2j producen el mismo anticuerpo, o casi el mismo, de la
§ célula formadora.
IS
La selección clonal requiere que cada célula B re­
conozca el antígeno que se une al anticuerpo secretado
l
.
por esa célula. Esto se logra mediante el empalme dife­
·lii rencial del RNA que produce la expresión de dos va­
·! riantes de cadenas pesadas de imnunoglobulina, una
~ variante secretada y una variante de membrana, la últi­
ma de las cuales contiene un dominio de membrana hi­
1
LL
drofóbica y un dominio citoplásmico muy corto. Todos
los isotipos de la cadena pesada pueden dar origen a
11
variantes tanto secretada como de membrana. La variante
de membrana se combina con cadenas ligeras de inmu­
iil noglobulina para formar inmunoglobulina de membra­
na. Es interesante que la inmunoglobulina de
¡ membrana se retiene en el retículo endoplásmico, a
llí menos que pueda relacionarse con dos proteínas adi­
@
cionales expresadas exclusivamente en células de la
línea de la célula B. Estas proteínas, llamadas Ig­n e
Ig­B, se asocian con inmunoglobulina de membrana
para formar el receptor de antígeno de la célula B
(BCR, del inglés B-cell antigen receptor), que pasa a
la superficie celular (figura 8­3A). La Ig­u y la Ig­B
songlucoproteínas transmembranales, cada una de las
cuales tiene un dominio citoplásmico moderadamen­
te grande. Cada uno de estos dominios citoplásmicos
incluye una importante región corta para transmitir al
interior de la célula una señal indicadora del enlace
del antígeno. Esta región se llama motivo de activa­
ción basado en inmunorreceptor de tirosina (ITAM)
y sus características fundamentales consisten en dos
residuos de tirosina espaciados con gran precisión den­
tro de una secuencia circundante conservada parcial­
mente. Las secuencias ITAM se localizan no sólo en
los componentes del BCR, sino también en los com­
plejos receptor­antígeno­célula T, en varios recepto­
res Fe y en receptores activadores de las células asesinas
naturales. En cada caso, las secuencias ITAM parecen
inducir la señalización transmembrana de una manera
muy similar. En las células B, el enlace cruzado de
dos o más BCR por un antígeno bivalente o multiva­
lente reúne varios dominios citoplásmicos Ig­c e Ig­B
con sus ITAM. Este agrupamiento conduce a la fosfo­
rilación de las tirosinas del ITAM por la proteína de
las tirosincinasas pertenecientes a la familia Src ( capí­
tulo 1). El ITAM fosforilado, a su vez, se convierte en
un sitio de enlace para un segundo tipo de tirosincina­
sa llamado Syk, que se enlaza y activa para fosforilar
otras proteínas citoplásmicas que activan varias vías
de señalización que conducen, por ejemplo, a la hi­
drólisis del 4,5­bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2)
y a la activación de Ras (figura 8­3). Los eventos sub­
secuentes son mal comprendidos en este momento,
aunque al final se activan varios factores de transcrip­
ción, que conducen a la expresión de genes específi­
cos contribuyentes de la activación celular. En
cualquier caso, es la capacidad que tiene el antígeno
bivalente o multivalente para reunir múltiples recep­
tores de antígenos y sus ITAM adheridos lo que inicia
los eventos de señalización que informan a una célula
B el encuentro de su antígeno.
ANTÍGENOS INDEPENDIENTES
DE CÉLULAT
Las consecuencias del contacto del antígeno con el
BCR dependen de la naturaleza del primero y otras
señales recibidas por la célula B en ese momento. Por
lo general, el solo contacto con el antígeno es insufi­
ciente para activar las células B, ya que la mayor parte
de los antígenos proteínicos requiere la cooperación de
la célula T específica a antígeno para generar una res­
puesta de anticuerpo. Sin embargo, algunos antígenos
136 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 8)

Membrana
plasmática

lga lg~ lga lg~

Antígeno
multivalente

Tirosina cinasa similar a Src

B
1. Fosforila ITAM
2. Enlaza proteína Syk
3. Fosforila componentes
de la vía de señalización

=~
~-
1 ~­­

Syk Syk
u u

MAP­cinasa
PIP2 hidrólisis
e
 Desarrollo de la célula B y respuesta inmunitaria humoral • 137

no necesitanla presenciade células T cooperadorasy se
conocen como antígenos lndepen­ dientes de T. Estos
antígenos caen clásicamente en una de dos catego­
rías, con distintas propiedades en su mecánica (figura
8­4). El primer grupo, llamado antígenos TI­1, tiene la
propiedad de que a grandes concentraciones, induce la
activaciónde muchas células B, tanto específicascomo
inespecíficas.Como se activan muchas células B, es­
tos antígenos se conocen como activadores de célu­
la B policlonal. Muchos los activadores de célula B
policlonal también estimulan potentemente a los ma­
crófagos para producir citocinas, tales como la inter­
leucina 1 (IL­1) y el factor de necrosis tumoral a (TNF
a), que aumentan las respuestas inmunitarias. Los
antígenos TI­1 clásicos son componentes de la pared
celular bacteriana, y su reconocimiento por células
del sistema inmunitario parece ser una característica
evolucionada de la inmunidad innata. Por ejemplo, el
antígeno Tl­1 lipopolisacárido (LPS), proveniente de
paredes celulares bacterianas gramnegativas, puede
inducir reacciones de defensa inmunitaria en varios
organismos invertebrados así como vertebrados. Las
células de mamíferos reconocen LPS a través del re­
ceptor 4 tipo Toll (TLR4) y muchos otros componen­
tes de la pared celular bacteriana a través del TLR2,
asociado con el anterior (capítulo 2). Es interesante
que, en poca concentración, los antígenos TI­1 con
frecuencia producen una respuesta de anticuerpos es­
pecífica a antígeno. Se ha sugerido que esto se produ­
ce debido a que los BCR capaces de reconocer
específicamente al antígeno TI­1 pueden concentrar­
lo en las super­ficies de células B específicas, donde
puede luego estimular con más eficacia a los recep­
tores tipo Toll y desencadenar la activación.
En contraste, los antígenos TI­2 no tienen pro­
piedades activadoras de célula B policlonal y tampo­
co activan macrófagos. Éstos son, por lo general,
antígenos poliméricos muy repetitivos, como los po­
lisacáridos de paredes celulares bacterianas, o estruc­
s turas de proteína polimérica como los flagelos de las
8l
doras de célula B derivan de su capacidad para enla­
zar de manera cruzada a múltiples moléculas de BCR
e inducir reacciones de señales intracelulares, ya sea
intensas o especialmente prolongadas (figura 8­4).
Las respuestas de anticuerpos a los antígenos TI­2,
aunque no necesitan células T cooperadoras, parecen
requerir concentraciones escasas de citocinas, como
las que puede generar una respuesta inmunitaria cer­
cana.
CÉLULA T COOPERADORA
Y SEÑALES ACCESORIAS
La mayor parte de los antígenos proteínicos sólo indu­
cen producción de anticuerpos en presencia de células
T cooperadoras CD4. Clásicamente, la cooperación
de la célula T puede proporcionarse de dos maneras:
por citocinas solubles (en especial IL­4 e IL­5), o por
una señal dependiente del contacto de célula a célula
(figura 8­5). La cooperación mediada por contacto
resulta de las interacciones específicas entre proteí­
nas de membrana en las superficies de las células B y
TH­· La interacción más importante de este tipo se
produce entre la proteína de célula B CD40 y una pro­
teína llamada ligando de CD40 (o CD40L), misma
que aparece en las células TH sólo después de su acti­
vacion. En algunas circunstancias, la señal de CD40L
en combinación con las citocinas IL­4 e IL­5 pueden
activar por completo a las células B, aun en ausencia
de antígeno. No obstante, en otras circunstancias, la
estimulación de CD40L en ausencia de contacto de
antígeno conduce a la muerte de la célula B por apop­
tosis. Sin embargo, en general la combinación de re­
conocimiento del antígeno y CD40L actúan
sinérgicamente para desencadenar la activación de la
célula B. El enlace de CD40 al CD40L es un meca­
nismo en extremo importante para dar lugar a la
cooperación de la célula T in vivo. Un defecto heredi­
tario en CD40L causa una variedad de inmunodefi­

j
bacterias. Se ha sugerido que sus propiedades activa­ ciencia congénita conocida como síndrome de

111
­~

i
Figura 8­3. Señalización a través del receptor de antígeno de la célula 8 (BCR). A: Los complejos de señalización transmem­
branal del receptor de antígeno en las células 8 maduras, lg­a e lg­~ se enlazan entre sí por puentes disulfuro, pero se enlazan
no covalentemente con inmunoglobulinas de membrana a través de sus dominios transmembranales y extracelulares. No se
conoce el número de heterodímeros lg­a/lg­~ por unidad de inmunoglobulina de membrana, pero se estima que son dos, como

i
IL

se muestra, por razones de simetría. Los dominios citoplásmicos tanto lg-a como lg­~ contienen copias del motivo de activación
basado en inmunorreceptor de tirosina (ITAM). La secuencia de consenso para el ITAM es YxxUlxxxxxxxYxxUI, donde Y=
tirosina; UI = leucina o isoleucina, y x = cualquier aminoácido. En estado de reposo, las tirosinas (Y) de lg­a e lg­~ están en gran

1
medida no fosforiladas. B: En enlace cruzado con antlgeno multivalente, una tirosina cinasa de la familia Src fosforila tirosinas
de ITAM C: Los ITAM doblemente fosforilados actúan como sitios de enlace para un segundo tipo de tirosina cinasa, llamado
¡¡¡ Syk. Una vez enlazada, la Syk se fosforila en sus tirosinas y su actividad aumenta. Se considera que Syk es en gran parte
causante de la fosforilación de blancos a lo largo de la cascada de señalización, tales como activadores de Ras, fosfatidilinositol­

1
1@
3 cinasa (Pl­3­cinasa). Esta última enzima sintetiza PIP3 que, a su vez, atrae hacia la membrana un tercer tipo de tirosina cinasa
llamada Btk, la cual posteriormente participa en la señalización BCR. Btk y Syk son ambas necesarias para fosforilar y activar
a la fosfolipasa Oy (PLC­y), la cual hidroliza los fosfolípidos que contienen inositol (p. ej., PIP2); esto finalmente conduce a la
elevación del calcio libre intracelular y a la activación de la proteín cinasa C.
J 38 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 8)

Antígeno Tl­1 Antígeno TI ­2

Antígeno polivalente

Receptor de LPS (TLR­4)

Señal Señal
Figura 8-4. Activación de la célula B por los antígenos independientes de T. Los antígenos Tl­1 (izquierda) activan células
B mediante señalización principalmente a través de receptores de señalización tipo no inmunoglobulina, muy probablemen­
te miembros de la familia de receptores tipo Toll (TLR), aunque anticuerpos de superficie específicos pueden aumentar la
señalización al concentrar el antígeno sobre la superficie celular. Los antígenos Tl­2 (derecha) son estructuras muy repetiti­
vas y, por tanto, pueden activar células B al fijar de modo específico y enlazar de manera entrecruzada múltiples inmunoglo­
bulinas de superficie.

hiper-IgM, en el cual la inmunidad humoral está per­
turbada debido a una deficiencia de Ja cooperación
de la célula T. En estos pacientes, la respuesta de an­
ticuerpo a muchos antígenos es marcadamente anor­
mal y no se producen IgG, lgA e lgE. Por otra parte,
los valores de la lgM son muy elevados, posiblemen­
te como un efecto secundario de las infecciones reci­
divantes. Esta respuesta de la lgM puede deberse a
estimulación de antígeno independiente de T, o tal vez a
respuestas residuales de anticuerpo dependientes de cé­
lula T en ausencia de CD40L.
En las células B que coexpresan IgM e IgD de
superficie, ambas tienen la capacidad de unir el antí­
geno y la transducción de la señal y producen efectos
idénticos. Ciertas moléculas accesorias en la célula B
(p. ej., CD22, receptores del complemento y proteínas
del MHC de clase 11) también pueden enviar señales
que aumentan la activación cuando enlazan a sus li­
gandos cognados. Los antígenos que tienen unidos
fragmentos del complemento pueden enlazar simultá­
neamente BCR y el receptor del complemento CR2, y
unirlos en la membrana plasmática; esta formación de
puente promueve de modo considerable la activación
de la célula B (figura 8~6B). En contraste, la activa­
ción se suprime por el enlace de complejos antígeno­
anticuerpo (en especial los que contienen IgG) a
receptores Fe de superficie de la célula B, lo cual pro­
porciona un mecanismo de retroalimentación negativa
que puede ser importante para terminar las respuestas
de célula B una vez que se han producido cantidades de
saturación del anticuerpo. El mecanismo de esta su­
presión implica le! acoplamiento de los receptores Fe
junto con los BCR enganchados, Jo cual lleva a Ja par­
ticipación de moléculas que inactivan a Ras y bloquean
la señalización PIP2 (figura 8~6C). Por tanto, la célula
B puede reconocer ligandos antigénicos complejos en
los cuales el antígeno tiene, tanto componentes del
complemento o anticuerpos enlazados a él, como an­
tígenos diferentes de los únicos, y puede modular sus
respuestas de manera apropiada.
Otra proteína de superficie capaz de modular la
activación de linfocitos es la CD45, glucoproteína que
atravieza la membrana cuyo dominio citoplásmico tie­
ne actividad de proteína de tirosina fosfatasa (es de­
cir, Ja capacidad de desfosforilar tirosinas de otras
proteínas). La CD45 se encuentra en todas las células
hematopoyéticas, pero su peso molecular varía consi­
derablemente entre distintos tipos celulares, debido a
diferencias en el tamaño del dominio extracelular que
resulta del empalme alterno del mRNA. Los linfocitos
B expresan la isoforma más grande (220 kd) de CD45,
designada como CD45R. Aunque se desconoce Ja fun­
ción precisa que desempeña, la CD45 estimula para­
dójicamente el señalización de BCR o TCR. Parece
hacer esto al retirar una fosforilación de la tirosina in­
hibidora de las tirosina cinasas de la familia Src, la cual
inicia la transducción de la señal al fosforila.r los ITAM
en los receptores acoplados a antígeno.
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral • 139
Célula T
TCR
Ag~
CD40
Célula B
Figura 8­5. Activación de la célula B por una célula T coopera­
dora. Las células B específicas a antígeno se estimulan por
el contacto del antígeno con el receptor de células B (BCR).
También captan el antígeno (Ag) por digestión a péptidos,
los cuales se combinan con moléculas del complejo princi­
pal de histocornpatibilidad (MHC) de clase 11 y luego pasan a
la superficie celular para ser presentadas a células T coopera­
doras específicas a antígeno. El reconocimiento del antíge­
no basado en receptor de célula T (TCR) conduce a la
activación de la célula T, la cual estabiliza li3 relación entre
las células T y B e induce la síntesis de CD40L y citocinas
por la célula T, mismas que proporcionan señales coactivan­
tes para la céluta B.
LINFOC! i o .... (;_lMO CÉLUl AS
PRESENTAD )R.\S o;: t\NTÍGENO
La activación de las células B en respuesta a antígenos
dependientes de células T suele requerir contacto di­
recto entre la célula B estimulada por antígeno y la T H
activada por antígeno. Las células T se unen constante­
mente a otras células para determinar si tienen ligan­
dos (péptido antigénico específico unido a una molécula
del MHC) para el TCR de esa célula T. Esta interacción
es de duración corta si la célula T no alcanza a detectar
e\ uganóo apropiado. Por otra parte, si una célula T
encuentra el antígeno presentado por la célula enlaza­
da, esto refuerza considerablemente la interacción de
las dos células. En el caso de las células T H, la interac­
ción resultante puede durar varias horas y permitir la
entrega eficaz de citocinas y señales dependientes de
contacto que incluyen al CD40L. Para que se produzca
una activación eficiente de células B, ésta debe presen­
tar el antígeno a las células T H para inducir tal interac­
ción estable. Las células B son ineficaces para captar
antígenos por fagocitosis o pinocitosis, pero tienen efi­
cacia extrema para captar el antígeno a través del BCR.
Esto se debe a que la inmunoglobulina actúa como un
receptor de gran afinidad y permite a la célula B captu­
rar su antígeno cognado a concentraciones de varios
órdenes de magnitud menores que aquellas necesarias
para enlazar los receptores de especificidad amplia y
escasa afinidad en otros tipos de células presentadoras
tle antígcn0. E\ antígenG eniazaóo se incorpora a\ inte­
rior de la célula B por endocitosis rnediada por recep­
tor (en este caso, mediada por inmunoglobulina). En
seguida se transforma por proteasas en endosomas o
Iisosomas tardíos. Los péptidos antigénicos produci­
dos pueden combinarse con nuevas moléculas del MHC
de clase II de síntesis reciente, las cuales se conducen
especialmente a compartimientos endocíticos. Las mo­
léculas del MHC de clase II se sintetizan constitutiva­
mente por las células B, pero su síntesis se regula en
sentido positivo por varios estímulos de activación, los
cuales incluyen al antígeno específico, a la IL­4 y a los
activadores de la célula B policlonal. Los complejos de
péptido­MHC de clase II resultantes se muestran luego
en la superficie de la célula B, donde pueden recono­
cerse por las células T que tienen las especificidades de
antígeno y de MHC apropiadas (figura 8­7). Debe no­
tarse que si el antígeno es una proteína compleja, la
célula B puede producir y exhibir muchos péptidos pro­
cesados distintos que pueden actuar como epitopos de
célula T; éstos pueden o no corresponder al epitopo de
célula B reconocido originalmente por la inmunoglo­
bulina. Si esta secuencia de eventos conduce a la acti­
vación de la célula T cooperadora, también es probable
que se active la célula B de presentación, ya que ésta
no sólo recibe señales del antígeno enlazado sino tam­
bién está en contacto directo con la célula cooperadora
(figura 8­6). Las células B activadas expresan proteí­
nas de superficie B7. l y B7.2, Las cuales son coestimu­
lantes de la célula T importantes para activar a las células
T vírgenes. En ausencia de coestimulación, la presen­
tación de antígeno por las células Bala célula T virgen
conduce a su inactivación. En contraste, una célula T H
activada recientemente por el antígeno presentado por
otras células que expresan 87.l o B7.2 puede propor­
cionar cooperación a una célula B aun cuando ésta no
exprese las moléculas coestirnulantes. Las células B
activadas también pueden secretar IL­6 y TNFa, los
cuales (como la lL­ l) aumentan la eficiencia de la acti­
vación de la célula TH.
Además de la captación de antígeno, el BCR es­
timula la capacidad de una célula B para presentar
antígeno a las células T a través de su función de
señalización. La vía de señalización del BCR induce
]40 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 8)

Señal del BCR

A Antígeno solo

C3d unido a Ag
CD21 (= CR2)

~~­CD19

Señal del BCR aumentada

B Antígeno + complemento (C3d)

lgG unido a Ag

FcyRll

Señal del BCR

C Complejo antígeno - anticuerpo

Figura 8­6. Reconocimiento de ligandos complejos por células B. A: El entrecruzamiento de las inmunoglobulinas por medio
del antígeno puede transmitir una señal a través de receptor de antígeno de la célula B (BCR). B: La señalización se amplifica
cuando el antígeno está en forma de complejo con otros ligandos inmunitariamente adecuados, tales como el fragmento C3d
del complemento (capítulo 12), que capta a un receptor separado llamado receptor 2 del complemento (CR2) el cual entra en
sinergia con el BCR. C: La vía de señalización puede inhibirse si el antígeno forma un complejo con un anticuerpo (o sea, si el
antígeno forma un complejo antígeno­anticuerpo) porque el anticuerpo une a un receptor Fe de superiicie (en este caso, FcyRll),
el cual antagoniza la señal de BCR a través de moléculas de señalización reclutadoras que inactivan a Ras y se oponen a la FI
3­cinasa.
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral • 141
el aumentoen la expresión de las moléculas del MHC
de clase II, induce la expresión de B7.l y B7.2, y re­
fuerza la adhesión de célula a célula mediante el au­
mento de la afinidad de enlace de la molécula de
adhesión LFA­1. Estas características de la función del
BCR sirven para promover las respuestas de antígeno­
anticuerpo específico al favorecer las interacciones de
las células TH específicas a antígeno y las células B
estimuladas por antígeno.
Aunque ofrecen ventajas singulares, las células B
también tienen limitaciones importantes como células
presentadoras de antígenos. No están en cantidades
abundantes en la mayor parte de los sitios del cuerpo y
como tienen capacidad fagocítica reducida, no pueden
transformar muchos tipos de antígenos en partículas.
Más importante es que, en una persona no inmuniza­
da, las células B específicas para cualquier antígeno
dado son muy raras. En consecuencia, de ordinario
otros tipos de células presentadoras de antígeno, en
particular las células dendríticas, desempeñan la fun­
ción predominante en el inicio primario de las res­
puestas humorales. Las células B después se vuelven
1. lnternalización
2. Transformación a péptidos
3. Enlace de los péptidos
al MHC de clase ll
4. Expresa complejo péptido­
MHC 11 en la superficie
celular
A Captación de antígeno por célula B
MHC
de clase 11
Péptido
Factores cooperadores
B Presentación de antígeno célula T H
Figura 8­7. Presentación de antígeno por un linfocito B a
un linfocito T CD4. A: La célula B específica a un antígeno
puede enlazar al antígeno a través de la inmunoglobulina de
membrana (lg) B: lnternaliza al antígeno y lo presenta a las
células T cooperadoras. La presentación no requiere la acti­
vación de la célula B, pero es probable que ésta se produzca.
cada vez más importantes en esta capacidad, en cada
encuentro subsecuente con el antígeno.
SECRECIÓN DE INMUNOGLOBULINA
Cuando una célula B se activa y se divide, sus células
hijas no recuperan la capacidad de rea.rreglo de V/(D)/
J, sino más bien continúan expresando los genes rearre­
glados heredados de sus predecesores clonales. Algu­
nas células experimentan diferenciación y se convierten
en células plasmáticas, las cuales secretan grandes
cantidades de inmunoglobulinas derivadas de los mis­
mos genes (hasta miles de moléculas de anticuerpos
por segundo). Algunas de estas células que se encuen­
tran en vías de convertirse a células plasmáticas mi­
gran a la médula ósea con tal propósito. En tanto que
las células plasmáticas que permanecen en el tejido lin­
foide producen anticuerpos durante casi una semana
para finalmente morir, las células plasmáticas en la
médula ósea poseen una esperanza de vida mucho más
larga. Como resultado, la médula ósea contiene lama­
yor cantidad de células plasmáticas del cuerpo, y es la
fuente principal de anticuerpos circulantes.
El cambio de la producción de inmunoglobulina
unida a la membrana secretada que ocurre en las célu­
las plasmáticas refleja un cambio sutil en la estructura
del mRNA de la cadena pesada. La cola hidrófoba cor­
ta que ancla a una proteína de cadena pesada a la mem­
brana celular se codifica por los dos exones finales de
cada región CH; cuando una célula B se diferencia a
célula plasmática, produce una variante alterna del
mRNA de la cadena pesada carente de estos exones
finales y así codifica a una proteína de cadena pesada
que puede secretarse por la célula (figura 3­4). En el
caso de cadenas pesadas µ, este mRNA ligeramente
trunco es designado µ5. Las células B que coexpresan
IgM e lgD de superficie casi siempre secretan sólo lgM
(en la variante pentamérica, en complejo con cadenas
J); la lgD se secreta raramente.
LINFOCITOS B DE MEMURIA
La mayor parte de las células B dentro de una clona en
proliferación que no se diferencian a células plasmáti­
cas revierten al estado de reposo para convertirse en
linfocitos B de memoria. Muchas de estas células de
memoria residen al final dentro de los folículos linfoi­
des, donde sobrevivenpor años; si se activan subsecuen­
temente, realizan ciclos adicionales de replicación para
producir aún más células de memoria y plasmáticas. En
general, los descendientes de cada etapa continúan la
expresión los mismos genes de inmunoglobulina que
sus progenitores. Sin embargo, con mucha frecuencia
se producen dos tipos especializados de transformacio­
142 • Inmunología básica y clínica
nes genéticas siempre que las células B de memoria
proliferan en la periferia. Estas transformaciones, co­
nocidas como cambio de clase e hipermutación somáti­
ca, diversifican más los genes de inmunoglobulina
expresados por algunas de las células de replicación y
pueden modificar permanentemente las características
de la clona de célula B. En las siguientes secciones se
considera cada uno de estos fenómenos.
CAMBIO DE CLASE
DE CADENA PESADA
Al proliferar una clona de célula B, las células hijas
individuales con frecuencia parecen expresar una clase
de cadena pesada (como y o a) que difiere de la cadena
fundadora (figura 8­8A). Este fenómeno se conoce
como cambio de clase o cambio de isotipo. Es el re­
sultado del tipo especializado de rearreglo del DN A en
el gen de cadena pesada expresado, mediante el cual
una nueva región CH se desplaza a una posición adya­
cente al exón existente V/D/J por pérdida de todas las
secuencias CH intermedias en el cromosoma (figura 8­
8B ). Aunque el cambio de clase es un tanto semejante
a la unión V /(D )/J, se considera que los dos procesos se
producen a través de vías enzimáticas totalmente dis­
tintas. En particular, el cambio se produce en células B
maduras que no expresan más RAG­1 ni RAG­2 y, por
tanto, no pueden llevar a cabo una unión V/(D)/J. Ade­
más, el cambio se realiza en sitios cromosómicos dis­
tintos (llamados regiones de cambio) situados dentro
de la parte anterior de los intrones del primer exón CH
de cada gen de cadena pesada. Al producirse el cambio
dentro de los intrones, no cambia la estructura del exon
V /D/J y, por tanto, no se afecta la especificidad a antí­
geno. Como el cambio de clase se produce mediante
pérdida de uno o más genes de isotipo de la cadena
pesada, por lo normal es irreversible.
Mediante el proceso de cambio de clase, un exón
V/D/J preensamblado, enlazado originalmente a Cµ,
puede relacionarse con cualesquier otras regiones cons­
tantes de la cadena pesada. Por este medio, la función
efectora de un anticuerpo puede cambiar sin alterarse
su especificidad a antígeno. La elección de un nuevo
isotipo CH está influida de manera importante por ci­
tocinas y otros factores que actúan sobre la célula B.
Por ejemplo, el microambiente que se encuentra en las
placas de Peyer favorece el cambio a Ca1, lo que resul­
ta en la producción de IgA. Esto parece deberse a la
acción de una citocina llamada factor de crecimiento
transformador B (TGF~). De manera similar, la expo­
sición de la célula B activada a la IL­4 promueve el
cambio a C8• En el ratón, la IL­4, el TGF~ y el interfe­
rón y (IFNy) promueven cada uno cambio de clase a
distintos subtipos de lgG. En el humano es menos lo
que se sabe sobre el control del cambio, aunque se tie­
(Capítulo 8)
ne conocimiento de que IFNy e IL­4 promueven el cam­
bio a IgG 1 e IgG4, respectivamente. Si una célula que
ha cambiado continúa su división, sus descendientes
(tanto células plasmáticas como de memoria) también
expresan el nuevo isotipo de cadena pesada. Como re­
gla, sus subclonas que expresan isotipos no µ se vuel­
ven cada vez más prevalentes durante una respuesta
de anticuerpo dependiente de célula T y la distribu­
ción de sus isotipos refleja de manera creciente el te­
jido periférico en el cual se produjo la proliferación:
las células de memoria en regiones subepiteliales ex­
presan por lo común más IgA, en tanto que las célu­
las de memoria que expresan JgM e IgG predominan
en otros lugares.
HIPERMUTACIÓN SOMÁTICA
Los exones V/J y V /D/J por completo ensamblados en
las células B sufren mutaciones puntuales a una velo­
cidad excepcionalmente grande durante el curso de una
respuesta inmunitaria. Se desconoce el mecanismo de
este fenómeno, llamado hipennutación somática, pero
parece ser muy específico mientras no se afecten regio­
nes adyacentes en el cromosoma (las cuales incluyen al
exón CH)· Toda vez que las mutaciones en el exon de
región variable se introducen al azar, pueden tener el
efecto ya sea de aumentar o disminuir la afinidad de la
ínrnunoglobulina resultante para ese antígeno blanco.
Las células individuales que expresan mutantes de ma­
yor afinidad se seleccionan de este fondo común de
células en virtud de su gran afinidad por el antígeno.
Esto se produce mediante un proceso complicado en el
centro germinal, que se describe más adelante. Se con­
sidera que este proceso de selección explica un fenó­
meno conocido como maduración por afinidad: la
observación de que los anticuerpos producidos tardía­
mente en una respuesta inmunitaria tienden a tener
mayor afinidad para el antígeno blanco que aquellos
producidos más temprano.
FOLÍCULOS LINFOIDES
Y CENTROS GERMINALES
El encuentro inicial entre células B y antígeno se pro­
duce más comúnmente dentro de un órgano linfoide,
como un ganglio linfático o tejido linfoide submucoso,
ya que es en ese sitio donde normalmente reside lama­
yor parte de las células B. Un antígeno puede transpor­
tarse al interior del órgano linfoide por una célula
dendrítica (capítulo 6), que luego puede presentarlo di­
rectamente a células T H cognadas. De manera alterna­
tiva, el antígeno libre puede ingresar al órgano linfoide
a través de canales linfáticos, para después ser captura­
do y presentado a la célula B específica contra el antí­
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral • 143

Linfocitos
dememoria
~O
U
1 Cambio de isotipo

Pm::~:~~~oº ~O¡~­»o¡ »o1

f ~01
l.intocito B u uu u u
i )­ i )­
Células
plasmáticas'WD
~
@
A

!
Rearreglo del gen
de cadena pesada
Cambio

Rearreglo del gen y2

i
V/D/J Cy2
Transcripción

!
~ Transcrito primario
Empalme del RNA

~ y2mRNA
B V DJ Cy2

Figura 8­8. Cambio de clase de cadena pesada. A: Durante la proliferación clona! de una célula B activada de memoria,
pueden surgir algunas células hijas que expresan un isotipo de cadena pesada diferente y pasan su carácter a sus descen­
dientes. B: Se produce un cambio de clase cuando un sitio de la cadena pesada completamente ensamblado sufre un evento
de rearreglo de DNA adicional por el cual se coloca una nueva secuencia CH adyacente al exón V/D/J. Esto se produce por
medio de supresión de los exones CH intermedios y se realiza por una vía enzimática diferente a la del rearreglo de V/D/J. En
~ el ejemplo que se presenta, el gen cambia al isotipo C"f2.
"O
e
":¡¡
e
·o
·¡;
genopor medio de los macrófagos residentes, o bien, ción de ambos tipos celulares; algunas células B pronto
·~
pueden ser capturado directamente por la propia célula terminan por diferenciarse a células plasmáticas en el
2
B específica. En cualesquiera de los casos, el antígeno ganglio linfático, mientras que otras migran, junto con
"
(1)

estimulará a la célula B aumentando su capacidad de
respuesta a las quimiocinas que dirigen el "tráfico" de
linfocitos dentro del ganglio linfático. Como resultado,
la célula B activada por el antígeno migra hacia la zona
de células T, donde se encontrará con células T coopera­
doras antígeno específicas que fueron activadas por
células dendríticas que tienen la capacidad para reco­
nocer los complejos de antígenos con moléculas clase
II del MHC localizados en la superficie de la célula B.
El reconocimiento de este antígeno por medio de la
célula T activada lleva a una interacción estable entre
los dos linfocitos antígeno específicos dentro de la zona
de células T. Esta interacción promueve la prolifera­
algunas células T H específicas del antígeno, desde la
zona de células T hasta el folículo linfoide más cerca­
no, donde proliferarán y se diferenciarán (figura 8­9A).
De modo alterno, puede penetrar antígeno libre a
través de la sangre o conductos linfáticos para ser cap­
turado y presentado por macrófagos residentes u otras
células de presentación de antígeno. En cualquier caso,
la presentación de antígeno y la activación de la célula
TH se realiza dentro de la zona abundante en células T
del órgano, como es la paracorteza de un ganglio linfá­
tico. Abundantes células B pasan en todo momento a
través de las zonas de las células T, ya sea en el flujo de
la linfa o mediante su ingreso desde la corriente san­
144 • Inmunología básica y clínica
guínea a través de vénulas del endotelio alto, y este
tránsito de células B tiende a aumentar cuando se acti­
van las células T locales. Si una de estas células B pue­
de reconocer el antígeno a través de sus BCR, y también
recibe la cooperación apropiada de la célula T, la cual
incluye el contacto con el CD40L, se activa y migra
desde la zona de las células T a un folículo linfoide
cercano (figura 8­9A).
En ausencia de una respuesta inmunitaria en cur­
so, un folículo linfoide consiste de modo principal en
una colección policlonal de linfocitos Ben reposo, cada
uno de ellos envuelto dentro del proceso citoplásmico
aracniforme de las células de soporte especializadas,
llamadas células dendríticas foliculares (FDC). Las
FDC, mismas que no tienen relación con otros tipos de
células dendríticas a pesar de las semejanzas desafor­
tunadas en nombre y morfología, parecen ser las cau­
santes de la organización del folículo y el control de
muchas de sus actividades. A diferencia de las células
dendríticas, las FDC no provienen de una célula pre­
cursora de la médula ósea, y de ordinario no presentan
antígenos a las células T. Sin embargo, las FDC expre­
san abundantes receptores Fe de superficie y, por tan­
to, son muy eficaces en la captura de complejos
antígeno­anticuerpo; en presencia de anticuerpos pre­
formados, esto permite que las FDC atrapen antígenos
no transformados dentro de Jos folículos, donde pue­
den persistir durante semanas, o aun meses, sobre la
superficie de las FDC.
Las células B activadas que penetran en el folículo
comienzan a proliferar muy rápido, con un tiempo de
generación tan corto como de seis horas. Su clona des­
cendiente se vuelve visible en un lapso de tres días a
una semana como un centro germinal, grupo casi es­
férico de células blásticas que tienden a empujar hacia
un lado a las FDC y linfocitos en reposo circundantes
del folículo original (figura 8­9B). Cada centro germi­
nal es el resultado de la expansión clona! de sólo una o
unas cuantas células B fundadoras activadas. Con el
tiempo, el centro germinal aumenta de tamaño y se di­
vide en dos zonas rnorfológicarnente distintas (figura
8­9C). La zona oscura (que en un ganglio linfático tien­
de a estar situada cerca del lado eferente del folículo, es
decir, cerca de la médula) está constituida por células B
rápidamente proliferantes llamadas centroblastos. Es
durante la proliferación de centroblastos en la zona os­
cura cuando se realiza la hipermutación dentro de los
exones V/D/J y V/J de los genes de inmunoglobulina
rearreglados.
Al dejar de dividirse los centroblastos individua­
les, se desplazan al interior de la zona clara adyacen­
te, donde adquieren el nombre de centrocitos y entran
en contacto con las FDC que llevan antígenos no trans­
formados. Se cree que la zona clara es una región de
intensa presión selectiva, en la cual múltiples centroci­
tos compiten para fijar una cantidad limitada del anti­
(Capítulo 8)
o
g
e
Folículo
primario
e g g
g
A
o
o o
o Centro
o }
germinal
pnrnano
B
Centro
germinal
Célula
plasmática
e
Figura 8­9. Dinámica del folículo linfoide durante una res­
puesta humoral. A: Una célula B específica contra antígeno
(en café oscuro) entra en contacto con el antígeno y recibe
cooperación de una célula T1­1 activada en la zona abundante
en células T de un órgano linfoide (en este caso, la paracor­
teza de un ganglio linfático). Migra al interior de un folículo
linfoide primario adyacente y sufre transformación blástica.
Abreviatura: FDC = célula dendrítica folicular. B: Después
de 3 a 7 días aparecen descendientes clonales de la célula
B (en café oscuro) a manera de un centro germinal tempra­
no, el cual desplaza a las FDC y a las células B policlonales
en reposo del folículo original hacia la superficie aferente del
ganglio. C: Después de 1 a 4 semanas, el centro germinal
madura para formar una zona oscura, poblada principalmen­
te por blastos proliferantes y una zona clara aplical, en la
cual los descendientes no proliferantes de estos blastos en­
tran en contacto con las FDC. Las células que sobreviven en
la zona clara emergen como células de memoria o células
plasmáticas. Las células B de memoria de nueva formación,
así como aquellas del folículo primario original, constituyen
el manto folicular situado sobre el centro germinal. En las
figuras 3­12 y 3­14 pueden observarse fotografías de cen­
tros germ·1nales que exhiben estas caracterlstlcas.
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral
geno cognado sobre la superficie de las FDC. Los cen­
trocitos cuyas BCR fijan antígeno sobreviven, mien­
tras que los que no lo hacen mueren por apoptosis. Se
supone que ésta es la base para la selección de las célu­
las productoras de inmunoglobulinas de gran afinidad:
en una situación de competencia, se considera que las
inmunoglobulinas de superficie de mayor afinidad com­
piten por un antígeno más eficaz que aquellas con afi­
nidad menor. Las células con inmunoglobulinas de
mayor afinidad no sólo son estimuladas con más fuer­
za a través de sus BCR, sino también compiten con
mayor eficacia en la internalización de antígeno y su
presentación a células T H locales y, por tanto, reciben
más cooperación eficaz como se describe antes. Jun­
tos, estos procesos selectivos quizá explican la afini­
dad de maduración del anticuerpo que se produce
conforme se desarrolla una respuesta humoral.
Los centrocitos supervivientes al proceso de se­
lección emergen del centro germinal como células plas­
máticas o células B de memoria. Las células plasmáticas
generalmente salen del folículo, ya sea para permane­
cer en el órgano linfoide o para migrar a la médula
ósea. Las células de memoria a menudo se mueven al
interior del manto folicular para unirse a la población
policlonal original de las células B de memoria que per­
manecen en el folículo después de que cede la respuesta
inmunitaria y el centro germinal involuciona. La molé­
cula de superficie de célula T H CD40L parece desempe­
ñar una función en la inducción de los centrocitos para
su desarrollo a células de memoria más que a células
plasmáticas. Es interesante que los pacientes con el sín­
drome de hiper­IgM ligado a X, en el cual CD40L es
defectuoso, no desarrollan centros germinales.
RESPUESTAS HUMORALES
PRIMARIA V SECUNDARIA
i Necesariamente, las propiedades de una respuesta in­
¡ munitaria humoral primaria (es decir, la respuesta de
:1 anticuerpos producida por primera vez cuando un in­
dividuo encuentra un antígeno dado) reflejan las pro­
piedades de los linfocitos vírgenes. Como las células B
·lii con la especificidad apropiada son raras en huéspedes
·a no inmunizados, la mayor parte del antígeno debe ser
~ transformado por células dendríticas y presentado a
células T cooperadoras específicas a un antígeno, que
1
u,
también son raras. Estas células T Hactivadas para un
antígeno se multiplican y luego deben entrar en con­
1
tacto y promoverla activación de células B específicas
al antígeno, que a su vez deben proliferar y diferen­
iil ciarse en células plasmáticas en cantidad suficiente para
i ser eficaces. La escasa frecuencia inicial de las células
1 T y de las células B específicas al antígeno, y la necesi­
111 dad de su expansión, explican el tiempo de latencia
(clásicamente de 5 a 1 O días) requerido para alcanzar
• 145
concentraciones séricas máximas de anticuerpos en una
respuesta primaria, y las concentraciones relativamen­
te escasas que se alcanzan (cuadro 8­1). Los anticuer­
pos producidos al inicio son predominantemente IgM,
el tipo secretado por la mayor parte de los descendien­
tes directos de las células B vírgenes, y tienen, en pro­
medio, escasas afinidades con el antígeno. La estructura
pentamérica de la IgM ayuda a compensar su escasa
afinidad intrínseca al proporcionar múltiples sitios de
unión, de manera que pueden enlazarse múltiples co­
pias de epitopos individuales conmayor avidez.
Las respuestas subsecuentes, en contraste, son do­
minadas cada vez más por células de memoria específi­
cas al antígeno, cuyo número creciente refuerza tanto
la velocidad como la intensidad de la respuesta (cuadro
8­1 ). En un ganglio linfático muy inmunizado, una can­
tidad tan abundante como de uno en unos cuantos cen­
tenares de células B puede ser específico para el antígeno
blanco. Las células B de memoria pueden servir como
las principales células de presentación de antígeno en
las respuestas secundarias, y así permiten que las célu­
las T cooperadoras se activen a concentraciones muy
escasas de antígeno. En el proceso, las propias células
B están colocadas de modo ideal para su activación,
pues resultan estimuladas fuertemente tanto por la in­
ducción de señales de BCR inducidos por antígeno como
por contacto directo con las células cooperadoras (figu­
ra 8­ 7). Las células B que responden tienen una mayor
probabilidad de expresar anticuerpos de gran afinidad,
después de la selección en el centro germinal durante la
respuesta inicial o la respuesta secundaria. Aunque al­
gunas células plasmáticas aún producen lgM en una
respuesta secundaria, se origina un número sustancial
de células plasmáticas de subclonas de la célula B con
cambio de clase y en vez de lgM secretan IgG, lgA o
IgE. Por tanto, estos últimos isotipos tienden a predo­
minar en las respuestas secundarias, según el sitio en el
cual se produce la respuesta: las respuestas secundarias
en los ganglios linfáticos periféricos son predominan­
temente lgG, mientras que aquellas en las superficies
mucosas son principalmente IgA.
TOLERANCIA DE LA CÉLULA 8
El ensamble aleatorio de los segmentos V, D y J duran­
te la linfopoyesis produce inevitablemente algunas clo­
nas de células B cuyas inmunoglobulinas reconocen
autodeterminantes en células o tejidos normales del
huésped. Como tales inmunoglobulinas autorreactivas
son, en potencia, perjudiciales para el huésped, se ne­
cesitan diversas medidas para asegurar que no se se­
146 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 8)

Cuadro 8­1. Comparación de las respuestas Inmunitarias humorales

primaria y secundaria

Respuesta primaria Respuesta,aecundarta

Presentación de antígeno Principalmente células no B Linfocitos B cada vez más importantes
Concentración de antígeno necesaria Relativamente intensa Relativamente escasa
para inducir la respuesta
Respuesta de anticuerpos
Fase de latencia 5 a 10 días 2 a 5 días
Concentración máxima Relativamente escasa Relativamente intensa
Clase(s) Principalmente lgM Con frecuencia predominan otras clases
(lgG, lgA, etc.) de manera específica
en los tejidos
Afinidad de antígeno promedio Relativamente escasa Relativamente intensa

creten. En la mayor parte de los casos estas medidas
operan con éxito; el sistema inmunitario permanece
específicamente tolerante hacia los múltiples autode­
terminantes a los cuales se expone continuamente. En
contraste, en algunas personas se forman anticuerpos
contra ciertos componentes propios que conducen a
daño o lesión tisular o de órgano. Estas enfermedades
se conocen como enfermedades autoinmunitarias,
Locus K no arreglado
VK1 V~ V._3 VKN J1 J2 J3 J4 J5
debido a que el sistema inmunitario ha perdido la tole­
rancia a ciertos componentes propios.
Las células B que producen inmunoglobulinas au­
toreactivas normalmente se desactivan mediante dos vías
principales. La primera aplica a la situación en la cual
una célula B inmadura contacta a un antígeno en la
médula ósea poco después de que comienza a expresar
inmunoglobulinas de superficie. Esto da como resulta­
do la detención de la maduración; la célula no continúa
su maduración y no sale de la médula ósea. En vez de
esto, la célula reanuda la expresión de las proteínas re­
combinantes RAG­1 y RAG­2, por lo cual tiene la ca­
CK pacidad de restablecer el rearreglo de sus genes de la

--[}-{]--QI rQI 111111 • cadena ligera. Al igual que 60 a 70% de todos los linfo­
citos B humanos, muchas células B autorreactivas ex­
~ presan al inicio cadenas ligeras K; en estas células, la

!
V/J Unión recombinasa reactivada tiene la capacidad de realizar
Gen K arreglado un tipo especial de rearreglo del DNA en el cual el seg­
Voc1 V~ V/J3 C"' Kde mento V K o J K en el sitio del gen K se fusiona a un sitio
-D-[}i situado más adelante del segmento C K conocido como

!
V/KUnlóo
Locus K inactivado
VK1 V/Kde
­D­0)­
Figura 8­10. Rearreglos que retiran un gen de la cadena
ligera K dando una estructura funcional. En las células B
inmaduras que entran en contacto con un autoantígeno la
maduración se detiene y se reexpresan los genes activado­
res de la recombinación RAG­1 y RAG­2. Entre las reaccio­
nes que pueden realizarse por la recombinasa V/D/J se
encuentra un rearreglo ya sea entre un gen V K no rearregla­
do (como se presenta) o una secuencia en el intrón entre JK
y CK con la secuencia de 24 kb por delante del gen CK llama­
do elemento de supresión de K (Kde ). Esto produce la detec­
ción del DNA intermedio, incluso de CK, y resulta en un gen
no funcional. Esta reacción puede producirse como parte de
la edición de receptor, mediante la cual una célula B inmadu­
ra autorreactiva intenta cambiar la cadena ligera y, por tanto,
su especificidad de antígeno.
elemento de supresión de K (figura 8­10). Como un
resultado de este rearreglo, se tiene la pérdida del seg­
mento C K y Otras regiones importantes, el gen se inac­
tiva de modo permanente, y la célula puede entonces
intentar ensamblar a un nuevo gen K o /...en uno de sus
otros cromosomas. Esta transformación se ha llamado
edición de receptor. Si la cadena K original contribuye
al reconocimiento del propio antígeno, entonces su re­
emplazo con una nueva cadena ligera puede eliminar la
autorreactividad. En ese caso, la célula puede restable­
cer la maduración, suprimir la actividad de su recombi­
nasa, y liberarse de lamédula ósea. Si el mecanismo de
edición del receptor falla, entonces la célula B auto­
rreactiva continúa detenida en el estado indiferenciado
y al final muere.
El mecanismo de edición del receptor aplica sólo a
células B inmaduras y, por tanto, sólo sería eficaz para
eliminar células que reconocen autoantígenos que se
encuentran en la médula ósea, tales como proteínas del
suero y proteínas de superficie de célula ubicua o pro­
 Desarrollo de la célula By respuesta inmunitaria humoral • 147
teínas de matriz extracelular. Sin embargo, muchos otros
autoantígenos se encuentran sólo fuera de la médula ósea,
y para éstos se necesita un mecanismo distinto a fin ase­
gurar la tolerancia de la célula B. Este mecanismo actúa
sólo en las células B en los tejidos periféricos y se basa
en el hecho de que la activación de la célula B por la
mayor parte de los antígenos proteínicos requiere la
participación de las células T cooperadoras. Cuando una
célula B madura entra en contacto con un antígeno en
ausencia de la cooperación apropiada de la célula T, la
célula B muere o pierde su capacidad para realizar una
respuesta inmunitaria. El destino de la célula B de­
pende de la naturaleza física del antígeno en cuestión.
En el caso de antígenos unidos a membrana o en par­
tículas, la célula B autorreactiva generalmente muere,
fenómeno que se conoce como deleción clonal. Los
antígenos proteínicos solubles, los cuales supuestamen­
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DESARROLLO DE LA CÉLULA B
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"J DE LA CÉLULA B Y SEÑALIZACIÓN
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lil on mature B cellls by inducibles gene targeting results in
rapid cell death. Cell 1997; 90:1073.
o
te generan señales más débiles a través de los BCR de
una célula B autorreactiva, no causan muerte celular,
pero en vez de esto hacen que la célula no sea sensible
a los estímulos de la activación, fenómeno que se lla­
ma anergia clonal. Las células B anérgicas pueden
activarse bajo algunas circunstancias, por lo cual se
considera que la anergia clonal es un mecanismo me­
nos absoluto para determinar la tolerancia propia. Sin
embargo, las células B anérgicas no pueden competir
de manera eficaz con las células B no anérgicas para su
supervivencia y proliferación en el cuerpo; como resul­
tado, las células anérgicas quizá mueren en el lapso de
unos cuantos días, por lo cual la anergia clonal y la su­
presión de clona difieren sólo en el corto plazo. Aún
queda por establecer la manera exacta como la anergia
clonal y la deleción clonal se evaden en sujetos que de­
sarrollan enfermedad autoinmune.
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148 • lnmuniJlogfa básica y clínica
CAMBIO DE CLASE DE CADENA PESADA
Y SECRECIÓN DE INMUNOGLOBULINA
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(Capítulo 8)
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LinfocitosT y células
asesinas naturales
John B. lmboden, MD y William E. Seaman, MD
La respuesta inmune adquirida se sustenta principal­
mente en la capacidad de los linfocitos derivados del
timo (T) para reconocer y discriminar entre una am­
plia gama de diferentes antígenos extraños. Como su­
cede con los linfocitos B, la enorme diversidad del
repertorio de la célula T se determina por la capacidad
de las células Ten desarrollo para rearreglar y modifi­
car los genes que codifican si¡s receptores de antígeno.
Una apreciación de la estructura y función del receptor
del antígeno de la célula T (TCR) es esencial para com­
prender el desarrollo de la célula T y las complejidades
de las respuestas de las células T maduras al antígeno.
RECEPTOR DE ANTÍGENO
DE LA CÉLULA T
f Los linfocitos T no "ven" los antígenos solubles, pero
5 en cambio son capaces de reconocer un antígeno fija­
18 do a moléculas especializadas localizadas en la super­
'!
1J
·li
ficie de otr1as c1~I~dlas. Aunque ~lgunas célula~
reconocen g uco 1p1 os y otros antígenos no proteíru­
cos, la mayoría de las células T responden a antígenos
proteínicos y las reconocen en la forma de fragmentos
i peptídicos unidos a moléculas clase 1 o clase TI del com­
u.. piejo principal de histocompatibilidad (MHC). Las
i células T maduras expresan uno de dos tipos de TCR:
un heterodímero compuesto por una cadena a y una
cadena J3, o bien, por una cadena y y una cadena o.
¡J
Debido a que las células T que expresan receptores
ap llevan a cabo la función de células T cooperado­
nis y actividad citotóxica, el enfoque principal de
o
149
9
este capítulo será en este tipo de TCR. Las células T
yo, cuya participación fisiológica aún no se determi­
na con claridad, se revisarán más adelante.
El dímero TCR aJ3 reconoce péptidos fijados a
moléculas del MHC. Las regiones aminoterminales
de las cadenas a y 13 son polimórficas, de manera que
dentro de total de células T hay un número grande de
diferentes dímeros TCR aJ3, cada uno de ellos con la
propiedad de reconocer una combinación particular
de péptido antigénico y complejo principal de histo­
compatibilidad. Los TCR en las células individuales
por lo general contienen sólo un tipo único de dímero
a.¡3; por tanto, las células T individuales responden
sólo a una combinación específica de antígeno y com­
plejo principal de histocompatibilidad.
El dímero aJ3 se relaciona con un complejo de
proteínas que se designa como CD3 (figura 9­1). Las
cadenas de CD3 no son polimórficas y varían en ta­
maño de 16 a 28 kd. Participan en la transducción de
señales y, por tanto, permiten que el TCR convierta el
reconocimiento de antígeno/MHC en señales intra­
celulares para activación. En comparación con a y J3
de TCR, cuyas regiones intracelulares tienen una ex­
tensión de sólo varios aminoácidos, las cadenas CD3
poseen dominios citoplasmáticos grandes que van de
o
45 a 55 aminoácidos para CD3 E, y y, a 113 aminoá­
cidos para CD3~.
GENES DE TCR a Y p Y GENERACIÓN
DE LA DIVERSIDAD DEL TCR
Para generar la diversidad del TCR requerida para re­
conocer una amplia variedad de determinantes antigé­
nicos, los genes a y J3 de TCR usan una estrategia de
recombinación similar a la de los genes de inmunoglo­
150 • Inmunología básica y clínica
V V
o J
CD3
J un segmento Ja· Como sucede en los genes para la in­
Figura 9­1. Receptor de antígeno de célula T (TCA). El TCR
es un complejo de ocho proteínas transmembranales. Las
cadenas <X y ~forman un dímero, con puente disulfuro (S­S),
responsable del reconocimiento de péptidos antigénicos uni­
dos a moléculas del complejo principal de histocompatibili­
dad (MHC) de clases 1 y 11. Las regiones aminoterminales de
las cadenas <X y ~ que se forman por medio de rearreglo de
segmentos V, O y J son muy polimorfas. El dímero <X~ se
relaciona de manera no covalente con el complejo CD3 que
convierte el reconocimiento del antígeno en señales trans­
membranales. Los polipéptidos C03 no son polimorfos y tie­
nen dominios citoplasmáticos más grandes que los de TCR <X
y ~· El complejo CD3 consiste en tres conjuntos de dímeros.
Hay dos cadenas C03 e, una acoplada con C03 y y la otra
con CD3 c5. La cadena e; existe ya sea como un homodímero
<;­<;con puentes disulfuro (como se observa aquí) o como un
heterodímero con cadena r¡ (una variante de e; empalmada
alternativamente) o y. La Importancia funcional de esta varia­
ción en el dlmero e; se desconoce. Los dominios citoplásmi­
cos de las cadenas C03 contienen una o más secuencias de
activación basadas en inmunorreceptor de tirosina (ITAM),
que se presentan aquí como rectángulos sombreados.
bulina (capítulo 7). El locus del gen para ~ del TCR de
la línea germinal contiene 20 a 30 segmentos génicos
V (variables), dos D (de diversidad) y 13 J (de unión,
del inglés joining) (figura 9­2). Cuando el gen ~ de
TCR se rearregla tempranamente en la ontogenia de la
célula T, uno de los segmentos de la región V p se enlaza
a una de las regiones Dp y a uno de los segmentos de Jp
para formar un exón completo. Después de la transcrip­
ción, el empalme de RNA fusiona el exón V/D/J a la
región constante Cp. para formar un RNA mensajero de
~ para TCR, que codifica a una proteína funcional. La
diversidad potencial generada por esta unión de combi­
nación es igual al número de segmentos V posibles, mul­
tiplicado por el número de segmentos D y por la cifra
de segmentos J. De manera similar, en el locus a de
(Capítulo 9)
TCR hay aproximadamente 100 segmentos V y 50 seg­
mentos J (pero no segmentos D). Para formar un gen de
cadena a de TCR funcional, un segmento V a se une a
munoglobulina, la diversidad aumenta de modo adicio­
nal por la unión imprecisa de segmentos de gen, así
como por la inserción de nucleótidos no codificados
por la línea germinal (regiones N) entre segmentos du­
rante el proceso de reordenarniento. Estos mecanismos
aumentan la diversidad de secuencias en las uniones
'entre los segmentos Vª y Jª, así como entre los V P• Dp y
Jp (diversidad de unión). La inserción de la región N se
realiza por la enzima desoxinucleotidiltransferasa ter­
minal (TdT), que se expresa en los núcleos de células T
inmaduras, en la etapa en la cual se genera la recombi­
nación V/(D)/J. Sin embargo, a diferencia de los genes
de inmunoglobulina, los genes de TCR no sufren hiper­
mutación somática.
ESTRUCTURA TCR ap ,
Y RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS
Los receptores TCR a~ reconocen antígenos bajo la
forma de péptidos asociados al surco del "techo" de
las moléculas clase 1 o clase 11 del MHC. El dímero
TCR a~ semeja un fragmento Fab de una inmunoglo­
bulina en cuanto a estructura global, con las regiones
hipervariables (o regiones determinantes de comple­
mentariedad, CDR) formando asas que se extienden
desde el extremo final de un dominio de región varia­
ble con aspecto de barril. Los estudios de cristalografía
de rayos X de las proteínas TCR a~ fijadas a comple­
jos péptido­clase 1 MHC revelan que TCR interactúa
directamente con ambos, es decir con el péptido (antí­
geno) y con la proteína del MHC. El TCR se fija de tal
manera que las asas con la mayor diversidad de se­
cuencia (es decir, el asa CDR3 de cada zona de unión a
antígenos) yace directamente encima del centro del
péptido. El TCR interactúa con la molécula del MHC a
lo largo de toda la superficie expuesta de las dos héli­
ces a que forman los lados del surco de unión a pépti­
dos. La mayoría de los contactos establecidos con la
molécula del MHC se forman con los aminoácidos que
conserva cada alelo MHC; no obstante, las interaccio­
nes con los residuos MHC polimórficos también son
esenciales y dan sustento a la muy antigua observación
de que el sistema de células T se inclina fuertemente
hacia el reconocimiento de péptidos asociados a auto­
moléculas del MHC. Esta "restricción del MHC" re­
sulta de un proceso de selección positiva que tiene lugar
en el timo, durante la cual se favorece selectivamente
el crecimiento y sobrevivencia de las células T en de­
sarrollo cuyos TCR poseen el potencial para reconocer
péptidos presentados por el auto­MHC, tal como se des­
cribirá más adelante.
 Linfocitos T y células asesinas naturales • 151

Figura 9-2. Rearreglos de los genes a y~ del receptor de la célula T. El sitio del gen a de TCR contiene múltiples segmentos V
y J, de los cuales sólo algunos aparecen aquí. De manera similar, el sitio del gen ~ del TCR contiene múltiples segmentos V,
D y J. Durante la ontogenia de la célula T, los genes del TCR se rearreglan (flechas),de modo que uno de los segmentos Vª se
acopla con el segmento Jª, y un segmentos V13 se acopla con un segmento Dp y uno Jp. Los dos segmentos C (constantes) en
el gen ~ son muy similares, y el uso diferencial de Cp1 y Cp2 no contribuye a la diversidad del receptor de la célula T.

INTERACCIÓN DEL TCR Puesto que los superantígenos reconocen única­

CON SUPERANTÍGENOS
Los superantígenos son una clase de toxinas bacteria­
nas y proteínas retrovirales que tienen la propiedad de
unir tanto moléculas del MHC de clase U como cade­
nas TCR ~· Al hacer esto actúan como una "pinza"
entre el TCR y las moléculas de clase U y proporcio­
nan señales a la célula T. Es importante notar las dife­
rencias entre los péptidos antigénicos clásicos y los
superantígenos. Los superantígenos no se transforman
e interactúan con la molécula del MHC fuera del surco
de unión del péptido. Del lado de la célula T, los supe­
rantígenos se fijan sólo a segmentos V fl• sin relación
con las regiones Dfl y J fl o con cualquier parte de la
cadena a de TCR (figura 9­3). Los superantígenos se
diferencian en cuanto a las secuencias de V fl que pue­
den unir, y cualquier superantígeno determinado se une
sólo a aquellos codificados por uno o unos cuantos seg­
mentos del gen V fl· Por tanto, los superantígenos indi­
viduales sólo activan selectivamente a células T cuyos
TCR expresan segmentos V fl particulares.
mente el segmento V fl• pero no los otros componentes
del dímero TCR a~, un superantígeno tiene la propie­
dad de activar entre 1 a 10% de las células T periféricas
(esto es un orden de magnitud mayor que el de antíge­
no convencional). Por tanto, la exposición a un supe­
rantígeno puede conducir a activación masiva de células
T y la liberación consecuente de grandes cantidades de
Jinfocinas explica las múltiples manifestaciones de la
exposición aguda a toxinas bacterianas que tienen pro­
piedades de superantígeno. Esto aclara probablemente
las características clínicas del síndrome de choque
tóxico, que puede ser inducido por la toxina TSST­1
de Staphylococcus aureus, la cual es un superantígeno
que activa las células T humanas que expresan V p2. En
la fase aguda del síndrome de choque tóxico, hay ex­
pansión selectiva y muy notable de células T que tie­
nen V fl2: en un caso comunicado, 70% de las células T
periféricas eran V fl2 + en la fase aguda de la enferme­
dad. Sin embargo, bajo otras situaciones Ja activación
inducida por un superantígeno conduce a la apoptosis
de las células activadas, por lo cual al final las células T
que expresan el segmento V fl cognado disminuyen se­
lectivamente de la población.

CORRECEPTORES CD4 Y CDS

La expresión de CD4 y CDS divide a las células T ma­

Célula T
Figura 9­3. Modelo de interacciones entre el TCR, la molé­
cula del MHC clase 11 y un superantígeno. El superantígeno
interactúa con la molécula del MHC fuera del suelo peptídi­
co y sólo se une al segmento V p del receptor de la célula T.
duras en dos subgrupos mutuamente excluyentes: las que
reconocen antígeno en el contexto de moléculas del MHC
clase Il (células CD4) y aquellas que reconocen antíge­
no unido a moléculas clase I (células CDS). El CD4 se
enlaza a una región proximal a la membrana de las mo­
léculas del MHC clase Il que no participa de manera
directa en el enlace de péptidos. Por otra parte, el CDS
se une a la región correspondiente de las moléculas del
MHC de clase I (figura 6­1). Por tanto, es posible que
CD4 y CDS interactúen con la misma molécula del MHC
como el TCR durante la activación de la célula T (figu­
 152 • Inmunología básica y clínica
·~~-~~-~~~~--~~-·~~~~~-~·
ra 9~). Hay pruebas considerables que apoyan esta
noción, así como para sugerir que CD4 y CDS están
sumamente cercanos al TCR y funcionan como corre­
ceptores.
­­­··­­­­­·­­­­­
ONTOGENIA DE LA CÉLULA T
ETAPAS DEL DESARROLLO
DEL TIMOCITO
Las células T se desarrollan a partir de células progeni­
toras derivadas de la médula ósea que sufren madura­
ción en el timo (figura 9­5). Tempranamente en su
desarrollo, los timocitos expresan varias moléculas de
superficie celular, como CD2, características de la lí­
nea de célula T, pero carecen de muchas otras, incluso
CD4 y CDS; por tanto, se conocen como timocitos
dobles negativos. El rearreglo de los genes de TCR
se inicia en Ja etapa negativa doble. Las células desti­
nadas a convertirse en células T a0 rearreglan prime­
ro el gen 0. Si el rearreglo del locus de TCR 0 es
exitoso, el polipéptido de cadena 0 resultante se apa­
reará con un polipéptido invariable llamado pTa. El
dímero pTa­TCR 0, que se expresa en la superficie
celular como un pre­TCR, entonces se unirá con las
cadenas CD3. La expresión del pre­TCR sirve para fi­
nalizar rearreglos posteriores en el locus del gen codi­
ficador de TCR 0 y es necesaria para lograr una
Célula T
Figura 9­­4. Correceptor CD4. El CD4 se une a moléculas
del MHC de clase 11 a una región proximal de la membrana
no implicada directamente en el enlace del péptido. En el
modelo que aquí se presenta, el correceptor une la misma
molécula del MHC que se acopla al TCR. El CDS desempeña
un papel correceptor similar en las células T que reconocen
antígeno en relación con las moléculas del MHC de clase l.
El CDS se une a una región no polimorfa en las moléculas
del MHC de clase l. Como los dominios citoplásmicos de
CD4 y CDS interactúan con Lck, los correceptores pueden
reclutar esta proteína tirosina cinasa similar a Src al TCR.
(Capítulo 9)
transición eficiente hacia la siguiente etapa principal
del desarrollo, cuando los timocitos expresan tanto CD4
como CDS y adquieren el nombre de células doble­
positivas. El rearreglo del gen codificador de TCR a
tiene lugar durante la etapa doble­positiva y, si tiene
éxito, llevará a una baja expresión de un TCR a0. Con­
forme los timocitos maduran en células T, la densidad
de expresión de TCR aumenta y las células pierden
expresión tanto de CD4 como de CDS para convertirse
en timocitos simples positivos. En esta etapa, los ti­
mocitos han adquirido el fenotipo de células T perifé­
ricas maduras y pronto salen del timo.
SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA
DE: LOS TIMOCITOS
La generación de TCR es un proceso considerablemente
aleatorio y puede producir células T con especificida­
des a antígeno que no son deseables. Por esta razón, se
ejercen enormes presiones selectivas dentro del timo,
con el propósito de permitir sólo la supervivencia de
aquellas células T maduras cuyos TCR están restringi­
dos por moléculas propias del MHC y que no son au­
torreactivas. La mayor parte de los timocitos falla en
este proceso: cuando menos 99% de las células T en
desarrollo muere dentro del timo. Se han observado
dos tipos distintos de selección, ambos se producen en
la etapa en la cual los timocitos son CD4+cns+ (doble
positivos) y expresan baja densidad de TCR en la su­
perficie celular. La selección positiva promueve la su­
pervivencia de timocitos cuyos TCR tienen la capacidad
de reconocer antígenos unidos a moléculas del MHC
propio. La selección negativa conduce a la deleción
de ti mocitos cuyos TCR reconocen péptidos derivados
de proteínas propias.
Los ti mocitos están programados para morir por
apoptosis, a menos que se rescaten dependiendo de
la capacidad de sus TCR para reconocer antígenos
asociados con moléculas del MHC propio. Una ca­
racterística notable de esta selección positiva es que
conduce a la selección de TCR con especificidad para
antígenos foráneos enlazados al MHC propio que,
sin embargo, se presenta en ausencia de un antígeno
extraño. La selección positiva se realiza en la corte­
za tímica, en la cual ti mocitos en desarrollo encuen­
tran células epiteliales que expresan a las moléculas
del MHC de clases 1 y II, cargadas con péptidos pro­
pios (figura 9­6). La base molecular para la selección
positiva continúa incierta, pero es claro que incluye se­
ñalización a través del TCR. Aparentemente, el enlace
de los TCR a complejos autopéptido­MHC en la corte­
za tí mica transmite una señal de supervivencia al timo­
cito que resulta en su selección positiva. Los timocitos
cuyos TCR son totalmente incapaces de reconocer
 Linfocitos T y células asesinas naturales • 153

o
y/o TCR+

o
y/o TCR+

TCR­ TCR­

CD2+CD4­S­

TCR­

CD2+CD4­8+
CD2~04'8' <, oTCR aJ~hi

CD2+CD4+S­
Figura 9­5. Etapas en el desarrollo del timocito. Las células progenitoras migran de la médula ósea al timo. En las etapas
más tempranas de desarrollo, expresan varias moléculas de superficie de célula T, como CD2 , pero aún tienen configuracio­
nes de línea germinal en sus genes del receptor de célula T. Los timocitos destinados a convertirse en células T ex~ pasan a
través de una fase crítica CD4+ CDS+, durante la cual tiene lugar la selección positiva y la negativa.

autopéptido­MHC no reciben una señal de supervi­
vencia, fracasan en la selección positiva, y mueren.
La falla en la selección positiva representa la mayor
parte de las muertes intratímicas.
La selección negativa, que elimina a las células T
autorreactivas en potencia, parece producirse principal­
mente en la médula túnica, en la cual los timocitos do­
ble positivos migran desde la corteza. En esta situación,
los timocitos se encuentran autopéptidospresentadosen
relación con moléculas del MHC de clases 1 y 11 en las
células dendríticas derivadas de la médula ósea y en
macrófagos (figura 9­6). Si un timocito reconoce a es­
tos péptidos propios con gran afinidad, sufre apoptosis.
Por tanto, en esta etapa de desarrollo de la célula T, y en
este contexto, el reconocimiento de antígeno produce
señales que causan muerte celular en vez de su activa­
ción. Las células que no reciben esta señal de muerte
celular maduran y salen del timo.
Una hipótesis reciente, llamada el modelo de avi-
dez de la selección de células T sugiere que, en un
grado importante, la selección positiva y negativa re­
presenta cualitativamente respuestas distintas a inten­
sidades diferentes de señales a través de los TCR. La
fuerza general de señalización en una célula T es pro­
porcional a la ocupación del TCR, la cual a su vez
refleja el número de TCR comprometidos y su afini­
dad por la unión del complejo antígeno­MHC. Por de­
bajo de un cierto grado de ocupación del TCR, no se
transmite señal eficaz. De acuerdo al modelo de avi­
dez, un grado moderado de ocupación proporciona una
señal positiva que permite el crecimiento y madura­
ción de timocitos, mientras que la ocupación excesiva
(por encima de un umbral indefinido) causa muerte
celular por apoptosis. Los timocitos cuyos receptores
se fijan fuerte a complejos autopéptido­MHC en la
médula serían entonces eliminados (selección negati­
va), mientras que aquellos que proporcionan un enla­
ce débil, pero perceptible, a los mismos complejos en
la corteza serían seleccionados positivamente. Hasta
el momentono se sabe, en términos bioquímicos,exac­
tamente qué es lo que constituye la diferencia crítica
entre la señal de supervivencia entregada por la unión
del TCR de escasa avidez y la señal apoptótica desen­
cadenada por interacciones de gran avidez. No obs­
tante, el modelo de avidez proporciona un esquema
plausible mediante el cual interacciones TCR­MHC
154 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 9)

Ti mocito
CD4+8+

Especificidad de TCR Auto­MHC Auto­MHC MHC extraño

+ + +
Auto­Ag Ag extraño Ag

! !
Encuentro con Auto­MHC + Auto­Ag en el timo
!
!
Señal
!
Señal de
!
No hay señal de
apoptósica sobrevivencia sobrevivencia

!
Muerte
!
Maduración
!
Muerte

!
intratfmica intratfmica

Salida a la
periferia

Figura 9­6. Selección positiva y negativa de timocítos. Los timocítos CD4+Cos+TCR+ se encuentran con auto­antígenos fijados
a moléculas clase 1 y clase 11 del complejo principal de histocompatibílídad (MHC) localizadas en las células epiteliales de la
corteza tfmica, y en macrófagos y células dendríticas en la médula tímica. En las interacciones resultantes, los timocitos cuyos
receptores de células T (TCR) reconocen moléculas auto­MHC más auto­antígenos, recibirán una señal apoptósica y sufrirán
apoptosis en el timo (selección negativa). Por el contrario, los timocítos cuyos TCR poseen especificidad por auto­MHC más
antlgenos extraños, recibirán una señal de sobrevívencia que favorece su selección positiva. Los timocitos cuyos TCR no son
capaces de reconocer antígenos unidos a moléculas auto­MHC mueren por olvido (falla de la selección positiva). Las diferen­
cias de afinidad de fijación de los TCR por las moléculas auto­MHC más un auto­antígeno explicarían estos resultados. La
sei'\alización excesiva derivada de interacciones de alta afinidad lleva a la muerte celular; pero los niveles Intermedios de
sef\alizaclón derivada de Interacciones de afinidades menores promueven la sobrevivencia de la célula y rescatan a las células
de la muerte por olvido. El resultado neto de las selecciones tímicas es la sobrevivencia de células T cuyos TCR son restringidos
por moléculas del auto­MHC, pero que no son autorreactivos.

pueden guiar la selección tímica tanto positiva como
negativa, y se acumula una evidencia considerable en
apoyo de éste.
Para que la selección negativa elimine a todas las
células T autorreactivas en potencia, podría imaginar­
se que sería necesario que las células dendríticas me­
dulares tímicas y macrófagos presentaran a todos­los
autopéptidos antigénicos potenciales, incluso aquellos
derivados de proteínas expresadas de manera muy es­
pecífica para un tejido. Aún no es claro hasta qué gra­
do es esto lo que acontece; el arreglo de péptidos que
se presenta en el timo es un área de investigación con­
tinua. Sin embargo, se sabe que la selección negativa
no tiene una eficacia de 100% y que escapan algunas
células T autorreactivas en potencia. Normalmente es­
tas células autorreactivas en seguida son objeto de su­
presión en los tejidos periféricos o se vuelven anérgicas
(no sensibles que no responden a antígenos). De ma­
nera alterna, es posible que estas células nunca encuen­
tren antígeno, simplemente debido a que sus antígenos
cognados normalmente están secuestrados del sistema
inmunitario. Sin embargo, en ciertos estados patológi­
cos, uno u otro de estos mecanismos de tolerancia pe­
riférica fracasa y conduce a la autoinmunidad.
ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA T
Cuando una célula T encuentra una célula presenta­
dora de antígeno (APCs), la especificidad de su TCR
determina el resultado. Sólo cuando el TCR reconoce
sucombinación antígeno­MHC particular se produce
la activación. El reconocimiento del antígeno presen­
tado de la manera apropiada activa a las células T a
proliferar, diferenciarse y realizar sus funciones efec­
toras. La activación de las células T cooperadoras
conduce a la producción de linfocinas promotoras de
las respuestas inmunitarias celulares y humorales,
mientras que la activación de las células T citotóxicas
produce la muerte de las células que presentan el an­
tígeno. Cada una de estas respuestas de la célula T
 Linfocitos T y células asesinas naturales • 155

depende de la capacidad del TCR para generar seña­
les extracelulares para la activación.
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
POR ELTCR
La base de la capacidad de los TCR para generar seña­
les intracelulares se encuentra en sus interacciones con
proteínas tirosina cinasas (PTK). En las células T no
estimuladas, Fyn, un miembro de la familia Src de PTK,
se asocia con los dominios citoplásmicos de las cade­
nas CD3 (figura 9­7). Una segunda PTK similar a Src,
llamada Lek, se une a los dominios citoplásmicos de
CD4 y CDS y así puede llevarse a la vecindad del TCR
por medio de interacciones de estos correceptores con
el MHC. La estimulación del TCR por el antígeno­
MHC desencadena la fosforilación de los residuos de
tirosina en los dominios citoplásmicos de las cadenas
CD3 del complejo receptor. De acuerdo a un modelo
ampliamente aceptado de señalización del TCR, Lck y
Fyn son los causantes de estos eventos iniciales de fos­
forilación.
Los sitios de fosforilación de la tirosina inducida
por el antígeno se sitúan dentro de secuencias particu­
lares de aminoácidos, designadas como secuencia de
activación basado en inmunorreceptor de tirosina
(ITAM), que se encuentran en los dominios citoplás­
micos de las moléculas de CD3. Los ITAM también
están en las cadenas de señalización del receptor de
antígeno de la célula B y de ciertos receptores Fe. Cuan­
do la tirosina se fosforila, los ITAM de CD3 forman
una unidad de reconocimiento para otra PTK llamada
ZAP- 70 y en seguida reclutan ZAP­ 70 al complejo TCR.
El ZAP­ 70, ya sea por sí solo o con PTK similares a
Src, parece ser en gran parte causante de la fosforila­
ción de varias proteínas intracelulares. Las mutaciones
en el ZAP­ 70 dan como resultado inmunodeficiencia
en los humanos, lo cual subraya la importancia de las
señales del ZAP­ 70 en el TCR.
Las moléculas clave para la señalización· activa­
das por medio de la estimulación de TCR incluyen a
Ras y a la fosfolipasaC (PLC)y­1(capítulo1). El aco­
plamiento entre TCR y las vías de Ras y PLCy­1 impli­
ca la participación de moléculas ligadoras complejas
como LAT (figura 9­8). La estimulación de TCR des­
encadena la fosforilación, a través de tirosina, de LAT,
una proteína de transmembrana. Esta fosforilación in­
duce la unión entre LAT y Grb2­Sos (un iniciador de la
activación de Ras) y PLCy­1. El reclutamiento de estas

Ag/MHC
t Ag/MHC

CD4
CD3 a ~
·~

­ ­
fs
!S

1 p
p

"•
·lii

!
u..
:: p­

p­
­p

1 ZAP­70

Jiil
Figura 9-7. Modelo para las interacciones del receptor de antígeno de la célula T con proteínas tirosina cinasas. En las células

1
Ten reposo, los componentes CD3 del receptor de célula T (TCR) están relacionados con la proteína tirosina cinasa Fyn, y el
correceptor CD4 se relaciona con Lck. Al estimularse el TCR, las cadenas CD3 se fosforilan con tirosina en los motivos de
o activación basados en el inmunorreceptor de tirosina (ITAM), quizá a través de la acción de Fyn o Lck. Los ITAM con tirosinas
fosforiladas, a su vez, reclutan a una tercera proteína de tirosina cinasa, la ZAP­ 70, al receptor.
156 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 9)

LAT LAT
TCR/
CD3

PTK
­
Cascada MAP
A B cinasa

Figura 9­8. Activación de la fosfolipasa C (PLC) y de las vías Ras a través del receptor de células T (TCR). A: Después de
la estimulación del TCR, las proteínas tirosina cinasas (PTK) !osforilan la proteína ligadora LAT. B: la proteína LAT tirosinfos­
forilada después se une a la fosfolipasa C y­1 (PLCy­1) y a Grb2­Sos. PLCy­1 hidroliza al fosfatidilinositol­(4,5)­bifosfato
(PIP2), produciendo así dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DG) que activa a la familia proteíncinasa C (PKC) de
serinatreonina cinasas, e inositol trifosfato (IP3) que desencadena un incremento de la concentración de iones calcio citosó­
licos libres ([Ca2•]1). Grb2­Sos recluta y activa a Ras, lo cual lleva a la activación de la cascada MAP cinasa (véase capítulo
1).

moléculas hacia LAT se necesita para la activación de
Ras y PLCy­1, mediada porTCR. A su vez, Ras activa­
do estimula la cascada cinasa MAP de serinatreonina
cinasas (capítulo 1). PLCy­1 hidrolizael fosfolípidode
membrana llamado fosfatidilinositol­( 4,5)­bisfosfato
(PIP2). El desdoblamiento subsecuente del PIP2 gene­
ra dos segundos mensajeros: el diacilglicerol y el 1,4,5­
trifosfato de inositol (IP3). El diacilglicerol activa a la
familia de la proteincinasa e de las serinatreoninacina­
sas. El IP3 libera Ca2+ de reservorios citoplásrnicos al
CD45
interior del citoplasma y causa un incremento en la con­
centración del calcio libre citoplásmico ([Ca2+]¡). Los
incrementos en [Ca2+]1, la proteincinasa C activada y
la vía Ras parecen ser mediadores importantes para
muchas de las respuestas de la célula T, las cuales in­
cluyen la inducción de transcripción del gen de Iinfo­
cina y el desencadenamiento de la actividad citotóxica.
Una consecuencia del incremento en el [Ca2+]¡ es la
activación de la calcineurina, una serina fosfatasa de­
pendiente de Ca2+ que desempeña una función funda­
mental en la activación del gen de la interleucina 2
(IL­2). La calcineurina es el blanco de la cíclosporí­
na y del FK506, dos fármacos inmunosupresores que
bloquean la producción de IL­2 mediada por el TCR.
Estos fármacos se usan ampliamente después del tras­
plante clínico para evitar el rechazo de injerto.

) CD45: UNA TIROSINFOSFATASA

0 REQUERIDA PARA
El SEÑALIZACIÓN DEL TCR
La CD45 es una molécula transrnembranal grande ( 180
a 220 kd) de la superficie celular, que expresan todos
y los leucocitos e incluyen todos los linfocitos T. La trans­
ducción de la señal por el TCR requiere la coexpresión
de CD45, cuyo dominio citoplasmático tiene actividad
Figura 9­9. Regulac'rón de las proteínas tirosina cinasas de tirosinfosfatasa. Las variantes y mutantes de las cé­
similares a Src por CD45. Las proteincinasas similares a lulas T carentes de CD45 no pueden responder al antí­
Src, como Lck y Fyn, pueden ser fosforiladas (P) en una
tirosina de la terminal carboxilo (Y) por una cínasa designa­ geno, aun cuando expresen valores normales del
da Csk. La fosforilación en este sitio induce un cambio de receptor de célula T. El bloqueo es en las etapas preli­
conformación en las cinasas Src que las hace inactivas ca­ minares del señalización del TCR, lo cual indica que
talíticamente. La fosfatasa CD45 retira el fosfato de esta ti­ se requiere CD45 para el acoplamiento funcional de
rosina reguladora y restaura la actividad. Es probable que
una incapacidad para inactivar Lck y Fyn explique el dete­
TCR y sus PTK. A primera vista, una función positiva
rioro de señalización del TCR que se observa en las células desempeñada por la tirosinfosfatasa en las señales del
T carentes de CD45. TCR parece ser contraintuitivo. No obstante, la fosfa­

tasa de CD45 aparentemente elimina las fosforilacio­
nes de la tirosina inhibidoras de la activación de las
PTK similares a Src. La fosforilación de un residuo de
tirosina que se encuentra en la región carboxilotermi­
nal de las PTK similar a Src inactiva a estas cinasas
(figura 9­9). Al eliminar la fosforilación inhibidora, la
CD45 permite que estas PTK se activen durante el re­
conocimiento del antígeno.
COEST!MUL4CIÓN POR CD23
­­­­­­­­­­­­­­­­·­­­­­ ... ­·­­­­­
A pesar de su complejidad, las señales liberadas por
los TCR no son suficientes para activar por completo
a las células T. Más bien, Ja activación de la célula T
requiere la liberación tanto de las señales del TCR
como de un segundo conjunto de señales generadas
por las moléculas coestimulantes. En ausencia de los
coestímulos apropiados, la estimulación del TCR sólo
puede inducir a una célula Tpara ingresar a un estado
en el cual permanece viable, pero es refractaria a la
estimulación por el antígeno. Este estado, que se co­
noce como anergía, puede tener una larga duración y
persistir durante semanas a meses in vitro.
La molécula coestimulante mejor caracterizada (y
quizá la más importante) es CD28, una glucoproteína
de 44 kd expresada como un homodímero en las su­
perficies de prácticamente todas las células T CD4 y
casi 50% de las células T CDS. CD28 se une dos molé­
culas de superficie celular distintas, B7.1 y B7.2, que
se encuentran en los macrófagos, las células dendríti­
cas y las células B activadas. La combinación de la
estimulación de TCR y la interacción de CD28 con sus
ligandos B7 activa por completo a las células T y da
como resultado una producción de linfocinas conside­
rablemente mayor de la que puede inducirse sólo por
señales del TCR (figura 9­10). Esta producción au­
mentada de linfocinas refleja la capacidad de las seña­
les de CD28 para promover la transcripción del gen de
la linfocina y aumentar la estabilidad de RNA mensa­
J
.Sil jeros de linfocina. No se han definido las señales de las
vías implicadas en la coestímulación por CD28.
Como la activación de la célula Trequiere tanto de
J
las señales del TCR como de un coestímulo, las molé­
~ cu las coestimulantes como CD28 pueden proporcionar
un medio para manipular la respuesta inmunitaria a an­
tígenos específicos. De hecho, el bloqueo in vivo de B7. l
y B7.2 (el cual evita la unión de CD28) resulta en la
prolongación de la supervivencia de aloinjertos en los
·~
Q
animales de experimentación y revierte la autoinmu­
~ nidad en los modelos murinos, lo cual hace surgir la
@
posibilidad de comprobar que la interrupción de la in­
Linfocitos T y células asesinas naturales • 157
teracción CD28/B7 sea un medio potente para suprimir
respuestas inmunitarias indeseables. El coestímulo de
CD28 también se puede explotar para aumentar las res­
puestas. Por ejemplo, la respuesta inmunitaria a mu­
chos tipos de tumores, que por lo general carecen de
B7.1 y B7.2, no es adecuada para evitar el crecimiento
tumoral después de la implantación en ratones. Sin
embargo, en ciertos modelos experimentales se inicia
una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz en los ani­
males inmunizados con células tumorales modificados
genéticamente de manera tal que expresen B 7 .1.
RESPUESTAS INMUNITARIAS
MEDIADAS POR LA CÉLUL/.\ T
Las células T inexpertas circulan en el torrente circula­
torio y vasos linfáticos hacia bazo, ganglios linfáticos y
placas de Peyer, donde se encontrarán con antígenos
87 CD28
• •
/élula~"
·[3·:
Señal 2'°' \
( Activación
• • • MHC/Ag \~
TCR
CD28
• •
Célul~
(\APC:• Inducción
.\___­:) ( de energía
• • • TCR
~
Figura 9­1 O. La función del CD28 en la activación de célula
T. Se considera que la activación de células T requiere se­
ñales derivadas del receptor de célula T (TCR) (señal 1) y
un coestímulo (señal 2). La molécula coestimulante más
importante, CD28, se enlaza a dos moléculas de la superfi­
cie celular, B7.1 y B7.2, en las células presentadoras de
antígeno (APCs). La combinación de señales del TCR y las
señales de CD28 genera un incremento sustancial en la pro­
ducción de linfocina sobre el que se observa con la estimu­
lación del TCR solo. En ausencia del coestímulo, las señales
del TCR sin oposición hacen que la célula T entre en un
estado de falta de respuesta, el cual se conoce como aner­
gia. Abreviaturas: MHC =complejo principal de histocom­
patibilidad; Ag = antígeno.
158 • lnmunología básica y clínica
atrapados por las células residentes presentadoras de
antígenos (APCs) o capturados por células dendríticas
que migraron desde sus posiciones centinela en otros
tejidos. En individuos no inmunizados, la frecuencia
de células T específicas para un antígeno particular
cualquiera es muy baja ­del orden de 1 en 10 000, o
menos. Un componente importante de las respuestas
inmunes donde participan las células T es una expan­
sión rápida en la cantidad de células T específicas a
antígeno. Por ejemplo, estudios de infecciones virales
en ratones documentan el incremento desde varios cien­
tos de linfocitos T citotóxicos específicos a antígeno
(CTL) al momento de la inoculación, hasta casi 108
células alrededor del octavo día de la infección ­mo­
mento en el cual la cuenta de CTL antígeno específicos
representa 50% del total de células Ten el bazo. En el
nivel pico de la expansión, la población de CTL espe­
cíficas a antígeno se duplica cada 6 a S horas. Durante
tal periodo de expansión, las células T específicas a
antígeno se diferencian a células efectoras muy poten­
tes. La función efectora de las células T inexpertas es
limitada, pero evoluciona rápidamente después de su
activación inicial. Por lo tanto, la respuesta inmune
implica cambios tanto cualitativos como cuantitativos
de las células participantes.
El número de células T específicas a antígeno cae
drásticamente al terminar la respuesta inmune. Después
de la depuración exitosa del virus infectante, el número
de CTL específicos al virus en un ratón puede descen­
der desde 108hasta lü6­unadisminuciónde99%. Tal
declinación es reflejo del proceso de apoptosis, quizá
desencadenado por la interrupción de producción y se­
creción de citocinas, o bien, por el compromiso de Fas
u otros miembros de la familia de receptores del factor
de necrosis tumoral (TNF). Un regulador negativo im­
portante de la activación de células T es CTLA­4, una
molécula de superficie de la célula T inducida durante
la activación de ésta, que no se identifica en las células
en reposo. CTLA­4 comparte una homología de se­
cuencia muy significativa con CD2S y, al igual que
ésta, se fija a B7.1 y B7.2 en laAPCs; sin embargo, a
diferencia de CD2S, CTLA­4 emite señales inhibido­
ras a las células T, de manera que el compromiso de
CTLA­4 tiende a disminuir notablemente las respues­
tas de las células T. CTLA­4 también es esencial para
mantener la homeostasis de la célula T: ratones mani­
pulados mediante ingeniería genética para bloquear la
expresión de CTLA­4 mueren y muestran una expan­
sión policlonal de linfoblastos T.
La población de células T es heterogénea en lo re­
ferente a sus capacidades funcionales y a sus fenotipos
de superficie celular. En términos generales, las células
T se dividen en células cooperadoras, promotoras de
las respuestas de anticuerpo y las mediadas por ce1ula,
y células citotóxicas que matan a las células blanco que
despliegan el antígeno. Las células T cooperadoras sue­
(Capítulo 9)
len expresar CD4 y las células T citotóxicas, CDS. Debe
recalcarse, sin embargo, que la expresión de CD4 y CDS
principalmente se correlaciona con restricción del MHC.
Por tanto, algunas células T CD4 tienen actividad cito­
tóxica y ciertas células T CDS funcionan como células
cooperadoras. A parte de las células T cooperadoras clá­
sicas y los CTL, la población de células T periféricas
cuenta con varios subgrupos menos caracterizados, in­
cluyendo aquellos que expresan TCR yo y células que
comparten algunos rasgos fenotípicos con las células
asesinas naturales (llamadas NKT del inglés natural
killer T cells; véase la última sección).
CÉLULAS T COOPERADORAS:
LOS SUBGRUPOS T H 1 y T H2
Las células T cooperadoras proporcionan las señales
para aumentar las respuestas inmunitarias mediadas por
células necesarias para que las células B se diferencien
a células productoras de anticuerpo. Cuando se activan,
las células T cooperadoras producen linfocinas solu­
bles que pueden regular las actividades de las células B,
de los monocitos­macrófagos y de otras células del sis­
tema inmunitario. La ayuda o cooperación de la célula
T para la diferenciación de la célula B también implica
el contacto directo entre los dos tipos celulares, el cual
expone a la célula B a altas concentraciones locales de
linfocinas derivadas de T 8, y que también resulta en la
estimulación directa de los receptores de superficie de
la célula B, principalmente CD40. La activación de la
célula T induce a estas células a expresar un ligando
para CD40 (llamada CD40L), y la interacción entre
CD40 y CD40L suministra señales críticas para la dife­
renciación de la célula B. Los defectos congénitos de la
expresión de CD40L llevan a un estado de inmunodefi­
ciencia caracterizado por niveles bajos de lgG e lgA
circulantes, con incremento de los niveles de IgM.
El repertorio de linfocinas de las células T coopera­
doras vírgenes es muy limitado; en su encuentro ini­
cial con el antígeno, las células T cooperadoras
producen IL­2, pero poco en comparación a otras lin­
focinas. Sin embargo, cuando las células T H vírgenes
se activan dan origen a células T efectoras capaces de
producir un conjunto considerable de diferentes linfo­
cinas. La mayor parte de estas células efectoras T H
maduras pertenecen a uno de dos subgrupos distintos,
designados células T H1 y T 82, los cuales se diferen­
cian por las linfocinas particulares que producen (cua­
dro 9­1). Sus patrones divergentes de expresión de
linfocinas, a su vez, permiten que cadá uno de estos
subgrupos T H promueva los diferentes tipos de reac­
ciones inmunitarias que sean más apropiados para eli­
minar tipos particulares de microorganismos.
Las células T 81 producen IL­2, interferón y (IFNy)
y factor de necrosis tumoral p (TNFp, llamado también
 Linfocitos T y células asesinas naturales • 159

clase de inmunoglobulina a lgGl, un isotipo que se

Cuadro 9­1. Expresión de llnfoclnas une de modo intenso a las tres clases de receptores
por las células T" 1 y T"2
Fe y de macrófago y así actúa como una opsonina
Cltocl· en extremo potente. El efecto general consiste en
Subtipo nas Efectos potenciar tanto el englobamiento como la muerte por
TH secreta­ Inmunológicos fagocitos.
das prlnclpales1 Las células Tu2, en contraste, no forman IL­2,
TH1 IFNy Activa macrófagos IFNy ni TNF~, pero en su lugar secretan IL­4, IL­5,
Promueve proliferación de células IL­6, IL­10 e IL­13. Estas citocinas derivadas de T u2
B y cambio de clase a lgG 1 actúan juntas para producir quimioatracción de las cé­
IL­2 Promueve la activación de células lulas B, células cebadas, basófilos y eosinófilos, y a
T H y Te especificas a antlgeno continuación para promover la proliferación y dife­
TNF~ Activa macrófagos y neutrófilos renciación de estos tipos celulares en el sitio de la
Promueve el crecimiento de células respuesta inmunitaria. Además, la IL­4 promueve el
B y la producción de inmunoglo­ cambio de clase de la célula B a lgE, el isotipo unido
bulinas específicamente por los receptores Fe en las células ce­
TH2 IL­4 Quimioatáctico de linfocitos, cé­ badas y los eosinófilos, que permite a estas células re­
lulas cebadas y basófilos conocer y responder a los antígenos. Por estos medios,
Aumenta el crecimiento de células las células T u2 causan un aflujo de células cebadas y
cebadas y eosinófilos eosinófilos, que cooperan para centrar su ataque sobre
Promueve la proliferación de la
un antígeno. Este tipo de reacción de defensa es en par­
célula ~ y et cambio de clase a
ticular eficaz en contra de parásitos grandes, multicelu­
lgE elgG4
Inhibe diferenciación de las células
lares, como los helmintos, los cuales con frecuencia se
T1t1
pueden matar extracelularmente por los eosinófilos, pero
Inhibe la ptoducción de citocina son demasiado grandes para ser englobados por macró­
por macrófagos fagos. De hecho, los macréfagosdesempeñan poca fun­
IL­5 Aumenta el crecimiento y desarro­ ción en las reacciones inmunitarias mediadas por T u2,
llo de eosinófilos en parte debido a que la acción de la IL­10 inhibe la
IL­6 Promueve el crecimiento de las cé­ producción del IFN y, y porque la IL­4 favorece de ma­
lulas B y la producción de inmu­ nera selectiva la producción de dos isotipos de inmuno­
globulinas globulina (lgE e IgG4) que no reconocen los receptores
IL­10 Inhibe la producción de citocinas Fe del macrófago.
(incluso IFNy) POÍ' células TH 1 Las células Tul y Tu2 derivan de células precur­
macrófagos y otras APCs soras comunes que poseen la capacidad para diferen­
Inhibe.la diferenciación de las ciarse a cualquiera de ambos tipos de Tu (figura 9­11 ).
células TH1
Las citocinas son los factores determinantes más im­
Promueve el crecimiento de las
portantes de la diferenciación de Tu. IL­12, producida
células B y la producción de
por macrófagos activados, causa que las células T inex­
t5 IL­13
lnrnunoqlcoullnas
Igual que IL­4 pertas antígeno­inducidas se diferencien a células Tu 1,
iB
las cuales, a su vez, amplifican la respuesta de los ma­
Abreviaturas: IFNy = inteñerón y, IL = interleucina, TNFP =factor de

j. necrosis tumoral p, APCs =células presentadoras de antígeno.

1
Sólo se incluyen unos cuantos efectos adecuados de estas citoci­
nas; puede encontrarse una exposición más completa en el capítu­
·!i lo 1 o. Cada uno de los procesos se refuerza por la citocina, a menos
crófagos. En contraste, la presencia de IL­4 durante
la respuesta inmune promueve la diferenciación de cé­
lulas T inexpertas a células T u2. La fuente de IL­4 al
inicio de una respuesta inmune (es decir, antes de la

t
que se establezca otra cosa.
aparición de las células T u2) es incierta; las posibilida­
des incluyen a las células T de memoria, células NKT,
u.
mastocitos, eosinófilos y basófilos. La diferenciación

1 linfotoxina a). En términos generales, estas linfoci­

nas promueven reacciones defensivas mediadas por
de célula inexperta a célula Tu 1 o T u2 puede requerir
el paso por una célula intermediaria, designada T uO. la

1
macrófagos y otros fagocitos, mismas que implican cual se caracteriza por su capacidad para secretar tanto
la muerte intracelular de los patógenos. El IFNy, por IFNy como IL­4.
iil ejemplo, activa fuertemente a los macrófagos e in­ Las citocinas producidas por cualquiera de los dos

1
duce la formación de la óxido nítrico sintetasa y de
otras enzimas metabólicas que aumentan la activi­
@
dad microbicida. Al mismo tiempo, el IFNy actúa
sobre las células B activadas para inducir cambio de
subgrupos de células Tu inhiben recíprocamente el
desarrollo del otro subgrupo. Así, IFNy producido por
Tu 1 inhibe el desarrollo de las células T u2, e IL­4 pro­
ducida por las células T u2 evita el desarrollo de las
160 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 9)

IL­2, IFNy
T H virgen

@ IL­2 IL­2,
IFNy, IL­4

IL­4, IL­5

Figura 9­11. Diferenciación de células T cooperadoras a células TH1 y TH2. Las células TH vírgenes producen IL­2, pero
comparado a otras citocinas en la activación inicial. La estimulación repetida en presencia de la IL­12, una citocina derivada
de macrófago, hace que las células T H se diferencien a células T H 1 productoras de IL­2 e IFNy y son en particular eficaces
para aumentar las respuestas inmunitarias que incluyen a macrófagos y otros fagocitos. Por otra parte, la estimulación en
presencia de IL­4 promueve el desarrollo de célular TH2 que producen la IL­4 y otras citocinas que promueven respuestas
mediadas por células cebadas y eosinófilos. La diferenciación a cualquier subtipo TH quizá implica un intermediario común,
designado como T HO, que produce IL­2, IFNy e IL­4. Las células TH1 y TH2 tienen la capacidad de regular negativamente su
desarrollo entre sí: el producto de T H 1, IFNy, interfiere con la generación de las células TH2, y la citocina IL­4 de TH2 inhibe el
desarrollo de las células TH 1.

células T H 1. Las respuestas inmunes mediadas por cito­
cinas sin un control estricto del proceso pueden causar
un daño muy significativo. El factor transformador del
crecimiento 0 (TGF0) inhibe el desarrollo tanto de célu­
las TH 1 como células T H2; y las células T reguladoras
que producen TGF0 (a veces designadas células TH3)
quizá desempeñan una función importante en la supre­
sión de las respuestas mediadas por T H 1 y TH2 (p. ej.,
véase la discusión de la tolerancia oral en el capítulo 14 ).
U na respuesta inmunitaria puede polarizarse fuerte­
mente hacia la producción de T H 1 o T H2, de manera tal
que uno u otro subtipo llega a dominar, Las respuestas
inmunitarias crónicas, como es el caso de las infecciones
parasitarias, tienden en particular a causar tal polariza­
ción. Esto puede ser más ventajoso si produce la respues­
ta óptima contra un patógeno. Un ejemplo bien
caracterizado de una respuesta dominada por TH 1 es la
reacción aguda mediada por células de la mayor parte de
las cepas de ratón contra el protozoario Leishmania ma-
jar. Este patógeno intracelular invade los macrófagos y
los estimula a producir la IL­12; por tanto, promueve el
desarrollo de la T Hl. Las linfocinas T Hl, a su vez, activan
a los macrófagos para matar a los parásitos y eliminar la
infección. Por razones que no se comprenden bien, cier­
tas cepas de ratón desarrollan una respuesta a Leishma-
nia majar dominada porTH2; esto conduce a una respuesta
de anticuerpo sinérgica, pero no a una respuesta de rna­
crófagos. En estas cepas, el parásito evade la muerte, se
disemina ampliamente y al final mata al huésped.
Los efectos divergentes de las células THl y TH2
también se observan en su relación con las reacciones
inmunitarias perjudiciales en el humano. En particu­
lar, los trastornos autoinmunitarios relacionados con
la destrucción de los tejidos del huésped, como se pro­
duce en el caso de la diabetes sacarina, la esclerosis
múltiple o las enfermedades inflamatorias de intesti­
no, implican predominantemente respuestas de T H 1.
En contraste, en los trastornos alérgicos (p. ej., rinitis
estacional, asma y dermatitis por contacto) en los cua­
les la IgE, las células cebadas y los eosinófilos desem­
peñan una función primordial, dominan las células TH2.
Aún no es claro hasta qué grado el desarrollo de estos
trastornos puede reflejar una predisposición innata ha­
cia respuestas de T H 1 o T H2. No obstante, es posible
que algún día se traten o eviten estas enfermedades al
influir selectivamente sobre el desarrollo o las funcio­
nes de los subtipos individuales de T H· También pue­
den usar­se procedimientos similares para promover
respuestas inmunitarias convenientes. Por ejemplo, se
ha encontrado que Ja JL­12, administrada al momento
de la vacunación en los animales, aumenta las reaccio­
nes protectoras de T H1 contra ciertos patógenos.
 Linfocitos T y células asesinas naturales • 161

CÉLULAS T ClTOTÓXICAS combinación del reconocimiento del antígeno y la

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) responden al re­
conocimiento del antígeno con la muerte de la célula
que lo posee. Estas células suelen ser CD8 y recono­
cen antígeno en el contexto de las moléculas del MHC
de clase I. Los CTL desempeñan una función promi­
nente en la defensa del huésped contra las infeccio­
nes virales. Las proteínas de los patógenos virales
ingresan a la vía endógena para presentación del an­
tígeno y como resultado se produce la expresión de
las moléculas del MHC de clase 1 que contienen pép­
tidos virales. Los CTL también están implicados en
la respuesta a ciertos patógenos bacterianos intrace­
lulares, que incluyen Listeria y micobacterias. Los
CTL son importantes en el rechazo del aloinjerto y
pueden desempeñar una función en la vigilancia in­
munitaria contra la malignidad.
Muerte por gránulos citotóxicos
Los CTL se originan a través de precursores vírge­
nes que tienen capacidad limitada de matar. La dife­
renciación a células citotóxicas es el resultado de la
exposición a la IL­2. Además, para desencadenar la
proliferación, la IL­2 aumenta la expresión de los
gránulos citoplásmicos implicados en la muerte de
las células blanco (figura 9­12). Los gránulos de los
CTL contienen perforina (llamada también citoli­
sina) y granzímas, una familia relacionada con las
serina proteasas. Durante el reconocimiento de la
célula blanco, los contenidos de estos gránulos se
liberan directamente hacia el blanco. Las moléculas
de perforina, relacionadas evolutivamente con el
componente del complemento C9, forman poros de
10 a 20 nm en la membrana plasmática del blanco.
Estos poros de perforina no son suficientes para
matar a las células blanco nucleadas, las cuales tie­
nen la capacidad de reparar las membranas y, por
tanto, de evitar la lisis osmótica. Más bien, los poros
parecen actuar como medio para el ingreso de gran­
zimas al blanco y son éstas las que inducen la muer­
te por desencadenamiento de apoptosis. Un paso
importante en este proceso se realiza por la granzi­
ma B, Ja cual proteolíticamente rompe y activa a las
caspasas en la célula blanco, las cuales son compo­
nentes de la vía apoptótica (capítulo 1 ).

Poros
de perforina

Muerte celular inducida

por granzima Apoptoisis
Célula blanco mediada por Fas

Figura 9­12. Mecanismos de toxicidad de las células blanco por las céluals T citotóxicas (CTL). El reconocimiento del
antígeno por las CTL desencadena la exocitosis de gránulos que conducen a la liberación de perforinas, las cuales forman
poros en la membrana de la célula blanco y permiten la entrada de granzimas a su interior. Las granzimas desencadenan la
muerte de la célula blanco a través de apoptosis. Las CTL también pueden destruir blancos a través de la vía Fas­ligando
Fas. La estimulación del receptor de célula T (TCR) induce la expresión del ligando Fas en la célula T citotóxica. Si la célula
blanco expresa Fas, su acoplamiento con el ligando Fas transduce una señal que desencadena apoptosis en la célula
blanco.
162 • Inmunología básica y clínica
Muerte por la vía Fas-ligando Fas
La liberación de gránulos citotóxicos no es el único
medio por el cual las CTL pueden matar células que
contienen antígeno. El reconocimiento del antígeno
estimula a las células CTL a expresar ligando Fas,
miembro de la familia del factor de necrosis tumoral
(TNF). La interacción del ligando Fas con Fas (una
molécula de la superficie celular relacionada con los
receptores del TNF) induce apoptosis en las células que
expresan Fas (capítulo 4). La vía de muerte Fas tam­
bién se usa por las células T Hl CD4, las cuales no ex­
presan gránulos citotóxicos.
Las células T pueden activarse para expresar Fas, y
una vez activadas volverse susceptibles a la apoptosis
inducida por Fas. La muerte de las células T mediada
por Fas, desencadenada por las células T que expresan
ligando de Fas, es importante para la regulación inmu­
nitaria. Los humanos y los ratones con mutaciones que
interfieren con la expresión o función de Fas desarro­
llan un trastorno clínico caracterizado por acumulación
masiva de células T y por autoinmunidad. ·
CÉLULAS T DE MEMORIA
Una característica notable del sistema inmunitario adap­
tativo es su memoria; un segundo desafío con un antí­
geno da como resultado una respuesta inmunitaria más
pronta y más eficaz que la exposición inicial al mismo
antígeno. La memoria de la célula T refleja la diferen­
ciación inducida por el antígeno de las células T vírge­
nes en células de memoria, y puede implicar a células
THyCTL.
Un aspecto importante de la memoria de la célula T
es cuantitativo; la exposición a un antígeno produce un
aumento prolongado en el número de células T cuyos
TCR tienen especificidad para ese antígeno. A diferen­
cia de las células T vírgenes de vida corta, que existen
durante semanas, las células T de memoria tienen una
vida prolongada o la capacidad de autorrenovarse, y
persisten por años. De hecho, los CTL de memoria es­
pecíficos a antígeno se han detectado en humanos hasta
30 años después de su vacunación. Al repetirse el reto,
por tanto, hasta 100 veces más células T pueden estar
disponibles para responder al antígeno en cuestión.
También hay importantes distinciones cualitativas
entre las células T de memoria y las células T vírgenes.
Las células T H de memoria, por ejemplo, proliferan
más tempranamente y expresan una variedad más am­
plia de linfocinas después del contacto con un antíge­
no, y son cooperadoras más eficaces. Las células T de
memoria y las vírgenes también difieren en sus fenoti­
pos de superficie, más notablemente en su expresión
de isoformas del CD45. El empalme alterno del RNA
mensajero del CD45 da origen a varias isoformas dis­
(Capítulo 9)
tintas del CD45, que difieren en el tamaño y la compo­
sición de sus dominios extracelulares. Las células T
vírgenes expresan isoformas de 205 a 220 kd designa­
das como CD45RA, mientras las células T de memo­
ria expresan una isoforma de 180 kd llamada CD45RO.
Las células T de memoria también expresan cantida­
des más grandes de moléculas de adhesión en su su­
perficie; esto les permite adherirse más estrechamente
a las APCs, y puede explicar su capacidad para respon­
der a concentraciones menores del antígeno. Además,
los linfocitos T de memoria y los vírgenes expresan
distintos tipos de receptores de residencia en su super­
ficie, y así siguen patrones distintos en su dirección a
los tejidos y dentro de éstos (capítulo 3).
CÉLULASTyo
Los integrantes de un subgrupo pequeño (< 5%) de cé­
lulas T maduras no expresan un dímero TCRa~. En su
lugar, estas células tienen un segundo tipo de TCR cons­
tituido por un complejo CD3 con un dímero de poli­
péptidos designados como y y 8. Los genes y y 8 del
TCR son altamente homólogos respecto de los genes a
y ~del TCR y, como es el caso con a y ~. se ensamblan
por medio de rearreglos de los segmentos V y J de la
línea germinal (para TCR y) o del segmento V, D y J
(para TCR 8). Hay que señalar que el gen de TCR 8
está situado dentro del sitio del TCR a.
Es interesante que las primeras células T en ma­
durar durante el desarrollo fetal son las células T y8. El
desarrollo temprano de estas células es altamente re­
gulado. Se presentan en olas sucesivas, cada una de
ellas caracterizada por el uso de segmentos V y parti­
culares. Notablemente, la onda inicial de células T y8
en el ratón expresa un TCR invariable y, por tanto, se
compone de células T, todas las cuales poseen una es­
pecificidad idéntica para el antígeno. Estas células T
y8 residen en la epidermis, donde adquieren una mor­
fología dendrítica. Las células y8 que maduran en el
timo postnatal, por el contrario, emplean una gran va­
riedad de segmentos Vy y como consecuencia expre­
san diversos TCR.
Relativamente poco se conoce acerca de cómo las
células T y8 reconocen antígenos. En términos de lon­
gitud, las asas CDR3 de los TCR y8 semejan aquellas
de las inmunoglobulinas, más que aquellas de los TCR
a~. lo que sugiere un modo de reconocimiento de an­
tígenos completamente distinto al empleado por las cé­
lulas Ta~. De hecho, con pocas excepciones, las células
T y8 no reconocen antígenos de un modo MHC­res­
tringido. Los pocos antígenos reconocidos por las cé­
lulas T y8 hasta ahora identificados se organizan en
tres categorías: proteínas sin procesar, compuestos or­
gánicos pequeños que contienen alquilfosfato, y alqui­
larninas.

Las funciones de las células T yo también se cono­
cen poco. Las células T yo maduras son ya sea doble
negativas o CD8, y son un componente principal de las
poblaciones de células T.en epidermis y epitelios mu­
cosos de lengua, intestino, tractor reproductor femeni­
no y pulmón. Sólo cerca de 5% de las células T de
sangre periférica son células yo. La población invaria­
ble de células Ten epidermis responde a señales ex­
presadas por queratinocitos dañados y, cuando se
activa, produce citocinas, como el factor de crecimien­
to de queratinocitos, lo cual quizá facilita la cicatriza­
ción de la herida. Es así que una función de las células
T yo podría ser proteger la integridad de los tejidos
epiteliales. Posiblemente las células T yo ejercen fun­
ciones reguladoras y efectoras durante la respuesta a la
infección, aunque ha sido difícil definir su interven­
ción con exactitud. Las células T yo poseen capacidad
citotóxica y pueden producir IFNy así como otras cito­
cinas inmunoreguladoras. Incrementos sustanciales del
número de células T yo circulantes en sangre periférica
pueden presentarse en ciertas infecciones bacterianas,
incluyendo tuberculosis, brucelosis y listeriosis, así
como en diversas enfermedades parasitarias, como
leishmaniasis y malaria. La capacidad de las células T
yo para reconocer y proliferar en respuesta a alquilfos­
fatos y alquilaminas producidas por los patógenos ex­
plicaría este tipo de respuestas.
CÉLULAS ASESINAS NATURALES
Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos
granulosos grandes que, como los CTL, emplean grá­
i nulos citoplásmicos que contienen perforinas para matar
~ a las células blanco. Las células NK fueron definidas,
§ al inicio, por su capacidad para producir in vitro lisis
I!
de ciertas líneas celulares tumorales y células infecta­
das viralmente. Al contrario de las células T, las célu­
l.
las NK pueden lisar estas células sin necesidad de
·i inmunización previa y, de esta manera, mediar una for­
­l ma de inmunidad innata (o natural) que se conoce como
j "asesinato natural".
A diferencia de las células T, las células NK no
1
u.
rearreglan, con fines productivos, sus genes codifica­
1 dores de TCR, y tampoco expresan un complejo TCR/
1
CD3 en la superficie celular. También carecen de CD4,
el marcador para las células T cooperadoras. Alrede­
fil dor de la mitad de la población de células NK humanas
i
expresa CD8, el marcador para las células T citotóxi­
cas, aunque sólo una forma de CD8 se expresa (un ho­
modímero de dos cadenas a) y no parece ser necesario
o
para el asesinato natural. (CD8 no se identifica en las
Linfocitos T y células asesinas naturales • 163
células NK de ratones.) La mayoría de las células NK
expresa CD56 (un receptor para la porción Fe de IgG)
y CD56 (una variante de la molécula de adhesión de
células nerviosas, NCAM). Ninguno de éstos son in­
dispensables para el asesinato natural y se pueden ex­
presar a niveles diferentes en diversos tejidos. Tales
moléculas, al menos, sirven para identificar a las célu­
las NK, las cuales generalmente son CD16+, CD56+,
CD3­; en tanto que las células T son CD3+, CD16­y
CD56­.
DESARROLLO Y DISTRIBUCIÓN
TISULAR DE LAS CÉLULAS NK
Al igual que los linfocitos T y B, las células NK deri­
van de un precursor en la médula ósea. A diferencia de
las células T, no requieren del timo para su desarrollo e
incluso, en ratones carentes de enzimas recombinasa,
logran un desarrollo completo a pesar de que estas en­
zimas son necesarias para la reacomodación de TCR o
de los genes codificadores de inmunoglobulinas. De
forma similar, los pacientes con inmunodeficiencia
mixta de células T y B pueden poseer células NK de
funcionamiento normal. No obstante, las células NK
no logran desarrollarse en ratones que carecen ya sea
de IL­15 o del receptor para IL­15.
Las células NK representan alrededor de 1 O a
15% de los linfocitos sanguíneos; son infrecuentes
en ganglios linfáticos y no circulan a través de la lin­
fa. Un hecho interesante es que las células NK son
muy abundantes en la decidua uterina de la mujer
gestante, donde representan la mayor parte de las cé­
lulas hematopoyéticas; sin embargo, se desconoce la
función de estas células NK uterinas.
FUNCIONES EFECTORAS DE LAS NK
No se han definido con exactitud las moléculas de su­
perficie celular que emplean las células NK para reco­
nocer selectivamente a sus objetivos a fin de llevar a
cabo su asesinato natural. Todas las células NK expre­
san un receptor de superficie llamado NKp46, y el blo­
queo de este receptor altera el proceso de asesinato
natural. Casi todas las células NK también expresan y
son activadas por 2B4, un receptor que se fija a CD48,
el cual se expresa en la mayoría de las células hemato­
poyéticas. Estos receptores podrían ser importantes en
el asesinato natural, aunque su participación aún no se
define por completo.
Cuando las células NK son estimuladas por IL­2,
su capacidad citotóxica se ve favorecida, ampliándose
el espectro de células blanco para asesinar. Estas célu­
las asesinas activadas por medio de linfocinas (LAK)
se han utilizado clínicamente para tratar tumores; sin
164 • Inmunología básica y clínica
embargo, el tratamiento requiere la administración de
dosis tóxicas de IL­2, y el éxito es limitado; es por eso
que esta terapia no ha obtenido gran apoyo para su uso.
La activación por medio de IL­2 induce a las células NK
para que expresen NKp44, un receptor de superficie ce­
lular activador que no se expresa en las células NK en
reposo y que quizá contribuye facilitando el asesinato.
El receptor CD 16 Fe localizado en las células NK
les permite fijarse y lisar células cubiertas con anti­
cuerpos. Esta citotoxicidad mediada por células y
dependiente de anticuerpo (ADCC) sirve de puente
entre los sistemas inmunes innato y adquirido. El ase­
sinato natural, en contraste, se suscita de manera inde­
pendiente a la presencia de anticuerpos.
Las células NK también asesinan blastos hemato­
poyéticos, y es así como representan un obstáculo con­
tra el transplante de médula ósea. Como se estudiará
más adelante, los receptores inhibidores localizados en
las células NK que reconocen antígenos clase 1 del
MHC influyen sobre el rechazo de transplantes. La
activación preferencial de células NK por medio de
células hematopoyéticas podría explicar la disminución
de elementos formes de la sangre, incluyendo leucoci­
tos, eritrocitos y plaquetas, que se han identificado en
pacientes con proliferación excesiva de células tipo NK.
Las células NK activadas producen citocinas como
IFNy, TNFa, factor estimulante de colonias de granu­
locitos­monocitos y factor 1 estimulante de colonias.
La producción de IFNy por parte de las células NK
quizá sirve para influir sobre la respuesta de células T
hacia su diferenciación a T H1. No obstante, las células
NK no son necesarias para todas las respuestas de las
células T Hl, ya que éstas también se pueden generar a
través de la producción de IFNy en las células T.
RECEPTORES INHIBIDORES
EN LAS CÉLULAS NK RECONOCEN
ANTÍGENOS CLASE 1 DEL MHC
A diferencia de las células T, las células NK no requie­
ren la expresión de moléculas del MHC en células blan­
co para su activación; en cambio, las células NK
generalmente se inhiben a causa de la expresión de pro­
teínas clase 1 del MHC en células blanco. Esta inhibi­
ción está mediada por receptores localizados en las
células NK que reconocen específicamente antígenos
clase 1 y emiten señales inhibidoras. Las células NK
expresan receptores inhibidores que identifican tanto
auto­antígenos como no auto­antígenos clase 1 del
MHC. Sin embargo, todas las células NK expresan al
menos un receptor inhibidor para un auto­antígeno clase
1 MHC. A través de este recurso, las células NK se
protegen de las células asesinas de su propio huésped.
Los receptores inhibidores localizados en las cé­
lulas NK son de dos tipos estructurales: tipo inmuno­
(Capítulo 9)
globulina (lg­parecidos) y tipo lectina. Los receptores
lg­parecidos son miembros de la superfamilia de ge­
nes codificadores de inmunoglobulinas (capítulo 7) y
se denominan receptores inhibidores asesinos (KIR,
del inglés killer inhibitory receptors). Los KIR son co­
dificados por una familia de genes localizados en el
cromosoma 19, y miembros diferentes de la familia
interactúan con distintos grupos de proteínas clase 1
del MHC. Diversos KIR reconocen rasgos que son co­
munes entre grandes grupos de moléculas clase 1 del
MHC, es así que dos KIR, por ejemplo, identifican
mutuamente subgrupos exclusivos que en conjunto
conforman todas las proteínas HLA­C. El reconoci­
miento de moléculas clase 1 por parte de los KIR re­
lativamente no se afecta por la presencia de péptidos
particulares fijados a la hendidura (surco) de la proteí­
na del MHC.
Otras familias de receptores tipo KIR se codifican
en el cromosoma 19 y se expresan de manera variable
en diversos subgrupos de células hematopoyéticas, que
a veces incluyen a las células NK. Todavía no se iden­
tifican ligandos para la mayoría de estos receptores,
aunque al menos algunos de ellos también interactúan
con moléculas clase 1 del MHC.
Los receptores tipo lectina, al igual que los KIR,
incluyen receptores inhibidores en las células NK, y
también se codifican por familias de genes aunque en
un cromosoma distinto. En ratones, tales familias in­
cluyen a la familia de receptores Ly­49; los ratones
carecen de KIR y en su lugar emplean a los recepto­
res Ly­49 para reconocer proteínas clase 1 del MHC.
Por otra parte, los humanos carecen de receptores Ly­
49; sin embargo, tanto en humanos como en ratones
se lleva a cabo la expresión de ciertos receptores tipo
lecctina. Uno es un receptor formado por medio de la
unión de dos cadenas diferentes tipo lectina, llama­
das CD94 y NKG2A. El receptor CD94/NKG2A in­
hibe a las células NK al fijarse a HLA­E, una molécula
clase 1­MHC no clásica. HLA­E posee la propiedad
poco común de sólo ser expresada cuando ciertas pro­
teínas clase 1 clásicas (HLA­A, HLA­B o HLA­C) se
expresan en la misma célula. La mayor parte de las
proteínas clase 1­MHC clásicas sustentan la expresión
de HLA­E; así, HLA­E de manera indirecta e inespe­
cífica identifica células que expresan un proteína cla­
se 1 clásica. El reconocimiento de HLA­E por parte
del receptor CD94/NKG2A puede entonces servir
como "respaldo" para evitar que las células NK des­
truyan blancos para los cuales no posean un receptor
inhibidor.
El hallazgo de que la función de la célula NK es
inhibida por la clase 1 del MHC originó la hipótesis
del "missing self' (o auto­MHC faltante). Este mo­
delo propone que a diferencia de los linfocitos T cito­
tóxicos, los cuales se pueden activar desde un estado
de reposo al establecer contacto con un antígeno extra­

ño presentado de manera correcta, las células NK siem­
pre están predispuestas a asesinar cualquier célula con
quien se encuentren, excepto células huésped ya que
reconocen las proteínas clase I del huésped. Así, las
células NK únicamente atacan células cuyas proteínas
clase 1­MHCestén ausentes o alteradas (missing sel/),
como sucede tan frecuentemente en los tumores ma­
lignos o infecciones virales.
El entendimiento de los receptores inhibidores
específicos a MHC se complicó aún más debido al
descubrimiento reciente de que las familias de genes
codificadores, tanto de receptores KIR como tipo lec­
tina, codifican receptores activadores para proteínas
clase 1 del MHC, así como receptores inhibidores de
las mismas. Los receptores activadores no son necesa­
rios para el asesinato natural, debido a que las células
NK asesinan blancos que carecen de la expresión de
moléculas clase l. La función de estos receptores aún
no es clara.
FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS NK
EN LA DEFENSA DEL HUÉSPED
La capacidad de las células NK para destruir células
tumorales es un foco de investigación de mucho inte­
rés y también es el objetivo de estudios experimentales
terapéuticos, aunque existe poca evidencia de que las
células NK comúnmente protegen contra el desarrollo
de tumores. Por el contrario, la función más importan­
te de las células NK parece ser dentro de la defensa del
huésped contra infecciones causadas por agentes in­
tracelulares, incluyendo ciertos virus, bacterias y pará­
sitos.La deficienciaselectivade célulasNK en humanos
se relaciona con infecciones virales recurrentes, parti­
cularmente aquellas causadas por virus DNA. De ma­
nera similar,en ratones, las células NK han demostrado
contribuir a la defensa en contra de la infección provo­
cada por citomegalovirus. Las células NK por sí solas
son una protección insuficiente, aun cuando propor­
cionan una barrera innata temprana a la infección al
eliminar células huésped infectadas y ayudan a activar
células T durante la respuesta adquirida antiviral.
CÉLULAS NKT
En ciertas cepas de ratones, todas las células NK ex­
presan el receptor de superficie NKR­PlC (NKl.1).
Este receptor activador también se localiza en un pe­
queño subgrupo de células T (< 5%), y estas células
"NKT'' poseen distintas propiedades. Células NKT si­
milares se encuentran en humanos, donde también ex­
Linfocitos T y células asesinas naturales • 165
presan un miembro de la familia de receptores NKR­
Pl, llamado NKR­PlA (CD161),un antígeno que tam­
bién se localiza frecuentementetanto en células T como
en células NK. La mayoría de las células NKT utili­
zan la misma cadena a de TCR. Estas células difieren
de las células T convencionales en que no responden a
antígenos peptídicos que forman complejos con mo­
léculas clase 1 o clase 11 clásicas del MHC, pero en
cambio sí responden a antígenos glucolipídicos fija­
dos a una proteína clase 1 no clásica llamada CDld.
Estos glucolípidos incluyen al glucosilfosfatidilinosi­
tol (GPI), un glucolípido muy abundante en la mem­
brana celular el cual se emplea para anclar una gran
variedad de proteínas a la superficie celular.Aun cuan­
do la estructura de GPI se sabe que varía entre los di­
versos organismos, no se conoce si las células.NKT
reconocen patógenos mediante la distinción de for­
mas particulares de GPI. No obstante, el estímulo más
potente conocido para las células NKT es el glucolípi­
do o­galactosilceramida (a­GalCer). Este glucolípi­
do proviene de esponjas y no se localiza en mamíferos,
quienes en cambio expresan ~­GalCer. Así, este glu­
colípido no desempeña una función natural en la re­
gulación de células NKT, pero sí es un agente muy
útil para activarlas in vitro e in vivo. La activación de
las células NKT, a través de este mecanismo, también
activa de manera secundaria células NK.
Las células NKT requieren la expresión de CD 1 d
para su desarrollo. CDld se expresa en el timo y el
desarrollo de la células NKT se ve afectado en ratones
atímicos, aunque no se encuentra ausente por comple­
to, lo cual indica que las células NKT se pueden desa­
rrollar en respuesta a la presencia de CDld fuera del
timo. .
Las células NKT, al igual que las células NK,
demuestran citotoxicidad espontánea; sin embargo,
de mayor importancia puede ser su capacidad para
producir citocinas, principalmente IFNy e IL­4. Es­
tas citocinas ejercen efectos opuestos a la modula­
ción de la respuesta inmune, y su producción en
células NKT actualmente es objeto de ardua investi­
gación. Las células NKT son la fuente principal de
IL­4 en ratones estimulados con anticuerpos a CD3,
aunque su capacidad para producir IFNy parece te­
ner particular importancia en la modulación de la
respuesta inmune.
Las células NKT son deficientes tanto en canti­
dad como en calidad en pacientes con diabetes insuli­
no­dependiente (más correcto es diabetes tipo 1, de
acuerdo con la clasificación actual de diabetes) o con
escleroderma, así como en ciertos modelos de rato­
nes con diabetes. IL­12 tiene la capacidad para indu­
cir rechazo de células tumorales en ratones a través
de un mecanismo que involucra a las células NKT; el
rechazo de tumores también se puede inducir en rato­
nes en tratamiento con a­GalCer.
166 • Inmunología básica y clínica
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Joost J. Oppenheim, MD y Francis W. Ruscetti, PhD
Muchas interacciones críticas entre las células del sis­
tema inmune se controlan a través de mediadores so­
lubles llamados citocinas. Estas citocinas forman un
grupo diverso de péptidos y glucoproteínas de señali­
zación intracelular con pesos moleculares (PM) entré
6 000 y 60 000; la mayoría de ellas no muestra relación
genética y estructural una con otra. En la actualidad se
han identificado varios cientos de citocinas. Cada cito­
cina es secretada por tipos celulares específicos como
respuesta a una gran variedad de estímulos y, por tanto,
cada citocina produce efectos característicos sobre el
crecimiento, la movilidad, la diferenciación o la fun­
ción de las células blanco. De manera colectiva, las ci­
tocinas regulan no sólo las respuestas inmunes e
inflamatorias, sino también la curación de heridas, he­
matopoyesis, angiogénesis y muchos otros procesos
biológicos. Las citocinas son compuestos muy poten­
tes que actúan a concentraciones de 10·9 ­ fo­15 M
mediantesu unión a receptores de superficie específi­
cos localizados en las células blanco. A diferencia de
las hormonas endocrinas, las citocinas no se producen
en glándulas especializadas ni se secretan a la circula­
ción, sino que en cambio se producen localmente en
1 una gran variedad de tejidos y células. Sólo unas cuan­
tas citocinas, como el factor de crecimiento transfor­
sg¡ mante p (TGFP del inglés, Transforming growthfactor
P), la eritropoyetina (EPO), el factor de células proge­
l
.
nitoras (SCF) y el factor estimulante de colonias de
monocitos (M­CSF) se encuentran presentes normal­
·5 mente en cantidades detectables en sangre y son capa­
·I ces de influir sobre sus células .blanco distantes. La
~ mayoría de las otras citocinas, a menos que se produz­
i1
can en exceso, actúan únicamente de forma local a dis­
tancias muy cortas, ya sea de manera paracrina (es
decir, sobre las células adyacentes), o de forma auto­
crina (es decir, sobre la misma célula que las produce).
iil
1
Q
167
10
Citocinas
La nomenclatura de las citocinas tiene muy poco
que ver con las relaciones estructurales que existen entre
sus moléculas; algunas de ellas se han denominado in­
terleucinas (IL) y se les ha asignado un número (cua­
dro 10­1); pero muchas otras aún conservan sus
nombres descriptivos, a menudo históricos y erróneos
(cuadro 10­­2). Algunas citocinas se pueden clasificar
dentro de familias con base en la utilización de ciertos
receptores que comparten una cadena común o mues­
tran homología entre sus secuencias. Las citocinas pro­
ducidas por los linfocitos también se conocen como
llnfocinas; en tanto que aquellas producidas por mo­
nocitos o macrófagos se les llama monocinas. Una ci­
tocina determinada se puede secretar individualmente
o como parte de una respuesta coordinada junto con
· otras citocinas con las cuales no siempre se relaciona.
Muchas actividades de las citocinas se traslapan entre
sí, y otras pueden ser antagónicas; más aún, una citoci­
na puede inducir la expresión de otras citocinas o me­
diadores y de esta forma producir una cascada de efectos
biológicos.
Este capítulo se enfocará principalmente en la par­
ticipación de las citocinas y sus receptores en las res­
puestas inmunes e inflamatorias. También se abordarán
las interleucinas, TNFa, factor de crecimiento trans­
formante­B (TGFp), factores estimulantes de colonias
(CSF) e interferones (IFN), enfatizando sus efectos
sobre crecimiento, diferenciación y función leucoci­
tarios. Las citocinas que actúan principalmente sobre
otros tipos de tejidos no se tratarán en este capítulo
debido a que sería muy peligroso extrapolarlas a par­
tir de estudios in vitro, mucho de lo que se conoce
acerca de las funciones de las citocinas in v€vo ha sur­
gido de estudios en humanos o en animales con muta­
ciones que inactivan un gen codificador de citocina
particular o un receptor de citocina específico. Algu­
168 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 10)

Cuadro 10­1. Propiedades prlnclpales de las lnterleuclnas humanas

lnterleuclna Fuente celular prlnclpal Efectos prlnclpales 1
IL­fo y~ Macrófagos, otras APC, otras Coestimulación de APC y células T
células somáticas e
Crecimiento de células y producción de lg
Respuesta de fase aguda
Activación de fagocitos
Inflamación y fiebre
Promueve hematopoyesis
IL­2 Células TH2 activadas, células Proliferación de células T activadas
NK, células CTL Apoptosis de células T después de su activación prolongada
o repetida
Funciones de células NK y CTL
Proliferación de células 8 y expresión de lgG2
IL­3 Linfocitos T Crecimiento de precursores hematopoyéticos
IL­4 Células TH2, células cebadas Proliferación de células 8, expresión de lgE y expresión de la clase 11
del MHC
Proliferación y funciones de células TH2 y CTL
Crecimiento y función de eosinófllos y mastocitos
Inhibe la producción de monocina
IL­5 Células TH2, células cebadas Crecimiento y función de eosínófil0$
IL­6 Células !fuactivadas, APC,
otras utas somáticas
EfeptoS. sinérglcos c.on 1l~1 oTNFci
f:iébre · · ·
Respue$tade fase aguda
e
,Creci~nto de células y producción de lg
Hematopoyesls
IL·7 Células del estroma tlmico ,Llnfopoyesis T y B
y de médula ósea . Funciones de CTL
IL­8 Macrófagos, otras. células . Quimiotaxia de neutrófilos y células T
somáticas Angiogénica
IL­9 Céh~lasT Algunos efectos hematopoyéticosy timopoyéticos
IL­10 Linfocitos TH2, T coa y B Inhibe la producción de cltocinas en las células TH 1, células NK y APC
activados; macrófagos Promueve la proliferación de células B y respuestas de anticuerpos
Suprime la inmunidad celular
IL­11 Células del estroma Efectos sinérglcos sobre la hematopoyesisy trombopoyesis
IL­12 Células B, macrófagos Proliferación y función de CTL y células NK activadas
Producción de IFNy
Promueve la inducción de células TH 1 ; suprime las funciones
de las. células T~
Promueve la inmunidadcelular
IL­13 CélulasT~ Efeptos similares, aunque aditivos a los de IL­4
IL­15 Células epiteliales y monocitos, Simula los efectos sobre las células T de IL­2
Células no linfocfticas . Aciivación de mastQcitos y c~lulas NK
IL­16 Linfocitos T C04 y T C08 Quimiotaxia de células T C04, eosinófilos y monocitos
Comitogénica para la11 células T C04
IL­17 Células T de memoria Promueve la proliferación de células T y el desarrollo de neutrófilos
activadas
IL­18 Macrófagos, queratinocitos Coinduce la proclucciQri de IFNy
Coactiva el desarrollo de células TH 1 y NK
Abreviaturas: APC = célula presentadora de antlgenos; NK = célula asesina. o natural kil/er, CTl.. = linfocito T citotóxico; MHC = complejo
principal de histocompatibilidad;TNF =factor de necrosis tumoral; IFN = interferón.
1 Todos los procesos indicados se inducen o Incrementan,a menos que se indique lo contrario.

nas de estas mutaciones se suscitan de manera natural
y otras fueron introducidas deliberadamente en los
cromosomas de ratones de laboratorio para así crear
las llamadas cepas de ratones Knockout con defectos
de genes específicos. Además, la capacidad para pro­
ducir citocinas en grandes cantidades mediante las téc­
nicas de DNA recombinante permitió probar que las
citocinas podrían ser agentes terapéuticos con gran­
des potenciales. Se resumirá brevemente la informa­
ción disponible hasta la fecha; los lectores pueden
consultar las referencias anexas al final del capítulo
para conocer más detalles.
 Citocinas • 169

Cuadro 10-2. Propiedades prlnclpales de cltoclnas humanas no interleucinas

Cltoclna Fuente celular principal Efectos prlnclpales
1

TNFa. Macrófagos activados, otras· células Efectos tipo IL­1

somáticas Trombosis vascular y necrosis tumoral
LTa. CélulasT H 1 activadas Efectos tipo IL­1 y TNFa.
Complejo LT.:x­LTp Células TH 1 activadas Desarrollo de Órganos linfoides periféricos
(secundarios)
IFNa. y p Macrófagos, neutrófilos, otras células Efectos antivirales
somáticas Inducción de la clase 1 del MHC en células
somáticas
Activación de macrófagos y células NK
IFNy Células T H 1 y NK activadas Inducción de clase 1 MHC en células somáticas
Inducción de clase 11 MHC en APC y células
somáticas
Activación de macrófagos, neutrófílos y células NK
Promoción de inmunidad celular (inhibe células T H2)
Efectos antivirales
TGFp Linfocitos T, plaquetas, macrófagos, Antiinflamatorio (supresión de producción de
otras células somáticas activadas citocinas y expresión de clase 11 del MHC)
Antiproliferativo de células progenitoras, células
monomielocñlcas y linfocitos
f)romoción de la proliferación de fibroblastos
y cicatrización de heridas
~vlstums:TNF =factor de necrosis tumoral; LT = linfotoxina; IFN = interferón; TGF =factor de crecimiento transformante; NK =célula asesina
1
=
o nJtul'lll ki/ler, IL = lnterleucina; MHC complejo principal de hlstocompatibilidad.
Todos los procesos enlistados son inducidos, a menos que se indique lo contrario.

INTERLEUCINA-1 V FACTOR crina sobre la célula TH• aumentando la secreción de

DE NECROSIS TUMORAL
IL­1 y TNFa no muestran relación estructural entre
sí y emplean receptores diferentes, aun cuando su es­
pectro de efectos biológicos se traslapa considerable­
mente (cuadro 10­3); por ejemplo, cada una puede
promover directamente el crecimiento y la diferen­
ciación de células B, activar neutrófilos y macrófa­
gos, estimular la hematopoyesisy producir un rango
amplío de efectos sobre tipos de células no hemato­
f poyéticas. También inducen la expresión de muchas
§ otras citocinas y mediadores que promueven la infla­
I!!
mación y, por tanto, se les conoce como citocinas pro­
IL­2 y la expresión de receptoresde superficie para IL­
2 e IFNy; otros eventos finalmente conducirán a la pro­
liferación clonal de células T. Como resultado, la IL­1
y TNFa contribuyen al inicio de las respuestas inmu­
nes tanto humorales como celulares. Aun cuando estas
citocinas pueden funcionar de manera independiente,
también trabajan de manera sinérgica una con otra o
con IL­6 con el fin de producir efectos notablemente
aumentados.
Proteínas IL-1 y sus receptores
Al igual como sucede con todas las especies examina­

1 inflamatorias; no obstante, su importancia principal

en la inmunidad se basa en su capacidad para inducir
·i la activación de linfocitos T cooperadores o helper
das hasta la actualidad, los humanos expresan dos for­
mas moleculares distintas de IL­1, llamadas IL­la e
IL­1~.las cuales son péptidos, de 159 y 153 aminoáci­

!
u,
(TH) por medio de células presentadorasde antígenos
(APC). IL­1 y TNFa cada una es secretada por APC
que entran en contacto con una célula TH que posee
dos de longitud respectivamente, que se codifican en
genes individuales y comparten sólo 26% de la se­
cuencia de aminoácidos, aunque en teoría poseen una

1 el antígeno y la especificidad del complejo principal

de histocompatibilidad (MHC) apropiados. Posterior­
mente, IL­1 y TNFa actúan de forma autocrina para
potencia y actividades biológicas idénticas, y se unen
casi con la misma afinidad a los receptores de las su­
perficies celulares. Virtualmente, todas las células nu­
J así inducir o incrementar la expresión de diversas
iil moléculas de adhesión, receptores para IFNy y pro­
cleadas pueden producir IL­1 y aunque muchos tipos
celulares expresan ambas formas, sus niveles relati­
l
1111
teínas clase II del MHC localizados en la superficie
de las APC, y de esta manera incrementar la eficiencia
vos de expresión varían ampliamente; por ejemplo, los
monocitos humanos producen de forma predominan­
@
con la que las APC pueden unirse y activar a las células te IL­1~. en tanto que los queratinocitosproducen prin­
TH· La IL­1 y TNFa también actúan de manera para­ cipalmente IL­1a. La importancia biológica de esta
170 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 1 O)

Cuadro 1G­3. Células blanco y acciones

dell•1tt'Of3 ydeTttfa
Células o teJtdos blanco Efectos IL·1 TNF
Linfocitos T Coestirnufa 18 activación de células T + +
Induce los, receptores de IL­2 y IFNy + +
Induce la producción de linfocinas + +
Linfocitos B Promueve la proliferación + +
Incrementa la expresión de inmunoglobulinas + +
Monocitos y macrófagos Quimiotaxia ­ ±
Activa el estado citotóxico + +
Induce la producción de prostaglandinas, IL­1, IL­6, GM­CSF + +
y quimiocinas
Neutrófilos Se activan para producir citocinas + +
Células de músculo liso Incrementa la adhesividad con leucocitos (ICAM­1) + +
endotelial y vascular lnduce·actividad procoagulante, producción de citocinas + +
y la clase 1 del MHC
Induce rnitogénesis y angiogénesls + +
Células hematopoyéticas Inhibe algunos precursores d4f~rlllent() y'dlfthnclaclón ­ +
Estimula células precursoras + ­
Hepatocitos Induce algunas ~rotefnas de fasé aguda + +
Oisminúye el cftóCromo P­450 + +
lhc:remehta e.J Cu, piastnático; disminuye Fe y Zn plasmáticos + +
Células neuroendooriR88 EstlÍftukl,~~:d&. glUcOc:iorticoids + +
lnduot "*"8 + +
lnduoe somnotencla 'l. ~nol'$xlá + +
Osteoblastos Disminuye la foéfatásá alCallna + +
Osteoclastos Incrementa la resói"clón.ósea y la actividad de colagenasa + +
Condrocltos Incrementa el recambio cartilaginoso + +
Fibroblastos y células Induce colagenasas, quimiocinas y otras citocinas + +
sinoviales
Adipocitos Disminuye la lipasa de lipoproteína + +
Incrementa la lipólisis + +
Células epiteliales Induce proliferación + N01
Incrementa la secreción de colágeno tipo IV + NO
Células fl pancreáticas Modúla la secreción de insulina + ­
Células· dendrlticas Induce la capacidad para activar las células T + NO
Células tul'llórales 'Eféctos clto&táticos y cltotóxicos + +
Abreviaturas: IFN = interferón; GM­CSF =factor estimulantede colonias de granulocltos­monocltos;ICAM =molécula de adhesión intercelular
MHC = complejo pfinelpal de histocompatibllidad¡TNF ;:o factor de necrosis tumoral.
1 NO, datos no disponibles.

disparidad aún se desconoce. IL­1a e IL­1~ se sinteti­
zan inicialmente como propéptidos, los cuales después
se procesan enzimáticamente y se convierten a sus for­
mas maduras, ya sea en la membrana celular externa o
fuera de ella. IL­1~ es procesada por la caspasa­1 (tam­
bién llamada enzima convertidora de IL­1~ o ICE) y
después se libera en una forma soluble. Por el contra­
rio, IL­1a casi siempre permanece en la superficie ce­
lular y puede así participar en interacciones que
requieren contacto célula a célula. Un gran numero de
tipos celulares también expresan un tercer gen que co­
difica una proteína llamada antagonista del receptor
de IL­1 (IL­lRA), la cual no posee actividad intrín­
seca, pero compite por la unión a los receptores de IL­
1 y, por tanto, es un inhibidor competitivo de IL­la e
IL­1~.
Unos cuantos tejidos expresan de manera consti­
tutiva IL­1; por ejemplo, la piel, el sudor, la orina y el
líquido amniótico contienen cantidades significativas
de esta citocina. Por el contrario, los macrófagos y la
mayor parte del resto de los tipos celulares producen
IL­1únicamente como respuesta a estímulos externos,
como es la presencia del lipopolisacárido bacteriano
(LPS); partículas de urato o silicato; o adyuvantes
como hidróxido de aluminio (véase capítulo 5). Se
piensa que, durante el proceso de presentación de an­
tígenos, la producción de IL­1 por parte de las APC en
un inicio se desencadena por medio del contacto de
 Citocinas • 171

estas últimas con células T H específicas y puede en­
tonces incrementarse como respuesta a TNFa o a IL­
2 liberadas por las células T cuanto éstas se activan.
Las prostaglandinas, una clase de mediadores infla­
matorios de origen lipídico, también tienen la capaci­
dad para regular la expresión de IL­1; por ejemplo, la
producción de IL­1 en macrófagos es inducida por leu­
cotrienos, pero es suprimida por productos de la vía
de la ciclooxigenasa, como es la prostaglandina Ez
(véase capítulo 13). También se observan niveles cir­
culantes altos de IL­1 durante la fase lútea del ciclo
menstrual y durante el ejercicio extenuante.
IL­1 a e IL­1 ~ se unen con gran afinidad a los re­
=
ceptores presentes (K¿ 10­10 M) en la mayoría de las
células nucleadas. Un fibroblasto puede portar varios
miles de receptores de IL­1; las células T en reposo
expresan tan sólo 50, aunque este número se incrementa
después de su activación. La unión con el receptor con­
lleva a la endocitosis de IL­1 junto con su receptor. Se
han descrito dos receptores distintos para IL­1, ambos
son glucoproteínas de membrana que comparten sólo
28% de la secuencia de aminoácidos, pero poseen es­
tructuras tridimensionales muy semejantes y se unen a
IL­1 a y a IL­1 ~ por igual. El receptor tipo 1 (IL­lRI)
posee un gran dominio citoplásmico y transmite seña­
les al unirse con IL­1 ; la vía de señalización aún no se
conoce por completo, pero comparte algunos compo­
nentes con aquellos utilizados por las familias de re­
ceptores IL­8 y receptores semejantes a Toll. La unión
con tan sólo cinco copias de IL­ lRI en una célula es
suficiente para producir una respuesta. El receptor tipo
11 (IL­lRII), por el contrario, posee un dominio cito­
plásmico pequeño y no transduce señales. El dominio
extracelular de IL­ lRII se libera bajo una forma solu­
ble en sitios de inflamación local y en el suero durante
eventos de inflamación sistémica. Este IL­IRII soluble
se produce en cantidades relativamente grandes y se
une con mucha más afinidad a IL­1 ~ que a IL­1 a o a
IL­ lRA; funciona como un inhibidor endógeno de IL­
1 ~.Ambas formas de IL­lRII, la soluble y la celular,
se han denominado receptores señuelo IL­1.
TNFa y sus receptores
TNFa inicialmente se describió como una actividad
identificada en el suero de animales tratados con LPS
que era capaz de inducir necrosis hemorrágica de cier­
tos tumores; posteriormente se descubrió de manera
independiente y se le dio el nombre de caquectina, la
cual se desempeñaba como un mediador circulante del
síndrome de consumo (caquexia) relacionado con al­
gunas enfermedades crónicas. El TNFa forma parte
de una gran superfamilia que comprende al menos 15
proteínas con funciones diversas (cuadro 10­4) y se
une al menos con 24 receptores diferentes. Cada miem­
bro de la familia TNF ejerce cierto efecto sobre el sis­
tema inmune (cuadro 10­4 ), y muchos de ellos (los
más notables, FasL y CD40) ya se abordaron en capí­

Cuadtó 19­4. Supertamma de llganctos TNF

Ligando Receptor Efectos prlnclpsles
TNfoyLTa TNFRI Citotoxicidad y proliferación de linfocitos
TNFRll Apoptosis y choque séptico
Complejo LTa/~ LT~R Desarrollo de ganglios linfáticos y placas de Peyer
Factor de crecimien­ NGFR (baja Promueve la sobrevivencia y diferenciación neuronal
to neural (NGF) afinidad) Factor de crecimiento autocrino de células 8 de memoria
s Ligando Fas (Fasl) Fas Apoptosis
!ll Destrucción de células blanco por CTL

1
Ligando CD40 CD40 Promueve crecimiento, sobrevivencia, diferenciación y cambio de clase
(CD40L) de lg en las células 8
Coestimula las células T
.¡¡

t
Ligando CD27 CD27 Coestimula la activación de células T y el desarrollo de CTL
(CD27L; CD70) Promueve el desarrollo de células 8 y la producción de lgE
Ligando CD30 CD30 Coestimula la activación de células T, especialmente las células T H2

1
IL
(CD30L)
Ligando Ox40 Ox40 Coestimula células T CD4
TRAIL DR4, DR5, DCR1, Induce selectivamente la apoptosis de células tumorales

]
¡¡¡
TRANCE (ligando­
RANK ; ligando
DCR2
Previene la osteopetrosis al promover la diferenciación de osteoclastos
Estimula la producción de citocinas en células dendríticas y la presenta­

1
osteoprotegerina) ción de antígenos a las células T
Contribuye al desarrollo normal de timo y células 8
111
@
=
Abreviaturas: TNF = factor de necrosis tumoral; TNFR = receptor de TNFa.; lg inmunoglobulina; TRAIL = ligando inductor de apoptosis
relacionado con TNF; DR =receptor de muerte; LT = linfotoxina; CTL =linfocitos T citotóxicos; OC= célula dendrítica.
172 • Inmunología básica y clínica
tulos previos. Ahora el enfoque se hará inicialmente
sobre el propio TNFa, muchas de sus propiedadestam­
bién se aplican a otros miembros de la familia.
El TNFa se sintetiza como un propéptido que des­
pués se procesa intracelularmente por medio de una
enzima llamada enzima convertidora de TNFa (TACE
del inglés, TNFa converting enzyme) para pasar a su
forma madura y de secreción, la cual contiene 157
aminoácidos de longitud. También se identificó una
forma activa de TNFa unida a la membrana. Como
sucede con otros miembros de la familia, el TNFa se
une como un trímero a su receptor; cada trímero se une
a dos o tres copias del receptor de manera simultánea.
Esto resulta en un enlazamiento cruzado con los re­
ceptores mediados por ligandos; tal enlace transmitirá
señales al interior de la célula.
Se identificaron ya dos receptores diferentes para
TNFa; el receptor tipo 11 (TNFRII) que se une a TNFa
con una afinidad 10 veces mayor (K¿ = 5 x 10­11 M)
que el receptor tipo l (TNFRI). Cada receptor posee
un dominio citoplásmico grande y puede transmitir
señales a través de la vía NFKB(véase capítulo 1) que
originará la mayor parte de los efectos inmunológicos
de TNFa. En la mayoría de los aspectos, TNFRI es el
mediador principal de la actividad de TNFa, en tanto
que TNFR.11desempeña una función auxiliar.Más aún,
a diferencia de TNFRII, la porción citoplásmica de
TNFRI incluye una secuencia de 80 aminoácidos co­
nocida como dominio para muerte celular, el cual
también se encuentra en la proteína Fas (receptor de
FasL). Los dominios de muerte de TNFRI y Fas per­
miten a estas proteínas desencadenar la apoptosis ce­
lular cuando se unen con sus ligandos respectivos;
también activan la caspasa­8, que a su vez activa la
cascada de caspasas. Al igual que los receptores de
IL­1, los receptores del TNFa se internan (sufren en­
docitosis) en la célula después de unirse a su ligando.
IL­2 incrementa la expresión de ambos tipos de re­
ceptores de TNFa, en tanto que IFNy induce selecti­
vamente a TNFRII. Las células activadas exponen sus
receptores TNFa, los cuales se unen a TNFa y pue­
den así antagonizar su actividad durante respuestas in­
flamatorias. La incapacidad heredada para exponer el
receptor TNFRI es en un síndrome de episodios infla­
matorios localizados y fiebres recurrentes.
Efectos inflamatorios no inmunológicos
de IL­1 y TNFa
TNFa es el responsable principal de un fenómeno de
laboratorio conocido como reacción hemorrágica
localizada de Shwartzman, donde la inyección re­
petida de LPS a un tejido sólido produce infarto he­
morrágico. Esto se presenta debido a que la secreción
de TNFa en macrófagos inducida por LPS es capaz
de estimular a las células endoteliales para liberar pros­
(Capítulo JO)
taglandinas, IL­6 y otros mediadores que causan coa­
gulación, formación de trombos y obstrucción del su­
ministro sanguíneo local. Posiblementeun mecanismo
similar es el responsable de la capacidad de TNFa para
producir infartos y necrosis hemorrágica de tumores­
propiedad que condujo a su descubrimiento. Existe
también una forma sistémica de reacción de Shwartz­
man, donde la administración intravenosa de LPS in­
duce coagulación intravascular diseminada (del
inglés, DIC, disseminated intravascular coagulation );
es decir, una trombosis muy distribuida que bloquea
capilaresy puede llevar a hemorragias, choque y muer­
te. Esta reacción sistémica semeja los efecto de la sep­
sis bacteriana devastadora y es mediada, en parte, por
TNFa. Las inyecciones repetidas de IL­1 también ge­
neran reacciones localizadas de Shwartzman, y dosis
bajas de IL­1 actúan de manera sinérgica con TNFa
para simular los efectos sistémicos fatales de choque
séptico.
TNFa e IL­1 son inductores importantes de la res­
puesta de fase aguda (véase capítulo 2), aunque en
este aspecto son superadas por la IL­6. Actuando de
forma individual o sinérgica, estas citocinas pueden in­
ducir una gran número de efectos que se median a tra­
vés del hipotálamo: son pirógenos endógenos (es decir,
inducen fiebre) y estimulan la secreción del factor li­
berador de corticotropina, la cual estimula la libera­
ción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en
la hipófisis y, como consecuencia, la ACTH induce la
producciónde glucocorticoides en las glándulas supra­
rrenales. Tanto IL­1 como TNFa ejercen efectos sobre
huesos y sinovia y se encuentran en concentraciones
elevadas en líquidos articulares inflamatorios, lo que
sugiere que estas citocinas pueden contribuir a la fibro­
sis y engrosamiento de las articulacionesartríticas.
Otros efectos de IL­1 y TNFo. se enlistan en el
cuadro 10­3. De manera global, el traslape de funcio­
nes entre estas dos citocinas probablemente es benéfi­
co, puesto que representa la disposición de dos vías
paralelas para movilizar las defensas del huésped. IL­1
y TNFa se inducen una a la otra, así como también
inducen IL­6, y su capacidad para actuar de forma si­
nérgica les permite lograr efectos máximos a concen­
traciones subóptimas. No obstante y a pesar de esta
redundancia, los fenotipos tan discordes resultado del
knockout de genes codificadores de diversos ligandos
y receptores IL­1 y TNFa en ratones, indican que cada
una de estas citocinas desempeña funciones fisiopató­
lógicas únicas (cuadro 10­5).
IL­1 y TNFa como agentes
terapéuticos
Tanto IL­1 como TNFa se han investigado como po­
sibles agentes terapéuticos con énfasis en sus activi­
dades inmunoestimulantes y antineoplásicás, aunque
 Citocinas • 173

Cuadro 1D-5. f81l()tlpos•ratones knockouten cltoclnas proinflamatorlas

Gen blanco Anomalías fenotípicas
IL­1~ Producción disminuida de IL­6 y de la respuesta de fase aguda
Resistencia a la artritis inducida por colágeno
IL­1RI Igual que el noqueo de IL­1p, aunque más susceptible a Listeria monocytogenes
Caspasa­1 (ICE) Prod.ucción disminuida de IL­1P y parcialmente de IL­1cx
Resistencia a la letalidad por LPS
IL­1RA Disminución de la masa muscular
May<>r susceptibilidada LPS
Mayor resistencia a L. monocytogenes
Desarrollo de artritis
TNF­RI Menor letalidad a LPS y disminución de los niveles séricos de IL­6
Menor resistencia a bacterias intracelulares
Disminución de centros germinales
TNF­Rll Menor letalidad a LPS
Mayor susceptibilidad a L. monocytogenes
Disminución de hipersensibilidad cutánea
TNFa Menor letalidad de LPS y menor resistencia a bacterias Intracelulares
Carencia de centros"germinales y sfntesls anormal de lgG
LTa Falla del desarrollo.de ganglios linfáticos, ausencia de placas de Peyere hipoplasia esplénica
Cambio defectuoso de isotipos
LTpo LTPR Falla del desarrollo de ganglios linfáticos (excepto los mesentéricos y cervicales)
Ausencia de placas de Peyer; hipoplasia esplénica
CD30 Selección negativa alterada en timo
Ligándo·cD..o Ausencia de respuesta de inmunoglobulinas a antfgenos dependientes de células T
Defectodel gen huniano que resulta en el sfndrome hiper­lgM con neutropenia e infecciones por
bacterias intracelulares
Ligando Fas Falla de la apopf08!$,de­célulasT y células blanco de CTL
Ratones con defecto del gen gld desarr9llan hiperplasia linfoide y autoinmunidad
Fas Ratones (lpr/lpr) desarrollan hlperplasia linfolde_yautoinmunidaddebido a una falla para la
eliminación de linfocitos
Los humanos con défecto génico desarróllan SLPA
TRANCE Desarrollo tí mico defectuoso y osteopetrosis secundaria_PQr deficiencia de osteoclastos
Osteoprotegerina Disminución de la densidad ósea y del tamaño óseo
IL­6 LPS incrementa el nivel de. TNfo en suero, aunque hay disminución de la respuesta febril,
disminución de la inflamación local
Disminución de la respuesta de fase aguda
Disminución de la turnorigéliesis de células plasmáticas
Respuestas defectuosas de lgG e lgA
Hematopoyesis alterada
ts IL­6Rp Efecto embrionario letal con hipoplasia cardiaca, disminución de células hematopoyéticas
progenitoras, desarrollo placentario alterado
is
LIF Falla de la implantación del blastocisto .
1
·ti
LIF­R Efecto embrionario letal con disrupción de laarquitectura placentaria, aumento de osteoclastos
y osteopenia, disminución de células gliales y disminución de la sobrevivencia de células
nerviosas ·

!
CNTF Pérdida de neuronas motoras y atrofia muscular
TGFp­1 Muerte neonatal debido a un estado poliinflamatorioy de consumo
LL
TGFP­2 o 3 Efecto embrionario letal

1 AbrevialunlS:IL = lnter1eucina; TNF =factor de necrosis tumoral; LT = llnfotoxina; LIF =factor inhibldor de leucemia; TGF =factor transformador
del crecimiento; CNTF =factor neurotrófico ciliar; LPS = lipopolisacárido; lg = inmunoglobulina; CTL = linfocito T citotóxico; SLPA = síndrome
linfoproliferativo autoinmunitario. ·

1
iil ninguna de estas citocinas ha demostrado utilidad real torias crónicas como artritis reumatoide. TGFJ3 y los
en la práctica; gran parte de esto se debe a sus nume­ corticosteroides muestran un antagonismo potente e

1
@
rosos efectos colaterales. Por otra parte, también des­
piertan gran interés los antagonistas de IL­1 y TNFa
como recurso para mejorar las enfermedades inflama­
inespecífico hacia estas citocinas; TGFJ3 además de
disminuir la producción de IL­1, también inhibe la ex­
presión de IL­lRI e induce la producción de IL­ lRA;
174 • Inmunología básica y clínica
esto significa que es un agente de triple efecto. Los
corticosteroides no sólo reducen la producción de IL­
1 y TNFa, sino también incrementa la expresión de
IL­1 RII, el cual puede a su vez inhibir los efectos de
IL­1. Los inhibidores de la vía de la lipooxigenasa
también reducen la secreción· de IL­1; en tanto que
los leucotrienos aparentemente la aumentan (véase ca­
pítulo 13).
Otros TNF y proteínas de la superfamilia
de receptores de TNF
Las proteínas de la superfamilia de receptores de TNF
(cuadro 10­4) difieren de la mayoría del resto de los
receptores en que se unen a ligandos triméricos y con­
tienen una o más copias de una secuencia de 40 ami­
noácidos rica en cisteína en sus dominios extracelulares.
Casi todos los miembros de esta familia ya se descri­
bieron y se sabe que participan en la regulación de fun­
ciones inmunes, aunque parece que esto lo llevan a cabo
a través de vías divergentes de señalización. De hecho,
los dominios citoplásmicos de señalización de estas
proteínas muestran muy poca similitud entre sí, excep­
to en que algunos de ellos (p. ej., TNFRl, Fas y NGFR).
contienen dominios de muerte.
Un miembro muy singular de este grupo es el
CD40, receptor principal de células B, que interviene
en la ayuda mediada por contacto proporcionada por
las células T que expresan la proteína CD40L (véase
capítulo 9). CD40 también se expresa en las APC y
participa en la coestimulación de células T. Otro miem­
bro es Fas, el cual, junto con su ligando (FasL), trans­
mite señales que desencadenan apoptosis de varios
grupos celulares, incluyendo las células blanco de ata­
que de los linfocitos T citotóxicos (CTL; véanse ca­
pítulos 4 y 9). Los linfocitos B humanos en reposo
expresan el receptor para el factor de crecimiento neu­
ral (NGF del inglés, nerve growth factor) y secretan
NGF, el cual funciona como un factor de crecimiento
autocrino que es esencial para la sobrevivencia de
células B de memoria (es decir, para el cambio de
clases), mas no para las células B inexpertas. CD27
se expresa en células T, células B y células asesinas
(NK) activadas. El ligando CD27 (también conocido
como CD70) se expresa en monocitos y algunas cé­
lulas T y B, y al parecer participa en la estimulación
de células T independiente de IL­2 y en el desarrollo
de CTL. Las interacciones CD27­CD70 incrementan
la secreción de lgE mediante la promoción de la ma­
duración de células B. CD30 es un receptor coesti­
mulante de células T; se ha reportado que este receptor
actúa de manera preferente sobre células T H2 y tam­
bién se localiza en las células de Reed­Stemberg en
la enfermedad de Hodgkin. La interacción de Ox­40
con Ox­40L también genera señales coestimulantes
que mantienen las respuestas de las células T H; la in­
(Capítulo 10)
terferencia con estas señales bloquea la enfermedad
inflamatoria del intestino y la encefalomielitis auto­
inmune en modelos animales. TRAIL y sus recepto­
res generan gran interés debido a su capacidad para
inducir apoptosis de células cancerosas y, a diferen­
cia de TNFa o Fas, no la inducen en la mayoría de las
células normales, lo cual es una ventaja. TRANCE
se expresa en células dendríticas maduras y sirve tan­
to para inducir la producción de citocinas en estas
células como para estimular a células T H que expre­
san su ligando.
La linfotoxina a (LTa, también conocida como
TNFP) muestra similitud de secuencias sólo en 28%
con TNFa, aunque se une a los dos receptores de esta
último y ejerce muchos de sus efectos biológicos; sin
embargo, a diferencia de TNFa, LTa parece ser nece­
saria para la formación normal de ganglios linfáticos y
placas de.Peyer durante el desarrollo, al menos en ra­
tones. Esto refleja el hecho que LTa también se une a
una proteína de la superficie celular conocida como
LTp, la cual se localiza en linfocitos T y B y, en un
grado menor, en células mielomonocíticas. El comple­
jo LTa/LTP se une y estimula un receptor llamado
LTPR, que media los efectos únicos de LTa. Los ge­
nes que codifican a TNFa, LTa y a LTP se encuentran
adyacentes uno del otro en el grupo de genes corres­
pondiente al MHC.
INTERLEUCINA­2
La IL­2 es un factor de crecimiento autocrino y para­
crino secretado por linfocitos T activados y es esencial
para la proliferación tipo clonal de células T. El descu­
brimiento de la IL­2 (entonces llamada factor de creci­
miento de células T) representó un avance mayor en
inmunología, ya que hizo posible propagar y estudiar
clones individuales de células T normales, conservan­
do sus propiedades inmunológicas en cultivos celula­
res. Su función de promover la proliferación de células
T, la producción de citocinas y las propiedades funcio­
nales de las células B, macrófagos y células NK, con­
vierte a la IL­2 en un factor crítico para la activación de
todas las respuestas inmunes adquiridas. Paradójica­
mente, esta citocina posee igual importancia en la li­
mitación de tales respuestas y eliminación de células T
auto­reactivas: la activación prolongada o repetida de
células Ten presencia de IL­2 causa su apoptosis, y las
mutaciones que inactivan a la IL­2 o a su receptor con­
llevan una proliferación excesiva de células T y auto­
inrnunidad, tanto en modelos animales como humanos
(cuadro 10­­6). La IL­2 representa, por tanto, una espa­
da de doble filo; por un lado inicia respuestas inmunes,
y por otro, también limita su intensidad y duración.
La IL­2 contiene 133 aminoácidos de longitud y
se codifica en un solo gen del cromosoma 4 humano.
 Citocinas • 175

Cuadro 1o-6. Fenotiposde ratones tipo knockoutdecltoclnasinmunorreguladoras

Gen blanco Anomalías fenotípicas
IL­2 Ulceraciones gastrointestinales letales, enfermedad inflamatoria intestinal
Hipertrofia linfoide en los sobrevivientes
IL­2Rcx Los ratones más viejos desarrollan crecimiento masivo de órganos linfoides y autolnmunidad
IL­2R~ Hiperactivación de células T y autoinmunidad
IL­2Ry Disminución notable de la cantidad de elementos linfoides, incluyendo células NK (los humanos
desarrollan una inmunodeficiencia combinada severa)
IL­7 Falla del desarrollo trmico y de linfocitos periféricos
IL­7R Subdesarrollo grave de timo y tejidos linfoides
IFNy Susceptibiliqad a infecciones bacterianas y virales
No hay deficiencia de la respuesta de TH 1
Desactivación de macrófagos
IFNcx~R Disminución de la resistencia antiviral
IFNyR Disminución de la letalidad de LPS y de producción de citocinas
Menor resistencia a infecciones bacterianas
IL­4 Disminución de los niveles de lgG e lgE
Disminución de la producción de citocinas en T~
OL­4 + IL­13 Ausencia de lgG e lgE
Ausencia de producción de citocinas en TH2
IL­10 o IL­10R Enterocolitis crónica secundaria a niveles elevados de citocinas proinflamatorlas; defectos
del crecimiento
Abrfwlaturas: IL = interteucina; IFN = interferón; NK =célula asesina (natural killer); LPS = Hpopolisacárido.

Aunque la IL­2 parece mostrar poca similitud de se­
cuencia con otras citocinas conocidas, es una molécu­
la con estructura tridimensional =­consiste en dos a
hélices que forman caras planas alrededor de un nú­
cleo muy hidrofóbico­ similar a aquella de la
Il..­4y del CSF de granulocitos y monocitos (GM­CSF).
Esta configuración se conserva en parte porque la IL­2
posee un solo puente disulfuro intracatenario, el cual
es esencial para su actividad biológica.
Los linfocitos T en reposo no sintetizan ni secre­
tan IL­2, pero pueden inducir ambos fenómenos a tra­
i vés de combinaciones apropiadas de antígenos y
~ factores coestimulantes o mediante su exposición a
~ mitógenos policlonales (capítulos 4 y 9). Aunque las
células TH CD4 son la fuente principal de IL­2, las
células T CD8 y las NK también pueden ser inducidas
.,
1.
con el fin de secretar IL­2 en condiciones particulares.
­~ Muchas vías de señalización, incluyendo la vía NFKB,
·a regulan el gen IL­2, y fármacos inmunosupresores que
i interfieren con la señalización NFKB (p. ej. ciclospo­
u.. rina A) producen sus efectos, en parte, al inhibir la
y liberación de la proteína IL­2 sigue un curso tempo­
ral similar a su mRNA, resultando en una secreción
explosiva transitoria que rápidamente culmina. Debi­
do a que la IL­2 posee una vida media muy corta en la
circulación, su acción principal es como un mediador
autocrino o paracrino.
Receptores de IL-2 y transducción
de señales
El receptor IL­2 (IL­2R) de alta afinidad se compone
de tres subunidades designadas a, ~ y y, cada una de
las cuales es un proteína integral de membrana. Este
heterodímero se une a IL­2 con una K¿ de 1.3 x 10­11
M y una vida media para la disociación de 50 minu­
tos. La cadena a sola (también llamada Tac o CD25)
se une a IL­2 con una afinidad intermedia (K¿ 1.4 x
10­8 M), pero no tiene la capacidad para transmitir se­
ñales. Las subunidades ~ y y cada una de manera in­
dependiente pueden transmitir señales, pero la cadena
~se une a IL­2 con una afinidad baja (Kd l.2 x 10­7 M)

1J producción de IL­2. Cuando los linfocitos humanos

se exponen a un mitógeno de células T, entonces se
puede detectar la expresión del mRNAde la IL­2 des­
1 pués de 4 horas, alcanzando su concentración pico a
¡¡¡ las 12 horas, y a partir de este punto desciende rápida­
¡ mente. La desaparición abrupta del mRNA­IL­2 re­
1 fleja no sólo el cese de la transcripción del gen de IL­2,
111
@
sino también la inestabilidad de mRNA­IL­2, el cual
posee una vida media menor a 30 minutos. La síntesis
y y se une con una afinidad no detectable. Los recep­
tores compuestos por heterodímerosa/y o ~/y se unen
con una afinidad K¿ de alrededor de 1 o­9 M y, al igual
que el heterotrímero, pueden mediar la señalización
de IL­2. La cadena y del IL­2R también es un compo­
nente funcional de los complejos de receptores para
IL­4, IL­7, IL­9 e IL­15 (figura 10­1), lo cual les per­
mite a todas estas citocinas actuar como factores de
crecimiento de células T.
176 • Inmunología básica y clínica
IL­2 IL­4
Subunidad y común (ye)
Figura 10­1. Receptores que utilizan la cadena común (ye) del y IL­2R
Varias regiones citoplásmicas distintas de la cade­
na B de IL­2R contribuyen a la señalización: una re­
gión rica en serina es necesaria para la inducción de la
proteína c­Myc; una región acídica media la interac­
ción con Lck y otras proteínas cinasas de tirosina simi­
lares a Src, así como la activación de la vía Ras; la
fosforilación de esta cadena activa la enzima fosfatidi­
linositol 3­cinasa (véanse capítulos 1 y 9). Además, tan­
to la cadena ~ como la cadena y pueden interactuar con
componentes de la vía Jak:/Stat (capítulo 1 ), por lo que
mutaciones de la cadena y o de Jak­3­cinasa pueden
producir una deficiencia inmune grave en humanos.
Las células Ten reposo expresan el dímero ~/y,
mas no la subunidad a. La activación de las células T
por la presencia de antígenos o mitógenos policlona­
les conlleva a la expresión de la cadena a y al ensam­
blaje de trímeros receptores de alta afinidad los cuales
alcanzar niveles máximos a los 2­3 días, coincidien­
do así con el pico de la respuesta proliferativa de cé­
lulas T. La interferencia con IL­2 o con su receptor
(p. ej. empleo de tratamiento con anticuerpos especí­
ficos) bloquea tal proliferación. A menos que la célu­
la sea estimulada repetidamente, la expresión de su
receptor desciende a niveles casi indetectables alre­
dedor de los 6­10 días después de la activación. Este
descenso se presenta independientemente de la pre­
sencia o ausencia de IL­2, y garantiza que en unos
cuantos días después de la activación, las células T se
vuelvan refractarias a la IL­2 y así cesa la prolifera­
ción tipo clonal. La naturaleza transitoria de la expre­
sión de IL­2R contribuye a mantener el patrón
autolimitante cíclico del crecimiento normal de célu­
las T in vivo. Las células T CDS generalmente son
incapaces de producir cantidades adecuadas de IL­2
y, por ende, requieren la producción exógena de IL­2
por parte de las células T H con el fin de lograr su pro­
liferación. Por el contrario, las células T que ya se trans­
formaron debido a la presencia del virus linfotrófico
de células T humanas tipo 1 (VLCTH­1 del inglés,
human T-celllymphotropic virus type /), agente etioló­
gico de la leucemia de células T del adulto, expresan
(Capítulo 10)
IL­7 IL­9 IL­15
de manera constitutiva la cadena a de IL­2R, lo cual
brinda a estas células una gran ventaja para su creci­
miento. Algunas células infectadas por VLCTH­1 tam­
bién producen de forma constitutiva IL­15, lo que
sugiere que la estimulación autocrina del crecimiento
podría intervenir en la transformación de células T.
Efectos de la IL-2 en las células no T
Las células NK de manera constitutiva expresan dí­
meros IL­2R ~/y y, por tanto, responden a la IL­2 aun
en estado de reposo, aunque estas células responden
únicamente a concentraciones relativamente altas de
IL­2; sin embargo, una vez estimuladas por la IL­2,
las células NK comienzan a expresar la cadena a de
IL­2R y a ensamblar receptores de alta afinidad. Las
células NK estimuladas por la IL­2 muestran una
mayor actividad citotóxica y secretan numerosas qui­
miocinas y citocinas, incluyendo algunas (IFNy, GM­
CSF y TNFa) que activan macrófagos de manera muy
potente. La IL­2 también induce actividad asesina
inducida por linfocina (LAK, del inglés, limphokine-
activated killer), la cual se debe principalmente a las
células NK (véase capítulo 9).
Los linfocitos B activados o transformados ex­
presan IL­2R de alta afinidad con una densidad aproxi­
mada de 30% en células T activadas. La IL­2 induce
la proliferación y secreción de anticuerpos por parte
de células B, aunque a concentraciones dos o tres ve­
ces más altas que las requeridas para obtener las res­
puestas de células T. Los monocitos y macrófagos
humanos expresan de forma constitutiva niveles bajos
de la cadena B del IL­2R, pero también expresan por
inducción, receptores de alta afinidad que contienen
las tres cadenas al ser expuestos a IL­2, IFN­y u otros
agentes activadores. La exposición continua de un
macrófago activado a concentraciones más altas de IL­
2 induce sus actividades microbicida y citotóxica y
promueve la secreción de peróxido de hidrógeno,
TNFa e IL­6. Concentraciones altas de IL­2 pueden
también activar neutrófilos.

La IL­2 como agente terapéutico
La administración de IL­2 a ratones normales o in­
munodeficientes demostró inducir respuestas inmu­
nitarias, particularmente aquellas mediadas por CTL
o células NK. Sin embargo, su empleo potencial en
humanos es muy limitado debido a los efectos colate­
rales altamente tóxicos de dosis farmacológicas de IL­
2; uno de estos efectos más importante es el "síndrome
de fuga vascular" caracterizado por la acumulación
(edema) de líquido en cavidades pleurales, peritoneo
y otros espacios extravasculares; esto puede ser con­
secuencia de la capacidad de la IL­2 para inducir otras
citocinas que activan a las células endoteliales y así
incrementar la permeabilidad vascular. El tratamien­
to con IL­2 también eleva los niveles séricos de corti­
sol, con efectos inmunosupresores secundarios. Se ha
experimentado con dosis altas de IL­2 como agente
inmunoestimulante en el tratamiento de diversos cán­
ceres y el resultado ha sido sólo remisiones parciales
en algunos casos, más notablemente en algunos cán­
ceres de células renales. También se ha probado la
IL­2 a dosis bajas como tratamiento de la anergia de
células T que se presenta en pacientes con lepra le­
promatosa; aunque se observó cierto beneficio clíni­
co, la anergia persistió y los efectos benéficos se
atribuyen a la activación de macrófagos y células NK.
Dosis bajas de IL­2 también demostraron mejorar la
producción y función de las células T en pacientes
con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
o con deficiencia idiopática de células T CD4.
INTERLEUCINA­4
E INTERLEUCINA­13
La IL­4 es una glucoproteína citocina secretada por
células T H activadas, células cebadas y un subgrupo de
f células NK. La IL­4 se conoce mejor por su participa­
~ ción en enfermedades alérgicas al promover la pro­
ducción de IgE, expresión de receptores FcE de baja
afinidad, así como el crecimiento y función de masto­
citos o células cebadas y eosinófilos.La secreción de
1
,
·li IL­4 es una característica, así como un inductor de la
1 diferenciación de células T a T H2·
~ La IL­4 y la estrechamente relacionada citocina
IL­13 se producen en los mismos tipos celulares y se
1 regulan de maneras similares. Estas dos citocinas tam­
bién producen muchos efectos biológicos similares,
1l
en parte debido a que sus receptores comparten al
menos una cadena común llamada IL­4Ra. Se han des­
iD crito dos receptores para IL­4: uno es un heterodíme­
ro de cadenas IL­4Ra e IL­4Ry; el segundo consiste
¡ en una cadena IL­4Ra e IL­13Ra 1; este último puede
111
@
transducir señales tanto de IL­4 como de IL­13. Los
receptores específicos para IL­13 son también hetero­
Citocinas • 177
dímeros IL­4Ra/IL­13Ra2 o, bien, homodímeros de
cadenas IL­13Ra.
Todos estos receptores parecen utilizar vías simi­
lares de señalización. Tanto la IL­4 como la IL­13 fa­
vorecen el desarrollo de células T H2, en tanto que
suprimen el desarrollo y función de células T H1. Am­
bas promueven la actividad de CTL, el crecimiento de
células cebadas y otras células hematopoyéticas, y la
expresión de la molécula 1 de adhesión celular vascu­
lar (VCAM)­1 en las células endoteliales; también ejer­
cen efectos múltiples sobre macrófagos, activando sus
funciones citocidas y aumentando la expresión de pro­
teínas clase II del MHC; pero también suprimen la sín­
tesis de citocinas proinflamatorias como IL­1, IL­6,
IL­8 y TNFa. Estudios de knockout génico en ratones
indican que, a pesar de sus funciones traslapadas, la
IL­4 y la IL­13 poseen efectos aditivos en las respues­
tas inmunes mediadas por TH2: la formación de granu­
lomas pulmonares, la infiltración de eosinófilos y los
niveles séricos de lgE e IL­5 son aspectos que se ven
reducidos en ratones infectados por esquistosoma y que
carecen de una de estas citocinas; estos fenómenos se
eliminan por completo en ratones que carecen de am­
bas citocinas (cuadro 10­­6).
INTERLEUCINA­5
La IL­5 es una glucoproteína homodimérica con un
puente disulfuro y que originalmente se describió como
un factor de crecimiento de células B en ratones; sin
embargo, funciona principalmente como factor de cre­
cimiento y diferenciación de eosinótilos en humanos.
Las células T H2 son la fuente principal de IL­5. El re­
ceptor humano para la IL­5 comparte una cadena ~
común con los receptores IL­3 y GM­CSF, y una cade­
na a expresada únicamente en eosinófilos y basófilos.
La IL­5 puede desempeñar funciones importantes en
la patogenia de ciertas enfermedades alérgicas y asma,
así como en infecciones helmínticas. La IL­5 humana
también induce actividades de basófilos al inducirlo
para que liberen mediadores como histamina y leuco­
trienos como respuesta a otras señales (capítulo 13).
INTERLEUCINA­6
Y CITOCINAS RELACIONADAS
Las actividades principales de la IL­6 incluyen su ac­
ción sinérgica con IL­1 y TNFa para promover la acti­
vación de células T mediante APC; induciendo respuesta
de fase aguda (capítulo 2); la replicación, diferencia­
ción y producción de inmunoglobulinas en células B; y
la promoción de la hematopoyesis y trombopoyesis (cua­
dro 1O­7). La IL­6 no induce la producción de ninguna
otra citocina y ejerce un efecto mínimo directo sobre las
178 • Inmunología básica y clínica (Capítulo I O)

Cuadro 1~7. Famllla IL"'6 de cltoclnas humanas

IL­6 IL­11 LIF OSM CNTF CT­1
Fuentes Células TH2 actiVadas Células del CélulasT Macrófagos Células gliales Células progeni­
celulares Macrófagos estroma Macrófagos CélulasT toras (o células
principales Células endoteliales Fibroblastos tallo), embrio­
Fibroblastos nanas, múscu­
los cardiaco y
esqueletico em­
brionarios
Fibroblastos
Efectos únicos Coestimuladorde Inhibe el Promueve el Induce la Hipertrofia de mio­
célulasT crecimiento crecimiento de sobrevivencia citos cardiacos
Coinduce caquexia de células fibroblastos y de neuronas
Induce secreción leucémicas músculo liso ciliares
de glucocórticoides
Incrementa la
resorción ósea
Promueve el
crecit;nlento de
aueratlnOOitos
Efecitos Respu«tsta de fase + + + + +
tornpartidos1 aguda
Crecimiento. de célu­ + ­ ­ ­ ­
las B y células pías­
rnáíleas.• producción
delg
Hematopoyesis + + + ­ ?
Crecimiento de célu­ ? .¡. .¡. ­ .¡.
las leucémicas
Actividad neurotrófica ? + + + +
Crecimiento de célu­ ? + + ­ ?
las endotellales
=
Abrevlstums: IL.=r lnterteucina; Ll.F =factor inhlbidor .de leucemia; OSM = oncostatina M; CNTF =factor neurotrófico elijar; CT­1 cardiotropina.
1 Capacidad para lnducll'o favorecer los procesos lndicadós.

células inmunes a concentraciones fisiológicas, lo que
sugiere que su función inmunológica principal es po­
tenciar los efectos de otras citocinas. La IL­6 es un poli­
péptido único, que puede ser glucosilado o fosforilado
en grados variables; se produce en muchos tipos celula­
res, incluyendo células T y B, monocitos y células en­
doteliales activadas. Los estímulos que inducen su
expresión incluyen TNFa, IL­1 y agentes que activan
linfocitos o macrófagos. Las células plasmáticas malig­
nas del mieloma múltiple responden y secretan IL­6, lo
que sugiere que ésta puede ser un factor autocrino de
crecimiento para tales células.
Las células capaces de responder a la IL­6 expre­
san típicamente receptores para IL­6 de alta afinidad a
102­104, con una K¿ aparente de 10­10 ­ W­12 M. El re­
ceptor consiste en dos cadenas de glucoproteínas. IL­6
primero se une con la cadena a­IL­6R de baja afinidad,
la cual posee un dominio citoplásmico corto y no trans­
mite señales; el complejo resultante posteriormente se
une con la cadena PIL­6R, la cual incrementa la afini­
dad de unión de IL­6 y transmite señales a la célula.
La cadena p de IL­6R también forma parte de los
receptores de otras cinco citocinas que estructuralmen­
te no se relacionan con la IL­6 (cuadro 1O­7). Cada una
de estas citocinas posee su propio receptor específico
compuesto por una o más cadenas únicas para unión a
ligando con la cadena p de IL­6R, la cual funciona como
una subunidad común para transducción de señales.
Como resultado, estas citocinas poseen actividades tan­
to únicas como traslapadas por otras citocinas, como se
resumen en el cuadro 1O­7. Tres miembros de la fami­
lia IL­6, IL­11 y factor inhibidor de leucemia (LIF) pro­
mueven la hematopoyesis de líneas celulares diferentes.
INTERLEUCINA­7
La IL­ 7 es una glucoproteína secretada por el timo, el
bazo y células del estroma de la médula ósea. La IL­ 7
genera señales críticas para el desarrollo de precurso­
res tanto de células T como de células B. El receptor
de IL­ 7, compuesto por una cadena a IL­ 7R que sirve
para la unión con el ligando y la cadena y IL­R7 que
funge como el transductor de señales, se expresa en
progenitores linfoides, células T, monocitos y macró­
fagos maduros. La IL­ 7 genera una señal de sobrevi­

vencía esencial para los timocitos y pre­células B.
Cuando la IL­ 7 desaparece, estas células rápidamente
mueren debido a apoptosis; al parecer, la IL­ 7 tam­
bién suministra una señal que inicia la reorganización
del gen codificador del receptor de células T durante
el desarrollo de timocitos, así como también induce la
adhesión mediada por integrina ~ entre timocitos y
proteínas de la matriz extracelular.
Las células T maduras humanas que circulan en
la sangre periférica no responden significativamente a
la IL­7 a menos que se encuentren activadas; sin em­
bargo, después de la activación esta citocina induce
actividad citotóxica y otras funciones efectoras de las
células maduras. La IL­ 7 también puede inducir acti­
vidad asesina estimulada por linfocina (LAK, del in­
glés, limphokine-activated killer), aunque con mucha
menor potencia que la IL­2. A dosis más altas, la IL­7
incrementa la actividad citotóxica de macrófagos e
induce secreción de citocinas en monocitos. Las dosis
farmacológicas de IL­ 7 producen leucocitosis marca­
da en ratones normales y aceleran la recuperación de
leucopoyesis en la médula ósea de ratones expuestos
a irradiación subletal o a agentes citotóxicos. A estas
dosis, la IL­ 7 produce efectos más intensos en las lí­
neas B que en las líneas celulares T.
INTERLEUCINA-9
La IL­9 es una linfocina polipeptídica muy glucosila­
da y es secretada por células T activadas; ejerce efec­
tos promotores del crecimiento en células T y
mastocitos. El receptor de la IL­9 es un heterodímero
compuesto por una cadena a IL­9R y una cadena y
IL­2R. Los ratones que expresan niveles altos de IL­9
de manera sistémica desarrollan mastocitosis mucosa
y eosinofilia alérgica en pulmones, así como induc­
ción de la transformación de células T. La IL­9 puede
i
!5
actuar sinérgicamente con la IL­2 o con la IL­4 para
IB
coestimular células T y puede también estimular a pro­
genitores hematopoyéticos. Su participación fisioló­
1 gica aún no se establece con precisión.
¡
·!i
INTERLEUCINA-10
LL
La IL­1 O es un inhibidor potente de las respuestas in­
1 flamatorias e inmunes, debido en parte a que inhibe la
función de las APC al suprimir la expresión de molé­
1
culas clase Il del MHC en células dendríticas y macró­
fagos. La IL­1 O es un producto de las células T CDS y
;
iil T H2 activadas, células B, monocitos y queratinocitos
activados; originalmente se identificó debido a su ca­
pacidad para inhibir la producción de citocinas en cé­
lulas T activadas, actuando muy frecuentemente de
forma sinérgica con TGF~. Por ejemplo, la IL­1 O inhi­
Citocinas • 179
be la producción de IL­2 e IFNy en las células THl,
favoreciendo así las respuestas dependientes de T H2.
También inhibe la producción de citocinas en las célu­
las NK, y de especies oxígeno­reactivas, óxido nítrico
y proteínas de adhesión en macrófagos. Asimismo, se
piensa que la IL­1 O promueve la tolerancia inmune a
antígenos ingeridos en el intestino (capítulo 14) y que
puede desempeñar una función más general en el de­
sarrollo de anergia. Los ratones que carecen de IL­1 OR
desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal grave
debido a la sobreexpresión de citocinas proinflamato­
rias. La expresión endógena de niveles altos de IL­1 O
se correlaciona con la sobrevivencia de injertos de piel,
corazón y transplantes de células de los islotes. Por otro
lado, IL­1 O no es completamente inmunosupresora,
puesto que posee efectos comitogénicos directos sobre
células T, células B y mastocitos, y promueve la pro­
ducción de anticuerpos en células B.
INTERLEUCINA-12
La IL­12 es un regulador esencial de la inmunidad tan­
to innata como adquirida. A través de su acción promo­
tora selectiva de la diferenciación de linfocitos T H 1, la
IL­12 potencia la inmunidad celular, en tanto que supri­
me las funciones dependientes de TH2 como la produc­
ción de IL­4, IL­1 O y anticuerpos IgE. La IL­12 induce
la proliferación de células T y NK activadas, induce la
actividad lítica de NK y células LAK, y es el inductor
más potente de la producción de IFNy en células T y
NK activadas o en reposo. Además, la IL­12 induce la
producción de GM­CSF, TNFa, IL­6 y, en menor gra­
do, de IL­2, además actúa de manera sinérgica con la
IL­2 para promover las respuestas de las células NK y
CTL. Se ha estudiado la IL­12 en busca de su posible
utilidad clínica potencial como inmunomodulador.
La IL­12 se produce en ACP "profesionales" (ma­
crófagos, células dendríticas y células B activadas) y
también en astrocitos. Es un heterodímero compuesto
por una subunidad proteica pequeña expresada en
muchos tipos celulares, la cual se enlaza mediante un
puente disulfuro a una subunidad más grande expre­
sada preferentemente en las APC. El receptor para la
IL­12 se compone de dos cadenas, llamadas ~l y ~2.
La síntesis de IL­12 se controla en parte a través de un
mecanismo de retroalimentación: los productos de las
células T H2, IL­4 e IL­10, la suprimen; en tanto que
IFNy (una citocina producida por Tql) es indispensa­
ble para su producción sostenida.
INTERLEUCINA-15
La IL­15 comparte muchas de las propiedades biológi­
cas de la IL­2 en términos de inducción de la prolifera­
180 • Inmunología básica y clínica
ción de células T activadas, generación de CTL y acti­
vación de células LAK. La ITAS también es esencial
para la sobrevivencia, desarrollo y activación de las cé­
lulas NK. A diferencia de la IL­2, la IL­15 se expresa de
manera más abundante en células epiteliales y monoci­
tos, así como en otros numerosos tipos celulares, inclu­
yendo placenta, músculo esquelético, riñón, pulmón,
hígado, corazón y estroma de la médula ósea; mas no en
linfocitos T. Se piensa que la IL­15 representa un medio
por el cual diversas células no linfoides potencian las
respuestas inmunes mediadas por células T. Se reportó
que para promover las respuestas de TH1 preferentemen­
te, la IL­15 por lo general se une a un receptor compues­
to por las cadenas ~ y y IL­2R y a una cadena única a
IL­1 SR, aunque en los mastocitos utiliza un receptor dis­
tinto que no contiene ninguna subunidad IL­2R.
INTERLEUCINA-16
La IL­16 es un producto de las células T CDS y actúa
como un factor quimioatrayente de células T CD4 a
través de la interacción directa entre la IL­16 y las mo­
léculas CD4 presentes en la superficie celular. La unión
entre el receptor y la IL­16 inhibe la producción de IL­
2 en las células T CD4 e inhibe reacciones linfocitarias
mixtas, lo que sugiere su posible participación en la
anergia mediada por células T. La IL­16 se une a la
región de CD4 que media la dimerización de esta últi-
ma; y aunque no interfiere con la unión de CD4 o eón la
penetración celular del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), la IL­16 sí inhibe la replicación de VIH
mediante el bloqueo de la expresión del mRNA viral.
INTERLEUCINA-17
La IL­17 es una citocina homodimérica que se produ­
ce en células T de memoria activadas y se une a recep­
tores localizados en una gran variedad de células,
particularmente linfocitos Ten reposo y células esplé­
nicas y renales. La IL­17 se identificó por primera vez
como un homólogo celular de una proteína codificada
por el virus Herpesvirus saimiri que muestra gran tro­
pismo por las células T. La IL­17 induce en sus célu­
las blanco la expresión de IL­6, IL­8, G­CSF y de la
quimiocina MCP­1. La IL­17 estimula la proliferación
de células T y el crecimiento y diferenciación de pre­
cursores neutrófilos y, al parecer, interviene en el re­
chazo de órganos transplantados.
INTERLEUCINA-18
La IL­18 se descubrió originalmente por su capacidad
para inducir la liberación de IFNy y otros mediadores
(Capítulo 1 O)
proin:flamatorios en macrófagos. Se ha demostrado que
influye también en la expresión de otras citocinas. En
sinergia con la IL­2, por ejemplo, potencia la produc­
ción de IFNy y GM­CSF en células T, B y NK, y pro­
mueve la diferenciación de T H1. También actúa de
manera sinérgica con la IL­2 para inducir la produc­
ción de IL­13 en células T y NK. La IL­18 se produce
de manera constitutiva en queratinocitos y macrófa­
gos; se relaciona estructuralmente con la IL­1 y, al igual
que la IL­1, se sintetiza como un precursor que des­
pués se procesa a través de la acción de la caspasa­I
para finalmente generar una citocina madura. El re­
ceptor de la IL­18 es notablemente similar a IL­lR y
genera señales a través de las mismas vías. La IL­12
puede inducir la expresión de IL­18 en células T y NK.
También existe un receptor señuelo para la IL­18.
INTERFERONES
En 1957, se descubrió que células expuestas a virus
inactivados producen al menos un factor soluble que
puede "interferir" con la replicación viral si se aplica a
las células recién infectadas. El factor se denominó in­
terferón (IFN). Desde entonces se demostró que los
interferones consisten en una extensa familia de pro­
teínas de secreción que no sólo comparten actividad
antiviral, sino también poseen la capacidad para inhi­
bir la proliferación de células en vertebrados y para
modular respuestas inmunitarias. Los interferones no
ejercen sus efectos antivirales actuando sobre partícu­
· las virales, sino que lo hacen induciendo un estado an­
ti.viral dentro de la célula huésped que la hace inhóspita
para la replicación viral. Esto, así como los efectos
antiproliferativos e inmunomoduladores de los inter­
ferones, refleja su capacidad para regular la expresión
de genes específicos y la actividad metabólica de sus
células blanco. Varios tipos de proteínas pueden indu­
cir un estado anti.viral en células de vertebrados y por
tanto, son por definición, interferones; no obstante, las
propiedades moleculares e inmunorreguladoras de IFNy
son tan diferentes de aquellas de otros interferones, que
se deben considerar de forma separada.
Los interferones antivirales
Los IFN con potencial antiviral relativamente alta se
denominan IFN antivirales o IFN tipo l. No se les en­
cuentra normalmente en tejidos o suero, pero se pue­
den sintetizar y liberar muy rápidamente en la mayoría
de los tipos celulares como respuesta a infecciones cau­
sadas por virus, bacterias o protozoos, o bien, al expo­
nerse a ciertas citocinas (figura 10­2). Estos
interferones también se pueden inducir artificialmen­
te al tratar las células con moléculas de RNA de doble
cadena, las cuales intentan simular los genomas de
 Citocinas • 181

Virus

Inhibición de

{Y ~­ ' '
a replicación vira
~ ......... ,
''
...__ <, '
­,

' '' '

­,
1 \ \
Proteínas inducidas
1 ,
por IFN
Estímulos
'
inductores 1 11 11
11

.
J I I
¡ / I

8 ­­
Transducción8'/
de señal
/,,,.­ Núcleo
~·D
lnterferón Receptor
de IFN tipo 1
Figura 10­2. Representación esquemática de la inducción y actividad de un interferón tipo l.

ciertos virus RNA. Un inductor de IFN tipo 1 común­
mente utilizado es el poli(T:C) ~RNA heterodúplex
con cadenas de polinosina y policitidina=­.
Existen tres formas principales de IFN tipo I: IFNa,
IFN0 e IFNm. El IFNcx es el IFN principal producido
por los leucocitos y consiste en al menos 14 glucopro­
teínas codificadas por una familia de genes relaciona­
dos entre sí. Las secuencias de aminoácidos de la
variedad de proteínas IFNa son idénticas en casi 73%.
Fibroblastos y otras células no leucocitarias expresan
principalmente IFN0, una proteína que sólo es idéntica
al IFNa en 30% de su secuencia. Pequeñas cantidades
de IFN~ también se expresan en los leucocitos. El IFNco
se codifica únicamente en un gen funcional, parecido al
gen codificador de IFNy y se expresa primordialmente
en leucocitos.
Todos los IFN tipo J se unen a un receptor único de
multicadenas, el cual se expresa en casi todos los tipos
celulares y se relaciona estructuralmente con el recep­
tor para IL­10. La unión entre el IFN tipo I y su recep­
tor conlleva a la expresión aumentada de al menos 30
proteínas distintas en sus células blanco, entre las cua­
les se encuentran las proteínas clase 1 del MHC, que a
su vez facilitan en la célula infectada Ja presentación de
antígenos virales para que finalmente sean destruidos
por los CTL. Los IFN tipo I también estimulan la pro­
ducción de IFNy independiente de la IL­12, el cual pro­
mueve las funciones de las células T y macrófagos. Otras
proteínas inducibles por IFN incluyen la proteína cina­
sa dependiente de RNA (PKR del inglés, RNA depen-
dent protein kinasei y la 2'­5' oligoadenilato (2­SA)
sintetasa, las cuales requieren la presencia de RNA de
doble cadena para ejercer su actividad. Cuando se acti­
va, la PKR fosforila un componente de la maquinaria
traduccional celular llamado factor 2 de iniciación eu­
cariótica o eJF2 (del inglés eurokaryoruic initiation.fac-
tor 2), inhibiendo así la síntesis de proteínas. La 2-SA
sintetasa produce cadenas cortas de residuos adenilato
unidas por enlaces 2' ­5' fosfodiéster; tales cadenas se
unen y activan una endoribonucleasa celular que de­
grada específicamente RNA de cadena única. Estas en­
zimas, junto con otras proteínas inducibles por IFN, se
combinan para conferir una defensa intracelular poten­
te aunque relativamente inespecífica contra los virus.
Además de inhibír la replicación viral, los lFN
tipo I son capaces de modular funciones celulares es­
pecíficas; pueden detener el crecimiento (aunque ge­
neralmente no producen la muerte) de muchos tipos
celulares en cultivo, incluyendo líneas celulares trans­
formadas. Los IFN tipo I también puede inhibir o pro­
mover la diferenciación celular, dependiendo del tipo
celular, del momento del desarrollo y de la dosifica­
ción del tratamiento.
Clínicamente, los interferones tipo I han demostra­
do ser más útiles en el tratamiento de trastornos hernato­
lógicos. El IFNa recornbinante, solo o en combinación
con quimioterapia, se utiliza para tratar la leucemia de
células peludas, la leucemia linfocítica crónica (CLL,
del inglés chronic lymphocytic leukemiai, el linfoma cu­
táneo de células T y algunos otros linfomas no Hodgkin.
Tanto el IFNa como el 1FN0 han demostrado eficacia
en subgrupos de pacientes con hepatitis C y B agudas y
crónicas, y en pacientes con recaídas frecuentes de es­
clerosis múltiple remitente.
182 • Inmunología básica y clínica
lnterferón inmune
El IFNy (también llamado IFN tipo 11 o inmune) se
origina de un solo gen y difiere teóricamente en todos
los aspectos de los IFN tipo l. Existe sólo una forma
activa de IFNy ­un homodímero de polipéptidos que
pueden ser glucosilados en grados variables. El re­
ceptor al cual se une el IFNy no se relaciona tampoco
con el receptor para los IFN tipo l. Aun cuando el
IFNy posee cierta actividad anti viral (la cual condujo
a su descubrimiento y es el origen de su nombre), es
mucho menos activo a este respecto que los IFN tipo
I; más aún, la expresión de IFNy no se puede inducir
directamente por la simple presencia de infección o
de RNA de cadena doble; en cambio, sí participa en
la regulación de casi todas las fases de las respuestas
inmunes e inflamatorias, incluyendo la activación y
diferenciación de células T, células B, células NK,
macrófagos y otras. EL IFN inmune se considera, por
tanto, una citocina Inmunorreguladora singular di­
ferente a las otras y posee la aplicación clínica de in­
munomodulador en la enfermedad granulomatosa
crónica y otros trastornos.
La secreción de IFNy representa un rasgo caracte­
rístico de los linfocitos TH l; también se secreta en casi
todas las células T CD8, algunas células T HO y en las
células NK. Cada uno de estos tipos celulares secreta
IFNy únicamente si se encuentran activados, a menudo
como parte de una respuesta inmune y especialmente
como respuesta a la presencia de IL­2 e L 12. La pro­
ducción de IFNy es inhibida por la IL­4, la IL­10, TGF~.
glucocorticoides, ciclosporina A y FK506. Casi todos
los tipos celulares expresan el receptor heterodimérico
para IFNy y responden a esta citocina incrementando la
expresión en su superficie celular de proteínas clase I
del MHC. Como resultado, virtualmente toda célula
vecina de una célula secretora de IFNy se tomará más
eficiente al presentar antígenos endógenos y será así un
blanco más óptimo para la acción asesina citotóxica en
caso que albergue algún patógeno intracelular. A dife­
rencia de los IFN tipo 1, el IFNy también incrementa la
expresión de proteínas clase 11 del MHC en las APC
profesionales y, de esta manera, promueve la presenta­
ción de antígenos a células T cooperadoras. También
induce la expresión de novo de proteínas clase II del
MHC en células endoteliales venulares y en algunas
células de tejido epitelial y conjuntivo que en otras cir­
cunstancias no las expresarían; es así que el IFN inmu­
ne capacita a estas células para funcionar como APC
temporales en sitios de inmunorreacciones intensas.
El IFNy también es un potente activador de ma­
crófagos. La exposición a IFNy aumenta significati­
vamente la actividad microbicida (y, en menor grado,
la citotóxica) de macrófagos y los estimula para se­
cretar óxido nítrico y monocinas como la IL­1, la IL­
6, la IL­8 y TNFa. También activa neutrófilos, células
(Capítulo JO)
NK y células endoteliales vasculares. El IFNy actúa
de manera sinérgica para promover los efectos cito­
tóxicos de TNFa. Aunque el IFNy tiende a promover
la diferenciación de células B y células T CD8 a efec­
tores inmunológicamente activos, no promueve la pro­
liferación linfocítica. Induce la actividad de células
TH 1, pero inhibe la producción de células T H2· El IFNy
no sólo disminuye la producción de IL­4 en células
T H2, sino también bloquea de manera muy potente los
efectos de IL4 en células B, promoviendo la produc­
ción de lgGl a expensas de la producción de lgE.
FACTOR~TRANSFORMADOR
DEL CRECIMIENTO
El TGFP (del inglés, Transf orming growth factor /3) se
descubrió e identificó primero como un factor de creci­
miento para fibroblastos que promovía la curación de
heridas; sin embargo, el TGFP posee una actividad an­
tiproliferativa notable y actúa como un regulador nega­
tivo de la inmunidad y hematopoyesis. El TGFP se
produce en muchos tipos celulares, incluyendo macró­
fagos activados y linfocitos T. Los humanos expresan
al menos tres formas de TGFP: TGFP­1, ­2 y­3. Éstos
son productos de genes independientes, aunque todos
se unen a cinco tipos de receptores de alta afinidad lo­
calizados en las superficies celulares. Los receptores
tipo 1 y tipo 11 transmiten señales, en tanto que la fun­
ción del tipo m, tipo IV y tipo V aún no se establece
con precisión. Los receptores para TGF~ se expresan
ampliamente y en número variable en muchos tipos
celulares. Estudios en ratones sugieren que el TGFf3­1
es el inmunorregulador más importante de este grupo;
los ratones que carecen de él mueren debido a una en­
fermedad inflamatoria y autoinmune fulminante.
El TGFJ3 ejerce efectos antiproliferativos en una
gran variedad de tipos celulares, incluyendo macrófa­
gos, células endoteliales y linfocitos T y B (figura 1~
3). También suprime la producción de la mayor parte
de linfocinas y monocinas y reduce la expresión celu­
lar de proteínas clase 11 del MHC y de receptores para
la IL­1. A densidades de 10­10 ­ 10­12 M, bloquea los
efectos proliferativos de IL­2 en las células T y B, así
como de IL­1 y en timocitos. Además, el TGFP inhibe
la producción de anticuerpos dependiente de células T
en las células B, las reacciones leucocitarias mixtas y
la generación de CTL. También inhibe la inducción de
la actividad en células NK y células LAK mediada por
IL­2. Así, el TGFP es único en su clase, puesto que
puede actuar como un regulador de retroalimentación
negativa, atenuando reacciones mediadas inmunológi­
camente. Recientemente, se identificó un nuevo
subgrupo de células T cooperadoras (denominadas cé­
lulas Tn3) cuya producción principal es TGFj3; esta
células parecen desempeñar una función importante

Figura 10-3. Fuentes celulares y efectos de TGF¡3.
en el mantenimiento de la tolerancia en el intestino a
antígenos administrados vía oral (véase capítulo 14),
demostrando así la función de TGF~ como la princi­
pal citocina inmunosupresora.
El TGF~ posee también actividades proinflama­
torias; es un factor quimioatrayente de neutrófilos y
monocitos, e incrementa la expresión de proteínas de
adhesión en monocitos. Estos efectos podrían ser la
explicación a la exacerbación de la inflamación de ar­
ticulaciones previamente inflamadas después de la in­
yección intraarticular directa de TGF~. Por otra parte,
la administración sistémica de TGF~­1 ejerce efectos
antiinflamatorios.
FACTORES ESTIMULANTES
DE COLONIAS HEMATOPOYÉTICAS
Los CSF (del inglés, Colony stimulating factors) son
citocinas que contribuyen y mantienen la producción
de tipos particulares de células sanguíneas maduras a
partir de células progenitoras pluripotenciales o de pro­
Citocinas • 183
Inhibe la proliferación de células T
y la producción de linfocitos
Inhibe la proliferación de células B
y la producción de anticuerpos
Inhibe la replicación temprana
de células madre hematopoyéticas
Atrae macrófagos
Inhibe la actividad de las células
asesinas (natural ki/ler)
Activa osteoclastos en hueso
Estimula y moviliza fibroblastos ­
cicatrización de heridas, 1 de colá­
geno, fibronectina y colagenasa
Suprime la proliferación de células
epiteliales, de hepatocitos fetales
y células endoteliales
genitores relacionados en la médula ósea. Algunos ejem­
plos son G­CSF, GM­CSF, EPO, trombopoyetina
(TPO), SCF e IL­3 (también conocída como multí­CSF,
debido a que promueve la formación de todos los tipos
celulares hematopoyéticos). Las propiedades biológi­
cas de los CSF y de sus receptores se resumieron en el
capítulo 1, por lo que sólo algunos puntos importantes
se enfatizarán aquí.
Los di versos CSF no muestran relación estructural
entre sí y se unen a receptores distintos. No obstante,
muchos de ellos comparten funciones con otros CSF e
inducen efectos biológicos muy similares. Esto es par­
ticularmente cierto para los CSF que influyen en la pro­
ducción de granulocitos y macrófagos. La importancia
biológica de esta redundancia aún no se determina con
claridad. Algunos CSF poseen funciones únicas que se
evidencian mejor en estudios de noqueo génico en ra­
tones que carecen de estos factores (cuadro lG­­8), aun­
que estos noqueos no siempre se relacionan con efectos
en la hematopoyesis, Ciertas citocinas (p. ej. la IL­1, la
IL­6 y la IL­11) que ejercen un efecto mínimo o no
independiente sobre la hematopoyesis actúan de forma
184 • Inmunología básica y clínica (Capítulo JO)

Cuadro 1 o­a. Fenotipos de ratones tipo knockout de cltoclnas hematopoyétlcas

Gen blanco Anomalías fenotípicas
G­CSF Mielopoyesis defectuosa
Neutropenia
Susceptibilidad a infecciones por Listeria
GM­CSF Acumulación de factor surfactante pulmonar; fibrosis pulmonar
No hay defectos hematopoyéticos
cMPL (receptor de trombopoyetina) Trombocitopenia
SCF (ligando c-kif) La mutación del focus Steel en ratones causa un color alterado del pelambre,
anemia y desarrollo gonadal defectuoso
Receptor­SCF (c-kif) Desarrollo anormal de melanocitos, células germinales y líneas hematopoyéticas
Piebaldismo; manchad(} con hipopigmentación dominante
M­CSF Disminución de la resorción ósea, osteopetrosis en ratones
Macrófagos hípoacnvos
Flt­3 Hematopoyesis defectuosa
Abreviaturas: G­CSF = factor estimulante de colonias de granulocltos; GM­CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos­monocitos;
SCF =factor estimulante de células progenitoras; M·CSF =factor estimulante de colonias de monocitos; cMPL =contraparte celular del gen de
la leucemia mieloproliferativa viral.

sinérgica con CSF. El SCF es el más potente sinergista
de todos los CSF; interactúa con muchas otras citocinas
para promover el crecimiento de células progenitoras
linfoides y mieloeritroides y, de esta forma, incrementa
la producción de todas las células sanguíneas. No obs­
tante, las células progenitoras hematopoyéticas no pro­
liferan como respuesta a una sola citocina; en cambio,
su crecimiento es promovido por diversas combinacio­
nes de citocinas que incluyen una perteneciente a cada
uno de los tres siguientes grupos: 1) SCF o ligando Flt­
3; 2) IL­1, IL­6, IL­11, IL­12, TPOoG­CSF; y 3) IL­3,
IL­4 o GM­CSF. Estos efectos sinérgicos son directos y
es posible observarlos en ensayos con tipos celulares
únicos.
La producción de algunos CSF se incrementa se­
lectivamente durante respuestas inmunes o inflamato­
rias. Por ejemplo, las células T activadas secretan IL­3,
IL­5 y GM­CSF; los macrófagos activados producen
un huésped de CSF y otras citocinas; de manera similar,
los fibroblastos y células endoteliales secretan G­CSF y
GM­CSF únicamente si son estimulados por la IL­1,
TNFa u otros productos de macrófagos activados.
Muchos de los CSF afectan profundamente a las
células inflamatorias e inmunes. Aquellos que actúan
sobre granulocitos por ejemplo, contribuyen a prolon­
gar la sobrevivencia y función de neutrófilos y eosinó­
filos en un sitio infectado al suprimir la apoptosis. Los
macrófagos producidos en solo presencia de GM­CSF
muestran una función más potente como APC y, al ac­
tivarse, desempeñan una actividad citotóxica más in­
tensa que aquella mostrada en presencia de M­CSF, en
parte debido a que este último reduce la expresión de
proteínas del MHC y estimula la producción de IL­IRA.
El GM­CSF también es esencial para generar células
dendríticas a partir de células precursoras derivadas de
la médula ósea, por lo que se piensa que la liberación
local de esta citocina por macrófagos, células T y que­
ratinocitos activados durante el curso de una respuesta
inmune, desencadena la maduración de las células den­
dríticas en APC completamente funcionales.
Muchos CSF se encuentran actualmente en inves­
tigación en busca de posibles aplicaciones clínicas.
GM­CSF y G­CSF podrían demostrar ser útiles para
prevenir la granulocitopenia inducida por terapias, la
cual es la causa principal de muerte en pacientes con
cáncer sometidos a quimioterapia o radioterapia. Am­
bas citocinas podrían también contribuir a proteger
contra la septicemia bacteriana. A diferencia de mu­
chas otras citocinas, G­CSF, EPO y TPO, las cuales
actúan en poblaciones celulares más limitadas, produ­
cen relativamente pocos efectos colaterales tóxicos y
ya se utilizan clínicamente para incrementar la pro­
ducción de neutrófilos, eritrocitos y plaquetas, respec­
tivamente. Además, G­CSF es el agente de elección
para movilizar células progenitoras hematopoyéticas
hacia la circulación sanguínea periférica para fines de
cultivo y transplante autólogo de médula ósea.
FAMILIAS DE RECEPTORES
DE CITOCINAS
La identificación y descripción de muchos receptores
de citocinas y sus genes correspondientes revelaron que
gran parte de ellos pertenece a familias multigénicas
muy extensas (cuadro 10­9). Los miembros de cada
familia comparten rasgos estructurales distintivos y se
cree que se relacionan de acuerdo con su evolución; no
obstante, las divisiones en las familias no son mutua­
mente exclusivas y algunos receptores (p. ej. IL­6R) se
pueden asignar a diversas familias. Los receptores para
IL­1, IL­6, M­CSF, G­CSF y SCF contienen un domi­
nio semejante a inmunoglobulina en sus regiones extra­
celulares y, por ende, pertenecen a la superfamilia de
 Citocinas • 185

Cuadro 1~9. Famlllas de receptores de citocinas

Rasgos distintivos Llgandos de los receptores miembros
Superfamilia de Secuencia motivo Trp­Ser­X­Trp­Ser; IL­2~ IL­3, IL­4, IL­5, familia IL­6, IL­7, IL­9, GM­CSF,
hematopoyetina 4 residuos Cys extracelulares G~CSF, Epo, hormona del crecimiento, prolactina
Superfamilia de Dominio extracelular semejante a lg IL­1, IL­6, M­CSF, G­CSF, SCF
inmunoglobulinas
FamiliaTNF 4 regiones extracelulares ricas TNFa, CD27, CD30, CD40, Fas, LTa y complejo wj3,
en Cys NGF
Familia IL­3 Subunidad 13 común IL­3, IL­5, GM­CSF
Familia IL­6 Subunidad 13 comú~ IL­6,IL­11, UF, OSM, CNTF­CT­1
Familia IL·B 7 dominios transmembranales Quimiocinas
Familia de tirosina Actividad intrlnseca de Tyr­cinasa M­CSF, SCF, factor de crecimiento derivado de
cinasa (Tyr­cinasa) en el dominio citoplásmico plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos
FamiliaTGFj3 Actividad intrínseca de Thr/Ser­ TGFl3, inhibinas, activinas, sustancia inhibidora
cinasa en el dominio citoplásmico mülleriana, proteína morfogenética ósea
FamilialFN Tipo 1 (para IFNa, 13 y m), tipo 11 (para IFNa, 13. m y y, IL­10
IFNy)
Abrevlsturas:lNF =factor de necrosis tumoral; IL = lnterteuc1na; TGF =factor transformador del crecimiento ; IFN = lnterterón; GM­CSF =factor
estimulante de colonias de granulocltos­monoéitos; G­CSF = factor estimulante de colonias de granulocltos; M­CSF"' factor estimulante de
= =
colonias de macrófagos; SCF .. factor de célu.las progenitoras; LIF factor inhibidor de leucemia; OSM oncostatina M; CNTF = factor
=
neurotrófico ciliar; CT­1 cardiotroplna­1. ·

genes codificadores de irununoglobulinas (véase ca­
pítulo 7). Muchas de las citocinas restantes pertenecen
a la familia del receptor de hematopoyetina, cuyos
miembros se reconocen por medio de un grupo distinti­
vo de cuatro císteínas localizadas en sus dominios ex­
tracelulares, así como por una secuencia conservada
(Trp­Ser­X­Trp­Ser, donde X es cualquier aminoácido)
localizado cerca de la superficie externa de la membra­
na. Se propuso que la dimerización del receptor es ne­
cesaria para la transducción de señales por medio de los
receptores de hematopoyetina; los dímeros pueden ser
homodímeros, como en IL­4R, o heterodímeros más
complejos, como en IL­6R y algunos otros.
ración de células T. Otros virus, como los poxvirus,
codifican proteínas que simulan ser receptores celula­
res (p. ej. aquellos específicos paraIL­1, TNFa, IFNy
o ciertas quimiocinas) y que al parecer suprime las
reacciones inmunes al unirse e inhibir estas citocinas
in vivo. Un hecho interesante es que el virus cowpox
también codifica un inhibidor intracelular de la caspa­
sa­1; este inhibidor no sólo bloquea el procesamiento
· y secreción de IL­1 p, sino también contribuye a su­
primir la apoptosis de las células infectadas.
REVISIÓN GENERAL Y PROSPECTOS

Las citocinas como grupo funcionan como moléculas

is VIROCINAS Y VIRORRECEPTORES
IS
Muchos virus codifican proteínas que funcionan como
citocinas específicas o receptores de citocinas, las cua­
l.
les posiblemente tienen una participación importante
·i en los ciclos vitales virales, particularmente en la eva­
.J sión de la respuesta inmune. Se propuso que estas pro­
~ teínas llamadas virocinas o virorreceptores descienden
de proteínas celulares, cuyos genes fueron usurpados
esenciales para la señalización intercelular y son res­
ponsables de la comunicación multidireccional entre las
células involucradas en la defensa del huésped, repara­
ción de tejidos y otras funciones trascendentes. Las ci­
tocinas regulan la producción y actividad de otras
citocinas a través de mecanismos como competencia,
sinergismo e inducción mutua, lo cual es en una red
compleja de cascadas de citocinas y circuitos regulado­
res con efectos de retroalimentación positiva y negativa.

1
u..
por virus. Por ejemplo, el virus Epsteín­Barr, que Además, otros tipos de mediadores biológicos, como
infecta e inmortaliza células B linfoides, codifica una corticosteroides y prostaglandinas, pueden inducir o

1i
proteína semejantea IL­1 O, la cual, al igual que la mis­
ma IL­1 O, estimula la proliferación y diferenciación
iil de células B (y de esta manera la replicación viral), al
mismo tiempo que suprime las respuestas inmunes
I celulares. De forma similar, el virus Herpes saimiri,
111 con gran tropismo por las células T, codifica una pro­
º teína muy parecida a la IL­ 7, que promueve la prolife­
antagonizar actividades de las citocinas. Las respuestas
biológicas a las citocinas también se pueden regular por
medio de efectos sobre los receptores de citocinas espe­
cíficas expresados por las células que llevan a cabo tales
respuestas; estos receptores podrían representar herra­
mientas terapéuticas de gran utilidad para modular la
actividad de citocinas blanco, pero debido a la comple­
186 • Inmunología básica y clínica
jidad de estos agentes tal abordaje aún se encuentra en
sus conúenzos. No obstante, el potencial de esto último
ya se demostró en algunos escenarios clínicos. Se espe­
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Joost J. Oppenheim, MD & Richard Horuk, PhD
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focítos T activados secretan linfocinas que poseen una
actividad quimioatrayente muy potente de monocitos y
neutrófilos. Desde entonces, se describieron más de 35
de estas citocinas quimioatrayentes, o quimiocinas y, a
pasos cada vez más acelerados se van descubriendo
miembros adicionales de esta familia, lo cual significa
que éste es uno de los grupos funcionales más grandes
de citocinas conocidos. La mayoría son péptidos pe­
queños con pesos moleculares que varían desde 8 000
hasta 16 000, y comparten 20­27% de la secuencia de
aminoácidos con alguna otra quimiocina. Ahora se sabe
que virtualmente casi todos los tipos celulares poseen
la capacidad para producir una o más quimiocinas, cada
una de las cuales actúa sobre tipos específicos de célu­
las blanco que cuentan con los receptores apropiados.
Al igual que otras citocinas, la quimiocinas son
multifuncionales: quimiocinas individuales regulan no
sólo la quimiotaxia, sino también la adhesión, degranu­
lación, angiogénesis, desarrollo de células inmunes y
hematopoyéticas, así como la génesis de órganos lin­
foides. Sin embargo, la mayoría de ellas ejerce un efec­
to mínimo o nulo sobre la proliferación celular. De
f acuerdo con sus funciones dentro de la fisiología nor­
§ mal y defensa del huésped, las quimiocinas también
18 participan en un gran numero de trastornos infl.amato­
rios o autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, asma y rechazo de transplante de
1.
órganos. Además, muchos patógenos humanos impor­
·i tantes simulan o inhiben las funciones de las quimio­
·i cinas y así obtienen ventajas para sí o, bien; utilizan
~ los receptores de quimiocinas como medio para unir­
se e invadir sus células blanco. Tales observaciones
J
]
inspiraron una investigación exhaustiva en busca de
nuevos fánnacos que pudieran actuar sobre quimioci­
nas específicas o sobre sus receptores; se espera que
¡¡¡
1
111
@
189
11
Quimiocinas
con el curso del tiempo se logren nuevos abordajes
para tratar este tipo de trastornos.
CLASIFICACIÓN DE LAS QUIMIOCINAS
La nomenclatura de las quimiocinas aún no se ha es­
tandarizado. La primera quimiocina descubierta se de­
nominó interleucina­8 (IL­8), aunque se conocen
muchas otras por medio de la abreviatura de uno o más
de sus nombres históricos, los cuales suelen tener un
origen idiosincrático o totalmente desconocido ( cua­
dro 11­1 ). La clasificación más descriptiva y más am­
pliamente aceptada consiste en un esquema que
reorganiza cuatro subfamilias de quimiocinas con base
en los rasgos de su secuencia de aminoácidos (figura
11­1 ). En particular.Ia mayoría de las quimiocinas con­
tiene dos o tres pares de residuos cisteína (C) que for­
man puentes intramoleculares disulfuro, los cuales
contribuyen a mantener la estructura plegada de la
molécula; uno de estos disulfuros generalmente se for­
ma entre Cl y C3, el otro, entre C2 y C4. En una subfa­
milia de quimiocinas, C 1 y C2 se encuentran separados
mediante un solo aminoácido; éstas se denominan CXC
o quimiocinas a. Otras quimiocinas no poseen ningún
aminoácido entre Cl y C2 y se les nombra CC o qui­
miocinas p. Una quimiocina humana muy inusual, lla­
mada linfotactina, posee sólo un par de cisteínas y,
por tanto, es el único miembro de la familia XC o subfa­
milia y. La quimiocina más grande de todas, llamada
e
fractalcina, posee tres residuos interpuestos entre 1
y C2, por lo se le conoce como CX3C o quimiocina 8.
Como se verá más adelante, los miembros de cada
subfamilia suelen poseen propiedades funcionales tras­
lapadas entre ellas, puesto que se unen a subgrupos
particulares de receptores.
190 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 11)

Cuadro 11-1. Quimiocinas proinflamatorias

Receptores utilizados
CXCR CCR CX3C
­­­
Fuentes celulares
Quimiocina principales 1 2 3 1 2 3 5 8 1

Subfamilia CXC
ELR+CXC
IL­8 M,N,DC,~NK, ~EC,K,Ep ••.•;,,· ...
GROa, ­~.­y M, N, OC, T, F, EC, K .• ·<:•?
ENA­78 M, F, EC, K ''·~i!'. ,,.
GCP­2 M, F ./Je·•'
NAP­2 Plt '•y'•• .••. ••
ELR­CXC
H ,;, ·.:
IP10 M,N,DC,~~EC,K,Ep
MIG
1­TAC
M, F, EC, K, Str
M,T
,./·..
... · .,
Subfamilia CC
MCP­1
­2
M, N, OC, Eo, Mt, F, EC, K
M, N, T, F
. . .......'· .
· ''
­3 M, F, EC, K, Ep, Plt ./'
­4 M, F, EC, Ep IF . .­..:
...
• ·'.1 . •·
Eotaxina­1 M, T, F, EC, Ep .­'

­2 M,T t· · ··· .) .... •/

RANTES M, OC, T, Eo, Mt, F, EC, K, Plt 1 ­'\,::: ­,' ­'\'~

MIP­1a M, N, CD, T, Me, F

­1 ~ M, N, DE, T, Mt, F ..
1­309 M,T
MPIF­1 M,DC
HCC­2 M .. ··
­4 M

Subfamilia CX3C
Fractalcina M, OC, T,. NK, EC . ... ·"
Abreviaturas: ELR = glutamato/leucina/arginina; IL = interleucina; GRO= péptido relacionado con el crecimiento; ENA= atrayente de neutrófilos
derivado del epitelio; GCP =proteína quimiotáctica de granulocitos; NAP = péptido activados de neutrófilos; IP =proteína inducible de interfe­
rón y; MIG = monocina inducida por interferón y; 1­TAC = quimioatrayente a de células T inducible por medio de interferón; MCP =proteína
quimioatrayente de monocitos; RANTES = quimiocina regulada bajo activación, normalmente expresada y secretada por células T; MIP =
proteína inflamatoria de macrófagos; M = monocito/macrófago;N = neutrófilo; DC =célula dendrítica; T =célula T; B =célula B; Eo = eosinófilo;
Mt =célula cebada o mastocito; NK ­ célula asesina natural o natural killer, F = fibroblasto; EC =célula endotelial; K = queratinocito; Sm =
célula de músculo liso; Ep =célula epitelial; Plt =plaqueta; Str =célula del estroma.

Subfamilia Receptores
de quimiocinas

ELR+ ELR.' , C1XC2 . C3'' C4,

cxc CXCR1­5
ELW XXX C1XC/ C3 C4 J
ce e­ C1C2 , C3 C4 CCR1­9

CX3C C1XXXC2, C3.·. C4 CX3CR1

XC e e XCR1

Figura 11-1. Subfamilias de quimiocinas. Esquema de la estructura de las secuencias amplificadas de aminoácidos que
definen a cada subfamilia. Abreviaturas: E= glutamato; L = leucina; R = arginina; C = cisteína; X= cualquier aminoácido. Los
corchetes relacionan los residuos C y denotan los puentes disulfuro intracatenarios.

RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS
Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Se han identificado dieciséis receptores de quimio­
cinas funcionales (figura 11­1). Todos ellos pertene­
cen a la gran superfamilia de receptores que poseen
siete dominios transmembranales ­una familia que
también incluye los receptores opiodes y olfatorios,
así como receptores para otras sustancias quimioatra­
yentes, como los péptidos formilmetionilo y la pro­
teína del complemento C5a (véanse capítulos 2 y 12).
Los 16 receptores funcionales identificados hasta
el momento incluyen cinco CXCR, nueve CCR, un
CX3CR y un XCR. Cada uno de estos receptores se
une sólo a la subfamilia de quimiocinas correspon­
diente, aunque algunos son capaces de unirse con gran
afinidad hasta con ocho miembros diferentes de una
misma subfamilia. En el mismo tenor, una quimiocina
específica se puede unir y transmitir señales a través
de varios receptores distintos de un solo tipo; por ejem­
plo, la quimiocina CC MIP­la se une con gran afini­
dad a los receptores CCRI, CCR3 o CCR5. Aunque la
mayoría o casi todas las quimiocinas pueden ser se­
cretadas por las células que las producen, estas qui­
miocinas tienden a adherirse de manera inespecífica a
las superficies celulares más cercanas y a los compo­
nentes de la matriz extracelular, para así después for­
mar un gradiente de concentración relativamente
constante de moléculas de quimiocinas inmovilizadas
dentro del tejido huésped. Como resultado, las células
blanco generalmente reconocen estas proteínas inmo­
vilizadas, más que a las quimiocinas solubles libres, y
siguen el gradiente constante hasta llegar a su fuente.
Al igual que otros receptores que poseen siete do­
minios transmembranales, los receptores para quimio­
cinas son receptores acoplados a proteína G, lo que
significa que su función de transmitir señales depende
j de la interacción con una proteína de unión a trifosfato
ll de guanosina (GTP o proteína G, en el citoplasma. Los
~ receptores de quimiocina interactúan con una clase par­
ticular de proteína G (llamadas proteínas G¡ heterotri­
1
.
·5i
méricas), cada una de las cuales están compuestas por
polipéptidos <X¡,~ y y. En ausencia de quimiocinas, una
proteína G y su GTP unido se asocian de manera esta­
·J ble con el dominio citoplásmico del receptor de qui­
i miocinas. La unión con quimiocinas causa un cambio
conformacional del receptor que conduce a la hidróli­
1
IL
sis del GTP a difosfato de guanosina (GDP) y la diso­
1 ciación de la proteína G a subunidades <X¡ y ~/y. Estas
últimas subunidades posteriormente activarán diversas
] enzimas citoplásmicas efectoras, incluyendo fosfolipa­
iil sas, las cuales inducen la producción de inositol fosfa­
1
to, aumento de la concentración intracelular de Ca2+ y
activación de proteín cinasas. Esta cascada de señales,
a su vez, promueve los efectos biológicos de las qui­
miocinas, los cuales incluyen locomoción dependien­
Quimiocinas • 191
te de actina, inducción de proteínas de adhesión, de­
granulación, activación de leucocitos y otros fenóme­
nos. Igual como sucede con otras señales que involucran
a las proteínas G¡, la transmisión de señales derivadas
de quimiocinas se puede bloquear en presencia de la
toxina pertussis, un agente ampliamente utilizado en
estudios de laboratorio de esta vía de señalización.
ACTIVIDADES BIOLÓGICAS
DE LAS QUIMIOCINAS
Las propiedades biológicas de las quimiocinas están
supeditadas por las condiciones bajo las cuales son
secretadas, por el receptor al que se unen y por las
células donde esos receptores se expresan (figura 11­
2). La mayoría de las quimiocinas se puede asignar a
una de dos amplias categorías funcionales. Las qui­
miocinas proinflamatorias se producen durante el
curso de reacciones inflamatorias o inmunes y sirven
para movilizar las defensas del huésped; por otra par­
te, las quimiocinas homeostáticas o quimiocinas del
desarrollo, se producen casi de manera continua y con­
tribuyen a guiar el desarrollo, mantener la homeosta­
sis o dirigir el tráfico de células circulantes en los tejidos
normales. El resumen siguiente contempla 33 quimio­
cinas humanas como las más representativas de estas
dos categorías, enfatizando sus efectos sobre las fun­
ciones inmunes; otros efectos se mencionarán breve­
mente y se describen con más detalle en los cuadros y
referencias acompañantes.
Quimioclnas proinflamatorlas
Muchas quirniocinas de las subfamilias CC, CXC y
CX3C poseen actividad proinflamatoria, puesto que
atraen leucocitos particulares a sitios de lesión o in­
fección (cuadro 11­1). Casi todos los miembros de
esta categoría pueden ser secretados por macrófagos
activados, aunque algunos miembros individuales tam­
bién son producidos, después de la estimulación ade­
cuada, por muchas otras células · hematopoyéticas y
no hematopoyéticas. Los estímulos que inducen la li­
beración de estas quirniocinas incluyen los lipopoli­
sacáridos bacteriano (LPS), IL­1, factor de necrosis
tumoral a (TNFa), interferón y (IFNy) y otras señales
altamente específicas de lesión o distrés tisular. Dos
quirniocinas (NAP­2 y PF­4) son liberadas únicamente
por plaquetas activadas. Todas la quimiocinas proin­
flamatorias de la subfamilia ce se codifican en el cro­
mosoma 17; · en tanto que aquellas de la subfamilia
CXC se codifican en el cromosoma 4.
Las quirniocinas CXC más conocidas son proin­
flamatorias, aunque el tipo de inflamación que promue­
ven varía de acuerdo con los receptores a· los que se
unen (cuadro 11­2). Esto, a su vez. se determina por la
192 • Inmunología básica y clínica
CXCR3, 4, 5
CCR1, 2, 3, 5, 8, 9
CX3CR1
Monocito/macrófago
A
u CXCR3,4,5
CCR6,7,8
e e
Célula B
o
O O CXCR4
CCR6, 7, g
En reposo
CXCR3,4,5
CCR1, 2, 7, 9
~~~~R1
Activada
Figura 11-2. Expresión de receptores para las quimiocinas en células hematopoyétlcas. Únicamente se muestran los recep­
tores seleccionados.
presencia o ausencia de la secuencia de aminoácidos
glutarnato­leucina­arginina (abreviada en un código de
letras únicas como ELR) en las posiciones 4, 5 y 6 cer­
ca de sus terminales amino. Aquellas quirniocinas que
cuentan con esta secuencia (llamadas quimiocinas
ELR+CXC) tienen la capacidad para unirse a dos re­
ceptores específicos (CXCR2 y, en algunos casos,
CXCRl también) que son altamente expresados en neu-
trófilos. Como resultado, las quirniocinas ELR+cxc
(p. ej. IL­8 y GROa) preferentemente atraen neutrófi­
los y, por ende, desempeñan una función fundamental
err la inflamadónaguda. C\larn:!o los neutrófü'üs se
encuentran con quimiocinas de este tipo, los neutrófi­
los rápidamente se adhieren a células endoteliales y
migran hacia el tejido subyacente, siguiendo el gra­
diente de quimiocinas. A concentraciones altas, las qui­
m iocinas ELR+cxc también pueden inducir la
activación y degranulación de neutrófilos, lo cual las
hace reguladores clave de la inmunidad innata media­
da por células. Como se esperaría, los ratones que no
son capaces de expresar receptores específicos para es­
tas quimiocinas muestran respuestas inflamatorias agu­
das leves y una mayor susceptibilidad a algunos
patógenos microbianos.
La mayoría de las quimiocinas CXC que carecen
de la secuencia ELR (es decir, la mayoría de las qui-
(Capítulo 11)
CXCR1, 2, 4
CXCR3, 4
CCR2, 3
~~:R1
.
Neutrófilo Eosinófilo
CXCR4
CCR1, 2, 5, 6, 8, 9
~
Q
CXCR4
CCR?, 9
XCR1 XCR1
Inmadura Madura
Célula dendrítica
T,1 CCR5 T,2
CCR3, 4, 8
CélulaT
miocinas ELRCX C) también muestran actividad pro­
inflamatoria, aunque no se unen a CXCRl o a CXCR2;
en cambio, sí se unen a CXCR3, el cual se expresa pre­
dominantemente en las células activadas ­particular­
mente las células T H1­, células B, monocitos y células
asesinas naturales (NK). Mediante la. quimioatracción
de estos tipos celulares, las quimiocinas ELR­CXC (p.
ej., IP­10 o I­TAC) promueven la inflamación cróni-
ca, particularmente el desarrollo de respuestas inmunes
adquiridas mediadas por células T111. Las únicas ex­
cepciones son las quimiocinas BLC y SDF­1, las cua­
1­csp'CYtenccerral grupo ELRCXCy se unen a receptores
diferentes, produciendo así efectos homeostáticos y del
desarrollo, más que efecto proinflamatorios (véase Ja
discusión más adelante).
La mayoría de las quimiocinas CC son proinfla­
matorias y producen sus efectos a través de combina­
ciones diversas de cinco receptores diferentes (CCRl,
CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8) localizados en las célu­
las T activadas, células dendríticas inmaduras y otros
tipos celulares mononucleares. Las guimiocinas CC
proinflamatorias (incluyen RANTES, MIP­Ja y otras)
generalmente promueven la inflamación crónica y res­
puestas inmunes adquiridas. La quimiocina RANTES,
por ejemplo, de manera preferencial atrae células T de
memoria activadas, ya que estas células expresan sus
 Quimiocinas • 193

Cuadro 11­2. Receptores de qulmtoctnas proinflamatorlas

,Principales células
R~or que expresan el receptor Qulmloclnas 11~. Efectos prlnclpales
CXCR1 N, rstT, EC u­e. GCP,2 Atracción de neutrófilos
CXCR2 N, rstT, EC u­e, GRO, ENA·78, GCP­2, NAP·2 Inflamación aguda
Movilización de neutrófilos desde la
médula ósea
Fibroplasia
Angiogénesis
CXCR3 actT, M, B, NK, Eo, EC IP­10, MIG 1­TAC Atracción de células T y macrófagos
Inflamación crónica
Angiostasis
CCR1 actT, M, ­NK; 'immDC MIP·1a,·AANTES, HCC­2, MCP­2, ­ Atracción de células T y macrófagos
3, ­4,­MPIF"1 Inflamación crónica
Crecimiento, movilización y adhesión
de monocitos
Atracción de células dendríticas
inmaduras
CCR2 actT, M, immDC, Mt, Eo, MCP­1 a ­4 Atracción de células T y macrófagos
Baso lriflamacióri ctónica
Atraccióil de Células dendríticas
inmadur,as
L¡beración de histamina
CCR3 actT H2, M, NK, Eo, Baso Eotaxin­1, ­2, RANTES,. MIP­fo, Atracción de eosinófilos
MCP­2, ­3, ~4. HCC­25 Inflamación alérgica
Liberación de histamina
CCR5 aét"tlt1','M, NK, immDC MIP­fo, ­1(3, RANTES, MCP­2 Favorece la respuesta de TH 1
CCR8 actTH2, M, B, immDC 1­309, TARC, MIP­1(3, HCC­4 Favorece la respuesta de T H2
CX3CR1 N, actT, NK, M Fractalcina Adhesión leucocito­endotelio
Todos los procesos indicados son inducidos, a menos que se indique lo contrario. Los acrónimos de las quimiocinas se ~finen en el
cuadro 11­1.
Abreviaturas: N = neutrófilo; rstT = célula Ten reposo; EC = célula endotelial; actT =célula T activada; M = monocito/macrófago; B = célula B;
= =
NK célula asesina o natural kil/er, Eo = eosinófilo; immDC = célula dendritica inmadura; Mt mastocito; E~ eoslnófllo; Baso .. basófilo;
actTH2 =célula T ~ activada; actTH 1 = célula T H 1 activada.

tres receptores (CCRl, CCR3 y CCR5); es 1)9r esoque badas (o mastocitos), los cuales son células efectoras
ínhibidores experimentales ya sea de RANTES como clave en las reacciones alérgicas (véase capítulo 13).
de CCRl retardan notablemente la progresión de la ar­ La eotaxina­I , la cual utiliza sólo el receptor CCR3,
tritis autoinmune en modelos animales al inhibir la in­ muestra una actividad quimioatrayente especialmente
filtración de macrófagos y células Ten las articulaciones. intensa para eosinófilos y basófilos.
§ La MIP­la, la cual utiliza los mismos tres receptores La fractalcina es por mucho la quimocina más
:1
11!
que RANTES, se ha implicado en respuestas inmunes grande que existe hasta ahora, ya que tiene un peso
pulmonares crónicas, como aquellas observadas en la molecular de 95 000; también es la única quimiocina
infección por el virus de la influenza o la equistosomía­ CX3C conocida y el único ligando para CX3CR 1. Su
sis. Algunas quimiocinas ce tienden a favorecer las
ai
·fi
respuestas de T H 1 o T H2, reflejando así diferencias en
la expresión de receptores; 1­309, por ejemplo, utiliza
tamaño se debe al hecho que su secuencia quimiocina
es únicamente la porción carboxi terminal de una pro­
teína de superficie celular mucho más grande, la cual
el receptor CCR8, el cual se expresa de manera predo­ también incluye una proteína grande muy glucosilada
1
u,

minante en las células T tt2. Las quimiocinas MCP, un
1 subgrupo de quimiocinas ce que actúan a través del
receptor CCR2, podrían ser reguladores importantes de
] Ja función monocítica, puesto que los ratones que care­
lil cen de los genes ya sea para MCP o CCR2 muestran
una quimiotaxia monocítica defectuosa y una mayor
susceptibilidad a infecciones. Las MCP y las proteínas
eotaxinas relacionadas con ellas también atraen y acti­
van selectivamente eosinófilos, basófilos y células ce­
anclada a los dominios citoplásmico y transmembra­
nal (a manera de vigilantes del medio extracelular). Así,
la fractalcina es tanto una quimiocina como una muci­
na; se expresa en células endoteliales activadas de teji­
dos infectados o dañados como respuesta a la presencia
de LPS, IL­1, TNFa u otros mediadores inflamatorios.
Debido a que la secuencia quimiocina se proyecta fue­
ra de la superficie endotelial, esta secuencia es rápida­
mente detectada por neutrófilos, células T activadas,
194 • Inmunología básica y clínica
monocitos y células NK que expresan el receptor
CX3CR1 y que pasan por el sitio del daño. El contacto
con fractalcina causa que estas células se adhieran a la
superficie endotelial, ya que el anclaje "vigilante" de
mucina de la fractalcina les ofrece numerosos sitios
para la adhesión celular mediada por selectina.
Las quimiocinas proinflamatorias muestran otras
actividades; por ejemplo, la mayoría de o todas las qui­
miocinas ELR+cxc promueven la angiogénesis (cre­
cimiento de pequeños vasos sanguíneos) y quimioatraen
células endoteJiales, en tanto que muchas quimiocinas
ELR­CXC que actúan por medio del receptor CXCR3
(incluyendo IP­1 O, MIG y I­TAC) ejercen efectos opues­
tos. No obstante, la dicotomía no es universal; SDF­1,
que carece de Ja secuencia ELR, son tanto angiogénica
como quimioatrayente de células endoteliales. Algunos
cánceres de tejido sólido expresan de manera constitu­
tiva quimiocinas angiogénicas, lo cual contribuye a man­
tener la vascularización de estos tumores, aunque los
ratones que carecen de CXCRl y CXCR2 muestran un
desarrollo normal no cancerígeno; esto sugiere que los
efectos angiogénicos mediados por estas quimiocinas
no son esenciales para la vida. El receptor CXCR2 tam­
bién se expresa en algunas neuronas y células gliales y
se propuso que otra de sus funciones es dirigir la migra­
ción neuronal durante el desarrollo.
Quimiocinashomeostáticas
o del desarrollo
Miembros individuales de las subfamilias de quimioci­
nas CC, CXC y XC ejercen sus efectos primarios sobre
Cuadro 11-3. Quimiocinas homeostátic
Principales fuentes
Quimiocina celulares
Subfamilia CXC
SDF­1 Str, EC i'
BLC Str, FDC
Subfamilia CC
MDC M,DC,NK
TARC M, DC, T
LARC M, DC, T, Eo, EC
ELC M, DC,T
SLC M, DC,T
TECK DC, T
Subfamilia XC
Linfotactina T, NK
Abreviaturas: SDF =factor derivado del estroma; BLC = quimioatrayente de linfocitos B; MDC = quimiocina derivada de macrótagos; TARC =
citocina activada­regulada por el timo (ver original); LARC = citocina activada y regulada en hígado (ver original); ELC =molécula quimiocina
ligando 1 inducida por virus Epstein­Barr; SLC = quimiocina de tejido linfoide secundario; TECK = quimiocina expresada en timo; Str =célula
del estroma; EC =célula endotelial; FDC =célula dendrítica folicular; M = monacitolmacrólaga; DC =célula dendrítica: NK =célula asesina a
natural killer, T =célula T; Eo = eosinófilo.
(Capítulo 11)
el desarrollo o mantenimiento de los tejidos normales,
más que en las reacciones de defensa per se. La mayo­
ría de estas quimiocinas se producen constantemente,
aunque las células que las producen varían ampliamen­
te; las fuentes más comunes incluyen macrófagos, cé­
lulas T y células dendríticas, aunque algunas de estas
quimiocinas, como SDF­1, derivan principalmente de
células del estroma de origen no hemotopoyético. Las
propiedades de estas quimiocinas y sus receptores se
resumen en los cuadros 11­3 y 11­4; a continuación se
revisarán con detalle algunos ejemplos notables.
La quimiocina SDF-1, una CXC, en un principio
se identificó como un factor de crecimiento para las
células pre­B, pero ahora se sabe que son sustancias
críticas para la angiogénesis y la migración linfocitaria.
A diferencia de otras quimiocinas CXC, cuyos genes se
localizan en el cromosoma 4, la SDF­1 se codifica en el
cromosoma 10. Se Je considera una quimiocina relati­
vamente primitiva, puesto que su secuencia en general
semeja tanto a las familias CXC como CC, aunque se
ha conservado muy bien durante la evolución; por eso,
las proteínas humanas y del ratón difieren únicamente
en un solo aminoácido. Pequeñas cantidades de esta qui­
miocina se encuentran presentes de manera constituti­
va en el plasma. La SDF­1 se expresa en las células del
estroma de muchos tejidos y quimioatrae a un espectro
amplio de células blanco debido a que su único recep­
tor (CXCR4) se encuentra ampliamente distribuido. La
inactivación deliberada de los genes codificadores de
SDF­1 o de CXCR4 en ratones indica que esta quimio­
cina es esencial durante el desarrollo fetal; los ratones
que carecen de estos genes mueren antes o al nacimien­
as y del desarrollo
Receptores utilizados
CXCR CCR CX3CR
4 5 4 6 7 9
,. ...
.'
..
.
 Quimiocinas • 19 5

Cuadro 11­4. Receptores para qulmloclnas homeostátlcas y del desarrollo

Principales células que
Receptor expresan el receptc>r Ugandos Efectos principales
CXCR4 Teóricamente todas SDF­1 Senalización linfocitaria
~giogénesis
Desarrollo nervioso y cardiaco
CXCRS actT, 8, M 8LC Seflalización de células 8 hacia los folículos
Fonnación de centros geri'ninales
CCR4 actTH2, NK TARC,MDC Favorece la respuesta de TH2
CCR6 rstT, immDC, 8, N LARC, defensinas ~ Atrae células dendríticas inmaduras
Activan células T de memoria en reposo
CCR7 T, matDC, B SLC,ELC Atrae células T y OC inmaduras hacia zonas ricas
en células T
CCR9 timocitos, T, OC. M TECK Atrae células T y precursores hacia el timo
XCR1 actT, NK, oc, tiin001tos Linfotactina Atracción de linfocitos
Todos los efectos Indicados son inducidqs, .a mel'!Of que se_indique lo contrario. Los acrónimos de las quimiocinas se cjellnen en el cuadro 11­3.
Abreviaturas: actT =célula T aejjvada; B =célula B; M = moooctto/macrólago; aetT #=célula T #activada; NK =célula asesina o natural killer,
=
rstT = célula Ten reposo; immOC •Célula dendrltica Inmadura: N = neutrólllo; T = célula T; matDC célula dendrftica madura; SDF =factor
derivado c;lel ~; ~e= qulmloatrayjtnte d$.flnfocitos B; MDC = qulmlocina derivada de macrófagos; TARC • cltocina activada­regulada
por .. 1 limo (ver original); MDC. = qulmloclna deri.vada de macrólagos; LARC = citoclna activada y. regulada en hígado (ver original);
SLC = quimiocina dé tejidO Hrifolde secundario; ELC = molécula quimiocina ligando 1 Inducida por virus Epstéln­Barr; TECK = qulmiocina
expresada en timo.

to y muestran defectos graves de los sistemas inmune,
circulatorio y nervioso central. CXCR4 también posee
gran relevancia como uno de los dos correceptores prin­
cipales utilizados por el virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 (VIH­1) para infectar los linfocitos T y
neuronas (véanse más adelante la sección correspon­
diente y el capítulo 46).
BLC, otra quimiocina CXC, es el único ligando
conocido para CXCR5 y se le involucra principalmente
con la migración linfocitaria y con el desarrollo de teji­
dos linfoides secundarios. BLC se expresa de manera
constitutiva y a un nivel alto en las células dendríticas
localizadas en los folículos linfoides; quimioatrae a las
células B y a un subgrupo reducido de células T de me­
i moria hacia estos folículos, y se requiere para la forma­
l! ción de centros genninales. En ratones que carecen de
~ CXCR5, los folículos primarios en todos los ti.pos de
tejidos linfoides sufren un desarrollo defectuoso y las
j.
células B activadas no logran migrar hacia ellos y, por el
., contrario, permanecen en las zonas de células T circun­
·i dantes. Como resultado, los centros germinales no lo­
l gran formarse y los ratones no son capaces de desarrollar
j respuestas de anticuerpos normales ante una gran varie­
dad de antígenos.
particularmente importantes en la detección de ti.moci­
tos derivados de la corteza tímica dentro de la médula
conforme adquieren madurez.
SLC y ELC se codifican en el cromosoma 9 y ac­
túan a través del receptor CCR7; ambas se expresan de
manera constitutiva en zonas ricas en células T de teji­
dos linfoides en todo el organismo. Sus células blanco
incluyen ti.mocitos, células T en reposo o activadas, cé­
lulas B activadas y células dendríticas maduras carga­
das de antígenos. Al atraer a estas células blanco, SLC
y ELC mantienen poblaciones normales, así como el
tráfico de células T en zonas donde éstas abundan. Es
muy importante señalar que estas quimiocinas promue­
ven los encuentros específicos entre células T, células B
y células presentadoras de antígenos (APC), mediante
los cuales se inician las respuestas inmunes adquiridas.
Además, SLC se presenta en la superficie de las vénu­
las con alto contenido endotelial y proporciona una se­
ñal clave que dirige las células T inexpertas circulantes
y las células dendríticas maduras para que se adhieran a
estos vasos y migren así hacia el tejido linfoide.
LARC, codificada en el cromosoma 2, actúa a
través del receptor CCR6, y se produce de manera

i
u,
Entre las quimiocinas CC que desempeñan fun­
ciones homeostáticas o en el desarrollo, TECK, SLC,
ELC y LARC son las quimiocinas que mejor y más
] exhaustivamente se han descrito. TECK, codificada en
iil el cromosoma 8, es el único ligando conocido para
1 CCR9 y se expresa densamente en las células dendríti.­
l cas en bazo, intestino delgado y médula tímica fetales.
: Al parecer, TECK es producida por las células dendrí­
ticas de origen linfoide, mas no mieloide, y podrían ser
constitutiva en piel y otros tejidos. Una de sus funcio­
nes principales es atraer células dendríticas circulan­
tes inmaduras, las cuales expresan CCR6, hacia estos
tejidos, donde se establecerán como residentes y fun­
cionarán como centinelas inmunológicos. La expre­
sión de LARC también se incrementa en algunos
tejidos infectados o en distrés, atrayendo así células
dendríticas inmaduras adicionales con el fin de facili­
tar la captura de antígenos y contribuir a la activación
de una respuesta inmune. Es muy interesante el hecho
196 • Inmunología básica y clínica
que tan solo un poco después de que las células den­
dríticas capturan el antígeno y maduran (capítulo 6),
estas células dejan de expresar CCR6 y, en cambio,
expresan CCR7, lo cual las hace reactivas a las seña­
les de SLC y ELC. Este cambio de reacción de qui­
miocinas es uno de los factores que desencadena la
migración de células dendríticas maduras desde el si­
tio de la captura del antígeno hacia zonas ricas en cé­
lulas T en tejidos linfoides.
Las defensinas como ligandos
para receptores de quimiocinas
Además de sus actividades antimicrobianas directas,
las defensinas humanas a y ~ funcionan como sustan­
cias quimioatrayentes de linfocitos T en reposo y de
células dendríticas inmaduras (mas no de aquellas ma­
duras). Esto representa un vínculo importante entre la
inmunidad innata y la adquirida en vista de . que las
defensinas a liberadas por neutrófilos durante una res­
puesta inmune innata mediada por células también ser­
virían para atraer tipos celulares que necesitan una
respuesta inmune adquirida. Aunque las vías quimioa­
trayentes utilizadas por las defensinas a aún no se de­
terminan, las defensinas ~ han demostrado funcionar a
través del receptor CCR6, el mismo receptor de LARC.
INTERACCIONES MICROBIANAS
CON LAS VÍAS DE LAS QUIMIOCINAS
Algunos patógenos microbianos han manipulado las
quimiocinas o sus receptores para su propio beneficio.
El ejemplo más notorio es el virus de la inmunodefi­
ciencia humana tipo 1 (VIH­1), el cual utiliza recep­
tores de quimiocinascomo un correceptoresencial para
infectar células humanas. El VIH­1 inicialmente reco­
noce y se une a sus células blanco principales (macro­
fagos y linfocitos T cooperadores) por virtud de la
proteína CD4 localizada en la superficie de estas célu­
las; sin embargo, el virus· no es capaz de penetrar e
infectar estas células a menos que haga contacto si­
multáneamente con un receptor de quimiocinas en la
superficie celular. Aun cuando un gran número de re­
ceptores de quimiocinas contribuyen a la entrada del
VIH­1 a las células in vitro, únicamente dos receptores
han demostrado desempeñar una función fundamental
en la enfermedad humana: CXCR4 es el principal co­
rreceptor utilizado por cepas que infectan de manera
predominante linfocitos T; en tanto que aquellos que
infectan macrófagos utilizan el CCR5 (véase capítulo
46 para más detalles). Como resultado, los ligandos
naturalesde estos receptores (RANTES,MIP­ la, MIP­
1 ~y MCP­2 paraCCR5, y SDF­1 paraCXCR4) pue­
den bloquear competitivamente la infección que sería
causada por las cepas virales correspondientes in vitro;
(Capítulo 11)
esto sugiere una esperanza posible para el desarrollo
de nuevos fármacos antiretrovirales.
Por otra parte, un gran número de virus pox y
herpes codifican proteínas cuyo blanco de acción son
quimiocinas o receptores de quimiocinas. Los poxvi­
rus de la subfamilia del mixoma, por ejemplo, codifi­
can varias proteínas que se unen o inhiben clases
específicas de citocinas. El herpesvirus humano 8
(VHH­8), agente causal de sarcoma de Kaposi, codi­
fica al menos dos proteínas semejantes a quimiocinas
que se unen a receptores de CC y CXC, y también
codifica un receptor de quimiocinas constitutivamen­
te activo (es decir, dependiente de ligandos) quepo­
dría funcionar como un oncogén en células infectadas.
Más aún, algunos virus se benefician indirectamente
por medio de la actividad normal desempeñada por
las quimiocinas; por ejemplo, los interferones supri­
men la producción de IL­8, la cual, a su vez, suprime
la actividad antiviral de IFNa y, de esta manera, pro­
mueve la replicación de citomegalovirus y otros pa­
tógenos.
El antígeno duffy
(o antígeno farsante)
Aparte de sus receptores funcionales, muchas quimio­
cinas CC y CXC también se unen a una molécula de
membrana llamada DARC (o antígeno duffy), locali­
zada en la superficiede eritrocitos y algunos otros tipos
celulares. DARC es incapaz de transmitir señales, pero
su función normal se desconoce, aunque se sabe que es
utilizada por el parásito causante de malaria Plasmo-
dium vivax como receptor al cual se une con el fin de
invadir los glóbulos rojos humanos. Debido a su abun­
dancia y amplia distribución, se propuso que DARC
sirve como un "pozo" no funcional que se une y se­
cuestra quimiocinas,limitandode esta manera sus efec­
tos. No obstante, es interesante el hecho que personas
con mutaciones heredadas que eliminan la expresión
de DARC en los eritrocitos (aunque no en otros tipos
celulares) parecen normales, además de ser resistentes
al paludismo causado por P. vivax. Así, la importancia
de DARC dentro de la función de las quimiocinas toda­
vía es un misterio.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
DE LAS QUIMIOCINAS
Y SUS INHIBIDORES
Se encuentra en desarrollo una investigaciónintensiva,
cuyo objetivo es identificar fármacos clínicamente úti­
les que pudieran actuar selectivamente en las vías de
las quimiocinas. Los estudios de laboratorio donde se
utilizan proteínas quimiocinas modificadas, anticuer­
pos antiquimiocinas o deleciones génicas específicas

en ratones revelan que, a pesar de la redundancia y tras­
lape de estas vías, la interferencia con la acción de qui­
miocinas puede producir efectos antiinflamatorios
drásticos. En modelos animales, por ejemplo, al inhibir
IL­8 se puede mejorar el síndrome de dificultad respi­
ratoria del adulto y minimizar el daño ocasionado por la
reperfusión que sucede a la oclusión vascular; en tanto
que al inhibir MIP­la se puede disminuir los relapsos
de la encefalitis autoinmune crónica. Las citocinas y hor­
monas endógenas, como IL­1 O, glucocorticoides y fac­
tor transformante de crecimiento ~ (TGF~). todas ellas
suprimen la producción y los efectos de las quimiocinas
proinflamatorias. Recientemente, se describieron anta­
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t
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·i
t
u.
J
]
111
1
o
Quimiocinas • 197
gonistas no péptídicos muy potentes y selectivos cuyo
blanco de ataque son CCRl, CCR2, CCR5, CXCR2 o
CXCR4; sus potenciales terapéuticos aún se exploran.
Un abordaje alternativo que podría explicar el fenóme­
no de desensibilización, donde la administración del li­
gando específico de un miembro de la superfamilia de
receptores de 7 dominios transmembranales, induce la
fosforilación e inactivación de muchos otros miembros
de esta superfarnilia. Si los muchos efectos benéficos de
las quimiocinas se pudieran conservar, tales esfuerzos
representarían una gran promesa para contar con nue­
vas terapias contra la enfermedad inflamatoria e inmu­
nológica.
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1998;161:547.
 12
Complemento y cininas
Kenji M. Cunnion, MD, MPH, Eric Wagner, PhD y Michae/ M. Frank, MD

La activación del complemento, generación de cini­ proceso incluye recubrir la partícula extraña con frag­
nas, coagulación de sangre y fibrinólisis, son procesos mentos específicos del complemento que pueden re­
fisiológicos que presentan activación secuencial, del conocerse por receptores para estos fragmentos sobre
tipo de cascada, de enzimas que normalmente están las células fagocíticas (capítulo 2).
presentes en el plasma en sus formas inactivas. Aun­ La tercera función de las proteínas del comple­
que estos cuatro sistemas distintos llevan a cabo dife­ mento es la generación de fragmentos peptídicos que
rentes funciones, interactúan unos con otros y con regulan las características de la respuesta inflamatoria
diversas proteínas de la membrana. Los primeros dos
­complemento y cininas­ son elementos fundamen­
tales del sistema inmunitario innato, puesto que pro­ CU8c:lro 12­1. Pesos molecular89 y
mueven la inflamación y, en el caso del complemento, poncentraclones sérlcas de los componentes
proporciona una primera línea de defensa contra la in­ del complemento
fección. Componente• Peso Concentración a6rlca
de la vía molecular (µg/ml)
c"alca
C1q 410 000 70
C1r 85000 34
SISTEMA DEL COMPLEMENTO C1s 85000 31
C2 102 000 25
C3 190 000 1 200
~ 206000 600
El complemento es un término colectivo utilizado para es 190 000 85
C6 128000 60
referirse a un grupo de proteínas del plasma y de la C7 120000 55

ts membrana celular, que desempeñan una función crí­ ca 150 000 55

tica en el proceso de defensa del individuo. El cuadro C9 71 000 60
SI 12­1 lista las proteínas más importantes, sus pesos Componente•
moleculares y sus concentraciones séricas. ·c1e 1av(a

1 alterna
P'roperdina 53000 25

1
·li FUNCIONES DEL COMPLEMENTO ,Factor B 90000 225
Factor O 25000 1
Este sistema complejo, del que en la actualidad se co­ Componente

l
nocen más de 25 proteínas, actúa al menos en cuatro de la vfá MBL
vías principales. La primera función, y la mejor cono­ MBL 200a 400 0.002 a 10
cida del sistema, es originar lisis de células, bacterias y MASP­1 93 1.5 a 13
) virus recubiertos. La segunda es mediar el proceso de MASP­2 76 Desconocida
1 opsonización en el cual células ajenas, bacterias, vi­ Abreviaturas: MBL = lactina de unión a mananos; MASP = proteína
sérica asociada con MBL.
¡¡¡ rus, hongos, etc. se preparan para la fagocitosis. Este

1
@
199
200 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 12)

e inmunitaria. Estas proteínas tienen una función prin­ VÍAS DE ACTIVACIÓN

cipal en la vasodilatación en el sitio de inflamación,
adherencia de los fagocitos al endotelio del vaso san­
guíneo y salida del fagocito del vaso, la emigración
dirigida de las células fagocítícas hacia áreas de infla­
mación y, al final, la eliminación de agentesjnfeccio­.
sos del cuerpo.
La cuarta función del complemento es ayudar a
regular la actividad biológica de las células. La fija­
ción del complemento a las células puede causar su
activación e incluso su división. La fijación del com­
plemento a antígenos puede facilitar su fijación a los
receptores localizados en las células presentadoras de
antígenos, confiriéndoles así aún más "capacidad anti­
génica".
DEL COMPLEMENTO
La mayor parte de las proteínas de acción temprana
de la cascada del complemento está presente en la cir­
culación de manera inactiva. Las proteínas sufren ac­
tivación secuencial para ejercer finalmente sus efectos
biológicos.
En el plasma operan tres vías principales de acti­
vación del complemento. En la figura 12­1 se muestra
un esquema general del sistema. La primera vía de ac­
tivación del complemento que se descubrió, se llamó
vía clásica del complemento. En condiciones fisioló­
gicas normales, la activación de esta vía se inicia por
complejos antígeno­anticuerpo. La segunda vía, cono­

~1
Vía cláslca Vía de la lectlna Vfa alternativa
ComplejoAg:Ab MBL: complejo del microorganismo C3

~~r: .
C1q­­.:..1 MASP­1 H20­i....!
C1 r ­,,_.. MASP­2~
C1s­,,_.
MBL­MASP­1­MASP­2
C1 .,
C4­i.... l~ C4a C4­,_..­,,_. C4a

.~,....,_!­­...=
+ MC4b
C3(H20)Bb

c•­­..¡­­...c2•
C14b ca­,,_.¡­,,_. C3a

~~1­­.. .
MC4b2a Fijación de C3b al blanco
C14b2a

C3bBb

C14b2a3b o MC4b2a3b o (C3b)nBbP

l p_:L
cs­....1­­,_,. esa
C5b

ca-,,_..
C7~ ·.l
g:~1
C5b67

C5b678(9)n Complejo de ataque de membrana

Figura 12­1. Cascada del complemento

cida como '7Ía alterna del complemento, se descubrió
más recientemente, aunque desde un punto de vista fi­
logenético quizá sea la más antigua. Esta vía alterna no
requiere anticuerpos de manera indispensable para su
activación. La tercera vía, la descrita más recientemen­
te, se conoce como la '1Ía de la lectina de unión a
mananos (MBL, del inglés, mannan-binding lectin);
es decir, se desencadena por una lectina de unión ama­
nanos, un miembro del grupo de proteínas colectinas
que reconocen patrones de azúcares repetidos, como
aquellos que se presentan en la cápsula de carbohidra­
tos de las bacterias. Las tres vías funcionan por medio
de la interacción de proteínas llamadas componentes
o factores. Proceden por medio de activación secuen­
cial y ensamble de una serie de componentes, los cua­
les conducen a la formación de un complejo enzimático
capaz de unirse y romper un componente clave, el C3,
que es común para las tres vías. De allí en adelante, las
vías proceden juntas a través de la unión con los com­
ponentes terminales para formar el complejo de ataque
a la membrana, el cual origina lisis celular.
NOMENCLATURA
Las proteínas de la vía clásica y los componentes ter­
minales se denominan con números que siguen a la
letra C. Las proteínas de la vía alterna, por lo general,
se denominan con letras, lo mismo que otras proteí­
nas que tienen efectos reguladores principales en el
sistema.
Las proteínas de cada vía interactúan en una se­
cuencia precisa. Cuando falta una proteína, como su­
cede en algunas deficiencias genéticas, la secuencia se
interrumpe en ese punto. Los primeros pasos en el pro­
ceso de activación se asocian con el ensamble de frag­
mentos del complemento para activar enzimas que se
unen a las proteínas siguientes en la secuencia, con
objeto de continuar la reacción en cascada. Estas enzi­
s mas se identifican por una barra colocada sobre el sím­
8l
bolo del componente, para indicar actividad enzimática
1
·5 VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO
f
u.
Inicio
j En la figura 12­2 se muestra la secuencia de procesos
que ocurren en la cascada clásica de complemento. En
l
la mayor parte de los casos, la vía clásica se inicia me­
diante la unión del anticuerpo a un antígeno. Una mo­
iil lécula única de inmunoglobulína M (lgM) en una
1
superficie antigénica, o bien dos moléculas de IgG de
subclases apropiadas unidas (una al lado de otra), pue­
111
@
den unir y activar el primer componente de la vía, Cl.
El Cl es un complejo macromolecular constituido por
Complemento y cininas • 201
tres proteínas distintas (Clq, Clr y Cls) que se man­
tienen juntas por iones calcio. Cada complejo Cl está
formado por una cadena Clq, dos Clr y dos Cls. El
potencial enzimático del complejo reside en las cade­
nas Clr y Cls, cada una de las cuales es una forma
proenzimática de una serina proteasa. El enlace del
anticuerpo se media por la porción Clq mucho más
grande del complejo, el cual une la porción Fe de las
inmunoglobulinas. El Clq puede unir lgM, IgG 1, IgG2
o lgG3. No une lgG4, IgE, lgA ni lgD, por lo cual estas
clases de anticuerpos no pueden activar la vía clásica.
En sí, el C 1 q está compuesto por seis subunidades
idénticas, cada una de las cuales tiene una copia de tres
cadenas diferentes de polipéptidos. Porciones de estas
tres cadenas semejan de cerca a la colágena y se enro­
llan una alrededor de la otra para formar un brazo de
tres espirales similar a la colágena, el cual es muy flexi­
ble. En el complejo Clq, las seis unidades están dis­
puestas para crear una porción central globular a partir
de la cual radian hacia el exterior seis brazos (figura
12­2). Al final de cada brazo hay una estructura seme­
jante a una vaina formada por el extremo carboxiloter­
minal de las tres cadenas, la cual media la unión de
subclases apropiadas a los dominios CH2 en las inmu­
noglobulinas. La especificidad de unión de C 1 q se ha
aprovechado para crear pruebas clínicas (llamadas
pruebas de fijación de Clq) para detectar complejos
inmunitarios en el suero.
Si los sitios de enlace de anticuerpos (epitopos) en
un antígeno blanco presentan una densidad demasiado
escasa para un ordenamiento apropiado de las molécu­
las de anticuerpos, no ocurre la unión de Cl. Esto se
observa en el caso de eritrocitos recubiertos con anti­
cuerpo anti­RhO(D) como un resultado de incompati·
bilidadRh materno­fetal. Aunque se forman subclases
activadoras del complemento de IgG contra tales eritro­
citos, el complemento no suele activarse y no desempe­
ña ninguna función en la destrucción eritrocítica debido
a que no se forman los pares necesarios de IgG.
La unión de C 1 al anticuerpo pone en marcha las
actividades de las enzimas proteolíticas de e lr y, sub­
secuentemente, Cls. Cada uno de estos polipéptídos
se activa después de su separación en dos fragmentos,
de los cuales el más corto tiene actividad de proteasa.
Se considera que la función de la enzima Clr activa­
e e
da, 1 r, consiste en escindir 1 s, que luego desarrolla
actividad enzimática. A continuación, la Cls escinde
el siguiente componente de la vía, C4 (figuras 12­1 y
12­2A).
C4yC2
El C4 es una molécula de tres cadenas polipeptídicas.
La más grande de las tres cadenas, la cadena a, se
escinde en un solo sitio por C 1 s con la liberación de
un pequeño péptido, C4a. El péptido más grande, C4b,
202 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 12)

1 C2 ¡ I\_ C2

Figura 12-2. Diagrama de la cascada del complemento, A: Vía clásica del complemento. Un par de moléculas lgG sobre una
superficie puede unir y activar C1, molécula triple compuesta de C1q, C1 r y C1s. El C1q tiene un centro y seis brazos radiales,
cada uno de los cuales termina en una formación globular. La porción­globular reconoce y se une a los fragmentos Fe de la lgG.
Después de activarse el C1 se enlaza y corta a C4. Se libera el fragmento más pequeño, C4a. El fragmento más grande C4b se
une al blanco y continúa la cascada. En presencia del ion magnesio, C2 reconoce y se une a C4b. B: Una vez que C2 está unido
a C4b, puede escindirse por C1. Se libera un pequeño fragmento, C2b, y el fragmento mayor C2a permanece unido a C4b. Este
complejo recién formado de dos fragmentos proteínicos puede unirse y escindir a C3. Esta molécula, a su vez, se corta en dos
fragmentos C3a y C3b. Se libera el fragmento más pequeño C3a y el mayor C3b puede unirse covalentemente con un aceptor
adecuado. Las moléculas de C3b que se unen directo al C4b, continúan la cascada. C: El complejo formado por C2a, C4b y C3b,
puede unirse y escindir a C5. Se libera un pequeño fragmento de C5, el C5a. El fragmento mayor C5b no se une de manera
covalente. Se estabiliza al unirse a C6. En razón de la claridad en este caso no se muestra el complejo C4b2a3b, aunque
todavía permanece en la superficie. Cuando el C7 se une, el complejo C5b, C6 y C7 se hace hidrofóbico. Es en parte soluble en
lípidos y puede insertarse en el lípido de la bicapa de la membrana celular. D: Cuando el C5b67 se une a C8, se forma un
pequeño canal en la membrana celular. Se pueden unir múltiples moléculas de C9 e incrementan en gran parte el canal. El canal
tiene una superficie hidrofóbica externa y un canal central hidrofílico que permite el paso de agua e iones. E: Vía alterna del
complemento. En presencia del ion magnesio, el C3b en una superficie puede unirse al factor B lo mismo que C4b se puede unir
a C2. El factor D, factor de fase líquida, puede escindir el factor B unido en dos fragmentos Ba y Bb. Se libera Ba. El complejo
C3bBb se puede unir a una molécula adicional de C3 y escindirla, lo mismo que C4b2a puede hacer a C3. Se libera C3a y el
nuevo complejo C3bBbC3b, descrito por lo general como (C3b)2Bb, puede unirse a C5 para continuar la cascada.

que consiste en la mayor parte de la cadena a junto
con las cadenas ~ y y de C4, se une a la célula blanco
para continuar la cascada del complemento. La unión
implica la formación de un enlace covalente de amida
o de éster entre la célula blanco y la cadena a del C4
(véase adelante la descripción química en la sección
sobre C3). En presencia del ion magnesio, el C4b so­
bre una célula blanco puede interactuar y unirse con
el siguiente componente de la serie, una molécula de
cadena única, 'denominada C2. El C2 se une al C4b, y
se corta en presencia de Cls. El fragmento mayor de
la rotura del C2 (C2a), que contiene el sitio enzimáti­
co, permanece en el complejo con C4b para continuar
la cascada del complemento (figura U:­2B). El com­
plejo de C4b y C2a desarrolla una nueva propiedad: la
de unir y escindir el siguiente componente de la serie,
el C3. Por esta razón, se denomina convertasa C3 de
la vía clásica. El complejo peptídico C4b2a es inesta­
ble y puede liberar el péptido C2a como un fragmento
enzimáticamente inactivo; no obstante, el C4b unido
al blanco puede aceptar otro C2 y, en presencia de C 1
activo, regenera una convertasa con la propiedad de
continuar la cascada de complemento. Estos pasos tem­
pranos en la vía clásica están sujetos a una regulación
estrecha, según se describe después.
C3
La convertasa C3 de la vía clásica une y activa al C3,
glucoproteína presente con una concentración de al­
rededor de 1.2 g/L de plasma. El C3 está constituido
por dos cadenas unidas por puentes de disulfuro lla­
madas a y ~· Dos aminoácidos en las posiciones 988
y 991 en la cadena C3 a están unidos por un enlace
tioéster que queda hundido en una bolsa hidrofóbica
de la proteína y tuerce la cadena a a una configura­
ción forzada (figura 12­3). Cuando C3 seactiva por la
. convertasa, se escinde un péptido C3a (PM 9000) de
f la cadena a. Como resultado, el tioéster interno del
¡ fragmento C3b restante queda expuesto al medio cir­
cundante. Este tioéster sumamente reactivo tiene una
vida media aproximada de 30 a 60 mseg y, durante
1.
este periodo, reacciona para formar una unión cova­
·li lente con cualquier aceptar adecuado en su vecindad.
·l Si C3b se une covalentemente al fragmento C4b
j adyacente en la superficie blanco, los dos (junto con
i
u, C2a) forman un complejo que puede continuar lacas­
cada del complemento (figura 12­2B). Además, la pre­
sencia de C3b unido opsoniza en gran medida la
1:¡
partícula blanco y aumenta su fagocitosis por células
que portan receptores C3b (CRl; véase después). El
¡¡¡ C3b también tiene una fuerte tendencia a interactuar
con moléculas IgG cercanas, y el dímero formado por
j C3b e lgG es una opsonina más potente que C3b solo.
: Por otra parte, si el tioéster no encuentra un aceptar
apropiado, reacciona con agua para formar la especie
Complemento y cininas • 203
inactiva conformacionalmente alterada C3b(H20); esta
inactivación rápida ayuda a asegurar que la variedad
reactiva de C3b se destruye y no produce activaciones
indeseables.
La regulación y degradación de la unión de C3b
depende de su interacción con los factores circulantes
H e l. En presencia de estos factores, C3b es lisado por
iC3b, pero continúa actuando como una opsonina a tra­
vés del receptor de complemento 3 (CR3); no obstan­
te, iC3b pierde su capacidad para activar componentes
terminales de la cascada del complemento. El produc­
to iC3b sufrirá después degradación y se convertirá a
C3dg en presencia de CRl y factor l. C3dg y C3d, pro­
ductos finales de degradación, interactúan con el re­
ceptor de complemento 2 (figura 12­3).
CONVERTASA es
DE LA VÍA CLÁSICA
El complejo sobre una superficie blanco, constituido
por C4b, C2a y C3b (C4b2a3b), tiene actividad enzi­
mática de nueva expresión: puede coordinarse con C5
y escindirlo, y por tal razón se llama convertasa es de
la vía clásica. De nuevo, se forman dos fragmentos,
C5a y C5b, de los cuales el C5a es más pequeño. El
fragmento más grande (C5b) permanece asociado de
modo no covalente con el complejo C4b2a3b, y se en­
cuentra disponible para interactuar con componentes
posteriores. Es el C5b el que inicia aquel segmento de
la cascada del complemento que genera el ataque a la
membrana.
En resumen, los primeros pasos de la cascada del
complemento generan una serie de péptidos con acti­
vidad enzimática y complejos peptídicos. Conforme
se estructura cada complejo, tiene diferente especifici­
dad de su precedente, e interactúa con la siguiente pro­
teína de la cascada del complemento. Cada enzima
interactúa con múltiples moléculas de la siguiente pro­
teína sustrato en la cascada de reacciones, ya sea hasta
que se agota, como sucede con las convertasas C3 o
es o hasta que se inhibe por proteínas reguladoras pre­
sentes en las células o en el plasma. Así, existe el po­
tencial para una amplificación biológica considerable;
una cantidad limitada de complejos antígeno­anticuer­
po lleva a la activación de gran cantidad de moléculas
del complemento.
Activadoresno inmunitarios
de la vía clásica
Es interesante la existencia de varios activadores no in­
munitarios de la vía clásica. Algunas bacterias (p.ej.,
ciertas cepas de Escherichia coli y Salmonella de poca
virulencia) y virus (p. ej., virus de parainfluenza, VIH)
e igualmente apoptóticas interactúan de manera directa
204 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 12)

o
11
S­C
H2N
s Ls­ s~
1 COOH a (120 kDa)
C3
HOOC
s
1 1

NH2 ~ (75 kDa)

C3a (9kDa) @!H ~
\.___ S C=O
ix' (120 kDa)
s Ls~~.
1

C3b
s
1 1

@! H ~· ...
S C=O
fC3f(3kDa)

a' 1 (68 kDa) • • ­ a'2 (43 kDa)

s [s~s=­­r­
1

IC3b
s
1.

H ~ C3dg (41 kDa)

'
C3c (145 kDa) S C=O
a'3 (27 kDa)
­n_s­s~
s
@ = Convertasa C3
@ = Factor H or CR1 +factor 1
©=
l
R
o H o
C3d (31 kDa) CR1 + factor 1
C3g (10 kDa) ~ S C: O
@ = Tripslna o elastasa o plasmina
Figura 12­3. Vía de degradl;!.ciónde C3. $8 mue&tllln las cadenas a. y ~ del C3. Se muestra la activación de C3 con la
formación de C3a y C3b por Jasco{lvertasas C3 {~~J, El C3b se degrada a iC3b por la acción del factor H o el CR1 más
el factor 1 (etapa B). Se han descrito dos tipos de IC3b.q~e. difieren en la pérdida de un fragmento de 3kDA. En presencia de
CR1 y factor 1 se libera el C3c y el C3dg permanece unldti (etapa CJ. El C3dg puede degradarse más aun a C3d por enzimas
proteolítlcas (etapa D). Existen receptores celulares· específicos para cada uno de estos fragmentos.

con Clq, y ocasionan activación de Cl y, a su vez, a la
activación de la vía clásica en ausencia de anticuerpo.
Tal interacción en la mayor parte de los casos ayuda al
proceso de defensa natural del huésped. Otras estructu­
ras comó: las superficies de cristales de urato, proteína
básica de mielina. DNA desnaturalizado, endotoxina
bacteriana y polianiones (como la heparina) también
pueden activar de modo directo la vía clásica. Se consi­
dera que tal activación por parte de los cristales de urato
contribuye a la inflamación y al dolor asociados con la
gota.
VÍA ALTERNA
DEL COMPLEMENTO
El C3 no sólo actúa como un componente fundamen­
tal de la vía clásica, sino que también constituye el
componente clave de la vía alterna del complemen­
to. Esta vía, que tiene gran relevancia en el sistema
inmunitario innato, representa otro medio adicional
para la activación de la cascada del complemento, en
este caso en ausencia de anticuerpos. La molécula C3
circulante en plasma sufre hidrólisis espontánea de su
unión tioéster, generando una especie con una confor­
mación alterada llamada C3(H20) conforme el agua
penetra lentamente el grupo tioéster. Una vez abierto
el grupo tioéster, C3(H20) actúa como C3b(descrita
antes). En presencia de iones magnesio, C3(H20) pue­
de unirse a la proteína tipo C2, factor B, e interactuar
con la proteína tipo Cl, factor D, y así producir la en­
zima convertasa de la vía alterna que lisa C3, justo de
la misma forma como la convertasa clásica lisa C3.
Así, en condiciones fisiológicas normales, C3 en el
plasma sufre una hidrólisis lenta, interactúa con las
proteínas de la vía alterna y lisa C3 para formar C3a y
C3b (figura 12­1). Mecanismos estrictos de control
(véase después) operan para limitar la amplitud de la
reacción y, de .tal manera, evitar la activación masiva
del complemento y los daños en las células del hués­
ped. No obstante, si estas reacciones se originan cerca
de una partícula extraña, algunos fragmentos de C3b
pueden unirse de modo covalente a su superficie (fi­
gura 12­2E).
El factor B puede activarse por el factor D for­
mando el complejo (C3bBb) la vía alterna C3 con­
vertasa. A su vez, la convertasa C3 puede unir y escindir
una molécula adicional de C3 para formar un comple­

jo más grande (denominado C3bBbC3b) que tiene ac­
tividad de ~pvertasa CS. El último complejo puede
despuésdesencadenar de modo efectivo los pasos sub­
secuentes''en la cascada del complemento, y así pro­
mueve el ataque sobre la partícula a la cual se une.
µ convertasa C3 (C3bBb) de la vía alterna es muy
inestable y, por lo regular, se disocia con rapidez. No
obstante, en la sangre una proteína llamada properdí­
na se une a esta convertasa y la estabiliza, para dismi­
nuir así su degradación y permitir que continúe la
cascada del complemento.
Durante muchos años, los investigadores han usa­
do una proteína derivada del veneno de la cobra (fac­
tor del veneno de cobra) para activar el complemento
en el laboratorio. Estudios recientes han. mostrado que
esta proteína de la cobra se relaciona con elCS, y es un
análogo fisiológico de C3b en este reptil/Cuando se
el
agrega al plasma humano, factor del veneno de co­
bra actúa i~ al C3b qµmano para activar la vía alter­
na. Como se describesdespués, el C3b endógeno está
bajo estrecho control regulador por parte de otras pro­
teínas del plasma. Eµ contraste, el factor del veneno no
se inhibe por estos reguladores y, por tanto, puede in­
ducir una activación masiva del complemento. ·
VÍA DE LA LECTINA DE UNIÓN
A MANANOS
La proteína sérica iniciadora de la vía MBL es la lecti­
na de unión a mananos. La MBL está presente en ma­
míferos y aves y pertenece a una familia de moléculas
llamadas colectinas. Al igual que Clq, MBL se com­
pone de cadenas que· terminan en estructuras con as­
pecto de capullo o vaina, que en este caso se encuentran
organizadas en dímeros hastahexámeros. La MBL re­
conoce ciertos carbohidratos expresados en la superfi­
j cie de los microorganismos (capítulo 2). Una vez fijada
~ a una superficie, MBL puede activar dos serina­pro­
.
s
8l
teasasrelacionadasconMBL:MASP­1 yMASP­2(del
j
inglés, MBL-associated serine proteases). Estas pro­
teasas comparten homología estructural con C Ir y C 1 s.
., La MASP­2 activada lisa C4 y así genera una conver­
·~ tasa de C3: C4b2a. Se piensa que MASP­1 lisa C3 y
·! puede activar la vía alterna directamente. Los compo­
~ nentes terminales de esta cascada del complemento
posteriormente proceden como en la vía clásica.
1
u,
Parecen existir métodos adicionales de activación
J de la vía MBL a través de complejos antígeno­anti­
cuerpo y moléculas IgG que carece de residuos galac­
) tosa terminales, como se ha observado en algunos
¡¡¡ pacientes con artritis reumatoide. La evidencia preti­
l minar sugiere que MBL puede contar con un receptor
¡ en los fagocitos, contribuyendo así al proceso fagocíti­
: co. La vía MBL es regulada por el inhibidor Cl y por
la armacroglobulina.
Complemento y cininas • 205
COMPONENTES TARDÍOS es A 9
Y COMPLEJO DE ATAQUE
A LA MEMBRANA
La fase tardía de la cascada del complemento (figura
12­2C) se inicia cuando se une C5 y luego se escinde
por la convertasa de la vía, ya sea alterna o clásica MBL,
en C5a y C5b. El C5a se libera y ocasiona efectos bio­
lógicos que se describen en una sección después. El
CSb continúa la secuencia lítica; sin embargo, no for­
ma una unión covalente con la superficie de su blanco.
El C5b se inactiva con rapidez a menos que se estabili­
ce por unión al siguiente componente en la cascada, el
C6. El complejo C5b6 puede enlazar ahora a C7, ter­
cera proteína implicada en el ataque a la membrana. El
complejo C5b67 es muy hidrofóbico e interactúa con
los lípidos cercanos de las membranas. Tiene la pro­
piedad de insertarse en la doble capa lfpida de las mem­
branas celulares .. En dicha localización, un complejo
C5b67 puede aceptar una molécula de C8 y múltiples
moléculas de C9, para formar finalmente un canal ci­
líndrico transmembranal, C5b678(9)n, denominado
complejo de ataque a la membrana (MAC; del in­
glés, membrane attack complex) (figura 12­4). Esta
estructura tiene una superficie externa hidrofóbica, la
cual se asocia con el lípido de membrana de la bicapa,
y un centro hidrofílico a través del cual pueden pasar
pequeños iones y agua. El líquido extracelular se co­
munica entonces con el fluido interno de la célula, de
manera que una vez insertado el complejo en la mem­
brana, la célula no puede mantener su equilibrio osmó­
tico y químico. Entra el agua en la célula debido a la
gran presión osmótica interna, y la célula se hincha y
explota. Parece ser que el ensamble de C5b­C8 forma
un pequeño canal en la membrana que se incrementa
cada vez más y se estabiliza por la unión de múltiples
moléculas de C9. Uno de tales canales que penetra a la
membrana eritrocítica es suficiente para destruir la cé­
lula. Las células con estructuras metabólicas más com­
plejas, hasta cierto grado pueden intemalizar y destruir
complejos del complemento que se formen en la su­
perficie celular o dispersarlos como vesículas a partir
de la superficie celular y de este modo proporcionar
cierta protección contra el ataque del complemento.
REGULADORES DE FLUJO Y FASE
El sistema del complemento evoluciona para ayudar en
los procesos de defensa del individuo mediante daño
directo a los microorganismos invasores y producción
de inflamación tisular. El control regulador estricto de
este sistema es de importancia fundamental para evitar
la destrucción de los propios tejidos del huésped me­
diada por el complemento. Cuando el complemento
participa como causa de enfermedad, por lo general
206 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 12)

A B
Figura 12-4. Lisis de las células por C5b­9, el complejo de ataque a la membrana (MAC). A: Superficie de células lisadas por
anticuerpo y complemento. Noten las lesiones de la superficie. (Micrografía cortesía de R. Dourmashkin.) B: Dos vistas de
lesiones purificadas que se permite se unan a micelas de lípidos. El cilindro hueco formado por el complejo C5b­9, permite que
la tinción con densidad electrónica entre a la gota de lípido. (Fotografía cortesía de S. Bhakdi.)

funciona normalmente, pero en dirección equivocada,
esto es, daña los tejidos del huésped. Muchas proteínas
de control de fase líquida y de unión a células surgieron
para defender contra este tipo de ataque (cuadro 12­2).
lnhibidor C1
La primera de estas proteínas, el inhibidorCl (CllNH),
es un inhibidor de serina proteasa (serpina) que recono­
ce a Clr y Cls activados y destruye su actividad. Esta
glucoproteína también actúa como un inhibidor del fac­
tor de Hageman activado (véase la sección sobre Proteí­
nas de la cascada de cininas), de calicreína activada, de
la proteína XIa de la coagulación y de plasmina.Así, el
ClINH regula las enzimas formadas durante la activa­
ción del sistema generador de cininas, del sistema de
coagulación y del fibrinolítico y de la cascada del com­
plemento. En cada uno de estos sistemas, el CllNH se
une físicamente al sitio activo de la enzima para destruir
su actividad y en el proceso se consume. Durante la in­
activación de Cl, es disociado liberando Clq de sus
subunidades. Ya que el ClINH se consume cuando ac­
túa como inhibidor, se necesita el producto de síntesis
de dos genes para obtener una concentración plasmáti­
ca relativamente grande del producto proteínico de este
gen que se requiere para una actividad inhibidora efi­
caz. Se presenta una deficiencia relativa en pacientes
con angioedema hereditario , quienes tienen defectos
en uno de los genes causantes de la formación de ClINH.
Estos pacientes tienen entre un medio y un tercio del
valor normal de C lINH, y padecen ataques frecuentes
de angioedema­inflamación dolorosa de los tejidos cu­
táneos profundos­ cuya causa aún se desconoce. Puede
originarse de la activación del sistema generador de ci­
ninas, o de la activación del complemento, con genera­
ción de péptidos que ocasionan salida de líquido vascular.
Proteína unida a C4, factor 1 y factorH
La proteína unida a C4 (C4bp; del inglés, C4-binding
proteini y una segunda proteína, el factor 1, se encar­
gan de la regulación de C4b. El C4bp se une a C4b y
facilita su escisión por medio de la enzima proteolítica
factor l. En la superficie del blanco, no se requiere
C4bp para la escisión de C4b por el factor 1, pero su
presencia puede acelerar este proceso.
 Complemento y cininas • 207

Cuadro.12­2. Proteínas reguladoras del complemento

Peso .. Blanco de
Proteína molecular acción. Mecanismo de acción
Fase líquida
lnhibidor C1 105 C1 Disocia el complejo C1,, inactiva las enzimas C1r y C1s
FactorH 150 C3b Cofactor de lisis de C3b
Factor 1 88 C3b, C4b Cofactor de lisis de C3b y C4b
Proteína fijadora 550 C4b Cofactor de lisis de C4b
deC4
Proteína S 84 C5b­7 Inhibe la inserción de MAC
Clusterina 70 C5b­7 Inhibe la .inserción de MAC
FactorJ 20 C1, C3, B Inhibe la formación del complejo C1, inhibe ta lisis de C3
oor parte de la convertasa C3 de la vfa alterna
a
Unión células
CR1 (CD35) 100­ C3b,C4b Cofactór· de lisis de C3b y C4b
DAF(CD55) 70 C3bBb, C4b2a Disocia a las convertasas C3/C5
MCM(CD46) 458 70 C3bBb, C4b2a Disocia a las convertasas C3/C5
CD59 (protectina) 18 a 20 C3b (C4b) Cofactor de lisis de C3b
HRF 65 C8,C9 Inhibe la formación de MAC
C8,C9 Inhibe la formación de MAC
ªJlolorma más común de CR1.
Abreviaturas: CR1 =receptor del complemento tipo 1; DAF =factor acelerador de degradación; MCP"' proteína cofactor de membrana;
HRF =factor homólogo de restricción; MAC =complejo de ataque a membrana. CSb­9.

El factor I también actúa de modo proteolíticopara
inactivar C3b y C3(H20) (figura 12­3). Esta actividad
requiere 1,1n cofactor denominado factor H. El factor
H actúa como un factor obligado en la fase líquida, y
como un acelerador de la rotura de C3 en las superfi­
cies celulares. En presencia de los factores H e I, la
cadena a de C3b o C3(H20) se escinde en dos sitios,
para formar una molécula parcialmente degradada,
iC3b. Esta molécula, aunque es inactiva para continuar
la cascada del complemento, es activa como una opso­
nina. En condiciones apropiadas, según se describe
después, el factor I puede escindir iC3b más aún para
formar moléculas C3dg y C3d, que también interac­
túan con receptores específicos que reconocen este
péptido de la degradación de C3.
t5
Proteína S, clusterina y factor J
16
~ Otra proteína de control, la proteína S (llamada tam­
j bién vitronectina), interactúa con el complejo C5b67
·~ al formarse en la fase líquida, y se une al sitio de enlace
lupus eritematoso sistémico. La clusterina también se
encuentra en las placas de pacientes con enfermedad
de Alzheimer. El factor J es una proteína que inhibe la
formación del complejo C 1 e inhibe la lisis de C3 por
parte de la C3 convertasa de la vía alterna.
Concepto de sitio protegido
En el control del ataque del complemento contra el te­
jido del individuo, sería benéfico si las proteínas del
complemento como C3b, se degradarán con rapidez
cuando se unen a las células del individuo, pero que no
se degradarán cuando lo hacen a la superficie del mi­
croorganismo. Para obtener este propósito ha evolu­
cionado el siguiente proceso. Cuando se deposita sobre
un microorganismo, a menudo el C3b está en un "sitio
protegido", el cual se encuentra a salvo de la acción de
las proteínas de control H e l. El C3b continúa la acti­
vación de la vía alterna y destruye el microorganismo.
En contraste, cuando está sobre las propias células del
individuo, el C3b interactúa con los factores H e 1 y se

ª
·a de su membrana para evitar la unión de C5b67 a las
membranas biológicas. Después de la unión de la pro­
teína S al C5b67 en la fase líquida, puede proceder la
degrada. Las bases bioquímicas para esta protección
de C3b sobre la superficie de un microorganismo aún
no se comprenden totalmente, pero parecen estar rela­
1
u,

unión de C8 y C9 al complejo de la fase líquida, pero cionadas con la presencia de carbohidratos cargados,
1 el complejo no se inserta en membranas lipídicas y no como ácido siálico sobre células de mamífero, los cua­
lisa células. les pueden facilitar la unión del factor H.
J
¡¡¡
La clusterina y el factor J son dos reguladores del
complemento de fase líquida descritos recientemente.
1 La clusterina actúa evitando la inserción del complejo CONSIDERACIONES GENÉTICAS
:¡ C5b67 en la membrana celular y protege a la célula
111
@
contra el daño inmunológico.Los niveles bajos de clus­ Se ha clonado la mayor parte de los genes codificantes
terina se relacionan con algunas manifestaciones de de las proteínas de la vía clásica y alterna y se han de­
208 • Inmunología básica y clínica
terminado sus secuencias de aminoácidos. Más aún,
los péptidos de activación se han estudiado con cierto
detalle. Se ha encontrado que las variantes alotípicas
de muchas de las proteínas muestran polimorfismo
genético, según se demuestra por las diferencias en sus
cargas de superficie. Casi todas las variantes de las pro­
teínas del complemento muestran herencia codomínan­
te autosómica en un solo sitio. Los genes de C4, C2 y
factor B se localizan dentro del sitio principal de histo­
compatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6 en
los humanos y se denominan genes de histocompatibi­
lidad clase m. La molécula C2 muestra una gran ho­
mología con el factor B y pudo haber surgido como
una duplicación del gen codificador del factor B .Hasta
ahora se desconoce el significado de la posición tan
íntima de los genes de histocompatibilidad y del com­
plemento.
De manera interesante, hay dos sitios de C4 en el
cromosoma 6; por tanto, hay cuatro genes C4: dos en
cada cromosoma 6. Los dos sitios codifican para pro­
teínas denominadas C4A y C4B, que difieren en acti­
vidad funcional. Se piensa que los individuos que tienen
al menos un alelo nulo en uno de los sitios C4 son sus­
ceptibles al desarrollo de enfermedades inmunitarias.
Para muchas de las proteínas reguladoras que interac­
túan con C4 y C3, los genes se agrupan en una familia
de supergenes en el cromosoma 1. Ahora se sabe que
esta familia codifica para factor H, proteína fijadora de
C4, factor acelerador de la degradación, CRl y CR2.
Los productos de genes de esta familia tienen uno o
más de 60 dominios de aminoácidos cada uno, o repe­
ticiones cortas de consenso (SCR; del inglés, short con-
sensus repeats) que pueden repetirse muchas veces en
la molécula. Quizá se originaron de un gen precursor
común. Véase capítulo 25 para el estudio de deficien­
cias hereditarias de componentes del complemento con
los síndromes relacionados.
CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS
DE LA ACTIVACIÓN
DEL COMPLEMENTO
EN LA INFLAMACIÓN
En general, los fragmentos más grandes formados du­
rante la escisión de los componentes del complemento,
tienden a continuar la cascada de éste y los fragmentos
más pequeños median características de la inflamación.
Por ejemplo, la escisión de C3 y C5 genera los frag­
mentos C3a y C5a que consisten en los primeros 77 y
74 aminoácidos de las cadenas a C3 y C5, respectiva­
mente. La escisión de C4 genera C4a de la cadena a de
C4. Todos estos pequeños péptidos de activación tienen
actividad anafilotóxica; originan contracción del mús­
culo liso y desgranulación de células cebadas y basófi­
los, con liberación consecuente de histamina y otras
(Capítulo 12)
sustancias vasoactivas que inducen salida de líquido por
los capilares. El CSa es la más poderosa de estas anafi­
lotoxinas.
El C5a y C3a también tienen efectos inmunorre­
guladores importantes en la función de las células T,
ya sea mediante estimulación (C5a) o inhibición (C3a)
aspectos de la inmunidad mediada por células.
El C5a tiene efectos importantes sobre células fa­
gocíticas mediante interacción con receptores C5a
(C5aR) de membrana celular específicos, es muy qui­
miotáctico para neutrófilos y fagocitos mononucleares,
e induce su emigración a lo largo de una gradiente de
concentración hacia el sitio donde se genera. Incrementa
la adherencia de los neutrófilos y ocasiona su agrega­
ción. Además, estimula drásticamente el metabolismo
oxidativo de los neutrófilos y la producción de especies
reactivas del oxígeno, y desencadena la liberación de
enzimas lisosomales de diversas células fagocíticas. Las
membranas de celofán utilizadas en las máquinas de
diálisis renal y en los oxigenadores de membrana, pue­
den activar la vía alterna del complemento con genera­
ción de C5a. A su vez, esto puede originar agregación
de neutrófilos, embolización de los agregados en los
pulmones e insuficiencia pulmonar. Se sospecha que la
generación de C5a tiene una función nociva importante
en el desarrollo del síndrome de dificultad respirato­
ria del adulto.
La vida media de estos péptidos con potencia bio­
lógica, C3a y C5a, está limitada por una carboxipepti­
dasa sérica que escinde la arginina terminal de los
péptidos y, en la mayor parte de los casos, disminuye
su actividad de manera importante.
RECEPTORES DEL COMPLEMENTO
Y PROTEÍNAS REGULADORAS
DE MEMBRANA
Receptores C1 q
Aún no se definen la función precisa e importancia del
grupo siguiente de receptores Clq. Las moléculas Clq
de unión celular incluyen a ClqRp, ClqRo2_, CRl,
gClqR y cClqR. ClqRp se localiza en células míeloi­
des, células endoteliales, plaquetas y células de la mi­
croglia. ClqRp se une a Clq, así como a MBL y proteína
surfactante pulmonar A (SP­A). La activación de este
receptor permite la fagocitosis mediada por los recep­
tores CRI y Fe. La activación de ClqRm_ desencadena
la generación de radicales oxígeno tóxicos por parte de
neutrófilos, eosinófilos y células del músculo liso vas­
cular. El gClqR se localiza en fagocitos, plaquetas y
células endoteliales y, en neutrófilos, induce quirnio­
taxia. El cClqR une a Clq y MBL y ayuda a mediar la
fagocitosis, la citotoxicidad, la producción de anticuer­
pos y la secreción de citocinas (cuadro 12­3).
 Complemento y cininas • 209

Cuadré> 12...;.a. Receptores del complemento

Receptor Peso molecular Ligando Mecanismo de acción
CR1 (CD35) 190 C3b, C4b, iC3Bb Fagocitosis, depuración de complejos inmunitarios,
cofactor de lisis de C3b y C4b
CR2(CD21) 140 C3d, C3dg, iC3b Activación de células B
CA3(CD11b/18) 165 (cadena a.) iC3b Fagocitosis, adhesión celular
95 (cadena B]
CR4(CD11 C/18) 150 (cadena a.) iC3b Adhesión celular
95 (cadena B)
C3aR 48 C3a Quimiotaxia, degranulación de mastocitos, incremen­
to de permeabilidad vascular
C5Ar 43 C5a;.C5a desArg Quimiotaxia, degranulación de mastocitos, incremen­
to de permeabilidad vascular, adhesión celular
C1qRp 126 C1q, MBL •. SP­A Fagocitosis
C1qR02­ No publicado C1q Genera9ión de radicales oxigeno por parte de
neutr6filos, eoslnófilos y músculo liso vascular
gC1qR 33 C1q Ouimiotaxia
cC1gR 56 C1q, MBL, SP­A Fagocitosis, citotoxicidad, producción de anticuerpos,
. ;·. secreción de citocinas
Abreviaturas: MBL = lactina de unión a mananos; SP­A = proteína surfactante A.

Receptores C3 ceptores localizados en la superficie del fagocito. Los

Los receptores mejor estudiados son aquellos que reco­
nocen fragmentos C3 (cuadro 12­3). Un hecho impor­
tante es que estos receptores no reconocen moléculas
C3 circulantes sin compromiso y no son bloqueados
por las proteínas plasmáticas normales. Los receptores
C3 pueden, por tanto, ser más efectivos en la mediación
de la fijación de partículas cubiertas por C3 a células
fagocíticas. Existe disponible una serie de receptores
específicos para C3b, iC3b, C3d y C3dg.
El receptor del complemento 1 o CRl (CD35),
se expresa en eritrocitos, fagocitos mononucleares,
eosinófilos, linfocitos B, algunos linfocitos T, podoci­
tos glomerulares, células dendríticas foliculares y as­
trocitos. El CRl es un receptor de C3b y C4b. La forma
alélica más común de CRl se compone de 30 unidades
:i
§
!ll
repetidas de 60 a 70 aminoácidos denominadas repeti­
ciones homólogas cortas (SCR; del inglés, short con-
sensus repeats). Éstas posteriormente se organizan en
·!"'ii cuatro repeticiones en tándem de siete SCR cada una,
·a llamadas repeticiones homólogas largas (LHR).
~ El CRl es un cofactor de lisis de C3b, mediado por
el factor 1, con su conversión subsecuente a iC3b, y pro­
1
IL
monocitos activados (C3b y Fcy pueden fagocitar ob­
jetivos cubiertos con C3b en ausencia de IgG. El CRl
se expresa en eritrocitos, donde contribuye al transpor­
te de complejos inmunitarios hacia el hígado para la
degradación de células de Kupffer.
El receptor del complemento 2, o CR2 (CD21 ), es
un receptor de C3d y C3dg y se localiza en linfocitos
B, células dendríticas foliculares, algunos linfocitos T,
timocitos y astrocitos. La función principal de CR2 pa­
rece ser la regulación de respuestas inmunitarias a an­
tígenos por parte de las ce1ulas B. El CR2 puede también
funcionar como cofactor de lisis de iC3b mediada por
el factor l.
El receptor del complemento 3 o CR3 (CDllb/
CD 18, Mac­I ), es miembro de la familia de integrinas
p2 leucocitarias de las moléculas de adhesión. El CR3
principalmente es un receptor de iC3b y se localiza en
fagocitos mononucleares, granulocitos, células asesi­
nas naturales y células de la microglia. Al igual que
CRl, el CR3 permite la fagocitosis de partículas cu­
biertas con lgG e iC3b. El CR3 también desempeña
una función importante en la adhesión de monocitos y
neutrófilos a células endoteliales a través de su contra­

mueve también la lisis de iC3b a C3dg a través del factor
1 l. El CRl también actúa degradando a la C3 y C5 con­
) vertasas mediante su unión a C4b y el desplazamiento
~ de C2a o, bien, su unión a C3b y desplazamiento de Bb.
¡¡¡ El CRl participa en la opsonización y fagocitosis
ligando, ICAM­1; éste es un paso muy importante en
la marginación antes que las células inflamatorias cru­
cen desde la vasculatura a los sitios de inflamación.
El receptor del complemento 4 o CR4 (CDl lc/
CD18), es también una integrina p2 y un receptor de

JiB
de partículas cubiertas con C3b. El CRl permite la fa­
gocitosis de lgG y partículas cubiertas con C3b a tra­
@
vés de monocitos y neutrófilos. Aquí la fagocitosis
requiere el desencadenamiento simultáneo de dos re­
iC3b. Se localiza en células mieloides, células dendríti­
cas, células asesinas naturales, células B activadas, al­
gunos linfocitos T activados, plaquetas y células de la
microglia. Al igual que CR3, se piensa que CR4 ayuda
210 • Inmunología básica y clínica
a la adhesión de neutrófilos al endotelio durante el pro­
ceso inflamatorio. Hace poco se reconocieron algunos
niños con deficiencias de todas las proteínas relacio­
nadas con el CR3. Se presentan con antecedentes de
separación tardía del cordón umbilícalal nacimiento
e infecciones frecuentes de tejidos blandos y piel por
diversos microorganismos, en especial, estafilococos
y Pseudomonas aeruginosa. Los neutrófilos carentes
de estos receptores no se marginan normalmente y los
niños afectados presentan una leucocitosis notable.
Moléculas reguladoras
Otras proteínas de la membrana celular no actúan como
receptores, sino como control de la continuación de la
activación del complemento. El factor de aceleración
de la degradación (DAF; del inglés, decay-accelera-
tingfactor) es una proteína de una sola cadena y es un
acelerador poderoso de la degradación de las converta­
sas C3 y CS; sin embargo, a diferencia de CRl y CR3, .
no tiene actividad de cofactor del factor 1(cuadro12­
2). El DAF (CD55) media la degradación de C3 y C5
convertasas a través del desplazamiento de C2a y Bb.
Funcionalmente, la proteína actúa con el propósito de
limitar el daño de la membrana si el complemento se
activa en la superficie de una célula huésped. La pro­
teína cofactor de membrana (MCP, CD46; del inglés,
membrane cofactor protein) facilita la degradación de
C3b y C4b actuando corno un cofactor del factor l. La
MCP se expresa casi en todos los tipos celulares, ex­
cepto eritrocitos, y se piensa que desempeña una fun­
ción muy importante en la prevención contra el daño
mediado por el complemento de las células huésped.
La MCP tiene un interés particular debido a que ya se
demostró que es el receptor del virus del sarampión, lo
que permite la infección de las células.
La proteína fijadora de C8, conocida también
corno factor de restricción homóloga (HRF; del in­
glés, homologous restrictionfactor), actúa para evitar
la inserción completa y exitosa del MAC. Esta proteí­
na de membrana actúa para evitar la lisis celular en
otro paso de la cascada del complemento.
El CD59 es otra proteína reguladora que evita el
ensamble completo del complejo C5b­9 en las ce1ulas
blanco y, de tal modo, la lisis mediada por el comple­
mento. Es interesante que DAF, HRF y CD59 se une a
la superficie celular por medio de una unión fosfoino­
sitídica glucosídica más que por un dominio transrnern­
brana de la estructura fundamental de aminoácidos de
la proteína. Se sabe que esta unión fosfoinositídica pro­
porciona a la proteína mucha más movilidad lateral den­
tro de la membrana celular, lo que incrementa su
propiedad para interceptar los complejos del comple­
mento que originan daño. En pacientes con hemogío­
binuria paroxística nocturna, las proteínas con unión
fosfoinositídica están unidas o insertadas incorrectarnen­
(Capítulo 12)
te en las membranas celulares de las células hernatoló­
gicas debido a un defecto enzimático específico, lo que
hace a estas células· sensibles en grado sumo a la lisis
mediada por el complemento.
EL COMPLEMENTO EN LA RESPUESTA
INMUNITARIA ADQUIRIDA
Muchas células esenciales para la respuesta inmunitaria
adquirida cuentan con receptores del complemento. Ta­
les células incluyen a rnacrófagos, células dendríticas,
todas las células B maduras y un subgrupo de células T.
Se cree que la fijación del complemento a antígenos,
como aquellos presentes en las superficies de microor­
ganismos, facilita la fijación del antígeno a las células
presentadoras de antígenos, incrementando así notable­
mente su antigenicidad. Se reportó que ratones que ca­
recen de C4 o CRl y CR2 padecen enfermedades
autoinmunitarias con mucha más frecuencia, por lo que
se sugirió que el complemento es un factor importante
para la selección negativa de células T autorreactivas.
Mimetismo de las proteínas
del complemento
Dada la estabilidad de las proteínas y receptores del
complemento en el transcurso de la evolución y su
importancia en la defensa del huésped, no es sorpren­
dente que los microbios hayan evolucionado mecanis­
mos para inhibir la actividad de las proteínas o usarlas
para sus propios propósitos. En general, los microor­
ganismos patógenos tienen mecanismos para disminuir
la eficacia de los péptidos del complemento. Éstos van
desde la presencia de cápsulas que rodean la membra­
na exterior y evitan la interacción de los péptidos del
complemento con los receptores del complemento del
fagocito hasta la síntesis de proteínas que ayudan a la
degradación de los péptidos del complemento. Los
microorganismos también han sometido a los péptidos
de complemento para sus propios propósitos. Por ejem­
plo, el virus de Epstein­Barr (VEB) produce una pro­
teína de superficie que simula el fragmento C3d del
C3, y de esta manera logra ingresar a células B al unir­
se a CR2 (CD21), el receptor C3d de la célula B. El
virus del sarampión penetra a las células al unir a CD46,
la proteína cofactor de la membrana MCP.
CASCADA DE CININAS
El sistema de generación de cininas es el segundo sis­
tema en importancia formador de mediadores en la
 Complemento y cininas • 211

sangre. Aquí hay un producto final principal, bradi- PROTEÍNAS DE LA CASCADA

cinina, un péptido de 9 aminoácidos con actividad
poderosa para producir incremento de la permeabili­
dad vascular, vasodilatación, hipotensión, dolor, con­
tracción de diversos tipos de músculo liso y activación
de la fosfolipasa A2 con activación subsecuente del
metabolismo del ácido araquidónico celular. Los efec­
tos de la bradicinina se median, en la mayor parte de
los casos, por la interacción con uno de dos tipos de
receptores de bradicinina (B­1 y B­2) presentes en
muchos tipos celulares, los cuales incluyen células
endoteliales vasculares, músculo liso, células nervio­
sas y células de recubrimiento sinovial. En la actuali­
dad se dispone de antagonistas específicas del receptor
de bradicinina, y se está estableciendo una amplia
variedad de los efectos fisiológicos de la bradicinina.
Con frecuencia la interacción con bradicinina produ­
ce la liberación de diversas citocinas, lo cual altera la
función celular. Estudios recientes sugieren que la
bradicinina desempeña una función importante en la
homeostasia de la presión arterial y en aspectos de la
función renal que incluye la velocidad de filtración
glomerular y el flujo del plasma renal.
DE CININAS
Cuatro proteínas del plasma conforman el sistema ge­
nerador de bradicinina: factor de Hageman, factor
XI de coagulación, precalicreína y cininógeno de alto
peso molecular (figura 12­ 5). El factor XI circula como
un complejo con el cininógeno de alto peso molecular
en relación molar de 2: 1. La precalicreína también cir­
cula en un complejo con el cininógeno de alto peso
molecular en relación molar de 1: l. En contraste, el
factor de Hageman circula como proteína plasmática
de una sola cadena y sin formar complejo.
ETAPAS EN LA ACTIVACIÓN
DE LAS CININAS
En la interacción con una superficie de carga negativa
como la que se obtiene experimentalmente por medio
del vidrio, o bien de manera natural por diversos ma­
teriales con actividad biológica como el lípido A de
bacterias de lipopolisacáridos, el factor de Hageman

Superficie con carga negativa

Cininógeno de Factor de Cininógeno de APM­

APM­ factor XI (2:1) Hageman (HF) precalicreína (1: 1)

~aHFa~
1 Factor Xla 1 i( ~creína 1

~HFa ~

'I C­i­n­in_ó_g­en­o­de_A_P_M­­,1­­­_.
I Brad­ic_i_n­in_a_/

~oxipeptidasa N

I' B­ra­d­ic­in_i_n_a_d_e_s­­A­r­g~[

Enzima convertidora de la angiotensina t

Péptidos inactivos

Figura 12-5. Vía de generación de las cininas. Se acentúa el hecho de que los complejos de cininógeno de alto peso
molecular (APM) con el factor XI y la precalicreína, se asocian en una superficie con el factor de Hageman. El factor Hage­
man activa y a su vez origina la activación del factor XI y la precalicreína. La calicreína activa escinde el cininógeno de alto
peso molecular para liberar bradicinina.
212 • Inmunología básica y clínica
se escinde y activa. Este factor escindido (a.HFa) tiene
actividad proteolítica y puede romper moléculas adi­
cionales del factor de Hageman para generar más
a.HFa. La rotura de la cadena única del factor de Ha­
geman produce cadenas pesadas y ligeras que perma­
necen unidas por puentes de disulfuro. El sitio con
actividad enzimática del factor Hageman reside en su
cadena ligera. La escisión también se cataliza por otras
enzimas proteolíticas, en particular la calicreína. El
a.HFa puede interactuar con el complejo del factor XI
y un cininógeno de alto peso molecular para activar el
factor XI a factor Xla. Este, a su vez, puede activar la
cascada intrínseca de la coagulación. El a.HFa tam­
bién puede interactuar con el complejo cininógeno de
alto peso molecular­precalicreína para escindir la pre­
calicreína de cadena única en una molécula de dos
cadenas (calicreína), con cadenas unidas a través de
disulfuro. La molécula escindida tiene actividad enzi­
mática proteolítica asociada con la cadena de menor
peso molecular. Para facilitar estas roturas del factor
XI en la precalicreína, los complejos de cininógeno
de alto peso molecular se unen a la superficie, quizá
cerca del factor de Hageman.
AMPLIFICACIÓN Y ,REGULACIÓN
DE LA GENERACION DE CININAS
La calicreína activa tiene la propiedad de escindir adi­
cionalmente al a.HFa, con pérdida de la cadena pesa­
da, pero no de la cadena ligera. La molécula resultante,
~HFa, conserva su propiedad de activar al complejo
cininógeno de alto peso molecular­precalicreína, pero
no permanece unido a la superficie ni interactúa de
modo eficaz con el complejo cininógeno de alto peso
molecular­factor XI. La precalicreína es también glu­
coproteína de una sola cadena que se convierte en ac­
tiva por escisión dentro del puente de disulfuro, lo
que origina una molécula de dos cadenas con éstas
unidas por puentes de disulfuro. El sitio enzimático
reside en la cadena ligera, y el sitio de unión a la su­
perficie, en la cadena pesada. La calicreína activa
puede escindir el cininógeno de alto peso molecular
en diversos sitios para liberar bradicinina del cininó­
geno. La bradicinina tiene una vida media corta, pues­
to que es atacada rápidamente por la carboxipeptidasa
N, lo cual elimina la arginina C terminal para formar
la molécula denominada des­Arg bradicinina. La des­
Arg bradicinina ya no tiene la actividad de contrac­
ción sobre músculo liso de la bradicinina y no puede
inducir extravasación plasmática capilar cuando se
inyecta en la piel, pero retiene algunos de sus efectos
vasculares. La des­Arg bradicinina, a su vez, se es­
cinde por la enzima convertidora de angiotensina
(ACE) para formar péptidos de bajo peso molecular
que carecen de actividad biológica.
(Capítulo 12)
INHIBIDORES PLASMÁTICOS
DE LA GENERACIÓN DE CININAS
Los inhibidores de este sistema generador de media­
dores incluyen inhibidor de Cl , a.rmacroglobulina e
inhibidor de a.1­proteinasa. El inhibidor de Cl y la
a.rmacroglobulina son los inhibidores principales de
la calicreína activa, con el inhibidor de C 1 como con­
tribuyente de la mayor parte de la actividad inhibido­
ra. Los inhibidores de Cl y de a1­proteinasa son los
dos inhibidores principales del factor Xla, y el prime­
ro de éstos es el principal inhibidor del factor de Ha­
geman activo.
CININÓGENO DE BAJO PESO
MOLECULAR Y CALICREÍNAS
TISULARES
En el plasma también existe un cininógeno de bajo
peso molecular. Esta proteína tiene una cadena pesa­
da idéntica ala del cininógeno de alto peso molecu­
lar. El cininógeno de bajo peso puede actuar como
fuente de bradicinina, pero no se escinde con facili­
dad por medio de la calicreína. Sin embargo, hay ca­
licreínas tisulares (calicreínas de bajo peso molecular
que se encuentran en muchos tejidos) que pueden es­
cindir el cininógeno de bajo peso hasta lisilbradicini­
na (bradicinina con una lisina unida adicional). Quizá
la lisilbradicinina sufre la misma vía de degradación
que la bradicinina.
FUNCIONES DE LAS CININAS
EN LA ENFERMEDAD
Es incierta la función del sistema generador de cini­
nas, y sólo en unos casos se entiende su participación
en la enfermedad. La bradicinina libre y la lisilbradi­
cinina se han descubierto en las secreciones nasales
durante la rinitis e inflamación nasal viral, y es razo­
nable considerar que las calicreínas tisular y sanguí­
nea contribuyen a su presencia. Se considera que las
cininas, a través de su propiedad de originar contrac­
ción del músculo liso y escape capilar, contribuyen al
asma, pero ello no está comprobado de modo algu­
no. Se ha encontrado generación de cininas después
de la provocación antigénica con fragmentos de pul­
món humano sensibilizadospasivamente con anticuer­
po específico lgE, pero aún se desconoce la vía exacta
implicada en la generación. Se ha sugerido que la li­
beración de calicreínas del tejido y la activación del
sistema de la cinina originan el dolor intenso en la
pancreatitis y que desempeñan una función en la si­
novitis de la artritis reumatoide. Se ha informado que
el sistema generador de cininas participa en la for­

mación de edema en el angioedema hereditario, de­
bido a que las cininas están presentes en el líquido de
pápulas inducidas por succión sobre áreas de angio­
edema y porque los valores de la precalicreína circu­
lante disminuyen durante los ataques de esta
enfermedad. Además, la ACE es un elemento esen­
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Complemento y cininas • 213
cial para la degradación normal de bradicinina; por
eso, los inhibidores de ACE incrementan significati­
vamente la gravedad del angioedema hereditario.Sin
embargo, aún no se ha probado que el sistema forma­
dor de cininas ocasione los ataques de edema en el
angioedema hereditario.
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214 • Jnmwwlógfa,·bási'Ca y clínica (Capítulo 12)

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Abba l. Terr, MD
Las· respuestas inmunitarias, innatas o adquiridas, a
menudo se acompañan de otros tipos de reacciones
celulares fisiológicas o bioquímicas en el huésped. Mu­
chas de éstas son defensas primitiva evolutivas que· se
pueden movilizarcon o sin activación inmunitaria. Por
ejemplo, un trauma agudo comúnmente desencadena
repuestas en la vasculatura local originando rubor, calor
y tumefacción en los tejidos afectados (capítulo 2).
Varios tipos de células huésped nucleadas pueden mi­
gran al sitio del trauma, visiblemente evidentes al mi­
croscopio como un infiltrado celular. Las reacciones a
veces inciuyen formación de coágulos sanguíneos lo­
cales o diseminados: actívacion de fa cascada del com­
plemento o de cininas; o manifestaciones sistémicas
como fiebre, mal estado general o dolor müsculoes­
quelético. Cuando un patógeno o un irritante hace con­
tacto con la superficie mucosa, las células epiteliales
glandulares pueden incrementar drásticamente su pro­
ducción de moco u otras secreciones. Si un trauma es
grave y prolongado, los fibroblastos y las células en­
doteliales locales suelen proliferan y forman una cica­
triz permanente.
La reacción completa, multifacética del huésped
i al trauma se denomina inflamación, o respuesta in­
:es flamatoria. Existen distintas vías inflamatorias, cada
!B una de las cuales se lleva a cabo a través de una se­
cuenda de eventos biológicos. Muchos de los eventos
l
.
individuales son controlados por citocinas u otras
moléculas reguladoras pequeñas, que en este contexto
·5i se llaman mediadores inflamatorios. Un mediador
·I determinado puede producir efectos de manera direc­
i ta y también estimular la producción de otrosmedia­
dores, originando así una respuesta integrada. Las vías
1
)
y eventos particulares que se suscitan en una respues­
ta inflamatoria dependen de muchos factores, inclu­
yendo la naturaleza del estímulo iniciador, su puerta
1 de entrada al organismo y las características del hués­
1
iil ped. El resultado final puede ser benéfico, perjudicial
o ambos. Aun cuando la mayoría de las reacciones
215
13
Inflamación
inñámatórias surgen para inactivar o eliminar sustan­
cíasdañinas, o para limitar su diseminación a través
del organismo, estas mismas. reacciones pueden resul­
tar deletéreas cuando dañan los tejidos huésped o in­
terfieren con las funciones normales. Los términos
alergia, atopia, hipersensibilidad y anafilaxia se uti­
lizan para describir reacciones inflamatorias dirigidas
contra sustancias extrañas, que en otras condiciones
serían inocuas, como polvo, polen, alimentos o fár­
macos. Las consecuencias patogénicas de las enfer­
medades autoinmunitarias tienen lugar en parte debido
a fa inflamación mediada inmunológicamente dirigi­
da en contra de los propios tejidos.
En este capítulo, el enfoque se hará en la inflama­
ción que acompaña a respuestas inmunitarias especí­
ficas. La inflamación inmunológica se presenta en
diversos patrones distintos, cada uno de los cuales se
origina a través de un mecanismo específico y produ­
ce una constelación particular de síntomas y signos.
Desde un punto de vista clínico, es muy importante
reconoce estos patrones, puesto que brindan una vi­
sión más cercarla hacia los procesos patológicos que
están trabajando en un paciente determinado, así como
también proporciona pistas que orientan en la selec­
ción de la terapia más apropiada.
CÉLULAS INFLAMATORIAS
Cualquier célula que participa en las reacciones infla­
matorias se puede llamar célula inflamatoria. Por tan­
to, el término es aplicable a múltiples tipos diferentes
de células (cuadro 13­1). Algunas residen por perio­
dos prolongados en tejidos normales; otras son célu­
las circulantes que penetran a los tejidos sólo durante
el transcurso de una respuesta inflamatoria, Tres cla­
ses de células inflamatorias, neutrófilos, macrófagos
y linfocitos, son las principales células efectoras de la
mayor parte de las reacciones inflamatorias o inmuni­
216 • lnmunología básica y clínica
Cuadro 13-1. Células inflamatorias
Circulantes Residente tisular
Linfocitos Células cebadas
Neutrófilos Macrófagos
Eosinófilos
Basófi!os
Plaquetas
tarias agudas, y se consideran en detalle en los capítu­
los anteriores. Esta sección se centra en las propieda­
des de los otros tipos de células inflamatorias. La mayor
parte de estas células expresa receptores superficiales
para componentes del complemento, para las porcio­
nes Fe de las moléculas de anticuerpos (cuadro 13­2)
y para varias citocinas. Como resultado, sus activida­
des tienden a ser controladas de manera directa o indi­
recta por las respuestas inmunitarias en desarrollo o
por activación de la cascada del complemento.
EOSINÓFILOS
Los eosinófilos son granulocitos derivados de la mé­
dula ósea que comparten un progenitor común con los
basófilos. Su significado clínico procede de su fuerte
asociación con reacciones alérgicas o con infesta-
ciones por parásitos helmintos. El eosinófilo en la
Figura 13-1. Micrografía electrónica de un eosinófilo huma­
no maduro. Los múltiples gránulos citoplasmáticos se tiñen
de oscuro debido a la presencia de peroxidasa y contienen
porciones centrales cristalinas electrónicamente densas, con
una matriz amorfa circundante. De manera clásica, el núcleo
tiene dos lóbulos. La célula tiene 15 urn de diámetro. (Corte­
sía de Dorothy F. Bainton.)
(Capítulo 13)
sangre o en el tejido se puede reconocer por su núcleo
bilobulado y por los gránulos eosinofílicos caracterís­
ticos en su citoplasma. Los eosinófilos humanos son
un poco más grandes que los neutrófilos, tienen un
diámetro de 13 a 17 µm, pero contienen una cantidad
mucho menor de gránulos (aproximadamente 200 por
célula). Los gránulos de los eosinófilos son esféricos
u oblongos, de 0.5 µm de diámetro; puede observarse
mediante el microscopio electrónico que contienen una
porción central cristaloide con densidad electrónica,
rodeada por una matriz amorfa menos densa (figura
13­1). Los componentes principales de estos gránu­
los incluyen una peroxidasa de eosinófilo (que es bio­
químicamente diferente de la mieloperoxidasa de los
basófilos, pero desarrolla la misma reacción; capítulo
2) y otras enzimas que pueden generar metabolitos
tóxicos de oxígeno, una lisofosfatasa citotóxica lla­
mada proteína de cristal de Charcot-Leyden y cuan­
do menos otras tres proteínas básicas abundantes. Una
de estas últimas, conocida como proteína básica
mayor, tiene una fuerte afinidad por colorantes áci­
dos, como la eosina y a ella se debe la tinción roja
intensa de los gránulos.
En condiciones normales, los eosinófilos circulan­
tes constituyen cerca de 1 a 3% de los leucocitos peri­
féricos. No obstante, estas células circulantes sólo
representan una proporción muy pequeña de la pobla­
ción total de eosinófilos: se calcula que por cada eosi­
nófilo circulante, hay aproximadamente 200 eosinófilos
maduros en la médula ósea y 500 en los tejidos con­
juntivos de todo el cuerpo. La producción de eosinófi­
los en la médula ósea depende no sólo del factor
estimulante de colonias de granulocitos­monocitos
(GM­CSF) y de la interleucina 3 (IL­3), promotores de
la diferenciación de todos los tipos de granulocitos, sino
también de la IL-5, que actúa como un factor de creci­
miento específico de eosinófilos (capítulo 10). El pe­
riodo de vida de un eosinófilo es relativamente corto:
tiene un lapso de maduración en la médula ósea de 2 a
6 días, una vida media en la circulación de 6 a 12 horas
y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de
sólo unos cuantos días. Puede presentarse aumento en
las concentraciones de eosinófilos (eosinofilia) en la
sangre en varias situaciones clínicas, pero ello ocurre
con mayor frecuencia en enfermedades alérgicas opa­
rasitarias; se considera que dicho incremento se media
por la interleucina 5. También puede presentarse eo­
sinofilia de tejidos sólidos en estos trastornos, como
resultado de las quirniocinas y otros mediadores libe­
rados localmente por células cebadas, macrófagos, lin­
focitos y otras células. Los parásitos intracelulares y
protozoarios no ocasionan respuestas eosinotilicas (ca­
pítulo 48).
Los eosinófilos tienen receptores de superficie de
inmunoglobulina E (JgE), pero son del tipo de poca
afinidad FcERII (CD23); por tanto, casi no se ocupan

Cuadro 13­2. Receptores Fe de células Inflamatorias para inmunoglobullnas1
Receptor2 Neutrófllos Monocltos
lgM ­ ­
lgG
lgG1 + +
lgG2 + +
lgG3 + +
lgG4 + +
lgA + +
lgD ­ ­
­­
lgE .+
(FcsRI)
(FcsRll) ­
­
+
1Símbolos: +, receptor presente; ­, receptor ausente, ?, presencia desconocida.
2 lsotlpo de lnmunoglobulina para el cual tiene receptor la célula.
cuando la concentración de lgE en el suero se encuen­
tra dentro de límites normales. Aproximadamente 10 a
30% de los eosinófilos en los individuos normales tam­
bién tienen receptores IgG de poca afinidad (FcyRill)
o intermedia (FcyRII) (cuadro 13­2). Además, de 40
a 50% exhibe receptores para componentes del com­
plemento. Estos diversos tipos de receptor permiten que
un eosinófilo reconozca y fije antígenos en partículas
que estén recubiertas con lgE, IgG o derivados del com­
plemento, de manera muy parecida al modo en que los
neutrófilos o los macrófagos reconocen una partícula
opsonizada. A su vez, el enlace origina alteraciones del
eosinófilo, que se caracterizan por: 1) aumento en el
número de receptores superficiales Fe y del comple­
mento, así como de otros ciertos marcadores de super­
ficie, 2) incremento en el metabolismo oxidante, 3)
síntesis y liberación de novo del derivado del araquido­
nato, el leucotrieno C4 (LTC4; véase adelante), y algu­
nos otros mediadores proinflamatorios y 4) producción
,a y liberación de citocinas autocrinas (IL­3, IL­5 y GM­
~ CSF) e inflamatorias agudas (IL­1 a, IL­6, IL­8, factor
~ de necrosis tumoral a [TNFa), 5) aumento en la activi­
dad citotóxica. La activación también se puede inducir
o aumentar por medio de contacto con células endote­
1
.
liales activadas, por linfocinas derivadas de células T
·i (GM­CSF, IL­3 e IL­5) o por monocinas como la IL­1
·! y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a).
~ La activación de los eosinófilos produce cambios
en su morfología y función; por lo que se les da el ad­
1
u,
jetivo de bipodensos debido al incremento de su tama­
ño y su flotabilidad. Los eosinófilos activados pueden
fagocitar muchos tipos de partículas in vitro (incluso
J bacterias, hongos, micoplasma, partículas inertes y
¡¡¡ complejos antígeno­anticuerpo), pero los datos de que
¡ desempeñan una función signifivativa en la fagocitosis
1 in vivo aún no son concluyentes. En vez de esto, pare­
111 cen actuar principalmente mediante un enlace apreta­
o
do en una partícula recubierta de anticuerpo o de
Inflamación • 217
Células cebadas BasÓfllos Eoslnófllos Plaquetas
­ ­ ­ ­
­ ? + +
­ ­ ? +
­ ­ ? +
­ ­ ? +
­ ­ ? ­
­ ­ + ­
+ + + +
+
?
+
?
­+ ­
+
complemento, para descargar su contenido de gránu­
los sobre la superficie por medio de degranulación
extracelular. Esto sucede, por ejemplo, cuando los
eosinófilos se agrupan alrededor de un parásito tisular
grande como Trichinella, Schistosoma o Fasciola. Las
proteínas granulares catiónicas pueden enlazarse a las
superficies con carga negativa de estos parásitos para
ejercer sus efectos citotóxicos. Por ejemplo, la peroxi­
dasa del eosinófilo tiende a enlazarse de esta manera, y
así concentra la producción de metabolitos tóxicos de
oxígeno en la superficie blanco. Los eosinóñlos tam­
bién se unen a depósitos grandes de complejos antíge­
no­anticuerpo en los tejidos, y los atacan (véase
adelante). El contenido granular liberado durante las
respuestas particularmente intensas, puede dañar los
tejidos del huésped. Por ejemplo, la proteína básica
mayor es tóxica para el endotelio respiratorio, y se en­
cuentra en concentraciones aumentadas en el esputo y
las secreciones de las vías respiratorias de personas con
asma También en el esputo de asmáticos se hallan cris­
tales bipiramidales y hexagonales de proteínas de grá­
nulos, llamados cristales de Charcot­Leyden; éstos
proporcionan un marcador clínico útil de las reaccio­
nes de vías respiratorias mediadas por eosinófilos,
Células cebadas
Las células cebadas son células residentes en los teji­
dos, que derivan de la médula ósea; son esenciales para
las reacciones inflamatorias mediadas poi' IgE ( cua­
dro 13­3). Las células cebadas humanas son relativa­
mente grandes ( 1 O a 15 µm de diámetro) y tienen forma
heterogénea, pero casi siempre son redondeadas, ova­
les o fusiformes y presentan múltiples proyecciones
superficiales (figura 13­2). Poseen un núcleo único
redondo u oval situado en posición excéntrica. Su ca­
racterística más distintiva al microscopio de luz es la
presencia, en cada célula, de SO a 200 gránulos empa­
218 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 13)

Cuadro 13-3. Propiedades de las células

cebadas y los basófiloshumanos
Células cebadas Basófilos
Diámetro de la 10 a 15 µm 5 a 7 urn
célula
Núcleo Bilobulado o multi­ Redondo u oval;
lobulado excéntrico
Contorno de la Lisa con prolonga­ Múltiples prolon­
superficie celular ciones anchas, gaciones es­
cortas ocasiona­ trechas
les
Localización Tejidos conjunti­ Sangre
predominante vos
Periodo de vida Semanas o Días
meses
Terminal mente No Si
diferenciada
Contenido principa Histamina sulfato Histamina, sulfa­
de los gránulos de condroitina, to de condroiti­
proteinasas na, proteinasas
neutras, hepari­ neutras, proteí­
na TNFa na básica ma­
yor, proteínas
de Charcot­
Leyden
Citocinas produci­ 11­4, ­5, ­6, ­13, IL­4, IL­13, TNFa
das andTNFa
Enzimas Triptasa, quimasa Triptasa (peque­
ñas cantidades)
Mediadores sinteti­ TNFa, LTB4, TLC4, LTC4, PAF
zados y liberados LTD4, PGC2
después de la de­
granulación
Abreviaturas: IL = interleucina; LT= leucotrieno; PAF= factor activa­
dor de plaquetas; PG = prostaglandina.

cados densamente que parecen llenar el citoplasma y

muestran una coloración amoratada (metocromática)
en los preparados de tejidos teñidos con hematoxilina.
Cada gránulo está rodeado por una membrana y tiene
un diámetro de 0.1 a 0.4 µm; los gránulos contienen
cantidades más o menos grandes de histamina, hepa-
rina, TNFa y otros mediadores inflamatoriosprefor­
mados, que se describen adelante en este capítulo.
También poseen superóxido dismutasa, peroxidasa y
múltiples hidrolasas ácidas (como por ejemplo 0­hexo­
saminidasa, 0­glucuronidasa y arilsulfatasa) las cuales
pueden actuar para degradar la matriz extracelular.
Mediante el microscopio electrónico puede observar­
se que los gránulos contienen zonas granulosas amor­ Fig. 13-2. Microfotografía electrónica de células cebadas
de la piel. A: Célula en reposo (Cortesía de Marc M. Fried­
fas electrónicamente densas, así como agrupamientos man.) B: Célula cebada activada cinco minutos antes con
cristalinos muy organizados (figura 13­2). antígeno de ambrosía. Notese el aspecto luminoso e hin­
Las células cebadas expresan en sus superficies chado de los gránulos secretorios (Cortesía de Marc M. Fried­
cantidades abundantes de receptores Fe de gran afini­ man.) C: Citoplasma de una célula cebada no estimulada,
que muestra los diferentes aspectos de los gránulos, los
dad para IgE (FccRI). Como resultado, la superficie cuales pueden contener material cristalino, en espiral o
de cada célula esta recubierta con moléculas de IgE granuloso (Cortesía de Karen Oetkon.) Cada célula tiene de
derivada de linfocito, absorbidas de la circulación y 1 O a 15 urn de diámetro.

que actúan como receptores de antígenos específicos.
Las células cebadas están diseminadas en los tejidos
conjuntivos de todo el cuerpo, pero se encuentran en
cantidades especialmente grandes por debajo de teji­
dos superficiales como piel (que contiene 104 células
cebadas/mm3), alveolos pulmonares (106 células ce­
badas/g de tejido), mucosa gastrointestinal y membra­
nas de la mucosa nasal. Por tanto, se sitúan en posición
estratégica para detectar antígenos inhalados o ingeri­
dos. Cuando sus moléculas de IgE superficiales de­
tectan antígenos, Ja célula cebada se activa con rapidez;
ésta se caracteriza por crecimiento de los gránulos,
solubilización de las estructuras cristalinas dentro de
éstos y luego degranulación, con liberación del con­
tenido de los gránulos en los tejidos circundantes. Al­
gunas de las sustancias dentro de los gránulos inducen
permeabilidad vascular local, contracción del múscu­
lo liso y secreción de moco epitelial, mientras que otras
actúan como factores quimiotácticos para atraer otras
células inflamatorias. Estos factores reguladores a ve­
ces se conocen como mediadores de célula cebada.
Algunas de las proteinasas de los gránulos, y otras
enzimas, pueden tener efectos inespecíficos sobre un
antígeno; sin embargo, por otra parte, las células ce­
badas no parecen realizar actividades efectoras direc­
tas significativas, como fagocitosis.
Los análisis histoquímico y bioquímico indican
que las células cebadas de varias partes del cuerpo di­
fieren en cuanto a las cantidades relativas de dos pro­
teinasas neutras en sus gránulos citoplasmáticos. Las
dos proteinasas, llamadas triptasa y quimasa, consti­
tuyen juntas de 25 a 70% de las proteínas del gránulo
por peso; sus sustratos fisiológicos no se han determi­
nado. La mayor parte de las células cebadas en los
pulmones y en la mucosa gastrointestinal, sólo contie­
ne triptasa y son llamadas células MCTc, mientras que
la mayor parte de dichas células en piel y submucosa
gastrointestinal posee tanto triptasa como quimasa
(M~c). Esta diferencia parece ser reversible y depende
de factores en el microambiente local; su significado
funcional se desconoce.
Basó filos
e
¡¡;
Los basófilos son células circulantes derivadas de la
médula, que tienen muchas de las propiedades de las
células cebadas tisulares, aunque representan una línea
celular independiente. Con diámetro de 5 a 7 µm, son
las células más pequeñas de la serie de granulocitos, y
representan no más de l % de las células nucleadas en
la médula ósea o en la sangre periférica. Como las célu­
las cebadas, los basófilos tienen receptores Fe de gran
afinidad para TgE (hay aproximadamente 270 000 re­
ceptores Fe épsilonRI en cada célula) y contienen grá­
nulos citoplasmáticos ricos en histamina. Estos dos
atributos distinguen a mastocitos y basófüos de otros
Inflamacion » 219
tipos celulares humanos, y explican el porqué de su
función única en Ja inflamación alérgica. No obstante,
los basófilos difieren de las células cebadas en los as­
pectos morfológico y bioquímico (figura 13­3; cuadro
13­3).
Cantidades pequeñas a moderadas de basófilos
se acumulan en tejidos en diversos padecimientos in­
flamatorios que afectan piel (como por ejemplo, res­
puestas alérgicas cutáneas de fase tardía, reacciones
de hipersensibilidad de basófilos cutáneos y lesiones
de penfigoide buloso), intestino delgado (enfermedad
de Crohn), riñón (nefritis intersticial alérgica, recha­
zo de aloinjerto renal), mucosa nasal (rinitis alérgica)
y ojos (conjuntivitis alérgica). En vista de estas rela­
ciones y las múltiples semejanzas entre los basófilos
y las células cebadas, generalmente se supone que los
basófilos participan en las reacciones mediadas por
lgE de manera análoga a la de las células cebadas.
Sin embargo, la importancia de los basófilos en la in­
munidad y la hipersensibilidad aún no se comprueba.
Aun cuando las funciones relativas de mastocitos
y basófilos todavía quedan por definir con precisión,
queda claro que los basófilos únicamente participan
en la fase tardía de las reacciones alérgicas relaciona­
das con IgE en los tejidos (véase la última sección de
este capítulo), así como en la potenciación de la sínte­
sis de lgE mediante la liberación de IL­4 e IL­13. Ade­
más de la activación mediada por lgE, Jos basófilos
pueden también activarse por acción de lectinas como
la concanavalina A, componentes del complemento
C3a o C5a, ionóforos de calcio o ciertas enzimas in­
cluyendo a la fosfolipasa A. Se desconoce con certeza
la función de estos activadores no­lgE en la enferme­
dad clínica, pero pudieran ser la base para las reaccio­
Fig. 13-3. Fotografía en microscopio electrónico de un basó­
filo de sangre periférica. El núcleo es multilobulado y la su­
perficie citoplasmática es lisa, con pliegues cortos y romos
ocasionales (o urópodos). Las células tienen de 5 a 7 µm de
diámetro. (Cortesía de Marc M. Friedman.)
220 • Inmunología básica y clínica
nes no inmunológicas de tipo alérgico a ciertos agen­
tes, como se discutirá en el capítulo 26.
Plaquetas
Las plaquetas son fragmentos citoplasmáticos anuclea­
dos derivados de megacariocitos de la médula ósea y
son las células sanguíneas circulantes más pequeñas
(2 µm de diámetro). Tienen una vida media de 10 días
en la circulación. Su principal función es participar en
la coagulación de la sangre, pero también almacenan
y pueden liberar sustancias mediadoras con efectos
proinflamatorios importantes. Durante la formación
del coágulo, las plaquetas presentan una respuesta de
activación que hace que se agrupen entre sí y también
descarguen el contenido de los tres tipos de gránulos
de almacenamiento en su citoplasma (llamados cuer­
pos densos, gránulos a y gránulos lisosómicos, res­
pectivamente) al exterior. Los productos liberados
pueden incluir varios metabolitos del araquidonato
(prostaglandina G2 [PGG2], PGH2 y tromboxano A2
[TXA2]; véase adelante), factores de crecimiento y
aminas bioactivas, así como hidrolasas neutras y áci­
das. La oclusión de un vaso sanguíneo por agregados
de plaquetas tiene los efectos útiles de atrapar leuco­
citos y evitar la propagación del antígeno a través de
la circulación. Las plaquetas expresan receptores Fe
de superficie para lgG y también receptores de poca
afinidad (FceRil) para lgE. Este último receptor per­
mite que las plaquetas se enlacen y secreten productos
citotóxicos (probablemente peróxido de hidrógeno u
otros metabolitos del oxígeno) en parásitos tisulares
recubiertos con lgE, pero sin inducir agregación ni
degranulación de las plaquetas. El enlace del antígeno
a través del FceépsilonRII de la plaqueta, también in­
duce la producción del factor activador de plaque­
tas (PAF, del inglés platelet-activatingfactor), que es
un potente mediador inflamatorio (véase adelante).
Células endoteliales
Aunque de ordinario no se clasifican como células in­
flamatorias en sí, las células endoteliales pueden parti­
cipar activamente en las respuestas inmunitarias al
promover la inmigración y modular las respuestas de
las células inflamatorias circulantes. Cuando se expo­
nen las células endoteliales a citocinas (como IL­1,
TNFa o interferón y [IFNy]) u otros productos libera­
dos en el sitio de una respuesta inmunitaria en desarro­
llo, se activan y adquieren aumento en adhesividad de
monocitos, neutrófilos y otras células circulantes. Este
aumento en la adhesividad es importante para atraer
leucocitos en el área afectada (capítulo 2). Las células
endoteliales activadas a veces expresan proteínas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
clase 11 (y de tal manera pueden actuar como células
(Capítulo 13)
presentadoras de antígeno) y también pueden secretar
las citocinas IL­1 y GM­CSF, que modulan las respues­
tas inmunitarias.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Los mediadores inflamatorios son compuestos deriva­
dos del huésped secretados por células­activadas yac­
túan para desencadenar o aumentar aspectos específicos
de la inflamación. Se dice que tales compuestos son
proinftamatorios, o sea, promueven la inflamación.
Muchas de las citocinas actúan como mediadores in­
flamatorios, como se detalla en el capítulo 10. En esta
sección se describen algunos de los otros mediadores
importantes (cuadro 13­4 ), clasificados de manera un
tanto arbitraria en cuatro grupos: 1) los que tienen pro­
piedades vasoactivas y constrictoras del músculo liso,
2) los que atraen otras células y se denominan factores
quimiotácticos, 3) enzimas y 4) proteoglucanos. Estas
categorías.no se excluyeneatre sí y pueden asignarse
varios mediadores a más de un grupo.
1. MEDIADORES VASOACTIVOS
Y DE CONTRACCIÓN
DEL MÚSCULO LISO
Hlstamlna
La histamina (figura 13­4) es un mediador inflamatorio
que se encuentra preformado en los gránulos de las cé­
lulas cebadas y los basófilos. Se sintetiza dentro de es­
tos gránulos por acción de la histidina decarboxilasa
Cuadro 13­4. algunos mediadores
Inflamatorios prlnclpales1
Mediadores vasoactlvos y la contracción de músculo
llso
Histamina
Metabólicos del araquinodato (PGD2, LTC4, LTD4, TXE.J
PAF
Adenosina
Factores qulmlotáctlcos
Quimiocinas
PAF
Componentes del complemento, en especial esa
Metabolitos del araquinodato (LTB.J
Mediadores enzimáticos
Triptasa, otros
Mediadores de proteoglucano
Heparina
Abreviaturas: PGD2 = prostaglandina 02; LT = leucotrienos; TX~ =
tromboxano ~; PAF= factor activador de plaquetas.
1 La selección limitada presentada aquí omite muchas citocinas pro­
inflamatorias (capítulo 1 O) y otros mediadores.

,~­­~,­CH~HrNH2
HN~N
histamina
Figura 13­4. Estructura química de la histamina
sobre el aminoácido histidina, y puede constituir hasta
10% del contenido del gránulo en peso. La histamina se
une por medio de enlaces iónicos a proteoglucanos y
proteínas dentro de los gránulos, y se enlaza de modo
particularmente estrecho a la heparina de la célula ce­
bada; no obstante, se disocia de estos ligandos cuando
se libera al espacio extracelular por degranulación. La
histamina ejerce sus efectos fisiológicos al interactuar
con cualquiera de los tres receptores celulares blanco,
designados como H1, H2 y H3. Los receptores se expre­
san de modo específico al tejido y cada uno origina efec­
tos característicos (cuadro 13­5). Los principales efectos
mediados por el receptor H1 incluyen contracción de
músculos lisos bronquiales, intestinales y uterinos, así
como aumento de la permeabilidad vascular en las vé­
nulas poscapilares. Los antihistamínicos usados para
tratar alergias actúan al bloquear de manera selectiva el
enlace por el receptor H 1• En contraste, el enlace de los
receptores H2 aumenta la secreción gástrica ácida y de
moco de las vías respiratorias, y puede inhibirse por
compuestos del tipo de cimetidina y ranitidina, útiles
para tratar úlcera péptica. El enlace del receptor H3 afec­
ta principalmente la síntesis y liberación de histamina.
Metabolitos del ácido araquidónico
Las prostaglandinas y los leucotrienos son metabolitos
producidos por ciclo oxigenación y lipooxigenación
enzimática, respectivamente, del ácido araquidónico
(figura 13­5). Constituyen las dos familias principales
de mediadores inflamatorios, cuyos integrantes exhi­
s ben diversas propiedades vasoactivas, constrictoras del
8l
músculo liso y quimiotácticas. Los tromboxanos y las
1
­~"'
i
Fosfolípido
i
LL Fosfolipasa
1 jÁcido araquidónicoj
J
¡¡¡
Ciclooxigenas~ ~Lipooxlgenasa
i Prostaglandinas j Leucotrienos 1
i
111
Figura 13­5. Vías principales de la formación y el metabo­
@
lismo del ácido araquidónico.
Inflamación • 221
Cuadro13­5. Receptor• para hlstamina
Receptor Acciones de la hlstamlna
H1 Incremento en la permeabilidad venular
poscapilar
Contracción de músculo liso
Vasoconstricción pulmonar
Incremento de concentración del cGMP en
las células
Incremento de secreción mucosa
Quimiocinesia de leucocitos
Producción de prostaglandinas en pulmones
H2 Incremento de secreción ácida gastrica
Incremento en la secreción mucosa
Incremento de concentración del cAMP en
células
Quimiocinesia de leucocitos
Activación de células T supresoras
H3 Inhibición de la liberación de histamina
lnhubición de la sfmesis de histamina
=
Abreviaturas: cGMP monofosfato de guanoslna cíclico: cAMP =
monofosfato de adenosina cíclico.
lipoxinas son otros derivados del ácido araquidónico
con efectos adicionales. Todos estos compuestos seco­
nocen químicamente como eicosanoides. Sus accio­
nes son locales debido a que se metabolizan muy cerca
del sitio de su producción. Muchos fármacos antíín­
flamatorios no esteroideos, como la aspirina®, ac­
túan principalmente bloqueando la síntesis de
prostaglandinas. Los inhibidores selectivos de la vía
del leucotrieno poseen cierta eficacia en el tratamien­
to del asma y pueden tener aplicación en otros trastor­
nos alérgicos.
El ácido araquidónico es un ácido graso de 20
carbonos que contiene cuatro enlaces dobles (figura
13­­6). Puede liberarse de los fosfolípidos de la mem­
brana a través de cualquiera de las acciones secuen­
ciales de la fosfolipasa c y la diacilglicerol lipasa o
por medio de la acción directa de la fosfolipasa A2
sobre los fosfolípidos de la membrana. Una vez libe­
rado, el ácido araquidónico puede metabolizarse por
la vía de la ciclooxigenasa o de la lipooxigenasa. Cada
una de estas vías puede originar múltiples productos
alternos (figura 13­­6), cada uno de ellos con su pro­
pio espectro de efectos, y es posible que cualquiera de
estos metabolitos sea producido por distintos tipos de
células como respuestas a estímulos variados. La ex­
posición completa sobre los metabolitos del araqui­
nodato escapa al alcance de este texto; en su lugar se
consideran sólo unos cuantos mediadores representa­
tivos de esta clase, que participan en la inflamación.
A. Productos de ciclooxigenasa
El producto principal de la vía de la ciclooxigenasa en
las células cebadas del tejido conjuntivo es la presta­
glandina D2 (PGD2). Este mediador promueve dilata­
222 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 13)

ción vascular local y permeabilidad vascular (aunque B. Product,,. de,/lpooxigenasa

en grado menor que la histamina) y también es un qui­
mioatrayente para neutrófilos. Se considera que la
PGD2, junto con la histamina, desempeña una función
en la mediación de las reacciones de tumefacción y
rubor en respuestas alérgicas mediadas por lgE, y pue­
de ser origen de los episodios de rubor e hipotensión
sistémicos que se presentan en pacientes con mastoci­
tosis sistémica. La PGDz favorece la liberación de his­
tamina por parte de losbasófilos, los­cuales, por sí solos,
no generan productos de la ciclooxigenasa.
Los cuatro productos principales de la vía de la lipooxi·
genasa son los leucotrienos LTB4, LTC4,LTD4 y LTE4
(figura 13­6). Éstos son los principales metabolitos del
araquidonato liberados por las células cebadas de las
mucosas. El LTB4 es un quimioatrayente potente (véa­
se adelante). Los LTC4, LTD4 y LTE4 constituyen co­
lectivamente lo que con anterioridad se llamaba
"sustancia de reacción lenta de la anafilaxia'': ocasio­
nan contracción del músculo liso, broncoceastnccíén y
secreción de moco en las vías respkatorillS,así como la

~OOH

Ácido araquldónlco
Metabolltos de 5­llpooxlgenasa Metabolltos de clclooxlgenasa

OH

~H

5­HETE
ti
O
=
OH
PGD2

OOH o
11 ,....._ ........ »<:
~OOH
~OOH

5­HPETE OH OH
PGE2

OH ~H2
OH
COOH . . . ~H­COOH
­NH­CO­CHr_CH2 ~OH
1 . .
CO­NH­CHrCOOH OH OH
LTC4 PGF28

Q~COOH

~
OH OH
PGl2
Figura 13­6. Estructuras químicas del ácido y de aijgunos metabolitos principales de 5­lipooxigenasa y ciclooxigenasa. Cada
=
uno de estos compuestos es un mediador inflamat~rio fisiológicamente activo. Abreviaturas: 5­HETE ácido 5­hidroxicico­
tetraenoico: 5­HPETE =ácido 5·hidroperoxicicotetn;lenoico; LT = leucotnenos; PG = prostaglandlnas; TX = tromboxano.

reacción de roncha y rubor en la piel. Cuando se inyec­
tan por vía intravenosa, los últimos dos compuestos
pueden originar hipotensión y arritmias cardiacas. Los
leucotrienos son varios centenares de veces más poten­
tes en base molar que la histamina y, por tanto, se cree
que desempeñan una función importante en la genera­
ción de trastornos alérgicos.
Factor actlvador de plaquetas
El PAF es un mediador orgánico lipofílico (figura
13­ 7) que se ha estudiado exhaustivamente en mode­
los animales. Se sintetiza y libera. junto con histamina y
leucotrienos, en mastocitos y plaquetas de conejos, co­
nejillos de indias y ratas. Sus acciones semejan algunos
rasgos de la inflamación mediada por IgE, incluyendo
la quimioatracción y activación de eosinófilos y neutró­
filos, contracción del músculo liso y dilatación vascu­
lar. No obstante, el entusiasmo inicial por el PAF como
un mediador importante de la alergia y anafilaxia hu­
manas ya disminuyó debido a los resultados de un gran
número de estudios. Los mastocitos y otras células·hu­
manas pueden sintetizar PAF, pero al parecer se resisten
a liberarlo, de manera que su función como mediador
extracelular es cuestionable. Los intentos realizados para
inducir broncoconstricción ·utilizando PAF en volunta­
rios humanos no asmáticos sólo produjo resultados equí­
vocos, así como los antagonistas específicos de PAF no
lograron inhibir la broncoconstricción en respuesta a
alergenos inhalados en sujetos asmáticos, como tampo­
co lograron mejorar el asma sintomático en evolución.
Adenosina
El nucleósido adenosina (figura 13­8) se libera a par­
tir de la degranulación de las células cebadas y puede
fijarse a receptores superficiales de adenosina en mu­
chos tipos celulares. Sus efectos incluyen broncocons­
t5 tricción e inducción de secreción líquida por las células
epiteliales intestinales. Las concentraciones de adeno­
IS
sina en la sangre pueden aumentar durante episodios
1
·lii
asmáticos agudos.
i
u.
o
1
11
CHrC­0­CH
O CH3
1 1 11 1 Los gránulos de células cebadas y basófilos abundan
H2C­O­P­O­C­C­N­CH3
1 H2H2 1
iil O CH3
1
PAF
o Flg. 13­7. Estructura química de la variante bioactiva del
factor activador de plaquetas (PAF)
Inflamación • 223
Cu
N N
HOC~0"1
wU''H
OH OH
Adenosina
Figura 1H. Estructura química de la adenosina.
2. MEDIADORES QUIMIOTÁCTICOS
Entre los mediadores quirniotácticos más importantes
se encuentran los péptidos que constituyen la familia
de las quimiocinas de las citocinas, que se han consi­
derado en detalle en el capítulo 11. Ciertos componen­
tes del complemento, notablemente esa, son también
quimioatrayentes potentes (capítulo 12). Además, se
han encontrado varios mediadores inflamatorios no
peptídicos que tienen una actividad quirnioatrayente
significativa. Éstos incluyen PAF y LTB4 (véase an­
tes), los cuales, junto con C5a, son quirnioatrayentes
potentes de neutrófilos, activos a concentraciones tan
escasos como de 10­10 M. El PAF también tiene efec­
tos quirnioatrayentes fuertes sobre los eosinófilos.
3. MEDIADORES ENZIMÁTICOS
Pueden encontrarse múltiples enzimas en los gránu­
los de almacenamiento de las células inflamatorias y
pueden liberarse al exterior en la degranulación ( cua­
dro 13­6). Además de sus efectos en antígenos y teji­
dos del huésped, unos cuantos de éstos pueden actuar
para iniciar cascadas del complemento, coagulación o
cinina. Por ejemplo, la triptasa de la célula cebada
puede escindir al factor del complemento C3 para ge­
nerar C3a, y también actúa sobre múltiples proteínas
de la coagulación. Otras proteasas de célula cebada
pueden activar proteolíticamente calicreína o cininó­
geno (capítulo 12).
4. PROTEOGLUCANOS
en complejos de proteína­polisacárido llamados pro­
teoglucanos, que forman gran parte de la matriz es­
tructural de tales gránulos y también actúan como sitios
de enlace para heparina y otros mediadores. Éstas pue­
den ser las funciones principales del sulfato de con­
droitina presente en dichos gránulos. No obstante, otros
224 • Inmunología básica y clínica
Cuadro 13­6. Enzimas prlnclpales
que participan en la Inflamación·
Enzimas Efectos representativos
en la Inflamación
Proteasas neutrales: Fibrosis
triptasa, quimasa,
carboxipeptidasa
Hidrolasas ácidas: Degradación de la
~­Hexosaminidasa sustancia base
~­Glucoronidasa
Enzimas oxidativas1: Destrucción oxidativa de
NADPH oxidasa, microorganismos
superóxido dismutasa,
míeloperoxidasa,
peroxidasa
1Veése el capítulo 2 para más detalles
Abreviatura: NADPH =forma reducida del fosfato de dinucleólido de
nicotlnamlna adenina.
proteoglucanos también tienen actividad reguladora
intrínseca. Por ejemplo, el proteoglucano granular más
importante en las células cebadas humanas es la hepa­
rina (PM 60 000), granular que tiene actividad anti­
coagulante y también posee la propiedad de modular
la actividad de la triptasa (véase antes). Cada célula
cebada humana contiene cerca de 5 pg de heparina.
TIPOS DE RESPUESTAS
INFLAMATORIAS MEDIADAS
INMUNITARIAMENTE
Gran parte de lo que se conoce en la actualidad con
respecto a las reacciones inflamatorias en los humanos
deriva del uso de la prueba cutánea, procedimiento en
el cual se inyecta una cantidad pequeña de antígeno
purificado debajo de la piel y se observa después la res­
puesta a la inyección. Las pruebas cutáneas se usan en
gran medida en la práctica clínica para determinar si los
pacientes son hipersensibles a antígenos particulares.
También es muy útil desde el punto de vista experimen­
tal para estudiar los mecanismos de las reacciones in­
munitarias; por ejemplo, pueden practicarse biopsias de
los sitios de prueba para examinar los infiltrados celu­
lares inducidos por un antígeno y es posible analizar los
líquidos extraídos de los sitios para mediadores infla­
matorios.
Más de un siglo de experiencias con pruebas cutá­
neas en el humano ha revelado cuando menos cuatro
patrones distintos de reacciones inflamatorias media­
das inmunitariamente (cuadro 13­6). En las condicio­
nes un tanto artificiales de la prueba cutánea, un
antígeno puro único puede inducir de modo exclusivo
un tipo de reacción en un paciente determinado. En
contraste, las respuestas contra los antígenos de com­
(Capítulo 13)
ponentes múltiples más complejos que se encuentran
en la naturaleza, a menudo incluyen dos o más de estos
patrones simultáneamente. Por tanto, dichos patrones
de reacción no se excluyen entre sí, sino más bien sir­
ven para subrayar las vías integradas más importantes
mediante las cuales los humanos responden a sustan­
cias extrañas.
Inmunidad mediada por células
Inmunidad mediada por células (CMI, del inglés,
cell-mediated immunity) es el término que se aplica a
las reacciones defensivas mediadas principalmente por
linfocitos T y macrófagos activados. Las reacciones
de este tipo son muy frecuentes. Se originan a través
de la secuencia de los procesos señalados en el capítu­
lo 4, en la cual el contacto con el antígeno conduce a
activación, proliferación y diferenciación de las célu­
las T que tienen las especificidades apropiadas. Debi­
do al tiempo requerido para que se realicen estos
procesos, y para que se recluten cifras significativas
de células en la respuesta, las reacciones de CMI se
desarrollan de manera un tanto lenta. Aun en el hués­
ped muy inmunizado, las respuestas de la CMI exhi­
ben una fase de demora relativamente larga, y no
alcanzan su intensidad máxima sino más o menos 36
horas después de la exposición al antígeno. En conse­
cuencia, las respuestas de la CMitambién se conocen
como reacciones de hipersensibilidad de tipo tardío
(DTH, del inglés, delayed-type hypersensitivity).
Las dos funciones efectoras principales de la in­
munidad mediada por células (CMI) son la citotoxici­
dad y la inflamación. Mientras que la citotoxicidad es
mediada por células T CD8 citotóxicas restringidas
por la clase 1 del MHC, el término HTR (hipersensibi­
lidad de tipo tardío) se refiere principalmente a los efec­
tos inflamatorios, los cuales son mediados por células
T CD4 restringidas por las clase 11 del MHC, a través
de su capacidad para liberar linfocinas como IL­2, IFN­
y y TNFa. La evolución de la reacción DTH se esque­
matiza en la figura 13­9. La reacción se inicia con
activación de una célula T H específica a antígeno, que
luego libera múltiples inmunolinfocinas inmunorre­
guladoras y proinflamatorias, así como otras sustan­
cias, en los tejidos circundantes. Estos compuestos,
junto con sustancias bioactivas liberadas por la célula
presentadora de antígeno, promueven la expansión clo­
nal de la célula T H de respuesta y actúan para atraer
células inflamatorias adicionales de la circulación. Las
células quimioatraídas pueden incluir linfocitos T o B
específicos a antígeno (e inespecíficos), así como
monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Algu­
nas de las citocinas promueven la diferenciación y
activación de macrófagos, y de tal modo aumentan las
funciones fagocítica, bactericida y de presentación de
antígenos de dichas células. Estos macrófagos activa­

Activación
Figura 13-9. Representación esquemática de los procesos inmunitarios que originan una respuesta inflamatoria mediada
por células.
dos, a su vez, secretan otras citocinas que incluyen IL­
12, las cuales promueven la diferenciación de las cé­
lulas TH en la dirección del fenotipo T H l , de manera
tal que al final predominan los efectos de las citocinas
derivados de T Hl (capítulo 9). Se induce la dilatación
de los vasos sanguíneos locales, y esto aumenta adi­
cionalmente la migración de células a partir de la co­
rriente sanguínea. Los sistemas de coagulación­cinina
también se activan, de manera que se forma fibrina y
se deposita en el sitio. El depósito de fibrina es pro­
bablemente importante para confinar la reacción in­
flamatoria a una localización separada, y proporciona
una consistencia firme (induración) característica de
los tejidos que sufren reacciones de hipersensibilidad
de tipo tardío.
En el microscopio ele luz puede observarse que
el sitio de una reacción de DTH en acción contiene un
infiltrado tisular constituido de modo principal por lin­
focitos y macrófagos,junto con cifras variables de cé­
lulas plasmáticas y otras células inflamatorias. Esto se
conoce con frecuencia como infiltrado inflamatorio
crónico, para indicar el tiempo relativamente largo
(varios días o más) necesario para que se desarrolle,
así como para distinguirlo de los infiltrados inflama­
torios agudos constituidos sobre todo por neutrófilos
(capítulo 2).
Ciertos tipos de antígenos inducen CMI con una
respuesta ele macrófagos especialmente pronunciada,
lo cual conduce a la formación de granulomas (capí­
tulo 2). Por tanto, esa inflamación granulomatosa es
un subtipo de CMI. Se desarrolla con mayor frecuen­
cia como respuesta a antígenos en forma ele partículas
grandes, insolubles y resistentes a la eliminación. És­
tas incluyen cuerpos extraños (como por ejemplo ma­
terial de sutura, sílice, talco o aceite mineral), hongos,
metazoarios o micobacterias como Mycobacterium
·~o tuberculosis o M. leprae.
Se encuentran reacciones de CM! en muchas si­
~ tuaciones clínicas, los cuales incluyen múltiples en­
@
fermedades infecciosas y ciertos tipos de sitio de
Inflamación • 225
Activación de células B
o Tco ambas
Quimiotaxia de leucocitos
(en especial linfocitos
y macrófagos)
Activación de macrófago
Depósito de fibrina
vacunación, o bien después del contacto con múlti­
ples tipos distintos de sustancias químicas con la piel
o las mucosas. La CMI también es un mecanismo im­
portante de rechazo de aloinjerto y de enfermedad de
injerto contra huésped, y desempeña una función en
algunos trastornos autoinmunitarios y en la inmuni­
dad tumoral. Las reacciones de la célula T citotóxica
contra células del huésped infectadas por virus, cons­
tituyen otro ejemplo de este tipo de respuesta. De he­
cho, la inmunidad a la infección por cualquier tipo de
patógeno intracelular, es mediada por CM!; los tipos
de microorganismos que originan este tipo de inmuni­
dad incluyen virus, hongos, protozoarios, helmintos
parásitos y algunas bacterias, como Chlamydia.
Las enfermedades de hipersensibilidad mediadas
por DTH se exponen en el capítulo 29. La enfermedad
más frecuente en esta categoría es la dermatitis alér-
gica por contacto. En esta enfermedad las sustancias
sensibilizantes suelen ser haptenos que forman com­
plejos antigénicos cuando se enlazan a proteínas del
huésped en Ja piel, y luego son procesados y presenta­
dos por las células de Langerhans. Ejemplos de sus­
tancias comunes que actúan de dicho modo son el
pentadecilcatecol (el inmunógeno activo en el aceite
de la hiedra venenosa) y el níquel que se utiliza en
joyería.
A pesar de sus potenciales efectos protectores, las
reacciones de CMI prolongadas e intensas pueden ori­
ginar lesiones permanentes de los tejidos del huésped.
Quizá por esta razón hay mecanismos activos de inhi­
bición que limitan la intensidad de las reacciones de la
inmunidad mediada por células. Los mecanismos que
participan en esta inhibición se desconocen, pero pa­
recen ser antigénicamente inespecíficos. Por tanto, a
veces se encuentra que las personas con enfermeda­
des graves o generalizadas que inducen CMI, tienen
inmunidad celular disminuida o ausente a varios antí­
genos no relacionados. Este estado de depresión ge­
neralizada e inespecífica de la inmunidad celular se
llama anergia. Suele definirse desde el punto de vista
226 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 13)

clínico como la ausencia de reactividad de la prueba de la secuencia de formación y depósito de complejo

cutánea de DTH a antígenos que se encuentran co­
múnmente, o bien la pérdida de positividad de una
prueba cutánea de DTH previamente positiva. Puede
presentarse anergia en individuos con trastornos granu­
lomatosos extensos, como tuberculosis miliar, cocci­
dioidomicosis grave, lepra lepromatosa o sarcoidosis.
También aparece en la enfermedad de Hodgkin. Es
posible que se ocasione pérdida temporal de CMI du­
rante la fase aguda de ciertas infecciones virales como
el sarampión. No es sorprendente el hecho de que la
CMI también se modifique en los varios tipos congé­
nitos de inmunodeficiencia celular y en el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Inflamación mediada
por complejo inmunitario
La inflamación mediada por complejo inmunitario se
refiere a las respuestas inmunitarias que se originan
cuando un anticuerpo se enlaza al antígeno y activa la
cascada del complemento. Las reacciones de este tipo
no requieren la participación activa de los linfocitos
que generaron originalmente el anticuerpo. Por tanto,
se presentan con relativa rapidez en un huésped inmu­
nizado que ha preformado anticuerpos circulantes de
especificidad apropiada (cuadro 13­7). Hay dos tipos
clásicos de reacciones mediadas por complejo inmu­
nitario, la reacción de Arthus localizada y la enfer­
medad del suero sistémica, pero sus mecanismos
subyacentes son similares. Ambas se originan a través
inmunitario, activación del complementoe infiltración
celular.
A. Formación del complejo inmunitario
La vía clásica del complemento se activa cuando las
moléculas de anticuerpo de una clase apropiada se
enlazan a un antígeno en una conformación espacial
que permite el enlace subsecuente del componente del
complemento Cl (capítulo 12). Para que esto suceda,
en realidad es menos importante la naturaleza quími­
ca del antígeno que el número y los tipos de molécu­
las de anticuerpos que enlaza. Los anticuerpos IgM, o
los anticuerpos IgG de cualesquier subclases, excepto
IgG4, pueden activar la vía clásica, mientras que la
IgA, lgE e lgD no pueden hacerlo. Una cantidad tan
pequeña como una molécula de lgM o dos de IgG es
suficiente para activar (o "fijar") complemento cuan­
do se enlaza a la superficie de un antígeno en forma de
partícula, como una bacteria o una célula del huésped
infectada por virus.
En contraste, los antígenos moleculares solubles
generalmente fijan al complemento sólo después de
su incorporación a complejos antígeno­anticuerpo
multiméricos más grandes. Estos complejos (llama­
dos también complejos inmunitarios) se forman por­
que cada unidad de cuatro cadenas de ínmunoglobtilina
contiene dos sitios de enlace de antígeno independien­
tes e idénticos y, por tanto, puede enlazar a dos molé­
culas de antígeno simultáneamente. Por tal razón,
cuando están presentes moléculas solubles de antíge­

Cuadro 13­7. Clases de Inflamación mediada inmunitarlamente

Tipo de Terminología Tiempo para Infiltrado celular Mediadores Mecanismoprlnclpal de
lntlamacl6n dela prueba la reacción predominante principales Inducción de respuesta
cuténea méxlma (horas) Inflamatoria
Mediada por Retardada 36 Linfocitos,. Linfocinas Las linfocinas liberadas de cé­
células (CMI) (DTH) macrótagos lulas TH 1 activadas inducen
principalmente respuestas
de macrófagos y células T
Mediada por Tardía 8 Neutrófilos Factor del com­ Los complejos inmunitarios ñ­

complejo plemento C5a jan· al complemento y origi­

inmunitario nan reacción de neutrófilos
Mediada por Inmediata 0.25 Eosinófilos Histamina, Fijación de antígeno a la su­
lgE leucotrienos perficie de la lgE conduce
Fase inmediata a degranulación de células
cebadas con liberación de
mediadores almacenados.
Fase tardía Tardía 6 Eosinófilos, PAF, TNFa., Mediadores sintetizados y libe­
neutrófilos PGD2, IL­4, rados por las células cebadas
leucotrienos después de la dagranulación
Hipersensibilidad Retardada 36 Basótilos Desconocidos Desconocida
de basófilos
cutáneos
Abreviaturas: CMI = inmunidad mediada por células; DTH = hipersensibilidad de tipo tardío; PAF= factor activador de plaquetas; TNF =factor de
necrosis tumoral; PGD2 = prostaglandina 02; lL­4 = interteucina­4; tgE = inmunoglobulina E

no y anticuerpo en una relación molar apropiada, pue­
den entrelazarse para formar una esponja multimole­
cular, como se presenta en la figura 13­10. Debido a
que tienen múltiples moléculas de anticuerpos, los
complejos inmunitarios a menudo son muy eficaces
para activar complemento.
B. Depósito de complejosinmunitarios
En las propiedades físicas de los complejos inmunita­
rios influyen en gran medida las relaciones molares de
las moléculas que contienen (capítulo 15). Los com­
plejos formados con un exceso sustancial ya sea de
antígeno o anticuerpo, son pequeños y relativamente
solubles, mientras que aquellos formados con una equi­
valencia casi estequiométrica, son más grandes y tien­
den a precipitarse fuera de la solución (la llamada
reacción de precipitina). Los complejos insolubles
grandes del último tipo pueden formarse en la circula­
ción, cuando se introduce una cantidad grande de antí­
~
Complemento~
Depósito de complejos inmunitarios
@) ~ O=
@PMN
Hemorragia
Figura 13-1 O. Representación esquemática de los procesos inmunitarios en la inflamación mediada por complejo inmunita­
rio. Abraviaturas: Ag = antígeno; Ab =anticuerpo; RBC = eritrocito; PMN
Inflamación • 227
geno en la corriente sanguínea de una persona inmuni­
zada. Los complejos tienden después a depositarse en
tejidos dentro del cuerpo, en particular en la lámina
elástica interna de las arterias y en las regiones peri vas­
culares. También tienden a ser atrapados al filtrarse el
suero a través de los glomérulos renales, y de esta ma­
nera se acumulan dentro de las membranas basales de
los capilares glomerulares. Por tanto, la exposición sis­
témica masiva a antígeno puede conducir al depósito
generalizado de complejos inmunitarios fijadores del
complemento. Éste es el mecanismo de la patogenia
de la enfermedaddel suero.
De modo alterno, concentraciones grandes de com­
plejos antígeno­anticuerpo pueden formar un sitio se­
parado en el cual el antígeno está presente en un tejido
sólido. Por ejemplo, esto puede originarse cuando un
antígeno se inyecta en la dermis de un individuo inmu-
nizado. Los complejos resultantes se precipitan como
depósitos focales en los vasos sanguíneos y fijan com­
+
Activación del complemento
F,ci,,Jqoimiotáctioo•
VASCULITIS
= leucocito polimorfonuclear.
228 • Inmunología básica y clínica
plemento, lo cual ocasiona una respuesta inflamatoria
localizada que se llama reacción de Arthus.
C. Activación del complemento
e infiltración celular
El principal factor inflamatorio derivado de la cascada
del complemento parece ser C5a, que es un quimioa­
trayente potente de neutrófilos. Cuando los complejos
inmunitarios en la pared de un vaso sanguíneo, o cerca
de éste, fijan al complemento, se libera C5a y se esti­
mula la infiltración neutrofílica (o sea, inflamación agu­
da) del vaso. La vasculitis que se origina tiene varios
componentes (figura 13­10). Los neutrófilos liberan
enzimas lisosómicas y metabolitos tóxicos de oxígeno
mientras fagocitan los complejos inmunitarios; lo cual
ocasiona destrucción de la pared vascular con micro­
hemorragias relacionadas en los tejidos. Las células en­
doteliales se hinchan y proliferan, las plaquetas se
agregan en la luz y se deposita fibrina en el interior del
vaso (y su alrededor) debido a la activación de la casca­
da de la coagulación. Más adelante a medida que pro­
gresa la lesión, los macrófagos y linfocitos también
infiltran el área, aunque no se han determinado los fac­
tores precisos que los atraen. Una posibilidad, sugerida
por investigaciones recientes, es que los complejos an­
tígeno­anticuerpo depositados en un tejido puedan re­
conocerse directamente por células cebadas locales u
otras células residentes que expresen receptores Fe de
poca afinidad y de esta manera provocar la secreción
de quimiocinas y otros mediadores atrayentes de célu­
las inflamatorias.
Manifestaciones clínicas
Como sucede en todos los demás tipos de inflamación,
las reacciones mediadas por complejo inmunitario pue­
den ser benéficas, perjudiciales o de ambos tipos. Este
tipo de inflamación se origina frecuentemente junto con
otros fenómenos mediados por anticuerpos (como por
ejemplo opsonización) durante las respuestas inmuni­
tarias normales. Además, es el mecanismo principal
subyacente de varios tipos de hipersensibilidad. Por
ejemplo, la reacción de Arthus con frecuencia se pue­
de observar en los sitios de inoculación en personas
que reciben inyecciones subcutáneas de antígenos como
tratamiento de la alergia y también se presenta en oca­
siones como una respuesta a picaduras de insectos o
fármacos inyectables. Estas reacciones generalmente
se limitan a un edema leve e infiltración celular, con
poca o ninguna destrucción vascular. También se ge­
neran reacciones de Arthus más intensas en dos tras­
tornos autoinmunitarios, la tiroiditis autoinmunitaria y
el síndrome de Goodpasture, en los cuales la acción de
los anticuerpos antitiroglobulina y los anticuerpos an­
timembrana basal glomerular, respectivamente, pueden
conducir a destrucción de los tejidos afectados.
(Capítulo 13)
La enfermedad del suero es una vasculitis sistémi­
ca de gravedad variable caracterizada desde el punto
de vista clínico por fiebre, linfadenopatía, artralgias y
dermatitis. Con anterioridad se originaba a menudo en
personas que recibían inyecciones intravenosas de can­
tidades grandes de suero inmunitario extraño, tratamien­
to muy usado para diversas enfermedades infecciosas
o tóxicas con anterioridad a la era de los antibióticos.
En la actualidad se presenta ocasionalmente entre pa­
cientes de trasplante que reciben suero heterólogo como
fuente de anticuerpos antilinfocito o antitimocito para
suprimir el rechazo del trasplante. La enfermedad del
suero tainbién puede originarse como reacción alérgi­
ca a la penicilina u otros fármacos, o durante la fase
prodrómica de algunas infecciones virales, más nota­
ble en la hepatitis viral.
Puede inducirse en animales un tipo crónico de
enfermedad del suero mediante infusiones intraveno­
sas repetidas de antígeno. Según el animal, antígeno y
régimen de dosificación específicos que se empleen,
esto puede originar vasculitis generalizada, glomeru­
lonefritis, alveolitis pulmonar u otras lesiones. Ello se
ha sugerido como un modelo experimental para la in­
munopatogenia de trastornos humanos como lupus eri­
tematoso sistémico, artritis reumatoide, poliarteritis
nudosa y otras enfermedades de etiología desconocida
que se caracterizan por la presencia de complejos in­
munitarios circulantes y vasculitis. No obstante, el mo­
delo de enfermedad del suero no semeja por completo
las manifestaciones patológicas y clínicas de estos tras­
tornos y aún no se conocen los antígenos que ocasio­
nan la vasculitis en las enfermedades humanas.
La presencia de complejos inmunitarios circulan­
tes no siempre indica enfermedad. De hecho, pueden
encontrarse cantidades pequeñas de complejos inmu­
nitarios en el suero de personas normales. No se cono­
cen todos los antígenos que originan esos complejos,
aunque cuando menos algunos son antígenos de ali­
mentos ingeridos. El resto puede ser antígenos o au­
toantígenos ambientales. La mayor parte de dichos
complejos se eliminan pronto por medio de fagocitosis
a cargo de macrófagos esplénicos y otras células, cu­
yos receptores Fe de superficie y del complemento les
permiten enlazarse a proteínas lgG y C3 presentes en
tales complejos. Por tanto, la enfermedad de complejo
inmunitario parece requerir: 1) cantidades grandes de
antígeno; 2) generación de complejos inmunitarios lo
suficientemente grandes para activar el complemento,
y 3) en algunos casos, deterioro de la función del siste­
ma de fagocitos, quizá debido a anormalidades en los
receptores de Fe o del complemento.
Inflamación mediada por lgE
La inflamación mediada por lgE se origina cuando el
antígeno se enlaza a anticuerpos IgE que ocupan el re­
 Inflamacián • 229

ceptor FcsRI en las células cebadas. En unos cuantos

Anticuerpo lgE
minutos, este enlace ocasiona degranulación de la célu­
la cebada y se liberan ciertos mediadores preformados.
Subsecuentemente, la célula degranulada comienza a
sintetizar y liberar mediadores adicionales de novo. El FcERI

0ºº
0­
resultado es una respuesta de dos fases: un efecto inme­ ~
diato inicial sobre vasos sanguíneos, músculo liso y se­ o
creción glandular, seguido unas cuantas horas después
o
por infiltración celular del sitio afectado. Este tipo de
reacción inflamatoria se conoce con frecuencia como
hipersensibilidad inmediata.
ºººº
O@O

)
Como se describe antes, los anticuerpos IgE se
enlazan a las células cebadas por medio de múltiples
receptores FcE de gran afinidad en la superficie de cada
célula. El enlace es de tipo no covalente y reversible,
por lo cual los anticuerpos enlazados se encuentran en
equilibrio constante con el fondo común de IgE circu­
lante. Como resultado, cada célula cebada puede enla­
zar a muchos antígenos distintos. En la figura 13­11 se
presentan los procesos que ocurren en el enlace. La
respuesta se inicia cuando un antígeno multivalente
enlaza y entrelaza dos o más anticuerpos IgE al ocupar
receptores Fcskl. Este entrecruzamiento transmite una
señal que activa a la célula cebada, activación de tirosi­
na proteincinasa y aumentos en los valores del calcio Liberación
libre intracelular. Estos procesos de señalización se de mediador
de fase tardía
completan en un lapso de 2 a 3 minutos después del (horas)
enlace del antígeno. Poco después, los gránulos cito­
plasmáticos se fusionan entre sí y con la membrana
superficial descargan su contenido al exterior. Los ba­
sófilos son el otro único tipo de célula que expresa re­
ceptores FcépsilonRI, pero no se sabe si contribuyen
de manera significativa a las reacciones de hipersensi­
bilidad inmediata. Figura 13­11. Representación esquemática de los procesos
La fase inmediata de la respuesta inflamatoria se inmunitarios en una respuesta inflamatoria mediada por lgE
debe principalmente a mediadores preformados (en
especial, histamina) almacenados en los gránulos de
la célula cebada y también a ciertos derivados del ara­ de seis horas después del contacto con el antígeno, y se
quidonato que se sintetizan con rapidez. Alcanza su manifiestan por un infiltrado de eosinófilos y neutrófi­
intensidad máxima dentro de un lapso de 15 minutos los. Las características clínicas de la fase tardía inclu­
después del contacto con el antígeno. Esta fase se ca­ yen eritema, induración, calor, prurito y una sensación
racteriza macroscópicamente por eritema, edema lo­ de ardor del lado afectado. Probablemente se origina
calizado en forma de roncha y prurito (comezón), todo depósito transitorio de fibrina, pero no hay datos de
lo cual puede atribuirse a la histamina. El examen mi­ depósito significativo de inmunoglobulina o del com­
croscópico en esta etapa sólo revela vasodilatación y plemento. La IL­4 derivada de células cebadas promue­
edema. Sin embargo, el contenido del gránulo también ve la producción de células T H2 (capítulo 9). El TNF a
induce expresión local de la adresina vascular VCAM­ no sólo funciona a plazo corto como un quimioatra­
1 (capítulo 2), así como secreción de RANTES y otras yente de leucocitos, sino también puede estimular la
quimocinas (capítulo 11 ), las cuales promueven reclu­ angiogénesis local, proliferación de fibroblastos y for­
tamiento subsecuente de células inflamatorias al sitio. mación de cicatriz durante las reacciones prolongadas
Las manifestaciones de la fase tardía se deben en par­ de hipersensibilidad.
te a TNFa. presintetizado y, por otro lado, a otros me­ La inflamación mediada por IgE es el mecanismo
diadores (de modo principal PAF, IL­4 y varios subyacente de la alergia atópica (como por ejemplo
metabolitos del araquidonato) cuya síntesis se inicia fiebre del heno, asma y dermatitis atópica), reacciones
después de la degranulación de la célula cebada. Los anafilácticas sistémicas y urticaria alérgica. También
efectos de estos mediadores se hacen evidentes cerca en parte es la causa de la inmunidad a helmintos parási­
230 • Inmunología básica y clínica
tos. Normalmente desempeña una función facilitad.ora
como una primera línea de defensa irimunitaria, ya que
origina vasodilatación rápida y, de esta manera, favore­
ce el ingreso de factores solubles en la circulación y
células al sitio de contacto con el antígeno. Muchas
consecuencias graves de las enfermedades alérgicas
pueden atribuirse a las acciones de los leucocitos qui­
mioatrafdos más que a las propias células cebadas.
Hipersensibilidad de los basófilos
cutáneos
El significado fisiológico de la hipersensibilidad de los
basófilos cutáneos (CBH, del inglés cutaneous baso-
philic infiltrates, llamada antes hi~ibilidad de Jo­
nes­Mote) se desconoce en la actualidad. Este tipo de
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(Capítulo 13)
hipersensibilidad se origina por antígenos proteínicos
que, al inyectarse en la piel, ocasionan un área locali­
zada de inflamación que se desarrolla durante el mis­
mo lapso que una reacción de DTH, pero es más blanda
que una lesión de DTH clásica; además es pruriginosa.
Vistas en el microscopio, las lesiones revelan un infil­
trado notable de basófilos, pero no hay granulomas ni
otras características de la hipersensibilidad de tipo tar­
dío. Las lesiones de esta clase parecen mediadas por
anticuerpo, pero su mecanismo de formación es incier­
to. A veces se observan infiltrados basofflícos en las
reacciones de rechazo a injertos o transplantes de ór­
ganos •. en algunas infecciones virales y en las dermati­
tis alérgicas por contacto, lo cual sugiere que la CBH
puede .ser un componente de la DTH en algunas cir­
cunstancias clínicas.
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Sistema inmunitariode las mucosas
Warren Strober, MD e /van J. Fuss, MD
El sistema inmunitario de las mucosas está compuesto
de los tejidos linfoides relacionados con las superficies
mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y uro­
genital. Dicho sistema evolucionó dentro de un ambien­
te antigénico muy distinto a aquel presente en el interior
del organismo, y es por eso que posee múltiples carac­
terísticas que lo diferencian del sistema linfoide sisté­
mico. Tales características incluyen la producción de la
inmunoglobulina relacionada con mucosas, lalgA; una
población de células T con propiedades reguladoras o
capacidades efectoras específicas de la mucosa; y un
sistema de residencia celular orientado hacia las muco­
sas, que permite a los linfocitos activados al inicio en
los folículos de la mucosa migrar de manera selectiva a
los tejidos linfoides difusos de las mucosas situados
por debajo del epitelio. Esta última característica ori­
gina la segregación parcial de las células de la mucosa
de las células sistémicas; así, el sistema inmunitario de
las mucosas en cierto modo es una entidad inmunita­
ria· separada.
La función primaria del sistema inmunitario de las
mucosas es proporcionar defensa al individuo en las
superficies mucosas. En esta función opera en concier­
i to con diversos factores protectores no inmunitarios,
5
como son: 1)flora bacteriana residente que inhibe el
18 crecimiento de patógenos potenciales; 2) actividad
motriz mucosa (peristalsis y función ciliar) que man­
l.
tiene el flujo de constituyentes de la mucosa y por tan­
to disminuye la interacción de patógenos potenciales
·i con células epiteliales; 3) sustancias como ácido gás­
·l trico y sales biliares intestinales que crean en las mu­
~ cosas un ambiente desfavorable para el crecimiento de
i
patógenos; 4) secreciones mucosas (glucocálix) que
forman una barrera entre los patógenos potenciales y
las superficies epiteliales, 5) factores humorales inna­
1 tos como lactoferrina, lactoperoxidasa y lisozima que
tienen efectos inhibidores sobre uno u otro microorga­
1
ill nismo específico. La defensa óptima del individuo en
la superficie mucosa depende de respuestas inmunita­
231
14
rias intactas en las mucosas y funciones protectoras no
inmunitarias. Así, la antibioticoterapia que elimina la
flora normal puede dar lugar a infección por un micro­
organismo que de ordinario no puede establecerse en
la superficie mucosa, incluso ante la existencia de un
sistema inmunitario intacto. A la inversa, las infeccio­
nes en las mucosas son frecuentes en estados de inmu­
nodeficiencia congénita o adquirida, aun en presencia
de factores protectores normales no inmunitarios.
Una segunda función, pero de igual importancia,
del sistema inmunitario de las mucosas es evitar la en­
trada de antígenos de la mucosa a la circulación y pro­
teger así el sistema inmunitario sistémico de exposición
antigénica inadecuada. Esto se presenta en la superficie
de la mucosa al evitar la entrada de materiales poten­
cialmente antigénicos, y en la circulación al eliminar
antígenos de las mucosas a través de un sistema especí­
fico de transporte. Además de esto, el sistema inmuni­
tario de las mucosas contiene células T reguladoras que
inhiben las respuestas inmunitarias sistémicas hacia
antígenos que rompen la barrera de las mucosas. Este
último aspecto de la función inmunitaria de la mucosa
puede ser importante en el desarrollo de procesos auto­
inmunitarios y puede concebirse su manipulación para
tratar una diversidad de enfermedades autoinmunitarias.
ANATOMÍA
El sistema de las mucosas puede dividirse morfológica
y funcionalmente en dos partes principales: 1) los teji­
dos linfoides organizados que consisten en folículos de
la mucosa (llamados también tejidos linfoides asocia­
dos con intestino [GALT, del inglés gut associated lym-
phoid tissue], y tejidos linfoides asociados con bronquios
232 • Inmunología básica y clínica
[BALT, del inglés bronchus associated lymphoid tis-
sues], y 2) el tejido linfoide difuso que consiste en célu­
las de amplia distribución localizadas en la lámina propia
de la mucosa (figura 14­1 y capítulo 3). Los tejidos
organizados son sitios de entrada de los antígenos y de
inducción de las respuestas inmunitarias, en tanto que
los tejidos difusos son sitios donde los antígenos inte­
ractúan con las células diferenciadas y originan la libe­
ración de anticuerpos por las células B o inducen
reacciones citotóxicas o colaboradoras de células T. Las
dos partes del sistema inmunitario de las mucosas es­
tán unidas por un mecanismo mucoso de residencia,
de manera que las células activadas de los folículos
linfoides viajan hacia las áreas de tejido linfoide difu­
so, donde pueden interactuar mejor con sus antígenos
cognados. Las poblaciones celulares inmunitarias or­
ganizadas y difusas en la mucosa son muy dependien­
tes de antígeno; sus cantidades se reducen mucho en
los estados libres de microorganismos y se incremen­
tan en condiciones de sobrecarga de antígeno. El esta­
do normal es más o menos intermedio entre estos
extremos y se caracteriza por suficiente estimulación
del antígeno para expandir la población de las muco­
sas a un tamaño que excede con mucho al del bazo y
Jos ganglios linfáticos combinados; con esta base, el
sistema inmunitario de las mucosas es cuantitativamente
la parte predominante del sistema linfoide general.
AGREGADOS LINFOIDES
DE LAS MUCOSAS
Los agregados linfoides de las mucosas difieren en su
morfología de aquellos del sistema linfoide sistémico
Figura 14-1. Corte histológico de íleon de primate que mues­
tra un agregado linfoide grande (placa de Peyer) y tejido
linfoide difuso en la lámina propia. Las células linfoides By T
contactan antígeno y son inducidas a diferenciase en las
placas de Peyer; luego migran a la lámina propia, donde
realizan sus funciones efectoras. Los antígenos penetran
en las placas de Peyer a través de células especializadas
(células M) en el epitelio suprayacente.
(Capítulo 14)
en que reciben antígeno a través del epitelio en vez de
a través de un vaso de la circulación linfática o san­
guínea. Esto requiere una morfología diferente que
contenga varios elementos singulares.
CélulasM
Las células M son células epiteliales aplanadas ca­
racterizadas por bordes en cepillo poco desarrollados
y un delgado glucocálix; se distinguen de las células
epiteliales absorbentes por su capacidad para la pino­
citosis de materiales en la luz de la mucosa supraya­
cente y para transportarlos en una forma no degradada
al folículo propiamente dicho (figura 14­2). Una am­
plia variedad de sustancias se captan por las células
M, incluso proteínas solubles, partículas inertes y va­
rios microorganismos. Aunque en su mayor parte esta
captación parece ser inespecífica, debe existir algún
grado de selectividad, ya que de otra manera la fun­
ción de transporte sería agobiada por bacterias de la
flora intestinal normal. Un mecanismo posible inclu­
ye a anticuerpos IgA secretados que cubren bacterias
en la flora normal y retardan su captación.
Después del transporte a través de las células M,
las partículas y otras sustancias se acumulan en las áreas
foliculares del domo o áreas interfoliculares, donde se
captan por células dendríticas o células fagocíticas.
Además, algunos materiales migran a otros órganos lin­
foides. Se ha observado que las células M contienen
proteínas del complejo principal de histocompatibili­
dad (MHC) de clase II; sin embargo, es dudoso que
actúen como células presentadoras de antígeno (APC).
Células del área del domo
El área situada directamente por debajo del epitelio en
el folículo linfoide (la llamada área del domo) contiene
Figura 14-2. Micrografía electrónica por transmisión de una
célula M (M) de ratón. Los antígenos pinocitados a partir de la
luz de la mucosa se transportansin digerirse al tejido adyacen­
te, que incluye linfocitos (L) y células dendríticas. Las flechas
indican vesículas pinocitócicas en el citoplasma de la célula M.
 Sistema- inmunitario de las mucosas • 233

una banda densa de células dendríticas bien colocadas tes en dos compartimentos separados: el compartimen-
para captar los antígenos que emergen de las células M. to linfocítico intraepitelial (LIE) y el compartimento
Estas células expresan MHC de clase II, y captan antí­ linfocítico de la lámina propia (LLP) (figura 14­3)
geno proteínico ingerido y luego lo presentan a las cé­
lulas T para provocar su proliferación y la producción Linfocitos intraepiteliales
de citocina. Recientemente se demostró que varias
subpoblaciones de células dendríticas se encuentran La población del LIE, como lo implica el nombre, está
presentes en esta área, ya que se identificaron citocinas constituida por células situadas por encima de la lámi­
secretadas sólo por estos tipos celulares (véase la discu­ na propia y la membrana basal, entre las células epite­
sión posterior). liales. Hay aproximadamente un LIE por cada 4 a 6
células epiteliales, por lo cual esta población es muy
Células T foliculares grande. Los LIE son una población morfológicamen­
Las células T están distribuidas irregularmente en toda te distinta, que difiere de las poblaciones celulares en
el área del domo y en otras áreas del folículo, incluso la lámina propia o en otros órganos linfoides. Por ejem­
los centros germinales; sin embargo, son las más den­ plo, la mayor parte de los LIE son células T CDS (90%
sas en las áreas interfoliculares, donde con frecuencia en ratones; 50 a SO% en humanos), muchas de las cua­
tienen marcadores de activación tales como la cadena les son granuladas y algunas de éstas expresan FcERI,
IL­2Ra. Mientras las células TCD4 están ampliamente un receptor que se encuentra clásicamente en las célu­
distribuidas en toda la extensión de los folículos muco­
sos, las células T CDS se encuentran exclusivamente en
las áreas interfoliculares,
Las células T en los folículos de las mucosas pro­
ducen una diversidad de citocinas tanto de tipo T H 1 como
T H2, según las condiciones de la inmunización. En es­
tudios recientes se ha visto que respuestas tipo T H 1 pre­
dominan cuando el antígeno proteínico se administra
por vía oral en ausencia de coadyuvantes, mientras se Linfocito
producen respuestas tipo Tn2 cuando dicho antígeno se intraepitelial
administra junto con ciertos adyuvantes como la toxina
del cólera. Como se describe posteriormente, estos pa­
trones de diferenciación de célula T distintos determi­
nan el resultado de la respuesta de las mucosas.
Célula dendrítica
Células B foliculares
Por debajo del área del domo se encuentra el área foli­
cular, la cual contiene los centros germinales. Estos úl­
timos son por lo general. semejantes a aquen~ de ros Célula plasmática ­­­r~~er """""'""" ·­. .
delgA
tejidos linfoides, excepto que las células B contenidas
se diferencian principalmente en células B de expre­
sión lgA de superficie (sigA+ ). Por tanto, mientras las
zonas exteriores contienen células B slgM+/slgD+ en­
tremezcladas con abundantes células T, las zonas inte­ Macrófago
riores contienen células B slgA+ y relativamente pocas
células B sigG+. Es interesante que muy pocas células
plasmáticas de TgA, si es que hay, se presentan en los
tejidos foliculares, ya que estas células se desarrollan Vasos sanguíneos ­­r...._
sólo después de la diferenciación adicional en los gan­ y linfáticos
glios linfáticos mesentéricos de drenaje y en la lámina
propia.

TEJIDO LINFOIDE DIFUSO
DE LAS MUCOSAS
Los tejidos linfoides difusos del sistema inmunitario de
las mucosas consisten en poblaciones celulares presen­
Figura 14-3. Diagrama de las células en una vellosidad in­
testinal. Los linfocitos intraepiteliales (LIE) se encuentran so­
bre la membrana basal y entre las células epiteliales. La
lámina propia yace debajo de la membrana basal y contiene
una mezcla de células B, T, macrófagos, células dendrítícas
y de otros tipos.
234 • Inmunología básica y clínica
las cebadas. Es quizá más sorprendente que una subpo­
blación significativa contiene al receptor de célula T
(TCR) yo en vez del TCR ex.~ (20 a SO% en ratones; 5
a 10% en humanos).
El origen de los LIE también los sitúa aparte de
otras poblaciones similares. Estudios realizados en ra­
tones timectomizados indican que muchas de estas cé­
lulas (incluso los LIE que contienen tanto ex.~ como yo)
no son de origen tímico y en vez de esto están consti­
tuidos por células de la médula ósea que sufren desa­
rrollo y selección en relación con el epitelio intestinal.
El significado de este desarrollo extratímico no es cla­
ro, pero una posibilidad es que esto asegura que las
especificidades de TCR en el LIE se desvíen hacia los
antígenos encontrados en el ambiente epitelial.
La función de los LIE no se comprende por com­
pleto. Lo claro es que son células T diferenciadas y
maduras, que al estimularse a través de TCR prolife­
ran pobremente y, sin embargo, producen cantidades
abundantes de varias citocinas. Además, muestran la
capacidad de mediar la función citotóxica y esto, jun­
to con el hecho de que son células T CDS, sugiere que
actúan in vivo como células efectoras citotóxicas. Esto
aplica a la subpoblación de célula T que contiene TCR
tanto ex.~ como yo, y es probable que estas subpobla­
ciones difieran entre sí más en la diversidad de las es­
pecificidades de antígeno que en su función general.
Una hipótesis es que los LIE responden a un conjunto
restringido de proteínas de "estrés" expresadas por las
células epiteliales, o liberadas por éstas, en respuesta
a microorganismos enlazados; esto conduce, a su vez,
a la eliminación de las células epiteliales junto con el
microorganismo enlazado. Por tanto, los LIE puederi
disminuir la capacidad de los patógenos para coloni­
zar la mucosa mediante su reacción contra el sustrato
celular necesario para tal colonización, más que con­
tra los propios microorganismos.
Células de lámina propia
La lámina propia contiene un conjunto complejo de
células que incluye células T, células B, macrófagos,
células dendríticas y células cebadas. La población de
células T de la lámina propia se compone principal­
mente de células CD4 (60 a 70%) que expresan al re­
ceptor TCRcx.~ y al marcador de memoria celular
CD45RD (> 95%). Muchas son células altamente ac­
tivadas que expresan moléculas clase II del MHC y la
cadena IL­2Rcx.. Estudios recientes demostraron que
las células T de la lámina propia responden mal al ser
estimuladas sólo vía el receptor TCR/CD3 y, por eso,
éste parece ser parcialmente anérgico; por otro lado,
las células T de la lámina propia conservan una buena
parte de su capacidad para responder a través de la
molécula CD2, particularmente en combinación con
la estimulación del receptor TCR/CD3. Cuando las
(Capítulo 14)
células de la lámina propia se estimulan mediante CD2
no proliferan de manera adecuada, pero producen gran­
des cantidades de linfocinas, particularmente IFNy.
La mayoría de las células de la línea B localizadas
en la lámina propia son células plasmáticas, Además,
la mayor parte de ellas expresa IgA y, en humanos,
produce lgA2 más que lgA 1, particularmente en el trac­
to gastrointestinal distal. Las células plasmáticas que
expresan IgG e lgM son muy infrecuentes comparadas
con las poblaciones de células B en otros órganos lin­
foides. Sin embargo, el porcentaje de la población to­
tal de células B que expresan IgG e IgM se incrementa
durante la inflamación; esto puede reflejar la prolifera­
ción de células B slgM +, ordinariamente ausentes, iden­
tificadas en la lámina propia en todo momento.
Células presentadoras de antígenos
Las células líder, "profesionales", presentadoras de
antígenos (APC) presentes en la lámina propia proba­
blemente son células dendríticas. Los rnacrófagos tam­
bién son abundantes en áreas mucosas difusas, pero
parecen funcionar principalmente corno fagocitos más
que corno APC. Además, las células epiteliales intesti­
nales pueden expresar antígenos clase 11 MHC, en par­
ticular durante respuestas inflamatorias al ser expuestas
a IFNy. Las células epiteliales han demostrado funcio­
nar como APC in vitro, pero probablemente se desem­
peñan así sólo con relación a LIE in vivo, debido a que
es posible que estas células establezcan un contacto
mínimo con las células T de la lámina propia. Recien­
temente se demostró que CD ld, una molécula tipo cla­
se 1 del MHC, tiene la capacidad para presentar
antígenos lipídicos y glucolipídicos. CDld podría tam­
bién facilitar la interacción entre las células epiteliales
y las células T CDS.
Células cebadas de Is lámina propia
Las áreas mucosas abundan en precursores de células
cebadas, que se diferencian con rapidez en células ce­
badas maduras cuando se estimulan adecuadamente.
Aunque liberan mediadores, las células cebadas pue­
den constituir una vía importante mediante la cual las
células inflamatorias son quimioatraídas a los tejidos
mucosos y participan en la defensa local del individuo.
En los humanos, y una vez activadas, las células
cebadas en tejidos mucosos tienen cantidades relati­
vamente pequeñas de histamina y proteinasa tríptica,
mientras que las del tejido conjuntivo contienen gran­
des cantidades de histamina y poseen proteinasas tríp­
tica y quimiotríptica. El desarrollo diferencial de las
células cebadas en estos dos tejidos puede depender
de los tipos de células y citocinas presentes: los pre­
cursores de células cebadas se diferencian en células
cebadas "de mucosa" bajo la influencia de linfocinas
derivadas de célula T como IL­3 sola, mientras que
las células cebadas del "tejido conjuntivo" requieren

otros factores, incluso el factor de células progenito­
ras. Es así que los mastocitos de la mucosa tienen la
capacidad para expandirse rápidamente durante las res­
puestas inmunes mediadas por células T. Esto se rela­
ciona con la aparición inmediata de mastocitos en
tejidos mucosos infectados por parásitos nematodos.
INMUNOGLOBULINA A
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA IGA
Las respuestas humorales inducidas en los folículos
de la mucosa dan como resultado predominante la pro­
ducción de anticuerpos IgA, los cuales tienen cierto
número de propiedades que les permiten funcionar de
manera eficaz en el ambiente de las mucosas. En el
capítulo 7 se describen la estructura, genética y sínte­
sis de IgA; aquí se estudia su función.
La lgA es la más abundante de las inmunoglobuli­
nas; tiene un índice de síntesis que excede a aquel de
todas las otras inmunoglobulinas juntas, cuando se toma
en cuenta la lgA secretora y la circulante. En huma­
nos, la lgA se codifica por dos sitios génicos separados
en la región de la cadena pesada de inmunoglobulina,
corriente abajo de los sitios de la cadena pesada y y E.
El primer gen para IgA codifica lgA 1, la lgA predomi­
nante en la circulación (80% de la IgA circulante to­
tal), así como el componente principal de la IgA en las
secreciones de las mucosas de las vías gastrointestina­
les proximales. El segundo gen de lgA codifica a IgA2,
la cual se presenta en cantidades particularmente abun­
dantes en las secreciones corporales (alrededor de 60%
de la lgA secretora total), especialmente aquellas del
i tracto gastrointestinal distal. Mientras la IgAl circu­
:j
~ lante se presenta en la forma de un monómero, IgAl e
lgA2 secretadas suelen presentarse como dímeros (o
multímeros) capaces de fijarse a una proteína llamada
., componente secretor (SC), que se localiza en la super­
­~ ficie de las células epiteliales (figura 7­2). Estas va­
­~ riantes secretoras de IgA tienen la capacidad de
B& transportarse a la superficie de la mucosa a través de
un mecanismo de transporte específico, como se expo­
1 ne posteriormente.
Las cadenas pesadas de lgA 1 e lgA2 difieren en
11
sólo 15 a 20 aminoácidos distribuidos irregularmente
a través de sus dominios de la región constante respec­
iil tivos; sin embargo, estas diferencias son estratégicas y
conducen a algunas variaciones de sus propiedades.
i Un ejemplo de tales variaciones es que lgAl, a dife­
! rencia de lgA2, posee una región de bizagra grande
rica en prolina que es muy flexible y le confiere a la
Sistema inmunitario de las mucosas» 235
molécula susceptibilidad para ser cortada por protei­
nasas bacterianas. Esto limita la eficacia de lgAl en la
superficie de la mucosa, donde comúnmente residen
bacterias secretoras de proteinasa. IgAl e lgA2 tam­
bién difieren en cuanto al número y composición de
cadenas laterales de carbohidratos que contienen. En
particular, la lgAl tiene galactosa penúltima y resi­
duos de N­acetil galactosa más disponibles y, por tan­
to, tiene la capacidad de enlazarse al receptor de
asialoglucoproteína presente en los hepatocitos. Por
otra parte, la lgA2 muestra más oligosacáridos trunca­
dos con residuos de manosa expuestos, lo cual permi­
te que la lgA2 se enlace a ciertos microorganismos y,
por tanto, prevenga su colonización en la superficie de
la mucosa. Por último, las dos clases de IgA difieren
en lo referente a la alotipia: la IgA2, pero no la IgAl,
tiene dos variantes alotípicas, designadas comoA2M(2)
y A2M(l).
La IgA tiene cuatro propiedades que facilitan su
función en las superficies mucosas.
Polimerización de lgA e interacción
con et componente secretor
La cadena pesada de lgA, en común con la cadena
pesada de lgM, tiene un dominio terminal C extra (seg­
mento de cola) que contiene residuos de cisteína (fi­
gura 7­2). Este dominio permite que la IgA interactúe
con una proteína derivada de célula B, conocida como
cadena J (del inglés joining ), para formar dímeros o
trímeros de lgA. Esto es importante para la función de
esta inmunoglobulina, ya que la lgA polimerizada
(lgAp) muestra incremento en su propiedad de enla­
zar y aglutinar antígenos. Además, la IgA dimérica (o
trimérica), pero no la IgA monómera, tiene la capaci­
dad de interactuar con el componente secretor (SC,
del inglés secretory component), una proteína de 95
kd producida por las células epiteliales (figura 7­2).
Esta última actúa como un receptor de transporte para
IgA y se convierte en parte de las moléculas de la lgA
secretada (lgA secretora).
Resistencia a la proteólisis
La interacción de la molécula de lgA con SC para for­
mar IgA secretora hace que la molécula de IgA sea
menos susceptible a la digestión proteolítica del am­
biente abundante en proteinasas del intestino.
Propiedades antilnflamatorias de la lgA
La región Fe de la lgA, a diferencia de la de lgM o
IgG, no reacciona con componentes de la vía clásica o
alterna del complemento, excepto quizá cuando la lgA
está muy polimerizada o en forma de complejo inmu­
nitario; incluso en este último caso no fija C3b y, por
tanto, no recluta células ni mediadores inflamatorios.
Además, el enlace de lgA a neutrófilos y otras células
fagocíticas a través del dominio Fe produce la inhibi­
236 • Inmunología básica y clínica
ción de las funciones fagocíticas y líticas en estas cé­
lulas. Al final, el extremo Fc/SC de la IgA es hidrófilo
y mucófilo; por tanto, el enlace de IgA a un microor­
ganismo retarda el enlace del último a las células epi­
teliales al entramparlo en la capa mucosa. Consideradas
juntas, las propiedades de Fe o Fc/SC de la lgA per­
miten a' esta inmunoglobulina evitar la colonización
de patógenos sin inducir inflamación. Naturalmente,
ésta es una propiedad muy útil en un área del cuerpo
repleta con sustancias que tienen la capacidad de in­
ducir respuestas inflamatorias.
Propiet!ades proinflamatorias de ta lgA
La lgA puede mediar efectos proinflamatorios, y lo
hace bajo ciertas circunstancias. Así, el contacto con
partículas cubiertas con lgA puede producir la opso­
nización y la activación de fagocitos a través de recep­
tores Fe.Además, la IgA interactúa a través de su región
Fe con lactoferrina y lactoperoxidasa y, por tal razón,
aumenta la función de estas proteínas de­la defensa
innata del huésped.
TRANSPORTE DE LA IGA
La propiedad de la lgA dimérica para enlazarse al SC
incrementa su capacidad para funcionar en la luz in­
testinal. Más importante aún, tal enlace es la etapa ini­
cial clave en el mecanismo de transporte que permite
al sistema inmunitario de la mucosa la entrega de la
IgA en sitios de la mucosa (figura 14­4 ). La lgA poli­
mérica se enlaza de manera covalente al se
expresa­
do en la superficie basolateral de la célula epitelial o
~ Dímero de lgA
• ' ­
~­
.+­i­­..
=(
.
+
Célula plasmática
Figura 14-4. Transporte mediado por componente secretor (Se) de lgA a través de una célula epitelial. El transporte depen­
de del enlace de lgA dimérica a se, seguido por captación al interior de las vesículas y liberación final de lgA intacta a la luz
de la mucosa relacionada con parte de la proteína se (lgA secretora).
(Capítulo 14)
hepatocito; esto es seguido de endocitosis de IgNSC
en vesículas, desplazamiento de tales vesículas hacia
la superficie apical de la célula y, al final, la liberación
de complejos IgNSC en el lumen de la mucosa. Este
paso final se acompaña de la escisión proteolítica de
la molécula del receptor se,
por lo cual una porción
de este receptor también se incorpora a la IgA secreta­
da. Es interesante que la síntesis celular y el traslado
del SC son independientes de la presencia de IgA, y
que la cantidad de se sintetizado suele exceder la can­
tidad necesaria para el transporte; esto conduce a la
secreción de se libre (no enlazado).
El transporte de lgA mediado por se se presenta
en el epitelio del aparato digestivo, glándulas saliva­
les, mucosa bronquial y glándulas mamarias en lac­
tancia. También se presenta en el epitelio uterino, donde
la síntesis de se se regula por estrógeno. En el hígado
humano, el se está presente en las células epiteliales
biliares, mas no en los hepatocitos, lo que significa
que el transporte mediado por se
es un proceso relati­
vamente menor; no obstante, una vía alternativa, me­
diada por el receptor de asialoglucoproteína localizado
en los hepatocitos, lleva a la captura y degradación
selectivas de la IgA monomérica circulante en sangre.
Esto ejerce un efecto importante que consiste en de­
purar la sangre periférica y mantenerla libre de antí­
genos cubiertos por IgA que pudieran haber penetrado
la barrera mucosa y que, por ende, tienen el potencial
para provocar respuestas inmunitarias. Este proceso,
junto con la capacidad de lgA para retener los antíge­
nos fijados a ella en el moco del lumen, contribuye a
evitar que los antígenos de la mucosa entren a la cir­
culación sistémica ­un fenómeno llamado exclusión
~k lgA
~ ._.__ secretora
t
Célula epitelial

inmunitaria. Su relevancia se demuestra por el hecho
de que individuos con deficiencia selectiva de IgA (es
decir, quienes tienen concentraciones disminuidas de
lgA y normales de IgM e lgG) muestran aumento en
la absorción de macromoléculas y valores aumenta­
dos de complejos inmunitarios circulantes después de
la ingestión de antígenos. Además, la exclusión inmu­
nitaria tiene el efecto de circunscribir las respuestas
inmunitarias contra antígenos de las mucosas al siste­
ma linfoide de las mismas y, por tanto, a la singular
regulación de las mucosas de tales respuestas, como
se expone adelante.
IGA SECRETORA COMPARADA
CON LA CIRCULANTE
En humanos, la mayor parte de la lgA circulante se
produce en la médula ósea y se encuentra en forma de
monómeros de IgA 1, mientras que la lgA secretora se
genera principalmente en las mucosas (ya sea como
dímeros o polímeros de lgAl o IgA2). La lgA poli­
mérica (ya sea lgAl o lgA2) se cataboliza con mayor
rapidez que la monomérica, debido a que la poliméri­
ca está sujeta a mecanismos catabólicos adicionales
como el transporte mediado por se y la captación
mediada por el receptor para la asialoglucoproteína.
El origen separado de la lgA circulante y de las
mucosas en los humanos llevó a algunos investigado­
res a sugerir que el sistema lgA tiene dos partes, es
decir, está compuesto de dos centros de síntesis relati­
vamente independientes, que se regulan por separado.
Un punto de vista alterno es que las células B tipo lgA 1
productoras de IgA en la médula ósea se originan en la
mucosa y, de manera secundaria, colonizan la médula
ósea. En cualquier caso, la IgAl monomérica que nace
de la médula ósea en humanos, se halla mejor adapta­
da que otros tipos de esta misma inmunoglobulinapara
mediar la eliminación de antígenos de mucosas de la
s circulación (según se describe antes).
16
1
·ti
i
PRODUCCIÓN DE OTRAS
INMUNOGLOBULINAS
u..
EN LA MUCOSA
1 llo posterior de nuevo depende de las células T, las cua­
]
¡¡¡
Otras inmunoglobulinas distintas de IgA también des­
empeñan una función en el sistema inmunitario de las
mucosas. La síntesis de lgM en las mucosas, que tam­
JiB bién puede transportarse a través de la célula epitelial
@
por un mecanismo mediado por el se. ocurre normal­
mente y, por lo general, sirve como reemplazo ade­
Sistema inmunitario de las mucosas • 237
cuado a la IgA en individuos con deficiencia selectiva
de lgA. Por otra parte, la síntesis de IgG en mucosas
es bastante escasa en la mayor parte de éstas, y la lgG
no se puede transportar a través del epitelio. Sin em­
bargo, tiene su función en las mucosas; se sintetiza en
cantidades sustanciales en el aparato respiratorio dis­
tal y, por tanto, es una clase importante de anticuerpo
en las secreciones pulmonares. IgE también se sinteti­
za. e~ tejidos mucosos, particularmente durante infec­
ciones parasitarias o en ciertos estados alérgicos; sin
embargo, la localización preferencial de las células B
lgE no es la mucosa, y la proporción de células B
mucosas que sintetizan IgE es muy pequeña, como
sucede en otros tejidos.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DE IGA EN LOS SITIOS
DE LA MUCOSA
La base del desarrollo preferencial de lgA de célula B
en las placas de Peyer, no se comprende en su totali­
dad. Un factor identificado es que la transformación
de clase de IgA requiere la presencia del factor trans­
formador del crecimiento P (TGFP) y que las células
T capaces de producir TGFP se desarrollan en las pla­
cas de Peyer, pero no en ningún otro sitio generador
de células B (figura 14­5). Es así que al menos existe
una razón para que las células B IgA se desarrollen en
las placas de Peyeres que.las células B en este sitio se
encuentran bajo 1a influencia de células específicas de
las placas de Peyer productoras de TGFp.
Aun cuando TGFP es necesario para la diferen­
ciación de la célula B lgA, no es estímulo suficiente; la
estimulación de las células B por parte de LPS, eD40L
o antígenos también se requiere, quizá para prevenir la
muerte apoptósica de las células B expuestas a con­
centraciones relativamente altas de TGFp. Los efectos
de las citocinas, como IL­4 e IL­5, pueden también
tener una participación fundamental en este proceso.
La transformación de clase de lgA es seguida por
el desarrollo de la célula B y su conversión a células de
memoriaJgA o células plasmáticas lgA. Este desarro­
les actúan sobre las células B a través de interacciones
célula­célula, como aquellas que involucran a OX40
presente en las células T, y la ligando OX40 presente
en las células B, así como también depende de linfoci­
nas secretadascomo IL­5 e IL­6. Es muy interesante el
· hecho de que el enlace cruzado llevado a cabo en la
superficie de lgA presente en las células B inhibe la
proliferación de estas células, en tanto que el enlace
238 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 14)

/lgA

°"' lgA
t
PC

MLN
Figura 14-5. Regulación de la síntesis de la lgA en los sitios de la mucosa. La célula dendrítica (DC) y las células T activadas
interactúan con las células B lgM/lgD para inducir cambio de clase a células B lgA bajo la influencia del factor de crecimiento
transformante ~ (TGF~). Las células B lgA en los centros germinales (GC) se inhiben para una diferenciación posterior
mediante el contacto con el antígeno sobre la superficie de las células dendríticas foliculares (FDC) hasta que migran a la
lámina propia a través de los nódulos linfáticos mesentéricos (MLN). En tal sitio, el contacto subsecuente con células T que
expresan CD40L y citocinas (lL e lL­6) da lugar a la !ormación de células plasmáticas (PC) de lgA.

cruzado de la superficie de IgM induce su prolifera­
ción. Esto explicaría la ausencia del desarrollo de célu­
las plasmáticas IgA en las placas de Peyer, donde las
células B lgA se encuentran con antígenos fijados a las
células dendríticas foliculares. No obstante, llama la
atención que la inhibición de células B IgA mediada
por antígenos se puede revertir en presencia de una se­
ñal intensa emitida por las células T a través de lamo­
lécula CD40L y quizá otras moléculas de la superficie
de la célula T. Así, se podría arrojar la hipótesis de que
las células B IgA desarrolladas en las placas de Peyer
inicialmente se suprimen al exponerse a un antígeno en
los centros germinales, y posteriormente se activan
migrando hacia la lámina propia, donde se encontrarán
con células T portadoras de CD40L. Esto garantiza que
las células B lgA no secretarán IgA hasta que lleguen a
Jos sitios efectores donde se necesita tal secreción.
RESIDENCIA EN MUCOSAS
Las células linfoides que se activan en folículos mu­
cosos principalmente migran a sitios efectores en la
lámina propia subyacente a la superficie mucosa (fi­
gura 14­6). Esta residencia selectiva garantiza que las
respuestas inmunes inducidas en tejidos mucosos se
expresen en todos los sitios donde hay mucosa. Ade­
más, esto se relaciona con el hecho de que el contacto
con el antígeno en la superficie mucosa (p. ej., intesti­
no) puede llevar a la producción de IgA específica en
otras superficies mucosas (p. ej., pulmón).
Aunque la residencia de células B se dirige a todos
los sitios con mucosa, se han identificado algunas pre­
ferencias regionales; así, las células B derivadas de gan­
glios bronquiales muestran una mayor tendencia a residir
en los pulmones que en el intestino, y las células B de
las placas de Peyer son más propensas a residir en el
intestino que en el pulmón. Las células T mucosas que
se desarrollan en folículos mucosos también tienden a
migrar de regreso a sitios con mucosa, pero en este caso
la migración es más heterogénea, ya que puede darse
también a sitios sistémicos. Esto se ejemplifica mediante
estudios recientes que demuestran que la inoculación
rectal de un virus induce la aparición de células T cito­
tóxicas tanto en la lámina propia como en el bazo.
La residencia mucosa en gran parte está mediada
por interacciones tejido específicas entre integrinas y
otras moléculas localizadas en la superficie de leucoci­
tos migrantes y ligandos (adresinas) localizadas en cé­
lulas epiteliales, principalmente de lechos vasculares
(capítulo 3). Respecto a la residencia mucosa, la inte­
racción más importante es aquella observada entre a41)7
en las células mucosas y su ligando MAdCAM­1 pre­
sente en las células endoteliales de mucosas. Reciente­
mente se obtuvo evidencia indicativa de que asl)7 puede
ser una segunda integrina con participación en el me­
canismo de residencia mucosa; sin embargo, en este
caso la residencia se restringe a un subgrupo particular
de células.
Un segundo mecanismo de residencia mucosa es
la retención específica de tejido de células en sitios

Glándulas lagrimal y salival
Vías GU
Figura 14-6. Tránsito celular en el sistema inmunitario de las mucosas. Las células originadas en los folículos de las muco­
sas se localizan en áreas subepiteliales de diversos tejidos mucosos. La propiedad para efectuar esto se gobierna por
interacciones específicas de receptores de residencia sobre células linfoides y adresinas vasculares en las células endote­
liales de las vías genitourinarias (GU).
con mucosa. Este mecanismo puede ser importante
respecto a los LIE debido a que estos últimos expre­
san integrina aE~7, la cual interactúa con E­cadherina
presente en las células epiteliales. Debido a que ªE~?
también se localiza en una porción sustancial de LLP,
podría también mediar la retención de estas células en
la mucosa mediante su interacción con un ligando aún
no identificado.
TOLERANCIA ORAL
Las células inmunes mucosas constantemente se expo­
nen a sustancias antigénicas, incluso a aquellas presentes
en alimentos o relacionadas con la flora intestinal, las
cuales poseen el potencial para provocar respuestas in­
munes dañinas e innecesarias; no obstante, estas respues­
tas normalmente se inhiben mediante un mecanismo
especializado conocido como tolerancia oral, el cual con­
fiere al sistema inmune mucoso incapacidad para res­
ponder o reaccionar a antígenos orales (figura 14­7).
Como regla general, la tolerancia oral se desarrolla en
presencia de antígenos proteínicos y es un fenómeno
mediado por células T. En contraste, los antígenos poli­
sacáridos no inducen tolerancia oral, lo cual es congruente
con la observación de que tales antígenos son indepen­
dientes de las células T y típicamente inducen respuestas
de anticuerpos IgM que poseen bajo potencial patogéni­
co. Otros factores que influyen en el desarrollo de tole­
rancia oral incluyen la dosis de antígeno, la estructura
Sistema inmunitario de las mucosas • 239
Bronquio
Ganglio
mediastínico
Vías hepáticas/biliares
genética del huésped, inmunizaciones previas y la acti­
vación inmunitaria global. Por el contrario, ciertas toxi­
nas bacterianas, como la toxina del cólera, son fuertes
factores mucosos coadyuvantes que inducen respuestas
inmunogénicas orales más que respuestas generadoras
de tolerancia.
De los varios mecanismos que han demostrado
operar en el desarrollo de la tolerancia oral, quizá el
mejor establecido es la inducción de células T supreso­
ras. Es así que ratones inmunizados vía oral con dosis
relativamente pequeñas de un antígeno desarrollan cé­
lulas T en las placas de Peyer y en el bazo y, al ser
transferidas a un segundo animal, tienen la capacidad
para suprimir respuestas al mismo antígeno si se les
administra de forma parenteral, una vía que normal­
mente es inmunogénica. Tanto las células T CD4 como
las células T CDS poseen esta capacidad, aunque las
primeras son más efectivas. Las células T supresoras
(ahora referidas como células Tr­1 o células T 1­13) ope­
ran de un modo inespecífico contra antígeno produ­
ciendo TGF~, IL­1 O o posiblemente otros factores
supresores. Debido a esta inespecificidad antigénica,
la tolerancia oral inducida por medio de la ingestión de
un antígeno (antígeno 1) puede provocar la supresión
de respuestas en contra de un segundo antígeno (antí­
geno 2 si el antígeno l se readministra junto con el
antígeno 2 a fin de activar las células supresoras. Esta
supresión "casual" podría, en teoría, habilitarnos para
suprimir una reacción inmunitaria patológica al indu­
cir tolerancia oral con un antígeno irrelevante, dando
por hecho, por supuesto, que las células supresoras in­
ducidas por el antígeno irrelevante se pueden dirigir
hacia el sitio apropiado. Actualmente se desarrollan
abordajes para tratar diversas enfermedades autoinmu­
240 • Inmunología básica y clínica
Ag
Placa de Peyer
Figura 14-7. Inducción de la tolereancia oral. Los antígenos proteínicos que penetran a las placas de Peyer se capturan células
dendríticas (DC), que luego inducen a las células T específicas a antígeno a sufrir apoptosis (mecanismo destructor) o a
diferenciarse en células T supresoras, productoras del factor j3 de crecimiento transformador (TGFB) (mecanismo supresor).
nes a través de la supresión casual inducida por un an­
tígeno oral.
Un segundo mecanismo de tolerancia oral impli­
ca la inducción de anergia de células T, deleción de
células T, o ambas. Así, ratones alimentados con can­
tidades relativamente grandes de un antígeno subse­
cuentemente demostrarán carecer de células capaces
para responder a ese antígeno, aun cuando manifies­
ten poca o nula actividad supresora respecto a tal antí­
geno. Esta incapacidad de respuesta por deleción se
suscita con una amplia gama de dosis de antígenos
orales, y no es exclusiva de dosis altas, como en un
principio se pensó. Sin embargo, sólo a dosis altas de
antígenos orales el mecanismo de deleción es lo sufi­
cientemente intenso para evitar la generación de célu­
las T, tanto efectoras como supresoras.
Estudios en ratones también indican que la in­
gestión de un antígeno induce una repuesta inicial por
parte de las células T Hl , seguida por una respuesta
generadora de tolerancia marcada por la inducción de
células supresoras T 83. Esto parece reflejar Ja pre­
sencia de dos tipos distintos de células dendríticas en
las áreas del domo (dome arcas) de las placas de Pe­
yer: 1) una célula dendrítica única que expresa IL-1 O
más que IL­12 y puede así favorecer la producción de
TGF~ o de células T supresoras productoras de IL­
10, o ambos; y 2) una célula dendrítica similar a aque­
llas presentes en bazo y otros tejidos linfoides que
expresa IL­12 y, por tanto, induce una respuesta efec­
tora por parte de T Hl. Se podría entonces emitir la
hipótesis de que la administración oral de antígenos
proteínicos en ausencia de un factor coadyuvante
mucoso desencadenará la vía de inducción de células
T, resultando en el desarrollo de células T¡.¡3 genera­
doras de tolerancia que al mismo tiempo suprimirán
(Capítulo 14)
el desarrollo de células T H 1 inmunogénicas. De ma­
nera alternativa, la administración oral de antígenos
proteínicos en presencia de factores coadyuvantes en
la mucosa favorecerá a la vía inmunogénica de célu­
las T H 1, la cual, recíprocamente, eliminará la vía su­
presora de células T83. Esta hipótesis tiene sustento
derivado del estudio de modelos ratones de inflama­
ción, donde la inducción de respuestas intensas por
parte de las células T H 1 lleva a Ja inflamación de la
mucosa, por un lado, y a la supresión de repuestas
contrarreguladoras por parte de las células TH3 por el
otro en tanto que las respuestas de T Hl moderadas
por las respuestas de TH3 evitan tal inflamación. Esto
sugiere una causa posible de la enfermedad inflama­
toria intestinal en el humano, la cual podría represen­
tar una interrupción o debilitamiento de la tolerancia
oral o un desequilibrio entre las respuestas inmuno­
génicas y las respuestas generadoras de tolerancia por
parte de la mucosa.
INMUNIZACIÓN ORAL VERSUS
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA ORAL
Si los antígenos proteínicos tienden a inducir toleran­
cia oral, ¿cómo es que el sistema inmune mucoso con­
trarresta tal tolerancia con el propósito de implantar
respuestas protectoras mediante los CTL y los anti­
cuerpos IgA? Una causa es que las respuestas inmu­
nes se presentan cuando antígenos proteínicos solubles
se acompañan por factores coadyuvantes, o bien, por
sí solos son capaces de superar los mecanismos gene­
radores de tolerancia en la mucosa. En otras palabras,
las respuestas inmunitaria resultan cuando la respues­
ta inicial de las células T1.1 I es lo suficientemente in­

tensa para evitar la transformación a células T H3 ge­
neradoras de tolerancia.
Este panorama de la actividad coadyuvante en mu­
cosas describe, al menos parcialmente, el mecanismo de
acción de la toxina del cólera, uno de los factores coadyu­
vantes mucosos más potentes. La toxina del cólera es un
inhibidor potente de la producción de IL­12 y por lo
tanto inhibe, en lugar de favorecer, las respuestas de las
células T H1 en la mayoría de las circunstancias; no obs­
tante, al inhibir las repuestas de T H1, la toxina induce un
mayor desarrollo de repuestas T H2 y T H3, lo cual lleva a
la producción de IL­4 e IL­5, por un lado, y de TGF~ e
IL­10 por otro, todas citocinas que dan soporte a las res­
puestas de las células B secretoras de IgA. Como resul­
tado, la toxina del cólera es un factor coadyuvante para
las respuestas humorales donde participa lgA, pero no
necesariamente para las respuestas mediadas por célu­
las. Otros factores coadyuvantes pueden también ejer­
cer efectos diferentes sobre Jas respuestas inmunes
mucosas; de hecho, algunas bacterias virulentas expre­
san proteínas que favorecen la coestimulación de célu­
las T y promueven las respuestas de T H1 de modo que
presuntamente suprimen las respuestas de IgA. El pano­
rama global que se percibe es que las repuestas inmuno­
génicas mucosas y la actividad de factores coadyuvantes
se relacionan muy directamente y se deben definir con
base en el tipo de respuesta inmune que se desencadena.
INMUNOLOGÍA DE LA LECHE
MATERNA
Un aspecto importante de la inmunidad de las muco­
.i sas es la capacidad de las células B lgA para penetrar
~ en la mama en lactancia y secretar IgA, la cual luego
§ se transporta al interior de las secreciones mamarias
18
(es decir, al calostro y la leche). Esto, de hecho, es un
j.
medio crítico de transferencia intrageneracional de
., inmunidad y, por tanto, un ejemplo tangible de la im­
­~ portancia inmunitaria de las mucosas en la supervi­
·l vencía de los mamíferos.
~ Las células B IgA toman residencia en el tejido
u, mamario en lactancia después de la secreción de cier­
1 tas hormonas gestacionales que supuestamente actúan
al inducir la expresión de adresinas específicas en las
l
iil
1
@
Sistema inmunitario de las mucosas • 241
células endoteliales del tejido mamario. Las células B
IgA se diferencian dentro del tejido mamario y la IgA
secretada subsecuentemente se transporta a la leche a
través del mecanismo de transporte SC. La concentra­
ción ele IgA en las secreciones mamarias iniciales (ca­
lostro) es en muy grande (promedio de 50 mg/mL, en
comparación con 2.5 mg/mL en el suero del adulto) en
los primeros cuatro días posparto y luego cae con rapi­
dez a valores séricos. Tal secreción de lgA se acompa­
ña con la secreción de otros factores de defensa del
huésped menos específicos, como la lisozima, lactofe­
rrina, citocinas y varias glucoproteínas antibacterianas,
glucolípidos, oligosacáridos y lípidos. Juntos, estos
diversos agentes solubles actúan como componentes
poderosos de la defensa del huésped en el intestino del
recién nacido.
Las secreciones mamarias también son ricas en
varios elementos celulares contribuyentes a la inmu­
nidad de la leche materna. Éstos incluyen neutrófilos
y macrófagos activados, los cuales proporcionan radi­
cales de oxígeno activos, varias citocinas proinflama­
torias, como TNFa, IL­1 ~ e IL­6. En contraste, el
contenido de linfocitos de las secreciones mamarias
es escaso y aún no se sabe si tales células sobreviven
al ambiente del intestino del lactante.
Los diversos elementos inmunitarios solubles y en
partículas presentes en la secreción de leche mamaria
proporcionan protección crítica al recién nacido en
contra de enfermedades infecciosas, en particular en
los ambientes no higiénicos de los países menos desa­
rrollados. A este respecto, datos extensos indican que
la alimentación al seno materno ofrece protección en
contra del desarrollo de la diarrea del lactante, la septi­
cemia, las infecciones de las vías respiratorias inferio­
res y la enterocolitis necrozante.
Un posible efecto saludable final del amamanta­
miento se relaciona con la capacidad de IgA para evitar
la absorción de ciertas proteínas ambientales temprano
en la vida, en un momento en el cual el organismo es
susceptible para desarrollar reacciones alérgicas media­
das por IgE que duran toda la vida. De hecho, esta posi­
bilidad se ha usado como una explicación sobre la razón
por la cual la exposición dietética temprana a ciertos
antígenos conduce a alergia, o por qué la deficiencia
transitoria de IgA se acompaña con atopia. Sin embar­
go, debe notarse que los datos sobre este punto son con­
flictivos, y que aún está por definirse la función precisa
que desempeña el amamantamiento en el desarrollo de
las alergias.
242 • Inmunolog(a básica y clínica
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f!5
111

1
·i

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1
Jlil
1
o

Métodos de laboratorioclínico
para la detecciónde antígenos
y anticuerpos
CliffordLowell MD, PhO
En este capítulo se discutirán las pruebas empleadas
para detectar anticuerpos y antígenos. La presencia
de un anticuerpo dirigido contra una proteína o com­
puesto· definido depende de la respuesta inmune del
paciente; así, la detección de anticuerpos se utiliza para
evaluar de manera cuantitativa y cualitativa las res­
puestas inmunitarias normales y anormales. El empleo
cada vez más frecuente de antígenos clonados mole­
cularmente mejoró en forma notable la precisión de la
detección de anticuerpos. En contraste, la detección
de antígenos por lo general se utiliza para determinar
la presencia de proteínas o compuestos extraños (p.
ej., agentes infecciosos o fármacos). La detección de
antígenos como inodo de caracterización del fenotipo
de la superficie celular (identificación de moléculas
expresadas en la superficie celular) es un método fun­
damental para el análisis de las células, en particular
aquellas de la línea hematopoyética. El uso tan exten­
1 so de anticuerpos monoclonales (mAbs) como reac­
§ tivos específicos contra antígenos definidos (ya sean
g¡ proteínas celulares o componentes de organismos pa­
tógenos) también mejoró en forma radical los méto­
l.
dos de detección de antígenos.
Aun cuando las tecnologías para la detección de
·!i antígenos y anticuerpos se ha vuelto cada vez más au­
l tomatizada, los principios científicos que subyacen a
i tales metodologías siguen siendo los mismos. Funda­
mentalmente, la detección de anticuerpos y antígenos
1 depende de la formación de complejos anticuerpo­an­
tígeno. Una de ambas partes (el anticuerpo o el antíge­
1 no) es susceptible de caracterización y, muy a menudo,
¡
de marcaje también, para después emplearla como una
iil sonda en la búsqueda de la otra parte del complejo. Es
así que en este capítulo se comenzará revisando los
o
247
15
principios de la unión anticuerpo­antígeno y posterior­
mente se proporcionará un panorama general de algu­
nos métodos específicos que dependen de estos
principios.
UNIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO
El proceso de unión de un anticuerpo a un antígeno
(formación de complejos inmunitarios) abarca gran parte
de los recursos dentro del campo de pruebas inmunoló­
gicas. En su forma más simple, un mAb específico se
utiliza para encontrar un solo epitopo antigénico, en tanto
que la formación del complejo inmune se monitorea
mediante la precipitación del complejo o por medio de
la presencia de etiquetas (fluorescentes, radiactivas o
enzimáticas) sobre el anticuerpo. De manera recíproca,
el uso de proteínas clonadas molecularmente como an­
tígenos modelo se aplica para la identificación de anti­
cuerpos específicos que reconocen tales proteínas; más
aún, a través de esta metodología se puede determinar
el isotipo de los anticuerpos reactores (lgG, lgM o lgE).
También se pueden emplear combinaciones más com­
plejas de antígenos­anticuerpos; por ejemplo, los anti­
cuerpos utilizados para una prueba específica pueden
ser el propio suero policlonal extraído de un animal in­
munizado con el antígeno (o suero de un paciente con
una enfermedad o condición conocida), y los antígenos
pueden ser una mezcla compleja de proteínas, carbohi­
dratos y ácidos nucleicos de un agente infeccioso. A
menudo, el anticuerpo o el antígeno se encuentra fir­
memente adherido a un soporte sólido, el cual permite
que el complejo inmune sea separado del resto de los
componentes de la mezcla (figura 15­1). Este proceso,
248 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 15)

con frecuencia conocido como inmunoprecipitación,
suele emplearse cuando un anticuerpo o antígeno adhe­
rido al soporte sólido se encuentra presente en cantida­
des excesivas en la mezcla. La inmunoprecipitación
requiere cierto proceso o método ­corno centrifugación
o filtración­ para separar los complejos inmunitarios.
La cantidad de complejo posteriormente se determina a
través de una segunda reacción de unión con un reac­
tante marcado.
Cuando los anticuerpos y antígenos se encuentran
presentes en proporciones equimolares, éstos forman
complejos insolubles que precipitan de manera natural.
La dispersión de luz (o formación de turbidez) se puede
utilizar para monitorear la acumulación del precipitado
en la solución. En esta circunstancia, las concentracio­
nes relativas de antígeno y de anticuerpo son las deter­
minantes más importantes para la formación de
complejos (figura 15­2). La precipitación máxima tie­
ne lugar cuando las concentraciones anticuerpo­antíge­
no son equivalentes (zona de equivalencia) y cuando
cantidades cada vez menores de precipitado (o comple­
jos muy pequeños) se forman en zonas donde existe
exceso del antígeno o del anticuerpo. Así, la formación
de complejos inmunitarios se puede emplear para cuan­
tificar la cantidad de antígenos si se utiliza una concen­
tración conocida del anticuerpo (o viceversa). El
fenómeno de prozona se suscita cuando existen canti­
dades excesivas del anticuerpo o del antígeno con la
formación subsecuente de complejos inmunitarios su­
bóptimos. Este fenómeno puede llevar a la interpreta­
ción errónea de las pruebas cuando existen grandes
cantidades de anticuerpo (p. ej., en caso de mieloma
múltiple o gamopatías policlonales) o cuando existe una
dilución incorrecta de los antígenos (p. ej., en caso de
reacciones de aglutinación; véase la sección siguiente).
Métodos de laboratorio que dependen de
la formación de complejos inmunitarios
lnmunodifusión
La inmunodifusión es una técnica simple mediante la
cual antígenos y anticuerpos se colocan en contene­
dores separados dentro de un soporte semisólido (p.
ej., agar) y posteriormente se les permite mezclarse a
través del soporte por medio de difusión. Cuando se
alcanza una zona de equivalencia, entonces aparece

(>
~~ . ~ ' ~.. •. . <l
<l o
X
'(]

Figura 15-1. Principio de detección de antígenos utilizando anticuerpos unidos a superiicie para aislar los complejos antígeno­
anticuerpo. El anticuerpo, que reconoce específicamente un antígeno, se adhiere a la superiicie de las partículas insolubles. Las
partículas se mezclan con los especímenes estudiados, donde finalmente ocurre la unión antígeno­anticuerpo. Posteriormente,
las partículas se separan de la solución de antígeno (por lo general mediante centrifugación o filtración) y se detecta la presen­
cia del antígeno adherido a las partículas a través de otro anticuerpo marcado (radiactivo, fluorescente o enzimático).
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 249

Cuadro 15­1. Anticuerpos sometidos

rutinariamente a ensayos de lnmunodlfuslón
o electrolnmunodlfuslón
Anticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares
o extraíbles (ENA)­anti­sn RNP, anti­Sm, anti­SSA (Ro),
~ anti­SSB (La), anti­Scl­70 (topoisomerasa 1)
§
.E Anticuerpos antifúngicos (coccidioidomicosis,
o
·e: aspergilosis, histoplasmosís)
­~e: Anti-Entamoeba histolytica
:::i
E
.s
o
~a. Nefelometría
·~ En la nefelometría, la formación de complejos inmuni­
a. tarios en una solución se monitorea mediante espectro­
metría La dispersión de un rayo de luz incidente se utiliza
Zona de Zona de Zona de para detectar complejos en soluciones diluidas de antí­
excesode equivalencia exceso de genos y anticuerpos. En las mezclas más concentradas
anticuerpo antígeno
de reactivos, los complejos inmunitarios brindan a la
Concentración creciente de antígeno solución un aspecto opaco o nebuloso, cuya intensidad
se puede cuantificar mediante absorción de luz o turbi­
Figura 15­2. Curva de precipitina antígeno­anticuerpo. La dimetría. La determinación nefelométrica de antígenos
curva de precipitina típica resultado de la titulación de canti­
dades gradualmente más altas del antígeno, se grafica contra se lleva a cabo a través de la adición de cantidades cons­
la cantidad de precipitados inmunitarios formados. La canti­ tantes de antisuero (anticuerpo) específico altamente
dad de anticuerpo se mantiene constante todo el tiempo. purificado y ópticamente claro a cantidades variables
del antígeno. La mezcla se realiza en un tubo de ensayo
dentro de un rayo de luz, en tanto que la formación pro­
una línea de precipitación, la cual resulta visible cuan­ gresiva de complejos inmunitarios se cuantifica en una
do se deja pasar luz a través del gel (figura 15­3). Esta célula fotoeléctrica como parámetro de densidad óptica
técnica tan sencilla se introdujo al campo de la serolo­ (figura 15­5). La medición precisa de antígenos se pue­
gía en la primera mitad del siglo XX y hoy en día aún de llevar a cabo únicamente en el trazo ascendente de la
se utiliza. La difusión doble en agar, a menudo referi­ curva de precipitación (figura 15­2), donde existe una
da como análisis de Ouchterlony, sirve para caracte­ relación lineal directa entre la concentración de antíge­
rizar la relación entre diferentes antígenos. En esta no y la densidad óptica. Así, los especímenes con con­
metodología, los antígenos se colocan en contenedo­ centraciones altas de antígenos pueden requerir dilución
res de agar (vertido en pequeños platos o laminillas de
vidrio) y el anticuerpo se coloca en un contenedor cen­
,a tral; de este modo, se permite que los reactivos se di­ @
:S
~
fundan en conjunto y que la naturaleza de las líneas de
precipitación entre los contenedores se identifique (fi­
1
1
gura 15­4). Aunque sencillos, los métodos de inmu­
nodifusión tienen limitaciones en términos de
l.
insensibilidad y porque requieren cantidades relativa­ 2 @
.¡;¡ mente grandes de antígenos o anticuerpos precipitan­
·1 tes; además, la velocidad de difusión hace de esta
~ prueba un método que consume mucho tiempo. Este
u. último problema a menudo se resuelve colocando la @
1
3
matriz de agar en un campo eléctrico, el cual dirige en
conjunto a antígenos y anticuerpos ­una técnica lla­
Figura 15­3. Reacciones de difusión doble simple. En 1) el
mada inmunoelectroforesis de contracorriente (CIE,
J
antígeno A y el anticuerpo B reaccionan de manera equidis­
del inglés countercurrent immunoelectrophoresis).La tante y muy intensamente en equivalencia. En 2) el antíge­
¡¡¡ CIE también incrementa la eficiencia de la formación no A se encuentra presente en menor concentración, o bien,
1 de complejos antígeno­anticuerpo y suele aumentar la no ha difundido tan rápidamente como en 1) debido a su
¡ sensibilidad del ensayo. En el cuadro 15­1 se listan
tamaño molecular o a su carga eléctrica, por lo que forma
una línea de precipitina más cercana al contenedor del antí­
llí
@
ejemplos de anticuerpos y antígenos que aún se em­ geno. En 3) un contaminante o una impureza presente en el
plean en ensayos de métodos de inmunodifusión. antígeno A reacciona con el anticuerpo B.
250 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 15)

Reacciónde identidad Reacción de no identidad Reacciónde identidad parcial

Figura 15-4. Arriba: Patrones de reacción en un ensayo de inmunodifusión angular doble (Ouchterlony). Los antígenos se
representan con las letras R, R1 y S, y los anticuerpos reactivos son «R y «S. Conforme los anticuerpos y los antígenos difunden
fuera de sus sitios en el gel, tienen lugar las reacciones de precipitación. Si los antígenos son los mismos (reacción de identi­
dad), las líneas de precipitina no se logran cruzar debido a que todos los anticuerpos reactivos precipitarán. No obstante, si los
antígenos no se interrelacionan (reacción de no identidad) y la mezcla de anticuerpo contiene inmunoglobulinas que reaccionan
con ambos tipos de antígenos, entonces sí se cruzarán las líneas de precipitina porque las reacciones tienen lugar de manera
independiente una de otra. Si los determinantes antigénicos son compartidas de manera parcial por los antígenos, en la
reacción de identidad parcial, las líneas de precipitina se cruzan sólo en una dirección. En el caso mostrado, el antígeno R1
comparte algunas determinantes antigénicas, mas no todas, con el antígeno R. Abajo: Ejemplo de un ensayo de inmunodifu­
sión de detección empleado para detectar la presencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares extraíbles (ENA) de
diversos pacientes. Los pacientes 1 y 2 poseen líneas de identidad con el ENA; el paciente 3 posee sólo una reacción parcial a
algunos ENA. Otros pacientes se muestran por completo no reactivos.

para la obtención de mediciones exactas. La cantidad de
densidad óptica se puede medir sólo en el instante pos­
terior a la adición del anticuerpo al antígeno, el llamado
punto final de determinación; no obstante, este método
se afecta por el hecho de que muchos componentes de
los especímenes de suero ­como lípidos o complejos
inmunitarios preformados­ pueden incrementar de ma­
nera sustancial la dispersión de luz de origen. Para evi­
tar este problema, los nefelómetros modernos sustraen
la luz dispersa de origen previamente a la adición del
antisuero (anticuerpos) y posteriormente rniden la for­
mación de complejos inmunitarios en forma continua.
La determinación de la cinética de la formación de com­
plejos inmunitarios ­un proceso llamado nefelometría
de velocidad- proporciona una cuantificación más pre­
cisa de los niveles de antígeno. En este método la canti­
dad de antígeno es proporcional a la velocidad pico de
formación de complejos inmunitarios, al mismo tiempo
que la reacción se evidencia en el trazo ascendente de la
curva de precipitación (o bien, en la zona de exceso ­
leve­ de anticuerpo). Los nefelómetros automáticos con­
firman que la reacción se encuentra en exceso de anti­
cuerpo mediante la adición de cantidades conocidas de
cada antígeno analizado (los llamados calibradores) a la
reacción, para así confirmar el aumento de formación
de complejos inmunitarios. La nefelometría se emplea
para medir los valores de una gran variedad de antíge­
nos y proteínas séricas (cuadro 15­2).
Cuadro 15-2. Antígenosy anticuerpossometi-
dos rutinariamen
te a ensayos de nefelometría.
Proteínas del complemento (C3 y C4)
lnmunoglobulinas (lgM, lgG, lgA)
Factor reumatoide
Antitripsina a,
Ceruloplasmina
Microalbúmina
Prealbúmina
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 251

Fuente de luz

Figura 15-5. Principio de la nefelometría para medición de reacciones antígeno­anticuerpo. El ejemplo mostrado representa el
sistema Beckman Array 360. Este instrumento utiliza una lámpara de halógeno de tungsteno con un rango de espectro
de 420 a 600 nm como fuente de luz de alta intensidad. La formación de complejos antígeno­anticuerpo produce dispersión de la
luz, la cual se cuantifica por medio de fotodetectores de silicón al formar un ángulo anterior de 20°. En otros sistemas a base de
tungsteno, el rayo de luz incidente se puede filtrar a una longitud de onda específica (61 O nm) y la luz dispersada se colecta en
ángulos diferentes. La velocidad de formación de complejos antígeno­anticuerpo se refleja como una mayor dispersión de luz.

Fijaciónal complemento utilidad es para diagnosticar enfermedad diseminada.

La formación de complejos inmunitarios en solución
puede también monitorearse midiendo la capacidad de
tales complejos para fijarse y consumir proteínas del
complemento. Debido a su relativa sencillez y costo
bajo, los ensayos de fijación al complemento (CF, del
inglés complementfixations se emplean de manera muy
extensa para detectar respuestas inmunitarias a agen­
tes infecciosos (p. ej., coccidioidomicosis, histoplas­
mosis y otros [cuadro 15­3]). Muchos ensayos de CF
ya se reemplazaron por métodos enzimáticos más sen­
sibles (véase la sección siguiente) y ahora generalmente
se utilizan sólo como pruebas confirmatorias. El ensa­
yo CF es una reacción de dos etapas: en la primera
etapa el antígeno se mezcla con el suero del paciente
que contiene una cantidad conocida de complemento.
La formación de complejos inmunitarios lleva a la fija­
ción del complemento. En la segunda etapa de la reac­
ción se determina la cantidad de actividad hemolítica
residual del complemento (figura 15­6). Los resulta­
dos se expresan como el punto de dilución del suero
del paciente justo cuando se pierde el consumo de com­
plemento. Los ensayos de CF por lo general reflejan la
titulación de IgG dirigida contra el antígeno; su mayor
Puesto que los ensayos de CF funcionan a través de la
medición de la actividad funcional (lisis de eritrocitos)
del complemento, su eficacia se puede obstaculizar por
la presencia de cualquier actividad anti­complemento
en el suero del paciente, como sería la presencia de
complejos inmunitarios preformados, de heparina o
agentes quelantes.
Crioglobulinas
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas séricas (Igs)
que precipitan a temperaturas menores de 37º C. La pre­
Cuadro 15-3. Ejemplos de anticuerpos
sometidos rutinariamente a ensayos
de fijación al complemento
(generalmente como pruebas confirmatorias)
Anticuerpos antifúngicos (coccidioidomicosis,
histoplasmosis)
Anticuerpos antivirales (adenovirus, herpes virus,
influenza)
Anti-Mycoplasma pneumoniae
Anticuerpos anti­rickettsias
252 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 15)

Primera etapa:
o
o

<d
o
o

0
0
o
o o

­
o
o
o

0 o o

o
o
o o
o
o
o

Segunda etapa:

o
o

o
o + ­­­ Hemólisis
o

o o

Figura 15-6. Principio de los ensayos de fijación al complemento. En la primera etapa, el antígeno y el anticuerpo reaccionan
en presencia de complemento (representado por medio de puntos). Los complejos antígeno­anticuerpo se fijan o adhieren a las
proteínas del complemento, lo cual resulta en el consumo de alguno, mas no de todos, los componentes del complemento
disponibles. En la segunda etapa, la actividad del complemento residual se determina adicionando un exceso de eritrocitos de
oveja sensibilizados (E), los cuales se fijan a los componentes del complemento residuales y sufren hemólisis. Es así que existe
una relación recíproca entre la cantidad de antígeno en la primera etapa y la cantidad de complemento residual disponible para
la segunda etapa.

sencia de crioglobulinas en la sangre se determina me­
diante la incubación de especímenes de suero a 4° e
durante varias horas y después se investiga la formación
de un precipitado posteriormente las proteínas precipi­
tadas se aíslan por medio de centrifugación, se solubili­
zan en un amortiguador (buffer) a 37º C y después se
someten al ensayo de nefelometría o electroforesis por
inmunofijación en búsqueda de la presencia de inmu­
noglobulinas. Los tres tipos de crioglobulinas son:
Tipo 1: Igs monoclonales o cadenas ligeras crio­
precipitables.
Tipo II: lgs monoclonales, a menudo del isotipo
lgM, que se unen a las moléculas de IgG policlonales
normales. Los anticuerpos que reconocen lgG normal
se denominan factores reumatoides (RF); es así que
las crioglobulinas tipo 11 son RFs monoclonales crío­
precipitables unidos a su antígeno (lgG policlonal).
Tipo 111: RFs policlonales (generalmente los isoti­
pos lgM o IgA) unidos a IgG policlonales.
Las crioglobulinas tipo 1 se relacionan con enfer­
medad maligna y suelen hallarse en concentraciones
altas en el suero (más de S mg/mL). Este tipo de crio­
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 253

globulinas son capaces de crioprecipitar a temperaturas
fisiológicas y, por tanto, pueden aparecer en presencia
de síntomas ocasionados por el frío, como la isquemia
digital inducida por el frío. Las crioglobulinas tipo II se
relacionan con infecciones crónicas, principalmente con
hepatitis C; por lo general no precipitan a temperaturas
fisiológicas y suelen manifestarse como enfermedades
de complejos inmunitarios (p. ej., vasculitis cutánea,
glomerulonefritis). Las crioglobulinas tipo III aparecen
en trastornos autoinmunirarios, como lupus sistémico,
en una gran variedad de infecciones virales, bacterianas
y parasitarias. Las crioglobulinas tipo ID típicamente se
encuentran en concentraciones bajas en el suero (me­
nos de 1 mg/rnl.) y básicamente son complejos inmuni­
tarios circulantes.
Métodos de prueba donde
el antígeno o el anticuerpo
se adhiere a una superficie sólida
Pruebas de aglutinación
La aglutinación (o agregación) de partículas cubiertas
por antígenos a través de anticuerpos reactivos es uno
de los ensayos inmunológicos de mayor reconocimien­
to desde mucho tiempo. Gran parte de esta tecnología
experimental ahora ya se reemplazó por métodos más
sensibles para detección de anticuerpos; no obstante,
los ensayos basados en aglutinación aún se emplean
de manera rutinaria como parte de las pruebas típicas
de los bancos de sangre para la clasificación de los
tipos de eritrocitos y para identificar anticuerpos anti­
eritrocitos autoinmunitarios (tema revisado en el ca­
pítulo 17). Aun cuando su realización es muy sencilla,
todos los ensayos de aglutinación cuentan con la limi­
tación de únicamente ser semicuantitativos.
Las pruebas de aglutinación que buscan la presen­
cia de un anticuerpo dependen de la disponibilidad de
al menos una partícula que se encuentre cubierta por
un antígeno apropiado. La partícula puede ser un eri­
trocito que exhibe sus antígenos naturales los cuales
confieren el grupo de sangre, o bien, una partícula sin­
tética (p. ej., pelotitas de látex) artificialmente cubierta
por antígenos. En presencia de anticuerpos específi­
cos, las partículas sufren agregación. La formación de
agregados se puede evidenciar visualmente en un tubo,
en un contenedor de microtitulación o, incluso, en una
simple laminilla de vidrio (figura 15­7). Este proceso
se puede revertir y entonces utilizarse para detectar an­
tígenos. En este caso, las partículas se cubren con un
anticuerpo específico para identificar antígenos capa­

y y
+
y

o o
+ o
o o
Ag

Figura 15-7. Ejemplos de reacciones de aglutinación. En 1) las partículas están cubiertas con antígenos; por ejemplo, las
partículas utilizadas pueden ser partículas globulares de látex cubiertas artificialmente con un antígeno, o bien, eritrocitos
que exhiben sus antígenos de superficie naturales. Después de adicionar los anticuerpos, las partículas se agregan permi­
tiendo las reacciones antígeno­anticuerpo. En 2) las partículas se encuentran cubiertas con el anticuerpo de prueba y se
exponen a mezclas de antígenos. Si los antígenos poseen múltiples epitopos, entonces los anticuerpos presentes en diver­
sas partículas reaccionarán con la molécula de antígeno y sufrirán agregación.
254 • Inmunología básica y clínica
ces de unirse a tales partículas y aglutinarlas. Una cate­
goría especial de este tipo de reacción implica la aglu­
tinación espontánea de eritrocitos a través de ciertos
virus, como el virus de la influenza. Estos virus contie­
nen proteínas de superficie que se unen a proteínas eri­
trocitarias e inducen la agregación de eritrocitos; esta
reacción se puede bloquear utilizando antisuero antivi­
ral, el cual se adsorbe (o adhiere) a la superficie viral y
evita su interacción con los eritrocitos. Tal inhibición
de la hemaglutinación viral se puede emplear para titu­
lar la actividad de anticuerpos antivirales en el suero
del paciente.
Un ensayo de hemaglutinación utilizado con fre­
cuencia es la prueba de anticuerpos heteréñlos, cuya
mayor aplicación es para diagnosticar mononucleo­
sis infecciosa (a menudo se le refiere como la prueba
del monospot). Los anticuerpos heterófilos son anti­
cuerpos IgM que, probablemente, son el resultado de
una reacción cruzada entre antígenos presentes en el
agente causal de la mononucleosis infecciosa (virus
Epstein­Barr) y antígenos de eritrocitos equinos. La
incubación de los eritrocitos equinos con suero de pa­
cientes con mononucleosis infecciosa producirá su
aglutinación ­la presencia de anticuerpos anti­VEB
en el paciente se puede confirmar posteriormente
mediante métodos más específicos inmunofluorescen­
tes o basados en glóbulos de látex.
En las pruebas de aglutinación con látex, las par­
tículas (glóbulos) de látex se cubren ya sea con un an­
tígeno (para identificar un anticuerpo específico) o un
anticuerpo definido (para identificar antígenos). Aun­
que antes se utilizaban con gran frecuencia, ahora la
mayoría de los ensayos de aglutinación con látex se
reemplazó por métodos automáticos más sensibles.
Algunos ejemplos incluyen a las partículas cubiertas
con virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la
hepatitis B o diversos antígenos fúngicos empleados
para estudiar el suero del paciente buscando evidencia
de una infección previa por tales agentes (reflejada por
la presencia de anticuerpos específicos). La prueba clá­
sica de embarazo es un ensayo de aglutinación con lá­
tex donde glóbulos de látex cubiertos con anticuerpos
dirigidos contra la gonadotropina coriónica humana se
mezclan con la orina de la paciente para detectar la
presencia de la hormona.
En respuesta a algunos agentes infecciosos (más
comúnmente Mycoplasma pneumoniae) o durante re­
acciones autoinmunitarios, los pacientes producen an­
ticuerpos que poseen la capacidad particular para
aglutinar eritrocitos a 4 º C. Estos anticuerpos, denomi­
nados aglutininas frías, se someten a un ensayo de
detección por medio de la incubación de diluciones se­
riadas del suero del paciente con una solución de eri­
e
trocitos a 1 % a 4° durante toda la noche y después se
estudian en búsqueda de aglutinación. Las verdaderas
aglutininas frías se convierten de nuevo a solución a·
(Capítulo 15)
37º e y, por tanto, la reincubación del espécimen a 37º
C resultará en la deaglutinación de los eritrocitos. Este
ensayo tan sencillo se utiliza mucho como un marca­
dor subrogado de la respuesta inmune contra la infec­
ción por M. pneumoniae; de hecho, 50 a 80% de los
pacientes que padecen la infección aguda producen
aglutininas frías, que típicamente son anticuerpos IgM.
Los ensayos de detección para búsqueda de anti­
cuerpos dirigidos contra patógenos bacterianos inusua­
les continúan llevándose a cabo mediante el uso de
reacciones de aglutinación; ejemplos de éstos son los
ensayos para identificación de infecciones por espe­
cies Brucella o Francisella. En estos casos, la partícula
es el propio organismo; es decir, la incubación de to­
das las bacterias ­previamente fijadas­ con el suero
del paciente produce la aglutinación de los organismos
si el paciente se encuentra desarrollando una respuesta
inmune contra el agente. Estas pruebas tienen limita­
ciones como una baja sensibilidad y potencial de reac­
ciones cruzadas (p. ej., los pacientes infectados con
Tularensispueden dar una prueba falsa positiva para el
anticuerpo anti-Bruce/la); sin embargo, son pruebas
muy fáciles de realizar y nada costosas; de aquí que
aún sean de uso común en la actualidad. Las pruebas
positivas se confirman mediante otros métodos (véase
la sección siguiente).
Ensayos de lnmunoabsorbencia
ligada a enzimas (ELISA)
En ELISA, el anticuerpo (o el antígeno) se fija a una
superficie, ya sea un contenedor de una placa de micro­
titulación o una partícula de plástico. El espécimen a
prueba se aplica y el material adherido se detecta y ca­
racteriza a través de un anticuerpo secundario marcado
enzimáticamente. Estos ensayos son rápidos, sencillos
y fáciles de adaptar a analizadores automáticos, pero
requieren de reactivos muy purificados. El uso de mAbs
y antígenos recombinantes ha facilitado y ampliado sus­
tancialmente las aplicaciones del método ELISA.
La versión más común de EUSA es el ensayo
sandwich (figura 15­8): un mAb dirigido contra un
antígeno específico se fija a placas de microtitulación
(placas de plástico pequeñas, tratadas para maximizar
la unión a proteínas, que contienen 96 contenedores con
un volumen de 200 µL) cada uno. Los contenedores se
incuban con diluciones seriadas del espécimen del pa­
ciente para permitir la adherencia del antígeno al anti­
cuerpo de superficie, posteriormente se lavan los
contenedores. El antígeno adherido se detecta median­
te un anticuerpo secundario marcado enzimáticamente.
Después de otro lavado, los contenedores se incuban
con un sustrato de la enzima y se cuantifica la reacción
enzimática (aparición del producto de la reacción). Es
posible modificar el método básico de ELISA de varias
maneras: los contenedores se pueden tapizar con antí­
genos para detectar anticuerpos específicos en el suero
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 255

Lavado

Adición de Ab
(anticuerpos)
detectores marcados
con enzimas

Figura 15-8. Ejemplo de un ensayo sandwich ELISA para detección de antígenos. Los contenedores de microtitulación se
cubren con mAbs y posteriormente se incuban con el espécimen a estudiar para permitir la unión del antígeno a los anticuerpos
primarios. Después del lavado, se utiliza un anticuerpo detector marcado con enzima (representado con la letra E) a fin de
evidenciar el antígeno adherido a la superficie. Las placas se lavan hasta quedar libres de anticuerpos detectores no adheridos
y posteriormente se adiciona el sustrato (S) a los contenedores. La formación de un producto (P) de color (o fluorescente) se
monitorea en un espectrofotómetro de placas de microtitulación

del paciente (el isotipo del anticuerpo se puede deter­
minar utilizando ya sea un anti­lgM o anti­lgG como el
reactante de segunda etapa). Un abordaje altemati vo para
cuantificar anticuerpos dirigidos contra antígenos es­
pecíficos es el ensayo de captura de anticuerpos, el
cual consiste en tapizar los contenedores con anti­IgM
o anti­IgG, lo que resultará en la captura de todos los
IgM o IgG del paciente; posteriormente, los contene­
dores se incuban con un antígeno conocido, seguido
por un mAb específico para tal antígeno (figura 15­9).
Las enzimas comunes empleadas en la etapa de
detección son la peroxidasa de suero de caballo y la
fosfatasa alcalina; estas enzimas se pueden unir de ma­
nera covalente a mAbs sin afectar la capacidad de unión
a antígenos del anticuerpo, o bien, sin inhibir la activi­
dad de. la enzima. Una gran variedad de sustratos se

Incubación

Con Ag

Captura de lgM

Ensayo de sandwich
con Ab (marcados)
detectores específicos
deAg
Figura 15-9. Ejemplo del método de captura de anticuerpos. En este método, las superticies de las placas de microtitulación se
"tapizan" con anticuerpos que se unen específicamente a los lgM (representadas mediante estructuras pentaméricas) o a las
lgG (no se muestran en la figura) del paciente. Así, el reservorio (pool)completo del paciente de lgM o lgG queda inmovilizado
en el contenedor. Los contenedores se lavan y se mezclan con antígenos y posteriormente se lleva a cabo el ensayo sandwich
ELISA estándar. La cantidad de antígenos adheridos es proporcional a la cantidad de moléculas lgM o lgG reactivas en el suero
del paciente.
256 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 15)

puede incubar con estas enzimas para generar produc­
tos de color susceptibles de cuantificación mediante
espectrofotómetros con placa de microtitulación. Debi­
do a que el último paso del ensayo es enzimático, estas
pruebas poseen la ventaja de ser muy sensibles. Mu­
chos autoanalizadores modernos emplean sustratos de
preoxidasa de suero de caballo que generan productos
quimioluminiscentes,lo cual aumenta su sensibilidad.
La medición de la velocidad de la reacción, y no sola­
mente la duración de la reacción en un instante fijo úni­
co, le permite a ELISA ser un método cuantitativamente
exacto. La cantidad de antígeno se determina compa­
rando la curva estándar generada con cantidades cono­
cidas del antígeno.
En muchas situaciones, la sensibilidad de estos
ensayos se puede incrementar aún más utilizando algu­
nos pasos adicionales en la reacción. Comúnmente esto
se realiza mediante el empleo de anticuerpos secunda­
rios marcados con la vitamina biotina. En este caso, los
contenedores se incuban con avidina marcada enzimá­
ticamente (una proteína componente de la clara del hue­
vo), la cual se une a la biotina con una afinidad (Kn de
10­15 M) y una especificidad sumamente altas (figura
15­10). Los ensayos inmunológicos mejorados con
biotina/avidina permiten la detección de antígenos en
especímenes extremadamente pequeños. Los ensayos
con biotina/avidina también se emplean en pruebas de
inmunofluorescencia (véase la discusión siguiente).
La popularidad de los ensayos inmunológicos
acopladosa enzimas (EIA, del inglés enzyme-linked
immunoassays) en la práctica clínica refleja su fácil
adaptación a analizadores automáticos, lo que permi­
te incrementar de manera sustancial la productividad
del laboratorio. Las máquinas automáticas pueden
manipular placas de microtitulación a través de bra­
zos robotizados, con el propósito de llenar y lavar au­
tomáticamente los contenedores y trasladar la placa a
un espectómetro acoplado.
Ensayosinmunológicosenzimáticos
conmicropartícu/as
Una variación del método ELISA utiliza partículas
pequeñas (1 mm de tamaño) cubiertas con el antígeno
o el anticuerpo apropiado. El inmunoensayo enzimá­
tico con micropartículas (MEIA, del inglés micropar-
ticle enryme immunoassays) es una extensión del
ensayo de látex. En este caso, partículas submicroni­
zadas se cubren con al anticuerpo o el antígeno. La
ventaja de estas partículas tan diminutas es que su área
de superficie relativamente extensa lleva a concentra­
ciones más altas del anticuerpo o de] antígeno. Como
resultado, las reacciones de unión se pueden comple­
tar en un lapso muy breve (15 a 30 minutos). La prue­
ba procede como un ensayo sandwich estándar, pero
se realiza en una suspensión. Posteriormente, las par­
tículas se separan de Jos reactivos sin unir mediante
filtros de fibra de vidrio, los cuales unen las micropar­
tículas de manera irreversible. Los filtros se exponen
a un sustrato apropiado (según de el marcaje enzimá­
tico empleado), y la duración de la reacción enzimáti­
ca se mide por medio de detectores automáticos. En el
cuadro 15­­4 se proporciona una lista de anticuerpos y
antígenos cuantificados en el ensayo MEIA. Un gran
número de pruebas basadas tradicionalmente en fenó­
menos de inmunodifusión, fijación al complemento o
reacciones de aglutinación ahora ya se llevan a cabo
mediante la tecnología MEIA utilizando analizadores
automáticos. Además de la ventaja de la automatici­
dad, estos métodos nuevos tienen la capacidad para
ofrecer un incremento de JO a 1000 veces en la sensi­

Marcaje
con enzima

Avidina como
tercer paso

Figura 15-10. Ejemplo de un ensayo sandwich ELISA mejorado con biotina/avidina. Después del segundo paso del ensayo,
donde el anticuerpo detector se marca con biotina (B), se incorpora un tercer paso, en el cual se adiciona avidina (A) marcada
con enzima. Posteriormente, la unión avidina­biotina se monitorea por medio de la conversión del sustrato (S) al producto (P).
Esta técnica intensifica la señal debido a la gran afinidad y especificidad de la interacción biotina­avidina. Además, los anti­
cuerpos detectores se pueden marcar con muchas moléculas de biotina, de manera que éstas se unirán a muchos conjuga­
dos avídína­enzima.
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 257

Cuadro 15-4. Ejemplos de antígenos

y anticuerpossometidosrutinariamente
a ensayos basados en MEIA (lista no completa).
Anticuerpos antivirales (CMV, VHB, VHA, rubéola)
Ferritina, 812, folato
A
lgE
Antitoxoplasma
Marcadores tumorales (APE, CA­125, ACE, AFP)
Hormonas tiroideas (TSH, T3, T4)
Monitoreo de fármacos terapéuticos (digoxina, quinidina)
Detección de drogas de abuso (cocaína, barbitúricos,
THC)
Abreviaturas:CMV = citomegalovirus; VHB =virus de la hepatitis B;
VHA =virus de la hepatitis A; APE =antígeno prostático específico;
ACE =antígeno carcinoembrionario; AFP = a­fetoproteína; TSH =
hormona estimulantede la tiroides; T3= triyodotironina; T4 = tetrayo­
dotironina; THC = tetrahidrocanabinol. B

bilidad de detección comparados con los métodos

manuales antiguos.

Métodos de electroforesis
La separación de proteínas séricas en campos eléctri­
cos se ha empleado durante muchas generaciones para
caracterizar las respuestas inmunitarias humanas y es­
tados de enfermedad. Existen dos procedimientos bá­
sicos: electroforesis de zona, donde se separan las
proteínas con base en la carga eléctrica de su superfi­
cie, y la electroforesis de desnaturalización, en la cual
se disocian las proteínas con base en su peso molecu­
lar. En ambos métodos, los especímenes de suero se
Albumina o.¡
colocan en un medio de soporte y se someten a un cam­ D
po eléctrico para inducir la migración de las proteínas.
Figura 15-11. Técnica de electroforesis de zona con acetato
Los medios de soporte más comunes son las tiras o de celulosa. A: Aplicación de una pequeña cantidad de suero
franjas de geles de agarosa, acetato de celulosa o el gel u otro líquido corporal a la tira de acetato de celulosa. B: La
de poliacrilamida. En las aplicaciones clínicas para la electroforesis del espécimen se lleva a cabo en una solución
separación rutinaria de las proteínas séricas, las tiras de amortiguadora (buffet'). C: Las bandas separadas de proteí­
acetato de celulosa son las utilizadas más comúnmente nas se visualizan bajo una posición característica después
de someterlas a tinción. D: El escaneo con el densitómetro
debido a que son de aspecto ópticamente claro, lo cual de la tira de acetato de celulosa convierte las bandas en pi­
permite emplear cantidades muy pequeñas de proteí­ cos característicos de albúmina, globulina ci.1, globulina a2,
nas detectadas por medio de métodos de tinción quí­ globulina ~ y globulina y.
micos (o inmunoquímicos).

Electroforesis
de proteínasséricas(SPEP)
En este ensayo, una cantidad pequeña del suero del pa­
ciente (u otro fluido biológico) se coloca en el centro de
un contenedor hueco dentro de una tira de acetato de
celulosa. La película se somete a un campo eléctrico,
las proteínas migran conforme a su carga y, posterior­
mente, la película se tiñe para localizar las bandas de
proteínas (figura 15­11). La película teñida se puede
escanear por medio de un densitómetro para obtener la
representación analítica del patrón electroforético. El
suero humano normal se separa en cinco bandas princi­
pales: albúmina, globulina a1, globulina a2, globulina ~
y globulina y, las cuales representan principalmente a
IgG. El método de SPEP (del inglés serum protein elec-
trophoresisi posee gran utilidad para establecer el diag­
nóstico de trastornos humanos causados por
paraproteínas, como el mieloma múltiple y la macrog­
lobulinemia de Waldenstrom (figura 15­12). En estos
trastornos, una espiga de proteínas electroforéticamen­
te restringidas suele aparecer en la región correspon­
diente a la globulina y. La espiga representa la
acumulación de un solo tipo de lg que posee una carga
258 • Inmunología básica y clinica {Capitulo 15)

Suero normal

[ 1111
Albúmina llt a2 ll y Albúmina a1 ~ p y

Mieloma·i~ con una espiga y

y disminuéión.de albúmina

11111 ' 1

iili~. r
Macroglobulinemia de WaldenstrOtn

Hlpergammaglobulinemia.
pC>llclonat

1111
Hipagammaglobulinemia

/1111
Figura 15­12. Patrones de etectfoforesis'de.zona de anomalías de inmunoglobulinasséricas en diversas enfermedades.
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos
de superficie definida en oposición al patrón normal de
tipos diferentes y múltiples de lgs que poseen cargas
variables (y por eso producen un barrido en la región de
globulina y del gel). A veces mediante esta técnica tam­
bién se puede detectar una disminución notable de la
concentración de globulina y en suero. La electroforesis
de especímenes de orina (UPEP, electroforesis de pro­
teínas urinarias) analiza la presencia de proteínas excre­
tadas a través del riñón. Es fácil la detección de cadenas
ligeras de inmunoglobulinas libres en orina cuando se
presentan en cantidades anormalmente altas, como en
el caso de la proteinuria de Bence Jones en mieloma
(figura 15­13). La electroforesis de zona en geles de
agarosa también es útil para establecer el diagnóstico de
ciertas enfermedades del sistema nervioso central ­como
esclerosis múltiple­ que cursan con alteraciones de las
proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR) (figura 15­
14 ). Mediante UPEP pueden también identificarse ano­
malías de los valores de otras proteínas séricas no
necesariamente inmunoglobulinas. Aunque es muy fá­
cil de llevar a cabo, la UPEP se considera una prueba de
escrutinio o tamizaje en búsqueda de anomalías proteí­
nicas; aquellos especímenes con un patrón anormal se
someten a ensayos más cuantitativos o específicos.
lnmunoeleCttOfores/s
Este enSáyo combina la separación eléctroforética de
próteínas séricas con la detección inmunológica. de
proteínas particulares mediante él uso de antisuero
específico. Esta prueba se utiliza muy a menudo para
caracterizar y cuantificar paraproteínas monoclonales.
Los métodos anteriores empleaban geles de agarosa,
Patrón en acetato de celulosa
Mieloma­lgAk con cadenas ligeras
t!5 Ky trazos de albúmina
(concentrado a 10 x)
1 1
IB
1
·Jii
1 1
!
Albúmina Globulinay
u.
1 Enfermedad renal poliquística
con proteinuria
(concentrado a 10 x)
]
ill
1 11
Albúmina a1
11 1a2 y Albúmina
o
Figura 15­13. Patrones de electroforesis en zona de proteínas urinarias en diferentes entermedades,
• 259
como medio de soporte para la electroforesis de sue­
ro, orina o proteínas del LCF, seguida por la inmuno­
difusión dentro de la agarosa con el fin de identificar
arcos de precipitina. Esta tecnología se reemplazó por
la electroforesis por inmunofijación, en la cual las
proteínas del espécimen se separan en un gel de aga­
rosa amortiguado (con buffer). Después de la electro­
foresis, se vierte el antisuero directamente sobre la
superficie del gel a lo largo del eje de la migración
electroforética justo en contra de las cadenas ligeras o
pesadas de anticuerpos; finalmente, en estas condicio­
nes propicias la inmunoprecipitación in situ puede
suscitarse. Los complejos antígeno­anticuerpo resul­
tantes quedan atrapados en la estructura porosa del gel.
Posteriormente, el gel se procesa con el propósito de
retirar el exceso de proteínas solubles; se seca y se
tiñe con una colorante específico de proteínas para evi­
denciar las bandas de precipitina. La interpretación se
lleva a cabo de manera visual comparando las bandas
de proteína específicas con el patrón electroforético
de proteínas de referencia (figura 15­­15). Las lgs nor­
males aparecen como un barrido, en tanto que las pro­
teínas monoclonales aparecen como una banda
específica. Este método posee utilidad especial para la
detección de paraproteínas de los isotipos IgM e lgA,
las cuales suelen no detectarse cuando existen exce­
sos de IgG normales.
Electroforesis en gel para desnstursl/zscl6n
y método Western Blot
En esta técnica, las proteínas se someten a desnatura­
lización a través de su incubación con un detergente
Trazo en el densltómetro
Albúmina y
ª1 ª2 y
260 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 15)

Patrón en acetatode celulosa Trazo en el densitómetro

LCR normal
(concentrado a 100 x)

11 1 11
albú~r~~ Albúmina U1 0:2 P y Pre­
albúmina
Albúmina °'1 u2 p y

Esclerosis múltiple
(concentrado a 100 x)

Pre­ Albumina
1
1
º'
1
~ y . Pre­ Albúmina °'1 y
albúmina ~1 ~2 albumina

Figura 15-14. Patrones de electroforesis de zona del líquido cefalorraquídeo de un sujeto normal y de un paciente
con esclerosis múltiple.

iónico (sulfato de dodecilo sódico o SDS) a 100º C,
seguida por electroforesis en geles de poliacrilamida
(SDS­PAGE). Debido a que el detergente cubre de
manera uniforme a todas las proteínas, negativizando
la carga de la superficie de la proteína, las proteínas
migran dentro del campo eléctrico con base en la can­
tidad de moléculas de SDS unidas a ellas, cantidad
que depende a su vez del tamaño de la proteína. Por
tanto, este método separa proteínas conforme a su peso
molecular. El método SDS­PAGE con frecuencia se
combina con pruebas de inmunoblot, con el propósito
de identificar específicamente a proteínas particulares
en un espécimen determinado. Después de llevar a cabo
la electroforesis mediante SDS­PAGE, las proteínas
se transfieren de modo electroforético a una pieza de
papel filtro (generalmente nylon o nitrocelulosa) al cual
se adherirán a través de interacciones no polares. Pos­
teriormente el papel filtro se incuba con antisuero es­
pecífico para identificar las proteínas reactivas. El
proceso entero se conoce como inmunoblot o Western
Blot. Este procedimiento se emplea mucho en labora­
torios de investigación para identificar proteínas espe­
cíficas en especímenes biológicos. Una aplicación
clínica muy común del inmunoblot es definir el pa­
trón de reactividad de anticuerpos de pacientes indivi­
duales a ciertos patógenos, como el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). En el ensayo Wes-
tern Blot-VIH, las proteínas virales (aisladas a través

l.·
Suero Suero

­
ELP G A M K L ELP G A M K L
Figura 15-15. Electroforesis por inmunofijación. Izquierda:Patrón de suero normal. En la franja 1 (ELP), las proteínas séricas
totales se sometieron a electroforesis y precipitaron sobre el acetato de celulosa (o en plástico, como en este sistema de ensayo
mostrado). En las franjas 2 a 6 (G­L) el antisuero específico reactivo con lgG, lgA, lgM, cadenas ligeras K o cadenas ligeras/,
(designadas G A M K L) reacciona con las proteínas séricas y posteriormente los inmunoprecipitados se detectan en la tira de
plástico. En el patrón normal, las inmunoglobulinas policlonales quedan representadas mediante un frotis de proteínas, ya que
se encuentran presentes muchas formas distintas de cargas eléctricas opuestas. Derecha: Espécimen de un paciente con
mieloma múltiple y una paraproteina lgA­K. Nótense las bandas muy pesadas y distintas presentesen las regiones de cadena
ligera K (flechas), así como las inmunoglobulinas policlonales residuales.
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 261

del cultivo in vitro del virus) se separan mediante SDS­

PAGE y se transfieren a un filtro. El filtro sirve como
un soporte sólido del antígeno para un ensayo sand­
wich típico tipo ELISA. El filtro se incuba con el sue­
ro del paciente, se lava y después se incuba con
anti­IgG (marcada enzimáticamente) con el fin de re­
velar la presencia de anticuerpos del paciente contra
proteínas específicas del VIH. Puesto que el filtro se
puede almacenar de manera indefinida, muchos co­
merciantes ya producen y venden estas tiras con antí­
genos virales del VIH separados electroforéticamente.
Este ensayo se utiliza mucho como prueba confirma­
toria de la presencia de infección por VIH. Se confir­
ma la infección por VIH en aquellos pacientes que
producen anticuerpos que reconocenal menos dos pro­
teínas virales específicas (figura 15­16).

VISCOSIDAD DEL SUERO

La medición de la viscosidad del suero es una herra­
mienta sencilla y de gran valor para evaluar la probabi­
lidad de complicaciones en caso de paraproteinemia.
En condiciones normales, los elementos formes de la
sangre contribuyen más significativamente a la visco­
sidad de la sangre total que las proteínas plasmáticas;
no obstante, en aquellas enfermedades donde existe
elevación de la concentración de las proteínas séricas,
particularmente de Igs, la viscosidad del suero puede
alcanzar valores muy altos y como consecuencia origi­
nar un complejo de síntomas característico, el síndro-
me de hiperviscosidad. Este síndrome se define por
un flujo sanguíneo muy lento a través de la microvas­
Figura 15-16. Análisis Western Blot­VIH del suero de un pa­
culatura, lo cual produce isquemia tisular. Esto se pue­ ciente quien resultó positivo en repetidas ocasiones en los
de visualizar directamente en la retina bajo la forma de ensayos de detección de ELISA­VIH. La franja 1 muestra la
agregados de eritrocitos en los vasos de pequeño cali­ reacción del suero control positivo que contiene anticuerpos
bre donde el flujo sanguíneo prácticamente se detiene que reconocen las proteínas virales; las más relevantes clíni­
(conocidas como lesiones en "furgón"). La viscosidad camente son p24, p41 y p160 (denominadas con base en
sus pesos moleculares y su estructura central viral o, en el
del suero se determina a través de una gran variedad de caso de p160, con base en sus proteínas de cubierta). La
factores, incluyendo concentración de proteínas; tama­ franja 2 muestra la falta de reacción del suero contra los Ag
"'
Q)

ño, forma y capacidad de deformación de las molécu­
las séricas; y carga molecular o sensibilidad a la
temperatura de las proteínas.
e
¡;; En la práctica clínica, la viscosidad del suero se
mide en un viscosímetro de Ostwald. Unos cuantos
mililitros de suero se calientan a 37º C y se hacen des­
cender a través de un capilar muy angosto; la veloci­
dad de descenso del suero a través del capilar se
compara con Ja velocidad a la que desciende el agua
destilada. La proporción de estas dos cifras ofrece una
estimación de la viscosidad relativa del suero. Los va­
lores normales varían desde 1.4 a l. 9.
Las mediciones de la viscosidad del suero se em­
plean principalmente en pacientes en evaluación por­
que padecen macroglobulinemia de Waldenstrom,
mieloma múltiple o crioglobulinemia.En el mieloma,
virales control negativo. La franja 3 muestra el suero del pa­
ciente a evaluar; el paciente posee un espectro de anticuer­
pos que reconocen las mismas proteínas estructurales del
virus que el control. Es así que se confirma la infección del
pacientepor VIH (es decir, es VIH­positivo).
la agregación o polimerización de la paraproteína in
vivo suele culminar en hiperviscosidad; sin embargo,
la correlación entre los valores de la viscosidad relati­
va del suero y los síntomas clínicos no es directa y,
por tanto, es difícil predecir a qué valor de viscosidad
la sintomatología clínica aparecerá. La elevación de la
viscosidad sérica puede interferir con varias pruebas
de laboratorio que emplean aparatos de circulación de
flujo, como los contadores de biometría hernática y
los analizadores de química sanguínea.
262 • Inmunología básica y clínica
MÉTODOS INMUNOHISTOQUÍMICOS
Pruebas de inmunofluore scencia(/FA)
En este método, anticuerpos específicos (generalmente
mAbs) conjugados con marcadores fluorescentes se
utilizan como sondas para la detección de antígenos
en especímenes tisulares o en células del paciente es­
tudiado. En cada caso, la unión de los anticuerpos a
Jos tejidos o células se visualiza directamenteutilizando
un microscopio de fluorescencia. Este microscopio
contiene una fuente de luz de alta intensidad, filtros de
excitación que producen una longitud de onda capaz
de causar la activación de la fluorescencia, y un filtro
de barrera que retira las longitudes de onda que inter­
fieren con la luz (figura 15­17). Cuando se observan
en el microscopio de fluorescencia contra un fondo
oscuro, los anticuerpos fluorescentes adheridos espe­
~­­­ Reflector de luz
Fuente de luz
Lentes colectores
Figura 15-17. Microscopio de fluorescencia con epiiluminación. El rayo de luz se dirige a través del filtro excitador hacia abajo
en dirección del espécimen. Un espejo dicroico permite el paso de longitudes de onda selectas en una sola dirección. Después
de llegar al espécimen, la luz se refleja a través del espejo dicroico y la luz fluorescente emitida se visualiza en el ocular.
(Capítulo J 5)
cíficamente a antígenos se pueden visualizar median­
te su color brillante. La ventaja de este ensayo es que
permite la visualización del antígeno dentro de tipos
celulares específicos en un tejido o incluso dentro de
compartimentos subcelulares determinados. Por ejem­
plo, utilizando este método, los antígenos citoplásmi­
cos se pueden distinguir fácilmente de los antígenos
nucleares. El uso de un anticuerpo fluorescente para
detectar antígenos celulares o tisulares recibe el nom­
bre de IFA directa (del inglés immunofluorescence
assays) (figura 15­18).
Como alternativa, este proceso básico se puede
emplear para detectar anticuerpos en el suero del pa­
ciente que reaccionan a un patógeno específico o que
desarrollan reacciones cruzadas a antígenos tisulares
definidos. Las diluciones del suero del paciente se in­
cuban con células o tejidos conocidos como infecta­
-"-'c;L-~ Rayo
fluorescente
reflejado
­­+~~~­ Filtro barrera
;c::±­4­­~~­ Espejo
dicroico
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 263

-s:
'.º'"'°ta ll.

··~
. ~:: : . . .

Prueba IFA directa Prueba IFA indirecta

Figura 15-18. Pruebas de inmunofluorescencia (IFA) directa e indirecta. En el ensayo directo, un anticuerpo monoclonal
(mAb) de especificidad conocida, el cual se encuentra marcado con un marcador fluorescente como fluoresceína o rodami­
na, se hace reaccionar directamente con un espécimen de tejido o célula para establecer la presencia del antígeno. La
prueba indirecta se utiliza con más frecuencia en clínica para determinar si el suero del paciente posee anticuerpos que
desarrollan una reacción cruzada con antígenos celulares especí1icos; en este caso \a unión de los anticuerpos del paciente
a los antígenos celulares se evidencia mediante un anticuerpo anti­lg secundario previamente marcado.

dos con el patógeno. Los anticuerpos libres ­no adhe­
ridos­ se retiran mediante lavado, en tanto que los an­
ticuerpos unidos específicamente se visualizan con
antisuero anti­Ig marcado de manera fluorescente. Este
método todavía se utiliza para detectar anticuerpos con­
tra el virus del herpes simple o virus Epstein­Barr (aun­
que ya se está reemplazando por los métodos de
detección basados en MEIA). La detección de anticuer­
pos reactivos en el suero del paciente mediante el em­
pleo de anti­Ig secundarios marcados se conoce como
IFA indirecta (figura 15­18). Los ensayos de IFA in­
directa se utilizan comúnmente para investigar la pre­
sencia de autoanticuerpos que reaccionan de manera
inapropiada a tipos celulares o estructuras subcelula­
res específicos. La prueba clásica del anticuerpo anti-
nuclear (ANA) es un ejemplo de este tipo de ensayos
(figura 15~ 19). En esta prueba, las diluciones del sue­
ro del paciente se incuban con células de cultivo tisular
(se utiliza una línea celular humana llamada HepG2) y
posteriormente, a través de anticuerpos secundarios
marcados, se detectan anticuerpos unidos de manera
específica (ya sea de los isotipos IgM o IgG). El patrón
de unión de Jos anticuerpos del paciente a los antíge­
nos nucleares en esta línea celular (patrón nucleolar,
homogéneo, moteado o en borde) se correlaciona con
una especificidad muy fina de los ANA y con la pre­
sencia de trastornos autoínmunitarios determinados,
como lupus eritematoso sistémico (LES) (capítulo 31 ).
Las preubas de IFA pueden también tener la ventaja de
mejorarse con el método de amplificación con biotina­
avidina empleado en los ensayos ELISA. En este caso,
el anticuerpo primario se marca con biotina (en los

Nucleoli!!r (racimos)

.. •
ifll'
•\­
f ,,.
.. .
:. ;
J:
.. ....
,.
•/-.v
•r !\f;
.
"'li!,

A B e
Figura 15-19. Ejemplos de patrones de tinción de anticuerpos antinucleares (ANA). En estas pruebas de inmunotluorescencia
indirectas, el suero del paciente se incuba con células HepG2; la unión de los anticuerpos del paciente a las células se evidencia
utilizando un anticuerpo secundario marcado con fluoresceína. Se muestran ejemplos de los patrones siguientes: control nega­
tivo, tinción homogénea y nucleolar. El patrón de tinción particular de los ANA se correlaciona con el antígeno nuclear particular
contra el cual el paciente elabora autoanticuerpos. En muchos casos, diferentes patrones de ANA reflejan estados patológicos
diferentes en el paciente. (La tinción homogénea se observa en 60 a 80% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, en
tanto que la tinción nucleolar se identifica con más frecuencia en pacientes con esclerodermia).
264 • Inmunología básica y clínica
ensayos indirectos, el anticuerpo detector es biotinola­
do ), y la avidina marcada con fluorescencia se emplea
para la detección de autoanticuerpos. Debido a la alta
afinidad y especificidad de la interacción biotina­avi­
dina, este método mejora significativamente la sensi­
bilidad de las pruebas IFA.
Fluorescencia es la emisión de luz de un color (lon­
gitud de onda) mientras una sustancia se irradia con
otra luz de color diferente. Para las pruebas IFA en el
laboratorio clínico se utilizan diversos fluorocromos;
estos mismos reactivos pueden también emplearse en
ensayos de citometría de flujo (distribuidor/clasifica­
dor de células activado por medio de fluorescencia,
FACS ­del inglés fluorescence-activated cell sorter)
(capítulo 16). Los fluorocromos clásicos son fluores­
ceína y rodamina. Estos compuestos se unen al isotio­
cianato para formar agentes reactivos (llamados
isotiocianato de fluoresceína [FITC] o isotiocianato de
tetrametilo­rodamina, respectivamente) que de inme­
diato forman enlaces covalentes con los residuos E ami­
no de lisina y grupos amino terminales. La incubación
de estos agentes con concentraciones apropiadas de
anticuerpos trae como resultado el marcaje covalente
del anticuerpo sin afectar la capacidad de éste último
para unirse al antígeno. Cuando se estimulan con luz a
480 a 490 run, aproximadamente, los anticuerpos FITC­
conjugados emiten cerca de 530 nm (luz verde), en tan­
to que los mAbs marcados con rodamina emiten a 580
nm (luz roja) aproximadamente. Si se utiliza un micros­
copio con filtros que distinguen estas longitudes de on­
das, se pueden emplear simultáneamente anticuerpos
marcados de manera diferente para así detectar diver­
sos antígenos en el mismo espécimen, o bien, para es­
tudiar la relación entre diversas proteínas subcelulares.
El uso simultáneo de grupos de mAbs marcados de
manera diferente como método de detección de antíge­
nos es una práctica rutinaria en la citometría de flujo.
Pruebas inmunohistoquímicas
En este método, los anticuerpos primarios utilizados se
marcan con enzimas, y su unión se detecta mediante la
presencia de actividad enzimática. Estos anticuerpos
pueden ser los mismos reactivos einpleados en los en­
sayos ELISA. En estos casos, los especímenes se incu­
ban con sustratos enzimáticos que generan un producto
que precipita directamente sobre el corte de tejido (por
lo general un producto teñido de café o rojo). Este mé­
todo es muy útil debido a que la unión del anticuerpo a
los especímenes se puede visualizar directamente con
un microscopio de luz normal. Para mejorar la produc­
ción de señal, los ensayos indirectos suelen emplear un
anticuerpo secundario marcado con peroxidasa de sue­
ro de caballo o un anticuerpo basado en biotina/avidita,
con el fin de revelar la presencia de anticuerpos prima­
rios sin marcaje. La tinción inmunohistoquímica se uti­
liza mucho para detectar antígenos tumorales o para
(Capítulo 15)
clasificar tipos celulares linfocíticos en cortes quirúrgi­
cos para patología.
ENSAYOS DEL COMPLEMENTO
El complemento es uno de los mecanismos efectores
del daño tisular inducido por complejos inmunitarios.
Desde hace muchas décadas se han identificado trastor­
nos del funcionamiento del complemento. Los nueve
componentes principales de la vía clásica del comple­
mento (Cl a C9), muchos elementos de la vía alterna,
así como varios de sus inhibidores se pueden medir en
el suero humano. Los ensayos del complemento clíni­
camente útiles incluyen aquellos que ponen a prueba
la función de las vías (ensayos hemolíticos totales;
CH50 y AH50), así como la cantidad y funciones de
los componentes individuales del complemento.
Merece énfasis especial señalar que la colección
y el almacenamiento de los especímenes de suero que
se estudiarán en ensayos del complemento funciona­
les o inmunoquímicos son un gran problema debido a
la alta labilidad de algunos de los componentes. Para
preservar la actividad máxima se requiere la extrac­
ción inmediata del suero de especímenes coagulados
c
y su almacenamiento a temperaturas de ­ 7<.Y' o me­
nores. Una fuente importante de error en la determi­
nación del complemento es el manejo incorrecto de
las muestras biológicas.
Ensayos hemolíticos
La hemólisis eritrocitaria a través de anticuerpos in vi-
tro depende del complemento; tal dependencia es labase
para la mayoría las pruebas más practicadas que eva­
lúan la actividad del complemento. El ensayo hemolíti­
co que estudia la vía clásica del complemento utiliza
eritrocitos de oveja, anticuerpos de conejo contra eri­
trocitos de oveja y el suero del paciente como la fuente
del complemento. Los eritrocitos de oveja se opsonizan
con el anticuerpo de conejo (se utilizan dosis del anti­
cuerpo subaglutinantes) y posteriormente se mezclan
con el suero del paciente a diluciones distintas; la he­
mólisis se mide mediante espectrofotometría. La canti­
dad de lisis en un sistema estandarizado describe una
curva con forma de "S" (figura 15­20) cuando segrafi­
ca contra la cantidad creciente de complemento (suero
del paciente). En la región media de la curva­hemóli­
sis aproximada a 50%­, existe una relación lineal entre
el grado de hemólisis y la cantidad de actividad del com­
plemento presente. Para fines clínicos, la medición de
la actividad hemolítica total del suero se registra al va­
lor de hemólisis a 50%; esto se llama unidadCffs0•
Las unidades CH50 se estandarizan utilizando una can­
tidad definida de eritrocitos de oveja, anticuerpo anti­
eritrocito de oveja y suero de cobayo como la fuente
del complemento. Las curvas estándar se establecen con
 Métodos de laboratorio clínico para la detección de antígenos y anticuerpos • 265

0.7

0.6

§ 0.5

~
al 0.4

i
"C 0.3
­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ -.,./
~
"'e: -: . ·:
~ 0.2 .. ,/ 1
1
1
1
0.1 1
1
o.1 ~~~~~o~.5~~1­~­~~5~~10
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Y/1 ­ Y
Mililitros de suero de conejo
Figura 15­21. Determinación de unidades CH50 en suero.
adicionados (dilución 1/100)
Curva estándar que relaciona la cantidad de suero en milili­
Figura 1 S­20. Relación entre la concentración de comple­ tros (dilución 1 :500) con Y/(1 ­ Y) de acuerdo con la ecuación
mento y la hemólisis de eritrocitos (E) sensibilizados con de von Krogh. Cuando l1(1 ­ Y)= 1.0,el porcentaje de lisis es
anticuerpos. En este modelo experimental, cantidades gra­ igual a 50%.En el ejemplo mostrado, 0.5 mL de suero diluido
dualmente mayores de suero de conejo ­como fuente de a 1 :500 produjo l1(1 ­ Y) = 1.0, o es decir, lisls de 50%. El
complemento­ se adicionan a una cantidad fija de eritroci­ valor de CH50 para este suero es igual a 1 000 debido a que
tos sensibilizados; la hemólisis de las células se mide justo 1 mL de suero no diluido posee 1 000 unidades líticas.
a los 541 nm (máxima absorción de hemoglobina). La curva
adquiere una forma de ·s·.
La activación de la vía alterna del complemento
los reactivos conocidos y se utilizan para compararlas comparte los componentes finales (C3 y C5 a C9) de la
con las muestras del paciente. Algunas variables que vía clásica, pero posee varios componentes únicos (D,
influyen sobre el grado de hemólisis son concentración B y P). Para medir la función de esta vía se utiliza el
de eritrocitos, fragilidad de los eritrocitos, cantidad del ensayo AH50• Esta prueba depende de la capacidad del
anticuerpo utilizada para la sensibilización, naturaleza complemento para lisar eritrocitos de oveja no sensibi­
del anticuerpo (lgM versus lgG) y presencia de com­ lizados a través de la activación de los componentes
plejos inmunitariospreformadoso de factores anti­com­ iniciales de la vía alterna (con el fin de asegurarse que
plemento en el suero del paciente. la vía clásica no se encuentra activada, estos ensayos
El valor de las unidades CH50 en el suero humano se realizan con etilen­glicol­ácidotetraacético (EGTA)
t5 se puede determinar convirtiendo la curva con forma
de "S" en una curva lineal utilizando la ecuación de
para quelar los iones Ca2+; la vía clásica es dependien­
te de calcio). Debido a que la vía alterna y la vía clásica
8
von Krogh: poseen componentes finales comunes, la deficiencia

1
·li
X=K(Y/1-Y)vn
de éstos tendrá como consecuencia la pérdida tanto de
la actividad CH50 como de AH50. La actividad CH50
normal con valores bajos de AH50 refleja defectos de
­! Donde X= número de mililitros de suero diluido utili­ los componentes de la vía alterna del complemento.
~ zado; Y= porcentaje de lisis eritrocitaria; K =constan­ Los ensayos CH5o/AH50 son relativamente insen­
te; y n = 0.2 ± 10% en condiciones estándar. sibles en cuanto a evaluación de la actividad total del
1
u,

La conversión de esta ecuación a la forma loga­
1 rítmica permite graficar los resultados en una gráfica
log­log, donde los valores de f/(1­Y) se grafican con­
J
¡¡¡
tra las diluciones del suero X. El recíproco de la dilu­
ción del suero que intersecta la curva justo en el punto
'.! donde el valor= l de f/(1­ Y) es la unidad CH50 (figu­
i ra 15­21). Los valores de las unidades CH50 pueden
111
@
variar significativamente de un laboratorio a otro, a
menos que se utilicen reactivos estandarizados.
complemento, aunque son herramientas de escruti­
nio excelentes para descartar deficiencias genéticas
de componentes del complemento.La deficiencia ho­
mocigota de un componente individual abroga de ma­
nera absoluta la actividad hemolítica de la vía
estudiada. Por ejemplo, aquellos pacientes con defi­
ciencia homocigota de C2 tendrán una CH50 indetec­
table. La disminución de la actividad sérica del
complemento se presenta en una gran variedad de
266 • Inmunología básica y clínica
estados patológicos adquiridos (cuadro 15­5); tal dis­
minución se puede deber a uno o a la combinación de
los factores siguientes: l) consumo de complemento
debido a la formación in vivo de complejos antígeno­
anticuerpo, 2) menor síntesis de complemento, 3)
mayor catabolismo de complemento, o 4) formación
de inhibidores (generalmente autoanticuerpos) del
complemento; no obstante, en todos los casos debe
existir una disminución significativa (80 a 90%) de
un componente para que se afecte la actividad hemo­
lítica total. En principio, la actividad de cada compo­
nente individual de la cascada del complemento se
puede determinar utilizando variaciones del ensayo
estándar CH5of AH50• Estas pruebas se llevan a cabo
disponiendo de un exceso de todos los componentes,
excepto de aquel a evaluar, y posteriormente se adi­
cionan diluciones seriadas del suero del paciente has­
Cuadro 15­5. Enfermedades relactonldaa
eón una disminución d.e la actividad
hemolítica dél complementQ . lometría de velocidad; los otros componentes se pueden
Lupus eritematoso sistémi(lO con:glomerulonefritis
Glomerulonefritis aguda
Endocarditis infécclosa con complejos inmunitarios y
glomerulonefritis
Coagulación intravascular diseminada
Deficiencias hereditarias del complemento
Crioglobulinemia mixta
Cirrosis hepática avanzada
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(Capítulo 15)
ta observar una hemólisis de 50%. La manera más
sencilla de realizar esto es utilizando un suero que
genéticamente carece de un componente específico
(p. ej., suero de cobayo deficiente de C4 o suero de
conejo deficiente de C6), o bien, un suero depletado
de un componente particular por medios químicos.
Los eritrocitos sensibilizados se mezclan con el suero
deficiente y con las diluciones seriadas del suero del
paciente para determinar el punto donde se observa
la hemólisis a 50%.
Ensayos inmunoquímicos para evaluar
componentes del complemento
Puesto que los ensayos funcionales reflejan únicamen­
te cambios mayores de los valores o de la actividad de
las proteínas del complemento, muchos laboratorios
evalúan la actividad de proteínas del complemento in­
dividuales utilizando un gran número de métodos es­
tándar para la detección de antígenos descritos antes. El
método más comúnmente utilizado para medir los inhi­
bidores de C3, C4 y C 1 y evaluar el factor B es la nefe­
medir mediante inmunodifusión o ELISA. Aunque es­
tas pruebas pueden evidenciar cambios mucho más su­
tiles de los valores de las proteínas del complemento
comparadas con los ensayos funcionales, la manipula­
ción incorrecta de las muestras puede también arrojar
valores erróneos. Por ejemplo, en condiciones de alma­
cenamiento C3 se convierte espontáneamente a C3c, la
cual posee un tamaño molecular menor que la molécu­
la C3 original.
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Métodos de laboratorioclínico
de detección de la inmunidad celular
Clifford Lowel/, MD, PhD
El sistema inmunitario humano se divide en dos com­
ponentes principales: inmunidad humoral (anti­
cuerpos y complemento) e inmunidad celular. En
términos prácticos, esta división separa la función de
los linfocitos B (producción de anticuerpos) de las
actividades de las células T y células de la inmunidad
innata (monocitos y granulocitos). De muchas mane­
ras, esta separación es artificial; la producción de an­
ticuerpos mediante las células B, por ejemplo, depende
fundamentalmente de la función de las células T co­
operadoras. No obstante, esta división del sistema in­
mune proporciona un marco de referencia práctico
para la evaluación en laboratorio de la inmunidad en
la práctica clínica.
En este capítulo el enfoque se hará en aquellos
métodos diseñados para evaluar aspectos diversos de
las células inmunes efectoras no relacionadas directa­
mente con la producción de anticuerpos. Existe una gran
variedad de ensayos que evalúan la función de estas
células; pero, a diferencia de aquellos que evalúan anti­
cuerpos, estos ensayos se enfrentan a algunos obstácu­
1
.§
los como dificultad para la estandarización de pruebas,
variabilidad biológica, imprecisión, complejidad y cos­
8! to. Es por eso que únicamente un número reducido de
~­ ellos se utiliza en la práctica clínica de rutina. Los mé­
~ todos más sólidos y reproducibles que evalúan la inmu­
'" nidad celular se valen de medios inmunoquímicos para
·i la detección de antígenos o marcadores celulares. El
·~ advenimiento de los anticuerpos monoclonales
1 (mAbs) para detectar subpoblaciones diversas de leu­
1
cocitos ha provisto páneles de reactivos útiles para nu­
merar y caracterizar células del sistema inmune.
Conforme se incrementa y mejora el entendimiento acer­
) ca del sistema inmune celular, muchos métodos actual­
1 mente aplicados sólo en laboratorios de investigación
1
iil pronto se encontrarán disponibles para su uso clínico
rutinario.
;:
@
269
16
En este capítulo se revisarán las pruebas que po­
seen aplicación médica para la detección de tipos de
células inmunes y sus funciones correspondientes. La
intención es familiarizar al lector con los principios,
aplicaciones e interpretaciones de algunos ensayos de
uso clínico de rutina. Los temas a discutir incluyen: 1)
ensayos para fenotipificación de leucocitos, 2) prue­
bas cutáneas de hipersensibilidad retardada, 3) ensa­
yos de activación de linfocitos, 4) evaluación de la
función monocitos­rnacrófagos y 5) determinación de
la función de granulocitos.
FENOTIPIFICACIÓN DE LEUCOCITOS
La determinación de número y tipos de moléculas de
superticie celular (a menudo referidas como marcado­
res) es un método utilizado con mucha frecuencia para
evaluar la función de las células del sistema inmune. Este
método permite cuantificar células B, células T, mono­
citos y granulocitos en sitios diferentes del organismo
(médula ósea, bazo, sangre, ganglios linfáticos); además,
también es útil para numerar subpoblaciones de estos
tipos celulares. Un ejemplo es la diferenciación fenotí­
pica de diversas subpoblaciones de linfocitos T que
varían en cuanto a propiedades funcionales. Más aún,
puesto que las células inmunes se desarrollan a partir de
células precursoras o responden a estímulos externos,
estas células expresan patrones característicos de molé­
culas de superficie. El fenotipo de la superticie puede
también, por ende, proporcionar pistas o datos que su­
gieren la etapa de diferenciación de la célula estudiada.
Se han desarrollado páneles de mAbs que recono­
cen determinantes antigénicos definidos localizados en
la superticie de leucocitos. Los mAbs se conjugan ya
sea con colorantes fluorescentes o con enzimas y pos­
teriormente se emplean para teñir leucocitos presentes
270 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 16)

Líquido de Luz verde

revestimiento

Suspensión
celular
Luz roja

Dispersor de luz lateral

Dispersor de luz anterógrado

Suspensión de
. una célula única

ª Análisis de datos

Figura 16-1. Componentes de un citómetro de flujo simple de "cuatro parámetros". Las células en suspensión, de manera
aislada e individual, dispersan la luz láser; ésta se colecta a 180º y 90º aproximadamente hacia el rayo incidente. La luz
reflejada pasa a través de filtros y se detecta por medio de tubos fotomultiplicadores (PMTs), los cuales convierten ia señal
de luz a una señal electrónica. Una computadora analiza los datos. Los· citómetros de flujo cada vez más complejos emplean
más de una luz láser y múltiples filtros de luz y PMTs para facilitar la colección de la luz fluorescente emitida a una gran
variedad de longitudes de onda.

en los cortes de tejido, o bien, en suspensiones celula­
res frescas. Los tipos celulares reconocidos por los
mAbs se pueden contar mediante técnicas inmunohis­
toquímicas, microscopia de fluorescencia (capítulo 15)
o por medio de citometríade flujo (véasela sección
siguiente). La cuantificación exacta de células T y B
en sangre periférica humana realizó contribuciones muy
importantes al conocimiento acerca de trastornos de
inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, inmu­
nidad tumoral e inmunidad a infecciones; no obstante,
se debe enfatizar que las cifras de . células T o B no
necesariamente se correlacionan con la capacidad fun­
cional de tales células. Estos ensayos proporcionan una
clasificación nosológica de las células inmunocompe­
tentes, aunque aún se requiere un estudio más profun­
do de la función linfocítica para evaluar la competencia
inmunológica en la práctica clínica.
En 1983, el First International Workshop on Hu-
man Leukocyte Differentiation Antigens convocó a re­
unión y estableció una nomenclatura nueva para los
tipos y subtipos celulares inmunológicamente definí­
dos. Durante esta reunión se definió una serie de antí­
genos de grupos de diferenciación (CD, del inglés
clusters of differentiation) que se expresan en tipos celu­
lares específicos del sistema hematopoyético. El nú­
mero de antígenos CD reconocidos se ha incrementado
constantemente durante los últimos años y hasta ahora
la cifra total supera las 150 (véase el Apéndice). Llama
la atención que los antígenos CD no necesariamente
son específicos de leucocitos, ya que muchos se expre­
san en tipos celulares no hematopoyéticos. Más aún, la
determinación de fenotipos de superficie de leucocitos
es un trabajo que se encuentra en progreso; la lista de
antígenos CD todavía es incompleta.
Cltometría de flujo para la detección
de antígenos leucocitarios
Cit6metrosde flujo
El método más utilizado para detectar la unión de mAbs
a la superficie de un leucocito es la citometría de flujo.
La ingeniería de los citómetros de flujo es extremada­
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular • 271
Dispersión de luz
anterógrada
Dispersión de luz
lateral
Figura 16-2. Dispersión de la luz por parte de las células en
el citómetro de flujo. ta dispersión anterógrada es propor­
cional al famal'io de la célula; las células más grandes pro­
ducen mayor dispersión. La dispersión lateral es proporcional
a la complejidad intracelular; por ejemplo, las células con
más gránulos (neutrófilos) generan más dispersión que las
células que poseen un citoplasma más sencillo (linfocitos).
mente compleja y, por tanto, aquí sólo se revisarán los
conceptos básicos. En general, un citómetro de flujo
es un instrumento capaz de analizar células únicas con­
forme pasan a través de un orificio a muy alta veloci­
dad. El citómetro de flujo mide la propiedad de las
células para dispersar la luz, así como la emisión de
luz a partir del mAb marcado con fluorescencia, uni­
f do a la superficie de la célula (figura 16­1). Las pro­
¡ piedades de dispersión de luz de las células dependen
del tamaño y del contenido o complejidad intracelular
de éstas; en general, las células más grandes producen
l.
mayor dispersión de luz anterógrada (en cuanto a con­
·lii cepto, similar a una sombra), y las células con una
·J mayor complejidad intracelular (p. ej., gránulos, vesí­
~ culas, mitocondrias, etc,) producen una dispersión de
luz más lateral (figura 16­2). Las propiedades de dis­
1
LL
persión de luz se pueden utilizar para calcular el vo­
lumen celular y también se han empleado en una gran
variedad de analizadores· para contar y caracterizar
] diversas células sanguíneas (neutrófilos, basófilos, lin­
iil focitos, etc.). La citometría de flujo también detecta
1 luz de longitudes de onda distintas emitida, como fluo­
ifi rescencia, a partir de cada célula. Mediante el uso de
111
@
mAbs conjugados con diferentes fluorocromos (p. ej.,
isotiocinato de fluoresceína [FITC] para emisión de luz
verde, rodamina para emisión de luz roja/naranja; ca­
pítulo 15) se puede detectar la emisión de luz derivada
de células aisladas que se unen a estos mAbs. Los citó­
metros de flujo más complejos poseen múltiples filtros
y sistemas de detección que permiten el análisis hasta
de siete mAbs fotocromo­conjugados diferentes que
emiten luz a longitudes de onda distintas. Así, múlti­
ples marcadores localizados en la misma célula se pue­
den analizar de manera simultánea. Los citómetros de
flujo modernos analizan hasta 2 000 a 4 000 células
por segundo, de manera que se tiene la ventaja de co­
lectar rápidamente una gran cantidad de datos sobre
diversas poblaciones celulares dentro de una misma
muestra.
Preparaciónde la muestra
Las células se deben encontrar en una sola suspensión
celular que se analizará a través de citometría de flujo.
Los agregados o conglomerados de células, a menudo
identificados durante el aislamiento del tejido sólido,
no son tratables con citometría de flujo. En contraste,
las suspensiones de una sola célula producidas a partir
de muestras de médula ósea, biopsias de ganglio linfá­
tico, especímenes de tejido proveniente de cánceres lin­
foides (elaborados mediante la separación del tejido
en una solución salina amortiguada) o simplemente
aquellas obtenidas de sangre periférica, son muestras
óptimas para llevar a cabo el análisis con citometría de
flujo. Las células mononucleares derivadas de una
muestra de un tejido particular se pueden purificar des­
pués por medio de la centrífuga en gradiente de densi­
dad Ficoll­Hypaque. Este método genera un campo de
70 a 90% de células mononucleares con un alto grado
de pureza, aunque también puede permitir la pérdida
de algunos subtipos de linfocitos o incluso de células
tumorales. Como alternativa, muchos laboratorios sim­
plemente tiñen las muestras de sangre periférica con
mAbs marcados, lisan los eritrocitos con reactivos co­
merciales especialmente diseñados para ello y, poste­
riormente, analizan la muestra en el citómetro de flujo.
Aprovechando la capacidad del citómetro para permi­
tir el acceso de entrada a poblaciones individuales de
células, se puede determinar la tinción de la superficie
celular de tipos celulares diferentes dentro de una po­
blación mixta de células (véase la sección siguiente).
Este método de "lisis de sangre entera" se utiliza mu­
cho para analizar distintos tipos de leucocitos.
Colecci6ny análisisde datos
El citómetro de flujo simple, ilustrado en la figura 16­
1, colecta cuatro datos para cada una de las células que
pasan a través del láser: 1) dispersión de luz anterógra­
da, 2) dispersión de luz lateral, 3) fluorescencia verde,
4) fluorescencia roja/naranja. Máquinas más comple­
jas tienen la capacidad para separar la fluorescencia
roja y la naranja. Estos datos se introducen en una com­
272 • Inmunología básica y clínica
putadora y el operador los puede organizar de una gran
variedad de modos; los más utilizados son los gráficos
X/Y, donde las propiedades de emisión o dispersión de
luz se acomodan en ambos ejes. Se puede estimar el
número de leucocitos que se tiñeron con uno, ambos o
ninguno de los marcadores.
En la figura 16­3 se muestra un ejemplo típico de
tinción leucocitaria de una muestra de sangre periféri­
ca normal. Con base en sus propiedades de dispersión
de luz anterógrada y lateral, se pueden identificar lin­
focitos (dispersión de bajo grado anterógrada/lateral,
área Rl figura 16­3), monocitos (dispersión de grado
medio anterógrada/lateral,áreaR2) y granulocitos(dis­
persión anterógrada de grado medio y dispersión late­
ral de alto grado, área R3). Utilizando el análisis de
citometría de flujo estándar, se puede "dibujar" una
región electrónica (o portal) alrededor de cada grupo
de estas células (representadas por las regiones de la
figura 16­3) y después se despliegan las propiedades
fluorescentes de estas mismas células con base en los
mAbs con los que se tiñeron. En la muestra que se pre­
senta en la figura 16­3, SO% del total de células san­
guíneas son linfocitos (en Rl ), 10% son monocitos (en
R2) y 40% son granulocitos (R3). El análisis de mar­
cador de células T/células B específico de linfocitos
revela que 70% de las células son células T, definidas
de acuerdo con el marcador CD3, y 30% restante de
los linfocitos son células B, definidas de acuerdo con
el marcados CD 19. De las células T, 71% son CD4+ y
29% son CDS+,en tanto que las células B se dividen de
manera uniforme en 50% con la inmunoglobulina de
cadena ligera K y 50% con inmunoglobulina de cadena
ligera A.. En R2 todas las células son monocitos, de
acuerdo con el marcador CD14, y en R3 todas son
granulocitos, de acuerdo con su tinción con la combi­
nación mAbs CD13/33. Tanto monocitos como granu­
locitos·(y también linfocitos, pero no se muestran en la
figura) se tiñeron con mAb CD4S. Comparando con
muchos otros individuos, se observará que las cifras y
las proporciones de subpoblaciones de células T, célu­
las B, monocitos y granulocitos en este paciente se en­
cuentran dentro del rango normal. Así, este individuo
no padece defectos cuantitativos del desarrollo de cé­
lulas inmunes que podrían tener como consecuencia
una inmunodeficiencia (por supuesto que estos resul­
tados no excluyen que el paciente pudiera padecer de­
fectos de la función celular).
Por el contrario, la muestra de sangre periférica
mostrada en la figura 16­4 se obtuvo de un paciente
con una aberración grave de su sistema inmune. De
acuerdo con la gráfica de dispersión de luz anterógra­
da/lateral, este paciente tiene células únicamente en la
región de linfocitos (R l) y prácticamente no contiene
monocitos ni granulocitos (R2 o R3, respectivamente).
Cuando las células de éste paciente se tiñeron con una
mezcla de mAbs CDS y CDI9, se encontró que 85%
(Capítulo 16)
de todos los linfocitos coexpresaban CDS y CD19, lo
cual es un hallazgo extremadamente anómalo, ya que
CDS únicamente se localiza en un subgrupo pequeño
de células B. La co­tinción con mAbs que reconocen
las cadenas ligeras A. y K de inmunoglobulinas revela­
ron que 85% de todos los linfocitos (o 100% de todas
las células B) expresaban únicamente la cadena ligera
K. Es así que este paciente sufre una proliferación mo­
noclonal de células B. Análisis con otros mAbs reveló
que las células K­restringidas se teñían con una gran
variedad de marcadores de células B en un patrón que
coincidía con la enfermedad leucemia linfocítica cró­
nica. Luego entonces, el paciente padece una enferme­
dad hematopoyética maligna con un defecto grave del
componente celular de su sistema inmune.
Como se puede observar a. partir de estos .casos
sencillos, la citometría de flujo posee la gran ventaja
de ser un método rápido y objetivo para cuantificar
diferentes subgrupos de diversas células hematopo­
yéticas. Con el desarrollo continuo de mAbs que re­
conocen una gama cada vez mayor de marcadores de
superficie celular, la capacidad para subclasificar cé­
lulas sanguíneas continuará mejorando.
Clasificadores/distribuidores de células
activadascon fluorescencia
Las máquinas distribuidoras de flujo son versiones
más complejas de los citómetros de flujo estándar que
no sólo poseen la capacidad para detectar la fluores­
cencia derivada de mAbs unidos a superficies celula­
res, sino también pueden separar las células con
diferentes tinciones (figura 16­5). Las máquinas di­
rigen el flujo de células aisladas hacia diferentes tu­
bos colectores a través de campos eléctricos originados
por la fluorescencia de las células. Esto tiene como
resultado una separación rápida, precisa y altamente
reproducible de células con base en sus tinciones dis­
tintas con mAbs. La viabilidad y la esterilidad son
dos condiciones que es posible preservar, de manera
que las poblaciones celulares separadas se pueden
cultivar in vitro y emplearse en ensayos funcionales.
Los clasificadores de células se utilizan de manera
muy extensa en el campo de la investigación, mas no
tanto en el laboratorio clínico.
Aplicacionesclínicas
de la citometría de flujo
Algunas de las muchas aplicaciones clínicas de la cito­
metría de flujo se enlistan en el cuadro 16­1. El uso
más común de esta técnica es la cuantificaciónde subpo­
blaciones de linfocitos de pacientes con defectos inmu­
nes (generalmente SIDA; véase capítulo 46) y la
clasificaciónde enfermedadesmalignas hematopoyéti­
cas (leucemia/linfomas;descritasen el capítulo 43). Los
ensayos más utilizados se describirán a continuación.
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular» 273

250

200 R3

"ª!!
CI)

e: R1 =50%
­c
­~ R2= 10%
~ 100 R3=40%
.!/2
o
50

o~T""T"" ............... ...,....,....,....T""T"".,....,.. ........ ...,....,.....,.....T""T"".,....,.........,_,.

o 50 100 150 200 250
A Dispersión anterógrada

•
104 104
: CD3+/CD4+ 50% CD3+/CD8+ 20%
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ts CD19+/ic+ 15% CD19+/I ..+ 15%

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Marcadores
J, 102 .g..o 102

J
de células B
u, H CD19+/ic­ 15% ~
E
CD19+/A.­ 15%

1 101 101

1
iil
100..,..­fa­'l"i'r.,.,,,.,.­­­.,....­,,..,.,..~...,....,...,..,...,..,,...,~­,..,..,..,.."
100 101 102 103 104
100
100 101 102 103 104
p
1.
CD19­CY5 E CD19­CY5

Figura 16­3. Continúa en la pág. 274

274 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 16)

104­­­~~~~~­­.~~~~~~~
CD13/33+/CD45+
100%

103
w
Q.
1
~
0102 Marcador de
~ monocitos­
o
o
granulocitos
101­ 101

100­;­~~~ ..~,­­­,­.,...,..,.,..,,,¡__,...,....,.~.,,.,.,..
... ,­.­"'TT".­.­..J 100­;­.......,,_,.,,~__,...,...,..,.,..,,,¡­­,....,.­,­rrm,.,.­.,.....,..,..,.,.m
100 101 102 103 104 10° 101 102 103 104
F CD45­FITC G CD45­FITC

Figura 16­3. (contlnuacl6n) Tinción de anticuerpos monoclonales y análisis con citometría de flujo de sangre periférica
normal. El panel superior de la página anterior muestra una gráfica xy de la dispersión de la luz anterógrada en oposición a
la dispersión lateral de los elementos sanguíneos, las cuales reflejan su tamaño y complejidad, respectivamente. Debajo de
la gráfica superior se encuentran seis páneles que representan el análisis de las células de las diversas regiones de acceso
de entrada (linfocitos T en los primeros dos páneles, linfocitos B en los dos páneles intermedios y monocitos­granulocitos en
los dos páneles inferiores). El porcentaje de cada tipo celular dentro de cada cuadrante (es decir, positivo para ninguno, para
uno o para ambos de los mAbs mostrados) se muestra como una función del número de células dentro de la región (R1, R2
o R3), y no como el número total de leucocitos. Para calcular el número total de células en una subpoblación particular se
necesitarla multiplicar el número de células de esta subpoblación por el número total de células en esa región. Por ejemplo,
las células T CD4 constituyen 25% de todos los leucocitos periféricos del paciente (50% de los linfocitos son CD4+ y los
linfocitos localizados en R1 corresponden a 50% de todas las células}. Junto a cada marcador se señala el tipo de fluorocro­
mo utilizado para marcar ese mAb: isotiocianato de fluoresceína (FITC) para la fluorescencia verde, ficoeritrina (PE} para el
color naranja y CY5 para el color rojo.

Antígenos de células T fenotipificación leucocitaria. Ejemplos de inmunode­

La infeccióncausada por Vlli produce una pérdida pro­
gresiva de células T CD4. La citometría de flujo se uti­
liza con mucha frecuencia para contar el número total
de células CD4 en estos pacientes. Esto a menudo se
logra multiplicandoel porcentaje de linfocitos CD4 por
la cuenta total de linfocitos proporcionada por el labo­
ratorio de hematología. Recientemente se desarrolla­
ron métodos disponibles en el comercio para la
determinación de cuentas absolutas de células CD4 a
través de citometría de flujo; tales métodos emplean un
número conocido de partículas fluorescentes adiciona­
das a la muestra con, el fin de proporcionar un estándar
contra el cual comparar el porcentaje de células.
El monitoreo rutinario de linfocitos T también se
lleva a cabo en el grupo de pacientes receptores de
trasplantes sometidos a terapia de inmunosupresión,
específicamente durante el tratamiento de rechazo del
trasplante mediante la administración de mAbs de­
pletadores de células T. De manera similar, la recupe­
ración de células T durante el trasplante de médula
ósea se monitorea de manera rutinaria a través de ci­
tometría de flujo. La clasificación de formas prima­
rias de inmunodeficiencia que son resultado de
defectos de la linfopoyesis de células T depende de la
ficiencias primarias de células T son el síndrome de
Wiskott­Adrich, síndrome de DiGeorge y una gran
variedad de estados de inmunodeficiencia grave com­
binada (IDCG), todos éstos teniendo como conse­
cuencia la pérdida de subpoblaciones de células T.
En muchos otros padecimientos, como trastornos au­
toinmunes y enfermedades infecciosas, pueden tam­
bién presentarse alteraciones de la relación células T
CD4­células T CD8. El diagnóstico de enfermedades
malignas de células T depende fundamentalmente de
la citometría de flujo.
Antígenos de células B
La caracterización de los fenotipos de células B tiene
como aplicación principal diagnosticar enfermedades
malignas hematopoyéticas. Diversos marcadores anti­
génicos aparecen en etapas distintas de la diferencia­
ción de células B; tales marcadoresposeen la capacidad
para determinar en qué etapa del desarrollo se encon­
traban las células cuando se suscitó la transformación
maligna, así como también se pueden emplear para cla­
sificar los subtipos diversos de leucemias y linfomas
de células B. Conocer el fenotipo del antígeno de su­
perficie de las células implicadas en estos tipos de cán­
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular» 275

250

200 R3 103
e ­.
w
~ 150 a..
e: ~ 102-+-~~~-+.....&;~~~~~~~---1
­o
'i!! o
G)
o. 100 o
o
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101
50

o 100-.,--,-r-rrrrrrr-+'"T"'T'TT"m,....-'T""T"'T'!'r'T,...,--r-TT"T-rrnl
o 50 100 150 200 250 100 101 102 103 104
Dispersión anterógrada CD19­FITC

103

w
a..
1
~ 102
E
.s K+ 15%
101

100....,_.,....,,..,,.,.,....,.,.,."'"'""'
100 101 102 103 104
Kappa­FITC

Figura 1&­4. Análisis mediante citometria de flujo de sangre periférica de un paciente con leucemia linfocítica crónica. Este
paciente prácticamente no tiene monocitos o granulocitos en sangre periférica, en tanto que 85% de sus células totales son un

t!5 tipo monoespectfico de linfocitos B que se marca de manera aberrante con el antígeno CD5. La falta de monocitos y granuloci­
tos Indica que este paciente se encuentra en gran riesgo de sufrir una Infección.
111

j cer es un factor importante para establecer el pronósti­ Antígenos mleloides

j co y tomar decisiones terapéuticas apropiadas. El análisis fenotípico de los antígenos mieloides se

a
·!ii

~
El conteo de células B también posee relevancia
dentro de la evaluación de la inmunodeficiencia pri­
maria. La forma más usual ­inmunodeficiencia va­
utiliza con mucha frecuencia para caracterizar sín­
dromes mielodisplásicos y leucemias mieloides.
Las células progenitoras de la línea hematopo­
riable común. se puede presentar con valores bajos yética expresan CD34. La detección de estas células

1
u,

de inmunoglobulinas y cifras subnormales de células mediante la tinción anti­CD34 se convirtió en un com­

B. De igual manera, la agammaglobulinemia de ponente esencial para los procedimientos de trasplante

1
Bruton ligada al cromosoma X es el resultado de un de médula ósea. Este ensayo permite el conteo de la
defecto del desarrollo de las células B manifestado cantidad de células progenitoras en un espécimen de
¡¡¡ mediante una cuenta de células B gravemente baja. médula ósea y, de esta manera, determinar la dosis efec­

1
En el síndrome de hiper­IgM la diferenciación de
clases nunca se lleva a cabo, por lo que los pacientes
no expresan en la superficie celular IgG u otros isoti­
pos de inmunoglobulinas.
tiva de células progenitoras que se necesitan trasplan­
tar ál receptor durante el procedimiento. En muchos
centros, el trasplante de células progenitoras ahora se
realiza tratando a los donadores con cocteles de citoci­
276 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 16)

Muestra
~ Detector de
fluorescencia

Señal para
cargar las
placas de
deflexión

.
~·~ ~ 1

Tubos colectores
/

Figura 16-5. Purificación celular a través de distribución de flujos. 1: Las células de la suspensión se tiñeron con mAbs
fluorescentes y después se les forzó a salir a través de una J)oquilla diminuta hacia el interior de la cámara de detección de
luz. 2: Un rayo láser dirigido a las células excita la fluorescencia, la cual posteriormente se colecta en el detector.
3: Las gotitas de células pasan a través de un campo eléctrico de alto voltaje que es generado por un par de placas de
deflexión. Las señales chocan contra las placas de deflexión, alterando rápidamente el campo a través del cual las células
pasan. 4: Con base en los cambios del campo eléctrico, las gotitas cargadas sufren una deflexión eléctrica y se distribuyen
hacia tubos colectores diferentes.

nas (p. ej., factor estimulante de colonias de granuloci­
tos [G­CSF]) que inducirán la producción y liberación
de grandes cantidades de células progenitoras directa­
mente al torrente sanguíneo. Estas células se pueden
cultivar con facilidad a partir de la sangre periférica,
posteriormente se concentran y se cuantifican a través
de la tinción anti­CD34. Por último, dosis específicas
de células CD34 se transfieren a los receptores (cuyo
sistema hematopoyético por lo general se encuentra
destruido como consecuencia de la quimioterapia agre­
siva para contrarrestar el cáncer) para garantizar una
adaptación rápida y completa por parte de las células
del donador. Células "extra" del donador suelen alma­
cenarse en nitrógeno líquido y, si es necesario, se trans­
fieren al paciente como terapia de "salvación".
Un problema técnico que se suscita con la tin­
ción de células rnieloides (y en menor grado, de célu­
las B) es la unión inespecífica de los mAbs marcados
a los receptores Fe presentes en las superficies celu­
lares. Las células rnieloides expresan altas concentra­
ciones de receptores que reconocen la región Fe de
ciertos isotipos de inmunoglobulinas (p. ej., recepto­
res Fcy que se unen a la porción Fe de IgG). Monoci­
tos­macrófagos y granulocitos utilizan estos sistemas
de receptores para facilitar la captura y destrucción
de microorganismos (y otras partículas extrañas) ad­
heridos a lg. Sin embargo, estos receptores pueden
también unirse a mAbs marcados con fluorescencia
que se emplean como reactivos de tinción y cuya de­
tección mediante citometría de flujo es muy veloz, dan­
do la falsa impresión de haberse presentado una unión
específica. Para controlar este fenómeno, la tinción del
mAb específico se compara con la tinción de un mAbs
con correspondencia de isotipo dirigido contra un
antígeno no relacionado, como un hapteno o una pro­
teína no mamífera. Como alternativa, muchos labora­
torios bloquean de manera rutinaria FcyRs localizados
en especímenes celulares a través de su preincubación
con grandes cantidades de antisuero policlonal de co­
nejo sin marcaje. Este paso de preincubación bloquea
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular»
Cuadro 16­1. Aplicaciones clínicas
de la cltometría de flujo
Fenotlplflcaclón de leucocitos
Diagnóstico de enfermedades por inmunodeficiencia
congénita
Establecer un pronóstico para pacientes
VIH­positivos
Monitoreo de la inmunoterapia o quimioterapia en
enfermedades por inmunodeficiencia
Monitoreo de la reconstitución inmunitaria en
receptores de trasplante de médula ósea
Fenotlplflcaclón de células tumorales
Diagnóstico y clasificación de leucemias y linfomas
Determinación de capacidad de clonación de células
portadoras de inmunoglobulinas obtenidas
de linfomas y leucemias
Diferenciación entre tumores o células
hematopoyéticas y no hematopoyéticas
Establecer un pronóstico en casos de cáncer
Anállsls del DNA
Determinación de aneuploidla
Determinación de la cinética del ciclo celular
Anállsls de la función de los neutrófllos
Otras apllcaclones
Conteo de reticulocitos
Detección de inmunoglobulinas unidas a plaquetas
Correspondencia cruzada de leucocitos en recepto­
res de trasplantes
Citogenética
todos los receptores Fe, disminuyendo así las posibili­
dades de tinción inespecífica.
Antígenos intracelulares
La citometría de flujo puede también emplearse para
detectar una gran variedad de antígenos intracelulares.
En estas circunstancias, las células primero se deben
tratar con agentes que las vuelven permeables (p. ej.,
formación de orificios en sus membranas) sin llegar a
destruirlas. Al mismo tiempo, las células se tratan con
i fijadores leves que inducen la formación de puentes
¡ cruzados entre las proteínas plasmáticas y su localiza­
,, ción en la célula para conservarlas en su lugar y evitar
su fuga al exterior de la célula. Las células recién per­
meables después se incuban con mAbs que poseen la
·li capacidad de reconocer antígenos intracelulares. Los
·! mAbs penetran las células y se unen directamente a los
~ antígenos; por último las células se analizan mediante
citometría de flujo. Este procedimiento tiende a difi­
1
u,
cultarse por problemas técnicos más que el método de
tinción de superficie celular tradicional, ya que se en­
cuentra bajo la influencia del antígeno en estudio y el
] mAb particular empleado (no todos los mAbs sirven).
¡¡¡ No obstante, la detección de las enzimas transferasa
de desoxinucleótido terminal (TdT) y mieloperoxi­
dasa ­intracelulares­ se lleva a cabo de manera rutina­
ria en los laboratorios clínicos para ayudar a identificar
de manera temprana enfermedades malignas de célu­
277
las B y leucemias mieloides, respectivamente. La Tdt,
una enzima expresada durante el rearreglo génico de
las inmunoglobulinas, es la responsable de la adición
de oligonucléotidos al azar en los sitios de unión de
segmentos de las inmunoglobulinas. Luego entonces,
la expresión de Tdt en una población de células B ma­
lignas es indicativa de un fenotipo muy inmaduro de
células B. De manera similar, la mieloperoxidasa es un
componente principal de los gránulos primarios de
neutrófilos; la expresión de esta proteína tiene lugar a
la mitad del proceso de maduración de los granuloci­
tos y, por tanto, se utiliza para clasificar subtipos diver­
sos de leucemias mieloides.
Otras aplicaciones de la citometría de flujo
Ploidía del DNA, ensayos funcionales y apoptosis.
El contenido de DNA de las células es un reflejo direc­
to de su posición en el ciclo celular (capítulo 1). En
poblaciones de células sujetas a división rápida y cons­
tante, un gran número de ellas se encuentra en las fases
S, G2 y M del ciclo celular y, por ende, posee más de
cromosomas 2n. De manera similar, en tumores con
un gran número de rearreglos génicos (o genéticas, es
más adecuado el término génicas), duplicaciones ero­
mosómicas y amplificaciones (aneuploidía), muchas
células poseen una cantidad aberrante de DNA. La ci­
tometría de flujo se aplica de manera rutinaria para
evaluar la cantidad de material genético en una célula
y así determinar la fracción de fase S o la cantidad de
aneuploidía en una población de células. Esta técnica
se aplica muy a menudo a tumores sólidos (cánceres
de mama, colon, próstata), puesto que en muchas cir­
cunstancias el número de células en un nivel alto de
replicación y el grado de rearreglo génico se correla­
cionan con el pronóstico. El análisis de DNA se lleva a
cabo mediante la incubación de células permeabiliza­
das con tinturas fluorescentes (p. ej., yoduro de propi­
dio) que se intercalarán dentro del DNA y tomarán
fluorescentes al momento de su unión en la molécula;
la cantidad de fluorescencia es directamente propor­
cional al contenido de DNA.
Múltiples ensayos funcionales para leucocitos
emplean métodos de detección de citometría de flujo.
La producción de 02­ (superóxido) como una prueba
para diagnosticar enfermedad granulomatosa crónica
se realiza de rutina en laboratorios clínicos (véase en
la sección ensayos que evalúan la función de neutró­
filos). Otros ensayos tienden a restringirse sólo a la­
boratorios de investigación, aunque incluyen métodos
para medición de captura de partículas fluorescentes
por parte de fagocitos, pruebas de degranulación, de­
terminación de la movilización de Ca2+ intracelular
(durante la activación leucocitaria) y modificaciones
de la estructura del citoesqueleto.
La viabilidad celular se determina de manera ruti­
naria en el laboratorio clínico por medio de citometría
278 • Inmunología básica y clínica
de flujo. En el método más sencillo, las células se incu­
ban directamente con yoduro de propidio, y la propor­
ción de células fluorescentes (muertas) se somete a
conteo también de manera directa. Debido a que la tin­
tura sólo penetrará las células que ya sufrieron ruptura
de su membrana y disrupción de su estructura nuclear,
únicamente las células muertas emiten fluorescencia.
Puesto que la fluorescencia del yoduro de propidio se
encuentra en la porción roja lejana del espectro, este
método suele combinarse con la técnica de tinción re­
gular de mAbs para poblaciones celulares mixtas. Las
células muertas se pueden identificar en la población y
sus propiedades de tinción se pueden ignorar durante
el análisis de datos. Se ha desarrollado un gran número
de marcadores fluorescentes para detectar células que
se encuentran en apoptosis (proceso de muerte celular
activa), incluyendo proteínas de unión (p. ej., anexina
V) que reconocen lípidos anormales en las membranas
de las células apoptóticas. La unión de estas proteínas
por lo general se detecta mediante citometría de flujo.
Constantemente crece el número de metodolo­
gías diferentes que emplean a la citometría de flujo.
Los métodos descritos con anterioridad son sólo una
lista parcial ­otros ensayos son: determinación bac­
teriana, ensayos virales y detección de secuencia de
ácidos nucleicos. Básicamente, cualquier prueba que
se fundamenta en la lectura de fluorescencia y que se
puede llevar a cabo en una suspensión de células ais­
ladas es susceptible de detección por medio de cito­
metría de flujo. Ésta es una de las metodologías más
practicadas y con un crecimiento rápido constante
(quizá ocupa el segundo lugar después de los ensayos
basados en ácidos nucleicos moleculares) en el labo­
ratorio clínico.
PRUEBAS CUTÁNEAS
DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada
(HTR) poseen en la clínica dos aplicaciones principa­
les: 1) evaluar la competencia inmunitaria y 2) deter­
minar si un paciente posee células T de memoria que
reconocen un patógeno particular (es decir, evidencia
de infección previa). Las pruebas se llevan a cabo a
través de inyecciones intradérmicas (no subcutáneas)
de antígenos preparados de manera estéril, en el ante­
brazo o en alguna región cutánea de acceso fácil. El
grado de induración (tumefacción secundaria a infla­
mación) se mide 48 horas después de la inyección. La
respuesta de una piel que padece HTR requiere la par­
ticipación de células T de memoria específicas de
antígeno, y produce una inflamación que muestra un
pico máximo aproximadamente después de 48 horas a
partir de la inyección. La inflamación es el resultado
de la producción de citocinas y quimiocinas locales en
(Capítulo I 6)
el sitio de la inyección, lo cual resulta en el recluta­
miento de grandes cantidades de neutrófilos y células
mononucleares. La respuesta de HTR es una evalua­
ción real de la rama dependiente de células de la res­
puesta inmune.
El tiempo transcurrido y el grado de induración
ayudan a distinguir reacciones de HTR de otras dos
respuestas inflamatorias a la inyección intradérmica
de antígenos. Las respuestas de hipersensibilidad
mediada por IgE (dependiente de mastocitos) produ­
ce una pápula y un enrojecimiento inmediato en el
sitio de la inyección y, en algunas ocasiones, la fase
tardía responde después de varias horas. Las reaccio­
nes inflamatorias que son resultado de la formación
de complejos inmunitarios en el sitio de la piel afec­
tada ­llamada reacción de Arthus­ se desarrollan de
las 12 a 24 horas después de la inyección. Esta res­
puesta es indicativa de valores altos de IgG preexis­
tente a la inyección del antígeno a prueba.
Las pruebas cutáneas que emplean una gran va­
riedad de antígenos contra agentes fúngicos comunes
(algunos patógenos, otros no) se pueden emplear para
validar la competencia general del sistema inmunitario
celular. Los antígenos a prueba comunes (también co­
nocidos como antígenos de memoria) se listan en el
cuadro 16­2. En algunos casos, las pruebas de compe­
tencia inmunitaria se pueden realizar utilizando antí­
genos contra los cuales la mayoría de las personas en
EUA se han inmunizado durante la infancia y, por ende,
desencadenaránrespuestasinmunitariasintensas.Aque­
llos pacientes que no responden a los antígenos comu­
nes se denominan anérgicos, lo que significa que
padecen algún defecto de sus respuestas inmunes me­
diadas por células. Las situacionesclínicas que pueden
culminar en anergia aparecen en el cuadro 16­3.
CUadro 16­2. Ejemplos de preparaciones
comunes de antígenos utlllzadas
para realizar las.pruebas de HTR
Antígeno Comentarloa
Candlda albicans Organismocomún, no patóge­
no, contra el cual los pacien­
tes sanos deben responder
Tricofito (oermatoñto) Igual que con C. albicans, uti­
lizado como control
Coccidioidina Antígeno de la coccidioido­
micosis
Histoplasmina Antígeno de la histoplasmosis
Derivadoproteínicopurifica­ Antígeno de Mycobacterium
do de tuberculina (PPD) tuberculosis
Sarampión Utilizadopara eval1­1arvacuna­
ción previa
Toxoide tetánico Igual que con la prueba del
sarampión
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular»
Cuadro 16­3. Condiciones clínicas
relacionadas con anergla
1 Tratamientos farmacológicos
Corticosteroides
Agentes inmunosupresores (ciclosporina,
tratamiento con Ab anti­células T)
Quimioterapia contra cáncer
Algunas terapias no esteroideas (en algunos
pacientes)
11 Deficiencias Inmunológicas
Inmunodeficiencia congénita (IOCG, síndromes
de Wlskott­Aldrich y OiGeorge)
Ataxia­telangiectasla
SIDA
UI Enfermedades coexistentes
Carcinoma
Leuce.mia linfocítica crónica.
Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin)
Sarcoidosis
Uremia
Enfermedad hepática (cirrosis)
Trastornos autolnmunitarlos­artrltls reumatoide
IV Enfermedades Infecciosas coexistentes
Influenza, sarampión, parotiditis
Tuberculosis miliar o activa
Infecciones micóticas diseminadas
Lepra l$promatosa
V Errores técnicos en las pruebas cutáneas
Concentraciones inadecuadas del antígeno
(demasiado diluidas)
Inyección muy profunda en piel
Interpretación incorrecta de los resultados
de la prueba
En EUA, la prueba de HTR utilizada más común­
mente para determinar una infección previa causada
por un patógeno particular es la respuesta al deriva­
do proteínico purificado (PPD), con la que se eva­
lúa una infección pasada con la micobacteria
tuberculosa. La prueba de PPD permite la identifica­
ción y el tratamiento de individuos infectados de ma­
§ nera latente antes del inicio de la enfermedad clínica.
!ll
Obviamente, aquellos pacientes anérgicos que no res­
ponden a los antígenos de memoria de prueba pue­
den arrojar resultados falsos negativos del PPD (o
·~ cualquier otra prueba de HTR).
·a La realización repetida del PPD puede generar un
'~ efecto activador (efecto booster). Este fenómeno se
observa en individuos, ancianos, quienes sufrieron una
1J
u,
infección previa con tuberculosis, pero cuya respuesta
inmunitaria celular contra tal infección declinó con el
paso de los años hasta el punto que no se produce in­
1 duración alguna con la primera aplicación del PPD.
¡¡¡ Sin embargo, la prueba inicial activa la respuesta in­
1
111
munitaria del paciente al antígeno PPD y, como conse­
cuencia, las pruebas cutáneas subsecuentes resultarán
positivas al PPD.A menos que se esté al pendiente del
efecto booster, la combinación de una prueba PPD ini­
279
cial negativa y una prueba subsecuente positiva pue­
de llevar a la conclusión incorrecta de que el paciente
se infectó con tuberculosis durante el intervalo. Para
evitar ser engañado por el efecto booster, en muchos
asilos se lleva a cabo una prueba de dos etapas, donde
el PPD se administra dos veces con un mes de diferen­
cia.
Las pruebas cutáneas de HTR poseen un valor li­
mitado dentro de la evaluación de la inmunidad celular
durante los primeros años de vida. Los niños pueden
tener una exposición nula o insuficiente a muchos de
los antígenos de memoria utilizados, de manera que
los resultados de control son difíciles de interpretar.
Como consecuencia, la fenotipificación de leucocitos
y los ensayos in vitro que evalúan la función de las cé­
lulas T son herramientas mucho más útiles para esta­
blecer el diagnóstico de inmunodeficiencias
congénitas.
Una variante de la prueba tradicional de HTR se
aplica para diagnosticar y evaluar casos de dermatitis
(llamada prueba de hipersensibilidad por contacto).
La hipersensibilidad por contacto se desarrolla como
resultado de la exposición cutánea a un antígeno sen­
sibilizante. A partir de la reexposición al antígeno, la
piel desarrolla inflamación en el sitio de contacto 48 a
72 horas después. Una forma clásica de hipersensibi­
lidad por contacto es la respuesta inflamatoria de la
piel a antígenos de plantas como hiedra venenosa o
zumaque. La prueba del parche comúnmente se lle­
va a cabo por parte de alergólogos y dermatólogos con
el propósito de detectar hipersensibilidad cutánea a
diversas sustancias sospechosas de ser las responsa­
bles de la dermatitis por contacto. La sustancia de prue­
ba se aplica en una concentración baja y el área se
cubre con un apósito oclusivo; después de 48 a 96
horas, el apósito se retira y el sitio se examina en bús­
queda de la presencia de reacciones inflamatorias. La
prueba del parche se efectúa generalmente con páne­
les de antígenos conocidos y comunes, los cuales sue­
len evidenciar una sensibilidad clínica a diversos
agentes que había pasado inadvertida. Las reacciones
falsas­positivas pueden suscitarse como consecuencia
de la aplicación de la sustancia de prueba a una con­
centración alta, debido a irritación más que a alergia,
o bien, a una alergia al componente adhesivo del apó­
sito aplicado. Los resultados falsos­negativos general­
mente derivan de la aplicación de la sustancia de prueba
a una concentración muy baja o una penetración cutá­
nea inadecuada. Los resultados de la prueba del par­
che se deben considerar en conjunto con los datos
derivados de la historia clínica; la combinación de una
prueba positiva en presencia de antecedentes de expo­
sición al antígeno es la base más confiable para esta­
blecer el diagnóstico.
En algunas ocasiones, aquellos pacientes que son
muy sensibles a diversos antígenos generan reacciones
280 • Inmunología básica y clínica
locales intensas a las pruebas cutáneas. Estas reaccio­
nes graves incluyen una induración muy marcada e in­
cluso necrosis de la piel en el sitio de la inyección. Esto
puede suceder en pacientes que desarrollan una respuesta
inmunitaria agresiva a los antígenos PPD. La inyección
de corticosteroides en el sitio de la induración mitigará
significativamente la respuesta inmunitaria. Si se sos­
pecha de una sensibilidad inusual (es decir, si existe una
alta probabilidad de que el paciente se haya expuesto
ya al antígeno de prueba o haya presentado un resulta­
do fuertemente positivo antes), están indicadas las prue­
bas preliminares con soluciones diluidas de] antígeno.
De manera simi]ar, a veces puede haber formación de
ampollas dolorosas e inflamación después de la aplica­
ción superficial de sensibilizadores de contacto durante
la prueba del parche; en estos casos, la reacción se pue­
de tratar de manera adecuada con esteroides tópicos.
ENSAYOS QUE EVALÚAN
LA ACTIVACIÓN LINFOCITARIA
Los dos tipos genera]es principales de ensayos que
evalúan la activación de linfocitos son: 1) determina­
ción de cambios del fenotipo de la superficie celular
(p. ej., adopción de marcadores de "activación" pre­
sentes en la superficie celular) y 2) capacidad de los
linfocitos para proliferar después de su estimulación.
En la mayoría de los casos, los ensayos de activación
linfocitaria evalúan principalmente las respuestas de
las células T; pero bajo ciertas circunstancias, la eva­
luación de la activación de células B puede también
ser relevante. Existen pruebas relacionadas con estos
métodos que miden los productos de linfocitos acti­
vados ( citocinas de células To inmunoglobulinas pro­
ducidas por células B) o la adopción de una función
efectora por parte de las células T citotóxicas. Lama­
yoría de estos ensayos se llevart a cabo en cultivos in
vitro de linfocitos aislados de diversos sitios del orga­
nismo. La determinación de la capacidad de los lin­
focitos para activarse se utiliza principalmente para
identificar estados de inmunodeficiencia. La activa­
ción linfocitaria mide la capacidad funcional de los
linfocitos para responder a estímulos antigénicos o
mitogénicos y es, por ende, una prueba más directa
de la inmunocompetencia, comparada con el conteo
simple de la población de linfocitos. La mayoría de
estos ensayos no son susceptibles directamente de es­
tandarización entre diferentes laboratorios y, aunque
aparentan ser cuantitativos, se deben considerar más
como evaluaciones cualitativas de la respuesta inmu­
ne. Más aún, las pruebas que evalúan la activación de
subtipos de linfocitos ponen en evidencia la mayor
variación biológica entre un individuo y otro.
(Capítulo 16)
Marcadores de activación
Las células T activadas se someten a una serie de
cambios morfológicos y fenotípicos, los cuales in­
cluyen aumento de tamaño, manifestación de una cro­
matina abierta a través de tinción histológica y
expresión de proteínas de superficie no observadas
en células pequeñas en reposo. La expresión de mar­
cadores de activación por parte de las células T se
puede determinar en células frescas aisladas directa­
mente. de sitios con inflamación, o bien, en células
cultivadas estimuladas in vitro. En ambas circunstan­
cias, la determinación se efectúa mediante citometría
de flujo. La activación de células T in vitro se puede
lograr ya sea utilizando antígenos específicos (más
células presentadoras de antígenos) o a través de mi­
tógenos linfocíticos generales. La frecuencia tan baja
de células T específicas para un antígeno particular
puede dificultar su detección en muchos especíme­
nes; no obstante, el número de células T activadas
aisladas de un sitio inflamado puede ser mucho ma­
yor que el número de células T circulantes en sangre
periférica. Por ejemplo, las células T activadas se pue­
den aislar mediante lavado broncoalveolar en pacien­
tes que padecen sarcoidosis, o bien, del líquido
cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple
activa.
Prol/feraci6n de linfocitos
La proliferación de linfocitos generalmente se deter­
mina utilizando activadores policlonales de linfoci­
tos o mitógenos linfocitarios. Los estimulantes de
células T más comunes son lectinas, como la fitohe­
maglutinina (PHA) y la concavalina A (Con A); toxi­
nas bacterianas que actúan como superantígenos;
compuestos químicos, como el acetato de miristato
de forbol (PMA) y ionóforas de calcio; citocinas; y
mAbs dirigidos contra receptores de superficie (es­
pecialmente CD3). La proliferación de células B sue­
le inducirse con el mitógeno fitolaca o hierba carmín
(PWM ­aunque también activará células T), superan­
tígenos, liposacárido (LPS) o mAbs que establecen
puentes cruzados con inmunoglobulinas de superfi­
cie (receptor de célula B ). La reacción mixta de linfo­
citos, que evalúa las respuestas a antígenos de
histocompatiblidad, se revisa en el capítulo 19.
Las respuestas de proliferación se miden utilizan­
do linfocitos purificados cultivados in vitro en placas
de microtitulación pequeñas de 96 pozos. Las células
se estimulan durante periodos definidos (por lo gene­
ral 48 horas) y después se cuantifica la síntesis de DNA
a través del marcaje a pulsos de los cultivos con timi­
dina tritiada (es decir, adicionada con titrio 3H­Tdr).
La incorporación de 3H­Tdr al DNA cromosómico
refleja la velocidad de proliferación de las células.
También se pueden llevar a cabo ensayos no radiacti­
vos para determinar la proliferación celular, como se­
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular»
ría utilizando tinturas fluorescentes que se incorporan
al DNA o tinturas que miden la respiración oxidativa
como el MTI (un sustrato del tetrazolium que se con­
vierte a un producto insoluble y se mide en el espec­
trofotómetro ). La bromodesoxiuridina (BrdU) también
se emplea con frecuencia para evaluar la proliferación
­igual como sucede con la 3H­Tdr, se incorpora al DNA
de las células con mayor grado de replicación­ y su
detección dentro del DNA se realiza mediante la téc­
nica de tinción con mAb (similar a los métodos utili­
zados para otros antígenos intracelulares) seguida por
el análisis con citometría de flujo. La ventaja de la
tinción con BrdU es que ésta se puede administrar a
los pacientes in vivo y así se puede dar seguimiento
directo a la fracción proliferativa de una subpoblación
de linfocitos durante una respuesta inmune natural. La
tinción con BrdU también posee una aplicación clíni­
ca en la graduación de la fracción proliferativa de tu­
mores in vivo; en este procedimiento se inyecta a los
pacientes BrdU, posteriormente se reseca una porción
del tejido tumoral y por último se determina mediante
citometría de flujo la fracción proliferativa.
Tanto el tiempo de cultivo como la respuesta a la
dosis pueden afectar la interpretación de los ensayos
de proliferación linfocítaria. Debido a que los defectos
clínicamente importantes de las respuestas celulares,
muy pocas veces son absolutos, es necesario estable­
cer, siempre que sea posible, las relaciones cuantitati­
vas entre los especímenes control normales y los
especímenes de pacientes. Utilizando sistemas de cul­
tivo de microtitulación y cosechadores de células se­
miautomáticos, se puede intentar determinar la cinética
de la respuesta tanto en tiempo como a la dosis ya sea
de células antígeno­estimuladas, o bien, de células mi­
tógeno­activadas, La función alterada de linfocitos T
puede llevar a modificación en cualquiera de ambas
curvas: respuesta a dosis y tiempo de respuesta. Tal
comparación puede identificar defectos muy sutiles o
parciales de la capacidad de respuesta linfocitaria, los
~ cuales pueden presentarse en diferentes estados de en­
fermedad. Existe gran controversia en la literatura cien­
tífica respecto a la forma como se presentan los datos.
1.
Muchos laboratorios reportan simplemente las cuen­
·lii tas por minuto de 3H­Tdr incorporada; no obstante, tam­
·! bién es común el uso de un "índice de estimulación"
~ ­proporción de 3H­Tdr incorporada en cultivos esti­
mulados versus cultivos en reposo. Ninguno de los
1
LL
métodos es completamente satisfactorio. Debido a que
el índice de estimulación es una proporción, pueden
existir diferencias notables entre el espécimen control
] y el espécimen del paciente, simplemente secundarias
¡¡¡ a la presencia de cambios de los valores bajos de 3H­
1 Tdr incorporados por las células en reposo.
1 Las respuestas proliferativas dependientes de an­
tígenos se pueden evaluar utilizando antígenos contra
los cuales el paciente activa una respuesta HTR inten­
281
sa. En general, los sujetos normales muestran corres­
pondencia entre los resultados de las pruebas cutáneas
y la activación linfocitaria inducida por antígenos; sin
embargo, en ciertas condiciones, la técnica in vitro
puede ser un índice más sensible de la inmunidad me­
diada por células como respuesta a un antígeno espe­
cífico. Como en el caso de la activación inducida por
mitógenos, la cinética de la respuesta en tiempo y res­
puesta a dosis es un elemento fundamental para la
emisión de datos confiables. Comparada con la activa­
ción linfocitaria inducida por mitógenos, la estimula­
ción con antígenos genera una menor síntesis total de
DNA debido a que sólo una fracción de células Tres­
ponden a la estimulación, y porque el tiempo para
llegar a la respuesta máxima suele retardarse.
Respuestas de células T citotóxicas
Los ensayos que evalúan la función de los linfocitos T
citotóxicos (LTC) se pueden llevar a cabo como una
variante de un cultivo mixto de linfocitos donde se uti­
lizan células alogénicas (capítulo 19), o bien, se pue­
den realizar utilizando células blanco autólogas que
expresan el antígeno de interés cargadas con 51Cr. La
citotoxicidad se mide como el porcentaje de 51Cr libe­
rado de células blanco específicas comparado con el
porcentaje liberado por las células blanco control (ines­
pecíficas ). Debido a que las respuestas de los LTC de­
penden de las moléculas clase 1 del MHC, los ensayos
de LTC requieren la generación de células blanco a la
medida para cada paciente y, por tanto entonces, se li­
mitan casi exclusivamente a fines de investigación.
Producción de citocinas
Las células T activadas generan un gran repertorio de
productos que son citocinas. Se pueden realizar ensa­
yos de la producción de citocinas con el propósito de
evaluar el tipo de respuesta inmune que se suscita en
un sitio determinado del organismo, por ejemplo, para
distinguir las respuestas del tipo T H1 en comparación
con el tipo T H2· En el sistema más simple, las células
T aisladas de sitios inflamados se cultivan in vitro, y
el espectro de citocinas que liberan al medio se deter­
mina por medio de ensayos de inmunoabsorbencia
ligada a enzimas (ELISA) (capítulo 15). Como alter­
nativa, las células Ten reposo se pueden activar en
cultivo y determinar su producción de citocinas. Es­
tos métodos estiman la cantidad total de una citocina
particular producida por una población de células T,
pero no permite calcular el porcentaje de células T de
la población que se encuentra produciendo una cito­
cina específica. Para determinar este aspecto se pue­
de llevar a cabo un ensayo de inmunospot ligado a
enzimas (ELISPOT). Los linfocitos activados se in­
cuban en un medio de agar semisólido que limita la
difusión de las citocinas producidas sólo dentro de la
zona inmediata de la célula; posteriormente el agar se
282 • Inmunología básica y clínica
deja secar y se expone a sondas con mAbs marcados
anti­citocinas, produciéndose así manchas o puntos
que representan a las células T productoras activas de
la citocina de interés. Finalmente; también se. puede
determinar la producción de citocinas célula por cé­
lula a través del análisis con citometría de flujo. En la
actualidad, los ensayos que evalúan las respuestas de
citocinas permanecen principalmente como una he­
rramienta de investigación. · quimioterapia) o a defectos intrínsecos al PMN. Esta
ENSAYOS DE MONOCITOS-
MACRÓFAGOS
Los monocitos y los macrófagos, considerados parte
del sistema inmune innato, coordinan respuestas in­
munes de adaptación a través de la producción de ci­
tocinas; también actúan como efectores retirando
tipos específicos de patógenos y desempeñan una
función principal en la depuración de células apop­
tóticas durante los procesos de remodelación y desa­
rrollo tisular. Ya se pueden identificar estos tipos
celulares en especímenes de tejido o en suspensiones
celulares utilizando la tinción con mAb. Como se
muestra en la figura 16­3, la identificación de mono­
citos en sangre periférica mediante citometría de flu­
jo se realiza de manera más confiable y segura si se
emplea la tinción de mAb CD 14 combinada con una
válvula de dispersión de luz anterógrada y lateral
apropiada. Las células mononucleares también ex­
presan muchos de los otros marcadores (CDllb,
CD l lc, CD 16, CD32, CD64 y receptores de desecho
-scavengers- de tipos diversos) que.facilitan su iden­
tificación. La tinción histoquímica de esterasa ines­
pecífica (a naftol esterasa) comúnmente se efectúa en
muestras de sangre leucémica con el fin de establecer
la presencia de enfermedad derivada de monocitos.
Hay que recordar que la gran heterogeneidad de tipos
de macrófagos tisulares (células de Langerhans, célu­
las de Kupffer, osteoclastos, macrófagos alveolares,
macrófagos de la médula ósea, células dendríticas de
ganglios linfáticos) también refleja la gran variedad
de marcadores de superficie expresados por estas cé­
lulas.
ENSAYOS ,QUE EVALÚA~
LA FUNCION DE NEUTROFILOS
Los neutrófilospolimorfonucleares(PMNs) son las cé­
lulas efectorasprincipalesdel sistema inmunitario inna­
to. Estascélulasposeenuna vida media finita(un periodo
relativamentecorto de 24 horas) y se producen constan­
temente en la médula ósea. Los PMNs son las primeras
células que ingresan al sitio de inflamación,donde, des­
pués de ser activadas por una gran variedad de estímu­
(Capítulo 16)
los; sufren explosión respiratoria para así liberar supe­
róxido, sufren degranulaciónpara liberarpéptidos y pro­
teínas antimicrobianos,y producencantidadeslimitadas
de citocinas proinflamatorias.La deficiencia de PMNs
se traduce en una mayor susceptibilidada infecciones
bacterianas (o causadas por otros patógenos).Tal defi­
ciencia se debe ya sea a un número bajo de PMNs (como
sucede en la supresión de la médula ósea posterior a
discusión se enfocará en estos últimos y revisará aque­
llos métodos que evalúan defectos intrínsecos que son
clínicamente significativos.Tales métodos incluyen en­
sayos que evalúan adhesión, quimiotaxia, fagocitosis,
producción de superóxido y destrucción bacteriana.
Muchos de los métodos que evalúan la función de los
PMNs emplean procedimientosno estandarizados;por
tanto, en diferentes laboratorios se practican métodos
distintos.
Adhesiónde neutr6filos
La capacidad de los PMNs para adherirse a las super­
ficies endoteliales y migrar hacia los sitios de infla­
mación es un elemento esencial de su potencial para
controlar infecciones bacterianas. Los PMNs utilizan
una multitud de receptores de la superficie celular, los
cuales incluyen selectinas e integrinas, para llevar a
cabo esta función. La principal selectina relacionada
con leucocitos, selectina L, actúa en coordinación con
selectinas endoteliales para permitir a los PMN s enro­
llarse a lo largo de la superficie endotelial. En presen­
cia de mediadores inflamatorios (quimiocinas, TNFa
o productos bacterianos como LPS), los PMNs se ac­
tivan y se adhieren muy firmemente a la superficie en­
dotelial a través del contacto de sus receptores de
integrinas con éstas. La deficiencia de selectinas o in­
tegrinas tiene como consecuencia una deficiencia es­
pecífica de la adhesión leucocitaria (llamada
deficiencia de adhesión leucocitaria o LAD). En los
pacientes que padecen LAD, los PMNs no logran pe­
netrar los sitios de inflamación, por lo que las infec­
ciones bacterianas se diseminan con rapidez.
Clínicamente estos pacientes se reconocen por su in­
capacidad para producir pus en el sitio de la infección.
La falta de estas moléculas de superficie se puede
determinar mediante la técnica de tinción con mAb y
citometría de flujo: los pacientes que padecen LAD 1
carecen de la subunidad ~2 (CD18) de las integrinas
leucocitarias principales, y aquellos que presenten
LAD 11 carecen de la enzima fucosil transferasa im­
plicada en la expresión de ligandos de selectinas en la
superficie del leucocito. La incapacidad de estos PMNs
para adherirse a las superficies apropiadas se puede
evaluar realizando ensayos de adhesión in vitro. Los
PMNs se activan en presencia de una gran variedad de
agentes, lo que les permite anclarse a superficies cu­
biertas con ligandos; la fuerza de tal anclaje se deter­
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad.celular»
mina a través de su resistencia a desprenderse de la
superficie durante el lavado .. Los neutrófilos también
se valen de una gran variedad de receptores de super­
ficie celular para unirse a patógenos opsonizados; en­
tre estos receptores se encuentran los FcyRs y varias
proteínas de unión a azúcares (receptores de desecho).
Se puede determinar la expresión de estos receptores
a través de la tinción con mAbs, o bien, por medio de
la determinación de la unión entre las partículas mar­
cadas con fluorescencia,cubiertas con las ligados apro­
piados, y la superficie de los PMNs. Todavía queda
por definirse en el laboratorio la inmunodeficiencia
clínica que es resultado de la falta de estos sistemas de
receptores. No obstante, la capacidad de los PMNs para
responder a estímulos inflamatorios se manifiesta
mediante la pro­regulación (o regulación positiva) de
estos receptores en la superficie celular. Así, el incre­
mento de la expresión de muchos de estos receptores
de adhesión se puede emplear como marcador de acti­
vación de PMNs.
Quimiotaxia
La movilización direccional de los PMNs hacia los
sitios de inflamación está mediada por una multitud
de moléculas quimiotácticas (productos bacterianos
como péptidos formilados o quimiocinas derivadas
del huésped). La incapacidad de los PMNs para reac­
cionar ante estos estímulos tiene como consecuencia
un defecto de las respuestas migratorias. Esto se pue­
de medir en el laboratorio realizando el ensayo de la
cámara de Boyden modificado. En esta metodología,
las células se colocan en la cámara superior y se sepa­
ran de la cámara inferior que contiene una sustancia
quimiotáctica a través de una membrana filtro con un
poro muy pequeño. Las células ingresan al filtro y
después siguen una de las dos opciones: quedar atra­
padas o migrar todo el camino hasta el final. La dura­
ción de la migración se determina mediante el conteo
~ de las células atrapadas en el filtro y en la cámara
~ inferior (a través de citometría de flujo o por medio
del uso de células marcadas). Un método más riguro­
j
.
so para evaluar la quimiotaxia de los PMN implica el
111
uso de un medio de agarosa semisólido en una caja
­~ de Petri pequeña, dentro de la cual se cortan agujeros
­~ que contendrán las células, el estímulo quimiotácti­
~ co, y agujeros con proteínas control no quimiotácti­
u.. cas. La caja de Petri se incuba durante varias horas y
1J posteriormente se determina con microscopio la mi­
gración de los PMNs debajo de la agarosa hacia los
agujeros que contienen los factores quimitácticos. La
i migración hacia los depósitos que no contenían fac­
¡¡¡ tores quimiotácticos representa la movilización al azar
f de los PMNs (llamada quimiocinesis o quimiocine­
i sia). Los defectos de las respuestas quimiotácticas se
;z
@
utilizan para evaluar inmunodeficienciasidiopáticas.
283
Fagocitosis
La ingestión de microorganismos por parte de neu­
trófilos es un proceso activo que requiere producción
de energía por la célula fagocítica. La internalización
de microorganismos cubiertos con anticuerpos y con
moléculas del complemento tiene lugar rápidamente
después que su superficie hace contacto con los PMN s
y macrófagos. Debido a que los eventos intracelula­
res subsecuentes, como la producción de superóxido
y la degranulación dentro de la vesícula fagocítica,
dependen de una ingestión exitosa, existen ensayos
que evalúan la fagocitosis y permiten determinar el
paso justo donde se suscitó o se puede suscitar el de­
fecto funcional. El término fagocitosis generalmente
se limita a la evaluación del paso inicial de la destruc­
ción bacteriana. Los ensayos que evalúan la fagocito­
sis son muy sencillos ­tan fácil como incubar las
células directamente con partículas opsonizadas (uni­
das al complemento o a IgG) y observar al microsco­
pio las células que capturan las partículas. Se debe
disponer de un método para distinguir entre las partí­
culas unidas a la superficie y aquellas unidas pero no
intemalizadas. Esto se puede lograr a través de me­
dios químicos para retirar las partículas unidas a la
superficie (tratamiento ácido) y por medio de la tin­
ción con colorantes que obscurecen las partículas uni­
das a superficie, pero no aquellas intracelulares. Se
han desarrollado ensayos más cuantitativos que em­
plean partículas radiactivas o marcadas con fluores­
cencia que permiten el conteo directo de la fagocitosis
en cultivos grandes de PMNs o macrófagos. También
se puede estimar el efecto de diversos activadores ce­
lulares (o la capacidad de diferentes opsoninas) para
estimular la fagocitosis; para tal propósito es posible
utilizar una gran variedad de partículas, incluyendo
levaduras, bacterias y tipos diversos de eritrocitos.
Determinación del estallido
respiratorio y la degranulación
Quizá la prueba aplicada con más frecuencia de la
función de los PMNs es la determinación de la capaci­
dad de estas células para producir superóxido (02­).
En esta prueba se practica un ensayo funcional, cuya
intención es identificar la enfermedad granuloma­
tosa crónica (EGC), un trastorno de los fagocitos bien
caracterizado, cuya causa es la deficiencia hereditaria
de una de las muchas subunidades de la oxidasa que
actúan sobre la forma reducida del fosfato de dinu­
cleótido de adenina nicotinamida (NADPH), común­
mente las proteínas p91Phox y p47phox (figura 16­­6).
Se utilizan dos ensayos para determinar la capacidad
de los PMNs activados para producir superóxido: 1)
la prueba del nitroazul tetrazolio (NBT) y 2) la prue­
ba de 2',7'­diclorofluoresceína mediante citometría
de flujo. El nitroazul tetrazolio es un compuesto claro,
amarillo, hidrosoluble que produce formazán, una tin­
284 • Inmunología básica y clínica
p91 phox
Vacuola fagosómica
Citoplasma
p47Phox
Figura 1 H. Subunidades del complejo de la NADPH oxi­
dasa de los fagocitos. Las subunidades proteínicas p22phox
y p91Phox se encuentran unidas a la membrana, pero las
subunidades p47Phox, p67phox y p21mc tienen localización en
el citosol. La activación de la NADPH oxidasa depende del
ensamblaje de estos componentes durante la activación de
PMNs; los eventos de señalización proporcionados por la
subunidad p21rsc dirigen cambios del citoesqueleto que son
necesarios para el ensamblaje del complejo. Aunque la en­
fermedad granulomatosa crónica (EGC) puede ser conse­
cuencia de la pérdida de cualquiera de estas subunidades,
más de 90% de todos los casos se debe a mutaciones de
los genes codificadores de p47Phox (autosómica recesiva) o
p91phox (ligada al cromosoma X).
tura azul oscuro, al sufrir reducción. La incubación de
PMNs activados (lo cual se logra a través de su trata­
miento con PMA, exponiéndolos a LPS o incubándo­
los con partículas opsonizadas para simular
fagocitosis) con NBT tiene como resultado la produc­
ción de 02­ y la reducción de la tintura. Los PMNs
activados posteriormente adquieren el color azul al
visualizarlos con el microscopio de luz simple. Esta
prueba de detección tan sencilla se puede llevar a
cabo con tan sólo una gota de sangre. Este es un ensa­
yo cualitativo que puede ser cuantitativo mediante la
extracción del precipitado azul a partir de los PMNs y
su medición a través de espectroscopia. Los niños que
padecen una deficiencia completa de la actividad de
la enzima NADPH oxidasa muestran defectos muy
notables de la prueba NBT, aunque las mutaciones
que tienen como consecuencia únicamente una pér­
dida parcial de la función se detectan mejor a través
del ensayo cuantitativo. El ensayo DCF con citome­
tría de flujo es un método más sencillo y reproducible
para detección de EGC; en esta prueba en realidad lo
que se mide es la formación de H20i. el cual deriva de
02­ mediante la participación de la enzima superóxi­
do dismutasa. El H202 se puede cuantificar por medio
de la oxidación del compuesto no fluorescente 2' ,7'­
(Capítulo 16)
diclorodihidrofluoresceína (DCFH), el cual se con­
vierte al compuesto fluorescente CDF, que se detecta
fácilmente a través de citometría de flujo. Los PMNs
se incuban con DCFH, la cual penetra las células, y
después se activan al incubarlos con PMA (u otros
agentes); casi inmediatamente las células se analizan
mediante citometría de flujo para determinar el incre­
mento de la fluorescencia promedio de la población
de PMNs. Debido a que el ensayo DCF se basa en la
citometría de flujo, posee la gran ventaja de facilitar
la visulización de diferencias celulares individuales,
permitiendo así la detección de defectos parciales de
la función de la NADPH oxidasa, o bien, para identifi­
car portadores heterocigotos de las variantes de la
misma enfermedad ligadas al cromosoma X. Puesto
que alrededor de dos terceras partes de los casos de
EGC se deben a mutaciones en p9 Iphox ligada al cro­
mosoma X en mujeres que son heterocigotas para la
enfermedad, estas pacientes poseen una población de
PMNs que contienen un cromosoma X normal inacti­
vado de manera aleatoria (mediante el proceso de Lyo­
nización) durante su diferenciación a partir de las
células tallo. Estas células no logran someterse a ex­
plosión respiratoria, en tanto que las otras células del
paciente portador mostrarán un comportamiento nor­
Madre Hijo
FL1­DHR FL1­DHR
A B
Figura 16­7. Representación tridimensional del análisis me­
diante citometría de flujo de la fluorescencia con dihidroroda­
mina (DHR) en un paciente con enfermedad granulomatosa
crónica y su madre, como portadora. La reducción de DHR
se presenta por medio del mismo mecanismo que para DCF,
aunque la mayoría de los laboratorios prefieren utilizar DCF.
A: Intensidad de la fluorescencia de DHR (eje horizontal) de
neutrófilos de la madre. El pico con base anterior representa
el histograma de células no estimuladas. Después de la esti­
mulación con acetato de forbol miristato (PMA), surgen dos
picos (en la base posterior del panel A). La población de la
izquierdason neutrófilosque no sufrieron reducciónde la DHR
y, por tanto, no hubo incremento de la fluorescencia. El pico
de la derecha representa un incremento de la fluorescencia
de los PMNs que sí sufrieron reducción de la DHR. En el
panel B, los PMNs del paciente no sufrieron reducción de
DHR y, por ende, no se observó diferencia en la intensidad
de la fluorescencia de las células no estimuladas (pico con
base anterior) contra las células estimuladas con PMA (pico
con base posterior).
 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular»
mal debido a que se inactivó el alelo mutante. Es así
que los portadores poseerán dos poblaciones de PMNs
reactivos evidenciadas a través del ensayo DCF u otros
similares (figura 16­7).
Los ensayos de degranulación generalmente se
practican para diagnosticar inmunodeficiencia secun­
daria a la carencia de las proteínas constituyentes de los
gránulos. La degranulación es el proceso de fusión de
lisosomas y fagosomas con la descarga subsecuente del
contenido lisosómico dentro del fagolisosoma. La de­
granulación es un proceso activo que requiere gasto de
energía por parte de la célula. Así, la alteración de las
vías metabólicas normales del neutróñlo ­­especialmente
consumo de oxígeno y metabolismo de glucosa a tra­
vés de la vía alterna de la hexosa monofosfato­ interfe­
rirá con la degranulación y la destrucción bacteriana
intracelular subsecuente. La degranulación de los PMNs
se puede inducir en células en suspensión mediante su
tratamiento con diversos agentes y compuestos activa­
dores que modifican el citoesqueleto de actina de la
célula (p. ej., citocalasina B). Las células liberarán prin­
cipalmente el contenido de los gránulos secundarios y
terciarios; estos componentes se pueden medir directa­
mente a través del ensayo ELISA. La proteína marca­
dora más común de gránulos secundarios es la
Iactoferrina, en tanto que la albúmina se emplea como
un marcador de la liberación de gránulos terciarios. Los
ensayos que evalúan la liberación de gránulos prima­
rios se realizan mejor tratando de identificar la libera­
ción de los gránulos dentro de espacios cerrados; un
ejemplo de este tipo de pruebas es el "sistema de fago­
citosis frustrada" (figura 16­8). Las moléculas de lgG
o complejos inmunes termo­agregados se fijan a una
caja para cultivo de tejidos y después los PMNs se in­
cuban en tal caja. Las células se unen a los complejos
de lgG a través del contacto con los FcyR e intentan
fs
16 Enzimas lisosómícas
1
·li
·¡
u,
1 Caja de Petri lgG agregada
Jiil Figura 16-8. Ensayo que evalúa la degranulación de granu­
locitos a través del método de "fagocitosis frustrada". El neu­
1 trófilo se encuentra adherido a una molécula de lgG agregada
1
fijada al fondo de la caja de Petri. Existe descarga de enzi­
mas lisosómicas y éstas se localizan en el sobrenadante
conforme la célula intenta fagocitar la lgG, pero la fagocito­
sis se "frustra". (Cortesía de S Barrett.)
285
fagocitar las partículas. Al mismo tiempo, los gránulos
primarios se fusionan con los fagosomas, los cuales
permanecen en la superficie celular; esto finalmente
tiene como resultado la liberación de los componentes
de gránulos primarios al medio. La velocidad de libera­
ción de proteínas de gránulos primarios, como la mie­
loperoxidasa (MPO) y ~ glucuronidasa, se utiliza para
estimar la degranulación. Estos ensayos se practican
para investigar defectos funcionales de la liberación de
gránulos. La deficiencia de proteínas, ya sea de gránu­
los primarios o secundarios, puede también diagnosti­
carse a través de la tinción con mAb intracelulares y
citometría de flujo. Un hecho sorprendente es que aun
cuando la ausencia de gránulos secundarios produce
un inmunocompromiso grave, la falta de Mro (un tras­
torno común identificado en 1 de cada 2 000 personas)
ejerce efectos relativamente leves en la función inmu­
ne.
Oestrucc/6n bacteriana
El ensayo de acción microbicida se ha considerado des­
de hace mucho tiempo como la mejor prueba funcional
para la evaluación de trastornos potenciales de los PMN s.
Debido a que la destrucción eficiente de bacterias re­
quiere todos los pasos descritos anteriormente, un de­
fecto de la actividad microbicida puede ser resultado de
un defecto de cualquiera de las etapas. Por lo tanto, se­
ría lógico asumir que este ensayo es el primero que se
lleva a cabo en la evaluación de pacientes con defectos
de las respuestas inmunes innatas; sin embargo, no es
así, ya que la realización de ensayos de acción microbi­
cida es muy complicada y requiere una labor intensiva.
Los ensayos de acción microbicida generalmente se uti­
lizan sólo cuando otros más sencillos de la función de
los PMNs (p. ej., de explosión respiratoria o inmunofe­
notipificación) no lograron establecer el diagnóstico.
Muchas cepas de bacterias y hongos son fagoci­
tados y destruidos de manera eficaz por los neutrófi­
los humanos in vitro. Uno de los ensayos que más se
practican es el de la capacidad bactericida de los PMN s
hacia la cepa de prueba 502A de Staphylococcus au-
reus. El crecimiento bacteriano en la fase log (fase
logarítmica)es incubado con suero humano (con el
fin de ser una fuente de proteínas del complemento e
IgG, como opsoninas) y PMNs recién aislados a una
relación de aproximadamente 5 a 1 O bacterias por cada
PMN. Después de un lapso corto (30 minutos), las
bacterias extracelulares son destruidas mediante la
adición de gentamicina. Debido a que los antibióti­
cos no penetran las células, los organismos intracelu­
lares sobreviven. Las alícuotas de PMNs se muestrean
después de la adición del antibiótico a un intervalo de
30 minutos. Las bacterias intracelulares se liberan por
medio de la lisis de los neutrófilos utilizando agua
estéril, y el número de organismos viables se deter­
mina a través de diluciones seriadas de los lisados en
286 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 16)

1()6 placas bacterianas de agar sangre. Los resultados se

­­­$.. ....... _
grafican como se muestra enla figura 16­9. Los PMNs
... ... ... • ­ ­ ­ • Paciente normales muestran una disminución de dos log de S.
conEGC aureus intracelulares viables después de 1 hora de
incubación, aunque su destrucción práeticamente es
ausente en los PMN s de pacientes que padecen EGC.
Los sujetos en estado de portadores pueden mostrar
un fenotipo intermedio. Si se realizan variaciones del
microorganismo a prueba o de la fuente de opsonina,
este ensayo se puede aplicar para medir un rango
amplio de actividad de destrucción bacteriana. Debi­
do a que el fracaso en la ingestión de bacterias tiene
como consecuencia la pérdida completa de todos los
microorganismos viables después de la adición de
los antibióticos, el laboratorio debe estar al pendien­
te de cómo interpretar lo que pudiera parecer como
una destrucción bacteriana muyrápida.
º· En el cuadro 16­4 se muestranalgunosejemplosde
1"!tomos funcionalesde los neutrófilosbien identificados.
·o.
"<>•••••O
cuádro 16­4. Trastornos de la función
normal
de los n•utrófllos
Defe<:tos de la a<;lt)erencia leucoci1aria
0~~~~~~~~~~2~~~~~3 Enferme<iad granulomatosa crónica (autosómica
Horas receslva o ligada al cromosoma X)
Síndrome de Job
Figura 16­9. Ensayo de acción bactericida de los granuloci­ Slildróme de Chédlak­Higashi
tos. Las curvas representan el número de organismos Intra­ Deficiencia de míéloperoxidasa
celulares viables que sobreviven después de haber sido Deficiencia· de glucosa 6 fosfato deshldrogenasa
ingeridos por los granulocitos. Nótese la declinación marca­
da en la sobrevivencla bacteriana en las células normales Leucemia aguda
comparada con aquella tan baja en células de pacientes y Síndrome de Down
parientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) Niños prematuros ·
debido a la falta de destrucción bacteriana. Disfunción trar:u~itoria <;le neutrófilos
lnfeccl9nes agµda!I
Ataxia­telangiectasia

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 Métodos de laboratorio clínico de detección de la inmunidad celular» 287

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t
§
18

1
t
·li

u;

1
J
111

1
o

Banco de sangre
e inmunohematología
Maurene Viele, MD Elizabeth Donegan, MD.
La posibilidad para transfundir exitosamente sangre
total o componentes hemáticos específicos ha salva­
do incontables vidas y ha apoyado el avance de la
cirugía moderna y la quimioterapia contra el cáncer.
La primera transfusión que salvó una vida la llevó a
cabo hace casi 200 años James Blundell, en 1818. En
la actualidad, en EUA se transfunden anualmente más
de 20 millones de componentes sanguíneos, prepara­
dos a partir de 12.6 millones de donaciones de san­
gre. La seguridad de la transfusión· sanguínea ha
mejorado de manera sostenida desde que se fundó el
primer banco de sangre en EUA en el decenio de 1940.
Se desarrollaron y ejecutaron pruebas para detectar
las enfermedades infecciosas reconocidas como de
transmisión en productos sanguíneos. En la actuali­
dad se investigan nuevas técnicas diagnósticas mole­
culares para mejorar la sensibilidad de las pruebas
utilizadas en el análisis de la sangre donada.
Sin embargo, la transfusión aún requiere la toma
de sangre de un humano para pasarla a otro. Este "tras­
plante viviente" lleva consigo las complejidades de su
t
5
origen humano y, por tanto, incluye el potencial de una
reacción no deseada en el receptor. En la actualidad se
8 conocen algunos riesgos de la transfusión y otros aún
están por describirse; por esto debe juzgarse con mu­
1 cho cuidado la necesidad de una transfusión.
t
.¡;¡
GRUPOS SANGUÍNEOS
u..
El primer sistema de grupos sanguíneos fue descrito
1 al inicio del siglo XX por Karl Landsteiner. Él obser­
vó que los eritrocitos de algunos individuos se agluti­
1
naban cuando se mezclaban con el suero de otros, pero
no con el propio. Mediante el uso de esta técnica de
¡
lil aglutinación, Landsteiner clasificó los eritrocitos in­
dividuales en cuatro tipos: A, B, AB y O. En la actua­
o
289
17
lidad se reconoce que los grupos A y B representan
antígenos de carbohidrato sobre los eritrocitos. Los
individuos con grupo O no tienen es tos antígenos
sobre sus eritrocitos, mientras que los eritrocitos de
individuos AB tienen antígenosAy B. El sistema ABO
es el más importante para propósitos de transfusión.
El conocimiento acerca de los grupos sanguíneos
se ha expandido para incluir un conjunto antigénico di­
verso y numeroso de determinantes en los eritrocitos.
Se conocen aproximadamente 600 antígenos de eritro­
cito, de los cuales 207 pertenecen a los 23 sistemas de
grupos sanguíneosreconocidos. Cada sistema de grupo
sanguíneo tiene varios integrantes y cada uno de éstos
puede estar compuesto por uno o más antígenos distin­
tos. Cada antígeno se controla por un gen. Los determi­
nantes antigénicos de un grupo sanguíneo se producen
de manera directa (para proteínas) o indirecta (para car­
bohidratos) a partir de alelos en un solo sitio génico, o
bien en otro sitio génico tan estrechamenteunido que el
entrecruzamientoes infrecuente en extremo. Para cual­
quier antígeno de un grupo sanguíneo está presente un
solo alelo en ese sitio y, por tanto, los otros están exclui­
dos. De ordinario, en el laboratorio del banco de sangre
se detecta un antígeno específico en la superficie del
eritrocito haciendo reaccionar eritrocitos con suero en
el cual se conoce la presencia de anticuerpos reactivos
con ese antígeno. Estas pruebas definen el fenotipo.
ANTÍGENOS DEL ERITROCITO
HyABO
Los determinantes antigénicos de los sistemas H y
ABO son moléculas de carbohidrato cuya especifici­
dad reside en los azúcares terminales de un oligosa­
cárido. En las superficies eritrocíticas y endoteliales,
290 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 17)

Membrana
interna 0 = Fucosa & = Galactosa ® =Proteína
del eritrocito
@= N­acetilgalactosamina ­­ = Espectrina @) =Caramida

<§>=Glucosa ~. = Proteína integral ­ = Bicapa lipídica

Figura 17~1. Estructura química de los grupos sanguíneos H y A, B~

la mayor parte de los antígenos se une a glucoesfin­
golípidos. El control genético ocurre a través de la pro­
ducción de enzimas transferasas que conjugan los
azúcares terminales a un carbohidrato de estructura prin­
cipal. Los sistemas H y ABO tienen sitios génicos sepa­
rados y son independientes uno del otro (figura 17­1).
El .gen H codifica para la enzima fucosiltransfe­
rasa, que efectúa la adición de fucosa a la cadena pre­
cursora y completa la cadena principal. El gen H casi
nunca está ausente; este fenotipo (hh) se denomina
Oh o tipo Bomba y. En ausencia de la cadena principal
completa no se pueden añadir los azúcares adiciona­
les, a pesar de la presencia de transferasa para A o B,
y se origina un gran título de anti­H,
Los grupos sanguíneos ABO se determinan por
los genes alélicos A, By O (cuadro 17­1). La transfe­
rasa del grupo A conjuga la N­acetilgalactosamina a
la cadena principal completa. La transferasa del gru­
po B conjuga una D­galactosa terminal. El gen O no
produce transferasa para. modificar . la sustancia de
grupo sanguíneo (figura 17­1).
Ambos grupos, A y B, se pueden dividir en
subgrupos. Se han descrito muchos subgrupos de A,
pero la mayor parte es infrecuente. Los más impor­
tantes son A1 y A2• Las diferencias entre estos subti­
pos de grupo A parecen ser cuantitativas, es decir, en
cuanto al número de sitios antigénicos por superficie
.de eritrocito. La sangre AB también se puede subdi­
vidir en los tipos A1B y A2B. Aunque con menor fre­
cuencia, también pueden detectarse los subgrupos del
grupo B. Los subgrupos de B, como aquellos del gru­
po A, demuestran un continuo en el número de sitios
antigénicos por eritrocito.
Se considera que los anticuerpos de presencia na­
tural contra grupos sanguíneos A y B se estimulan por
sustancias muy comunes. Se sabe que las bacterias in­
testinales tienen sustancias con similitud química y, por
tanto, presentan reacción cruzada antigénica con Ay B.
Estos anticuerpos contra antígenos A o B (o ambos)
se detectan, al principio, en niños de 3 a 6 meses de
edad, con un máximo a los 5 a 10 años y disminuyen
con la edad, así como en algunos estados de inmuno­
deficiencia.
Otros dos sistemas interactúan directamente con
los sistemas ABO y H: Lewis y secretor. La secreción
de sustancias ABH en líquidos corporales (saliva, su­
dor, leche, etc.) está controlada por los genes alélicos
Se y se. Estos genes son independientes del ABO y se

Cuadro 17­1. Grupos comurieS del sistema ABO

Grupo Antígenos M,tlcuerpo Frecuencia (%) en la población de EUA
sanguíneo e~ltrocítlcos sérico ' caucásicos Negros Nativo americano Asiático
o H Anti"A, Anti­B 45 49 79 40
A A Anti­B 40 27 16 28
B B Anti­A 11 20 4 27
AB AyB ­ 4 4 <1 5

heredan de manera mendeliana y dominante. El 80%
de la gente es Se; secreta antígenos Lewis además de
las sustancias ABH. La tipificación para estos antíge­
nos en los líquidos corporales ha sido útil en investi­
gaciones de medicina forense.
Rh (Rhesus)
El sistema Rhesus de grupo. sanguíneo es el segundo
en importancia del sistema ABO. Los anticuerpos anti­
Rh son el origen principal de la enfermedad hemolíti­
ca del recién nacido (EHRN) y también pueden
ocasionar reacciones hemolíticas de transfusión,
Investigaciones recientes han aclarado la base ge­
nética de los antígenos Rh primarios; D, C, e, E, e. El
sitio Rh en el cromosoma 1 consiste en dos genes es­
tructurales adyacentes designados como RHD y RHCD.
El gen RHD codifica al polipéptido D presente en el
eritrocito en los individuos Rh positivos. El gen RHD
está completamente ausente en el genoma de indivi­
duos Rh negativos, lo cual explica por qué nunca se ha
encontrado contraparte alguna de antígeno D (d) en
personas Rh negativas. El gen RHCD codifica para pro­
teínas tanto C/c como FJe a través de procesos alternos
de splicing. .·
Teorías previas que explican la base genética del
sistema Rh dieron origen a distintas nomenclaturas. En
el sistema Wiener, los alelos múltiples Rh se designan
como Ro r con diversas letras adyacentes. Los alelos R
producen el antígeno Rh, (D) en un fenotipo particular
en adición a otros dos antígenos; los alelos r denotan la
ausencia de Rho. En el sistema Fisher y Race (cuadro
17­2), se considera que tres pares alélicos de genes pro­
ducen cinco antígenos (los antígenos restantes son va­
riantes raras). Cada antígeno (D; C, e, E y e) tiene una
denominación correspondiente en el sistema Wiener (p.
= =
ej., D Rh., C rh', etc.). La C y e, así como E y e,
funcionan como alelos. No se conoce el antígeno d, por
f lo cual d describe la ausencia de D. Se consideró que
¡ han descrito cuatro fenotipos antigénicos: Jk (a+ b­),
:j
los antígenos Rh se heredan en dos grupos de tres, uno
de cada padre.
Clínicamente, Rh­positívo (Rh+) indica la presen­
'" cia de D (Rh.), y Rh­negativo (Rh­) indica la ausencia
·li del mismo factor (Rh.), El Des el más inmunogénico de
·l los antígenos Rh. Un poco menos de la mitad de los
~ individuos Rh+ es homocigota para D. Debido a que
no hay antisueros para detectar la ausencia de D; la
1
u,
determinación de la cigocidad depende de los estudios
familiares o de técnicas de amplificación génica. Aíre­
dedor de 15% de los caucásicos es Rh­. El Rh­ es
] menos frecuente en otras razas. Se describen eritroci­
lil tos con menos del número normal de sitios de antígeno
i D y se designan como D débiles (llamados previamen­
i te ou). Un D débil puede aparecer como D negativo
: (Rh­) en pruebas si la sangre se tipifica sólo con anti­
suero anti­D regular, pero se detecta si se usa la prueba
Banco de sangre e inmunohematología • 291
Cuadro 17-2. Terminología del grupo
sanguíneo Rh .
Flaher·Race Wlener G~motlposcomunes
RhposHlvo Caucásico
~e R, R,
De E Rz Rz
Dce Ro r
DCE R, Negro
Ah negativo r Ro
dce R,
t' r
dCe
de E
r Asiático
P'
dCE R,
Rz
de la antiglobulina indirecta. Los estándares de los ban­
cos de sangre requieren que toda la sangre donadora se
someta a pruebas con el uso de métodos que detecten
al antígeno D débil. Si se detecta este antígeno, la uni­
dad de sangre se identifica como Rh positiva.
Otros antígenos eritrocítlcos
La mayor parte de los 20 sistemas de grupos sanguí­
neos restantes pocas veces participan en reacciones
de transfusión. Sin embargo, los anticuerpos contra
los sistemas Kidd, Duffy, Kell y MNS se conocen por
su propiedad de originar hemólisis si se transfunde
sangre .antigenopositiva en un individuo sensibiliza­
do. En general, los anticuerpos hemolíticos son IgG y
reaccionan a 37 ºC (temperatura del cuerpo). Losan­
ticuerpos IgM casi nunca ocasionan hemólisis .
Los anticuerpos contra antígenos Kidd constituyen
una causa frecuente de reacción tardía de hemólisis por
transfusión y pueden dar lugar a la enfermedad hemolí­
tica del recién nacido (EHRN). Estos anticuerpos a
menudo son difíciles de identificar en los sistemas co­
munes de prueba, debido a su escasa reactividad. Se
Jk(a­b+), Jk(a+ b+) y Jk(a­b­).
Los antígenos del sistema Duffy (Fyª y Fyb) están
controlados por alelos codominantes. Los anticuerpos
contra Fyª se asocian con mayor frecuencia con reac­
ciones tardías de hemólisis por transfusión, que aque­
llos contra Fyh. Muchos individuos de raza negra tienen
un tercer alelo que origina el fenotipo Fy(a­b­). Los
antígenos Duffy en los eritrocitos sirven como recep­
tores para la entrada de Plasmodium vivax al eritrocito.
Los individuos Fy(a­b­) que carecen de antígeno Du­
ffy son resistentes a infección por P. vivax.
El sistema Kell, según fue descrito en sus ini­
cios, incluía el par alélico K y k, en el cual el antígeno
k era el más frecuente. El sistema comprende ahora
dos pares alélicos adicionales y algunas variantes. El
antígeno K es muy inmunogénico y uno de cada 20
292 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 17)

individuos transfundidos con células K+ desarrolla
anticuerpos. Los anticuerpos contra el antígeno Kell
originan EHRN, reacciones hemolíticas por transfu­
sión y, ocasionalmente, anemia hemolítica autoinmu­
nitaria. Los individuos del fenotipo McLeod carecen
del antígeno Kx, que es un precursor de la síntesis de
los antígenos Kell. Estos individuos tienen anormalida­
des en los eritrocitos y el sistema neuromuscular. El fe­
notipo McLeod también se relacionan con algunos casos
de enfermedad granulomatosa crónica (capítulo 24).
MÉTODOS PARA LA DETECCIÓN
DE ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS
CONTRA ERITROCITOS
Pruebas de antiglobulina
El anticuerpo o complemento adsorbido en los eritro­
citos se detecta mediante el uso de anticuerpos contra
globulinas de suero humano (AHG, del inglés antibo-
dies to human serum globulins). Los reactivos AHG se
producen en animales o en cultivo de tejidos, mediante
las técnicas de anticuerpo monoclonal (capítulo 15).
Estos reactivos pueden ser poliespecíficos (mezcla de
anticuerpos contra lgG, complemento y cadenas pesa­
das y ligeras) o monoespecíficos (anticuerpos contra
alguna inmunoglobulina específica o componentes del
complemento). La prueba directa de antiglobulina
(DAT, del inglés direct antiglobulin test) detecta anti­
cuerpo o complemento que recubre la superficie de los
eritrocitos, mientras que la prueba indirecta de antiglo­
bulina (IAT, del inglés indirect antiglobulin test) iden­
tifica el anticuerpo en el suero o plasma.
Para llevar a cabo la DAT (figura 17­2), se lavan
los eritrocitos con solución salina a fin de eliminar el
anticuerpo· o complemento no enlazado, y después se
añaden AHG. Si está presente el anticuerpo en los eri­
trocitos, la porción Fab del AHG se adhiere a la porción
Fe del anticuerpo enlazado a eritrocito. La formación

Pruebas de antlglobultna
Directa (DAT)

Eritrocito recubierto Anti­lg

de anticuerpo Aglutinación
A del paciente in vivo de eritrocitos

••
Indirecta (IAT)

•"
~

+
~
)=
­ +
r ­

•
)=­ ~
}- ..l..
~
~
..l..
Suero con
Eritrocito no anticuerpo Eritrocito recubierto Anti­lg
recubierto contra de anticuerpo Aglutinación
B con anticuerpo eritrocito de eritrocitos
Figura 17-2. A: Ilustración esquemática de la técnica para la prueba directa de antiglobulina (DAT). B: Ilustración esquemá­
tica para la técnica de la prueba indirecta de antiglobulina (IAT).

de puentes de moléculasAHG Fab entre eritrocitos oca­
siona aglutinación detectable a simple vista La DAT se
utiliza en la investigación de la anemia hemolítica auto­
inmunitaria o inducida por fármacos, EHRN y sospe­
cha de reacciones hemolíticas por transfusión.
La IAT detecta anticuerpos séricos o del plasma,
que pueden unirse in vitro a los eritrocitos (figura 17­
2). Esta prueba difiere de DAT en que antes de que se
lleve a cabo la IAT se incuba el suero o el plasma por
analizar con eritrocitos, de manera que el anticuerpo,
si está presente, se enlace al antígeno eritrocítico. En­
tonces, se lavan los eritrocitos para eliminar toda la in­
munoglobulina no enlazada y se añaden AHG. Si se
aprecia aglutinación, están presentes anticuerpos con­
tra antígenos eritrocíticos. La IAT se utiliza en los ban­
cos de sangre de tres maneras. En primer lugar, para
identificar la presencia y especificidad de anticuerpos
del suero receptor, el suero se prueba con páneles de
eritrocitos reactivos los cuales tienen antígenos conoci­
dos en su superficie. En segundo lugar, para seleccionar
la sangre de donadores que está libre de antígenos eri­
trocíticos específicos, se utilizan reactivos comerciales
que contienen anticuerpos eritrocíticos conocidos para
probar que la sangre del donador está libre del antígeno.
En tercer lugar, para confirmar la ausencia de una reac­
ción antígeno­anticuerpo, el suero del receptor se prue­
ba en contra de las células sanguíneas del donador
(prueba cruzada).
Prueba pretransfusional
Se prueba la sangre antes de una transfusión para evi­
tar la destrucción de importancia clínica en los eritro­
citos del receptor. Los anticuerpos con relevancia clínica
son aquellos que se sabe han originado acortamiento
inaceptable de la supervivencia de los eritrocitos in vivo
o una reacción franca de hemólisis. En general, estos
anticuerpos reaccionan a 37 ºC (temperatura corpo­
ral), así como a la prueba indirecta de antiglobulina.
~ Antes de la transfusión, los eritrocitos y el plasma del
'I receptor se analizan para los tipos ABO y Rho (D), así
como para anticuerpos contra antígenos eritrocíticos;
con frecuencia el análisis se denomina de "tipo y de­
·lii tección", De modo adicional, el plasma del receptor se
·! prueba para buscar compatibilidad con los eritrocitos
~ del posible donador (prueba cruzada).
u.
i Tipo y detección
]
Los tipos ABO y Rh0 (D) se determinan al mezclar
los eritrocitos del receptor con antisueros anti­A, anti­
;
¡¡¡ B y anti­D. Después se confirma el grupo ABO al
probar el plasma del receptor contra reactivos comer­
ciales de células A y B para detectar isoaglutininas.
@
El plasma del receptor se analiza entonces en bús­
queda de aloanticuerpos que quizá no se identifiquen
Banco de sangre e inmunohematología • 293
en las pruebas cruzadas. En la búsqueda de anticuer­
po, se incuban a 37 ºC suspensiones de eritrocitos O,
que contienen en su superficie antígenos eritrocíticos
conocidos, con el plasma del receptor. Si se forman
complejos antígeno­anticuerpo, se observa hemólisis
o aglutinación de eritrocitos. El análisis se completa
mediante la IAT, y de nuevo se busca la aglutinación.
En la prueba cruzada se determina la compati­
bilidad entre el donador y el receptor. Las células del
donador se combinan con plasma del receptor, se cen­
trifugan, y se busca hemólisis o aglutinación (esto se
denomina prueba cruzada por "centrifugación inme­
diata"). Si el receptor tiene antecedente de anticuerpo
eritrocítico o se le ha detectado anticuerpo durante el
procedimiento de búsqueda de éste, se deberá llevar a
cabo la IAT empleando el plasma del receptor y los
eritrocitos del donador, antes de que las pruebas cru­
zadas permitan considerarlo compatible.
Se han desarrollado diferentes métodos para in­
crementar la sensibilidad del IAT. Estos procedimien­
tos añaden albúmina, solución de baja fuerza iónica
(SBFI), polibreno o polietilenglicol (PEG) al sistema
de prueba. Los eritrocitos reactivos también pueden
tratarse con enzimas proteolíticas para aumentar la
reactividad de algunos antígenos eritrocíticos (Rh y
Kidd) y para abolir la reactividad de otros (M, N, Fyª
y Fyb).
REACCIONES TRANSFUSIONALES
La transfusión sanguínea se ha hecho cada vez más
segura y eficaz, pero aún ocurren reacciones adver­
sas, sólo algunas de las cuales son prevenibles ( cua­
dro 17­3). Los pacientes bajo transfusiones deben
vigilarse durante el procedimiento en busca de reac­
ciones inmediatas, así como a largo plazo para detec­
tar las tardías.
Reacciones hemolíticas
La transfusión de sangre incompatible puede producir
hemólisis inmediata. Las reacciones hemolíticas son
letales en 10 a 40% de los casos, por lo general se pre­
sentan cuando se transfunden grandes cantidades de
sangre incompatible ABO. La causa más frecuentemente
es de manejo o por error del operador, como transfun­
dir pacientes con unidades que están indicadas para otros
receptores. Dos terceras partes de estos errores se pro­
ducen en áreas distintas al banco de sangre del hospital.
De ordinario, las transfusiones incompatibles que in­
cluyen otros grupos sanguíneos son menos graves, pero
se han comunicado muertes. La presentación más co­
mún de una reacción hemolítica a la transfusión es fie­
bre o fiebre con escalofrío. Otros signos o síntomas son:
dolor torácico, hipotensión, náuseas, bochornos, disnea
294 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 17)

Cuadro 17­3. Reacciones transfuslonales

'
Causa lnc:~I._ Manlfestacll)n8$ Tratamiento
Anticuerpos
antlerltrooftlcea
Hemolítica (aguda) < 0.02% Fiebre, escalofríos, hipotensión Detener la transf1.1sión;. elllllar san­
gre/orina al banco de sangre
Dalo!' en la espalda o sitjo de inyección Hidratar
Hemoglobina en sangre y orina Vigilar el hematócrito, función hepá­
tica y renal.
Hematócrito disminuido, bllirrubina aumenta­ Vigilar el hematócrito, así como fun­
Hemolítica (tardía) da: LDH aumentada d!as o semanas des­ ción renal y hepática si es grave
pués de la transfusión.
Cltóclnas, leucocitos <2°k AUl11ehto de la temperatura ~ 1 ºC, escalo­ Detener la transfusión: descartar re­
fríos acciones hemolíticas en sangre y
.orina con la unidad del banco de
sangr.e; proporcionar premedica­
ció,n 9()n antipiréticos;· administrar
ptóduétos con pocos leucocños; si
están dispoi'llbles
Anticuel'p()S de leueocí­ <0:2% Edema pi.limonar no cardiógeno; Detener la tfansfuslón, tratamiento
· tos del donador broncospasmo de los srntomas
Protefnas dél plasma 2a3% Prurito, urtiCária, rara vez asma, Detener la transfusión,· propoi'cionar
bronoospásmo, anafilaxia antihistamlnicos para la .urticaria,
tratar los.¡;¡fqt~s.
Ab111vtatu1J1S:·LDH = tactatodeshidrogenasa

y hemoglobinuria. La reacción hemolítica a la transfu­ eritrocitos o plaquetas disminuyen la cantidad de leu­

sión puede progresar a choque, coagulación intravas­
cular diseminada (CID) e insuficiencia renal.
La reacción hemolítica tardía a la transfusión se
presenta de 3 a 1 O días después de esta última y puede
no detectarse clínicamente. Esta reacción se produce
por una respuesta inmunitaria anamnésica a los eritro­
citos transfundidos a una persona sensibilizada previa­
mente con anticuerpo no detectable en las pruebas
anteriores a la transfusión. Los síntomas de presenta­
ción son fiebre, anemia e ictericia. Los eritrocitos del
paciente transfundido están recubiertos con anticuerpo
demostrado por una DAT positiva. La especificidad del
anticuerpo se identifica retirándolo de la superficie de
los eritrocitos transfundidos recubiertos mediante el
procedimiento llamado elución. El anticuerpo elucido
se prueba luego contra un panel de eritrocitos reactivos
por la IAT. La frecuencia de las reacciones hemolíticas
tardías a la transfusión es de 1 por 4000 unidades de
sangre transfundida. No es común la mortalidad por
estas reacciones hemolíticas tardías a la transfusión.
Reacciones febriles
En el pasado, se consideraba que las reacciones febri­
les no hemolíticas a la transfusión (RFNHT) eran cau­
sadas por anticuerpos citotóxicos o aglutinantes en el
receptor, dirigidos contra antígenos leucocitarios del
donador. Los filtros para la disminución de leucocitos
usados en el momento que se realiza la transfusión de
cocitos transfundidos y podrían erradicar las RFNHT.
Cuando este efecto anticipado no se observaba, los in­
vestigadores buscaban otras etiologías para explicar la
fiebre, los escalofríos y la rigidez rara que describen a
unaRFNHf. Se observó que durante el almacenamiento
se liberaban citocinas (IL­lp, IL­6; TNFa) de leucoci­
tos presentes en componentes de eritrocitos y plaque­
tas. Se sabe que estos leucocitos tienen una actividad
pirógena y, por tanto, pueden ser la causa de esta reac­
ción adversa. Las RFNHT deben diferenciarse de la
fiebre concomitante con las reacciones hemolíticas a
la transfusión, así como de la fiebre alta (>40ºC) y ri­
gideces relacionadas con la contaminación bacteriana
de los componentes sanguíneos. Sólo 1 de cada 8 pa­
cientes con una reacción febril tiene otra reacción en
una transfusión subsecuente. Con frecuencia las reac­
ciones febriles subsecuentes se controlan con antipiré­
ticos, componentes con leucocitos disminuidos o
componentes recientemente colectados.
Lesión pulmonar aguda relacionada
con transfusión
Los anticuerpos leucocitarios a títulos grandes en el
plasma del. donador pueden causar edema pulmonar
(capítulo 40). Los anticuerpos del donador fijos a
granulocitos del receptor (o infrecuentemente, anti­
cuerpos del receptor fijos a granulocitos del donador)
activan el complemento. La activación del complemen­

to conduce al secuestro de complejos anticuerpo­
granulocito en la microvasculatura pulmonar. Se con­
sidera que la presencia de fragmentos de complemento
activado y enzimas de leucocito, o radicales libres,
causan lesión pulmonar que resulta en edema pulmo­
nar. Las secuelas son fiebre, disnea e hipoxemia nota­
ble. La insuficiencia respiratoria aguda se produce en
un periodo de 1 a 6 horas posterior a la transfusión y a
menudo requiere un soporte respiratorio enérgico.
Aunque se han comunicado algunas muertes, la ma­
yoría de los pacientes con lesiones pulmonares agu­
das relacionadascon la transfusiónmejoran en un lapso
de 48 a 96 horas si se tratan prontamente. El riesgo de
lesiones pulmonares agudas relacionadas con transfu­
sión es aproximadamente de 1 por cada 5000 unida­
des transfundidas.
Reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas a la transfusión se caracteri­
zan por prurito, urticaria y eritema local;y rara vez se
acompañan de inestabilidad cardiopulmonar. Se con­
sidera son ocasionadas por proteínas plasmáticas trans­
fundidas y se presentan en 1 a 2% de las transfusiones.
Los pacientes con antecedentes de alergia con mayor
frecuencia tienen reacciones alérgicas a la sangre. Las
reacciones leves se pueden tratar con antihistamínicos
y es posible continuar la transfusión. El tratamiento
previo con antihistamínicos a menudo evita las reac­
ciones recidivantes, pero si son graves, lo indicado es
aplicar eritrocitos lavados. Después de la transfusión
de una cantidad tan pequeña como lO a 15 mL de un
componente sanguíneo, algunos individuos receptores
deficientes de lgA con presencia de anti­lgA experi­
mentan reacciones anafilácticas. Por fortuna, estas re­
acciones son infrecuentes. La reacción se debe a la lgA
presente en el plasma transfundido y se evita al trans­
fundir plasma libre de componentes deficientes en lgA.
ts Otras reacciones tranfusionales incluyen a las
originadas por contaminación bacteriana de los com­
IS
ponentes de la sangre, insuficiencia cardiaca conges­
1 tiva debida a sobrecarga del volumen intravascular, y
destrucción producida artificialmente, de los eritroci­
¡
·!i tos del donador antes de la transfusión. Los eritroci­
tos se pueden destruir por un sobrecalentamiento
inadvertido, por técnicas inadecuadas de congelamien­
LL
to o bien al mezclarlos con soluciones no isotónicas.
1
Infección transmitidapor transfusión
]
La transfusión puede complicarse por varios micro­
ii1 organismos infecciosos y sólo algunos de ellos pue­
den detectarse por los métodos actuales de selección
1
@
del donador (cuadro .17­4 ). Las infecciones postrans­
fusionales informadas· con mayor frecuencia en los
países desarrollados son contaminantes bacterianos
Banco de sangre e inmunohematología • 295
Cuadro 17-4. Infecciones transmitidas
por transfuslones 1
Infección Riesgo/unidades transfundidas
Hepatitis· C. 1:103 000
Hepatitis B 1:63 000
VLCTH­1/11 1:640 000
lnfeceión por VIH­1 1:675 000
Abreviaturas: VLCTH­1/11 = virus linfotrófico de célula T humana­1/11;
VIH­~= virus de inmunodeficiencia humana­1
1 Las infecciones infrecuentes incluyen sffilis, pah¡dismo, infecc¡ión
por virus de Epstein­Barr, hepatitis 1\, brucelosis, enfermedad de
Chagas, babeslosls y leishmaniasis.
diversos, hepatitis, citomegalovirus (CMV), virus de
la inmunodeficiencia humana 1 (VIH­1) y virus lin­
fotrófico de las células T 1/11 (VLCTH­1/11). La eli­
minación de sangre potencialmente infectada depende
de: selección adecuada del donador con base en su
historia clínica, recolección aséptica de sangre y prue­
bas adecuadas de la sangre donada en el laboratorio.
La presencia del antígeno de superficie de la hepatitis
B (HBsAg), del anticuerpo contra antígeno central de
la hepatitis B (anti­HBc), del anticuerpo contra el vi­
rus de la hepatitis C (anti­VHC), anti­VIH 112, antí­
geno VIH­1, anti­VLCTH­1/11 y sífilis (STS) está
sujeta a pruebas actualmente en todos los donadores
de sangre de EU A.
Se estima que la incidencia de hepatitis postrans­
fusional es < 1 por ciento. La hepatitis postransfusio­
nal es ocasionada por virus de hepatitis Ben 5% de
los casos y por virus de hepatitis C en 95 por ciento
de los casos. De los receptores de transfusión que
desarrollan hepatitis postransfusional, 50% padecen
hepatitis crónica. El 10% de éstos desarrolla cirrosis.
Todos los componentes sanguíneos pueden transmi­
tir hepatitis, excepto aquellos que se pueden pasteuri­
zar, como albúmina y otras proteínas del plasma.
El CMV se transmite a receptores CMV­serone­
gativos por leucocitos que contaminan componentes
sanguíneos de eritrocitos y plaquetas. Cerca de 50%
de los donadores de sangre están infectados con CMV,
lo cual limita la disponibilidad de sangre. La enfer­
medad por CMV genera índices de morbilidad y mor­
talidad importantes en los pacientes con trastornos
inmunitarios graves. Cuando sea posible, se debe apli­
car sangre CMV seronegativa a los niños que nacie­
ron con peso bajo (< 1250 g), mujeres embarazadas
CMV­seronegativas y receptores CMV­seronegativos
de trasplantes de médula ósea o de órganos CMV­
seronegativos.
La infección de VIH­1 debida a transfusión es
rara desde que se estableció la prueba de anticuerpo
anti­VIH­1 en el donador (marzo de 1985). El VIH­1
puede transmitirse por eritrocitos, plaquetas, criopre­
cipitado, plasma fresco congelado y quizá otros com­
ponentes sanguíneos. En la actualidad se estima que
296 • Inmunología básica y clínica
el riesgo de infección por transfusión es de 1 en 675
000 unidades transfundidas. El virus se puede trans­
mitir por sangre obtenida de donadores que se han
infectado recientemente, pero aún no tienen valores
detectables de antígeno o anticuerpos contra VIH­1
(denominado "periodo de ventana"). Aun cuando la
infección por VIH­2 es infrecuente en EUA, seco­
munican casos aislados de infección por este tipo de
virus en partes de Europa y África Occidental. En con­
secuencia, todas las donaciones de sangre en EUA se
someten a estudios de detección de anticuerpos con­
tra VIH­1 y VIH­2 así como al antígeno p24 del VIH.
Hasta ahora, 3 donadores de sangre en EUA estado­
unidenses se han identificado como sujetos infecta­
dos con VIH­2, ya que las pruebas para detección de
VIH­2 se implementaron en 1992.
Los virus linfotróficos T tipo 1 y tipo 11 humanos
(VLCTH­l y VLCTH­11)son también retrovirus cono­
cidos como transmisibles a través de productos sanguí­
neos transfundidos. La historia clínica y las pruebas
serológicas de todos los donadores con fines de detec­
ción de infección por VLCTH­I/Il son dos medidas que
han reducido el riesgo de infección por dichos virus
mediante transfusiones hasta una proporción de 1 :641
000. Ambos virus se relacionan con un trastorno pro­
gresivo de la médula espinal conocido como mielopa­
tía espásticaparapléjicatropicalrelacionadacon VLCTH
(TSP­HAM, del inglés tropical spastic paraparesis/
HTLV-associated myelopathy). Los donadores de san­
gre identificados como portadores de la infección por
VLCTH­1o VLCTH­11a través de pruebas serológicas
muestran una mayor incidencia de infecciones sistémi­
cas (infecciones vesico­renales por VLCTH­1e infec­
ciones vesicales, renales, bronquitis y herpes bucal por
VLCTH­11),al compararlos con los donadores control
seronegativos.Además, VLCTH­1puede causar leuce­
mia de células Ten el adulto (capítulo 43).
Otras enfermedades transmitidas
mediante transfusión
La contaminación bacteriana de los productos sanguí­
neos es una causa importante de morbilidad y mortali­
dad. La fuente de la contaminación del producto
sanguíneo puede ser desde una bacteriemia silente del
donador, hasta contaminantes de la piel presentes en
el sitio de la venopunción. El almacenamiento de los
productos a temperaturas de refrigeración estándar (4
ºC) retrasa el crecimiento de la mayoría de las bacte­
rias, por el cual el riesgo de bacterias transmitidas me­
diante transfusión en los eritrocitos es de 1 :500 000
unidades transfundidas. En franco contraste, los pro­
ductos plaquetarios implican un riesgo de contamina­
ción bacteriana mucho más alto de 1:12 000 unidades
transfundidas,debido a su almacenamiento a tempera­
tura ambiente. Los organismos gramnegativos a me­
(Capítulo 17)
nudo se identifican en productos refrigerados, en tanto
que en plaquetas almacenadas a temperatura ambiente
los organismos predominantes son grampositivos. El
índice de mortalidad debida a productos sanguíneos
transfundidos contaminados se estima que es de hasta
25%.
El virus de Epstein­Barr (VEB) se puede transmi­
tir por transfusión. En la mayor parte de los casos, ello
origina seroconversión asintomática, pero puede oca­
sionar síndrome de mononucleosis.
En la actualidad es infrecuente la sífilis postrans­
fusional. Existe poca prevalencia de infección sifilíti­
ca en donadores de sangre y se analiza a todos los
donadores en búsqueda de anticuerpo. Ya que el mi­
croorganismo no sobrevive al almacenamientoen frío
por más de 96 horas, sólo se puede transmitir por san­
gre o plaquetas frescas.
El paludismo es aún una enfermedad de impor­
tancia mundial. El parásito puede estar presente en
los eritrocitos de portadores durante años, después de
la infección. No se dispone de pruebas de laboratorio
simples y lo bastante sensibles para analizar la sangre
de la población de donadores. Debido a esto, los ban­
cos de sangre en EUA confían en las historias clíni­
cas obtenidas en el momento de la donación. Los
donadores que han viajado a áreas en las cuales el
paludismo es endémico se difieren durante 12 meses.
Otros parásitos se transmiten por medio de trans­
fusión. En EUA, Babesia microti, el agente causal de la
babesiosis, es la segunda infección parasitaria más co­
mún transmitida a través de productos sanguíneos.
Trypanosoma cruzi, la cual causa la enfermedad de
Chagas, es una causa muy infrecuente de infección pa­
rasitaria transmitida por medio de transfusiónen EUA;
sin embargo, en países endémicos de América Central
y América del Sur, la transfusiónde sangre es una fuen­
te común de esta infección. La microfilariasises un ries­
go transfusional en áreas tropicales de países donde
habitan Wuchereria bancrofti, Loa loa y otros parásitos
filáricos. También se han reportado casos de leishma­
niasis transmitida por medio de transfusión sanguínea.
Mecanismos inmunitarios
de las reacciones por transfusión
Las reacciones hemolíticas por transfusión se produ­
cen por complejos antígeno­anticuerpo en la membra­
na del eritrocito. Estos complejos activan el factor
Hageman (factor Xlla) y el complemento e inducen la
producción de varias citocinas. El factor Hageman ac­
tiva el sistema de la cinina (capítulo 12).Las bradicini­
nas generadas así incrementan la permeabilidad capilar
y dilatan arteriolas para dar origen a la hipotensión. El
complemento se activa y ocasiona hemólisis intravas­
cular, así como liberación de histanúna de las células
cebadas. El factor Hageman y el estroma libre del eri­

trocito incompatible activan la cascada intrínseca de la
coagulación, con la subsecuente CID. La hipotensión
sistémica con vasoconstricción renal y la formación de
trombos intravasculares originan insuficiencia renal.
Cuando no es completa la activación del complemen­
to, la reacción es menos grave. Los eritrocitos recu­
biertos con C3b se eliminan de la circulaciónpor medio
de los fagocitos y producen hemólisis extravascular,
que tiene lugar principalmente en el hígado.
El mecanismo de la enfermedad de injerto contra
huésped (EIH) depende del trasplante y la espansión
clonal de linfocitos del donador a un receptor. Los
linfocitos del donador reconocen antígenos del tejido
del receptor como "ajenos" y ocasionan un síndrome
clínico caracterizado por fiebre, erupción cutánea, he­
patitis y diarrea. En la EIH relacionada con transfu­
sión, la médula ósea también es blanco de ataque de
los linfocitos del donador y el resultado es una aplasia
significativa. La mayoría de los pacientes con EIH re­
lacionadacon transfusiónresponden mal al tratamiento
y mueren. La irradiación y de componentes sanguí­
neos que contienen linfocitos con el propósito de evi­
tar la activación y expansión de los linfocitos es una
medida preventiva de EIH relacionada con transfu­
sión. Los pacientes con riesgo de EIH postransfusión
son los fetos que reciben transfusiones intrauterinas,
pacientes transfundidos con plaquetas HLA­etiqueta­
das, recién nacidos quienes se practica exanguinotrans­
fusión, pacientes con inmunodeficiencias de células
Te individuos gravemente inmunosuprimidos porra­
diación intensiva y quimioterapia (capítulo 53). Hay
comunicaciones poco frecuentes de EIH después de
la transfusión de sangre de un donador haploidéntico
a un receptor inmunocompetente. En consecuencia,
en la actualidad las donaciones de sangre designadas
que se obtienen de familiares se radian antes de la
transfusión.
s noglobulin), dentro de las 72 horas siguientes a la dosis
lfl
1
·lii
ISOINMUNIZACIÓN RH
! El antígeno D es un antígeno frecuente, muy inmuno­
génico, 50 veces más inmunogénico que los otros antí­
1
u.
genos Rh. La prevalenciade la formación de anticuerpo
contra sangre Rh+ depende de la dosis de las células
] Rh+: 1 mL de células sensibiliza a 15% de los indivi­
1 duos expuestos;250 mL sensibilizana 60 a 70 por cien­
iil to. Después de la exposición inicial a células Rh+ se
1 puede detectardébil anticuerpoIgM tan tempranamente
1 como a las cuatro semanas. Esto es seguido por una
conversión rápida a anticuerpo de lgG. Una segunda
exposición a una cantidad tan pequeña como 0.03 mL
Banco de sangre e inmunohematología • 297
de eritrocitos Rh+ puede dar como resultado la forma­
ción rápida de anticuerpos de IgG.
La mayor parte de las reacciones al Rh por trans­
fusión puede evitarse al transfundir individuos Rh­
con sangre Rh­. La inmunización y formación de an­
ticuerpos contra antígeno D aún se presenta, debido a
la sensibilización ocasional durante el embarazo o por
errores de transfusión, en particular en las urgencias.
La inmunización a otros antígenos Rh puede presen­
tarse porque la sangre del donador se tipifica rutina­
riamente para D, pero no para otros antígenos Rh.
La EHRN se presenta por el paso de células Rh+
del feto a la circulación de la madre Rh­. Una vez
que se forma anticuerpo anti­Den la madre, los anti­
cuerpos lgG, pero no los lgM anti­D, atraviesan la
placenta y originan hemólisis de los eritrocitos feta­
les. Las madres Rh­ se sensibilizan durante el emba­
razo o durante el parto como resultado de hemorragia
fetal transplacentaria. Después del parto, 75% de las
mujeres habrá tenido dicha hemorragia.Algunas com­
plicaciones obstétricas aumentan el riesgo de hemo­
rragia fetal transplacentaria: hemorragia preparto,
toxemia de embarazo, cesárea, versión externa y eli­
minación manual de la placenta. La hemorragia fetal
. transplacentaria también se puede presentar después
de aborto espontáneo o terapéutico, amniocentesis,
muestreo de vellosidadescoriónicas (MVC), o mues­
treo percutáneo del cordón umbilical (MPCU). En
total, la inmunización Rh se presenta en 8 a 9% de
mujeres Rh­ después del parto del primer hijo Rh+
ABO­compatible, y en 1.5 a 2% de las mujeres que
paren neonatos Rh+ ABO­incompatibles.
ProfilaxiscontraRh
En la actualidad se puede suprimir casi totalmente la
inmunización con Rh en mujeres Rh­ en anteparto o
posparto si se administra inmunoglobulina con títu­
los grandes anti­Rh (Rhlg, del inglés anti-Rh immu-
potencialmente sensibilizadora de células Rh+.
Aún no está claro el mecanismo protector de la
Rhlg. La Rhlg no bloquea de manera eficaz al antíge­
no Rh de las células inmunosupresoras mediante inhi­
bición competitiva, ya que las dosis eficaces de Rhlg
no cubren todos los sitios de antígeno D. Tampoco pa­
recen ser probables la hemólisis intravascular y la eli­
minación rápida de eritrocitos cubiertos por Rhlg por
el hígado poco inmunorreactivo. Aunque este meca­
nismo parece explicar 90% del efecto protector de la
incompatibilidadABO entre madre y feto, la hemólisis
inducida por Rhlg es extravascular. Las células fetales
Rh+ se eliminan en principio por células sumamente
fagocíticas en el bazo y en el hígado. El mecanismo
más probable es una modulación negativa de la res­
puesta inmunitaria primaria, la cual disminuye la for­
298 • Inmunología básica y clínica
mación de anticuerpo. Los complejos antígeno­anti­
cuerpo se fijan a las células que tienen receptores Fe en
ganglios linfáticos y bazo. Estas células quizá estimu­
len respuestas de células T supresoras, que evitan la
proliferación de células B inducida por antígeno y la
formación de anticuerpo.
Una dosis profiláctica de 300 µg de Rhlg intra­
muscular evita la inmunización contra Rh después de
la exposición de hasta 15 mL de eritrocitos Rh+ que
corresponden a 30 mL de sangre total fetal. Las reco­
mendaciones iniciales consistían en proporcionar 300
µg de Rhlg a madres Rh­ no inmunizadas, dentro de
las 72 horas siguientes al parto de un niño Rh+. La
dosis posparto de Rhlg disminuyó la incidencia del
desarrollo antí­D a 1 % en mujeres Rh­ que tuvieron
lactantes Rh+. Para disminuir aún más las probabilida­
des de desarrollar anti­O en esta población de mujeres,
en la actualidad también se administra Rhlg preparto a
las 28 semanas de gestación. También se indica una
dosis de Rhlg para una mujer Rh­después de cualquier
embarazo terminado, amniocentesis, muestreo de ve­
llosidades coriónicas, muestreo percutáneo del cordón
umbilical y cirugía o manipulación fetales. Es posible
que deban administrarse dosis adicionales en caso de
hemorragia fetal transplacentaria masiva.
Las dosis grandes de Rhlg pueden suprimir de ma­
nera eficaz la inmunización después de una transfusión
inadvertida de sangre Rh+ a pacientes Rh­, si se aplican
dentro de las 72 horas siguientes a la transfusión. Una
vez que se demuestra la inmunización Rh mediante la
IAT, ya es ineficaz la administración de Rhlg.
TERAPÉUTICA CON
COMPONENTES SANGUÍNEOS
Las mejorías en los cuidados médicos de enfermeda­
des previamente mortales han impuesto una mayor
demanda en el abasto de sangre. Al expandirse la ne­
cesidad de productos sanguíneos, la reserva de dona­
dores sanguíneos elegibles ha disminuido. debido a
los estudios de detección y pruebas más intensivas.
El fraccionamiento de una donación de sangre entera
en sus partes componentes (plasma fresco congela­
do, plaquetas y eritrocitos) ayuda a extender un abas­
to limitado de sangre.
Eritrocitos
Durante la pérdida aguda de sangre se requiere de
una hora o más para equilibrar los líquidos intravas­
cular y extravascular, y se necesita evaluar de modo
(Capítulo 17)
preciso la disminución de los valores de hemoglobi­
na. En general, una pérdida de 20% del volumen san­
guíneo puede corregirse con solución cristaloide sola
(electrólito), que es posible complementar con solu­
ción coloide (proteínas). La sangre total está indicada
si la pérdida excede un tercio del volumen sanguíneo.
La pérdida quirúrgica de 1000 a 1200 mL de sangre
pocas veces requiere transfusión en un adulto.por otra
parte sano. Si se necesita aumentar la capacidad de
transporte de oxígeno, está indicada la transfusión de
eritrocitos (cuadro 17­5).
Una concentración disminuida de hemoglobina
se tolera mejor en un paciente con anemia crónica
que en un paciente con pérdida aguda de sangre. Los
pacientes con una declinación lenta en su concentra­
ción de hemoglobina compensan la disminución en
la capacidad de transporte de oxígeno con un aumen­
to de su gasto cardiaco. El 2,3,­difosfoglicerato tam­
bién aumenta en los pacientes con anemia crónica y
desplaza a la derecha la curva de disociación de la
oxihemoglobina. Este desplazamiento aumenta la li­
beración de oxígeno a los tejidos.
Se deben administrar los componentes eritrocí­
ticos a través de filtros para sangre. No han de apli­
carse medicamentos junto con los componentes
sanguíneos, en especial soluciones que tengan calcio
o glucosa.
Plaquetas
Las plaquetas actúan para controlar el sangrado al fun­
gir como tapones hemostáticos en el endotelio vascu­
lar. Las anormalidades de las plaquetas que requieren
transfusión pueden ser cuantitativas o cualitativas. La
mayor parte de las transfusiones de plaquetas se pro­
porciona para complementar cantidades escasas de di­
chas células sanguíneas, debido a disminución en su
producción, mezcla o dilución.
Las plaquetas están disponibles como concentra­
dos (recuperados de donación de sangre total) o pla­
quetoféresis (recolectadas mediante el uso de una
máquina de citoféresis). Se espera que la transfusión
de un concentrado incremente la cifra de plaquetas
de un adulto de 70 kg en 5000 a 10 000/µL. La pla­
quetoféresis equivale a 4 a 8 concentrados, ya que
ambos tienen el mismo número de plaquetas. La su­
pervivencia de las plaquetas transfundidas disminuye
en pacientes con sangrado activo, esplenomegalia, fie­
bre, infección o coagulación intravascular disemina­
da; o bien, que están sensibilizados a los antígenos de
las plaquetas. La transfusión de plaquetas incompati­
bles ABO se asocia con una ligera disminución en la
supervivencia de las plaquetas.
Siempre que se aborda el tema de las indicacio­
nes para el uso apropiado de la transfusión plaqueta­
ria surgen discusiones y puntos de vista opuestos. Se
 Banco de sangre e inmunohematología • 299

Cuadro 17­5. Normas para la terapéutica con componentes

Componentes Indicaciones para su uso
Eritrocitos Usados para incrementarla ~iclad portadorade 02; una unidad aumenta la hemoglobina 1 g/dL en un
paciente de 70 kg. Considerarel grado de anemia, volumen intravasculary presencia de enfermedad
coexistentecardiaca, pulmonar o vascular
1. Si la hemoglóbinaes > 10 g'dL, rara vez está indicada la transfusión
2. ·Si ta hemoglobinaes < 7 9't1L, por lo general se Indica transfusión
3. Si la hemoglobina es de 7 a 1 O g/dL, evaluar eL estado clínico, p02 venoso mixto y proporción de
extracción.de,Q2
Plaquetas· Usad8Sparacontrófaro evitar el sangrado debido auna cifra baja de plaquetas o función anormal de
ellas; un concentradoaumenta la cifra de plaquetas alrededor de 5000 plaquetas/µL
1. ·Generalmente, pacientescon cifra de plaquetas< 50 000 a 1 O 000 deben recibir plaquetaspara evitar
el sangrado
2. Los pacientes con s~grac19 activo y cifra de plaquetas < 50 000 se beneficiancon las plaquetas
PFC Se utilizan para incrementar los factores de coagulación en pacientes con deficiencias documentadas
(TP > 1.5 x normal); .una unidad incrementael valor de cualquier factor 2 a 3 por ciento
1. El PFC no se debe user como e;cpansor de vplumen o fuent~ de nutrientes
2. El PFC es útll para el tratamiento de deficienciasde factores 11, V, VII, X, XI o XIII cuando no están
disponibles los componentes específicos
3. El PFC EIS i,1tll para pacientes con SObredosis de wartarina cuyo sangrado pone en peligro su vida o
requieren cirugía de ui:gencia . .
4. El PFC puede serútlt·en transfusión masiva de sangre(> 1 volumen sanguíneoen pocas horas)
5. El PFC es útil como fuente de inhibidor de la esterasa 01 en pacientes deficientes con angloedema
. que pone en peUgro· la vida y .pacientes con púrpura trombocitopénicatrombótica
Fuente: Datos empleados con autorización de las fuentes siguientes: Plasma fresco congelado, indicación y riesgos. JAMA 1985;253:551;
Terapéuticade transfusión con plaquetas, JAMA 1987;257:1777, y Transfusión perloperatorla de eritrocitos, JAMA 1998;260:2100.
Abreviaturas:TP, tiempo de protrombina; PFC, plasma fresco congelado.

dispone de muy poca evidencia clínica referente a las
indicaciones para la terapia plaquetaria. Los linea­
mientos generales sugieren que los adultos y niños
mayores trombocitopénicos afebriles y estables no
tiene mayor riesgo de presentar un sangrado serio a
menos que la cuenta plaquetaria caiga por debajo de
5 000 a 10 000 µL. Las indicaciones para la transfu­
sión en pacientes inestables resultan más problemáti­
cas; los pacientes con sangrado se deben transfundir
de una manera más agresiva, y muchos expertos sugie­
jj ren la transfusión cuando la cuenta plaquetaria descien­
~ da a menos de 30 000 a 50 000 µL; los pacientes
3 trombocitopénicos que se someterán a procedimientos
:1$ invasivos generalmente no experimentan complicacio­
nes mayores, a menos que la cuenta plaquetaria se en­
cuentre por debajo de 50 000 µL. Sin embargo, la
·li situación clínica de cada paciente y el sitio del proce­
·I dimiento o de cirugía son factores que influyen para
.§ decidir o no la transfusión. Los pacientes que se some­
terán a cirugía de ojo, cerebro, médula espinal o vía
1
u.
aérea se encuentran en un riesgo mayor para desarro­
! llar secuelas graves secundarias a hemorragia, por lo
que pueden requerir una cuenta plaquetaria más alta
J
iiJ
en el preoperatorio para garantizar su seguridad.
de coagulación. El plasma almacenado y el PFC a
menudo se pueden utilizar de manera intercambia­
ble. Las cifras de los factores V y VIII en el plasma
congelado son la mitad de aquellos del PFC, pero los
valores de otros factores son equivalentes. El criopre­
cipitado fue producido inicialmente para proporcio­
nar dosis terapéuticas de factor VIII y factor de von
Willebrand. Este uso se ha suplantado considerable­
mente por el desarrollo del factor VIII recombinante
o tratado, que tiene menores riesgos de producir in­
fección en los receptores. El crioprecipitado se usa
actualmente con mayor frecuencia para tratar hemo­
rragias en pacientes con fibrinógeno por debajo de
100 mg/dL.
El PFC se utiliza para tratar deficiencias congéni­
tas de factores de la coagulación aislados, para los cua­
les no existen productos de concentrados de factores
que ofrezcan mayor seguridad. Tambiénse emplea para
corregir sobredosis de warfarina en pacientes con san­
grado importante. El PFC también se utiliza para tratar
la púrpura trombótica trombocitopénica y la deficien­
cia del inhibidor de esterasa C 1. Los pacientestransfun­
didos de manera masiva con un tiempo de protrombina
o parcial de tromboplastina superior a 1.5 veces lo nor­
mal y cifras de plaquetas superiores a 50 0001 µL, pue­

i
Productos del plasma
El plasma fresco congelado (PFC), el almacenado y
el crioprecipitado son fuentes invaluables de factores
den beneficiarse con el tratamiento mediante PFC. El
PFC o el plasma nunca deben usarse para expansión de
volumen, ya que se dispone de soluciones coloides sin
riesgo infectante (es decir, albúmina).
300 • Inmunología básica y clínica
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Técnicas de genética molecular
aplicadas al análisis clínico
del sistema inmunitario
Tristram G. Parslow, MD, PhD
La información genética en los humanos, y enlama­
yor parte de los demás organismos, está codificada
en la secuencia lineal de cuatro bases de nucleótidos
(abreviadas como A, T, G y C), a lo largo de las cade­
nas de una molécula de ácido desoxirribonucleico.
La secuencia del genoma humano tiene una longitud
mayor a 3 000 millones de bases de DNA, se divide
entre 23 cromosomas y se presenta dos veces en cada
núcleo diploide. El genoma humano contiene una can­
tidad aproximada de 100 000 genes, cada uno de los
cuales está constituido, en promedio, por no más de unos
cuantos millares de bases de secuencias de codificación
que especifican a una proteína o RNA estructural parti­
cular. La información codificada de un gen humano clá­
sico pocas veces está contenida en una sección única e
ininterrumpida de DNA; en vez de esto, se divide en
segmentos codificantes más cortos que se llaman exo­
,a nes, los cuales están separados por regiones no codifi­
~ cantes denominadas intrones. Los genes individuales
j también se separan ampliamente entre sí a lo largo del
DNAy poseen secuencias no codificantes intermedias.
Se considera que, en conjunto, las secuencias codifi­
1.
.. cantes constituyen sólo de 5 a 10% del genoma huma­
·ti no y la función de las secuencias restantes se desconoce
­~ en su mayor parte. Ya se determinaron las secuencias
~ completas de muchos genes humanos (a través de téc­
u. nicas cuya explicación se encuentra más allá del propó­
1
)
sito de este capítulo), así como la secuencia del genoma
humano entero que recientemente se completó.
Durante los últimos dos decenios, los adelantos
1 logrados en la química de los ácidos nucleicos y la
J
¡¡¡ tecnología del DNA recombinante han hecho posible
el análisis de genes individuales con rapidez y preci­
ill
@
301
18
sión. En la actualidad, las técnicas correspondientes
son comunes en la investigación y también están en
adaptación gradual para utilizarse en laboratorios clí­
nicos. El DNA proporciona múltiples ventajas como
sustrato para análisis clínicos: es una biomolécula muy
fuerte muy fácil de manipular; es posible obtenerlo
de tejido ya sea fresco o fijado, o bien de muestras de
sangre; y puede manipularse y obtenerse de maneras
más sencillas que para obtener proteínas. Es de suma
importancia el hecho de que el acceso a la informa­
ción contenida en el DNA permite diagnosticar e in­
vestigar múltiples procesos patológicos hasta el punto
más fundamental. Este capítulo resume los concep­
tos básicos y las técnicas prácticas para analizar DNA
de muestras clínicas, junto con algunas aplicaciones
especializadas con respecto al sistema inmunitario.
Al final del capítulo se exponen brevemente las téc­
nicas relacionadas con el estudio del RNA celular.
SONDAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Como fundamento de la complejidad de DNA, hay una
simetría simple pero profunda. Cada molécula de DNA
está compuesta por dos cadenas lineales de bases, que
se enlazan entre sí de lado a lado y se enrollan para
formar una hélice doble (figura 18­1 ). Las dos cadenas
se mantienen juntas por medio de enlaces de hidrógeno
entre bases adyacentes: la A en una cadena simple se
enlaza con la Ten la otra, y se presenta un enlace simi­
lar entre G y C. En el DNA normal, se dice que las dos
cadenas son complementarias en lo referente a que cada
base esta pareada apropiadamente con respecto a la
302 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 18)

TC
~­­­­3'
CGTCGAACTAG

.... ---------~CA Calor

GCTAATCCAGAGTTGAT o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
CGATTAGGTCTCAACTA pH alcalino
GT
AG
GCAGCTTGATC 5'
"Cib..mi

Figura 18-1. Estructura del DNA. La molécula está constituida por dos cadenas de nucleótidos enlazadas de manera cova­
lente, que se enrollan entre sí para formar una doble hélice. Las dos cadenas se mantienen juntas por enlaces de oxígeno
relativamente débiles entre las bases. Las bases se disocian entre sí cuando se exponen a calor o pH alcalino, pero se
reúnen en forma espontánea cuando retornan a situaciones fisiológicas.

posición correspondiente de la cadena opuesta. Las ba­
ses dentro de una cadena se mantienen juntas mediante
enlaces covalentes fuertes, pero los puentes de las pares
de bases entre las cadenas son relativamente débiles, de
manera que las dos cadenas se pueden separar con faci­
lidad (''desnaturalizarse" o "apartarse por ruptura de
puentes") por acción de calor o pH alcalino. Cuando
retoman con lentitud a situaciones fisiológicas, las ca­
denas se reasocian de nuevo espontáneamente y en ali­
neamiento perfecto, para reconstituir la hélice original
de doble cadena.
Este pareamiento espontáneo entre cadenas com­
plementarias proporciona la base de muchas de las téc­
nicas que se usan para detectar y caracterizar genes.
Estas técnicas usan cadenas· cortas de secuencia cono­
cida como sondas para detectar cadenas con la secuen­
cia complementaria. Las sondas de cualquier secuencia
deseada pueden obtenerse con facilidad en cantidades
abundantes y con una pureza muy grande: se preparan
fácilmente cadenas únicas del DNAde hasta lOObases
de longitud mediante el uso de sintetizadores químicos
automatizados,. pero las secuencias más· grandes del
DNA casi siempre se introducen ("clonan") en el inte­
rior de bacterias para su replicación biológica. También
es posible usar sondas hechas del RNA (molécula que,
para los propósitos de este capítulo, se puede conside­
rar equivalente al DNA de cadena única), ya que éstas
también se fijan de modo específico a una cadena del
DNA complementaria. Las sondas del RNA se prepa­
ran con gran frecuencia de manera enzimática median­
te clonación de la secuencia correspondiente del DNA;
esto se usa como una plantilla para la transcripción in
vitro,es decir sea, la producción de una cadena del RNA
complementario a partir de la plantilla del DNA.
El DNA celular puede aislarse por medio de ex­
tracción química de una muestra de sangre o tejido, tras
lo cual se efectúa tratamiento enzimático para eliminar
restos del RNA o proteína contaminante. A menos que
se tomen precauciones especiales, de ordinario las ca­
denas extremadamente largas del DNA cromosómico
pueden desgarrarse por fuerzas mecánicas en fragmen­
tos aleatorios de alrededor de 50 000 a 100 000 pb du­
rante el proceso de purificación. Para usar una sonda de
ácido nucleico, el DNA blanco primero se calienta o
expone a álcali, con el propósito de separar las cade­
nas,; luego se mezcla con la sonda marcada y se permi­
te que retome a su temperatura y pH normales. Al
reunirse las moléculas, parte de las cadenas blanco se
fija (''híbrida") a la sonda más que a la cadena comple­
mentaria no marcada, para formar duplex marcados.
Para llevar al máximo la probabilidad de que una cade­
na blanco se fije a la sonda más que a su pareja original,
la reacción de hibridación suele realizarse con un exce­
so molar considerable de la sonda. En la estabilidad del
complejo formado por una sonda y su blanco influyen
múltiples factores, de los cuales los más importantes
son temperatura, concentración de sal, longitud y com­
posición de bases de la sonda, así como la presencia de
cualesquier bases pareadas de modo inadecuado. En las
condiciones usadas en la mayor parte de los análisis,
dos cadenas deben compartir cuando menos 16 a 20
bases consecutivas de complementariedad perfecta para
formar un híbrido estable. La probabilidad de que se
origine tal apareamiento al azar es menor de 1 en 1 000
millones (10­­9). Por tanto, las sondas de ácido nucleico
poseen un grado extraordinario de especificidad. Una
sonda clásica tiene la propiedad de reconocer y unir
selectivamente una copia única de su secuencia com­
plementaria entre los 3 000 millones de pb en el geno­
ma humano. Las sondas de DNA o RNA se pueden
marcar con facilidad mediante radioisótopos, fluorocro­
mos o marcadores enzimáticos, previamente a su uso
(figura 18­'2), y pueden actuar después como "tincio­
nes moleculares" que reconocen y enlazan sólo la se­
cuencia complementaria exacta.
ENSAYOS DEHIBRIDACIÓN
Pueden usarse métodos distintos para probar si una
muestra del DNA contiene secuencias complementa­
rias de una sonda particular. Un procedimiento frecuente
 Técnicas de genética molecular aplicadas al análisis clínico del sistema inmunitario • 303

....,.~ Epltopos Blotlna Fluorescencia

•
Epitopo~

Conjugado ;
1 ­º ·
l i' ~'= =•·="·l!ll"+•·r 1
Conjugado Estreptavidina
M I
anticuerpo­enzima~
•
estrept~vidinA­
enzima
.. ·.
W t lnhibidor

¡ iji!ii!!!!~ijlí'\i¡1'1fl\~,fl!tlli!l!iji§a

Co<;"gados ~

­M~Ñ~~
Figura 1 &­2. Algunos métodos para marcar y detectar sondas de DNA o ANA. Los radioisótopos, pequeños epitopos o biotina
se pueden incorporar de manera covalente en una o más posiciones en una sonda en el momento de la síntesis. Los radioisóto­
pos que se usan con mayor frecuencia para este propósito son f>3a y S35, los cuales pueden detectarse por medio de autorra­
diograffa o gammagraffa. Las sondas marcadas con epitopos o biotina pueden detectarse mediante marcado secundario con
una enzima conjugada a un anticuerpo específico o a la proteina polivalente fijadora de biotina, estreptavidina. Una variación de
la última técnica usa estreptavidina no conjugada sola, que luego se detecta por medio del enlace de un cojugador de biotina­
enzima. La enzima usada más comunmente en estos procedimientos es la fosfatasa alcalina, que puede analizarse con facili­
dad por su propiedad de generar productos cromógenos o quimioluminiscentes. La sonda fluorescente mostrada es un faro
molecular (una sonda de cadena única cuya secuencia se diseñó para ser autocomplementaria); posee un fluoróforo adherido
a uno de sus extremos y un inhibidor de fluorescencia en el otro. El marcador molecular no hibridado se pliega adquiriendo la
conformación de una horquilla o gancho, de manera que el fluoróforo y el inhibidor se juntan y desaparece la fluorescencia; la
hibridación separa ambos extremos, permitiendo de nuevo la fluorescencia en la sonda.

aprovecha el hecho de que, en ciertas circunstancias (p.
ej., cuando se exponen a luz ultravioleta o se calientan
en presencia de una alta concentración de sal), puede
hacerse que las cadenas del DNA se fijen apretadamen­
te en membranas de nitrocelulosa o nylon. En un pro­
1 cedimiento llamado hibridación tipo dot blot (figura
5 18­3A), se desnaturaliza una solución del DNA blan­
8!
co, se aplica como gotas sobre la superficie de dicha
membrana, y luego se trata de modo que las cadenas
l
.
separadas del DNA se adhieran irreversiblemente. Cuan­
·!i do se inmovilizan de esta manera, las cadenas blanco
·l permanecen accesibles sobre la superficie de la mem­
~ brana, pero se evita que se reúnan de nuevo entre sí. A
continuación se incuba la membrana con sondas mar­
1
u.
cadas en condiciones en que la sonda no se adhiera a la
1 membrana, pero pueda hibridar con las cadenas blan­
1 co. Después se lava extensamente el filtro para eliminar
i las sondas no hibridadas. Cualquier sonda que haya hi­
¡¡¡ bridado al DNA fijo puede entonces detectarse por
1 autorradiografía o análisis enzimático, según· la marca
blanco y la sonda del DNA, se permite se reúnan en­
tre sí en solución, y luego se tratan con una enzima
que corta específicamente el DNA de cadena única,
pero no el de doble cadena. Una sonda sobrevivirá a
esta digestión enzimática sólo cuando hibrida de modo
estable con el DNA blanco (figura 18­3B).
La interacción de la sonda y el blanco se origina
con una estequiometría de 1 a 1, lo cual tiende a limitar
la sensibilidad de los análisis de hibridación. Una ma­
nera de llevar a un nivel máximo la señal obtenida con­
siste en incorporar múltiples marcas en una sonda única,
por ejemplo, al marcar radiactivamente muchas bases
en la sonda (figura 18­4). También puede ser apropia­
do usar sondas múltiples que reconozcan, cada una, re­
giones adyacentes de la secuencia blanco más larga; o
bien, adherir sondas secundarias en un "extremo" no
hibridado y largo en la sonda primaria (figura 18­4).
Una innovación reciente consiste en agregar cadenas
laterales cortas del DNA en la sonda primaria por me­
dio de química sintética, creando una molécula artifi­

1 particular que porte.

En un procedimiento alternativo, llamado análi­
sis de protección de nucleasa, se desnaturalizan el
cial de DNA ramificado capaz de interactuar con
muchas copias de una sonda secundaria. Otro procedi­
miento consiste en utilizar sondas que formen comple­
304 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 18)

Gota de solución Cadenas de DNA unidas Incubación con Retiro por lavado
de DNA desnaturalizado a la membrana sonda marcada de sonda no hibridada
en la membrana superficial

... ... Digestión

DNA blanco desnaturalizado Reunión a la sonda con nucleasa específica
en solución marcada para cadena única

Figura 18­3. Dos análisis simples de hibridación que usan sondas de ácido nucleico. A: En el análisis de dot blot se adhiere
DNA blanco desnaturalizado a la superficie de una membrana de nylon a nitrocelulosa y se incuba después con una solución de
sonda marcada. B: En el análisis de protección de nucleasa, la reacción entre la sonda y el DNA blanco desnaturalizado se
realiza en solución; las sondas que se han reunido a una cadena blanco se detectan por su propiedad de resistir la digestión por
una enzima (como la nucleasa $1) que digiere específicamente ácidos nucleicos de cadena única, pero no de doble cadena.

jos polivalentes con un marcador enzimático o fluoro­
cromo, similar al usado en inmunohistoquímica ( capí­
tulo 15). Por ejemplo, los híbridos que contienen una
sonda que se ha marcado con biotina pueden incubarse
primero con la proteína polivalente fijadora de biotina,
estreptavidina, y después marcarse secundariamente con
muchas copias de una enzima marcadora biotinilada
(figura 18­2). El uso de los sistemas de detección enzi­
mática que generan productos coloreados quimiolumis­
centes tienen la capacidad para amplificar enormemente
la señal obtenida, así como también sucede con los
marcadores moleculares­sondas que se vuelven fluo­
rescentes únicamente después de su hibridación (figura
18­2). No obstante, aun cuando se tomen estas medi­
das, de ordinario en una muestra deben hallarse presen­
tes cerca de 104 a 1()5 copias de la secuencia blanco
para ser detectables mediante hibridación regular.
SOUTHERN BLOT
Los análisis de hibridación más simples, como el de
dot blot, indican si hay una secuencia particular pre­
sente en el DNA blanco y también pueden proporcio­
nar una cifra aproximada de su abundancia. Estos
análisis se usan pocas veces en clínica, debido a que
hay pruebas más fáciles y más sensibles que propor­
cionan la misma información (véase Técnicas de am­
plificación del blanco, después). No obstante, las sondas
de DNA proporcionan ventajas especiales cuando se
utilizan junto con enzimas de restricción, que consti­
tuyen un tipo de enzimas bacterianas que cortan am­
bas cadenas de una molécula de DNA lineal en
secuencias cortas específicas de reconocimiento, de
ordinario de 4 a 6 pb de longitud. Por ejemplo, la enzi­
ma EcoRI corta sólo dentro de la secuencia GAATIC,
mientras que la enzima BamHI escinde sólo GGAT­
CC. Por tanto, cada enzima de restricción escinde mo­
léculas largas de DNA blanco en segmentos menores
específicos que se llaman fragmentos de restricción,
cuyo número y longitud se determinan por la secuen­
cia del sustrato de DNA.
Debido al tamaño y la complejidad enormes del
genoma humano, la escisión del DNA humano con
una enzima de restricción produce millones de frag­
mentos de restricción de tamaño diferente, que po­
seen incluso decenas de millares de bases de longitud.
Sin embargo, el fragmento que porta cualquier gen
particular puede identificarse fácilmente, siempre que
se disponga de la sonda de DNA complementaria para
dicho gen. La técnica que se usa para este propósito
(figura 18­SA) se llama Southern blot, en referencia
a su inventor, E. M. Southem. El DNA extraído de
una muestra de tejido o sangre se digiere primero con
una o más enzimas de restricción, y los fragmentos
resultantes de DNA se someten entonces a electrofo­
resis en un gel de agarosa, que los separa de acuerdo
con su longitud. Posteriormente, el gel se sumerge en
 Técnicas de genética molecular aplicadas al análisis clínico del sistema inmunitario • 305
Marcadores
múltiples
Sondas en
plantilla
Sonda
ramificada
Figura 18-4. Algunos procedimientos para aumentar la sen­
sibilidad de los análisis de hibridación de los ácidos nuclei­
cos. Éstos se pueden usar solos o en combinación.
i clonas contribuye con su propio fragmento de Ig o
~ una solución de álcali para desnaturalizar las cadenas
complementarias de cada fragmento. Luego se pre­
siona con firmeza una hoja de nylon o nitrocelulosa
l.
sobre el gel; los fragmentos desnaturalizados de DNA
·5i se unen a esta membrana y se separan del gel. Cuan­
·! do se desprende la membrana, retiene en su superfi­
~ cielos fragmentos inmovilizados de DNA, los cuales
aún se ordenan de acuerdo con la longitud que hayan
1
u.
tenido en el gel, pero ahora se hallan expuestos y ac­
cesibles para un análisis posterior. A continuación se
incuba la membrana con la sonda marcada, la cual
] enlaza únicamente el fragmento que contiene la se­
¡¡¡ cuencia complementaria. La sonda no hibridada se
i elimina por medio de lavado y se determina la locali­
i zación de la sonda hibridada restante en virtud de la
111
@
marca que porta. El tamaño del fragmento blanco
marcado puede entonces deducirse por su localiza­
ción en la membrana, ya que ésta corresponde a la
distancia que migró en el gel de agarosa.
El Southem blot no sólo revela la presencia de
una secuencia particular, sino también el tamaño del
fragmento de restricción en el cual se basa. A su vez,
éste también se determina por la distribución de sitios
cercanos de restricción y de tal modo refleja la se­
cuencia local de DNA.
ANÁLISIS DE REARREGLO
DE GENES PARA LA CLONALIDAD
DE LINFOCITOS
Si todas las células en una población contienen DNA
idéntico, el fragmento de restricción que lleva cual­
quier gen tendrá la misma longitud en cada célula y
todos estos fragmentos se presentarán juntos como
una banda simple en un Southem blot. Éste es el caso
de la mayor parte de los genes celulares, incluso los
genes de inmunoglobulina (lg) y de los receptores de
célula T (TCR) de células no linfoides. Sin embargo,
en los linfocitos, los genes de lg y TCR sufren rearre­
glos específicos (capítulo 7) que alteran notablemen­
te las secuencias de DNA en estos sitios y alrededor
de ellos. Estos rearreglos se pueden detectar con el
Southem blot mediante un cambio en el tamaño del
fragmento de restricción que porta un gen de lg o TCR.
Además, puesto que el tamaño del fragmento cam­
biado depende del rearreglo exacto que ha ocurrido,
ello representa una propiedad singular y característi­
ca de cada clona de linfocito, es decir, una "huella
digital" molecular que puede usarse para distinguir
una clona linfoide de otra.
Esto proporciona un medio poderoso para calcu­
lar la composición clonal de las poblaciones de linfo­
citos (figura 18­5B). En las poblaciones normales de
linfocitos policlonales, cada una de las innumerables
TCR de tamaño distintivo, pero ninguno de ellos es
suficientemente abundante para que pueda detectar­
se. Sólo cuando hay cifras grandes de células relacio­
nadas clonalmente, el rearreglo de genes se presenta
en cantidad suficiente para originar una banda detec­
table. Por tanto, la presencia de bandas de Ig o TCR de
tamaño normal en el Southem blot sugiere la existen­
cia de una clona predominante de células linfoides y,
en situacionesapropiadas,esto debe considerarsecomo
dato de malignidad linfoide.
Mediante el uso de análisis del Southem blot,
pueden encontrarse rearreglos de los genes de cadena
pesada de lg en las células B neoplásicas en todos los
casos de linfoma de célula B, independientemente del
tipo histológico. No obstante, la utilidad clínica de
este procedimiento es un tanto limitada, ya que la clo­
nalidad de la célula B con frecuencia puede valorarse
306 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 18)

...
A

Fragmentos de DNA Transferencia Fragmentos de DNA Hibridación a Aplicación de Imagen en

en gel de agarosa del DNAa en la superficie sonda de DNA película película
membrana del nylon · radiactiva autorradiográfica
de nylon

B
­­­­­­ Gen no
2 rearreglado
3
_____ 1 ­­­­­­Gen
5 rearreglado

5~
' ,_.}· .: ~­· ~""· 2
~ 1
Ll

~3
•' 2
!!~~·

4~4~44
_ : ...
~­:1,

Células Células B Células B

no linfoides policlonales monoclonales

Figura 18­5. Técnica de Southern blot y aplicación de ésta para determinar clonalidad de poblaciones de células linfoides.
A: Esta técnica de la mancha se describe en el texto; puede usarse para determinar el tamaño de los fragmentos de restricción
de DNA que cubren un gen especifico. B: El réarreglo de DNA en los linfocitos altera los tamaños de los fragmentos que tienen
los genes de inmunoglobullna o de receptor de células T: los tamaños de los fragmentos rearreglados son característicos de
cada clona de célula B o T. Esto proporciona un medio para detectar células B o T, así como para evaluar la compcsicíen clonal
de poblaciones linfoides. El procedimiento se ilustra para células B con el uso de un gen de inmunoglobullna. El DNA aislado
de células no linfoides sólo contiene genes no rearreglados de inmunoglobulina, mientras que el DNA de poblaciones norma­
les de linfocitos revela múltiples genes rearreglados diferentes, uno por cada una de las múltiples clonas independientes de
célula B. La detección de un solo gen rearreglado simple sugiere que una población de linfocitos es monoclonal y, por tanto,
posiblemente maligna.

con mayor facilidad y más económicamente al com­
parar la relación de las proteínas de cadena ligera K y
A.; esto, con el uso de tinciones inmunohistoquímicas
(capítulo 15). Sin embargo, el análisis de rearreglo es
invaluable para demostrar clonalidad en casos en que
las células B malignas no expresan proteína Ig o es­
tán intensamente contaminadas con linfocitos poli­
clonales. Los rearreglos de gen de cadena pesada de
lg suelen ser demostrables en las crisis blásticas lin­
foides de la leucemia mielógena crónica, en la leuce­
mia de células· peludas, en la· leucemia linfoblástica
aguda "no T, no B", y en la mayor parte de los linfo­
mas de células nulas grandes (capítulo 43).
El análisis de los rearreglos de TCR tiene utili­
dad potencial aún mayor, ya que no se dispone de
otro método práctico para evaluar la clonalidad de la
célula T. Por razones técnicas, la mayor parte de los
análisis clínicos se centran en los genes de la cadena ~
de TCR, que se han encontrado rearreglados clonal­
mente en casi todos los casos de leucemia de ce1ula T y
linfoma, incluso en micosis fungoides en etapa de pla­
ca o tumor, síndrome de Sézary, y leucemia/linfoma
de células T del adulto. El análisis es particularmente
útil para distinguir linfadenopatía reactiva de linfoma
de células T (capítulo 43).
Aunque los rearreglos de los genes de Ig y TCR
casi siempre se limitan a las líneas celulares de células
B y T, respectivamente, la correlación no es absoluta.
En términos generales, 15% de las malignidades linfoi­
des mal diferenciadas presenta rearreglo de genes tanto
de TCR ~como de cadena pesada de lg; esto es un
ejemplo de infidelidad de línea celular. Los rearreglos
de cadena ligera de Ig, que en la ontogenia normal se
producen más adelante que los rearreglos de cadena
pesada (capítulo 7), son más específicos para la línea
celular B, pero menos sensibles para detectar clonali­
dad. La ausencia de cualesquier rearreglos apoya en gran
medida la sospecha de que un tumor no es de origen
linfoide. Las muestras de lesiones linfomatosas dife­
rentes en un solo paciente suelen mostrar rearreglos idén­
 Técnicas de genética molecular aplicadas al análisis clínico del sistema inmunitario • 307

ticos. Puesto que los rearreglos en el cáncer recidivante
son idénticos a los que se observan con anterioridad al
tratamiento, la técnica del Southern blot proporciona
ventajas especiales para la vigilancia de la remisión y
recidiva, ya que puede revelar persistencia de una clona
maligna que aún no es detectable morfológicamente.
La valoración Southern para clonalidad de linfo­
cito tiene varias limitaciones. Aunque en potencia es
más sensible que el examen histológico (puede detec­
tarse una población clonal aun cuando se diluya 100
veces con células policlonales), este grado de sensibi­
lidad requiere conocimiento previo de la posición de
una banda anormal en el gel. Las bandas débiles que se
observan en un caso que se analiza por primera vez
deben interpretarse con mucho cuidado, ya que pue­
den representar artefactos técnicos. Para reducir al mí­
nimo la degradación del DNAdebe usarse tejido fresco
o congelado y hay que iniciar con prontitud el procesa­
miento. El método se ha aplicado con éxito en mues­
tras obtenidas con biopsias de aguja fina a partir de
ganglios .liníáticos, pero la obtención de cantidades
suficientes de DNA para un análisis completo casi siem­
pre requiere una muestra de sangre o tejido que con­
tenga cuando menos 25 millones de leucocitos.
También es importante reconocer que el sitio de
TCR ~ incluye una cantidad mucho menor de seg­
mentos de gen V de la que se encuentra en los sitios
de inmunoglobulina. Esto aumenta considerablemente
la probabilidad de que, por coincidencia, clonas de
célula T no relacionadas tengan el mismo rearreglo,
Además, se ha visto que las respuestas inflamatorias
benignas a algunos antígenos usan de preferencia una
particular región V de TCR ~.y por tanto pueden apa­
recer como monoclonales con este análisis. Es posi­
ble que estos hechos finalmente limiten la validez de
los rearreglos de TCR para el diagnóstico de neopla­
sia de células T. De mayor significado es el hecho de
que no es claro que la monoclonalidad signifique
ts malignidad en todos los casos. Por tanto, como suce­
de con cualquier otra prueba, los resultados de los
l!l
análisis de rearreglo de genes siempre deben inter­
ban con una sonda marcada y luego se lavan para eli­
minar la sonda no enlazada. Esta muestra se recubre
después con una capa delgada de emulsión fotográfica
o sustancia cromogénica que revela la localización de
cualquier sonda enlazada marcada con radiación o en­
zimas. Este análisis es técnicamente difícil y no muy
sensible; pero es muy útil para detectar muchas espe­
cies con RNA o DNA viral, materiales genéticos que
se pueden encontrar en grandes cantidades en una cé­
lula infectada. También se puede emplear de manera
citogenética para mapear las localizaciones cromosó­
micas de genes individuales o para identificar anoma­
lías cromosómicas a gran escala.
TÉCNICAS DE AMPLIFICACIÓN
DE SECUENCIAS BLANCO: REACCIÓN
EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR)
En el pasado, un inconveniente importante de los análi­
sis de hlbridaciónera la necesidad de cantidades relati­
vamente grandes de DNA de muestra para compensar
su baja sensibilidad. Este problema se ha superado en
los últimos años mediante el desarrollo de técnicas en­
zimáticas potentes que pueden replicar de modo expo­
nencial secuencias específicas de DNA en el tubo de
ensayo. Con estas técnicas, en la actualidad es posible
analizar muestras muy pequeñas, las cuales contienen
inicialmente menos de 1 O copias de las secuencias de
interés. Los nuevos métodos aprovechan las ventajas
de las propiedades químicas de los ácidos nucleicos, así

1
­~
pretarse en el contexto de todos los demás datos clí­
nicos y de laboratorio disponibles.

·¡
u.
HIBRIDACIÓN IN SITU

1
Otra técnica de hibridación especializada, llamada hi-
bridación in situ, se basa en la propiedad de las son­
Figura18-6 Detección de DNA viral en células humanas por
das marcadas para unirse al DNA blanco en cortes hibridación in sltu. Se fijó una muestra de biopsia de ganglio
J¡¡¡ delgados de tejido o frotis citológicos (figura 18­6).
Esta técnica no sólo revela la presencia de una secuen­
linfático de un paciente con enfermedad de Hodgkin a la su­
perficie de un portaobjetos y luego se hibridó con una sonda
cia específica, sino también su distribución espacial den­ biotinilada de ácido nucleico, específica para secuencias del

1
111
@
tro de los tejidos o las células individuales. Dicho
brevemente, las células o los tejidos adheridos a la su­
virus de Epstein­Barr. La hibridación de la sonda se detectó
mediante fosfatasa alcalina conjugada con estreptavidina. Los
núcleos de las células que tienen DNA viral se tiñen de oscuro.
perficie de un portaobjetos de vidrio se fijan, se incu­ (Cortesía de Lawrence M. Weiss.)
308 • Inmunología básica y clínica
como de enzimas muy especializadas que pueden repa­
rar y replicar DNA in vitro.
Cada molécula de DNA de cadena única tiene dos
extremos, llamados extremos 5' y 3', cuyas propieda­
des químicas y biológicas difieren. En el DNA de do­
ble cadena, las dos cadenas siempre son antiparalelas
(es decir, sus extremos 3' y 5' mantienen orientación
opuesta entre sí). Las enzimas celulares conocidas como
DNA polimerasas, que alargan estas cadenas durante
la replicación del DNA, sólo pueden efectuar lo ante­
rior al agregar secuencialmente nuevas bases de nu­
cleótidos en el extremo 3' de una cadena preexistente,
que actúa como un cebador. Además, la mayor parte
de las polimerasas de DNA actúa únicamente cuando
el cebador está fijo a la segunda cadena más larga, que
sirve como una plantilla para la síntesis de DNA; la
enzima agrega nucleótidos en una secuencia comple­
mentaria a la de la plantilla para producir una hélice
doble de bases pareadas.
Estas propiedades de las polimerasas de DNA se
aprovechan en una técnica llamada reacción en cade­
na de la polimerasa (PCR), que puede usarse para
replicar selectivamente una región particular del DNA
blanco in vitro (figura 18­7). A partir de una muestra
de DNA de un número muy pequeño de células, la
PCR se puede usar para sintetizar múltiples copias de
un gen o segmento de gen particular, presentes en di­
chas células. La PCR actúa mejor al copiar regiones
menores de 2 000 pb y deben conocerse por adelanta­
do las secuencias de DNA a los lados de la región de
interés. Para usar la PCR, se sintetizan dos cebadores
de DNA (cadena sencilla de DNA de 16 a 20 bases de
longitud) cuyas secuencias son complementarias con
respecto a aquellas de las regiones laterales, pero se
encuentran en cadenas opuestas; los dos. cebadores
deben escogerse de modo que sus extremos 3' se orien­
ten uno enfrente del otro cebador (figura 18­7). Un
vasto exceso molar de estos cebadores se agrega al
DNA de la muestra, que luego se desnaturaliza por
medio de calor y permite que se fije con los cebadores.
A continuación se agrega una polimerasa de DNA bac­
teriano, que inicia la síntesis en el extremo 3' de cada
cebador fijo y produce una nueva cadena complemen­
taria con respecto a una porción de la cadena adyacen­
te de la plantilla. La síntesis se continúa lo suficiente
para que las cadenas de nueva síntesis se extiendan a
través de la totalidad de la región de interés. Cuando la
mezcla se desnaturaliza después y se vuelve a fijar,
cada cadena de nueva síntesis proporciona una nueva
plantilla para la síntesis a partir del cebador opuesto.
Mediante ciclos repetidos de desnaturalización, fija­
ción y síntesis, la región entre los dos cebadores se
amplifica exponencialmente y el número de copias de
doble cadena en esta región se duplica en cada ciclo.
El proceso del ciclo de amplificación se realiza en ins­
trumentos automáticos programables que pueden aco­
(Capítulo 18)
.­­­­­­­­­­•5·
3'
Fijación del cebador '
3'
5'
5'
3'
Figura 1&­7. Un ciclo amplificado de DNA por reacción en
cadena de la polimerasa. Cada ciclo consiste en pasos se­
cuenciales de desnaturalización, unión del cebador y sínte­
sis de DNA. Se usan dos cebadores distintos y deben
orientarse entre sí de la manera que se muestra. La síntesis
de DNA se realiza con una polimerasa de DNA termoesta­
ble y procede unidireccionalmente a partir de cada cebador.
Después de un ciclo, la región entre los cebadores se ha
duplicado. Si el proceso se repite, el número de copias de
esta región aumenta exponencialmente y se duplica con cada
ciclo hasta que se agotan los cebadores.
modar muchas muestras y, utilizando DNA polimera­
sas termoestables, se logra su aislamiento de bacterias
termofílicas, ya que éstas toleran mejor la exposición
a altas temperaturas. En condiciones ideales, en teoría
deben producirse 220 000 copias a partir de un origi­
nal único de molécula de DNA después de sólo 20
ciclos de la reacción en cadena de la polimerasa. Éstas
son copias suficientes para permitir la detección me­
diante técnicas regulares de hibridación.
Quizá el problema más común que se encuentra
cuando se usa la PCR es la contaminación cruzada:
como el método es tan sensible, debe tenerse mucho
cuidado para evitar la transferencia aun de huellas del
DNA blanco de una muestra a la otra. Otra limitación
de estatécnica es que las polimerasas bacterianas con
frecuencia cometen errores cuando sintetizan DNA
nuevo y, de esta manera, introducen mutaciones que
no están presentes en la muestra original.
La técnica básica para la amplificación por PCR
se ha adaptado en muchas formas para propósitos
 Técnicas de genética molecular aplicadas al análisis cltnico del sistema inmunitario • 309

particulares. Por ejemplo, se usa con amplitud para Nonnal

facilitar la detección de cantidades diminutas de DNA
viral o bacteriano en muestras clínicas, ya que con
frecuencia puede identificar a estos microorganismos
con mucha mayor rapidez que las técnicas de cultivo
convencionales. Puede usarse un procedimiento si­
milar para vigilar cáncer de tipo linfoide; si se eligen
cebadores que amplifican selectivamente sólo una lg
o segmento de gen V/(D)/J de TCR rearreglado de
manera singular en la clona maligna, ésta se puede
usar como un análisis en extremo sensible para de­
tectar la persistencia o reinicio del crecimiento de esa
clona en sangre o tejido después de la terapéutica del
cáncer. La reacción PCR se puede monitorear de ma­
nera cuantitativa mediante el uso de cebadores dise­
ñados para servir de marcadores moleculares (véase
la sección previa); cada marcador molecular que se
utiliza para inicializar la síntesis de DNA se desdobla
y se vuelve fluorescente, de manera que la velocidad
con la que la fluorescencia se incrementa con cada
ciclo sucesivo de PCR es un reflejo de la concentra­
ción original del DNA templado en la muestra. Tam­
bién se desarrollaron métodos que permiten se lleve a
cabo la PCR in situ en cortes de tejidos, de modo que
las células que albergan una secuencia distintiva de
DNA, como un genoma viral, se pueden identificar
morfológicamente. El poder amplificador de la PCR
es tan grande que le permite analizar genes derivados
de células individuales, las cuales se pueden extraer Figura 18­8. Polimorfismo conformacional de cadena sen­
de cortes de tejidos congelados utilizando la microdi­ cilla (SSCP}. Bajo condiciones adecuadas, frecuentemente
una cadena única de DNA se pliega sobre sí misma para
sección por captura de láser. Esto ha hecho posible, formar una estructura plegada compleja debido a regiones
por ejemplo, la detección de rearreglos del gen clona! de complementariedad interna. Las mutaciones pueden al­
de Ig en las extremadamente infrecuentes células de terar el patrón de plegamiento y de esta manera cambiar la
Reed­Sternberg típicas de la enfermedad de Hodg­ migración electroforética de las cadenas en el gel.
kin, confirmándose así su origen a partir de células B.
También es posible buscar mutaciones puntuales
únicas dentro de una secuencia blanco, para realizar MÉTODOS PARA ANALIZAR EL ANA
. pruebas de amplificación de DNA con PCR para po­
i limorfismos conformacionales de cadena sencilla Las sondas de DNA y RNA también pueden usarse
¡ (SSCP, del inglés single-strand conformational poly- para analizar a los RNA de una muestra clínica, lo cual
morphisms). Para este propósito, el producto amplifi­ puede ser sumamente ventajoso para muchos propósi­
cado se trata con álcali para separar cadenas de DNA tos. Mientras que el análisis del DNA puede revelar la
1
.
y luego se aplica rápidamente a un gel electroforético presencia y estructura de una secuencia de gen parti­
·i bajo condiciones no desnaturalizantes (figura 18­8). cular, el análisis de RNA indica si se ha expresado y en
·J Como no se da oportunidad a las cadenas individuales qué medida. Otra ventaja importante es la sensibilidad:
~ para reunirse nuevamente con otras cadenas, en vez de una célula que expresa un gen particular con frecuen­
esto tienden a plegarse sobre sí mismas para formar cia contiene centenares de copias del RNA derivado de

1
u,

pares de bases de regiones cortas de complementarie­
dad dentro de la cadena. Mutaciones aun sutiles pue­
den afectarconsiderablementeel patrón de plegamiento
] y, por tanto, la forma tridimensional de la cadena ple­
lil gada, a la cual hacen migrar anómalamente en el gel
t respecto a la secuencia normal. Una ventaja de esta
:fi técnica es que puede detectar muchas mutaciones al­
: temativas dentro de una región amplificada, aun cuan­
do se conozcan por adelantado sus secuencias.
éste, y dicho RNA es fácilmente detectable aunque el
propio gen no lo sea. Las técnicas del tipo de hibrida­
ción in situ o de Southem blot pueden adaptarse con
facilidad para la búsqueda de secuencias específicas
en el RNA celular. En un tipo modificado de la prueba
de bandeo tipo Southern, llamado Northem blot, una
mezcla de RNAcelular puede separarse de acuerdo con
su longitud por medio de electroforesis en gel de aga­
rosa, transferirse a la superficie de una membrana de
310 • Inmunologia básica y clinica
nylon o nitrocelulosa, y luego hibridarse con una son­
da marcada de ácido nucleico para determinar el tama­
ño y la abundancia de cualquier especie particular de
RNA.
Sin embargo, el análisis de RNA también tiene
algunas limitaciones inherentes. Puesto que la expre­
sión de un RNA determinado varía en gran medida
según la línea celular y el estado fisiológico de la cé­
lula, es fundamental tomar una muestra de los tejidos
apropiados en el momento correcto. El RNA es me­
nos durable que el DNA (p. ej., se degrada de manera
rápida e irreversible en pH alcalino) y debe manipu­
larse con un cuidado mayor. Además, el número y los
tipos de enzimas disponibles para manipular las se­
cuencias de RNA son muy limitados. Para algunas
aplicaciones es necesario comenzar por hacer una co­
pia de DNA del RNA blanco, que luego sirve como
sustrato para análisis posteriores. Por ejemplo, la am­
plificación de la PCR se realiza mediante un procedi­
miento de dos etapas que se conoce como PCR de
transcriptasa inversa (RT­PCR, del inglés reverse
transcriptase polimerase chain reaction). La primera
etapa utiliza una enzima llamada transcriptasa inver­
sa, que sintetiza una cadena de DNA complementaria
al RNA de interés, al usar uno de los cebadores de la
PCR como propio. En la segunda etapa se utiliza este
DNA complementario, como material de inicio para
la amplificación con la PCR mediante una polimerasa
de DNA termoestable convencional.
ARREGLOS GENÓMICOS
Conforme se fue incrementando la proporción de ge­
nes humanos descubiertos y secuenciados, también se
desarrollaron técnicas que permiten el estudio simultá­
neo de un número vasto de estos genes en una sola
muestra de tejido. Estas técnicas son variantes del ensa­
yo de hibridación de tipo dot­blot descrito previamen­
te, aunque en las primeras se requiere un rearreglo
genómico­una colección grande. de sondas de dife­
rente DNA se despliegan individualmente en un patrón
de puntos muy pequeños sobre una microplaca de cris­
tal u otra superficie bidimensional. Un tipo común de
sonda (llamado señalizador de secuencia expresada
o EST, del inglés expressed sequence tag) es una se­
cuencia corta complementaria de una parte de la región
codificadora de un gen particular, cuya función puede
o no conocerse. Los arreglos genómicos se pueden pre­
parar ya sea aplicando una cantidad diminuta de cada
sonda sobre una lámina de manera robótica, o bien, sin­
tetizando cada sonda directamente en la superficie uti­
lizando una tecnología micro litográfica similar a aquella
empleada en la fabricación de chips de computadoras.
Cualquiera de ambos métodos genera un arreglo de alta
densidad de cientos de miles de sondas cortas de DNA
(Capitulo 18)
definidas inmovilizadas en una superficie pequeña. Pos­
teriormente, el arreglo se incuba con DNAmarcado con
fluorescencia derivado de una muestra de tejido, bajo
condiciones que permiten a cada fragmento de DNA
tisular hibridarse sólo con una sonda perfectamente com­
plementaria. Después, la porción de DNA tisular fijado
a cada punto en el arreglo se cuantifica de manera fluo­
rométrica Dependiendo de las sondas utilizadas, un solo
arreglo puede escanear toda una multitud de genes hu­
manos o de patógenos, o puede monitorear genes indi­
viduales para así detectar variaciones específicas de su
secuencia o mutaciones en los cromosomas. Un méto­
do opcional consiste en que el RNA extraído de una
muestra de tejido se emplea para preparar cDNA mar­
cado, el cual después se puede monitorear y comparar
contra un arreglo de sondas EST con el propósito de
determinar cuáles genes están activos en el tejido y cuán­
to se expresan.
Los arreglos genómicos han demostrado su capaci­
dad para generar copiosa información de gran utilidad,
aunque el reto. de interpretar y aplicar tal información
aún persiste. No obstante, se puede prever un futuro,
por ejemplo, donde la evaluación rutinaria de biopsias
utilizando tales chips detectará, clasificará y revelará
la etiología de un cáncer linfoide y simultáneamente
proveerá información correspondiente al fenotipo me­
tabólico y fármaco­sensibilidad del mismo, para así
orientar la terapia individualizada de cada paciente.
PANORAMA GENERAL
V PERSPECTIVAS
Las pruebas basadas en tecnología de los ácidos nu­
cleicos constituyen una adición relativamente nueva a
las pruebas de laboratorio de inmunología clínica y a
la fecha no es claro hasta qué grado complementará o
reemplazará análisis convencionales. Dichas técnicas
son particularmente adecuadas para la detección de
virus y otros microorganismos en muestras de tejido,
ya que talesmicroorganismos con frecuencia pueden
ser reconocidos e identificados positivamente por sus
secuencias RNA o DNA singulares, con mucha mayor
rapidez y a menor costo que por medio de un cultivo.
Por tal razón, las pruebas basadas en PCR han alcan­
zado una función importante en el diagnóstico micro­
biológico y parece probable que esto aumente en el
futuro. Los microorganismos importantes desde el
punto de vista inmunológico que se analizan en la ac­
tualidad de dicho modo incluyen virus de Epstein­Barr,
de inmunodeficiencia humana y de leucemia humana
de células T (capítulos 43 y 46).
Los análisis basados en DNA también son de mu­
cha utilidad para detectar pérdidas o rearreglos cromo­
sómicos en gran escala, los cuales se originan en sitios
considerablemente constantes en el genoma y que ca­
 Técnicas de genética molecular aplicadas al análisis clínico del sistema inmunitario»
racterizan varios tipos de malignidades hematológicas.
Los ejemplos incluyen el cromosoma Filadelfia de la
leucemia mielógena crónica y el t(l4,18) del linfoma
folicular, así como t(8, 14) y anomalías relacionadas con
el linfoma de Burkitt (capítulos 7 y 43). La detección
de estos rearreglos puede ser un útil recurso adjunto en
el diagnóstico, y también proporciona un medio senci­
llo para vigilar la progresión del padecimiento o para
buscar enfermedad residual mínima después del trata­
miento. La valoración del Southern blot para clonali­
dad de linfocitos tiene una utilidad potencial similar y
puede ser especialmente conveniente para evaluar ma­
lignidades mal diferenciadas; no obstante, en la actua­
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111
1
¡
·i
u,
J
1
111
1
o
311
lidad implica trabajo intensivo y demanda demasiados
medios técnicos como para que se adopte en muchos
laboratorios clínicos. La PCR, RLC y técnicas relacio­
nadas pueden detectar anomalías de DNA extremada­
mente sutiles, que incluyen mutaciones de punto de
base única, y es probable se usen cada vez más para el
diagnóstico de inmunodeficiencias congénitas y de pre­
disposiciones hereditarias a cáncer u otros trastornos.
Las tecnologías emergentes de análisis genómico con
seguridad ayudarán a identificar genes con valor diag­
nóstico y pronóstico para pacientes individuales, y tam­
bién proporcionará incursiones nuevas e inesperadas
hacia la biología de la enfermedad.
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Pruebas de histocompatibilidad
Lee Ann Baxter-Lowe, PhD, & Beth W. Colombe, PhD
Hoy en día, la mayor parte de los laboratorios que lle­
van a cabo pruebas de histocompatibilidad realizan la
tipificación de los antígenos leucocitarios humanos
(Hl.A), y también practican una gran variedad de prue­
bas que sustentan los trasplantes alogénicos, los cuales
incluyen ensayosdiseñadospara detectar respuestashu­
morales y celulares a aloantígenos. La tipificación del
sistema HLA desempeña una función muy importante
en la medicina contemporánea, ya que las moléculas
HLA 1) son el objetivo principalde las respuestasinmu­
nes a los trasplantesalogénicos, 2) son elementos esen­
ciales para las respuestas a estímulos antigénicosy 3) se
les implica en la susceptibilidadgenética a padecer en­
fermedadesautoinmunes. Durante la última década, los
laboratorios de histocompatibilidad desarrollaron mu­
chas técnicas nuevas que han complementado y, algu­
nas veces reemplazado, a los métodos convencionales
de tipificación de Hl.A y a otras pruebas que determi­
nan compatibilidad.
Las moléculas del sistema HLA en un inicio fue­
ron reconocidas como los "principales antígenos de
trasplante" que determinan la compatibilidad de los
injertos alogénicos. Aunque estas moléculas primero
l se identificaron y describieron con base en sus cuali­
.
5 dades antigénicas, ahora se sabe que las moléculas
IS HLA desempeñan una función fundamental en la co­
i
municación intercelular con las células T y células
asesinas naturales (NK) (capítulos 4, 6 y 9).
Una de las características cardinales de las molé­
·i culas del sistema HLA es su diversidad en la población
·i humana. La tipificación del HLA detecta y clasifica tal
~ diversidad. La tipificación del HLA surgió a partir de
1
observaciones realizadas por científicos que emplea­
ron la técnica de aglutinación para estudiar los antíge­
nos leucocitarios en pacientes que se habían sometido
1 a múltiples transfusiones sanguíneas. Las primeras es­
1
pecificidades (tipos) del HLA finalmente se definieron
lil cuando los métodos estadísticos se aplicaron a patro­
nes complejos de reacciones de aglutinación con sue­
313
19
ros que contenían aloanticuerpos. Durante los años si­
guientes se suscitaron muchos avances técnicos en la
tipificación del HLA, los cuales incluyen la linfocito­
toxicidad y microlinfocitotoxicidad dependientes del
complemento, así como la tipificación molecular. La
aplicación de estos métodos trajo como consecuencia
el descubrimiento continuo de nuevas molécula HLA,
las cuales ­hasta 1999­ sobrepasaban a los 1 000
alelos HLA oficialmente reconocidos.
Muchos pacientes que eran candidatos para tras­
plantes alogénicos desarrollaban aloanticuerposen res­
puesta a moléculas HLA extrañas derivadas de
embarazo, transfusión o aloinjertos previos. Estos an­
ticuerpos poseen la capacidad de causar rechazo del
órgano alogénico e injertos de tejido. Las pruebas de
correspondencia cruzada (crossmatching) se desarro­
llaron con el fin de detectar aloanticuerpos específicos
del donador en el suero de pacientes candidatos para
trasplantes alogénicos. El uso de las técnicas de corres­
pondencia cruzada de alta sensibilidad para evaluar la
compatibilidad entre los pacientes y los riñones de los
donadores prácticamente eliminó todas las posibilida­
des de rechazo hiperagudo de riñones trasplantados, lo
que significó una gran contribución a la aceptación de
trasplantes y a la sobrevida de los pacientes.
Las prácticas actuales en las pruebas de histo­
compatibilidad para trasplantes alogénicos se encuen­
tran bajo la influencia del órgano o tejido a trasplantar,
así como del protocolo del trasplante. Aun cuando las
pruebas de rutina realizadas por los laboratorios de
histocompatibilidad son fundamentalmente similares,
a menudo se adecuan para cada programa de trasplante
(p. ej., variación de la sensibilidad de las pruebas de
linfocitotoxicidad, uso de métodos de citometría de
flujo para detectar anticuerpos y diferencias del nivel
de resolución para la tipificación del HLA).
Durante la última década se pudo disponer de
métodos de tipificación del HLA de alta resolución,
los cuales poseen la capacidad para definir el poli­
314 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

morfismo del sistema HLA a nivel de alelos. Los mé­
todos de tipificación del HLA de alta resolución aho­
ra se emplean de manera rutinaria para seleccionar
donadores sin parentesco familiar para trasplantes de
células progenitoras hematopoyéticas y, en ocasiones,
para la clasificación de enfermedades. Estos métodos
pocas veces se utilizan para trasplantes de órganos
sólidos, donde los requisitos del donador son limitan­
tes que obstaculizan la capacidad para buscar dona­
dores sin parentesco con correspondencia adecuada.
En este capítulo se describirán las pruebas de his­
tocompatibilidad utilizadas con más frecuencia en la
actualidad, así como los métodos más recientes que
ofrecen gran potencial para ser parte de las pruebas de
histocompatibilidad en el futuro. En el cuadro 19­1 se
proporcionan sitios en intemet que. ofrecen informa­
ción útil acerca del polimorfismo HLA, histocompati­
bilidad y trasplantes.
PRUEBAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
PARA TRASPLANTES
El objetivo principal de las pruebas de histocompatíbi­
lidad pretrasplante es optimizar la compatibilidad entre
los donadores de órganos o tejidos y los receptores, con
el propósito de prevenir rechazo del trasplante y evitar
la enfermedad trasplante­contra­huésped (ETCH) en el
caso de los trasplantes que cuentan con el potencial para
transferir cantidades suficientes de células linfoides (p.
ej., médula ósea, hígado) y causar ETCH. La corres­
pondencia de HLA entre donador y receptor se consi­
dera un requisito deseable para los trasplantes
alogénicos; sin embargo, en la práctica, el gran poli­
morfismo del sistema HLA dificulta la localización e
identificación de donadores HLA­correspondientes para
tales trasplantes, a menos que exista un donador HLA­
correspondiente hermano del paciente. Con base en la
herencia mendeliana, 25% de la progenie heredará el
mismo tipo HLA; es así que el tamaño de la familia
influye sobre las probabilidades de tener un hermano
HLA­idéntico. En EUA, aproximadamente 30% de los
pacientes posee un hermano donador HLA­idéntico; a
diferencia de Japón, donde aproximadamente 12% de
los pacientes cuenta con un hermano donador HLA­
idéntico. Luego entonces, la mayoría de los pacientes
que requieren trasplantes se enfrenta a donadores que
no son HLA­idénticos (donadores familiares o dona­
dores sin parentesco parcialmente HLA­correspondien­
tes). Las pruebas de rutina utilizadas para evaluar la
histocompatibilidad para trasplantes alogénicos se re­
sumen en elcuadro 19­2.
El método y la resolución de la tipificación del HLA
o la tipificación del tejido óptimo para la selección del
donador depende de varios factores, entre los que se in­
cluyen la extensión de la correspondencia del HLA re­

Cuadro 1~1. Sitiosde Internet útiles para obtener información sobre pruebas
,', de blstocompaUbilldad y trasplante de órganos
Anthony Nolan HLA lnformatics hf!P:l/www~ant~ynolan.org.uk/HIG/ Base de datos de IMGT/HLA; datos sobre
tndex.html .. · la secuencia del sistema HLA; nomencla­
tura oficial del HLA
American Society for http://www.ashi­hla,org Información sobre histoeompatlbilidad para
Histocompatibility and el público en general y pacientes; actuali­
lmmunogenetics zaciones recientes;. ligas útiles; estánda­
res para laboratorios
British Society for Histocompatibility http://www.umds.ac.uk/tissue/bshi1 .html Introducción a la tipificación de tejidos y gru­
and lmmunogenetics http://www.bshi.org.uk pos sanguíneos; estándares para labora­
torios
National Marrow Donor Program http://www.marrow.org Secciones para pacientes, donadores; noti­
HomePage cias; información para laboratorios de ti­
pificación del HLA y coordinadores de
trasplantes
United Network for Organ Sharing http://www.unos.org Información para pacientes sometidos a
HomePage trasplante; estadísticas de trasplantes
/mmunogenetics (IMGT) database http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/index.html Información sobre la base de datos de la
secuencia del HLA, documentación, no­
menclatura, herramientas de búsqueda y
formas para reportar alelos nuevos
Sanger Centre Home Page http://www.sanger.ac.uk Proyecto genoma humano y bases de datos
relacionadas; mapas del cromosoma 6
MHCPEP http://wehih.wihi.edu.au/mhcpep/ Base de datos de péptidos que se unen a
las moléculas HLA
Abreviaturas: HLA =antígeno leucocitario humano; IMGT = inmunogenética.
 Pruebas de histocompatibilidad • 315

Cuadro 19­2. Selección de pruebas de histocompatfbllldad

Método de tipificación Baja Bala Alta Alta e DP ABO XM

ntsoluclón resolución resolución resolución
Trasplante A8 DR/DQ AB DR/DQ
Sangre o médula ósea, u u R R R V V V
hermano o donador con
parentesco
Sangre o médula ósea, u u e u V V V V
donador sin parentesco
Riñón u u R R V R u u
Páncreas u u R R V R u u
Corazón/pulmón u u R R V R u u
Hígado V V R R V R V V
Córnea V R R ­
R V R R R
Abreviaturas: U = usualmente; V = vartable, depende de la práctica del centro de trasplantes; A = raro; C = uso creciente.

querida para el trasplante (p. ej., órgano, protocolo del
trasplante), relación con el receptor (es decir, familiar o
no familiar), limitantes de tiempo y características del
espécimen (p. ej., fuente, calidad y cantidad de las célu­
las a transplantar). Por ejemplo, en el caso de trasplantes
de órganos sólidos de donadores cadáveres donde la dis­
paridad del HLA es un evento común entre el donador y
el receptor, la tipificación de baja resolución es un buen
método, ya que la pérdida de tiempo se debe evitar o
minimizar lo más posible. La correspondencia del HLA
es un factor más importante para aquellos casos de tras­
plante de células linfohematopoyéticas. Ahora ya se dis­
pone de grandes registros de donadores voluntarios que
permiten localizar donadores sin parentesco HLA­co­
rrespondientes para pacientes que no cuentan con un
donador de su familia que posea la correspondencia ade­
cuada. La tipificación molecular del HLA de alta reso­
lución se utiliza frecuentemente para evaluar a estos
i
.
donadores voluntarios. Los requerimientos típicos para
~ la tipificación del HLA se muestran en el cuadro 19­­2.
cabo utilizando la linfocitotoxicidad a veces comple­
mentada con ensayos más sensibles de citometría de
flujo. Una correspondencia cruzada positiva atribuible
a la presencia de anticuerpos específicos contra el Hl.A
sin correspondencia (mismatches) del donador se con­
sidera una contraindicación absoluta para la mayoría
de los trasplantes.
La detección de anticuerpos se utiliza para iden­
tificar aloanticuerpos e intentar definir la especifici­
dad de estos últimos en pacientes que son candidatos
a trasplante y con potencial para desarrollar aloanti­
cuerpos preformados. La linfocitotoxicidad es un
método tradicional para la detección de anticuerpos,
aunque un gran número de métodos alternativos se
han utilizado durante los últimos años (p. ej., citome­
tría de flujo, ensayo de inmunoabsorbencia ligada a
enzimas [ELISA]).
Algunas veces, para complementar la tipificación
del HLA, se emplean ensayos funcionales que detec­
tan las respuestas de las células Ta aloantígenos; algu­

l
Algunos pacientes poseen anticuerpos preexisten­
tes dirigidos contra el HLA sin correspondencia (mis-
matched) de donadores potenciales. Estos anticuerpos
­IB se forman después del contacto con las moléculas de
­l HLA extrañas (p. ej., embarazo, transfusión, trasplan­
~ te). La formación de anticuerpos específicos contra
aloantígenos se conoce como sensibilización. Los an­
1
u,
nos ejemplos de éstos son el cultivo mixto de linfocitos
(CML) y la prueba de linfólisis mediada por células
(LMC). Ya se encuentran disponibles ensayos que mi­
den la frecuencia de precursores de células T coopera­
doras y citotóxicas, aunque su aplicación principal es
dentro del campo de la investigación.

ticuerpos preformados dirigidos contra antígenos del

l donador sin correspondencia (mismatched) pueden can­ POLIMORFISMO Y TIPIFICACIÓN

1¡
sar el rechazo hiperagudo de ciertos injertos de órganos DEL HLA
sólidos y se les relaciona con índices elevados derecha­
iil zo posterior a trasplantes de sangre o médula ósea. La Genética del sistema HLA
prueba de correspondencia cruzada (crossmatch) se
I utiliza para detectar la presencia de anticuerpos prefor­ La genética del sistema HLA se describió con detalle
111
@
mados específicos contra el donador en el suero del en el capítulo 6; a continuación retomaremos el tema
paciente. La correspondencia cruzada se puede llevar a brevemente. Los productos génicos detectados median­
316 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

HLAclase 11 HLAclase 1
~~~~A~~~~~

Centrómetro
~
1 1
Genes
codificadores
del complemento
l
o 1000 2000 3000 4000
A

DRB3 DRB5
DPB1 DPA1 0081 DOA1
DRB1
\ \ I /
DRB4
ORA

~
300 400 700 800 900 1000
e
Figura 19-1. Genes codificadores del MHC localizados en el cromosoma 6. A: Representación esquemática de genes
codificadores de las regiones del HLA clase 1 y clase 11. Se indica la región que contiene los genes codificadores del comple­
mento y genes que codifican otros factores, como el factor de necrosis tumoral (TNF). B: Vista amplificada de la región HLA
clase 11 que muestra los genes codificadores de las cadenas a. y p de las moléculas clase 11. Se omitieron los seudogenes. La
presencia de genes codificadores de DRB3, DRB4 y DRB5 depende del haplotipo.

te tipificación del HLA son codificados por un grupo
de genes interrelacionados que se localizan en el com­
plejo principal de histocompatibilidad (MHC) en el
brazo corto del cromosoma 6 (figura 19­1). Históri­
camente se ha considerado que el MHC comprende
alrededor de cuatro megabases, las cuales se subdivi­
den en tres regiones: la región de la clase I, de aproxi­
madamente 2 000 kilobases, incluye los loci de
HLA­A, HLA­B y HLA­C polimórficos; la región de
la clase 11, de aproximadamente 1 000 kilobases, in­
cluye los loci de HLA­DR, HLA­DQ y HLA­DP; y la
región de la clase III, de aproximadamente 1 000 kilo­
bases, codifica genes con funciones diversas. El des­
cubrimiento reciente de que los genes que son
homólogos a los genes HLA (p. ej., HFE) o que parti­
cipan en la función del HLA (p. ej., tapasina) ayudó a
definir un MHC de mayor extensión que ahora com­
prende ocho megabases. Estos genes actualmente no
se incluyen en la tipificación del sistema HLA, pero
es concebible que ciertos genes similares a los del HLA
se incluirán en un futuro próximo.
Además de los genes HLA expresados, numero­
sos pseudogenes de clase 1 y clase 11 se localizan den­
tro del MHC. Estos pseudogenes implican grandes
retos dentro del campo del desarrollo de métodos de
tipificación molecular, ya que es necesario tipificar
los genes expresados sin detectar los pseudogenes
íntimamente relacionados con ellos. En muy pocas
ocasiones, la presencia de un pseudogen puede con­
fundir la tipificación molecular del HLA.
Polimorfismoy nomenclatura
del sistema HLA
El polimorfismo tan amplio del HLA inicialmente se
evidenció por medio de la identificación del gran nú­
mero de especificidades serológicas (tipos) a través
de aloanticuerpos (cuadro 19­3). Ensayos funcionales
sugirieron que una célula con la misma especificidad
HLA podría tener diferencias que son reconocidas por
las células T. La base molecular de esas observaciones
se reveló por medio de la secuenciación de los genes
que codificaban tales antígenos. Esta investigación de­
mostró que las células con la misma especificidad se­
rológica pueden poseer diferentes secuencias de
aminoácidos. Alrededor de 1999, el número de alelos
HLA conocidos excedía a 1000, y esta cantidad conti­
núa creciendo. El número de alelos conocidos que co­
rresponden a especificidades particulares varía desde
1 hasta más de 50. Esto se representa en la figura 19­2,
la cual muestra el número de alelos para cada especifi­
cidad HLA­A que se conocieron en octubre de 1999.
Establecer la nomenclatura para los alelos HLA
ha sido un gran reto, puesto que el sistema HLA es
extremadamente polimórfico. A los primeros alelos
secuenciados se les asignaron nombres con dos dígitos
que correspondían. a su especificidad serológica, se­
guidos por dos dígitos que indicaban el orden cronoló­
gico de la nomenclatura establecida por el
Nomenclature Commitee for Factors of the HLA Sys­
tem de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Por ejemplo, el primer alelo secuenciado a partir del
gen HLA­A2 se denominó HLA­A*0201, y el segun­
do se denominó HLA­A*0202. El descubrimiento del
polimorfismo que no altera la secuencia de proteínas
se incluyó en la clasificación adicionando desde 1 a 3
números y una letra a los nombres para identificar
mutaciones sinónimas (silentes) y polimorfismo loca­
lizados en las regiones de genes no codificadores (fi­
gura 19­3). Para el 31 de octubre de 1999, ya se habían
denominado 40 alelos del grupo HLA­A2, los cuales
incluían cinco distinguidos por la presencia de muta­
 Pruebas de histocompatibilidad • 317

ciones silentes en las regiones de genes codificadores

Cuadro 19­3. Especificidades
y dos alelos nulos (no codificadores de proteínas). de los antígenos HLA1
Actualmente, la tipificación del sistema HLA se
puede efectuar por medio de métodos de tipificación A B e DR DQ DP
serológica que reportan las especificidades listadas en A1 85 Cw1 DR1 001 DPw1
A2 87 Cw2 OR103 002 0Pw2
el cuadro 19­3 o los tipos moleculares que derivan de A203 8703 Cw3 DR2 003 0Pw3
los nombres de los alelos (figura 19­3). La diversi­ A210 8S Cw4 DR3 004 0Pw4
dad genética del sistema HLA, la nomenclatura del A3 812 Cw5 DR4 005(1) DPw5
A9 813 Cw6 OR5 006(1) 0Pw6
HLA y el uso de una gran variedad de métodos de A10 814 Cw7 DR6 007(3)
tipificación del HLA alcanzaron tal grado de comple­ A11 815 Cw8 OR7 OOS(3)
jidad que se trata de una materia muy pocas veces A19 816 Cw9(w3) DAS 009(3)
A23(9) 817 Cw10 (w3) DR9
entendida por personas ajenas al campo de la histo­ A24(9) 818 DR10
compatibilidad. A2403 821 DR11(5)
La relación entre las especificidades serológicas A25(10) 822 DR12(5)
A26(10) 827 DR13(6)
y los tipos moleculares no siempre es directa y recí­
A28 835 DR14(6)
proca. Por ejemplo, muchos alelos descubiertos re­ A29(19) 837 DR1403
cientemente no se tipificaron por medio de métodos A30(19) 83S(16) DR1404
serológicos y, por ende, no cuentan con una especifi­ A31(19) 839(16) OR15(2)
A32(19) 83901 DR16(2)
cidad serológica definida. A estos alelos se les asig­ A33(19) 83902 .. OR17(3)
naron nombres utilizando su homología con ciertas A34(10) 840 DR1S(3)
secuencias clave identificadas en alelos previamente A36 84005 .
A43 841 DR51
denominados. Así, los primeros dos dígitos de un nom­ A66(10) 842
bre en la actualidad se considera que pertenecen a un A68(28) 844(12) OR52
"grupo de alelos" más que a una especificidad seroló­ A69(2S] 845(12)
A74(19) 846 DR53
gica particular. La relación entre alelos y especificida­ ASO 847
des serológicas a veces se complica por la presencia de 848
epitopos relacionados con dos o más especificidades 849(21)
850(21)
serológicas para un solo alelo. Algunos alelos carecen 851(5)
de epitopos correspondientes a las especificidades 85102
hasta ahora conocidas y, por tanto, no se les puede 85103
852(5)
asignar una especificidad utilizando los sueros para 853
tipificación convencionales; a estos alelos se les lla­ 854(22)
ma "blanks" (vacíos). Estas y otras circunstancias 855(22)
856(22)
confunden la relación entre ciertas especificidades 857(17)
serológicas y los tipos moleculares. Por ejemplo, HLA­ 858(17)
B*l522 se tipifica continuamente como HLA­B35 a 859
860(40)
través de los métodos serológicos. Actualmente se rea­ 861(40)
liza un gran esfuerzo para establecer una correlación
1
862(15)
entre los alelos conocidos y las especificidades sero­ 863(15)
i lógicas definidas; las actualizaciones de tales correla­
864(14)
865(14)
ciones se publican de manera rutinaria y continua. En 867
la práctica, estas relaciones pueden ser importantes 870
¡
.
871(70)
., puesto que a menudo es necesario comparar los tipos 872(70)
·li moleculares de un individuo con las especificidades 873
·a serológicas determinadas para otro (p. ej., tipificación 874
i de los datos a partir de ambos métodos en registros de 875(15)
876(15)
donadores sin parentesco).

1
u, 877(15)
A diferencia de los métodos de tipificación sero­ 87801
8S101
lógica que dependen de la detección de epitopos que 88201

1..
son reconocidos por medio de aloanticuerpos, los 8w4
métodos de tipificación molecular del sistema HLA 8w6
¡¡¡ poseen la capacidad para detectar cualquier secuen­ 1 Antígenos reconocidos por la Organización Mundial de la Salud.
cia polimórfica de nucleótidos, Esto ofrece la oportu­
j
Los antígenos listados en paréntesis son los antígenos "genéri­
nidad para llevar a cabo la tipificación a niveles diferentes cos"; aquellos seguidos por los antígenos genéricos en los parén­
'.lli tesis son los desdoblamientos (subtipos) de los antígenos genéricos.
111
@
de resolución variando desde grupos de alelos hasta ale­ Se omitieron los antígenos de las series Dw.
los individuales. La tipificación que define grupos de
318 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

rJ) 30
o
a;
(ij

~
e
Q)
E
•::J
z 20

10

o 01 02 03 11 23 24 25 26 29 30 31 32 33 36 43 66 68 69 74 80
Grupo de alelos HLA­A

Cl Nulos ­ Silentes ­ De baja expresión ­ Alelos expresados

Figura 19­2. Número de alelos HLA conocidosen 1999.

Grupo Número
locus del alelo del alelo

HLA­AIJ~J~1
HLA­A *O 2 O 1 2
HLA­A *O 2 O 1 3
HLA­A *O 2 O 1 4
HLA­A *O 2 O 2
H LA ­ A * 2 4 O 21 O 1
HLA­A * 2 4 O 21 O 2 L ­­­­ Baja expresión
H LA­D R 84 * O 1 O 31 O 1
HLA­DRB4*0 1 x­­­­­Alelonulo

Polimorfismo Polimorfismo en intrones

silente en el exón o en regiones flanqueantes

Figura 19­3. Nomenclaturade los alelos HLA.


alelos, por lo general aproximando sus especificidades
serológicas, se conoce como tipificación de baja reso­
lución, o genérica (p. ej., HLA­DRBl­04). Los méto­
dos de tipificación que resuelven todos los alelos
conocidos suelen denominarse tipificación de HLA de
alta resolución (p. ej., HLA­DRBl *0401). La tipifica­
ción que resuelve los tipos de HLA más allá de sus es­
pecificidades serológicas, pero no logra el nivel de alelo
individual se describe como tipificación de resolución
intermedia (p. ej., HLA­DRBl­0401/09/13/16/21/26/
33). El National Marrow Donor Program creó códi­
gos para facilitar el manejo de estos datos tan com­
plejos derivados de la resolución intermedia; en este
sistema, la denominación para HLA­DRB 1­0401/09/
13/16/21/26/33 es DRB1­04EJV.
Aún más complejidad surge de las diferencias en­
tre los diversos métodos de tipificación mol1cular del
HLA y la necesidad continua de actualizar la¡ interpre­
tación de los datos emanados de la tipificación mole­
cular conforme al número de alelos HLA conocidos
crece. Varios métodos moleculares detectan secuencias
polimórficas clave y emplean estos datos para predecir
el alelo. La interpretación de tales datos se encuentra
bajo la influencia de la biblioteca de secuencias de HLA
utilizada para interpretar este tipo de información. Por
ejemplo, en 1987 se conocieron cinco secuencias para
el grupo HLA­DRB 1­04; en ese entonces se utilizó una
sonda para una secuencia polimórfica en el codón 71
para así asignarle la denominación DRB 1­04, pues se
pensaba que este polimorfismo era exclusivo para ese
alelo. Para 1999, se descubrieron seis alelos HLA­
DRB 1 *04 adicionales que compartían esta secuencia
polimórfica; por tanto, los datos que se pudieron haber
tipificado como DRB 1*0401 en 1987, se interpretaron
como DRBl *0401, 0409, 0413, 0416, 0421, 0426 o
0433 en 1999.
Existen ejemplos más complicados donde la asig­
· nación de tipos HLA basada en la detección de se­
l cuencias polimórficas clave se altera por medio del
~ conocimiento del polimorfismo del sistema HLA. Por
ejemplo, ciertos reactivos empleados para detectar
HLA­A­03 en 1998 hubieran podido también detec­
l.
tar HLA­A*3204, el cual se descubrió en 1999. Es
·lii así que una muestra que contenga HLA­A *3204 se
·a pudo haber tipificado como HLA­A *03 antes de 1998,
~ pero con los ajustes apropiados de los reactivos se
u. tipificó como HLA­A *32 después del descubrimien­
J
to del alelo HLA­A *3204 en 1999. Situaciones como
ésta han estimulado el interés por el uso de la secuen­
ciación de nucleótidos automática para la tipificación
J molecular del sistema HLA, ya que este método mi­
¡¡¡
1 1 nimiza las probabilidades de que la presencia de un
alelo desconocido produzca una tipificación repetida
o errónea del HLA.
@
El descubrimiento continuo de alelos HLA adi­
cionales también complica el uso de los códigos del
Pruebas de histocompatibilidad • 319
National Marrow Donar Program, puesto que los mis­
mos datos de tipificación molecular pueden tener có­
digos diferentes dependiendo de cuándo se tipificó la
muestra, ya que difieren de una fecha a otra las biblio­
tecas de secuencias consultadas para la interpretación
de datos. En la práctica, esta discrepancia puede ser
relevante debido a que un donador potencial que no
correspondía con el HLA del paciente pudiera ahora sí
corresponder en caso de que un alelo del paciente no
se hubiera incluido en el tipo, debido a que tal alelo se
desconocía en el momento de realizar la tipificación.
Una solución potencial que actualmente se encuentra
en investigación es el almacenamiento de los datos de
tipificación en registros de acuerdo con las secuencias
polimórficas en lugar de los tipos de HLA.
Herencia
Una de las consecuencias de Ja agrupación de los ge­
nes del sistema HLA en el cromosoma 6 es que lama­
yoría de los individuos heredan un grupo de alelos HLA
no recombinados de cada uno de sus padres. Estos ge­
nes se expresan de manera codominante. Así, si se de­
terminan los tipos de HLA de los miembros de esta
familia, la segregación de los tipos del HLA dentro de
la familia se pueden emplear para construir los tipos de
HLA derivados de cada cromosoma. El grupo de ale­
los HLA localizados en un cromosoma se denomina
haplotipo. La determinación de los haplotipos es im­
portante para la identificación de hermanos HLA­idén­
ticos con un alto margen de seguridad. Si los haplotipos
se desconocen, algunos antígenos pueden mostrar co­
rrespondencia utilizando la tipificación HLA de baja
resolución, pero con la tipificación de alta resolución
se podrían evidenciar diferencias de correspondencia.
Esta circunstancia es particularmente importante para
ciertos tipos de trasplantes, cuyo éxito se encuentran
bajo una fuerte influencia del grado de corresponden­
cia HLA (p. ej., trasplante de médula ósea).
MÉTODOS SEROLÓGtCOS
EN LA EVALUACIÓN
DE LA HISTOCOMPATIBILIDAD
Las técnicas serológicas proporcionan uno de los mé­
todos más sencillos y rápidos para determinar la histo­
compatibilidad. Estos métodos emplean suero que
contiene anticuerpos dirigidos contra los antígenos
HLA. Los anticuerpos anti­HLA son muy específicos
para las determinantes estructurales individuales que
caracterizan a los diferentes antígenos del sistema HLA.
Es así que si los sueros que contienen anticuerpos anti­
HLA se mezclan con linfocitos, los anticuerpos se uni­
rán únicamente a sus antígenos blanco específicos
(figura 19­4).
320 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

.­­­­­­­­­ Reacción positiva ­­­­­­­­­­­,

Célula dañada
Célula 827 Anti­ Reacción del Complemento y penetración
positiva

~:t& r&•
HLA 827 anticuerpo fijado del colorante

Se añaden células ~
a un panel de antisueros • ~

Células
mononucleares Linfocito Antisuero Reacción Complemento Tinción de
eosina

En microplaca
de pozos

Célula 827 Anti­ El anticuerpo No se fija

La célula
positiva HLA­88 no reacciona complemento
permanece
visible y sin
teñirse
~­­­­­­­­Reacción negatlva­­­~­­­­­

Flgura 19­4. Prueba de microcitotoxicidad para antígenos HLA. Los linfocitos de sangre periférica (LSP) se aíslan por medio
de la centrifugación Ficoll­Hypaque ajustada a 2 x 106 células/mL. Después se adiciona 1 µL de células a cada contenedor
de una placa para tipificación de tejidos previamente dispensada con un panel de sueros para tipificación del HLA, cada uno
contiene aloanticuerpos contra antígenos HLA específicos. Se ilustran las reacciones de las células portadoras de HLA 827
con antisuero específico para 827 (arriba) y 88 (abajo). Los anticuerpos anti­827 se unen a los antígenos 827 localizados
en la superficie celular, el complejo antígeno­anticuerpo activa y fija el complemento sérico, se produce daño a la membrana
celular y la célUla flnalmente muere. La tintura de eosina penetra las células muertas, tiñéndolas de rojo oscuro al observarlas
al microscopio de contraste de fase, lo cual se interpreta Cómo un resultado positivo. Por el contrario, los anticuerpos anti­88
no forman complejos con los antígenos 827, los componentes del complemento no se activan, las células permanecen
intactas y la tintura de eosina queda fuera de las células, lo cual se interpreta como un resultado negativo. Por lo tanto, la
célula se tipifica como 827­positíva y 88­negativa. Cada contenedor de prueba se califica con base en el porcentaje de
células muertas (véase cuadro 19­4) y el patrón de reacción global de los sueros tipificadores se interpreta con el fin de
asignar el fenotipo de antígeno HLA del individuo (véase cuadro 19­5).

Cuando un complejo antígeno­anticuerpo se for­
ma en la superficie de la célula en presencia del com­
plemento, la activación del complemento produce la
lisis de la célula. Así, la muerte celular es un indica­
dor de la especificidad compartida del antígeno y del
anticuerpo y se interpreta como un resultado "positi­
vo". La detección de la especificidad entre anticuer­
po y antígeno ofrece la respuesta a muchas preguntas
fundamentales en cuanto a pruebas de histocompati­
bilidad: 1) ¿Cuáles son los antígenos HLA de una
célula particular? Cuando se conoce la especificidad
de un anticuerpo, para saber qué reactivos de tipifica­
ción de HLA utilizar, y se desconoce el fenotipo de la
célula, el resultado es una prueba positiva cuando el
antisuero (anticuerpos) específico identifica los antí­
genos de la célula estudiada. 2) ¿Los anticuerpos anti­
HLA se encuentran en un suero particular? Cuando
el suero se estudia en búsqueda de la presencia de
anticuerpos anti­HLA, una prueba positiva indica ac­
tividad antilinfocitaria en el suero. La especificidad
de los anticuerpos se puede inferir a partir del patrón
de reacciones positivas o negativas con un panel de
células HLA­tipificadas. Si el suero del paciente re­
acciona con la célula del donador, entonces los dos
sujetos son incompatibles.
Es así que a través de un proceso interactivo en­
tre el suero estudiado y las células en tipificación se
determinan los antígenos HLA, se generan páneles
de linfocitos tipificados y se crean colecciones de sue­
ros HLA­tipificados de especificidad conocida.
TIPIFICACIÓN DE TEJIDOS
POR MEDIO DE LA PRUEBA
DE LINFOCITOTOXICIDAD
La tipificación serológica del sistema HLA se logra
dejando expuesta una célula desconocida a una gama
de anticuerpos de especificidad conocida por los antí­
genos HLA (figura 19­4). Los sueros en tipificación
se seleccionan para generar puntuaciones alta e inequí­
vocamente positivas, con el propósito de garantizar la
reproducibilidad del resultado. Si las células mueren
en presencia del antisuero (anticuerpos) y del comple­

mento, se presume que la célula contenía el mismo
antígeno HLA que la especificidad del anticuerpo.
Aislamientode células
Los linfocitos son el tipo celular preferido para llevar a
cabo la tipificación serológica del sistema HLA, así
como para detección de anticuerpos y pruebas de co­
rrespondencia cruzada. Tradicionalmente los linfocitos
se aislaban a partir de sangre periférica entera a través
del método de separación de gradientes de densidad,
de linfa coagulada o, en el caso de las pruebas en cadá­
veres, de ganglios linfáticos y bazo. Se debe tener mu­
cho cuidado en la preparación de la suspensión celular,
la cual debe tener una viabilidad excelente y estar exenta
de contaminación con eritrocitos y plaquetas. Aunque
otros tipos celulares que portan moléculas HLA, como
plaquetas, amniocitos y fibroblastos, se pueden emplear
para la tipificación del HLA en circunstancias especia­
les, los linfocitos son las células blanco más reactivas y
reproducibles para el ensayo de citotoxicidad estándar.
La tipificación del sistema HLA para antígenos HLA
clase 11 ­HLA­DR y HLA­DQ­ se realiza con prepara­
ciones de linfocitos enriquecidas para linfocitos B. Son
necesarios procedimientos de aislamiento especiales,
ya que aproximadamente 80% de los linfocitos norma­
les de sangre periférica (LSP) son células T en reposo
que carecen de antígenos HLA clase 11 en su superficie.
El aislamiento de linfocitos T y B a través de partí­
culas magnéticas es ahora el método más común para
tipificación del HLA y correspondencia cruzada. Las
partículas cubiertas con anticuerpos ofrecen versatilidad,
velocidad de recuperación de las células y una pureza
relativa de la preparación celular final. Las partículas
cubiertas con anti­CD2 o anti­CDS se utilizan para ais­
lar células T, y las cubiertas con anti­CD19 para aislar
células B. Las partículas se pueden emplear también para
obtener cantidades adecuadas de células aisladas de san­
t5 gre entera, de linfa coagulada o de preparaciones de LSP.
Las células adheridas a las partículas también se con­
re
vierten en blancos de ataque más sensibles, posiblemente
debido a la alteración de sus membranas celulares, y es
:1 por eso que estas pruebas requieren un tiempo de incu­
·li bación menor que los ensayos de citotoxicidad estándar.
J La prueba de linfocitotoxicidad
dependiente del complemento: método
1
u,
estándar utilizadopor los institutosde
1 salud de EUA (NIH)
J¡¡¡ Los antisueros anti­HLA se dispensan individualmente
en cantidades predefinidas de 1 µL en contenedores de
1
;:
microtest de bandejas de plástico específicamente dise­
ñadas para tipificación compuestas de 60 o 72 contene­
dores con capacidad de 15 µL cada uno. Se selecciona
@
una gama de antisueros anti­HLA con especificidades
Pruebas de histocompatibilidad • 321
que cubren el espectro completo de tipos HLA. Por lo
general cada tipo es representado por al menos dos an­
tisueros. Actualmente, la mayoría de los laboratorios
utiliza bandejas congeladas para tipificación comercial­
mente disponibles, aunque algunos laboratorios conti­
núan preparando lotes de bandejas para tipificación que
se almacenan durante varios meses o años.
Para la tipificación del HLA, los sueros de una ban­
deja de prueba se descongelan, aproximadamente 2 000
linfocitos se dispensan por contenedor, y la bandeja se
incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente para
· permitir que los anticuerpos anti­HLA se adhieran a
sus antígenos HLA específicos blanco. Se adiciona el
complemento (5 µL), por lo general de suero de cone­
jo, y la bandeja se incuba otros 60 minutos más. El en­
sayo de citotoxicidad dependiente del complemento
para la tipificación de HLA­DR y HLA­DQ se realiza
con sueros para tipificación de clase 11 apropiados, aun­
que se puede modificar como se describe a continua­
ción con células B aisladas sobre nylon: la incubación
inicial de las células y del suero se efectúa a 37 o 22 ºC
durante 60 minutos; después de adicionar el comple­
mento, la mezcla se incuba durante otros 120 minutos
a temperatura ambiente. Se utilizan tiempos de incuba­
ción más largos para promover la unión de anticuerpos
y complemento. El incremento de la temperatura de
incubación se requiere para evitar reacciones falsas po­
sitivas que pueden ser consecuencia de la unión de an­
ticuerpos inespecíficos que reaccionan con el frío.
Cuando se utilizan partículas inmunoabsorbentes para
la tipificación de antígenos clase 11, por lo general los
tiempos de incubación se acortan aproximadamente a
la mitad, quizá debido al debilitamiento de la membra­
na celular causado por la adherencia a las partículas.
Para visualizar las células vivas y las células muer­
tas bajo el microscopio de contraste de fases, se adicio­
na una tintura vital, eosina Y, seguida por formalina
con el fin de fijar la reacción. Las células vivas no in­
corporan la tintura, tienen un aspecto brillante y pare­
cen refractarias, en tanto que las células muertas sí
captan la tintura, se toman tumefactas y oscuras (figu­
ra 19­4 ). En un método alternativo conocido como fluo­
rocromasia, las células se marcan previamente con un
fluorocromo como el di acetato de fluoresceína (verde)
antes de colocarse en la placa. Cuando las células se
aniquilan en la prueba positiva, la fluoresceína brota
de las células y éstas "desaparecen". Los resultados
positivos se comparan con un contenedor negativo don­
de todas las células son visibles. Posteriormente, y de
manera opcional, se puede adicionar un segundo fluo­
rocromo de color contrastante como el bromuro de eti­
dio (rojo) para visualizar las células muertas.
Cada contenedor de prueba (positivo y negativo)
se evalúa individualmente por medio de su inspección
para estimar el porcentaje de células muertas aparentes
por contenedor. La prueba resulta inequívocamente
322 • Inmunología básica y clinica (Capítulo 19)

positiva si al menos la mitad de las células están muer­

Cuadro 19­5. Un ejemplo de los resultados
tas (cuadro 19­4). de la prueba de tipificación de HLA 1
El tipo HLA se asigna mediante la interpretación
de los patrones de reactividad de los sueros individuales Nombre Especlfldada8 Puntuación
del suero
y sus especificidades. Los sueros a tipificar que reaccio­
naron positivamente con las células de prueba deben A­001 A1 1
A­002 A1, A36 1
compartir la misma especificidad de anticuerpos. Para A­003 A1, A11 1
asignar un tipo HLA, la mayoría de los sueros de esa A­004 A2 1
especificidad debe ser inequívocamente positiva. En la A­005 A2,A28 6
fenotipificación de un individuo como HLA clase 1, se A­006 A2,A28,87 8
esperaría encontrar patrones con dos antígenos cada uno 'A­007 A3 8
A­008 A3 6
de los loci A, B y C. Cuando un solo antígeno se identi­ A­009 A3, A10, A11, A19 8
fica en un locus, entonces se infiere que el individuo A­010 . A11 1
puede ser homocigoto para ese tipo específico, o bien, A­011 · A10, A11 1
el laboratorio no logró identificar el segundo antígeno A­012 A11, A1, A3 (débil) 4
debido a que los sueros pudieron no contener anticuer­ B­001 851, 852,.835 1
pos para los epitopos presentes en las células blanco o 8­002 851,852 1
8­003 851, 852, 853 1
existe una expresión baja de las moléculas HLA. En el 8­()()4 87,842 8
cuadro 19­5 se muestra una representación de un subgru­ 8­005 87, 827 8
po de resultados de la prueba de tipificación del HLA. .8­006 87,855 8
8­007 88 1
8­008 88,859 2
Reactivos para tipificación serológica 8­009 844, 845,821 6
B­010 844,845 8
El suero ideal para la tipificación del HLA debe ser mo­ 8­011 844 8
noespecífico, es decir, debería tener la especificidad para 8­012 845 1
un solo antígeno HLA; sin embargo, en la realidad los 1tnterpretaclón: el fenotipo HLA es: A28, AS, 87, 844.
aloanticuerpos observados en un solo espécimen de sue­
ro generalmente son poliespecíficos. Un aloantisuero
puede contener anticuerpos contra múltiples detenni­ paneles de células cuyo fenotipo HLA se conoce; este
nantes del antígeno(s) inmunizante. Algunas determi­ proceso se denomina "screening" (o tamiz). Cada panel
nantes son las clásicas especificidades privadas HLA de células, por lo general con 40 a 60 células, se prese­
que caracterizan cada tipo HLA (cuadro 19­3); otras lecciona para obtener un mínimo de 2 a 3 representacio­
son públicas, es decir, son compartidas por varios antí­ nes de los antígenos HLA más frecuentes. Los antígenos
genos que de manera colectiva constituyen un grupo de se deben distribuir entre las células de manera que el
antígenos los cuales reaccionan de manera cruzada (gru­ patrón de reacción para un antígeno no se incluya por
po CREG). Algunos sueros complejos se pueden hacer completo dentro del patrón para un segundo antígeno;
monoespecíficos por medio de dilución, en tanto que por ejemplo, todas las células HLA­Al no deben tam­
otros pierden por completo la actividad para todas las bién ser las únicas células HLA­B8, ya que de lo contra­
especificidades simultáneamente. rio los patrones de reacciones para ambos anticuerpos
Para determinar las especificidades de los anticuer­ serían idénticos y la determinación de Al o B8, o am­
pos HLA los sueros se ponen a prueba exponiéndolos a bos, no se podría establecer con certeza. Cuando los
sueros reaccionan con un subgrupo de células del pa­
nel, la especificidad del anticuerpo se deduce inspec­
Cuadro 19­4. Callflcaclón de la prueba cionando los fenotipos HLA de las células positivas.
de llnfocltotoxtcldad para la tipificación La mayoría de los antisueros HLA son sueros com­
del sistema HLA plejos obtenidos de mujeres multíparas. La exposición
Porcentaje de materna a los antígenos HLA paternos sin correspon­
llntocltos muertos Puntwiclón Interpretación dencia del feto origina una respuesta de anticuerpos
en el contenedor
de prueba policlonales que a menudo tiene como resultado un

ºª 10
11 a20
1
2
Negativa
Positiva dudoSa
suero con múltiples especificidades. Posteriormente,
muchos antisueros diferentes se utilizan para tipificar
un antígeno específico. No es usual que un laboratorio
21a50 4 Débilmente positiva
emplee bandejas de tipificación compuestas de más de
51a80 6 Positiva 200 sueros diferentes para tipificar un solo individuo
81a100 8 Intensamente para los antígenos HLA­A, HLA­B, HLA­C y HLA­
positiva
DR y HLA­DQ.

El líquido placentario ­una mezcla de suero y
líquidios tisulares­ demostró ser una segunda fuen­
te muy importante de aloantisueros para realizar las
pruebas de tipificación de tejidos. Los anticuerpos de
mayor titulación se pueden recuperar a partir del lí­
quido emanado de la placenta fresca refrigerada du­
rante 24 horas inmediatamente después del parto.
Los anticuerpos HLA también se encuentran en el
suero de pacientes expuestos a antígenos HLA a través
de transfusiones de sangre y órganos trasplantados. Ge­
neralmente, los enfermos no se utilizan como fuente de
suero para tipificación del HLA, ya que sus condicio­
nes médicas limitarían la cantidad de suero obtenible.
No han tenido éxito los intentos para inmunizar
otros animales, como conejos, para inducir la produc­
ción de antisueros HLA (anticuerpos). Los xenoanti­
sueros reaccionaban principalmente con los antígenos
humanos comunes como la región constante de HLA­
DR. Los esfuerzos realizados en numerosos laborato­
rios han producido anticuerpos monoclonales contra
ciertas especificidades HLA, cuando se esperaba que
líneas celulares de hibridoma (capítulo 15) produjeran
cantidades ilimitadas de anticuerpos monoespecíficos
contra antígenos HLA. En realidad, muchos anticuer­
pos monoclonales de murinos se han dirigido contra
determinantes monofórmicos humanos o contra epito­
pos comunes, más que contra las determinantes poli­
mórficas privadas de los antígenos HLA individuales.
Infortunadamente, la mayoría de los anticuerpos mo­
noclonales murinos no fijan el complemento. Se pue­
den emplear anticuerpos fijadores de complemento en
ensayos que únicamente requieren la unión a antíge­
nos, como ELISA (capítulo 15) y citometría de flujo
(capítulo 16). Muchos anticuerpos monoclonales re­
accionan con más de una especificidad HLA, lo cual
coincide con la existencia de determinantes antigéni­
cas comunes en las moléculas HLA.
,¡¡¡ Conforme ha aumentado el uso de la tipificación
~ molecular del sistema HLA, las prácticas de tamizado
~ (screening) de suero han disminuido. Un número pe­
queño de laboratorios todavía lleva a cabo programas
¡.
de detección de suero. Se pueden utilizar métodos nue­
vos de producción de anticuerpos monoclonales para
·i la preparación de reactivos para tipificación serológi­
·! ca, si ésta aún no ha sido reemplazada por los métodos
~ de tipificación molecular. La mayoría de los laborato­
rios de histocompatibilidad en la actualidad emplean
1
LL
métodos moleculares para la tipificación HLA­DR y
HLA­DQ; el uso de métodos moleculares para tipifi­
cación de la clase 1 se incrementa año con año. Facili­
] dad, velocidad y reproducibilidad técnica con las
¡¡¡ pruebas de correspondencia cruzada son factores que
1
favorecen la continuación de la tipificación serológica
del HLA. Otra ventaja de los métodos de tipificación
serológica es que también determinan la expresión de
moléculas HLA.
Pruebas de histocompatibilidad • 323
Variabilidad de los resultados
de tipificaciónserológica
Los sueros empleados para la tipificación del sistema
HLA no son uniformes debido a la complejidad del
polimorfismo HLA: además, la escasez de antisueros
tipificadores hace imposible crear un reactivo estándar
para cada especificidad. Cada laboratorio tipificador
de tejidos tiene la responsabilidad de obtener los anti­
sueros apropiados y de monitorear su desempeño (lo
cual incluye productos comerciales). Los resultados
obtenidos con las bandejas de tipificación de rutina del
laboratorio se pueden comparar con aquellos obteni­
dos con otras colecciones de sueros para confirmar un
fenotipo de HLA. Todos los laboratorios tipificadores
de tejidos se someten a los estándares establecidos por
la American Society for Histocompatibilityand Immu­
nogenetics (ASHI) con el fin de controlar la calidad de
los reactivos serológicos y celulares utilizados para las
pruebasclínicas(cuadro 19­1). Existen disponibles pro­
gramas de control de calidad nacionales en EUA e in­
ternacionales para llevar a cabo los procedimientos de
tipificación, correspondenciacruzada y análisis de sue­
ro; tales programas enfatizan el carácter obligatorio de
un desempeño satisfactorio del laboratorio para ser
acreditado por la ASHI.
Una segunda variable en la tipificación tisular es el
complemento sérico, un reactivo comercialmente dis­
ponible como el suero reservorio (pool) obtenido a par­
tir de cientos de conejos. El suero de conejo contiene
anticuerpos heterofílicos con actividad anti­HLA que
potencia la efectividad del ensayo de citotoxicidad. La
sobreabundancia de estos anticuerpos antihumanos le
confieren al complemento una citotoxicidad innata y,
por ende, genera resultados falsos positivos. Como su­
cede con la tipificación de suero, cada laboratorio debe
analizar diversas fuentes de complemento hasta hallar
una que promueva reacciones citotóxicas intensas sin
causar una toxicidad inespecífica. Puesto que no existe
una fuente estándar de complemento, el mismo suero
de prueba utilizado en laboratorios diferentes posee el
potencial para generar resultados discordes.
Otras variables son el método empleado para vi­
sualizar las células vivas y las células muertas, los tiem­
pos de incubación y la definición del final del periodo
de prueba. El cuadro 19­6 ilustra el tipo de patrones de
reacción obtenidos de acuerdo con el reactivo o análi­
sis de suero del paciente.
DETECCIÓN DE ANTICUERPOS
El tamiz (screening) de anticuerpos se utiliza para de­
tectar la presencia de anticuerpos HLA en pacientes
candidatos a trasplante. La detección tradicionalmente
se lleva a cabo aplicando métodos de linfocitotoxici­
324 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

ficie. Con esta tecnología se evitan las reacciones fal­

Cuadro 19-6. Un ejemplo de resultados
del tamiz de sueros para anticuerpos sas positivas debidas a la unión de los anticuerpos a
anti-HLA clase 11 antígenos no HLA. Los antígenos HLA altamente pu­
rificados se aíslan de plaquetas o de líneas celulares
Puntuacl6n de la prueba linfoblastoides, posteriormente se incorporan a un re­
Antígenos HLA en el de cltotoxlcldad para el suero,
panel de células paciente número servorio (pool) y se adhieren al fondo de los contene­
.
1 2 3 4 5 dores de prueba en una placa de plástico de prueba .
Los antígenos derivados de plaquetas son únicamente
A, A, B, B (/ocus)
1, 2, 7 60 1 1 8 1 8 HLA clase 1, en tanto que los antígenos de otras líneas
2,3,e;s1 1 8 8 8 8 celulares pueden ser clase 1, clase 11 o una combina­
3;29,35,44 1 8 1 6 8 ción de ambos tipos de antígenos. Las ventajas del en­
30,33,55,60 1 1 1 1 8 sayo ELISA sobre las pruebas convencionales con
1.• 30, 13, 51 1 1 1 8 8
24,~8,35,55 1 4 4 páneles de linfocitos a través de citotoxicidad incluyen
1 6
3,28, 7,44 1 8 4 1 6 la facilidad y la rapidez del procesamiento del lote por
2,28,35,38 1 1 8 8 8 medio de lectores de placa automáticos, así como la
1EI PRA (anticuerpo panel­reactivo) fue de O, 38, 50, 63 y 100%, falta de necesidad de disponer de linfocitos y comple­
para los sueros de los pacientes 1 a 5, respectivamente. El PRA se mento viables para el ensayo.
calculó como (número de pruebas positivas/número de células a
Una alícuota del suero del paciente se incuba en el
prueba) x 1 OO. Los anticuerpos analizados fueron como Sigue (sue­
ros del paciente 1 hasta el 5, respectivamente): ninguno; A3; A2., contenedor de prueba donde cualquier anticuerpo HLA­
A2.8 débil; B51, B35; y desconocido (¿autoantlcuerpo?). reactivo ­<:on la avidez apropiada­ se une al antíge­
no adherido. Después de retirar los anticuerpos no
unidos, se adiciona un anticuerpo ligado a enzima diri­
dad dependiente del complemento. La mayoría de los gido contra la lgG humana. La adición de este sustrato
laboratorios efectúan mensualmente tamizados para pa­ enzimático genera pruebas positivas. La interpretación
cientes que se encuentran en las listas de espera de do­ de la prueba de anticuerpos con ELISA básica es como
nadores de órganos sólidos. El suero de cada paciente positiva (presencia de anticuerpos) o negativa (ausen­
se analiza para identificar la presencia de anticuerpos cia de anticuerpos). Con este método no se puede cal­
dirigidos contra un panel de células que contienen los cular el PRA, ni se puede asignar especificidad al
tipos más frecuentes de HLA en la población de dona­ anticuerpo; para obtener estos parámetros son necesa­
dores que presentan diversas combinaciones l:Il..A­Ay rias las pruebas con páneles de linfocitos estándar (o
HLA­B (o DR y DQ para la clase II) y así permitir la con métodos de citometría de flujo recién desarrolla­
determinación de las especificidades de los aloanticuer­ dos; véase la sección sobre Detección de anticuerpos
pos. El formato se puede designar como un lote de prue­ anti­HLA a través de citometría de flujo). La prueba
ba para todos los pacientes o como una prueba para un ELISA se diseñó para detectar únicamente lgG, que es
solo paciente. el isotipo de anticuerpo anti­HLA considerado como
El porcentaje de anticuerpos reactivos al panel el más deletéreo para la evolución del trasplante de ór­
(PRA) se calcula como la relación entre el número de ganos sólidos. Como consecuencia, el método ELISA
células positivas y el número de células totales del estándar no posee la capacidad para detectar lgM cito­
panel multiplicado por 1 OO. El 'fRA indica el grado tóxicas ni anticuerpos no anti­HLA, y detecta anticuer­
de sensibilización del paciente aNILA. Cabe señalar pos lgG no fijadores del complemento que los ensayos
que no se pueden determinar las 'especificidades de de citotoxicidad suelen perder de vista. El método ELI­
los anticuerpos del suero con un PRA alto. Se deben SA puede no detectar un anticuerpo con especificidad
emplear procedimientos especiales, como dilución o por un antígeno HLA no común que puede hallarse
tratamiento del suero o ambos, para determinar las ausente o en valores muy bajos en el reservorio (pool)
especificidades de los anticuerpos. de antígenos. Recientemente, se desarrollaron produc­
tos para ELISA cuyo propósito es la identificación de
Detección de anticuerposanti-HLA anticuerpos y la estimación de la capacidad PRA; tam­
a través del método ELISA bién ya se encuentra disponible una prueba ELISA que
identifica un segundo anticuerpo lgM­específico.
Ya se comercializa un método de fase sólida rápido y
muy sensible para la detección de anticuerpos anti­HLA Detección de anticuerpos(PRA)
basado en la técnica de ELISA. Preparaciones purifi­ a través de cltometría de flujo
cadas de antígenos HLA se fijan a placas de plástico
para capturar anticuerpos anti­HLA en el suero del Los anticuerpos que se unen a los antígenos no HLA
paciente, con lo cual se evita el uso de células enteras de la superficie celular pueden generar resultados fal­
con su espectro tan complejo de marcadores de super­ sos positivos tanto en el ensayo estándar de linfocito­

toxicidad dependiente de complemento como en la
prueba de correspondencia cruzada con citometría de
flujo, ambas practicadas de manera rutinaria para de­
tectar anticuerpos anti­antígenos HLA. Un producto
reciente para la detección de anticuerpos HLA en ge­
neral (medición de PRA) posee la ventaja de contar
con sensibilidad adicional conferida por el citómetro
de flujo. En este método se cubren micropartículas con
antígenos HLA extraídos de un panel de células de lí­
neas celulares HLA­tipificadas. Las partículas se en­
cuentran disponibles ya sea con antígenos HLA clase 1
purificados, antígenos HLA 11, o como una mezcla de
ambos. Las partículas clase 11 se distinguen de las par­
tículas clase 1 por medio de su fluorescencia, lo cual
hace posible detectar ambos tipos de anticuerpos en
una sola corrida del citómetro de flujo. Las micropartí­
culas se incuban con el suero del paciente y después se
tiñen con un conjugado anti­IgG humana fluorescente
que se une a aquellos anticuerpos IgG anti­HLA que
formaron un complejo con las partículas. El porcenta­
je de partículas que se tiñen por encima del nivel basal
proporciona una estimación del PRA del paciente. Este
ensayo posee la capacidad para medir anticuerpos anti­
HLA no fijadores de complemento, pero se limita sólo
al isotipo de anticuerpos IgG. Si se desea la detección
de otros anticuerpos,por ejemplo anticuerposlgM anti­
HLA, se pueden emplear otros conjugados de anti­lg
humanos específicos de isotipo. Un producto adicio­
nal de las micropartículas cubiertas ofrece varios pá­
neles de partículas separados de antígenos HLA clase 1
y clase 11, permitiendo así caracterizar la especificidad
del anticuerpo detectado. Además de medir el PRA,
las microesferas se pueden utilizar como una prueba
diagnóstica para confirmar que el anticuerpo detecta­
do a través de ensayos basados en células es en reali­
dad anti­HLA.Esta informaciónpuede ser fundamental
para decidir si se lleva a cabo o no el trasplante en el
caso de una correspondencia cruzada erróneamente
ts positiva.
1
!l
CORRESPONDENCIA CRUZADA
·fii El propósito de la prueba de correspondencia cruzada
·! es detectar la presencia de anticuerpos en el suero del
~ paciente que se dirigen contra antígenos HLA del do­
nador potencial. Si están presentes, los anticuerpos in­
1
u.
dican que el sistema inmune del receptor ya se
sensibilizó a los antígenos del donador y se encuentran
11
preparados para rechazar vigorosamente el órgano o
tejido trasplantado portador de los antígenos extraños.
iil En el riñón trasplantado, el blanco de acción principal
de estos anticuerpos son probablemente los antígenos
;1 HLA localizados en el endotelio vascular de capilares
al
@
y arteriolas. Los complejos antígeno HLA­anticuerpo
presentesen el endotelio activan el complemento y pro­
Pruebas de histocompatibilidad • 325
ducen daño celular; posteriormente existe agregación
de plaquetas, con la formación subsecuente de coágu­
los de fibrina, los cuales obstruyen los vasos y causan
necrosis isquémica. Incluso anticuerpos débiles en tí­
tulos bajos pueden contribuir al rechazo del órgano. El
objetivo final de la correspondencia cruzada es poner a
prueba tanto la sensibilidad como la especificidad ha­
cia los antígenos HLA.
Correspondencia cruzada
con linfocitotoxicidad de LSP (PBL)
Con linfocitos de sangre periférica (LSP o PBL) del
donador como blanco de acción se puede realizar una
correspondencia cruzada simple mediante el método
estándar de citotoxicidad (véase la sección previa). Las
correspondenciascruzadas de LSP (PBL) generalmente
forman parte de la evaluación preliminar de donadores
potencialesfamiliaresvivos para receptores de trasplan­
te de riñón. Los LSP normalmente son células T en un
porcentaje de 80%, las cuales son portadoras única­
mente de antígenos HLA clase 1, y 20% restante son
células B y monocitos, los cuales son portadores de
antígenos clase 1yclase11. Una correspondencia cru­
zada fuertemente positiva revelada mediante citotoxi­
cidad (50% o más de células muertas por contenedor)
indica de manera clara la presencia de anticuerpos diri­
gidos contra antígenos clase I; no obstante, índices de
muerte celular de 1 O a 20% pueden ser resultado de la
presencia de anticuerpos específicos para la clase 11, o
bien, se pueden deber a la presenciade anticuerposanti­
clase 1 débiles. Para resolver la especificidad del anti­
cuerpo, la correspondenciacruzada después se lleva a
cabo en preparaciones celulares enriquecidas para lin­
focitos To B.
Correspondencia cruzada con
linfocitotoxicidad de células T
Las correspondencias cruzadas de células T detalla­
das en la figura 19­5 se efectúan a temperatura am­
biente y también a 37 ºC en algunos laboratorios para
evitar la unión de anticuerpos reactivos al frío, consi­
derados autoreactivos. Una prueba positiva de corres­
pondencia cruzada de células T mediante cualquier
método es contraindicación para el trasplante, no im­
porta qué tan débil sea el nivel de la reacción; esto es,
una reacción de 4+ (20 a 50% de células muertas por
contenedor por arriba del nivel de partida) se consi­
dera tan positivo como un resultado de 6+ u 8+ ( 51 %
o más de células muertas). Algunos laboratorios con­
sideran incluso una reacción de 2 (10 a 20% de célu­
las muertas por arriba del nivel de partida) como una
correspondencia cruzada de resultado positivo.
Se han desarrollado varios métodos para mejorar
la sensibilidad de las correspondencias cruzadas de
326 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

~­­­­­­­­­­­­Prueba cruzada positiva/sin trasplante ­­­­­­­­­­­~

Células Suero del receptor Lavado Penetra colorante
del órgano con anticuerpos Reacción + Fijación en células
donador HLA antidonador antígeno­anticuerpo Globulina del complemento lesionadas
antihumana

Linfocito
ToB
Anticuerpos Reacción
­­ Complemento Eosina o colorante
"fluorescente•

Células del Suero receptor El anticuerpo

­­ El complemento La célula
donador sin anticuerpos no reacciona no se fija permanece viable
del órgano antidonador y no se tifle
~­­­­­­­~­­­Prueba cruzada negativa/trasplante correcto ___,
Figura 19­5. Prueba de correspondencia cruzada con linfocitotoxicidad de células T para evaluar la compatibilidad entre receptor
y donador. Se coloca 1 µL del suero del receptor en cada uno de los muchos contenedores de una placa de microtest. En el caso
de los pacientes sensibilizados, se colocan en los contenedores múltiple!! sueros con anticuerpos reactivos de panel (PRA). Se
adicionan las células T del donador (2­3 x 106) y la prueba se incuba durante 30 a 60 minutos. Para incrementar la sensibilidad de
la prueba, los sueros de los contenedores se someten a lavado antes de agregar el complemento y así las células quedan
separadas. La adición de un segundo anticuerpo como revelador, la anti­lgG humana (AHG) de cabra, incrementa aún más la
sensibilidad. Después de varios minutos de incubación con AHG, se adiciona el complemento y la prueba se incuba durante 60
minutos más. A veces se prolonga este periodo de incubación con el complemento hasta por tres horas, en h,1gar de adicionar la
AHG. Si el suero del receptor contiene anticuerpos que reaccionan con las células del donador, estas últimas son destruidas y
penetradas por la tintura empleada ­eosina o bromuro de etidio­, lo cual indica una correspondencia cruzada· positiva. Una
prueba de correspondencia cruzada serológica de células T es una contraindicación para el trasplante.

células T por medio de citotoxicidad dependiente de
complemento; tales métodos incluyen:
l. Incubación prolongada: La modificaciónmás sen­
cilla del ensayo de citotoxicidad para incrementar
la sensibilidades prolongar el tiempo de incubación
de células, suero y complemento.
2. El paso de lavado de Amos: Este método incorpo­
ra un paso de lavado después de la incubación de
células y suero, previo a la adición del complemen­
to para remover los factores anti­complemento del
suero.
3. Antí­globulina humana: La citotoxicidad de algu­
nos anticuerpos puede mejorarse por medio de la
adición de un anticuerpo de segunda etapa, gene­
ralmente un reactivo anti­inmunoglobulina huma­
na (AGH) policlonal.
Correspondencia cruzada con
llnfocitotoxicidad de células B
La correspondencia cruzada para anticuerpos contra
antígenos HLA clase II requiere el empleo de linfoci­
tos B como blanco de ataque, así como los mismos
periodos de incubación prolongados utilizados para la
tipificación serológica de HLA­DR y HLA­DQ de cé­
lulas B aisladas con la técnica lana­nylon. Una corres­
pondencia cruzada de células B positiva puede ser
resultado de la unión de los anticuerpos a antígenos
HLA clase 1oclase11; más aún, las células B son un
indicador más sensible para anticuerpos débiles espe­
cíficos de clase 1, ya que portan moléculas clase 1 con
una mayor densidad que las células T. La correspon­
dencia cruzada a través de citometría de flujo posee
también la capacidad para distinguir entre "anticuer­
pos B verdaderos" y anticuerpos débiles anti­clase 1
de una correspondencia cruzada con citotoxicidad de
células B de resultado positivo. Aún no se establece
con certeza la importancia de la presencia de anticuer­
pos preformados anti­antígenos clase 11 para la evolu­
ción del trasplante. Se han reportado casos de
trasplantes exitosos a pacientes portadores de anticuer­
pos anti­clase 11 en títulos bajos (1:1o1:2), así como
también casos de rechazo agudo del órgano o tejido
trasplantado en presencia de anticuerpos en títulos al­
tos (1 :8). Es posible que la pérdida del órgano trans­
plantado en presencia de correspondencias cruzadas
 Pruebas de histocompatibilidad • 327

T­negativas, B­positivas se deba al componente anti­ Control

clase 1 de estos sueros aloreactivos.
~ ne~gativ:eg~~i~~del Suero Control
positivo del positivo
Correspondencia cruzada ~ paciente paciente
con citometríade flujo Q)
"O
2 ,,
1 1
La determinación de correspondencia cruzada por me­ Q)

E t:
dio de citometría de flujo (CCF) (capítulo 16) demos­ z
•::J
1
1

tró ser 30 a 250 veces más sensible que los métodos 1

1
I
serológicos visuales para la detección de anticuerpos
IgG anti­HLAen linfocitos (figura 19­6). En esta apli­ o 3040 50 60 70 140 Número
cación de la correspondencia cruzada, las células T se Fluorescencia ­ del canal
pueden separar de las células B de manera electrónica
Número del Desplazamiento
a través del uso de un anticuerpo con fluoresceína diri­ canal promedio del canal
Suero
gido contra un antígeno de la superficie celular de los
Control negativo 27
linfocitos T como es el complejo receptor de célula T Paciente negativo 33 6
CD3. Se puede crear una "puerta" electrónica de ma­ Paciente positivo 50 23
nera que sólo se seleccione células T marcadas con Control positivo 140 113
fluorescencia. Los linfocitos del donador se incuban
con el suero del paciente para permitir la unión de los Figura 19­6. Correspondencia cruzada con citometría de flu­
jo (CCF) entre el suero del paciente y las células T del dona­
anticuerpos a los antígenos del donador. Los anticuer­ dor. Trazos esquemáticoscorrespondientes a un histograma
pos unidos a la población seleccionada de células T se de fluorescencia de CCF que ilustran las posiciones pico re­
detectan por medio de la adición de un anticuerpo anti­ presentativas de una CCF de células T negativa y positiva
IgG humana anti­F(ab'h específica marcado con un con relación a los picos control negativo y positivo. Los picos
representan el número de células (eje Y) a un nivel determi­
fluorocromo de un color diferente al del anticuerpo nado de fluorescencia (eje X) expresado como números de
marcador de células T (p. ej., verde si el anticuerpo canal. Los linfocitos del donador se incuban con el suero del
anti­CD3 es rojo). El citómetro de flujo cuenta el nú­ paciente, y después se adiciona un anticuerpo antiglobulina
mero de células T marcadas y crea un histograma que humana marcado con isotiocianato de fluoresceína, el cual
despliega el número de células contra la intensidad de marcará con fluorescencia las células T del donador que se
unieron a los anticuerpos del paciente. Al comparar el pico de
la fluorescencia (figura 19­6). Las células no marca­ células T no unidas a anticuerpos con el pico de células T
das yacen cerca del origen y las células marcadas ya­ fluorescentes,éste es más brillantey muestra desviación hacia
cen a la derecha del origen en el eje X. La desviación la derecha sobre el eje X Si la fluorescencia de canal prome­
hacia la derecha del pico de células T en la prueba dio del pico de células T se desvía hacia la derecha por más
de 10 canales en una escala de 256 canales, entonces la
experimental comparada con el control negativo indi­ correspondencia cruzada se considera positiva.
ca que los anticuerpos anti­clase 1 flLA del suero del
paciente se unieron a las células T del donador. La CCF
puede también llevarse a cabo en células B seleccio­
nadas (por medio de la "puerta" electrónica) marcadas futuras es el empleo de partículas unidas a los antíge­
con un anticuerpo específico de células B. nos HLA (descritas antes) para establecer la presencia
~ La CCF generalmente se realiza con la muestra de de anticuerpos HLA­específicos. Luego entonces, con
:1 suero más reciente disponible y con sueros conocidos la inclusión del resultado de esta última prueba se po­
como reactivos seleccionados para todos los pacientes dría más fácilmente tomar decisiones clínicas concer­
que se encuentran en la lista de espera de donadores nientes a someter o no a trasplante a un paciente.
·~ cadáveres y quienes tienen mayor riesgo de rechazo
·a (p. ej., antecedentes de rechazo de trasplantes previos, Correspondencia cruzada
~ PRA alto, donadores familiares vivos con correspon­ para autoanticuerpos
dencia cruzada serológica T­negativa y B­positiva).
.1
LL

En algunas ocasiones se presentan corresponden­ En el proceso de correspondencia cruzada del suero

1 cias cruzadas positivas a través del método CCF cuan­
) do la correspondencia cruzada serológica había
i resultado T y B negativa. Las indicaciones para el tras­
iil plante todavía son controvertidas. Dos explicaciones
1 posibles para tales observaciones son la presencia de
,g anticuerpos anti­HLA que no son citotóxicos, o bien,
iB la presencia de anticuerpos bloqueadores que interfie­
ren con la prueba. Una alternativa para las pruebas
del paciente para establecer su compatibilidad con el
donador es más importante distinguir anticuerpos anti­
linfocitos inespecíficos, referidos como autoanticuer­
pos, a partir de anticuerpos específicos anti­donador.
La presencia de autoanticuerpos se detecta por medio
de la auto­correspondencia cruzada, donde las propias
células y suero del paciente se conjugan en la prueba
de citotoxicidad estándar. La presencia de autoanti­
328 • Inmunologia básica y clínica
cuerpos puede generar un resultado falso positivo en
la correspondencia cruzada con el suero del donador,
lo que llevaría a la descalificación errónea de tal dona­
dor. De manera alternativa, los autoanticuerpos pre­
existentes pueden enmascarar la presencia de
anticuerpos anti­donador específicos. Las correspon­
dencias cruzadas de autoanticuerpos se llevan a cabo
de manera rutinaria en conjunto con las correspon­
dencias cruzadas de todos los donadores vivos para
cada suero que se pone a prueba. Las corresponden­
cias cruzadas para autoanticuerpos con CCF también
se recomiendan, particularmente en caso de que una
correspondencia cruzada serológica resulte negativa
de manera simultánea con una CCF inesperadamente
positiva. Los resultados falsos positivos de la CCF pue­
den suscitarse si el paciente posee autoanticuerpos de
especificidad indeterminada. Tales resultados positi­
vos de autoanticuerpos de la CCF no se consideran
una contraindicación para realizar el trasplante.
PRUEB~S DE Hl$TOCOMPATIBILIDAD
A TRAVES DE METODOS BASADOS
EN BIOLOGÍA MOLECULAR
Introducción
La especificidad serológica se identifica por medio de
los patrones de unión de los anticuerpos en las pruebas
serológicas y a partir de la activación de linfocitos por
antígenos del MHC diferenciales en la prueba del cul­
tivo mixto de linfocitos (CML). Con el advenimiento
de la clonación de genes y de la secuenciación del DNA,
ahora se sabe que las especificidades de antígenos HLA
derivan de las diferencias de secuencias localizadas en
diversas regiones hipervariables de las moléculas del
MHC. La mayoría de estas diferencias se originaron
de eventos de conversión intragenes e intergenes que
finalmente dieron como resultado el polimorfismo com­
plejo que caracteriza al sistema HLA. En los genes que
codifican los antígenos HLA clase 11, las regiones va­
riables se localizan principalmente en el exón 2, y en
los genes que codifican la clase 1 los polimorfismos se
concentran en los exones 2 y 3. Estas variaciones de
secuencia se localizan en la hendidura de unión a antí­
genos y en las regiones a­helicoidales de frente al re­
ceptor de células T. Éstas son localizaciones estratégicas
que le confieren al sistema inmune la capacidad para
reconocer y responder a antígenos patógenos (y posi­
blemente autoinmunogénicos) endógenos y exógenos.
Los alelos del sistema HLA comparten muchos de
los motivos de secuencia, aunque en combinaciones di­
ferentes; como consecuencia, los antígenos HLA clase
1 y clase 11 se pueden considerar un una mezcla de com­
binaciones de estos diversos polimorfismos de secuen­
cias que aparecen en el origen de las secuencias de bases
(Capítulo 19)
de nucleótidos compartidas (consenso). El antiguo fe­
nómeno de la reactividad cruzada de antisueros y, más
recientemente, la hibridación cruzada de sondas de oli­
gonucleótidos, se pueden explicar por el hecho de que
varios antígenos comparten secuencias. Por ejemplo, el
concepto de especificidad "pública" (es decir, compar­
tida o común) de antígenos HLA, como los antígenos
Bw4 y Bw6 que se relacionan con todas las especifici­
dades del locus B HLA, se confirma mediante el hallaz­
go de una secuencia de aminoácidos polimórfica
localizada en los residuos 77 a 83 de todas las secuen­
cias de antígenos del locus B. Un grado aún mayor de
secuencias polimórficas específicas compartidas se ob­
serva entre los alelos clase 1, incluso a lo largo de los
loci clase 1, lo cual hace de la tipificación de alelos clase
1 un procedimiento técnicamente más demandante que
la tipificación de alelos clase ll. Una consecuencia im­
portante de estos motivos de secuencia compartidos es
que ciertas combinaciones heterocigotas de alelos no
siempre se pueden distinguir de una segunda combina­
ción diferente. Todos los métodos de tipificación del
DNA deben tomar en consideración este punto al mo­
mento de proponer el esquema de identificación de ale­
los. Sin duda alguna, el método de tipificación del sistema
HLA más definitivo sería llevar a cabo un análisis com­
pleto de secuenciación del DNA de todos los genes co­
dificadores del HLA de cada individuo. La secuenciación
automática de nucleótidos actualmente se considera
como el estándar de oro para la tipificación del sistema
HLA, aunque esta tecnología aún se restringe sólo a
aquellos laboratorios que apoyan los programas de tras­
plante de células progenitoras hematopoyéticas que fre­
cuentemente emplean donadores sin parentesco.
En el cuadro 19­7 se comparan los rasgos princi­
pales de los métodos de tipificación molecular y sero­
lógica. Los métodos de tipificación molecular ofrecen
varias ventajas sobre los métodos serológicos, las cua­
les incluyen una mayor precisión, más resolución y fle­
xibilidad de especímenes. Los métodos de tipificación
molecular pueden ser particularmente útiles para tipi­
ficar especímenes que contienen moléculas HLA que
se encuentran en el mismo grupo de reacción cruzada.
Varias publicaciones documentan los beneficios clíni­
cos de la tipificación molecular atribuibles a la tipifica­
ción con precisión mejorada o de más alta resolución.
Los datos de las secuencias proporcionados por los
métodos moleculares, junto con el conocimiento de la
estructura y función del sistema HLA, actualmente se
utilizan para comprender mejor la base molecular del
alorreconocimiento y de enfermedades relacionadas
con el sistema HLA.
Métodos de tipificaciónmolecular
El primer método de tipificación molecular detectaba el
polimorfismo de la longitud del fragmento de restric­
 Pruebas de histocompatibilidad • 329

Cuadro 19­7. Comparaclón de los métodos de tipificación delsistema HLA:

métodos serológlcos y métodos basados en el DNA
Método Serológlcoa DNA: SSP/SSOP DNA:SBT
Número de tipos
identificables
HLA­A 21 21­151 151
HLA­B 43 43­301 301
HLA­C 10 10­83 83
HLA­DR 18 18­282 282
HLA­DQ 9 9­43 43
HLA­DP ­ 6­87 87
Material de muestra 2 a 3 millones de linfocitos Cantidad diminuta de DNA Cantidad diminuta de DNA
vivos
Reactivos Aloantisuero (suministro Iniciadores y sondas de oligonucleó­ Indicadores de oligonucleótidos
extinguible), algunos Ab tidos sintéticos (suministro ilimi­ sintéticos(suministro ilimitado)
monoclonales tado)
Poder para identificar Muy limitado: depende de Limitado: basado en el conocimien­ Ilimitado: identificación de alelos
alelos nuevos la disponibilidad y to de las secuencias y en los pa­ nuevos a través de sus secuen­
especificidad de sueros trones de reacción nuevos cias
Nivel del poder de re­ Nivel genérico Desde nivel genérico hasta nivel Nivel de alelos
solución de alelos de alelos
conocidos
Factores importantes Expresión de HLA en la Calidad y cantidad del DNA Calidad y cantidad del DNA
superficie celular genómico y factores de genómico y factores de
amplificación amplificación
Viabilidad de las células . Rigurosidad de las condiciones de
de prueba .la prueba
Abreviaturas: SSP/SSOP =
iniciación especifica de secuencias/sondeo con oligonucleótidos específicos de secuencia; SBT = tipificación
basada en secuencias; HLA = antígeno leucocitario humano; PCR = reacción en cadena de la polimerasa.

ción (RFLP, del inglés restriction fragment length poly-
morphism) en el DNA genómico y se utilizó principal­
mente para la tipificación del Hl.A clase II. Unos cuantos
reportes también describían el uso de la hibridación con
sondas de oligonucléotidos específicos de secuencias
(SSOP) para las plantillas (patrones o modelos) de RNA.
Después del descubrimiento de la reacción en cadena de
la polimerasa (PCR), se desarrollaron varios métodos
de tipificación molecular más sencillos y más podero­
sos; tales métodos fueron sucedidos por la tipificación a
través de la iniciación específica de secuencias (SSP), la
cual se basa en la especificidad de la amplificación para
determinar tipos Hl.A. El desarrollo más reciente fue la
tipificación basada en secuencias (SBT), la cual tiene la
ventaja de la secuenciación automática de nucléotidos.
Estos métodos se resumen en el cuadro 19­8.

s
81

'i
Cuadro 19­8. Técnicas de evaluación de la hlstocompatlbilidad molecular
Nombre Reactivos característicos Procesos característicos Polimorfismos detectados

·i RFLP Endonucleasas bacterianas de Southem blot Longitud del fragmento de

restricción restricción
SSP Iniciadores de PCR específicos de se­ PCR/electroforesis en gel Genérico a nivel de alelos
u, cuencia

1
SSOP Sondas de oligonucléotidos específicas PCR/hibridación de sondas Genérico a nivel de alelos
de secuencia con el producto de la PCR
SBT Iniciadores marcados/terminadores de PCR/secuenciación de nucleó­ Nivel de alelos

] secuencia marcados
Análisis de estructu­ DNA de cadena sencilla desnaturali­
tidos del producto de la PCR
Rehibridación de las cadenas Complejos de DNA caracte­
iiJ ras heterodúplex zado/Generador heterodúplex de DNA/electroforesis del rísticos de los alelos

1
ASCA universal (UHG) artificial DNA recombinado
...
Abreviaturas: RFLP =polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción; SSP = 1rnctación específica de secuencia; SSOP = h1bndac1ón
con oligonucleótidos específico de seeuencta: SBT = tipificación basada en secuencias; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; HLA =
@
antígeno leucocitario humano; ASCA= Reference Strand Conformational Analysis.
330 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

Amplificaciónde genes diciones de la amplificación (p. ej., número de ciclos de

aplificación, [concentración de Mg2+]). La mayoría de
La mayor parte de los métodos de tipificación molecular los esquemas de tipificación requieren condiciones que
del HLA aplica la PCR para amplificar selectivamente impiden la co­amplificación de pseudogenes.
los segmentos de genes codificadores de HLA que se
requieren para la tipificación. La especificidad de la am­ Tipificaciónmediante SSP
plificación puede ser específica de locus (p. ej., HLA­A,
HLA­B, HLA­DRBl), grupo­específica (p. ej., DRBl­ Uno de los métodos de tipificación molecular utiliza­
01, DRBl­02) o alelo­específica (p. ej., DRBl­0401, dos con más frecuencia tiene la ventaja de la iniciación
DRBl *0402).En el caso de la PCR, la especificidades específica de secuencias (SSP), la cual se muestra a
determinada por la secuencia de los iniciadores y las con­ detalle en la figura 19­7. Se designan los pares de ini­

Muestra de células o tejido

Extracto de DNA

Combinar DNA con· mezcla

de iniciador o secuencia
específica para cada alelo

Iniciadores Iniciadores Iniciadores

DR1 DR15 DR4. . .

Termociclador
Amplificar por la PCR

Electroforesis en gel :''1DFlt 1#1Í'$1; ~6'''*'11·;­,

de cada muestra
'­k> •••
1. Teñir con bromuro
de etidio
2. Fotografiar bajo luz Alelo(s)
uv HLA
amplificado(s)

Figura 19­7. Tipificación ele antígenos HLA clase 11 a través del método de iniciación (priming) específica de secuencias (SSP).
El DNA se extrae del espécimen (células, tejido) y se mezcla con iniciadores que poseen especificidad y complamentariedad por
las secuencias características de cada tipo HLA. Alícuotas ele la muestra a estudiar se colocan en tubos separados, cada uno de
los cuales contiene un conjunto ele iniciadores específicos, y posterionnente se someten a amplificación en el tennociclador. Los
productos amplificados son objeto de electroforesis y los geles se tiñen con bromuro de etidio para después fotografiarlos bajo luz
UV. La presencia ele la banda indica que el DNA ele la muestra estudiada tenía la secuencia correspondiente al tipo HLA particular.
La falta de amplificación impflca la ausencia de esa secuencia alélica particular en el DNA de la muestra. Todos los tubos
contienen un iniciador adicional que sirve como control durante la amplificación con PCR. Esta muestra se tipificó como DR1,
DR4 a través de SSP.

ciadores para amplificar específicamente cada secuen­
cia polimórfica que se debe detectar, para obtener el
nivel deseado de resolución de la tipificación. Un par
de iniciadores que amplifica un segmento diferente de
DNA por lo general se incluye en el mismo tubo como
un control positivo. El DNA blanco se adiciona al tubo
que contiene los iniciadores y los. otros componentes
de la reacción (p. ej., DNA polimerasa, solución amor­
tiguadora, Mg2+), y finalmente se realiza el ciclaje tér­
mico. Los productos de la PCR generalmente se
detectan separando el DNA amplificado en un gel de
agarosa. Después de la electroforesis, el DNA se tiñe
(p. ej., bromuro de etidio) y la reacción se evalúa bus­
cando la presencia del producto de los iniciadores de
control interno y la presencia o ausencia del producto
específico de HLA.
La combinación de reacciones HLA positivas y
negativas se utiliza para asignar el tipo HLA. Si no
existen productos específicos de HLA ni tampoco se
identifica la presencia de los productos del control in­
terno, entonces la reacción se interpreta como fallida
y se debe repetir. El número de iniciadores incluidos
en la prueba varía de acuerdo con el locus y el nivel de
resolución requerida. Para una tipificación HLA­DRB
de resolución baja se requieren típicamente 20 a 30
reacciones; para una tipíficaciónABC, por lo general
se necesitan alrededor de 100 a 200 reacciones. Los
equipos de iniciadores tipificadores actualmente son
distribuidos por diversos comerciantes. Conforme el
número de alelos HLA se incrementa, el número mí­
nimo de reacciones requeridas para la tipificación SSP
también se eleva. Las variaciones de este método in­
cluyen el uso de PCR múltiplex y técnicas diferentes
para la detección de reacciones positivas (p. ej., hibri­
dación con sondas marcadas).
Las ventajas principales de este método son requeri­
mientos mínimos de equipo, el tiempo necesario para la
prueba es corto y su facilidad para aprender a realizarla.
Las desventajas principales son la necesidad de un número
~ alto de reacciones y de una gran pureza del DNA para
garantizar que no se comprometa la especificidad de la
reacción. Un punto débil de los formatos que actualmente
l.
se utilizan es que los iniciadores para tipificación del HLA
·5 no se controlan de manera interna; es así que se puede
·a obtener un resultado falso negativo si el control interno (un
~ par de iniciadores diferente) es positivo, pero los iniciado­
res específicos de HLAson disfuncionales.Aunque en teoría
1
LL
es posible elaborar controles internos más apropiados, hasta
ahora esto no se ha logrado.
1
TipificaciónSSOP
¡¡¡
La hibridación con sondas de oligonucleótidos especí­
1
o
ficos de secuencia fue el primer método de tipificación
del sistema HLA basado en PCR. Este método implica
la amplificación selectiva del HLA blanco seguida por
Pruebas de histocompatibilidad • 331
su hibridación contra una membrana de sondas de oli­
gonucleótidos. Los dos formatos empleados con más
frecuencia se muestran en la figura 19­8: 1) dotlslot
blot (pozos) con el DNA amplificado unido a un so­
porte sólido (p. ej., membrana) y sometido a hibrida­
ción con sondas en solución; y 2) dot/slot blot reverso
con sondas unidas a un soporte sólido sometido a hi­
bridación con el DNA amplificado en solución. El for­
mato del dot blot es mejor para tipificar numerosos
especímenes; algunos laboratorios que trabajan mu­
chas muestras utilizan este abordaje para tipificar lo­
tes de 96 o 384 muestras. El dot blot reverso se prefiere
para estudiar una cantidad pequeña de especímenes.
En general, si el número de sondas excede el número
de especímenes el dot blot reverso es más eficiente, y
si el número de especímenes excede el número de son­
das el dot blot es menos eficiente.
Los reactivos utilizados para el formato dot/slot
blot se encuentran disponibles comercialmente o son
elaborados por laboratorios independientes. Típica­
mente 1 a 5 µL del DNA amplificado obtenido de
cada espécimen se colocan en las membranas de nylon
utilizando una plantilla con pozos (dots) o perfora­
ciones acanaladas (slots). Ciertos procedimientos que
incluyen muchas muestras transfieren menos de 2 µL
del DNA amplificado directamente a la membrana sin
utilizar una plantilla duplicado. Las sondas se pueden
sintetizar por medio de métodos estándar, o bien, se
pueden comprar con equipos para tipificación de HLA
comercialmente disponibles. En 1999, el número mí­
nimo aproximado de sondas requeridas para una tipifi­
cación de baja resolución era de 30 para HLA­A, 60
para HLA­B y 30 para DRBl. A partir de la hibrida­
ción con sondas, las membranas se lavan para retirar
las sondas unidas de manera inespecífica. El marcaje
acoplado a la sonda se detecta ­por ejemplo, a tra­
vés de quimioluminiscencia, métodos enzimáticos con
detección colorimétrica o radiactividad­, y los pa­
trones de hibridación positiva o negativa se utilizan para
asignar los tipos HLA. Una gran ventaja de este for­
mato es que los controles positivos y negativos se pue­
den incluir para cada sonda.
El formato de dot blots reversos requiere un ca­
pital de inversión considerable para poder crear las
condiciones que mantienen la especificidad de secuen­
cias para un gran número de sondas bajo la misma
hibridación y condiciones de lavado. El uso de este
formato, por ende, en general se limita a productos
comerciales. Al inicio las sondas se aplicaban como
puntos (dots), pero más recientemente algunas com­
pañías aplican las sondas en líneas. En este formato
la lectura del tipo es análoga a la lectura de un código
de barras.
Se han reportado muchas variaciones del formato
SSOP. Un método emplea sondas unidas al fondo de
bandejas de 96 contenedores, y la hibridación del DNA
332 • Inmunología básicay clínica (Capítulo 19)

Técnica de gota o hendlduni positiva Técnica de gota ~a lnveraa

{ dot/81ot blot) {rel!WN dot blolJ.·
Muestras
\ ­, Sondas adheridas a la membrana(SSOP)
.i-: / 1 \ ­­­

­­·­­­­­­­
Sonda l 3' lf 6
• • • ­­ .­ Plantillaperforada
1 1 1 ll Membrana
º
­1­

/'Mémbrana de soporte
7 8 9 1

­­­­··.
!J. Se deposita.el
~ !leposita cada muestra
11111 DNAdela.
muestra en las
de .t>NA o ANA SSOP adherldp•
verticalmente en un

'
pozo Sondas especificas
1. DAB1• 'consenso
2. DRB1• 01
3. DRB1• 02
Consenso 1 Á'Pfit ~li)Otj Membrana cortada en tiras 4. DRB1• 03
01 r 'X'"l 13 ; 't>"1 horizontales independientes;
cada tira se somete a
5. DAB1' 04
6. DRB1' 07
02 tA.,B . C, O 1 hlbrida.ción con una sonda 7. DRB1' 09
diferente bajo condiciones
03 f"lnl· ·c. o,I

'
de especificad de secuencia

Hibridación de la muestra
con las sondas

'
Tiras reensambladas
para formar la membrana
original como en el paso 1
Lavado e identificación
Identificación de sondas del blanco (DNA) amplificado
unido a la plantilla

' '
hlbridadas

Sondas de ' EsPéclfidad de :r 2 3 4 5

­ ­ ­­
Muestras 0Hgonucleótldos1 la· sonda por
1 1
.ORBI
e e V ""
1'
consenso

01

­ ..
02 La muestra se tipifica DRB1 '01,07

03 e
04

07

09

• 10

11

Muaetra Fleau""°8
A DAB1• 01, 04
B DAB1• 02, 07
e DAB1' 01, 03
B
o DAB1•02, 10

Figura 19­8. Tipificación HLA a través de sondas de oligonucleótidos especificas de secuencia. A: Las muestras de DNA
(o RNA} (A, B, C o D} se depositan ­por goteo o dots- directamente en una membrana de soporte utilizando una plantilla
perforada llamada slot blot. Las replicaciones de una sola muestra se colocan dentro de una sola columna de canales.
Después de aplicar todas las muestras, la membrana o plantilla se corta horizontalmente en tiras. Se preparan las sondas
Individuales que son específicas y diagnósticas para alelos HLA individuales, como DR1 y DR2. Cada tira se somete a
hibridación con una sonda de oligonucleótidos específicos de secuencia diferente (SSOP). Las sondas sufren hibridación en
la muestra únicamente.con la secuencia de nucleótidos exactamente complementaria a ellas. B: Se reensambla la membra­
na y se identifican las sondas. La formación de una banda indica la presencia en la muestra de la secuencia del tipo HLA
correspondiente. C: En la gota positiva inversa, las sondas específicas de secuencia se adhieren a la membrana soporte y el
DNA de la muestra se somete a hibridación con el DNA amplificado. Se lava la membrana y se identifica por métodos
colorimétricos el DNA que sufrió hibridación.

amplificado se detecta utilizando métodos ELISA. Esta
variación del dot blot reverso ofrece una oportunidad
para incluir controles positivos y negativos para cada
prueba y cuenta con la ventaja de los sistemas auto­
máticos utilizados en los métodos ELISA.
SBT
La tipificación del sistema HLA basada en secuencias
(SBT) consiste en la determinación de la secuencia de
nucle6tidos de un segmento amplificado de un gen
codificador de HLA. Esto por lo general se logra utili­
zando un secuenciador de nucleótidos automático. Bre­
vemente se explicará el proceso: el segmento del gen
codificador de HLA se amplifica, se retira el exceso
de nucleótidos y primers (iniciadores), el DNA am­
plificado se utiliza como un patrón o plantilla para la
reacción de secuenciación y los productos de estas re­
acciones se purifican y colocan en un gel de secuen­
ciación.
Las reacciones de secuenciación contienen una
mezcla de nucleótidos normales y nucleótidos modi­
ficados (didesoxinucleótidos) que terminan la polime­
rización cuando se les incorpora a una cadena de DNA
en replicación. Se utiliza un oligonocleótico para ini­
ciar la síntesis de DNA empleando la DNA polimera­
sa. Cuando un didesoxinucleótido se incorpora a una
molécula nueva de DNA, entonces la polimerización
finaliza. De esta manera, se generan los productos de
extensión del iniciador y se colocan en cada posición
terminal de la molécula de DNA. Se emplea marca
fluorescente para distinguir las cadenas que tienen en
cada terminal a cada una de las bases (A, C, G o T).
Las marcas fluorescentes se incorporan a la molécula
utilizando un iniciador marcado con tintura (química
del primer teñido) o terminadores/finalizadores de di­
desoxinucleótidos marcados con tintura (química del
terminador/finalizador teñido).
~ Iniciadores teñidos a la medida se pueden adqui­
~ rir en equipos comercialmente disponibles, o bien, se
pueden obtener mediante su síntesis a la medida ( cos­
tosa). Otra alternativa es utilizar iniciadores de PCR
1
.
que contienen una extensión o cola que se puede so­
·!i meter a hibridación con un iniciador marcado. Las
·! desventajas de la química del iniciador marcado in­
~ cluyen la detección de productos de terminación pre­
maturos ­los cuales pueden ocasionar serios
1
u.
problemas durante la interpretación de los datos de
secuenciación­ y que es un procedimiento muy di­
1l
fícil de manejar (cuatro reacciones por secuencia).
Estos problemas se eliminan utilizando didesoxiter­
¡¡¡ minadores marcados que son insensibles a los produc­
tos de terminación prematuros, ya que éstos no se
:¡ encuentran marcados y; por tanto, el secuenciador no
111
@
los detecta. Las reacciones del terminador teñido tie­
nen lugar en un solo tubo (figura 19­9). Una desven­
Pruebas de histocompatibilidad • 333
taja del método del terminador marcado es que la se­
ñal emitida por la tinción puede disminuir significati­
vamente de intensidad debido a la presencia de
iniciadores y nucleótidos residuales de las reacciones
de PCR (presentes en una plantilla no purificada). Las
primeras aplificaciones del iniciador marcado creadas
sufrían de incorporación sesgada causadas por dife­
rencias enzimáticas en la incorporación de nucleóti­
dos; esto se minimiza con el uso de enzimas que
reducen la discriminación contra los didesoxinucleó­
tidos (p. ej., AmpliTaq, FS, la cual posee una muta­
ción puntual en el sitio activo).
Los productos de extensión del iniciador se sepa­
ran en un gel que discrimina las diferencias de una
sola base en la molécula del DNA (o en geles para
secuenciación). El gel se introduce en un secuencia­
dor automático que por lo general contiene un láser
que excita las molécula teñidas y un detector que re­
gistra las emisiones de cada tintura. Un programa de
software convierte los datos obtenidos en un cromato­
grama y asigna automáticamente los nucleótidos para
cada posición. Los datos se editan manualmente y la
secuencia se compara con una biblioteca que contiene
todas las secuencias conocidas para finalmente asig­
nar el alelo o los alelos de la muestra estudiada. Una
ventaja de este método es que se puede determinar la
secuencia de cada una de las cadenas del DNA y así
confirmar los tipos. Esto se recomienda ampliamente
debido a que los artefactos técnicos pueden provocar
la pérdida ocasional de un nucleótido específico, el
cual puede causar la interpretación incorrecta de los
datos obtenidos de sujetos heterocigotos.
Limitacionesde los métodos
de tipificaciónmolecular
Los métodos que detectan unas cuantas secuencias
polimórficas clave, cuyo propósito es deducir un tipo
HLA, pueden a veces asignar un tipo incorrecto si el
espécimen contiene un alelo desconocido. Estos méto­
dos no poseen la capacidad para detectar alelos nuevos
que se distinguen de los alelos ya conocidos porque
tienen secuencias que no están presentes en los sitios
polimórficos estudiados. Aún más problemas surgen
con las diferentes interpretaciones de los datos depen­
diendo de la lista de secuencias HLA empleadas para
la asignación de los tipos HLA (detallados previamen­
te). Estas circunstancias dificultan la comparación de
tipificaciones elaboradas en fechas distintas. Además,
la extrapolación a partir de datos de secuencias esca­
sos a un tipo HLA puede a veces tener como conse­
cuencia la asignación de tipos diferentes dependiendo
del método y reactivos utilizados para la tipificación.
Una gran limitante que afecta la tipificación de
amplicones heterocigotos es que para ciertas combi­
naciones de alelos es posible emitir múltiples ínter­
334 • Inmunologia básica y clinica (Capítulo 19)

Muestra de
DNA aislado

Adición del DNA A_

a los iniciadores de PCR U Iniciadores específicos
de /ocus o grupo

Amplificación a través de PCR,

retiro del exceso de Iniciadores y dNTPs

¡
~Pr(>ducto

Adición del producto

\;J .
amplificado
ampllfié8.do a la mezcla
secuenciadora que i
contiene los dNTPs
marcados con
fluorescencia U
A­Mezcla
secuenotaoora

i
Termociclador

!
\j Retiro del exceso de dNTPs
e Iniciadores

i
íiiJ .. . , """' , ,. . . ,
Electróforesls
en gel

Excitación con ~con fluorescencia

láser y detección
de fluorescencia

Conversión a CA ·To GG .G:A GC e T T AC.AC.

de los datos a un
electroferograma
y lectura
de la secuencia

Comparación de la secuencia
con la base de datos de la biblioteca
de secuencia HLA

Asignación de alelo HLA

Flgui'll19-9. Tipificación de HLA automática basada en secuencias de DNA mediante el uso de la técnica de la química del
termlnador­tel\ido. El DNA se aísla a partir de una célOla o una muestra de tejido y se amplifica por medio de· PCR utilizando
inloiadores específicos de locus, g~fficos o alelo­especlficos. El producto amplificado se distribuye en cuatro tubos,
cada uno de los cuales contiene una mezcla que incluye reactivos para secuenciar con polimera8$ y dNTPs. Cada una de las
cuatro mezclas secuenciadoras se marca con un terminador de secuencia fluorescente: tubo 1 con citosina marcada (C*), tubo
2 con guanina marcada (G*), tubo 3 con tlmlna marcada (T*) y tubb 4 con adenina marcada (A*). El producto se amplifica a
través de PCR para incorporar tos terminadores· marcados con fluorescencia. Los cuatro tubos muestra se combinan en uno
solo y ·se someten a electroforesis; con el fin. de separar los productos de extensión de los iniciadores de. acuerdo con su
tamai\o. El secuenciador detecta la fluoreeoenciaen cada banda y un programa de software convierte los elatos a secuencias
de nucleótidos. B sol!wate CX>n1)8l'8 la ll80U8llCia con '811 secuencias HLA de la biblioteca y finalmente asigna el tipo Hl.A.

pretaciones de los datos. Esta situación se puede re­
solver realizando la tipificación sobre alelos amplifi­
cados selectivamente. Algunas veces las
ambigüedades se eliminan utilizando la combinación
de datos emitidos por dos métodos diferentes (p. ej.,
SSOP y SSP o SBT y SSP).
A veces los alelos nuevos, que se distinguen de
los ya conocidos porque muestran patrones diferen­
tes de los datos obtenidos mediante SSOP o SSP, pue­
den pasar inadvertidos si tales datos coinciden con la
presencia de alelos conocidos. Una gran limitante es
que la interpretación de los datos se encuentra bajo la
influencia de la biblioteca de secuencias utilizada para
interpretar los datos.
El método SBT, que típicamente determina la se­
cuencia de un segmento que representa porciones sus­
tanciales del gen HLA estudiado, es menos susceptible
a este tipo de problemas. Si la secuencia se determina
para un alelo amplificado selectivamente, entonces la
secuencia es precisa. Debido a que la mayoría de los
laboratorios no determinan la secuencia del gen HLA
completo, no se detecta el polimorfismo fuera de la re­
gión secuenciada del gen. Muchos laboratorios reali­
zan la SBT empleando patrones/plantillas heterocigotos
(p. ej., dos alelos HLA­Aque son coamplificados). Es­
tos datos tradicionalmente se interpretan comparando
la secuencia determinada con las secuencias de todas
las posibles combinaciones de alelos conocidos hasta
ahora. A veces, estos resultados son ambiguos (es decir,
existen múltiples interpretaciones para los datos de una
misma secuencia de los datos heterocigotos). Si la bi­
blioteca de secuencias HLA aumenta en número, la can­
tidad de ambigüedades o interpretaciones alternativas
de los datos también se incrementa.
Otros métodos moleculares
La tipificación molecular del sistema HLA per se
t
puede no ser necesaria si sólo se desea realizar una
!ii evaluación preliminar de la identidad del HLA (p. ej.,
18
cuando se dispone de muchos donadores para un tras­
plante de médula ósea de sujetos sin parentesco).
'.I
·5 Métodos heterodúplex
­! La formación heterodúplex es un método rápido que
i se basa en la propiedad de que las cadenas desnaturali­
zadas del DNA se someten rehibridación formando una
J
LL
heterodúplex (es decir, forman una doble hélice me­
1 <liante combinaciones alternativas que coinciden de
1.
manera menos exacta y perfecta en todos los pares de
bases que la doble hélice original). Si los individuos
iil difieren genéticamente en cuanto a los alelos HLA, la
¡ no correspondencia entre las bases polimórficas modi­
fica los doblamientos de la doble hélice o incrementa
el diámetro superhelicoidal del DNA, causando un re­
traso de su movilidad electroforética (capítulo 15).
Pruebas de histocompatibilidad • 335
Cuando se mezcla el DNA desnaturalizado de dos in­
dividuos genéticamente discordes, se forman nuevas
heterodúplex, generándose patrones de banda nuevos
en la electroforesis. Así, la identidad genética entre dos
individuos se puede evaluar rápidamente mezclando el
DNA de sus genes codificadores del HLA con la PCR.
De manera alternativa, una molécula "referencia" de
DNA para un solo alelo o una molécula generadora
heterodúplex universal sintética (UHG, del inglés uni-
versal heteroduplex generator) se puede adicionar a la
muestra de PCR. Esto finalmente origina complejos
heterodúplex que son únicos para cada alelo ­de modo
que se generan bandas diagnósticas únicas­ y que se
pueden emplear para asignar un tipo HLA.
Prueba del quimerlsmo
El seguimiento postrasplante de receptores de trasplan­
tes de células progenitoras hematopoyéticas incluye la
realización de algunas pruebas que sirven para evaluar
el proceso de aceptación del trasplante. El uso cada
vez mayor de regímenes de condicionamiento no mie­
loablativos ha estimulado el uso de la prueba de qui­
merismo para estimar las proporciones relativas de
células del donador después del trasplante. Antes, y
todavía en la actualidad, la aceptación del trasplante se
detectaba utilizando métodos serológicos para identi­
ficar moléculas HLA específicas del donador; hoy en
día, la prueba del quimerismo generalmente se lleva a
cabo aplicando métodos moleculares. Si existen dispa­
ridades entre el HLA del donador y el HLA del recep­
tor, se puede diseñar una prueba que cuantifique las
cantidades relativas de genes codificadores del HLA
que son exclusivos del donador y aquellos propios del
receptor (es decir, identifica no correspondencias de
HLA). Si el donador y el receptor son de género dife­
rente, las secuencias específicas del cromosoma Y se
pueden detectar a través de la hibridación in situ (capí­
tulo 18) o métodos basados en amplificación. Debido
a que estos alcances son aplicables únicamente a un
pequeño grupo de pacientes, la mayoría de los centros
hospitalarios emplean pruebas que detectan otros loci
polimórficos que se pueden emplear para todas las pa­
rejas receptor­donador (incluso aquellas parejas idén­
ticas en género y en HLA). Estas pruebas discriminan
entre las células del donador y las del receptor utilizan­
do loci altamente polimórficos, cuyo polimorfismo se
manifiesta en el número de secuencias repetidas en tán­
dem. Un tipo de blanco de ataque, denominado repeti­
ciones en tándem de número variable (VNTR, del inglés
variable numbertandem repeats), típicamente detecta
repeticiones de 30 a 100 bp (bp =pares de bases). Otro
tipo de blanco, denominado repeticiones cortas en tán­
dem (STR, del inglés short tandem repeats), detecta
repeticiones de 2 a 6 bp.
Por lo general se examina un número grande de
loci correspondientes a STR o VNTR de cada pareja
336 • Inmunología básica y clínica
donador­receptor, y se seleccionan para las pruebas
posteriores los loci que más información aportan (alee
los específicos del receptor y del donador que fácilmente
se resuelven). La cantidad relativa de alelos específicos
de la pareja donador­receptor se determinan para poder
dar seguimiento a la aceptación del trasplante. Los mé­
todos empleados para este análisis varían sustancialmen­
te en cuanto a sensibilidad, la cual típicamente se
encuentra entre l y 10%, aunque puede ser tan baja
como de 50% para ciertos métodos. Algunos métodos
son cuantitativos y otros son cualitativos.
ENSAYOS CELULARES PARA EVALUAR
LA HISTOCOMPATIBILIDAD
In vivo, el reconocimiento de antígenos no propios y la
destrucción de las células portadoras de estos marca­
dores es responsabilidad de las células del sistema in­
munitario. Algunas de las moléculas del sistema HLA
clínicamente relevantes, que poseen la capacidad para
desencadenar la respuesta inmune, no se detectan con
facilidad a través de los métodos serológicos previa­
mente estudiados; en cambio, los linfocitos se utilizan
como reactivos discriminatorios para detectar la histo­
compatibilidad entre el donador y el receptor.
Las pruebas celulares. incluyen el CML (cultivo
mixto de linfocitos), la LMC (linfólisis mediada por
células), la tipificación de linfocitos indicadores (TLI)
y la cuantificación de precursores de células T citotóxi­
cas (CTLp) y precursores de células T cooperadoras
(HTLp). En general, estas pruebas son complicadas y
costosas, la mayoría de los laboratorios han sustituido
las pruebas celulares por la tipificación molecular de alta
resolución.
Durante muchos años, el CML se consideró un
modelo in vitro para la detección de histocompatibili­
dad que suele no ser revelada por los métodos de tipifi­
cación serológica. Múltiples estudios sobre el trasplante
de médula ósea no lograron demostrar una relación im­
portante entre la reactividad del CML y el rechazo del
trasplante o la enfermedad transplante­contra­huésped.
En el caso de los trasplantes de sangre o médula ósea, la
mayoría de los centros hospitalarios reemplazaron las
pruebas de CML por la tipificación molecular del HLA
de alta resolución. El CML continúa practicándose en
algunos centros para monitorear la inducción de tole­
rancia después de trasplantes de órganos sólidos y célu­
las progenitoras hernatopoyéticas. La prueba TLl implica
el uso de células con tipificación homocigota en un CML
con el fin de determinar el tipo de célula que responde a
la prueba. Este ensayo se utiliza muy poco en nuestros
días debido a que se le ha sustituido por la tipificación
molecular del HLA clase Il.
El análisis de dilución limitante se practica para
cuantificar los CTLp (medición de la citotoxicidad o
(Capítulo 19)
secreción de interferón) y los HTLp (medición de la
secreción de IL­2). El valor clínico de las pruebas
CTLp y HTLp, las cuales han sido investigadas en
casos de trasplante de médula ósea, aún es controver­
tido. Se sugirió que esta prueba puede ser de más uti­
lidad para los trasplantes con depleción de células T.
En el cuadro 19­9 se muestra un resumen de los
métodos serológicos y celulares que evalúan la histo­
compatibilidad. Estos métodos se aplican actualmen­
te y se han aceptado como procedimientos apropiados
(enalgunos casos obligatorios) como pruebas evalua­
doras de la histocompatibilidad clínica.
Tipificacióndel HLA
para los trasplantesalogénicos
La selección rutinaria de pruebas evaluadoras de his­
tocompatibilidad se resume en el cuadro 19­2. La ti­
pificación del sistema HLA desempeña una función
importante en la selección de donadores compatibles
para trasplantes de células progenitoras hematopoyé­
ticas. En general, la correspondencia del HLA se rela­
ciona con menores índices de rechazo y de enfermedad
transplante­contra­huésped así como una mayor so­
brevida. Estudios de gran magnitud reportados en 1998
y 1999 sugieren que existen ventajas de la correspon­
dencia HLA­A, HLA­B, HLA­C, HLA­DR, HLA­DQ
y HLA­DP a un nivel de alta resolución; no obstante,
aún no se resuelven los aspectos relacionados con la
importancia relativa que posee la no correspondencia
para cada locus, así como aquellos referentes a las dis­
paridades del HLA permisibles. A veces se utilizan
otras pruebas de histocompatibilidad (p. ej., ensayos
celulares y correspondencia cruzada).
En general, la relación entre la correspondencia
del HLA y los trasplantes de órganos sólidos depende
del órgano( s) trasplantado y del protocolo del trasplante.
En el caso del trasplante renal, muchos reportes seña­
lan que la correspondencia del HLA (métodos de baja
resolución) se relaciona con índices más altos de acep­
tación del trasplante y una mayor sobrevida del paciente.
La evidencia de presencia de anticuerpos anti­clase 1,
determinada a través del resultado positivo de la co­
rrespondencia cruzada con linfocitotoxicidad de célu­
las T, es una contraindicación para el trasplante. Otras
pruebas de correspondencia cruzada más sensibles (ci­
tometría de flujo) o correspondencias cruzadas con
células B son ahora objeto de práctica en centros de
trasplante independientes. En el otro extremo, existe
poca evidencia que sustente la necesidad de histocom­
patibilidad para el trasplante de hígado, por lo cual las
pruebas protocolarias generalmente son mínimas.
Un efecto positivo de la correspondencia del HLA
en la evolución del trasplante renal se documentó cla­
ramente en los reportes emitidos por los dos estudios
más grandes sobre datos del trasplante de riñón: el
 Pruebas de histocompatibilidad • 337

Cuadro 19-9. Métodos serológicosy celulares utilizadosen las pruebas de hlstocompatibilldad

Prueba Tipo de .prueba y sus componentes Tiempo Apllcaclón
Tipificación de tejidos
linfocitotoxicidad Serológica (HLA, antisuero; comple­ 3h Identificación de antígenos HLA
dependiente del mento; células de prueba) clase 1 y clase 11
complemento
Correspondencia
cruzada
Correspondencia Serológica (suero del receptor; 3h Detección de anticuerpos
cruzada con LSP células del donador; complemento; anti­donador preformados
(linfocitos de AHG opcional) en el suero del paciente
sangre períf~rica)
Correspondencia Serológica (células T o B del donador 3a6h Células T: detección de
cruzada con purificadas; suero del paciente; anticuerpos anti­HLA clase I;
células Ty B AHG opcional con células T) células B: detección de
anticuerpos anti­HLA clase 1
y clase 11
Prueba del CML Celular (células del donador y del 6d Compatibilidad de antígenos HLA
(cultivo mixto receptor mezcladas en cultivo clase 11
de linfocitos) tisular)
Prueba de la LMC Celular (células del paciente del CML 4h Detección de anti­LTC del
(linfólisis mediada primario; estimuladores frescos del donador
por células) donador corno blanco)
CCF Serológica (suero del paciente;
células del donador; 3a4h Detección de anticuerpos
anti­inmunoglobulina humana anti­donador muy débiles
fluorescente) y no citotóxicos
Autocorresponden­ Serológica (LSP·, células T y By 3a4h Detección de anticuerpos
cia cruzada suero del paciente) y CCF anti­linfocitos inespecíficos
(autoanlicuerpos)
Detección
Detección de Serológica (suero del paciente; panel 3 h x 60 células Detección de anticuerpos
anticuerpos anti­ de células To LSP HLA­tipificados) anti­HLA clase I; identificación
HLA clase 1 de la especificidad de los
anticuerpos
Detección de Serológica (suero del. paciente 4 h x número de Detección de anticuerpos anti­
anticuerpos anti­ absorbido; panel de células B células más HLA clase 11; identificación de la
HLAclase 11 tipificado para los antígenos tiempo de especificidad de los anticuerpos
HLA­DR, HLA­DQ) absorción
=
Abreviaturas:LSP =linfocitos de sangre periférica; CML = cultivo mixto de linfocitos; LMC prueba de la linfólisis mediada por células; CCF =
correspondencia cruzada con citometría de flujo; HLA = antígeno leucocitario humano; AHG = anticuerpo anti­globulinas séricas humanas;
LTC "' linfocitos T citotóxicos.

t
.
5
re
Registro de Trasplante UCLA, Los Ángeles, Califor­ por muchos centros de trasplante independientes. La
inmunosupresión con ciclosporina ha mejorado la

1
nia, el cual colectó datos de 106 000 trasplantes, y el
Estudio de Trasplantes Colaborador (CTS) de Heidel­
., berg, Alemania, con datos de 107 500 trasplantes.
­~ Ambos estudios concuerdan en que el factor principal
l que mejora la sobrevida del riñón trasplantado a largo
~ plazo (hasta 10 años) es la correspondencia de antíge­
nos HLA entre el donador y el receptor (cuadro 19­
1
u.
10). El cuadro 19­10 indica los índices decrecientes
1 de sobrevida del órgano trasplantado correspondien­
sobrevida del injerto de un primer trasplante de cadá­
veres y de trasplantes relacionados vivos aproximán­
dose a aquella de los trasplantes HLA­idénticos:
aproximadamente 80 a 85% después de 1 año.
Las pruebas de correspondencia a nivel del des­
doblamiento (subtipos) del espectro tan amplio de an­
tígenos HLA podría tener aún más importancia en la
evolución del trasplante comparadas con la correspon­

1
tes a trasplantes renales primarios cuando el donador
es HLA­idéntico (hermano), mitad idéntico (padres)
¡¡¡ y completamente sin correspondencia y sin parentes­
1 co (cadáver).
i Los efectos benéficos de la correspondencia del
ill
@
HLA en la sobrevida del trasplante a corto plazo (1
año) ya no son aparentes en los resultados emitidos
dencia simple de los antígenos HLA "genéricos" (p.
ej., correspondencia de B51 o B52 más que del antí­
geno B5 únicamente). Como se muestra en el cuadro
19­11, a partir de una revisión de la/el CTS de 33 000
trasplantes, la correspondencia de subtipos de los an­
tígenos cori locus A y B junto con HLA­DR señala
una correlación directa muy fuerte e impactante con
338 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 19)

tablecido un estado operacional de tolerancia al órga­

Cuadro 19-10. Efecto de la correspondencia
de HLA en la sobrevlda a largo plazo
no a largo plazo. Se estima que si todos los riñones se
del alolnjertorenal compartieran a nivel nacional, 25% de todos los pa­
cientes en las listas de espera se podrían trasplantar con
Número .. riñones sin no­correspondenciasde los antígenos HLA­
de Porcentaje Vida media
A, HLA­B y HLA­DR. Estas estadísticasson argumen­
Donador del haplotlpos de sobrevl- dei tras-
órgano con da del lnjer- plante
tos a favor de un programa para compartir órganos a
corres pon- to (a los 10 (años) un escala regional y nacional, cuya finalidad sería pro­
dencla2 años) mover un uso más benéfico de los recursos de órganos
tan escasos. Para lograr esto, la National Organ Trans­
Hermano 2 74 24
HLA­ plant Act de 1987 estableció la United Network for
idéntico Organ Sharing (UNOS). UNOS asocia y establece con­
Pariente 1 54 12 tacto entre centros de procuración de trasplantes loca­
Cadáver1 o 40 9 les y regionales con un registro nacional de los
Fuente: Datos obtenidos de Terasaki PI (editor): Clinical Trasnplants receptores en lista de espera, y establece criterios obli­
1992. UCLA Tissue Typing Laboratory, 1993, p. 501 (Laboratorio
de tipificación de tejidos de la UCLA).
gatorios para la selección de receptores con base en un
1 Receptor tratado con ciclosporina. sistema de puntos asignados a los atributos siguientes:
2 N =40 765 trasplantes.
calidad de correspondencia del HLA, grado de sensi­
bilización (anticuerpo panel­reactivo [PRA]), tiempo
en la lista de espera, estado de urgencia médica y fac­
el tiempo de sobrevida del órgano trasplantado. El tores geográficos.
cuadro 19­11 muestra el porcentaje de sobrevida del En el caso del trasplante de corazón, la distribu­
injerto para pacientes con O, 3 y 6 no corresponden­ ción de corazones con base en la correspondencia del
cias para los antígenos HLA­A, HLA­B y HLA­DR, sistema HLA es impráctica debido a la falta de dispo­
así como el periodo estimado de vida media para esos nibilidad de órganos. El análisis retrospectivo indica
injertos. Los injertos con buena correspondencia (cero que la correspondencia del HLA ofrece beneficios en
no correspondencias) sobreviven aproximadamente términos de sobrevida del injerto, aun cuando estarían
60% más que aquellos que se muestran completamen­ por evaluar algunos cuantos injertos con buena corres­
te sin correspondencia(seis no correspondencias)(vida pondencia. Para aquellos futuros receptores de cora­
media de 12.3 y 7 .5 años, respectivamente).El Regis­ zón que se encuentran sensibilizados a los antígenos
tro de Trasplantes de UCLA proporcionó datos de co­ HLA, de manera rutinaria se lleva a cabo una corres­
rroboración que muestran una vida media de 20.3, 8.4 pondencia cruzada pretrasplante, donde se utiliza san­
y 7.7 años para las cero, tres a cuatro, y cinco a seis no gre del donador preextracción del órgano, siempre que
correspondencias de antígenos, respectivamente. sea posible, con el fin de minimizar el tiempo de isque­
A pesar de la mejoría radical de la sobrevida a 1 mia del corazón.
año de los injertos, el índice de pérdida del injerto se­ En el caso del trasplante de hígado, los hígados
cundaria a rechazo crónico, en esencia, sigue sin mo­ con mejor correspondencia del HLA se relacionan con
dificación alguna; esto es, la mitad de los injertos de menos episodios de rechazo, aunque, paradójicamen­
cadáveres todavía se pierden alrededor de los 9 años, te, los resultados de la sobrevida de los hígados tras­
comparados con los 7.3 años de sobrevida en 1978. Es plantados no muestran ventaja alguna respecto a la
así que se deduce que el uso de ciclosporina no ha es­ correspondencia del HLA y, posiblemente, esto se re­

Cuadro 19-11. Efecto de las no correspondencias de los antígenos HLA-A, HLA-B y HLA-DR
en la sobrevldadel injertorenal primario1
Sobrevlda del Injerto estimada a los 1 O Vida media del injerto (años)
años(%)
Número de no Estudio 1 Estudio 2 Estudio 1 Estudio 2
correspondencias
o 53 65 12.3 20.3
1­2 ­ 47 ­ 10.4
3­4 42 38 9.4 8.4
5­6 32 32 7.5 7.7
Fuentes: Estudio 1 datos obtenidos de G. Opelz: Collaborative Transplant Study, Newletter personal communication, Mayo 1992; Estudio 2 datos
obtenidos de Zhou & Cecka: en Clínica/ Transplants, 1993 (véanse las referencias).
1 Correspondencia para los subtipos de los antígenos tocus HLA­A y HLA­8.

lacione con un efecto deletéreo. Aquellos pacientes que
sufren de recurrencia de una enfermedad de tipo auto­
inmune limitada a sus hígados recién trasplantados, a
pesar de la buena correspondencia HLA, posiblemen­
te están expresando la presencia de autoantígenos pre­
existentes en conjunto con antígenos HLA compartidos,
más que ajenos, lo cual reforzaría la idea de una enfer­
medad renovada. Algunos pacientes hepatópatas se
someten a trasplante a pesar de los resultados positivos
de las pruebas de correspondencia cruzada; en tanto
que otros no se someten a ningún tipo de prueba pre­
trasplante. No se ha llegado aún a ningún consenso res­
pecto a la utilidad de la correspondencia cruzada previa
al trasplante en pacientes en espera de hígados.
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Pruebas de histocompatibilidad • 339
Los datos correspondientes a 2100 trasplantes de
páncreas y riñón emitidos por el registro de trasplantes
del UNOS señalan el efecto benéfico de la correspon­
dencia de antígenos del sistema HLA. Los pacientes
con trasplantes técnicamente exitosos, quienes mostra­
ron no correspondencias de cero o de uno de los antí­
genos HLA, experimentaron una sobrevida a los 5 años
del injerto significativamente mejor (p < 0.05) que aque­
llos que mostraron de dos a seis no correspondencias
de los antígenos HLA. Los datos preliminares de los
trasplantes de córnea indican que los pacientes que pre­
viamente experimentaron rechazo del órgano ahora se
benefician de un trasplante con buena corresponden­
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 20
Evaluación de laboratorio
de la competencia inmunitaria
Clífford Lowell MD, PhD

La integridad del sistema inmunitario humano depen­
de de una coordinación compleja entre las células par­
ticipantes (linfocitos, monocitos, neutrófilos), los
factores secretados (inmunoglobulinas, citocinas, qui­
miocinas) y las proteínas séricas (complemento, reac­
tantes de fase aguda). Defectos de la producción o de
la función de cualquiera de estos componentes pueden
tener como consecuencia alteraciones que varían des­
de una inmunodeficiencia catastrófica hasta incremen­
tos muy sutiles. de la frecuencia de infecciones causadas
por clases específicas de microorganismos.
En el cuadro 20­1 se listan las indicaciones para
llevar a cabo pruebas completas evaluadoras de la com­
petencia inmunitaria, de las cuales, la más importante
Cuadro 20­1. Indicaciones para realizar
pruebas ·de laboratorlo evaluadoras
de la competencia Inmunitaria
Diagnóstico cl(nlco, seguimiento terapéutico
t
5
o pronóatlco de:1
Enfermedades con inmunodeficiencia congénitas y adqui­
ridas (véanse los capltulos 20 a 25, 46)
IS Reconstitución inmu.oitaria después de trasplante de mé­
es la sospecha de inmunodeficiencia. Los datos de sos­
pecha clínica sugestivos de la presencia de un síndro­
me de inmunodeficiencia incluyen: 1) incremento de
la frecuencia de infecciones, 2) fracaso para erradicar
infecciones rápidamente a pesar de implantar la tera­
pia adecuada, 3) diseminación de infecciones locales a
sitios distantes, 4) presencia de infecciones oportunis­
tas y 5) desarrollo de ciertos tipos de cáncer (p.ej., sar­
coma de Kaposi en pacientes con SIDA).
La presentación clínica o los resultados de las
pruebas iniciales pueden sugerir fuertemente un sín­
drome o defecto en particular, permitiendo así al mé­
dico enfocarse en un aspecto determinado del sistema
inmunitario. En otros casos, la evaluación procede me­
diante el estudio de los cuatro componentes principa­
les del sistema inmunitario: 1) células B (inmunidad
humoral), 2) células T (inmunidad celular), 3) fun­
ción fagocítica y 4) componentes del complemento.
VARIABLES Y LIMITACIONES
DE LAS PRUEBAS INMUNOLÓGICAS
Los resultados de las pruebas inmunológicas siempre

1·•
dula ósea u otro tejido linfoide (véase capítulo 52)
lnmunosupreslón inducida por fármacos, radl¡lción u otros
medios (véase capítulo 53) para prevel'llr t'echazo de tras­
plantes, como tratamiento de cáncer o· de enfermeda­
se deberán interpretar dentro del contexto de la historia
clínica y presentación del padecimiento. Son muchas
las limitaciones que merecen enfatizarse: los resultados

t
u.
des a1.1toinmunitarias
Trastornos inmunitarios como posible diagnóstico.adicio­
nal anexo al inicial (pocas veces útiles) o para dar segui­
miento a la terapia
de las pruebas pueden variar de un laboratorio a otro
debido a cuestiones técnicas; también existen causas
biológicas responsables de tal variabilidad como los

1 Inmunización para dar seguimiento a la eficacia terapéuti­ polimorfismos genéticos, sexo, edad e influencias am­
ca o al estado inmunitario bientales que afectan la función inmunitaria normal, lo

1
Investigación clínica o básica cual a veces dificulta la evaluación del significado y la
1 se
Las pruébas deben interpretar dentro del contexto cllnlco de relevancia clínicos de las diferencias en los resultados
cada paciente, particularmente en conjunto con una historia clíni­ de las pruebas entre un individuo y otro; asimismo, las
¡¡¡ ca exh!!ustiva y una exploración física completa. infecciones intercurrentes, la exacerbación de la auto­

1
@
341
342 • Inmunología básica y clínica
inmunidad y los medicamentos pueden afectar la eva­
luación de la competencia inmunitaria.Por ejemplo, las
pruebas de nitroazul de tetrazolio (NBT) o la citometría
de flujo con 2',7' ­diclorofluoresceína (DCF) emplea­
das para diagnosticarenfermedad granulomatosa cró­
nica (EGC) (capítulo 16) no se deben realizar en
pacientes que cursan con infecciones graves activas, ya
que muchos de los neutrófilos polimorfonucleares
(PMN) en este tipo de enfermos ya se encuentran muy
activos o degranulados; por tanto, estos PMN no logra­
rán responder a la estimulación subsecuenteque es par­
te del proceso de estas pruebas, lo que llevará a una
impresión errónea de que el paciente sufre un defecto
primario de la función de los PMN. Casi todos los ensa­
yos simples de la función inmunitaria emplean células
o suero aislado de sangre periférica, aun cuando la san­
gre no es el sitio más común de ejercicio de la actividad
inmunológiea. Las respuestas inmunitarias que tienen
lugar en ganglios linfáticos, bazo o incluso en la médu­
la ósea pueden no reflejarse por medio de cambios en la
sangre periférica. Por último, siempre se debe tener en
mente que la presencia de cifras normales de células o
concentracionesnormales de inmunoglobulinas no ex­
cluye la posibilidad de disfunción inmunitaria. Un va­
lor normal en suero de IgG no necesariamente significa
que el repertorio de anticuerpos del pacientes cuente
con la capacidad para reconocer todos los patógenos;
lo mismo aplica a las respuestas de las células T. Los
ensayos funcionalespueden ayudar a enfrentar este pro­
blema, pero la incapacidad para evaluar por completo
el repertorio inmunológico de los pacientes de manera
individual es quizá la mayor limitación en la evalua­
ción del sistema inmunitario.
EVALUACIÓN DE LA COMPETENCIA
INMUNITARIA
A continuación se describirá brevemente, a través de
pasos sencillos, un abordaje para evaluar los elemen­
tos básicos del sistema inmunitario. La mayor parte de
esta discusión se enfoca en la evaluación y el diagnós­
tico de la inmunodeficiencia, aunque algunas de las
pruebas individuales descritas forman parte de todo un
trabajo de estudio diagnóstico de otras enfermedades.
En los capítulos 15 y 16 se proporcionan descripcio­
nes más completas de los métodos y procedimientos
de elaboración de las pruebas.
Evaluac/6n Inicial
Edad del paciente, historia clínica general, anteceden­
tes de infecciones y datos de la exploración física son
elementos que ayudan a orientar la evaluación de la
competencia inmunitaria. La identificación de los ti­
pos específicos de patógenos a los que un paciente es
susceptible puede proporcionar un panorama impor­
(Capítulo 20)
tante del tipo de inmunodeficiencia involucrado; por
ejemplo, los pacientes con deficiencia de los compo­
nentes de acción final de la cascada del complemento
únicamente son susceptibles a infecciones causadas
por Neisseria. De la misma manera, los defectos de la
función de las células Ta menudo se manifiestan como
una mayor susceptibilidad a infecciones causadas por
virus y patógenos intracelulares.
La evaluación inicial de la inmunodeficiencia
infantil debe incluir radiografías de tórax, con el pro­
pósito de descartar agenesia de timo (especialmente
si existe linfopenia). Análisis simples, como una cuen­
ta sanguínea completa y examen morfológico, suelen
ser suficientes para reconocer deficiencias mayores
de las líneas hematopoyéticas o leucemia. Los valo­
res normales de linfocitos, monocitos y neutrófilos
difieren mucho entre niños y adultos; por lo tanto, los
resultados se deberán analizar dentro del contexto de
la edad del paciente. Linfopenia verdadera se obser­
va en estados de inmunodeficiencia combinada gra­
ve (IDCG), de inmunodeficiencia común variable
(IDCV), de deficiencia de la clase 11 del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) (síndrome
de linfocitos escasos) y de agammaglobulinemiali­
gada al cromosoma X (ALX). En contraste, la pre­
sencia del linfocitosis sugiere la posibilidad de
síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma
X (síndrome de Duncan) o de malignidad. La leuco­
citosis es un rasgo común de los síndromes de defi­
ciencia de adhesión leucocitaria (LAD), así como
de estados inmunitarios hiperreactivos. La presencia
de neutrófilos anormales frecuentemente se reconoce
en pacientes con enfermedad granulomatosa cró­
nica (EGC) y es un signo pivote del síndrome de Che­
díak­Hígashí. Plaquetas de morfología anormal se
observan en el síndrome de Wiskott­Aldrich.
Evaluación de la Inmunidad humoral
La evaluación de prácticamente cualquier anomalía del
sistema inmunitario requiere la determinación de valo­
res y subtipos de las inmunoglobulinas. De hecho, la
forma más común de inmunodeficiencia primaria, de­
ficiencia selectiva de IgA, se reconoce por medio de
valores bajos de esta inmunoglobulina,especialmente
en secreciones mucosas. Los pacientes con ALX por
lo general poseen concentraciones de IgG menores a
100 mg/dL, a menos que los estudios se realicen en los
primeros meses de vida cuando aún persisten los anti­
cuerpos IgG matemos. Los pacientes con síndrome
de hiper­IgM (deficiencia congénita de CD40L) se
identifican al encontrar la combinación de valores ex­
tremadamente altos de lgM y prácticamente ausencia
de otros tipos de inmunoglobulinas. En muchos sín­
dromes alérgicos y de hipersensibilidad se reconocen
concentraciones altas de IgE. La presencia de para­
proteínas (inmunoglobulinasmonoclonales)puede ser
 Evaluación de laboratorio de la competencia inmunitaria • 343
un indicador de malignidad, como linfoma o mieloma
múltiple. Considerar la edad del paciente es un hecho
fundamental para interpretar los valores de inmunog­
lobulinas, ya que experimentan cambios fisiológicos
normales de acuerdo con la edad.
La realización de pruebas específicas de las sub­
clases de lgG (lgGl, IgG2, IgG3 o lgG4) puede tam­
bién ser de utilidad en algunos pacientes; la deficiencia
de ciertos subtipos, como IgG2, se puede relacionar
con infecciones recurrentes e incapacidad para res­
ponder a polisacáridos antigénicos. Los rasgos clíni­
cos de la deficiencia selectiva de subclases específicas
de lgG se revisarán en el capítulo 21.
La inmunofenotipificación mediante citometría de
flujo es una parte clave de la evaluación de la función
inmunitaria. La tinción de superficie de todas las po­
blaciones diversas de leucocitos se debe realizar simul­
táneamente. Alteraciones o defectos de las células B se
evidencian mediante la tinción específica de marcado­
res de superficie de una célula B huésped (capítulo 16).
La determinación de los valores de anticuerpos
específicos para antígenos particulares puede ayudar a
estimar la capacidad del individuo para activar una res­
puesta inmunitaria humoral. Un abordaje diagnóstico
es el análisis del suero en busca de la presencia de anti­
cuerpos dirigidos en contra de antígenos a los cuales el
individuo se expuso previamente. Por ejemplo, anticuer­
pos contra los toxoides tetánico y diftérico deben estar
presentes en individuos vacunados adecuadamente con
tal preparación. Otra alternativa para evaluar una res­
puesta inmunitaria específica es llevar a cabo un análi­
sis directo a través de la inmunización deliberada con
agentes como el polisacárido neumocóccico, antígenos
capsulares de Haemophilus influenzae y la hemociani­
na de lapa (del inglés keyhole limpethemocyanin(KLH).
En esta prueba, el suero se colecta a intervalos de 2 o 3
semanas y se mide la titulación de anticuerpos específi­
cos mediante el ensayo ELISA.
i La función de los anticuerpos puede también eva­
:j
~ luarse a través de la medición de la presencia de iso­
hemaglutininas naturales, las cuales son anticuerpos
IgM dirigidos en contra de polisacáridos microbia­
111 nos, pero que también muestran reacciones cruzadas
·51 con los antígenos humanos A y B localizados en los
l eritrocitos. Aun cuando la titulación de isohemagluti­
~ ninas suele incrementarse con la edad, la prueba tam­
bién muestra utilidad en los niños, puesto que los
1
u,
recién nacidos pueden elaborar IgM y los anticuer­
1 pos lgG derivados de la madre no interfieren con la
medición de las isohemaglutininas.
J
¡¡¡
Evaluaciones adicionales de la inmunidad humo­
ral incluyen a: proliferación in vitro y producción de
j inmunoglobulinas por parte de células B como respues­
i ta a su estimulación mitogénica; para tal propósito se
iB
@
puede emplear una gran variedad de agentes, la mayo­
ría de los cuales activan inespecíficamente células B
(p.ej., lipopolisacárido bacteriano [LPS] o infección con
virus Epstein­Barr). A menudo, los pacientes con IDCV
manifiestan defectos de la producción de inmunoglo­
bulinas por medio de estos ensayos in vitro.
Evaluación de la función inmunitaria celular
La evaluación más sencilla de la inmunidad celular ( cé­
lulas T) consiste en el conteo del número de células T y
sus subtipos a través de tinción de mAb y citometría de
flujo. Ya se ha desarrollado un gran número de mAbs
(anticuerpos contra moléculas de superficie) que reco­
nocen y distinguen células T inmaduras, maduras, en
reposo y activadas. Por medio de esta metodología, la
deficiencia de células T se identifica fácilmente en en­
fermedades como IDCS y SIDA; de hecho, la cuantifi­
cación de células T CD4 se utiliza universalmente para
monitorear la evolución de la enfermedad en sujetos
con SIDA, así como su respuesta a la terapia.
El principal ensayo funcional in vivo para evaluar
la respuesta de las células T es la prueba de hiper­
sensibilidad de tipo retardada (HTR). La capacidad
para montar respuestas HTR contra antígenos inyec­
tados vía intradérmica depende de la habilidad de se­
creción de citocinas y quimiocinas apropiadas por parte
de las células T de memoria específicas a antígeno y
así iniciar la infiltración mononuclear (capítulo 16).
Las respuestas evaluadas son aquellas desarrolladas
contra los antígenos a prueba para los cuales el pa­
ciente ya se inmunizó o se expuso previamente (cua­
dro 16­­2). La falta de respuesta a una amplia gama de
antígenos sugiere un defecto de las células T. La con­
fiabilidad de esta prueba está sujeta a la influencia de
varios factores (capítulo 16), incluyendo el antígeno
utilizado, la técnica de inyección, medicamentos ad­
ministrados y edad del paciente. Las reacciones HTR
suelen ser mínimas en niños muy pequeños, debido a
la falta de exposición previa al antígeno de prueba.
El análisis in vitro más simple para estudiar la fun­
ción de células T consiste en la medición de su prolife­
ración inducida por medio de lectinas mitogénicas
inespecíficas, como la fitohemaglutinina (FHA) o la
concanavalina A (Con A). Las respuestas proliferati­
vas se miden mediante la incorporación de nucléotidos
radiomarcados al DNA celular o a través de otros me­
dios (capítulo 16). Los pacientes con defectos de las
moléculas de señalización (p.ej., formas de IDCG con
carencia de tirosina cinasa ZAP­ 70) poseen cifras ba­
jas de células T, las cuales no logran proliferar en estos
ensayos. En algunos casos se indica una evaluación
adicional de las respuestas de los linfocitos in vitro como
son las pruebas de las respuestas específicas a antíge­
no, la función citotóxica o respuestas de las citocinas.
Evaluación de la función fagocítica
La evaluación de la función fagocítica se indica en pa­
cientes con infecciones bacterianas crónicas, neumo­
344 • Inmunología básica y clínica
nías de repetición o cuentas sanguíneas anormales. Al
igual que todos los ensayos de función inmunitaria, el
primer paso de la evaluación es el conteo celular y el
análisis de marcadores­mediante tinción­para los
cuales se conocen antígenos de superficie, así como la
citometría de flujo. Ciertos marcadores proporcionan
información inmediata sobre defectos de fagocitosis,
como la ausencia de CD 11b/CD18 ( am/integrina f32)
en la deficiencia de adhesión leucocitaria 1 (LADl).
A diferencia de los trastornos linfocitarios, el examen
morfológico cuidadoso de las células mieloides posee
gran relevancia, ya que varios síndromes mielodis­
plásicos, deficiencias de gránulos o trastornos como
el síndrome de Chedíak­Hígashí se pueden recono­
cer mediante el hallazgo de alteraciones de la morfo­
logía de los neutrófilos. De manera similar, la biopsia
de médula ósea y el examen de precursores mieloides
(así como de otros elementos hematopoyéticos) des­
empeñan una función más central en la evaluación de
los trastornos fagocíticos que en la de los defectos lin­
focitarios; en particular, defectos de la producción de
células mieloides, manifestados como neutropenia, se
reconocen de este modo. Los defectos de la produc­
ción de citocinas o de sus receptores (receptor del fac­
tor estimulante de colonias de granulocitos
[G­CSF]) son causas bien identificadas de neutrope­
nia congénita (síndrome de Kostmann). Estos pacien­
tes muestran grados variables de neutropenia en sangre
periférica y acumulación de formas mieloides inma­
duras en médula ósea que se pueden reconocer me­
diante examen morfológico y citometría de flujo. La
tinción histoquímica es útil para identificar trastornos
de gránulos, como deficiencia de mieloperoxidasa;
por supuesto que la neutropenia debida a enfermedad
maligna (por la infiltración de la médula ósea con cé­
lulas hematopoyéticas o como resultado de leucemia)
también se diagnostica a través de biopsia de médula
ósea y análisis de ésta.
Un gran número de pruebas funcionales de célu­
las mieloides son útiles para caracterizar defectos fa­
gocíticos (capítulo 16). De éstas, las principales son
las pruebas que evalúan la producción de superóxido
(para descartar EGC) y la función microbicida. La EGC
es causada por una deficiencia congénita de una de las
subunidades de la enzima oxidasa del fosfato de dinu­
cleótido de nicotinarnida adenina reducido. Como re­
sultado, las células mieloides (tanto neutrófilos como
macrófagos) no logran someterse a la explosión respi­
ratoria para producir 02­ después de su activación. Esta
explosión respiratoria se evalúa en ensayos de labora­
torio a través de la reducción del NBT (una prueba de
detección muy sencilla) o, más cuantitativamente, me­
diante el ensayo de flujo DCF. La función bactericida
se pone a prueba por medio de la evaluación cuantita­
tiva de la destrucción de Staphylococcus aureus opso­
(Capítulo 20)
nizado con proteínas séricas (complemento); también
se pueden evaluar defectos específicos de las respues­
tas funguicidas. Estos métodos funcionales pueden dar
como resultado pruebas anormales si tan sólo uno de
los pasos de la fagocitosis y destrucción bacterianas es
defectuoso. Generalmente estos ensayos se llevan a
cabo en neutrófilos, aunque en protocolos de investi­
gación la función monocitos­macrófagos se puede de­
terminar de manera separada.
Evaluación de las deficiencias
del complemento
Los ensayos que evalúan la función complemento sue­
len realizarse antes de llevar a cabo una evaluación
exhaustiva de la función linfocitaria y fagocítica. Las
deficiencias hereditarias que llevan a la ausencia total
de componentes individuales de la vía clásica pueden
tener como consecuencia un debilitamiento de la resis­
tencia del huésped al ataque de ciertas bacterias, así
como el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias
(p.ej., lupus eritematoso sistémico y glomerulonefri­
tis; capítulo 25). CH50 (capítulo 15) es una prueba de
detección excelente de deficiencias hereditarias de la
vía clásica del complemento; esto se debe a que la ac­
tividad detectable de CH50 requiere la presencia de al
menos algunos de los componentes de esta vía. Si se
detecta actividad de CH50, entonces se excluye lapo­
sibilidad de una deficiencia homocigota en la vía clási­
ca. Cuando el cuadro clínico sugiere una deficiencia
homocigota del complemento, una prueba CH50 igual
a cero es indicación para la evaluación inmediata de
cada componente del complemento de manera indivi­
dual. Cabe señalar que no siempre la disminución de la
actividad de CH50 hasta cero significa una deficiencia
homocigota del complemento, ya que tal resultado
puede también obtenerse en caso de lupus activo y otros
trastornos mediados por complejos inmunitarios.
Evaluación subsecuente
Los resultados de las pruebas iniciales orientarán al
inmunólogo del laboratorio para decidir qué pruebas
subsecuentes se deberán realizar. Se requieren proto­
colos de investigación ajustados a cada paciente en
particular, a fin de poder definir qué defecto fue el cau­
sante de la inmunodeficiencia. Además, los resultados
preliminares pueden llevar a requerir más pruebas para
detección de mutaciones conocidas que también origi­
nan inmunodeficiencia, como es el caso de las muta­
ciones del gen BTK (producen ALX), gen WASP
(producen el síndrome de Wiskott­Aldrich) o de di­
versos genes codificadores de cinasas relacionadas con
síndromes de IDCG (gen ZAP-70 o JAK-3). Es un he­
cho que conforme mejore el entendimiento molecular
de la inmunodeficiencia, las pruebas genéticas se con­
vertirán en una parte esencial de la detección de rutina.
 Evaluación de laboratorio de la competencia inmunitaria • 345

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Trastornospor inmunodeficiencia
de anticuerpos(células B)
Robert L. Roberts MD, PhD & E. Richard Stiehm, MD
MECANISMOS
DE INMUNODEFICIENCIA
Cuatro componentes principales del sistema inmuni­
tario protegen al humano contra el asalto constante
causado por patógenos virales, bacterianos, fúngicos
y protozoarios. Estos componentes son la defensa me­
diada por anticuerpos (células B), la defensa mediada
por células (células T), el sistema fagocitarlo y siste­
ma del complemento. Cada sistema puede actuar de
manera independiente o en coordinación con uno o
más de los otros.
La deficiencia de uno o más de estos sistemas
puede ser congénita, adquirida, secundaria a una ano­
malía embrionaria o a un defecto enzimático , o bien
ser de causa desconocida (cuadro 21­1).
Los hallazgos clínicos de inmunodeficiencia se
relacionan con el grado de deficiencia y con el siste­
ma particular que se encuentra funcionando de ma­
nera incorrecta (cuadro 21­2). Los tipos de infecciones
f son una herramienta importante que orienta acerca
§ del tipo de enfermedad de inmunodeficiencia.La oti­
i tis media bacteriana recurrente y la neumonía son
~ eventos comunes en sujetos que padecen hipogam­
~ maglobulinemia. Los pacientes que sufren una inmu­
­~ nidad celular defectuosa son susceptibles a infecciones
·i virales, micóticas y protozoarias que se pueden pre­
~ sentar como neumonía o infección crónica de la piel
u. y membranas mucosas o de otros órganos. La infec­
1
ción sistémica causada por organismos bacterianos
no comunes, generalmente de baja virulencia, es un
rasgo característico de la enfermedad granulomatosa
l1
crónica. Otros trastornos de la función fagocítica sue­
iil len acompañarse de infecciones cutáneas superficia­
les o infecciones piógenas sistémicas,
o
349
21
Aún quedan por lograrse numerosos avances en el
campo de la identificacióny del diagnósticode trastor­
nos de inmunodeficiencia específica (cuadro 21­3).
Existen pruebas disponibles de detección para cada
componente del sistema inmunitario (cuadro 21­4 ). Ta­
les pruebas permiten al médico diagnosticar más de
75% de los trastornos de inmunodeficiencia; el resto
se puede diagnosticar a través de estudios más sofisti­
cados (véanse capítulos 15 y 16) no disponibles en to­
dos los laboratorios de centros hospitalarios. Aún así,
persiste un grupo de individuos con trastornos por in­
munodeficiencia de etiología o mecanismo desconoci­
do. El descubrimiento de genes relacionados con
inmunodeficiencias específicas ha permitido la detec­
ción del estado de portador de muchossujetos, así como
el diagnóstico intrauterino de muchos trastornos.
Además del tratamiento antimicrobiano de las in­
fecciones específicas, existen disponibles formas nue­
vas de tratamiento inmunológico para ayudar al control
de la inmunodeficiencia o, incluso quizá para curar la
enfermedad subyacente (cuadro 21­5). Algunos trata­
mientos, como el trasplante de médula ósea, cuentan
con algunas limitaciones como la disponibilidad de do­
nadores adecuados, aunque la reserva de donadores ha
crecido gracias al advenimiento de trasplantes de célu­
las progenitorashaploidénticas,células progenitorassin
correspondencia y células progenitoras de sangre del
cordón umbilical. Las deficiencias de enzimas (p.ej.,
deficiencia de desaminasa de adenosina) relacionadas
con inmunodeficiencia ofrecen la posibilidad de una
terapia nueva con gran potencial, esto es, el reemplazo
de enzimas. El acercamiento más reciente y exitoso
hacia este tipo de tratamiento es la terapia génica; mu­
chos pacientes con deficiencia de desaminasa de ade­
nosina se han tratado mediante la transfección de sus
350 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 21)

Cuadro 21-1. Causas de Inmunodeficiencia Cuadro 21-2. Características clínicas

Patrones genéticos relacionadas con Inmunodeficiencia
Autosómico recesivo Características frecuentemente presentes
Autosómico dominante y altamente sospechosas
Ligado al cromosoma X Infección crónica
Delaciones y rearreglos génicos Infección recurrente (más de lo esperado)
Deficiencia bloqufmlca y metabólica Agentes etiológicos microbianos inusuales o infeccio­
Deficiencia de desaminasa de adenosina nes oportunistas
Deficiencia de fosforilasa de nucléosido de purina Recuperación incompleta entre un episodio de
Deficiencia de carboxilasa múltiple dependiente infección y el siguiente o respuesta incompleta al
de biotina tratamiento
Glucoproteínas de membrana defectuosas CaracterfJtlcaa frecuentemente presentes
Deficiencia de vitaminas o minerales y moderadamente sospechosas
Biotina Lesiones cutáneas (eccema, candidiasis cutánea, exan­
B12
tema, seborrea, alopecia, verrugas grandes, etc.)
Hierro Diarrea (crónica)
Vitamina A Deficiencia del crecimiento
Cinc (acroderrnatitis enteropática) Hepatoesplenomegalia
Anomalías hematológicas (leucopenia, morfología
Interrupción de embrlogénesls anormal)
Síndrome de DiGeorge Abscesos recurrentes
Asplenia
Osteomielitis recurrente
Enfermedades autolnmu.nltarlas Evidencia de autoinmunidad
Anticuerpos pasivos (neutrc¡penia neonatal debida Falla para progresar
a anticuerpos matemos)
Características relacionadas con trastornos
Anticuerpos activos (anticuerpos contra neutrófilos
específicos por Inmunodeficiencia
o célulasT)
Ataxia
Células T activas· (tlmoma) Telangiectasia
lnmunodeflclellcla adquirida Enanismo de extremidades cortas
Posterior a infección viral Hipoplasia de cartílago­pelo
Posterior a tram¡fusión Endocrinopatfa idiopática
Transfusiones múltiples Albinismo parcial (piebaldismo)
Trastornos metabólicos Trombocitopenia
Hemoglobinopatías Eccema
Infección crónica Tetania
Deficiencia nutrimental Periodontitis
Abuso de drogas Retraso del desprendimiento del cordón umbilical
Medicamentos
Estados de pérdida de proteínas (enteropatfa,
quemaduras graves)
Alcoholismo materno
Radioterapia tulo 46 está dedicado exclusivamente al SIDA. La ter­
Terapia inmunosupresora minología empleada para deficiencias específicas se
Cáncer ·
basa en la clasificación propuesta por un comité de la
Enfermedad renal crónica
Esplenectomía Organización Mundial de la Salud (cuadro 21­3).
Trauma

propias células con el gen codificador de esta enzima.
Un gran número de citocinas recombinantes también
se utilizan en estudios clínicos experimentales en el tra­
tamiento de trastornos inmunitarios, como el interfe­
rón y para tratamiento de la enfermedad granulomatosa
crónica y para contrarrestar la neutropenia relacionada
con algunas formas de inmunodeficiencia.
En este capítulo se discutirá la deficiencia de an­
ticuerpos (células B); en los tres capítulos siguientes
se tratarán la deficiencia celular (células T), la defi­
ciencia combinada de células B y células T, y la dis­
función fagocitaria. Las deficiencias de factores del
complemento se estudiarán en el capítulo 25. El capí­
INMUNODEFICIENCIA
DE ANTICUERPOS (CÉLULAS 8)
Los trastornos causados por una inmunodeficiencia
de anticuerpos primaria varía desde la ausencia abso­
luta de todas las clases de anticuerpos hasta estados
de deficiencia selectiva de una sola clase o subclase.
También pueden existir estados de deficiencia selec­
tiva de anticuerpos con valores normales del resto de
las inmunoglobulinas, donde la morbididad depende
principalmente del grado de deficiencia del anticuer­
po afectado. Ya existen disponibles en la mayoría de
los laboratorios de centros hospitalarios pruebas de
detección para establecer el diagnóstico específico de
trastornos causados por la deficiencia de una clase de
 Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) • 351

anticuerpos (cuadro 21­4; capítulo 25). Otros proce­

Cuadro 21-3. Clasificaciónde 1o$ trastornos
por Inmunodeficiencia primaria dimientos más sofisticados, como la cuantificación de
células B en sangre periférica, determinación de pro­
Inmunodeficiencias de anticuerpos (células 8)1 ducción de inmunoglobulinas in vitro y ensayos de cé­
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
lulas supresoras, pueden generar un diagnóstico más
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Inmunodeficiencia común variable
precisojunto con una visión hacia el mecanismo o causa
Inmunodeficiencia hiper­lgM (defecto de células T) posible de la deficiencia estudiada (cuadro 21­6).
Deficiencia de lgA
Deficiencia de lgM
Deficiencias de subclases de lgG AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA
Falta de respuesta al polisacárido AL CROMOSOMA X
Deficiencia de transcobalamina
Inmunodeficiencia con timoma Características inmunitariasprincipales
Síndrome de Netherton
Inmunodeficiencias celulares (células T)2 • Síntomas de infecciones piógenas recurrentes que
Síndrome de DiGeorge generalmente aparecen a los 5 a 6 meses de edad.
Candidiasis ·mucocutánea crónica • lgG menor de 200 mg/dL, con ausencia de lgM,
Deficiencia múltiple de cocarboxílasa dependiente
lgA, lgD e IgE.
de biotina
Deficiencia de células asesinas naturales
• Ausencia de células B en sangre periférica.
Linfopenia CD4 idiopática • Respuesta satisfactoria al tratamiento con reempla­
zo de inmunoglobulinas.
Deficiencias combinadas de celulas B (anticuerpos)
·Y Células'P
Inmunodeficiencia combinada grave (incluso la ligada Consideraciones generales
al cromosoma X, síndrome de. Nezelof, etc.)
lnm1.1nodeficiencia combinada con defectos de la vía En 1952, Ogden Bruton describió el primer caso de
· cie$ei'lallzaclón o de la membrana de la célula T agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX),
Síndrome de Wiskott•Aldrich un niño con infecciones neumocócicas recurrentes
Ataxia­telangiectasia quien no tenía valorespico de gammaglobulinaen suero
Síndrome de rotura de Nijmegen a través de electroforesis y había respondido favora­
Inmunodeficiencia con enanismo de extremidades
blemente a las inyecciones de gammaglobulina.
cortas/hipoplasia de cartílago­pelo
Inmunodeficiencia con deficiencias enzimáticas;
Este trastorno se diagnostica fácilmente median­
deficiencia de desaminasa de adenosina te la identificación de la deficiencia marcada o ausen­
o de fosforílasa de nucleósido cia absoluta de las cinco clases de inmunoglobulinas
Enfermedad del trasplante contra huésped séricas. Los niños que padecen este trastorno gene­
Síndrome de linfocitos escasos ralmente se muestran sintomáticos después de que
Síndrome de Omenn inicia la pérdida natural de las inmunoglobulinas
Disgenes.ia reticular maternas adquiridas vía transplacentaria, lo cual su­
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X cede alrededor de los 5 a 6 meses de edad. Estos ni­
Enfermedades.por disfunción fagocltarla4 ños sufren infecciones bacterianas crónicas graves,
Síndromes neutropénicos las cuales actualmente se pueden controlar con gam­
Enfermedad granulomatosa crónica maglobulina y tratamiento antibiótico. La prevalen­
Deficiencia de glucosa­6­fosfato deshidrogenasa cia de este trastorno es un caso por 100 000 habitantes.
leucocitaria
Se reportó el caso de dos hermanas con hipogamma­
Síndrome de Chédiak­Higashi
Deficiencia de mieloperoxidasa
globulinemia congénita.
Deficiencia específica de gránulos
Enfermedad por almacenamiento del glucógeno Patogenia inmunitaria
tipo tb
Hiper­lgE/síndrome de Job La extirpación de la bursa de Fabricio en pájaros tie­
Defecto de la adhesión leucocitaria (tipos 1 y 11) ne como consecuencia agammaglobulinemia absolu­
Síndrome de Schwachman ta. El equivalente de la bursa en los humanos, fuente
Deficiencia de Tuftsin de células precursoras de células B, parece ser el tubo
Síndromes periodontales digestivo en conjunto con el tejido linfoide (amígda­
1
Descritas en el capitulo 21. las, adenoides, placas de Peyer y apéndice), las célu­
2
3
Descritas en el capítulo 22. las progenitoras en el hígado fetal, o bien la médula
Descritas en el capítulo 23.
4
Descritas en el capítulo 24. ósea. En ALX, la ausencia de población de células
progenitoras es la causa supuesta de la ausencia ab­
352 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 21)

Cuadro 21­4. Evaluación­detección inmunitaria lnlcl81

Inmunidad mediada por anticuerpos
Valores 91Jantitativosde inmunoglobulinas: lgG, lgM, lgA
Titulación de lsohemaglutininas (anti­A y anti·B): mide principalmente la función de los anticuerpos lgM
Valores de anticuerpos específicos después de inmunización
Inmunidad mediada por células
Cuenta leucocitaria diferencial: mide la cantidad de linfocitos totales
Cantidad total de células T, de células T colaboradoras y de células T supresoras
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardfa: miden la respuesta específica de células T y la respuesta inflamatoria
específicas a antígenos •. .•
Número y función de células asesinas naturales
Actividad fagocltarla
Cuenta leucocitaria con diferencial: mide. la cantidad total de neutrófilos y evalúa su morfología
Producción de nltroazul de tetrazolío (NBT), 'de quimioluminiscencia y de superóxido: mide la función oxidativa de los
neutrófilos
Complemento
Complemento hemolítico total

Cuadro 21­5. Tratamiento de la inmunodeficiencia

Trastorno Tratamiento Comentarlos
Células B (deficiencia de Reemplazo de gammaglobulina No efectiva en la deficiencia selectiva de lgA. Riesgo
anticuerpos) (intramuscular o intravenosa) de anafilaxia
Gammaglobulina hiperinmune Para la exposición específica en el caso de pacientes
(varicela, CMV, VSR) inmunodeficientes y de manera profiláctica en re­
ce.ptores de trasplantes (anti­CMV) y en niños con
DBP (VSR)
Células T (deficiencia celular) Infusión de. eritrocitos Puede ofrecer beneficios en ciertas deficiencias
(sangre radiada) enzimáticas (ADA)
AOA~PEG . ~specífi(::arnentepera la. deficiencia de AOA; reern­
plaza la infusión de eritrocitos
Trasplante de timo.cultivado Para el síndrome de Oi(3eorge (de uso muy restringi­
do) · ·
Factores tí micos: timosina, timopen­ Puede mejorar la función de células T, pero carece de
tina efectividad documentada
Deficiencia combinada B y T lnterleucina 2 (se puede conjugar Para pacientes selectos con IDCG y defecto de la sín­
con polietilénglicol) tesis de IL­2. Incrementa el número de células CD4
en SIDA
IFNy Pacientes con defecto parcial de la expresión del re­
ceptor de IFNy y en la deficiencia de IL­12
Trasplante de médula ósea El único tratamiento viable para muchos padecimien­
tos. Alto riesgo de enfermedad de VIH e infecciones
Trasplante de células desangre del Probablemente la mejor alternativa cuando no se dis­
cordón umbilical pone de un donador HLA­idéntico
Terapia génica Se ha utilizado para la deficiencia de ADA, pero no se
ha comprobado su efectividad
Deficiencia de células Transfusiones de granulocitos Utilizadas con éxito en muchas infecciones graves en
fagocíticas pacientes con EGC
IFNy Uso profiláctico para EGC y a dosis altas para tratar
infecciones
Factor estimulante de colonias de Para incrementar la cantidad y mejorar la función de
granulocitos neutrófilos en EGC y otros trastornos de neutrófilos
Trasplante de células progenitoras Para EGC, LAD y síndrome de Chédiak­Higashi
(de médula ósea o de sangre de
cordón umbilical)
Terapia génica Desarrollándose estudios experimentales para EGC
y considerada para otros trastornos
=
Abreviaturas: CMV = citomegalovirus; VSR virus sincillal respiratorio; DBP = displasia broncopulmonar; ADA= desaminasa de adenosina;
PEG = polietilénglicol; IL = interleucina; IDCG = inmunodeficiencia combinada grave; SIDA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
=
IFN = interferón; IVH enfermedad del injerto contra huésped; HLA = antígeno leucocitario humano; EGC = enfermedad granulomatosa
crónica; LAD = deficiencia de adhesión leucocitaria.
 Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) • 353

Cuadro 21-6. Evaluación dela inmunidad Características clínicas

mediada por anticuerpos
A. Signos y síntomas
Prueba .Comentarlo Los pacientes que padecen ALX permanecen asinto­
Electroforesis de pro­ Para establecer un diagnóstico pre­ máticos hasta los 5 a 6 meses de edad, cuando los
taínas suntivo de tiipogammaglobu­line­
mia o para evaluar la presencia anticuerpos IgG maternos transferidos pasivamente
de paraprotefnas alcanzan su valor más bajo. La pérdida de la protec­
Cuantificación de El mejor procedimiento para ción conferida por los anticuerpos maternos general­
inmunoglobulinas cuantificar tgG, ~M, lgA e tgO mente coincide con la edad cuando estos niños
Ensayo de Cuantlfitación de lgE comienzan cada vez con más frecuencia a exponerse
lnmunoabsorbencla a microorganismos patógenos. Los síntomas inicia­
ligada a enzimas les son aquellos típicos de otitis media bacteriana,
(ELISA)
bronquitis, neumonía, meningitis, dermatitis­recu­
lsohemaglutininas Pa"'. evaluar la función de lgM. Ti­ rrentes­y, ocasionalmente, artritis o rnalabsorción.
Maci.ón espereda.» 1 :4 a partir
del primer año de edad Muchas infecciones responden de inmediato a la te­
Respuesta de anti­ Para evaluar la función de las in­
rapia antibiótica y precisamente la prontitud de tal
cuerpos específicos munoglobulinas. Inmunizar con respuesta a veces retarda el diagnóstico de hipogam­
toxoide tetánico o diftérico o con maglobulinemia. Los microorganismos más comunes
polisacárido neumocóccico. No responsables de estas infecciones son Streptococcus
inmunizar con virus vivos si se pneumoniae y Haemophilus influenzae; otros estrep­
sospecha de. inmunodeficiencia
tococos y ciertas bacterias gramnegativas en ocasio­
Cuantificación de cé­ Normalmente 10 a 20% (células
lulas B con anticuar­ totales portadoras. de lgG, lgM,
nes también participan corno agentes causales. Aunque
pos monoclonales lgD e lgA) ·del total de linfocitos. los pacientes por lo general poseen intacta su inmuni­
circulantes dad mediada por células T y suelen responder de
Niveles de subclases Se U1íliza en pacientes con deficien­ · manera normal a infecciones virales como varicela y
de lgG , · cía de lgA y pacientes sintomáti­ sarampión, existen reportes de casos de poliomielitis
cos con valores normales de lgG paralítica y encefalitis progresiva por enterovirus pos­
teriores a la inmunización con vacunas a base de virus
vivos, o bien después de la exposición al virus nativo.
soluta de linfocitos B y células plasmáticas; no obs­ En algunos pacientes, la encefalitis respondió de ma­
tante, existe evidencia de la presencia de células pre­ nera favorable al tratamiento con inmunoglobulina in­
cursoras de linfocitos B en médula ósea y en sangre travenosa. Tambiénse han reportado casos de infección
periférica, lo que sugiere que el defecto podría susci­ fatal por echovirus; a partir de entonces, se propuso
tarse en una etapa más tardía de la diferenciación de una relación posible entre infección por echovirus,
células B. Estas células precursoras no secretan in­ dermatomiositis y agarnmglobulinemia. Estas obser­
munoglobulinas. Recientemente, el defecto genético vaciones sugieren que algunos pacientes con agarnma­
se definió como una deficiencia de la enzima cinasa globulinemiapueden también sufriruna susceptibilidad
i progenitora B (BPK), una cinasa de tirosina citoplás­ inusual a algunas enfermedades virales.
~ mica. El gen codificador de esta enzima se localiza en Un dato diagnóstico importante es la falta de res­
~ el brazo largo del cromosoma X en Xq22. Estos ha­ puesta rápida y completa al tratamiento antibiótico
llazgos contribuyeron a establecer un diagnóstico más adecuado. Además, muchos pacientes con agammag­
preciso, a la capacidad para detectar estados de porta­ lobulinemia tienen antecedentes de enfermedad per­
1.
dor y, eventualmente, a una terapia génica. sistente sin periodos de bienestar entre un episodio y
·ti Los isotipos individuales de inmunoglobulinas otro de enfermedad activa.
­~ son resultado de la gran diversidad de cadenas pesa­ En algunas ocasiones, los pacientes pueden no
~ das (H, de heavy, pesado) de la estructura molecular ser sintomáticos hasta que llegan a la etapa escolar
de las inmunoglobulinas. La cadenas H individuales temprana. Algunos pueden manifestar otras moles­
1
LL.

se forman mediante el rearreglo somático de los ge­
l nes de segmento: variable (V), de diversidad (D) y
) capacidad de unión (J), como se describió en los ca­
l pítulos 7 y 8. En algunos casos de ALX, se genera
¡¡¡ una cadena µ truncada como consecuencia de una
1 transcripción prematura previa a la reacomodación del
i segmento D­J. En otros casos, la falla en el rearreglo
111
@
del gen VH tiene como resultado la producción de
cadenas H µ y a truncadas.
tias, como conjuntivitis crónica, caries dental anor­
malmente grave o malabsorción. La malabsorción
puede ser muy grave y ocasionar un retraso del creci­
miento tanto en peso como en talla; con frecuencia,
la rnalabsorción se relaciona con infestación por
Giardia lamblia. En algunos pacientes con agarnmag­
lobulinemia se ha reportado la presencia de una enfer­
medad semejante a artritis reumatoide, principalmente
en niños sin tratamiento; esta enfermedad podría indi­
354 • Inmunología básica y clínica
Figura 21-1. Enfermedad periodontal temprana en un niño
con agammaglobulinemia. Infecciones recurrentes de oído
y la enfermedad dental fueron sus primeras manifestacio­
nes de susceptibilidad a infección.
car la necesidad de implantar una terapia más intensiva
con inmunoglobulina.
Los hallazgos físicos suelen relacionarse con in­
fecciones piógenas recurrentes. Con frecuencia se iden­
tifican otitis media y otitis externa crónicas, otitis serosa,
conjuntivitis, caries dental de grado anormalmente
avanzado (figura 21­1) e infecciones cutáneas ecce­
matosas. A pesar de las infecciones repetidas, no existe
crecimiento de amígdalas y ganglios linfáticos; el bazo
conserva su tamaño normal.
B. Datos de laboratorio
El diagnóstico de ALX se establece con base en la au­
sencia o deficiencia marcada de las cinco clases de in­
munoglobulinas. Aunque el diagnóstico se sospecha con
los resultados de la electroforesis de proteínas séricas y
se establece mediante inmunoelectroforesis (capítulo 15),
es necesaria la cuantificación específica de cada clase de
inmunoglobulina, en especial durante la infancia tem­
prana. El valor de inmunoglobulinas totales suele en­
contrarse por debajo de 250 mg/dL. La cifra nivel de
IgG por lo general es inferior a 200 mg/dL, en tanto que
los valores de IgM, IgA, IgD e IgE son extremadamente
bajos o incluso indetectables. En ocasiones muy poco
comunes, los pacientes muestran ausencia absoluta de
IgG, IgA, IgM e IgD, pero cuentan con cantidades nor­
males de IgE. No es un hallazgo común que los pacien­
tes con agammaglobulinemia tengan valores bajos de
IgG y cifras normales de IgM o IgA. Antes de establecer
el diagnóstico de inmunodeficiencia en este tipo de pa­
cientes, se debe demostrar su incapacidad para producir
anticuerpos después de estimulación antigénica. El diag­
nóstico se dificulta en niños menores de 6 meses, puesto
que aún tienen IgG maternas en suero, aunque la ausen­
cia de lgM, lgA y células B sugiere el diagnóstico.
(Capítulo 21)
En niños alrededor de 1 año de edad, ya se obser­
va la presencia normal de isohemaglutininas del grupo
sanguíneo apropiado derivadas de la inmunización na­
tural. En individuos normales, los títulos de anti­A y
anti­B deben ser superiores a 1:4. Después de una in­
munización, se pueden cuantificar los anticuerpos di­
rigidos contra un antígeno específico; pero un paciente
bajo sospecha de padecer un trastorno de inmunodefi­
ciencia nunca se debe inmunizar con vacunas compues­
tas por virus vivos atenuados. En muy pocas ocasiones
puede ser necesaria una biopsia de intestino para de­
terminar la presencia o ausencia de células plasmáticas
y así ayudar a diagnosticar casos difíciles. En ALX, en
la lámina propia del intestino no existen células plas­
máticas, ni células B circulantes, pero las cifras de cé­
lulas T son normales o altas. Las pruebas cutáneas de
hipersensibilidad tardía suelen resultar positivas; los
linfocitos aislados de sangre periférica normalmente
responden a fitohemaglutinina (FHA) y a células alo­
génicas en cultivos leucocitarios mixtos (CLM o MLC
del inglés mixed leukocyte culture).
C. Otras pruebas
Las radiografías laterales de nasofaringe para revelar
la ausencia de tejido linfoide muy pocas veces apor­
tan información adicional significativa a los hallaz­
gos de la exploración física. Las radiografías de senos
paranasales y tórax se deben tomar a intervalos regu­
lares con el fin de vigilar la evolución del paciente y
determinar si el tratamiento es adecuado. También se
deben llevar a cabo con regularidad estudios de la fun­
ción pulmonar cuando el paciente tiene edad suficiente
para cooperar. Los síntomas gastrointestinales se de­
ben investigar en búsqueda de la presencia de G. lam-
blia y otras causas de malabsorción.
Diagnóstico inmunitario
Los valores de inmunoglobulinas totales se encuen­
tran debajo de 250 mg/dl.; la cifra de IgG es inferior
a 200 mg/dL, y los valores de IgM, IgA, IgD e IgE se
hallan notablemente bajos o incluso ausentes. Hay au­
sencia de células B en sangre periférica y en ganglios
linfáticos; tampoco hay células plasmáticas portado­
ras de inmunoglobulinas en tejidos y ganglios linfáti­
cos. No se observa formación de anticuerpos después
de una inmunización específica. La cantidad y las fun­
ciones de las células T se encuentran intactas. La acti­
vidad de las células asesinas naturales (NK) es normal.
Diagnósticomolecular
La ALX es resultado de una mutación de un gen de­
nominado Btk localizado en Xq22; este gen codifica
una cinasa de tirosina que es un componente de la vía
de trasducción de señales, la cual permite a las célu­
 Trastornos por inmunodeficiencia
las B precursoras diferenciarse a células B. En diver­
sos pacientes se observan mutaciones únicas múlti­
ples. El análisis de la mutación se puede emplear para
establecer un diagnóstico definitivo o para identificar
estados de portador.
Diagnósticodiferencial
El diagnóstico de ALX es difícil de establecer en niños
entre 5 y 9 meses de edad. La mayoría de los niños
normales dentro de este rango de edad posee valores
de lgG inferiores a 350 mg/dL, aunque por lo general
muestran cierta evidencia de producción de lgM e IgA
(generalmente> 20 mg/dL), así como de producción
de anticuerpos específicos. Si el diagnóstico es incier­
to, se puede recurrir a diversos abordajes. Los valores
de inmunoglobulinas se pueden medir de nuevo 3 me­
ses después de la determinación inicial; si se observa
un incremento de lgG, lgM o lgA, el diagnóstico de
ALX es muy poco probable. De manera alternativa, el
paciente se puede inmunizar con vacunas a base de
virus muertos y posteriormente se determinarán sus
valores de anticuerpos específicos. Los pacientes bajo
sospecha de padecer ALX nunca deben recibir vacu­
nas compuestas por virus vivos. Finalmente, se puede
realizar un ensayo para conocer las cifras de células B;
la ausencia de estas células es una evidencia fuerte de
ALX.
Otras enfermedades pueden comportarse como
ALX; por ejemplo: hipogammaglobulinemia transi­
toria de la infancia (véase la sección siguiente), esta­
dos variables de inmunodeficiencia en sus inicios o
infección congénita grave por VIH. En todos estos
trastornos hay presencia de células B.
Se ha descrito un gran número de síndromes fa­
miliares de agammaglobulinemia y neutropenia, pero
aún se desconoce si son consecuencia o un evento
acompañante de las infecciones recurrentes. Se han
reportado casos de pacientes con ALX y deficiencia
'!
§
IS
de la hormona del crecimiento.
Los pacientes que padecen una malabsorción gra­
ve ­­en especial la enteropatía perdedora de proteí­
nas­ pueden tener valores alarmantemente bajos de
·!i inmunoglobulinas debido a la pérdida intestinal. En
·a la mayoría de los casos, el diagnóstico de enteropatía
~ perdedora de proteínas se puede establecer mediante
la demostración de una deficiencia concomitante de
1
IL
albúmina sérica; no obstante, en algunas ocasiones los
1 pacientes con malabsorción grave y agammaglobuli­
1 nemia primaria también pierden albúmina por vía in­
1 testinal. En estas circunstancias, la mejor manera de
¡¡¡ establecer el diagnóstico es por medio de biopsia in­
¡ testinal. Los pacientes que padecen enteropatía per­
i dedora de proteínas poseen cifras normales de células
111 plasmáticas portadoras de inmunoglobulinas intrace­
lulares en el intestino y en otros tejidos linfoides y,
de anticuerpos (células B) • 355
además, también poseen cifras normales de células B
circulantes.
La poliartritis puede ser un signo de presenta­
ción en algunos pacientes con agammaglobulinemia,
quienes generalmente responden rápidamente a la te­
rapia con inmunoglobulina. La mayoría de los pacien­
tes con artritis reumatoide juvenil poseen valores
elevados de inmunoglobulinas. Los enfermos de neu­
mopatías crónicas se deben estudiar a fondo en busca
de fibrosis quística, asma, deficiencia de antitripsina
a1 o síndrome de los cilios inmóviles.
Tratamiento
La terapiacon inmunoglobulinaconsisteprincipalmente
en la administración de inmunoglobulina intravenosa
(GGIV). Aun cuando las técnicas de fabricación pue­
den variar de una preparación comercial a otra, todas
contienencasi exclusivamentelgG, con cantidadestraza
de IgMolgA.
La preparación de GGIV es similar a la intramus­
cular, pero con pasos adicionales para remover agrega­
dos que estimulan la vía del complemento in vivo. La
inmunoglobulinaintramuscular(IGIM) no se debe apli­
car por vía intravenosa. Se prefiere la GGIV a la IGIM
debido a que se pueden administrar cantidades mayo­
res con un gran marco de seguridad. Se pueden admi­
nistrar también infusiones subcutáneas lentas de GGIV
o IGIM en caso que no se disponga de un acceso intra­
venoso satisfactorio o de reacciones a la GGIV; estas
infusiones se toleran muy bien en general. La dosis
usual para la vía subcutánea es l 00 mg/kg a intervalos
semanales.
La dosis usual de inmunoglobulina intravenosa es
400 mg/kg administrada una vez al mes. Si no se lo­
gran controlar los síntomas, se puede incrementar la
dosis total o la frecuencia de la administración, incluso
tan seguido como cada semana. Durante una enferme­
dad aguda, como meningitis o neumonía, la inmunog­
lobulina se puede administrar incluso diariamente si el
paciente no responde de manera adecuada a los anti­
bióticos y a las dosis estándar de inmunoglobulina. Si
paciente que sufre una enfermedad aguda no ha recibi­
do inmunoglobulinadurantedos semanas, se recomien­
da administrar una dosis repetida de sostén.
La vida media de la inmunoglobulina intraveno­
sa es de 15 a 25 días. Los valores séricos de IgG cer­
canos a los normales se pueden alcanzar durante los
primeros 2 a 4 días después de la administración vía
intravenosa, aunque regresan a cifras anormales des­
pués de 2 a 3 semanas.
Son infrecuentes las reacciones adversas a la in­
munoglobulinaintravenosa;ocasionalmentelos pacien­
tes experimentan disnea, transpiración, taquicardia o
dolor abdominal. En la mayoría de los casos, estos sín­
tomas remiten al disminuir temporalmente la velocidad
356 • Inmunología básica y clínica
de infusión. Reacciones más serias incluyen reacciones
anafilactoides, meningitis aséptica e insuficiencia renal.
Las reacciones anafilactoides a la administración
de inmunoglobulina generalmente no están mediadas
por de la vía alérgica de lgE, ya que la mayoría de los
pacientes que sufren hipogammaglobulinemia no pro­
ducen anticuerpos lgE. Las causas principales de estas
reacciones son la formación de agregados en la prepa­
ración de inmunoglobulina y la administración intrave­
nosa inadvertida de preparaciones intramusculares. Los
pacientes que padecen reacciones repetidas a la inmu­
noglobulina primero se deben tratar con una prepara­
ción de un fabricante diferente; si las reacciones persisten,
entonces puede ser necesaria la remoción de agregados
mediante centrifugación antes de la administración.
La inmunoglobulina terapéutica se prepara a par­
tir de reservorios (pools) de sueros obtenidos de dona­
dores estudiados en búsqueda de hepatitis o síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Algunos ca­
sos de hepatitis C, mas no de infección por VIH, se han
reportado como resultado de la terapia con GGIV; pero
en la actualidad, las posibilidades de transmisión de
hepatitis e se eliminan a través del tratamiento previo
con detergente solvente o con pasteurización de la
GGIV.
Puede ser necesaria una terapia adicional en aque­
llos pacientes que no responden al esquema de dosis
máximas permitidas de inmunoglobulina; una opción
es el uso continuo de antibióticos. La terapia física
con drenaje postura! se debe indicar en pacientes con
enfermedad pulmonar crónica o bronquiectasia.
En pocas ocasiones, un paciente con agammaglo­
bulinemia presenta síntomas mínimos o nulos. En es­
tos casos, el tratamiento debe ser la terapia con
inmunoglobulina, aun en ausencia de antecedentes de
infección repetida para así prevenir infecciones futu­
ras que pudieran causar complicaciones permanentes.
La malabsorción en pacientes con agammaglo­
bulinemia por lo general responde al tratamiento con
inmunoglobulina. Si se identifica G. lamblia, el trata­
miento a seguir es metronidazol en dosis de 35 a 50
mg/kg/díadivididos en tres dosis durante 10 días (para
niños) o 750 mg vía oral tres veces al día durante 10
días (para adultos).
Complicaciones y pronóstico
Aun cuando los pacientes con ALX logren sobrevivir
más de 20 ó 30 años, el pronóstico se debe mantener
en reserva. A pesar de una terapia de reemplazo con
inmunoglobulina aparentemente adecuada, muchos pa­
cientes desarrollan enfermedad pulmonar crónica. La
infección pulmonar grave en la infancia temprana pue­
de tener como consecuencia un daño pulmonar irre­
versible. Los pacientes que padecen una infección
pulmonar grave a menudo desarrollan bronquiectasia
(Capítulo 21)
y neumopatía crónica. Los pacientes que logran recu­
perarse de una meningitis pueden presentar defectos
neurológicos importantes. Para controlar las infeccio­
nes y prevenir complicaciones es necesario realizar exá­
menes regulares, así como instituir de inmediato la
terapia apropiada. Hay informes de infecciones fatales
del sistema nervioso central por·echovirus, incluso en
pacientes que reciben inmunoglobulina; algunas de
estas infecciones se han relacionado con dermatomio­
sitis o artritis. Algunos pacientes desarrollan leucemia
o linfoma. La poliomielitis relacionada con la vacuna
puede también suscitarse; los familiares que conviven
con el enfermo tampoco deben recibir la vacuna oral
de virus vivos.
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA
TRANSITORIA DE LA INFANCIA
Todos los niños desarrollan una hipogammaglobuline­
mia fisiológica aproximadamente a los 5 a 6 meses de
edad. En este periodo, los valores séricos de IgG alcan­
zan su punto mínimo (350 mg/dL aproximadamente),y
muchos niños normales comienzan a sufrir infecciones
respiratorias recurrentes. En algunas ocasiones, el niño
no logra iniciar la síntesis de lgG al término de este
periodo fisiológico, lo cual se traduce a un periodo pro­
longado de hipogammaglobulinemia denominado hí­
pogammaglobulinemia transitoriade la infancia
(HTI). Este trastorno es mucho más pronunciado y pro­
longado en niños prematuros debido a que tienen una
menor cantidad de lgG matemos transplacentarios al
nacer. Los valores séricos normales de lgM e lgA y la
presencia de células B descartan el diagnóstico de ALX.
Los pacientes que padecen una HTI clínicamente
significativa sufren infecciones recurrentes y desarro­
llan respuestas pobres o nulas de anticuerpos a los an­
tígenos de las vacunas. Algunos de estos niños se
pueden beneficiar con la administración de infusiones
de GGIV o con tratamiento antibiótico continuo. La
mayoría de ellos se recupera a los 18 a 24 meses de
edad. La GGIV inhibe la formación de anticuerpos y
está contraindicada si existe evidencia de que el niño
los produce. La causa de HTI se desconoce. Un solo
estudio sugirió que los pacientes que padecen HTI po­
seen un defecto transitorio en cuanto a número y fun­
ción de las células T colaboradoras.
INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE
(hipogammaglobulinemia adquirida)
Características inmunitariasprincipales
• Infecciones piógenas recurrentes, con inicio a cual­
quier edad.
 rastomos por inmunodeficiencia
• Mayor incidencia de enfermedades autoinrnunitarias.
• Cifras de inmunoglobulinas totales menores a
300 mg/dL, con un valor de IgG inferior a 250 mg/dL.
• Cifras de células B generalmente normales.
Consideraciones generales
Los pacientes con inmunodeficiencia común variable
(IDCV) se presentan clínicamente como enfermos de
ALX, con la excepción que por lo general no se mues­
tran sintomáticos hasta los 15 a 35 años de edad. Ade­
más de una mayor susceptibilidad a infecciones
piógenas, estos pacientes tienen una prevalencia alta
de enfermedades autoinrnunitarias; pueden también su­
frir anomalías muy sutiles de la inmunidad mediada
por células T, que en la mayoría de los casos se dete­
riora progresivamente con el paso del tiempo. La IDCV
afecta tanto a hombres como a mujeres y se puede pre­
sentar en cualquier edad, incluso en la infancia.
Patogenia inmunitaria
Se desconoce la causa de IDCV; probablemente sea
multifactorial. La mayoría de los pacientes tienen un
defecto intrínseco de las células B. Los linfocitos de san­
gre periférica de algunos pacientes con IDCV ejercen
un efecto inhibidor sobre la síntesis de inmunoglobuli­
nas en las células de personas normales, lo cual sugiere
que la evolución de este trastorno podría depender de
las células T supresoras. Otros pacientes poseen canti­
dades disminuidas de células T colaboradoras. Algunos
estudios demostraron heterogeneidad en la interrupción
del desarrollo de las células B, que varia desde respues­
tas proliferativas normales de células B y células secre­
toras de IgM hasta la ausencia absoluta de respuestas
proliferativas. Se describieron ya dos anomalías enzi­
máticas: en algunos pacientes existe una falla de la glu­
cosilación de la cadena pesada de IgG; en otros se
identifica una deficiencia de la 5' ­nucleotidasa, La se­
s gunda anomalía probablemente se debe a alteraciones
16
de la relación células T: células B, más que a un defecto
1
·li
primario.
Estudios genéticos de IDCV demostraron la heren­
cía de modo autosómicorecesivo en ciertas familias. La
i deficiencia de lgA y la autoinrnunidad pueden presen­
~ tarse en los miembros de las familias afectadas. Los pa­
cientes que padecen IDCV son más susceptibles a
1
u,
desarrollar enfermedades malignas linfáticas y gastro­
1 intestinales.
]
Características clínicas
;
iil
A. Signosy síntomas
Las infecciones sinusales y pulmonares recurrentes
@
son la presentación inicial de la IDCV en la mayoría
de los casos. Tales infecciones pueden ser crónicas
de anticuerpos (células B) • 357
más que agudas y son muy desgastantes, como en
ALX. Las infecciones pueden ser causadas por neu­
mococos,H. influenzae u otros microorganismos pió­
genos. La conjuntivitis bacteriana crónica puede ser
un signo de presentación adicional. Algunos pacien­
tes desarrollan una malabsorción grave antes de esta­
blecer el diagnóstico de agammaglobulinemia; puede
ser lo bastante grave para causar pérdida de proteínas
hasta el grado de producir edema. Giardiasis, coleli­
tiasis y aclorhidria son hallazgos adicionales.
En algunos pacientes con IDCV, una forma de pre­
sentación es la enfermedad autoinmunitaria como lu­
pus eritematoso sistémico (LES), un trastorno semejante
a la artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica, der­
matomiositis, anemia hemolítica, hipotiroidismo, en­
fermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal
y anemia perniciosa.
A diferencia de los pacientes con agammaglobu­
linemia infantil ligada al cromosoma X, aquellos con
IDCV pueden presentar adenomegalia y esplenome­
galia importantes. La hiperplasia linfoide intestinal
se ha descrito en conjunto con malabsorción. Otros
hallazgos físicos anómalos se relacionan con enfer­
medad pulmonar crónica o malabsorción intestinal.
B. Datos de laboratorio
La cuantificación de inmunoglobulinas puede revelar
valores ligeramente más altos de lgG que en la ALX.
Las concentraciones de inmunoglobulinas totales sue­
len encontrarse debajo de 300 mg/dL, y la cifra de
IgG generalmente es inferior a 250 mg/dL. lgM e lgA
pueden estar ausentes o hallarse en cantidades signi­
ficativas. Las isohemaglutininas del grupo sanguíneo
se encuentran ausentes o bien presentes a una titula­
ción baja ( < l: 10). La falla para producir anticuerpos
después de una inmunización específica establece el
diagnóstico en aquellos pacientes que poseen valores
límites de inmunoglobulinas. No se deben utilizar va­
cunas con virus vivos atenuados. En estos pacientes,
los linfocitos B en sangre periférica suelen encontrar­
se en cantidades normales.
Aunque la mayor parte de los pacientes cuenta
con una inmunidad celular intacta, un número signi­
ficativo de enfermos sufre anomalías sutiles que se
demuestran con sus respuestas a las pruebas cutáneas
de hipersensibilidad tardía o a través de respuestas
pobres de los linfocitos periféricos aislados a la FHA
y a las células alogénicas, o bien, de cifras bajas de
células T. Muchos pacientes muestran una produc­
ción in vitro baja de citocinas e interleucinas (IL), in­
cluyendo IL­2, IL­4 y IL­5, y de interferón y. Por otro
lado, algunos pacientes poseen valores elevados de
IL­4 y IL­6; otros más muestran una relación CD4/
CD8 disminuida. La actividad de las células asesinas
naturales es normal. Pocos pacientes muestran altera­
ciones de la interacción macrófago/célula T. Es im­
358 • Inmunología básica y clínica
portante la repetición de todas estas pruebas, ya que
la inmunodeficiencia parece comprometer de manera
progresiva la inmunidad mediada por células, lo cual
trae como consecuencia deficiencias inmunológicas
adicionales.
La biopsia de tejido linfoide revela ausencia de
células plasmáticas. Aunque algunas biopsias de gan­
glios linfáticos muestran hiperplasia linfoide, la au­
sencia de células en áreas dependientes de células B
es sorprendentemente similar a aquella identificada
en la agammaglobulinemia congénita.
C. Otras pruebas
Otras pruebas con resultados anómalos se pueden rela­
cionar con trastornos acompañantes de la IDCV. Las
radiografías de tórax a menudo evidencian la presen­
cia de enfermedad pulmonar crónica, y las placas de
senos paranasales muestran sinusitis crónica. Las prue­
bas de función pulmonar son anormales. Los pacientes
que sufren malabsorción pueden mostrar alteraciones
en las biopsias gastrointestinales, con aplanamiento de
las vellosidades similar al observado en la enfermedad
celiaca. Los estudios diagnósticosde malabsorciónpue­
den indicar ausencia de las enzimas intestinales nor­
males, así como el resultado anómalo de la prueba de
absorción de D­xilosa.Algunas veces se identifican au­
toanticuerpos en pacientes que padecen anemia hemo­
lítica autoinmune o LES asociados con IDCV. En
aquellos pacientes con anemia perniciosa e IDCV no
se identifican autoanticuerpos, aunque las biopsias de
estómago muestran infiltración marcada de células lin­
foides.
Diagnóstico inmunitario
La concentración de inmunoglobulinas totales se en­
cuentra debajo de 300 mg/dL, con nivel de IgG infe­
rior a 250 mg/dL. lgM e IgA pueden encontrarse
ausentes o presentes en cantidades normales o bajas.
No existe respuesta de anticuerpos posterior a la in­
munización específica.
Anticuerpos naturales como las isohemaglutininas
del grupo sanguíneo se encuentran ausentes o presen­
tes en titulación baja. La falla para producir anticuer­
pos después de la administración de una vacuna
establece el diagnóstico en aquellos pacientes que
muestran valores limítrofes de inmunoglobulinas. No
se deben emplear vacunas con virus vivos atenuados.
Los linfocitos B en sangre periférica suelen hallarse
en cifras normales.
A veces, la inmunidad mediada por células está
deprimida, lo cual se refleja en respuestas negativas a
las pruebas cutáneas de hipersensibilidad, respuestas
pobres a la FHA y a células alogénicas por parte de los
linfocitos de sangre periférica, y cantidades bajas de
células T circulantes en sangre periférica. La relación
(Capítulo 21)
CD4/CD8 puede hallarse por debajo de lo normal. El
número de células B en sangre periférica puede ser
normal o bajo. En ocasiones se incrementa el número
de células nulas (linfocitos faltos de marcadores de
superficie, ya sea para células To células B).
Diagnóstico diferencial
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se
puede diferenciar de la inmunodeficiencia,variable co­
mún porque en la primera existe deficiencia de células
B. La malabsorción grave en la enteropatía perdedora
de proteínas puede causar hipogammaglobulinemia,
aunque estos pacientes siempre padecen una deficien­
cia concomitante de albúmina sérica y a menudo su­
fren una pérdida selectiva de linfocitos CD4. Cuando
el rasgo de presentación de la IDCV es una enferme­
dad autoinmunitaria, se puede retrasar el reconocimien­
to y el tratamiento de la deficiencia inmunológica; no
obstante, en la mayoría de los casos los pacientes con
enfermedad autoinmunitaria poseen valores normales
o elevados de inmunoglobulinas.Los pacientes quepa­
decen neumopatía crónica se deben también estudiar
en búsqueda de posible IDCV; Si se sospecha de infec­
ción por VIH en un paciente con hípogammaglobuli­
nemia, se debe tratar de identificar al VIH a través de
las técnicas de cultivo viral o reacción en cadena de
polimerasa (PCR) en lugar de realizar pruebas de anti­
cuerpos.
Tratamiento
El tratamiento de la IDCV es idéntico al de ALX (cua­
dro 21­5). Suele requerirse la terapia con inmunoglo­
bulina y el uso frecuente de antibióticos. La GGIV (400
mg/kg) se administra una vez al mes. Durante perio­
dos de enfermedad aguda se deben administrar esque­
mas adicionales de inmunoglobulina. Los pacientes se
deben vigilar a intervalos regulares mediante radiogra­
fías de tórax y pruebas de función pulmonar. La fisio­
terapia pulmonar es una parte esencial del tratamiento
de pacientes con neumopatía crónica.
Complicaciones y pronóstico
Los pacientes que padecen IDCV pueden sobrevivir
hasta los 70 ú 80 años de edad. Las mujeres afectadas
han tenido embarazos normales y sus hijos experimen­
tan un nacimiento normal (aunque son agammaglobu­
linémicos hasta los 6 meses de edad). La complicación
principal de la IDCV es la enfermedad pulmonar cró­
nica, la cual se puede desarrollar a pesar de seguir una
terapia de reemplazo adecuada con inmunoglobulina.
Los pacientes con IDCV tienen mayor prevalencia de
enfermedad maligna, incluso leucemia, linfoma y car­
cinoma gástrico.
 Trastornos por inmunodeficiencia
INMUNODEFICIENCIA CON HIPER-IGM
Características inmunitariasprincipales
• Valores bajos de lgG e lgA; valor de IgM normal o
alto.
• Función deficiente de anticuerpos; alteración de la
inmunidad celular.
• Neutropenia variable en la forma ligada al cromo­
soma X.
• Presencia de colangitis esclerosante, hepatitis y he­
patoma en adultos.
La inmunodeficiencia con hiper­IgM (HIM) se carac­
teriza por la presencia de valores altos de lgM (rango
desde 150 hasta 1 000 mg/dL) acompañados de una
deficiencia de lgG e lgA y una función ineficiente de
anticuerpos. En la mayoría de los casos este trastorno
se hereda de un modo ligado al cromosoma X, aunque
se han reportado muchos casos de una forma adquirida
que afecta ambos sexos. El desarrollo secuencial nor­
mal de las inmunoglobulinas se inicia con la síntesis
de IgM seguida de la síntesis de lgG e IgA. HIM suele
originarse debido a una mutación del gen codificador
del ligando de CD40 (CD154) en las células T, el cual
regula el cambio de IgM a lgG e lgA en las células B.
La secuencia normal del proceso de producción de
anticuerpos lgM a lgG depende de la unión de la mo­
lécula CD40 en la célula B con el ligando de CD40
presente en la célula T.
La enfermedad se presenta con infecciones pióge­
nas recurrentes, incluyendo otitis media, neumonía y
septicemia. La neumonía causada por Pneumocystis
carinii es una infección inicial muy frecuente. Algu­
nos pacientes sufren neutropenia recurrente, anemia
hemolítica o anemia aplásica. Aquellos que logran so­
brevivir a los 20 años de edad suelen desarrollar colan­
. gitis esclerosante, enfermedad hepática crónica o
i hepatoma.
~ La evaluación mediante laboratorio puede reve­
'i lar un incremento notable del valor sérico de IgM,
con ausencia de lgG, lgA e lgE. Los títulos de isohe­
"' maglutininas pueden hallarse elevados. El paciente
·~ puede producir anticuerpos después de una inmuni­
·~ zación específica. Estudios más detallados de la in­
~ munidad celular pueden evidenciar anomalías más
sutiles. Los pacientes que padecen este trastorno pue­
1J
u,
den desarrollar una neoplasia infiltrante de células
plasmáticas productoras de IgM.
El diagnóstico presuntivo se establece al identifi­
1 car la ausencia del ligando de CD40 en células T acti­
iil vadas a través de citometría de flujo. El diagnóstico
1 preciso se establece por medio del análisis de muta­
l ción del gen que codifica el ligando de CD40. Casi to­
111
@
dos los pacientes posee una mutación única. También
se pueden identificar sujetos en estado de portador.
de anticuerpos (células B) • 359
El tratamiento con GGIV es similar a aquel para
ALX (cuadro 21­5). El factor estimulante de colo­
nias de granulocitos (G­CSF) se puede emplear para
tratar la neutropenia; el trasplante de hígado también
es una alternativa terapéutica para los pacientes con
insuficiencia hepática. Se han llevado a cabo trasplan­
tes de células progenitoras con éxito.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGA
Características inmunitariasprincipales
• Valor de lgA inferior a 15 mg/dL, con el resto de
inmunoglobulinas en cifras normales o altas.
• Inmunidad mediada por células generalmente nor­
mal.
• Mayor incidencia de alergias, infecciones sinusa­
les y pulmonares, enfermedades gastrointestinales
y enfermedad autoinmunitaria.
• Ausencia de IgA en secreciones.
Consideracionesgenerales
La deficiencia selectiva de lgA es el trastorno por in­
munodeficiencia más común. La prevalencia en la
población normal se estima que es aproximadamente
de 1: 800 a 1 :400. Aunque muchos pacientes son asin­
tomáticos, la deficiencia de lgA predispone a una gran
variedad de enfermedades. El diagnóstico de deficien­
cia selectiva de lgA se establece al identificar un va­
lor sérico de IgA inferior a 15 mg/dL.
Patogenia inmunológica
Por lo general se desconoce la causa de la deficiencia
selectiva de lgA. Se ha sugerido como posibilidad la
interrupción del desarrollo de células B con base en
la observación de que estos pacientes poseen núme­
ros elevados de células B con IgA e IgM superficiales
o con IgA e IgD en la superficie de la célula. En algu­
nos pacientes se identificó una deficiencia adicional de
la subclase IgG2, la cual refuerza su predisposición a
infecciones. Por lo general se observa un número bajo
de células B portadoras de lgA; no obstante, la presen­
cia de cifras normales de células B portadoras de IgA
en muchos pacientes sugiere que este trastorno se debe
más al descenso en la síntesis o liberación de IgA o a la
diferenciación alterada a células plasmáticas­lgA que
a la ausencia de linfocitos B­IgA. Utilizando el con­
cepto de la producción secuencial de inmunoglobulinas
(IgM a lgG, IgG a lgA), la deficiencia selectiva de lgA
podría ser la consecuencia de la interrupción del desa­
rrollo de las células productoras de inmunoglobulinas
justo después del paso secuencial normal de lgM a IgG.
La mayor prevalencia de infecciones, la presencia de
360 • Inmunología básica y clínica
autoanticuerpos, de enfermedades autoinmunitarias y
de cáncer podrían derivarse de la inmunidad mucosa
defectuosa que no responde de manera adecuada a los
microbios ambientales y otros patógenos. En pacien­
tes con deficiencia de IgA y enfermedad autoinmuni­
taria se ha observado una mayor prevalencia de los
antígenos HLA­Al, HLA­B8 y HLA­Dw3.
Los linfocitos­IgA cultivados obtenidos de pa­
cientes con deficiencia de lgA sí logran sintetizar, pero
no secretan IgA. Las células T supresoras de algunos
pacientes inhiben selectivamente la producción de lgA
en linfocitos normales.
Con frecuencia se presenta una deficiencia ad­
quirida de lgA en pacientes tratados con penicilarni­
na, fenitoína y otros fármacos. Al menos en algunos
casos se observa la recuperación espontánea de los
valores de lgA cuando se suspende el fármaco.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
l. Infección sinusal y pulmonar recurrente. Las in­
fecciones sinusal y pulmonar recurrentes bacterianas
o virales suelen ser las primeras manifestaciones de
la enfermedad, ocasionalmente como neumonía re­
currente o crónica del lóbulo medio derecho. Hay
mayor frecuencia de hemosiderosis pulmonar y pue­
de ser diagnosticada de manera errónea como una
infección pulmonar crónica.
2. Alergia. De acuerdo con los resultados de investi­
gaciones de campo de algunas poblaciones atópicas,
la prevalencia de la deficiencia selectiva de lgA es
1:400 a 1:200, comparada con la prevalencia de
1 :800 a 1 :400 en la población normal; posiblemen­
te esto se debe a que los pacientes que carecen de
IgA en sus secreciones absorben más rápidamente
proteínas alergénicas, favoreciendo así la formación
de anticuerpos IgE. Las enfermedades alérgicas en
pacientes con deficiencia selectiva de lgA suelen
ser difíciles de controlar. Los síntomas alérgicos pue­
den desencadenarse por una infección o cualquier
otro agente ambiental.
En sujetos que padecen deficiencia selectiva de
lgA se ha observado un incremento de anticuerpos
circulantes dirigidos contra proteínas bovinas, a ve­
ces acompañados de complejos inmunitarios circu­
lantes. Esto se interpretó como una evidencia adi­
cional de la absorción anómala en el tubo digestivo;
sin embargo, el retiro de leche de vaca de la dieta
por lo general no es una medida efectiva para ali­
viar los síntomas.
En ciertos pacientes con deficiencia selectiva
de lgA existe una forma única de alergia, princi­
palmente en aquellos sujetos que desarrollan títu­
los altos de anticuerpos dirigidos contra lgA; en
algunos de ellos se suscitan reacciones anafilácticas
(Capítulo 21)
posteriores a la infusión de productos sanguíneos
que contienen IgA. No obstante, la prevalencia de
anticuerpos anti­IgA en los pacientes con deficien­
cia selectiva de lgA es mucho más alta (30 a 40%)
que la prevalencia de reacciones anafilácticas pos­
teriores a la transfusión. La mayoría de los pacien­
tes que desarrollan anticuerpos anti­IgA no tiene
antecedentes de administración de inmunoglobulina
o sangre, lo cual sugiere que estos anticuerpos son
autoanticuerpos; que su origen deriva de una sen­
sibilización a la leche materna mediante la transfe­
rencia pasiva de lgA materna; o bien, son producto
de una reacción cruzada con la inmunoglobulina
bovina secundaria a la ingestión de leche de vaca.
3. Enfermedad gastrointestinal. En sujetos que pa­
decen deficiencia selectiva de IgA se presenta una
mayor prevalencia de enfermedad celiaca; ésta se
puede presentar en cualquier momento y es similar
a la enfermedad celiaca no relacionada con defi­
ciencia de IgA. Las biopsias de intestino revelan un
aumento del número de células productoras de lgM.
Se incrementa la incidencia de anticuerpos contra
la membrana basal. Se han reportado también casos
de colitis ulcerativa y enteritis regional en conjunto
con la deficiencia selectiva de lgA. Un número sig­
nificativo de pacientes sufre anemia perniciosa y
desarrolla anticuerpos dirigidos contra el factor in­
trínseco y las células parietales gástricas.
4. Enfermedad autoinmunitaria. Un gran número
de trastornos autoinmunitarios acompañan a la de­
ficiencia selectiva de lgA; entre ellos estan el LES,
artritis reumatoide, dermatomiositis, anemia per­
niciosa, tiroiditis, anemia hemolítica Coombs­po­
sitiva, síndrome de Sjogren y hepatitis activa cró­
nica. Aunque tal asociación puede ser fortuita, la
mayor prevalencia de deficiencia de lgA en pacien­
tes con LES y artritis reumatoide ( 1 :200 a 1: 100) es
estadísticamente significativa.
La presentación clínica de la enfermedad
autoinmunitaria en pacientes con deficiencia selec­
tiva de IgA no difiere mucho de aquella observada
en individuos con el mismo trastorno, pero con va­
lores normales o altos de lgA. Debido a que los pa­
cientes con deficiencia selectiva de IgA tienen la
capacidad para elaborar cantidades normales de las
otras clases de inmunoglobulinas, generalmente pro­
ducen los autoanticuerpos que caracterizan a la en­
fermedad autoinmunitaria específica que manifies­
tan (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti­
DNA, anticuerpos anti­células parietales, etc.).
5. Deficiencia selectiva de IgA en adultos aparente­
mente sanos. Los individuos que sufren deficien­
cia selectiva de lgA poseen la capacidad para ela­
borar cantidades normales de inmunoglobulinas cla­
se IgG e lgM. Muchos de ellos cursan asintomáticos,
aunque algunos otros pueden desarrollar una enfer­
 Trastornos porinmunodeficiencia
medad grave con el paso del tiempo. Las razones de
esto aún no son claras, aunque tal vez la deficiencia
de IgA altere las respuestas por la exposición a
patógenos y otros agentes del medio ambiente.
6. Deficiencia selectiva de IgA y factores genéticos.
Se han postulado los modos de herencia de la defi­
ciencia de IgA tanto autosómica recesiva como
autosómica dominante.La deficiencia de lgA apare­
ce con mayor frecuencia en familias con anteceden­
tes de otros trastornospor inmunodeficiencia,como
la hipogammaglobulinemia.Se describióla deleción
parcial del brazo largo o corto del cromosoma 18
(síndrome 18q), así como un cromosoma 18 en ani­
llo; no obstante,muchos pacientescon anomalíasdel
cromosoma18 poseencifras séricasnormalesde IgA.
Se reportó el caso de deficiencia selectiva de IgA en
un gemelo idéntico, mas no en el otro. En un estudio
de deficiencia familiar de IgA se identificó su rela­
ción con HLA­A2, HLA­B8 y HLA­Dw3. Otros es­
tudios han demostrado mayor incidencia con HLA­
Al yHLA­B8.
7. Deficiencia selectiva de IgA y cáncer. Se han re­
portado casos de deficiencia selectiva de lgA acom­
pañada de timoma, sarcoma de células reticulares
y carcinoma de células escamosas de esófago y
pulmones. Muchos pacientes con deficiencia de
lgA y cáncer también desarrollan una enfermedad
autoinmunitaria concomitante e infecciones recu­
rrentes.
8. Deficiencia selectiva de lgA y fármacos. La
fenitoína y muchos otros anticonvulsivos se han im­
plicado como causa posible de deficiencia selectiva
de IgA o de hipogammaglobulinemia en algunos
pacientes que a menudo desarrollan síntomas de­
bido a infecciones sinusales y pulmonares recurren­
tes. La suspensión del fármaco no siempre tiene
como resultadoel regreso a valores normales de lgA.
La producción in vitro de lgA por parte de linfocitos
de sangre periférica en estos pacientes puede ha­
e:
"
$
llarse normal o deficiente. En algunos pacientes se
identifica una interacción deficiente entre células
1
·li
T y células B.
B. Hallazgos de laboratorio
·a La deficiencia selectiva de lgA se define como un va­
~ lor sérico menor de 15 mg/dL, con cifras normales o
altas de lgG, lgM, IgD e IgE. Algunos pacientes con
1
u,
deficienciade IgA también tienen deficiencia de la sub­
clase lgG2. Las células B de estos pacientes poseen la
1
capacidad para producir cantidades normales de anti­
cuerpos después de la inmunización. En la mayoría de
¡¡¡ los casos, la ausencia de lgA en suero se acompaña
'ili por la ausencia de IgA en las secreciones, aunque és­
l tas contienen el componente secretor normal. Canti­
dades elevadas de lgM 7S se pueden observar en suero
y en secreciones. Como se mencionó antes, algunos
de anticuerpos (células B) • 361
pacientes poseen autoanticuerpos, incluso anticuerpos
dirigidos contra IgG, lgM e lgA. El número de células
B en sangre periférica (incluidas las células B porta­
doras de IgA) es normal. En algunos pacientes se han
detectado cifras altas de células T supresoras.
La inmunidad mediada por células generalmen­
te se encuentra normal de acuerdo con los resultados
de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía, la
respuesta de los linfocitos aislados de sangre periféri­
ca a la FHA y a las células alogénicas, y el número de
células T circulantes. Unos cuantos pacientes poseen
valores bajos de células T, producción disminuida de
interferón por parte de las células T y respuestas lin­
focitarias pobres a los mitógenos.
Otras anomalías de laboratorio se relacionan con
las enfermedades asociadas a la deficiencia selectiva
de IgA. Los individuos que padecen una infección
sinusal y pulmonar crónica pueden evidenciar ano­
malías radiográficas, así como en las pruebas de fun­
ción pulmonar; aquellos con enfermedad celiaca
revelan datos que concuerdan con tal patología en las
biopsias gastrointestinales, muestran una mala absor­
ción de D­xilosa y, en algunos casos, se identifican
anticuerpos contra la membrana basal; los pacientes
que sufren una enfermedad autoinmunitaria poseen
los autoanticuerpos característicos, como los anti­
DNA, antinucleares, anti­células parietales y prueba
de Coombs positiva. También se ha descrito un incre­
mento de complejos inmunitarios circulantes.
Diagnósticodiferencial
La deficiencia selectiva de IgA se debe distinguir de
otros trastornos por inmunodeficiencia más graves que
cursan también con una deficiencia concomitante de
lgA. Cuarenta por ciento de los pacientes que pade­
cen ataxia­telangiectasia muestran deficiencia de IgA.
Si la deficiencia de IgA se identifica durante los pri­
meros años de vida del enfermo, no se podrá estable­
cer un diagnóstico definitivo debido a que el síndrome
completo de ataxia­telangiectasia puede no ser evi­
dente hasta los 4 a 5 años de edad. Existe deficiencia
selectiva de IgA en la candidiasis mucocutánea cró­
nica y en la inmunodeficiencia celular con síntesis
anormal de inmunoglobulinas (síndrome de Nezelof),
así como en la deficiencia selectiva de lgG2. En todo
paciente deficiente de lgA se debe realizar una histo­
ria clínica completa muy detallada para así descartar
la deficiencia de lgA secundaria a fármacos, en espe­
cial anticonvulsivos o penicilamina.
Tratamiento
Los enfermos de deficiencia selectiva de lgA no se
deben tratar con gammaglobulina, puesto que ésta sólo
contiene una cantidad mínima de IgA y no tiende a
362 • Inmunología básica y clínica
llegar hasta las secreciones mucosas despues de la ad­
ministración parenteral. Más aún, los pacientes defi­
cientes de lgA poseen la capacidad para generar
anticuerpos IgG o IgE anti­IgA y luego pueden experi­
mentar reacciones anafilácticas posteriores a la trans­
fusión. Los sujetos que padecen deficiencia combinada
de IgA y una subclase de IgG, y en quienes se docu­
mentó la formación inadecuada de anticuerpos, se han
tratado con gammaglobulina sin riesgo de anafilaxia.
Los pacientes con infecciones sinusales y pulmonares
recurrentes se deben tratar de manera agresiva con an­
tibióticos de amplio espectro, con el fin de prevenir
complicaciones pulmonares permanentes. Aquellos que
desarrollan LES, artritis reumatoide, enfermedad ce­
liaca y otras enfermedades de este tipo se tratan del
mismo modo que los sujetos que padecen estas mis­
mas enfermedades pero sin deficiencia de lgA.
Las reacciones posteriores a la transfusión en pa­
cientes con deficiencia selectiva de lgA se pueden mi­
nimizar de muchas maneras. Para tratar la anemia se
deben emplear paquetes globulares de eritrocitos lava­
dos (tres veces); esto disminuye el riesgo, mas no lo
elimina. Como alternativa, los pacientes pueden recibir
sangre de un donador también deficiente de lgA, cuyo
tipo sanguíneo corresponda al del receptor. Tódos los
enfermos con deficiencia con IgA deben portar siem­
pre una identificación médica que indique su problema.
Complicaciones
y pronóstico
Los pacientes deficientes de IgA llegan a vivir hasta
los 60 ó 70 años si no tienen una enfermedad grave,
aunque la mayoría presenta síntomas en los primeros
10 años de vida. El tratamiento oportuno de las com­
plicaciones y de las enfermedades acompañantes in­
crementa la longevidad y disminuye la morbididad.
El tratamiento incluye y requiere de exámenes de se­
guimiento realizados regularmente. Unos cuantos pa­
cientes desarrollan valores normales de IgA después
de algunos años de ser deficientes de lgA.
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGM
La deficiencia selectiva de lgM es un trastorno infre­
cuente que consiste en la ausencia de lgM pero con
valores normales de las otras clases de inmunoglobu­
linas. Algunos pacientes poseen la capacidad para res­
ponder de manera normal mediante anticuerpos de
las otras clases de inmunoglobulinas después de una
inmunización específica, en tanto que otros respon­
den mal. La inmunidad celular parece conservarse
intacta, de acuerdo con unos cuantos estudios.
Se desconoce la causa de la deficiencia selectiva
de IgM. Considerándolo un trastorno del desarrollo,
la ausencia de IgM con valores normales de lgG e
(Capítulo 21)
lgA contradice la teoría del desarrollo secuencial de
inmunoglobulinas. Este padecimiento afecta tanto a
hombres como a mujeres.
Los pacientes con deficiencia selectiva de IgM son
más susceptibles a sufrir enfermedades autoinmunita­
rias e infecciones devastadoras causadas por microor­
ganismos que contienen polisacárido (p.ej.,
neumococos, H. influenzae); también pueden padecer
dermatitis crónica, diarrea crónica e infecciones respi­
ratorias recurrentes. Parecería lógico tratar estos pacien­
tes de la misma forma como se trata a un niño después
se someterlo a esplenectomía; esto es, utilizar inmedia­
tamente antibióticos (penicilina o ampicilina) como tra­
tamiento para todas las infecciones que se susciten, o
bien, recurrir a la terapia antibiótica continua. Sin em­
bargo, si los pacientes no poseen la capacidad para pro­
ducir anticuerpos contra antígenos específicos, entonces
la mejor opción es la terapia con gammaglobulina.
DEFICIENCIA SELECTIVA
DE SUBCLASES DE IGG
Características inmunitariasprincipales
• Valor sérico normal de IgG total, pero con deficien­
cia de una o más subclases de lgG.
• Inmunidad de células T normal.
• Infecciones bacterianas y respiratorias recurrentes.
• A veces se acompaña de otras inmunodeficiencias,
como deficiencia selectiva de lgA o ataxia­telan­
giectasia.
Consideracionesgenerales
Los anticuerpos lgG existen en cuatro variantes isotí­
picas identificadas a través de las diferencias antigén­
cias de la porción Fe de la molécula de inmunoglobulina.
Tales variantes se denominan IgG 1, lgG2, IgG3 e IgG4,
las cuales representan aproximadamente 65, 20, 10 y
5% de los valores séricos de IgG totales, respectiva­
mente (figura 21­2). Las subclases de lgG se desarro­
llan de manera independiente: lgG 1 e lgG3 maduran
con más rapidez que IgG2 o lgG4. La deleción de ge­
nes constantes codificadores de la cadena pesada o la
presencia de anomalías en el proceso de transforma­
ción de un isotipo a otro pueden tener como consecuen­
cia deficiencias de una o más subclases de lgG con
valores normales o casi normales de lgG total.
Clínicamente, los pacientes sufren infecciones
respiratorias recurrentes e infecciones sinusales y pul­
monares piógenas repetidas causadas por S. pneumo-
niae, H. influenzae y Staphylococcus aureus. Algunos
pacientes evolucionan o se presentan inicialmente con
datos evidentes de enfermedad autoinmunitaria, como
LES o hemosiderosis pulmonar.
 Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) • 363
A B
Figura 21-2. Distribución normal de inmunoglobulinas en suero. A: porcentajes de las subclases de lgG con respecto a la
cantidad total de lgG. B: porcentajes de las clases y subclases de inmunoglobulinas con relación a la cantidad de inmunoglobu­
linas totales.
La deficiencia de IgG 1 por lo general se acom­
paña de otras deficiencias de subclases y un valor bajo
de lgG total; por lo tanto, estos pacientes padecen una
inmunodeficiencia común variable.
La deficiencia de IgG2 se relaciona con infeccio­
nes sinusales y pulmonares recurrentes e incapacidad
para responder al polisacárido anti génico (como el neu­
mocócico o el polisacárido de H. influenzaet; no obs­
tante, el paciente sí responde de manera normal a las
proteínas antigénicas, como los toxoides tetánico o dif­
térico.
La deficiencia combinada de lgG2/lgG4 por lo
general se presenta en sujetos con infecciones recu­
rrentes o con enfermedad autoinrnunitaria, quienes son
normoglobulinémicos o hipergammaglobulinérnicos,
Se han descrito unos cuantos individuos sanos con esta
deficiencia combinada; también se observa en algunos
pacientes con ataxia­telangiectasia.
La deficiencia de lgG3 se detecta en un porcen­
taje pequeño de individuos que sufren infecciones re­
currentes y se detectan mediante la determinación de
los valores de las subclases específicas de lgG para
así identificar deficiencia de anticuerpos. Se ha re­
portado la presentación familiar de la deficiencia de
IgG3.
La deficiencia de IgG3 también se relaciona con
infecciones respiratorias recurrentes o manifestaciones
de enfermedad autoinmunitaria. lgG4 se encuentra baja
o ausente en un número signíficati vo de individuos asin­
tomáticos (normales).
El diagnóstico de una o más deficiencias de las
J
.iil
"
subclases de IgG se establece mediante el hallazgo de
valores marcadamente bajos (desviaciones estándar >2
por debajo de los promedios geométricos ajustados
~ por edad) de una o más subclases IgG. Para niños
~ mayores de 2 años de edad, las concentraciones de
l IgGl deben ser « 250 mg/dL, IgG2 < 50 mg/dL elgG3
~ < 25 mg/dL. La concentración total de IgG puede ser
¡¡¡ normal, baja o alta. La respuesta a la inmunización
puede ser variable, desde normal hasta una incapaci­
dad selectiva para responder a los polisacáridos anti­
génicos. La inmunidad mediada por células T
generalmente se encuentra intacta.
lgD; lgE
(traza)
lgG4 lgA1 lgA2
5% 12% 3%
Los enfermos con deficiencia selectiva de alguna
subclase de IgG responden al tratamiento con inmu­
noglobulina administrada de manera similar al trata­
miento de IDCV o ALX. No obstante, la decisión de
comprometer al paciente a un tratamiento de por vida
es muy difícil y no se debe basar únicamente en los
valores de inmunoglobulina. Antes de iniciar el trata­
miento con GGIV hay que evaluar la respuesta de los
anticuerpos después de la inmunización, así como la
evolución clínica.
Capacidad de respuesta alterada
a polisacáridos
Estos pacientes, de manera similar a aquellos con de­
ficiencia de lgA y subclases de lgG, sufren infeccio­
nes respiratorias recurrentes, sinusitis o asma; la mayor
parte son niños menores de 5 años. Estos pacientes
responden de manera normal a las proteínas antigéni­
cas, pero muestran respuestas pobres o nulas a los
polisacáridos antigénicos, como la vacuna neumocó­
cica. Esto puede ser de un evento de maduración, ya
que a veces el niño supera dicho problema alrededor
de los 5 a 10 años de edad, aunque en otros persiste
durante toda la vida. El tratamiento de esta respuesta
inadecuada incluye la administración frecuente, a ve­
ces continua, de antibióticos y, en muy pocas ocasio­
nes, de inmunoglobina intravenosa.
INMUNODEFICIENCIA CON TIMOMA
(síndromede Good)
Características inmunitarias principales
• Infecciones recurrentes,
• Hipogammaglobulinemia adquirida que puede pre­
ceder o suceder al timoma.
Consideraciones generales
La infección recurrente puede ser el signo de presenta­
ción del timoma, si éste se acompaña de inmunodefi­
364 • Inmunología básica y clínica
ciencia; esto adquiere la forma de una infección sin­
usal y pulmonar, diarrea crónica, dermatitis, septice­
mia, estomatitis o infección urinaria. El timoma también
se ha relacionado con debilidad muscular (cuando se
encuentra en conjunto con miastenia grave), anemia
aplásica, trombocitopenia, diabetes, amiloidosis, hepa­
titis crónica y desarrollo de cáncer no túnico.
Los pacientes que padecen hipogammaglobuline­
mia adquirida deben vigilarse a intervalos regulares con
el fin de identiíicar tempranamente un timoma, el cual
suele detectarse en las radiografías de tórax de rutina.
En ocasiones, el timoma se detecta antes que se desa­
rrolle la inmunodeficiencia. Generalmente hay eviden­
cia de hipogammaglobulinemia marcada. La respuesta
de anticuerpos después de la inmunización puede ser
anormal. Algunos pacientes sufren deficiencia de la in­
munidad mediada por células T, identificada por me­
dio de pruebas· cutáneas de hipersensibilidad tardía y
de la respuesta a la FHA por parte de los linfocitos de
sangre periférica. En algunos pacientes se ha encon­
trado una mayor actividad de las células supresoras.
En individuos que además sufren una anemia no rege­
nerativa, se observa aplasia pura de eritrocitos en la
biopsia de médula ósea por aspiración. Ocasionalmen­
te se observa trombocitopenia, granulocitopenia y for­
mación de autoanticuerpos. En 75% de los casos, el
timoma es del tipo de células fusiformes. Algunos tu­
mores pueden ser malignos.
La resección del timoma nunca mejora la inmuno­
deficiencia. Esto contrasta con la aplasia eritrocitaria
pura y con la miastenia grave; las cuales sí mejoran des­
pués de la extirpación del timoma. La terapia con GGIV
ofrece el beneficio de controlar las infecciones recu­
rrentes y la diarrea crónica.
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eases. Clin Exp Immunology, 1995; Supplement
(Capítulo 21)
El pronóstico global es malo; es frecuente la muer­
te secundaria a infección. La muerte también puede
relacionarse con anomalías concomitantes como trom­
bocitopenia y anemia aplásica.
DEFICIENCIA DE 5'­NUCLEOTIDASA
Existen varios informes sobre la actividad de la 5'­
nucleotidasa y su relación con inmunodeficiencia.
Esta deficiencia enzimática se ha descrito en conjunto
con hipogammaglobulinemia adquirida, hipogammag­
lobulinemia ligada al cromosoma X, síndrome de Wis­
kott­Aldrich, SIDA y deficiencia selectiva de IgA. No
obstante, la 5' ­nucleotidasa puede ser un marcador de la
diferenciación de linfocitos ­en particular de linfocitos
B­ en sangre periférica de estos pacientes, por lo que
la deficiencia podría reflejar la disminución de células B
o alguna anomalía en su maduración.
DEFICIENCIA
DE TRANSCOBALAMINA 11
Se han descrito muchos pacientes que padecen una de­
ficiencia de transcobalamina 11, una proteína de unión
para la vitamina B 12 necesaria para el transporte de ésta
hacia el interior de las células. Estos pacientes sufren
hipogammaglobulinemia, anemia macrocítica, linfope­
nia, granulocitopenia, trombocitopenia y malabsorción
intestinal grave. El tratamiento con vitamina B 12 revier­
te todas las manifestaciones de este trastorno; también
se aprecia la síntesis de anticuerpos específicos poste­
rior a la administración de la vitamina.
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA
AL CROMOSOMA X
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 Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) • 365

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1
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LL

1
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@
 22
Trastornospor inmunodeficiencia
de células T
Robert L. Roberts, MD, PhD y E. Richard Stíehm, MD

Son infrecuentes los trastornos por inmunodeficien­ Consideraciones generales

cia relacionados con función defectuosa aislada de
las células T, debido a la cooperación entre las célu­ El síndrome de DiGeorge es uno de los pocos trastor­
las T y B en el proceso de formación de anticuerpos. nos por inmunodeficiencia que se acompañan con sín­
Algunos pacientes con deficiencia de células T presen­
tan concentraciones normales de inmunoglobulina, pero
no pueden producir anticuerpos específicos después de
la inmunización. . Cuadro 22­1. Evaluación de la Inmunidad
Los pacientes con trastornos· de inmunodeficien­ mediada por células
cia celular son susceptibles a una gran variedad de in­ Prueba Comentarlo
fecciones virales, micóticas y protozoarias, tanto agudas Cifra total de linfocitos Normal a cualquier edad:
como crónicas. También suelen presentar una suscep­ > 1200/'1L
tibilidad inusual a enfermedades malignas. Pru~a cutánea de Utlllzada para evaluar inmunidad
hipersensibilidad jilspeclfica a antfgenos. Los
En el cuadro 22­1 se listan las pruebas de detec­
tardía antígenos sugeridos son Can-
ción utilizadas para evaluar la inmunidad mediada por dida, párotidltis, toxoide tetáni­
células T. Pruebas adicionales permiten establecer el co y derivados purificados de
diagnóstico preciso en muchos casos. proteina
AeíJ>oestade linfocitos Utilizada para evaluar la función
a rnit~genos (FHA), de células T. Los resultados se
antfgenos y células expresan como el número de
SÍNDROME DE DIGEORGE alogénicas (cultivo células estimuladas divididas
(aplasia tímica congénita, mixto de linfocitos) entre el número en reposo (In­
sg¡ inmunodeficiencia dice de estimulación)
con hipoparatiroidismo, síndrome

1
Células T totales con
de la tercera y cuarta bolsa/arco) el uso de anticuerpos
monoclonales contra
CD3
Utilizada para cuantificar la can­
tidad de células T circulantes.
Normal > 60% de linfocitos to­
tales.

t
­~ Características inmunitarias principales Anticuerpo monoclonal Determina la cantidad de subgru­
contra subgrupos de pos de células T; por ejemplo,
u.
• Existe aplasia congénita o hipoplasia del timo y de células T (CD4 y CDS) cooperadora/supresora
las paratiroides.

1
Producción de citocinas Utilizadapara detectar producción
• Hipocalcemia (IL­t, IL~2. linfotoxina, específica de citocinas por
• Grado variable de deficiencia celular T. factor de necrosis tu­ subgrupos de células mononu­

1
moral,· etc.) cleares, como índice de función
• Valores de inmunoglobulinas y función de anticuer­
Función. citotóxica Determina la función efectora ge­
pos generalmente normales.
neral y específica de célula T
ii1 • Anormalidades faciales características.
Abreviaturas: FHA = fitohemaglutinina; IL = interleucina.

1
• Enfermedades cardiacas congénitas frecuentes.

@
367
368 • Inmunología básica y clínica
Figura 22-1. Niño con síndrome de DiGeorge. Son eviden­
tes orejas malformadasy de implantación baja, hiperteloris­
mo y boca "de pescado". Nótese también la cicatriz de cirugía
cardiaca.
tomas inmediatamente después del nacimiento. El sín­
drome completo presenta las siguientes características:
1) facies anormal con orejas de inserción baja, boca "de
pescado", hipertelorismo, muescas en la oreja, microg­
natia e inclinación antimongoloide de los ojos (figura
22­1); 2) hipoparatiroidismo; 3) enfermedad cardiaca
Arteria carótida
común
Arteria subclavia ­­­­1­
derecha
Esófago
Figura 22-2. Desarrollo embriológico de timo y glándulas paratiroides a partir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas.
(Capítulo 22)
congénita; 4) inmunodeficiencia celular. Los síntomas
iniciales se relacionan con las anomalías paratiroideas
y cardiacas concomitantes, y pueden originar hipocal­
cemia e insuficiencia cardiaca congestiva, respectiva­
mente. Si se sospecha el diagnóstico de síndrome de
DiGeorge debido a estos datos clínicos tempranos, se
puede obtener la confirmación al demostrar cifras dis­
minuidas de células T y deleción cromosómica 22q 11.
Patogeniainmunitaria
Durante las semanas 6 a 8 de vida intrauterina se desa­
rrolla el timo y la glándula tiroides, a partir de. evagina­
ciones epiteliales de la tercera y cuarta bolsas faríngeas
(figura 22­2). El timo empieza su migración caudal du­
rante la decimosegunda semana de gestación. Al mis­
mo tiempo, el filtrum del labio y el tubérculo del oído
se diferencian junto con otras estructuras de los arcos
aórticos. Es posible que el síndrome de DiGeorge sea el
resultado de la interferencia en el desarrollo embrioló­
gico normal, aproximadamente a las 12 semanas de ges­
tación. En algunos pacientes el timo no está ausente,
pero se halla en localización anormal o es demaciado
pequeño, aunque su apariencia histológica resulte nor­
mal. Es posible que tales pacientes tengan síndrome de
DiGeorge "parcial", en la cual puede tener lugar la hi­
pertrofia del timo con el desarrollo subsecuente de in­
munidad normal.
Patogenia genética
Hasta 90% de los pacientes con síndrome de DiGeorge
poseen una deleción hemicigótica de 22q 11, una re­
Paratiroides 11

gión denominada la región DGCR (región crítica de
DiGeorge) que actualmente se puede detectar median­
te hibridaciónfluorescentein situ (FISH,del inglésfluo-
rescent in situ hybridization¡ utilizandosondaspara esta
región y una región sin deleción del cromosoma 22
cerca de este locus. Los pacientes presentan defectos
cardiacos similares y el síndrome de Spritzen (velocar­
diofacial) manifiestauna deleción también similar.Esta
región con deleción incluye un gen DiGeorge candi­
dato llamado Ufdl (degradación de fusión de ubiquiti­
na, del inglésubiquitinfusion degradation) que codifica
para un factor de trascripción que regula la muerte ce­
lular en la cresta neural, en arcos branquiales, corazón
y timo. Uno de los dos padres de ciertos pacientes con
síndrome de DiGeorge puede también ser portador de
la deleción, de manera que el trastorno se hereda de
manera autosómica dominante. El alcoholismo mater­
no puede ser un factor de riesgo en algunos pacientes
con síndrome de DiGeorge.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
El signo más frecuente en personas con síndrome de
DiGeorge se presenta a las 24 horas de edad, con hi­
pocalcemia resistente al tratamiento estándar. Se han
descrito varios tipos de enfermedades cardiacas con­
génitas, las cuales incluyen cayado aórtico interrum­
pido, defectos septales, conducto arterioso permeable
y tronco arterioso. También puede haber anormalida­
des renales. Algunos individuos tienen el aspecto fa­
cial característico descrito antes. Quienes sobreviven
al periodo neonatal inmediato pueden desarrollar des­
pués infecciones crónicas o recidivantes por diversos
microorganismos virales, bacterianos, micóficos o
protozoarios. Pueden estar presentes neumonía, in­
fección crónica de las mucosas con Candida, diarrea
e incapacidad para desarrollarse.
Es frecuente que haya mejoría espontánea de la
~ inmunidadmediadapor célulasT, particularmentecuan­
:~ do la cuenta inicial de células Tes baja, mas no ausente.
Estos pacientes se consideran portadores de un síndro­
'" me "parcial" de DiGeorge, aunque se desconoce la ra­
­~ zón de la mejoría espontánea en la inmunidadcelular T.
·! Se debe sospecharde síndrome de DiGeorgeen pacien­
~ tes con hipocalcemiay cardiopatía congénita, con o sin
facies anómala o defectos de las células T. Algunos de
1
u.
estos pacientes desarrollanuna deficiencia grave de cé­
1 lulas T.
J¡¡¡ B. Datos de laboratorio
La inmunidad mediada por células T se puede eva­
~ luar inmediatamente después del nacimiento en un
i
111
paciente con sospecha de síndrome de DiGeorge. La
cuenta linfocitaria suele ser baja ( < 1 500/µL), aun­
@
que también puede ser normal o alta. Una radiografía
Trastornos por inmunodeficiencia de células T • 369
de tórax para evaluar el mediastino anterior puede re­
velar la ausencia de la sombra tímica, indicando falla
del desarrollo normal. Las pruebas cutáneas de hiper­
sensibilidad tardía para antígenos conocidos posee
poco valor durante la infancia temprana, ya que no ha
transcurrido el tiempo suficiente para la sensibiliza­
ción. Las células T se encuentran notablemente bajas
en número, y los linfocitos de sangre periférica no
logran responder a la fitohemaglutinina (FHA) y cé­
lulas alogénicas.
La evaluación de las inmunoglobulinas no es útil
debido a la transmisión pasiva de inmunoglobulinas
maternas a través de la placenta. La mayoría de los
pacientes con síndrome de DiGeorge tienen la capa­
cidad para producir respuestas adecuadas de anticuer­
pos específicos. Son necesarios estudios seriados tanto
de la inmunidad humoral como celular, ya que puede
haber mejoría o deterioro espontáneo del estado in­
munológico del paciente.
El diagnóstico de hipoparatiroidismose establece
mediantela detección de valores de calcio sérico bajos,
fósforo sérico elevado y ausencia de hormona parati­
roidea. La cardiopatía congénita se puede diagnosticar
inmediatamente después del nacimiento; la magnitud
puede ser desde leve a grave. Otras anomalías congéni­
tas son atresia esofágica, úvula bífida y anomalías de
vías urinarias.
Diagnósticoinmunológico
La inmunidad mediada por células T puede ser muy
baja, lo cual se evidencia por el grado de linfocitope­
nia, número bajo de células T circulantes y disminu­
ción de las respuestas proliferativas a FHA y células
alogénicas. Con el tiempo, se puede establecer una in­
munidad normal de células T, particularmente si la
cuenta inicial de células CD4 excede a 400 células/µL
y si existe alguna respuesta proliferativa a rnitógenos.
Muchos pacientes con síndrome de DiGeorge tie­
nen inmunidad normal de células B, según indican los
valores de inmunoglobulinasy la respuesta de anticuer­
pos después de la inmunización. Sin embargo, algunos
tienen niveles bajos de .inmunoglobulina y no pueden
fabricar anticuerpos específicos después de la inmuni­
zación. En estos pacientes no se deben utilizar vacunas
de virus vivos atenuados. La actividad de las células
asesinas naturales (NK) es normal.
Diagnósticodiferencial
En niños con enfermedad cardiaca congénita grave y
subsecuenteinsuficiencia cardiaca congestiva, quienes
desarrollanhipocalcerniatransitoria, se debe sospechar
de síndrome de DiGeorge. Cuando se encuentran las
característicasfaciales clásicasla sospechadebe ser aím
mayor. Los estudios de inmunidad de células T casi
370 • Inmunología básica y clínica
siempreestablecenel diagnóstico,excepto en niños con
síndrome de DiGeorge que poseen inmunidad celular
efectiva. Es esencial que todos los niños con enferme­
dad cardiaca congénita e hipocalcemia se vigilen hasta
que tengan por lo menos un año de edad.
La hipocalcemia relacionada con síndrome de Di­
George casi siempre es permanente, en contraste con
la que se observa en enfermedad cardiaca congénita
con insuficiencia cardiaca congestiva. Están disminui­
dos o ausentes los valores de hormona paratiroidea y
los pacientesson resistentesal tratamientoestándar para
hipocalcemia. También se pueden encontrar concen­
traciones bajas de hormona paratiroidea en la hipocal­
cemia transitoria de la infancia.
Los estudios inmunitarios en el síndrome de Di­
George y la inmunodeficiencia combinada grave pue­
den ser idénticos en el periodo neonatal. Los pacientes
con síndrome de alcoholismo fetal pueden presentar
anormalidades faciales y cardiacas similares a las de
los enfermos con síndrome de DiGeorge, así como in­
fecciones recidivantesasociadas con la disminuciónde
la inmunidad mediada por células T.
Tratamiento
Los pacientes con deficiencia de células T deben re­
cibir profilaxis contra Pneumocystis carinii.
Los cuidados generales incluyen tratamiento de
la hipocalcemia y corrección de las anormalidades car­
diacas. La hipocalcemia se controla mediante la ad­
ministración de calcio por vía oral junto con vitamina
D u hormona paratiroidea. La enfermedad cardiaca
congénita con frecuencia ocasiona insuficiencia car­
diaca congestiva y puede requerir corrección quirúr­
gica inmediata. Si se lleva a cabo la operación antes
de la disponibilidad de trasplante de timo fetal, se de­
berá radiar la sangre que se aplique con 3 000 R para
evitar la IVH.
El trasplante de timo fetal, de timo posnatal y el
de médula ósea con antígeno leucocitario humano
(HLA) compatible, se ha empleado para la reconsti­
tución permanente de la inmunidad de células T. No
se justifica realizar intentos de reconstitución inmu­
nitaria cuando la inmunidad de la célula T es normal.
La mayoría de los pacientes experimenta resolución
espontánea de la inmunodeficiencia de células T. Debe
usarse terapéutica intravenosa con inmunoglobulina
cuando hay deficiencia de anticuerpos, así como para
controlar la infección recidivante.
y pronóstico
Complicaciones
Se han informado supervivencias prolongadas des­
pués del trasplante exitoso de timo, o bien remisión
espontánea de la inmunodeficiencia. La muerte súbita
se puede presentar en pacientes no tratados o en quie­
(Capítulo 22)
nes al principio tenían inmunidad normal mediada por
células T. La enfermedad cardiaca congénita puede ser
grave y es posible que el lactante no sobreviva a la co­
rrección quirúrgica. Se ha observadola muerte por IVH
después de transfusiones sanguíneas, en pacientes en
quienes no se sospechaba síndrome de DiGeorge. La
mayoría de los pacientes con supervivenciaprolonga­
da tiene enfermedades cardiacas mínimas.
CANDIDIASIS MUCOCUTÁNEA
CRÓNICA
(con endocrinopatía o sin ésta)
Características inmunitariasprincipales
• Infección crónica por Candida en piel, uñas y mu­
cosas, con o sin endocrinopatía.
• Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía
contra el antígeno de Candida son negativas, a pe­
sar de la infección crónica con Candida.
• La inmunidad de células T a la mayor parte de los
antígenos está intacta.
Consideraciones
generales
La candidiasis mucocutánea crónica afecta a varones
y mujeres. Se ha informado de algunos casos con
presentación familiar, lo que sugiere herencia autosó­
mica dominante o recesiva. El trastorno es un defecto
selectivo en la inmunidad por células T, lo cual origi­
na susceptibilidad a infección crónica por Candida.
Está intacta la inmunidad por células B, esto ocasiona
respuesta normal de anticuerpo contra Candida y, en
algunos pacientes, desarrollo de autoanticuerpos rela­
cionados con endocrinopatías idiopáticas. El trastor­
no puede aparecer tan pronto como al año de edad o
puede retardarse hasta el segundo decenio.
Se han propuesto diversas teorías para explicar
la relación de infección crónica por Candida y el de­
sarrollo de endocrinopatía. Al principio se consideró
que el hipoparatiroidismo predisponía a la infección
por Candida. Más adelante se observó que muchos
pacientes desarrollaban infecciones graves por Can-
dida sin datos de hipoparatiroidismo. Se ha postula­
do un trastorno inmunitario básico, con la sugerencia
de que el timo también funciona como órgano endo­
crino, y que el timo y otras glándulas endocrinas par­
ticipan en un proceso autoinmunitario destructivo.
Características clínicas
A. Síntomasy signos
La presentación inicial de candidiasis mucocutánea
crónica puede ser infección crónica por Candida o
endocrinopatía idiopática. Si aparece primero la in­

fección por Candida, pueden pasar de varios años a
varios decenios antes que aparezca la endocrinopa­
tía. La infección por Candida puede abarcar muco­
sas, piel, uñas y, en mujeres mayores, la vagina. En
sus tipos graves, la infección de la piel se presenta en
distribución de "guante de cargador", y se acompaña
con lesiones granulomatosas (figura 22­3). Por lo ge­
neral, estas personas no son susceptibles a la candi­
diasis sistémica. Pocas veces pueden desarrollar otras
infecciones.
Otros datos se relacionan con una endocrinopatía
específica. El síndrome de poliendocrinopatía autoin­
rnunitaria­candidiasis­distrofiaectodérmica(APECED)
se hereda como un trastorno autosómico recesivo. Hi­
poparatiroidismo con hipocalcemia y tetania es la en­
docrinopatía más común, seguida por la enfermedad
deAddison.
Otros pacientes que no encajan completamente en
este síndrome pueden también presentar hipotiroidis­
mo, diabetes, hipogonadismo, deficiencia de hormona
adrenocorticotrófica (ACTH) y anemia perniciosa. En
ocasiones hay antecedentes de hepatitis aguda o cróni­
ca. Los trastornos adicionales son fibrosis pulmonar,
queratoconjuntivitis,vitíligo, alopecia, displasia del es­
malte, trastornos hematológicos y miopatía.
B. Datos de laboratorio
Los estudios de inmunidad de células T revelan un
defecto variable, aunque específico. Los pacientes casi
siempre tienen una cantidad normal de linfocitos to­
tales. Los linfocitos de sangre periférica responden nor­
malmente a fitohemaglutinina, células alogénicas y
antígenos diferentes de los de Candida. Hay ausencia
de respuesta a la prueba cutánea de hipersensibilidad
Figura. 22-3. Infección crónica por Gandida en un paciente con candidiasis mucocutánea. Nótese las áreas bien demarca­
das de la lesión.
Trastornos por inmunodeficiencia de células T • 371
tardía contra el antígeno de Candida en presencia de
candidiasis crónica documentada. Otros individuos
pueden tener defectos adicionales, como incapacidad
para formar factor inhibidor de la migración (MIF, del
inglés migration inhibitory factor) u otras citocinas
en respuesta a antígenos de Candida, o incapacidad
de los linfocitos para ser activados por antígenos de
ésta y disminución de la actividad supresora de célu­
las T.
La inmunidad por células B está intacta, según
demuestra la presencia de concentracionesnormales o
aumentadas de inmunoglobulinas, incremento en la
cantidad de anticuerpo dirigido contra Candida y for­
mación de autoanticuerpos. En ocasiones, se puede
observar ausencia de IgA. Se han informado inhibido­
res plasmáticos de la función de células T y cantidades
crecientes de células T supresoras en algunos casos. Se
han descrito casos aislados con quimiotaxia para neu­
trófilos o anomalías de los macrófagos.
Otras anormalidades de laboratorio se relacionan
con la presencia de endocrinopatías. El hipoparati­
roidismo causa disminución de los valores séricos de
calcio, incremento en los de fósforo y disminución o
ausencia de hormona paratiroidea. El incremento en
la pigmentación de la piel puede anticipar la aparición
de enfermedad de Addison antes de los trastornos en
los electrólitos séricos, lo cual puede documentarse
con la prueba de estimulación por ACTH. Otras anor­
malidades de la función endocrina comprenden hipo­
tiroidismo, absorción anormal de vitamina B 12 y
diabetes. Los estudios que muestran función hepática
anormal pueden indicar hepatitis crónica. A veces, hay
deficiencia de hierro que, cuando se trata, aumenta la
resistencia a la infección por Candida. Por lo general,
372 • Inmunología básica y clínica
antes y durante el desarrollo de la disfunción endocri­
na ya existen autoanticuerpos relacionados con endo­
crinopatías específicas, aunque pueden estar ausentes
cuando la deficiencia endocrina es total. La función
endocrina se debe evaluar anualmente, ya que las en­
docrinopatías son progresivas.
Diagnósticoinmunitario
La mayoría de los aspectos de la inmunidad mediada
por células T son normales ­ como la respuesta de
los linfocitos de sangre periférica a fitohemaglutini­
na y células alogénicas; la activaciónde linfocitos y
producción de citocina en respuesta a antígenos dife­
rentes de Candida, y las cantidades de células T. En
algunos pacientes, sólo es anormal la prueba cutánea
de hipersensibilidad tardía contra antígeno de Candi-
da. Otros tienen ausencia de producción de citocina o
de activación de linfocitos por antígenos de Candida.
También puede haber inhibidores plasmáticos de la
inmunidad celular. La inmunidad mediada por célu­
las B está intacta, con producción normal de anticuer­
po contra Candida.
Diagnósticodiferencial
Los niños con infección crónica de las mucosas por
Candida pueden presentar varios trastornos por inmu­
nodeficiencia. Los estudios detallados de inmunidad
mediada por células T diferencian entre candidiasis
mococutánea crónica, en la cual existe deficiencia se­
lectiva de inmunidad celular contra antígenos de Can-
dida; y otros trastornos en los cuales la inmunidad por
células T puede ser totalmente deficiente. Los indivi­
duos con síndrome de DiGeorge (aplasia tímica e hi­
poparatiroidismo) se reconocen en la primera infancia,
mientras que la candidiasis mococutánea crónica con
hipoparatiroidismo es un trastorno de inicio tardío y
naturaleza progresiva. Los pacientes con endocrinopa­
tía idiopática de inicio tardío se deben considerar como
enfermos con candidiasis mococutánea crónica, aun­
que no esté presente la infección por Candida en el
momento del diagnóstico. Estos individuos pueden de­
sarrollar infección crónica por Candida hasta 1 O a 15
años después del inicio de la endocrinopatía. Un pa­
ciente con candidiasis crónica, especialmente en las
membranas mucosas, puede presentar una inmunode­
ficiencia secundaria como consecuencia de una tera­
pia inmunosupresora o infección por virus de
inmunodeficiencia humana.
Tratamiento
El tratamiento tópico con una gran variedad de agentes
antimicóticos tiene poco éxito en las infecciones cutá­
neas. Los antimicóticos orales como ketoconazol, flu­
(Capítulo 22)
conazol e itraconazol son la base de la terapia y a me­
nudo controlan bien las infecciones por Candida. La
anfotericina intravenosa se puede utilizar si la terapia
con antimicóticos orales resulta ineficaz.
El tratamiento no previene el desarrollo de endo­
crinopatías. El médico debe estar al pendiente de cual­
quier desarrollo gradual de disfunción endocrina ­en
particular, enfermedad de Addison e hipotiroidismo.
El trasplante de médula ósea resultó exitoso única­
mente en un caso.
Complicaciones
y pronóstico
Los pacientes pueden sobrevivir hasta los 20 o 30 años,
pero por lo general presentan gran morbilidad. Los
individuos con infección grave por Candida de muco­
sas y piel desarrollan problemas psicológicos graves.
Por lo general, no ocurre infección sistémica con Can-
dida. Pocas veces los enfermos pueden desarrollar in­
fección sistémica por otros hongos. Es difícil tratar el
hipoparatiroidismo y son frecuentes las complicacio­
nes. Los pacientes pueden morir a edad temprana por
endocrinopatía, bronquiectasia o hepatitis crónica.
DEFICIENCIAS DE CÉLULAS
ASESINAS NATURALES
Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos no
célula Bino célula T (CD3·), pero con receptores para
la porción Fe de la molécula de inmunoglobulina
(CD16). Aparte de esto, las células NK poseen el de­
terminante NKH­1 (CD56+,CD16+), que las identifi­
ca como· linfocitos granulosos grandes. Cuando las
células NK se activadan por interleucinas 2 (IL­2) o
interferón y espontáneamente lisan varias células blan­
co, incluyendo células tumorales y una gama amplia
de células infectadas por virus. Por eso se piensa que
estas células desempeñan una función específica en
la defensa del huésped contra el cáncer y la infección
microbiana.
La deficiencia de células NK no se confina a un
solo trastorno específico de inmunodeficiencia, aun­
que existen reportes de casos aislados de lo que pare­
cerían ser deficiencias selectivas de NK. La deficiencia
de células NK se ha documentado en el síndrome de
Chediak­Higashi, el síndrome linfoproliferativo liga­
do al cromosoma X y en el defecto de adhesión leu­
cocitaria (deficiencia CD 11/CD18). La deficiencia de
células NK también se detectó en enfermedades de
inmunodeficiencia primaria, principalmente en la en­
fermedad de inmunodeficiencia mixta grave y otros
trastornos de las células T, lo cual sugiere una relación
entre los defectos de las células T y las células NK.
Aun cuando la deficiencia de células NK se ha
detectado con mas constancia en el síndrome linfo­

proliferativo ligado al cromosoma X (capítulo 23),
existen informes de pacientes con infecciones graves
recurrentes por herpes virus, incluyendo varicela, in­
fección por citomegalovirusy herpes simple, en quie­
nes la evaluación inmunológica era normal, excepto
por la deficiencia de cantidad y calidad de las células
NK. Así, los defectos aislados de células NK se lle­
gan a suscitar; sin embargo, no existe un tratamiento
específico para corregir el defecto de estas células.
LINFOCITOPENIA CD4 IDIOPÁTICA
La linfocitopenia CD4 idiopática, posiblemente cau­
sada por uno o varios virus aún no identificados, varía
desde anomalías mínimas hasta infecciones oportunis­
tas letales tanto en hombres como en mujeres de 17 a
70 años de edad. El defecto es reversible en algunos
pacientes. El síndrome se diferencia de la linfocitope­
nia CD4 relacionada con VIH por la ausencia de la
evidencia de infección por VIH­1 utilizando la reac­
ción en cadena de polimerasa (PCR) o pruebas de anti­
cuerpos, y por la ausencia de hipergamaglobulinemia.
En muchos individuos, la linfocitopenia CD4 puede
ser sólo una variante normal.
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o
Trastornos por inmunodeficiencia de células T • 373
DEFICIENCIAS DE CARBOXILASA
DEPENDIENTE DE BIOTINA
Se han descrito pacientes con candidiasis mucocutá­
nea crónica infantil, ataxia, alopecia, acidosis láctica
intermitente y aumento en la excreción de P­hidroxi­
propionato, metilcitrato, P­metilcrotonilglicina y
3­P­hidroxisovalerato en la orina. Se encontraron anor­
malidades inmunológicas en la función tanto de célu­
las B como de células T. Se ha descrito una segunda
variante (neonatal) que se acompaña con acidosis in­
tensa y episodios múltiples de sepsis. Se ha practicado
un diagnóstico intrauterino y se ha administrado tera­
péutica intrauterina con biotina. El tratamiento con bio­
tina, 1 O mg/día, redujo los metabolitos anormales en la
orina y revertió la alopecia, ataxia y candidiadis cróni­
ca. Es posible que las deficiencias múltiples de carboxi­
lasa dependiente de biotina sean una de varias causas
del síndrome de candidiasis mucocutánea crónica con
función anormal de célula T o sepsis recidivante grave.
La deficiencia de biotina y la inmunodeficiencia tam­
bién pueden ser el resultado de deficiencia nutricional,
hiperalimentación sin complemento de biotina y dietas
ricas en avidina (huevos crudos), la cual se fija a labio­
tina y evita su absorción.
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374 • Inmunología básica.ycltnica (Capitulo 22)

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Trastornospor inmunodeficiencia
mixta: celular (células T)
y de anticuerpos(células B)
E. Richard Stiehm, MD, Robert L. Roberts, MD, PhD
Las enfermedades por inmunodeficiencia mixta o com­
binada varían en cuanto a causa y gravedad. La inmu­
nidad con defecto de las células T y células B puede
ser completa, como en el caso de la inmunodefícíen­
cia combinada grave (IDCG), o parcial, como en la
ataxia­telangiectasia. Muchos de los trastornos poseen
rasgos clínicos distintivos que permiten establecer un
diagnóstico clínico, como por ejemplo, el síndrome
de Wiskott­Aldrích (SWA). Se han descrito deficien­
cias enzimáticas de la vía de las purinas acompaña­
das de estados de inmunodeficiencia mixta; de hecho,
mutaciones genéticas específicas de aminoácidos ais­
lados son las responsables de muchos de los casos.
Estos descubrimientos proporcionaron evidencia adi­
cional sobre el origen diverso de la enfermedad de la
inmunodeficiencia mixta 6 combinada .
Es necesario contar con estudios de fa inmunidad
i proporcionada tanto por las células T como por las cé­
§ lulas B para evaluar de manera completa a los pacien­
lB tes que padecen trastornos de inmunodeficiencia mixta
~ (cuadros 21­1, 21­4, 21­6). Además, el análisis de las
~ enzimas eritrocitarias y leucocitarias (desaminasa de
.5 adenosina y fosforilasa de nucleósidos, respectivamen­
l te) pueden ayudar a realizar una clasificación apropia­
~ da de estas enfermedades.
El inicio de los síntomas en pacientes con enfer­
1
u.
medades por inmunodeficiencia mixta generalmente
! se presenta temprano en la niñez. Estos pacientes son
susceptibles a un muy amplio espectro de microorga­
Jiil nismos. El pronóstico es malo, a menos que se some­
tan a un trasplante de células progenitoras.
1
@
375
23
DISGENESIA RETICULAR
La disgenesia reticular es una forma de IDCG caracteri­
zada por deficiencia profunda de los elementos mieloi­
des del sistema hemopoyético. Como resultado, existe
una leucopenia muy marcada, además de la inmunode­
ficiencia de células B y células T. Las infecciones se
presentan desde edades muy tempranas. El trasplante de
médula ósea se ha realizado con éxito en muchos casos.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA
GRAVE (IDCG)
Características inmunitarias principales
• Inicio de infecciones virales, bacterianas, micóti­
cas o protozoarias antes de los 3 meses de edad.
• Formas ligadas al cromosoma X, autosómicas y es­
porádicas.
• Inmunidad de células T y células B gravemente da­
ñada .
• Heterogeneidad de defectos inmunológicos.
• El trasplante de células progenitoras es el tratamien­
. to de elección.
La inmunodeficiencia grave combinada (IDCG) es un
término fenotípico para una variedad amplia de defec­
tos inmunológicos congénitos y hereditarios caracteri­
zada por el inicio temprano de infecciones, defectos de
los sistemas de células B y células T, aplasia linfoide y
376 • Inmunología básica y clínica
displasia túnica. La herencia puede ser ligada al cro­
mosoma X, autosómicarecesiva o esporádica. La en­
fermedad se presenta en ambos sexos y en todos los
grupos raciales.
Manifestaciones clínicas
En la mayoría de los pacientes la enfermedad comien­
za en los primeros tres meses de edad con infecciones
respiratorias, neumonía (a menudo debida a Pneumo-
cystis carinii), candidiasis, diarrea y deficiencia en el
desarrollo. Las infecciones son resistentes al tratamiento
y hay diseminación viral persistente (p. ej., virus sinci­
tial respiratorio, citomegalovirus) a partir del sistema
respiratorio o gastrointestinal. Pueden aparecer exan­
temas cutáneos eritematosos o maculopapulares. Son
comunes el vómito, la fiebre y la dermatitis del pañal
persistente.
La exploración física revela datos de evidencia
de las infecciones antes mencionadas (estertores, can­
didiasis, exantemas, etc.), así como ausencia comple­
ta de amígdalas y ganglios linfáticos. En ocasiones
existe crecimiento de hígado y bazo.
Diagnóstico
Las pruebas de laboratorio de detección revelan una lin­
fopenia marcada (cuenta linfocitaria total e 1500 célu­
las/µL ). Puede haber neutropenia y trombocitopenia, Los
niveles de inmunoglobulinas suelen hallarse bajos, aun­
que las IgG maternas pueden ocultar la falta de síntesis
de IgG en un niño menor de seis meses de edad. Los
valores de lgM e IgA generalmente son bajos o ausentes.
La sombra tírnica se encuentra ausente en las radio­
grafías de tórax, aunque un niño normal bajo estrés in­
munológico puede también mostrar el mismo hallazgo.
La prueba más útil es el análisis de células T en
sangre (CD3, CD4, CD8). La mayoría de los pacientes
que sufre IDCG padece una linfopenia CD4 marcada
(células CD4 < 200/µL). La evaluación de las células B
(CD19) y de las células asesinas naturales (NK) (CD16/
56) es de utilidad para subdividir la enfermedad en sub­
tipos genéticos. Para identificar el defecto genético o
inmunológico preciso suelen ser necesarios ensayos pro­
liferativos con fitohemaglutinina (FHA) y antígenos,
ensayos enzimáticos para evaluar la desaminasa de ade­
nosina y la fosforilasa de nucleósidos, ensayos de tras­
ducción de señales y análisis de mutaciones.
Patogenia
Como ya se señaló, la mayoría de los pacientes que pa­
decen IDCG sufren una profunda deficiencia de linfo­
citos, aunque la mayoría posee células B ­aun cuando
no funcionan­, y las células NK pueden o no estar
ausentes. La presencia o ausencia de estos marcadores
(Capítulo 23)
se utiliza para clasificar la IDCG. La forma más común
(50% de los casos) es la IDCG ligada al cromosoma
X (iB+NK), causada por mutaciones del gen codifica­
dor de la cadena ye del receptor de IL­2. La cadena y e­
también componente de los receptores de IL­4, IL­ 7,
IL­9 y IL­15, transmite una señal de activación intrace­
lular dentro del núcleo a través de la fosforilación de la
cinasa de Janus 3 (JAK­3), produciendo así la activa­
ción de la célula T.
Otra forma de IDCG (10% de los casos) es resul­
tado de una mutación de la cinasa JAK­3 y se hereda
bajo un patrón autosómico recesivo. Esta forma seme­
ja mucho a la ligada al cromosoma X en cuanto a que
es iB+NK­. La cinasa JAK­3 ocupa el lugar inmediato
siguiente a la cadena y del receptor de IL­2 en la vía de
trasducción de la señal para la activación de la célula T.
Una forma menos común de IDCG !B+ se origina de­
bido a mutaciones del gen codificador de la cadena a
del receptor de IL­ 7, una citocina necesaria para el
desarrollo de la célula T. En esta forma sí existen célu­
las asesinas naturales.
Alrededor de una tercera parte de los pacientes con
IDCG tiene defectos en genes codificadores de las pro­
teínas con actividad recombinasa (RAG 1 y RAG2)
que afectan la recombinación V­D­J en las células B y
células T. Estos defectos autosómicos en general se ca­
racterizan por ser NK+ únicamente (es decir, !B­NK+).
Otra forma !B­NK+ de la IDCG autosómica recesiva
se denomina IDCG atabascana y se presenta en perso­
nas de origen Navajo, Apache y Americanos nativos
del territorio noroeste; el defecto génico se desconoce.
Otras formas de IDCG incluyen los defectos de
receptor de superficie/trasducción, la deficiencia de
ZAP­ 70 con ausencia aislada de células CD8, la sínte­
sis defectuosa de citocinas (IL­1, IL­2), los defectos
de las cadenas E y y del receptor de células T, y una
deficiencia de producción de la cadena a de la inter­
leucina 2.
Las variantes de IDCG con defectos incompletos
de la síntesis de células B y T incluyen el síndrome de
linfocitos escasos, el síndrome de Omenn y el enanis­
mo de extremidades cortas. Otra variante es el sín­
drome de Nezelof (inmunodeficiencia combinada con
inmunoglobulinas), el cual se puede presentar a partir
de los cinco años de edad. Estos pacientes muestran
una función pobre de los anticuerpos a pesar de la pre­
sencia de inmunoglobulinas. El síndrome de Griscelli
es una inmunodeficiencia mixta en pacientes con pelo
fino platinado, hepatoesplenomegalia e hiperplasia lin­
foide; se parecen a los pacientes que sufren síndrome
de Chédiak­Higashi, pero sin los gránulos azurófilos
gigantes en los granulocitos. La deficiencia del epito­
po OKT4 es muy común y se identifica por la ausen­
cia de reactividad con el anticuerpo monoclonal OKT4
dirigido contra linfocitos CD4. Existe presencia de cé­
lulas CD4 evidenciada mediante el uso de otro anti­
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) • 377

cuerpo monoclonal (p. ej., Leu­3b). Estos pacientes siones se emplean agentes antivirales para prevenir la
padecen sólo susceptibilidad leve a infecciones. infección por CMV o la enfermedad inmunoprolifera­
tiva causada por VEB. La profilaxis con ciclosporina
Tratamiento suele ser necesaria para prevenir o minimizar la enfer­
medad injerto contra huésped.
Son necesarias medidas diagnósticas agresivas para es­
tablecer la causa de la infección crónica antes de insti­
tuir el tratamiento. La biopsia pulmonar abierta o la INMUNODEFICIENCIA MJXTA ,
broncoscopia se deben realizar siempre que se sospeche CON DEFECTOS DE SENALIZ~CION O
de infección por Pneumocystis carinii. La terapia inclu­ DE LA MEMBRANA DE LAS CELULAS T
ye pentamidina, trimetoprim con sulfametoxazol o~­
Características inmunitarias principales
bos. El tratamiento antibiótico específico es necesano
en caso de sospecha de una infección bacteriana. La in­
• Características fenotípicas de otros trastornos de in­
fección candidiásica superficial se trata con agentes an­
munodeficiencia mixta.
timicóticos tópicos, pero la infección sistémica requiere
• Infecciones leves a graves.
anfotericina B intravenosa u otros antimicoticos.
• Receptor de células T con estructura anormal o
Se deben evitar las complicaciones. No se deben
transducción de señales alterada.
emplear vacunas con virus vivos atenuados. Los pro­
ductos sanguíneos para transfusión que contengan lin­
Las células T se activan después de su interacción con
focitos potencialmente viables se deben radiar con 2 500
una célula presentadora de antígenos (APCs), un paso
R antes de su administración (véase la discusión sobre
que depende del contacto entre células. El receptor de
la enfermedad injerto­contra­huésped [IVH] en los pá­
células T (TCR) se une al complejo principal de histo­
rrafos siguientes). Para prevenir la infección por P. ca-
compatibilidad (MHC) de la APCs, lo que resulta en la
rinii se debe utilizar trimetoprim con sulfametoxazol.
expresión de receptores de citocinas y secreción de ci­
La inmunoglobulina intravenosa (GGIV) se debe
tocinas. Para que se active la célula T se requieren múl­
administrar en dosis de 400 mg/kg cada 1 a 4 sema­
tiples eventos intracelulares, los cuales incluyen la
nas, aunque este esquema no corrige la deficiencia de
acumulación de sustratos fosforilados (especialmente
células T. El tratamiento definitivo consiste en el tras­
la fosforilación de tirosina) e incrementos de la con­
plante de células progenitoras. El donador ideal es
centraciones de Ca2+. Estos eventos llevan a la secre­
un hermano HLA­idéntico (HLA =antígeno leucoci­
ción de citocinas, como IL­2, factor de necrosis tumoral,
tario humano). El donador y el receptor deben mos­
interferón y y factores transformadores del crecimien­
trar correspondencia mediante la tipificación HLA y
to para la proliferación celular, así como a la diferen­
pruebas de histocompatibilidad c~mfirmada a ~vés
ciación a células citotóxicas.
de la reacción de leucocitos mixtos no reactivos
La mayoría de los pacientes poseen cantidades nor­
(RLM). Aun a pesar de una buena correspondencia
males o casi normales de células T, aunque sean defi­
entre donador y receptor, puede presentarse la reac­
cientes o no monten respuestas proliferativas a
ción IVH. El trasplante de células sin corresponden­
mitógenos, antígenos o al anticuerpo monoclonal anti­
cia tiene como consecuencia una reacción·IVH letal.
CD3; la mayoría sufre una susceptibilidad moderada a
El uso de médula ósea haploidéntica (una mitad­
infecciones, aunque en algunos casos es leve. En algu­
§ correspondiente) de uno de los padres, preparada me­
nos de estos pacientes se ha identificado un TCR defec­
s¡ diante el retiro de las células T maduras a través de lectinas
tuoso (p. ej., carente de la cadena t, de CD3) o una
~ o la combinación complemento­anticuerpo monoclonal,
anomalía de la trasducción de señales (como una ano­
~ se lleva a cabo en varios centros hospitalarios. Muchos
.¡ de estos pacientes necesitan someterse a terapia de in­
malía de la proteína G o de la cinasa de tirosina). Sólo
l munosupresión para garantizar la aceptación de la mé­
unos cuantos laboratorios de investigación cuentan con
métodos para evaluar estos defectos bioquímicos.
~ dula ósea tratada. Este procedimiento .es casi tan exitoso
como el trasplante de médula HLA­idéntica. Otro tipo
1
u,

de trasplante es con un donador sin parentesco con co­ DEFICIENCIA DEL COMPLEJO
l rrespondencia, seleccionado del registro nacional de PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

1
donadores HLA­tipificados. También se puede utilizar (MHC) CLASE 11
sangre de cordón umbilical del banco de sangre con co­ (síndrome de los linfocitos escasos)
¡¡¡ rrespondencia o parcialmente correspondiente. Suele ser

1iB necesaria la inmunosupresión del receptor.

Otras consideraciones del trasplante de células pro­
genitoras es el estado del donador respecto a los virus
Características inmunitarias principales
• Ausencia o disminución notable de antígenos leu­
@
Epstein­Barr (VEB) y citomegalovirus (CMV); en oca­ cocitarios HLA clase 1oclase11 (o ambos).
378 • Inmunología básica y clínica
• Características inmunitarias generalmente simila­
res a aquellas de la enfermedad por inmunodefi­
ciencia combinada.
• Muy pocos pacientes asintomáticos o sólo con sín­
tomas mínimos.
Consideraciones generales
Los pacientes con deficiencia del MHC clase 11, mues­
tran una expresión deficiente de las moléculas HLA
que tiene como resultado una inmunodeficiencia mix­
ta. En el capítulo 6 se puede encontrar una descripción
de los genes HLA del MHC localizados en el brazo
corto del cromosoma 6, las familias de proteínas de
superficie celular codificadas por estos genes, su ex­
presión en las células del sistema inmunitario,así como
su participación en la respuesta inmunológica.
Esta enfermedad autosómica recesiva afecta prin­
cipalmente familias de la región mediterránea y a me­
nudo se relaciona con consanguinidad. El primer caso
se descubrió por la incapacidad para tipificar el HLA
de las células del paciente. A partir de una investiga­
ción más detallada de otros pacientes, quedó claro que
el síndrome de los linfocitos escasos es un conjunto de
al menos cuatro anomalías genotípicas con diferentes
expresiones fenotípicas. En todos los pacientes la ex­
presión de antígenos HLA de la clase 1 o clase 11, o
ambas, es anormalmente baja o incluso nula. En pa­
cientes con antígenos deficientes de clase 11 de la su­
perficie celular, se ha encontrado tanto presencia como
ausencia del gen codificador de esta clase. En algunos
casos, cuando está presente el gen, la expresión de an­
tígenos de clase 11 se pueden inducir después de la esti­
mulación de las células in vitro con antígenos o
interferón y; en otros, existe una anomalía del gen re­
gulador de la clase 11 transactivadora (CIITA) que se
localiza fuera del locus del complejo principal de his­
tocompatibilidad. En otros pacientes existe una defi­
ciencia de la proteína de unión al DNA conocida como
la proteína de unión a la caja X (RF­X), implicada en la
regulación de la trascripción de los genes clase 11.
Características clínicas
La mayoría de los pacientes posee rasgos clínicos si­
milares a aquellos observados en la inmunodeficien­
cia combinada grave; incluyen el inicio temprano de
infecciones oportunistas, diarrea crónica, infecciones
virales recurrentes, candidiasis bucal, infección viral
del sistema nervioso central, anemia aplásica y defi­
ciencia en el crecimiento.
Datos de laboratorio: las células T se encuentran
en cantidades casi normales, aunque las células CDS
se hallan elevadas y las células CD4 bajas. Los linfoci­
tos proliferan de manera normal al exponerlos a FHA,
pero proliferan a nivel subóptimo con antígenos. Las
(Capítulo 23)
inmunoglobulinas suelen encontrarse en cifras bajas y
las respuestas de los anticuerpos son pobres.
La tipificación de rutina de los antígenos de histo­
compatibilidad revela la ausencia o expresión baja de
los antígenos HLA clase 1, clase 11 o ambas. Se puede
establecer el diagnóstico intrauterino en presencia de
antecedentesfamiliares y a través del análisis de las cé­
lulas sanguíneas fetales o por biopsia de las vellosida­
des coriónicas. Para ayudar en el trasplante de médula
ósea y la correspondencia,la tipificación genotípica del
HLA se lleva a cabo con fragmentosde enzimas de res­
tricción y sondas HLA específicas. El síndrome de los
linfocitos escasos no se debe confundir con otras enfer­
medades por inmunodeficiencia mixta, ya que ningún
otro síndrome carece de antígenos HLA. En casos ex­
tremadamente infrecuentes, la leucopenia tan grave re­
lacionadacon otras formas de inmunodeficienciapuede
dificultar la tipificación del HLA.
Patogenia
Al menos tres defectos genéticos localizados en cro­
mosomas diferentes ocasionan deficiencia de la clase
11 del MHC, y todos ellos afectan la trascripción de
los genes codificadores del MHC clase 11. Estos ge­
nes se denominan CllTA (deficiencia de proteína tra­
sactivadora), RFX­J (deficiencia del factor regulador
5 de la caja X promotora) y RFXAP (deficiencia de la
proteína unida al factor X regulador) y se localizan
en los cromosomas 16p13, lq21 y 13q, respectiva­
mente. Se han descrito pacientes atípicos.
Tratamiento
Las formas graves del síndrome requieren trasplante
de médula ósea. La identificación de un donador apro­
piado para el trasplante puede ser difícil y a veces re­
quiere técnicas especialescomo la hibridaciónde DNA.
La terapia de soporte, utilizando GGIV y trimetoprim
con sulfametoxazol profiláctico, es similar a la utiliza­
da en la inmonodeficiencia combinada grave.
DEFICIENCIA DEL MHC CLASE 1
El síndrome de los linfocitos escasos­clase 1 es me­
nos común y menos grave que la deficiencia de MHC
clase 11 y se manifiesta por medio de infecciones res­
piratorias recurrentes, particularmente sinusitis. Unos
cuantos pacientes cursan asintomáticos. La herencia
es autosómica recesiva. El diagnóstico se establece
por incapacidad para tipificar los linfocitos para los
antígenos de los loci de la clase 1 (p. ej., HLA­A, By
C), a pesar de la presencia de antígenos HLA clase 11
(DR, DP, DQ). El defecto se relaciona con mutacio­
nes de un gen del cromosoma 6 que codifica un trans­
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) • 379
portador peptídico (TAP, transportador relacionado
con el procesamiento de antígenos) necesario para la
expresión de la clase l.
Unos cuantos pacientes padecen ambas deficien­
cias del MHC de clase 1 y 11 . Estos pacientes clínica­
mente se asemejan a los pacientes con deficiencia de
la clase 11 del MHC.
SÍNDROME DE OMENN
Ésta es una variante autosómica recesiva de la inmu­
nodeficiencia combinada, caracterizada por el inicio
temprano de una erupción de la piel de tipo prurigi­
noso y seborreico, hepatoesplenomegalia y adenome­
galias. Existe eosinofilia, el valor sérico de IgE suele
estar elevado y las concentraciones del resto de las
inmunoglobulinas se encuentran bajas. El ataque de
la piel por parte de las células CDS citotóxioas se ha
sugerido como la posible anomalía inmunológica de
este trastorno. En algunos pacientes pueden estar im­
plicadas células maternas aceptadas como propias,
causando así un síndrome tipo Omenn.
La causa de la enfermedad es un defecto de la
recombinación V­D­J de los loci de genes codifica­
dores de receptores de antígenos secundaria a muta­
ciones de los genes RAG 1 y RAG 2 (genes I y 2 de
actividad recombinante) localizados en el cromoso­
ma llpl3. El trasplante de médula ósea es un abor­
daje curativo.
SÍNDROME DE WISKOTT­ALDRICH
(inmunodeficiencia con
trombocitopenia y eccema)
Características inmunitarias principales
.
• Síndrome ligado al cromosoma X que consiste en
~ eccema, infección piógena recurrente y trombocito­
i
penia con volumen plaquetario bajo.
• Respuestas disminuidas de los anticuerpos a los an­
'" tígenos polisacáridos bacterianos con valores ba­
·~ jos de lgM y altos de IgA e lgE.
·§ • Disminución de la función de las células T con ma­
~ yor susceptibilidad a enfermedades autoinmunita­
u.l rías y malignas.
Consideraciones generales
1
Los niños varones con síndrome de Wiskott­Aldrich
¡¡¡ (SWA) pueden ser sintomáticos desde etapas tempra­
~ nas de la vida, con hemorragias secundarias a trom­
i
111
bocitopenia. Posteriormente, desarrollan infecciones
bacterianas recurrentes en forma de otitis media, neu­
@
monía y meningitis. El eccema generalmente aparece
alrededor del primer año de edad. La enfermedad es
progresiva, con una mayor susceptibilidad a infeccio­
nes y cáncer. En la autopsia, timo y ganglios linfáti­
cos poseen una arquitectura anormal, con deficiencia
de células linfoides, pobre formación de folículos y
poca diferenciación corticomedular.
Patogenia inmunitaria
Dos de las anomalías más tempranas son trombocito­
penia e hipercatabolismo de inmunoglobulinas. Son
muchas las hipótesis que relacionan entre sí trombo­
citopenia, eccema e infecciones recurrentes. Se sugi­
rió que los pacientes y los portadores poseen gránulos a
anormales en plaquetas y macrófagos. Otra sugerencia
dentro de la patogenia es que la incapacidad de los pa­
cientes para responder a los antígenos polisacáridos tie­
ne como consecuencia el desgaste inmunológico; no
obstante, esto no explicaría la trombocitopenia o el ec­
cema. Se observó que una glucoproteína de superficie
de 115 kilodaltons denominada sialoforina (CD43),
implicada en la activación y diferenciación de linfoci­
tos, se encuentra en cantidades muy bajas o incluso au­
sente en los linfocitos de pacientes con SWA; sin
embargo, éste no es el defecto patógeno primario, ya
que CD43 se codifica en el cromosoma 16. Se ha des­
crito la expresión baja de la molécula CD23 de linfoci­
tos B, la cual participa en la diferenciación de las células
inmunitarias, en la inhibición de la migración de mono­
citos, en la proliferación de células B y en la producción
de lgE. Es así que la anomalía de CD23 pudiera tener
como resultado muchos de los defectos hematológicos
e inmunológicos del síndrome de Wiskott­Aldrich.
La causa del SWAes una mutación del gen UASP
localizado en Xp 11.22, el cual codifica la proteína
del síndrome de Wiskott­Aldricb (WASP). WASP se
encuentra presente en todas las células derivadas de
la línea hemopoyética y desempeña una función en la
trasducción de señales que regulan la reorganización
del citoesqueleto. Existen muchas mutaciones y el fe­
notipo puede incluir trombocitopenia ligada al. cro­
mosoma X sin anomalías inmunológicas o cutáneas.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La infección recurrente por lo general no se manifies­
ta basta después de los 6 meses de edad. Los pacientes
son susceptibles a infecciones causadas por microor­
ganismos tipificados con polisacárido capsular (p. ej.,
Pneumococcus, Meningococcus y Haemophilus in-
fluenzae ), los cuales ocasionan meningitis, otitis me­
dia, neumonía y sepsis. Conforme los pacientes crecen,
se vuelven más susceptibles a infecciones producidas
por otros tipos de microorganismos y pueden padecer
infecciones virales recurrentes. El eccema generalmen­
380 • Inmunología básica y clínica
te se presenta alrededor del primer año de edad y mues­
tra una distribución típica (figura 23­1); a menudo se
acompaña de otras manifestaciones alérgicas. La trom­
bocitopenia se presenta desde el nacimiento y puede
ocasionar hemorragias profusas, particularmente du­
rante los episodios de infección. La tendencia al san­
grado se vuelve menos grave conforme el niño crece.
B. Datos de laboratorio
La evidencia de trombocitopenia desde el nacimiento
es un dato útil para establecer el diagnóstico. La cuen­
ta plaquetaria puede variar desde 5 000 hasta 100 000!
µL. En el síndrome las plaquetas son pequeñas, a dife­
rencia de la mayoría del resto de los trastornos trombo­
citopénicos. Existe presencia de megacariocitos en la
médula ósea. La anemia se presenta con frecuencia y
puede ser Coombs positiva. Se ha reportado un incre­
mento de la incidencia de enfermedad renal crónica.
Diagnóstico inmunitario
La anomalía inmunológica más temprana es el hiper­
catabolismo de la inmunoglobulina G. Los estudios que
evalúan la inmunidad mediada por células B muestran
valores normales de IgG, concentraciones bajas de IgM
y valores elevados de IgA e IgE; o valores ausentes de
isohemaglutininas, concentraciones normales de célu­
las B y una incapacidad para responder a la inmuniza­
ción con el antígeno polisacárido. Es común la presencia
de paraproteínas. La inmunidad mediada por células T
suele hallarse intacta en la etapa inicial de la enferme­
dad, pero declina con el paso de los años.
Diagnóstico diferencial
Cuando se presenta el síndrome completo, el diagnósti­
co se establece con certeza o con una duda mínima. La
trombocitopenia idiopática en un niño del sexo mascu­
lino puede ser difícil de diferenciar de SWA. En la púr­
Figura 23-1. Eccema facial crónico en un niño con síndro­
me de Wiskott­Aldrich.
(Capítulo 23)
pura trombocitopénica idiopática (PTI), inmunoglobu­
linas, isohemaglutininas y la respuesta a los antígenos
polisacáridos se encuentran normales. La identificación
de plaquetas pequeñas favorece el diagnóstico de SWA:
Los pacientes del sexo masculino sin SWA, pero con
eccema e infecciones recurrentes, poseen cuentas pla­
quetarias normales y los resultados de los estudios in­
munológicos también son normales, aunque pueden
presentar valores elevados de IgA e IgE en suero.
Tratamiento
Las infecciones se deben tratar inmediatamente y de
manera agresiva con antibióticos efectivos contra los
microorganismos etiológicos más comunes. No se de­
ben emplear corticosteroides para tratar la trombocito­
penia, puesto que incrementan la susceptibilidad a
infección. En esta enfermedad, la esplenectomía ha te­
nido resultados letales, pero cuando se le combina con
terapia profiláctica antibiótica continua se puede con­
trolar el sangrado y las complicaciones infecciosas. La
gammaglobulina intramuscular está contraindicada de­
bido a la trombocitopenia y al riesgo potencial de san­
grado en los sitios de inyección, aunque sí se permite la
administración de GGIV (capítulo 21). El trasplante
exitoso de médula ósea acompañada de inmunosupre­
sión para inducir la aceptación tanto de células hemo­
poyéticas como linfoides es un abordaje curativo.
Complicaciones y pronóstico
Con la terapia agresiva, el pronóstico a largo plazo me­
joró. Las complicaciones inmediatas se relacionan con
episodios de sangrado e infección aguda. Los fenóme­
nos autoinmunitarios como vasculitis y anemia hemo­
lítica Coombs positiva pueden requerir tratamientos con
corticosteroides. Conforme los pacientes crecen, se in­
crementa su susceptibilidad a un espectro más amplio
de microorganismos. La queratitis crónica secundaria a
infección viral es un problema frecuente. En los pacien­
tes de mayor edad aparecen cánceres linforreticulares,
especialmente del sistema nervioso central. La leuce­
mia mielógena se presenta con más frecuencia en este
trastorno que en otras enfermedades por inmunodefi­
ciencia.
ATAXIA~TELANGIECTASIA
Característic
as inmunitarias principales
• Inicio clínico alrededor de los dos años de edad.
• Ataxia, telangiectasia e infección sinusal y pulmonar
recurrente se presentan en el síndrome completo.
• Deficiencia selectiva de IgA, anergia cutánea y dis­
minución de la función de las células Ten la mayo­
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) • 381
ría de los pacientes.
• Hipersensibilidad a la radiación ionizante con ro­
tura cromosómica.
• Predisposicióna cáncer, inclusive linfoma, leucemias
y enfermedadesmalignas de las células epiteliales.
• Patrón autosómico recesivo del gen mutado de
ataxia­telangiectasia (ATM) anormal localizado en
llq22­3.
Consideraciones generales
La ataxia­telangiectasia,un trastornoautosómicorecesi­
vo, se relacionacon la presencia de ataxia, telangiectasia,
infección recurrente de pulmón y senos paranasales, así
como anomalías de la inmunidadtanto mediada por cé­
lulas T como por células B. Este trastorno al inicio se
consideróprincipalmenteuna enfermedadneurológica;
ahora se sabe que involucra los sistemas neurológico,
vascular, endocrino e inmunológico.
Patogenia inmunitaria
No existe ninguna teoría unificadora que explique las
anomalías multisistémicas presentes en la ataxia­telan­
giectasia. Es poco probable el origen secundario a un
defecto fundamentalmente inmunológico; en cambio,
las anomalías multisistémicas pueden ser el resultado
de un defecto específico que afecta la reparación del
DNAy altera la función de muchos sistemas. El resul­
tado puede ser una colágena anómala (deficiente en
hidroxilisina); un valor elevado de ct­fetoproteína, in­
dicativo de un defecto de la maduración de órganos;
una mayor susceptibilidad de las células al daño por
radiación; y una reparación defectuosa del DNA. Con­
sistente con lo anterior, se han observado clones de lin­
focitos con rearreglos estructuralesde la banda q 11 del
cromosoma 14 y las bandas q32 a 35 y pl3 a 15 del
cromosoma 7. Estos marcadores de .cromosomas se
pueden identificar en líneas de células malignas aisla­
das de pacientes con ataxia­telangiectasia. Es intere­
sante el hecho de que los rearreglos estructurales se
encuentran en localizaciones portadoras de los genes
codificadoresdel receptor de células T (TCR). Se han
descrito translocacionescromosómicas espontáneas que
afectan los puntos de equilibrio (break points) de los
genes codificadores de TCR, lo cual sugiere un posible
defecto durante la recombinación. La ataxia­telangiec­
tasia es un trastorno progresivo, pues con el paso del
tiempo se agravan tanto las anomalías neurológicas
como la deficiencia inmunológica.
Caracteristicas clínicas
A. Signosy síntomas
El inicio de la ataxia puede suscitarse entre los nueve
meses y el año de edad o puede retrasarse hasta los 4 a
6 años de edad. La telangiectasiageneralmente se pre­
senta alrededor de los dos años de edad, aunque tam­
bién se puede retardar y aparecer hasta los 8 a 9 años
de edad. Con el transcurso del tiempo se desarrollan
síntomas neurológicos adicionales ­movimiento co­
reoatetoides, marcha incoordinada y signos extrapira­
midales y de la columna posterior. La telangiectasia
puede surgir primero en la conjuntiva y posteriormente
en la piel del puente de la nariz, en orejas o en las fosas
antecubitales (figura 23­2). Las infecciones sinusales
y pulmonares recurrentes pueden comenzar a edades
tempranas o hasta los 10 años o más de edad. Existe
una mayor susceptibilidad a infecciones virales y bac­
terianas. Los caracteres sexuales secundarios muy po­
cas veces aparecen en la pubertad y la mayor parte de
los pacientes desarrolla retraso mental con el tiempo.
B. Datos de laboratorio
Se han descrito grados diversos de anomalías de la in­
munidad mediada por células T y células B. Puede ha­
ber linfopenia. La cantidad de células T puede ser
normal o baja, igual que la respuesta de los linfocitos a
la fitohemaglutinina (FHA) y a células alogénicas. Por
lo general no hay respuesta a las pruebas cutáneas de
hipersensibilidad tardía. En algunos pacientes se ob­
serva deficiencia de las subclases IgG2, IgG4 o IgA2;
en otros pacientes puede haber ausencia de IgE. Las
respuestas de anticuerpos a antígenos específicos pue­
den encontrarse deprimidas. Las cifras de células CD4
generalmentese encuentran bajas y existe disminución
del número de células T ctf/3, en tanto que la cantidad
de células T y/ó se halla elevada. El número de células
B circulantes suele ser normal. La actividad de las cé­
lulas asesinas naturales (NK) es normal.
Otras anomalías de laboratorio se relacionan con
la presencia de hallazgos clínicos acompañantes. Se
han evidenciadoanomalías en la neumoencelografíay
en las imágenes del sistema nervioso central. Se ha ob­
servado disminución de los 17­cetoesteroides, aumen­
to de la excreción de la hormona estimulantedel folículo
Figura 23-2. Telangiectasias de la conjuntiva y en piel del
puente nasal en un niño con ataxia­telanqiectasia ..
382 • Inmunología básica y clínica
(FSH) y diabetes resistente a insulina. Puede haber for­
mación de anticuerpos citotóxicos dirigidos contra ce­
rebro y timo, así como títulos elevados de anticuerpos
contra los antígenos del VEB. Son característicos de la
enfermedad los valores altos de a fetoproteína y ayu­
dan a diferenciar este trastorno del síndrome de rotura
de Nijmegen (véase la sección siguiente).
Diagnóstico inmunitario
Puede observarse deficiencia selectiva de lgA ( 40% de
los pacientes); de las subclases lgA2, IgG2 o lgG4;
deficiencia de IgE; y deficiencias variables de otras
inmunoglobulinas. La respuesta de anticuerpos a antí­
genos específicos puede ser subnormal. Se observan
grados variables de deficiencia de células T, la cual suele
empeorar conforme avanza la edad.
Diagnóstico diferencial
Si el inicio de la infección recurrente se suscita antes del
desarrollo de la ataxia o de la telangiectasia, entonces
puede dificultarse la diferenciación entre este trastorno
y la inmunodeficiencia celular con síntesis anómala de
inmunoglobulinas. Si la ataxia cerebelosa gradual no se
acompaña de telangiectasia y anomalías inmunológicas,
pueden pasar años antes de establecer el diagnóstico de­
finitivo. Por lo general, alrededor de los cuatro años de
edad, se presentan simultáneamente las infecciones sin­
usales y pulmonares recurrentes, las anomalías inmuno­
lógicas, la ataxia y la telangiectasia. Debido a que la
deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia más
común y muchos de estos pacientes no presentan sínto­
mas, también pueden transcurrir varios años antes de
descartar el diagnóstico de ataxia­telangiectasia. Los va­
lores de a fetoproteína se encuentran normales en la de­
ficiencia selectiva de IgA. La inestabilidad cromosómica
también es un dato presente en el síndrome de rotura de
Nijmegen. El diagnóstico preciso se puede establecer
mediante la identificación de una mutación del gen mu­
tado de ataxia­telangiectasia (ATM) en el cromosoma
l lq22.3.
Tratamiento
El tratamiento temprano de las infecciones recurrentes
de pulmón y senos nasales es esencial para evitar com­
plicaciones permanentes. Algunos pacientes se pueden
beneficiar con el tratamiento antibiótico de amplio es­
pectro. La terapia física agresiva ofrece beneficios a
aquellos que sufren neumopatía crónica. Hasta ahora
no se ha realizado ningún trasplante de médula ósea
exitoso, aunque posiblemente no ofrecería beneficio
alguno al problema neurológico. El trasplante de timo
fetal y la aplicación de hormona tímica son de uso li­
mitado sin evidencia clara de su eficacia. La inmunog­
(Capítulo 23)
lobulina intravenosa puede reducir el número de infec­
ciones si la deficiencia de anticuerpos es grave.
No se deben administrar vacunas de virus vivos
atenuados. Todos los productos sanguíneos se deben
radiar antes de su administración.
Complicaciones y pronóstico
Los sobrevivientes a largo plazo experimentan un de­
terioro progresivo de las funciones neurológicas e in­
munológicas. Los pacientes de mayor edad reportados
llegan a los 50 años. Las causas principales de muerte
son infecciones devastadoras y cáncer linforreticular o
de células epiteliales (carcinoma de estómago, hígado
y ovarios). Las leucemias ­algunas relacionadas con
anomalías del cromosoma 14­ se han reportado en
24% de los pacientes (figura 23­3), y los linfomas no
Hodgkin en 45% de los pacientes. Conforme estos pa­
cientes se acercan al segundo decenio de vida, la mor­
bilidad se vuelve más grave, especialmente aquella
derivada de neumopatía, retraso mental y debilidad fí­
sica. Los portadores heterocigóticos, así como los fa­
miliares de pacientes, muestran una incidencia mayor
de cáncer.
SÍNDROME DE ROTURA DE NIJMEGEN
El síndrome de rotura de Nijmegen (SRN) es un sín­
drome cromosómico autosómico recesivo singular ca­
racterizado por la presencia de microcefalia, retraso del
crecimiento, susceptibilidad a infección y alto riesgo
de desarrollar cáncer. Como sucede en la ataxia­telan­
giectasia, las células de los pacientes que padecen este
síndrome muestran una sensibilidad inusual a la radia­
ción ionizante, la cual es la causante de la rotura ero­
mosórnica; no obstante, estos pacientes no padecen
ataxia, telangiectasia o valores elevados de a fetopro­
teína. La causa es una mutación del gen NBS (del in­
glés Nijmegen breakage syndrome) localizado en el
cromosoma 8q21; la función del producto de este gen
se desconoce.
Carcinoma
Linfoma
•Estómago
no Hodgkin --*'*--~
•Hígado
45%
•Ovario
<Otros
1~ 21%
Leucemia
linfoide
Enfermedad
24%
de Hodgkin
10%
Figura 23­3. Porcentajes relativos de cánceres reportados
en pacientes con ataxia­telangiectasia.
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) • 383
ENFERMEDAD DEL INJERTO
CONTRA HUÉSPED
La enfermedad injerto contra huésped (IVH) se suscita
cuando tiene lugar un ataque de células histoincompati­
bles del órgano trasplantado en un sujeto que carece de
la capacidad para rechazar células extrañas y desarrollar
una respuesta de oposición a tal ataque. Para que se lle­
ve a cabo una reacción IVH se requiere: 1) diferencias
de histocompatibilidad entre el trasplante (donador) y el
huésped (receptor), 2) células del trasplante inmunocom­
petentes y 3) células del huésped inmunodeficientes. La
reacción IVH puede ser resultado de la infusión de cual­
quier producto sanguíneo que contenga linfocitos via­
bles, como puede ser el caso de la transfusión de sangre
materno fetal, transfusión intrauterina, transfusiones te­
rapéuticas de sangre entera o transfusiones de paquetes
globulares, células congeladas, plaquetas, plasma fres­
co o paquetes globulares pobres en leucocitos; o del tras­
plante de timo fetal, hígado fetal o médula ósea. El inicio
de la reacción IVH se presenta a los 7 a 30 días a partir
de la infusión de linfocitos viables; una vez establecida
la reacción, se puede hacer muy poco para modificar su
curso. En la mayoría de los pacientes inmunodeficien­
tes, la reacción IVH es letal. Se desconoce el mecanis­
mo exacto mediante el cual se produce la reacción IVH.
La biopsia de lesiones activas de la enfermedad general­
mente evidencia un infiltrado de células mononucleares
y eosinófilos, así como de células fagocitarias e histiocí­
ticas. La reacción IVH puede presentarse de tres mane­
ras distintas: aguda, hiperaguda y crónica.
En la forma aguda, Ja manifestación inicial es un
exantema maculopapular, que a menudo se considera
erróneamente un exantema viral o alérgico (figura 23­
4). En un inicio, las lesiones se blanquean al comprimir­
las y después el exantema se toma difuso; si es persistente,
habrá descamación. Durante el periodo de mayor inten­
sidad de la reacción puede presentarse diarrea, hepatoes­
plenomegalia, irregularidades cardiacas, irritabilidad del
sistema nervioso central e infiltrados pulmonares; tam­
bién existe una mayor susceptibilidad a infecciones, las
cuales pueden llevar a la muerte por septicemia.
En la forma hiperagudade la enfermedad, el
exantema puede también comenzar como una lesión
maculopapular que rápidamente progresa a un cuadro
semejante a la necrólisis epidérmica tóxica, por lo ge­
neral acompañado de diarrea grave; no se le ha relacio­
nado con infección estafilocócica. Se pueden identificar
anomalías clínicas y de laboratorio similares a aquellas
observadas en la forma aguda. La muerte se suscita muy
pronto después del inicio de la reacción.
La forma crónica puede ser resultado de una trans­
·~o fusión matemofetal o intentos de tratamiento inmunita­
rio combinado con trasplante de médula ósea compatible.
~ Los rasgos clínicos y de laboratorio pueden ser notable­
@
mente anómalos o sólo ligeramente alterados. La inter­
Figura 23-4. Exantema maculopapular en una niña con
enfermedad IVH temprana y enfermedad por inmunodefi­
ciencia combinada grave (IDCG).
ferencia con el crecimiento normal de las uñas produce
un aspecto displásico; generalmente existe una desca­
mación crónica de la piel. La hepatoesplenomegalia pue­
de ser muy prominente, junto con las adenomegalias.
La diarrea crónica y la deficiencia en el desarrollo son
eventos comunes. La infección secundaria es una com­
plicación frecuente. En la biopsia de piel o ganglios lin­
fáticos se puede observar infiltrado histiocítico, lo cual
puede llevar al diagnóstico erróneo de enfermedad de
Letterer­Siwe. Los pacientes que padecen esta enferme­
dad poseen valores normales de inmunoglobulinas y la
inmunidad mediada por células Tes también normal, en
tanto que los pacientes que sufren la forma crónica pa­
decen una inmunodeficiencia grave. La enfermedad IVH
crónica también puede confundirse con la acrodermati­
tis enteropática.
El diagnóstico se sospecha por medio de las ano­
malías clínicas difusas presentes en un paciente
previamente conocido como portador de inmunodefi­
ciencia celular y quien recibió una transfusión de cé­
lulas potencialmente inmunocompetentes en los 5 a
30 días precedentes. El diagnóstico definitivo se esta­
blece mediante la demostración del quimerismo HLA
o del cromosoma sexual (figura 23­5). A veces, en los
pacientes con enfermedad IVH no se logra detectar tal
quimerismo, por lo que se recurre a la incubación de
células mononucleares de sangre periférica con inter­
leucina 2 para así evidenciar el quimerismo.
Tratamiento
La prevención de la enfermedad IVH es esencial. Los
pacientes bajo sospecha de sufrir inmunodeficiencia
de células T únicamente deben recibir productos san­
guíneos radiados (al menos con 2 500 R), con el fin de
prevenir la proliferación de linfocitos y la reacción IVH.
384 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 23)

3 2 • Patrón autosómico recesivo

Madre 27 11 81 Padre • Mayor susceptibilidad a infección por el virus vari­
cela­zoster

­, /
5 55

El enanismo de extremidades cortas con inmuno­

deficiencia es una inmunodeficiencia autosómica re­
3 cesi va predominantemente de células T acompañada

:;
Hijo +68
de displasia metafisaria o espondiloepifisaria. La hi­
8
poplasia de cartílago y pelo es una variante donde
persiste el pelo fino y escaso.
El enanismo se reconoce desde el nacimiento. El
tamaño de la cabeza es normal y las manos son pe­
Donador queñas y regordetas (figura 23­6). Existe formación
8 58 de pliegues cutáneos redundantes en cuello y la ex­
tensión de codos es limitada. El pelo, en caso de ser
Figura 23­5. Herencia de los antígenos HLA de padres a un anormal, es claro, de diámetro disminuido y carente
hijo con enfermedad de injerto contra huésped (IVH) y detec­
ción del antígeno adicional derivado de la sangre del donador. del núcleo de pigmentación central. La neutropenia
es un hallazgo común. Las anomalías radiológicas
consisten en bordes testoneados, esclerosis irregular
Los productos sanguíneos a radiar incluyen: sangre en­ y cambios quísticos de las metáfisis ensanchadas (fi­
tera, paquete globular, paquete globular pobre en lin­ gura 23­6). Puede haber megacolon y malabsorción.
focitos, plaquetas, plasma fresco y plasma fresco Las anomalías inmunológicas pueden variar des­
congelado. de la deficiencia grave del número y función de célu­
Después de un trasplante de médula ósea, cuando las B y T (similar a la observada en la IDCG), una
es probable la enfermedad IVH, los pacientes deben inmunodeficiencia moderada de células To, en algu­
someterse a tratamiento con ciclosporina o corticoste­
roides de manera profiláctica durante 3 a 6 meses. La
inmunoglobulina intravenosa puede mejorar algunos
de los síntomas de IVH postrasplante.
No existe un tratamiento adecuado de la enferme­
dad una vez que ésta se estableció. Los corticosteroi­
des favorecen la susceptibilidad a infección; la globulina
o los anticuerpos monoclonalescontilifocitos anti­CD3
(OKT3) poseen un valor limitado. La ciclosporina y
otros agentes inmunosupresores pueden ser de utili­
dad. Experimentalmente, el tratamiento con anticuer­
pos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis
tumoral o con interferón y disminuye la gravedad de la
enfermedad.
Un hecho interesante es que la enfermedad IVH
no se ha descrito todavía en pacientes con SIDA, a pe­
sar de que estos cursan con una inmunodeficienciagrave
de células T. Esto podría ser resultado de la infección
de las células T del injerto con el VIH­1, lo cual impide
la aceptación y el establecimiento del injerto.

ENANISMO DE EXTREMIDADES
CORTAS CON INMUNODEFICIENCIA
E HIPOPLASIA DE CARTÍLAGO/PELO

Características inmunitar
ias principales
• Displasia esquelética con enanismo y pelo fino Figura 23­6. Placa de rayos X de las extremidades de un
• Inmunodeficiencia de células T con o sin inmuno­ niño con hipoplasia de cartílago y pelo e inmunodeficiencia.
deficiencia de células B Nótense los pliegues cutáneos redundantes.
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) • 385
nas ocasiones, una deficiencia aislada de células B
con hipogammaglobulinemia.
El tratamiento depende del grado de inmunodefi­
ciencia. La inmunoglobulina intravenosa se indica para
corregir la deficiencia de anticuerpos. Se han reporta­
do casos de trasplante exitoso de médula ósea (HLA­
idéntica y HLA­haploidéntica). La profilaxis contra
Pneumocystis carinii se indica para pacientes con ci­
fras bajas de CD4. Después de exponerse a la varicela
se debe administrar la inmunoglobulina para varicela­
zoster o aciclovir. Está contraindicada la vacuna de la
varicela u otras vacunas con virus vivos atenuados.
INMUNODEFICIENCIA CON
DEFICIENCIA ENZIMÁTICA
DEFICIENCIA DE DESAMINASA
DE ADENOSINA Y DE FOSFORILASA
DE NUCLEÓSIDOS
Características inmunitariasprincipales
• Infecciones virales, bacterianas, micóticas y proto­
zoarias recurrentes y graves
• Grados variables de inmunodeficiencia de células
TyB
• Actividad enzimática purínica baja o ausente
Consideraciones generales
Los pacientes quepadecen deficiencia enzimática e
inmunodeficiencia pueden presentar anomalías clíni­
cas y de laboratorio idénticas a aquellas observadas
f en los pacientes inmunodeficientes pero con activi­
i dad enzimática normal. La deficiencia enzimática tal
vez representa menos de 15 % de los trastornos de in­
munodeficiencia actuales, aunque posiblemente se
l
.
descubrirán más deficiencias enzimáticas.
·li La desaminasa de adenosina (ADA) y la fosforila­
·i sa de nucleósidos de purinas (PNP) son enzimas nece­
~ sarias para el catabolismo normal de las purinas (figura
23­7). La ADA cataliza la conversión de adenosina y
1 desoxadenosina a inosina y desoxiinosina. La fosfori­
lasa de nucleósidos cataliza la conversión de inosina,
desoxiinosina, guanosina y desoxiguanosia a hipoxan­
J
¡¡¡
tina y guanina. Se han postulado varios mecanismos
para explicar el modo mediante el cual estas deficien­
1 cías enzimáticas tienen como resultado inmunodeficien­
! cia. La evidencia experimental indica que cantidades
! elevadas de adenosina pueden tener como consecuen­
cia una mayor actividad del monofosfato de adenosina
cíclico ( cAMP) con la inhibición consecuente de la fun­
ción linfocitaria. La adenosina también ha demostrado
ser tóxica para las células en cultivo como resultado del
"hambre" de pirimidina. Existe también evidencia de
que la adenosina exógena puede llevar a la acumula­
ción intracelular de S­adenosilhomocisteína, un inhibi­
dor potente de la metilación del DNA; sin embargo, el
mecanismo más probable de inhibición de la función
linfocitaria es la acumulación de desoxiadenosina y lue­
go de trifosfato de desoxiadenosina ( desoxiATP), el cual
posteriormente inhibe a la reductasa de ribonucleótido
y condiciona la deficiencia de trifosfato de desoxirribo­
nucleósido. En la deficiencia de PNP, la desoxiguano­
sina ocasiona la acumulación de trifosfato de
desoxiguanosina (GTP), el cual muy probablemente
inhibe a la reductasa de ribonucleótido. Estos mecanis­
mos poseen gran importancia para proyectar el trata­
miento bioquímico ideal de estos trastornos.
El grado de inmunodeficiencia combinada es va­
riable. El espectro de aberraciones inmunológicas varía
desde la ausencia completa de inmunidad mediada por
células T y células B, como sucede en los pacientes con
IDCG (85 a 90% de los pacientes), hasta anomalías le­
ves de la función de las células T y B. Clínicamente, la
expresión fenotípica se correlaciona con el grado de
deficiencia enzimática. Los pacientes con la forma más
completa de deficiencia enzimática de ADA o PNP pa­
decen IDCG. Alrededor de 10 a 15% de los pacientes
muestran un inicio tardío, algunos hasta los 5 a 8 años
de edad. El tamiz neonatal de rutina ha tenido como
consecuencia la detección de deficiencias "parciales"
de ADA en sujetos inmunológicamente normales. Los
pacientes con deficiencias enzimáticas se deben some­
ter a una evaluación completa para determinar la grave­
dad de la deficiencia inmunológica. La variabilidad tan
marcada de la inmunodeficiencia tiene como consecuen­
cia una variación igualmente marcada en aspectos clí­
nicos como edad de inicio, gravedad de los síntomas y
evolución. Los pacientes con deficiencia de ADA e
IDCG pueden sufrir anomalías radiológicas como con­
cavidad y prominencia de la parte anterior de las costi­
llas, contorno y articulación posteriores anómalos de
las costillas con las apófisis transversas, platispondilo­
sis, líneas de detención del crecimiento gruesas y una
pelvis ósea anormal. Los pacientes con deficiencia de
fosforilasa de nucleósidos e inmunodeficiencia de cé­
lulas T muestran radiografías normales del esqueleto,
ausencia de inmunidad de células T, inmunidad normal
de células B, antecedentes de infecciones recurrentes y
formación de autoanticuerpos; se encuentran suscepti­
bles a sufrir infecciones letales por varicela o vaccinia.
El modo de herencia de estos defectos enzimáti­
cos parece ser autosómico recesivo. El estado de por-
tador se puede presentar en ambos sexos y se demuestra
mediante una actividad disminuida de la desarninasa
de adenosina o fosforilasa de nucleósidos. Con la iden­
386 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 23)

Adenosina
o
HOH2y/ ~
e H HlcH
H",e­e,
1 1
OH OH

H20 j
+
DESAMINASA
NH4+­. DE ADENOSINA

t~ o

"(X) J
N
HN '\

H2N~N )

lnosina Guanosina
o
HOH2y/ ~
C H H/CH
H\1 ,
e­e

1
1 1
OH OH

F
P¡
FOSFORILASÁ FOSFORILASA
RibosaP¡ Ribosa
DE NUCLEÓSIDOS DE NUCLEÓSIDOS
1­fosfato 1­fosfato
- DE PURINA DE PURINA

o OXIDASA DE 0 O

X7A• /~) GUANASA ,::):)

T
HN~~

lNANl 02 ) ¡i~NAN N l_N N

i
H <L~ H H H3N H2 H
Hipoxantina Xantina Guanina

02 OXIDASA DE
XANTINA

J"~~)=m·
o~~AN H H
Ácido úrico

Figura 23-7. Representación esquemática de la vía metabólica de las purlnas ilustrando la función esencial Cie·la desaminasa
de adenosina y de la fosforilasa de nucleósidos de purina. (Reproducido con autorización de Murray RK et al.: Harper's Review
Biochemistry.22ª ed. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1990. Obra publicada en español por Editorial El Manual Moderno).
 Trastornos por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B) • 387
tificación de los defectos genéticos precisos que origi­
nan estos trastornos, el diagnóstico intrauterino de por­
tadores será más exacto. Estas enzimas se encuentran
ausentes en eritrocitos, leucocitos, tejidos y fibroblas­
tos cultivados aislados de pacientes. Ya se puede'esta­
blecer el diagnóstico intrauterino de deficiencia de
ADA Los pacientes pueden no ser inmunodeficientes
al nacimiento.
Ya se logró identificar y describir el defecto o
defectos genéticos específicos de ambas enzimas: en
la mayoría de los casos la causa es una mutación de
un solo nucleótido, la cual tiene como resultado la
modificación de un solo aminoácido.
Tratamiento
El tratamiento de este trastorno es similar a aquel para
la IDCG o inmunodeficiencia mixta. Muchos trasplan­
tes de médula ósea exitosos han logrado restaurar la
función inmunológica, aunque las células de los pa­
cientes persisten carentes de la actividad enzimática.
Algunos pacientes con deficiencia de ADA se be­
nefician de infusiones mensuales de eritrocitos radia­
dos como fuente de la enzima ADA; otros pacientes
responden parcialmente y otros no responden en lo
absoluto. El tratamiento bioquímico con uridina vía oral
de un solo paciente deficiente de fosforilasa de nucleó­
sidos no tuvo éxito.
Muchos pacientes deficientes de ADA se han tra­
tado satisfactoriamente con ADA bovina combinada
con polietilénglicol (PEO­ADA) con el propósito de
prolongar la vida media y reducir la inmunogenicidad
de la enzima. Este tratamiento, administrado dos o tres
veces por semana, disminuye los valores de metaboli­
tos tóxicos y mejora notablemente las funciones de las
células T y B, particularmente en pacientes que con­
servan cierta inmunidad residual.
Desde 1990, varios niños en etapa escolar y tres
recién nacidos recibieron la terapia génica para corre­
s gir la deficiencia de ADA; células de su sangre perifé­
¡
.11
·5i
rica o del cordón umbilical se sometieron a transfección
con el gen codificador de ADA y posteriormente se
regresaron a los pacientes. La evaluación inicial indi­
ca que se logró inducir la expresión del gen con cierto
·! beneficio clínico; no obstante, estos pacientes conti­
~ núan recibiendo ADA bovina con polietilenglicol.
u.
1
SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO
LIGADO AL CROMOSOMA X
Jiil (enfermedad de Duncan)
1
;JI
Características inmunitariasprincipales
• Susceptibilidad exquisita a infección por el virus de
@
Epstein­Barr (VEB).
• Mononucleosis infecciosa letal en la mayoría de los
pacientes después de la infección por VEB.
• Linfoma, hipogammaglobulinemia o anemia aplási­
ca, después de la infección por VEB, en otros pa­
cientes.
• Posibilidad de curación con el trasplante de médula
ósea.
Consideraciones generales
El síndrome línfoproliferativo ligado al cromosoma X
(LPX) se caracteriza por una susceptibilidad exquisita
heredada a la infección por VEB, la cual puede tener
como consecuencia: 1) mononucleosis infecciosa pro­
gresiva grave, con insuficiencia hepática y muerte; 2)
mononucleosis infecciosa seguida de linfoproliferación;
y 3) inmunodeficiencia, linfoma o anemia aplásica. Al­
rededor de 73% de los pacientes desarrolla mononu­
cleosis infecciosa aguda letal. El índice de mortalidad
del LPX es de 75% alrededor de los 10 años de edad y
se aproxima a 100% alrededor de los 40 años. El gen
defectuoso se localiza en el brazo largo del cromoso­
ma X (Xq25­26).
Las anomalías inmunológicas incluyen: relación
invertida de célula T colaboradoras y células T supre­
soras, respuestas proliferativas deficientes a la estimu­
lación mitogénica, producción de interferón gamma
defectuoso y disminución de la actividad de las células
NK. Las anomalías de células B incluyen: hipogam­
maglobulinernia, falla para la conversión de anticuer­
pos específicos lgM a IgG después de la inmunización
con bacteriófagos y respuestas débiles a los antígenos
del VEB, especialmente al antígeno nuclear (EBNA).
Estas anomalías se identifican principalmente en so­
brevivientes a largo plazo infectados por VEB. Por el
contrario, los pacientes diagnosticados antes de la in­
fección por VEB por lo general son inmunológicamente
normales, aunque algunos pueden padecer hipogam­
maglobulinemia.
La causa del LPX puede ser una mutación del gen
DHSP, un gen encargado de inhibir la activación celu­
lar después de la activación de la célula T con antígenos
como el virus Epstein­Barr; el gen DHSP defectuoso
permite la activación no regulada de células T.
Tratamiento
La inmunoglobulina intravenosa para prevenir la infec­
ción por VEB se ha utilizado con poco éxito. El trata­
miento del paciente una vez suscitada la infección por
VEB es similar a aquel implantado para otras inmuno­
deficiencias mixtas; esto es, uso de inmunoglobulina,
antibióticos, profilaxis contra infección por Pneumocystis
carinii, etc. Los agentes antivirales (p. ej., aciclovir) ca­
recen de eficacia. Se debe realizar la identificación de
portadores no infectados en riesgo a través de la técnica
388 • Inmunologia básica y clinica
de polimorfismos en la longitud del fragmento de res­
tricción (RFLP) de los genes localizados en el locus del
LPX, así como también se debe ofrecer al paciente la
posibilidad del trasplante de médula ósea o de células
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host disease in human recipients of marrow from HLA­
matched sibling donors. Transplantation 1974;18;295.
Kadowaki J et al.: XXIX.Ylymphoid chimerism in con­
genital immunological deficiency syndrome with
thymic alymphoplasia. Lancet 1965;2:1152.
Sullivan KM et al.: Cyclosporine treatment of chronic graft­
versus­host disease following allogeneic bone marrow
transplantation. Transplant Proc 1990;22:1336.

f5
8

1
i
1
J
111

1
o
 24
Enfermedades por disfunción
fagocítica
E. Richard Stíehm, MD, Robert L. Roberts, MD, PhD

Los trastornos fagocíticos se pueden dividir en defectos NEUTROPENIA

extrínsecos e intrínsecos. Los trastornos extrínsecos in­
cluyen anormalidades de la opsonización secundarias a
deficiencias de anticuerpo y factores del complemento,
supresión de la cantidad total de neutrófilos o granulo­
citos; supresión de la función fagocítica por fármacos,
eliminación de neutrófilos circulantes porautoanticuer­
pos dirigidos específicamente contra antígenos de esta
célula. Otros trastornos extrínsecos se pueden relacio­
nar con quimiotaxia anormal de neutrófilos, secundaria
a deficiencia de complemento o componentes anorma­
les de éste.
Los trastornos intrínsecos de la función fagocítica
incluyen la enfermedad granulomatosa crónica, varios
defectos enzimáticos, la enfermedad por almacenamien­
to de glucógeno tipo lb, síndrome de Chédiak­Higashi
y deficiencia granular específica. Los trastornos intrín­
secos del movimiento fagocítico dirigido (quimiotaxia)
incluyen al síndrome de hiper­IgE o de Job, dos defec­
tos de adhesión de leucocitos, síndrome de Shwachman,
deficiencia de tuftsina y varios síndromes ·con perio­
is dontitis. También pueden producirse defectos del mo­
vimiento fagocítico secundarios a diabetes, enfermedad
$ metabólica por almacenamiento, deficiencia esplénica,
La neutropenia (neutrófilos circulantes e 500 célu­
las/µL ), cuando es persistente, se asocia con varios tras­
tornos primarios que incluyen neutropenia congénita
(síndrome de Kostmann), neutropenia cíclica, enfer­
medad por almacenamiento de glucógeno tipo 1 b y
Cuadro 24­1.• Evaluación de la fagocitosis
Prueba Comentarlo
Pruebas de nítroazul Utilizadas para el diagnóstico y
de tetrazolio (NBT) detección de enfermedad granu·
lomatosa crónica (EGC), y detec­
ción del estado de portador ljgado
ax
Curva cuantitativa de Utilizada para el diagnóstico de en­
muerte tntraceíuíar' · férmedad granuiomaiosa crónica
y otros trastornos.
Quimiotaxia Anormal en varios trastorriós aso­
ciados con infecciones bacte­
rianas frecuentes. No proporciona
diagnóstico específico. Diversos
métodos.
Quimioluminiscencia Anormal en la enfermedad granu­

i
desnutrición, inmadurez y quemaduras. lomatosa crónica y en la deficien­
La susceptibilidad a la infección en los síndromes cía de rnleloperoxldasa
de disfunción fagocítica puede extenderse desde infec­ Producción de super­ Ausente de EGC y defectuosa en
·~" ciones cutáneas leves recidivantes, hasta infección gra­ óxidos otros síndromes.

i
u.
ve, masiva, generalizada y mortal. Por lo general, todos
estos pacientes son susceptibles a infecciones bacteria­
nas pero no tienen dificultades con infecciones por vi­
Pruebas
enzimáticas
Glucoproteínasde
Glucosa­6­fosfato deshidrogenasa,
mieloperoxldasa
Deficiencia en 1rastomos de adhe­

1 rus o protozoarios. Algunos de los trastornos más graves

pueden ocasionarse por infecciones micóticas masivas.
membrana rancia de leucocitos (integrina) y
asociada con adherencia y movi­

1
mientas leucocitarios anormales
En la actualidad se pueden llevar a cabo diversas
Análisis genético Disponible para EGC, LAD­1, sín­
pruebas para evaluar la disfunción fagocítica (capítulo drome de Chédiak­Higashi
lil 16). Las pruebas de detección se listan en el capítulo 20,
l Abreviaturas: LAD =defecto de adhesión del leucocito.

1
y los estudios definitivos aparecen en el cuadro 24­­1.

o
391
392 • Inmunología básica y clínica
mielocatexia (falta de liberación de neutrófilos de la
médula ósea). También se han descrito neutropenias
autoinmunitarias (incluso síndrome de Felty con artri­
tis reumatoide) e isoinmunitarias (neonatal) adquiri­
das mediadas por anticuerpo. La neutropenia es común
en varias inmunodeficiencias primarias entre las cua­
les se incluyen la hiper­IgM ligada a X, la agammag­
lobulinemia ligada a X y la disgenesia reticular. El
tratamiento con factores estimulantes de colonias de
granulocitos (G­CSF) es eficaz para revertir la neutro­
penia en algunos de estos trastornos.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
CRÓNICA
Características inmunitariasprincipales
• Susceptibilidad a infección por microbios catalasa­
positivos como Staphylococcus aureus y microor­
ganismos normalmente de virulencia baja, como
Staphylococcus epidermidis, Serratia marcescens,
Aspergillus.
• La herencia es ligada a X (65%) o autosómica re­
cesiva (35% ).
• Inicio de los síntomas, por lo general, en edad pre­
escolar o preescolar temprana; linfadenitis exuda­
tiva, hepatoesplenomegalia, neumonía, osteomielitis
y abscesos.
• Diagnóstico a establecer mediante el resultado anor­
mal de la prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT),
generación de superóxidos, quimioluminiscencia o
citometría de flujo.
• Ya disponible la identificación de genes.
Consideraciones generales
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se here­
da como un trastorno ligado a X, con aparición de
manifestaciones clínicas durante los primeros dos años
de vida. Se han descrito también tres variantes autosó­
micas de la enfermedad. Todos los pacientes son sus­
ceptibles a infecciones causadas por algunos de los
patógenos comunes, así como por una gran variedad
de microorganismos inusuales y microorganismos nor­
malmente no patógenos. La prueba NBT tiene la ca­
pacidad para identificar pacientes con EGC y
portadores femeninos de la forma ligada a X de la en­
fermedad. Los portadores de un solo gen para EGC,
generalmente no muestran una mayor susceptibilidad
a infecciones, pero los portadores femeninos de la EGC
ligada a X son muy susceptibles a lupus discoide, El
diagnóstico temprano y Ja terapéutica agresiva han me­
jorado el pronóstico de estos pacientes con EGC, ori­
ginalmente denominada "enfermedad granulomatosa
mortal de la infancia".
(Capítulo 24)
Patogenia
Hay cuatro tipos genéticos de EGC que se basan en anor­
malidades bioquímicas y patrones de herencia diferen­
tes. Sin embargo, el defecto funcional que ocurre en el
brote respiratorio, es igualmente anormal en los diver­
sos tipos y origina las anomalías clínicas características.
El brote respiratorio normal en los neutrófilos y mono­
citos se dispara por microorganismos opsonizados u otro
estímulo apropiado, y ocasiona consumo de oxígeno in­
tracelular con conversión de oxígeno a peróxido de hi­
drógeno, halógenos oxidados y radicales superóxido e
hidroxilo (figura 24­1 ). Los pacientes con EGC no pue­
den generar un brote respiratorio después del estímulo
de los granulocitos y monocitos y, por tanto, son incapa­
ces de matar microorganismos.
La enzima central en el brote respiratorio es la oxi­
dasa de la forma reducida del fosfato del dinucleótido
de nicotinamida­adenina (NADPH, del inglés nicotina-
mide-adenine dinucleotide phosphate). Sin esta enzi­
ma, no pueden generarse peróxido de hidrógeno,
superóxido y otros microbicidas con oxígeno reactivo.
ElNADPH está constituido por un citocromo b588 de la
membrana plasmática, que consiste en una proteína de
91 kd (gp 91­phox) y una de 22 kd (p22­phox), y dos
proteínas citosólicas, un componente de 47 kd (p47­
=
phox) y uno de 67 kd (p67­phox) (gp glucoproteína;
= =
p proteína; phox oxidasa del fagocito). Las muta­
ciones de gp91­phox, llamadas la variante X91, son cau­
santes de la forma ligada a X de la enfermedad, y
constituye 63% de los casos reportados. Otras varian­
tes son autosómicas recesivas e incluyen mutaciones
de: 1) p47­phox (tipoA47, en el cromosoma 7, 33% de
los casos; 2) p22­phox (tipoA22, en el cromosoma 16,
5% de los casos), y 3) p67­phox (tipo A67, en el cro­
mosoma 1, 5% de los casos). Estos tipos se pueden
diferenciar con el análisis de Western blot de lisados
de leucocitos mediante anticuerpos contra las proteí­
nas específicas.
Oxldasa de NADPH
~
NADPH+202 ­­­­­• NADP+ + 202­ + W
Dlsmutasa de superóxido
® ~
­­­­­­­ H202 + 02
@ Mielope¡oxldasa
H202 + c1­ ­­­­­ H20 + oc1­
Figura 24-1. Brote respiratorio que ocasiona la generación
de superóxido (02º), peróxido de hidrógeno (H202) e hipo­
clorito (OCI·). NADPH =forma reducida del fosfato de dinu­
cleótido de nicotinamida y adenina.

Características clínicas
A. Síntomas y signos
En la mayoría de los pacientes, el diagnóstico se puede
establecer antes de los dos años de edad. Las anomalías
más frecuentes consisten en linfadenopatía marcada, le­
siones dérmicas infectadas con úlceras, hepatoespleno­
megalia, ganglios linfáticos con secreción crónica y
episodios de neumonía. Otras manifestaciones inclu­
yen rinitis, conjuntivitis, dermatitis, estomatitis ulcera­
tiva, absceso perianal, osteomielitis, diarrea crónica con
dolor abdominal intermitente, estenosis esofágica y
obstrucción intestinal y de las vías genitourinarias. La
infección aguda y crónica se presenta en ganglios linfá­
ticos, piel, pulmones, aparato digestivo, hígado y hue­
so. Una clave principal para el diagnóstico temprano es
el dato de microorganismos inusuales o que normal­
mente no son patógenos. Los microorganismos causa­
les de las infecciones son S. aureus, S. epidermidis,
Serratia marcescens, Pseudomonas, Escherichia coli,
Burkholderia cepacia, Candida y Aspergillus.
B. Datos de laboratorio
La prueba diagnóstica más utilizada y disponible es la
prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT), que detecta
pacientes con EGC, así como portadores femeninos
de EGC ligada a X. Los leucocitos del paciente no
tienen la capacidad para inducir la reducción de la tin­
tura NBT ni para generar luz perceptible en los análi­
sis de quimioluminiscencia. Los análisis de citometría
de flujo muy sensibles pueden también detectar porta­
dores autosómicos de EGC por la disminución de ac­
tividad oxidativa en las células individuales. En estos
análisis de citometría de flujo se emplean sondas fluo­
rescentes que modifican la emisión al exponerlas a in­
termediarios reactivos de oxígeno. Los pacientes con
EGC no pueden matar ciertas bacterias intracelulares
a velocidad normal. Las curvas de destrucción leuco­
f citarla para microorganismos a los cuales el sujeto es
¡ susceptible (positivos a catalasa), suelen indicar poca
o ninguna muerte durante un periodo de dos horas (fi­
gura 24­2). Otros datos anormales son disminución
l.
de la captación de oxígeno durante la fagocitosis y
·5i anomalía en la yodación bacteriana. La actividad de
·! las células asesinas naturales (NK) y la destrucción
~ mediada por linfocitos T se. encuentran normales en
u. pacientes con EGC, ya que la destrucción mediada por
1 linfocitos no depende de la actividad oxidativa.
1 La mayoría de los pacientes con EGC muestra
1:¡
cuentas leucocitarias y velocidad de sedimentación
globular normales cuando no presentan una infección
ii1 activa. Una cuenta leucocitaria o una velocidad de
sedimentación alta es motivo suficiente para iniciar
i la investigación de la fuente de infección. La hiperga­
: mmaglobulinemia antes se reportaba a menudo en
pacientes con EGC, pero actualmente no es una con­
Enfermedades por disfunciónfagocítica • 393
Paciente
l105
"5j
~
104L­­~=====:=:=:=====d
Control normal
o 30 60 90
Tiempo (minutos)
Figura 24-2. Curvas de muerte bacteriana en control normal
y en un paciente con enfermedad granulomatosa crónica. Las
células fagocíticas del enfermo no pueden lisar cantidades
significativas de bacterias después de un periodo de incuba­
ción in vitro de 90 minutos.
dición común, posiblemente debido al diagnóstico
más temprano y al tratamiento más agresivo refleja­
dos en el descenso de los índices de infección. La
función de células B y células Tes normal en pacien­
tes con EGC; la función del complemento también es
normal, aunque la elevación de los componentes del
sistema de complemento pueden indicar una infec­
ción activa. Las radiografías de tórax suelen mostrar
neumonías, pero la tomografía por computadora es
mejor para identificar abscesos pulmonares, que pue­
den ser difíciles de localizar en algunos pacientes.
Las pruebas de función hepática pueden ser anor­
males por abscesos hepáticos, característicos de la
EGC. Las pruebas de función pulmonar también sue­
len ser anormales después de un episodio de neumo­
nía y pueden no regresar a la normalidad hasta después
de varios meses. Los estudios del vaciamiento gástri­
co o con bario se pueden emplear para diagnosticar
obstrucción gastrointestinal secundaria a granulomas.
De la misma manera, la urografía intravenosa y el ul­
trasonido se pueden utilizar para identificar sitios de
obstrucción urinaria. Varios pacientes tienen el grupo
sanguíneo raro Kell, K¿ (K nulo), lo cual le permite
sensibilizarse a los antígenos Kell después de una
transfusión sanguínea. El examen histológico del área
infectada a menudo revela acumulación de histioci­
tos pigmentados.
Diagnósticoinmunitario
El diagnóstico puede establecerse mediante el análisis
de reducción de la tintura NBT o análisis de citometría
de flujo; la confirmación se realiza con la identifica­
394 • Inmunología básica y clínica
ción de la mutación génica. Estos análisis genéticos
pueden también emplearse para detectar estados de
portador y establecer diagnósticos intrauterinos. El
diagnóstico intrauterino se puede lograr mediante la
prueba NBT de células de sangre fetal, aunque el aná­
lisis genético de las células del líquido amniótico per­
miten establecer el diagnóstico en etapas más tempranas
del embarazo.
Diagnósticodiferencial
Pocos trastornos clínicos se confunden con la EGC. La
deficiencia de glucosa­ó­fosfato y de mieloperoxidasa
en el leucocito ocacionan síntomas clínicos y caracte­
rísticas de laboratorio similares a los de la EGC y la
prueba NBT es anormal. Cualquier niño que se pre­
sente con osteomielitis, neumonía, absceso hepático o
linfadenopatía con secreción crónica asociada con al­
gún microorganismo rio frecuente o que normalmente
no es patógeno, debe ser sospechoso de enfermedad
granulomatosa crónica.
Tratamiento
La supervivencia a largo plazo y la disminución de la
morbididad requieren una terapéutica agresiva, tempra­
na e intensiva. Para efectuar un diagnóstico bacterioló­
gico específico se deben utilizar cultivos sanguíneos,
aspiración de ganglios linfáticos con secreción, biopsia
hepática y biopsia pulmonar abierta. El tratamiento se
debe instituir de inmediato, mientras están pendientes
los resultados de los cultivos. La elección del antibióti­
co ha de ser apropiada para el espectro de las infeccio­
nes bacterianas probables. El tratamiento de las
infecciones con antibióticos puede ser prolongado, y
quizá requiera de 5 a 6 semanas. La mayoría de los in­
vestigadores indican una terapéutica antiinfecciosa pro­
filáctica como trimetoprim con sulfametoxazol. Las
infecciones por Candida o Aspergillus requieren anfo­
tericina B, también se puede agregar itraconazol. Mu­
chos pacientes con EGC ahora toman itraconazol como
profilaxia contra infecciones micóticas.
Una prueba controlada con placebo mostró que el
interferón gamma (IFNy) redujo la frecuencia e intensi­
dad de las infecciones en todos los tipos de EGC. El
mecanismo de acción no es claro ya que, por lo general,
no se afecta significativamentela actividad de la oxida­
sa; posiblemente están aumentados los mecanismos de
defensa no oxidantes de los neutrófilos y macrófagos.
La dosis usual es de 60 µg/m2 por vía subcutanea tres
veces por semana.
La terapéutica también incluye la infusión de leu­
cocitos en caso de infecciones graves con un efecto si­
nérgico aparente entre los granulocitos transfundidos
normales y los granulocitos de EGC para destruir a los
microorganismos. El factor estimulante de colonias de
(Capítulo 24)
granulocitos (G­CSF) también se utiliza para tratar pa­
cientes infectados para aumentar la cantidad y de la fun­
ción de Jos granulocitos de EGC. El G­CSF también se
utiliza como tratamiento previo a los donadores para
transfusiones de granulocitos, a fin de incrementar sig­
nificativamente la cantidad de granulocitos disponibles
para la transfusión. Las lesiones obstructivas respon­
den a los corticosteroides. Recientemente, se incremen­
taron los trasplantes de médula ósea y de células
progenitoras (o células madres) para tratar la EGC, aun
cuando estos procedimientos aún implican grandes ries­
gos. Actualmente se encuentra en desarrollo estudios
experimentales de terapéutica génica, aunque su efecti­
vidad todavía esta por comprobar.
y pronóstico
Complicaciones
La disfunción orgánica crónica puede originar infec­
ción grave o crónica. Los ejemplos son función pulmo­
nar anormal, enfermedad hepática crónica, osteomielitis
crónica y malabsorción secundaria a daño del sistema
digestivo. Es frecuente el retardo en el crecimiento. La
tasa de mortalidad en la EGC se ha reducido mucho por
el diagnóstico temprano y la terapéutica enérgica. Se ha
registrado supervivencia hasta los 20 años y más. Las
mujeres portadoras de la forma ligada a X de la EGC
tienen un aumento en la incidencia de lupus eritemato­
so sistémico y discoide.
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO
DESHIDROGENASA
Los pacientes con deficiencia de glucosa­ó­fosfato des­
hidrogenasa (G6PD) tienen un defecto en la síntesis
de peróxido de hidrógeno y susceptibilidad a S. aureus
y E. coli, similares a los pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica. La prueba NBT es anormal,
pero la gravedad clínica es menor que en la EGC. Esta
última es una enfermedad rara y no se presenta en pa­
cientes con deficiencia de G6PD en los eritrocitos.
Síndrome de Chédiak-Higashi
El síndrome de Chédiak­Higashi (SCH) es una enfer­
medad multisistémica autosómica recesiva. Con in­
fecciones bacterianas recidivantes por diversos
microorganismos, hepatoesplenomegalia, albinismo
parcial, anormalidades del sistema nervioso central y
gran incidencia de cánceres linforreticulares.
En los frotis ordinarios de sangre periférica vis­
tos al microscopio de luz se observa la anormalidad
característica de inclusiones citoplasmáticas granula­
res gigantes en leucocitos y plaquetas. Las anormali­
dades adicionales son títulos aumentados de anticuerpo
contra el virus de Epstein­Barr (VEB), quimiotaxia

anormal de los neutrófilos, disminución en la activi­
dad de células NK y muerte intracelular anormal de
los microorganismos (incluso estreptococos y neumo­
cocos, así como los microorganismos que se encuen­
tran en la EGC). El defecto en la destrucción de
microorganismos se manifiesta in vitro por un retardo
en la muerte intracelular de las bacterias. El consumo
de oxígeno, formación de peróxido de hidrógeno y
derivación del monofosfató de hexosa son normales.
Se han descrito función anormal de los microtúbulos,
concentraciones anormales de enzimas lisosómicas en
granulocitos y deficiencia en la proteinasa de los granu­
locitos, los cuales se acompañan de incremento en los
valores de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
de los leucocitos. La anomalía en la función de los
leucocitos in vitro se ha corregido mediante ascorba­
to, pero los resultados del tratamiento in vivo son con­
tradictorios. También se ha observado mejoría en la
función de los granulocitos después de tratamiento con
anticolinérgicos.
Se ha logrado obtener curación definitiva con tras­
plante de médula ósea. Sin trasplante, el pronóstico es
malo debido al incremento progresivo en la susceptibi­
lidad a la infección y el deterioro neurológico. Los pa­
cientes con SCH también tienen el riesgo de desarrollar
infiltración linfohistiocítica de hígado, bazo y ganglios
linfáticos asociada con pancitopenia y fiebre alta. Esta
condición se conoce como la fase acelerada del SCH y
suele ser mortal. La mayoría de los pacientes mueren
en la niñez, pero hay informes de sobrevivientes hasta
los 20 ó 30 años de edad.
DEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASA
Se han descrito varios enfermos con deficiencia com­
pleta de mieloperoxidasa del leucocito. La mielope­
Aii roxidasa es una de las enzimas necesarias para la
~ muerte intracelular normal de ciertos microorganis­
~ mos. Cataliza la oxidación de microorganismos me­
:i <liante el H202 intracelular en presencia de haluros
(figura 24­1) . .Los leucocitos tienen consumo normal
.. de oxígeno, actividad de la derivación del monofos­
­~ fato de hexosa y producción de superóxido y peróxi­
a do de hidrógeno. Está retardada la muerte intracelular
~ de los microorganismos, pero puede alcanzar valores
u. normales con incremento de los tiempos de incuba­
1 ción in vitro. La quimioluminiscencia, facilitada con
1 luminol, se encuentra disminuida debido a que mide
1J
principalmente la producción de ácido hipocloroso.
Se ha reportado una mayor susceptibilidad a infec­
iil ciones candidiásicas y estafilocócicas, aunque muchos
pacientes son asintomáticos. El diagnóstico puede es­
:¡¡ tablecerse mediante la tinción de peroxidasa de san­
111
@
gre periférica. No se dispone aún de un tratamiento
específico, aparte del uso de antibióticos apropiados.
Enfermedades por disfunciónfagocítica • 395.
DEFICIENCIA GRANULAR ESPECÍFICA
Éste es un trastorno autosómico recesivo con infec­
ciones recidivantes de las mucosas y de la piel. Los
neutrófilos son bilobulados o con forma de riñón, y la
microscopia electrónica revela ausencia de gránulos
secundarios. Así, ciertas enzimas antimicrobianas,
como lactoferrina y proteína fijadora de vitamina B 12,
están ausentes; pero los niveles de proteínas de grá­
nulos azurófilos (p. ej., mieloperoxidasa, lisozima) son
normales. Los neutrófilos llevan a cabo la quimio­
taxia y la destrucción microbiana de manera defec­
tuosa.
ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO
DE GLUCÓGENO (EAG) TIPO 18
Este trastorno es un defecto de la enzima glucosa­6­
fosfato translocasa, que ocasiona hipoglucemia. Los
pacientes con EAG tipo lb (mas no el tipo la), pre­
sentan defectos de la quimiotaxia por neutrófilos, neu­
tropenia intermitente, actividad respiratoria defectuosa
y mayor susceptibilidad a infección bacteriana. El tra­
tamiento con G­CSF revierte significativamente la
neutropenia y mejora la función de los neutrófilos.
SÍNDROME DE
HIP~RINMUNOGLOBULINEMIA E
O SINDROME DE JOB
Características principales
• Infecciones estafilocóccicas recurrentes de piel, te­
jidos subcutáneos, pulmones, vías respiratorias su­
periores y huesos.
• Facies áspera.
• Valores séricos IgE excepcionalmente altos
(> 2 000 Ul/mL).
• Eosinofilia sanguínea y tisular.
• Defectos quimiotácticos intermitentes.
El eccema generalmente no se exacerba por la pre­
sencia de alergenos como sucedería en la dermatitis
atópica. Muchos pacientes presentan rasgos faciales
ásperos (figura 24­3); algunos padecen osteopenia
acompañada de fracturas frecuentes debidas al aumen­
to de actividad osteoclástica, El reporte original de este
trastorno describía a dos niñas pelirrojas con abscesos
cutáneos "fríos", sin dolor ­una condición que tiene
por epónimo síndrome de "Job", probablemente se tra­
taba de una forma leve del síndrome hiper­IgE. Ambos
sexos y grupos raciales principales se afectan por igual.
Se han descrito algunos casos familiares, aunque no se
ha identificado un patrón genético claro.
396 «Inmunologia básica y clínica
Figura 24-3. Características faciales ásperas, múltiples
abscesos pequeños y nariz en silla de montar, en una joven
con síndrome de Job.
Todos los pacientes presentan niveles extremada­
mente altos de lgE (> 2000 UI/mL hasta 40 000 UI/mL),
eosinofilia sanguíneay tisulary niveles moderadamente
elevados de lgD en suero. Otras anomalías incluyen un
defecto quimiotáctico variable (por lo general evidente
duranteepisodios de infección)y disminuciónde las res­
puestas de proliferación de células T y producción de
anticuerpos a los antígenos. Los niveles de IgG, IgM e
IgA se encuentran normales o elevados y los subgrupos
de poblacionesde linfocitos se encuentran dentro de los
rangos normales. La prueba NBT y los niveles del com­
plementotambién son normales.
Se ha sugerido que el defecto inmunitario es una
anormalidad inmunorreguladora de célula T con pro­
ducción excesiva de IL­4. Sin embargo, esto no ex­
plica la propensión hacia la infección estafilocócica.
El tratamiento consiste en terapéutica antibiótica
antiestafilocócica óptima administrada por vía intra­
venosa cuando hay infecciones. La terapéutica conti­
nuada con trimetoprim con sulfametoxazoles de valor
para controlar la infección cutánea. Los corticosteroi­
des tópicos mejoran el eccema, y los antihistamínicos
ofrecen beneficios a algunos pacientes. Los antibióti­
(Capitulo 24)
cos tópicos como mupirocina y los antimicóticos tó­
picos pueden ayudar a prevenir infecciones más pro­
fundas. Se ha usado levamisol sin beneficio. También
se han empleado IFNy e lg intravenosa.
DEFECTO DE ADHESIÓN
DEL LEUCOCITO TIPO 1
(deficienciaLFA-1/MAC-1/P150,
95[CD11/CD18])
Características inmunitarias principales
• Leucocitosis y retardo del desprendimiento del cor­
dón umbilical.
• Modalidad de herencia autosómica recesiva.
• Infecciones necróticas recidivantes de tejidos blan-
dos y periodontitis.
• Funciones de quimiotaxia y citotóxicas defectuo­
sas en el leucocito (CTL, NK y ADCC).
• Expresión deficiente de proteínas de adhesión de
leucocito CD11a/CD18 (LFA­1), CD1lb/CD18
(CR3, Mac­1) y CD1 lc/CD18 (pl50,95).
Consideraciones
generales
Los pacientescon defecto de adhesión del leucocito tipo
1 (LAD­1, del inglés leukocyteadhesion defect-type 1)
tienen infecciones piógenas recidivantes, que a menu­
do se inician durante las primeras semanas de vida y los
agentes microbianos comunes de estas infecciones in­
cluyen Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerugi-
nosa, Klebsiella; Proteus y enterococos. Es común la
demora en la separación del cordón umbilical (mayor
de tres semanas). Al aumentar la edad del paciente, se
desarrollan infecciones cutáneas recidivantes, sinusi­
tis, vaginitis, abscesos perianales, enfermedad perio­
dontal, traqueobronquitis, neumonía, infecciones
necróticas progresivas recidivantes de tejidos blandos
y septicemia. La enfermedad puede ser mortal duran­
te los primeros años de vida, o puede seguir un curso
más prolongado, lo que sugiere dos fenotipos clíni­
cos: moderado y grave. El patrón de herencia de am­
bos es autosómico recesivo.
La base genética del LAD­1 son las mutaciones de
la subunidad ~común (CD18) de un gen de integrina
que conduce a deficiencia de tres moléculas de adhe­
sión de leucocitos,LFA­l(CD11a/CD18), CR3 o Mac­
l(CD1 lb/CD18) y p150,95 o CR4 (CDllc/CD18)
(figura 24­4). Estas moléculas de adhesión están pre­
sentes en linfocitos, monocitos, granulocitos y célula
NK y son las mediadorasde las interaccionescelulares,
movimiento celular e interacción con fragmentos del
complemento.
La deficiencia de estas integrinas produce varias
anormalidades inmunitarias. La quimiotaxia de los

Cadena
­~í­ .
precursora
cd, 1
­ ­­­­'­­::í_.... .
cxM1 Mac­1
:ul ­­­­'(__.,,......._..,
­
'Y' .,., ,.,.L;,=;;C,.......,.k{1~""""'·t­­~""""i•'"""I
cxX1 p150,95
Cadena f3
Figura 24-4. Estructura comparativa de moléculas leucocita­
rias de adhesión que muestra cadenas a. únicas y una cade­
na f3 común.
granulocitos in vivo e in vitro, y la propagación de la
célula in vitro son anormales. La quimioluminiscen­
cia inducida por Zymosan es anormal, pero no la in­
ducida por acetato miristato de forbol. Las respuestas
citotóxicas, como la citotoxicidad celular dependien­
te de anticuerpo, la citotoxicidad de la célula asesina
natural y la del linfocito T citotóxico son anormales,
ya que todas requieren interacción celular.
El tratamiento de LAD­1 está dirigidohacia los
agentes infecciosos específicos implicados. Como los
pacientes se infectan con microorganismos patóge­
nos comunes, pero no con los oportunistas, deben res­
ponder favorablemente a la terapéutica antibiótica
apropiada. Debe usarse un tratamiento temprano enér­
gico, y debe administrarse terapéutica profiláctica bajo
ciertas circunstancias, como procedimientos dentales.
El trasplante de médula ósea ha tenido éxito en mu­
chos pacientes con LAD­ I, ya que aceptan el injerto
fácilmente.Los pacientes con LAD­1 también son
candidatos para la terapia génica.
s Se han descrito varios síndromes de periodontitis in­
lll
i
DEFECTO DE ADHESIÓN
LEUCOCITARIA (LAD) TIPO 2
·li El LAD tipo 2 es un defecto del metabolismo de la
·i fucosa, que genera ausencia del receptor de E­selecti­
~ na de los neutrófilos [Sialil­Lewis X (CD15s)]; de tal
manera que la adhesión de los neutrófilos a las células
11
u,
endoteliales activadas de los vasos sanguíneos se en­
cuentra gravemente afectada. Esta deficiencia (defec­
to de adhesión del leucocito tipo 2 [LAD­2]) conduce
¡¡¡
1
iB
@
Enfermedades por disfunción fagócítica • 397
a la falta de giro de los neutrófilos y a un defecto qui­
miotáctico similar al observado en LAD­1. Estos ni­
ños padecen periodontitis, infecciones bacterianas
recurrentes, neutrofilia y retraso físico y mental. A di­
ferencia de LAD­1, la expresión de CD11/CD18 en
los leucocitos es normal.
SÍNDROME DE SHWACHMAN
Los pacientes con el síndrome de Shwachman tienen
insuficiencia pancreática, malabsorción, discondropla­
sia, eccema e infección recidivante; presentan neutro­
penia y disminución de la quimiotaxia neutrófila, La
enfermedad es similar a la fibrosis quística debido a
insuficiencia pancreática, pero la prueba del sudor es
normal.
DEFICIENCIA DE TUFTSINA
La enfermedad de la tuftsina se ha reportado como
una deficiencia familiar del tetrapéptido estimulador
de la fagocitosis, que se separa en el bazo de una mo­
lécula primordial parecida a la inmunoglobulina (de­
nominada leucocinina). La tuftsina también parece
estar ausente en pacientes que se sometieron a esple­
nectomía y que han recibido nutrición parenteral total.
Se presentan graves infecciones locales y generaliza­
das por Candida, S. aureus y S. pneumoniae. Los va­
lores de tuftsina se determinan sólo en unos pocos
laboratorios especializados. No existe tratamiento y el
pronóstico es incierto. La terapéutica con gamrnaglo­
bulina pareció ser benéfica en dos familias en las que
se aplicó.
SÍNDROMES DE PERIODONTITIS
tensa con defectos quimiotácticos, los cuales incluyen
periodontitis juvenil localizada, periodontitis rápida­
mente progresiva, gingivitis ulcerosa necrosante agu­
da y síndrome de Papillon­Lefevre (periodontitis de
iniciotemprano con hiperqueratosis palmar y plantar).
Cada síndrome tiene una localización, flora bacteriana
y patrón hereditario característicos. Los antibióticos
orales y la higiene dental intensa pueden ayudar a al­
gunos pacientes, aunque la mayoría sufre pérdida de
todos los dientes en edades tempranas.
398 • Inmunología básica y clínica
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 Enfermedades por disfunción fagocítica • 399

ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO DEFICIENCIA GRANULAR ESPECÍFICA

DE GLUCÓGENO TIPO 18
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ts
18

1
·i

1
IL

1
1
11

1
o

Deficiencias del complemento
Eric Wagner, PhD y Michael M. Frank, MD
INTRODUCCIÓN
Como se estudió en el capítulo 12, el complemento se
activa a través de tres vías principales: la clásica, la
alterna y la vía de la lectina de unión a mananos
(MBL) descubierta recientemente. En cada una, frag­
mentos derivados de diversas proteínas que forman
parte del complemento se unen para formar un com­
plejo enzimático, el cual posee la capacidad para unir­
se y degradar C3, el componente principal del sistema
del complemento. Una vez que todas las vías conver­
gen a nivel de C3, comienzan, de manera muy similar,
a interactuar con los últimos componentes del com­
plemento en participar: C5, C6, C7, C8 y C9. La con­
junción de estos cinco componentes terminales del
complemento en la superficie de una célula origina al
complejo de ataque a membrana, el cual conduce a
la lisis de eritrocitos heterólogos, de algunos eritroci­
tos autólogos sensibilizados por medio de anticuer­
pos, de ciertas bacterias y virus o, en algunos casos,
induce varias respuestas celulares en células nuclea­
das. Con excepción de la deficiencia de MBL, la defi­
ciencia genética de uno de los componentes del
i complemento es un fenómeno muy infrecuente; úni­
camente un número limitado de pacientes padece la
s!ll deficiencia de un componente de la vía clásica, de la
vía alterna o de los componentes de acción final. Es
l
.
más común encontrar pacientes con defectos de pro­
teínas controladoras que regulan un gran número de
·~ pasos de la cascada de activación del complemento.
·! Los defectos de todos los componentes del com­
1 plemento, excepto tres, se comportan como alteracio­
nes autosómicasrecesivas(cuadro25­1 ). Generalmente,
1 los individuosheterocigóticos tienen aproximadamen­
te la mitad de los niveles normales de la proteína para
1
ii1
la cual uno de los dos alelos del gen codificante es
defectuoso; no obstante, debido a la gran amplitud del
rango de las concentracionesplasmáticas de muchas de
1
IU
@
401
25
las proteínas del complemento en individuos normales,
casi siempre resulta imposible distinguir a los indivi­
duos heterocigóticos de los normales con base única­
mente en la medición de la concentración plasmática.
En la mayoría de los casos, los individuosheterocigóti­
cos muestran un fenotipo normal, excepto en algunas
instancias que se estudiarán más adelante. Los indivi­
duos afectados son aquellos con un producto de la ex­
presión génica escaso o nulo; los padres del sujeto son
heterocigóticos. Algunos pocos componentes del com­
plemento se forman de subunidades codificadas por
múltiples genes. El complejo Cl está compuesto por
c 1 q, clr y c 1 s, cada uno codificadopor un gen especí­
fico. C8 es el resultado de la unión de los productos de
dos genes codificadores de la cadena C8a­y y la cade­
na C8~. La deficiencia de una de estas subunidades de
la proteína del complemento también obedece a un pa­
trón autosómico recesivo.
Si un individuo es homocigótico para la deficien­
cia ya sea de un componente de la vía clásica o de uno
de los componentes del complemento de acción final,
la actividad lítica del complemento se interrumpe en
el punto donde participa tal componente. En este caso,
la titulación del complemento, evaluada por la capaci­
dad del suero para causar lisis de eritrocitos de oveja
sensibilizadospor medio de anticuerpos(prueba CH50),
es igual a cero. De manera similar, el defecto de uno
de los componentes de la vía alterna o de alguno de
acción final obliga a medir la titulación de la vía alter­
na, evaluada de acuerdo con la capacidad del suero
para causar lisis de eritrocitos de conejo no sensibili­
zados (prueba AH50), igual a cero.
Los rasgos clínicos más sobresalientes de cada
deficiencia de los componentes del complemento apa­
recen en el cuadro 25­1. Las observaciones clínicas
de individuos con deficiencias del complemento ofre­
cen un panorama de las funciones que desempeña el
complemento en muchas reacciones inmunológicas.
402 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 25)

Cuadro 25­1. 'Estados de deficiencia hereditaria del complemento

y de proteínas relacionadas con el complemento
Principales entidades clínicas
Proteína Patrón de herencia correlacionadas publicadas 1
Común a todas las vías: Autosómico recesivo
C3 EVAC, PEI
Vías clásicas:
C1q Autosómico recesivo EVAC, PEI
C1r Autosómico recesivo EVAC
C1s Autosómico recesivo EVAC
C42 Autosómico recesivo EVAC
C2 Autosómico recesivo EVAC, PEI
Vía alterna:
Factor B Autosómico recesivo Meningococcemia
Factor D Autosómico recesivo Infecciones piógenas recurrentes
Properdina ·Recesiitó ligado al cromosoma X Infecciones piógenas recurrentes,
meningococcemia fulminante
Vía de la lectina de unión
a mananos (MBL)
MBL AutosÓmico dominante Infecciones recurrentes
Complejo de ataque
a membrana:
es Autosómiéo récesiYo Infecciones nelsérícas diseminadas recurrentes
LES
C6 Autosómico recesivo Infecciones neiséricas diseminadas· recurrentes

C7 Autosómico recesivo Infecciones neiséricas 'dlsemínadas recurrentes •.

enfermedad de Raynaud
CS·(cadenas ~o a­y) Autosómico recesivo Infecciones neiséricas diseminadas recurréntes
:;

C9 Ay,to¡¡Qmi~ r~~iv'~ _ PEI

Proteínas controladoras de .
fase líquida:
lnhibidor de C1 . . AutósómJCp dÓrñiriaht& o adq'oiridb Angí&id:em~· hireélitatio, eríterm~dades
_·.·; · .. 1.·.:.1· :·; . ••""l'
· · atltOlnmutiftánl:íilª', •
C4bp Autosómico reoeslvo AngiOederna,. s{ndl'ómé !de Be~t
Factor 1 Autosómico recesivo Infecciones piógenas r9!;;urrentes, EVAC
Factor H Autosómico recesívo Infecciones piógenas recurrentes, EVAC
Proteínas unidas a la célula

CR1 Adquirido Relación entre expresión eritrocitaria baja y LES

CR3 Autosómico recesivo4 Infecciones piógenas recurrentes
DAF/CD59/HRF Adquirido Hemoglobinuria .paroxística nocturna
Abreviaturas: EVAC =enfermedad vascular autolnmunltana de la colágena (LES, glomerulonefritls); LES= lupus entematoso sistémico; PEI =
propensión a enfermedad8s infecciosaS; MBL = k!cllna de unión á rnananos; C4bp =proteína de unión a C4; CRt =receptor del complemento tipo
1; CR3 = receptpr del complemento tipo 3; DAF =.factor acelerador de deterioro; C059 = protectina; HRF =factor homólogo de restricción.
1 Un número significativo de individuos con deficiencias del complemento, especialmente de C2 y de componentes terminales, se encuentran

sanos clínicamente. Algunos pacientes con defectos de C5, C6, cr, CB o C!i han desarrollado enfermedad autólnmunltaria.
2
En los humanos existen.dos genes que codifican C4 (C4A, C4B). Los individuos que carecen de C4A o C4B se designan como ''.QO" (cantidad O);
es así que estos pacientes pueden ser C4AOO o C48QO. Se ha reportado que estos sujetos muestran una mayor incidenpia de enfermedad
autoinmunitaria. De manera similar, los individuos con deficiencia de C2 también muestran una mayor incidencia de enfermedad autoinmunitaria.
3 Incluye aproximadamente 85% de los casos con alelos silentes y 15% con alelos codificadores de una variante disfuncional de la proteína

inhibidora de C1. ·
4 CR3 leucocitario bajo mas no ausente, es un rasgo gue suele detectarse en los padres de la mayoría de los niños con deficiencia de CÁ3.

DEFICIENCIA DE C3 de complejos inmunitarios, de generación de péptidos

inflamatorios, y de activación de células B cuya meta es
C3 desempeña una función central en las vías de activa­ la producción de anticuerpos. Los pacientes con defi­
ción del complemento. Además de ser el componente ciencia de C3 sufren infecciones recurrentes causadas
donde las tres vías convergen, C3 efectúa acciones im­ por bacterias piógenas encapsuladas, como Neisseria
portantes en los procesos de opsonización­fagocitosis meningitidis, Streptococcuspneumoniae y Haemoph-
de partículas extrañas, de solubilización y eliminación ilus influenzae. Las infecciones en estos pacientes son

graves y afectan las vías respiratorias superiores, las me­
ninges y el sistema circulatorio. Algunos pacientes con
deficiencia de C3 también desarrollan enfermedades
inmunitarias complejas como glomerulonefritis mem­
branoproliferativa y lupus eritematoso sistémico. Algu­
nos pacientes padecen una deficiencia adquirida de
ocasionada de C3 por un autoanticuerpo llamado fac­
tor nefrítico C3 (C3NeF). C3NeF se une a Bb en la
vidaaltemaaniveldelaenzimaconvertasadeC3,C3bBb
(capítulo 12), estabilizándola. Esto lleva a la prolonga­
ción de la vida media de la convertasa y a la activación
continua de C3, lo que finalmente ocasiona su agota­
miento. C3NeF se relaciona con glomerulonefritis mem­
branoproliferativa y con lipodistrofia parcial.
DEFICIENCIAS DE LA VÍA CLÁSICA
La vía clásica se activa principalmente por medio de
complejos antígeno­anticuerpo (complejos inmunita­
rios) o de partículas blanco cubiertas por anticuerpos,
como bacterias y virus. La deficiencia de uno de los
componentes de la vía clásica lleva a un incremento
ligero del riesgo de infecciones; no obstante, debido a
la presencia de las vías del complemento alterna y MBL,
tal riesgo es menor. Sin embargo, los pacientes con
deficiencia de alguno de los componentes de la vía clá­
sica de acción inicial muestran un incremento marca­
do de la incidencia de enfermedad autoinmunitaria.
Los pacientes con deficiencia de C 1 q tienen un
riesgo elevado de desarrollar infecciones causadas por
bacterias encapsuladas como N. meningitidis, S. pneu-
moniae y H. injluenz.ae. Tales infecciones generalmente
resultan menos graves que aquellas presentes en pa­
cientes con deficiencias de C3 o de los componentes
de la vía alterna. Una observación clínica de gran im­
pacto en estos pacientes es el desarrollo de enfermeda­
des autoinmunitarias, como lupus eritematoso sistémico
y glomerulonefritis. La enfermedad autoinmunitaria en
§
este tipo de pacientes suele ser grave.
$
Los genes que codifican C 1 r y C 1 s se encuentran
íntimamente relacionados entre sí; es por tal motivo
:1 que hay informes de algunos sujetos con deficiencia
­~ mixta de C 1 r y C 1 s. Como sucede en los pacientes con
t
U­
deficiencia de Clq, los individuos con deficiencia de
Clr/Cls experimentan lupus eritematoso y glomeru­
lonefritis graves.
1 Dos genes codifican C4: C4Ay C4B. El grupo tio­
léster de C4A reacciona de manera preferencial con los
grupos amino en la superficie de un activador, en tanto
J
¡¡¡
que C4B reacciona de manera predominante con los
grupos hidroxilo. La deficiencia completa de C4 es un
1
evento muy raro en la población general, aunque la pre­
sencia de un alelo nulo, ya sea para el gen C4A o C4B,
@
es muy frecuente. Del mismo modo que los pacientes
con deficiencia de Clq, los enfermos con deficiencia
Deficiencias del complemento • 403
completa de C4 sufren infecciones respiratorias altas,
causadas por bacterias piógenas encapsuladas y tienen
un riesgo mayor para contraer infección por N. menin-
gitidis; generalmente estos pacientes desarrollan lupus
eritematoso sistémico o lupus discoide. La enfermedad
inmunitaria compleja con compromiso renal también
es un rasgo común de la deficiencia de C4. Cierto nú­
mero de pacientes carecen del producto génico tanto de
C4A como de C4B; la deficiencia de cualesquiera de
los productos de estos genes se denomina C4AQO o
C4BQO (O se refiere a cantidad). Se postuló que existe
una relación íntima entre la deficiencia de C4A y lupus
eritematoso sistémico, así como entre la deficiencia de
C4B y mayor riesgo de infecciones.
Después de la deficiencia de lectina de unión a
mananos, la deficiencia de C2 es la más frecuente del
complemento en la raza blanca, con una frecuencia es­
timada alrededor de 1 :20 000. Como sucede en los pa­
cientes deficientes de Clq, las infecciones observadas
en pacientes con deficiencia de C2 afecta las vías respi­
ratorias superiores y son causadas por bacterias pióge­
nas encapsuladas; no obstante, no existe un incremento
mayor en los índices de infección en estos individuos.
Alrededor de la mitad de los pacientes padecen lupus
eritematoso sistémico o lupus discoide, enfermedad
semejante a lupus o una enfermedad inmunitaria com­
pleja que casi siempre cursa con afección de piel y arti­
culaciones; de nuevo, la enfermedad puede ser leve. Es
muy sorprendente el hecho de que muchos individuos
con deficiencia de C2 (más de 25%) aparentan estar
sanos; la razón de esto se desconoce actualmente, pero
pudiera explicarse debido a la llamada vía del salto de
C2 (o con derivación sin C2). Esta vía de activación del
complemento resulta relativamente ineficiente y se ha
estudiado en humanos únicamente in vitro. Esta vía
emplea Cl, C4 y componentes de la vía alterna, pero
permite la activación de C3 y de componentes de ac­
ción final; por tanto, prescinde de C2, razón por la cual
se compensa su deficiencia.
Es un hecho interesante que los pacientes con defi­
ciencia de uno de los componentes antes mencionados
de la vía clásica del complemento muestren menor ca­
pacidad para montar una respuesta adecuada de anti­
cuerpos contra un estímulo antigénico. Estos pacientes
tienen concentraciones bajas de IgG2 e IgG4 en suero;
al parecer, son dos isotipos de lgG importantes para la
defensa del huésped contra bacterias encapsuladas. En
parte, esto explicaría por qué los pacientes con defi­
ciencias de componentes de la vía clásica del comple­
mento resultan más susceptibles a infecciones causadas
por esta clase de bacterias. Ya que C3 es muy importan­
te en la regulación de las respuestas de las células B, la
deficiencia de un componente en la fase inicial de la vía
clásica del complemento alterará la instalación de C3
en la superficie antigénica y, por ende, interferirá con la
producción eficiente de anticuerpos.
404 • Inmunología básica y clínica
DEFICIENCIAS DE LA VÍA ALTERNA
La vía alterna parece poseer gran relevancia para la
defensa primaria del huésped contra microorganísmos.
Esto se ejemplifica a través de la alta prevalencia de
infecciones piógenas graves en pacientes con deficien­
cia de C3. De manera similar, la deficiencia de otros
tres componentes de la vía alterna conduce a infeccio­
nes graves.
El factor B se une a C3b [o C3(H20)] y el factor
D lo separa. El sitio enzimático localizado en Bb fun­
ciona sobre la convertasa de C3 de la vía alterna para
separar C3, así como también sobre convertasa de C5
de la vía alterna para dividir a C5. Únicamente se ha
descrito un paciente con deficiencia completa del fac­
tor B; la primera manifestación en este paciente fue
sepsis causada por N. meningitidis.
El factor D es la enzima que separa al factor B una
vez que éste se unió a C3b para generar la enzima con­
vertasa de C3 de la vía alterna (C3bBb ). Muy pocos
pacientes padecen deficiencia del factor D; este tipo de
individuos sufren infecciones recurrentes causadas por
especies neisséricas con compromiso pulmonar, menín­
geo y sanguíneo.
La properdina estabiliza a la convertasa de C3 de
la vía alterna (C3bBb ), prolonga su vida media y per­
mite una activación más eficiente de dicha vía en la su­
perficie del activador. La deficiencia de properdina es
muy singular, ya que se hereda de manera ligada al cro­
mosoma X. Los individuos con deficiencia de proper­
dina muestran una incidencia muy elevada de meningitis
por N. meningitidis; también se pueden identificar in­
fecciones sanguíneas y respiratorias superiores. En es­
tos pacientes, las infecciones no suelen ser recurrentes;
la explicación posible es la presencia de una vía clásica
intacta, la cual mediaría la opsonización eficiente y la
lisis bacteriana una vez producidos anticuerpos especí­
ficos contra la cepa bacteriana infectante. Las enferme­
dades inmunitarias complejas no son un rasgo general
de las deficiencias de la vía alterna del complemento,
aunque en algunos pacientes con deficiencia de proper­
dina se ha documentado la presencia de lupus eritema­
toso discoide.
DEFICIENCIA DE LECTINA DE UNIÓN
A MANANOS
Recientemente se identificó una tercera vía de activa­
ción del complemento. En esta vía, MBL interactúa con
los carbohidratos situados en la superficie de varios mi­
croorganísmos. La lectina de unión a mananos es una
proteína presente a concentraciones muy bajas en plas­
ma (­1.5 µg/mL). Tiene una estructura homóloga a Clq
y desencadena la activación del complemento a través
de componentes de las vías clásica o alterna, activando
(Capítulo 25)
dos proteasas de serina denominadas proteasas 1 y 2
relacionadas con la lectina de unión a mananos (MASP­
1 y MASP­2). Se piensa que esta vía de la activación del
complemento posee particular importancia en la niñez
temprana, especialmente durante el periodo cuando cesa
la protección conferida por los anticuerpos maternos y
aún no se cuenta con un repertorio eficiente de anticuer­
pos (6 a 18 meses de edad). Se estima que hasta 5% de
la población general posee un defecto génico que se tra­
duce en niveles sustancialmente reducidos de MBL en
plasma (menos de la W' parte). La deficiencia de lecti­
na de unión a mananos se hereda bajo un patrón autosó­
mico recesivo. Los individuos heterocigóticos tienen
niveles muy bajos de esta proteína en el plasma. Los
pacientes con deficiencia de MBL experimentan infec­
ciones frecuentes, como infecciones pulmonares y oti­
tis media recurrentes, diarrea y septicemia causada por
diversas bacterias además de un incremento en la inci­
dencia de infecciones causadas por N. meningitidis.
Aparte de la mayor susceptibilidad a infecciones, se su­
giere que la deficiencia de MBL se relaciona con una
susceptibilidad incrementada a la infección por VIH, a
desarrollar enfermedades autoinmunitarias como lupus
eritematoso sistémico, y mayor riesgo de abortos recu­
rrentes. Recientemente se reportó que en pacientes con
fibrosis quística, la deficiencia de MBL se relaciona con
enfermedad aún más grave.
DEFICIENCIAS DE COMPONENTES
TERMINALES
Los componentes del complemento de acción final (de
C5 a C9) forman un complejo que se inserta en la mem­
brana celular con el propósito de ocasionar alteraciones
fisiológicas en células nucleadas o la lisis de algunas
bacterias, virus y eritrocitos heterólogos o anormales.
Los pacientes con deficiencias de los componentes ter­
minales del complemento conservan intacta la función
de opsonización; no obstante, con la notable excepción
de la deficiencia de C9, los pacientes deficientes de C5,
C6, C7 o C8 sufren meningitis, meningococcemia o
enfermedad gonocócica diseminada, todas producidas
por N. meningitidis. Es interesante observar que estas
infecciones se presentan en edades más avanzadas que
en la población promedio con función normal del com­
plemento, son causadas por N. meningitidis no tipifica­
bles y tipo Y, y además resultan menos letales en sujetos
con deficiencia del complemento que en la población
normal. Es posible que estos sujetos deficientes del com­
plemento desarrollen anticuerpos específicos contra el
microorganísmo que ofrece protección parcial; es más
posible que los individuos sin producción de anticuer­
pos contra los microorganísmos ofensores mueran por
sepsis fulminante que los sujetos con anticuerpos cir­
culantes. Es interesante la observación de que el com­

plejo de ataque a membrana induce cambios fisiológi­
cos en células nucleadas que finalmente pueden condu­
cir a la muerte tisular. La ausencia de uno de los
componentes terminales del complemento podría ofre­
cer cierta protección contra los efectos titulares dañinos
de las infecciones neisénicas por la activación del com­
plemento. Hay informes algunos casos de lupus erite­
matoso sistémico y otras enfermedades autoinmunitarias
en pacientes con deficiencias de componentes termina­
les del complemento; se propuso un vínculo posible
entre la deficiencia de la cadena es~ y lupus eritemato­
so sistémico. Aún no se aclara la participación de las
deficiencias de componentes terminales en el desarro­
llo de autoinmunidad. Es interesante el hecho de que la
deficiencia del gen codificador de la cadena esa­y se
presenta casi en su totalidad en poblaciones de origen
africano, hispánico y japonés, en tanto que la deficien­
cia del gen codificador de la cadena es~ se observa
principalmente en individuos con ascendencia europea
y entre los judíos sefardíes.
La función de C9 en el complejo de ataque a mem­
brana es extender la lesión en la membrana celular des­
pues de la unión de Cáb, C6, C7 y CS a la célula,
permitiendo así una lisis osmótica mucho más rápida
de las células blanco; no obstante, se demostró que la
lisis de eritrocitos heterólogos, así como de algunas
bacterias, tiene lugar en ausencia de C9, aunque a una
velocidad menor. En la población japonesa se ha iden­
tificado un gran número de sujetos deficientes de C9.
Aunque el riesgo de padecer meningitis causada por N.
meningitidisevidentemente se incrementa en dichos pa­
cientes, en general, éstos no sufren infecciones recu­
rrentes; más aún, muchos individuos con deficiencia de
e9 cursan asintomáticos. Esto sugiere que la formación
del complejo e5b­S en la bacteria es suficiente para
ofrecer protección sólida contra infecciones recurren­
tes. Presuntamente, e9 mejora la destrucción bacteria­
na, lo que explicaría por qué estos pacientes muestran
f una incidencia de meningitis superior a la normal, Esta
¡ mayor incidencia de meningitis se favorece aún más
con niveles bajos de componentes del complemento en
líquido cefalorraquídeo, lo cual se refleja en una menor
l.
efectividad para destruir N. meningitidis y prevenir
·i meningitis en estos pacientes, contra la mayor efectivi­
­~ dad de una concentración más alta de proteínas del com­
i
u.
plemento en sangre.
1
DEFICIENCIAS DE PROTEÍNAS
CONTROLADORAS
1
¡¡¡ También puede haber deficiencia de las proteínas regu­
1;: ladoras que controlan la activación del complemento, y
su ausencia se acompaña de una gran variedad de ma­
nifestaciones clínicas. La más común y mejor estudia­
da de éstas es la deficiencia parcial del inhibidor de e 1
@
Deficiencias del complemento • 405
(también denominado inhibidor de la esterasa de Cl).
El inhibidor de Cl actúa inactivando el complejo Cl
mediante su interacción con dos de sus componentes:
Clr y Cls. El inhibidor de Cl también disocia el com­
e e
plejo 1 e inhibe la autoactivación de 1 en la fase
líquida y por medio de activadores débiles de la vía
clásica. Además, el inhibidor de Cl es la proteína re­
guladora principal del sistema de contacto de la casca­
da de la coagulación y del sistema generador de cininas.
El inhibidor de Cl bloquea la actividad enzimática del
factor XIT activado (factor Xlla) y del factor XI activa­
do (factor Xla) de la vía intrínseca de la coagulación;
también inhibe calicreína (sistema generador de cini­
nas) y plasmina (vía fibrinolítica).
La deficiencia genética parcial del inhibidor de
C 1 ocasiona angioedema hereditario, una enferme­
dad caracterizada por episodios recurrentes de edema
de los tejidos subcutáneos y submucosos; en particu­
lar afecta extremidades y al tubo digestivo. Típicamen­
te, el angioedema hereditario dura uno a cuatro días y
es inofensivo, aunque puede llegar a producir dolor
abdominal muy intenso cuando existe compromiso de
la pared intestinal. En algunas ocasiones, los ataques
afectan los tejidos subcutáneo y submucoso en la re­
gión de la vía respiratoria superior, en este caso, pue­
de desarrollarse obstrucción respiratoria y asfixia. Los
ataques son esporádicos, aunque se pueden inducir por
medio de estrés emocional o trauma físico aproxima­
damente en la mitad de los pacientes. En muy raras
ocasiones los ataques resultan graves antes de la pu­
bertad, aunque es típico que comiencen en la niñez.
Se postuló que las manifestaciones clínicas del angio­
edema hereditario se originan a partir de la falta de
regulación del sistema de contacto, más que por la fal­
ta de regulación de Cl, aunque este tema todavía se
encuentra bajo investigación.
La deficiencia del inhibidor de Cl es única en cuanto
a que se hereda de modo autosómico dominante. Los
individuos con angioedema hereditario muestran una
producción defectuosa del inhibidor de Cl codificado
por uno de los genes localizados en el cromosoma 11.
Aproximadamente, S5% de los pacientes contiene un
gen no productor y presenta de una tercera parte a la
mitad de los niveles plasmáticos normales de inhibidor
de Cl. El producto de un gen normal no parece ser sufi­
ciente para controlar la activación de muchas vías me­
diadoras. El otro 15% de los pacientes posee una
mutación genética en uno de los dos genes codificado­
res del inhibidor de Cl, lo que significa que sólo existe
la producción del gen codificador de un inhibidor de Cl
anómalo sin actividad funcional. El diagnóstico de an­
gioedema hereditario se establece mediante la demos­
tración de valores antigénicos o funcionales bajos del
inhibidor de esterasa de C 1. Estos pacientes suelen tener
valores normales de Cl, bajos de C4 y e2 y normales de
C3; su identificación posee particular relevancia debido
406 • Inmunología básica y clínica
a que esta enfermedad es letal. La mayor parte de los
pacientes se trata de manera efectiva con preparaciones
de andrógenos metilados sustitutos, las cuales parecen
incrementar la síntesis del producto génico natural.
Muy infrecuentemente, los pacientes padecen una
forma adquirida de deficiencia del inhibidor de el y
presentan manifestaciones clínicas de angioedema re­
currente similar al de aquellos pacientes que padecen la
forma hereditaria de esta enfermedad. Existen dos tipos
de deficiencia adquirida del inhibidor de Cl: en el pri­
mero, generalmente relacionado con trastornos linfopro­
liferati vos y otros tumores malignos, la activación
excesiva de Cl es resultado de factores activadores del
complemento que producen las células malignas; por lo
que el inhibidor de Cl se utiliza a una velocidad mayor
a la de síntesis. Este subtipo de deficiencia adquirida del
inhibidor de Cl puede también aparecer en el curso de
una enfermedad autoinmunitarla como lupus erite­
matoso sistémico. En el segundo tipo, existe formación
de un autoanticuerpo monoclonal dirigido contra el
inhibidor de Cl. Este autoanticuerpo bloquea la fun­
ción del inhibidor de C 1. En contraste con los pacientes
que tienen la forma hereditaria, aquellos con la defi­
ciencia adquirida tienen títulos séricos muy bajos de C 1,
que a su vez agota el inhibidor de Cl. En contraste con
los pacientes que tienen la forma hereditaria, aquellos
con la deficviencia adquirida tienen títulos séricos muy
bajos de Cl , lo que refleja la intensa activación y utili­ ·
zación de Cl, que a su vez agota al inhibidor a Cl.
En un número limitado de pacientes se ha obser­
vado deficiencia de la proteína de unión a C4. Esta
proteína sirve como cofactor para la división de C4b
mediada por el factor 1, controlando así la activación
de la vía clásica. Los pacientes con deficiencia de di­
cha proteína suelen padecer un síndrome parecido al
síndrome de Behcet y angioedema.
El factor 1 es una enzima importante que separa e
inactiva las moléculas C3b y C4b en combinación con
algunos cofactores: factor H y proteína de unión a C4,
respectivamente. Una proteína reguladora fundamen­
tal de la vía alterna bloquea la autoactivación de C3 en
la fase líquida. La deficiencia del factor 1 lleva a una
deficiencia secundaria de C3 debido a que favorece la
activación descontrolada de C3 y, por tanto, su agota­
miento. Los pacientes con deficiencia de factor 1 ex­
perimentan infecciones graves recurrentes causadas
por bacterias piógenas encapsuladas, como S. pneu-
moniae y N. meningitidis. Las infecciones se presen­
tan en las vías respiratorias superiores, en meninges y
la sangre. Como sucede en los pacientes con deficien­
cia de C3, los sujetos deficientes de factor 1 muestran
una incidencia superior a la normal de enfermedades
inmunitarias complejas, como glomerulonefritis .
El factor H es cofactor para la separación de C3b
mediada por el factor l. La deficiencia de factor H lleva
a una deficiencia secundaria de C3.Los pacientes con
(Capítulo 25)
deficiencia de factor H, al igual que los pacientes defi­
cientes de C3 y deficientes de factor 1, experimentan
infecciones piógenas recurrentes. N. meningitidis es el
agente causal infeccioso principal en este grupo de pa­
cientes. Los sujetos con deficiencia de factor H también
desarrollan enfermedades inmunitarias complejas, como
glomerulonefritis membranoproliferativa. Se cree que
estos pacientes, como sucede en los que tienen defi­
ciencia de factor 1, carecen de una degradación eficaz
deC3b.
Las proteínas adheridas a la membrana celúlar tam­
bién regulan la activación del complemento a nivel de la
superficie celular, con el fin de prevenir el daño celular
mediado por el complemento de las células huésped.
Tres de estas moléculas reguladoras se adhieren a la
membrana celular a través de un ancla de glucosil­fos­
fatidilinositol; el factor acelerador de decaimiento (DAF),
protectina (CD59) y el factor de restricción homóloga
(HRF). La mutación del gen que produce la enzima
necesaria para la formación de tal ancla (gen A codifi­
cador de fosfatidilinositol glucano, gen pig-A) lleva a
una deficiencia adquirida de DAF, CD59 y HRF, así
como de todas las demás proteínas relacionadas con glu­
cosil­fosfatidilinositol. Esto se suscita como un defecto
adquirido de las células progenitoras de la médula ósea
de pacientes que sufren hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN). Uno de los rasgos de HPN es una
hemólisis intravascular episódica intensa. Se piensa que
esto es resultado de la falta de la regulación del comple­
mento a nivel de la superficie de los eritrocitos del en­
fermo, que tiene como consecuencia la lisis eritrocitaria
mediada por el complemento, causada por la formación
del complejo de ataque a membrana.al activarse el com­
plemento. Se propuso que la sensibilidad de los eritroci­
tos a la lisis mediada por el complemento es el resultado,
principalmente, de la carencia de CD59 en la superficie
celular, la cual regula la activación del complemento a
nivel del complejo de ataque a membrana, y no de la
carencia del factor acelerador de decaimiento.
DEFICIENCIAS DE LOS RECEPTORES
DEL COMPLEMENTO
El receptor del complemento tipo 1 (CRl) es una pro­
teína receptora del complemento importante, que se
une a C3b y C4b; también sirve como cofactor para la
separación de C4b y C3b mediada por el factor 1, e
inactiva tanto a la convertasa de C3 como a la conver­
tasa de C5 de las vías clásica y alterna. En los eritroci­
tos circulantes, CR 1 captura complejos inmunitarios que
ya se unieron a componentes del complemento activa­
dos, y transporta tales complejos inmunitarios a sitios
de degradación dentro del hígado y del bazo. Algunos
investigadores creen que el número bajo de CR 1 eritro­
citario es el resultado de una deficiencia parcial hereda­

da que predispone a los individuos al desarrollo de lu­
pus eritematoso sistémico; no obstante, es más factible
que el número bajo de CRl eritrocitario sea una conse­
cuencia, más que causa, del lupus eritematoso sistémi­
co. El CRl eritrocitario se puede unir a complejos
inmunitarios circulantes con proteínas del complemen­
to adheridas y eliminarse del eritrocito circulante me­
diante proteólisis cuando los eritrocitos circulan por sitios
donde se degradan los complejos inmunitarios.
También se ha reportado la deficiencia del receptor
del complemento tipo 3 (CR3, CD1 lb/CD18). CR3 es
miembro de la familia de integrinas ~2; es un receptor
de iC3b y, en un grado menor, de C3d y C3b. CR3 des­
empeña una función importante en la fagocitosis de
partículas que se encuentran cubiertas con fragmentos
iC3b. CR3 actúa en conjunto con receptores lgG Fe lo­
calizados en fagocitos y de esta manera desencadena
una fagocitosis eficiente. Además, es fundamental para
la adhesión de neutrófilos a células endoteliales activa­
das en el curso de las reacciones inflamatorias. El con­
traligando para CR3 es la molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM­1 ). CR3, al igual que los otros dos
miembros de la familia de integrinas ~2 ­el antígeno
funcional leucocitario 1 (LFA­1, CD 11a/CD18) y el re­
ceptor del complemento tipo 4 (CR4, CDl le/CD 18}­
es un heterodímero .que contiene una cadena ex única
(CD 11 b) y una cadena B que es común para las molécu­
las de la familia ( CDl 8). La deficiencia genética de CR3
es resultado de una mutación del gen que codifica la
cadena ex. La naturaleza de la mutación, influye en la
gravedad del defecto. Los pacientes con deficiencia de
CR3, en su mayoría niños, sufren un defecto grave de la
defensa del huésped; experimentan infecciones pióge­
nas graves recurrentes que ponen en peligro su vida y
también pueden padecer infecciones cutáneas leves. Los
agentes infecciosos relacionados con infecciones en pa­
cientes deficientes de CR3 suelen ser Staphylococcus
aureus y Pseudomonas sp. La cicatrización de heridas,
como la separación del cordón umbilical, a menudo es
un proceso prolongado. Un hecho interesante es que las
integrinas ~2 son elementos importantes para la margi­
nación normal de los neutrófilos circulantes a través del
endotelio de los vasos sanguíneos periféricos; por lo tan­
·i to, los pacientes con deficiencia de CR3 (también deno­
.ª minada deficiencia de adhesión leucocitaria) poseen
~ cuentas leucocitarias elevadas.
u,
1 ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
Y COMPLEMENTO
J
iil Como se discutió previamente en este capítulo, los pa­
i cientes con deficiencias del complemento, especialmen­
i
@
te de uno de los componentes de la vía clásica, C3,
factor H o factor 1, muestran una prevalencia inespera­
damente alta de enfermedad autoinmunitaria, en
Deficiencias del complemento • 407
particular lupus eritematoso sistémico y glomerulone­
fritis. Son tres las líneas de experimentación que apor­
tan evidencia y que explicarían el por qué de esto. Una
vez formados los complejos antígeno­anticuerpo, el
complemento se activa a través de la vía clásica, lo cual
produce el depósito de fragmentos C3. La activación
del complemento previene la formación de grandes
agregados de complejos inmunitarios al interferir en
las interacciones Fe­Fe entre las inmunoglobulinas en
un proceso llamado solubilización de complejos in­
munitarios. Más aún, los complejos inmunitarios cu­
biertos con C3b se adhieren a los eritrocitos circulantes
que expresan el receptor del complemento tipo 1 (CRl ).
Los eritrocitos transportan los complejos desde la cir­
culación hasta los sitios de degradación de complejos
inmunitarios, como hígado y bazo. La deficiencia de
uno de los componentes del complemento que funcio­
nan justo antes que C3 o una de las proteínas que regu­
lan a C3, evita que se lleve a cabo el depósito de C3b en
los complejos inmunitarios; como consecuencia, hay
formación de grandes agregados de complejos inmuni­
tarios que no se solubilizan y, por ende, no se eliminan
de la circulación, permitiendo así su acumulación en
sitios como riñones y articulaciones. Otra explicación
de la prevalencia alta de enfermedad autoinmunitaria
en animales con deficiencia del complemento deriva de
experimentos realizados en ratones manipulados gené­
ticamente para ser deficientes de Clq. Recientemente
se propuso que la autoinmunidad en pacientes con defi­
ciencia de Cl puede ser consecuencia de una incapaci­
dad para depurar las células que sufren apoptosis, se
c
demostró que 1 q se une directamente a las células pro­
gramadas para morir y así activa la vía clásica del com­
plemento. La falla en la eliminación eficiente de estas
células de la circulación favorecería la exposición del
sistema inmunológico a los detritos celulares contra los
cuales se puede generar una respuesta con anticuerpos
autoinmunitarios. Otra posibilidad para la incidencia alta
de enfermedad autoinmunitaria en pacientes con defi­
ciencia del complemento es que el sistema del comple­
mento podría participar en el mantenimiento de
autotolerancia en las células B. Con base en datos expe­
rimentales derivados del modelo de deficiencia del com­
plemento en ratones, parece que C4 y los receptores del
complemento CRl y CR2 son elementos esenciales para
la regulación negativa de las células B autorreactivas.
Los ratones deficientes de C4 también poseen un de­
fecto en el mantenimiento de la tolerancia de ias células
B a los autoantígenos.
TRATAMIENTO DE LAS DEFICIENCIAS
DEL COMPLEMENTO
Los pacientes con angioedema hereditario generalmen­
te responden mal a fármacos como adrenalina, anti­
408 • Inmunología básica y clínica
histamínicos y glucocorticoides empleados para tratar
el angioedema episódico. Hay dos clases de fármacos
efectivos: los esteroides anabólicos y los andrógenos
debilitados. Estos agentes causan un incremento de la
concentración en plasma del inhibidor de C 1, posible­
mente debido a que inducen una mayor síntesis pro­
teica en los hepatocitos. Esto eleva los valores de C4 y
C2 hacia el rango normal, y en la mayoría de los pa­
cientes el fármaco logra la remisión completa de los
síntomas. Todos los andrógenos orales útiles parecen
tener una actividad clínica similar, aunque su efecto
sobre los valores del inhibidor de C 1, de C4 y de C2 es
mucho menos evidente en algunos pacientes. Los es­
teroides anabólicos y los andrógenos disminuyen no­
tablemente la frecuencia y gravedad de los ataques de
angioedema. Los inhibidores de plasmina, como el
ácido s­amínocaproico (EACA), son muy efectivos
para mejorar las manifestaciones clínicas de la enfer­
medad, aunque no corrigen la anomalía bioquímica
(valores bajos de C4 y C2); se desconoce su mecanis­
mo de acción. Aun cuando todavía existe cierta pre­
ocupación respecto a la coagulación con esta estrategia
terapéutica, el EACA, a las dosis empleadas, no ha
producido alteraciones de la coagulación como efecto
colateral en pacientes tratados por angioedema here­
ditario; no obstante, una reacción adversa identificada
es la toxicidad muscular. La infusión de inhibidor de
C 1 humano concentrado ha demostrado ser útil para
prevenir y tratar los ataques agudos de angioedema.
Los pacientes con HPN se pueden tratar con glu­
cocorticoides para disminuir la frecuencia de episo­
dios de hemólisis intravascular, aunque el tratamiento
suele ser muy poco efectivo. En algunos pacientes con
trombocitopenia, los andrógenos incrementan la cuenta
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(Capítulo 25)
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se emplea para tratar pacientes con HPN, quienes su­
fren trombocitopenia. Debido a su relación con un
defecto de las células progenitoras hemopoyéticas, la
única cura para la HPN es el trasplante de médula ósea.
Las infecciones piógenas recurrentes son un ras­
go común y constante de las deficiencias de muchos
componentes del complemento. El tratamiento antibió­
tico es obligatorio para tratar estas infecciones graves.
Se utilizan infusiones de plasma humano normal, cuyo
objetivo es corregir la deficiencia del complemento y
se ha reportado que ofrecen cierto grado de protección
contra infecciones recurrentes; no obstante, la vida
media de la mayoría de los componentes del comple­
mento es relativamente corta, por lo que se requieren
infusiones repetidas de plasma. Además, las respues­
tas de los anticuerpos a los componentes del plasma
ajeno, en pacientes con ausencia de una proteína plas­
mática del complemento, disminuyen la eficacia tera­
peutica a largo plazo. Debido a que las infecciones
causadas por N. meningitids son muy frecuentes en in­
dividuos con deficiencia del complemento, se espera
que la inmunización con la vacuna tetravalente de poli­
sacáridos capsulares meningocócicos ofrezca protección
contra los episodios infecciosos repetitivos. La aplica­
ción de las vacunas neumocócica y de conjugado de H.
influenzae también se recomienda, especialmente en pa­
cientes con deficiencia de uno de los componentes de
la vía clásica del complemento o de C3. Se ha utilizado
MBL humana purificada para restaurar los valores nor­
males de MBL en niños con este tipo de deficiencia; los
reportes indican que previene las infecciones recurren­
tes. No obstante, es improbable que este tratamiento
sea útil a largo plazo.
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 26
Enfermedades atópicas
Abba l. Terr, MD

CONSIDERACIONES GENERALES lgE puede también causar enfermedades alérgicas no

Definiciones
Alergia se refiere a ciertas enfermedades donde las res­
puestas inmunitarias dirigidas contra antígenos ambien­
tales causan inflamación tisular y disfunción orgánica.
Hipersensibilidad y sensibilidad son sinónimos de
alergia. En el cuadro 26~ 1 se comparan los rasgos dis­
tintivos de las enfermedades alérgicas. Un alergeno es
cualquier antígeno que causa alergia. El término se re­
fiere ya sea a la molécula antigénica en sí o a su fuente,
como granos de polen, caspa de animales, veneno ele
insectos o productos alimenticios. Atopia es la. pro­
pensión heredada a responder inmunológicamente a
tales alergenos naturales con la producción continua
de anticuerpos IgE; la rinitis alérgica y el asma alérgi­
ca son las manifestaciones más frecuentes. La derma­
titis atópica es menos común y la gastroenteropatía
alérgica es rara. Estas manifestaciones pueden coexis­
tir en un mismo paciente simultáneamente o en tiem­
pos diferentes. La atopia también puede ser asintomática
(figura 26­­1).
Rinitis, asma y dermatitis eccematosa se presen­
tan en una cantidad significativa de pacientes sin aler­
gia atópica mediada por IgE; más aún, los anticuerpos
atópicas (p. ej., anafilaxia y urticaria­angioedema) (ca­
pítulo 17). Los anticuerpos IgE también son impor­
tantes en la inmunidad adquirida contra parásitos.
Así, Ja atopia es una condición con ciertos rasgos
específicos tantÓ inmunológicos como clínicos. Afec­
ta a una porción sustancial de la población general, se
estiman en 1Oa30% ele la población ele los países clesa­
rrollados. La etiología de la atopia incluye factores ge­
néticos complejos que aún no se comprenden bien.
Existe evidencia epidemiológica de que la alergia ­
particularmente las enfermedades atópicas­ afectan
cada vez a proporciones mayores ele la población de
países desarrollados ya desde hace varias décadas. Las
hipótesis que intentan explicar tal fenómeno señalan un
efecto adyuvante ele los contaminantes aéreos y una des­
viación ele la respuesta inmunitaria debido a la notable
disminución ele enfermedades infecciosas infantiles.
Para que haya enfermedad clínica se requiere predispo­
sición genética y exposición al alergeno ambiental.
Rinitis
D Atopia
asintomática

D Enfermedad
no atópica
Cuadro 26-1. Comparación de la alergia
con otras respuestas D Enfermedad
atópica
Enfermedad Mecanismo Fuente del Resultado
'
antígeno Asma
Alergia Inmunológico Extraña Enfermedad
Inmunidad Inmunológico Extraña Profilaxis Dermatitis atópica
Anticuerpos lgE
Autoinmunidad Inmunológico Propia Enfermedad
· Extraña Figura 26-1. Interrelaciones de atopia, enfermedades ató­
Toxicidad Tóxico Enfermedad
picas y anticuerpos lgE contra alergenos ambientales.

411
412 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 26)

Inmunología culantes y aquellos unidos a mastocitos inician las re­

acciones atópicas ante la exposición a un alergeno.
En el capítulo 13 se proporciona una descripción deta­ Se ha sugerido que los anticuerpos de la subclase
llada de la inmunopatogenia de las enfermedades me­ IgG4 también se pueden fijar a células cebadas y basó­
diadas por IgE. Las células cebadas y los basótilos filos. La afinidad de células cebadas por la lgG4 pare­
tienen receptores de gran afinidad para lgE en la mem­ ce ser escasa, y son motivo de controversia los datos de
brana (Fe E RI). Las células cebadas son abundantes que los anticuerpos IgG4 puedan desencadenar la libe­
en la mucosa de los sistemas digestivo y respiratorio, y ración de mediadores en presencia de alergenos. Su
en la piel, donde se localizan las reacciones atópicas. producción en realidad se favorece por la inmunotera­
Los efectos fisiológicos de los mediadores liberados o pia con alergenos especificos.
activados por estas células constituyen la fisiopatolo­
gia de las fases inmediata y tardía de las enfermedades Etiología
atópicas. Los mediadores importantes de la alergia por
IgE son histamina, factores quimiotácticos, prostaglan­ La etiología de la atopia se desconoce. Existe evidencia
dinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas. sustancial de la existencia de un complejo de genes con
Los pacientes atópicos presentan clásicamente aler­ grados variables de expresión que codifican factores pro­
gias múltiples; es decir, tienen anticuerpos IgE dirigi­ teicos, algunos de los cuales son patógenos y otros pro­
dos contra muchos alergenos ambientales y síntomas tectores.
debidos a ellos. El valor sérico promedio de lgE es Estos genes y grupos de genes ocupan posiciones
mayor en la población atópica que en una población en al menos 11 cromosomas diferentes en el genoma
no atópica comparable, aunque hay suficiente sobre­ humano; éstos son los que influyen en la propensión a
posición, de manera que una concentración normal de la atopia a través de la regulación de la producción total
lgE sérica no descarta el diagnóstico de atopia. En ge­ de IgE y de anticuerpos lgE específicos dirigidos con­
neral, la IgE sérica total es mayor en asma alérgico que tra epitopos alergénicos, citocinas y sus receptores, en­
en rinitis alérgica, y aún superior en dermatitis atópica. zimas y receptores de mediadores de mastocitos, y sin
Algunas enfermedades no atópicas se acompañan de duda alguna de muchos factores involucrados en lapa­
aumento en la IgE sérica total (cuadro 26­2). Por esta togenia de la enfermedad (cuadro 26­3).
razón, la medición de la lgE sérica total no es un indi­ U na teoría sugiere que la alergia atópica se debe a
cador diagnóstico confiable de atopia y no identifica el la regulación anómala de células T sobre las células B
anticuerpo IgE específico. Los anticuerpos IgE no cir­ encargadas de la producción de lgE a través de la secre­
ción de factores de unión a IgE, que favorecen o supri­
men la diferenciación de células B.
Cuadro 2&­2. Enfermedades asociadas
con aumento de la lgE sérlca total
Enfermedad Poslble expllcación Cuadro 26­3. Genes candidatos Identificados
de la lgE aumentada hasta la fecha en atopia
Rinitis alérgica Alergias atópicas múltiples Cromosoma Genes candidatos
Asma alérgica Alergias atópicas múltiples 1p 11­12
Dermatitis alérgica Alergias múltiples y unión con 2q CD28
un gen que no es del MHC
3p24 bcl­6, IL­3, IL­4, IL­5, IL­13, GM­CSF,
Aspergilosis Desconocida; varia con la ac­
LTC4­sintasa; receptores de macrófa­
broncopulmonar alérgica tividad de la enfermedad
gos­CSF, agonistas ~2­ adrenérgicos,
Enfermedades Anticuerpos lgE relacionados corticosteroides
parasitarias con inmunidad protectora
6p21­23 MHC, TNF, TAP­1, TAP­2, 5­lipooxigena­
Síndrome hiper­lgE Desconocida
sa, cadena ~ de Fe&R1
Ataxia­telangiectasia ¿Defecto de células T supre­
soras? 12q14­24 IFNy, factor de células progenitoras,
NFKB, stat­e, hidrolasa de LTA4
Síndrome de Desconocida
Wiskott­Aldrich 14q11­13 Cadenas al~ de TCR, inhibidor de NFKB
Alinfoplasia tímica Desconocida 16p11­12 Receptor de IL­4
Mieloma lgE Neoplasia de células plasmá­ Abreviaturas: CSF =factor estimulante de colonias; MHC = complejo
ticas productoras de lgE; la principal de histocompatibilidad; TNF = factor de necrosis tumoral;
lgE es monoclonal. TAP =transportador de péptidos antigénicos; IFN = interferón; TCR =
receptor de células T; IL = interleucina.
Reacción de injerto contra ¿Defecto transitorio de célula
Fuente: Modificado con autorización de Boris L. Ann Allergy Asthma
huésped T supresora? lmmunol 1999;82:413.
 Enfermedades atópicas • 413

Una segunda teoría propone un defecto en la ab­
sorción de alergenos ambientales en las superficies
respiratoria y digestiva, previa al procesamiento del
alergeno para la respuesta inmunitaria.
Una tercera teoría atribuye ambos, tanto la produc­
ción mayor de anticuerpos IgE específicos contra el aler­
geno, como la hiperreactividad de los tejidos blanco a
los mediadores liberados de las células cebadas a un
desequilibrio autónomo heredado (o quizás adquirido)
con bloqueo de ad.renérgico J3, hiperactividad colinér­
gica o ambos. Existe cierta evidencia experimental y
clínica para cada teoría, pero ninguna es concluyente.
Hay datos sustanciales que señalan la función fun­
damental de las citocinas en la capacidad de los linfoci­
tos T CD4 para inducir la producción de anticuerpos IgE
en las células B. La interleucina 4 (IL­4) e IL­13 aumen­
tan las respuestas de IgE, mientras que el interferón y
(IFN y) las suprime. El popular paradigma actual reco­
noce dos subgrupos de células T w T H 1 y T H2­ y que un
equilibrio recíproco local entre la cantidad de estas célu­
las en los tejidos influye en la propensión a la atopia y a
otras enfermedades a través del perfil de citocinas que
sintetizan y liberan. Evidencia experimental extensa su­
giere que para que haya producción de lgE y enferme­
dad atópica es necesaria la presencia de IL­4, IL­5, IL­13
y la producción del factor estimulante de las colonias de
granulocitos y macrófagos (GM­CSF) en las células T H2.
Por tanto, una cuarta teoría implicaría modulación al alza
o a la baja de éstas y de otras citocinas por factores etio­
lógicos aún no identificados en la atopia.
Los factores ambientales desempeñan una función
importante en la etiología. La acumulación de expe­
riencia clínica sugiere que la edad de inicio de la expo­
sición a un alimento o polen particular puede determinar
la intensidad de la respuesta ulterior de anticuerpo IgE.
Una infección viral respiratoria concomitante durante
la exposición a un alergeno ambiental puede propor­
cionar un efecto coadyuvante en la producción total y
1 específica de IgE. El humo del tabaco puede ejercer un
5 efecto similar.
Finalmente, la relación entre alergia ató1piEca me1­
para reaccionar de manera adversa contra alergenos am­
bientales inocuos.
ALERGENOS ATÓPICOS
Los alergenos que originan la enfermedad atópica pro­
vienen principalmente de partículas orgánicas que se
encuentran en el aire, en especial polen, esporas de hon­
gos y restos de animales e insectos, y en menor medi­
da, de los alimentos ingeridos. Es variable la capacidad
de diferentes tipos de polen, mohos o alimentos para
sensibilizar a un sujeto y a la alergia medida por IgE;
tal capacidad está determinada tanto por la susceptibili­
dad genética como por factores geográficos y cultura­
les que producen la exposición al alergeno.
Alergenosdel polen
Los pólenes alergénicos provienen de plantas con flo­
res polinizadas por el viento (anemófilas). Hay menor
cantidad de estas plantas que aquellas polinizadas por
medio de insectos (entomófilas), pero las primeras des­
cargan grandes cantidades de granos de pólenes ligeros
flotadores, que se dispersan sobre un área muy amplia
por las corrientes del viento. Dentro de cada zona geo­
gráfica local, las plantas alergénicas habituales se poli­
nizan durante temporadas específicas y predecibles, y
originan síntomas respiratorios estacionales en pacien­
tes alérgicos.
Es enorme la cantidad de plantas productoras de
polen que puede ocasionar alergia, pero son limitados
los pólenes con capacidad alergénica probada. En el
cuadro 26­­4 se listan los grupos toxonómicos principa­
Cuadro 26-4. Clasificaciones botánicas
de plantas polinizantes, relacionadas
frecuentemente con alergia respiratoriaatópica
Claslflcaclón Nombres comunes de
botánlca1 plantas clásicas

1
$
División Microphyllophyta Licopodio
diada por lgE y la inmunidad mediada por g en a División Pteridophyta Helecho
helmintiasis ofrece una oportunidad interesante para es­ División Pinophyta
·!ii pecular acerca de la etiología. La alergia atópica es un Subdivisión Pinicae Coníferas
·! problema clínico importante en los países desarrollados, División Magnoliophyta
Clase Liliopsida
Plantas con flores
~ que en gran parte están libres de infestación helmíntica.
Subclase Commelinidae Pasto, juncos
En las poblaciones en las que estas infestaciones son
1
u,
Subclase Arecidae Palmas, espadaña
endémicas, los valores séricos de lgE son altos debido a Clase Magnoliopsida
1 la estimulación constante de lgE, y se puede pensar que Subclase Hamamelididae
Subclase Caryophyllidae
Ortigas, hayas
Quenopodio, acedera
) las células cebadas tisulares están saturadas crónicamente
Subclase Rosidae Sauces, álamos
• con anticuerpos lgE específicos contra el parásito. El Subclase Asteridae Arce, fresno
¡¡¡ mecanismo inmunitario de IgE mediado por las células Ambrosía artemisa
1 cebadas tiene ventaja selectiva para el huésped en estas

1
Fuente: Adaptado y reproducido con autorización de Weber RW,
circunstancias. En una población libre de infestaciones Nelson HS: Pallen allergens and their interrelationships. Clin Rev
parasitarias, el sistema inmunitario de IgE puede ser ru­ Allergy 1985;3:291.
1Sistema de clasificación de Takhtajan.
dimentario para la inmunidad, pero aún está disponible
414 • Inmunologia básica y clínica (Capítulo 26)

les y ejemplos representativos. Dentro de cada subclase
botánica hay muchas especies que ocasionan alergia,
incluidas plantas naturales cultivadas y ornamentales.
Las plantas con flores atractivas generalmente se poli­
nizan por insectos, producen pequeñas cantidades de
polen pesado, que no se transporta por aire, por lo que
casi nunca son origen de alergia por inhalación.
Los granos alergénicos de polen son principalmen­
te esféricos, de 15 a 50 µm de diámetro y casi siempre
se pueden identificar por su morfología al microscopio
de luz (figura 26­2). El muestreo de aire para identificar
y cuantificar pólenes se lleva a cabo con aparatos de
impación volumétrica, como la centrífuga o rotoslide
(figura 26­3). En la figura 26­­4se muestran varios ejem­
plos representativos de las estaciones del polen.
Alergenosde hongos
Los hongos son organismos eucariotas multicelulares,
abundantes y que se encuentran por todas partes. Son
saprófit:os, crecen en diversos materiales orgánicos
muertos o en proceso de descomposición, donde se

A B

e D
Figura 26-2. Fotografías microscópicas de diversos pólenes comunes. A: Pasto (30 urn de diámetro) B: Ambrosía (20 µm de
diámetro) C: Esporas de moho de A/ternaria (70 pm de longitud) D: Esporas de moho Helmintosporium (80 urn de longitud).
(Cortesía de William R. Solomon, MD.)
 Enfermedades atópicas • 415

se han identificado, de las cuales una cantidad limitada

Figura 26-3. "Caza" clásica de un muestreador volumétrico
de aire, que muestra granos de polen, esporas de hongos,
restos de insectos, particulas de plantas, polvo y partículas
no identificadas. (Cortesía de William R. Solomon, MD.)
desarrollan en relación directa con la temperatura y
humedad. Se reproducen de manera sexual o asexual y
producen esporas que se transportan por aire, algunas
de las cuales son alergénicas. Más de 20 000 especies
produce esporas volátiles que contienen alergenos.
La alergia por esporas de hongos es causa impor­
tante de enfermedad en muchos pacientes atópicos. Sin
embargo, el diagnóstico específico está obstaculizado
por la clasificación y nomenclatura taxonómica confu­
sas, debida a la enorme complejidad de los hongos en
cuanto a sus características morfológicas, reproducto­
ras y ecológicas. Aunque es difícil obtener esporas pu­
ras de muchas especies para la realización de pruebas
inmunológicas, ya se logró aislar, identificar la secuen­
cia y expresar algunos de los alergenos clínicamente
importantes como proteínas G recombinantes, Los pa­
trones estacionales de las esporas en las muestras de
aire aún están mal definidos, lo que hace problemática
la correlación clínica. Las esporas de hongos varían en
tamaño desde 1 a 100 µm de diámetro (figura 26­2).
Los muestreadores de impación volumétrica utilizados
para el conteo de polen son ineficaces para atrapar es­
poras, de manera que el muestreo con estos aparatos
no permite obtener datos cuantitativos para esporas. El
cuadro 26­5 lista algunos de los hongos asociados más
a menudo con alergia atópica .

.. Árboles
Pastos
­­ Maleza
¡,
1 \
1 \
1 \
1 \
1 \
1 1
1 \
1 1
Kalamazoo, Ml Baltimore, MD 1 1
1 \

j~
1 1
1

1
1 i • 1
1
1 1
:
1,­
'­­­­­
EFMAMJJASON EFMAMJJASOND
5000
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·¡¡¡
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e, San José, CA Sarasota, FL
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_;:~~­~­=­=­"­'­=­=­=­·­­­­­­­'­­­­­­~­~­=­­"­'~~/­"_­_­_­_..::_..::__
EFMAMJJASOND EFMAMJJASOND
Mes Mes
Figura 26-4. Ejemplos representativos de cifras cuantitativas de polen en diferentes localizaciones en EUA durante el mismo
año ( 1984). Datos del American Academy of Allergy and lmmunology Poi/en and Mold Committee.
416 • Inmunología básica y clínica
Cuadro 26-5. Aeroalergenos
mlcótlcos frecuentes
Basldlomlcetos Botrytís
Ustilago Hslmínthospprium
Ganoderma Stemphylium
A/femaría Csphalosporium
C/adosporium Flcomlcetos
Aspergíllus Mucor
Sporobolomycss Rhizopus
Psnícllllum Ascomlcetos
Eplcoccum Eurotlum
Fusarium Chaetomíum
Phoma
Alergenosde artrópodos
Existen más de 50 000 especies de ácaros. Los ácaros
del polvo casero, Dermatophagoides pteronyssinus, y
D. farinae, son los más comunes de todos los alergenos
atópicos conocidos. Estos pequeños arácnidos, difícil­
mente visibles a simple vista, se encuentran en las mues­
tras de polvo casero en todo el mundo, pero son más
abundantes en climas húmedos y cálidos. Son abun­
dantes, en especial, en pijamas, tapicería y sábanas,
donde tienen mayor posibilidad de encontrarse con su
sustrato natural, las escamas de piel humana. Las dos
especies tienen reacción cruzada extensa, pero no total.
El polvo casero contiene otros alergenos no reconoci­
dos, pero son de importancia menor. Los anticuerpos
IgE y la exposición ambiental a los alergenos de estos
ácaros se correlacionan especialmente bien con asma y
dermatitis atópicas, debido a que la exposición es por
inhalación y contacto dérmico, respectivamente.
Otros ácaros alergénicos como Euroglyphus may-
nei, Lepidoglyphus destructor y Acarus siro ­ácaros
de sitios donde se almacenan granos y los infestan­
pueden originar alergia ocupacional en las personas que
manipulan los granos.
Varias especies de cucarachas constituyen una pla­
ga en hogares y restaurantes, sobre todo en las grandes
ciudades donde son frecuentes el hacinamiento e higie­
ne escasa. El grado de sensibilidad al alergeno de cuca­
racha entre los individuos alérgicos citadinos es alto;
ocurre a menudo como alergia aislada. Otras causas "en­
démicas" de alergia respiratoria son las emanaciones y
los restos de otros insectos que pululan en grandes canti­
dades en ciertas estaciones, en localizaciones específicas.
Los ejemplos de tales insectos son el frígano y la mosca
de mayo en las costas este y oeste, respectivamente, del
lago Erie; el jején verde nimitti, Cladotanytarsus lewisi,
en el Sudán, y lepidópteros, en Japón.
Alergenosanimales
La alergia atópica por mascotas del hogar, en espe­
cial gatos y perros, siempre se ha reconocido con fa­
(Capítulo 26)
cilidad porque los pacientes sensibles a estos anima­
les presentan ataques de asma intensos e inmediatos
cuando están en la misma casa que el animal al que
son alérgicos. Otros animales que se encuentran en
sitios domésticos, ocupacionales y recreativos tam­
bién originan alergia. La fuente del alergeno puede
ser la caspa (caballo, perro, gato) u orina (roedores).
Alergenosalimentarios
Los componentes alergénicos de las comidas pueden
inducir anticuerpos IgE que es factible ocasionen re­
acciones atópicas o no atópicas (anafilácticas). Losan­
ticuerpos IgE contra los alimentos con frecuencia
existen en pacientes atópicos sin originar ninguna re­
acción cuando se ingiere el alimento. Hasta el momento
se desconocen los factores que operan para convertir
la sensibilidad asintomática en una enfermedad sinto­
mática. En la mayoría de las personas se presentan
anticuerpos IgG no patógeno contra antígenos.
Virtualmente, cualquier alimento puede ocasionar
alergia al ingerirse, pero ciertos alimentos son más aler­
génicos que otros. Los mariscos son una causa notable
de alergia en áreas donde el pescado es un elemento
principal en la dieta. Los crustáceos y moluscos ingeri­
dos son una causa importante de anafilaxia y reaccio­
nes anafilactoides. Con base en estudios experimentales
definitivos, alrededor de 8% de los niños menores de
tres años de edad es alérgico a alimentos, por lo gene­
ral leche, huevo, cacahuate, pescado y nueces. Tres por
ciento de los adultos padece alergia a alimentos, de los
cuales los más comunes son nueces, pescado y maris­
cos. Por otro lado, a menudo se cree que el trigo, maíz,
chocolate y cítricos causan diversos síntomas que no
son alérgicos.
La alergénica de una proteína alimentaria particular
se puede cambiar al calentarla o cocinarla. Puede ocurrir
una reacción sólo contra la comida cruda, sólo contra la
comida cocida o bien contra ambas.
La capacidad alergia ocupacional, en especial el
asma por inhalación de alergenos alimentarios en el aire
es un problema significativo para muchos trabajadores
que manejan alimentos.
Extractosalergénicos
Los pólenes, hongos, alimentos y emanaciones ani­
males y de insectos son materiales de complejidad bio­
lógica elaborados con la mezcla de varios elementos
químicos, muchos de los cuales tienen potencial aler­
génico. Los extractos acuosos utilizados para probar
anticuerpos lgE en pacientes alérgicos pueden conte­
ner cierta cantidad de alergenos, además de compues­
tos solubles no alergénicos. Existe un esfuerzo actual
para aislar, purificar, analizar, caracterizar, denominar
y estandarizar cada alergeno atópico importante. Has­

ta ahora se han aislado y purificado alrededor de 100
proteínas alergénicas causantes de enfermedad media­
da por lgE, y los genes codificadores de muchas de
ellas ya se clonaron y se están utilizando cada vez más
para fines de diagnóstico clínico, pruebas cutáneas y
tratamiento inmunitario. Los alergenos purificados son
reactivos esenciales para los estudios de investigación
sobre las relaciones entre estructura y función, así como
para estudios genéticos. Durante muchos años, la es­
tandarización de los extractos se ha basado en el peso
y volumen o el contenido proteico total, ninguno de
los cuales refleja precisamente el contenido de alerge­
no. En la actualidad, el contenido de alergeno se ex­
presa por la titulación en una prueba dérmica o por la
inhibición de la prueba radioalergoabsorbente
(RAST), y el término unidad alergénica (UA) se uti­
liza para referirse a la bioequivalencia. En el cuadro
26­6 se muestra una comparación de estos métodos.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Pruebas de alergia cutánea
e intradérmicas
La prueba cutánea (prueba del pinchazo, prueba por
punción, prueba epicutánea) se emplea para el diagnós­
tico rutinario de enfermedades atópicas y anafilácticas.
La prueba consiste en la aplicación de una sola gota del
extracto acuoso concentrado del alergeno sobre la piel,
que después se pincha suavemente con la punta de una
aguja justo en el centro de la gota (figura 26­SA). Des­
pués de 20 minutos se califica la reacción y se registra
Epidermis
Dermis
Grasa subcutánea { ~~~~~~~~~
A B
Figura 26-5. Técnica para realizar las pruebas cutáneas de alergia. A: Prueba cutánea. B. Prueba intradérmica.
Enfermedades atópicas • 417
Cuadro 26-6. Equivaléncia aproximada de
distinto
s métodospara expresar el contenido
alergénicoen extractos utlllzadosen pruebas
y tratamientosinmunitarios
Método Unidades
Peso/volumen (PN) 1 :20
Unidades de nitrógeno proteico/ml 10 000
(PNU/ml)
Unidades alérgicas/ml (UA/mL) 100 000
Unidades máximas/ml 100
Microgramos de proteína/ml 100
como se indica en el cuadro 26­7. Se deben incluir los
controles negativos (diluyente) y positivos (histamina).
Los resultados negativos, especialmente a alergenos no
polínicos deben repetirse mediante la prueba cutánea
intradérmica (prueba intracutánea), que consiste en la
inyección en la piel de cierta cantidad conocida del aler­
geno (figura 26­SB) a través de una aguja calibre 27.
El volumen recomendado varía desde 0.005 a 0.02
mL, aunque generalmente es de 0.01 mL. Se emplean
controles negativos y positivos. En la mayoría de los
casos, la prueba intradérmica en caso de sospecha de
enfermedad mediada por lgE se lleva a cabo únicamen­
te para alergenos con respuestas negativas a la prueba
epicutánea previa o, a lo sumo de l +, ya que la prueba
intradérmica es aproximadamente 1000 veces más sen­
sible. La lectura de la reacción se realiza a los 20 minu­
tos (cuadro 26­ 7). Una dilución de 1 :500 (peso/volumen)
de los alergenos inhalados más comunes es satisfactoria
para establecer el diagnóstico de alergia atópica.
I
418 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 26)

Cuadro 26-7. Pruebas cutáneas que inducen Pruebas in vitro para detectar
la formación de pápula y eritema anticuerposlgE
Prueba Reacción Aspecto de la piel
La medición cuantitativa en suero de anticuerpos IgE­
Pinchazo Neg No hay pápula ni eritema contra alergenos específicos requiere métodos espe­
1+ No pápula; erlterna « 20 mm de ciales con la capacidad para detectarles cantidades
diámetro
2+ No pápula; eritema> 20 mm de
extremadamente pequeñas (pico gramos por mililitro)
diámetro observadas en los pacientes alérgicos. La técnica es­
3+ Pápula y eritema tándar es la RAST; ésta consiste en un sistema de dos
4+ Pápula con seudópodos; fases (sólida­líquida) donde se emplea un alergeno in­
eritema soluble que se incuba primero en el suero de prueba
lntracutánea Neg Igual que el control para inducir la reacción con los anticuerpos específi­
1+ Pápula dos veces el tamaño cos, y después en IgE antihumano heterólogo radio­
del control; eritema < 20 mm marcado para así identificar los anticuerpos específicos
de diámetro de alergeno del isotipo lgE. La figura 26­6 muestra
2+ Pápula dos veces más grande
que el control; eritema
un diagrama y la descripción del método. La prueba
> 20 mm de diámetro requiere preparaciones purificadas de alergenos e IgE
3+ Pápula tres veces más grande antihumano. La RAST emplea un disco de celulosa
que el control; eritema que sirve como el inmunoabsorbente insoluble al que
4+ Pápula con seudópodos; se unen Jos alergenos proteicos de manera covalente
eritema con bromuro de cianógeno. En algunas variantes de
este método se emplean otros inmunoabsorbentes y
otros sistemas de marcaje para detección (diversos quí­
Después de la remisión de la respuesta inmediata micos detectados mediante fluorescencia o colorime­
con pápula y eritema, en algunos casos aparece una tría).
reacción de fase tardía en 6 a 12 horas. La importancia Las desventajas de estos métodos in vitro son tan­
diagnóstica de esta reacción cutánea tardía actualmen­ to biológicas como técnicas. La cantidad de anticuer­
te se desconoce. pos IgE séricos no siempre es un reflejo directo del
Los antihistamínicos inhiben la reacción (forma­ anticuerpo unido a los mastocitos que tiene importan­
ción de pápula y enrojecimiento) de las pruebas cutá­ cia biológica. Por otra parte, el resultado de la prueba
neas, por lo que se deben suspender antes de llevar a puede ser falso positivo en pacientes con un nivel total
cabo las pruebas. alto de IgE debido a la unión inespecífica del alergeno

lgE anti­humano
con marca
radiactiva

Incubado,
lavado
.
Suero del
paciente y
@ ® © @ ®
Figura 26­6. Diagrama de prueba radioalergoabsorbente (RAST) A: Un disco cubierto con alergeno de prueba (Ag1) se incuba
con suero de un paciente con alergia a Ag1, así como a otros alergenos (Ag2). B: Unión de anticuerpos lgE a Ag1 (E1) y de
anticuerpo lgG al. mismo alergeno (G1) ambos reaccionan con el antígeno Ag1 del disco pero los anticuerpos E2 y G2 no, y
permanecen en el suero. C y D: Después de lavar el disco se incuba con anticuerpo heterólogo marcado y dirigido contra la lgE
humana. E: Después de lavar el disco para eliminar el anti­lgE marcado que no reaccionó, la cantidad de radiactividad
medida en un contador gamma es proporcional a la cantidad de anticuerpo lgE específico (El) en el suero del paciente. Los
anticuerpos lgG contra el mismo alegeno (GI) que había en el disco no reaccionan con el anticuerpo lgE antihumano.

a algunos inmunoabsorbentes; también puede ser un
resultado bajo o negativo falso en pacientes desensibi­
lizados con niveles altos de anticuerpos IgG. Al igual
que todas las demás pruebas de alergia, los resultados
deben interpretarse en el contexto de la historia clínica
de cada individuo.
Pruebas de provocación
En algunas ocasiones es deseable poner a prueba el
tejido blanco (sistema respiratorio, digestivo o cutá­
neo) conocido como reactor o sensible al alergeno bajo
condiciones controladas. Laprueba del parche para des­
encadenar urticaria de contacto inmediato o dermatitis
de contacto tardía es un ejemplo de este procedimien­
to. En la prueba de provocación nasal, los cambios de
resistencia de la vía respiratoria nasal y los signos visi­
bles de congestión y rinorrea se observan después de la
exposición experimental cuantitativa al alergeno. Los
cambios en tiempo medido de la velocidad del flujo
aéreo o de la resistencia de la vía respiratoria bron­
quial se cuantifican a través de la prueba de provoca­
ción bronquial. La provocación oral con alimentos o
fármacos puede llevarse a cabo para demostrar sínto­
mas gastrointestinales subjetivos, aparición de erupcio­
nes cutáneas o, bien, cambios objetivos de la resistencia
de las vías respiratorias.
Una prueba de provocación que es positiva no
confirma la base inmunológica de la enfermedad y,
con excepción de la prueba del parche, no debe reali­
zarse rutinariamente para establecer el diagnóstico. No
obstante, las pruebas de provocación son una herra­
mienta invaluable en el campo de la investigación cien­
tífica para el estudio de los mecanismos patógenos y la
eficacia farmacológica en la enfermedad alérgica.
RINITIS ALÉRGICA
s Características inmunitarias
· principales
i
'§ • Es la expresión clínica más frecuente de la hiper­
1 sensibilidad atópica.
·i • La alergia mediada por IgE se localiza en la muco­
·! sa nasal y conjuntiva.
~ • Los alergenos atmosféricos habituales son: póle­
u.l nes, esporas de hongos, polvo y caspa animal.
Consideraciones
generales
]
La rinitis alérgica (rinoconjuntivitis alérgica o fiebre
¡¡¡ del heno) es la manifestación más frecuente de la re­
acción atópica contra alergenos inhalados. En EUA,
1
@
más de 20 millones de personas sufren esta enferme­
dad. Es un padecimiento crónico, pero el inicio casi
siempre es durante la niñez o adolescencia.
Enfermedades atópicas • 419
Epidemiología
La rinitis alérgica se presenta en 10 a 12% de lapo­
blación de EUA. Representa 80% de las rinitis en ni­
ños y 30% en adultos. Los índices de prevalencia y
morbilidad están influidos por la distribución geográ­
fica de las plantas alergénicas habituales y el ácaro
del polvo. La enfermedad afecta a ambos sexos de
igual manera. Persiste durante varios años si no se
trata. Ocasiona considerable morbilidad y pérdida de
tiempo en la escuela y el trabajo.
Características clínicas
A.Síntomas
Un ataque clásico consiste en rinorrea profusa, estor­
nudos paroxísticos, obstrucción nasal y prurito en la
nariz y paladar. La secreción mucosa retronasal origi­
na dolor faríngeo, expectoración y tos. En general, exis­
te blefaroconjuntivitis alérgica concomitante, con
prurito intenso de conjuntiva y párpados, enrojecimien­
to, lagrimeo y fotofobia. En algunos pacientes puede
ocurrir conjuntivitis en ausencia de síntomas nasales.
La enfermedad se presenta de modo estacional en pa­
cientes con alergia al polen, o durante todo el año si la
sensibilidad es contra un alergeno persistente como el
polvo casero. Es posible que haya síntomas perennes
con exacerbaciones continuas en los pacientes con aler­
gias múltiples. La variación diurna puede sugerir un
alergeno del hogar y los síntomas que desaparecen los
fines de semana sugieren una alergia ocupacional. Los
ataques graves a menudo se acompañan de malestar
general, debilidad y fatiga. No hay fiebre. La inflama­
ción de la mucosa nasal puede ocasionar cefalea por la
obstrucción de los orificios de senos paranasales.
B.Signos
La rinoscopia muestra mucosa nasal pálida e infla­
mada, con secreciones acuosas. Las conjuntivas se
encuentran hiperémicas y edematosas. Puede haber
tumefacción palpebral debido a edema. Las equimo­
sis del párpado inferior­probablemente consecuen­
cia del tallado de ojos­se denominan "ojos morados
alérgicos". La exploración es normal cuando no exis­
te exposición al alergeno y el paciente se encuentra
asintomático.
C. Datos de laboratorio
En las secreciones nasales hay numerosos eosinófilos,
pero esto no es diagnóstico, ya que la eosinofilia nasal
se encuentra en la rinitis no alérgica y en el asma. Hay
eosinofilia hemática se presenta durante los periodos sin­
tomáticos. La presencia de eosinófilos en raspados con­
juntivales quizá es diagnóstica. Pueden estar indicadas
radiografía de los senos, timpanometría y audiometría,
si se sospecha sinusitis u otitis media concomitantes.
420 • Inmunología básica y clínica
Diagnósticoinmunitario
El diagnóstico de rinitis alérgica se. establece por el
interrogatorio y los datos físicos durante la fase sinto­
mática. El diagnóstico y la sensibilidad alérgica espe­
cífica en cada caso se determinan mediante la prueba
dérmica por respuesta de roncha y rubor, o por pruebas
in vitro. La selección de los alergenos para detección
de anticuerpos IgE específicos mediante pruebas cutá­
neas o in vitro se basa en el interrogatorio del paciente
y en los alergenos conocidos del ambiente local.
Diagnósticodiferencial
La rinitis crónica no alérgica ( vasomotora) es un tras­
torno frecuente de causa desconocida en el que la queja
principal es la congestión nasal, casi siempre relacio­
nada con secreción retronasal. Difiere de la rinitis alér­
gica por la ausencia de paroxismos de estornudos o
síntomas oculares y porque la rinorrea es mínima. La
congestión puede ser unilateral o bilateral y a menu­
do cambia con la posición. Los síntomas se presentan
durante todo el año y generalmente son peores en la
estación fría o clima seco. La mucosa nasal es des­
usadamente sensible a irritantes como humo de taba­
co, emanaciones y smog. Los síntomas casi siempre
se inician en la vida adulta. La enfermedad es más fre­
cuente entre mujeres y puede iniciarse durante el em­
barazo. El examen muestra mucosa nasal inflamada y
eritematosa, y tiras de moco espeso retronasal en la
faringe. Las pruebas dérmicas de alergia son negativas
o no tienen relación con los síntomas. Las secreciones
nasales pueden o no contener eosinófilos. La respuesta
es buena con glucocorticoides nasales, a los descon­
gestionantes orales y a la humectación, aunque los an­
tihistamínicos casi nunca son efectivos.
La rinitis medicamentosa es una congestión intensa
que se presenta por efecto de rebote, por uso excesivo
de aerosoles o gotas nasales simpaticomiméticos. En
esta enfermedad, la mucosa es de color rojo brillante y
está inflamada, pero estos cambios son reversibles si se
omiten las gotas nasales o aerosoles, incluso si se han
usado en exceso durante muchos años.
La rinitis infecciosa casi siempre se debe a un vi­
rus. La mayoría de los pacientes con rinitis alérgica pue­
den distinguir sus síntomas alérgicos de aquellos del
resfriado común que, por lo general, origina fiebre y
mucosa nasal eritematosa, así como exudado polimor­
fonuclear en las secreciones nasales .. Son poco frecuen­
tes las infecciones primarias bacterianas o micóticas de
las vías nasales.
Algunas hormonas pueden ocasionar congestión
nasal. Esto es frecuente en el embarazo o con el uso
de anticonceptivos orales. La congestión nasal se pre­
senta con frecuencia en el mixedema. Ciertos fárma­
cos originan congestión nasal (cuadro 26­8).
(Capítulo 26)
Las obstrucciones anatómicas nasales pueden de­
berse a cuerpos extraños, tumores, desviación o espolo­
nes del tabique nasal, así como pólipos. La poliposis
nasal es independiente de la atopia y rinitis alérgica, pero
se asocia con asma, sensibilidad a la Aspirina®, sinusitis
y eosinofilia. Los pólipos nasales también se presentan
en niños con fibrosis quística. Las lesiones anatómicas
se detectan mejor por rinoscopia con fibra óptica, des­
pués de la aplicación de un descongestionante tópico.
La queratoconjuntivitis primaveral es una enferme­
dad de causa desconocida que afecta a los niños. Los
síntomas incluyen excrecencias papilares gigantes de
la conjuntiva palpebral con prurito intenso y exudado
filamentoso que contiene eosinófilos, células cebadas,
basófilos y células plasmáticas. La búsqueda de la cau­
sa alérgica casi nunca tiene resultados. La conjuntivitis
papilar gigante reversible se debe al uso de lentes de
contacto blandos en algunos pacientes.
Patogenia inmunitaria
Los alergenos solubles de pólenes inhalados, esporas y
otras partículas alergénicas aéreas, se lavan con rapi­
dez al contacto con las mucosas nasal y conjuntiva}
húmedas. A la reacción con el anticuerpo IgE corres­
pondiente, en las células cebadas locales y basófilos se
liberan los diversos mediadores relacionados con di­
chas células, descritos en el capítulo 13. Los anticuer­
pos IgE poseen una configuración única en la porción
Fe de la molécula, que es la causante de· la unión a
mastocitos y basófilos (figura 26­ 7). La unión ocurre
en un receptor de superficie celular de alta afinidad, el
FcERI. La reacción alérgica inicia cuando la molécula
polivalente del alergeno reacciona con los anticuerpos
ocupantes de tales receptores. El resultado es la forma­
ción de puentes con moléculas FcERI, alterándose así
la membrana de la superficie celular. Esto, a su vez,
funge como un evento de señalización intracelular con
Cuadro 26-8. Fármacos capaces
de originar congestión nasal
Fármaco Presunto mecanismo
Anticonceptivos Desconocido
orales
Reserpina Deficiencia de noradrenallna
Guanetidina Liberación del bloqueo por
noradrenalina
Propranolol Liberación del bloqueo por
noradrenalina
Tioridacina Bloqueo adrenérgico
Antidepresivos Bloqueo adrenérgico ~
tricfclicos
Aspirina® (pocas Bloqueo de la captación de
veces) noradrenalina ¿Generación por
idiosincrasia del metabolito
vasodilatador del araquidonato?

Figura 26-7. Diagrama esquemático de la molécula de anti­
cuerpo lgE. A: La estructura es similar a la lgG pero tiene un
dominio adicional de cadena H que aumenta su peso mole­
cular. B: Las regiones de la molécula con sitio de unión para
Fo;RI de las celulas cebadas. C: Se indican los sitios de unión
al alergeno.
la liberación y activación subsecuentes de mediadores
de la inflamación:histamina,leucotrienos, factores qui­
miotácticos y proteinasas. La activación de mastocitos
es modulada por nucleótidos cíclicos intracelulares y
se acompaña de la degranulación de la célula. Los me­
diadores activados liberados actúan localmente e in­
crementan la permeabilidad vascular, vasodilatación,
contracción del músculo liso y secreción de las glán­
dulas mucosas. Estos fenómenos biológicos represen­
tan los rasgos clínicos más sobresalientes de la fase
inmediata, que se suscita en los primeros 15 a 30 mi­
nutos después de la exposición al alergeno. Durante
las 12 horas siguientes se genera una infiltración tisu­
lar progresiva con células inflamatorias con la secuen­
cia: neutrófilos, eosinófilos, células mononucleares.Tal
infiltración se suscita en respuesta a la presencia de
otros mediadores químicos y eventos bioquímicos aún
no definidos por completo. El periodo de 6 a 12 horas
después de la exposición al alergeno se denomina fase
~ tardía de la respuesta de IgE y se caracteriza por las
manifestaciones clínicas de inflamación celular.
j.
Los síntomasde estornudos,rinorrea, congestión y
.. prurito, aparecen minutos después de la exposición y se
·i deben a los efectos de la liberación endógena de hista­
·l mina, leucotrienosy prostaglandina D2 en la fase tem­
i pranade la respuestaalérgica. Los factores quimiotácticos
producen exudado inflamatorio que ocasiona una con­
1
u.
gestión más persistente e hiperirritabilidadinespecífica
1 del tejido en la fase tardía de la respuesta.La hiperirrita­
bilidad disminuyeel umbral nasal a los estímulos alérgi­
] cos e irritantes,como cambios de temperatura,partículas
.1
¡¡¡ y gases irritantes, luz solar y alcohol ingerido, lo que
acentúa el efecto de otros alergenos y prolonga los sín­
tomas después que cesa la exposición al alergeno.
Una gran cantidad de pacientescon rinitis alérgica
tiene hiperreactividadbronquial coexistente sin signos
Enfermedades atópicas • 421
clínicos de asma. No se sabe si esto es una anormalidad
intrínseca relacionada con la atopia o bien un defecto
adquirido por exposición al alergeno,quizá componen­
te de la respuesta alérgica tardía.
Tratamiento
El tratamiento consiste en medidas ambientales para
evitar la exposición al alergeno, fármacos y desensibi­
lización. El tratamiento profilácticopara evitar los aler­
genos es el medio más eficaz de tratamiento; sin
embargo,no siempre es posible o práctico y se necesi­
tan fármacos para controlar los síntomas. En algunos
casos, la respuesta inmunitaria puede alterarse con el
tratamiento desensibilizante.
A. Medidas ambientales
Se recomienda evitar el alergeno por la alergia, no sólo
por una prueba dérmica positiva. La medida apropiada
en los casos individuales puede ser la eliminación de
mascotas del hogar, el control de la exposición al polvo
de la casa mediante limpieza frecuente y eliminación
de juguetes que almacenen polvo u otros objetos en el
dormitorio. Pueden ser de utilidad los aparatos de lim­
pieza del aire con filtros de alta eficacia para partículas.
Es factible que sea necesario deshumedecer y reparar
techos o cañerías para evitar el crecimiento de hongos.
No es posible evitar el polen o los hongos fuera de la
casa, a menos que el paciente pueda permanecer en un
hogar u oficina con aire acondicionado.
En casos de alergia ocupacional, se debe hacer todo
lo posible para modificar la rutina de trabajo y emplear
medidas de higiene industrial para excluir la exposi­
ción al alergeno; pero si estas medidas fallan, tal vez
sea necesario un cambio de trabajo.
B. Tratamiento con fármacos
Los antihistamínicos son los fármacos de uso más fre­
cuente en la rinitis alérgica, aunque su empleo está
restringido por los efectos adversos. Los nuevos anti­
histamínicos no sedantes evitan la mayor parte de los
efectos adversos más problemáticos.Los desconges­
tionantes nasales administrados por vía oral pueden
ser de utilidad solos o en combinación con antihista­
mínicos. Las gotas oftálmicas simpatomiméticasy an­
tihistamínicas son de utilidad para la conjuntivitis
alérgica. La administración de cromolín en aerosol
nasal o gotas conjuntivales cuatro veces al día es be­
néfica y carece de toxicidad inmediata o a largo plazo.
Los corticosteroidessistémicospueden ser muy efi­
caces para aliviar los síntomasde la rinitis alérgica,pero
ya que la enfermedad es benigna, se debe usar estos
fármacos con mucha precaución. El individuo con sín­
tomas muy graves que duran sólo unos días o unas se­
manas cada año que no responde a antihistamínicos,
puede tratarse con prednisona oral durante una o dos
422 • Inmunología básica y clínica
semanas en dosis suficientes para suprimir los sínto­
mas. Los glucocorticoides en aerosol nasal también son
eficaces sin originar toxicidad sistémica importante. Los
efectos adversos de ardor nasal y epistaxis, debidos a
aerosoles nasales con corticosteroides son más moles­
tos que peligrosos, pero la posibilidad de atrofia muco­
sa y perforación del tabique por uso prolongado requiere
vigilancia periódica. Las gotas oftálmicas de corticos­
teroides empleadas para controlar la conjuntivitis alér­
gica aguda grave deben utilizarse poco y únicamente
durante periodos muy cortos, bajo supervisión conti­
nua del oftalmólogo. Estudios recientes sugieren que
los glucocorticoides tópicos a dosis altas y durante un
periodo prolongado pueden causar detención del creci­
miento en niños.
C. Desensibilización
La terapéutica por inyección de alergeno resulta eficaz
para tratar la rinitis alérgica en muchos protocolos pros­
pectivos doble ciego controlados. Debido a la dura­
ción del tratanúento requerido y el peligro potencial de
reacciones sistémicas graves, el tratanúento con inyec­
ciones se reserva para pacientes cuyos síntomas no se
controlan a pesar de las medidas ambientales adecua­
das y los fármacos sintomáticos. El procedimiento, que
se describe con mayor detalle en el capítulo 51, debe
individualizarse y coordinarse con tratanúento ambien­
tal y farmacológico para ser más eficaz; por tanto, debe
iniciarlo y vigilarlo un alergólogo capaz.
Complicaciones
La rinitis alérgica puede complicarse con sinusitis. Es
difícil el diagnóstico por las frecuentes discrepancias
entre los síntomas de senos paranasales y los datos ra­
diográficos de enfermedad. Un engrosanúento ligero
de la membrana sinusal (menos de 6 mm) es frecuente
en la rinitis alérgica. El engrosanúento significativo, la
opacidad y los niveles de líquido y aire, casi siempre
indican sinusitis infecciosa. La obstrucción de la entra­
da a los senos por la inflamación mucosa nasal ya sea
por alergia, resfriado común o rinitis vasomotora no
alérgica, puede ocasionar infección sinusal secundaria.
También es posible que la mucosa sinusal per se sea un
órgano blanco en la atopia.
En los niños es común la otitis media con derrame
o sin éste, y sus causas son multifactoriales, aunque casi
siempre incluyen disfunción de la trompa de Eustaquio
y factores anatómicos, La enfermedad no es más fre­
cuente en niños o adultos atópicos que en los no atópi­
cos. Es poco probable que el alergeno inhalado alcance
el oído medio o la trompa de Eustaquio, aunque la obs­
trucción de este conducto por la mucosa nasofaríngea
inflamada (ya sea por alergía o disfunción secundaria a
los mediadores alérgicos) puede generar o exacerbar la
enfermedad.
(Capítulo 26)
Los pólipos nasales se aprecian con frecuencia si­
milar en atópicos y en individuos normales. Aunque la
poliposis no es una complicación de la rinitis alérgica,
el tratamiento puede dificultarse por alergia nasal no
tratada y viceversa.
Pronóstico
Aunque no se han hecho estudios definitivos sobre el
curso de la rinitis alérgica no tratada, se puede esperar
que los síntomas recidiven o persistan durante muchos
años, si no es que toda la vida. La gravedad de los sínto­
mas depende del grado de exposición al alergeno. Un
paciente con alergia al polen que se desplaza a otra área
donde no existe esa planta productora de polen, ya no
presentará síntomas.
ASMA
Características inmunitarias principales
• Es una manifestación de alergia mediada por IgE, lo­
calizada en la mucosa bronquial.
• Mediadores liberados o activados, por mecanismos
inmunitarios: histamina, leucotrienos y factor quimio­
táctico de los eosinófilos.
• La hiperirritabilidad de la mucosa bronquial amplifi­
ca los efectos broncoconstrictores e inflamatorios de
los mediadores.
Definición
El asma (conocida también como enfermedad obstruc­
tiva reversible de vías respiratorias) se caracteriza por
la respuesta exagerada del árbol traqueobronquial a los
irritantes respiratorios y elementos químicos bronco­
constrictores; esto origina crisis con sibilancias, disnea,
opresión torácica y tos, manifestaciones que son rever­
. sibles espontáneamente o con tratanúento. La enferme­
dad es crónica pero varía en gravedad desde episodios
leves ocasionales hasta obstrucción bronquial grave y
crónica que pone en peligro la vida. Existe eosinofilia
concomitante en la sangre y en las secreciones respira­
torias. Los episodios asmáticos se desencadenan inmu­
nitariamente por la inhalación del alergeno en pacientes
con alergia atópica.
Consideraciones generales
Es importante entender la función de la alergia en el
asma. Ésta y atopia pueden coexistir, pero no todos los
asmáticos tiene atopia y sólo algunos pacientes atópi­
cos sufren asma. Todos los pacientes asmáticos ­inde­
pendientemente de la presencia o ausencia de atopia­
tienen las características cardinales que definen el asma:

hiperreactividad de vías respiratorias, obstrucción rever­
sible de éstas y eosinofilia. En los individuos con asma
alérgica, los ataques se desencadenan por exposición a
los alergenos, así como por otros factores no alérgicos.
Asma y atopia no son totalmente independientes,
porque el asma se presenta con mayor frecuencia entre
individuos atópicos que entre los no atópicos, en espe­
cial en la niñez. No se sabe si la predisposición a los
dos trastornos es genética o si la atopia incrementa la
expresión clínica de una predisposición asmática no
definida. Un estudio epidemiológico mostró que exis­
te una relación estadística positiva entre asma y anti­
cuerpos IgE en todos los grupos de edad. Sin embargo,
por tradición y utilidad clínica, a menudo se clasifica
el asma en grupos extrínseco e intrínseco.
A. Asmaextrínseca
(alérgica, atópicao inmunitaria)
Como grupo, estos pacientes con asma extrínseca desa­
rrollan la enfermedad a edad temprana, generalmente
en la infancia o niñez. A menudo coexisten otras mani­
festaciones de atopia­eccerna o rinitis alérgica­. Son
frecuentes los antecedentes familiares de enfermedad
atópica. Los ataques de asma se presentan durarite la
exposición a alergenos, según la sensibilidad particular
de la persona. Las pruebas dérmicas muestran reaccio­
nes positivas de roncha y rubor ante los alergenos cau­
sales. Con frecuencia, está aumentada la concentración
sérica total de IgE, pero en ocasiones es normal.
B. Asmaintrínseca
(no alérgicao idiopática)
Aparece de manera característica por primera vez du­
rante la vida adulta, en general, después de una aparente
infección respiratoria, de modo que a veces se le aplica
el término erróneo de asma de inicio adulto, porque
algunos asmáticos no alérgicos desarrollaron primero
la enfermedad durante la niñez, y ciertos asmáticos alér­
.¡
gicos presentan los primeros síntomas cuando son adul­
~ tos, cuando se exponen por primera vez al alergeno
determinante. El asma intrínseca sigue un curso de obs­
trucción bronquial crónica o recidivante. Las pruebas
"' dérmicas son negativas a los alergenos atópicos babi­
·~ tuales. Es normal la concentración sérica de lgE. Hay
·a eosinofi.lia en sangre y esputo. Los antecedentes perso­
~ nales y familiares casi siempre son negativos para otras
u, enfermedades atópicas. Otros esquemas para clasificar
.1 el asma en subgrupos (p. ej., sensibilidad a la Aspirina®,
1 inducida por el ejercicio, infecciosa y psicológica), tan
sólo definen los factores externos desencadenantes que
] afectan a ciertos pacientes más que a otros.
¡¡¡
Epidemiología
1
111
@
El asma es una enfermedad de distribución mundial
reconocida desde hace siglos, pero su prevalencia va­
Enfermedades atópicas • 423
ría, en parte, por diferencias en la definición y los mé­
todos de identificación de casos. Es una enfermedad
frecuente que afecta cerca de 5% de la población de
los países occidentales. El inicio durante la niñez es
predominante antes de los cinco años, y afecta a los
niños más que a las niñas (alrededor de 3:2). Esta for­
ma es de la variedad alérgica. El inicio en la etapa
adulta puede ser a cualquier edad, pero de manera clá­
sica ocurre en el quinto decenio. De ordinario es del
tipo intrínseco y afecta a las mujeres más que a los
varones (alrededor de 3:2).
Diversos estudios recientes sugieren que la pre­
valencia va en aumento. La muerte ocasionada por
asma ­de 2 000 a 3 000 casos por año en EUA­ es
relativamente poco frecuente, pero hay reportes re­
cientes de diversos países con respecto a un incre­
mento en los índices de mortalidad por asma, y se
cuenta con algunos datos de aumento en el índice de
morbilidad, a pesar de los avances sustanciales en la
terapéutica.
Aunque no es una causa principal de mortalidad,
el asma permanece corno causa importante de pérdida
de tiempo en trabajos y escuelas.
Características clínicas
A.·Sfntomas
El asma se caracteriza por ataques de respiración sibi­
lante y disnea, que pueden variar en gravedad desde
una molestia ligera hasta insuficiencia respiratoria que
pone en peligro la vida. Algunos pacientes no presen­
tan síntomas entre los ataques, mientras que otros nun­
ca están totalmente libres de la obstrucción de las vías
respiratorias. El ataque de asma ocasiona disnea, sibi­
lancias y opresión torácica, con dificultad para despla­
zar el aire, especialmente durante la espiración. Casi
siempre hay tos, y con el asma prolongada puede pro­
ducirse un esputo espeso y adhesivo claro o amarillo.
En niños, la tos, en especial durante la noche, puede
ser el único síntoma que sugiere el diagnóstico. No hay
fiebre, pero a veces hay fatiga, malestar general, irrita­
bilidad, palpitaciones y sudación.
B.Signos
La exploración física durante el ataque muestra taquip­
nea, sibilancias audibles y el uso de los músculos acce­
sorios para la respiración. Por lo general, el pulso es
rápido y puede estar elevada la presión arterial. El pul­
so paradójico indica asma grave. Los campos pulmo­
nares presentan hiperresonancia y la auscultación revela
disminución de sonidos respiratorios, sibilancias y ron­
quidos, pero no estertores. La fase espiratoria es pro­
longada. En un ataque grave con alto grado de
obstrucción es posible que desaparezcan los ruidos res­
piratorios y las sibilancias. Éstos son signos ominosos,
en especial si se acompañan de palidez y cianosis peri­
424 • Inmunología básica y clínica
férica, excitación o ansiedad, e incapacidad para ha­
blar. El asma grave crónica en niños pequeños puede
ocasionar la deformidad de tórax en tonel.
C. Datos de laboratorio
Casi siempre hay incremento en los eosinófilos tota­
les en sangre periférica, a menos que se suprima con
corticosteroides o simpaticomiméticos. Existe eosin­
ofilia en las secreciones nasales. El análisis de esputo
revela eosinófilos, cristales de Charcot­ Leyden y es­
pirales de Curschmann.
La radiografía del tórax puede ser normal durante
el ataque o puede mostrar signos de hiperinflación. Las
densidades diseminadas parenquimatosas transitorias
indican atelectasia focal, originada por tapones de moco
en porciones diseminadas de las vías respiratorias. Por
lo general, está aumentada la IgE sérica en los niños
con asma alérgica y es normal en adultos con asma
intrínseca, pero esta prueba carece de especificidad para
el diagnóstico de asma o atopia (figura 26­8).
Las pruebas de funcionamiento pulmonar mues­
tran enfermedad obstructiva reversible de vías respira­
torias. Están disminuidos la velocidad de flujo y volumen
espiratorio forzado en un segundo (FEV 1), la capaci­
dad vital es normal o está disminuida, y las capacidades
pulmonares total y residual funcional casi siempre son
normales o un poco incrementadas, pero pueden dismi­
nuir en el broncospasmo extremo. Después de la admi­
nistración de un broncodilatador simpaticomimético en
aerosol, la ventilación mejora con incremento signifi­
cativo de la velocidad de flujo y el FEV1• La carencia
de respuesta en un paciente que recibe grandes dosis de
simpaticomiméticos no descarta la reversibilidad y debe
repetirse la prueba en una fecha posterior, después de la
mejoría por otras formas de tratamiento.
Figura 26­8. Valores totales de lgE sérica en individuos nor­
males y en pacientes con diversas alergias y trastornos de
lgE. Abreviaturas:ABPA = aspergilosis alérgica broncopul­
monar; exac. = exacerbación.
(Capítulo 26)
Las pruebas de ventilación repetidas son útiles en el
tratamiento a largo plazo del paciente asmático. En el
consultorio o en el hogar se practican con facilidad deter­
minaciones seriadas de FEV 1, velocidad maxima de flu­
jo espiratorio o velocidad máxima de flujo, y a menudo
detectan obstrucciones de vías respiratorias que no son
evidentes para el paciente en la auscultación del tórax.
La prueba de broncoprovocación no es necesaria
para el diagnóstico sistemático, pero es útil en circuns­
tancias especiales. Se puede demostrar hiperirritabilidad
bronquial inespecífica mediante el uso de provocacio­
nes cuantitativas con meracolina, histamina, aire frío o
ejercicio. Estas pruebas casi siempre son positivas en el
asma, pero no son diagnósticas de la enfermedad por sí
solas, ya que la hiperirritabilidad bronquial se presenta
en una cantidad importante de pacientes con rinitis alér­
gica, en sujetos normales después de infecciones virales
respiratorias y en un pequeño porcentaje de individuos
normales. Ya que el procedimiento ocasiona un ataque
de asma, no se debe utilizar si hay obstrucción bronquial
o si se puede diagnosticar el asma por otros criterios.
Pruebas de broncoprovocación
con alergenos
La provocación mediante inhalación de extractos de aler­
genos en aerosol para inducir una reacción bronquial
bajo condiciones controladas en el laboratorio tiene uso
clínico limitado. Los extractos acuosos de alergenos en
diversas diluciones se preparan en solución salina amor­
tiguada. Es necesaria una titulación inicial en la prueba
cutánea para así establecer la dosis de inicio para la pro­
vocación bronquial. Suele utilizarse un parámetro sen­
sible a la obstrucción aguda de las vías respiratorias
que generalmente es el FEV. A los l O minutos o menos
se observa una caída de FEV 1, el pico máximo se detec­
ta de 20 a 30 minutos y finalmente retoma a la línea
basal. Una disminución de 20% o más se considera sig­
nificativa. Puede también suscitarse una respuesta as­
mática tardía 4 a 6 horas después, con un pico máximo
de 8 a .l 2 horas hasta desaparecer a las 24 horas aproxi­
madamente. Las provocaciones con alergenos pueden
generar respuestas aisladas tempranas, tardías o ambas;
por tanto, la broncoprovocación con alergenos se debe
realizar en un hospital con el equipo apropiado para de­
tectar y tratar este tipo de reacciones. U na respuesta po­
sitiva de fase tardía puede incrementar la hiperreactividad
bronquial inespecífica durante varios días, por lo que si
es preciso realizar otra prueba con un segundo alerge­
no, no debe hacerse antes de una semana después de la
primera prueba.
Las indicaciones para efectuar la prueba de provo­
cación en la práctica clínica son muy limitadas. Para el
diagnóstico de rutina de asma atópica, la broncoprovo­
cación con alergenos emite resultados que se correla­
cionan bien con las pruebas cutáneas, pero los pacientes

que sólo padecen rinitis alérgica también pueden desa­
rrollar una respuesta bronquial específica al extracto in­
halado del alergeno. Una prueba positiva a un agente
sospechoso como causante de asma ocupacional no sig­
nifica que el asma sea de origen inmunológico; por ejem­
plo, la broncoprovocación con isocianatos produce
respuestas asmáticas inmediatas y tardías en los trabaja­
dores que padecen asma clínica inducida por isociana­
to, aun cuando la enfermedad no se correlaciona bien
con una respuesta inmunitaria mediada por IgE (u otro
mediador) a tal agente químico. La broncoprovocación
con alergenos posee utilidad para dar seguimiento al tra­
tamiento desensibilizante.
Patología
En el asma mortal, la necropsia muestra pulmones hi­
perinflados; hipertrofia e hiperplasia del músculo liso
bronquial, y excesiva secreción mucosa. La muerte
generalmente ocurre por asfixia por tapones de moco
en las vías respiratorias. El examen microscópico
muestra hipertrofia e hiperplasia de las glándulas sub­
mucosas y del músculo liso bronquial, infiltrado mu­
coso con respuesta inflamatoria mixta y edematosa,
especialmente rica en eosinófilos, y descamación epi­
telial dentro de los tapones de moco. Durante los pe­
riodos asintomáticos existen datos patológicos
similares, pero menos intensos. Por tanto, la patología
refleja la fase temprana (contracción de músculo liso,
edema, hipersecreción) y la fase tardía (inflamación
celular) de la respuesta alérgica mediada por lgE. La
patología macroscópica y microscópica del asma alér­
gica no se puede distinguir de la del asma no alérgica.
Patogenia inmunitaria
Se desconoce la causa del asma. La patogenia del ata­
que asmático abarca mecanismos alérgicos y no alérgi­
f cos. Cierta evidencia sugiere que la broncoconstricción
~ está mediada por un reflejo autónomo (vagal) que in­
cluye receptores aferentes en la mucosa bronquial o la
submucosa que responden a irritantes o mediadores
1.
químicos, e impulsos colinérgicos eferentes con con­
·i tracción del músculo bronquial e hipersecreción de
·! moco. Los mediadores relacionados con células ceba­
~ das (histamina, leucotrienos, prostaglandinas, cininas,
factor activador de plaquetas y factores quimiotácticos)
1
u,
tienen propiedades que pueden explicar las anormali­
dades patológicas y funcionales del ataque asmático.
En el asmático, los receptores eferentes parecen sensi­
J
¡¡¡
bilizarse para responder a una estimulación de umbral
bajo. La hiperirritabilidad bronquial se incrementa más
l aún durante la fase tardía de la reacción asmática.
1 En la actualidad está bien establecido el vínculo
: entre la interacción del alergeno con el anticuerpo lgE
y la liberación, activación y secreción de mediadores
Enfermedades atópicas • 425
en la célula cebada. En el presente se desconocen los
medios por los cuales un estímulo no alérgico, como
irritantes infecciosos virales, estimula las células ce­
badas; es posible que otras células y mediadores parti­
cipen en el asma no alérgica.
Es muy extensa la variedad de factores inespecífi­
cos que inician un ataque de asma. En el cuadro 26­9 se
listan algunos de estos factores. Se ha demostrado que
algunos de dichos elementos incrementan la hiperirri­
tabilidad bronquial subyacente, lo que hace al paciente
más sensible a los efectos de otros desencadenantes.
Cerca de 10% de los asmáticos presenta sensibili­
dad a la Aspirina®. En estos pacientes, la ingestión de
Aspirina® es seguida en 20 minutos a tres horas, por un
ataque de asma que se origina por una respuesta farma­
cológica idiosincrótica (capítulo 30).
En el asma es bien claro el significado clínico de
las fases inmediata y tardía de la respuesta lgE. Los
episodios de broncospasmo que se presentan minutos
después de la exposición al alergeno y se alivian con
rapidez con broncodilatadores corresponden a la res­
puesta de fase inmediata. El asma crónica que respon­
de poco a los agonistas adrenérgicos y teofilina, que se
acompaña con incremento de la hiperirritabilidad ines­
pecífica de vías respiratorias y que depende de corti­
costeroides para su reversión es característica de la
respuesta alérgica de fase tardía. La provocación bron­
quial con muchos de los alergenos aéreos inhalados
habituales como los pólenes, hongos y ácaros del pol­
Cuadro 26­9. Desencadenantes
inespecíficos del asma
Infecciones
Infecciones respiratorias virales
Factores flslológlcos
Ejercicio
Hiperventilación
Respiración profunda
Factores psicológicos
Factores atmosféricos
S02
NH3
Aire frío
03
Vapor de agua destilada
Ingeridos
Propranolol
Aspirina®
Antiinflamatorios no esteroideos
Sulfitos
lnahalantes experimentales
Soluciones hipertónicas
Ácido cítrico
Histamina
Metacolina
Prostaglandina F2..
lnhalantes ocupacionales
lsocianatos
426 • Inmunología básica y clínica
vo origina una reacción doble asmática temprana y tar­
día en el asma alérgica no tratada.
La broncoconstricción inducida por ejercicio y
por hiperventilación en pacientes asmáticos es con­
secuencia de pérdida de agua en las vías respirato­
rias, lo que incrementa la osmolaridad del líquido que
recubre las células epiteliales de la mucosa. Esto esti­
mula a las células cebadas para que liberen mediado­
res, que a su vez contraen el músculo liso bronquial
de manera directa o indirecta a través de la estimula­
ción del receptor vagal aferente. El enfriamiento de
las vías respiratorias que se presenta al inhalar aire
frío exagera el efecto de la pérdida de agua.
En el modelo conceptual de enfermedad alérgica
inducida por alergeno y anticuerpo IgE se requiere con­
tacto directo de la molécula de alergeno con anticuer­
pos fijos a células cebadas tisulares que luego liberan
mediadores locales en los tejidos blanco, donde se loca­
liza la enfermedad inflamatoria y los síntomas clínicos.
En la atopia la molécula de alergeno a menudo forma
parte de una partícula aérea, como un grano de polen o
espora de hongo demasiado grande para llegar hasta el
árbol troqueobronquial cuando se inhala. Sin embargo,
métodos recientes para muestreo inmunoquímico del
aire han demostrado que el polen y los fragmentos de
esporas, incluso las gotitas que contienen alergeno, se
inhalan como una porción significativa de la carga aler­
génica ambiental inhalada por el paciente alérgico.
Los alergenos que se asocian comúnmente con el
asma y la rinitis alérgicas casi siempre son similares.
Sin embargo, los pacientes individuales tienden a re­
accionar con rinitis hacia los pólenes y con asma hacia
hongos y caspa de animales. Los niños asmáticos muy
pequeños con frecuencia tienen asma inducida por ali­
mentos sin rinitis.
El asma alérgica es la manifestación habitual de
la enfermedad ocupacional mediada por IgE. Se des­
cubren continuamente nuevos alergenos inhalantes.
En el cuadro 26­1 O se muestra una lista parcial. El
asma ocupacional también puede provenir de sensi­
bilización o irritación no inmunitaria contra muchas
otras sustancias que no inducen anticuerpo lgE u otras
respuestas inmunitarias. En estos casos, se descono­
cen la causa y patogenia, pero se han sugerido posi­
bles mecanismos como lesión química tóxica en la
mucosa bronquial, estimulación irritante de las célu­
las cebadas o receptores vagales, y bloqueo ~ adre­
nérgico. Sin embargo, la mayor parte de los casos de
asma ocupacional ­ya sea mediada por IgE o no in­
munitaria­ se presenta en trabajadores no atópicos.
Diagnósticoinmunitario
El diagnóstico del asma se efectúa a partir de antece­
dentes, exploración física y pruebas de funcionamien­
to pulmonar para demostrar obstrucción bronquial
(Capítulo 26)
reversible. El examen de esputo y sangre en búsqueda
de eosinofilia es confirmatorio. Las radiografías de tó­
rax son útiles en principio para excluir otras enferme­
dades cardiopulmonares. La prueba de provocación
con metacolina se reserva para casos en que los ante­
cedentes son confusos y el funcionamiento pulmonar
es normal.
El interrogatorio es la herramienta primaria de
diagnóstico para evaluar la presencia de alergia e iden­
tificar los alergenos relevantes. En general, los alerge­
nos inhalados, que son importantes en la rinitis alérgica
también participan en el asma alérgica. Éstos son: pó­
lenes, hongos, caspa de animal, polvo casero y otros
alergenos volátiles del hogar y el sitio de trabajo. En
niños pequeños y lactantes, la alergia a alimentos tam­
bién puede originar asma. Los antecedentes y datos fí­
sicos de otras enfermedades atópicas ­dermatitis
atópica o rinitis alérgica­, así como los antecedentes
familiares de atopia incrementan la sospecha de que el
paciente pueda tener alergia atópica. Las pruebas dér­
micas para reacciones de roncha y rubor verifican las
sensibilidades específicas. La prueba radioalergo­ ab­
sorbente (RAST) u otras pruebas in vitro, pueden utili­
zarse cuando se contraindica la prueba cutánea. La
prueba de broncoprovocación por alergeno se utiliza,
en principio, en casos de diagnóstico difícil o sospecha
de enfermedad pulmonar ocupacional.
Diagnósticodiferencial
La bronquitis crónica y el enfisema (enfermedad
pulmonar obstructiva crónica [EPOC]) producen obs­
trucción de las vías respiratorias que no responde a bron­
codilatadores simpaticomiméticos o corticosteroides. En
la EPOC no existe eosinofilia asociada en sangre ni en
esputo. La bronquiolitis, fibrosis quística, aspiración de
un cuerpo extraño y anomalías vasculares congénitas
producen obstrucción de las vías respiratorias en niños.
Pueden originar sibilancias los tumores bronquiales
malignos o benignos, o la compresión externa por cre­
cimiento retroestemal de tiroides o timo, aneurismas o
tumor mediastínico. La bronquitis viral aguda con sibi­
lancias a menudo se conoce como bronquitis asmáti­
ca. El asma cardiaca es un término utilizado para la
disnea intermitente (que semeja asma alérgica) ocasio­
nada por insuficiencia del ventrículo izquierdo. En oca­
siones, los tumores carcinoides pueden originar ataques
de sibilancias debido a la liberación de serotonina o la
activación de cininas producidas por la neoplasia.
Tratamiento
Se desconoce la causa del asma, por lo que el objetivo
terapéutico es controlar los síntomas. Pueden requerir­
se medidas ambientales, fármacos y desensibilización
al alergeno.
 Enfermedades atópicas • 427

Cuadro 26­10. Alergenos ocupacionales que originan asma alérglca mediada por lgE
Alergeno Exposición ocupacional
Productos animales
Vacas, cerdos, pollos, ratones, crlcetos, conejos, ratas, cobayos, Criadores de animales o insectos, trabajadores de
murciélagos, perros, gatos, caballos. laboratorio, veterinarios, criadores
Polvos de Insectos
Helmintos de los alimentos, ácaros de almacén, seda de hilandería, Manipuladores de granos, trabajadores de alcanta­
langostas, abejas, cucarachas, moscas rilladO, cuidadores de apiarios
Criaturas marinas
Cangrejos, camarones, líquido corporal de calamar, pescado, lar­ Procesadores, criadores
vas de échinodoru$ plasmosus
Productos de plantas
Polvos, harinas, polvo de algodón, polvo de granos, harinas de Trabajadores del algodón y textiles, trabajadores en
granos elevadores de granos y de panaderías
Fruta81 Mmlllas, hojas, pólenes
Semilla de ricino, semilla verde del café, higuera llorona, polen del Procesadores del café, marineros, trabajadores de
girasol, tabaco laboratorio, productores, trabajadores agrícolas
Colorantes orgánicos y tintas
Vegetales, polvos, gomas, extractos
Cedro rojo del oeste y blanco del este (ácido plicático), secoya de Carpinteros, trabajadores de aserradero
California, maderas exóticas
Colofonia (ácido abiético) Trabajadores de la electrónica
Agentes microbiano•
Alginatos, alergenos micótlcos, contaminantes de humectadores, Trabajadores de la industria biotecnológica, labora­
protozoarios, Mngos, bacterias torio y oficina.
Enzimas
Subtilisina, ~af~ brorneli~ de la pl~a.~lna; tripSina de cer­ Fabricantes de detergentes, tr11bajadores farmacéu­
do, extractos pancreáticos, ticos, procesadores de alimentos
Agentes terapéuticos
Antibióticos y compuestos relacionados, penicilinas; cefaiosporinas, Trabajadores farmacéuticos, criadores de granjas aví­
tetraciclina, cloruro ácido de fenilgllcina, sulfonamidas, espiramiclna colas
Sustancias farmacéuticas y compuestos relacionados
cx­metildopa, clorhidrato de amprolio, cimetidina, fijador con base Trabajadores farmacéuticos, enfermeras
de furano, compuestos de glicilo (intermediaros del salbutamol),
psyllium (bolo laxante) ·
Plperaclna Trabajadores médicos y veterinarios
Agentes esterilizadores
Cloramina, cloramidas sulfonadas, hexaclorofeno Trabajadores de mataderos, cocinas y hospitales
Sustancl••. químicas Inorgánicas
Vapores metálicos y sales Trabajadores del metal
Aluminio, cromo, cobalto, flúor, níquel, platino, acero inoxidable, Trabajadores de la industria química, refinadores de
emanaciones de soldadura, vanadio, cinc metal, plateros, molineros; soldadores
Persulfato de­ amonio Trabajadores de la industria de los afeites
Sustancias químicas orgánicas
Aminas (diaminas, etanolaminas, tetramínas) Trabajadores de la industria química, electrónica, de
~ plásticos y del hule, fotógrafos, estilistas, manipu­
§
Kl ladores de pieles
Anhídridos (ftálico, tetracloroftálico, trimelltico), azobisformamida, Trabajadores de la industria de los plásticos,

1
i
azodicarbonamida. envasadores de alimentos
Fuente: Modificadoy reproducido con autorización de Butcher BT, Salvaggio JE: Occupational asthma. J Allergy Clin lmmunol 1986;78:547.

i
LL.
A. Control ambiental
Deben evitarse irritantes como tabaco, humos, polvo
una larga historia de eficacia en los ataques de asma
aguda. Actúa con rapidez, pero por poco tiempo y

1 y aerosoles. Si la evaluación diagnóstica indica aler­

gia a caspa de animales, plumas, hongos o polvo ca­
sero, éstos deben eliminarse del hogar.
se aplica por vía subcutánea en dosis de 0.2 a 0.5
mL en solución acuosa 1: 1000. El albuterol, pir­
buterol, metaproterenol e isoetarina, son bronco­
J
iil B. Tratamiento con fármacos
dilatadores selectivos ~­adrenérgicos, y se aplican
por inhalación de aerosol como soluciones para
i l. Simpaticomiméticos: Los broncodilatadores adre­ administrar con un nebulizador manual, en un apa­
i111 nérgicos ~ son eficaces en el ataque agudo o para
tratamiento a largo plazo. La adrenalina tiene efec­
rato de respiración de presión positiva intermiten­
te, o bien en inhaladores a presión de dosis medidas;
@
tos u­adrenérgicos y ~­adrenérgicos, pero posee pero los pacientes deben ser cautos, ya que la so­
428 • Inmunología básica y clínica
bredosis puede originar constricción bronquial
paradójica y empeorar el asma. La terbutalina,
metaproterenol y albuterol están disponibles como
simpaticomiméticos orales para obtener bronco­
dilatación sostenida en el asma crónica.
El salmeterol, un broncodilatador adrenérgico
~2 inhalado, es eficaz para la profilaxis a largo plazo.
No es de utilidad para el alivio de un ataque agudo
debido a que tiene un periodo extremadamente pro­
longado de latencia antes de ejercer su acción.
2. Xantinas: aunque actualmente ya casi no se les in­
dica, la teofilina y compuestos relacionados son
broncodilatadores especialmente efectivos cuando
se les utiliza combinados con agentes simpaticomi­
méticos. La aminofilina intravenosa, 250 a 500 mg,
puede administrarse muy rápido en un ataque agu­
do de asma y están disponibles variedades orales de
teofilina para su uso a largo plazo. La absorción de
la teofilina varía con la preparación del fármaco,
edad del paciente y otros factores como tabaquismo
o insuficiencia cardiaca. La determinación de teofi­
lina sérica debe utilizarse para obtener el nivel tera­
péutico de 10 a 20 µg por mililitro.
3. Corticosteroides: los glucocorticoides son muy efi­
caces en el tratamiento del asma. Incluso cuando han
fallado todos los otros tratamientos, el efecto de los
esteroides adecuados es tan confiable que la ausen­
cia de respuesta puede hacer dudar del diagnóstico
de asma. Su mecanismo terapéutico en asma es anti­
inflamatorio. Los corticosteroides sistémicos deben
administrarse únicamente cuando no funcionan otras
formas de tratamiento; se debe comenzar con dosis
altas y continuar así hasta que remita la obstrucción
y vuelvan a la normalidad los datos físicos y la velo­
cidad de flujo aéreo. La dosis necesaria para obtener
esto varía según cada paciente, pero generalmente
son suficientes de 30 a 60 mg de prednisona al día.
Algún enfermo ocasional, resistente a los esteroides,
puede requerir una dosis mucho mayor debido a un
índice anormalmente acelerado de catabolismo del
fármaco. Una vez que cede el ataque, se disminuye
la dosis diaria con lentitud a lo largo de muchos días
o semanas, para evitar la recidiva del asma.
La terapéutica a largo plazo con glucocorticoi­
des inhalados ahora se acepta como la piedra angu­
lar de la profilaxis en asma. La beclometasona,
triamcinolona, flunisolida, fluticastona y budesoni­
da ­­corticosteroides muy potentes­ se encuentran
disponibles en presentaciones de aerosol, microni­
zados o en polvo seco para su inhalación. La supre­
sión de la corteza suprarrenal y los efectos sistémicos
colaterales suelen ser mínimos. Los corticosteroides
inhalados no deben emplearse en el tratamiento del
ataque agudo de asma.
4. Cromolín y nedocromilo: se piensa que estos fár­
macos inhiben la liberación de mediadores de la hi­
(Capítulo 26)
persensibilidad inmediata en el pulmón. Se admi­
nistran mediante inhalación en la profilaxis a largo
plazo, aunque son más efectivos en pacientes jóve­
nes con asma alérgica que en adultos. Poseen la ca­
pacidad para prevenir el broncospasmo inducido por
ejercicio, pero no revierten un ataque agudo.
5. Otros fármacos: si se presenta bronquitis o neu­
monía bacteriana secundaria se requieren antibióti­
cos. Los expectorantes y la hidratación son de
utilidad cuando hay esputo espeso y adherente. Para
eliminar la tos asmática puede utilizarse el bromuro
de ipratropio inhalado, anticolinérgico con efectos
colaterales mínimos debido a su pobre absorción.
Los inhibidores de la vía de los Ieucotrienos
(zafirlukast, montelukast) son medicamentos pro­
filácticos administrados vía oral particularmente
efectivos para controlar el asma nocturna.
C. Desensibilización
Las ventajas del tratamiento inyectable en el asma
alérgica inducida por polen ya se demostraron en va­
rios estudios controlados (capítulo 51 ).
D. Tratamiento del estado asmático
y la insuficiencia respiratoria
El ataque grave de asma que no responde a inyecciones
repetidas de simpaticomiméticos, denominado estado as­
mático, es una urgencia médica que requiere hospitali­
zación inmediata y tratamiento rápido. Los factores que
llevan a este estado son infección respiratoria, uso exce­
sivo de depresores de la respiración, como sedantes u
opiáceos, uso exagerado de broncodilatadores en aero­
sol, eliminación rápida de corticosteroides, e ingestión
de Aspirina® en pacientes asmáticos sensibles a ésta.
La gasometría arterial y la medición del pH san­
guíneo ayudan a evaluar el efecto del tratamiento. Las
inyecciones de terbutalina o adrenalina, aminofilina y
corticosteroides intravenosos están indicados si el pa­
ciente cursa con una retención importante de C02• Se
debe aplicar hidrocortisona intravenosa, 4 mg/kg, o
metilprednisolona, 1 mg/kg cada 2 a 4 horas, hasta
que pueda mantenerse con prednisolona oral, 60 a 80
mg diarios en dosis divididas.
La deshidratación casi siempre acompaña al esta­
do asmático y puede generar tapones mucosos espesos
que impiden aún más la ventilación. Durante las pri­
meras 24 horas, pueden ser necesarios hasta 3 a 4 L de
soluciones intravenosas para rehidratación. Se debe
aplicar oxígeno en una tienda, con mascarilla o catéter
nasal, para mantener la Po2 arterial alrededor de 80 a
100 mmHg. Los expectorantes y la fisioterapia toráci­
ca son coadyuvantes para eliminar los tapones muco­
sos. Se deben evitar los sedantes, incluso en pacientes
angustiados, debido al peligro de depresión respirato­
ria. Los antibióticos se utilizan sólo si hay infección
bacteriana concomitante.

La insuficiencia respiratoria, indicada por un va­
lor de Pai por encima de 65 mmHg y pH arterial de­
bajo de 7 .25, puede requerir asistencia mecánica para
la ventilación. Esto debe efectuarlo un grupo de mé­
dicos, enfermeras y técnicos con experiencia en esta
terapéutica respiratoria.
Complicaciones y pronóstico
La enfermedad es crónica y su gravedad puede variar
impredeciblemente. Algunos niños parece que "pasan
la edad del asma", en el sentido de convertirse en asin­
tomáticos, pero pueden continuar mostrando datos de
labilidad bronquial y es posible que los síntomas reapa­
rezcan después. El ataque agudo se puede complicar
con neumotórax, enfisema subcutáneo, fracturas costa­
les, atelectasia o neumonía. Aun cuando no existe evi­
dencia de que el enfisema, bronquiectasia, hipertensión
pulmonar y corazón pulmonar son el resultado de un
asma no complicada de larga evolución, sí existe evi­
dencia sustancial que indica que los cambios irreversi­
bles de la mucosa bronquial, llamados en conjunto
"remodelación de la vía respiratoria", son consecuen­
cia de una inflamación asmática prolongada.
Aspergilosisalérgica broncopulmonar
Esta enfermedad se presenta casi exclusivamente en
pacientes con antecedente de asma que albergan As-
pergillus endobronquiales y que desarrollan una pre­
sentación heterogénea de hipersensibilidad con
anticuerpos lgE e IgG contra los antígenos de Asper-
gillus (capítulo 28).
DERMATITIS ATÓPICA
Características inmunitariasprincipales
sg¡ • A menudo acompaña a la alergia atópica respiratoria.
• Por lo general, el curso clínico es independiente de
1
­~
la exposición al alergeno.
• Pueden presentarse valores séricos muy grandes de
lgE.
!
u..
Definición
La dermatitis atópica (conocida también como eccema
1 neurodermatitis, eccema atópico o prurigo de Besnier)
es un trastorno cutáneo crónico específico de un subgru­
J¡¡¡ po de pacientes atópicos. La característica esencial es
una respuesta inflamatoria dérmica pruriginosa, que
1
¡¡
induce una erupción cutánea característica de distribu­
ción simétrica, con predilección por ciertos sitios. Con
frecuencia hay sobreproducción de lgE por los linfoci­
@
tos B, quizá originada por regulación anormal de lin­
Enfermedades atópicas • 429
focitos T. A menudo los pacientes tienen anticuerpos
lgE contra inhalantes ambientales y alergenos de ali­
mentos, pero no está clara la función de estos alerge­
nos en la dermatitis.
Consideraciones generales
La dermatitis atópica se clasifica como una forma cu­
tánea de atopia debido a que se asocia con rinitis alér­
gica y asma en familias (y con frecuencia en el mismo
paciente) y a menudo está aumentada la concentración
de IgE sérica. No obstante, la intensidad de la dermati­
tis no siempre se correlaciona con la exposición a aler­
genos a los que el paciente reacciona positivamente en
las pruebas cutáneas y la desensibilización de la alergia
no es eficaz en esta enfermedad. Hay datos de anorma­
lidades subyacentes en el órgano blanco (es decir, la
piel), quizá ligadas genéticamente con el aumento en
el valor de lgE sérica. Algunos estudios también sugie­
ren deficiencia parcial en la inmunidad de células T. La
dermatitis atópica puede iniciarse a cualquier edad.
Características clínicas
A.Síntomas
El inicio de 3 a 6 meses de edad es típico, aunque pue­
de aparecer por primera vez hasta la etapa escolar o en
la adolescencia y, en raras ocasiones, durante la vida
adulta. Muchos casos de eccema infantil se alivian al­
rededor de los dos años de edad. La persistencia en la
niñez tardía y vida adulta se caracteriza por ciclos fre­
cuentes de remisión y exacerbación. El síntoma princi­
pal es el prurito. A menudo empeora durante la noche
y se estimula por cambios de temperatura, sudor, ejer­
cicio y estrés emocional. El rascado y la fricción oca­
sionan que se incremente la erupción cutánea
eccematosa clásica. El prurito también se exacerba por
irritantes como lana y sustancias desecantes como ja­
bón y solventes desgrasantes. La ingestión de alimen­
tos alergénicos puede ocasionar exacerbaciones agudas.
La enfermedad puede mejorar espontáneamente duran­
te el verano.
B. Signos
La piel es seca y escamosa. Las lesiones cutáneas activas
se caracterizan por pápulas inflamadas muy prurigino­
sas (prúrigo ), eritema y descamación. El rascado origina
secreción serosa y excoriaciones. Las lesiones crónicas
aparecen engrosadas y liquenificadas. La distribución de
las lesiones depende de la edad. En el lactante, general­
mente abarcan frente, mejillas y superficies extensoras
de las extremidades. Más adelante, las lesiones mues­
tran una distribución en los pliegues, con predilección
por las áreas antecubital, poplítea y el cuello. A menudo
está afectada la cara, en especial alrededor de ojos y oí­
dos, cuando la distribución es más amplia. Son frecuen­
430 • Inmunología básica y clínica
tes las pústulas por estafilococo. Los golpes sobre la piel
ocasionan dermografismo blanco, en contraste con el
edema y eritema normales (la triple respuesta de Lewis).
C. Datos de laboratorio
En 60 a 80% de los casos se presenta aumento de la
lgE sérica total, en ocasiones muy grande. Sin em­
bargo, una cifra normal no elimina el diagnóstico.
Epidemiología
Aproximadamente 0.7% de la población de EUA tie­
ne o ha tenido la enfermedad, pero la prevalencia en
niños es de 4 a 5%, con igual distribución en ambos
sexos. No se han estudiado predilección racial ni dis­
tribución geográfica.
Patología
Macroscópicamente, la lesión se inicia de manera agu­
da como pápula edematosa y eritematosa o placas con
descamación. El prurito origina secreción y formación
de costras, luego liquenificación crónica. Al microsco­
pio, la lesión aguda muestra edema intercelular, e infil­
tración dérmica por células mononucleares y linfocitos
CD4. Son inusuales neutrófilos, eosinófilos, células plas­
máticas y basófilos; no hay vasculitis, pero pueden ob­
servarse células cebadas degranuladas. Las lesiones
crónicas presentan característicamente hiperplasia epi­
dérmica, hiperqueratosis y paraqueratosis. La dermis
está infiltrada con células mononucleares, de Langer­
hans y cebadas. Puede haber áreas focales de fibrosis
que incluyen el perineuro de nervios pequeños.
Diagnósticoinmunitario
El interrogatorio y el examen físico casi siempre son
diagnósticos. El aumento notable de la lgE sérica es
confirmatorio, pero un valor normal de lgE no elimina
la dermatitis atópica; no se requiere biopsia.
Las pruebas dérmicas de alergia o in vitro casi siem­
pre originan resultados positivos que pueden reflejar
alergias respiratorias concomitantes o sensibilización
asintomática, más que las causas alérgicas de la enfer­
medad cutánea. Los alimentos y los ácaros del polvo
doméstico son alergenos específicos clínicamente re­
levantes en algunos niños con dermatitis atópica.
Diagnósticodiferencial
La neurodermatitis localizada (liquen simple crónico) y
la dermatitis alérgica o irritante por contacto, ocasionan
cambios eccematosos similares en la piel. En ocasiones
la seborrea y la dermatofitosis se confunden con derma­
titis atópica. El pónfolix ( dishidrosis) con eccema se­
cundario puede simular dermatitis atópica de las manos.
(Capítulo 26)
Patogenia inmunitaria
La dermatitis atópica es una anormalidad cutánea in­
trínseca, quizá análoga a la hiperirritabilidad de las vías
respiratorias en el asma. Algunos datos sugieren hipe­
rreactividad a estímulos colinérgicos posiblemente re­
lacionados con la disminución en el umbral de respuesta
al prurito. Se ha informado incremento en la cantidad
de células cebadas y en el contenido de histamina en la
piel. Son normales las cifras de basófilos sanguíneos.
La metacolina intradérmica inicialmente produce una
pápula y eritema seguidos, 2 a 5 minutos, por blan­
queamiento. La respuesta de decoloración tardía es clá­
sica, pero no diagnóstica, de la dermatitis atópica.
A. Regulaciónlinfocíticadefectuosa
Mucha.información indirecta sugiere un defecto en la
inmunidad mediada por células, Se ha reportado que
son deficientes las respuestas a las pruebas dérmicas
de hipersensibilidad tardía contra antígenos de memo­
ria, las respuestas in vitro de los linfocitos a mitógenos
y alergenos, y la reacción mixta de .linfocitos autólo­
gos. La disminución en la prevalencia de dermatitis
alérgica por contacto, adquirida de modo natural o in­
ducida experimentalmente, así como el incremento en
la susceptibilidad al virus herpes simple, virus de vac­
cinia, verrugas, molusco contagioso e infecciones cu­
táneas por dermatófitos, son consistentes con un defecto
en el mecanismo efector de células T. Muchos estudios
han documentado la correlación entre el aumento en
los valores de producción de lgE atópica con la pre­
sencia de una población predominante de células T
cooperadoras con el perfil de' citocinas T tt2. Otros es­
tudios han mostrado que la producción excesiva de lgE
por linfocitos B de sangre periférica en esta enferme­
dad, puede explicarse por la deficiencia de los linfoci­
tos T tipo CD8. Se ha sugerido que un defecto en la
población de linfocitos T cooperadores de tipo CD4,
podría explicar la incapacidad de los linfocitos T tipo
CD8 para funcionar como supresores de la producción
de lgE, y para obtener la suficiente citotoxicidad para
generar inmunidad efectiva contra infecciones cutáneas
secundarias.
B. El papel de la alergia
Las enfermedades respiratorias atópicas con hipersensi­
bilidad contra alergenos ambientales, eosinofilia, valo­
res aumentados de lgE sérica y antecedentes familiares
de alergia se asocian con frecuencia con dermatitis ató­
pica; sin embargo, muchas veces es difícil atribuir la der­
matitis a la alergia. Las lesiones cutáneas pocas veces se
exacerban durante las estaciones de polen, aunque en
algunos pacientes existe relación con la exposición a
polvo casero, animales u otros alergenos ambientales.
En niños es más frecuente la implicación de alergia a
alimentos, en especial, leche, maíz, frijol de soya, pes­

cado, nueces y cereales. Las provocaciones controladas
con alimentos han mostrado exacerbaciones evidentes
de las lesiones pruriginosas inflamatorias tempranas.
C. Relación con trastornos sistémicos
En niños con fenilcetonuria y lesiones similares a la
enfermedad de Letterer­Siwe se encuentra un eccema
indistinguible de la dermatitis atópica, La dermatitis ató­
pica sin alergia es una característica de varios trastor­
nos por deficiencia inmunitaria. en especial, el síndrome
de Wiskott­Aldrich, ataxia­telangiectasia e hipogamma­
globulinemia ligada a X (capítulos 21a23).
Tratamiento
La dermatitis atópica es una enfermedad crónica que
requiere atención constante para el cuidado cutáneo
adecuado, control ambiental, fármacos y evitar alerge­
nos cuando esté indicado. Ya que la piel seca incre­
menta la tendencia al prurito, la medida preventiva más
importante es la aplicación frecuente de lubricantes
tópicos no irritantes. Áreas pequeñas de eccema activo
responden bien a los glucocorticoides tópicos, pero es
posible que la afección aguda de grandes áreas de piel
justifique un curso breve de corticosteroides por vía
sistémica con inicio a grandes dosis y disminución gra­
dual y lenta hasta que desaparezca la erupción aguda.
Los antihistamínicos orales ayudan a controlar el pru­
rito. Se deben evitar baño o lavado frecuente, telas irri­
tantes como la lana y detergentes duros. Se han de
conservar limpias manos y uñas para evitar la infec­
ción secundaria y si se presenta, se debe prescribir un
antibiótico adecuado.
Complicaciones y pronóstico
La dermatitis atópica que persiste más allá de la niñez
.¡¡ tiene una tendencia impredecible para remitir espontá­
:e neamente, incluso después de años de padecerla. Esto
¡ no se relaciona con la gravedad del trastorno, la pre­
sencia o ausencia de alergia o el tratamiento. La rinitis
y el asma alérgica no son complicaciones, sino más
1
.
bien manifestaciones adicionales de una enfermedad
·i atópica subyacente.
·l La complicación más frecuente es la infección se­
~ cundaria, casi siempre por estafilococo, como resulta­
... do del rascado. En el pasado, la complicación más grave
1 era eccema vaccinatum por exposición al virus de vac­
cinia, vacunación inadvertida o contacto con una per­
sona recién vacunada en la familia o en el aula. El
] eccema herpético constituye una situación similar ori­
lil ginada por el virus herpes simple. Los antibióticos o
1
antihistamínicos tópicos pueden ocasionar dermatitis
secundaria por contacto. La dermatitis de las manos se
presenta por contacto excesivo con agua, jabón y sol­
ventes en el hogar o sitio de trabajo.
Enfermedades atápicas • 431
Las complicaciones oftálmicas son queratocon­
juntivitis atópica, queratocono y cataratas atópicas.
GASTROENTEROPATÍA ALÉRGICA
Características inmunitarias
principales
• Reacciones de IgE localizadas en el intestino por
un alimento ingerido.
• La pérdida gastrointestinal de proteínas séricas y
sangre puede ocasionar edema y anemia.
• El trastorno es inusual en los adultos; es más fre­
cuente en los niños pero transitorio.
Definición y consideracionesgenerales
La gastroenteropatía alérgica (conocida también como
gastroenteropatía eosinofílica) es una manifestación
atópica desusada en la que se relacionan múltiples an­
ticuerpos IgE por sensibilidad a alimentos, con una
reacción local de la mucosa del tubo digestivo. El aler­
geno del alimento ingerido reacciona con los anticuer­
pos lgE locales en la mucosa yeyunal, libera los
mediadores de las células cebadas y con ello ocasiona
los síntomas gastrointestinales poco después de la in­
gestión del alimento. La exposición continua al ali­
mento origina inflamación crónica y ocasiona pérdida
gastrointestinal de proteínas y edema hipoproteico. La
pérdida de sangre a través de la mucosa intestinal in­
flamada puede ser lo bastante significativa para origi­
nar anemia por deficiencia de hierro. En algunos
pacientes se pueden presentar manifestaciones extraen­
terales de atopia por el mismo alergeno del alimento.
Epidemiología
Se han reportado muy pocos casos, pero la enferme­
dad se ha descrito en lactantes, niños y adultos. Es una
causa muy infrecuente de síntomas gastrointestinales.
Patogenia inmunitaria
El trastorno puede presentarse con mayor frecuencia
en lactantes que en adultos, debido a la mayor permeabi­
lidad de la mucosa gastrointestinal infantil a las proteí­
nas intactas. Ésta puede ser la causa de la naturaleza
transitoria de la gastroenteropatía alérgica en los lac­
tantes y niños pequeños. La reacción alérgica se pre­
senta localmente en la porción superior de la mucosa
gastrointestinal. Los alergenos de alimento ingerido re­
accionan con anticuerpos lgE fijos a las células ceba­
das de la mucosa y, de esta manera liberan los
mediadores que ocacionan hiperemia. incremento de la
permeabilidad vascular y contracción de músculo liso.
432 • Inmunología básica y clínica
Características clínicas
A. Síntomas y signos
Náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal se presentan
en las dos horas posteriores a la ingestión del alimento
alergénico y estos síntomas desaparecen al evitar ese ali­
mento. La rinitis, el asma o la urticaria pueden acompa­
ñar los síntomas intestinales. Las exposiciones crónica o
repetida a los alimentos alergénicos en una enfermedad
no diagnosticada pueden ocasionar anemia por pérdida
de sangre, distensión abdominal y heces voluminosas
por esteatorrea, edema por hipoalbuminemia y síntomas
'sistémicos de anorexia, pérdida de peso y debilidad. Los
niños pueden presentar retraso en el crecimiento. La
mayoría de los pacientes tiene manifestaciones y por lo
común existen antecedentes familiares de atopia.
B. Datos de laboratorio
Los análisis de sangre muestran anemia microcítica hi­
pocrómica por deficiencia de hierro y eosinofilia, El aná­
lisis de las heces muestra sangre a simple vista o sangre
oculta y cristales de Charcot­Leyden. La albúmina sérica
disminuye y puede estar aumentada la lgE sérica total.
La radiografía del tubo digestivo puede mostrar engrosa­
miento de la mucosa y edema del intestino delgado.
Diagnóstico inmunitario
Los antecedentes de síntomas gastrointestinales cró­
nicos o recidivantes relacionados con alimentos espe­
cíficos en el paciente atópico deben crear la sospecha
de este diagnóstico, en especial si existen datos con­
currentes de pérdida sanguínea gastrointestinal, ane­
mia por falta de hierro, malabsorción intestinal,
enteropatía con pérdida de proteínas, otras manifesta­
ciones de atopia o IgE sérica total aumentada.
En los casos reportados, los alergenos alimenta­
rios causales han sido únicos o múltiples. La leche es la
causa habitual en los niños. Los lactantes amamanta­
dos pueden reaccionar a alergenos de alimento en la
leche materna que provienen de la dieta de la madre.
Anticuerpos IgE dirigidos contra los alergenos alimen­
ticios sospechosos pueden detectarse mediante las prue­
bas cutáneas o RAST. Si es necesario, la alergia se puede
confirmar a través del método de eliminación y provo­
cación, preferentemente realizados a doble ciego. En
casos difíciles puede ser necesaria la biopsia de yeyuno
por endoscopia.
Patología
Después de la exposición al alergeno se presenta un
infiltrado inflamatorio eosinofílico en la lámina pro­
(Capítulo 26)
pia de la mucosa del tubo digestivo proximal; esto des­
aparece al evitar el alergeno.
Diagnósticodiferencial
La alergia gastrointestinal se diagnostica en exceso. Los
pacientes con síntomas gastrointestinales relacionados
con los alimentos ­incluso enfermos atópicos­ tie­
nen mucha más probabilidad de tener intolerancia no
alérgica a los alimentos. Hay que tener en cuenta las
enfermedades gastrointestinales primarias, reacciones
a contaminantes de alimentos y aversión psicológica
al alimento. Las enfermedades inflamatorias del in­
testino, linfangiectasia intestinal y deficiencias prima­
rias de inmunoglobulinas pueden originar síntomas
similares. En los niños, se deben descartar las defi­
ciencias de lactasa y otras enzimas que desdoblan car­
bohidratos, fenilcetonuria, deficiencia pancreática por
fibrosis quística y enfermedad con orina de jarabe de
arce, mediante las pruebas adecuadas.
Tratamiento
La eliminación del alimento alergénico de la dieta es
curativa. En algunos casos de alergia a la leche, ésta se
puede tolerar hirviéndola si el alergeno proteínico es
termolábil. El tratamiento con corticosteroides por lo
común inhibe la reacción, pero la terapéutica a largo
plazo con esteroides sólo debe ser necesaria en pacíen­
tes que no responden a la eliminación en la dieta. Hay
reportes de que el cromolín oral en dosis de 200 a 400
mg administrado antes de ingerir el alimento alergéni­
co inhibe la reacción alérgica gastrointestinal, pero no
hay estudios a largo plazo de este tipo de tratamiento.
Complicaciones
Las complicaciones principales son edema y anemia. A
diferencia de la linfangiectasia intestinal, no se presenta
pérdida gastroentérica significativa de inmunoglobulinas
plasmáticas y linfocitos, de manera que la susceptibili­
dad a la infección en general no es un problema. La acti­
vidad persistente de la enfermedad puede ocasionar
intolerancia a la lactosa, secundaria y reversible. La en­
fermedad no diagnosticada puede originar desnutrición.
Pronóstico
El tipo infantil de la gastroenteropatía alérgica casi
siempre es transitorio, pero la duración de la enferme­
dad es impredecible y no se relaciona con la gravedad
de la reacción. No se dispone de estudios de vigilan­
cia a largo plazo en adultos.

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Anafilaxia y urticaria
Abba /. Terr, MD
Las enfermedades atópicas, comentadas en el capítulo
previo, se caracterizan por una predisposición genética
a la producción de anticuerpos lgE ante antígenos am­
bientales comunes. La anafilaxia y Ja urticaria también
se originan por anticuerpos IgE, pero carecen de la pro­
pensión determinada genéticamente y la hiperrespuesta
del órgano blanco de la atopia, ya que no tienen predi­
lección especial por el individuo at6pico. La patogenia
inmunitaria de todas las enfermedades mediadas por lgE
es la misma, pero tiene importancia clínica considerar
por separado las enfermedades atópicas y no atópicas.
Existen diferencias en los alergenos, tipos de exposición
a éstos, factores genéticos que influyen sobre la etiolo­
gía, métodos diagnósticos, pronóstico y tratamiento.
La gastroenteropatía alérgica, descrita en el capí­
tulo 26, tiene características de anafilaxia, pero se in­
cluye en el capítulo acerca de enfermedades atópicas
debido a que se presenta casi de manera exclusiva en
pacientes con otras manifestaciones atópicas.
ANAFILAXIA
Características inmunitarias principales
t
§
¡¡¡ • Es la presencia de una reacción simultánea grave
1.
mediada por lgE en múltiples órganos.
• El agente causal habitual es un medicamento, vene­
no de insecto o alimento .
¡j • La reacción puede originarse por una cantidad pe­
t
u..
queña de alergeno; potencialmente mortal.
Consideraciones generales
J A. Definiciones
]
¡¡¡
La anafilaxia es una reacción alérgica aguda, genera­
lizada, con participación simultánea de varios siste­
mas y órganos, casi siempre sistema cardiovascular,
li aparatos respiratorio y digestivo, y piel. La reac­
111
@
435
27
ción es mediada inmunitariamente y se presenta por
exposición a un alergeno con respecto al cual el indi­
viduo se ha sensibilizado previamente. El choque ana­
tiláctico se refiere a anafilaxia en la cual se presenta
hipotensión con o sin pérdida de la conciencia. La re­
acción anafilactoide es aquélla en la cual los sínto­
mas y signos de anafilaxia se presentan en ausencia de
un mecanismo de alergeno­anticuerpo. En este caso,
los mediadores endógenos de la anafilaxia se liberan
in vivo a través de un mecanismo no inmunitario.
B. Epidemiología
La anafilaxia no tiene predilección conocida geográfi­
ca, racial o sexual. Ocurre en cerca de 0.4 casos por
millón al año, de la población general, aunque en la
población de pacientes hospitalizados se reporta una
incidencia 0.03 a 0.06 por 1 000 pacientes y muestra
que los medicamentos y productos biológicos son la
causa principal. Se estima que la enfermedad causa 500
muertes por año en EUA.
C. Patología
La apariencia macroscópica muestra urticaria y an­
gioedema. Los pulmones tienen hiperinsutlación di­
fusa, con tapones de moco en vías respiratorias y
atelectasia focal. La apariencia microscópica de los
pulmones es similar a la del asma aguda, con hiperse­
creción de moco bronquial, edema mucoso y submu­
coso, congestión vascular peribronquial, eosinofilia en
las paredes bronquiales, edema y hemorragia bronquia­
les, espasmo muscular bronquial, hiperinflación y rotu­
ra alveolar constante. Otras características importantes
son edema, congestión vascular y eosinofilia de la lá­
mina propia de laringe, tráquea, epiglotis e hipofaringe.
Se ha encontrado isquemia del miocardio en una gran
proporción de los casos, quizá secundaria al choque.
En ocasiones, se presenta infarto del miocardio. Aún no
se ha demostrado un efecto directo de la anafilaxia en el
miocardio o las arterias coronarias. A menudo, hígado,
436 • Inmunología básica y clínica
bazo y otros órganos viscerales están muy congestiona­
dos, y al microscopio se aprecian hiperémicos y ede­
matosos con eosinofilia. Se encuentran eosinófilos en
sinusoides esplénicos, hígado y otras partes
Por lo general, la muertees atribuible a asfixia por
edema y congestión de vías respiratorias superiores, cho­
que irreversible o combinación de ambos factores. La
muerte que ocurre después de varias horas de choque
puede deberse a la insuficiencia de otros órganos.
D. Patogenia inmunitaria
La anafilaxia requiere la presencia de anticuerpos IgE
y exposición al alergeno; sin embargo, es claro que
ocurre sólo en una pequeña proporción de los pacien­
tes que cumplen estos requerimientos. En algunos ca­
sos el modo y la cantidad de exposición al alergeno
son datos importantes, como en el caso de inyeccio­
nes inadvertidas de alergenos en personas atópicas.
El resultado es una alteración súbita profunda en
el funcionamiento de varios órganos vitales que pone
en riesgo la vida. Colapso vascular, obstrucción agu­
da de vías respiratorias, vasodilatación y edema cutá­
neos, así como espasmo de músculos gastrointestinales
y genitourinarios, ocurren casi simultáneamente, aun­
que no siempre en el mismo grado.
E. Choque anaflláctico
La hipotensión y el choque en la anafilaxia reflejan va­
sodilatación generalizada de arteriolas e incremento en
la permeabilidad vascular con exudado rápido de plas­
ma a través de vénulas poscapilares. Este flujo de líqui­
dos desde el espacio intravascular hasta el extravascular
origina choque hipovolémico distributivo con edema
(angioedema) en piel y varios órganos viscerales, mez­
cla de sangres venosas (en especial, en el lecho esplác­
nico ), hemoconcentración e incremento de la viscosidad
sanguínea. El bajo gasto cardiaco disminuye el retomo
cardiaco y ocasiona riego inadecuado de las arterias
coronarias. La escasa resistencia vascular periférica
puede originar hipoxia del miocardio, disritmias y cho­
que cardiógeno secundario. La estimulación de recep­
tores H 1 para histamina en las arterias coronarias puede
ocasionar espasmo de dichas arterias. Algunos pacien­
tes presentan dolores precordiales anginosos y, en oca­
siones, infarto del miocardio durante la anafilaxia.
Después de un periodo prolongado de choque; puede
presentarse insuficiencia en algún otro órgano, en par­
ticular, riñones y sistema nervioso central. En algunos
casos, el choque sucede con rapidez antes de que ocu­
rran los esperados cambios extensos en la circulación
de líquidos, lo cual sugiere que puede participar un me­
canismo neurógeno reflejo.
F. Urticariay angioedema
La histamina y otros mediadores estimulan receptores
en vasos sanguíneos cutáneos superficiales, lo cual ori­
(Capítulo 27)
gina la tumefacción, eritema y prurito característicos
de la urticaria, un aspecto cutáneo clásico de la anafi­
laxia sistémica. El incremento en la permeabilidad de
los vasos sanguíneos subcutáneos estimula la infla­
mación difusa del angioedema, que puede ocasionar
una pérdida sustancial de volumen de líquido a partir
del compartimiento intravascular.
G. Obstrucciónrespiratoriainferior
En algunos pacientes con anafilaxia se presenta espas­
mo de músculo bronquial, edema e inflamación eosin­
ofílica de la mucosa bronquial, así como hipersecreción
de moco hacia la luz de la vía respiratoria. La histamina
y los leucotrienos tienen actividad vasoconstrictora, pero
la primera afecta de preferencia a las vías mayores proxi­
males, y los últimos, a las vías periféricas. La obstruc­
ción de vías respiratorias ocasiona deterioro del
intercambio gaseoso con hipoxia. Si esto no se trata,
pueden presentarse cor pulmonale agudo e insuficien­
cia respiratoria.
H. Otrosefectos
La histamina actúa en el músculo liso gastrointestinal
y uterino para originar espasmo. Durante la anafilaxia
se pueden activar las vías dependientes del factor Ha­
geman por enzimas de basó filos y células cebadas. U na
de tales enzimas tiene actividad de calicreína, y se ha
llamado calicreína de basófilo de la anafilaxia, cuyo
efecto consiste en separar la bradicinina del cíninóge­
no de alto peso molecular. La bradicininatiene propie­
dades poderosas para incrementar permeabilidad
vascular, vasodilatar, contraer el músculo liso e inducir
dolor, y en ocasiones se encuentra en estados anafilác­
ticos. La activación del factor Hageman del mecanis­
mo intrínseco de la coagulación puede explicar algunas
de las anormalidades de la coagulación que se encuen­
tran en la anafilaxia sistémica.
Características clínicas
A. Síntomasy signos
La exposición al alergeno puede ser a través de inges­
tión, inyección, inhalación o contacto con la piel o mu­
cosas. La reacción se inicia en segundos o minutos
después de la exposición al alergeno. Al inicio puede
haber sensación de miedo o angustia impulsiva, segui­
da con rapidez de síntomas de uno o más órganos o
sistemas blanco: cardiovascular, respiratorio, digestivo
y dérmico.
La respuesta cardiovascular puede ser periférica
o central. La hipotensión o el choque son síntomas de
vasodilatación arteriolar generalizada e incremento de
la permeabilidad vascular, con lo cual se reduce el vo­
lumen sanguíneo. En algunos pacientes sin enferme­
dad cardiaca previa, pueden presentarse arritmias
cardiacas. Mediante reemplazo de líquido intravascu­

lar, es posible que el choque prolongado origine insufi­
ciencia en los órganos vitales. La muerte puede ocurrir
por caída drástica del volumen sanguíneo y choque irre­
versible o arritmia cardiaca.
Pueden estar comprometidas las vías respiratorias
a todos los niveles. La congestión nasal por inflama­
ción e hiperemia de la mucosa nasal, y rinorrea acuosa
profusa con prurito nasal y palatino, simulan una reac­
ción aguda de fiebre del heno. Son especialmente sus­
ceptibles la hipofaringe y la laringe, y la obstrucción de
esta porción fundamental de la vía respiratoria por ede­
ma origina algunas de las muertes por causas respirato­
rias. La obstrucción bronquial por broncospasmo,
edema de la mucosa e hipersecreción de moco, ocasio­
na un paroxismo similar al asma con disnea sibilante.
La obstrucción de vías respiratorias inferiores por moco
puede inducir insuficiencia respiratoria.
La piel es un órgano blanco frecuente, con prurito
generalizado, eritema, urticaria y angioedema (especial­
mente, párpados, labios, lengua, faringe y laringe). Las
mucosas conjuntiva! y orofaríngea están eritematosas y
edematosas. La urticaria puede persistir durante varias
semanas.
La afección gastrointestinal origina dolor abdo­
minal cólico y, en ocasiones, náuseas o diarrea. De
manera similar, la contracción del músculo uterino
puede ocasionar dolor pélvico. Si la paciente está em­
barazada, puede ocurrir aborto espontáneo.
Es posible que se presenten cambios hemostáti-
cos, pero con frecuencia no se detectan clínicamente.
La vía intrínseca de la coagulación está activada, lo
cual genera la posibilidad de coagulaciónintravascu­
lar diseminada (CID) y agotamiento de los factores de
la coagulación. Se puede presentar trombocitopenia,
quizá porque las plaquetas agregadas por el factor ac­
tivador de plaquetas (PAF) están secuestradas de· la
circulación. En algunos casos, se ha demostrado he­
parina circulante u otros anticoagulantes.
Pocas veces se han reportado convulsiones con
§ embrión de huevo en el cual se cultivó el virus.
choque o sin éste. En los casos de anafilaxia mortal, la
Hl
muerte casi siempre ocurre dentro de la primera hora
1
·i
a partir del inicio.
B. Datos de laboratorio
·! Pocas veces son necesarias o útiles al principio las prue­
~ bas de laboratorio, aunque se pueden utilizar ciertas
pruebas para evaluar y seguir el tratamiento, así como
1
LL
para detectar complicaciones. El tratamiento inmedia­
1 to de urgencia nunca debe retrasarse en espera de los
J resultados de los estudios de laboratorio. Las cifras de
4 la biometría hemática pueden estar aumentadas debi­
iil do a hemoconcentración. Las cuentas de eosinófilos
pueden estar aumentadas, pero generalmente son nor­
1 males o disminuidas debido a mecanismos compensa­
dores. La radiografía de tórax muestra hiperinsuflación
con áreas de atelectasia o sin ellas, que se originan por
Anafilaxia y urticaria • 437
taponamiento de las vías respiratorias por moco. El elec­
trocardiograma puede mostrar varias alteraciones, como
anormalidades de conducción, disritmias auricular o
ventricular, cambios en la onda o en el segmento ST de
isquemia o lesión del miocardio y cor pulmonale agu­
do. El infarto del miocardio se puede constatar por cam­
bios electrocardiográficos y de enzimas séricas. Pueden
estar aumentados los valores plasmáticos de histamina
y la triptasa sérica.
Diagnóstico clínico
El diagnóstico en un paciente que se observa durante
un ataque agudo debe establecerse o sospecharse tan
rápido como sea posible por los síntomas y datos físi­
cos. El tratamiento apropiado debe instituirse tan pron­
to como se sospeche el padecimiento. Después de que
la reacción se haya tratado con éxito, los esfuerzos diag­
nósticos se dirigirán hacia la causa.
Diagnóstico inmunitario
Los antecedentes son esenciales para determinar el
alergeno que origina la reacción anafiláctica. Las prue­
bas dérmicas o in vitro sólo establecen la presencia
de una respuesta inmunitaria IgE contra un alergeno
consistente con la historia. La ingestión de alimentos
o medicamentos; la administración parenteral de me­
dicamentos, vacunas, producto sanguíneo u otro ma­
terial biológico, o bien el piquete de insecto que ocurre
poco antes (en general, una hora o antes del inicio) de
los síntomas crea la sospecha de que ésta sea la cau­
sa. Si el paciente ha tenido más de un ataque, se de­
ben buscar datos de exposición a un alergeno habitual.
La identificación del alergeno específico puede
requerir un trabajo de búsqueda persistente. Una reac­
ción por beber leche puede deberse a contaminación
por penicilina. Una reacción a una vacuna viral puede
ser ocasionada por la clara de huevo que proviene del
El diagnóstico se confirma al detectar la presen­
cia de anticuerpolgE contra el alergeno sospechoso.
En la mayor parte de los casos, la prueba dérmica de
roncha y rubor inmediatas es el procedimiento más
confiable, en especial si el alergeno es una proteína
(capítulo 21 ). En individuos muy sensibles se han pre­
sentado reacciones sistémicas a pruebas dérmicas, de
manera que las pruebas deben efectuarse primero
mediante el método de piquete dérmico. Si la prueba
es negativa, se puede utilizar la prueba intradérmica
con extractos estériles diluidos de potencia conocida.
Para reducir el riesgo de anafilaxia por la prueba
dérmica misma, se recomienda prueba de titulación se­
riada con alergeno en incrementos de 1 O, cuando se prue­
ban alergenos proteínicos. En el cuadro 27­1 se listan
varias concentraciones iniciales recomendadas.
438 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 27)

Cuadro 27­1. Concentraciones lnlclales Cuadro 27­2. Algunos medicamentos

de la prueba lntradérmlca que originan reacciones dérmicas
lnespecíflcas de roncha y .ruber
Alergeno Concentración Inicia!
Aspirina~ Hldratacina
Venenos de himenópteros 0.001 µg/ml
0.001 U/ml Codeína Mepéridina
Insulina
Suero de caballo dilución a 1 :1000 Curare Morfina
Estllbamidina Poiimixina B
Histamina

Las pruebas dérmicas, en casos de sospecha de

anafilaxia por veneno de himenópteros, han mostrado A. Alimentos
ser confiables si se utilizan extractos liofilizados del Cualquier alimento puede contener un alergeno que oca­
veneno recién reconstituidos. La prueba con extractos sione anafilaxia. El cuadro 27­3 lista algunos de los más
estandarizados de alimento puede originar reacciones frecuentes. Son comunes cacahuates, nueces y maris­
falsas negativas, si el alergeno es lábil. La prueba de cos, en adultos; leche, huevo y cacahuates, en niños.
piquete con aplicación directa del alimento original
en la piel puede ocasionar respuesta positiva, pero al­ B. Medicamentos
gunos alimentos contienen elementos químicos vaso­ Cualquiera de éstos puede generar anafilaxia, aunque el
acti vos que producen reacciones falsas positivas. riesgo es mínimo para la mayoría de la gente. El cuadro
La prueba dérmica con medicamentos hapténicos 27­4 lista medicamentos y sustancias diagnósticas que,
en general no es confiable, excepto para penicilina (capí­ se ha reportado, inducen anafilaxia. Las proteínas y los
tulo 30). Ciertos medicamentos ocasionan liberación no polipéptidos heterólogos son los que tienen mayor po­
específica de histamina y originan reacción de roncha y sibilidad de inducir este tipo de sensibilidad. Sin embar­
rubor en individuos normales (cuadro 27­2). La activa­ go, la mayor parte de los medicamentos usados en la
ción inmunitaria de células cebadas requiere un alergeno actualidad son sustancias químicas orgánicas que fun­
polivalente, de manera que una prueba dérmica negativa cionan inmunitariamente como haptenos. El uso rápido
contra un medicamento hapténico univalente no descar­ y descontrolado de hierbas y otros remedios "naturales"
ta la hipersensibilidad anafiláctica a esa sustancia. que contienen proteínas extrañas de origen vegetal pue­
Las pruebas in vitro para detectar la presencia de de producir reacciones más alérgicas, incluyendo anafi­
anticuerpo IgE circulante pueden ser útiles si son posi­ laxia La anafilaxia puede presentarse por administración
tivas, pero un resultado negativo no descarta la sensibi­ parenteral, oral o tópica del medicamento. En algunos
lidad anafiláctica debido a la gran afinidad de anticuerpos casos, la cantidad necesaria para originar reacción sisté­
IgE por receptores de células cebadas, que puede origi­ mica puede ser pequeña en extremo; por ejemplo, se ha
nar valores de lgE circulante demasiado escasos para la ocasionado una reacción en pacientes alérgicos a la pe­
detección por los métodos in vitro. La prueba radioaler­ nicilina por cantidades diminutas de esta sustancia en la
goabsorbente (RAST) es la utilizada con mayor frecuen­ leche de vacas tratadas con dicho medicamento.
cia in vitro para anticuerpo lgE, pero sólo se puede usar La anafilaxia contra sangre o componentes sanguí­
para alergenos proteínicos. Los factores técnicos origi­ neos puede originarse por alergenos alimentarios en la
nan una cantidad significativa de resultados falsos posi­ sangre del donador o, raras veces, por transferencia pa­
tivos y falsos negativos.
La presencia de anticuerpos lgE, detectada por prue­
bas cutáneas in vitro, no diagnostica la causa de anafi­ Cuadro 27­3. Algunos alimentos
que originan anafilaxia
laxia sin correlación con los antecedentes del paciente.
Crustáceos Semillas
Langosta Sésamo
Alergenos Camarón De algodón
Cangrejo Alcaravea
Los alergenos que originan la anafilaxia, son diferentes Mostaza
de los que se asocian comúnmente con la atopia. En Moluscos De lino
general, se encuentran en alimentos, medicamentos o Almejas De girasol
veneno de insectos. Los alimentos o venenos de insec­
Pescado Nueces
tos son mezclas complejas de muchos alergenos poten­ Bayas
ciales. Sólo en algunos casos se han identificado Legumbres Clara de huevo
químicamente los alergenos. El mismo alergeno o el Cacahuates Trigo sarraceno
mismo epitopo alergénico pueden existir de modo na­ Chícharos Leche
Frijoles
tural en más de un alimento, medicamento o veneno y Regaliz (orozuz)
originar reacción cruzada.
 Anafilaxia y urticaria • 439

Cuadro 27­4. Algunos mecltcamemae y Cuadro 27­5. Insectos hlmenóJ)teros

auatlnclas diagnósticas que originan anafllaxla
Abeja (Apis me/litera)
P'rofeinaa heterólogas Medlcamantoa hapttnlcoa Avispa de dorso amarillo (especies de Vespula)
y pollpéptldos Antiblótfcos Avispón (especies de Dolichovespulll)
Hormonas Penicilina Avispa (especies de Po/istes)
Insulina Estreptomicina Hormiga de fuego (especies de Solenopsis)
Paratlroidea Cefalosporlna
Adrenocorticotrópica Tetraclclina
Vaaopresina Anfoterfcina B
l!ief&xina NltroturantDIM miento por cientos de picaduras de insectos de manera
Enzimas Sustancias ~ticas simultánea; en esta segunda situación, la toxicidad pro­
Tripslna Bromosulftalelna ducida por grandes cantidades de veneno causa hemó­
Quimotripsina Dehidrocolato sódico lisis, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda.
Quimopapalna Vltan1inas
Penlcilinasa Tiamína
: .Asparaginasa Ácicb fóllco D. Otros alergenos
N¡¡cunas Otros Ha habido varias causas de anafilaxia que ocurren en
. Joxokles BarJ:>ltúricos mujeres durante el coito debido a alergia a un alerge­
•!í<tractos alergénicos Antlinflamatorios no
1 1· • estel'Oldeos no glucoproteínico del líquido seminal en su pareja.
· fl01lucérldo8 CorticoatElrOidéS Existe un reporte de una mujer sensibilizada a proges­
··:,O.xtrán Ola~. terona exógena administrada como medicamento. Pos­
,.J?~rán·hierro Fenitolna teriormente presentó anafilaxia a la progesterona
'Acacia Protamina endógena y se curó por medio de ooforectomía.
~acetilcistefna
MetotréXato
La alergia al látex ahora se conoce como causa de
Cisplatino anafilaxia, así como de urticaria, asma y dermatitis alér­
Ciclosporina gica por contacto. Esta condición se reportó por prime­
Azatioprioa · ra vez en 1989, probablemente debido a la necesidad
cada vez mayor de implantar medidas precautorias uni­
versales para el personal médico y dental con el fin de
siva de anticuerpos lgE contra alimento o medicamen­ proteger contra la infección por VIH, así como al uso
to, cuando el receptor de la transfusión ingiere ese aler­ ocupacional de guantes de látex por parte de trabajado­
geno poco antes o después de la transfusión. res que manipulan alimentos y otros tipos. Los grupos
de alto riesgo son aquellos que requieren contacto con
C. Venenosde insectos el alergeno: todos los trabajadores de la salud, algunos
La anafilaxia se presenta por picaduras de insectos hi­ trabajadores de la industria del hule y pacientes someti­
menópteros (cuadro 27­5); en ocasiones, por picadura dos a múltiples intervenciones quirúrgicas, especialmen­
de insectos como ácaros, mosca del venado, chinches e te niños con espina bífida, mielomeningocele y defectos
insectos caseros y, pocas veces, por veneno de víbora. urogenitales.
El veneno de himenópteros es un líquido biológico com­ Los alergenos naturales del látex de hule derivan
j plejo que contiene varias enzimas y otros constituyen­ del árbol del hule Hevea brasiliense. La sensibilización
~ tes activos. Hay múltiples alergenos que ocasionan se detecta mediante pruebas cutáneas o análisis inmu­
!i anafilaxia humana, algunos específicos de una especie noabsorbente ligado a enzimas (ELISA), aunque el diag­
IS
en particular, y otros de reacción cruzada entre especies nóstico requiere la confirmación de los resultados de la
y géneros. Los alergenos en el veneno de abeja son fos­ prueba con base en la historia clínica del paciente. La
l.
folipasa A, hialuronidasa, fosfatasa y melitina. estimación actual de sensibilización al látex (hule) es
·i La picadura de un solo insecto es suficiente para de 1 % para la población general y l O a 17% para los
·l originar una reacción grave e incluso mortal de reac­ trabajadores de la salud. Los guantes de látex con talco
J ción anafiláctica, en pacientes sensibilizados. La sen­ son fuente de alergenos aéreos debido a que el alergeno
sibilización ocurre antes de las picaduras, y si los se adhiere al polvo de almidón de maíz. La inhalación

1 pacientes son alérgicos a un antígeno habitual o de re­

acción cruzada, pueden presentar reacción anafiláctica
después de ser picados por cualquier especie de hime­
del polvo portador del alergeno puede causar asma.
Algunos pacientes reaccionan también a la ingestión de
ciertas frutas como kiwi y aguacate debido a la presen­
] nópteros. No hay datos de que otras enfermedades alér­ cia de alergenos de reacción cruzada.
ill gicas, incluso atopia y anafilaxia a medicamentos,

1
predispongan a anafilaxia por veneno de himenóptero. Reacciones anafilactoides
La anafilaxia que sucede inmediatamente a la picadura
de uno o algunos cuantos insectos himenópteros se dis­ Una reacción idéntica en cuanto a clínica y patología
o
tingue muy fácilmente del efecto tóxico del envenena­ a la anafilaxia puede presentarse sin participación de
440 • Inmunología básica y clínica
anticuerpos IgE ni del alergeno correspondiente. Este
fenómeno se denomina reacción anafilactoide. (El tér­
mino anañlactoíde en ocasiones se utiliza inadecua­
damente para referirse a una reacción anafiláctica ligera
mediada por IgE.)
A. "Anafilaxia" inducida por ejercicio
Se han descrito ciertos casos. En algunos, la reacción se
presenta sólo asociada con la comida y, en ocasiones,
relacionada con un alimento específico. Durante el ejer­
cicio se incrementa el valor de histamina plasmática, lo
cual sugiere que la estimulación no inmunitaria de las
células cebadas puede desencadenarse por un factor
endógeno, quizás endorfina. Se desconoce la razón para
la susceptibilidad individual, aunque se ha reportado
una tendencia familiar, tal vez por un defecto genético.
Sin embargo, muchos casos son transitorios, lo que se­
ñala una función de los factores adquiridos.
B. Reacción colinérgica anafilactoide
El ejercicio, las emociones y el calor excesivo provo­
can reacciones en los pacientes en esta situación poco
frecuente. Se incrementa el valor plasmático de hista­
mina cuando aumenta la temperatura corporal central.
Los pacientes pueden tener una prueba dérmica de urti­
caria positiva a metacolina. El mecanismo propuesto es
una reactividad anormal de células cebadas a la respuesta
colinérgica compensadora en la termorregulación, cuan­
do se eleva la temperatura corporal central. Esta enfer­
medad es un tipo exagerado de urticaria colinérgica,
que se describe después en este capítulo.
C. "Anafilaxia por agregado"
La administración de inmunoglobulinas para profilaxia
en pacientes con inmunodeficiencia común variable u
otras enfermedades por inmunodeficiencia puede oca­
sionar reacciones anafilactoides. Quizá la gammaglo­
bulina agregada de alto peso molecular sea la sustancia
que origine la reacción ya que los agregados de inmu­
noglobulina pueden activar el complemento a través de
la vía clásica. La ultracentrifugación de la preparación,
para eliminar los agregados, evita tales reacciones. Las
inmunoglobulinas agregadas generan anafilatoxinas
C3a, C4a y C5a a partir de los componentes de com­
plemento originales C3, C4 y C5, respectivamente, de
manera similar al efecto del antígeno y los correspon­
dientes anticuerpos específicos activadores del comple­
mento IgG o lgM. Las anafilotoxinas pueden activar
células cebadas para la liberación de mediadores y así
originan la reacción.
D. Anafilaxia no lgE
Algunos pacientes con ausencia selectiva de lgA pro­
ducen anticuerpos IgG anti­IgA, después de la transfu­
sión de plasma que contiene IgA en sangre total o
derivados de ésta. En tales pacientes, la administración
(Capítulo 27)
subsecuente de la IgA transfundida puede ocasionar
anafilaxia, quizá por activación del complemento y
generación de anafilotoxinas por complejos circulan­
tes lgAy anti­IgA. Una explicación alterna propone la
participación de anticuerpos de la subclase IgG4. En
algunos reportes se informó que los anticuerpos lgG4
pueden activar las células cebadas para la liberación de
mediadores en presencia del antígeno. Aún no hay prue­
bas directas de que los anticuerpos IgG4 "sensibilizan­
tes a corto plazo" participen en la anafilaxia sistémica.
E. Reacciones anafllactoldes
para compuestos iónicos
El medio de contraste radiográfico yodado, en espe­
cial cuando se usa para pielografía intravenosa o co­
langiografía, ocasiona reacciones anafilactoides que,
con frecuencia, son leves y originan sólo urticaria o
prurito. Sin embargo, pueden ser graves y generar cho­
que. En uno de cada 100 000 casos estas reacciones
son mortales. La reacción puede presentarse a la pri­
mera exposición y no recidiva obligatoriamente en las
exposiciones subsecuentes. No han tenido éxito los
intentos de demostrar anticuerpos específicos contra
los compuestos. La reacción puede estar relacionada
con la naturaleza iónica de estos compuestos, ya que
los nuevos medios de contraste no iónicos parecen te­
ner menos posibilidades de originar tales reacciones.
El antibiótico polimixina B es también un com­
puesto iónico muy cargado que induce reacciones ana­
filactoides en algunos pacientes.
F. Otras causas
Los polisacáridos como dextrán, gomas y resinas oca­
sionan reacciones anafilactoides por mecanismos des­
conocidos, quizá debido a activación directa de
células cebadas. Ciertos medicamentos, en especial,
opiáceos, curare y d­tubocurarina, originan reaccio­
nes similares (cuadro 27­6).
G. Anafilaxia idiopática
Unos cuantos pacientes experimentan ataques recidi­
vantes de anafilaxia sin datos de exposición a un aler­
geno previo. La exploración exhaustiva de los
antecedentes y la observación cuidadosa de los ata­
ques frecuentes pueden revelar un alergeno insospe­
chado, pero la mayor parte de estos casos parece ser
verdaderamente idiopática. La anafilaxia idiopática
recidivante, lo mismo que la urticaria­angioedema idio­
pática crónica, se presentan predominantemente en
mujeres entre 20 y 60 años de edad.
Diagnósticodiferencial
Las reacciones anafiláctica y anafilactoide son de pre­
sentación idéntica. La primera se origina por la reac­
ción antígeno­anticuerpo, mientras que la segunda se

Cuadro 27­6. Medicamentos y aditivos
que originan reacciones anafllactoides
Antllnflamatorlos Narcóticos opiáceos
no esteroldeos Morfina
Aspirina® Codeina
Aminopirina Meperidina
Fenoprofeno
Ácido flufenámico Manltol
lbuprofeno Medio de contraste
lndometacina radiográfico yodado
Ácido mefenámico Curare y d­tubocurarlna
Naproxeno Dextrán
Tolmetin
Zomepirac
debe a la liberación no inmunitaria de los mediadores,
de manera que la distinción debe determinarse al de­
mostrar si la sustancia causal es un alergeno.
Otras causas de insuficiencia circulatoria inclu­
yen insuficiencia cardiaca primaria, choque por endo­
toxinas y mecanismo reflejo. El tipo más frecuente de
choque que simula choque anafiláctico es el colapso
vasovagal, que puede presentarse por inyección de
anestésicos locales, en particular, durante intervencio­
nes dentales. En este caso, existe palidez sin cianosis,
náuseas, bradicardia y ausencia de obstrucción respi­
ratoria y síntomas cutáneos.
La reacción de Jarisch­Herxheimer se presenta
varias horas después del tratamiento antimicrobiano de
sífilis u oncocercosis. Se caracteriza por fiebre, escalo­
fríos, mialgias, cefalea e hipotensión. A diferencia de
la anafilaxia, se puede evitar por medio de tratamiento
previo con corticosteroides.
La Aspirina® y los antiinflamatorios no esteroi­
deos afectan a cierto subgrupo de pacientes asmáti­
cos, y originan una reacción asmática aguda que puede
incluir congestión nasal, eritema, edema facial y cho­
que. Los aditivos de sulfito, en ciertos alimentos y
medicamentos, pueden afectar a algunos asmáticos con
reacción similar tipo anafiláctica. La anafilaxia indu­
cida por ejercicio se debe diferenciar del colapso por
esfuerzo físico que se suscita en algunos pacientes con
anemia falciforme.
f Tratamiento
u,
El tratamiento de la anafilaxia y las reacciones anafilac­
1 toides es el mismo. Se deben iniciar pronto, de manera
que es necesario un gran índice de sospecha y el diag­
]
nóstico ha de efectuarse con rapidez. Una vez que se
sospecha anafilaxia, se inyecta adrenalina acuosa en
¡¡¡ solución a 1: 1 000 por vía intramuscular, o bien subcu­
i tánea a dosis de 0.2 a 0.5 mL en adultos o 0.01 mLJkg
i111 en niños. La dosis se repite a los 15 a 30 minutos, si es
necesario. Si la reacción fue ocasionada por picadura
@
de insecto o medicamento inyectado, se pueden infiltrar
Anafilaxia y urticaria • 441
por vía local 0.1 a 0.2 mL de adrenalina en solución a
1: 1 000 para retardar la absorción del alergeno residual.
Cuando se presenta anafilaxia en un paciente que recibe
un bloqueador ~­adrenérgico, la reacción puede ser re­
sistente a la adrenalina, de tal modo que quizá se re­
quieran dosis mayores. Se debe aplicar un torniquete en
situación proximal si la inyección o picadura es en un
miembro. Entonces se debe examinar al paciente rápi­
damente, pero con cuidado para evaluar los órganos blan­
co afectados, de manera que el tratamiento subsecuente
sea apropiado a las anormalidades fisiopatológicas.
A.Choque
El objetivo es similar al del tratamiento de cualquier pa­
ciente en choque: mantener la circulación y la permeabi­
lidad de las vías aéreas. Se debe recostar al enfermo con
las piernas elevadas en posición de Trendelenburg. Una
venoclisis, de preferencia con catéter, facilita la admi­
nistración de medicamentos. Se puede aplicar adrenali­
na intravenosa a dosis de 1 a 5 mL en una solución a
1: 10 000 para adultos, y 0.01 a 0.05 mlJkg en niños, si
la presión sistólica está por debajo de 60 mmHg. Es po­
sible proporcionar otros vasopresores como dopamina
o glucagon mientras se efectúa vigilancia de la presión
arterial y frecuencia del pulso. Los pacientes que utili­
zan bloqueadores ~. aun en la forma de gotas oftálmi­
cas, son refractarios a medicamentos simpatomiméticos
como adrenalina, aunque sí responden al glucagon. El
tratamiento específico para el choque se aplica con rapi­
dez en la venoclisis. La solución salina normal puede
ser satisfactoria, aunque es posible que sean necesarios
hasta 6 Lo más en 12 horas. Primero se debe aplicar 1 L
cada 15 a 30 minutos, mientras se hace vigilancia de
signos vitales y volumen de orina. Pueden requerirse
plasma u otras soluciones coloidales. Es factible que sea
necesaria la vigilancia del reemplazo de líquidos, por
medición de la presión venosa central.
B. Edema laríngeo
La exploración de las vías respiratorias en busca de
obstrucción laríngea debe realizarse con prontitud. Es­
tablecer una vía aérea permeable puede salvar la vida.
El paso de una sonda endotraqueal puede dificultarse
debido a la inflamación. La punción de la membrana
cricotiroidea con una aguja calibre 14 o 16 proporcio­
na una vía, pero es demasiado peligrosa para intentar­
se en un niño. La cricotirotomía es el método preferido
si se debe aplicar el tratamiento fuera de un hospital.
En el hospital se prefiere la traqueostomía quirúrgica.
C. Obstrucción bronquial
La adrenalina es muy efectiva y es un broncodilatador
veloz; pero si el broncospasmo persiste, se pueden ad­
ministrar broncodilatadores ~­adrenérgicos a través de
ventilación con presión positiva intermitente. Se utilizan
inyecciones intramusculares o intravenosas de hidrocor­
442 • Inmunología básica y clínica
tisona o metilprednisolona si hace poco que el paciente
recibió terapéutica esteroidea. Si la PaC02 es menor de
55 mmHg, es necesario aplicar oxígeno por catéter na­
sal, de 4 a 6 Umin. En caso de insuficiencia respiratoria
con PaC02 encima de 65 mm Hg, son obligatorias la
intubación y la asistencia mecánica de la ventilación.
D. Urticaria, angioedema
y reacciones gastrointestinales
Estas manifestaciones no ponen en peligro la vida y
responden bien a antihistamínicos. Si son ligeras, es ade­
cuada una tableta de antihistamínico oral. Si son gra­
ves, se puede aplicar difenhidramina, 50 mg ( l a 2 mg/
kg para niños) por vía intramuscular o intravenosa.
Es vital seguir el tratamiento en casos graves de
anafilaxia. La medición de signos vitales, el examen de
la fuerza de vías respiratorias superiores e inferiores, la
medición de gases de sangre arterial y pH, y la electro­
cardiografía se llevan a cabo mejor en la sala de urgen­
cias o unidad de cuidados intensivos. Se debe observar
a todos los sujetos durante 24 horas después de un tra­
tamiento satisfactorio, excepto en casos de anafilaxia
muy leves. Se ha considerado a los bloqueadores del
receptor H2 para histamina, como cimetidina o ranitidi­
na, como coadyuvantes de los antagonistas para el re­
ceptor H1, pero aún no se ha probado su efectividad.
Los corticosteroides no tienen acciones antianafilácti­
cas, y no debe esperarse que alivien las manifestacio­
nes inmediatas agudas que ponen· en peligro la vida,
aunque puede haber indicaciones especiales, según se
menciona antes. Las complicaciones como arritmias
cardiacas, convulsiones hipóxicas y acidosis metabóli­
ca se tratan de la manera habitual.
El tratamiento de anafilaxia por picadura de hi­
menópteros es igual que para cualquier reacción ana­
filáctica. En picaduras de abeja, el saco de veneno y el
aguijón, por lo general, permanecen en la piel y deben
eliminarse rápidamente al rasparlos con un cuchillo o
la uña. Por lo general, las reacciones locales sólo re­
quieren compresas frías para aliviar el dolor y reducir
la inflamación, pero una inflamación local extensa pue­
de requerir terapéutica breve con corticosteroides.
Prevención
A. Evitación
Una vez establecido el diagnóstico de anafilaxia y de­
terminada la causa, es esencial la prevención de ata­
ques futuros. En caso de alergia a alimentos o fármacos,
se debe evitar en lo posible el alergeno o alergenos de
reacción cruzada. Los pacientes sensibles a picaduras
de insectos, deben evitar comer al aire libre, basura,
flores, perfumes, cortar el pasto y caminar descalzos en
el exterior. El tratamiento previo con antihistamínicos y
corticosteroides antes de la radiografía que requiere ad­
ministración de medio de contraste disminuye el riesgo
(Capítulo 27)
de reacción en personas que han presentado reacción
anafilactoide previa durante estudios radiográficos. Los
pacientes con deficiencia de IgA que requieren produc­
tos sanguíneos, deben recibir su transfusión a partir de
donadores con ausencia de IgA (capítulo 21).
Cualquier médico o enfermera que administra
medicamentos inyectados debe estar preparado para
tratar una posible reacción anafiláctica, mediante la
disponibilidad apropiada de medicamentos; asimismo,
los pacientes deben permanecer bajo observación du­
rante 15 a 20 minutos después de cualquier inyección.
B. Estuche de anafilaxia
Los pacientes con sensibilidad anafiláctica a picadura de
himenópteros o a alimentos deben llevar con ellos todo
el tiempo un estuche que contenga una jeringa precarga­
da con adrenalina en alguna de las presentaciones co­
merciales disponibles. La adrenalina o un ~ adrenérgico
en inhalador de dosis medida no constituyen una precau­
ción confiable de protección para el choque anafiláctico.
C. Desensibilizaci6n
La desensibilización al veneno de himenópteros ha
mostrado ser muy eficaz, según se juzga por las res­
puestas a picaduras subsecuentes. Se recomienda el tra­
tamiento para pacientes que han presentado anafilaxia
sistémica después de una picadura y tienen prueba cu­
tánea positiva a uno o más venenos. La dosis de sostén
para desensibilización al veneno, 100 mg de cada ve­
neno, casi siempre se obtiene en 12 semanas o menos
con un programa semanal, o "rápido". Se debe conti­
nuar a intervalos de 4 a 6 semanas indefinidamente. La
mayoría de los pacientes mantiene protección durante
un tiempo prolongado al suprimir las inyecciones des­
pués de un curso de cinco años de desensibilización.
Los diabéticos alérgicos a la insulina y, en ocasio­
nes, los pacientes sensibles a la penicilina pueden re­
querir desensibilización.
Complicaciones
La muerte por edema laríngeo, insuficiencia respirato­
ria, choque o arritmia cardiaca ocurre a los minutos del
inicio de la reacción, pero a veces el choque irreversi­
ble persiste durante horas. La hipoxia respiratoria o in­
suficiencia cardiaca pueden ocasionar daño cerebral
permanente. Es posible que la urticaria o el angioede­
ma recidiven durante meses después de la anafilática
por penicilina. Otras complicaciones potenciales son in­
farto del miocardio, aborto e insuficiencia renal.
Pronóstico
Generalmente se asume que en la anafilaxia cada expo­
sición sucesiva origina una reacción más grave. Sin
embargo, la experiencia en casos de anafilaxia por peni­

cilina, veneno de himenópteros y alimentos indica que
éste no es obligadamente el caso. Si transcurre un tiem­
po suficientemente prolongado sin exposición al aler­
geno, en algunos pacientes, puede haber disminución o
pérdida de la sensibilidad. No existe método para pre­
decir los cambios de la sensibilidad, pero en ocasiones
pueden documentarse por medio de pruebas periódicas.
La inmunoterapia para sensibilidad a picaduras de in­
sectos es muy adecuada para alterar de manera favora­
ble el pronóstico, y a veces la desensibilización puede
evitar la reacción anafiláctica por penicilina durante un
tiempo corto para permitir utilizar el medicamento con
seguridad. El pronóstico siempre es reservado, puesto
que se sabe que la memoria inmunitaria de lgE puede
durar toda la vida. La reacción anafilactoide a fármacos
sigue varios cursos. Los pacientes que reaccionan de
manera adversa al medio de contraste radiográfico yo­
dado, en general, toleran exposiciones subsecuentes al
mismo medio sin reacciones; sin embargo, por datos
estadísticos es más probable que ocurra una reacción en
un paciente que ha presentado una reacción previa.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA
Características inmunitariasprincipales
• Forma aguda generalmente debida a alergias a ali­
mentos o medicamentos mediadas por lgE.
• La enfermedad crónica o recidivante casi nunca es
inmunitaria ni de causa conocida.
Consideraciones generales
La urticaria y el angioedema (conocidos también como
edema angioneurótico) pueden considerarse como una
sola enfermedad caracterizada por vasodilatación e in­
cremento de la permeabilidad vascular de la piel (urti­
caria) o tejidos subcutáneos (angioedema). Esta
~ enfermedad es un tipo dérmico localizado de anafilaxia
1
y constituye una de las manifestaciones de la anafi­
laxia sistémica. El mismo mecanismo de anticuerpos
.. IgE origina la patogenia de la urticaria­angioedema
·5 alérgica y la de la anafilaxia sistémica, y la lista de aler­
·! genos habituales es idéntica. La urticaria­angioedema
~ ídiopática (no alérgica) es análoga a la reacción anafi­
1
LL. lactoide. En contraste con la anafilaxia, la urticaria es
un trastorno benigno y es mucho más frecuente.
1
A. Epidemiología
La urticaria afecta a cerca de 20% de la población, en
¡¡¡ general, como un ataque único agudo u ocasional.
1
@
B. Patología
Se han descrito varias lesiones histopatológicas, pero
éstas se correlacionan mal con la presentación clínica.
Anafilaxia y urticaria • 443
Incluyen edema, vasculitis no necrosante, vasculitis
necrosante, perivasculitis y varias reacciones inflama­
torias diferentes en la piel.
C. Patogenia
La urticaria y el angioedema son manifestaciones vi­
sibles de edema localizado, cutáneo o subcutáneo, por
incremento en la permeabilidad de los vasos sanguí­
neos, y quizá vénulas poscapilares. Ya que la inyec­
ción de histamina en la piel produce la roncha y el
eritema, así como el prurito clásico similar o idéntico
a una lesión urticariana, se acepta que la liberación
endógena de histamina es el mecanismo que origina
la enfermedad. El hecho de que el tejido celular sub­
cutáneo sea laxo y contenga menos terminaciones ner­
viosas explica la inflamación más difusa y el prurito
menos grave en el angioedema. Se han demostrado
repetidamente valores aumentados de histamina en la
sangre venosa, en las áreas que drenan la zona de urti­
caria inducida. También se considera que otros me­
diadores de células cebadas, en particular leucotrienos,
contribuyen a la fisiopatología. Aún se debe investi­
gar la función de las citocinas y otras sustancias quí­
micas endógenas en la mediación y modulación de la
enfermedad.
D. Patogenia inmunitaria
Se ha mostrado que muchos casos de urticaria aguda y
angioedema tienen una causa alérgica. En estos casos,
el anticuerpo lgE fijo a células cebadas locales desen­
cadena la liberación o activación de mediadores cuan­
do se encuentra alergeno. Otras vías potencialmente
inmunitarias para la liberación de mediadores de célu­
las cebadas, por ejemplo, vía de la anafilotoxina deriva­
da del complemento, no se ha demostrado que operen
en esta enfermedad. La urticaria­angioedema idiopáti­
ca y las diversas urticarias descritas después carecen
del mecanismo alergeno­anticuerpo. Se desconocen los
medios precisos por los cuales las células cebadas se
estimulan en estas circunstancias.
Características clínicas
A. Sfntomas y signos
La urticaria aparece como áreas múltiples de placas
edematosas bien demarcadas muy pruriginosas. Son
blancas, con eritema que las rodea, o bien tienen color
rojo y se hacen blancas al presionar. Las lesiones indi­
viduales varían en diámetro desde unos milímetros a
muchos centímetros. Son circulares o serpiginosas. Sin
importar la duración de la enfermedad, las lesiones in­
dividuales son evanescentes y duran de 1 a 48 horas.
Pueden aparecer en cualquier parte de la superficie
cutánea, pero a menudo tienen predilección por áreas
de presión. El angioedema aparece como áreas difusas
de inflamación no dependiente y no invaginante, sin
444 • Inmunología básica y clínica
prurito, con predilección por la cara, en especial, áreas
periorbitaria y peribucal. La inflamación puede pre­
sentarse también en boca y faringe. El dolor abdomi­
nal puede indicar angioedema del intestino.
La urticaria aguda dura de unas horas a unos días,
y es más probable que se asocie con una causa identifi­
cable como alergia, efecto inespecífico por medicamen­
tos, infección o factores físicos. La urticaria crónica o
recidivante persiste por diferentes causas durante pe­
riodos que abarcan desde varias semanas hasta años.
La urticaria y el angioedema pueden aparecer juntos
en el mismo paciente.
B. Datos de laboratorio
No hay pruebas anormales de laboratorio, excepto en
los procedimientos específicos descritos después.
Diagnóstico clínico
El diagnóstico es inmediatamente evidente al inspec­
cionar la piel.
Diagnóstico inmunitario
En general, son necesarios los antecedentes médicos
y ambientales completos, así como examen físico, para
determinar la causa. La urticaria alérgica puede pro­
venir de exposición a alergenos por ingestión o inyec­
ción (con más probabilidad), contacto cutáneo directo
(con menos probabilidad) e inhalación (pocas veces).
El planteamiento sobre alergias comunes en anafilaxia
que aparece al inicio de este capítulo, también se apli­
ca a la urticaria alérgica aguda.
La alergia a alimentos se diagnostica por antece­
dentes cuidadosos de la dieta, uso de dietas de elimi­
nación y provocaciones apropiadas con alimentos. La
alergia a fármacos requiere escrutinio estrecho de los
antecedentes recientes de medicamentos del pacien­
te, eliminación de los fármacos de que se sospecha y,
en ocasiones, provocación deliberada, aunque la prue­
ba dérmica es útil para ciertos medicamentos como
penicilina. El diagnóstico de urticaria al frío se hace
al aplicar un cubo de hielo en el antebrazo durante 5
min y observar la urticaria localizada, después de re­
calentar la piel. Pruebas similares de aplicación de
calor, luz ultravioleta, vibración, presión o agua a un
área de prueba dérmica son apropiadas si los antece­
dentes sugieren estas causas.
La urticaria colinérgica se sospecha por la apari­
ción clásica de las lesiones y la provocación por ejer­
cicio. La prueba dérmica de la metacolina es posible
sólo en un tercio de los pacientes.
Las pruebas diagnósticas para parásitos o infec­
ciones, linfomas u otras neoplasias, o bien enferme­
dades del tejido conjuntivo, están indicadas sólo si los
antecedentes y el examen físico sugieren tales enfer­
(Capítulo 27)
medades en ausencia de urticaria. Se debe remarcar
que en la mayor parte de los casos de urticaria crónica
recidivante no se encuentra ninguna causa, incluso con
la investigación más cuidadosa.
Causas
A.Alergia
Los alergenos ingeridos son causas mucho más frecuen­
tes de urticaria de lo que son los inhalados. Cualquier
alimento o medicamento puede estimular urticaria. Se
deben considerar fuentes ocultas de medicamentos, in­
cluso los de marca comercial como laxantes, remedios
para la cefalea y preparaciones de vitaminas. En oca­
siones, los aditivos de medicamentos y alimentos origi­
nan la urticaria. La alergia a la picadura de insectos
puede ocasionar urticaria sin otros signos de anafilaxia
sistémica.
La urticaria por contacto cutáneo es una respues­
ta poco común, donde la urticaria localizada es provo­
cada por el contacto con el alergeno, como un alimento
o los ácaros del polvo en el hogar. La urticaria puede
después volverse generalizada.
B. Causas físicas
El dennografismo, reacción de roncha que es un tipo
exagerado de la triple respuesta de Lewis, se presenta
en 5% de la población, después de raspar o golpear la
piel. Otro fenómeno habitual, no relacionado con el der­
mografismo, es la aparición de urticaria después de la
ducha.
La urticaria fría puede inducirse localmente al
refrescar la piel al contacto con el frío. A menudo, la
urticaria aparece sólo al recalentar la piel. En ocasio­
nes, se produce urticaria generalizada al enfriar una
porción del cuerpo. Los pacientes están en riesgo de
choque cuando nadan en agua fría. La prueba diag­
nóstica del cubo de hielo se describió antes. A veces
se puede transmitir la reacción de manera pasiva por
suero a la piel de un individuo no afectado.
La urticaria familiar fría es un infrecuente tras­
torno autosómico dominante en el cual el frío origina
fiebre, escalofrío, artralgias y urticaria.
La urticaria y el angioedema inducidos por calor,
luz de sol, agua o vibración son síndromes diferentes e
infrecuentes. La urticaria por presión es una caracte­
rística común de todos los tipos de urticaria. Sin embar­
go, la urticaria por presión prolongada y sostenida que
ocasiona inflamación dolorosa es una entidad diferente.
La urticaria colinérgica es una enfermedad de cau­
sa desconocida en la cual aparecen pequeñas ronchas ( 1 a
3 mm) rodeadas por áreas rojas después del ejercicio,
calor o estrés emocional. Es necesaria una elevada tem­
peratura corporal para la reacción, la cual se considera
que se inicia por una respuesta colinérgica que desenca­
dena la liberación de células cebadas. Otros síntomas,

como hipotensión y cólicos en el aparato digestivo, pue­
den acompañar a la urticaria y al angioedema.
C. Vssculitis
Se informa la urticaria como síntoma en algunos pa­
cientes con lupus eritematoso sistémico (LES), escle­
rosis sistémica, polimiositis, vasculitis leucocitoclástica,
púrpura palpable, hipocomplementemia o crioglobuli­
nemia, pero no hay explicación convincente para di­
cha relación.
Debido a que la urticaria es muy común, su rela­
ción con la enfermedad primaria en estos casos tiende
más a ser coincidental.
D. Neoplasias
La urticaria o angioedema a veces· se reporta en pacien­
tes con neoplasias, en especial, enfermedad de Hodg­
kin y linfomas, pero es difícil de documentar una relación
de causa y efecto. Pocas veces el angioedema por defi­
ciencia del inhibidor de esterasa e 1 se origina por un
linfoma. Esto se analiza en el capítulo 25.
E. lnhibidores de Is clclooxigenass
La Aspirina® y los antiinflamatorios no esteroideos, con
frecuencia precipitan la urticaria aguda o crónica. Tam­
bién potencian la urticaria idiopática o de otras causas.
Se desconoce el mecanismo. La creencia de que los
aditivos de alimentos y medicamentos, principalmente
el colorante amarillo de tartracina y el conservador ben­
zoato de sodio, también causan o exacerban erupciones
no cuenta con fundamento científico por medio de es­
tudios controlados.
F. Emociones
El desencadenamiento de urticaria por estrés emocio­
nal u otros factores psicológicos es una observación
clínica frecuente, pero la explicación de este fenóme­
no requiere mayores estudios.
i mienda el uso combinado de bloqueadores de receptores
~ G. Urtlcaria­angioedema idlopát/cos
Esta categoría abarca a la mayor parte de los casos de
urticaria­angioedema crónicos, ya que los estudios diag­
t
¡.
nósticos exhaustivos no son concluyentes en la mayo­
·i ría de los pacientes con urticaria recidivante con duración
mayor de seis semanas.
J Diagnóstico diferencial
1 La apariencia característica de urticaria y angioede­
1¡
ma, junto con antecedentes de desaparición rápida de
lesiones individuales, deja poca oportunidad a un diag­
¡¡¡ nóstico incorrecto.
Picaduras múltiples de insectos pueden originar
i ronchas, pero una inspección cuidadosa muestra el
iB punto de la picadura en el centro de la lesión. El an­
u
gioedema se puede distinguir del edema ordinario o
Anafilaxia y urticaria • 445
del mixedema por su ausencia en áreas de localiza­
ción de clave y su aparición evanescente.
El angioedema hereditario es trastorno poco fre­
cuente que ocasiona inflamación periódica y puede
acompañarse de dolor anormal y edema laríngeo. La
urticaria no se presenta en esta enfermedad. Se sospe­
cha la enfermedad cuando hay antecedentes similares
de ataques recidivantes no relacionados con la exposi­
ción a alergenos. El diagnóstico se efectúa al hallar dis­
minución sérica de C4 y se confirma por la ausencia de
la actividad inhibidora de esterasa Cl en el suero. Se
describe en mayor detalle en el capítulo 25.
La urticaria pigmentosa es un infiltrado de la piel
con múltiples tumores de células cebadas, que apare­
cen como manchas por exposición al sol y originan co­
mezón al rasparse o golpearse. Puede acompañarse de
tumores viscerales de células cebadas (mastocitosis sis­
témica).
Tratamiento
La urticaria originada por alimentos o fármacos se trata
al evitar las sustancias causales, aunque la hiposensi­
bilización a un medicamento puede intentarse en si­
tuaciones­ infrecuentes en las cuales no está disponible
ningún fármaco alterno. La urticaria relacionada con
infección es auto limitada si ésta se trata adecuadamen­
te. En casos de alergia física, deben aconsejarse medi­
das protectoras para evitar calor, luz solar o frío.
El tratamiento con fármacos es un coadyuvante útil
en la terapéutica de todos los pacientes, se haya encon­
trado o no la causa, pero una respuesta adecuada al tra­
tamiento sintomático no impedirá los esfuerzos del
médico para encontrar la causa subyacente. Los anti­
histamínicos son el método terapéutico principal, pero
deben aplicarse en dosis adecuada. Los antagonistas del
receptor H1 tienen efectividad probada, pero inconsis­
tente, para tratar la urticaria. Con frecuencia se reco­
H1 y H2, pero esto no tiene un valor comprobado. Las
inyecciones de adrenalina pueden aliviar la urticaria de
manera transitoria y deben utilizarse para tratar el an­
gioedema que afecta faringe o laringe. Por lo general,
los corticosteroides no son eficaces y no deben utilizar­
se para tratar urticaria de causa desconocida.
Complicaciones y pronóstico
La urticaria en sí es una enfermedad benigna. Puesto
que la urticaria alérgica es un tipo cutáneo de anafi­
laxia, es posible que una dosis excesiva de alergeno o
desencadenante físico origine anafilaxia sistémica que
ponga en peligro la vida. Esto también es posible en
ciertos casos de urticaria física El angioedema puede
obstruir las vías respiratorias si se localiza en la laringe
o en estructuras adyacentes.
446 • Inmunologia básica y cltnica
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ANAFILAXIA
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and a proposal for a diagnostic classification of cold ur­
ticaria. J Allergy Clin Immunol 1986;78:417.

Enfermedades alérgicas
por complejosinmunitarios
Abba /. Terr, MD
Este capítulo describe las enfermedades alérgicas me­
diadas por complejos inmunitarios de alergeno con an­
ticuerpos IgG o IgM. La activación del complemento
por complejos inmunitarios genera mediadores quimio­
tácticos y vasoactivos que originan daño tisular por com­
binación de depósito de los complejos, alteraciones en
la permeabilidad vascular y flujo sanguíneo, y acción
de productos tóxicos de las células inflamatorias. La
patología de los complejos inmunitarios se ha estudia­
do extensamente en animales y el proceso se detalla en
el capítulo 13. Se considera que la lesión tisular ocasio­
nada por complejos inmunitarios también se presenta
en ciertas enfermedades no alérgicas expuestas en otra
parte de esta obra. Éstas son: lupus eritematoso sisté­
mico (capítulo 31 ), vasculitis (capítulo 34 ), glomerulo­
nefritis · (capítulo 36), artritis reumatoide (capítulo 31)
y rechazo agudo de injertos (capítulo 52).
Las enfermedades alérgicas clásicas de complejo
inmunitario son la reacción cutánea de Arthus y la
enfermedad sistémica del suero. En la aspergilosis
alérgica broncopulmonar participa un mecanismo in­
~ munitario de dos fases, en el cual complejos inmuni­
s tarios de antígenos de Aspergillus y anticuerpos lgG,
B originan inflamación bronquial y destrucción del teji­
1
do broncopulmonar en presencia de una respuesta con­
comitante de IgE al alergeno.
·~
t
~
REACCIÓN DE ARTHUS
En 1903, Nicholas­Maurice Arthus mostró que la in­
1 yección intradérmica de un antígeno proteínico en un
conejo hiperinmunizado ocasionaba inflamación lo­
1
¡¡¡
cal que progresaba hasta una lesión hemorrágica ne­
erótica con ulceración dérmica. Investigaciones
posteriores establecieron que el fenómeno de Arthus
:o1
447
28
es una respuesta cutánea inflamatoria localizada por
el depósito de complejos inmunitarios en vasos san­
guíneos dérmicos. Por tanto, sirve como un modelo
para todas las enfermedades mediadas por complejos
inmunitarios.
La patogenia inmunitaria depende de las concen­
traciones de antígeno y anticuerpo, necesarias para for­
mar compuestos inmunitarios que puedan iniciar la
activación del complemento. Los complejos de tama­
ño intermedio activan el complemento con mayor fa­
cilidad y, por tanto, son los más perjudiciales para los
tejidos. Los grandes complejos insolubles se eliminan
con rapidez por los fagocitos mononucleares, en tanto
los complejos pequeños no pueden activar los recepto­
res del complemento. Los complejos inmunitarios ac­
tivan el complemento por medio de la fijación de la
porción Fe del anticuerpo con el receptor Fe en Clq. Se
liberan anafilatoxinas C3a y C5a. Las moléculas acti­
van. a las células cebadas para que liberen factores de
permeabilidad, lo cual permite la localización de los
complejos inmunitarios a lo largo de la membrana ba­
sal de las células endoteliales. Los factores quimiotác­
ticos de los diversos componentes del complemento
atraen neutrófilos. Se activan neutrófilos, macrófagos,
linfocitos y otras células con receptores de membrana
para Fe. Los neutrófilos activados son especialmente
importantes en la reacción de Arthus. Liberan sustan­
cias químicas tóxicas, como radicales libres, que con­
tienen oxígeno, generan enzimas proteolíticas de los
gránulos citoplasmáticos y fagocitan complejos inmu­
nitarios.
Las reacciones de Arthus son infrecuentes en los
humanos; los ejempos se muestran en el cuadro 28­1.
La necrosis hemorrágica en el sitio de inyección de un
medicamento o picadura de insecto podría sugerir una
reacción de Arthus, pero la distinción de una reacción
448 • Inmunología básica y clínica
Cuadro 28-1. Causas de la reacción de Arthus
Clase de sustancia Ejemplo
Fármacos no proteicos ~­lactámicos
Fármacos proteicos Heparina de BPM
Proteína extraña incidental
(suero de becerro fetal)1
Vacunas Vacunas
Toxoide tetánico
Toxoide diftérico
Alergenos
Antígenos microbianos Superantfgenos (proteína A
estafilocócica)'
Mordeduras y picaduras Mosquitos
de insectos Arañas
1Véase el texto
tóxica o infección secundaria requiere datos histoquí­
micos o de laboratorio de complejos inmunitarios im­
portantes. Se presenta a menudo un tipo limitado de
reacción de Arthus en el sitio de las inyecciones de des­
ensibilización alérgica después que se han administra­
do dosis suficientes de alergenos inyectados para
generar anticuerpos lgG "bloqueadores" (capítulo 51).
Ya que el valor de anticuerpo lgG obtenido en latera­
péutica contra la alergia es relativamente escaso, la in­
flamación tisular cutánea y subcutánea ocasiona sólo
eritema leve e induración. Esto se inicia varias horas
después de la inyección y de ordinario cede en menos
de 24 horas.
En algunas ocasiones, el origen del trastorno se
debe a un antígeno inusual, que se puede trazar. Los
linfocitos de donadores no infectados administrados
en infusión a sus hermanos gemelos idénticos infecta­
dos con VIH produjeron reacciones de Arthus leves
causadas por anticuerpos que pusieron de minifiesto
la cantidad mínima de suero de becerro fetal utilizado
en el medio de cultivo de linfocitos in vitro.
La reacción puede acompañar a una infección
bacteriana toxigénica. La proteína A estafilocócica
superantigénica inductora de células B ha mostrado
generar una reacción de Arthus inversa pasiva por
medio de su capacidad para fijarse de manera inespe­
cífica a la porción Fab de la lgG humana (diferente de
la región de fijación al complemento) y a ciertas re­
giones variables de las cadenas pesada y ligera de los
anticuerpos circulantes.
ENFERMEDAD DEL SUERO
Características inmunitariasprincipales
• La enfermedad del suero es una reacción sistémica
dependiente de complejos inmunitarios y comple­
mento contra un antígeno extrínseco.
(Capítulo 28)
• La gravedad de la enfermedad depende de la dosis
de antígeno.
• La reacción clásica originada por el suero heterólo­
go puede ocurrir de manera más leve con otros me­
dicamentos.
Consideraciones generales
La enfermedad del suero fue el primer trastorno reco­
nocido cuando se utilizó el antisuero heterólogo como
inmunización pasiva para el tratamiento de varias en­
fermedades infecciosas y tóxicas en la era preantibióti­
ca. En la actualidad, la "terapéuticacon suero" específico
mediante suero heterólogo (de ordinario, equino) o ga­
mmaglobulina se restringe a la inmunización pasiva en
una cantidad muy reducida de enfermedades tóxicas y
al uso de globulinaantilinfocito(ALG) o timocito (ATG)
para terapéutica inmunosupresora.
Ya se están utilizando para el tratamiento de cán­
cer, sepsis y otras entidades anticuerpos monoclona­
les de murinos dirigidos contra citocinas y sustancias
similares. La enfermedad del suero se presenta de ma­
nera muy poco frecuente y cuando lo hace es de inten­
sidad leve, generalmente, debido a la administración
de medicamentos proteicos y no proteicos, vacunas e
incluso debido a mordeduras y picaduras de insectos
(cuadro 28­2).
A. Definición
La enfermedad del suero es una entidad alérgica agu­
da y autolimitada que se origina por inflamación ge­
nerada por el complemento y activada por el complejo
inmunitario después de la inyección de una proteína o
un hapteno. Las característicasprincipales son fiebre,
dermatitis, linfadenopatía y dolores articulares.
B. Epidemiología
La enfermedad del suero se ocasiona por inyección
terapéutica de material extraño que es potencialmente
antigénico; por tanto, su prevalencia depende de cier­
tos tipos de tratamiento médico. Las inyecciones tera­
péuticas de grandes cantidades de suero heterólogo
originan enfermedad del suero en proporción a la do­
sis. El índice de ataque puede ser de casi 90% cuando
se aplica una dosis de suero de caballo de 200 mL. La
fracción de gammaglobulina del suero extraño que
contiene a los anticuerpos terapéuticos es sólo un poco
menos antigénica mostrando, por lo general, un índi­
ce de 50% o más de ataques de la enfermedad a partir
de ALG o ATG. Se desconoce la razón por la que al­
gunos medicamentos (p. ej., minociclina, cefaclor)
tienden más a causar esta reacción que otros de su
misma clase (tetraciclinas, cefalosporinas). En la ac­
tualidad no hay estadísticas de prevalencia disponi­
bles, pero ahora son poco frecuentes los reportes de
enfermedad del suero.
 Enfermedades alérgicas por complejos inmunitarios • 449

Cuadro 28­2. Causas de la enfermedad

del suero ­ ­­­­­­­­
Complement; ',
/
,,
I
Clase de sustancia Ejemplo sérico \ I

Fármaco no Antibióticos
\ __ ,, ,. I
I
Anticuerpo
proteico Penicilina ' circulante/
Sulfonamidas \
Minocicllna
Cefaclor
Otros
Fármacos
proteicos·
Antisuero heterólogo
Pollclonal (caballo, conejo) ¡
!
Antivenina ( vfbora, araña,
escorpión)
Patología
tisular ¡
í
Otras antitoxinas (botulfnica) \ 1
Suero antirrábico /
Globulina antilinfocitos (ALG) I
Globulina antitimocitos (ATG)
Gammaglobulina humana
!'
intravenosa /
Vacunas
Anticuerpos Factor de necrosis antitumoral
monoclonales
murinos (Mab) IV
Mordeduras, Picaduras de mosquitos
picaduras de Picaduras de insectos
insectos himenópteros Días 7 14
Figura 28­1. Fenómenos inmunitarios en la enfermedad ex­
perimental del suero "por una sola inyección", en conejos. La
patogenia de la enfermedad del suero en humanos es similar.
C. Patogenia Inmunitaria Se aplica una sola dosis grande de antígeno en el día o. Fase
Se considera que la patogenia de la enfermedad del suero /: Equilibrio del antígeno entre sangre y tejidos. Fase 11: Res­
en humanos es similar al mecanismo de la enfermedad puesta primaria de anticuerpos. Cerca del final de esta fase, el
del suero de "una sola inyección" que se genera de anticuerpo se combina con el antígeno para formar complejos
inmunitarios circundantes. Fase 111: Patología tisular y evolu­
manera experimental en conejos inmunizados (figura
ción de la enfermedad clínica. Los complejos circulantes acti­
28­1 ). Después de una dosis única de antígeno inyecta­ van el complemento y se depositan en los tejidos. El valor del
do, hay un periodo breve de equilibrio entre la sangre y complemento sérico disminuye de manera transitoria y el antí­
los tejidos, seguido por una degradación lenta del antí­ geno residual se elimina de la sangre rápidamente. Fase IV:
geno durante el transcurso de varios días al iniciarse la Remisión. Ya no está disponible el antígeno y se incrementa la
cifra de anticuerpos circulantes; no se forman más complejos
respuesta primaria del anticuerpo. La síntesis de anti­ inmunitarios; los valores del complemento regresan a lo nor­
cuerpo va seguido de su liberación hacia la circulación, mal; se reparan las lesiones patológicas y ceden los síntomas.
donde se forman gradualmente los complejos antíge­
i§
no­anticuerpo, en condiciones de moderado exceso de
antígeno. Los complejos de tamaño intermedio se de­ de antígeno, y en gran parte disminuye la cantidad y per­
!ll

i
positan en pequeños vasos sanguíneos en diversos ór­ sistencia de los complejos inmunitarios en la circulación.
ganos y desencadenan los procesos que se describieron
antes para la reacción de Arthus. Esto ocasiona mani­ Características clínicas
.¡,¡ festaciones clínicas y patológicas de la enfermedad. El

t
u.
antígeno libre se elimina con mayor rapidez de la circu­
lación al aumentar la producción de anticuerpos y la
formación de complejos inmunitarios. Entonces, los
A. Síntomas y signos
La enfermedad primaria del suero se inicia de 4 a 21
días (de ordinario, 7 a 1 O días) después de la exposición

1 complejos circulantes cambian a exceso de anticuerpo,

con lo que disminuyen en tamaño y se eliminan más
rápido. Finalmente, circula el anticuerpo libre, no se
inicial al antígeno causal. A menudo, el primer signo es
una erupción pruriginosa, que puede ser tipo urticaria,
maculopapular o eritematosa. Puede haber angioede­
J
lil
presentan lesiones adicionales y se produce la curación.
Las condiciones óptimas para la enfermedad del
ma, particularmente en la cara, y el sitio de inyección
casi siempre se inflama. Fiebre, linfadenopatía, ar­

1
suero se presentan durante la respuesta inicial del anti­
cuerpo en el huésped inmunizado previamente. Con ex­
@
posiciones subsecuentes al mismo antígeno, la respuesta
anamnésica de anticuerpo facilita la rápida eliminación
tralgias y mialgias completan la presentación clínica.
Es posible que aparezcan inflamación y enrojecimiento
de articulaciones, y a veces hay cefalea, náuseas y vó­
mito. La recuperación tarda de 7 a 30 días. Es poco
450 • Inmunología básica y clínica
frecuente la afección cardiaca o renal con importancia
clínica. Puede haber manifestaciones neurológicas, en
forma de mononeuritis, que en especial afecta al plexo
braquial y pocas veces puede haber polineuritis, sín­
drome de Guillain­Barré o incluso meningoencefalitis.
La enfermedad secundaria del suero se origina en
pacientes sensibilizados previamente al antígeno. El
periodo de latencia es corto, únicamente 2 a 4 días, y
la evolución clínica de la enfermedad puede ser breve,
aunque las manifestaciones pueden ser graves. El uso
repetido del mismo medicamento, como ALG o ATG
puede originar episodios repetidos de la enfermedad
cada vez con menor intensidad y latencia, pero la efi­
cacia terapéutica generalmente se conserva.
Recientemente la antivenina se ha preparado por
tratamiento enzimático del fragmento Fe de la inmu­
noglobulina dejando el F(ab'h que causa malestar en
solo 1 % menos de los pacientes.
B. Datos de laboratorio
Hay ligera leucocitosis. Las células plasmáticas de la
médula ósea están aumentadas en cantidad y pueden
aparecer en la sangre. Es posible que haya eosinofilia,
pero esto no es característico. La velocidad de sedi­
mentación de los eritrocitos está incrementada. A me­
nudo se detectan complejos inmunitarios circulantes
y valores disminuidos del complemento, en enferme­
dades originadas por suero heterólogo; sin embargo,
en general no se detectan en la enfermedad del suero
inducida por medicamentos (para métodos de detec­
ción, véase capítulo 15). Son frecuentes proteinuria
leve, hematuria y cilindros, así como anormalidades
electrocardiográficas transitorias y pleocitosis.
Diagnóstico inmunitario
No hay una prueba diagnóstica específica, El diag­
nóstico se efectúa con base en antecedentes compati­
bles de síntomas clásicos en un intervalo apropiado,
después de la administración del medicamento, con
datos físicos y de laboratorio. La enfermedad casi siem­
pre es benigna y autolimitada, con buen pronóstico de
recuperación completa, de manera que no están indi­
cadas pruebas invasoras como biopsia tisular.
Si se requiere confirmación del diagnóstico, pue­
den detectarse en el suero anticuerpos lgG o lgE espe­
cíficos contra el antígeno relevante en el periodo
ilustrado en la figura 28­1.
Tratamiento
El tratamiento debe ser conservador y ha de dirigirse
al alivio de los síntomas. Son efectivos Aspirina®· y
antihistamínicos. Si los síntomas son graves, se reco­
mienda un curso de corta duración con dosis elevadas
de corticosteroides orales.
(Capítulo 28)
Complicaciones y pronóstico
Son poco frecuentes las complicaciones. En ocasio­
nes, el edema laríngeo puede ocasionar obstrucción
respiratoria. Pocas veces la neuritis es permanente.
ASPERGILOSIS ALÉRGICA
BRONCOPULMONAR
Características inmunitarias principales
• Los anticuerpos IgE e IgG contra Aspergillus parti­
cipan en la patogenia de la enfermedad pulmonar.
• Los anticuerpos lgE están dirigidos contra alerge­
nos de esporas.
• Los anticuerpos lgG están dirigidos contra alerge­
nos del micelio.
• Hay incremento inespecífico del valor sérico de lgE
durante las exacerbaciones de la enfermedad.
Consideraciones generales
La aspergilosis alérgica broncopulmonar (ABPA) es una
enfermedad inusual, pero no rara, que afecta a los adul­
tos jóvenes atópicos con asma alérgica. Se origina por
una respuesta concomitante de anticuerpos lgE e IgG
contra el muy distribuido hongo Aspergillusfumigatus.
Las esporas aéreas de este microorganismo sobreviven
en el aire libre· o dentro de sitios cerrados durante un
año, aproximadamente, en muchas áreas geográficas.
Además, Aspergillusfumigatus es un saprófito común
de las vías respiratorias superiores normales. La enfer­
medad se puede presentar en niños y lactantes. Origina
bronquiectasia y otros cambios pulmonares destructo­
res, pero el daño tisular se puede evitar si el trastorno se
diagnostica y se trata adecuadamente.
A. Epidemiología
Se estima que la ABPA se presenta en 1 a 2% de los
pacientes con asma. La mayor parte de los casos se in­
forma en EUA y en el Reino Unido, pero la enferme­
dad quizá se presente en todo el mundo. Con pocas
excepciones, es una enfermedad de personas con asma
atópica, pero también ocurre en 10% de los niños con
fibrosis quística. No se ha informado como enferme­
dad ocupacional. No existe predilección genética co­
nocida distinta de aquélla relacionada con la atopia, y
no se ha confirmado asociación con antígenos de leu­
cocitos humanos (HLA).
B. Patogenia inmunitaria
Aspergillusfumigatus está muy distribuido en aire y sue­
lo, y se puede encontrar dentro de las casas, donde la
humedad y las materias orgánicas favorecen el creci­
miento de hongos. Algunos casos ocasionales se origi­
 Enfermedades alérgicas por complejos inmunitarios=
nan por A. ochraceous o A. terreus. La exposición a As-
pergillus es universal, pero no hay datos deque una ex­
posición ambiental excesiva ocasione la enfermedad. Sin
embargo, la exposición a dosis grandes puede desenca­
denar ataques agudos en el individuo sensibilizado.
No está clara la patogenia de la enfermedad. Exis­
te consenso de que laABPAes una entidad alérgica que
requiere anticuerpos lgE e IgG contraAspergillus, y que
sus mecanismos efectores inmunitarios correspondien­
tes de la inflamación originan el daño tisular observado
(capítulo 13). La inhalación de esporas de Aspergillus
induce una reacción broncospástica inmediata media­
da por lgE contra el alergeno ­de la espora y de esta
manera se atrapan los microorganismos en el moco in­
traluminal de los bronquios proximales grandes. Cuan­
do las esporas germinan y producen micelios, la reacción
de anticuerpos IgG contra un diferente antígeno mice­
lial ocasiona daño tisular e inflamación, quizá por pro­
ductos derivados del complejo inmunitario de la
activación del complemento. Los ataques repetidos de­
bilitan la pared bronquial y originan bronquiectasia fo­
cal. Se desconoce el significado de los datos patológicos
de inflamación mediada por células T en la patogenia
de la enfermedad. El proceso inflamatorio se extiende
hacia el parénquima pulmonar peribronquial y ocasio­
na infiltrados inflamatorios agudos; finalmente, genera
destrucción crónica del parénquima y fibrosis.
C. Patología
La enfermedad está confinada a los pulmones, donde
los efectos patológicos son dobles: los del asma sub­
yacente y aquéllos asociados con episodios inflama­
torios agudos y sus secuelas. Las hifas de Aspergillus
y las células inflamatorias se pueden encontrar en los
tapones de moco. La pared bronquial adyacente está
infiltrada con células mononucleares y eosinófilos, Un
infiltrado similar afecta los tejidos peribronquiales y
origina áreas de neumonía intersticial. Existe una au­
sencia notable de inflamación granulocítica y vasculi­
:¡
~ tis. Los estudios de inmunofluorescencia, en general,
no han mostrado depósitos de complejos inmunitarios
en el pulmón, aunque esto se ha demostrado en el sitio
de prueba dérmica de inicio tardío en esta enfermedad
·!i (véase después). No está clara la razón para esta dis­
·J crepancia, pero puede reflejar el momento en el cual
~ se tomaron las biopsias. Las áreas de inflamación eró­
nica muestran granulomas no caseosos. La bronquiec­
1
LL
tasia y fibrosis pulmonar constituyen efectos tardíos.
1
1 La patología, lo mismo que las manifestaciones clíni­
cas, es variable.
¡¡¡ Características clínicas
1
A. Signos y síntomas
@
El cuadro clínico de la ABPA es el del asma con ata­
ques agudos de fiebre sobrepuestos, tos productiva y
451
tapones mucosos, dolores torácicos y malestar gene­
ral. Puede haber hemoptisis. Otros síntomas no especí­
ficos son cefalea, artralgias y mialgias. Algunos pacientes
se presentan con daño pulmonar crónico, lo cual sugie­
re que los ataques inflamatorios agudos pueden ser asin­
tomáticos. Los datos físicos son los del asma, así como
estertores en presencia de infiltración pulmonar.
B. Datos de laboratorio
El diagnóstico de ABPA se confirma con rapidez por
datos objetivos de las respuestas inmunitarias apro­
piadas. La prueba intradérmica origina una reacción
doble de roncha y rubor inicial mediada por anticuer­
po lgE contra un extracto de A. fumigatus seguida de
reacción de Arthus. La inmunofluorescencia en el pun­
to máximo de la respuesta tardía, de 6 a 12 horas des­
pués de la inyección intradérmica, pone de manifiesto
el depósito de inmunoglobulinas y C3 distingue esta
respuesta de una reacción IgE de fase tardía. La prue­
ba de piquete quizá no sea lo bastante sensible para
originar la respuesta de Arthus de anticuerpos IgG,
pero en general es suficiente para detectar la roncha y
el rubor inmediatos por lgE.
En 70% de los casos se encuentran precipitinas
séricas aAspergillus y la mayoría de los enfermos res­
tantes es positiva si el suero se concentra cinco veces.
También se pueden detectar anticuerpos séricos IgG e
lgE mediante la prueba radioalergoabsorbente (RAST)
o análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELI­
SA), pero la sensibilidad extremadamente grande de
estas técnicas ocasiona escasa especificidad para el
diagnóstico de la enfermedad.
En esta enfermedad es característico el aumento
en el valor de IgE sérica total, que varía directamente
con la actividad de la enfermedad. Se desconoce el me­
canismo para esto, pero los valores de lgE tienen im­
portante significado diagnóstico y pronóstico. La mayor
parte del exceso de IgE no puede adjudicarse a anti­
cuerpo específico contraAspergillus. La eosinofilia está
presente en sangre y esputo, como en cualquier caso
de asma. El frotis y el cultivo de tapones mucosos o
esputo pueden mostrar Aspergillus.
Las pruebas de funcionamiento pulmonar re­
velan obstrucción reversible de vías respiratorias, pero
los ataques de inflamación aguda pueden distinguirse
del asma simple mediante la disminución de la capa­
cidad de difusión. En la enfermedad crónica la obs­
trucción puede ser sólo parcialmente reversible, y es
posible que tenga importancia un componente restric­
tivo. La prueba de provocación bronquial con ex­
tractos de Aspergillus origina un componente dual
broncospástico inmediato, seguido de un componente
obstructivo­restrictivo de fase tardía, acompañado por
fiebre y leucocitosis.
La radiografía del tórax puede mostrar diversas
anormalidades, pero también es posible que sea nor­
452 • Inmunología básica y clínica
mal. No hay un dato radiológico patognomónica. Las
anormalidades presentes se pueden encontrar en mu­
chas otras enfermedades pulmonares. Durante la fase
aguda, los tapones mucosos pueden originar áreas fo­
cales de atelectasia o, incluso, colapso de un segmento
o un lóbulo.La inflamaciónperibronquialaparececomo
infiltrados migratorios, especialmente en los lóbulos
superiores y áreas del hilio. La enfermedad crónica por
lesiones agudas repetidas puede ocasionar pérdida de
volumen, en particular de lóbulos superiores. La bron­
quiectasia revelada por broncografía o tomografía es
sacular y proximal, y con menos frecuencia cilíndrica.
Diagnóstico clínico
El diagnóstico de ABPA se efectúa con base en ciertos
datos clínicos y de laboratorio listados en el cuadro
28­3. No hay una sola prueba diagnóstica. El diagnós­
tico es definitivo cuando se identifican siete criterios
principales y quizá sólo con seis. Pueden encontrarse
todos los criterios mayores y menores en otras enfer­
medades, pero la importancia crucial de un diagnósti­
co definitivo radica en que éste pone en guardia al
médico sobre la necesidad de terapéutica corticoste­
roide para evitar daño pulmonar irreversible. A cual­
quier paciente con antecedentes de asma e infiltrados
pulmonaresrecidivantesque no tienen otra explicación,
debe aplicársele una prueba dérmica diagnóstica con
Aspergillus. La ausencia de una reacción inmediata
descarta virtualmente la ABPA, pero si la prueba es
positiva está indicada la búsqueda de precipitinas séri­
cas y datos radiográficos de bronquiectasia.
Diagnóstico diferencial
Aspergillusfumigatus puede ocasionar otras enferme­
dades respiratorias. La aspergilosis invasora es una
infección oportunista que puede complicar la inmu­
nosupresión ocasionada por medicamentos o enferme­
Cuadro 28­3. Criterios diagnósticos para ABPA
Criterios mayores
Obstrucción bronquial episódica
Eoslnofilia de sangre periférica
Reacción dérmica positiva inmediata
Anticuerpos séricos precipitantes
lgE sérica aumentada
Antecedentes de infiltrados pulmonares
Bronquiectasia central
Criterios menores
Cultivo de esputo positivo a A. fumígatus
Antecedentes de expectoraciones de tapones o
partículas color marrón
Reacción dérmica de Arthus (tardía)
Fuente: Reproducido con autorización de Slavin RG: Allergic­bron­
chopulmonary aspergillosis. Clin Rev Allergy 1985;3: 167.
(Capítulo 28)
dad. El aspergiloma es un crecimiento localizado del
microorganismo que invade una cavidad pulmonar o
quiste. De manera clásica, induce una respuesta muy
notable de anticuerpo precipitante, con prueba dérmi­
ca de Arthus negativa, quizá debido al exceso de anti­
cuerpos en el sitio de la piel. La neumonitis por
hipersensibilidad aAspergillus es una causa poco fre­
cuente de "pulmón de granjero". Finalmente, en algu­
nos casos de asma alérgica el microorganismo es un
alergeno atópico.
Las variables características clínicas y radiológi­
cas de la enfermedad mimetizan otros trastornos pul·
monares, incluso asma con taponamiento periódico de
moco o infecciones virales intercurrentes, tuberculo­
sis, neumonitis por hipersensibilidad, infiltración pul­
monar con eosinofilia (síndrome IPE), impactación
mucoide y granulomatosis broncocéntrica.
ABPA en flbrosis quística
Mediante el uso de los criterios del cuadro 28­3, el
diagnóstico de ABPA se efectúa, con mayor frecuen­
cia, en niños con fibrosis quística que en la población
atópica asmática. Es dífícil asegurar si esto refleja una
predisposición fundamental contra un efecto oportu­
nista secundario. La atopia y la infección por Aspergi-
llus prevalecen en niños con fibrosis quística, lo cual
establece el estado necesario para la respuesta inmu­
nitaria que participa en la patogenia de ABPA. El gran
aumento y los valores fluctuantes de IgE sérica, eosi­
nofilia y resolución marcada de la radiografía o infil­
trados por el tratamiento con corticosteroides son
indicios diagnósticos importantes de que laABPAestá
presente en esta enfermedad.
Tratamiento
El diagnóstico definitivo es importante debido a que
la terapéutica sistémica con corticosteroides a gran­
des dosis origina resolución rápida del episodio alér­
gico inflamatorio agudo y evita que ocurra daño
bronquial y del parénquima pulmonar irreversible a
largo plazo. El mecanismo del efecto terapéutico sólo
puede sospecharse, pero quizá se origine por procesos
antiinflamatorios más que por inmunosupresión. Una
dosis diaria inicial de 60 mg de prednisona en dosis
divididas debe mantenerse hasta que sea evidente la
curación clínica y radiológica del ataque, después de
lo cual una disminución lenta de la dosis con sostén
de 20 a 30 mg en días alternos evita las recaídas. Es de
uti1idadla vigilancia de los valores totales de IgE séri­
ca, que se reducen durante las remisiones y de nuevo
elevan con las recidivas. Existen algunos datos de que
un aumento de la lgE sérica puede preceder a una exa­
cerbación clínica. Las radiografías torácicas seriadas
deben ser también parte del proceso de vigilancia.
 Enfermedades alérgicas por complejos inmunitarios • 453
El asma concurrente se trata de la manera habi­
tual, lo cual incluye la desensibilización, si está indi­
cada. Sin embargo, probablemente deben evitarse las
inyecciones de extracto de Aspergillus debido a que,
en teoría, pueden aumentar la respuesta de anticuer­
pos IgG y, de este modo, empeorar la enfermedad. No
se indican los corticosteroides inhalados en los ata­
ques agudos, pero pueden utilizarse para controlar el
asma entre los ataques. La fisioterapia del tórax y los
broncodilatadores inhalados son coadyuvantes útiles
para mejorar la expectoración de los tapones muco­
sos, pero los antirnicóticos no proporcionan beneficio
comprobado.
Complicaciones y pronóstico
El cuadro 28­4 es un esquema para clasificar por eta­
pas a la enfermedad no tratada. El curso es variable e
impredecible, y puede depender de factores como la
exposición ambiental, de manera que no todos los pa­
cientes pasan a través de todas las etapas. Sin embar­
go, el reconocimiento temprano y el tratamiento
adecuado evitan el deterioro de la función pulmonar y
el desarrollo subsecuente de obstrucción crónica de
REFERENCIAS
REACCIÓN DE ARTHUS
Selvaggi TA et al.: Development of antibodies to fetal calf
serum with Arthus­like reactions in human immuno­
deficiency virus­infected patients given syngeneic
lymphocyte infusions. Blood l 997;89:776.
Sylvestre DL, Ravetch JV: Fe receptors initiate the Arthus
reaction: Redefining the inflammatory cascade. Science
1994;265: 1095.
ENFERMEDAD DEL SUERO
is Bielory Letal.: Human serum sickness:A prospectiveanaly­
IB sis of 35 patients treated with equine antithymocyte
1
globulin for bone marrow failure. Medicine 1988;67:40.
Erffmeyer JE: Serum sickness. Ann Allergy 1986;56:105.
Heard K et al.: Antivenom therapy in the Americas. Drugs
·!ii 1999;58:5.
t
u.
1
1
¡¡¡
1
o
Cuadro 28­4. Etapas propuestas
de incremento en la gravedad
y éronicldad en ABPA
Etapa Descripción
1 Ataque agudo que responde a
corticosteroides sistémicos
11 Remisión
111 Exacerbaciones recidivantes
IV Exacerbaciones recidivantes con asma
grave dependiente de asteroides
V Fibrosis pulmonar, obstrucción irreversible,.
cambios avanzados en la radiografía de
tórax, cavitación y contracción del lóbulo
superior, bronquiectasia grave, efisema.
Fuente: Reproducido con autorización de Patterson Retal.: Allergic
bronchopulmonary aspergillosis: Staging asan aid to management.
Ann lntern Med 1982;96:286.
vías respiratorias y enfermedad restrictiva con fibro­
sis pulmonar. En ocasiones, se desarrolla aspergiloma
en un bronquiectásico o quiste enfisematoso en la
ABPA. En la etapa V de la enfermedad es probable
que se presente cor pulmonale.
Naguwa SM, Nelson BL: Human serum sickness. Clin Rev
Allergy 1985;3:117.
ASPERGILOSIS ALÉRGICA
BRONCOPULMONAR
Cockrill BA, Hales CA. Allergic bronchopulmonary as­
pergillosis. Annu Rev Med 1999;50:303.
Greenberger PA: Diagnosis and management of allergic
bronchopulmonaryaspergillosis.Allergy Proc 1994;15:
335.
Knutsen AP, Slavin RG: Allergic bronchopulmonary as­
pergillosis in patients with cystic fibrosis. Clin Rev Al­
lergy 1991;9:103.
Patterson R et al.: Allergic bronchopulmonary aspergillo­
sis: Staging as an aid to management. Ann lntern Med
1982;96:286.

Enfermedades por hipersensibilidad
mediada por células
Abba l. Terr, MD
Ciertas enfermedades alérgicas son mediadas por lin­
focitos T efectores sensibilizados específicamente ( cé­
lulas T oH) y no por anticuerpos en la misma condición.
El mecanismo inmunitario se conoce frecuentemente
como hipersensibilidad tardía; también se le deno­
mina inmunidad mediada por células en respuesta a la
infección por ciertos microorganismos, en especial
aquellos que causan infecciones intracelulares. Este
capítulo expone dos enfermedades alérgicas media­
das por célula T diferentes: la dermatitis alérgica por
contacto, que es muy común, y la neumonitis por hi­
persensibilidad, que es poco común, pero no rara.
La dermatitis alérgica por contacto, en su for­
ma ordinaria, es una variedad pura de hipersensibili­
dad. de célula T. (En ocasiones, alergenos que entran
en contacto con la piel o mucosas pueden producir una
respuesta de anticuerpos IgE, en especial urticaria, pero
rara vez anafilaxia sistémica.) La neumonitis por hi­
persensibilidad es una enfermedad clínicamente he­
terogénea que puede asumir varias manifestaciones que
implican anticuerpos, células T, o ambos, según los fac­
tores de dosis de alergeno, así como la forma y dura­
s ción de la exposición a éste. Se incluye en este capítulo
$ ya que los mecanismos de célula T son predominantes
i
·~"'
en la mayor parte de los casos reconocidos clínicamente.
t
DERMATITIS ALÉRGICA
POR CONTACTO
LL
1
Características inmunitarias principales
• Está mediada por células T específicamente sensi­
J
¡¡¡
bilizadas.
• Con mayor frecuencia, se origina por contacto con
haptenos.
1
@
455
29
• La prueba del parche es eficaz y precisa para el diag­
nóstico.
Consideraciones generales
A. Definición
La dermatitis alérgica por contacto (conocida también
como alergia eccematosa de contacto) es una enferme­
dad eccematosa ocasionada por hipersensibilidad me­
diada por células contra un antígeno ambiental. La
sensibilizacion y provocación de la enfermedad impli­
can contacto del alergeno con la piel. Los alergenos
que originan la enfermedad son numerosos e incluyen
a las sustancias químicas naturales y sintéticas.
B. Epidemiología
La enfermedad se presenta en todo el mundo, afecta a
ambos sexos y a todos los grupos de edad. El alergeno
más frecuente, el pentadecilcatecol que se encuentra
en la hiedra venenosa y el roble venenoso, afecta a 50%
de la población de EUA con manifestaciones clínicas
y a otro 35% subclínicamente,
C. Patogenia Inmunitaria
La dermatitis alérgica por contacto está mediada por
hipersensibilidad cutánea de células T. La dosis de aler­
geno necesaria para la sensibilización es sumamente
variable. Una vez que ocurre la sensibilización, dura
por años, si no es que toda la vida, y es generalizada.
Las reacciones se pueden originar en cualquier parte
de la piel. En algunos casos, se han ocasionado reac­
ciones sistémicas cuando el alergeno penetra al cuer­
po por ingestión o inyección.
Muchos alergenos sensibilizadores importantes
son sustancias orgánicas y otros son metales. Se piensa
que estos alergenos funcionan como haptenos y que su
456 • Inmunología básica y clínica
fijación a una proteína portadora es un paso esencial
para ser reconocidas posteriormente por las células T.
Se desconocen la fuente y la naturaleza de tales proteí­
nas portadoras en piel. Algunos sensibilizadores, como
el urusiol, el alergeno de la hiedra venenosa, poseen
propiedades proinflamatorias intrínsecas, las cuales
explicarían su expresión clínica particularmente viru­
lenta.
En la etapa de sensibilización de la dermatitis por
contacto, el alergeno penetra fa piel, donde es captura­
do por las células dendríticas residentes de epidermis,
también conocidas como células de Langerhans. Des­
pués de la captura del alergeno, las células dendríticas
se diferencian a células presentadoras de antígenos muy
potentes, y migran a los ganglios linfáticos regionales.
En los ganglios linfáticos, las células dendríticas se
encuentran con las células T CD4 no comprometidas,
desencadenando así la activación de aquellas células T
cuyos receptores de antígenos son específicos para el
alergeno exhibido en la superficie de la célula dendríti­
ca, que se encuentra bajo la forma de un antígeno pro­
cesado fijado a moléculas clase II del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC). Las células T específi­
cas de alergeno activadas proliferan en el ganglio lin­
fático y se diferencian a células efectoras y células de
memoria, generalmente del tipo TH1. Un hecho impor­
tante es que estas células adquieren receptores, corno
el antígeno de linfocitos cutáneo (ACL, del inglés cu-
taneous lymphocyte-associatedantigen-CIA), que les
permiten fungir como mensajeras en la piel inflamada
después de abandonar el ganglio linfático. Las células
T de memoria específicas de alergeno persisten duran­
te un tiempo prolongado después de la sensibilización
y retienen su capacidad para migrar preferentemente a
piel; así, cuando el alergeno de nuevo penetra la piel,
estas células de memoria rápidamente se convertirán
en efectores que mediarán la reacción de hipersensibi­
lidad de tipo retardado en el sitio de la penetración.
D. Patología
La respuesta inflamatoria en la dermatitis alérgica por
contacto se caracteriza por aprisionamiento perivenu­
lar con linfocitos, vesiculación de células epidérmicas
y necrosis, infiltración con basófilos y eosinófilos, de­
pósito intersticial de fibrina, así como edema dérmico
y epidérmico.
Características clínicas
A. Síntomasy signos
La erupción cutánea aparece de manera aguda como
eritema, inflamación y vesiculación. En casos graves,
puede haber ampulación, descamación y trasudado. En
la enfermedad leve crónica, son más prominentes las
pápulas y más intensa la descamación. La lesión es
pruriginosa o, si es grave, francamente dolorosa. La
(Capítulo 29)
rapidez del inicio después del contacto es directamen­
te proporcional al grado de sensibilidad y puede variar
de seis horas a varios días.
La localización de la erupción en la piel es de uti­
lidad para diagnosticar la causa. Ciertas áreas de la
piel, en particular los párpados, reaccionan con mayor
facilidad que otras, como las palmas de las manos. La
dermatitis por metales, comúnmente inducida por
sensibilidad al níquel, aparece en parches evidentes
que corresponden al área de contacto con joyería, re­
lojes u objetos metálicos de la ropa. En esta última se
encuentran varios alergenos, como tintes y terminado
de las telas, lo que origina erupción cutánea en áreas
de la piel recubiertas por tal elemento. Los alergenos
volátiles afectan las áreas expuestas, en general, cara
y brazos. La dermatitis por Rhus, que se ocasiona por
hiedra venenosa y roble venenoso, ocasiona una en­
fermedad especialmente grave con vesículas y ampo­
llas prominentes; se observan sitios característicos de
vesículas, que corresponden al roce de la piel con las
hojas de las plantas.
B. Datos de laboratorio
No hay alguno.
Alergenos
La lista de alergenos conocidos es enorme y, en teoría,
ilimitada. Todo tipo de sustancias químicas puede ori­
ginar esta enfermedad, pero los más frecuentes son
compuestos metálicos inorgánicos y sustancias quí­
micas orgánicas, en contraste con los alergenos pro­
teínicos que predominan en otros tipos de trastornos
alérgicos. Se desconoce la razón de esto, pero quizá se
relacione con el manejo único de materiales extraños
que entran en contacto con la piel. En el cuadro 29­1
se listan los alergenos de contacto más frecuentes. La
sensibilidad al níquel es la más común, ya que la prue­
ba de parche resulta positiva en 15 a 20% de la pobla­
ción. La dermatitis alérgica por contacto de las manos,
causada principalmente por aceleradores de hule en la
forma de guantes de látex natural, es un padecimiento
cada vez más prevalente en los trabajadores de la sa­
lud (p. ej., cirujanos).
Diagnósticoclínico
El diagnóstico de la dermatitis alérgica por contacto
se sugiere por la apariencia física de la erupción y la
distribución de las lesiones. En los antecedentes pue­
de mencionarse que las reacciones aparecieron de ma­
nera súbita o se presentaron como dermatitis crónica,
de bajo grado, poco intensa. El interrogatorio debe di­
rigirse al seguimiento de las exposiciones en el hogar,
trabajo y ambiente recreativo, en búsqueda de los po­
sibles alergenos.
 Enfermedades por hipersensibilidad
Diagnósticoinmunitario
El diagnóstico se confirma mediante la prueba del par-
che, procedimiento bien estandarizado cuya eficacia
ha.sido demostrada con el tiempo. La prueba del par­
che es a la vez prueba dérmica inmunitaria y prueba de
provocación que reproduce la enfermedad "en minia­
tura". Los parches estándar de alergenos en concentra­
ciones que originan reacciones alérgicas, pero no
irritantes, están disponibles en el comercio con cierto
número de sensibilizantes comunes de contacto (cua­
dro 29­1). Las reacciones se determinan en 48 horas
para eccema localizado en el sitio de prueba del parche
(cuadro 29­2). La prueba del parche para los alerge­
nos usuales que se emplea en las pruebas regulares de
detección tiene una sensibilidad general de 77% y una
especificidad de 71 %, lo cual es aceptable para un bio­
análisis. Las reacciones débiles ( 1 +) tienen una repro­
ducibilidad más deficiente que las fuertes.
Diagnósticodiferencial
El eccema se refiere a un tipo general de respuesta de
la piel contra varios estímulos lesivos. El raspado de
la piel en cualquier dermatosis prurítica puede indu­
cir eccematización. Las causas más frecuentes son:
dermatitis atópica, neurodermatitis localizada o ge­
neralizada, infección cutánea por bacterias u hongos,
irritación por contacto primario con sustancias quí­
micas, alimento, saliva, sudor u orina, y dishidrosis.
Tratamiento
La enfermedad responde a los corticosteroides sisté­
micos, que se deben aplicar tan pronto como sea posi­
Cuadro 29-1. Alergenosde contactoc;omunes
~ y concentraciones ·
5 Prevención
!!! Benzocarna 5%
Mercaptobenzotiazol 1 %
1
·i
Colofonia 20%
p­fenilendiamina 1 %
lmldazolidinil urea 2%
t
Aldehído cinámico 1 %
Alcohol de lanolina 30%
Carbamix3%
u. Sulfato de neomicina 20%
liuram míx 1 %
1 Formaldehído 1 %
Diclorhidrato de etilendiamina 1 %
Resina epóxíca 1%
1
¡¡¡
Cuaternio 15 2%
Resina p­tert­butilfenol formaldehído 1 %
Mercapto mix 1 %
Hule negro mix 0.6%
1
@
Dicromato de potasio 0.25%
Bálsamo del Perú 25%
Sulfato de níquel 2.5%
mediada por células • 457
Cuadro 29-2. Interpretaciónde la prueba
del parche1
Resultado Interpretación
Reacción débil (no vesicular): eritema,
infiltración, papulas (+)
2 Reacción fuerte (edematosa o vesicular)
(++)
3 Reacción extrema (propagación, bulosa,
ulcerosa) (+++)
4 Reacción dudosa, sólo eritema macular
5 Reacción irritante (IR)
6 Reacción negativa (­)
7 Piel irritada
8 Sin prueba
1 Reporte de resultados según la recomendación del North Ameri­
can Contact Dermatitis Group.
ble. Las pequeñas áreas localizadas de lesión pueden
tratarse con una crema tópica a base de esteroides. En
el tratamiento de las lesiones agudas son útiles las apli­
caciones de compresas frías y húmedas que contengan
solución de Burow (acetato de aluminio). La dermatitis
crónica liquenificada requiere un ungüento poderoso
de esteroides fluorados, con una compresa cubierta. Las
áreas de lesiones extensas o lesiones bulosas graves
deben tratarse con un periodo corto de dosis grandes de
prednisona oral o triamcinolona, o bien metilpredniso­
lona intramuscular. Para la infección secundaria puede
estar indicado un antibiótico. En general, los antihista­
mínicos no son efectivos para controlar el prurito.
Pronóstico
Se espera cura si el alergeno se identifica correctamen­
te y evita. Sin embargo, la exposición al mismo, o a
una sustancia química alergénica de reacción cruzada,
puede originar recidiva. La alergia a los cromatos tien­
de a ser crónica, a pesar de que se eviten.
El único medio de prevención de la dermatitis en un
paciente sensibilizado es evitar el alergeno. La induc­
ción de tolerancia a la sensibilidad por contacto por
medio de la ingestión previa del alergeno vía oral no
posee una aplicación práctica en humanos, aunque
puede resultar efectiva en modelos animales de esta
enfermedad. Algunos pacientes con sensibilidad lige­
ra al níquel pueden tolerar la joyería que se trata con
una cubierta protectora. La dermatitis por Rhus quizá
se pueda aminorar, aunque no evitar, si de inmediato
se lava la piel de manera exhaustiva con agua, después
del contacto.
La desensibilización con extracto de Rhus oral o
inyectado, o bien con pentadecilcatecol, tiene seguido­
res en la clínica, pero hasta ahora no hay datos claros
458 • Inmunología básica y clínica
de su eficacia. Algunos sujetos parecen perder sensibi­
lidad después de la exposición natural repetida, fenó­
meno conocido como "endurecimiento",pero esto aún
necesita documentarse.
DERMATITIS FOTOALÉRGICA
POR CONTACTO
Características inmunitariasprincipales
• El alergeno requiere activación mediante luz ultra­
violeta.
• El mecanismo inmunitario es idéntico al de la der­
matitis alérgica por contacto.
Consideraciones generales
A. Deflnlci6n
La dermatitis fotoalérgica por contacto es una enfer­
medad eccematosa poco común que se origina por
hipersensibilidad mediada por células contra ciertas
sustancias químicas ambientales, las cuales requie­
ren activación por luz del sol para hacerse alergéni­
cas, La erupción cutánea aparece sólo en las áreas
expuestas al sol.
B. Epidemiología
La enfermedad se ha relacionado, en principio, con
fármacos o constituyentes químicos de productos tó­
picos, como jabones, cosméticos y fármacos tópicos.
Por tanto, aparece de tiempo en tiempo epidémica­
mente cuando se introduce al mercado un nuevo pro­
ducto. La epidemia cede cuando se elimina el producto
del mercado, una vez que se descubre su potencial de
fotosensibilidad.
C. Patogenia inmunitaria
El mecanismo es idéntico al de la dermatitis alérgica
por contacto ordinaria, excepto que la sustancia quími­
ca causal debe activarse por luz ultravioleta para ha­
cerse alergénica. Se desconoce el mecanismo de
activación alergénica. Se han propuesto dos teorías. La
radiación ultravioleta puede alterar la estructura tercia­
ria para generar el epitopo alergénico necesario o, al­
ternativamente, los radicales libres producidos por la
luz ultravioleta pueden ser necesarios para enlazar el
hapteno a la proteína portadora de la piel.
D. Patología
La patología es indistinguible de aquélla de la derma­
titis alérgica por contacto.
Características clínicas
La dermatitis varía en su presentación clínica desde
una quemadura de sol exagerada hasta un eccema clá­
(Capítulo 29)
sico o una dermatosis grave vesicobulosa. La distribu­
ción corresponde a la exposición al sol, pero las reac­
ciones graves también pueden abarcar áreas de la piel
parcialmente cubiertas. La erupción originada por un
sensibilizante aplicado de manera tópica se limita al
área de aplicación.
Diagnóstico clínico
La enfermedad se diagnostica por la combinación de
dermatitis con distribución de áreas expuestas al sol y
antecedentes de exposición concurrente a un sensibi­
lizador fotoalergénico conocido o sospechado. Un alto
índice de sospecha facilita el diagnóstico.
Diagnósticoinmunitario
La pruebadel fotoparchees una modificación de la
prueba estándar del parche. El antígeno de sospecha
se aplica de la misma manera que para la prueba del
parche y entonces se expone a la luz de sol o luz ul­
travioleta artificial. Se usa como testigo un sitio de
prueba no expuesto. La aparición de una erupción ec­
cematosa en el sitio expuesto a la luz indica una prue­
ba positiva.
Diagnóstico diferencial
Ciertas sustancias químicas y fármacos originan der­
matitis en las áreas de la piel expuestas al sol en todos
los individuos, si se acumulan suficientes cantidades
del compuesto en la piel y hay exposición a la luz
ultravioleta de una longitud de onda particular. Éstas
se denominan reacciones fototóxicas y no están me­
diadas inmunitariamente. El diagnóstico diferencial
también incluye dermatitis ordinaria por contacto,
quemadura de sol y otras causas de fotosensibilidad.
Alergenos
Algunos de los fármacos y sustancias químicas im­
portantes que ocasionan dermatitis fotoalérgica y fo­
totóxica se listan en el cuadro 29­3. Algunos fármacos
tomados sistemáticamente ocasionan fotodermatitis.
Tratamiento
Casi siempre es suficienteevitar el agente sensibilizante
y la luz del sol, así como instaurar tratamiento con cor­
ticosteroides tópicos. En los casos graves, pueden re­
querise corticosteroides sistémicos.
Pronóstico
En ocasiones, la dermatitis persiste a pesar de las me­
didas de eliminación del alergeno. Se desconoce la ra­
zón de esto.
 Enfermedades por hipersensibilidad mediada por células • 459

manera inmunitaria por inhalación aguda o crónica de

Cuadro 29-3. Algunos agentes tQplcoe oausan-
tes de reacciones totoalérgtcas
'yfótotóxlcas una amplia variedad de materiales. La enfermedad se
puede presentar de manera aguda, subaguda o crónica.
Fotoalérglcas Fototóxlcas Hasta ahora no es posible atribuir todas las característi­
Fármacos Fármll<l4)s. cas de la enfermedad a un solo mecanismo inmunitario.
Sulfonamidas Sulfonamidas Hay datos de diferentes vías inmunitarias que parecen
Fenotiacinas Fenotiacinas
Jabones que contienen Aceite$ de plantas
operar de manera separada o concurrente en este pade­
salicilanilidas Psoralenos cimiento, pero la evidencia predominante favorece a la
halogenadas Alquitrán ele hulla y sus hipersensibilidad mediada por células contra el alerge­
Filtros solares derivados, tintes, perfumes no específico como el mecanismo de la patogenia. La
Ésteres de y otros elementos sintéticos neumonitis intersticial constituye la manifestación clí­
p­aminobenzoato Acrldina
Benzofenonas Antraceno nica primaria para todos los tipos del padecimiento.
Fragancias Fenotreno
B. Epidemiología
Se han informado casos en todo el mundo. La preva­
lencia de la enfermedad depende de la definición, de la
NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD exposición y de los factores del huésped en cada caso.
La causa más frecuente son los alergenos ocupaciona­
Características Inmunitariasprincipales les, los cuales, como consecuencia, influyen en la pre­
valencia y geografía, así como en la distribución por
• Inmunopatogenia compleja con la participación edad y sexo. Comúnmente se afectan los varones entre
principal de células T efectoras. 30 y 50 años de edad. El "pulmón de granjero", el pro­
• Las precipitinas del anticuerpo son útiles para esta­ totipo y presentación informado con mayor frecuencia
blecer la exposición al alergeno. de neumonitis por hipersensibilidad, está ocasionado
• Con frecuencia, los alergenos son organismos bio­ por actinomicetos termofílicos, casi siempre de heno
lógicos o sus productos. micótico tibio y húmedo; en consecuencia, la enfer­
medad predomina en las regiones húmedas y en espe­
Consideraciones generales cial entre los granjeros que trabajan con productos
lácteos. Varias investigaciones sugieren que se han afec­
La neumonitis por hipersensibilidad (también conoci­ tado de 0.04 a 4% de los granjeros. La enfermedad de
da como alveolitis alérgica extrínseca) se clasificó los criadores de aves (conocida también como pulmón
como una enfermedad ocupacional durante más de dos de aficionado a las aves, enfermedad de criador de pa­
siglos, pero recientemente se le reconoció como una lomas y enfermedad de criador de aves) se ha diagnos­
enfermedad alérgica. Al principio se reconoció como ticado en 15 a 21 % de los individuos expuestos. La
una reacción pulmonar de tipo Arthus, que se origina enfermedad del humectador pulmonar se presenta en
por complejos inmunitarios de alergeno inhalado y an­ 23 a 71 % de aquellos sujetos expuestos a humectantes
ticuerpos precipitantes IgG, pero los datos evidentes de contaminados. Muchos informes publicados identifi­
,¡¡ estudios clínicos, patológicos, epidemiológicos y expe­ can un solo caso o una pequeña epidemia en un sitio de
~ rimentales demuestran que esta enfermedad está me­ trabajo. Una vez que se reconoce, la eliminación de la
5 diada predominantemente por mecanismos efectores de fuente ambiental del alergeno termina la enfermedad.
111
·,. linfocitos T (celulares). Comparte algunas característi­
cas patológicas con la sarcoidosis y la neumonoconio­ C. Alergenos
sis, pero difiere de la primera en que tiene una causa Se han comunicado cientos de fuentes de alergenos que
·i ambiental reconocida, y de la segunda, por su respuesta originan neumonitis por hipersensibilidad, en general,
·a inmunitaria contra el material inhalado. La neumonitis en casos únicos. En el cuadro 29­4 se muestran algu­
§ por hipersensibilidad, lo mismo que el asma alérgica, nos de los más comunes. La sustancia alergénica exacta
se ocasiona por alergenos inhalados y, de hecho, hay pocas veces se aísla, pero incluye varias proteínas hete­
1
u.
alergenos que originan cualquiera de estas dos enfer­ rólogas y compuestos orgánicos e inorgánicos. En mu­
1 medades. Sin embargo, los anticuerpos IgE no tienen chos casos se ha hecho la identificación química con
) una función conocida en la patogenia de la neumonitis pruebas serológicas o dérmicas en el paciente afectado.
~ por hipersensibilidad. Según se explica posteriormente, las precipitinas y prue­
¡¡¡ bas dérmicas pueden constituir epifenómenos, de ma­
A. Definición nera que la identificación definitiva del alergeno requiere
La neumonitis por hipersensibilidad es una enfermedad prueba de provocación bronquial. (Véase la sección
alérgica del parénquima pulmonar, con inflamación de sobre Diagnóstico inmunitario). Los alergenos tienen
los alveolos y espacios intersticiales, que se induce de varias fuentes ambientales. Las más frecuentes son mi­
460 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 29)

Cuadro 29­4. Alergenos que originan neumonitis por hlpersenslbllldad

Alergenos
Bacterias
Actinomlcetos termofflicos
Bacillus subtílis
Streptomyces a/bus
Hongos
Especies de Aspergillus
Aureobasídíum, especies
de Graphíum
Cryptostroma corticale
Penícillíum casei
Sacchromonospora víridis
Varias esporas de hongo indeter­
minadas en forma de mota
A/ternaria, especies de Penicillium
Trichosporon cutaneum
Insectos
Sitophllus granarius
(gorgojo de trigo)
Fuentes
Heno o granos contaminados
Bagazo contaminado
Abono para champiñones
Paredes contaminadas
Fertilizante contaminado
Cebada mohosa
Tabaco mohoso
Fertilizante
Corteza de secuoya, aserrín
Agua contaminada del sauna'
Humectante contaminado
Corteza de maple
Queso mohoso
Pasto seco
Habitaciones mohosas
Polvo del hongo del corcho
Motas de locoperdón
Pulpa demadera, polvo
Polvo doméstico (reportado en
Japón)
Harina infestada
Enfermedades
Pulmón de granjero
Bagazos is
Pulmón del trabajador (en el cultivo de setas)
Neumonitis doméstica por hipersensibilidad
Neumonitis por hipersensibilidad a
Streptomyces
Pulmón del trabajador de la malta
Pulmón del trabajador del tabaco
Pulmón del fertilizante
Secuoiosis
Pulmón del trabajador del sauna
Pulmón del humectador
Enfermedad de la corteza del maple
Pulmón del trabajador del queso
Pulmón del techo de paja
Neumonitis doméstica por hipersensibilidad
Suberosis
Licoperdonosis
Pulmón del trabajador de la madera
Neumonitis de tipo verano por hipersensibilidad
Pulmón del molinero de trigo

Sustancias químicas orgánicas

lsocianatos Industrias diversas Pulmón del trabajador de sustancias químicas

Diversos
Hipófisis en polvo para inhalación
Proteína del grano de café
Proteína de la orina de rata
Proteína de la piel de animales
Desconocido
Fármacos
Polvo del grano de café
Ratas de laboratorio
Piel de animales
Agua de la llave contaminada
Pulmón de inhaladores de polvo de hipófisis
Pulmón del trabajador del café
Pulmón del trabajador de laboratorio
Pulmón del peletero
Neumonitis por hipersensibilidad al agua
de la llave

croorganismos, en especial bacterias y esporas de hon­
gos, así como productos animales como plumas y par­
tículas de excreta secas. Las pocas sustancias químicas
industriales identificadas en relación con la enferme­
dad han sido algunas muy reactivas, como isocianatos
y anhídridos. Muchos casos se han asociado con la in­
halación de un producto como polvo inhalado del ali­
mento o gotas de agua contaminada, sin identificar la
fuente, aunque se sospecha contaminación microbiana.
A la fecha, la mayor parte de los casos comunica­
dos han sido ocupacionales porque éstos tienen más
posibilidad de ser enfermedades agudas, debidas a ex­
posición a grandes dosis, que se pueden rastrear con
facilidad hacia el lugar de trabajo mediante el antece­
dente de epidemia en un sitio ocupacional particular.
Los casos relativamente infrecuentes de enfermedad
originada por exposición doméstica se han relacionado
con actinomicetos termofílicos, hongos, ácaros, ame­
bas, aves, mascotas y microorganismos desconocidos
en el agua contaminada de la casa o de los acondiciona­
dores de aire en el automóvil, así como calentadores,
vaporizadores y enfriadores de aire evaporado. Esto tien­
de a originar deterioro pulmonar crónico e insidioso.
Los médicos deben estar al tanto de esta causa poten­
cial de fibrosis pulmonar "idiopática".
El alergeno debe ser inhalado como aerosol o par­
tícula capaz de alcanzar los alveolos durante la respira­
ción normal. Las partículas, ya sea en forma de polvo
orgánico o microorganismos, deben tener menos de 3
µm de diámetro.
Muchos de los alergenos relacionados con neu­
monitis por hipersensibilidad tienen propiedades bio­
lógicas, además de su alergenicidad, que pueden ser
importantes para ocasionar la enfermedad. Los actino­
micetos termofílicos clasificados en el mismo orden
botánico como Mycobacteriumtuberculosis contienen
adyuvantes inmunitarios para la síntesis de anticuer­
pos e inmunidad mediada por células. Muchos de los
alergenos pueden activar los macrófagos alveolares y
la vía alterna del complemento, no inmunitariamente.
 Enfermedades por hipersensibilidad
La función de estas propiedades en la patogenia de la
enfermedad se está investigando de manera activa.
D. Patología
La histopatología de la neumonitis por hipersensibili­
dad depende de la etapa de la enfermedad. En la fase
aguda, inmediatamente después de la exposición, los
bronquiolos centrilobulares alveolos y vasos sanguí­
neos presentan intensa infiltración por granulocitos,
monocitos y células plasmáticas. Existe vasculitis tipo
Arthus de los capilares alveolares. Algunos estudios
muestran destrucción bronquiolar. Hay engrosamien­
to de la pared alveolar pero sin necrosis. Los estudios
de inmunofluorescencia muestran depósitos de inmu­
noglobulinas, C3 y fibrina alrededor de los vasos san­
guíneos afectados. De esta manera, cualquier función
de los anticuerpos precipitantes que origine depósito
de complejos inmunitarios y vasculitis tipo Arthus me­
diada por complemento, alveolitis y bronquiolitis ter­
minal debe estar restringida a la enfermedad temprana
aguda, después de la exposición al alergeno.
La fase subaguda, que se inicia dentro de las tres
semanas después de la exposición, se caracteriza por
granulomas no caseosos en los espacios intersticiales
que se acompañan de linfocitos y células plasmáticas
con eosinófilos sólo ocasionales y sin vasculitis. En 50%
de los casos se aprecia bronquilitis leve obliterante.
La enfermedad crónica se caracteriza por persis­
tencia de patología subaguda. Hay linfocitos en las
paredes alveolares y la fibrosis intersticial acompaña
la inflamación granulomatosa alveolar y mononuclear
intersticial. No existe eosinofilia, y la inmunofluores­
cencia no muestra inmunoglobulina o depósitos del
complemento. El anticuerpo monoclonal revela la pre­
sencia de macrófagos activados y linfocitos T, con pre­
dominio de células CD8.
La histopatología de la neumonitis por hipersen­
sibilidad no es patognomónica, con la posible excep­
is ción de histiocitos con citoplasma espumoso rodeados
por linfocitos, los cuales se aprecian en la fase crónica.
8l
1
E. Patogenia
La patogenia alérgica de la neumonitis por hipersensibi­
·~"' lidad se sospechó primero en el "pulmón del granjero"
!
u.
debido a la inflamación granulomatosa intersticial, clá­
sica, de la inmunidad mediada por células T. Sin embar­
i
go, el descubrimiento de anticuerpos precipitantes contra
extractos de actinomicetos termofílicos en el suero de
estos pacientes llevó al concepto persistente de que es
una enfermedad mediada por complejos inmunitarios,
J¡¡¡ incluso después que muchos estudios mostraron que las
precipitinas se correlacionan con la exposición a los aler­
JiB genos y no necesariamente con la presencia de enferme­
dad pulmonar. Como se explica antes, un mecanismo de
Arthus podría operar en la variante aguda de neumonitis
@
por hipersensibilidad. No obstante, gracias a los estu­
mediada por células • 461
dios de serología, patología y lavado broncoalveolares,
así como a modelos experimentales en ratas y ratones,
se identificó un mecanismo complejo de la inducción y
resolución de la enfermedad. Las respuestas de las célu­
las T específicas de antígeno generan perfiles tanto T H1
como T H2 de producción y liberación de citocinas. La
activación de macrófagos por medio del factor de ne­
crosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL )­1 produce
monocinas, que incluyen el factor activador de macró­
fagos (MAF), el factor inhibidor de migración (MIF) y
el factor quimiotáctico de macrófagos (MCF). Estas
monocinas reclutan y activan monocitos inmaduros para
formar el granuloma intersticial, el cual se compone de
células gigantes epitelioides y mononucleadas. Las cé­
lulas T CD8 predominan en el líquido de lavado bron­
coalveolar durante la enfermedad activa, aunque las
células T CD4 predominan cuando cesa la exposición al
alergeno. La participación de las células B también se
evidencia mediante la presencia de anticuerpos lgG e
IgA específicos, aunque su función en la patogenia de la
enfermedad es menos clara que su función en la inmu­
nidad celular en la mucosa pulmonar.
Los factores inmunogenéticos y otros factores
inmunorreguladores parecen poseer una importancia
particular en la susceptibilidad de los pacientes a la en­
fermedad y sus diversas manifestaciones. Muchos de
los alergenos inhalados identificados con respecto a esta
enfermedad tienen propiedades biológicas intrínsecas
que pueden tener efectos adyuvantes que ocasionan es­
timulación inmunitaria inespecífica, activación de ma­
crófagos y activación no inmunitaria de la vía alterna
del complemento.
A diferencia de las enfermedades mediadas por
IgE, la exposición al alergeno mediante inhalación debe
ser intensa y masiva o prolongada. Se ha calculado que
un granjero que trabaja con heno micótico puede inha­
lar 750 000 esporas de hongo por minuto.
En la enfermedad experimental en animales, la in­
halación de antígenos solubles origina enfermedad muy
leve o al veo litis hemorrágica aguda de Arthus, análoga
a la enfermedad humana en trabajadores expuestos, por
su ocupación, a grandes dosis de anhídrido o isociana­
to trimelítico, quienes desarrollan grandes títulos de
anticuerpos en circulación y líquido alveolar, así como
enfermedad pulmonar restrictiva infiltrativa con hemop­
tisis y anemia. Por otro lado, la neumonitis humana
por hipersensibilidad clásica se reproduce mejor en
animales mediante inhalación de antígenos particula­
dos, que ocasionan alveolitis y granulomas intersticia­
les, hipersensibilidad específica local y sistémica
mediada por células, activación de macrófagos alveo­
lares, producción local de linfocinas en líquido alveo­
lar y precipitinas. Las respuestas a la provocación por
inhalación pueden transferirse pasivamente mediante
linfocitos sensibilizados, y es posible inhibir la enfer­
medad con corticosteroides, suero antimacrófagos y
462 • Inmunología básica y clínica
esplenectomía neonatal, los cuales son consistentes con
hipersensibilidad celular.
Los experimentos en ratones permitieron obtener
algunos datos sobre el desarrollo y la variabilidad de la
enfermedad en los humanos. Mediante el uso de cepas
de respuesta alta y baja, se ha demostrado que la enfer­
medad se relaciona con deficiencia en linfocitos T su­
presores específicos de alergeno en el pulmón. La
deficiencia está determinada por uno o varios genes do­
minantes ligados al haplotipo V H de la inmunoglobuli­
na, pero no al H­2 (análogo a los genes humanos HLA).
La exposición repetida al alergeno induce un fenóme­
no de desensibilización, con desaparición de infiltra­
dos, resistencia a la enfermedad por otros alergenos no
relacionados y anergia mediada por células en algunos
animales. El estado anérgico se origina por un macró­
fago supresor inespecífico del alergeno, cuya presencia
está controlada por un solo gen recesivo. Los animales
que carecen de este gen tienen enfermedad granuloma­
tosa sostenida y no pueden desarrollar anergia. Estos
experimentos fascinantes remarcan la función de los fac­
tores genéticos en la inmunorregulación, que quizá tam­
bién controlen la susceptibilidad y las expresiones de la
enfermedad en seres humanos.
Características clínicas
A.Síntomas
Los ejemplos clínicos poseen una amplia gama, pero
pueden clasificarse en agudos, subagudos o crónicos.
Las reacciones agudas se caracterizan por ataques úni­
cos o múltiples de disnea, tos, malestar general, fiebre,
escalofríos y dolor torácico. Cada ataque se inicia de 4
a 8 horas después de una dosis grande de exposición al
alergeno y se elimina en 24 horas. Son infrecuentes la
pérdida de peso y hemoptisis. La enfermedad subagu­
da se inicia insidiosamente en un periodo de semanas,
lo que origina tos, disnea y pérdida de peso. La tos al
principio es seca y más tarde se vuelve productiva. La
disnea puede hacerse cada vez más profunda y es posi­
ble que haya cianosis. La enfermedad crónica se pre­
senta por exposición continua a dosis escasas, como en
el caso de hipersensibilidad contra una sola ave en el
hogar. La fatiga y pérdida de peso pueden ser las prime­
ras indicaciones de la enfermedad. La disnea progresi­
va gradual puede pasar desapercibida o negarse hasta
que se nota durante el descanso.
B.Signos
Durante las reacciones agudas, se eleva la temperatura
hasta 39.5 ºC. El paciente parece enfermo agudo, con
taquipnea y taquicardia. Hay estertores crepitantes bi­
laterales, especialmente en las bases pulmonares y, en
ocasiones, ronquidos y sibilancias, pero las imágenes
pulmonares pueden ser normales. En la enfermedad
crónica los ruidos respiratorios se encuentran dismi­
(Capítulo 29)
nuidos y es posible que se prolongue la fase espiratoria
si está presente un componente obstructivo.
C. Datos de laboratorio
En la enfermedad aguda hay una leve leucocitosis sin
eosinofilia. El índice de sedimentación de linfocitos es
normal o ligeramente aumentado. En la enfermedad cró­
nica, los valores de inmunoglobulina sérica pueden es­
tar un poco aumentados; y es factible que se presenten
el factor reumatoide y el anticuerpo antinuclear en títu­
los escasos.
Las pruebas de funcionamiento pulmonar llevadas
a cabo durante la fase aguda revelan un tipo restrictivo
reversible con reducción de las capacidades pulmonar y
de difusión. Los gases de sangre arterial muestran hi­
poxemia. Los datos espirométricos en la enfermedad cró­
nica son los de restricción irreversible con un componente
obstructor concomitante o sin éste debido a bronquioal­
veolitis obliterante. En algunos individuos puede haber
un elemento adicional de hiperirritabilidad bronquial.
Son muy variables los datos de la radiografía de
tórax. Durante un ataque agudo, la presencia de múlti­
ples nódulos bilaterales pequeños que no afectan los
ápices ni las bases constituye el patrón típico. Esto indi­
ca la existencia de inflamación intersticial e infiltrado
que llena los alveolos. Son datos menos frecuentes la
neumonía en parches o la radiografía normal de tórax.
En la enfermedad crónica, un patrón fibrótico lineal con
nódulos o sin éstos se incrementa en intensidad hacia la
periferia. Puede haber pérdida de volumen, que es más
marcada en los lóbulos superiores, patrón en forma de
panal de abeja y crecimiento cardiaco inducido por cor
pulmonale. La enfermedad no ocasiona derrame pleu­
ral o engrosamiento, adenopatía biliar, calcificación,
cavidades, atelectasia o lesiones numulares.
La clasificación descrita antes no debe oscurecer
el hecho de que la neumonitis por hipersensibilidad es
muy variable y que los casos individuales pueden ser
"atípicos". Las manifestaciones clínicas dependen de
la frecuencia, la intensidad y las propiedades físicas y
químicas de la exposición al alergeno, así como de los
factores individuales. Las descripciones clínicas se han
denominado según los síndromes ocupacionales, como
"pulmón de granjero", bagazosis y enfermedad del cria­
dor de aves. Muchos informes de casos únicos se han
publicado debido a nombres pintorescos y fuentes des­
usadas de alergenos, como pulmón del techo de paja de
Nueva Guinea (techo de paja contaminado), pulmón del
rebanador de paprika (Mucor stalonifer), pulmón del
impresor de biblias (tinta contaminada) y pulmón cop­
to (tela de las vendas de momias).
Diagnóstico clínico
El diagnóstico clínico requiere un alto índice de sospe­
cha y depende de la información recabada a partir del
 Enfermedades por hipersensibilidad
interrogatorio de antecedentes de exposición, de sinto­
matología compatible, así como de la exploración físi­
ca de pulmones, pruebas de función pulmonar,
radiografías de tórax, anticuerpos séricos y, en algunos
casos, de pruebas de provocación bronquial.
Cualquier paciente con antecedentes de neumo­
nía recidivante de etiología incierta, enfermedad pul­
monar fibrótica o restrictiva "idiopática", o anomalía
pulmonar inexplicable en la radiografía del tórax, es
un sospechoso primario. Los antecedentes ambienta­
les, en especial los ocupacionales, son esenciales para
obtener datos sobre los posibles agentes causales.
Ningún signo de la exploración física, pruebas de
laboratorio o radiografías de tórax resulta patognomó­
nico. Incluso la prueba de funcionamiento pulmonar
quizá no muestre datos de la anormalidad restrictiva
entre los ataques agudos de la enfermedad en su inicio.
La biopsia pulmonar tampoco es patognomónica ya
que la histopatología es similar a la de otras enferme­
dades intersticiales, pero es útil principalmente para
descartar otros diagnósticos.
Diagnóstico inmunitario
Los anticuerpos séricos casi nunca participan en lapa­
togenia de la enfermedad; sin embargo, su presencia al
menos establece como un hecho la exposición. Hay
comúnmente grandes cantidades de anticuerpos pre­
cipitantes, en especial en la enfermedad temprana agu­
da, pero pueden desaparecer después de un periodo
prolongado en que se evita el alergeno. El análisis de
Ouchterlony es adecuado para detectar precipitinas (ca­
pítulo 15). Los análisis más sensibles de radioinmunoa­
nálisis, prueba radioalergoabsorbente (RAST), análisis
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y prueba
de fijación del complemento carecen de especificidad
para propósitos diagnósticos. Los valores del comple­
.i mento sérico son normales o, en ocasiones, están au­
:e mentados con la exposición aguda al alergeno.
~ Cuando están presentes anticuerpos precipitantes
en suero, la prueba intradérmica ocasiona una reacción
cutánea caracterizada por edema localizado difuso, así
l
.
como ligera inflamación y eritema, que aparecen a las
·lii 4 a 6 horas y ceden completamente en 24 horas. Los
·l antígenos comerciales de prueba están disponibles para
~ extractos de hongos y suero de ave diluido. Muchos
extractos crudos de alergenos que se sabe originan esta
1
LL
enfermedad, como los actinomicetos termofílicos, son
demasiado irritantes para la prueba dérmica. Los resul­
1
tados positivos de la prueba dérmica de Arthus, igual
que de la prueba de precipitina, son indicación de ex­
¡¡¡ posición, pero no confirman el diagnóstico de la enfer­
1
medad.
La prueba de provocación bronquial con extrac­
to de alergeno tiene hasta ahora la sensibilidad y espe­
cificidad mayor para el diagnóstico, pero es un
mediada por células • 463
procedimiento experimental debido a limitaciones téc­
nicas y peligros. Se debe efectuar en un hospital con
seguimiento durante 24 horas. Un defecto pulmonar
restrictivo reversible se inicia a las 4 a 6 horas, llega a
su punto máximo a las ocho horas y se resuelve en 24
horas. Aunque el tiempo de la respuesta es similar al
de la respuesta asmática de fase tardía, la anormalidad
en la función pulmonar es diferente.
Una alternativa simple a la provocación bronquial
es la provocación "en el sitio" para observar cambios
de los síntomas, auscultación pulmonar, funciones pul­
monares y radiografía de tórax mediante exposición
de prueba del paciente al ambiente sospechoso (p. ej.,
hogar o trabajo), después de un periodo adecuado de
evitar el alergeno. Si se origina una reacción aguda, el
sitio debe investigarse hasta descubrir el alergeno cau­
sal. La evaluación ambiental puede requerir los servi­
cios especializados de ingenieros, microbiólogos u otros
profesionales.
El líquido del lavado broncoalveolarcontiene gran­
des cantidades de linfocitos CDS. Esto es característico
de la enfermedad activa, por lo que después del cese de
la exposición al alergeno el patrón regresa al estado nor­
mal de predominio de células CD4. Macrófagos activa­
dos, células asesinas naturales y mastocitos también
pueden estar presentes durante la enfermedad activa;
también se pueden identificar anticuerpos específicos,
aunque su utilidad diagnóstica se desconoce.
Diagnósticodiferencial
La micotoxicosis pulmonar (pulmón atípico de granje­
ro) es un trastorno inducido por exposición aguda y
masiva a silos mohosos. La enfermedad se caracteriza
por fiebre, escalofríos y tos que dura de varios días hasta
una semana Hay infiltración difusa en la radiografía del
tórax, así como microorganismos micóticos en alveolos
y bronquiolos, pero no hay precipitinas séricas. Se des­
conoce la causa, pero la enfermedad quizá constituye
una neumonitis tóxica por un producto micótico. Las
neumonías infecciosas recidivantes, otras causas de en­
fermedad pulmonar intersticial, asma, aspergilosis alér­
gica broncopulmonar y neumoconiosis también deben
diferenciarse de la neumonitis por hipersensibilidad.
Tratamiento
Evitar el alergeno es la única forma radical de trata­
miento y prevención, aunque esto podría requerir un
cambio de trabajo que puede afectar seriamente al
paciente y a su familia. La terapéutica sistémica con
corticosteroides está indicada para la resolución de
reacciones agudas, así como para terminar y revertir
la enfermedad grave o progresiva. No se debe utilizar
este medicamento como alternativa para evitar al aler­
geno, pero puede ser necesario proteger al paciente al
464 • Inmunología básica y clínica
suprimir la inflamación, si no se ha identificado la
fuente del alergeno. No están indicados los corticos­
teroides inhalados.
Complicaciones
La insuficiencia respiratoria y cor pulmonale pueden
ser resultado de la enfermedad crónica. Es posible que
la bronquiolitis obliterante origine enfermedad pul­
monar restrictiva irreversible y que ocurra muerte por
insuficiencia respiratoria durante cualquier fase de la
enfermedad.
Pronóstico
El pronóstico para la recuperación es bueno en las
etapas aguda o subaguda, una vez que se identifica y
evita la causa. Sin embargo, algunos individuos con
enfermedad del criador de aves tienen insuficiencia
pulmonar progresiva incluso cuando evitan por com­
REFERENCIAS
DERMATITIS ALÉRGICA POR CONTACTO
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(Capítulo 29)
pleto las aves. Por otro lado, los granjeros pueden
continuar la exposición a actinornicetos termofílicos
sin enfermedad progresiva, en tanto se eviten los ata­
ques sintomáticos febriles agudos.
Prevención
Eludir el alergeno es la única medida para evitar esta
enfermedad. Por tanto, el tratamiento eficaz requiere
diagnóstico inmunitario específico siempre que sea
posible, ya que el mismo alergeno puede encontrarse
en diferentes ambientes (cuadro 29­4). El propósito
de evadir el alergeno es la prevención de daño pul­
monar irreversible. Las medidas preventivas ocupa­
cionales son obvias para las causas bien reconocidas.
Se deben emplear higiene adecuada en el sitio de tra­
bajo, filtros y máscaras cuando estén indicados, y otras
medidas. Las enfermedades originadas por alergenos
en hogares, automóviles y oficinas se previenen me­
jor cuando el médico está al tanto de la enfermedad.
Rietschel RL, Fowler JF, Jr: Fisher's Contact Dermatitis,
4th ed. Lea& Febiger, 1995.
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10:96.

Jeffrey L. Kishiyama, MD, Allyson T. Tevrizian, MD, y Pedro C. Avila, MD.
INTRODUCCIÓN
Las reacciones adversas a fármacos son comunes y
se estima que afectan de 2 a 30% de los pacientes hos­
pitalizados. Las reacciones indeseables e inesperadas
pueden tener una base inmunol6gica, que será el ob­
jeto de estudio de este capítulo, o bien, no tener rela­
ción alguna con el sistema inmunol6gico. El segundo
tipo de reacciones, es decir las no inmunol6gicas, in­
cluyen efectos colaterales, intolerancia, toxicidad far­
macológica y reacciones idiosincrásicas.
Base inmunológica
de la hipersensibilidad a fármacos
Las reacciones farmacológicas mediadas inmunol6gi­
camente son por interacción específica de un fármaco, o
uno de sus metabolitos, con anticuerpos IgG o IgM cir­
culantes, con anticuerpos IgE unidos a mastocitos o ba­
sófilos, o con linfocitos sensibilizados. La reacción
alérgica que sobreviene es la manifestación clínica de la
respuesta inflamatoria. La inmunogenicidad de un fár­
maco se relaciona tanto con factores genéticos como con
1 las características físicas del propio antígeno (fármaco).
Los fármacos de alto peso molecular (p. ej., insulina,
5
11 heparina y proteínas heterólogas o de animales) son in­
. munogénicos si no sufren alguna modificación, pero la
mayor parte de los fármacos (p. ej., penicilina, sulfona­
midas y fenitoína) son compuestos de bajo peso molecu­
­~ lar que no son antigénicos a menos que sufran
·'J modificación a través de un proceso llamado haptena­
~ ción (figura 30­1 ). En este caso, un fármaco o sus meta­
l1
bolitas forman uniones acilo, amido o disulfuro (o, más
rara, uniones no covalentes) con la superficie de las célu­
las, de proteínas solubles y otras moléculas propias del
paciente que tengan grupos amino o sulfhidrilo libres. El
1 complejo resultante o el fármaco haptenado entonces se
iil reconoce como extraño por parte del sistema inmunita­
1 rio, ahora capaz de inducir una respuesta inmunológica.
1111
@
465
30
Alergia a fármacos
Debido a que muchos fármacos no son químicamente
reactivos en su estado natural, la biotransformación o hi­
drólisis durante su metabolismo en el organismo huma­
no es causante de la generación de compuestos reactivos,
esto es, haptenos. Es necesario comprender por comple­
to la inmunoquímica de los fármacos de bajo peso mo­
lecular para así desarrollar pruebas diagnósticas de
alergias a medicamentos.
Los factores de riesgo derivados del fármaco que
predisponen a alergia se reflejan en la prevalencia de la
hipersensibilidad clínicamente evidente. La penicilina
y otros antibióticos ~­lactámicos producen hipersensi­
bilidad en aproximadamente 2 a 3% de la población a
través de muchos mecanismos patogénicos diferentes.
El suero heterólogo terapéutico, como cualquier antí­
doto de venenos y la globulina antitimocitos, implican
una prevalencia alta de reacciones inmunopatológicas.
La vía de administraci6n y el patrón de exposición
pueden también influir sobre la sensibilización, que
tiende más a suscitarse después de la exposición tópi­
ca. La terapéutica intravenosa de dosis muy altas es
más inmunogénica que los esquemas terapéuticos ora­
les o cortos. Los antihistamínicos, por ejemplo, en muy
pocas ocasiones causan reacciones alérgicas al admi­
nistrarlos por vía sistémica; en cambio, cuando se les
aplica por vía tópica, muy a menudo producen sensibi­
lización y generan dermatitis alérgica por contacto,
posiblemente debido a la presencia en la piel de célu­
las presentadoras de antígenos altamente eficaces, las
células de Langerhans.
Los factores de riesgo inherentes al paciente
son tanto genéticos como adquiridos. Es sorprenden­
te el hecho de que la atopia no incrementa el riesgo de
hipersensibilidad inmediata a fármacos, aunque se ha
reportado la propensión familiar a desarrollar alergias
a medicamentos. Los factores genéticos determinan
el metabolismo del fármaco y ciertos fenotipos de an­
tígeno leucocitaria humano (HLA) se relacionan con
una mayor reactividad. Las diferencias genéticas o ad­
466 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 30)

A
•
Fármaco
~
Proteína Conjugado
(complejo)
Anticuerpo específico

B
•
Metabolito
del fármaco
Proteína Conjugado Anticuerpo específico

e
•
Fármaco o su
metabolito
Proteína Conjugado Anticuerpo específico

D
•
Fármaco o su
metabolito
Proteína Conjugado Anticuerpo específico

Figura 30­1. La interacción de un fármaco.con una proteína tisular puede tener como consecuencia la producción de anticuer­
pos (mostrados en la figura) o células T dirigidas contra varias determinantes: A: Los anticuerpos específicos se dirigen contra
la molécula natural. S: Los anticuerpos se dirigen contra un producto de la hidrólisis o biotransformación del fármaco. C: Los
anticuerpos se dirigen contra una determinante nueva formada mediante la interacción del fármaco o su metabolito con la
proteína. D: La conjugación del fármaco o sus metabolitos con la proteína tisular (formación de complejo) origina un cambio
conformacional de la proteína tisular, que entonces es reconocida como extraña por el sistema inmunitario.

quiridas en la tasa de N­acetilación (fenotipo de aceti­ Clasificación inmunopatológica

lación) o en la tasa de N­oxidación modifican el ries­
go para presentar reacción a sulfonamidas, hidralacina
y procainamida. Las enfermedades concurrentes o la
administración concomitante de dos o más fármacos
también modifican el riesgo de presentar una reac­
ción. El virus de Epstein­Barr y el virus de la inmuno­
deficiencia humana (VIH) incrementan de manera
muy significativa el riesgo de presentar reacciones cu­
táneas a ampicilina y sulfonamidas, respectivamente.
A pesar de la ausencia de linfocitos colaboradores CD4
en la enfermedad de inmunodeficiencia adquirida,
existe evidencia de que las células citotóxicas CD8
inmunorreactivas pueden producir citocinas que fa­
vorecen la producción de lgE, eosinofilia o de inmu­
nopatología inducida por fármacos mediada por
células. El espectro de reacciones frecuentes induci­
das por fármacos en la infección por VIH incluyen
fiebre, exantema, anafilaxia, síndrome de Steven­Jo­
hnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones he­
páticas y hematológicas.
Las manifestaciones clínicas y su relación temporal
con la exposición al fármaco son datos clínicos im­
portantes para establecer el diagnóstico. La clasifica­
ción de Gell y Coombs de la hipersensibilidad clínica
tiene especial utilidad para las reacciones alérgicas
medicamentosas (cuadro 30­1).
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata
tipo 1 son mediadas por IgE y se manifiestan mediante
urticaria aguda, broncospasmo alérgico, angioedema
o anafilaxia (capítulo 26). En un paciente previamente
sensibilizado, los síntomas aparecen en sólo unos mi­
nutos después de la exposición al fármaco. Si durante
la administración del tratamiento farmacológico se sin­
tetizan anticuerpos lgE de novo, entonces el inicio de
los síntomas clínicos se retarda y aparecen después de
días o semanas. Aproximadamente 90% de las reac­
ciones anafilácticas sistémicas incluyen compromiso
cutáneo, como enrojecimiento generalizado, prurito,
urticaria o angioedema; estos hallazgos aislados pue­

Cuadro 3G­1. Clasificación de inmunopatología de Gell y Coombs (1963)
Clase Reactante Inmunitario especffico Mediadores
1 Anticuerpos lgE Derivados de mastocitos
y basófilos
JI Anticuerpos lgG, lgM Complemento
111 Anticuerpos lgG, lgM, Complemento
IV Linfocitos T Citocinas producidas por
célulasT
den presentarse durante la administración parenteral
en ausencia de hipersensibilidad inmediata.
Los anticuerpos lgG o lgM, combinados con el
complemento, son los causantes de las reacciones cíto­
tóxicas tipo 11. Una célula circulante en sangre o dentro
de la médula ósea (eritrocito, leucocito, megacariocito)
se ve afectada únicamente por ser una "espectadora ca­
sual", ya que el fánnaco o el complejo fánnaco­sistema
inmunitario se adhieren a ella, detal manera que la acti­
vación inmunitaria del complemento tiene como conse­
cuencia la lisis de la célula mediante la acción del
"complejo de ataque a membrana" (C5 hasta C9). En
teoría, una vía similar mediada por el complemento­
complejo inmunitario inducida por fármacos podría da­
ñar un órgano sólido, como hígado, riñón o pulmón.
Los trastornos clásicos con afección del suero son
reacciones de hipersensibilidad tipo m (p. ej., enfer­
medad del suero) y se originan debido a la producción
de complejos inmunitarios circulantes (complejos so­
lubles antígeno­anticuerpo). Las lesiones patológicas se
desarrollan a partir del depósito de complejos inmuni­
tarios solubles en los tejidos como la lámina elástica de
arterias, glomérulos, cartílago articular y membrana
basal cutánea. Los productos que se generan por la
,¡¡ activación del complemento son altamente quimiotác­
~ ticos de leucocitos polimorfonucleares, que activan y
5 producen metabolitos reactivos de oxígeno y enzimas
Kl
lisosómicas proteolíticas. Estos mediadores inflamato­
rios causan daño vascular y tisular, que puede intensifi­
1
.
carse si también se activa el sistema de coagulación.
·~ Fiebre, artralgias, linfadenopatía, glomerulonefritis y
·! vasculitis son las manifestaciones clínicas que típica­
~ mente aparecen de 1 O a 21 días después de la adminis­
tración del medicamento ofensor. El tiempo de evolución
1
LL
de la enfermedad es reflejo de la generación de anti­
! cuerpos específicos, formación de complejos inmuni­
1
tarios y un estado relativo de exceso de antígeno soluble.
La aparición de los síntomas puede ser más rápida, de 2
¡¡¡ a 4 días, en presencia de anticuerpos preexistentes de­
bido a una sensibilización previa. En la época previa a
la introducción de los antibióticos, el uso de suero de
animal extraño para el humano se empleaba como tra­
tamiento de infecciones y aproximadamente 50% de
Alergia a fármacos • 467
Enfermedades
Atopia
Anafilaxia
Urticaria y angioedema
Anemia hemolítica, neutropenia,
trombocitopenia inmunitarias
Enfermedad del suero
Dermatitis alérgica por contacto
los pacientes tratados desarrollaba la enfermedad del
suero. El suero heterólogo aún se utiliza como antídoto
en caso de mordedura de serpientes o arañas tóxicas, y
también puede producir reacciones tipo III; no obstan­
te, incluso fármacos de bajo peso molecular pueden
desencadenar enfermedad mediada por complejos in­
munitarios después de su haptenación con proteínas
solubles. La penicilina es el fármaco más común cau­
sante de reacciones tipo III en la práctica clínica. Se han
reportado otros fármacos como causantes de reaccio­
nes similares, entre los que se encuentran las sulfona­
midas, AINE, hidantoínas, metronidazol, tiouracilos y
cefalosporinas. La aplicación actual de la terapéutica
con anticuerpos monoclonales extraños para tratar una
gran variedad de trastornos ha hecho resurgir la enfer­
medad mediada por complejos inmunitarios.
Las reacciones tipo IV son reacciones de hiper­
sensibilidad tardía mediada por células que involu­
cran a linfocitos sensibilimdos. La dermatitis alérgica
por contacto (DAC) es una reacción inmunopatológi­
ca tipo IV clásica. En las reacciones cutáneas, las célu­
las presentadoras de antígenos (células de Langerhans)
procesan el antígeno (complejo hapteno­proteína); es­
tas células presentadoras de antígenos interactúan con
células T colaboradoras específicas de antígeno, esti­
mulando la producción de interleucina (IL­1 ), regulan­
do la función de las células de Langerhans y la síntesis
de interleucina 2 (IL­2) y de interferón y (IFN­y) por
parte de los linfocitos T. Estas citocinas dirigen la infil­
tración inflamatoria dérmica por parte de las células T
citotóxicas y fagocitos mononucleares, así como el ede­
ma de epidermis y las vesículas intraepidérmicas. Las
lesiones agudas se caracterizan por la presencia de eri­
tema, prurito, pápulas y vesículas; las lesiones crónicas
o subagudas pueden ser difíciles de distinguir de otras
dermatosis, cuyos rasgos predominantes son liquenifi­
cación, descamación y excoriación. El intervalo típico
entre la exposición y los síntomas clínicos es de 12 a
48 horas en pacientes sensibilizados, aunque el proce­
so real de sensibilización puede tomar desde días hasta
años, según la intensidad de la exposición y la natura­
leza del alergeno. Los medicamentos que suelen cau­
sar dermatitis alérgica por contacto son neomicina,
468 • Inmunología básica y clínica
anestésicos, compuestos para­aminados (PABA), pe­
nicilina, sulfonamidas, bacitracina y cloranfenicol tó­
picos. También se han reportado casos de DAC
secundaria a la administración transdérrnica de medi­
camentos como clonidina, nitroglicerina, estradiol y es­
copolamina. Un aditivo como la etileno diamina o
fragancias que forman parte de la fórmula de algunos
medicamentos, más que el medicamento en sí, suelen
ser alergenos. Paradójicamente, los corticosteroides
tópicos empleados para tratar DAC, en algunas ocasio­
nes actúan como alergenos por contacto también.
La fotosensibilidad inducida por fármacos puede
también ser fototóxica (daño térmico directo) o fotoa­
lérgica. Las reacciones fototóxicas no son inmunológi­
cas, puesto que un fármaco o su metabolito se transforma
in vivo a un compuesto tóxico al exponerse a la luz so­
lar, al producir así daño tisular que clínicamente semeja
una quemadura. En las reacciones fotoalérgicas, la ra­
diación solar altera el fármaco o sus metabolitos in vivo
y origina un compuesto reactivo o un hapteno comple­
to que desencadena una respuesta inmunitaria. El exan­
tema que se presenta en estos trastornos es una lesión
eccematosa tipo IV similar a la observada en la derma­
titis por contacto. Los fármacos que causan reacciones
fotoalérgicas incluyen sulfonamidas, sulfonilureas, clor­
promacina, hexaclorofeno, furosemida, isoniacida, na­
proxeno y amiodarona,
Algunas reacciones medicamentosas inmunológi­
cas no encajan por completo en la clasificación de Gell
y Coombs. La fiebre inducida por fármacos puede
ser causada por una gran variedad de mecanismos in­
munológicos y no inmunológicos. Las reacciones de
Jarisch­Herxheimer son respuestas febriles a pirógenos
o endotoxinas liberados por microorganismos agoni­
zantes. La fiebre puede ser producida por la misma bac­
teriemia o por una reacción de Jarisch­Herxheimer en
pacientes que reciben antibióticos, aunque una fiebre
acompañada de eosinofilia y un exantema que rápida­
mente desaparece después de suspender el medicamento
sugieren una etiología inmunológica. También se re­
portan casos de nefritis intersticial aguda (NIA) du­
rante la terapéutica con meticilina y otros antibióticos
que no son nefrotóxicos de manera intrínseca Los AINE,
captopril, alopurinol, sulfonamidas, rifampicina y feni­
toína también se han implicado en la NIA, que puede
presentarse en 1 O a 20 días después del inicio de latera­
péutica y llevar a una insuficiencia renal aguda, aunque
también puede tener un inicio oculto e insidioso. Las
enfermedades autoinmunitarias pueden iniciarse a tra­
vés de un fármaco. El lupus inducido por medicamen­
tos se relaciona con el uso de procainarnida, hidralacina,
isoniacida, metildopa y quinidina. La mayoría de los
pacientes que utilizan procainarnida desarrolla anticuer­
pos antinucleares, pero afortunadamente sólo una pro­
porción pequeña de éstos realmente presenta síntomas
clínicos. En este tipo de enfermedades tiende a señalar­
(Capítulo 30)
se como causantes a las repuestas de anticuerpos cito­
tóxicos y los mecanismos mediados por complejos in­
munitarios, aunque las funciones de las células T pueden
también ser anómalas y contribuir potencialmente a la
enfermedad.
El diagnóstico de alergia a fármacos se muestra
en el cuadro 30­2. La capacidad para confirmar una
hipersensibilidad farmacológica de tipo inmunológi­
co es un aspecto importante para establecer el diag­
nóstico de una reacción actual sospechada y para la
selección de medicamentos apropiados en tratamien­
tos futuros; con tal propósito, ya se encuentran dispo­
nibles métodos adecuados in vivo e in vitro (cuadro
30­3). En el caso de reacciones mediadas por IgE, el
empleo de estos métodos para los fármacos sospecha­
dos que son macromoléculas, especialmente proteínas
como insulina, estreptocinasa, quimopapaína y anticuer­
pos monoclonales o policlonales heterólogos, es seguro
en términos de diagnóstico. En el caso de fármacos or­
gánicos de bajo peso molecular, que son la mayor parte
del arsenal terapéutico actual, las pruebas de alergia son
limitadas debido a que es indispensable conocer la in­
munoquímica del fármaco sospechado y sus metaboli­
tos (así como también se deben conocer los fármacos o
sus metabolitos, con los que produce reacciones cruza­
das) para así poder generar, mediante ingeniería genéti­
ca, el reactante apropiado para la prueba; otro factor que
limita las pruebas de alergia es la necesidad de contar
con estudios experimentales prospectivos de gran mag­
nitud para establecer los valores predictivos positivos y
· negativos de los resultados de la prueba en una pobla­
Cuadro 3~2. ProeedlRiielito diagnóstico
en caso de alergia a fármacos
1. Obtener los antecedentes completos de la reacción,
incluyendo:
A. liempo de evolución
B. Relación temporal con el uso del fármaco(s)
sospechado
2. Elaborar una lista de todos los medicamentos
utilizados en la actualidad y clasificarlos de
acuerdo con:
A. Propensión conocida a alergia
B. Antecedentes de reacción previa en el paciente
3. Clasificar la reacción de E).CUerdo con su tendencia
A. Inmunológica ·
B. Farmacológica
C. Interacción fármaco­fármaco
D. Tóxica
E. ldiosincrática o por intolerancia
4. Si la etiología más probable es la inmunitaria,
entonces clasificar de acuerdo con el mecanismo
sospechado
5. Realizar las pruebas apropiadas de acuerdo con el
mecanismo sospechado
A. Pruebas cutáneas o in vitro, si está disponible.
Si no,
B. Prueba dosis­respuesta

ción heterogénea de personas con y sin antecedentes de
reacción adversa a cada uno de los fármacos probados.
Actualmente, estos criterios únicamente se cubren en el
caso de la penicilina y otros agentes ~­lactámicos.
La prueba del parche es una prueba adecuada para
el estudio de reacciones medicamentosas que se mani­
fiestan mediante dermatitis alérgica por contacto des­
pués de la aplicación tópica de sustancias; aún es
controvertida la utilidad de la prueba del parche en la
evaluación de los exantemas maculopapulares secun­
darios a la administración oral o parenteral de fármacos.
Las pruebas se leen aproximadamente 48 horas
después de su aplicación y se evalúan buscando la
presencia de eritema, induración y formación de ve­
sículas. La presencia de estas características sugiere
una respuesta alérgica tipo IV. Debido a que muchos
de los componentes de cualquier medicación tópica
pueden causar sensibilización, ya sea secundaria al
agente activo o a los componentes del vehículo o a los
conservadores, generalmente se aplican placas muy
amplias de sustancias de prueba; tales placas suelen
incluir sulfato de níquel, timerosal, formaldehído, cua­
temio 15, tirams, etilenodiamina y fenilenodiamina,
además del medicamento activo. Las reacciones posi­
tivas a la prueba deben correlacionarse con los datos
obtenidos del interrogatorio y la exploración física para
entonces evaluar su relevancia clínica.
La prueba provocativa o de incrementos, también
conocida como la "prueba de dosis­respuesta", pue­
de ser útil cuando la reacción alérgica a un fármaco es
poco probable y la realización de las pruebas diagnós­
ticas no es factible. La prueba de dosis­respuesta con­
siste en aplicar inicialmente una dosis por debajo de
aquella que muy posiblemente causaría una reacción
seria; si se tolera, entonces la dosificación se incrementa
de manera escalonada hasta administrar grandes incre­
mentos y lograr la aparición de la reacción, o bien, hasta
alcanzar la dosis terapéutica completa.
15
IB
1
Cuadro 3o­3. Métodos diagnósticos
de alergia a fármacos
Reacción In vivo In vltro
li
J
Inmunológica
Tipo 1 Formacióninmedia­ RAST, ELISA
u. ta de un habón
1
cutáneo y reac­
ción intradérmica
Tipo 11 Ninguna Coombs1
] Tipo 111 Prueba de Arthus Prueba de la precipi­
intradérmica tina, RAST, ELISA
¡¡¡ Tipo IV Prueba del parche Proliferación de
1
111
@
,
linfocitos1
. .
Requiere un laboratorio de 1nvest1gac1ón espeetahzado .
Abreviaturas. ELISA= análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas;
RAST = análisis de radioa!ergoabsorbencia.
Alergia a fármacos • 469
La dosis inicial generalmente es 0.1 a 1 % de la
dosis terapéutica deseada y aproximadamente se reali­
zan escalonamientos correspondientes a tres veces la
dosis inicial hasta alcanzar la dosis terapéutica desea­
da. Para las reacciones mediadas por IgE, se espera la
primera reacción en 30 minutos después de la dosis de
prueba, por lo que las dosis subsecuentes se adminis­
tran a este intervalo. Para una reacción tardía como las
erupciones maculopapulares, los intervalos entre una
dosis y la siguiente deben ser de 24 a 48 horas. La prue­
ba de dosis­respuesta se contraindica en personas con
antecedentes del síndrome de Stevens­Johnson o ne­
crólisis epidérmica tóxica. La premedicación con anti­
histamínicos y esteroides no se recomienda, puesto que
puede enmascarar los síntomas tempranos y llegar a
dosis más allá de las recomendables.
El análisis radioalergoabsorbente (RAST) y el
análisis de inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELl­
SA) son inmunopruebas cuantitativas útiles para la de­
tección de anticuerpos lgE contra antígenos específicos.
Estas pruebas se aplican únicamente cuando se conoce
la determinante antigénica de un fármaco. Actualmen­
te, RAST y ELISA se encuentran disponibles para la
evaluación de fármacos proteínicos como insulina, qui­
mopapaína, estreptocinasa y para el determinante prin­
cipal de la alergia a la penicilina. La sensibilidad y
especificidad de estas pruebas no se han descrito por
completo, por lo que aún se prefieren las pruebas cutá­
neas. La detección de anticuerpos IgG e IgM en suero
dirigidos contra antígenos farmacológicos en teoría es
diagnóstica para laenfermedad del suero, aunque su sen­
sibilidad y especificidad se desconocen en la actuali­
dad. Las reacciones de inicio tardío (p. ej., exantema
morbiliforme) a fármacos no proteínicos parecen ser me­
diadas por linfocitos sensibilizados, aunque varios aná­
lisis in vitro de proliferación de linfocitos específicos al
fármaco sólo han generado resultados poco sólidos.
Aunque en clínica son altamente deseables, estos análi­
sis aún requieren el conocimiento de la inmunoquímica
y de los epitopos antigénicos clínicamente relevantes de
muchos fármacos, por lo que toman mucho tiempo y
son muy costosos.
La desensibilización rápida de un fármaco se pue­
de indicar en pacientes con alergia medicamentosa con­
firmada, para la cual no existe la posibilidad de un
tratamiento alternativo satisfactorio o no existen prue­
bas diagnósticas apropiadas. La enfermedad debe ser
lo suficientemente seria para garantizar el riesgo de una
posible anafilaxia secundaria al tratamiento desensibi­
lizante. En teoría, la densibilización genera haptenos
univalentes, que se unen a la superficie de lgE sin pro­
<lucir uniones cruzadas; una vez que los anticuerpos IgE
unidos a las células (mastocitos) se encuentran satura­
dos con el hapteno, el mastocito permanece refractario
a exposiciones posteriores al fármaco tratado y así no
sufrirá desgranulación. La desensibilización es un pro­
470 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 30)

ceso activo, pero reversible, dependiente de la presen­

cia continua del fármaco. La desensibilizaciónrepetida
se requiere para los esquemas terapéuticos subsecuen­
tes con el mismo fármaco.
La desensibilización se logra administrando dosis
duplicadas progresivamente del fármaco a intervalos Penlclllnas
regulares (p. ej., cada 15 minutos), comenzando con
una dosis inicial típica de 104 a 10­5 la dosis completa,
hasta que se tolera la dosis terapéutica. La administra­
ción oral implica un riesgo menor de reacciones que
pongan en riesgo la vida del sujeto, pero la administra­
ción parenteral puede ser necesaria para ciertos fárma­
cos. La premedicacióncon antihistamínicoso esteroides
puede enmascarar signos tempranos de anafilaxia y
permite proceder con la dosificación más allá de lo re­
comendable. Las complicaciones de la desensibiliza­
ción a penicilina son prurito, urticaria, sibilancias,
inflamación en el sitio de la inyección y, menos co­
múnmente, enfermedad del suero, anemia hemolítica
y glomerulonefritis. Se han publicado los protocolos
de desensibilización para penicilina, insulina y sulfo­
namidas, aunque éstos se pueden adaptar a otros me­
dicamentos. La "desensibilización" más lenta (p. ej.,
diariamente) para reacciones mediadas por IgE suele
ser ineficaz, aun cuando el mecanismo de acción se
desconoce.
La frecuencia de la erupción morbiliforme tardía
no mediada por IgE secundaria a la administración de
trimetoprim­sulfametoxazol(TMP­SMZ) se incremen­ H X /CH3
ta 1 O veces más en pacientes infectados con VIH. La R1­N­C­C/ ­......_C
"desensibilizaci6n" oral lenta a TMP­SMZ es un f 1 l "­CH3
método seguro y efectivo, pero no se debe intentar en O=C­N­­C"­
pacientes con síndrome de Stevens­Johnson,con com­ H R2
promiso de múltiples membranas, con hepatitis o ane­ Penems (X = O o C)
mia hemolítica.
H H
Alergia a fármacos específicos R1­N­C­C­R2
1 1
Los antibióticos ~­Iactámicos con los medicamentos O=C­N­R3
que más comúnmente causan hipersensibilidad, ya que Monobactams
muestran una incidencia de O. 7 a 8% (figura 30­2). No
obstante, menos de 10% de los pacientes con antece­ Figura 30­2. Estructura central de los cinco grupos de anti­
bióticos ~­lactámicos. Cadenas laterales = R1, R2, R3.
dentes positivos de una reacción adversa a la penicili­ X = átomo de oxígeno o CH2 en los penems.
na son portadores de anticuerpos IgE específicos a
penicilina confirmados mediante pruebas apropiadas.
Existe un descenso dependiente del tiempo de la velo­ munoquímicamente. La estructura del anillo ~­lactá­
cidad de las pruebas cutáneas positivas en pacientes mico es compartida por todas las penicilinas semisin­
con hipersensibilidadinmediata confirmada. Los even­ téticas y es la causante de las reacciones cruzadas
tos anecdóticos relatados por el paciente no siempre inmunogénicas más significativas (figura 30­3). El
son precisos,pero la sospechade hipersensibilidaddebe metabolito principal es el bencilpeniciloil, referido
tomarse con seriedad. Las reacciones anafilácticas a Ja como el "determinante mayor", ya que 95% de la
penicilina que ponen en peligro inminente la vida del penicilina unida a tejido se encuentra en esta forma.
paciente se presentan en 1 a 5 por cada 1 O 000 esque­ Los metabolitos que constituyen el 5% restante se de­
mas terapéuticos. La bencilpenicilina (penicilina G) es nominan de manera colectiva como "determinantes
uno de los pocos medicamentos cuyos metabolitos y menores". Otros sitios antigénicos son las cadenas la­
determinantes antigénicos ya se lograron identificar in­ terales únicas de varias penicilinas semisintéticas, aun­

o
11 H H
R­C­N­c­C
1 @ 1 @ l 'CH3
O=C­N­­­C­COOH
Penicilina
R­C­N­C­C
Ácido 6­amlnopenlcllánlco
Figura 3G­3. Penicilina y dos compuestos alergénicos productos de su biotransformación. A: Anillo de tiazolidina. 8: Anillo
~­lactámico.
que virtualmente todos los pacientes con hipersensibi­
lidad inmediata tienen anticuerpos lgE contra los de­
terminantesmayores y menores. El determinantemayor
se encuentra disponible comercialmente como un con­
jugado de polilisina con el que se lleva a cabo la prue­
ba cutánea, y los determinantes menores se encuentran
disponibles únicamente en centros especializados en
alergias e inmunología. Las pruebas de alergia utili­
zando penicilina neutral y su determinante mayor iden­
tifican sólo de 85 a 90% de los pacientes con riesgo de
presentar reacciones de hipersensibilidad inmediata,
cuando las reacciones más graves pueden presentarse
en pacientes alérgicosa los determinantesmenores. Las
pruebas que utilizan tanto los determinantes mayores
como los menores incrementan la sensibilidadpor arri­
ba de 95%. Las reacciones que amenazan la vida en
:lii pacientes con antecedentes positivos y pruebas cutá­
ll neas negativasse presentan de manera extremadamen­
!ii te poco frecuente.
16
Las pruebas cutáneas positivas ya sea al determi­
nante mayor o los determinantesmenores sugieren que
t
.
el paciente tiene un riesgo significativo (67%) de pre­
·i sentar una reacci6n de hipersensibilidad y, por tanto,
·l se debe someter a una desensibilización rápida, si se
j requiere el uso terapéutico del fármaco.
No se conoce con certeza el valor de las pruebas
1
u,
cutáneas para detectar alergia a la penicilina en pacien­
1 tes con sospecha de alergia a cefalosporinas. La reac­
ción cruzada inmunológica in vitro entre penicilinas y
] cefalosporinas es muy sustancial, pero la frecuencia de
¡¡¡ la reacción cruzada in vivo para las cefalosporinas de
i
primera generación posiblemente es inferior a 10%; la
frecuencia es mucho menor para las cefalosporinas de
segunda y tercera generación. Entre penicilina e imi­
penem se observa una reacción cruzada inmunológica
Alergia a fármacos» 471
H./S"'­.. /CH3
e
H
o
11 H H H./S"'­.. /CH3
C
J 1 l "­cH3
O=C N­­­C­COOH
1 1 H
OH N
Ácido penlcllolco
muy importante, mas no así con aztreonam, un mo­
nobactámico.
La mayor parte de las reacciones adversas a los
fármacos utilizados durante la anestesia general son
reacciones inmediatas donde participan mecanismos
mediados por lgE y no mediados por IgE. La distin­
ción entre ambas mediaciones es importante; la libera­
ción de histamina por mastocitos y basófilos no
mediada por IgE se puede desencadenar por medio de
cambios osmóticos inducidos por el fármaco, por la
activación del complemento, por la estimulación del
sistema cinina­calicrefna y por la activación celular
directa Las reacciones anafilácticas verdaderas me­
diadas por IgE requieren una sensibilización previa
donde hubo la síntesis de anticuerpos lgE específicos
del fármaco; en cambio, las reacciones seudoalérgi­
cas, también conocidas como reacciones "anafilactoi­
des" (es decir, son similares a la anafilaxia pero no son
mediadas por anticuerpos lgE) pueden presentarse
desde la primera exposición al fármaco (cuadro 30­
1 ). Más aún, la distinción entre la anafilaxia mediada
por lgE y las reacciones seudoalérgicas no sólo es de
tipo semántico, puesto que implica gran relevancia clí­
nica. Algunas reacciones seudoalérgicas pueden pre­
venirse mediante premedicación (antihistamínicos y
glucocorticoides), aunque esto no es muy confiable en
los casos de anafilaxia sistémica mediada por lgE. Las
reacciones cruzadas inmunológicas (p. ej., alergenos)
dependen de la similitud de la estructura química de
los compuestos; en cambio, las reacciones seudoalér­
gicas dependen de la función biológica del fármaco.
La prevalencia de anafilaxia y reacciones anafi­
lactoides durante la administración de la anestesia es
aproximadamente de 1en3 500 procedimientos, y al­
rededor de 50 a 60% son alérgicas (mediadas por IgE).
472 • Inmunología básica y clínica
En un estudio, 50% de las reacciones anafilácticas
mediadas por lgE secundarias a agentes anestésicos
fueron originadas por el uso de relajantes muscula­
res, particularmente el compuesto de amonio cuater­
nario succinilcolina (suxametonio), pero también por
alcuronio, vecuronio, galamina y, menos frecuentemen­
te, pancuronio. Los compuestos iónicos de amonio
cuaternario que producen reacción cruzada en muchos
productos de consumo y cosméticos se identifican como
el sensibilizador sospechoso, ya que 90% de los pa­
cientes que sufren estas reacciones pertenecen al sexo
femenino. Otros fármacos implicados en el choque
anafiláctico durante la anestesia son tiopental, d­tubo­
curarina, látex, sedantes hipnóticos, sustitutos de plas­
ma, opioides, benzodiacepinas, propofol y antibióticos.
Algunos de éstos pueden causar la desgranulación de
los mastocitos por medio de mecanismos tanto media­
dos por lgE como no mediados por IgE.
Los anestésicoslocales son causas extremadamente
poco frecuentes de hipersensibilidad mediada por lgE.
Las reacciones más adversas son de tipo farmacológico,
tóxico, vasovagal; o bien, causadas por hiperventilación,
ansiedad, absorción rápida o administración intravascu­
lar inadvertida; no obstante, estos compuestos pueden
causar dermatitis alérgica por contacto, especialmente
como enfermedad ocupacional en los trabajadores de la
salud (p. ej., dentistas) debido al manejo frecuente de
productos que contienen los compuestos alergénicos. El
diagnóstico se confirma mediante la prueba del parche,
que demuestra que el fármaco alergénico contiene el
grupo para-aminofeniloen su estructura química (p. ej.,
procaína, tetracaína, benoxinato, benzocaína o butam­
beno ); aquellos que no lo contienen (p. ej., lidocaína,
mepivacaína, dibucaína, bupivacaína, proparacaína, di­
metisoquín, ciclometicaína, pramoxina y cocaína) se
pueden emplear con seguridad.
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(Capítulo 30)
Muchas reacciones seudoalérgicas y alérgicas dis­
tintas se relacionan con el uso de Aspirina® (ASA) y
antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La hiper­
sensibilidad inmediata mediada por IgE tipo 1 a ASA
o AINE puede representarse hasta en 1 a 3% de los pa­
cientes que experimentan anafilaxia o urticaria aguda.
En estos casos no existe reacción cruzada, puesto que
estos fármacos son químicamente diferentes. La sensi­
bilidad al ASA manifestada mediante asma, polípo­
sis nasal, y el broncospasmo y la rinosinusitis
inducidos por Aspirina® son reacciones seudoalérgi­
cas que aparecen con la administración de cualesquiera
de estos fármacos en cada paciente. El mecanismo sos­
pechado es la inhibición farmacológica de la enzima
ciclooxigenasa 1 (COX­1) y la generación aberrante de
leucotrienos vasoactivos y broncospásticos a través de
la vía de la 5­lipooxigenasa (5­LO). Inhibidores débiles
de COX­1 (p. ej., acetaminofeno) pueden también cau­
sar síntomas si se administran a dosis altas. Los salicila­
tos no acetilados, como el trisalicilato de magnesio de
colina y los AINE inhibidores de COX­2, no causan
ninguna reacción. Algunos casos de urticaria crónica y
angioedema pueden deberse a un mecanismo similar
sin acompañarse de asma y pólipos nasales. Se sospe­
cha que casos muy poco frecuentes de meningitis asép­
tica y neumonitis por hipersensibilidad inducida por
AINE se deben a una reactividad celular (reacciones
tipoIv).
La desensibiliz.ación oral al ASA es un método
universalmente efectivo para la prevención de asma in­
ducido por Aspirina® en pacientes con asma, rinosinusi­
tis y pólipos nasales. Se requiere la administración
continua de dosis bajas diarias de ASA; la dosificación
alta diaria de Aspirina® parece mejorar la rinosinusitis,
mas no el asma. La desensibilización no es efectiva para
el angioedema urticario inducido por ASA o AINE.
ALERGIA A LA PENICILINA
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ts
ll

1
·ii

!
u,

1
1
¡¡¡

1
o

Enfermedades reumáticas
Kenneth E. Sack, MD y Kenneth H. Fye, MD
Muchos de los principales trastornos reumatológicos
son de naturaleza autoinmunitaria, Por tanto; es esen­
cial un conocimiento extenso de los mecanismos de la
respuesta inmunitaria para comprender estas enferme­
dades. El presente capítulo describe los padecimientos
reumatológicos que tienen patogenia inmunitaria com­
probada o hipotética.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Características
inmunitariasprincipales
• Autoanticuerpos contra múltiples antígenos nuclea­
res, incluyendo al DNA de cadena doble.
• Muchos otros autoanticuerpos.
• Disminución de los niveles séricos del complemento
durante periodos de enfermedad activa.
• Depósitos de inmunoglobulinas y complemento en
riñón y en la unión epidermis­dermis.
• Factores de riesgo genéticos como deficiencia de
los componentes de las fases tempranas de la cas­
cada clásica del complemento.
s Consideraciones generales
IB
1
i
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enferme­
dad inflamatoria sistémica crónica que sigue un curso
de alternancia de exacerbaciones y remisiones. La afee­
·! ción de múltiples órganos se origina característicamen­
~ te durante· los periodos activos de la enfermedad. La
causa del LES se desconoce. Afecta de manera predo­
1
u,
minante a rnujeres (4:1 sobre los varones) en edad re­
productora; sin embargo, la edad de inicio varía de 2 a
1
90 años. Es más frecuente entre no caucásicos (particu­
larmente negros) que en caucásicos.
iil
1
111
o 475
31
Patogenia inmunitaria
El signo cardinal del LES es la producción de autoan­
ticuerpos dirigidos contra componentes nucleares, que
incluyen DNA de cadena única y de cadena doble, his­
tonas, ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snR­
NPs) y la partícula Ro (SS­A) de ribonucleoproteínas.
Aunque la inmunidad mediada por células contribuye
a la presencia de ciertas manifestaciones del LES, los
autoanticuerpos parecen tener la participación más re­
levante en la patogenia de la enfermedad. Los comple­
jos formados por estos anticuerpos y sus antígenos
tienen la capacidad para dañar tejidos al activar al com­
plemento y al enlazarse a los receptores Fe localizados
en macrófagos y otras células inflamatorias. Los com­
plejos inmunes DNA­antiDNA poseen particular im­
portancia en la etiología de la glomerulonefritis hípica,
Los pacientes con LES también pueden elaborar anti­
cuerpos dirigidos contra antígenos de superficie celu­
lar específicos de órgano, como los autoanticuerpos
antiplaquetas y antieritrocitos que generan trombocito­
penia y anemia hemolítica, respectivamente.
El índice de concordancia para LES es 5 a 10 ve­
ces mayor en gemelos monocigotos que en dicigotos,
aunque aun así es inferior a 50%. De esta manera, se
infiere que factores tanto genéticos como ambientales
posiblemente contribuyen al desarrollo de LES. La
identificación de los genes que confieren la susceptibi­
lidad a LES es un área de investigación activa en la
actualidad. HLA­DR2 y HLA­DR3 implican ligera­
mente mayor riesgo para padecer LES. Los alelos de la
clase Il del antígeno leucocitario humano (HLA) tam­
bién se relacionan con el desarrollo de anticuerpos con­
tra autoantígenos específicos, siendo el vínculo más
fuerte entre ciertos alelos HLA­DQ y los anticuerpos
contra la partícula Ro. El gen de susceptibilidad más
conocido es un alelo nulo localizado en el locus C4A
476 • Inmunología básica y clínica
dentro de la región HLA clase ID, e implica un riesgo
relativo de 6 a 10 para desarrollar LES. Incluso la defi­
ciencia homocigota de C4A no tiene como consecuen­
cia la falta de proteína C4, puesto que los alelos C4B
también codifican C4. La prevalencia de LES es alta
en aquellos sujetos ­­extremadamente infrecuentes­
que padecen una deficiencia completa de la proteína
C4 o de otros componentes de fase temprana (Clq, Clr
o C2) de la vía clásica del complemento. La depura­
ción ineficaz de los complejos inmunes podría expli­
car la relación entre LES y tales deficiencias del
complemento; además y paralelamente, esta relación
podría también reflejar una depuración inapropiada de
cuerpos apoptósicos en ausencia de los componentes
del complemento de fase temprana. Los autoantígenos
nucleares (p. ej., DNA nucleosómico, snRNPs, Ro) se
concentran en burbujas localizadas en la superficie de
queratinocitos que sufren muerte celular programada
(apoptosis). Así, la depuración alterada de cuerpos
apoptósicos puede favorecer la exposición de los anti­
cuerpos antinucleares, identificados en LES, a los antí­
genos blanco. La luz ultravioleta, la cual exacerba la
actividad de la enfermedad en la mayoría de los pa­
cientes con LES, puede inducir apoptosis de querati­
nocitos.
La tolerancia fallida a muchos auto­componentes
es la característicaesencial de LES, aunque todavía se
desconocen los mecanismos precisos. En LES tiene lu­
gar una gama muy amplia de anomalías del funciona­
mientode las célulasB y célulasT; en general, las células
B de pacientes con LES parecen tener un comporta­
miento hiperactivo, con incremento de la cantidad de
células B que espontáneamente producen inmunoglo­
bulinas in vitro. Se desconoce si tal hiperactividad de
las células B es un reflejo de anomalías intrínsecas de
estas células o si se debe a una regulación aberrante de
las células T; no obstante, en modelos de lupus en ra­
tón, la formación de autoanticuerposy la propia enfer­
medad dependen de las células T.
El LES, al igual que muchas otras enfermedades
reumáticas, se presenta predominantemente en muje­
res. Los estrógenos incrementan la formación de an­
ticuerpos antiDNA y aumentan la gravedad de la
enfermedad renal en modelos animales. Los andró­
genos tienen un efecto opuesto en la producción de
anticuerpos antiDNA y en la enfermedad renal.
Patología
Hay muchoscambiospatológicoscaracterísticosen LES:
1. La endocarditisverrucosade Libman­Sacksconsiste
en vegetaciones ovoides, de 1 a 4 mm de diámetro,
que se forman a lo largo de la base de la válvula.
2. Una fibrosis concéntrica periarterial peculiar origi­
na la denominada lesión "de hojas de cebolla" que
se aprecia en el bazo.
(Capítulo 3I)
3. El dato patognomónico en el LES, el cuerpo teñi­
do por hematoxilina, consiste en una masa glo­
bular homogénea de material nuclear que se tiñe
de morado azuloso con hematoxilina. Los cuerpos
de hematoxilina se han encontrado en corazón, ri­
ñones, pulmones, bazo, ganglios linfáticos, así
como membranas serosas y sinoviales.
Se debe destacar que los pacientes con LES fulminan­
te que abarca sistema nervioso central, piel, músculo,
articulaciones y riñones, quizá no presenten ninguna
anormalidad patológica distintiva en la necropsia.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
El inicio del LES puede ser agudo o insidioso. Los
síntomas constitucionales son fiebre, pérdida de peso,
malestar general y letargia. Es posible que estén afec­
tados todos los aparatos y sistemas.
l. Articulaciones y músculos: La poliartralgia o ar­
tritis es la manifestación más frecuente del LES. La
artritis es simétrica y puede incluir casi cualquier
articulación. Es posible que semeje artritis reuma­
toide, pero son infrecuentes las erosiones óseas y la
deformidad grave.
La necrosis avascular del hueso es frecuente en
el LES. La cabeza femoral es la que se afecta con
mayor frecuencia. Los corticosteroides,que son los
fármacos principales en la terapéutica del LES, pue­
den tener una función en la patogenia de esta com­
plicación. Son frecuentes las mialgias con miositis
franca o sin ésta.
2. Piel: La lesión dérmica más frecuente es una erup­
ción eritematosa que incluye áreas del cuerpo ex­
puestas crónicamente a la luz ultravioleta. Unos
cuantos pacientes con LES desarrollan el exantema
clásico en "mariposa". Algunas veces se presentan
lesiones típicas del lupus eritematoso discoide. El
exantema puede resolverse sin secuelas o es posible
que ocasione formación de cicatrices, atrofia e hi­
popigmentación o hiperpigmentación. Una lesión
no cicatrizal denominada lupus eritematoso cutá­
neo subagudo ocurre de manera predominante en
pacientes con anticuerpos antiSS­A (Ro). Además
de esto, se pueden apreciar bulas, parches de púrpu­
ra, urticaria, edema angioneurótico,parches de vití­
ligo, nódulos subcutáneos y engrosamiento de la
piel. Son frecuentes las lesiones vasculíticasque van
desde púrpura palpable a infarto digital. También
es frecuente, en la enfermedad activa, la alopecia,
que puede ser difusa, en parches o circunscrita. Las
ulceracionesde las mucosas oral y genital están pre­
sentes en cerca de 15% de los casos.
3. Poliserositis: La pleuresía con dolor torácico y
disnea constituye una complicación frecuente del

LES. Aunque un tercio de los casos tiene derrame
pleural, es infrecuente que sea masivo. La pericar­
ditis es el tipo más frecuente de trastorno cardiaco
y puede ser la primera manifestación de LES. En
general, la pericarditis es benigna, sólo con una
ligera molestia torácica y frote pericárdico, pero
puede presentarse pericarditis grave que lleva al
taponamiento. La peritonitis sola es infrecuente en
extremo, aunque de 5 a 10% de los pacientes con
pleuritis y pericarditis tiene peritonitis concomi­
tante.
4. Riñones: La afecciónrenal es una característicafre­
cuente y grave del LES. En 75% de los individuos
se presenta nefritis a la necropsia. El estudio de teji­
do renal al microscopio de luz, por inmunofluores­
cencia y al microscopio electrónico, ha revelado
cinco lesiones histológicas, que se relacionan, cada
una, con características clínicas bien definidas. 1)
Glomerulonefritismesangial que se manifiestacomo
hipercelularidad y depósito de complejos inmuni­
tarios en el mesangio. Es un tipo benigno de nefritis
luposa. 2) En la glomerulonefritis focal, la prolife­
ración segmentaria se presenta en menos de 50%
de los glomérulos. Se encuentran complejos inmu­
nitarios en el mesangio y en el subendotelio del ca­
pilar glomerular. La glomerulonefritis focal es a
menudo un proceso benigno, pero puede progresar
hasta una lesión difusa proliferativa. 3) La glomeru­
lonefritis proliferativa difusa se caracteriza por pro­
liferación celular extensa en más de 50% de los
glomérulos. La inmunofluorescencia revela depó­
sitos subendoteliales de complejos inmunitarios.
Con frecuencia, este proceso origina insuficiencia
renal. 4) En la glomerulonefritis membranosa, es
normal la celularidad glomerular, pero está engro­
sada la membrana basal capilar. Los complejos in­
munitarios se presentan principalmente en áreas
subepitelialese intramembranosas.Esta lesiónpuede
t
5
relacionarse con el desarrollo de síndrome nefróti­
co. 5) La glomerulonefritisesclerosante se caracte­
ll riza por. un incremento en la matriz del mesangio
1
·~
glomerulosclerosis,adherencias capsulares, semilu­
nas fibrosas, fibrosis intersticial con atrofia tubular
y esclerosis vascular. Esta lesión indica un pronós­
t
tico pobre y no responde a los fármacos.
Se debe acentuar que una lesión renal benig­
u.. na puede evolucionar a otra más grave.
! La hipertensión sistémica es un dato frecuen­
te en la nefritis lúpica aguda o crónica y puede
contribuir a la disfunción renal.
J
¡¡¡
5. Pulmones: Se presenta dolor pleurítico en cerca
de 50% de los pacientes con LES. Los derrames
1 pleurales son menos frecuentes, resultan clásica­
1iB mente unilaterales y se resuelven con rapidez me­
diante el tratamiento. Es inusual la neumonía
@
luposa clínicamente evidente. Cuando se desarro­
Enfermedades reumáticas • 477
lla el infiltrado pulmonar en un individuo con LES,
en particular alguno bajo tratamiento con corticos­
teroides o inmunosupresores,la infección debe ser
el primer diagnóstico por considerar. La hemorra­
gia alveolar también es una complicación bien co­
nocida de LES, particularmente en pacientes
portadores de anticuerposanti­Sm. La enfermedad
pulmonar intersticial restrictiva es el tipo más fre­
cuente de afección parenquimatosa.Puede ser asin­
tomática y sólo detectable por medio de pruebas
de funcionamiento pulmonar. En general, la radio­
grafía de tórax es normal, pero puede mostrar ate­
lectasias en forma de "placa" o fibrosis intersticial
con apariencia de "panal de abeja". Otras mani­
festaciones pulmonares son hipertensión, neumo­
tórax, hemotórax y vasculitis.
6. Corazón: La miocarditis con datos clínicos evi­
dentes se presenta pocas veces en el LES, pero
cuando se desarrolla puede originar arritmia o in­
suficiencia cardiaca congestiva. La endocarditis
verrucosa del LES, con las vegetaciones caracte­
rísticas de Libman­Sacks, suele ser asintomática y
se diagnostica únicamente por ecocardiografía o
en la necropsia. Se puede presentar engrosamien­
to de las cúspides de la válvula aórtica con la insu­
ficiencia aórtica resultante. Es común la
enfermedad de la arteria coronaria, posiblemente
relacionada con la terapéutica corticosteroide.
7. Sistema nervioso: Los trastornosmentalesy de con­
ducta aberrante, como psicosis o depresión, son las
manifestaciones más frecuentes de la afección del
sistema nervioso central. También pueden ocurrir
convulsiones, parálisis de pares craneales, menin­
gitis aséptica, migraña, mielitis transversa, neuritis
periférica y accidentes vasculares cerebrales.
8. Ojos: El trastorno ocular está presente en 20 a 25%
de los pacientes. El dato retinal característico (cuer­
po citoide) es una lesión exudativa blanca y vello­
sa que se origina por degeneración focal de la fibra
nerviosa de la retina, secundaria a vasculitis reti­
niana. La escleritis es también manifestación de
vasculitis ocular. La ulceración cornea}ocurre junto
con el síndrome de Sjogren (véase el punto 12).
9. Aparato digestivo: En el LES se puede presentar
vasculitis gastrointestinal. Las manifestaciones in­
cluyen dolor abdominal, diarrea y hemorragia. Pue­
den observarse pancreatitis, colecistitis, hepatitis
aguda y crónica; infarto intestinal y enteropatía con
pérdida de proteínas.
10. Sistema hematopoyético: Véase la sección B,
Datos de laboratorio.
11. Sistema vascular: En el LES activo con frecuen­
cia se presenta vasculitis de pequeños vasos. Las
manifestaciones cutáneas de la enfermedad de di­
chos vasos son hemorragias en capa, oclusiones
periungueales, infartos en la pulpa de los dedos y
478 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 31)

úlceras atróficas. La vasculitis de vasos pequeños tivo a veces contiene crioglobulina circulante que con­
también puede ocasionar una neuropatía periféri­ siste en agregados lgM/IgG y complemento.
ca en "media y guante". También se presenta arte­
ritis de vasos medianos que incluyen arterias de B. Autoanticuerpos
0.5 a 1 mm de diámetro. Las manifestaciones va­ l. Anticuerpos antinucleares: Las inmunoglobuli­
rían desde infarto intestinal hasta mononeuritis nas de todos tipos pueden formar anticuerpos an­
múltiple y accidente vascular cerebral. La hiper­ tinucleares (ANA). Se han descrito seis patrones
coagulación, que origina enfermedad oclusiva ar­ morfológicos distintos de la tinción por inmuno­
terial y venosa, se aprecia en enfermos con fluorescencia, cinco de los cuales tienen significa­
anticuerpos antifosfolípidos. El fenómeno de Ra­ do clínico (cuadro 31­1).
ynaud se manifiestaen 15% de los sujetos con LES. a. El patrón "homogéneo" ("difuso" o "sólido") es
12. Síndrome de Sjijgren: Hasta 30% de los indivi­ la expresión morfológica de anticuerpos antihis­
duos con LES desarrolla el complejo de seque­ tona y se presenta en individuos con lupus erite­
dad (queratoconjuntivitis seca, xerostomía). matoso sistémico o inducido por fármacos. En
13. Síndrome parecido al lupus originado por fár­ esta disposición, el núcleo muestra tinción difu­
macos: Ciertos fármacos pueden ocasionar un sa y uniforme.
cuadro similar al lupus en individuos susceptibles. b. El patrón "periférico" ("piloso" o de "perfiles")
Los fármacos implicados con mayor frecuencia es la expresión morfológica de anticuerpos anti­
son hidralacina y procaínarnida, pero también se ds­DNA de cadena doble. La disposición de los
sabe que minociclina, quinidina, cloropromaci­ perfiles se aprecia mejor cuando se utilizan como
na, metildopa, isoniacida y fenitoína originan este sustrato los leucocitos humanos. Es característi­
síndrome. Las manifestaciones clásicas del lupus co del LES activo.
inducido por fármacos son artralgias, artritis, c. El patrón "en manchas" refleja la presencia de
exantema, fiebre y pleuresía. La nefritis y la afec­ anticuerpos dirigidos contra constituyentes nu­
ción del sistema nervioso central son infrecuen­
tes. La enfermedad suele remitir cuando se
suprime el fármaco causal. Los anticuerpos anti­
Cuadro 31­1. Anticuerpos antlnucleares
nucleares clásicos de lupus inducido por fárma­
cos son antihistona y antiDNA de cadena única. Patrón Antígeno Enfermedad
relaclonada
B. Datos de laboratorio Periférico DNA de doble cadena LES
La anemia es el dato hematológico más frecuente en Homogéneo Complejo LES, lupus origina­
el LES. El 80% de los sujetos se presenta con anemia ONA­histona do por férmaoos,
normocrómica normocítica debida a supresión de la en ocasiones otra
enfermedad de
médula ósea. Unos cuantos individuos desarrollan
tejido conjuntivo
anemia hemolítica positiva a la prueba de Coombs.
Punteado Sm (antígeno Smith) LES
Son frecuentes leucopenia y trombocitopenia. El uria­
nálisis puede mostrar hematuria, proteinuria, así como ANP Enfermedad mixta
( ribonucleoproteína) de tejido conjun­
cilindros de eritrocitos y leucocitos. La velocidad de tlvo, LES, síndro­
sedimentación es usualmente alta en el LES activo. me de Sji:igren,
En lupus del sistema nervioso central, la concentra­ esclerodermia,
ción de proteínas en el líquido cefalorraquídeo en oca­ polimiositis
siones está aumentada, y a veces hay ligera pleocitosis SS­A (Ro) Slndrome de
línfocítica. SjOgren, LES
SS­B(La) Síndrome de
Diagnóstico inmunitario SjOgren, LES
Jo­1 Polldermatomiositis
A. Complemento Mi­2 Dermatomiositis
El complemento sérico con frecuencia está disminui­ Scl­70 Esclerodermia
do en presencia de la enfermedad activa, debido al au­
Centrómero Esclerodermia
mento de su utilización por complejos inmunitarios y limitada
al decremento de la síntesis hepática de los componen­
Nucleolar ANA específico de Esclerodermia
tes del complemento. Varios componentes individua­ nucleolo
les del complemento, incluso C3 y C4, así como su PM­Scl Polimiositis
actividad hemolítica total, están disminuidos durante
la enfermedad activa. El suero de sujetos con LES ac­ Abreviaturas: LES, lupus eritematoso sistémico.

cleares que no son DNA. La valoración de an­
tiENA (antígeno nuclear extraíble, del inglés
extractable nuclear antigen) detecta anticuer­
pos contra dos antígenos nucleares extraíbles,
el Sm (Smith) y el antígeno RNP (ribonucleo­
proteínas). Los anticuerpos contra el antígeno
Sm son característicos de LES. Los títulos gran­
des de anticuerpos antiRNP son la característi­
ca de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
pero en el LES se pueden presentar títulos es­
casos de anticuerpos antiRNP.
d. El patrón "nucleolar" se origina por la tinción
homogénea del nucléolo. Se ha sugerido que
este antígeno puede ser el precursor ribosómi­
co de la ribonucleoproteína. Esta disposición
se relaciona más a menudo con esclerodermia
o polimiositis­dermatomiositis.
e. El patrón en "centrómero" se origina por me­
dio de anticuerpos anti­centrómero y se obser­
va típicamente en pacientes con esclerodermia
limitada.
El patrón de una prueba positiva de ANA
debe interpretarse con cuidado ya que: 1) el sue­
ro de un paciente con cualquier enfermedad reu­
mática puede contener muchos autoanticuerpos
contra distintos constituyentes nucleares, de ma­
nera que una disposición "homogénea" puede
ocultar un patrón "en manchas" o "nucleolar", 2)
distintos anticuerpos en el suero pueden encon­
trarse con títulos diferentes, de modo que al di­
luir el suero es posible que cambie el patrón
observado; 3) la estabilidad de los diferentes an­
tígenos es distinta y puede cambiar con fijación o
desnaturalización, y 4) la disposición observada
parece estar influida por los tipos de tejidos o las
células utilizadas como sustrato para la prueba.
En ocasiones, la prueba de ANA es positi­
va en individuos normales, en pacientes con
is diversas enfermedades crónicas y en los ancia­
nos. La ausencia de ANA es un dato importan­
lli te contra el diagnóstico de LES.
1
­~"'
2. Anticuerpos antiDNA y complejos inmunitarios:
Se pueden encontrar tres tipos principales de anti­
cuerpos antiDNA en el suero de individuos con
i
lupus: 1) antiDNA de una sola cadena o "desnatu­
ralizado" (ss­DNA); 2) antiDNA de doble cadena
LL o "nativo" (ds­DNA), y 3) anticuerpos que reac­
1
cionan contra ss­DNA y ds­DNA. Estos anticuer­
pos pueden ser de clase lgG o lgM. Los títulos
]
grandes de anticuerpos anti ds­DNA en esencia sólo
se hallan en LES. En contraste, los anticuerpos anti­
ss­DNA no son específicos y pueden encontrarse en
iii
otras enfermedades autoinmunitarias como son la
artritis reumatoide, hepatitis activa crónica, cirrosis
biliar primaria y lupus inducido por fármacos. Los
anticuerpos anti­ds­DNA de gran avidez y fijadores
Enfermedades reumáticas • 479
de complemento pueden relacionarse con el desa­
rrollo de enfermedad renal. La cantidad de anticuer­
po se correlaciona bien con la actividad de la
enfermedad, y el título de anticuerpos con frecuen­
cia disminuye cuando los sujetos entran en remisión.
Los complejos inmunitarios circulantes están
presentes en el suero de individuos con enfermedad
activa. Sin embargo, se requieren diversas técnicas
de análisis para detectar complejos de diferentes
tamaños, y existe controversia acerca de qué tan
estrecha es la correlación de complejos circulantes
solubles con la actividad de la enfermedad.
3. Anticuerpos antieritrocito: Estos anticuerpos per­
tenecen a la clase IgG, lgA e lgM, y pueden detec­
tarse con la prueba directa de Coombs. La
prevalencia de dichos anticuerpos entre individuos
con LES, varía desde 10 a 65 por ciento. En oca­
siones se presenta anemia hemolítica, y cuando esto
ocurre, se relaciona con anticuerpo caliente fijador
del complemento antieritrocito.
4. Anticoagulantes circulantes, antifosfolípidos y
anticuerpos antiplaquetarios: Los anticuerpos an­
tifosfolípido, se desarrollan en 10 a 15% de los pa­
cientes con LES. Estos anticuerpos a menudo se
relacionan con un resultado falso positivo de la prue­
ba VDRL (del inglés VenerealDisease ResearchLa-
boratory) para sífilis; además, poseen capacidad
anticoagulante in vitro ("anticoagulante lúpico"), lo
cual lleva a la prolongación de los tiempos de trom­
boplastina parcial y del veneno de serpiente Russe­
11. Los estados trombóticos paradójicos pueden
desarrollarse debido a las acciones de anticuerpos
antifosfolípido en plaquetas, células vasculares en­
doteliales o eritrocitos. Los pacientes con anticuer­
pos antifosfolípido tienen mayor riesgo de presentar
problemas trombóticos y las mujeres con estos an­
ticuerpos padecen abortos espontáneos recidivan­
tes. También se han descrito los anticuerpos
específicos antifactor VIII. Éstos son anticoagulan­
tes poderosos y pueden acompañarse con hemorra­
gias. Los anticuerpos antiplaquetarios se encuentran
5.
en 75 a 80% de los sujetos con LES. Quizá induz­
can trombocitopenia.
Factores reumatoides: Casi 30% de los individuos
con LES tiene una prueba positiva de fijación al
látex para los factores reumatoides.
6. Anticuerpos anticitoplasmáticos: Se han encontra­
do numerosos anticuerpos anticitoplasmáticos (an­
timitocondria, antirribosoma y antilisosoma) en
personas con LES. Estos anticuerpos no son especí­
ficos de especies u órgano. Los anticuerpos antirrí­
bosomas se encuentran en el suero de 25 a 50% de
los pacientes. El principal determinante antigénico
es el RNA ribosómico. Los anticuerpos antimitocon­
dria son más frecuentes en otras enfermedades (p.
ej., cirrosis biliar primaria) que en el LES.
480 • Inmunología básica y clínica
C. lnmunof/uorescencia tisular
l. Riñones: La acumulación irregular o granular de
inmunoglobulina y complemento se presenta a lo
largo de la membrana basal glomerular y en el me­
sangio en pacientes con nefritis lúpica. Con el mi­
croscopioelectrónicoestos depósitos se apreciancon
localizaciónsubepitelial,subendotelialy mesangial.
2. Piel: Casi 90% de los pacientes con LES tiene de­
pósito de inmunoglobulina y complemento en la
unión dermoepidérmica de la piel expuesta a luz
solar, que no se asocia con un exantema activo de
lupus. Las inmunoglobulinas son lgG o lgM; apa­
recen como una banda de tinción brillante homo­
génea o granular. Los sujetos con lupus eritematoso
discoide presentan depósito de inmunoglobulina y
complemento sólo en la piel afectada.
Diagnóstico diferencial
No es difícil el diagnóstico de LES cuando hay afec­
ción clásica multisistémica y prueba positiva de ANA.
La poliartritis del LES, sin embargo, a menudo es si­
milar a aquella que se aprecia en infecciones virales,
endocarditis infecciosa, enfermedad mixta del tejido
conjuntivo, artritis reumatoide y fiebre reumática.
Cuando el fenómeno de Raynaud es el dato predomi­
nante, se debe considerar una esclerosis sistémica pro­
gresiva. El LES puede manifestarse con miositis
similar a la de la polimiositis­dermatomiositis. La
constelación clínica de artritis, alopecia y VDRL po­
sitiva sugiere sífilis secundaria. El síndrome de Felty
(trombocitopenia, leucopenia y esplenomegalia en
sujetos con artritis reumatoide) puede simular LES.
La enfermedad de Takayasu debe tomarse en cuenta
en una mujer joven que presenta artralgia, fiebre y
pulsos asimétricos. Algunos individuos con lupus eri­
tematoso discoide pueden tener leucopenia, trombo­
citopenia, hipergammaglobulinemia, ANA positivo y
una velocidad aumentada de sedimentación. El 10%
de las personas con lupus eritematoso discoide mani­
fiesta síntomas sistémicos leves. La presencia frecuen­
te de anti­ds­DNA en el lupus eritematoso discoide
sugiere que este último y el LES son parte de un solo
espectro de la enfermedad.
Tratamiento
Es difícil valorar la eficacia de los fármacos utiliza­
dos en la terapéutica de LES, ya que existen remisio­
nes espontáneas. Hay pocos estudios controlados
porque no es posible suprimir los fármacos en una
enfermedad que pone en peligro la vida y puede trans­
formarse en LES fulminante. Según la gravedad, qui­
zá no se requiera tratamiento alguno, o bien éste deba
ser mínimo (antiinflamatorios no esteroides, antipa­
lúdicos) o intensivo (corticosteroides, citotóxicos).
(Capítulo 3 I)
Cuando la artritis es el síntoma predominante y no
están afectadosotros ~aratos o sistemasde manera sig­
nificativa,la Aspirina a grandes dosis u otro antiinfla­
matorio no esteroide de acción rápida puede ser
suficientepara aliviar los síntomas. Si la piel o mucosa
están afectadas predominantemente, los antipalúdicos
(hidroxicloroquinao cloroquina) y los corticosteroides
tópicos, son muy benéficos. Los antipalúdicos pueden
también resultar efectivos en el tratamiento de la enfer­
medad sistémica.
Los corticosteroides sistémicos en el LES grave,
pueden suprimir la actividad de la enfermedad y pro­
longar la vida. Se desconoce su mecanismo de acción,
pero las propiedades inmunosupresoras y antiiflama­
torias de estos fármacos quizá tengan una función sig­
nificativa en su eficacia terapéutica. Este tratamiento
en grandes dosis se recomienda en lupus agudo fulmi­
nante, nefritis lúpica aguda, lupus agudo del sistema
nervioso central, anemia hemolítica autoinmunitaria
aguda y púrpura trombocitopénica. Uno o más trata­
mientos de terapéutica de "pulso" pueden ser efecti­
vos en sujetos con enfermedad recalcitrante. El curso
de la terapéutica con corticosteroides debe vigilarse
mediante la respuesta clínica y un seguimiento meti­
culoso de laboratorio y parámetros inmunitarios.
Si el estado inmunitario del individuo no mejora,
o sí aparecen efectos colaterales graves por la terapéu­
tica con corticosteroides, está indicado el tratamiento
inmunosupresor con citotóxicos como ciclofosfami­
da, azatioprina o metotrexato. La administración in­
travenosa intermitente con ciclofosfarnidaes un medio
práctico y efectivo para tratar la nefritis lúpica o el
lupus del SNC (capítulo 53).
Complicaciones y pronóstico
El LES puede tener un curso leve confinado a uno o
pocos órganos, o es posible que constituya una enfer­
medad mortal fulminante. La insuficiencia renal y el
lupus del sistema nervioso central fueron las causas
principales de muerte hasta que se usaron de modo
generalizado corticosteroides y citotóxicos. Desde
entonces, las complicaciones terapéuticas, como ate­
rosclerosis, infección y cáncer, se han transformado
en las causas principales de muerte. El índice de su­
pervivencia a cinco años de pacientes con LES, ha
mejorado marcadamente sobre el del pasado decenio
y hoy se aproxima de 80 a 90 por ciento.
ARTRITIS REUMATOIDE
Características inmunitarias principales
• Presencia de factores reumatoides (autoanticuerpos
dirigidos contra la porción Fe de lgG) en suero y
líquido sinovial.

• Infiltración de linfocitos y macrófagos activados en
el tejido sinovial.
• Producción local de factor de necrosis tumoral a y
otras citocinas proinflamatorias en el tejido sinovial
inflamado.
Consideraciones generales
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria
crónica, recidivante y sistémica, que afecta principal­
mente las articulaciones. Afecta de 1 a 3% de la pobla­
ción de EUA, con una relación de mujeres a varones de
3:1. La enfermedad tiene un inicio característico en las
articulaciones pequeñas de manos y pies; progresa de
manera centrípeta y simétrica. Los ancianos pueden
presentarse con afección de las articulaciones grandes
proximales. Son frecuentes las deformidades. Las ma­
nifestaciones extraarticulares son vasculitis, atrofia de
piel y músculo, nódulos subcutáneos, serositis, neumo­
nitis, linfadenopatía, esplenomegalia y leucopenia.
Patogenia inmunitaria
Aún se desconoce la causa de la artritis reumatoide.
Los paradigmas actuales por lo general proponen que
la enfermedad es el resultado de una respuesta auto­
inmune desencadenada por un evento ambiental ­
como infección­ en un individuo genéticamente
susceptible. No existe consenso respecto a la identi­
dad de infecciones iniciadoras potenciales o de otros
eventos ambientales. La herencia de ciertos alelos HLA­
D RB l (DRBl *0101, DRBl *0401, DRBl *0404,
DRBl *0405,DRB*0408,DRB1 *1001 yDRB1*1402)
aumenta el riesgo relativo de artritis reumatoide en
muchas, mas no en todas, las poblaciones estudiadas.
El producto proteínico del alelo HLA­DRBl, la ca­
dena B, es una de las dos cadenas de HLA­DR, la cual
es una molécula clase 11 del complejo principal de
f histocompatibilidad (MHC), cuya función es la pre­
.
5 sentación de péptidos a las células T CD4 (capítulo
1B 6). Los alelos relacionados con enfermedad compar­
1·a
ten una secuencia similar de su cadena B (aminoáci­
dos 70 a 74) que podría influir en la unión a péptidos
·~ antigénicos e interacciones con los receptores de cé­
lulas T.
~ La relación con los polimorfismos HLA­DRBI
proporciona evidencia circunstancial de que el reco­
1
u.
nocimiento de antígenos por parte de las células T
¡ desempeña una función importante en la patogenia
) de la artritis reumatoide. Las células T son un compo­
l nente sobresaliente del infiltrado inflamatorio del te­
iil jido sinovial reumatoide. Estas células T sinoviales
1 poseen un fenotipo de memoria y parecen ser poli­
l clonales; se desconoce su especificidad antigénica.
111 Aunque existen reportes que documentan la preferen­
@
cía por la producción de citocinas tipo T H1 por parte
Enfermedades reumáticas • 481
de estas células, la observación más notable es la es­
casez general de citocinas derivadas de células T en
el tejido sinovial; en contraste, existe una amplia gama
de productos derivados de macrófagos fácilmente
detectables, los cuales incluyen citocinas proinflama­
torias como factor de necrosis tumoral a e interleuci­
na 1, que tienen la capacidad para activar fibroblastos
y otras células sinoviales para producir metaloprotei­
nasas de matriz implicadas en la degradación del car­
tílago. De acuerdo con una hipótesis, los macrófagos
dirigen gran parte de la inflamación sinovial que tie­
ne lugar en la artritis reumatoide, teniendo las células
T una participación muy importante como las inicia­
doras de la sinovitis, pero no intervienen en su propa­
gación. El infiltrado sinovial también contiene células
B activadas, y el tejido sinovial es un sitio donde se
lleva a cabo la producción de factores reumatoides
(anticuerpos específicos contra la región Fe de IgG).
Los complejos inmunitarios formados por lgG y el
factor reumatoide se pueden fijar al complemento, am­
plificando así el proceso inflamatorio. A diferencia
del predominio de células mononucleares en los teji­
dos sinoviales reumatoides, los leucocitos neutrofíli­
cos polimorfonucleares predominan en el líquido
sinovial. Los neutrófilos contribuyen a la inflamación
articular a través de la producción de prostaglandi­
nas, así como la liberación de enzimas proteolíticas y
especies reactivas a oxígeno.
Los factores reumatoides pueden tener una fun­
ción importante en la causa de la enfermedad extraar­
ticular. Los sujetos con vasculitis reumatoide tienen
títulos aumentados de factores reumatoides de IgG;
IgA y de lgM monomérica y pentamérica. Los com­
plejos antígeno­anticuerpo aplicados a animales de
experimentación en presencia de factor reumatoide
lgM originan vasculitis necrosante. En teoría los com­
plejos inmunitarios inician la inflamación vascular por
la activación del complemento. La afección pulmonar
se relaciona con el depósito de complejos 1 lS y 15S,
que contienen agregados de IgG en las paredes de va­
sos pulmonares y alveolos. El factor reumatoide IgM
l 9S también se ha detectado en arteriolas y paredes
alveolares adyacentes a los nódulos cavitarios.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
l. Inicio: La edad habitual de inicio es de 20 a 40
años. En la mayor parte de los casos, la enferme­
dad se presenta con manifestaciones articulares.
2. Manifestaciones articulares: Los sujetos experi­
mentan rigidez y dolor articular que, en general,
son peores en la mañana y mejoran al paso del día.
Estos síntomas se acompañan de signos de infla­
mación articular como tumefacción, aumento de
temperatura, eritema y dolor a la palpación. La ar­
482 • Inmunología básica y clínica
tritis es simétrica e incluye pequeñas articulacio­
nes de manos y pies. Las grandes articulaciones
(rodillas, caderas, codos, tobillos y hombros) en
general se afectan más tarde en el curso de la enfer­
medad, aunque en algunos sujetos predomina la
afección de las articulaciones grandes. La columna
cervical puede estar afectada; la columna lumbo­
sacra y torácica casi nunca presentan trastornos.
Las deformidades más características de la
mano son la desviación cubital de los dedos, la de­
formidad "en ojal" (flexión de las articulaciones
interfalángicas proximales e hiperextensión de las
articulaciones interfalángicas distales, lo que se ori­
gina por deslizamiento volar de las bandas laterales
de los tendones del extensor superficial) y la defor­
midad "en cuello de cisne" (hiperextensión de las
articulaciones interfalángicas proximales y flexión
de las articulaciones distales, que resulta de
contracturas de los músculos intrínsecos de la mano).
3. Manifestaciones extraarticulares: De 20 a 25%
de los pacientes (particularmente aquellos con en­
fermedad grave) tiene nódulos subcutáneos o sub­
periósticos, los llamados nódulos reumatoides.
Éstos consisten en una zona central de necrosis fi­
brinoide de apariencia irregular, rodeada por un
margen de células mononucleares con una zona
externa de tejido de granulación que contiene célu­
las plasmáticas y linfocitos. Se considera que esto
constituye la etapa tardía de la evolución de un pro­
ceso de vasculitis. Los nódulos maduros son masas
firmes, no dolorosas, redondas u ovoides, que pue­
den ser móviles o fijas. Con frecuencia, estos nó­
dulos se originan sobre prominencias óseas, siendo
más comunes los procesos olecraneanos y la ulna
proximal, aunque también se pueden desarrollar en
sitios viscerales. También es posible encontrar nó­
dulos reumatoides en el miocardio, pericardio, vál­
vulas cardiacas, pleura, pulmones, esclerótica,
duramadre, bazo, laringe y tejidos sinoviales.
El compromiso pulmonar incluye pleuresía,
neumonitis o fibrosis linfocítica intersticial, nodulosis
pulmonar, bronquiolitis obliterante e hipertensión
pulmonar. Las manifestaciones de la enfermedad
reumatoide cardiaca son pericarditis, miocarditis, in­
suficiencia valvular y trastornos en la conducción.
En la artritis reumatoide se presentan varios
tipos de vasculitis. El más común es una vasculitis
obliterante de vasos de pequeño calibre que pro­
duce infartos periungueales, hemorragias en "asti­
lla" (petequias) y neuropatía periférica. Es menos
frecuente la arteriolitis cutánea subaguda asociada
con ulceración isquémica de la piel. El tipo más in­
frecuente de vasculitis reumatoide es la vasculitis
necrosante de vasos grandes y medianos, indistin­
guible de la poliarteritis nudosa. Las anormalidades
neurológicas principales en la artritis reumatoide in­
(Capitulo 31)
cluyen nervios periféricos. Además de la neuropatía
periférica concomitante con vasculitis, hay cierto
número de síndromes de atrapamiento, debidos a
constricciones por tejido inflamatorio periarticular
o amiloide, en nervios que pasan a través de planos
fasciales estrechos. El síndrome del túnel del carpo
es una complicación bien conocida de enferme­
dad de la muñeca; sin embargo, el atrapamiento
también puede presentarse en codo, rodilla y tobi­
llo. La destrucción del ligamento transverso de la
apófisis odontoides puede originar subluxación
atlantoaxoidea, con afección de médula espinal o
raíces nerviosas.
El síndrome de Sjogren (queratoconjuntivitis
seca y xerostomía) se presenta hasta en 30% de los
sujetos. Es infrecuente la miositis con infiltración
linfocítica del músculo afectado. La alteración ocu­
lar varía desde inflamación benigna de la superficie
de la esclerótica (epiescleritis), hasta inflamación
grave con formación de nódulos. La enfermedad
escleronodular puede ocasionar debilitamiento y
adelgazamiento de la esclerótica (escleromalacia).
Una rara complicación catastrófica es la perforación
del ojo con salida de vítreo (escleromalacia perfo­
rante).
4. Síndrome de Felty: El síndrome de Felty es la aso­
ciación de artritis reumatoide, esplenomegalia y
neutropenia. Los posibles mecanismos de las anor­
malidades hematológicas apreciadas en estos suje­
tos son anticuerpos anticélulas progenitoras,
antigranulocitos y secuestro esplénico de polimor­
fonucleares recubiertos de complejos inmunitarios.
El síndrome casi siempre se desarrolla en indivi­
duos con títulos grandes de factor reumatoide y
nódulos reumatoides, aunque la artritis en sí con
frecuencia es inactiva. También puede haber otras
características de hiperesplenismo y linfadenopa­
tía. Estos sujetos tienen riesgo incrementado de
desarrollar infecciones bacterianas.
B. Datos de laboratorio
La anemia normocrómica normocítica y la tromboci­
tosis son frecuentes entre los individuos con enferme­
dad activa. Está aumentada la velocidad de
sedimentación, y el grado de aumento se correlaciona
más o menos con la actividad de la enfermedad.
El líquido sinovial es más inflamatorio que el que
se aprecia en la osteoartritis degenerativa o en LES. La
cifra de leucocitos en general es de 5000 a 20 000/µL
(pocas veces mayor de 50 000/µL) con predominio de
neutrófilos.
El derrame pleural reumatoide es un exudado que
contiene menos de 5000 leucocitos mononucleares o
polimorfonucleares por microlitro. La proteína exce­
de 3 g/dL y la glucosa muchas veces está disminuida
por debajo de 20 mg/dL. Se pueden detectar factores

reumatoides y los valores del complemento casi siem­
pre son bajos.
C. Datos radiológicos
Las primeras anormalidades radiológicas detectables
son tumefacción de tejidos blandos y desmineraliza­
ción yuxtaarticular. La destrucción del cartílago arti­
cular induce estrechamiento del espacio articular. Las
erosiones óseas se desarrollan primero en la unión de
la membrana sinovial con el hueso, inmediatamente
adyacentes al cartílago articular. La destrucción del
cartílago y laxitud de ligamentos ocasiona desajuste y
subluxación de las superficies articulares. En general,
la espondilitis está limitada a la columna cervical con
osteoporosis, estrechamiento del espacio articular, ero­
siones y, finalmente, subluxación de las articulacio­
nes afectadas.
Diagnóstico inmunitario
La anomalía serológica más importante es la presen­
cia de factor reumatoide, el cual se identifica en 80%
de los pacientes, incluyendo todos aquellos casos com­
plicados con la presencia de nódulos reumatoides u
otras manifestaciones de enfermedad extraarticular. A
pesar de su nombre, el factor reumatoide no es especí­
fico de artritis reumatoide, ya que títulos elevados se
pueden observar en otras enfermedades autoinmunes
(p. ej., LES, síndrome de Sjogren, polimiositis), en
infecciones crónicas (p. ej,. hepatitis C, endocarditis
bacteriana subaguda), en enfermedades malignas e,
incluso, en sujetos aparentemente normales, en parti­
cular en ancianos.
Muchos pacientes son portadores de anticuerpos
antinucleares. Los niveles séricos del complemento
suelen hallarse normales, pero pueden estar bajos en
presencia de vasculitis activa. Las crioglobulinas se
observan a menudo en pacientes con vasculitis reu­
f matoide (capítulo 15).
s EUA; no obstante, las remisiones completas sosteni­
1
lfl Diagnóstico diferencial
En el individuo con cambios articulares clásicos, ero­
·iii siones óseas de las pequeñas articulaciones en manos y
­~ pies, y factores reumatoides positivos, no es difícil el
~ diagnóstico de artritis reumatoide. Al inicio de la enfer­
medad, o bien cuando las manifestaciones extraarticu­
1
LL
lares dominan el cuadro clínico, otros procesos
! infecciosos o enfermedades reumáticas (incluso LES,
) síndrome de Reiter, gota, artritis psoriásica, osteoartri­
~ tis degenerativa y artritis periférica de la enfermedad
iil intestinal inflamatoria crónica) pueden mimetizar la ar­
¡ tritis reumatoide. Es posible distinguir a los pacientes
.¡ con LES por sus lesiones dérmicas características, en­
111 fermedad renal y anormalidades en el diagnóstico sero­
@
lógico. El síndrome de Reiter se presenta de preferencia
Enfermedades reumáticas • 483
en varones jóvenes; generalmente afecta articulaciones
de la extremidad inferior de manera asimétrica, y a
menudo se acompaña con uretritis y conjuntivitis. La
artritis gotosa casi siempre es una monoartritis aguda
con cristales de urato de sodio negativos a la birrefrin­
gencia, presentes dentro de los leucocitos del líquido
sinovial inflamatorio. La artritis psoriásica casi siempre
es asimétrica y a menudo abarca articulaciones interfa­
lángicas distales. La artritis degenerativa se caracteriza
por nódulos de Heberden, carencia de afección articu­
lar simétrica y alteración de las articulaciones interfa­
lángicas distales. La artritis periférica de la enfermedad
intestinal en general se presenta en las articulaciones
grandes que soportan peso y con frecuencia se acom­
paña con síntomas intestinales. La poliartritis relacio­
nada con vacuna de rubéola, infección por parvovirus,
hepatitis viral, sarcoidosis y mononucleosis infecciosa
pueden simular la artritis reumatoide temprana.
Tratamiento
A. Fisioterapia
Es vital en el tratamiento de los individuos con artritis
reumatoide un programa racional de terapéutica físi­
ca. Tal programa debe consistir en un equilibrio apro­
piado de descanso y ejercicio, así como el uso prudente
de terapéutica con calor o frío.
B. Tratamiento con fármacos
Una meta principal de la terapéutica con fármacos es
disminuir la inflamación sinovial con el fin de remitir
síntomas y preservar la función articular. La mayoría
de los regímenes terapéuticos emplean uno o más de
los llamados fármacos antirreumáticos modificadores
de enfermedad (FARME, del inglés disease-modifying
antirheumatic drugs ­DMARDs­), como metotrexa­
to, sulfasalazina, leflunomida e hidroxicloroquina (ca­
pítulo 53). Aproximadamente 70%­de los pacientes
responde al metotrexato, el FARME más utilizado en
das son eventos muy poco comunes con la terapia con
metotrexato o cualquier otro FARME. Varios estudios
sugieren que las combinaciones con diversos FARME
(p. ej., metotrexato + sulfasalazina + hidroxicloroqui­
na) pueden resultar más eficaces que el tratamiento
con agentes únicos. Los agentes inmunosupresores
azatioprina y ciclosporina a veces se emplean en la
enfermedad recalcitrante; la sales de oro y la penicili­
namina, alguna vez utilizados extensivamente en el
tratamiento de la artritis reumatoide, ahora se prescri­
ben de manera muy infrecuente.
Un abordaje terapéutico nuevo muy promisorio
dentro del campo del tratamiento de la artritis reuma­
toide es la neutralización del factor de necrosis tumo­
ral con etanercept (capítulo 53). Etanercept resulta
efectivo cuando se emplea solo o en combinación con
484 • Inmunología básica y clínica
metotrexato en el caso de la enfermedad recidivante.
Estudios que se están llevando a cabo en la actualidad
analizan la participación de etanercept en la enferme­
dad reumatoide temprana, así como su capacidad para
retardar la progresión de la erosión articular.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AI­
NEs; capítulo 53) son herramientas útiles que se utili­
zan de manera adjunta al tratamiento con FARME;
pero si se les emplea de manera aislada, muy pocas
ocasiones controlan la actividad de la enfermedad. Los
AINEs proporcionan cierto alivio sintomático y pue­
den disminuir la inflamación, aunque probablemente
no evitan la destrucción articular.
Los corticosteroides a dosis bajas vía oral suelen
emplearse como terapia adjunta en pacientes con res­
puesta subóptima a los FARMEs. Pueden desacelerar
la progresión de las erosiones en la enfermedad tem­
prana. Debido a que los corticosteroides producen res­
puestas rápidas, a veces se les utiliza como puente
terapéutico hacia el alivio sintomático al iniciar el tra­
tamiento con FARMEs, a los cuales les lleva semanas
o hasta meses para demostrar su efecto. Las inyeccio­
nes intraarticulares intermitentes de corticosteroides
son útiles en pacientes que sólo tienen afectadas y sin­
tomáticas unas cuantas articulaciones; el alivio sinto­
mático puede durar meses.
C. Clrugfa ortopédica
A menudo, la cirugía para corregir o compensar daño
articular es una parte esencial del tratamiento general
del paciente con artritis reumatoide. La artroplastia
se utiliza para mantener o mejorar la movilidad arti­
cular. La artrodesis se puede usar para corregir defor­
midad y aliviar dolor, pero ocasiona pérdida de la
movilidad. La sinovectomía temprana puede evitar
daño articular o rotura del tendón; disminuye el dolor
y la inflamación en una articulación determinada, pero
muchas veces el sinovio crece de nuevo y regresan
los síntomas.
Complicaciones y pronóstico
Hay varias presentaciones clínicas de la artritis reu­
matoide. Raras veces, puede presentarse remisión es­
pontánea Algunos sujetos tienen episodios cortos de
artritis aguda con periodos más largos de actividad de
bajo grado o remisión. Son escasos los individuos que
presentan progreso sostenido de la enfermedad acti­
va, lo que origina deformidad y muerte. El compro­
miso de más de 20 articulaciones durante los primeros
6 meses de la enfermedad, la presencia de nódulos
reumatoides y títulos altos de factor reumatoide son
factores pronósticos desfavorables.
La vigilancia después de 10 a 15 años muestra que
50% de los sujetos se estabiliza o mejora, 70% puede
mantener un empleo de tiempo completo, y 10% está
(Capítulo 31)
totalmente incapacitado. Es infrecuente la muerte por
vasculitis o subluxación atlantoaxial. Las muertes con
más frecuencia se asocian con sepsis o complicaciones
terapéuticas.
ARTRITIS JUVENIL
Características inmunitarias principales
• Existen factores reumatoides evidentes o "escondi­
dos".
• En algunos pacientes hay anticuerpos antinuclea­
res.
Consideraciones generales
La artritis juvenil consiste en un grupo de trastornos
que se presentan en individuos menores de 16 años de
edad. La incidencia de la enfermedad tiene un punto
máximo en los varones a la edad de dos años y de
nuevo a los nueve años, mientras que en las niñas al­
canza su punto mayor entre 1 y 3 años de edad. La
artritis juvenil se puede presentar como una enferme­
dad sistémica (enfermedad de Still), poliartritis o pau­
ciartritis seronegativa, o bien poliartritís seropositiva
idéntica a la artritis reumatoide del adulto. El pronós­
tico de la niñas con enfermedad pauciarticular es ex­
celente, mientras que los varones con este padecimiento
están en riesgo de desarrollar finalmente espondilitis
anquílosante. Aunque se han descrito las infecciones
de vías respiratorias superiores y el traumatismo como
factores precipitantes, no están claras las funciones de
infección, traumatismo y herencia en la patogenia de
la enfermedad.
Patogenia inmunitaria
Se desconocen los mecanismos inmunopatógenos bá­
sicos de la artritis juvenil; sin embargo, se presentan
defectos humorales y celulares. Está presente hiper­
gammaglobulinemia difusa que incluye IgG, lgA e
lgM. Se han detectado factores reumatoides de todas
las clases de inmunoglobulinas. Cerca de' 10% de los
niños con artritis juvenil tiene una prueba positiva de
factor reumatoide IgM. El suero de algunos pacientes
con pruebas negativas puede, de hecho, contener fac­
tores reumatoides lgM. Se han ofrecido dos teorías
principales en un intento de explicar la presencia de
estos factores reumatoides "escondidos" en la artritis
juvenil. Primero, el factor reumatoide IgM puede fi­
jarse con avidez a la IgG nativa en el suero del enfer­
mo y, por tanto, no tiene la propiedad de fijar la IgG
que recubre las partículas de látex. Segundo, puede
haber una IgG anormal que de preferencia se fija a la
IgM y, por tanto, bloquea la prueba de fijación de lá­

tex. Los factores reumatoides de IgM pentamérica que
reaccionan en frío (4 ºC) (crioglobulina) se relacio­
nan con la enfermedad grave.
Están aumentados los componentes séricos de las
vías clásica y alterna (properdina) del complemento,
aunque este aumento es menor en niños con factores
reumatoides o enfermedad grave. El aumento del com­
plemento sérico puede reflejar una sobrecompensa­
ción secundaria en respuesta al incremento en el
consumo o quizá un aumento general en la síntesis de
proteínas. Los estudios de metabolismo del comple­
mento en realidad muestran hipercatabolismo. La de­
presión del complemento en el líquido sinovial, tal vez
sea secundaria a la activación del complemento debi­
da a complejos inmunitarios, similar a la que se apre­
cia en la artritis reumatoide.
Los estudios sugieren que los pacientes con artri­
tis juvenil poseen ciertos tipos tisulares de HLA con
frecuencias mayores a las esperadas. De esta manera,
las personas con la enfermedad pauciarticular de ini­
cio temprano tienden a ser positivos para los antíge­
nos HLA­DR5 o HLA­DRS, mientras que aquellos con
la enfermedad pauciarticular de inicio tardío suelen
ser HLA­827 positivas. Los individuos con enferme­
dad poliarticular positiva a factor reumatoide tienden
a ser HLA­04 positivos, y aquellos con enfermedad
sistémica suelen resultar HLA­DR5 positivos.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
l. Inicio:
a. Veinte por ciento de los niños, por lo general
menores de cuatro años de edad, presenta fie­
bre alta en agujas, exantema evanescente, poli­
serositis, hepatosplenomegalia y linfadenopatía
(enfermedad de Still).
b. Cuarenta por ciento presenta poliartritis (más de
cuatro articulaciones afectadas durante los pri­
meros seis meses de enfermedad), en ocasiones
acompañada de fiebre escasa y malestar general.
En 25% de este grupo, el inicio ocurre en la in­
fancia tardía y se asocia con factor reumatoide.
c. Cuarenta por ciento de los sujetos se presenta
con enfermedad pauciarticular (afección de cua­
tro o menos articulaciones) y unas cuantas ma­
nifestaciones sistémicas. Un poco más de 50%
son jóvenes de sexo femenino.
2. Manifestaciones articulares: Incluso en presen­
cia de artritis grave, es posible que los niños pe­
queños no se quejen de dolor, sino que tengan un
uso limitado de una articulación. Rodillas, muñe­
cas, tobillos y cuello son sitios comunes de afec­
ción inicial. Los niños mayores a veces desarrollan
afección simétrica de articulaciones pequeñas de
manos (metacarpofalángicas, interfalángicas proxi­
Enfermedades reumáticas • 485
males e interfalángicas distales), similar a la que se
aprecia en adultos. En sujetos seronegativos, las ar­
ticulaciones metacarpofalángicas pueden permane­
cer sin alteraciones. Con la afección grave de las
manos, los niños tienen mayor posibilidad de desa­
rrollar desviación radial, más que ulnar. El trastor­
no de los pies puede originar hallux valgus o
deformidad en martillo del dedo gordo. La bursitis
y la tendinitis del tendón de Aquiles pueden oca­
sionar talones dolorosos e inflamados.
3. Manifestaciones sistémicas: La fiebre con agujas
altas vespertinas es característica de la enfermedad
de Still. Son frecuentes anorexia, aumento de peso y
malestar general. La mayoría de los niños con enfer­
medad de Still desarrolla exantema evanescente,
maculopapular, de color salmón, que coincide con
los periodos de fiebre alta. Algunos manifiestan afec­
ción cardiaca. Existe pericarditis frecuentemente, pero
pocas veces origina disfunción o constricción. La
miocarditis es una manifestación inusual de la enfer­
medad, pero cuando se presenta puede ocasionar in­
suficiencia cardiaca. Se presentan ocacionalmente
neumonitis aguda o pleuritis, pero la enfermedad pul­
monar crónica es rara.
La iridociclitis se hace evidente con mayor fre­
cuencia en muchachas jóvenes con enfermedad
pauciarticular y prueba ANA positiva; puede pre­
ceder a la afección articular. Tiene por lo general,
un curso insidioso y a menudo persiste aun cuando
la enfermedad articular se vuelve quiescente. La
iridociclitis se vigila mejor mediante exámenes fre­
cuentes con lámpara de hendidura, cuando menos
durante el transcurso de la pubertad.
La linfadenopatía y hepatosplenomegalia se re­
lacionan con enfermedad sistémica grave, y son
infrecuentes en individuos con manifestaciones
principalmente articulares.
Los nódulos subcutáneos se presentan en niños
con enfermedad poliarticular, en general acompa­
ñados con una prueba positiva de factor reumatoide.
Pocas veces hay enfermedad de Still en adul­
tos. Las manifestaciones características son fiebres
de picos altos, exantema evanescente, artritis y ci­
fras elevadas de leucocitos, así como aumento de
los valores de enzimas hepáticas.
4. Complicaciones: La principal complicación de la
artritis juvenil es el deterioro en el crecimiento y
desarrollo, secundario al cierre epifisario tempra­
no. Esto es en particular frecuente en la mandíbula,
lo que origina micrognatia, y en los metacarpianos
y metatarsianos, lo cual ocasiona pequeñez anor­
mal de dedos de manos y pies. En general, la exten­
sión del deterioro en el crecimiento se correlaciona
positivamente con la gravedad y duración de la en­
fermedad, pero también puede reflejar los efectos
inhibidores del crecimiento por esteroides. Los ni­
486 • Inmunología básica y clínica
ños en quienes la artritis se inicia antes de los cinco
años en ocasiones presentan aumento del crecimien­
to de una extremidad afectada. A veces se observan
vasculitis y encefalitis en sujetos con artritis juve­
nil. Pocas veces hay amiloidosís secundaria.
B. Datos de laboratorio
La leucocitosis ligera (de·l5 000 a 20 000/µL) es la
regla, pero algunos sujetos desarrollan leucopenia.
Con frecuencia existe anemia normocrómica micro­
cítica, aumento en la velocidad de sedimentación de
eritrocitos y proteína C reactiva anormal. En la enfer­
medad de Still activa se observan elevaciones de fe­
rritina en suero, a veces hasta valores muy altos. Las
pruebas positivas para los factores reumatoides se
presentan en niños mayores con enfermedad poliarti­
cular, mientras que los anticuerpos antinucleares se
encuentran tanto en individuos con enfermedad po­
liarticular como en jóvenes con padecimiento pau­
ciarticular. Casi nunca se encuentra ANA positivo en
la enfermedad de Still. La electroforesis de proteínas
séricas muestra incremento en reactantes de fase agu­
da (n­globulinas) y aumento policlonal de y­globuli­
na. El líquido sinovial en la artritis reumatoide juvenil
activa es exudativo, con cifra de leucocitos de 5 000 a
20 000/µL (principalmente neutrófilos). Las células
mononucleares pueden predominar en el líquido si­
novial de individuos con enfermedad pauciarticular.
C. Datos radiológicos
Los cambios radiológicos al inicio de la enfermedad
son desmineralización yuxtaarticular, incremento del
hueso perióstico, cierre prematuro de las epífisis, fu­
sión cigoapofisaria cervical (en particular en C2 a 3),
crecimientos óseos en las articulaciones interfalángi­
cas, así como erosión y estrechamiento del espacio
articular. La artritis del carpo con anquilosis se apre­
cia como una manifestación tardía de la enfermedad
de Still.
Diagnóstico inmunitario
Al momento, el diagnóstico de artritis juvenil se basa
en criterios clínicos. Aunque ciertas anormalidades de
las inmunoglobulinas, complemento e inmunidad ce­
lular son compatibles con la artritis juvenil, ninguna
prueba inmunitaria específica es diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de artritis juvenil es difícil en extremo,
ya que la enfermedad puede tener signos y síntomas
constitucionales no específicos en ausencia de artritis.
Se deben considerar otras causas de fiebre, en particu­
lar infecciones y cáncer. En la infancia, la leucemia se
puede presentar con fiebre, linfadenopatía y dolores
(Capítulo 31)
articulares. La fiebre reumática semeja estrechamente
la artritis juvenil, en particular al inicio de la enferme­
dad, pero el sujeto con artritis juvenil tiende a mani­
festar fiebre alta en agujas, linfadenopatía y
hepatosplenomegalia en ausencia de carditis, así como
artritis más refractaria de larga duración. Los indivi­
duos con fiebre reumática tienen mayores posibilida­
des de presentar datos de infección estreptocócica
reciente, que incluyen títulos aumentados de anticuer­
pos antihialuronidasa, antiestreptocinasa y antiestrep­
todomasa. Además, las personas con fiebre reumática
tienden a manifestar leucocitosis menos intensa y res­
ponden marcadamente a dosis bajas de salicilatos. Una
lesión cutánea en expansión, seguida de semanas o me­
ses de artritis, sugiere el diagnóstico de enfermedad
de Lyme, artropatía inflamatoria originada por la es­
piroqueta Borrelia burgdorferi. Las enfermedades reu­
máticas que pueden iniciar en la infancia, como LES
o dermatomiositis, se pueden diferenciar por su dis­
tinto curso clínico, diferente afección de órganos o sis­
temas, y anormalidades serológicas características.
Cuando la artritis juvenil se presenta como artri­
tis monoarticular el análisis de líquido sinovial es de
importancia crítica para excluir infección.
Tratamiento
Las metas principales de la terapéutica son aliviar el
dolor, evitar contracturas y deformidades, así como
favorecer el desarrollo normal, físico y emocional. Es­
tas metas se alcanzan mejor mediante un programa
integral de terapéutica física, médica y quirúrgica cuan­
do es necesario.
A. Terapéutica física
Los ejercicios promueven la fuerza muscular, estimu­
lan el crecimiento y evitan la deformidad. El objetivo
en los niños consiste en mantener la movilidad.
B. Terapéutica con fármacos
l. Aspirina®: La enfermedad suele responder a dosis
antiinflamatorias de Aspirina® o a muchos de los
AINE (capítulo 53). Debido a que los signos clíni­
cos de intoxicación con Aspirina® son muy sutiles
en niños, un aspecto esencial es vigilar los niveles
séricos de salicilato durante la terapia con Aspirina®.
2. Fármacos remisores: Los niños con artritis refrac­
taria pueden beneficiarse con oro, antipalúdicos,
sulfasalazina o metotrexato.
3. Corticosteroides: Las inyecciones intraarticulares de
corticosteroides son útiles en la enfermedad pauciar­
ticular. Los corticosteroides sistémicos se reservan
para pacientes con miocarditis, vasculitis, iridocicli­
tis refractaria o enfermedad de Still que no responde
a la terapéutica con Aspirina®. Los sujetos con irido­
ciclitis pueden requerir tratamiento prolongado con

corticosteroides. En los niños, los efectos tóxicos
principalespor estos fármacos son formación de ca­
taratas subcapsulares, osteoporosisvertebraly colap­
so, infección, maduraciónesqueléticaprematura con
disminucióndel crecimiento;y seudotumorcerebral
con hipertensión craneal.
C. Tratamiento quirúrgico
Las metas del tratamiento con cirugía en la artritis ju­
venil son aliviar el dolor y mantener o mejorar la fun­
ción articular.La sinovectomíapuede disminuirel dolor
debido a sinovitis crónica, pero su efectividad a largo
plazo es cuestionable. La sinovectomía para tenosino­
vitis grave del extensor de la mano puede evitar la ro­
tura del tendón. Los procedimientos de liberación del
tendón ayudan a aliviar las contracturas articulares. El
reemplazo de cadera es benéfico en casos selecciona­
dos, pero debe retardarse tanto como sea posible, ya
que en algunos niños el cartílago de la cadera puede
regenerarse con la carga continua de peso.
Complicaciones y pronóstico
El 70% de los niños tiene remisión permanente y es­
pontánea en la edad adulta. Las personas con enfer­
medad de Still tienden a manifestar algunas recidivas
por año. Los individuosque presentan enfermedad oli­
goartrítica, en particular sí son mujeres, tienden a per­
manecer oligoartríticos,mientras aquellos que padecen
poliartritis permanecen poliartríticos. Pocas veces la
enfermedad persiste hasta la edad adulta. Esto gene­
ralmente ocurre en niños con poliartritis simétrica, si­
milar a la que se aprecia en adultos. En ocasiones, un
sujeto con artritis juvenil en remisión aparente desa­
rrolla artritis reumatoide cuando es adulto. En un caso
ocasional y desafortunado, la enfermedad es implaca­
ble e invalidante. El daño en articulaciones pequeñas,
el factor reumatoide positivo en suero y el inicio en la
infancia tardía son datos de mal pronóstico.
SÍNDROME DE SJÓGREN
Características inmunitariasprincipales
i•
·5i
Infiltración de glándulas salivales y lagrimales por
células B y células T CD4.
l •
u.
Autoanticuerpos contra las ribonucleoproteínas Ro
! (SS­A) y La (SS­B) .
J • Predisposicióngenéticarelacionadocon la regiónHLA.
! Consideraciones generales
El síndrome de Sjogren es una enfermedad inflamato­
ria crónica de causa desconocida, caracterizada por
disminución en la secreción lacrimal y salival, lo cual
Enfermedades reumáticas • 487
origina queratoconjuntivitis seca y xerostomía, Existe
sequedad de ojos, boca, nariz, tráquea, bronquios, va­
gina y piel. En la mitad de los sujetos, la enfermedad
se presenta como una entidad patológica primaria (sín­
drome primario de Sjogren), En la otra mitad, se ob­
serva acompañada con artritis reumatoíde u otra
enfermedad del tejido conjuntivo. El 90% de los indi­
viduos con este síndrome es de sexo femenino. Aun
cuando la edad promedio de inicio es a los 50 años, la
enfermedad puede presentarse en niños. El síndrome
de Sjogren puede conllevar un riesgo aumentado para
desarrollar linfomas de células B.
Patogenia inmunitaria
Los mecanismos inmunes mediados por células posi­
blemente desempeñan una función central en la infla­
mación que lleva al daño tisular en el síndrome de
Sjogren. Las células T CD4 predominan en los infiltra­
dos linfocíticos focales que caracterizan histológica­
mente a las glándulas salivales y lagrimales afectadas;
al parecer, tales células son células tipo TH1 activadas
con base en la presencia de interleucina 2 e interferón 't
y la ausencia de interleucina 4. Las células epiteliales
de las glándulas salivales de los pacientes con síndro­
me de Sjogren, mas no los sujetos control, expresan
moléculas HLA clase Il y moléculas B7, lo cual sugie­
re que su función pudiera ser presentar antígenos a las
células T CD4; no obstante, se desconoce la especifici­
dad antigénica de las células T intralesionales.
Se dispone de evidencia sustancial que sugiere la
implicación inmunopatogénica de anomalías de las
células B. Aun cuando son un poco menos abundan­
tes que las células T, las células B y las células plas­
máticas también se encuentran presentes en los
infiltrados glandulares. Los pacientes con síndrome
de Sjogren muy a menudo muestran hipergamaglo­
bulinemia, valores elevados de factor reumatoide y
autoanticuerpos contra las ribonucleoproteínas Ro (o
SS­A) y La (o SS­B). Las partículas Ro y La poseen
la capacidad para unirse físicamente entre sí, por lo
que la mayoría de los pacientes con síndrome de
Sjogren primario desarrollan autoanticuerpos dirigi­
dos contra ambas. En grupos étnicos selectos, ciertos
haplotipos DRB 1 extendidos se relacionan con un
mayor riesgo para padecer síndrome de Sjogren y con
el desarrollo de anticuerpos anti­Ro y anti­La. La ex­
presión tisular de Ro y La es ubicua. Aún no se sabe
sí la presencia de anticuerpos anti­Ro y anti­La con­
tribuye a la inflamación específica de órgano (es de­
cir, de glándulas salivales y lagrimales únicamente)
en el síndrome de Sjogren y, en caso de ser así, cómo
es que logran hacerlo. Estos anticuerpos no son espe­
cíficos del síndrome de Sjogren, ya que en 50% de
pacientes con LES se identifican anticuerpos anti­Ro,
y la transferencia transplacentaria de anti­Ro y anti­
488 • Inmunología básica y clinica
La parece desempeñar una función directa en la pato­
genia de lupus neonatal.
Patología
Histológicamente, existe un infiltrado linfocítico en las
glándulas exocrinas de las vías respiratoria, digestiva y
vaginal, así como en las glándulas de la mucosa ocular
y bucal. La demostración histológica de infiltración lin­
focítica en la biopsia tomada de las glándulas salivales
labiales menores constituye la prueba diagnóstica más
sensible y específica para el síndrome de Sjogren,
Características clínicas
A. Síntomas y signos
l. Bucal: En general, el síntoma más molesto es la
sequedad de la boca, la cual a menudo se acompaña
con molestia quemante, dificultad para masticar y
deglutir comidas secas. El flujo salival parotídeo es
menor que el normal de 5 rnUlO minutos/glándula.
Se desarrollan poliuria y nicturia porque el sujeto
ingiere cantidades mayores de agua en un esfuerzo
para aliviar estos síntomas. La mucosa bucal es seca
y eritematosa; la lengua tiene fisuras y se ulcera. A
menudo hay caries dental grave. La mitad de los
sujetos tiene crecimiento intermitente dé la glándu­
la parótida con fluctuaciones rápidas de su tamaño.
En este síndrome, la parótida es firme en contraste
con el crecimiento parotídeo suave, característico
de diabetes sacarina o abuso de alcohol. La glositis
y quelitis angular son manifestaciones de candidia­
sis bucal en el síndrome de Sjogren.
2. Ocular: El principal dato ocular es la queratocon­
juntivitis seca. Los síntomas son sensación de que­
madura, prurito, disminución de lagrimeo, cúmulo
ocular de material mucoide espeso durante la noche,
fotofobia, dolor, y sensación de ojos "arenosos" o
"terrosos". La reducción en el lagrimeo se demues­
tra mediante la disminución del flujo de lágrimas en
una tira de papel filtro insertada en la fisura palpe­
bral inferior (prueba de Schirmer). La tinción con
rosa de bengala o fluoresceína revela la coloración
punteada de la conjuntiva y córnea. Hay disminu­
ción en el tiempo de rotura de la lágrima. La afec­
ción ocular grave puede ocasionar úlcera corneal,
vascularización con opacificación o perforación.
3. Diversos: La sequedad de nariz, orofaringe pos­
terior, laringe y árbol respiratorio puede originar
epistaxis, disfonía, otitis media recidivante, traque­
obronquitis o neumonía. La mucosa vaginal tam­
bién está seca y las mujeres con la enfermedad
frecuentemente se quejan de dispareunia. La sinovi­
tis activa es un dato común, en particular en pacien­
tes que también tiene artritis reumatoide. Veinte por
ciento de los individuos con síndrome primario de
(Capítulo 31)
Sjogren se queja de fenómeno de Raynaud. Diez por
ciento tiene infiltrados linfocíticos extraglandulares,
en particular en riñones, pulmones, ganglios linfáti­
cos y músculos. Pocos desarrollan linfoma.
B. Datos de laboratorio
La anemia, la leucopenia y velocidad aumentada de
sedimentación de eritrocitos son datos comunes. La
sialografía secretora con medio radiopaco muestra des­
organización glandular. El gammagrama salival con
pertecnetato 99mTc revela disminución de la función
secretora parotídea.
Diagnóstico inmunitario
Ninguna prueba inmunitaria es diagnóstica para el sín­
drome de Sjogren. Sin embargo, se presenta una mi­
ríada de anormalidadess inmunitarias inespecíficas. Se
aprecia hipergammaglobulinemia en la mitad de los
casos. Aunque la electroforesis de proteínas séricas en
general muestra hipergarnrnaglobulinemia policlonal,
algunos sujetos desarrollan paraproteinemia monoclo­
nal IgM, generalmente del tipo kappa. Las personas
quienes desarrollan linfoma, en ocasiones presentan
hipogarnrnaglobulinemia grave y muestran desapari­
ción de autoanticuerpos. Los factores reumatoides se
pueden detectar en 90% de aquellos con síndrome de
Sjogren. El ANA en patrón homogéneo o de puntos se
encuentra en 70% de los individuos. Los anticuerpos
contra La o SS­B son relativamente específicos para
aquellos con síndrome de Sjogren primario. Los anti­
cuerpos contra Ro (SS­A) pueden encontrarse en el
síndrome de Sjogren solo o en el síndrome de Sjogren
relacionado con LES. Las personas con este síndrome
y artritis reumatoide no tienen anticuerpos antiSS­A o
antiSS­B.
Diagnósticodiferencial
El diagnóstico se puede efectuar con base en 2 de 3
manifestaciones clásicas: xerostomía, queratoconjunti­
vitis seca y enfermedad del tejido conjuntivo. Sin em­
bargo, la naturaleza variada y multisistémica de la
enfermedad puede oscurecer el diagnóstico. Otras cau­
sas de tumefacción parotídea bilateral incluyen deficien­
cias nutricionales, trastornos endocrinos, sarcoidosis,
reacciones a fármacos, infecciones (incluso VIH y he­
patitis C), arniloide y obesidad. Siempre se deberá te­
ner en consideración el cáncer de la glándula parótida
en un individuo con tumefacción unilateral parotídea.
Tratamiento
A. Medidas sintomáticas
l. Bucales: Se debe insistir a los sujetos que manten­
gan una higiene bucal perfecta, con uso regular de

pasta dental fluorada, lavados bucales y evaluacio­
nes dentales regulares. Los sorbos frecuentes de
agua y el uso de goma de mascar sin azúcar o dul­
ces para estimular la secreción salival en ocasiones
ayudan a aliviar la xerostomía. La pilocarpina es
útil algunas veces en los casos que no responden a
las medidas conservadoras. Muchos individuos
encuentran que son de ayuda las preparaciones de
saliva artificial en aerosol. Un humedecedor en la
recámara auxiliará a disminuir la xerostomía noc­
turna y sequedad nasal.
2. Oculares: Las lágrimas artificiales alivian los sín­
tomas oculares y protegen contra las complicacio­
nes de los ojos. Los anteojos cubiertos ofrecen
protección contra los efectos de sequedad por el
viento. La terapéutica para complicaciones ocula­
res refractarias incluye mucolíticos, oclusión· pun­
tifome, lentes de contacto blandos y tarsorrafia
parcial.
3. Otras: La resequedad de la piel se puede tratar con
cremas o aceites humectantes. La resequedad vagi­
nal y nasal se alivia frecuentemente mediante lu­
bricantes estériles, miscibles en agua.
B. Medidas sistémicas
El síndrome de Sjogren generalmente se puede con­
trolar con terapéutica de los síntomas. Los antiinfla­
matorios no esteroides son de utilidad en el tratamiento
de artritis no erosiva del síndrome de Sjogren. Los
corticosteroides o inmunosupresores pueden ser úti­
les en la terapéutica de personas con enfermedad gra­
ve o que ponga en peligro la vida, como linfoma,
macroglobulinemia de Waldenstrom o infiltración lin­
focítica masiva de órganos vitales.
Complicaciones y pronóstico
En la gran mayoría de los sujetos, la linfoprolifera­
f ción importante está confinada a tejido glandular sali­
!i val, lacrimal y de otras mucosas, lo que ocasiona un
!B curso crónico benigno de xerostomía y xeroftalmía.
'.~ Pocas veces desarrollan infiltración o neoplasia lin­
j foide extraglandular importante.
i Pueden presentarse esplenomegalia, leucopenia y
·a vasculitis con úlceras en las piernas. Se ha descrito
~ púrpura hipergammaglobulinémica acompañada a
u.. menudo con acidosis tubular renal y puede ser un dato
i en las manifestaciones del individuo. Cinco por cien­
to de quienes padecen el síndrome desarrolla tiroiditis
autoinmunitariacrónica. Otros trastornos relacionados
1
¡¡¡
son cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa,
aclorhidria gástrica, pancreatitis, infiltrado linfocítico
1iB
pulmonar y renal, crioglobulinemia con glomerulone­
frítis, síndrome de hiperviscosidad y enfermedad ce­
@
liaca de adulto. Las complicaciones neuromusculares
son polimiositis, neuropatía periférica o craneal (en
Enfermedades reumáticas • 489
particular del trigémino)y vasculitiscerebral. Con poca
frecuencia, los pacientes con síndrome de Sjogren
desarrollan linfoma, sarcoma inmunoblástico o ma­
croglobulinemia de Waldestrom.
ESCLEROSIS SISTÉMICA PROGRESIVA
(esclerodermia)
Características inmunitarias principales
• Presencia frecuente de anticuerposantinuclearescon
un patrón moteado o nucleolar.
• Anticuerpos anticentrómero, particularmente en la
esclerodermia limitada.
• Anticuerpos contra topoisomerasa 1 (Sel­70), en par­
ticular en la enfermedad generalizada.
Consideraciones generales
La esclerodermia es una enfermedad de causa desco­
nocida, que se caracteriza por un incremento anormal
del depósito de colágena en la piel. El curso casi siem­
pre es lentamente progresivo e incapacitante de mane­
ra crónica, pero puede progresar con rapidez y ser
mortal debido al daño de órganos internos. En gene­
ral, se inicia en el tercero o cuarto decenio de la vida.
En ocasiones están afectados los niños. La prevalen­
cia de la enfermedad es de un caso por cada 100 000
habitantes. Las mujeres se afectan dos veces más fre­
cuentemente que los varones. No hay predisposición
racial.
La esclerodermia se ha caracterizado con base en
la naturaleza y extensión de la afección del órgano ter­
minal. Los pacientes con compromiso visceral muy
extenso suelen también presentar compromiso cutá­
neo total (esclerosis sistémica progresiva). En la es­
clerodermia limitada, el engrosamiento de la piel
generalmente involucra a las extremidades distales y,
a veces, cara y cuello. El síndrome CREST, el cual se
define por la presencia de calcinosis de tejido blando,
fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica y te­
langiectasias, es la forma principal de esclerodermia
limitada. La morfea es una lesión cutánea tipo escle­
rodermia sin compromiso visceral.
Patogenia Inmunitaria
Poco se sabe con certeza acerca de la patogenia de la
esclerodermia. Cualquier esquema patogénico debe
explicar la presencia de inestabilidadvasomotora, ano­
malías de la microvasculaturay acumulación de matriz
extracelular, las cuales son rasgos sobresalientes de la
esclerodermia. La relación entre esclerodermiay diver­
sos trastornosautoinmunes(cirrosis biliar primaria, sín­
drome de Sjogren y tiroiditis), así como la existencia de
490 • Inmunología básica y clínica
síndromes superpuestos que muestran rasgos tanto de
esclerodermia como de LES, y las similitudes clínicas
entre esclerodermia y la enfermedad del trasplante con­
tra huésped proporcionan evidencia circunstancial de
la participación de mecanismos inmunes en la patoge­
nia de la esclerodermia. De manera similar, la presen­
cia de autoanticuerpos contra componentes nucleares
en la gran mayoría de los pacientes con esclerodermia
sugiere la posibilidad de una anomalía del sistema in­
mune. Los mecanismos inmunes mediados por células,
los anticuerpos y los complejos inmunes poseen el po­
tencial para dañar el endotelio vascular, así como las
citocinas producidas por células T y macrófagos po­
seen la capacidad para activar fibroblastos, los cuales
producirán colágena y otros componentes de la matriz.
Sin embargo, en la actualidad se dispone de muy poca
evidencia concluyente de que estos eventos son elemen­
tos esenciales en la patogenia de la esclerodermia.
Patología
La biopsia de la piel clínicamente afectada revela adel­
gazamiento de la epidermis con pérdida de las clavas
interpapilares, atrofia de los apéndices dérmicos, hia­
linización y fibrosis de arteriolas, así como incremen­
to impresionante de las fibras colágenas compactas en
la dermis reticular.
Los datos sinoviales varían desde un infiltrado lin­
focítico agudo hasta fibrosis difusa con relativamente
poca inflamación.
Los cambios histológicos que se aprecian en los
músculos son infiltrado inflamatorio perivascular e
intersticial, seguido de fibrosis y necrosis miofibrilar,
atrofia y degeneración.
En individuos con afección renal, la apariencia his­
tológica del riñón es similar a la de la nefropatía hiper­
tensiva maligna, con proliferación de la íntima de las
arterias interlobulares, así como cambios fibrinoides en
la íntima y media de las arterias interlobulares más dis­
tales y de las arteriolas aferentes.
Se incrementa el depósito de colágena en lámina
propia, submucosa y capa muscular del aparato diges­
tivo. También se pueden presentar cambios en los va­
sos pequeños, similares a aquellos que existen en la
piel. Con la pérdida del músculo liso normal, el colon
está sujeto al desarrollo de los divertículos caracterís­
ticos de boca ancha, así como a infiltración de aire en
la pared intestinal (neumatosis cistoide intestinal).
Características clínicas
A. Síntomas y signos
l. Inicio: El fenómeno de Raynaud anuncia el inicio
de la enfermedad en cuando menos 90% de los in­
dividuos; precede a otras manifestaciones por va­
rios años. La esclerosis sistémica progresiva con
(Capítulo 31)
frecuencia comienza con cambios en la piel, pero
en un tercio de las personas las poliartralgias y la
poliartritis son las primeras manifestaciones. Es in­
frecuente el daño visceral inicial sin manifestacio­
nes cutáneas.
2. Anormalidades cutáneas: Hay tres etapas en la
evolución clínica de la esclerodermia. En la fase ede­
matosa, el edema simétrico no invaginado está pre­
sente en manos y, pocas veces, en pies. El edema
puede progresar hasta antebrazos, brazos, parte su­
perior de tórax, abdomen, espalda y cara. En la fase
esclerótica, la piel está apretada, suave y cerosa, y
parece estar unida a las estructuras subyacentes. Los
pliegues cutáneos y arrugas desaparecen. Hay afec­
ción en las manos en la mayoría de los sujetos, con
ulceraciones dolorosas de cicatrización lenta en la
punta de los dedos, en la mitad de los casos. La cara
parece estirada y como máscara, con labios delga­
dos y nariz "pellizcada". Son frecuentes en esta eta­
pa los cambios pigmentarios y las telangiectasias.
Los cambios cutáneos pueden estabilizarse durante
periodos prolongados y después progresar hasta la
tercera etapa (atrófica), o bien reblandecerse y re­
gresar a la normalidad. Se debe remarcar que no to­
dos los sujetos pasan por todas las etapas. Las
calcificaciones subcutáneas, generalmente en las
puntas de los dedos (calcinosis circunscrita), se pre­
sentan más a menudo en mujeres que en varones.
Las calcificaciones varían en tamaño desde peque­
ños depósitos hasta grandes masas, y pueden desa­
rrollarse sobre prominencias óseas en todo el cuerpo.
3. Articulaciones y músculos: Son muy frecuentes los
datos articulares y pueden iniciarse en cualquier
momento durante el curso de la enfermedad. Las ar­
tralgias, rigideces y artritis franca que se aprecian en
la esclerosis sistémica progresiva pueden ser difíci­
les de distinguir de aquellas de la artritis reumatoide,
en particular en las primeras etapas. Las articulacio­
nes afectadas son metacarpofalángicas, interfalángi­
cas proximales, muñecas, codos, rodillas, tobillos y
pequeñas articulaciones de los pies. Son frecuentes
las contracciones por flexión, originadas por cam­
bios en la piel o articulaciones. El daño muscular casi
siempre es leve, pero puede ser indistinguible clíni­
camente del de la polimiositis, con debilidad muscu­
lar, hipersensibilidad y dolor de los músculos
proximales de los miembros superior e inferior.
4. Pulmones: Con frecuencia están afectados los pul­
mones en la esclerosis sistémica progresiva, lo cual
se reconoce por medios clínicos o a la necropsia.
La fibrosis intersticial es la manifestación pulmo­
nar principal de la esclerosis sistémica progresiva
y puede presentarse tempranamente en sujetos con
afección del tronco. La hipertensión pulmonar, la
cual puede detectarse mejor con ecocardiografía,
tiene mayor probabilidad de presentarse en la es­

clerodermia limitada. Los individuos con compro­
miso pulmonar difuso tienen proliferación de la
íntima de arterias de tamaño pequeño y mediano y
arteriolas;puede existirproliferaciónintensadel epi­
telio bronquiolar.
5. Corazón: Debido a la frecuencia de la fibrosis pul­
monar, el cor pulmonale es el dato cardiaco más
frecuente. La fibrosis del miocardio, que origina
insuficiencia cardiaca izquierda resistente a la digi­
tal, es de pronóstico malo. Las arritmias cardiacas y
los trastornos de la conducción son manifestacio­
nes comunes de fibrosis del miocardio. Por lo regu­
lar, la pericarditis es asintomática y se encuentra
incidentalmentea la necropsia. Aunque 40% de los
individuos muestra derrame pericárdico, el tapona­
miento es infrecuente en extremo.
6. Riñones: La afección renal es un trastorno poco
frecuente, pero pone en peligro la vida de los suje­
tos con enfermedad difusa. Aunque la insuficien­
cia renal puede seguir un curso indolente, con
frecuencia se presenta como insuficiencia renal oli­
gúrica de progreso rápido con hipertensión malig­
na o sin ésta. En la arteriografía renal de pacientes
con riñón esclerodérmico se observan cambios muy
notables; los hallazgos típicos son estrechamiento
arterial irregular, tortuosidad de las arteriolas inter­
lobulares, persistencia de la fase arterial y ausencia
de la fase nefrograma.
7. Aparato digestivo: Comúnmente está afectado. el
aparato digestivo. El esófago es el sitio que con
mayor frecuencia está afectado, con disfagia o sín­
tomas de esofagitis por reflujo en 80% de los ca­
sos. El daño al estómago e intestino delgado se
evidencia por cólicos, meteorismo y diarrea que se
alterna con estreñimiento.La hipomotilidaddel apa­
rato digestivo con exceso de crecimiento bacteria­
no puede originar malabsorción. La esclerodermia
colónica se relaciona con estreñimiento crónico. El
enema con bario puede revelar la presencia de di­
§ vertículos muy grandes de boca ancha a lo largo
IB del borde antimesentérico del colon.
1·¡
8. Síndrome de Sjogren: El síndrome seco se apre­
cia en 5 a 7% de los sujetos .
B. Datos de laboratorio
~ La anemia normocrómica normocítica y la enferme­
u. dad inflamatoria crónica se aprecian en ocasiones en
1 la esclerosis sistémica progresiva. También se puede
! presentar anemia microangiopática. Son frecuentes un
) aumento de la velocidad de sedimentación de eritro­
l citos e hipergammaglobulinernia policlonal.
iil
¡¡ Diagnóstico inmunitario
1
@
La hipergammaglobulinemia policlonal es una anor­
malidad serológica frecuente en la esclerosis sistémi­
Enfermedades reumáticas • 491
ca progresiva. La prueba del ANA fluorescente mues­
tra un patrón punteado o nucleolado en 90% de los
casos. Los anticuerpos anticentrómerose presentan por
lo general en sujetos con esclerodermia limitada. Los
anticuerposcontra topoisomerasa 1 (Sel­70) se ven fre­
cuentemente en aquellos con enfermedad difusa.
Diagnóstico diferencial
Cuando los cambios cutáneos clásicos y el fenómeno
de Raynaud se acompañancon datos visceralescaracte­
rísticos, el diagnóstico es obvio. En los sujetos que se
presentancon molestiasvisceraleso artríticasy sin cam­
bios cutáneos, el diagnóstico es difícil. La enfermedad
mixta del tejido conjuntivo es un síndrome con rasgos
de esclerodermia,artritis reumatoide,LES y polimiosi­
tis­dermatomiositis. Las manifestaciones de la enfer­
medad incluyen artritis, fenómeno de Raynaud,
esclerodermia de los dedos de las manos, debilidad y
dolor muscular, enfermedad pulmonar intersticial y un
exantema cutáneo que semeja aquél de la dermatomio­
sitis o de LES. Estos pacientes muestran un patrón mo­
teado de títulos altos de ANA y anticuerpos dirigidos
contra el componente sensible a ribonucleasa del antí­
geno nuclear extraíble (p. ej., RNP). La enfermedadre­
nal es un evento poco común en estos pacientes. Los
individuoscon fascitis eosinofi1icatienen engrosamien­
to marcado de la piel, similar al que se aprecia en la fase
edematosa de la esclerodermia.Sin embargo, en la fas­
citis eosinofílica,el fenómenode Raynaud y la afección
visceral son infrecuentes, y la fibrosis y las infiltracio­
nes de células inflamatorias se observan en las capas
aponeuróticasprofundas, mientrasque en la escleroder­
mia la fibrosis se presenta predominantemente en la
dermis. El diagnóstico diferencial incluye también es­
cleromixedema,toxicidadpor cloruro de polivinilo,sín­
drome de mialgia eosinofiliainducido por L­triptófano,
síndrome carcinoide, fenilcetonuria, porfiria cutánea
tardía, amiloidosis, síndrome de Werner y progeria.
Tratamiento
No existe cura para la esclerodermia. La mayoría de
las manifestaciones de la enfermedad se comportan
de manera muy desalentadora ­para el médico­­ al
mostrarse refractarios a agentes antiinflamatorios e
inmunosupresores. Los corticosteroides ofrecen be­
neficio en los casos de miositis de la esclerodermia,
pero no en otras manifestaciones viscerales de la en­
fermedad. Estudios no controlados sugieren que la
terapia de pulsos mensuales vía intravenosa de ciclo­
fosfamida puede ofrecer un beneficio modesto como
tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial.
Mucha de la atención y cuidados médicos en esclero­
dermia es únicamente de soporte (p. ej., uso de inhi­
bidores de la bomba de protones para el reflujo
492 • Inmunología básica y clínica
esofágico, antibióticos para el sobrecrecimiento bac­
teriano en intestino delgado, lubricantes de piel para
aliviar sequedad y agrietamiento).
Los agentes vasodilatadores, particularmente los
bloqueadores de canales de calcio e inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE), brindan
cierto alivio a algunos pacientes con fenómeno de
Raynaud grave. Estos sujetos también deben evitar la
exposición a frío y tabaco.
La crisis hipertensiva en la enfermedad renal re­
lacionada con esclerosis sistémica progresiva, es muy
difícil de controlar, incluso con hipotensores podero­
sos. Los inhibidores de la ACE pueden ser de ayuda
para tratar la enfermedad renal asociada con esclero­
dermia.
Complicaciones y pronóstico
Hay remisiones espontáneas, pero el curso común de la
enfermedad es de progreso inevitable de afección dér­
mica a visceral. La afección de corazón, pulmones o
riñones se acompaña con un gran índice de mortalidad.
La neumonía por aspiración, que resulta de la disfun­
ción esofágica, es una complicación de la enfermedad
avanzada.
Aunque el pronóstico para cualquier sujeto deter­
minado es variable en extremo, el índice general de
supervivencia a cinco años para esclerosis sistémica
progresiva es cercano a 40 por ciento.
POLIMIOSITIS-DERMATOMIOSITIS
Características inmunitarias principales
• Autoanticuerpos contra arninoacil­tRNA sintetasas,
partícula de reconocimiento de señales y antígenos
nucleares.
• Mayor expresión de moléculas de HLA clase 1 y
clase 11 en miocitos.
• Infiltración de células T CD8 en músculo en la poli­
miositis.
• Infiltrados perivasculares de células B y células T
CD4 en músculo en la dermatomiositis.
• Depósitos de inmunoglobulinas y de complejo de
ataque a membrana (C5 a C9) en la microvasculatu­
ra en la dermatomiositis.
Consideraciones generales
La polimiositis­dermatomiositis es una enfermedad
inflamatoria aguda o crónica que puede aparecer a
cualquier edad. Las mujeres se afectan con el doble
de frecuencia que los varones. No existe preponde­
rancia racial. La prevalencia de la enfermedad es de 1
en 200 000 habitantes.
(Capítulo 31)
La polimiositis­dermatomiositís se puede
subclasificar en seis categorías: 1) polimiositis idiopá­
tica, 2) dermatomiositis idiopática, 3) polimiositís­der­
matomiositis relacionada con cáncer, 4)
polimiosítis­dermatorniosítis de la infancia, 5) polimio­
sitis­dermatomiositis relacionada con otras enferme­
dades reumáticas (síndrome de Sjogren, LES, esclerosis
sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido con­
juntivo) y 6) miositis de cuerpos de inclusión.
Patogenia inmunitaria
Las miopatías inflamatorias parecen ser el resultado
de una respuesta inmune dirigida contra el músculo y
precipitado por eventos ambientales aún no identifi­
cados. Como es el caso de muchas enfermedades pu­
tativas mediadas por mecanismos inmunes, la
polimiositis y la dermatomiositis se relacionan con
alelos particulares HLA de la clase 11. La herencia del
haplotipo HLA que contiene los alelos relacionados,
DRB 1 *301 y DQAl *0501, es un factor de riesgo im­
portante para el desarrollo de miopatías inflamatorias
en algunos grupos étnicos (blancos, hispánicos y afro­
americanos), mas.no en otros (coreanos). La suscepti­
bilidad genética para producir anticuerpos
anti­sintetasa y otros autoanticuerpos específicos de
miositis corresponde en el mapa cromosómico al lo-
cus HLA DQAl.
El daño muscular en polimiositis y miositis de cuer­
pos de inclusión parece ser el resultado de una respuesta
inmune mediada por células. Infiltrados mononuclea­
res compuestos por células T CD8, células T CD4 y
macrófagos rodean e invaden las fibras musculares no
necróticas. Varias líneas de evidencia científica impli­
can a la citotoxicidad dependiente de perforina propia
de las células T CD8 como la causa principal del daño
muscular. Las células T CD8 infiltrantes en polimiosi­
tis, y posiblemente también en la miositis de cuerpos de
inclusión, muestran uso restringido de segmentos del
gen codificador del receptor de células T, de manera
que esto se comportaría como una respuesta guiada por
antígenos. Las fibras musculares en miositis expresan
valores altos de moléculas HLA clase 1 y, por tanto, pue­
den presentar antígenos a las células T CD8 (las cuales
se restringen a la clase 1). Las células T CD8 que se
encuentran en contacto directo con las fibras muscula­
res orientan su perforina de manera vectorial hacia la
fibra, como sucede durante una respuesta guiada por
antígenos. Se desconoce la identidad del antígeno pre­
sentado por el músculo. Las búsquedas exhaustivas de
una infección viral subyacente sólo han arrojado resul­
tados negativos, lo cual sugiere que las células T pueden
estar respondiendo a un antígeno muscular endógeno, y
tal respuesta es de tipo autoinmune.
La inmunidad humoral probablemente también
desempeña una función fundamental en la mediación

del daño tisular en la dermatomiositis. Comparada con
la polimíositis, los infiltrados mononucleares de mús­
culo en la dermatomiositis tienen una localización más
perivascular, contienen más células T CD4 y poseen
menos células T CD8. El complejo de ataque a mem­
brana del complemento (C5b hasta C9) se deposita en
los capilares endomisiales en la dermatomiositis, los
cuales pueden así inducir una inflamación perivascular
con el daño tisular subsecuente. El complejo de ataque
a membrana también se deposita en vasos de pequeño
calibre de las lesiones cutáneas en la dermatomíositis.
Patología
La biopsia de los músculos afectados es diagnóstica sólo
en 50 a 80% de los casos. Por tanto, una biopsia muscu­
lar normal no descarta el diagnóstico de polimiositis­
dermatomiosi tis en un sujeto con cuadro clínico
característico, aumento de enzimas musculares y elec­
tromíograma anormal. Los datos histológicos en poli­
miositis­dermatomiositis aguda y subaguda incluyen:
1) degeneración primaria o focal extensa de las fibras
musculares, 2) signos de regeneración muscular (baso­
filia de fibras, núcleos centrales), 3) necrosis de fibras
musculares, 4) infiltrado linfocítico focal o difuso, 5)
inflamación perivascular. La miositis crónica origina una
variación notable en el diámetro de los cortes de fibras
musculares, así como un grado variable de fibrosis in­
tersticial. Los pacientes con miositis de cuerpos de in­
clusión muestran evidencia de cuerpos de inclusión
nuclear en la micrografía de luz y electrónica.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
l. Inicio: Aunque los síntomas pueden iniciarse de
manera abrupta, el inicio de la enfermedad gene­
ralmente es insidioso.
2. Afección muscular: La manifestación más frecuen­
te es debilidad del músculo estriado afectado. Los
músculos proximales de los miembros se afectan
más a menudo, comúnmente de manera progresiva
desde miembros inferiores hasta los superiores. La
musculatura distal está dañada sólo en 25% de los
casos. También se aprecian debilidad de los mús­
culos cervicales con incapacidad para elevar la ca­
beza, así como debilidad de los músculos faríngeos
posteriores con disfagia y disfonía. Es infrecuente
la afección de músculos faciales y extraoculares.
También se presentan dolor, hipersensibilidad y
edema muscular.
3. Afección cutánea: El exantema característico de la
dermatomíositis en cerca de 40% de los individuos
consiste en placas elevadas, lisas o escamosas, de
color rojo oscuro, sobre prominencias óseas en ma­
nos, codos, rodillas y tobillos. Puede aparecer un
Enfermedades reumáticas • 493
exantema eritematoso telangiectásico sobre la cara
y las áreas expuestas al sol. Con menor frecuencia
se aprecia el exantema patognomónico de "heliotro­
po" en el rostro (una sufusión de color violeta y ne­
grusco de los párpados superiores). Una cuarta parte
de las personas enfermas tiene varias manifestacio­
nes dermatológicas, que van desde engrosamiento
cutáneo hasta las erupciones descamativas de la eri­
trodermia.
4. Cáncer: Algunos sujetos con polimiositis­derma­
tomiositis tienen tumor maligno concomitante. En
pacientes de mediana edad, parece ser más frecuente
la relación entre polimiositis­dermatomiositís y cán­
cer. La eliminación del tumor puede originar una
mejoría marcada en la enfermedad.
5. Características diversas: Es frecuente una artritis
leve transitoria. El síndrome de Sjogren se presen­
ta en 5 a 7% de los casos. En niños, la vasculitis
puede ocasionar úlcera gastrointestinal con dolor
abdominal, hematemesis y melena. Los sujetos con
enfermedad muscular grave son particularmente
susceptibles al desarrollo de neumonía intersticial
y fibrosis pulmonar. En ocasiones se presenta el
fenómeno de Raynaud.
B. Datos de laboratorio
Son muy frecuentes una velocidad aumentada de se­
dimentación de eritrocitos y una ligera anemia. La mi­
tad de los sujetos tiene globulinas ai y y aumentadas
en la electroforesis de proteínas séricas. A menudo se
aprecian míoglobinemia y míoglobinuria. Hasta 20%
de los pacientes con polimiositis aguda tiene anorma­
lidades inespecíficas de la onda Ten el ECG.
l. Enzimas musculares: Cuando las células muscu­
lares están lesionadas, se liberan a la sangre varias
enzimas musculares como la transamínasa gluta­
micooxaloacética, creatina fosfocinasa y aldolasa.
El aumento sérico de las enzimas refleja la grave­
dad del daño muscular, así como la cantidad de masa
muscular afectada. .
2. Electromiografía: Cuando se exploran los múscu­
los afectados, 70 a 80% de los casos muestra cam­
bios míopáticos en la electromíografía. Estos cambios
no son específicos, pero pueden señalar al diagnós­
tico de míositis. Incluyen: 1) potenciales fibrilato­
rios espontáneos "en dientes de sierra" e irritabilidad
a la inserción de la aguja de prueba; 2) potenciales
polifásicos complejos, a menudo de corta duración
y poca amplitud y 3) disparos de potenciales de ac­
ción repetitiva de alta frecuencia (seudomiotonía).
Diagnóstico inmunitario
Los anticuerpos contra la sintetasa del histidil­sRNA (Jo­
1) se presentan en un número sustancial de pacientes
con polimiositis, en particular en aquellos con enferme­
494 • Inmunología básica y clínica
dad resistente a esteroides y con afección pulmonar. Los
sujetos con dermatomiositis tienen anticuerpos al antí­
geno nuclear Mi­2. Quienes presentan polimiositis de
inicio agudo tienen anticuerpos a los antígenos citoplás­
micos, partícula de reconocimiento de señal (SRP). Los
anticuerpos contraPM­Scl (antígeno nucleolar) son más
frecuentes en sujetos con polimiositis y esclerodermia.
Los anticuerpos antiRNP existen con mayor frecuencia
en individuos con miositis, como componente de la en­
fermedad mixta del tejido conjuntivo.
Diagnóstico diferencial
Al menos tres de los siguientes criterios se deben en­
contrar para un diagnóstico definitivo de polimiositis:
1) debilidad de la cintura escapular o pélvica, 2) datos
de miositis en la biopsia, 3) aumento de enzimas mus­
culares y 4) datos electromiográficos de miopatía. Los
cambios cutáneos clásicos también deben estar presen­
tes para un diagnóstico definitivo de dermatomiositis.
Cierto número de enfermedades puede afectar los mús­
culos y originar anormalidades clínicas y de laborato­
rio, las cuales son idénticas a aquellas que se aprecian
en polimiositis­dermatomiositis. El criterio diagnósti­
co indicado antes no puede aplicarse estrictamente a
pacientes con infección (incluso VIH), sarcoidosis, dis­
trofia muscular, LES, esclerosis sistémica progresiva,
enfermedad mixta de tejido conjuntivo, miopatía indu­
cida por fármacos (alcohol, clofibrato), rabdomiólisis,
así como varios trastornos metabólicos endocrinos ( sín­
drome de McArdle, hipertiroidismo, mixedema, defi­
ciencia de maltasa ácida, deficiencia de palmitilcarnitina
transferasa y deficiencia de desaminasa de AMP). Ade­
más, varias neuropatías y distrofias musculares pue­
den simular la miopatía inflamatoria. En cualquier
persona que desarrolla polimiositis­dermatomiositis
siendo adulto debe efectuarse una investigación dili­
gente en búsqueda de cánceres ocultos.
Tratamiento
A. Corticosteroides
La prednisona, de 60 a 80 mg diarios por vía oral,
comúnmente disminuye la inflamación muscular y
mejora la fuerza. La dosis se disminuye de manera
gradual, con vigilancia clínica y de laboratorio. La
medición de la fuerza muscular y la determinación de
valores séricos enzimáticos son indicadores útiles de
la actividad de la enfermedad. Algunos pacientes re­
quieren terapéutica crónica con prednisona (de 5 a 20
mg diarios) para controlar el padecimiento.
B. Otros agentes
El metotrexato y la azatioprina se han utilizado con éxi­
to en quienes no responden a corticosteroides o desa­
rrollan complicaciones graves de la terapéutica con éstos.
(Capítulo 31)
La ciclosporina o la garnmaglobulina intravenosa pue­
den ofrecer beneficios en los casos refractarios.
Complicaciones y pronóstico
La polimiositis­dermatomiositis es una enfermedad cró­
nica caracterizada por remisiones y exacerbaciones es­
pontáneas. La mayoría de los sujetos responde al
tratamiento con corticosteroides. Los individuos con
atrofia muscular grave muestran poca respuesta a los
corticosteroides o a los inmunosupresores. Cuando la
enfermedad se acompaña con cáncer, el pronóstico de­
pende de la respuesta a la terapéutica contra el tumor.
ENFERMEDAD DE BEH<;ET
La enfermedad de Behcet es una entidad inflamatoria
crónica recidivante que afecta a los adultos de ambos
sexos. Las principales manifestaciones son estomatitis
aftosa, iritis y úlceras genitales. Otros datos incluyen vas­
culitis (particularmente en la piel), aneurismas de arte­
ria pulmonar, artritis, meningomielitis, enterocolitis
e?tema nudoso, tromboflebitis y epididimitis. La pater~
gia pustular que aparece después de un piquete de aguja
en la piel es muy sugerente de la enfermedad de Behcet,
Los factores genéticos y ambientales quizá desem­
peñen una función importante en la patogenia. Algunos
estudios muestran incremento en la prevalencia de HLA­
B5 y HLA­B51 en la enfermedad de Behcet, También
hay datos que señalan que un virus puede funcionar de
manera importante como causa del padecimiento. Se
han detectado anticuerpos contra varios antígenos de
mucosa humana y la inmunofluorescencia indirecta ha
mostrado depósito vascular de inmunoglobulinas, así
como anticuerpos anticitoplasmáticos circulantes. Los
linfocitos y las células plasmáticas son importantes en
el infiltrado perivascular de la vasculitis de Behcet, En
estos individuos se puede desarrollar amiloidosis.
Los corticosteroides locales son útiles en el trata­
miento de enfermedad leve ocular y bucal. Los corti­
costeroides sistémicos son eficaces en el tratamiento
de las manifestaciones sistémicas, pero se considera
que el clorambucil es el fármaco más útil para el trata­
miento de la enfermedad ocular o del sistema nervio­
so central graves. Los remedios de eficacia no probada
son levamisol, colchicina, ciclosporina y talidomida.
ESPONDILOARTROPATÍAS
Las espondiloartropatías incluyen la espondilitis an­
quilosante, el síndrome de Reiter, la artritis psoriásica

y la artritis de la enfermedad intestinal inflamatoria.
Estas entidades clínicas distintas comparten ciertos
rasgos: seronegatividad (ausencia de factor reumatoi­
de ); predilección por el esqueleto axial, particularmente
las articulaciones sacroiliacas; un patrón asimétrico del
compromiso articular periférico; tenosinovitis que ori­
gina dactilitis ("dedos de salchicha"); y relación con
HLA­B27.
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante es una enfermedad infla­
matoria crónica progresiva que abarca articulaciones
sacroiliacas, columna vertebral y articulaciones peri­
féricas grandes. Noventa por ciento de los casos se
presenta en varones y la edad común de inicio es el
segundo o tercer decenio de la vida.
La enfermedad empieza con el inicio insidioso de
dolor en espalda baja y rigidez, que en general son peo­
res en las mañanas. Los síntomas de la enfermedad son
dolor e hipersensibilidad en las articulaciones sacroilia­
cas, así como espasmos de músculos paravertebrales.
Los datos de la enfermedad avanzada son anquilosis de
las articulaciones sacroiliacas y columna vertebral, con
pérdida de lordosis lumbar, marcada xifosis dorsocer­
vical y disminución de la expansión del tórax. La artri­
tis periférica, cuando está presente, generalmente incluye
hombros o caderas. Veinticinco por ciento de los suje­
tos también presenta iritis o iridociclitis. La carditis, con
o sin aortitis, se presenta en 10% de los individuos, y en
unos cuantos que desarrollan insuficiencia de válvulas
aórticas. Las complicaciones infrecuentes son pericar­
ditis y fibrosis pulmonar.
Las personas con espondilitis anquilosante son se­
ronegativas para los factores reumatoides y ANA, pero
una velocidad aumentada de sedimentación de eritroci­
tos y anemia ligera son frecuentes durante la enferme­
f dad activa. Las anormalidades electrocardiográficas,
s como bloqueo auriculoventricular, bloqueo de la rama
8! izquierda o derecha e hipertrofia ventricular izquierda
'I reflejan la afección cardiaca. La radiografía de las arti­
culaciones sacroiliacas revela osteoporosis y erosiones
·~ al inicio de la enfermedad, así como esclerosis con fu­
·a sión en la enfermedad avanzada. La calcificación del
~ ligamento longitudinal anterior de la columna y el en­
¡
u, cuadramiento de las vértebras se aprecia en la radio­
grafía lateral de la columna vertebral. La osificación
de los márgenes externos del disco intervertebral (for­
1
mación de sindesmófitos) puede originar la fusión de
la columna.
¡¡¡ La sinovitis proliferativa en estos sujetos es simi­
_1 lar patológicamente a la de la artritis reumatoide. En
la enfermedad avanzada, el cambio esquelético carac­
terístico es la osificación de las articulaciones sacroilia­
cas y los ligamentos interespinoso y capsular. Los datos
Enfermedades reumáticas • 495
cardiacos patológicos son inflamación focal y engro­
samiento fibroso de la pared aórtica y la base de las
cúspides de las válvulas.
La patogenia de la espondilitis anquilosante aún
es mal comprendida. Estudios de familias y gemelos
sugieren que la espondilitis anquilosante es una enfer­
medad básicamente genética que se desarrolla en res­
puesta a factores ambientales desencadenantes. Aunque
se han implicado a múltiples genes, sólo uno se ha iden­
tificado: HLA­B27 (un grupo de alelos estrechamente
relacionados de la clase 1 del MHC; capítulo 6). La
herencia de HLA­B27 incrementa el riesgo relativo de
espondilitis anquilosante aproximadamente 100 veces;
pero, de acuerdo con la modelación genética reciente,
HLA­B27 posiblemente contribuye sólo con 15 a 20%
al riesgo genético total. En EUA, aproximadamente
90% de los pacientes blancos con espondilitis anqui­
losante poseen HLA­B27 comparado con 8% de lapo­
blación blanca sana. Se desconoce si HLA­B27
predispone al desarrollo de la enfermedad por medio
de la presentación de un péptido "artritigénico" a los
linfocitos T, al actuar como un autoantígeno, o bien, a
través de algún otro mecanismo.
Los roedores que expresan transgenes HLA­B27
humanos desarrollan enfermedad con rasgos de las es­
pondiloartropatías humanas. Un ambiente libre de gér­
menes previene la enfermedad en ratas HLA­B27
trangénicas, y la exposición a la flora intestinal bacte­
riana normal, particularmente a especies Bacteroides,
desencadena la expresión completa de una espondiloar­
tropatía. La enfermedad intestinal inflamatoria es un
rasgo temprano sobresaliente de la enfermedad en es­
tas ratas transgénicas, lo cual sugiere que la inflama­
ción intestinal tiene una participación central en la
patogenia de este grupo de enfermedades. Los huma­
nos que padecen espondilitis anquilosante no muestran
compromiso intestinal clínicamente aparente; pero a
pesar de la ausencia de síntomas, con frecuencia mues­
tran evidencia de cambios microscópicos correspondien­
tes a enfermedad inflamatoria intestinal. Más aún, los
pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa
pueden desarrollar sacroilitis y espondilitis indistingui­
bles de la espondilitis anquilosante; esto de nuevo su­
giere la posibilidad de un vínculo entre inflamación
intestinal y desarrollo de espondilitis anquilosante.
El tratamiento de la espondilitis anquilosante con­
siste en administrar antiinflamatorios para disminuir la
inflamación aguda y aliviar el dolor, e instituir terapéu­
tica física para mantener la fuerza muscular y flexibili­
dad. La terapéutica está diseñada para mantener una
posición de función, incluso si progresan la osificación
y la anquilosis. Los ejercicios posturales (yacer en de­
cúbito por periodos durante el día, dormir sin almoha­
da, efectuar ejercicios respiratorios), el uso adecuado
de calor local y modificación del trabajo son parte de
un programa racional de terapéutica física. El reempla­
496 • Inmunología básica y clínica
zo total de cadera puede ofrecer un alivio considerable
a los sujetos con anquilosis de este tipo, aunque en oca­
siones la enfermedad recidivante es un problema.
SÍNDROME DE REITER
El síndrome de Reiter se define clínicamente como
una tríada de artritis, uretritis y conjuntivitis. Sin em­
bargo, con frecuencia la artritis se acompaña con sólo
una de las otras dos manifestaciones características o
puede presentarse por separado. Aunque el síndrome
de Reiter casi siempre afecta a los varones, también se
presenta en mujeres y niños. La artritis tiende a ser,
asimétrica y articular y abarca principalmente articu­
laciones de los miembros inferiores. Fiebre, malestar
general y pérdida de peso se presentan casi siempre
con episodios de artritis aguda. Característicamente,
los sujetos tienen uretritis asintomática. La conjunti­
vitis es ligera, pero de 20 a 50% desarrolla iritis. La
balanitis circinada, las úlceras bucales indoloras y la
queratodermia blenorrágica (lesiones gruesas quera­
tósicas en palmas y plantas) son manifestaciones mu­
cocutáneas. Las complicaciones incluyen espondilitis
y carditis. Las manifestaciones del síndrome de Reiter
parecen ser más graves en individuos con SIDA.
La mayoría desarrolla leucocitosís ligera. La des­
carga uretral es purulenta; los frotis y cultivos común­
mente son negativos para .Neisseria gonorrhoeae. El
líquido sinovial es estéril, con cifra de leucocitos de al­
rededor de 2 000 a 50 000/µL, principalmente neutrofi­
los polimorfonucleares (PMN). El dato radiográfico
clásico es proliferación vellosa perióstica de caderas,
tobillos, metatarso, falanges, rodillas y codos. En casos
graves se pueden apreciar erosiones óseas, pero pocas
veces, si es que en alguna ocasión, se encuentran en
miembros superiores. Aproximadamente 80% de los
pacientes con síndrome de Reiter poseen HLA­B27.
Muchos casos, mas no todos, de síndrome de Rei­
ter comienzan con las manifestaciones después de una
infección bacteriana clínicamente aparente. Los even­
tos iniciadores de síndrome de Reiter bien definidos
son infecciones entéricas causadas por especies shige­
lla, salmonella, yersinia y campylobacter, e infección
urogenital causada por chlamydia. La artritis suele apa­
recer dentro de 1 a 3 semanas después de la infección.
Debido a que los cultivos de líquido y tejido sinoviales
obtenidos de las articulaciones afectadas son estériles,
es probable que no exista la presencia de organismos
viables en tales condiciones, por lo que la enfermedad
tiende más a reflejar una respuesta autoinmune desen­
cadenada por la infección. De acuerdo con esta no­
ción, los antibióticos resultan ineficaces en el
tratamiento de síndrome de Reiter posentérico. El tra­
tamiento prolongado con una tetraciclina parece ofre­
cer cierto beneficio en el caso de la enfermedad de
(Capítulo 31)
Reiter post­chlamydia; no obstante, las tetraciclinas
ejercen efectos antiinflamatorios significativos, por lo
que aún no queda claro si el beneficio observado se
debe a las propiedades antimicrobianas o a las antiin­
flamatorias del fármaco.
Pueden usarse AINE o antirreumáticos de acción
lenta, como la sulfasalacina, para controlar la inflama­
ción aguda. Los inmunosupresores como metotrexato
o azatioprina pueden ser necesarios para el tratamiento
de la enfermedad recidivante. Aunque el ataque agudo
por lo general cede en unos cuantos meses, son fre­
cuentes las recidivas y algunos sujetos desarrollan ar­
tritis crónica deformante.
ARTRITIS PSORIÁSICA
La artritis psoriásica es una poliartritis erosionante cró­
nica, recidivante y simétrica, que se presenta en cerca
de 25% de los individuos con psoriasis. El inicio de la
artritis puede ser agudo o insidioso y, en general, es
precedido por enfermedad cutánea. De manera carac­
terística, comprende las articulaciones interfalángicas
distales de dedos y ortejos; puede afectar caderas, ar­
ticulaciones sacroiliacas y columna. La enfermedad
de articulaciones interfalángicas distales con frecuen­
cia se acompaña de corrosión ungueal u onicólisis, se­
cundaria a la psoriasis de matriz o lecho ungueal.
Pueden presentarse signos y síntomas constituciona­
les como fiebre y fatiga. La enfermedad erosionante
grave puede originar deformidad notable de manos y
pies (artritis mutilante), y la afección intensa de la co­
lumna vertebral puede ocasionar anquilosis raquídea.
Son frecuentes el aumento de la velocidad de sedi­
mentación de eritrocitos y una ligera anemia. En oca­
siones se aprecia hiperuricemia en personas con
enfermedad cutánea grave. Son normales los valores
séricos de inmunoglobulina y no hay factor reumatoi­
de. El análisis de líquido sinovial revela cifra de leuco­
citos de 5 000 a 40 000/µL, la mayor parte PMN. Los
datos radiográficos característicos son erosiones en
"copa de lápiz", proliferación perióstica pilosa yanqui­
losis ósea de las articulaciones periféricas. Los cambios
sacroiliacos que incluyen erosiones, esclerosis yanqui­
losis similar a la del síndrome de Reiter se presentan en
10 a 30% de los sujetos.
La causa de la psoriasis y de la artritis psoriásica se
desconoce. Factores genéticos parecen desempeñar una
función en la causa de la enfermedad. La psoriasis y las
enfermedades reumáticas se encuentran en miembros
de la familia en cerca de 15% de los sujetos. Los indivi­
duos con psoriasis y artritis periférica, tienen aumento
en la prevalencia de HLA­Cw*0602. El cuarenta y cin­
co por ciento de los sujetos con psoriasis y espondilitis
poseen HLA­B27. Los datos de inmunopatogenia en la
artritis psoriásica incluyen presencia de anticuerpos di­

rigidos contra antígenos de la piel, así como células T
activadas en piel y membrana sinovial.
Las manifestaciones cutáneas y artríticas requieren
tratamiento. Se pueden utilizar corticosteroides tópicos,
alquitrán de hulla y luz ultravioleta, o inmunosupreso­
res, para tratar la enfermedad cutánea. El tratamiento de
la artritis es similar al de la artritis reumatoide.
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
La policondritis recidivante es una enfermedad inusual
que se caracteriza por episodios recidivantes de necro­
sis inflamatoria que afecta tejidos cartilaginosos de oí­
dos, nariz, vías respiratorias superiores y articulaciones
periféricas. Puede presentarse sola o acompañada de
otras enfermedades como artritis reumatoide, LES, vas­
culitis sistémica o malignidad. Se inicia de manera
abrupta con lesiones eritematosas inflamadas y doloro­
sas de nariz u oídos, de ordinario acompañadas con fie­
bre. La destrucción de los tejidos cartilaginosos de
soporte deja a los sujetos con las deformidades caracte­
rísticas de "orejas flojas" y nariz "en silla de montar", y
puede conducir a colapso de la tráquea. La causa más
frecuente de muerte en estos individuos es la obstruc­
ción de vías respiratorias. Episcleritis recidivante, en­
fermedad ocular inflamatoria anterior, defectos auditivos
y vestibulares, vasculitis sistémica, glomerulonefritis
necrosante, vasculitis y artritis, son todas manifestacio­
nes de policondritis recidivante. La insuficiencia aórti­
ca originada por destrucción y dilatación del anillo
valvular aórtico se presenta en escasas ocasiones.
Las anormalidades de laboratorio incluyen aumen­
to en la velocidad de sedimentación globular, incre­
mento de las inmunoglobulinas del suero, VDRL falsa
positiva y anemia leve. El examen patológico revela
infiltración de la interfase tejido conjuntivo­cartílago
con linfocitos, células plasmáticas y PMNs. Al evolu­
i cionar la lesión, el cartílago pierde su puntilleo basófi­
5 lo y se tiñe de modo más acidófilo. Finalmente, el
1B cartílago es totalmente reemplazado por tejido fibroso.
~ La patogenia de esta enfermedad se desconoce.
~ No obstante, hay ciertos datos de que los fenómenos
¡ autoinmunitarios desempeñan alguna función. Exis­
·§ ten complejos inmunitarios en la unión fibrocartilagi­
~ nosa. La presencia de anticuerpos contra la colágena
u. humana tipo 11 es un hallazgo común en la policondri­
1 tis, pero éstos también se identifican en otras enfer­
! medades reumáticas. Podrían ser importantes las
respuestas inmunitarias mediadas por células: las cé­
J
¡¡¡
lulas T CD4 se encuentran presentes en los infiltrados
inflamatorios, así como también las células T obteni­
1
das de pacientes tienen la capacidad para responder a
antígenos derivados del cartílago in vitro.
iB Se han usado con éxito corticosteroides, dapso­
11»
na, colchicina, antiinflamatorios no esteroides y cito­
Enfermedades reumáticas • 497
tóxicos en el tratamiento de la policondritis recidi­
vante.
PANICULITIS RECIDIVANTE
(Enfermedad de Weber-Christian)
La paniculitis recidivante es un síndrome inusual, ca­
racterizado por episodios recidivantes de inflamación
nodular discreta y necrosis no supurativa de la grasa
subcutánea. La mayoría de los sujetos es de sexo fe­
menino. Comúnmente aparecen nódulos eritematosos
dolorosos en los miembros inferiores, pero pueden abar­
car cara, tronco y miembros superiores, así como pro­
gresar hacia atrofia local y fibrosis. En ocasiones puede
presentarse necrosis con descarga de un líquido graso.
Los signos constitucionales, incluida la fiebre, gene­
ralmente acompañan a un episodio agudo. En el estu­
dio histológico se aprecian edema, infiltrado celular
mononuclear, necrosis grasa, constricción perivascu­
lar inflamatoria y proliferación endotelial. El diagnós­
tico diferencial incluye tromboflebitis superficial,
poliarteritis nudosa, vasculitis necrosante, eritema in­
durado, eritema nudoso y enfermedad facticia.
No se conoce la causa de la paniculitis recidivante
y, de hecho, el síndrome puede ser sólo una respuesta
específica ante cualquiera de un número de factores
desencadenantes, como traumatismo, frío, exposición
a sustancias químicas tóxicas e infección. Se ha obser­
vado en sujetos con LES, artritis reumatoide, diabetes
mellitus, sarcoidosis, tuberculosis, supresión de tera­
péutica corticosteroide, pancreatitis aguda y crónica,
carcinoma pancreático y deficiencia de a.1­antitripsi­
na. Se sugiere un mecanismo autoinmunitario por la
presencia de hipocomplementemia, complejos inmu­
nitarios circulantes y relación de paniculitis recidivan­
te con varias enfermedades autoinmunitarias. Los
únicos autoanticuerpos demostrados hasta la fecha son
las leucoaglutininas circulantes.
Los episodios agudos responden a la corticotera­
pia. AINEs, antipalúdicos e inmunosupresores se han
utilizado para tratar la enfermedad grave.
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA
Y ARTRITIS
La hipogammaglobulinemia es un trastorno congénito
o adquirido que puede abarcar todas o cualesquiera de
las clases específicas de inmunoglobulina (capítulo 21).
La hipogammaglobulinemia se relaciona con infeccio­
nes, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, sarcoi­
dosis, LES, esclerodermia, síndrome de Sjogren,
polimiositis­dermatomiositis y cáncer. Los sujetos con
artritis reumatoide clásica del adulto y juvenil pueden
desarrollar hipogammaglobulinemia.
498 • Inmunología básica y clínica
Es posible que los individuos con hipogamma­
globulinemia desarrollen artritis simétrica seronega­
tiva, con rigidez matutina, formación ocasional de
nódulos, datos radiográficos de desmineralización y
estrechamiento del espacio articular. Pocas veces se
aprecian erosiones óseas. La biopsia sinovial muestra
cambios inflamatorios crónicos sin células plasmáti­
cas. A pesar de la disminución de las inmunoglobuli­
nas séricas, se puede detectar inmunoglobulina en el
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lítico total por lo general está disminuido en el líqui­
do sinovial, lo que demuestra formación de complejos
inmunitarios.
La artritis monoarticular o pauciarticular que se
observa en la hipogammaglobulinemia puede deberse
a infección por micoplasma, ureaplasma o enterovirus.
La artritis hipogarnmaglobulinémica puede mejo­
rar después de la administración de gammaglobulina.
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f5
11!

1
·i

1
u..

1
]
lil

1
o

Enfermedades endocrinas
James R. Baker, Jr., MD
A más de 40 años de la primera demostración de la
base inmunitaria de la tiroiditis, se han identificado las
enfermedades inmunitarias como causa principal de
disfunción de todos los órganos endocrinos. En la ac­
tualidad, es evidente que tales trastornos diversos son
idiopáticos. La enfermedad de Addison, la diabetes
mellitus insulinodependiente [DMID] y los síndromes
de endocrinopatía poliglandular comparten una pato­
genia autoinmunitaria,
MECANISMOS DE DESARROLLO
DE LAS ENFERMEDADES
ENDOCRINAS AUTOINMUNITARIAS
La enfermedad endocrina se ha convertido en el modelo
favorito para el estudio de la patogenia autoinmunitaria
Se propone que la autoinmunidad inicia con un proceso
inflamatorio, quizá de origen infeccioso, en un órgano
endocrino. Las células inflamatorias producen en la glán­
dula interferón y y otras citocinas, las cuales inducen la
expresión aberrante di! novo de moléculas del antígeno
leucocitario humano (HLA) clase 11 en las membranas
de las células endocrinas y favorecen la función de las
i células locales presentadoras de antígenos (figura 32­
5 l). Las células endocrinas que expresan HLA clase 11
11
pueden funcionar corno células presentadoras de antí­
1
·li
genos para sus propias proteínas celulares, las cuales
son reconocidas por células T y células B autorreacti­
vas. Esto lleva a la destrucción de células endocrinas a
·l través de su apoptosis (muerte celular programada), las
a cuales liberan proteínas celulares adicionales que serán
u. procesadas por las células presentadoras de antígenos,
1 propagando así la respuesta autoinmune.
La reacción cruzada entre autoantígenos y antíge­
1
nos ambientales o alirnentarios puede ser un elemento
iniciador importante de las respuestas autoinmunita­
lil
1
o 501
32
rias. No se comprende por completo el mecanismo me­
diante el cual una respuesta inmunitaria a un patógeno
o a una proteína ambiental o dietética puede dar lugar
a una pérdida de tolerancia a un autoantígeno. Sin em­
bargo, actualmente hay varios ejemplos documenta­
dos para la enfermedad de Graves y la DMID y es
evidente que esta reactividad cruzada puede ocasionarse
a nivel de célula T o B.
AUT9ANTICUERPOS ESPECÍFICOS
DE ORGANOS
A menudo se utiliza· ta presencia de autoanticuerpos
específicos de órgano como ayuda para el diagnóstico
y, ocasionalmente, para el tratamiento de algunos tras­
tornos autoinmunitarios. El cuadro 32­1, que muestra
la sensibilidad y especificidad relativa de autoanticuer­
pos en diferentes enfermedades, deberá consultarse
durante el estudio de este capítulo.
Los anticuerpos específicos de órgano se definen
por diversos métodos, como su fijación al tejido según
se determinan por tinción ínmunohistológica, y a pro­
teínas específicas, lípidos, carbohidratos y hormonas en
el inmunoanálisis. Además, la actividad de autoanticuer­
po se define por la inhibición de la fijación de la hormo­
na al receptor .o a través de alteraciones fisiológicas de
órganos y células in vitro. Sin embargo, hay dificulta­
des en el uso de estos autoanticuerpos en el diagnóstico
y la evaluación de enfermedades autoinmunitarias; exis­
ten inconsistencias en la manera como se llevan a cabo
muchos bioanálisis, lo que ocasiona variabilidad en la
sensibilidad de los resultados de autoanticuerpos. Tam­
bién, en los inmunoanálisis para anticuerpos contra an­
tígenos definidos por la enfermedad, las diferencias en
la preparación del antígeno pueden origiJlar resultados
variables.
502 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 32)

­~~~Et~~~:::~~~
Inflamación o infección
no específica HLA clase 11

Enfermedad
tiroidea
autoinmunitaria

Células Expresión de ~ Activación

epiteliales HLA clase 11 de linfocitos
tiroideas
Retroalimentación positiva

Figura 32.­'\. \{'.iCiQ de aut.~ a t.ta'lés de. \a eY.r¡l\'e~ de. HLA c\a"<R. \\. E.&a 'OY.r¡l\''O~i~ \a ~'O'i:R.l'.\a<;:.W,~
antígenos a las células í; esto lleva a la activación de dichas células y producción de más linfocinas. Éstas causan estimula­
ción­mediante retroalimentación­de la expresión de HLA y producción de células citotóxicas, con capacidad para destruir
células epiteliales. Abreviaturas: IFNy = interierón y, HLA = antígeno linfocitario humano; TCR = receptor de células T.

Con frecuencia, incluso autoanticuerpos bien ca­
racterizados no son específicos para un trastorno auto­
inmunitario relacionado. Esto ocasiona preocupación
acerca de la función patógena del autoanticuerpo en di­
cho trastorno. Un ejemplo de esto es la presencia de
anticuerpos antitiroglobulina en familiares sanos de per­
sonas con enfermedad tiroidea autoinmunitaria y en al­
gunos ancianos sanos. En contraste, ciertos anticuerpos
que se encuentran sólo en una pequeña proporción de
sujetos con enfermedad autoinmunitaria, como anticuer­
pos· contra el receptor de insulina, se correlacionan bien
con la actividad de la enfermedad en esos sujetos (cua­
dro 32­1). Así, siempre es importante evaluar los datos
del autoanticuerpo en el contexto clínico del individuo.

Cuadro 32­1. Antígenos Implicados en enfermedades endoCrlnas autolnmunttartas

Trastorno Antígeno Función del antígeno Especificidad diagnóstica
de .la enfermedad
Enfermedad de Tiroglobulina Precursor hormonal Alta
Hashimoto Peroxidasa tiroidea Enzima Alta
Receptor' de TSH Receptor para hormona Moderada
Enfermedad de Graves Receptor de TSH Receptor para hormona Alta
Peroxidasa tiroidea Enzima Moderada
Tiroglobulina Precursor hormonal Baja­moderada
Antígeno de .64 kd Descondcida Desconocida
Proteína de choqt,tetérmico Proteína de respuesta Desconocida
de70kd ·. ·· de estrés
Diabetes tipo 1 lnsulina/proinsulina Hormona Alta
Receptor de Insulina Receptor para hormona Alta
Decarbol<Hasade ácido
glutámico Enzima Alta
Gránulos de células J3 Proteína de. transporte Alta
Citoqueratina pancreática Proteína de la matríz
celular Desconocida
Antígeno de 64 kd Desconocida Desconocida
Glucagón Hormona Desconocida
Proteína de choque térmico Proteína de respuesta
de 65 kd de estrés Desconocida
Enfermedad de Addison 21­Hidroxilasa Enzima Alta
Enzima de lisis de la cadena Enzima Alta
lateral de P450
17­Hidroxilasa Enzima Alta
Hipoparatiroidismo Antígeno de 200 kd y 130 kd Desconocida Desconocida
idiopático Antígeno endotelial Desconocida Desconocida
Antígeno mitocondrial Desconocida Baja
Abreviatura: TSH = hormona estimulante de la tiroides.

ENFERMEDADES TIROIDEAS
AUTOINMUNITARIAS
TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Características inmunitarias principales
• Existe infiltración linfocítica del tiroides.
• Están presentes anticuerpos contra antígenos tiroi­
deos.
• Existe sensibilización celular contra antígenos tiroi­
deos.
• Incremento de la apoptosis de las células tiroideas
Consideraciones generales
La tiroiditis de Hashimoto(también denominada tiroi­
ditis crónica) es un trastorno inflamatorio de etiología
desconocida que origina destrucción progresiva del ti­
roides. Se encuentra con mayor frecuencia en perso­
nas de mediana edad y en ancianos, pero también se
presenta en otros grupos de edad, incluso niños, en quie­
nes puede ocasionar bocio. Las mujeres representanla
gran mayoría, cerca de 85%, de los pacientes. Aunque
se distribuye en todo el mundo sin restricción racial o
Figura 32­2.Patología de la tiroiditis de Hashimoto. Nótese los centros germinales que alteran la estructura tiroidea normal.
(Amplificación original x 100).
Enfermedades endocrinas • 503
étnica, es mayor su frecuencia en familias donde otro
miembro tiene alguna enfermedad tiroidea autoinmu­
nitaria. Se observa en conjunción con enfermedadde
Graves, en forma de síndrome de sobreposición auto­
inunitaria; se acompaña con otros trastornos autoin­
munitarios como lupus eritematoso sistémico (LES),
hepatitis activa crónica, dermatitis herpetiforme y es­
clerodermia.Aunque no se reconoce ningún modo for­
mal de herencia, ha habido informes de relaciones con
diversos tipos de antígenos HLA clase 11 corno DR4 y
DR5; sin embargo, estas relaciones no son consisten­
tes entre diferentes poblaciones étnicas.
Patología
La característica clave de la tiroiditis de Hashirnoto es
la infiltración linfocítica que casi reemplaza por com­
pleto la estructura glandular normal del tiroides (figu­
ra 32­2). Abundan células plasmáticas y macrófagos,
mientras que se encuentran células tiroideas con grá­
nulos acidófilos, llamadas células de Askanaszy, dis­
tribuidas entre este infiltrado. Las formaciones de los
centros germinales a menudo dan la impresión de que
el tiroides está por convertirse en un ganglio linfático.
Los linfocitos que infiltran el tiroides son principal­
mente células B y células T CD4, aunque se han clo­
nado células T CDS citotóxicas a partir de glándulas
de Hashimoto.
504 • Inmunología básica y clínica
Características clinicas
La tiroiditis de Hashimoto se acompaña principalmente
con síntomas de función tiroidea alterada. Al principio
del curso de la enfermedad, el sujeto es eutiroideo, pero
puede presentar hipertiroidisrnoclínico debido a rotura
inflamatoria de folículos tiroideos que liberan la hor­
mona. En contraste, en la fase tardía de la enfermedad
muchas veces se presenta hipotiroidismopor la destruc­
ción progresiva del tiroides. El resultado más frecuente
de la tiroiditis de Hashimoto es el hipotiroidismo.
Un signo físico consistente que se aprecia en la
enfermedad de Hashimoto es el crecimiento del tiroi­
des. El bocio casi siempre es grande y "ahulado" y se
puede sentir nodular, similar a su estado en otras enfer­
medades bociosas. A menudo los ganglios linfáticos
que rodean la glándula están crecidos. Pocas veces los
sujetos muestran síntomas de vasculitis generalizada
con urticaria y nefritis, lo cual se ha relacionadocon la
presencia de complejos inmunitarios circulantes.
Figura 32-3. Tinción por inmunofluorescencia de una célula tiroidea humana, mediante anticuerpos antitiroglobulina que
muestran la distribución de antígeno (amplificación original x 400). (Cortesía de Donald Sellitti.)
(Capítulo 32)
Los datos generales de laboratorio no son de ayu­
da para establecer el diagnósticoy se relacionan pri­
mariamente con el estado tiroideo. Los individuos con
hipertiroidismo se diferencian de aquellos con enfer­
medad de Graves por la demostración de captación
disminuida o en parches en la gammagrafía del tiroi­
des con yodo radiactivo.
Diagnóstico inmunitario
La característica principal para el diagnóstico de en­
fermedad de Hashimoto es la presencia de autoanti­
cuerpos circulantes contra tiroglobulina y antígeno
tiroideo microsómico (que en la actualidad se sabe es
la peroxidasa tiroidea). Estos anticuerpos se detecta­
ron por primera vez mediante mmunoñuorescencie
(figura 32­3), pero ahora se cuantifican por medio de
ensayos de aglutinación o del ensayo de inmunoab­
sorbencia ligada a enzimas (ELISA) (capítulo 15).
Estos anticuerpos se encuentran presentes en el suero

de más de 90% de los pacientes con enfermedad de
Hashimoto, siendo los más comunes los anticuerpos
antiperoxidasa tiroidea, cuya titulación supera a aque­
lla de los anticuerpos antitiroglobulina. En personas
sin anticuerpos séricos, la producción de anticuerpos
puede localizarse en los linfocitos y las células plas­
máticas intratiroideas. Es de interés que las respuestas
inmunitarias tanto a la tiroglobulina como a la peroxi­
dasa tiroidea son heterogéneas y varias áreas de cada
molécula confieren inmunogenicidad.
Con frecuencia,existen otros anticuerpostiroideos
en los sujetos con enfermedad de Hashimoto; aque­
llos incluyen anticuerpos que desplazan hormona es­
timulante del tiroides (TSH) de su receptor en las
células tiroideas, y otros que estimulan células tiroi­
deas para producir hormonas. Otros antígenos tiroi­
deos importantes estimulan la producción de
autoanticuerpos, ya que las múltiples bandas de pro­
teínas no identificadas son reconocidas por sueros de
individuos con tiroiditis de Hashimoto en el Western
blot de membranas tiroideas. Además, los linfocitos
de estos sujetos proliferan en respuesta a antígenos
tiroideos.
Diagnóstico diferencial
Los criterios clínicos y la titulación de anticuerposanti­
tiroides ayudan a diferenciar la enfermedad de Hashi­
moto de otras formas de bocio. En ocasiones, el
crecimientorápido de un lóbulo del tiroides se confun­
de con cáncer o linforna tiroideos, los cuales se obser­
van con bastante frecuencia en las glándulas de
Hashimoto. En estos casos, la biopsia de nódulo me­
diante aguja puede ser de ayuda, mientras que las to­
mografíascomputarizadaso las imágenespor resonancia
magnéticanucleardel cuello se pueden utilizarpara eva­
luar adenopatía cervical.
f!5 Tratamiento
8l El tratamiento de la enfermedad de Hashimoto con­
:S siste en reemplazo de hormona tiroidea para curar el
~ hipotiroidismo. Si el sujeto tiene bocio sintomático, la
.~ dosis de hormona tiroidea que suprime la secreción
·l de TSH muchas veces puede disminuir el tamaño de
~ la glándula. Pocas veces es necesaria la tiroidectomía
i
u, para aliviar una glándula exageradamente grande o do­
lorosa.
J Pronóstico
¡¡¡ Si bien el pronóstico para la enfermedad de Hashimo­
i to es excelente, son necesarias pruebas seriadas de
I función tiroidea, en especial de valores de TSH, para
111 hacer un seguimiento de la necesidad de reemplazo de
@ la hormona.
Enfermedades endocrinas • 505
SÍNDROMES DE TIROIDITIS
TRANSITORIA
Características
inmunitarias principales
• Existe infiltrado de células gigantes del tiroides.
• Hay producción transitoria de anticuerpos antitiroi­
deos.
Consideraciones generales
Se han descrito varios síndromes heterogéneos de ti­
roiditis autolimitada que tienen una actividad inmu­
nitaria transitoria contra el tiroides. Los dos más
frecuentes son la tiroiditis subaguda (de Quervain) y
la tiroiditis posparto; la primera quizá se deba a in­
fección viral del tiroides, ya que tiene una distribu­
ción estacional y geográfica común a las infecciones
con virus de parotiditis, coxsackie y eco. Los pacien­
tes con este trastorno en general tienen una fase agu­
da de tiroiditis, en la cual la glándula puede ser
dolorosa y es posible que existan anticuerpos antiti­
roideos. En este momento, los sujetos son tirotóxicos
con valores aumentados de T4 sérica y disminución
de la captación de yodo radiactivo. Los periodos pro­
gresivos eutiroideos e hipotiroideos de 4 a 8 semanas
pueden continuar antes de que se normalicen final­
mente las funciones tiroideas.
Similar en curso clínico, la tiroiditis posparto es
un trastorno frecuente que casi siempre se presenta en
los primeros tres meses posteriores al parto. Las per­
sonas pueden ser hipotiroideas o hipertiroideas, y un
gran porcentaje de las afectadas desarrolla trastorno
tiroideo crónico. Es de interés describir que las muje­
res con este padecimiento a menudo presentan perio­
dos de recidiva con los embarazos subsecuentes.
La tiroiditis posparto se presenta en 5 a 8% de las
mujeres embarazadas y, a diferencia de la tiroiditis
subaguda, no se considera que esté relacionada con una
infección viral del tiroides. Está hipótesis tiene como
sustento la presencia de anticuerpos antiperoxidasa ti­
roidea incluso antes del inicio de la enfermedad clínica,
así como la relación observadacon los haplotiposHLA­
DR3 y HLA­DRS.
Patología
Aunque el infiltrado linfocítico que se aprecia en la
tiroiditis subaguda es similar al de la enfermedad de
Hashimoto, en la primera se hallan dos datos clásicos:
se pueden apreciar células gigantes con un pequeño
centro de coloide tiroideo (esto se conoce como coloi­
dofagia) y la infiltración folicular tiende a progresar
hasta formar granulomas. Sin embargo, estos datos no
se aprecian en la tiroiditis posparto.
506 • Inmunología básica y clínica
Características clínicas
La tiroiditis subaguda y la enfermedad posparto tienen
en común la presentación clínica del tiroides de creci­
miento rápido con signos de disfunción tiroidea. La ti­
roiditis subaguda presenta un curso mucho más agudo
y se acompaña con mayor frecuencia con dolor e hiper­
sensibilidad en el área de la glándula. La tiroiditis pos­
parto y otros tipos de tiroiditis transitoria sin dolor u
otros síntomas se denominan tiroiditis "silenciosas".
La tiroiditis subaguda también se acompaña de
aumento en la velocidad de sedimentación de eritroci­
tos. Ambos síndromes pueden ocasionar toxicosis "de
baja captación", es decir, pueden producir aumento
de las concentraciones séricas de hormonas tiroideas,
en presencia de valores disminuidos o normales de
captación de yodo radiactivo.
Diagnóstico inmunitario
Anticuerpos antiperoxidasa tiroidea se identifican en
ambos síndromes, aunque tienden a ser transitorios y
de menor titulación en la tiroiditis subaguda. Los anti­
cuerpos estimulantes de la tiroides se desarrollan y son
evidentes en unas cuantas pacientes con enfermedad
posparto.
Tratamiento y pronóstico
En la mayor parte de los casos, la función tiroidea re­
gresa a lo normal algunos meses después en ambos
trastornos. Los sujetos con tiroiditis subaguda que tie­
nen glándulas muy dolorosas pueden tratarse con an­
tiinflamatorios. Las personas en posparto que son
hipotiroideas clínicas pueden beneficiarse con el re­
emplazo de hormona tiroidea. Este dato ofrece un me­
dio para el seguimiento de personas con tratamiento
mediante hormona tiroidea o fármacos antitiroideos.
ENFERMEDAD DE GRAVES
Características inmunitarias principales
• Están presentes anticuerpos contra antígenos tiroi­
deos que estimulan la función celular tiroidea y des­
plazan la fijación de TSH.
• Mayor crecimiento y proliferación de células tiroi­
deas
• Hay oftalmopatía y dermopatía autoinmunitarias
concomitantes.
Consideraciones generales
La enfermedad de Graves es una entidad autoinmuni­
taria de etiología desconocida que se presenta como
(Capítulo 32)
tirotoxicosis con bocio difuso. Es única entre los tras­
tornos autoinmunitarios, ya que quizá se origine por
autoanticuerpos que realmente estimulan la actividad
de las células tiroideas. Los individuos con enferme­
dad de Graves a menudo presentan fenómenos conco­
mitantes de oftalmopatía y dermopatía proliferativa que
parecen ser de naturaleza autoinmunitaria. Los trastor­
nos endocrinos, cutáneos y oculares se aprecian fre­
cuentemente en combinación; sin embargo, pueden
existir separados y, a menudo, tienen diferentes cursos
clínicos incluso cuando coexisten en el mismo sujeto.
La enfermedad de Graves es más común en el ter­
cero y cuarto decenios de la vida y tiene un claro predo­
minio femenino de 7:1. A diferencia de la enfermedad
de Hashimoto, pocas veces ocurre en niños, pero en
muchas ocasiones se presenta en individuos que pasan
el quinto decenio de vida. Es un trastorno relativamente
frecuente, que se presenta en 0.1 a 0.5% de la pobla­
ción general.
La enfermedad de Graves estuvo entre los prime­
ros trastornos autoinmunitarios en los que se apreció
relación con haplotipos HLA. Hay una fuerte relación
con DR3 y varios genotipos de DQ~ y un genotipo DQn
en blancos, y con Bw35 y Bw46 en asiáticos. También
esta enfermedad tiende a presentarse en familias y se
asocia con los mismos haplotipos HLA y .Gm en los
familiares afectados. La enfermedad parece relacionar­
se con un tipo de "susceptibilidad autoinmunitaria" ge­
neralizada en algunas familias, ya que otros miembros
a menudo tienen trastornos autoinmunitarios como en­
fermedad de Hashimoto y anticuerpos contra células
de la pared gástrica y factor intrínseco.
Patología
En la enfermedad de Graves el tiroides presenta bocio
difuso y crecimiento uniforme. El análisis microscó­
pico revela pequeños folículos tiroideos con epitelio
hiperplásico, pero poco coloide. Aunque muchas ve­
ces existe infiltrado linfocítico y de células plasmáti­
cas, es mucho menos intenso y no tiene la destrucción
concomitante del tejido normal que se aprecia en la
enfermedad de Hashimoto. Estas manifestaciones se
resuelven con antitiroideos.
El análisis por inmunofluorescencia indica una gran
proporción de células tiroideas que expresan antígenos
HLA­DR en su superficie. Además, en el análisis de
subgrupos de linfocitos de la glándula, se aprecian cé­
lulas T tipos CD4 y CD8, así como células B.
Características clínicas
La enfermedad de Graves se presenta clásicamente con
bocio difuso y tirotoxicosis. Los signos de hipertiroi­
dismo son intolerancia al calor, temblor de manos,
nerviosismo, irritabilidad, piel húmeda y caliente, pér­

elida de peso, cambios en los reflejos musculares, es­
tado cardiovascular hiperdinámico con taquicardia,
hiperdefecación y cambios en el estado mental. La
excepción a estos síntomas ocurre en los pacientes
geriátricos, donde el hipertiroidismo apático puede
presentarse con taquicardia como la única manifesta­
ción clínica. Los sujetos con oftalmopatía concomi­
tante pueden presentar proptosis, retracción palpebral
y "mirada fija" característica. La dermopatía usual­
mente se manifiesta como tumefacción en el área pre­
tibial (mixedema) y en pies, cara o manos.
Los datos de laboratorio son aquellos del hiperti­
roidismo, con concentraciones aumentadas de T3 y
T4 total y libre. Los valores de TSH son escasos o no
detectables, debido a que la estimulación del tiroides
es exógena más que del eje de la hipófisis, y los valo­
res aumentados de hormonas tiroideas originan inhi­
bición por retroalimentación de la secreción de TSH
hipofisaria.
El tiroides siempre muestra un incremento en la
captación de yodo radiactivo en individuos con enfer­
medad de Graves; es casi patognomónica la captación
homogénea difusa del tiroides en la gammagrafía con
radioisótopos.
Diagnóstico Inmunitario
El diagnóstico inmunitario de la enfermedad de Gra­
ves se basa en la identificación de anticuerpos antiti­
roideos con propiedad de alterar la función celular
tiroidea. Estos anticuerpos tienden a agruparse en tres
categorías (figura 32­4): l) anticuerpos que estimu­
lan la producción de monofosfato cíclico de adenosi­
na (cAMP) (inmunoglobulinas estimulantes del
tiroides o TSI, del inglés thyroid-stimulating immuno-
globulins); 2) anticuerpos que ocasionan proliferación
de células tiroideas, según se mide por la incorpora­
ción de timidina tritiada en su DNA (inmunoglobuli­
i nas estimulantes del crecimiento del tiroides o TGSI,
§ del inglés thyroid-growth stimulating immunoglobu-
lins); 3) anticuerpos que desplazan la unión de TSH
1
lfl
de su receptor (inmunoglobulinas inhibidoras de la fi­
j jación tiroidea o TBI, del inglés thyroid binding-inhi-
·~ bitory immunoglobulins). Aunque se han encontrado
·l estos anticuerpos en otros trastornos, en especial tiroi­
~ ditis de Hashimoto, su presencia en un contexto clíni­
co adecuado es virtualmente patognomónica de la
1
u.
enfermedad de Graves. Además de esto, la vigilancia
1 de la función de estos anticuerpos en algunos casos se
) puede correlacionar con el curso clínico de la enfer­
~ medad y su respuesta a fármacos antitiroideos.
¡¡¡ Los esfuerzos iniciales para medir la actividad de
1 TSI incluyeron inyectar animales con fracciones de
11 lgG de sujetos con enfermedad de Graves y medir la
!
@
actividad tiroidea. Esta prueba se reemplazó por la lí­
nea tiroidea de ratas Fisher 5 (FRTL­5) o la transfec­
Enfermedades endocrinas • 507
Anticuerpo
estimulante
(TSI)
\e"
\
Figura 32-4. Estructura del receptor de TSH y sitios de enla­
ce d.el anticuerpo. El receptor de TSH es un antígeno impor­
tante en las enfermedades tiroideas autoinmunitarias.
Aparentemente, los autoanticuerpos se enlazan a distintos
sitios sobre el dominio externo del receptor y median la esti­
mulación (en la enfermedad de Graves) o inhibición (tiroiditis
atrófica) de la actividad del receptor de TSH. Abreviaturas:
TSH = hormona estimulante de la tiroides; TBI = inmunoglo­
bulinas inhibidoras de la fijación tiroidea; TSI = inmunoglobu­
linas estimulantes de la tiroides.
ción de células que contienen y expresan el receptor
TSH recombinante. Se cultivan estas células con IgG
de individuos con la enfermedad y se mide el efecto
en la función celular (producción de cAMP o incor­
poración de tirnidina tritiada). La propiedad de la lgG
para desplazar TSH de su receptor aún se mide como
se describió hace más de 15 años. La prueba com­
prende la incubación de IgG con membrana tiroidea
porcina y TSH radiomarcada. La cantidad de TSH fija
a la membrana se calcula y compara con la cantidad
que se fija en presencia de lgG control o de TSH no
marcada. El resultado es el "porcentaje de desplaza­
miento" de TSH radiomarcada que proporciona la ac­
tividad relativa de la lgG.
Recientemente, estudios con proteína recombi­
nante del receptor TSH han intentado identificar sitios
específicos en el receptor enlazado por autoanticuer­
pos. Estos estudios no son concluyentes, pero sugie­
ren que hay varios sitios en el dominio externo del
receptor al cual se enlazan los autoanticuerpos. Al pa­
recer, a partir de estos estudios se puede inferir que los
anticuerpos que estimulan o bloquean el receptor de
TSH se unen a sitios diferentes del receptor. Esto su­
giere que la respuesta de los autoanticuerpos al recep­
tor de TSH en la enfermedad de Graves es compleja y
heterogénea.
508 • Inmunología básica y clínica
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Graves
incluye exclusión de otros trastornos tiroideos que se
manifiestan con hipertiroidismo, como enfermedad de
Hashimoto,tumores hipofisarios o adenomas tiroideos.
La mayor parte de éstos se pueden excluir al determi­
nar que el tiroides tiene incremento difuso en la capta­
ción de yodo. La presenciade oftalmopatíay dermopatía
también apoya al diagnóstico.
Tratamiento
El tratamiento inicial de la enfermedad de Graves es la
inhibiciónde la estimulaciónsintomática adrenérgicaP
con bloqueadores adrenérgicos p. El tratamiento far­
macológico para inhibir la función tiroidea también se
aplica poco después del diagnóstico. Estos fármacos,
propiltiouraciloy metimazol,proporcionan ciertas ven­
tajas en el tratamiento de la enfermedad. No sólo inhi­
ben la producción de hormonas tiroideas y alivian el
hipertiroidismo, sino también disminuyen el tamaño y
vascularidad del bocio, y lo hacen más susceptible de
tratamiento quirúrgico o con yodo radiactivo. Es de in­
terés describir que estos fármacos también pueden inte­
rrumpir la perpetuación del proceso autoinmunitario
subyacente, quizá a través de la resolución del hiperti­
roídismo, ya que las hormonas tiroideas parecen tener
actividades inmunoestimulantesinespecíficas in vitro.
Recientemente se ha observado que la adminis­
tración de dosis supresoras de hormona tiroidea, jun­
to con fármacos antitiroideos, puede originar remisión
de la enfermedad de Graves durante un periodo pro­
longado. Se desconoce el mecanismo de .este efecto,
pero es posible que sea resultado de la supresión de la
expresión de autoantígeno del tirocito.
La terapéutica definitiva para la enfermedad de
Graves incluye la destrucción de la tiroides, ya sea
mediante 1131 o extirpación quirúrgica total. Aunque
la preferencia personal y la experiencia a menudo dic­
tan qué terapéutica se debe utilizar, la cirugía ha sido
la elección en mujeres en edad reproductiva, debido a
los riesgos potenciales de la radiación a gónadas y feto;
sin embargo, los estudios recientes no muestran ries­
go para los ovarios y el yodo radiactivo se hace cada
vez más popular en mujeres premenopáusicas, una vez
que se ha descartado el embarazo.
Pronósticoy complicaciones'
El pronóstico es muy bueno para la mayoría de las
personas, una vez que se controla la función tiroidea.
Los problemas más importantes en la enfermedad de
Graves muchas veces provienen de oftalmopatía y
dermatopatía concomitantes, que en algunos casos no
responden a los tratamientos que normalizan la fun­
(Capítulo 32)
ción tiroidea. El tratamiento con corticosteroides pro­
porciona alivio en algunos casos, pero en ocasiones la
oftalmopatía progresa hasta un punto en que está en
peligro la visión; en dicho caso, a menudo se requiere
radioterapia o descompresión quirúrgica. Los proto­
colos de tratamiento más enérgico con inmunosupre­
sores como ciclosporina han proporcionadoalgún éxito
para revertir el proceso autoinmunitario.
HIPOTIROIDISMO PRIMARIO
Características inmunitariasprincipales
• Existe infiltrado linfocítico del tiroides.
• Pueden estar presentes anticuerpos antitiroideos.
Consideraciones generales
El hipotiroidismoprimario,o atrofiatiroidea,es la causa
más frecuentede hipotiroidismo(ademásde la amputa­
ción yatrógena)en adultos.Al igual que otras enferme­
dades tiroideas autoinmunitarias, es más frecuente en
mujeres que en varones y se presenta a menudo en per­
sonas de 40 a 60 años de edad. La atrofia quizá resulte
de tiroiditis asintomática o no reconocida, con destruc­
ción progresivaresultante de la glándula. Sin embargo,
ciertos datos sugieren que algunos de estos casos se re­
lacionan con anticuerpos que bloquean la fijación de
TSH a su receptor y, por tanto, inhiben el efecto trófico
de la hormona. La atrofia tiroidea también se presenta
como parte de los síndromes poliglandulares (véase la
sección Síndromes poliglandulares autoinmunes).
Patología
El tiroides es muy atrófico y a menudo fibroso. En
algunos casos existe infiltrado linfocítico residual.
·característicasclínicas
Aunque la mayoría de los individuos muestra los da­
tos comunes del hipotiroidismo y un tiroides pequeño
impalpable, algunos presentan fibrosis palpable en el
área de la glándula. Los datos de laboratorio incluyen
concentraciones aumentadas de TSH con valores es­
casos (o en el límite inferior normales) de hormonas
tiroideas circulantes. La respuesta de TSH a la hormo­
na liberadora de tirotropina (TRH) a menudo es exa­
gerada, lo que indica incremento en el estado de
liberación del eje hipofisario.
Diagnósticoinmunitario
Los anticuerposantitiroideosse encuentran en una gran
proporción de individuos (más de 80%), pero no son

necesarios para el diagnóstico. No se dispone de nin­
guna otra prueba inmunitaria específica. No obstante,
los estudios pueden identificar los sitios del receptor
de TSH donde se unen los anticuerpos bloqueadores.
Esta información podría llevar al desarrollo de ensa­
yos específicos en el futuro.
Tratamiento
El tratamiento consiste en reemplazo de hormona ti­
roidea.
TRASTORNOS DEL PÁNCREAS
ENDOCRINO
DIABETES MELLITUS
INSULINODEPENDIENTE
Características inmunitarias principales
• Hay infiltración monocítica y linfocítica de los islo­
tes de Langerhans.
• Hay anticuerpos contra múltiples antígenos de las
células ~ de los islotes.
• Existe expresión de HLA­DR en las células B,
• Mayor apoptosis de células ~
Consideraciones generales
La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID o
diabetes tipo 1) es un trastorno en el cual la destruc­
ción de las células ~ productoras de insulina de los
t
islotes pancreáticos de Langerhans finalmente resulta
en una deficiencia de insulina. Esta destrucción con­
5 trasta con el defecto de la diabetes mellitus tipo 2,
g¡ donde existe resistencia de los órganos blanco a la ac­
~ ción de la insulina. La DMID es una enfermedad au­
j toinmune. La secuencia de eventos postulada que lleva
·i a la destrucción de las células de los islotes es similar
·l al esquema propuesto para la enfermedad tiroidea au­
~ toinmune de la figura 32­1. Después de suscitado un
evento iniciador­­como una infección viral­surge
1
u,
una respuesta inflamatoria contra las células ~ de los
1 islotes. Tal inflamación se caracteriza por la expresión
1­
de HLA­DR en las células ~y por la infiltración linfo­
cítica de los islotes; en consecuencia una estimulación
¡¡¡ persistente del sistema inmune o un defecto de la re­
gulación inmune da lugar a la propagación de la res­
Jill puesta autoinmune en un individuo genéticamente
predispuesto. Esto finalmente causa la destrucción de
las células ~ y produce deficiencia de insulina.
Enfermedades endocrinas • 509
Todavía no se confirma la hipótesis de la infec­
ción viral como la afección inicial que lleva al desarro­
llo de DMID en humanos; no obstante, se dispone de
evidencia circunstancial suficiente que favorece tal
creencia, la cual incluye reportes del desarrollo de
DMID después de eventos infecciosos virales, como
parotiditis, citomegalovirus, virus de la influenza y
rubéola. Además, existe evidencia directa que relacio­
na la infección viral con diabetes en animales experi­
mentales. El virus de la parotiditis, los coxsackievirus
tipos B3 y B4, así como el reovirus tipo 3 tienen la
capacidad para infectar y destruir células humanas de
los islotes pancreáticos in vitro. Además, existen simi­
litudes de la secuencia de aminoácidos entre las proteí­
nas de los coxsackivirus y el autoantígeno de las células
de los islotes, la descarboxilasa de ácido glutámico;
sin embargo, hasta el momento no se ha establecido un
vínculo causal directo entre la aparición común de es­
tas infecciones virales y el evento tan infrecuente de
diabetes mellitus autoinmunitaria. La susceptibilidad
genética heterogénea para desarrollar autoinmunidad
puede dificultar aún más la identificación de una causa
ambiental específica.
Estudios epidemiológicos apoyan el concepto de
susceptibilidad genética al desarrollo de DMID. Se
presenta casi sólo en individuos menores de 30 años
de edad y tiene un punto máximo inicial entre los 10 y
14 años. Se origina de manera predominante en cau­
cásicos; tiene prevalencia casi de 0.25% en EUA y
Europa. A diferencia de otros trastornos autoinmuni­
tarios, los varones se afectan con mayor frecuencia
que las mujeres por un pequeño margen. La inciden­
cia se ha incrementado un poco en los últimos 50 años;
existen también fluctuaciones estacionales.
En fechas recientes el estudio genético de la dia­
betes mellitus tipo 1 se ha hecho muy intenso. Más de
90% de los pacientes tienen HLA­DR3, HLA­DR4 o
ambos, y existe una relación negativa con HLA­DR2.
Hay riesgo adicional cuando están presentes tanto
HLA­DR3 y HLA­DR4. No obstante, pocos indivi­
duos que tienen los haplotipos HLA­DR3 y HLA­DR4
desarrollan DMID. Esta paradoja puede explicarse par­
cialmente por la relación de estos antígenos HLA con
genotipos DQ~ particulares. Se ha notado que las sus­
tituciones únicas de aminoácidos a posiciones críticas
en esta cadena DQ~ pueden estar relacionadas con la
susceptibilidad a la diabetes. Se notó una sustitución
(un aminoácido no cargado en lugar de Aspen la posi­
ción 57) en animales genéticamente susceptibles a la
diabetes. Aun cuando esta sustitución no identifica per­
fectamente humanos en riesgo de padecer esta enfer­
medad, sí le resta importancia a la participación de los
antígenos HLA en la patogenia de la diabetes. Estu­
dios en animales con diabetes autoinmunitaria espon­
tánea (ratones NOD) indican que muchos elementos
genéticos podrían estar implicados en este trastorno.
510 • Inmunología básica y clínica
Patología
Los enfermos muestran infiltrado linfocítico en los is­
lotes pancreáticos, incluso antes de que se noten datos
de intolerancia a la glucosa. Esta lesión inflamatoria
progresa hasta originar destrucción específica de las
células ~ con atrofia y cicatrización de los islotes. Las
otras células endocrinas de los islotes generalmente
permanecen funcionales.
La tinción con inmunofluorescencia de la infla­
mación de los islotes muestra varios datos interesan­
tes. Primero, existe expresión de HLA­DR en las
células ~. así como en los linfocitos infiltrantes. La
mayor parte de estos linfocitos se tiñe positivamente
con anticuerpos monoclonales para CDS, lo que indi­
ca un fenotipo citotóxico. También se aprecian las cé­
lulas productoras de anticuerpo y están presentes
anticuerpos y complemento en la superficie de las cé­
lulas~·
Características clínicas
Los signos y síntomas se conocen bien y están más
allá del objetivo de este capítulo. A diferencia de Ja
enfermedad tipo 2, en la diabetes mellitus tipo 1 exis­
te una verdadera deficiencia de insulina, lo cual hace
que el sujeto tienda a presentar mayores fluctuaciones
en la concentración de glucosa sanguínea y cetosis sub­
secuente.
El diagnóstico de laboratorio aún se basa en la
documentación de concentraciones aumentadas de glu­
cosa sanguínea. Una concentración de glucosa en ayu­
no mayor de 140 mg/dL en el conjunto clínico
apropiado es diagnóstica de diabetes. Si esta concen­
tración resulta normal, puede ser útil la prueba de tole­
rancia a la glucosa, pero esto es motivo de controversia.
El valor de hemoglobina Ale es útil en principio para
el seguimiento del control de las concentraciones de
glucosa en los individuos con tratamiento.
Diagnóstico inmunitario
En la actualidad ninguna prueba inmunológica posee
utilidad clínica. La identificación de anticuerpos diri­
gidos contra antígenos específicos de células de los
islotes pancreáticos, como la descarboxilasa de ácido
glutámico (GAD) o la insulina, puede contribuir a de­
terminar si un individuo susceptible desarrollará la en­
fermedad.
Tratamiento
El tratamiento requiere normalización de las concen­
traciones de glucosa sanguínea, mediante hipogluce­
miantes orales o inyecciones de insulina. La mayoría
de los pacientes con DMID requiere insulina y la dis­
(Capítulo 32)
ponibilidad de insulina humana puede permitir una
mejor terapéutica para algunos individuos con anti­
cuerpos contra la insulina. El trasplante de segmentos
de páncreas o de células de los islotes puede ofrecer
un tipo más fisiológico de reemplazo de insulina en el
futuro.
Ha habido muchos intentos de tratamiento inmu­
nosupresor para intentar revertir el fenómeno infla­
matorio que origina la destrucción de los islotes. Aun
cuando la mayoría de estos estudios experimentales
iniciaron justo poco tiempo después del desarrollo de
la intolerancia a la glucosa, algunos demostraron in­
crementos exitosos de los niveles depéptido conector
de insulina (péptido C) y mejoría clínica reflejada en
el control glucémico, lográndose así prescindir de las
inyecciones de insulina en algunos cuantos sujetos.
Todos estos fármacos tienen toxicidad potencialmen­
te grave, lo que evita su utilización por la mayoría de
los diabéticos.
ENFERMEDAD DE ADDISON
Características inmunitarias
principales
• Están presentes anticuerpos circulantes contra antí­
genos específicos de células suprarrenales.
• El complemento se fija en la superficie de las célu­
las suprarrenales.
• Se asocia con otras enfermedades autoinmunitarias.
Consideraciones generales
Desde el declinarniento de la tuberculosis, la enfer­
medad idiopática de Addison es el tipo más frecuente
de insuficiencia suprarrenal, y contribuye con 70 a 80%
de todos los casos. La prevalencia es relativamente baja,
sólo 40 a 50 casos por millón, y tiende a afectar a jó­
venes en el tercero o cuarto decenio de vida. La rela­
ción de mujeres con respecto a varones es menor que
la observada en otras enfermedades autoinmunitarias,
sólo de 1.8:1. Puede presentarse como un trastorno
aislado o en combinación con otras enfermedades au­
toinmunitarias. Se observa con mayor frecuencia como
parte del síndrome poliglandular (véase la sección de
síndromes poliglandulares autoinmunes), el cual con­
tribuye con 40% de los casos de esta enfermedad. Se
relaciona con HLA­DR3/4 de modo similar a la dia­
betes mellitus tipo 1, excepto cuando es parte del sín­
drome poliglandular.
Patología
Al estudio macroscópico, las suprarrenales de los su­
jetos con enfermedad idiopática de Addison muestran

cicatrización progresiva y atrofia. El análisis micros­
cópico muchas veces revela un infiltrado linfocítico
temprano en el curso de la enfermedad, y la inmuno­
fluorescencia muestra anticuerpos y complemento fi­
jos a células corticales.
Características clínicas
La enfermedad idiopática de Addison comúnmente es
de progreso lento, con desarrollo de manifestaciones
clínicas como pérdida de sal, anorexia, hipotensión,
malestar general e hiperpigmentación de presencia tan
gradual que puede pasar inadvertida. A menudo, los
valores séricos de hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) están aumentados mucho antes de que se de­
sarrolle la enfermedad clínica. El dato de suprarrena­
les pequeñas no calcificadas en la tomografía
computarizada del abdomen ayuda a diferenciar este
trastorno de la insuficiencia suprarrenal secundaria al
carcinoma (primario o metastásico) y tuberculosis. El
diagnóstico de laboratorio se basa en la ausencia de
respuesta del cortisol (y quizá aldosterona) a la admi­
nistración de la ACTH.
Diagnóstico inmunitario
Pueden demostrarse anticuerpos séricos contra célu­
las corticales suprarrenales, por inmunofluorescencia,
hasta en 80% de los casos. En la actualidad, anticuer­
pos dirigidos contra antígenos específicos se pueden
detectar mediante inmunoensayo.
Tratamiento
El tratamiento consiste en reemplazo con corticoste­
roides, y cuando se necesita, con mineralocorticoides.
No se han publicado intentos de tratamiento con in­
munosupresores .
•5
ADENOHIPOFISITIS LINFOCÍTICA
1.¡
$ El esquema de clasificación desarrollado recientemente
La adenohipofisitis linfocítica es un trastorno grave
que se caracteriza por el desarrollo rápido de hipopi­
·§ tuitarismo sin datos de adenoma hipofisario. Se pre­
~ senta con mayor frecuencia en mujeres durante o
u.. después del embarazo. Aunque se desconoce la inci­
1 dencia de esta enfermedad, el dato de anticuerpos con­
! tra células de hipófisis en 18% de las personas con
síndrome de Sheehan sugiere que al menos una parte
J
¡¡¡
del hipopituitarismo de estos sujetos puede tener base
autoinmunitaria. También se presenta como parte del
¡ síndrome poliglandular (véase la sección síndromes
~ poliglandulares autoinmunes), en el cual se ha rela­
il
@
cionado con deficiencias aisladas de hormonas gona­
dotrópicas.
Enfermedades endocrinas • 511
INSUFICIENCIA OVÁRICA PREMATURA
Se están acumulando datos de que algunos individuos
pueden tener una base autoinmunitaria para insuficien­
cia gonadal prematura. Ha habido varios casos en los
cuales la ooforitis autoinmunitaria se asocia con otras
enfermedades endocrinas autoinmunitarias, en espe­
cial la insuficiencia suprarrenal.
HIPOPARATIROIDISMO IDIOPÁTICO
Éste es otro trastorno infrecuente que se observa princi­
palmente en los síndromes poliglandulares autoinmuni­
tarios. Aunque los anticuerpos contra tejido paratiroideo
casi siempre se identifican en síndromes poliglandula­
res, su presencia no se correlaciona con hipoparatiroi­
dismo evidente. Se ha informado que los anticuerpos de
los sujetos con este trastorno originan citólisis de las
células paratiroideas, mediada por complemento, lo cual
sugiere que un subgrupo de los anticuerpos puede tener
significado patológico.
SÍNDROMES POLIGLANDULARES
AUTOINMUNITARIOS
Características inmunitarias principales
• Existen anticuerpos circulantes contra múltiples ór­
ganos endocrinos.
• Hay datos de expresión de HLA­DR en las células
afectadas.
• Existe susceptibilidad genética a la autoinmunidad.
Consideraciones generales
Los síndromes poliglandulares constituyen un conjunto
de múltiples disfunciones endocrinas de origen autoin­
munitario en un individuo con susceptibilidad genética.
reemplaza las muchas versiones epónimas de estos tras­
tornos (cuadro 32­2) .
A. Síndrome tipo I
El síndrome tipo 1 se presenta en la infancia, general­
mente antes de 10 años de edad, con un ligero predomi­
nio en mujeres. Se conocía antes como endocrinopatía
de candidiasis mucocutánea. La relación más frecuente
es entre candidiasis e hipoparatiroidismo ( em más del
70% de los casos), pero de 40 a 70% de los individuos
también desarrolla insuficiencia suprarrenal. Con ex­
cepción de la insuficiencia gonádica presente en casi
40% de los casos, los otros trastornos endocrinos auto­
inmunitarios son menos frecuentes en el síndrome tipo l.
Sin embargo, existe relación con la hepatitis crónica
512 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 32)

Aunque al menos la mitad de los casos del sín­

Cuadro 32-2. Claslflcaclón de síndromes
drome poliglandular tipo 11 son familiares, se desco­
poliglandulares
noce el tipo de herencia. Se han sugerido rasgos
Síndrome Crlterfos·.m11yores Criterios menor~s autosómicos dominantes y recesivos, y también existe
Tipo 1 candidiasis Insuficiencia una gran frecuencia de HLA­DR3. En la mayoría de
Insuficiencia gonádica los pacientes se encuentran autoanticuerpos contra cé­
suprarrenal Alopecia
Hipoparatlroidismo Malabsorción lulas de los órganos afectados y también ha habido
Hepatitis crónica informes de alteraciones en la inmunidad mediada por
Tipo 11 Insuficiencia Insuficiencia células.
suprarrenal gonádica
Enfermedad tiroidea Vitiligo C. Síndrome tipo 111
DMID Enfermedad
autoinmunitaria El síndrome poliglandular tipo III es el peor caracteri­
no endOcrina zado, pero quizá es el más frecuente de los trastornos.
Tipo 1111 Enfermedad tiroidea a;DMID Se define por la presencia de enfermedad tiroidea au­
b. Ellfen:nedad toinmunitaria con otro trastorno autoinmunitario. Este
gástrica síndrome se compone al menos de tres entidades clí­
c. Enfermedad
autoliiii1Uñitaria nicas. La primera es la relación de diabetes mellitus
· no endoCrina · con enfermedad autoinmunitaria. La segunda es Ia re­
1EI tipo 111 se compone
. ~ .. lación de autoinmunidad contra componentes gástri­
ele enfermedad tiroidea más sólo una
dea,boc. cos como. células parietales o factor intrínseco, con
Abreviatura:PMID = diabetes mellitus ir;isulinodependiente. enfermedad tiroidea autoinmunitaria. La relación de
cualquier otro trastorno autoinmunitario específico de
órgano, como miastenia grave, con enfermedad tiroi­
activa (10 a 15% de los casos), alopecia areata, malab­ dea autoinmunitaria conforma el tercer componente.
sorción y anemia perniciosa. Los sujetos con síndrome poliglandular tipo III, por
Se desconoce la patogenia de este trastorno, pero definición, no tienen enfermedad de Addison.
los problemas con infección micótica crónica sugieren No está clara la causa del síndrome poliglandular
un defecto en la inmunidad celular. También se apre­ tipo III, pero tiende a afectar principalmente a muje­
cian, en gran porcentaje de los sujetos, autoanticuer­ res (7: 1 ), quienes tienen una enfermedad autoinmuni­
pos contra células de la mayor parte de los órganos taria relacionada con HLA­DR3. De nuevo, están
afectados. presentes autoanticuerpos específicos de órgano en el
Aunque el síndrome poliglandular tipo 1 se pre­ suero de personas con este trastorno.
senta esporádicamente, se considera más como un tras­
torno familiar con herencia que sugiere un rasgo D. Otras consideraciones
autosómico recesivo. Sin embargo, no se ha relacio­ La patología, los síntomas y el tratamiento de los indi­
nado con un haplotipo particular HLA. viduos con síndromes poliglandulares son los mismos
que aquellos de las alteraciones autoinmunítarías indi­
B. Síndrome tipo 11 viduales, con pocas excepciones importantes, Se debe
El síndrome poliglandular tipo Il se conoció original­ tratar la candidiasis de los sujetos con síndrome poli­
mente como síndrome de Schrnidt Tiende a presentar­ glandular tipo I con cetoconazol. Esto no sólo propor­
se con mayor frecuencia entre los 20 a 30 años y tiene ciona un alivio sintomático, sino también ayuda a
predominio en mujeres (2: 1 ). Es un trastorno infrecuen­ resolver algunos de los defectos en la inmunidad me­
te, con prevalencia de 20 por millón. Se caracteriza por diada por células. Además, todos los individuos con sín­
la presencia de un segundo trastorno autoinmunitario dromes poliglandulares deben vigilarse en búsqueda del
(en general, diabetes o enfermedad tiroidea, o ambas), desarrollo de otras enfermedades autoinmunitarias con­
con enfermedad idiopática de Addison. La insuficien­ comitantes. De este modo se minimiza la posibilidad
cia gonádica se presenta en un porcentaje menor de los de omitir el diagnóstico de trastornos como enferme­
casos y, en ocasiones, se han encontrado alteraciones dad de Addison, que se puede desarrollar más tarde en
autoinmunitarias no endocrinas. el curso del síndrome.

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Enfermedades hematológicas
J. Vivian Wells, MD, FRACP, FRCPAy James P. lsbister, FRACP, FRCPA
Muchas áreas en la hematología se afectan de manera
significativa por los procesos inmunitarios. Un grupo
importante de trastornos (anemias hemolíticas autoin­
munitarias, neutropenias autoinmunitarias y trombo­
citopenias autoinmunitarias) se caracterizan por
destrucción inmunitaria de las células sanguíneas cir­
culantes. Incluso; las células precursorashematopoyé­
ticas de médula ósea pueden afectarse por mecanismos
inmunitarios, según se aprecia en la aplasia eritrocítica
pura y en algunos casos de anemia aplásica, Otro gran
grupo de trastornos hematológicos (discrasia de célu­
las plasmáticas, leucemias linfáticas y linfomasrrepre­
senta proliferaciones anormales de células primarias
del sistema inmunitario (capítulo 43).
Este capítulo se dedica, en principio, a las altera­
ciones hematológicas en las que las células o los me­
canismos inmunitarios desempeñan una función
primordial. El capítulo describe· trastornos inmunita­
rios de leucocitos, eritrocitos y de la coagulación.
t
5 TRASTORNOS DE LEUCOCITOS
IS
1
·lii LEUCOPENIA
l La leucopenia se define como la disminución en la can­
~ tidad de leucocitos circulantes por debajo de 4 000/µL.
1 La granulocitopenia puede originarse por disminución
de la producción de granulocitos en médula ósea o in­
cremento en la destrucción o utilización de granulocí­
J tos. La disminución de la producción de granulocitos
1
lil se presenta en anemia aplásica, leucemia y otras enfer­
medades caracterizadas por infiltración de la médula
Q
515
33
ósea; muchos fármacos también inducen leucopenia por
este mecanismo. El incremento en la utilización o des­
trucción de granulocitos ocurre en hiperesplenismo,
neutropenia autoinmunitaria y algunos tipos de leuco­
penia inducida por fármacos. En el cuadro 33­1 se lis­
tan las causas principales de leucopenia.
1. NEUTROPENIA AUTOINMUNITARIA
La neutropenia autoinmunitaria puede presentarse como
un trastorno aislado o secundario a enfermedad autoin­
munitaria subyacente. Estos sujetos pueden ser asinto­
máticos o tener infecciones recidivantes. Los anticuerpos
antigranulocitos se han detectado por medio de varios
procedimientos, como utilización de antisuero antiin­
munoglobulina con fluorescencia o técnicas de consu­
mo de antiglobulina, valoraciones funcionales y
citotoxícidad. La presencia de leucoaglutininas no se
correlaciona bien con leucopenia. En la neutropenia
autoinmunitaria, la función de la médula ósea es relati­
vamente normal, con hiperplasia mieloide, y a menudo
se observa desviación hacia la izquierda en la madura­
ción, quizá en respuesta al incremento de la destruc­
ción de granulocitos periféricos. El autoanticuerpo
también puede suprimir el crecimiento celular de la
médula ósea mieloide in vivo e in vitro.
La neutropenia autoinmunitaria también se pue­
de apreciar en el lupus eritematoso sistémico (LES),
síndrome de Felty (artritis reumatoide, esplenomega­
lia y neutropenia grave) y otras anormalidades. La neu­
tropenia inmunitaria en estos trastornos puede deberse
a la absorción de complejos inmunitarios en la mem­
brana de los neutrófilos con destrucción celular pre­
matura, más que a un anticuerpo dirigido a antígenos
específicos del neutrófilo. Algunos sujetos con síndro­
me de Felty también parecen tener depresión de la pro­
516 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 33)

granulocitos, con destrucción celular prematura. Se sabe

Cuadro 33-1. Causas prlnclpales de leucopenia
que este mecanismo de "espectador inocente" se pre­
lntacctones senta en la anemia hemolítica inmunitaria inducida por
Viral: Rubéola
Bacteriana: Fiebre tifoidea, tuberculosis miliar, brucelosis fármacos y en la trombocitopenia. La cefalotina ocasio­
Rikettsias na granulocitopenia en aproximadamente 0.1 % de los
Terapéutica sujetos a quienes se aplica, quizá por este mecanismo.
Radiación ionizante
Citotóxicos
Fármacos
Neutropenia selectiva 4. AGRANULOCITOSIS
Agranulocitosis
Anemia aplásica La agranulocitosis se caracteriza por la ausencia total
Enfermedades hematológlcas de granulocitos y precursores de éstos en sangre perifé­
Anemia megaloblástica
Leucemia aguda rica y médula ósea. Más a menudo proviene de exposi­
Mielodisplasia ción del sujeto a ciertos fármacos como aminopirina,
Anemia aplásica dipirona y fenilbutazona. Por lo general, los individuos
Mieloma múltiple con agranulocitosis se presentan con infecciones (a
Hemogfobinuria paroxística· nóetorna
Anemia ·leucoeritroblástlca menudo graves y que ponen en peligro la vida). Antes
Carcinoma metastásico de la era antibiótica, la agranulocitosis era casi siempre
Neutropenla autolnmunltarla mortal; en la actualidad la recuperación se consigue con
Hip~resplenismo tratamiento antibiótico intensivo, G­CSF y transfusio­
LES nes de granulocitos, en caso de ser necesario. A dife­
Síndrome de Felty rencia de la anemia aplásica inducida por fármacos, la
Neutropenla ldlopátlca crónica agranulocitosis casi siempre se resuelve espontáneamen­
Neutropenla cíclica te en unos pocos días o semanas, después de desconti­
Dlversoa nuar el fármaco agresor.
Anafilaxia
Hipopituitarismo Aunque en general los anticuerpos antigranulocíti­
cos o anticuerpos contra leucocito dependientes de fár­
Abreviatura: LES = lupus eritematoso sistémico. maco no se han demostrado en la agranulocitosis, existen
datos circunstanciales de que el daño inmunitario a las
células granulocíticas de sangre periférica y médula ósea
ducción de granulocitos por la médula ósea, quizá de es el mecanismo de destrucción celular, al menos en
origen inmunitario. algunos casos. Tales sujetos con frecuencia desarrollan
agranulocitosis después de tomar el fármaco causal du­
rante semanas o meses; si se recuperan después de des­
2. NEUTROPENIA CÍCLICA continuar el medicamento, y más tarde se prueban con
pequeñas dosis de provocación de éste, se presenta de
Estos sujetos tienen un ciclo de 3 a 6 semanas, que inmediato agranulocitosis aguda acompañada con ini­
incluye un periodo de neutropenia que dura de 4 a 10 cio agudo de fiebre, escalofríos e hipocomplementemia.
días. Los individuos pueden ser asintomáticos, pero
muchos muestran un patrón de fiebre recidivante, fa­
ringitis, estomatitis aftosa recidivante, linfadenopatía 5. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA
e infecciones durante el periodo de neutropenia. El
tratamiento de elección de los sujetos sintomáticos se El primero paso en el tratamiento de la neutropenia es
efectúa mediante el factor estimulante de colonias de la identificación de alguna enfermedad o ciertos fár­
granulocitos (G­CSF; véase sección sobre tratamien­ macos subyacentes que puedan ser origen del cuadro.
to de neutropenia). El fármaco ofensor debe suprimirse, a menos que
sea "esencial" para el tratamiento; p. ej., quimiotera­
péutica citotóxica antitumoral, terapéutica antirretrovi­
3. NEUTROPENIA INMUNITARIA ral en pacientes con infecciones por el virus de la
INDUCIDA POR FÁRMACOS inmunodeficiencia humana (VIlI) o interferón a recom­
binante. Enfermedades subyacentes como LES deben
Aunque la mayor parte de los fármacos origina neutro­ tratarse de manera apropiada y, por lo general, casi nunca
penia por supresión de médula ósea, algunos pueden se requiere tratamiento específico alguno para la neu­
estimular neutropenia por la unión de complejos inmu­ tropenia, la cual tiende a resolverse al iniciar la remi­
nitarios de fármaco y anticuerpo en la superficie de los sión o al controlarse la enfermedad subyacente.
 Enfermedades hematológicas • 517

Ocasionalmente, sujetos con neutropenia autoinmuni­ Para el tratamiento de la neutropenia, la terapéu­

taria han requerido tratamiento con corticosteroides,
inmunosupresores o esplenectomia.
El principal avance en la terapéutica de las cito­
penias ha sido el uso de factores de crecimiento he­
matopoyéticos.
Las citocinas son secreciones celulares bioactivas
que funcionan como hormonas para las células inmuni­
tarias y de otro tipo. Los factores de crecimiento actúan
como reguladores de crecimiento; se han identificado
más de 20 de estos factores y se han clonado sus genes,
se incluyen eritropoyetina, factores estimulantes de co­
lonias e interleucinas (IL). En la actualidad se usan unas
cuantas citocinas en la práctica clínica (capítulo 10),
pero su uso aún está restringido de muchas maneras.
Varias experiencias clínicas que se realizan actualmen­
te están evaluando la función que desempeñan las cito­
cinas en el tratamiento de varias enfermedades. El cuadro
33­2 incluye las principales citocinas que en la actuali­
dad tienen uso clínico o aquellas sobre las cuales se
sugieren estudios adicionales.
tica con citocina se ha usado en las siguientes situa­
ciones clínicas:
1) Neutropenia cíclica/neutropenia crónica: Ac­
tualmente el G­CSF es el tratamiento de elección.
2) Neutropenia autoinmunitaria: Se considera el
uso de G­CSF para sujetos sintomáticos que no
responden a terapéutica corticosteroide.
3) Neutropenia asociada con fármacos: Se ha usa­
do GM­CSF en individuos infectados con VIH que
desarrollaron neutropenia significativa después del
tratamiento con el antirretroviral zidovudina. Aún
no se comprueba la función que desempeña en es­
tos casos.
4) Neutropenia asociada con leucemia de células
peludas: El G­CSF es eficaz en estas situaciones.
5) Quimioterapéutica citotóxica: La neutropenia es
prácticamente inevitable después de dosis comple­
tas de terapéutica citotóxica con fármacos múlti­
ples. Varias experiencias han realizado estudios con

Cuadro. 33­2. CltoclnaslfaCtores~cte cntelmlento hemOllntopoyético con indicaciones clfnlcas

Cltoclna ~08 b!Ológlcos prji'lclpalff ApUcaclones clínicas 1
Eí'ltropoyetina Pi'()dlicción de eritrocitos Anemia de la etapa final de las enfer­
Lf~eá ~lular y diferenciación de granulo­ medades renales
cltós Anemia por zidovudlna en pacientes con
SIDA
Factor estimulante de colonias de granu­ Acción temprana de la Célula progenitora Neutropenia
locitos (G­CSF) mielolde Anemia aplásica
Aumento de la fagocitosis de neutrófllos Trasplante
Liberación de neutrófilos de la médula
ósea
Factor estimulante de colonia de granu­ Proliferación y diferenciación d,e granulo­ Neutropenia
locitos­monocitos · (GM­CSF) citos. macrófagos y megacariocitos Anemia aplásica
Aumento de las funciones del neutrófilo Trasplante
Factor estimulante de colonlas­1 Proliferación y diferenciación de macró­ Neutropenia
(CSF­1) ~os (menor para granulo­ (Cáncer)
t
5
citos)
Estimulación de las actividades del ma­
IB crófago

i.
lnterlucina 2 (IL­2) Inducción de crecimiento de células T (SIDA)
Activación de células T citotóxicas (Cáncer)
Aumento en la función de NK

t
·~ lnterlucina 3 (IL­3) Ésmn\llaci9fi de la proliferación y diferen­ Neutropenia
· ciabión de granulocito, macrófago, cé­ Anemia aplásica
lula c~bada, megacariocito, célula Trasplante
u. progenltota mieloide temprana y líneas

1
celµlaréS de células T y B
­­­
lnterlucina 6 (IL­6) Estimulación de diferenciación de célu­ (Anemia aplásica)
las B y secreción de lgG (Trasplante)

]
¡¡¡
Sinergia con IL­3 para estimulación de
células progenitoras mieloides tempra­
nas
Estimutación de la producción de plaque­
1i tas
111 Abreviaturas: SIDA " síndrome de inmunodeficiencia adquirida; NK " asesino natural.
@ 1 Los términos entre paréntesis indican padecimientos que se han sometido a pruebas, pero no se han comprobado.
518 • Inmunología básica y clínica
G­CSF y GM­CSF para determinar si pueden pre­
venir o modificar la intensidad de la neutropenia y
permitir cursos de tratamiento completos con do­
sis totales. El G­CSF se utiliza ampliamente en la
neutropenia inducida por la quimioterapéutica ci­
totóxica.
6) Trasplante: La terapéutica con citocina tiene dos
usos posiblesen la medicina de trasplante. El prime­
ro consisteen aumentarla cifra de neutrófilosen su­
jetos que tienenneutropeniapostrasplante.El segundo
es en individuosno neutropénicospara movilizarcé­
lulas progenitoras de la médula ósea a la periferia
para colección,criopreservacióny autoinjerto.
7) Anemia aplásica: El GM­CSF, el G­CSF y la in­
terleucina 3 (IL­3) han aumentado las cifras de neu­
trófilos en estos sujetos, pero sólo mientras el
fármaco se continúa administrando, sin efecto al­
guno sobre las cifras de eritrocitos y plaquetas. Por
tanto, su uso actual en estas situaciones es limita­
do; principalmentese utiliza para dar apoyo a aque­
llos en espera de trasplante de médula ósea a causa
de anemia aplásica grave.
8) • Mielodisplasia: El G­CSF se está utilizando cada
vez más en pacientes con infecciones secundarias
a neutropenia o función anormal de neutrófilos.
Los efectos adversos 'del G­CSF son pocos, prin­
cipalmente dolor de huesos axiales durante la te­
rapéutica intravenosa (pero no la subcutánea) y
esplenomegalia con el tratamiento prolongado. El
GM­CSF tiene una variedad más amplia de efec­
tos adversos que incluyen fiebre, y a dosis más
grandes, síndrome de escape capilar (retención de
líquidos), pericarditis y pleuritis.
Es claro que la terapéutica con citocina o con
factor de crecimiento aumentará en el futuro, en
especial, con el desarrollo de la terapéutica de com­
binación para efectos de líneas celulares múltiples
(p. ej., IL­3 y G­CSF o GM­CSF).
TRASTORNOS ERITROCÍTICOS
Los trastornos eritrocíticos en que el proceso inmuni­
tario desempeña una función importante son: anemias
hemolíticas inmunitarias, hemoglobinuria nocturna
paroxística, anemia aplásica y trastornos relacionados.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS INMUNITARIAS
En el cuadro 33­3 se clasifican los trastornos hemolíti­
cos inmunitarios.La clasificación se basa en las carac­
(Capítulo 33) ·
terísticas de comportamiento de los anticuerpos que
participan, y en si existe o no una enfermedad subya­
cente demostrable.El cuadro clínico puede ser el de un
trastorno hemolítico agudo autolimitado, pero más a
menudo es crónico. La investigación de laboratorio de
inmunología se detallará antes que los trastornos indi­
viduales, ya que la identificación correcta del tipo de
anticuerpo es esencial para el diagnóstico adecuado en
individuos con sospecha de anemia hemolítica inmu­
nitaria.
Investigaciones de laboratorio
de inmunología
Hay dos grupos básicos de pruebas inmunitarias ne­
cesarias para investigar adecuadamente a los sujetos
con sospecha de anemias hemolíticas inmunitarias: 1)
pruebas para detectar y caracterizar anticuerpos que
Cuadro 33­3. Clasificación de anemias
hemolíticas inmunitarias
Anemias hemolíticas autolnmunltarlas
A. Tipo de anticuerpo caliente
1. Anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática calien­
te (AHAI)
2. Anemias hemolíticas autoinmunitarias secundarias
calientes
a: LES y otros trastornos autoinmunitarios
b. Leucemia linfocitica crónica, linfomas, etc.
c. Hepatitis y otras infecciones virales
B. Tipos de anticuerpo trio
1. Síndrome ideopático por aglutinina fria
2. Síndrome secundario por aglutinina fría
a. Infección por Mycoplasma pneumoniae; mono­
nucleosis infecciosa y otras infecciones virales
b, Leucemia linfocltica crónica, linfomas, etc.
3. Hemoglobinuria paroxística fria
a. ldiopática
b. Sífilis, infecciones virales
Anemias hemolftlcas Inmunitarias · 1nctucldas
· por fátmaeos
1. Mecanismo de absorción de fármacos
2. Mecanismo de modificación de membrana
3. Mecanismo de complejos inmunitarios
Lista parcial de fármacos
Ácido aminosalicllico (PAS) Levodopa
Ácido mefenámico Melfalán
Antihistamínicos Metildopa
Carbromal Penicilina
Cefalotina Piramidón
Clorpromacina Quinidina
Dlplroria Quinina
Estibofén Rifampicina
Fenacetina Sulfonamidas
Hidrocarbonos clorados Sulfonilureas
Insulina Tetraciclinas
tsoniacina
Anemias hemolftlcas Inmunitarias Inducidas
por aloantlcuerpos
A. Reacciones hemolíticas por transfusión
B. Enfermedad hetholltica del recién nacido
C. Anemias concomitantes con aloinjertos

participan en el proceso hemolítico, y 2) pruebas para
ayudar en el diagnóstico de posibles enfermedades
subyacentes. Las pruebas que definen los trastornos
subyacentes son detección de anticuerpos antiDNA y
anticuerpo antinuclear (ANA) en el LES, factores reu­
matoides en la artritis reumatoide, y células B mono­
clonales en la leucemia linfocítica crónica.
Las pruebas serológicas utilizadas para caracteri­
zar anticuerpos en suero y eritrocitos, son los procedi­
mientos básicos del banco de sangre, con la adición de
antisueros monoespecíficos para identificar proteínas
específicas en los eritrocitos, y técnicas de titulación para
cuantificar de manera precisa la actividad del anticuer­
po. La evaluación de laboratorio de tales pacientes se
puede considerar en términos de una serie de preguntas:
1) ¿Están los eritrocitos recubiertos con inmunoglo­
bulinas, componentes del complemento, o ambos?
2) ¿Qué tan intensamente están sensibilizados los eri­
trocitos?
3) ¿Qué anticuerpos se obtienen de los eritrocitos?
4) ¿Qué anticuerpos están presentes en el suero?
La búsqueda ordinaria se lleva a cabo por medio de la
prueba directa de antiglobulina (de Coombs) mediante
aglutinación en tubo de ensayo o portaobjetos (capítulo
17), con antisuero de amplia especificidad. La evalua­
ción subsecuente requiere analizar los eritrocitos con
diluciones de antisuero monoespecífico, en especial,
antisuero contra lgG y C3. La actividad del autoanti­
cuerpo se examina a diferentes temperaturas para ob­
servar si la temperatura de máx:ima actividad lo identifica
como anticuerpo "caliente" o "frío".
Con las pruebas directas de antiglobulina se pue­
den obtener resultados negativos falsos y positivos fal­
sos. Alrededor de 20% de todos los sujetos con anemia
hemolítica inmunitaria tiene pruebas directas de antig­
lobulina negativas o sólo débilmente positivas, a menos
i que el antisuero contenga títulos adecuados de anticuer­
s po contra componentes del complemento, en especial
al C3. Una prueba directa positiva se puede apreciar en
:á situaciones distintas de autoanticuerpos sobre los eri­
~ trocitos y no significa obligadamente anemia hemolíti­
.¡ ca autoinmunitaria. Las causas de tales reacciones son
­~ las siguientes: 1) formación de anticuerpos contra fár­
~ macos más que contra antígenos intrínsecos del entro­
cito (véase sección sobre anemia hemolítica inducida
i
LL
por fármacos); 2) daño a la membrana del eritrocito,
debido a infección o cefalosporinas, que origina fija­
ción no inmunitaria de proteínas; 3) sensibilización por
J
¡¡¡
complemento de los eritrocitos in vitro por anticuerpos
fríos de título escaso (presentes en muchos individuos
normales) en muestras de sangre coagulada almacena­
da a 4 ºC, previo a la separación; 4) reacciones transfu­
sionales tardías, y 5) mecanismos desconocidos. Las
reacciones descritas antes, en general son débiles y pue­
Enfermedades hematológicas • 519
den diferenciarse por medios clínicos y estudios sero­
lógicos detallados.
Las investigaciones serológicas del suero de su­
jetos y los eluidos de los eritrocitos, deben permitir
contestar estas preguntas: 1) ¿Están presentes los anti­
cuerpos? 2) ¿Actúan como aglutininas, hemolisinas o
anticuerpos incompletos? 3) ¿Cuál es su intervalo tér­
mico de actividad? 4) ¿Cuál es su especificidad?
El suero del sujeto se analiza sin diluir y con com­
plemento fresco añadido, contra mezclas de eritroci­
tos tratados con enzima y no tratados. Las pruebas se
corren a 37 y 20 ºC y se examinan durante una hora
para aglutinación y lisis. También se efectúa la titula­
ción de aglutinina fría a 4 ºC. De manera similar se
analiza el eluido de eritrocitos.
En casos de anemia hemolítica inmunitaria indu­
cida por fármacos, las pruebas especializadas pueden
llevarse a cabo para detectar anticuerpos contra fár­
macos (p. ej., penicilina).
La especificidad de los anticuerpos se prueba a
diferentes temperaturas con un panel de eritrocitos de
diferentes genotipos Rh y células de distintos tipos en
el sistema de grupo sanguíneo Ii.
Los resultados de las investigaciones serológicas
se correlacionan entonces con las investigaciones clí­
nicas y con otros datos de laboratorio, para establecer
un diagnóstico definitivo.
1. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA
POR ANTICUERPOS CALIENTES
Características inmunitarias principales
• Prueba positiva de antiglobulina directa (de Co­
ombs).
• Puede estar presente cáncer linforreticular o en­
fermedad autoinmunitaria concomitantes.
• Es frecuente la esplenomegalia.
Consideraciones generales
La anemia hemolítica autoinmunitaria de anticuerpo
caliente es el tipo más frecuente de anemia hemolítica
inmunitaria. Puede ser idiopática o secundaria a leu­
cemia linfocítica crónica, linfoma, LES u otros tras­
tornos autoinmunitarios o infecciones (cuadro 33­3).
El tipo idiopático puede presentarse tras una infección
viral evidente o subclínica.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
Los sujetos por lo general se presentan con síntomas de
anemia y hemólisis. También puede haber datos de en­
520 • Inmunología básica y clínica
fermedadessubyacentescomo linfadenopatía,hepatos­
plenomegaliao de enfermedades autoinmunitarias.
B. Datos de laboratorio
En general, está presente anemia normocrómica nor­
mocítica o ligeramente macrocítica; es frecuente la
esferocitosis y, en ocasiones, se pueden encontrar eri­
trocitos nucleados en sangre periférica. A menudo hay
leucocitosis y trombocitosis, pero a veces (en espe­
cial, en LES) se aprecian leucopenia y trombocitope­
nia. Por lo general, existe reticulocitosis de moderada
a notable. La médula ósea muestra intensa hlperplasia
eritroide con almacenes de hierro llenos. Existe incre­
mento en la concentración sérica de bilirrubina no
conjugada. Puede estar muy aumentado el urobilinó­
geno de heces y urinario. La sangre transfundida tiene
acortado su tiempo de supervivencia.
Diagnóstico inmunitario
Los resultados de los análisis serológicos descritos se
resumen en el cuadro 33­4. El patrón más común es
IgG y complemento en los eritrocitos, con IgG en el
eluido. Éste, en general, no tiene actividad si los eri­
trocitos se sensibilizan sólo con complemento.
Las hemolisinas calientes activas contra eritroci­
tos tratados con enzimas, se presentan en 24% de los
sueros, pero son infrecuentes las aglutininas calientes
séricas o hemolisinas contra eritrocitos no tratados. La
prueba indirecta de antiglobulina (capítulo 17) es po­
sitiva a 37ºC en aproximadamente 50 a 60% de los
sueros de sujetos analizados con eritrocitos no trata­
dos, pero en 90% de las muestras de suero probadas
con eritrocitos tratados con enzimas. Este anticuerpo
caliente por lo general, es lgG, pero puede ser IgM,
IgA, o ambos.
La especificidad de los anticuerpos en la anemia
hemolítica autoinmunitaria de anticuerpos calientes es
compleja, pero la especificidad principal se dirige con­
tra determinantes del complejo Rh.
Diagnóstico diferencial
La anemia hemolítica congénita no esferocítica,·la es­
ferocitosis hereditaria y las hemoglobinopatías, por lo
general, se pueden diferenciar por antecedentes fami­
liares, pruebas hematológicas de rutina, electroforesis
de hemoglobinay una prueba negativade antiglobulina
directa.
Tratamiento
A. Medidas generales
El tratamiento de la enfermedad primaria es necesa­
rio. Las transfusiones de sangre pueden requerirse en
la anemia que pone en peligro la vida, pero deben evi­
(Capítulo 33)
tarse cuando sea posible, ya que las células transfun­
didas se destruyen con rapidez. Se necesitan estudios
serológicos cuidadosos para reducir al mínimo los ries­
gos de reacciones hemolíticas graves por la transfu­
sión y el cruzamiento de sangre puede ser difícil o
imposible en esta situación. Los aloanticuerpos son
frecuentes y más difíciles de detectar.
B. Medidas específicas
En la mayoría de los sujetos se puede controlar la he­
mólisis con dosis grandes de corticosteroides (40 a
120 mg de prednisona al día). Los esteroides se dis­
minuyen primero con rapidez y después lentamente
hasta que el estado clínico, el valor de hemoglobina y
la cifra de reticulocitos, indiquen la dosis apropiada
de mantenimiento. En ocasiones, es posible eliminar
gradualmente los esteroides hasta su totalidad. Es ne­
cesario el seguimiento regular, ya que a menudo se
presentan recidivas.
Por lo general, el seguimientoincluye estudios se­
rológicos, como pruebas directa e indirecta de antiglo­
bulina, y éstas pueden mostrar mejoría con cantidades
disminuidas de IgG y complemento sobre los eritroci­
tos, así como títulos escasos de anticuerposo una prue­
ba negativade éstos. Sin embargo, no existe correlación
consistente entre la respuesta clínica y las pruebas sero­
lógicas; a menudo, la prednisona induce remisiones clí­
nicas en sujetos con anemia hemolítica autoinmunitaria
de anticuerpocaliente, a pesar de pruebas de antiglobu­
lina directa que aún persisten positivas.
Si la terapéutica con prednisona falla o se presen­
tan efectos colaterales indeseables, se recurre a la es­
plenectornía. La esplenectornía es el tratamiento de
elección cuando la hemólisis persiste después de 2 a 3
meses de corticosteroides; 60% de los casos responde
favorablementea este procedimiento. Se pueden utili­
zar los estudios de supervivenciade eritrocitos marca­
dos con 51Cr para identificar el secuestro esplénico
anormal de eritrocitos antes de la esplenectornía. Sin
embargo, es posible que se presenten remisiones des­
pués de la esplenectorníacuando no se puede documen­
tar el secuestroesplénico;en ocasiones, ocurre hemólisis
continua significativa o recaídas tardías después de la
intervención, y se requiere tratamiento con esteroides
junto con otros inmunosupresoreso sin éstos.
Otros inmunosupresores son azatioprina por vía
oral, ciclofosfamida a poca dosis o ciclosporina.
Pronóstico
El pronóstico de anemia hemolítica autoinmunitaria
idiopática de anticuerpo caliente es muy bueno, pero
son frecuentes las recaídas y, en ocasiones, la muerte.
El pronóstico de la anemia hemolítica autoinmunita­
ria secundaria se determina por la enfermedad subya­
cente (p. ej., LES o linfoma).
 Enfermedades hematológicas • 521

Cuadro 33­4. Resumen de datos serológlcos en individuos con anemia hemolítica autolnmunltarla
ErltrocltOJ .. suero
Grupo de Prueba de antlglo­ Producto obte­ Tipo de In·.
enfermedad bullna directa nido por eluclón munogloblna Características serológlcas Especificidad
Tipo de anti· lgG 30% lgG lgG (pocasve• Prueba positivade antiglobulinain· Sistema Rh (a
cuerpo ca­ lgG + compíe­ lgG ces también directa 50% menudo con
liante mento 50% Sin actividad lgAo lgM) Aglutinaciónde eritrocitos tratados un componen­
Complemento 20% con enzima 90% te "no especí­
HemóliSIS de eritrocitos tratados fico")
con enzima 24%
Aglutinación de eritrocitos no tra­
tados (20 ºC) 20%
Aglutinación o hemólisis de eritro­
citos no tratados (37 ºC). Poco
frecuente
Síndromepor Complemento Sin actividad lgM (pocas ve­ Gran título de aglutininafría (en ge­ Por lo general
aglutinina ces lgA) neral 1:1 000 a 4 ºC) hasta 32 "C; anti­! (puede
fría lgM monoclonal en ·enfermedad ser antl­l o
cróniea witi·Pr)
Hemoglobi· Complemento Sin actividad lgG La hemolis.i.na potente también Antigrupo san­
nuria fría aglutina células normales, Bi· guíneoP
paroxística fásica (en general sensibiliza
(poco fre­ células en el frío hasta 15 ºC
cuenté) y las hemoliza a 37 ºC)
Fuente: Modificado con autorización de Petz L.D, Garratty G: Laboratory correlations in immune hemolytic anemias. In: Laboratory Diagnosis of
lmmunologlc Disorders. Vyas GN et al. (editors). Grune & Stratton, 1995, p. 139.

2. SÍNDROMES POR AGLUTININA FRÍA
Estas enfermedades pueden ser primarias o secunda­
rias a infecciones o linfomas (cuadro 33­3). Las in­
fecciones incluyen neumonía por micoplasma y
mononucleosis infecciosa, al igual que otras infeccio­
nes virales.
Las características clínicas con frecuencia son
aquellas de la enfermedad subyacente. En algunos
sujetos se aprecian síntomas de reacción al frío como
fenómeno de Raynaud, livedo reticularis o púrpura
vascular. La hemólisis generalmente es ligera, pero a
t veces puede ser grave, en especial, en casos secunda­
§ rios a enfermedad linfoproliferativa. El inicio puede
8l ser agudo en casos secundarios a infección. El tipo
~ idiopático es de inicio gradual y tiene un curso cróni­
~ coy por lo general, es benignoen los ancianos.
.¡ Estas enfermedades se caracterizan por títulos sé­
·i ricos grandes de anticuerpos aglutinantes lgM que re­
~ accionan de manera óptima en el frío. Estos sujetos
tienen títulos de aglutininas frías del orden de miles o
1
u,
tener un título bajo, pero un intervalo térmico que al­
cance hasta 37 ºC. La especificidadde la IgM general­
mente es anti­I en el sistema Ii, pero a veces es anti­i o
anti­Pr (cuadro 33­4). En casos idiopáticos crónicos o
concomitantes con enfermedad linfoproliferativa, la
aglutinina fría casi siempre es una paraproteína mono­
clonal lgM­K.Cuando se utiliza antisuero contra C3, la
prueba de antiglobulinadirecta siempre es positiva.
El tratamiento consiste en conservar el calor del
individuo y esperar la resolución espontánea de los
casos agudos. Los casos crónicos pueden responder a
clorambucilo o ciclofosfamida en poca dosis. Los cor­
ticosteroides y la esplenectomía quizá no sean de ayu­
da, a menos que exista linfoma subyacente.
El pronóstico casi siempre es bueno, excepto en
sujetos con enfermedad grave subyacente como linfo­
ma maligno.
3. ANEMIA HEMOLÍTICA INMUNITARIA
INDUCIDA POR FÁRMACOS

millones, mientras que los individuos normales pueden

! tener un título escaso de aglutininas frías lgM, y aque­
llos con infecciones parasitarias crónicas, así como la
l1
;¡¡
mayoría de las personas con infección por Ancylosto-
ma; presentan títulos de hasta 1 :500. La presencia de
hemólisis se determina por el intervalo térmico de la
I aglutinina fría. Los títulos grandes de anticuerpos de
111 intervalo térmico estrecho originan síntomas isquémi­
@ cos en las extremidades.Algunos, sin embargo, pueden
Muchos de los casos de anemia hemolítica autoinmu­
nitaria se han reportado en relación con la administra­
ción de fármacos. Los ejemplos más frecuentes se
incluyen en el cuadro 33­3. Hay tres etapas en la inves­
tigación de un sujeto con sospecha de anemia hemolíti­
ca inducida por fármacos: 1) antecedentesde ingestión
del fármaco, 2) confirmaciónde la hemólisis y 3) prue­
bas serológicas.Son necesarias las pruebas serológicas
522 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 33)

detalladas, ya que distintos fármacos originan hemóli­
sis por mecanismos diferentes. En el cuadro 33­5 se
resumen los mecanismos inmunopatológicos y las ca­
racterísticas clínicas y de laboratorio. Los mecanismos
se clasifican como formación de complejos inmunita­
rios, adsorción de haptenos, adsorción no específica y
otros mecanismos desconocidos.
1) Formación de complejos inmunitarios: Los com­
plejos inmunitarios circulantes preformados entre
el fármaco y el anticuerpo contra éste, sensibili­
zan al eritrocito (fenómeno de "espectador inocen­
te"). Un ejemplo clásico es la quinina a poca dosis.
Existe gran variabilidad en las características clí­
nicas y los datos serológicos.
2) Adsorción del fármaco (hapteno): El fármaco
actúa como hapteno, pues se fija a la membrana
del eritrocito y estimula la producción de un título
grande de anticuerpos antifármaco.
3) Adsorción no específica: El fármaco afecta los
eritrocitos de manera que se adsorben varias pro­
teínas no inmunitarias en los eritrocitos, y origi­
nan una prueba positiva de Coombs. Esto casi nun­
ca ocasiona hemólisis notable.
4) Mecanismos desconocidos: Este tipo se ejempli­
fica por la prueba positiva de Coombs que se de­
sarrolla en los tres primeros meses en 20% de los
sujetos tratados con metildopa, en quienes la IgG
que recubre los eritrocitos no tiene actividad de
anticuerpo contra el fármaco, y éste no se requiere
para las pruebas in vitro.
La hemólisis puede ser aguda y grave, pero po­
cas veces se requiere transfusión sanguínea. El trata­
miento principal consiste en detener la administración
del fármaco agresor y efectuar la vigilancia del sujeto
para estar seguro que desaparece la hemólisis. Por
tanto, el pronóstico es excelente.
4. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA FRÍA
Esta enfermedad infrecuente puede ser transitoria o cró­
nica, y constituye 10% de las anemias hemolíticas au­

Cuadro 33­5. Resumende mecanismos inmunopatológlcos y datos clínicos y de laboratorio, en

trastornos hemolíticos Inmunitarios Inducidos por fármacos
Evaluación serológlca
Prueba directa Caracterización
Mecanismo Fármacos Datos clínicos de antlglobullna del anticuerpo
Formación de com­ Quinina, quinidi­ Antecedentes de peque­ Oomplemento (en oca­ Fármaco + suero del individuo +
piejos inmunita­ na, fenacetina ñas dosis de fármacos. stones también pre­ eritrocitos tratados con enzi­
rios (fármaco + Hem61lsis intravasculéir $ente lgG) mas~
anticuerpo antlfár­ aguda e insuficiencia Hemólisis, aglutinación o sensi­
maco) renal. En ocaciones se bilización
halla trombocitopenia Anticuerpo, a menudo lgM fija­
dora de complemento
Eluido generalmente no reactivo
Adsorción de fárma­ Penicilinas, cefa­ Antecedentes de eleva­ lgG (muy positiva si se Eritrocitos recubiertos de fárma­
cos a la membrana losporinas das dosis de fármacos presenta hemólisis) co +suero~
del eritrocito (com­ Pueden no existir otras ca­ Ocasionalmente tam­ Aglutinación o sensibilización
binación con título racterfsticas alérgicas bién está presente (pocas veces hemólisis)
elevado de anti­ Habitualmente, hemólisis sensibilización débil Título elevado de.anticuerpo
cuerpos séricos extravascular subaguda con complemento El eluido reacciona sólo con eri­
contra el fármaco) trocitos recubiertos con anti­
biótlco
Modificación de Cefalosporinas Es infrecuente la anemia Positiva con reactivos Eritrocitos recubiertos de fárma­
membranas (ad­ hemolítica con anticuerpos con­ co+suero ~
sorcioo no inmuni­ tra varias proteínas Sensibilización de antisuero an­
taria de proteínas séricas tiglobulina en títulos bajos
a los eritrocitos)
Desconocido Metildopa Inicio gradual de anemia lgG (muy positiva si se El anticuerpo se sensibiliza con­
hemolítica presenta hemólisis) tra eritrocitos normales sin fár­
Frecuente maco
El anticuerpo en el suero y el elui·
do, idéntico al anticuerpo ca­
liante
Ninguna prueba in vitro demues­
tra relaciones con el fármaco
Fuente: Adaptado con autorización de Garratty G, Petz LO: Drug­induced immune hemolytic anemia. Am J Med 1975;58:398.

toinmunitarias frías. Puede presentarse como un pade­
cimiento idiopático primario o secundario a sífilis o
infección viral. Se caracteriza clínicamente por signos
de hemólisis y hemoglobinuria que se presentan tras
una exposición local o general al frío. Los síntomas
pueden abarcar combinaciones de fatiga, palidez, do­
lor de espalda, piernas o abdomen, escalofrío y fiebre,
así como aparición de orina de color pardo oscuro. Los
síntomas pueden presentarse desde los primeros minu­
tos hasta algunas horas después de la exposición al frío.
La enfermedad se caracteriza por la presencia del
clásico anticuerpo bifásico de Donath­Landsteiner.
Este anticuerpo policlonal lgG sensibiliza eritrocitos
en el frío (por lo general, debajo de 15 ºC), de manera
que se detectan los componentes del complemento en
los eritrocitos mediante la prueba de antiglobulina di­
recta, después de recalentar. Las células muy sensibi­
lizadas se hemolizan cuando se calientan a 37 ºC. El
anticuerpo tiene especificidad por el antígeno P.
Los ataques agudos se tratan sintomáticamente y
los casos posinfecciosos casi siempre se resuelven de
manera espontánea, pero a menudo es necesaria la
transfusión.
5. ENFERMEDAD HEMOLÍTICA
DEL RECIÉN NACIDO
Véase capítulo 17.
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una
enfermedad adquirida rara que puede presentarse en
adultos como una anemia hemolítica crónica con exa­
cerbaciones agudas. Es posible que aparezca tras otros
¡ trastornos hematológicos como aplasia de médula ósea
5 idiopática o inducida por fármacos, y puede terminar
IS en leucemia mielogena aguda. La hemólisis intravas­
:1 cular origina hemoglobinemia intermitente y hemoglo­
binuria. Esta actividad fluctúa durante el transcurso del
·i día, pero la presentación nocturna clásica de la hemog­
·a lobinuria se observa únicamente en 25% de los casos.
a La trombosis venosa es una complicación reconocida.
u, El diagnóstico se sugiere por los datos de hemóli­
1 sis intravascular intermitente o crónica, deficiencia de
hierro, hemosiderinuria, escasos valores de fosfatasa
alcalina de leucocitos y, con frecuencia, pancitopenia.
J
¡¡¡
El diagnóstico de HPN se confirma por cualquiera de
las siguientes pruebas: prueba de hemólisis ácida
1
(Ham), prueba del agua azucarada y prueba de la inu­
lina. Estas pruebas detectan las clonas anómalas de las
dos anormalidades conocidas actualmente en cuanto a
Ja HPN, o sea, la sensibilidad intensa de los eritrocitos
Enfermedades hematológicas • 523
de la HPN a la lisis por complemento, y la actividad
anormalmente disminuida de la acetilcolinesterasa en
la membrana del eritrocito. La HPN no es una enfer­
medad autoinmunitaria, sino que representa la incapa­
cidad para regular la vía alternativa del complemento.
En la HPN hay una síntesis deficiente por células
hematopoyéticas de las moléculas de glucosil­fosfati­
dilinositol que fijan proteínas a la membrana celular.
La hemólisis mediada por complemento es una carac­
terística prominente de la enfermedad debida a expre­
sión deficiente en la superficie celular del factor de
aceleración de la degradación (DAF), CD55 y CD59,
que protegen a las células sanguíneas de la acción del
complemento. El DAF actúa a nivel de la activación de
C3/C5. El DAF no desempeña una función central en
el control de la hemólisis de los eritrocitos, pero regula
el depósito de C3 en las células nucleadas. La HPN se
origina de una clona hematopoyética mutante, y esto
explica la asociación con otros trastornos sanguíneos,
tales como la anemia aplásica y la leucemia.
El resultado final es que las células de tales suje­
tos se destruyen con mayor facilidad por acción del
complemento que las células normales. La células de
estos individuos son lisadas por aproximadamente 4%
de la cantidad de complemento que se requiere para
lisar eritrocitos normales.
El tratamiento se centra en los síntomas de mane­
ra principal, pero es poco satisfactorio. A menudo se
requieren transfusiones y las reacciones son frecuen­
tes. Los andrógenos pueden ser útiles si existe hipo­
plasia subyacente de la médula ósea. Quizá no sean de
utilidad los corticosteroides y la esplenectorrúa. Pocas
veces es posible el trasplante de médula ósea.
ANEMIA APLÁSICA Y TRASTORNOS
RELACIONADOS
Algunos casos de anemia aplásica y trastornos rela­
cionados pueden ser de origen inmunitario.
Aplasla pura de eritrocitos
Este tipo infrecuente de anemia se caracteriza por una
notable disminución o ausencia de entoblastos en mé­
dula ósea y reticulocitos sanguíneos, con granulopoye­
sis y trombopoyesis normal. Se presenta como un
trastorno adquirido en adultos, ya sea de manera idio­
pática o asociado con timoma (en 30 a 50% de los ca­
sos), linfoma, otros tumores o ciertos fármacos. En los
niños la aplasia eritroide suele relacionarse con infec­
ción por parvovirus. En general, los sujetos presentan
anemia progresiva que requiere transfusiones. El análi­
sis de médula ósea confirma el diagnóstico. El timoma
se encuentra en pocos enfermos. En los sujetos con apla­
sia pura de eritrocitos se pueden apreciar otras anoma­
524 • Inmunología básica y clínica
lías inmunitarias como hipogammaglobulinemia, gamo­
patía monoclonal, anemia hemolítica autoinmunitaria,
miastenia grave y características del LES.
Muchos individuos con aplasia pura de eritrocitos
con timoma o sin éste, tienen anticuerpos séricos IgG
que fijan complemento y son citotóxicos para los erito­
blastos de médula ósea. Estos anticuerpos IgG en el plas­
ma de sujetos con aplasia pura de eritrocitos suprimen in
vitro la eritropoyesis que efectúa la médula ósea normal,
Las personas con aplasia pura de eritrocitos, por lo
general, requieren transfusión de paquete de eritrocitos.
Aquellos con timomas, se les debe extirpar el tumor, lo
cual origina remisión en alrededor de 30% de los suje­
tos. Los individuos con aplasia pura de eritrocitos idio­
pática, y aquellos que no responden a la timectomía,
deben tratarse con gammaglobulina intravenosa (GGIV)
si no tienen infección por parvovirus. Si no responden,
el paso siguiente son los inmunosupresores. Al princi­
pio, se utilizan corticosteroides, pero pocos individuos
responden y la mayoría se trata más adelante con ci­
clofosfarnida más prednisona. Esta combinación oca­
siona remisiones en 30 a 50% de los casos, pero pueden
presentarse recaídas cuando se descontinúan los fár­
macos. También se ha sugerido esplenectomía para los
pacientes refractarios con aplasia pura de eritrocitos,
así como recambio de plasma.
Anemia aplásica
La anemia aplásica se define como pancitopenia debida a
aplasia de médula ósea. Los sujetos con el padecimiento
grave no tienen células precursoras hemopoyéticas pre­
sentes en su médula ósea, y deben recibir apoyo con
transfusiones de eritrocitos y plaquetas, y antibióticos.
En el pasado, la anemia aplásica casi siempre se
asociaba con exposición a fármacos o sustancias quími­
cas tóxicas (benceno, cloramfenicol, arsenicales, oro, an­
ticonvulsionantes, etc.). La hepatitis de causa desconocida
también puede ser un precursor. Sin embargo, los estu­
dios recientes indican que la mayoría de los sujetos no
tiene tal exposición y no presenta otras enfermedades
concomitantes, de manera que se clasifican como indi­
viduos con anemia aplásica idiopática. Éstos deben so­
meterse a pruebas en relación con infección por VIH.
Se ha demostrado que los linfocitos de la médula
ósea de alrededor de un tercio de los enfermos con ane­
mia aplásica, suprimen el crecimiento o matan colo­
nias de granulocitos de médula ósea normal in vitro.
Cuando estos linfocitos supresores anormales se sepa­
ran de las células progenitoras granulocíticas de mé­
dula ósea, o bien se matan con suero específico
citotóxico antilinfocítico, se incrementa la formación
de granulocitos. Otros investigadores encontraron que
los linfocitos de sangre periférica de sujetos con ane­
mia aplásica, pueden suprimir la eritropoyesis de mé­
dula ósea normal, cuando se cultivan in vitro.
(Capítulo 33)
Hay problemas en relación con el tratamiento me­
diante apoyo continuo con transfusiones; aun con cui­
dados de apoyo óptimos, la anemia aplásica grave pocas
veces presenta remisión espontánea, y hay un índice de
mortalidad de 75 a 90%. Los experimentos han confir­
mado la eficacia de la globulina antilinfocítica (ALG)
en personas seleccionadas, con respuesta en aproxima­
damente 50%. El tratamiento con dosis altas de andró­
genos puede beneficiar a algunos sujetos, pero pocos
con aplasia grave responden. El tratamiento con GM­
CSF, G­CSF, IL­3 o CSF­1 sólo constituye una medida
a corto plazo. El trasplante de médula ósea origina re­
misiones prolongadas en 50 a 80% de los individuos
con anemia aplásica grave, y el trasplante temprano con
médula ósea actualmente se considera el tratamiento
de elección en enfermos con donador histocompatible.
Por tanto, la anemia aplásica puede ser resultado
de diferentes defectos que afectan a células progenito­
ras, ambiente hematopoyético, citocinas/factores de cre­
cimiento hemolinfopoyético o células supresoras. La
caracterización de la naturaleza de los defectos podría
permitir un tratamiento más racional de los individuos
con anemia aplásica, ya que aquellos con datos de in­
cremento de actividad supresora serían considerados
para tratamiento con inmunosupresores o globulina an­
titimocito (ATG, del inglés antithymocyte globulin), y
aquellos con defectos evidentes de las células progeni­
toras serían considerados para trasplante temprano de
médula ósea.
TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS
La trombocitopenia puede originarse por disminución
en la producción de plaquetas, incremento en su des­
trucción o mezcla anormal de ellas. Las trombocitope­
nias inmunitarias, tema de esta sección, son inducidas
por incremento en la destrucción de plaquetas, por lo
general, después de sensibilización por anticuerpo. Las
trombocitopenias por disminución de la producción de
plaquetas (anemia aplásica, leucemias, etc.), ya se han
descrito en relación con sus características inmunita­
rias. La trombocitopenia debida a aumento anormal de
plaquetas en el bazo crecido (hiperesplenismo ), en ge­
neral, no se acompaña con anormalidades inmunitarias.
Mecanismos inmunitarios
de destrucciónplaquetaria
Se han descrito varios mecanismos inmunitarios de
daño a las plaquetas, que ocasionan trombocitopenia.
Los autoanticuerpos de las plaquetas sensibilizan a las
 Enfermedades hematológicas • 525

plaquetas circulantes en la púrpura trombocitopénica
idiopática y trastornos relacionados, lo que origina
destrucción prematura de estas células en el bazo e
implica generalmente receptores Fe en macrófagos y
otras partes del sistema monocito­macrófago (véase
la sección siguiente). Los aloanticuerpos plaquetarios
quizá se desarrollen después de transfusiones múlti­
ples con productos sanguíneos o puede presentarse
sensibilizaciónmaterna durante los embarazos. Dichos
aloanticuerpos plaquetarios se están volviendo un pro­
blema principal en cuanto al apoyo con plaquetas a
largo plazo para individuos con insuficiencia de mé­
dula ósea. Los aloanticuerpos pueden ocasionar dis­
minución de la supervivenciade las plaquetas, después
de la transfusión, o es posible que ocasionen lisis in­
mediata de ellas con reacciones de fiebre grave y es­
calofríos. El acortamiento de la supervivencia de las
plaquetas parece estar mediado por anticuerpos IgG o
IgM no dependientes del complemento, similares a los
autoanticuerpos que se aprecian en la púrpura trom­
bocitopénica idiopática (PTI) y la lisis plaquetaria por
anticuerpos citotóxicos dependientes del complemen­
to. Estos aloanticuerpos se dirigen en principio contra
antígenos leucocitarios humanos (HLA), pero también
pueden participar antígenos plaquetarios que no sean
HLA. También se ha descrito en algunos enfermos ci­
totoxicidad mediada por linfocitos dependientes de
aloanticuerpos.
La clasificaciónde antígenos específicos a plaque­
tas continúa planteando problemas. Los antígenos de
los cinco sistemas de antígeno plaquetario humano
(HPA,del inglés human platelet antigen) se heredan de
manera autosómica­codominante.Los aloantígenospla­
quetarios pertinentes clínicamente tienen sus orígenes
en sustituciones únicas de aminoácidos dentro de la
cadena polipeptídicade la glucoproteína (GP) que pre­
senta el epítope aloantigénico. El sistema de antígenos
plaquetarios original se basaba en el nombre de los in­
i
§
dividuos, pero esto ha producido problemas importan­
tes con la nomenclatura. El nuevo sistema de
Kl clasificación, basado en el número de antígenos pla­
activación linfocítica, puede por sí sola dañar las pla­
quetas e inducir trombocitopenia. En algunos sujetos
con PTI se ha observado la activación de linfocitos en
respuesta a plaquetas autólogas. Aún no está claro si
esto representa una verdadera respuesta inmunitaria
celular o si los linfocitos reaccionan contra complejos
inmunitarios o plaquetas alteradas de alguna otra ma­
nera. Finalmente, se sabe que la endotoxina bacteria­
na puede ocasionar directamentetrombocitopenia, casi
siempre con activación del sistema del complemento.
No se requieren anticuerpos para esta reacción.
El cuadro 33­6 muestra una clasificación de las
trombocitopenias inmunitarias las cuales se describen
con mayor detalle en la siguiente sección.
PÚRPl)RA TROMBOCITOPÉNICA
IDIOPATICA
Características inmunitarias principales
• Se pueden demostrar anticuerpos antiplaquetas en
las plaquetas y en el suero.
Cuadro 33-6. Claslflcaclón
de trombocltopenlas Inmunitarias
Púrpura trombocltopénlca idlopátlca (PTI)
autolnmunltarla
Trombocltopenlas autolnmunltarlas secundarlas
Lupus eritematoso sistémico (LES) y otros jrastornos
autoinmunitarios
Leucemia linfocítica crónica, llnfomas, algunas neopla­
sias no linfoides
Infección porvirus de la inmunodefiqienetahumana (VIH)
Mononucleosis infecciosa y algunas otras infecciones
Trombocitopenlas Inmunitarias Inducidas por
fármacos (lista parcia! de medicamentos)
Acetazolamida Fenitoína
Ácido aminosalicílico · (PAS) Fenolftaleína
Allymid
. Antazolida
Heparlna
Hidroclorotiacida
Apronalina lmipramina

1
Aspirina• Meprobamato
quetariosy acordadointernacionalmente,no se ha acep­ Carbamacepina Metildopa
tado de manera universal. Cefalotina Novobiocina
·i Otros mecanismos inmunitarios de destrucción de Clorotiacida Quinidina
plaquetas son el desarrollo de anticuerpos contra fár­ Concentrado del factor VIII Quinina

J1 macos u otras sustancias antigénicas (haptenos) ab­

sorbidas en la membrana plaquetaria, así como
adsorción de complejos antígeno­anticuerpo prefor­
Digitoxina
Espironolactona
Estibófén
Rifampicina
SuHametacina
Tioguanina

! mados, con eliminación rápida de la circulación de

Púrpura postransfuslonal
Púrpura trombocltopénlca trombótlca (PTT)
estas células sensibilizadas (fenómeno del "especta­ Trombocltopenlas Inmunitarias neonatales
J
¡¡¡
dor inocente"). Estas reacciones a menudo son depen­
dientes del complemento. Estos mecanismos se
Debidas a autoanticuerpos (PTI)
.Debidas a aloanticuerpos (sensibilización materna)
f presentan en la trombocitopenia inmunitaria inducida Debidas a aloantlcuerpos (destrucción de plaquetas
¡ por fármacos, en algunas infecciones, en especial VIH transfundidas)
Sensibilización por transfusiones previas
111
@
y, en trastornos inmunitarios como LES. Se ha sugeri­ Sensibilización materna durante embarazos
do que la inmunidad mediada por células, es decir,
526 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 33)

• Está acortada la supervivencia de las plaquetas .

Cuadro 33-7. Púrpura trombocitopénica
• Existe respuesta terapéutica a prednisona, inmu­ idlopática en niños y adultos
noglobulina intravenosa y esplenectomía.
Parámetro Niños Adultos
Consideraciones generales Edad de mayor frecuencia 2a6 20 a30
(años)
Frecuenciapor sexos (M:F) 1 :1 1:3
La púrpura trombocitopénica idiopática es un trastor­
Inicio clínico Agudo Gradual
no autoinmunitario caracterizado por incremento en Antecedentes de infección Frecuentes
Infrecuentes
la destrucción de plaquetas y autoanticuerpos contra Duración promedio de la Un mes De meses a
plaquetas. Los autoanticuerpos IgG sensibilizan a las enfermedad años
plaquetas circulantes y originan eliminación acelera­ Remisión espontánea 90% 10 a 20%
Cuenta de plaquetas <20x109L (30 a 50) x 109L
da de estas células por los macrófagos del bazo y, en
ocasiones, hígado y otros componentes del sistema de
macrófagos y monocitos. El incremento en las inte­
racciones de las células T cooperadoras y las presen­ cuenda en individuos infectados con dichos virus que
tadoras de antígeno participa en la producción de aún no tienen una enfermedad definida de SIDA.
autoanticuerpos antiplaquetarios IgG. Los autoanti­
cuerpos plaquetarios se dirigen contra diversos antí­ Diagnóstico inmunitario
genos glucoproteínicos localizados en la superficie de
las plaquetas, por lo general, anticuerpos contra GPilb/ En 1951, W. Harrington y colaboradores fueron los pri­
Illa o, con menor frecuencia, contra GPib/lX. Aun­ meros en mostrar que el plasma de sujetos con PTI,
que existe incremento compensador de la producción originaba trombocitopenia cuando se transfundía a re­
de plaquetas por la médula ósea (el recambio total de ceptores humanos normales. La introducción de prue­
plaquetas puede ser de 10 a 20 veces la velocidad nor­ bas de laboratorio útiles en la clínica para anticuerpos
mal), se presenta trombocitopenia, y según la grave­ antiplaquetarios ha sido desalentadora. Las técnicas
dad, origina las dos características clínicas clásicas de para detectar anticuerpos antiplaquetas se muestran en
la enfermedad: púrpura y sangrado. el cuadro 33­8. Las llamadas técnicas de inmunole­
La púrpura trombocitopénica idiopática con ma­ sión (liberación del factor 3 de las plaquetas, libera­
yor frecuencia se presenta en niños por lo demás sa­ ción de serotoninat+C) detectan anticuerpos
nos y en adultos jóvenes. La púrpura trombocitopénica antiplaqueta en el suero de 60 a 70% de quienes pade­
idiopática de la infancia, muchas veces aparece po­
cas semanas después de una infección viral, lo cual
sugiere una posible inmunización cruzada entre los Cuadro 33-8. Pruebas para autoantlcuerpos
antígenos virales y plaquetarios, o bien adsorción de contra plaquetas en la púrpura
complejos inmunitarios o un mecanismo de hapteno. trombocltopénicaidiopátlca
La PTI del adulto se asocia con menor frecuencia con Porcentaje
infección precedente. Un tipo idéntico de trombocito­ Método positivas
penia autoinmunitaria también puede estar asociado
con LES, leucemia linfocítica crónica, 1infomas, cán­
Pruebas inmunitarias estándar (aglutinación, o
fijación del complemento, etc.)
ceres no linfoides, mononucleosis infecciosa y otras Transfusión de plasma de pacientes con PTI 63a 75
infecciones virales y bacterianas. Ciertos fármacos a donadores normales
también pueden ocasionar trombocitopenia y es po­ Liberación del factor 3 de plaquetas 65a 70
sible que originen un cuadro clínico indistinguible de Liberación de serotonina 14C 60
la PTI. Activación de linfocitos por plaquetas autó­ 70
Aunque la PTI en niños y adultos parecen tener logas
las mismas características fisiopatológicas básicas, hay Activación de linfocitos por complejos inmu­ 90+
nitarios de plaquetas y anticuerpos
diferencias significativas en su curso y, por tanto, en
Fagocitosis de complejos inmunitarios de 90+
su tratamiento. Las características de la PTI en niños y plaquetas y anticuerpos por granulocitos
adultos se comparan en el cuadro 33­ 7. La mayoría Medición de lgG relacionada con plaquetas 90+
de los niños tiene remisiones espontáneas en unas se­ mediante análisis de enlace competitivo
manas o meses, y pocas veces es necesaria la esple­ Prueba de Coombs de antiglobulina radio­ 90+
nectomía. Por otro lado, los pacientes adultos casi marcada
nunca presentan remisiones espontáneas y, por lo ge­ Prueba de Coombs con fluoresceína mar­ 90+
neral, requieren esplenectomía en los primeros meses cada
Análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas 90+
después del diagnóstico. La púrpura trombocitopéni­
(ELISA)
ca concomitante con VIH se reconoce con mayor fre­

cen PTI. Otros métodos que muestran resultados posi­
tivos en casi todos los sujetos con PTI, incluyen los
métodos para detectar complejos plaqueta­anticuerpo
por medio de activación de linfocito o ingestión por
granulocitos, o bien análisis de fijación competitiva o
pruebas de antiglobulina para la medición de anticuer­
pos antiplaqueta en la superficie plaquetaria. Los mé­
todos que utilizan incubación de suero o plasma de
personas con plaquetas intactas ha producido una ma­
yor sensibilidad.
Cinética de las plaquetas
Los estudios de cinética de plaquetas con 51Cr, mues­
tran que todos los enfermos de PTI y otros tipos de
trombocitopenia autoinmunitaria, tienen tiempos muy
cortos de supervivencia de plaquetas (t112 0.1 a 30 ho­
ras; t112 normal 100 a 120 horas) y muestran recupera­
ción de plaquetas normal o sólo un poco debajo de lo
normal a t0 (40 a 80%; normal 60 a 80%). Aproxima­
damente 75% de los sujetos tiene secuestro esplénico
de plaquetas, y 25% presenta secuestro esplénico y
hepático. Los individuos con trombocitopenia debida
a incremento del almacenamiento plaquetario esplé­
nico, se pueden distinguir con facilidad de. aquellos
con trombocitopenia autoinmunitaria, mediante dichos
estudios de cinética. Ambos grupos presentaron 85 a
90% de remisión completa, dos años después de la
esplenectomía.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
El inicio puede ser agudo con desarrollo súbito de
petequias, equimosis, epistaxis y hemorragia gingival,
digestiva, o genitourinaria. Con mayor frecuencia, el
padecimiento es de inicio gradual y de curso crónico.
Sin embargo, a menudo la PTI crónica es de evolu­
t5 ción lenta, y súbitamente se vuelve aguda.
IB B. Datos de laboratorio
l Por lo general, la cifra de plaquetas, es de menos de
j 20 000 a 30 000/µL, en casos agudos, y de 30 000 a
·i 100 000/µL en casos crónicos. Puede ocurrir anemia
·J moderada como consecuencia de la pérdida de sangre
~ y por deficiencia de hierro. La cifra de leucocitos es
normal o está un poco aumentada, pero puede estar
1
u.
disminuida en el LES. A menudo, las plaquetas son
! más grandes que las normales en los frotis de sangre
1¡
periférica y no están presentes leucocitos inmaduros.
La médula ósea muestra cantidades normales o incre­
¡¡¡ mentadas de megacariocitos, y es normal en sus de­
más características. Los megacariocitos pueden ser
o normales o inmaduros en apariencia, pero. en ocasio­
i111 nes son más grandes que los normales, con incremen­
@ yética
to en el núnero de núcleos.
Enfermedades hematolágicas • 527
Diagnóstico diferencial
Se deben considerar todas las causas de trombocito­
penia cuando se evalúa a un individuo con sospecha
de PTI (cuadro 33­9). Los sujetos con este trastorno
característicamente se ven y se sienten bien, y todos
los datos de laboratorio son normales, excepto por la
trombocitopenia y la púrpura concomitante, así como
por la posible hemorragia. Por otro lado, los enfermos
con trombocitopenias "consuntivas" tienden a ser en­
fermos agudos, a menudo con fiebre y datos de enfer­
medad multisistémica, en especial, enfermedad renal;
casi siempre tienen anemia hemolítica microangiopá­
tica, y los eritrocitos fragmentados son un dato funda­
mental del diagnóstico en el frotis de sangre periférica.
También están presentes anormalidades en la función
de la coagulación. Los sujetos con anemia aguda, ane­
mia aplásica y otros trastornos graves de médula ósea,
también son enfermos agudos, y el análisis de la mé­
dula ósea es diagnóstico. LOs individuos con hiperes­
plenismo suficiente para originar trombocitopenia, por
lo general, tienen un bazo que se palpa con facilidad;
el hiperesplenismo sólo pocas veces ocasiona cifras
de plaquetas menores de 50 000/µL.
Deben descartarse causas secundarias de trombo­
citopenia autoinmunitaria, como infección 'por VIH y
LES, mediante pruebas de laboratorio apropiadas. Si
una persona con PTI evidente ha tomado cualquier fár­
Cuadro 33-9. Diagnóstico diferencial
de las púrpuras trombocltopénlcas
Trombocltopenlaa debidas a Incremento en la (!ea-
trucclón de plaquetas
Trombocitopenias inmunitarias
Púrpura trombocítopénica idiopática
Trombocítopenias autoinmunitarias secundarias
Trombocitopenias inmunitarias inducidas por fármacos
Púrpura postransfunsional
Trombocitopenias inmunitarias neonatales
Trombocitopenias debida al uso de concentrado del fac­
tor VIII
infección por VIH
Trombocitopenias consuntivas
Púrpura trombocitopénica trombótica
Síndrome hemolítico urémico
Coagulación intravascular diseminada
Vasculitis
Sepsis
Hiperespfenismo
Trombocltopenlaadebidas a disminución en la pro-
ducción de plaquetas
Supresión de médula ósea por fármacos, alcohol, toxi­
. rias, infecciones
Anemia aplásica
Leucemias y otros cánceres de médula ósea
Anemia megaloblástica
Anemias refractarias, prefeucemia, displasia hematopo­
528 • Inmunología básica y clínica
maco sospechoso, se debe considerar la posibilidad de
trombocitopenia inducida por éste. En algunas áreas, la
enfermedad concomitante con VIH es hoy día la causa
más común de púrpura trombocitopénica, en especial,
en varones entre 20 y 50 años de edad. La prueba de
anticuerpos contra VIH es parte esencial de la evalua­
ción de la PTI.
Tratamiento
El tratamiento de sujetos con PTI se basa principal­
mente en las manifestaciones clínicas y la evolución.
Si el individuo es asintomático y la cifra de plaquetas
permanece por encima de 30 000/µL, el procedimien­
to preferido es la observación.
Los niños con PTI leve o moderadamente grave,
deben observarse sin proporcionarles terapéutica. En
los niños quienes requieren tratamiento activo, la GGIV
es el tratamiento de elección. Se administra un curso de
400 mg/kg/día, durante cinco días. Se originan respues­
tas en 75% de los casos en un plazo de 1 a 4 días, pero
muchos responden sólo durante un periodo breve, y
puede ser necesario administrar cursos repetidos.
La esplenectomía es el tratamiento preferido para
adultos con PTI que tienen trombocitopenia sintomá­
tica persistente. Los corticosteroides (prednisona, 1 a
2 mg/kg/día) suelen incrementar temporalmente la
cuenta de plaquetas, pero no alteran el curso de la en­
fermedad subyacente; la mayoría de los sujetos pre­
senta recidivas cuando se disminuye gradualmente o
se descontinúan los esteroides. Es poco frecuente que
los adultos tengan remisiones espontáneas. Por tanto,
la esplenectomía suele ser necesaria en adultos dentro
de los primeros meses posteriores al diagnóstico. En
estos individuos deben evitarse las dosis grandes de
esteroides durante periodos prolongados, ya que de
75 a 90% tendrá remisiones completas prolongadas
después de la esplenectomía. Casi nunca debe usarse
terapéutica inmunosupresora con citotóxico's sino hasta
después que el sujeto ha obtenido el beneficio de es­
plenectomía; esto es particularmente verdadero en el
caso de los más jóvenes, ya que. estos fármacos pue­
den originar graves efectos adversos tardíos.
La vincristina parece ser una sustancia valiosa en
el tratamiento de individuos con trombocitopenia auto­
inmunitaria que no responden a la esplenectomía, en
los que recaen después de una respuesta inicial a la es­
plenectomía, o bien en quienes el riesgo de esplenecto­
mía es inaceptable. Aumenta de modo significativo la
cifra de plaquetas en 70 a 80% de los sujetos con trom­
bocitopenia autoinmunitaria refractaria tratada con vin­
cristina. Este fármaco parece ser más eficaz, menos
tóxico y mejor tolerado que la ciclofosfamida u otros
inmunosupresores estándar. Los casos que muestran
resistencia pueden responder a la ciclosporina, Puede
usarse GGIV, como medida de corta duración en adul­
(Capítulo 33)
tos, con anterioridad a la esplenectomia, si el tratamien­
to con corticoesteroides falla para mantener adecuado
el conteo de plaquetas. La respuesta a GGIV es una
buena señal de que el paciente responderá a la esple­
nectomía. La GGIV también se usa en aquellos con púr­
pura trombocitopénica inmunitaria concomitante con
VIH, antes de la esplenectomía, cuando esta contrain­
dicada la terapéutica inmunosupresora y citotóxica du­
rante un periodo prolongado. La zidovudina (AZT) es
eficaz para aumentar la cifra de plaquetas en sujetos
con púrpura trombocitopénica inmunitaria con VIH.
Los corticosteroides pueden administrarse cuando
se presenta sangrado y trombocitopenia graves en ni­
ños, aunque la cifra de plaquetas no responde de mane­
ra tan consistente a los esteroides en niños como en
adultos. Se debe considerar la esplenectomía en niños
sólo cuando persista trombocitopenia grave durante 3 a
6 meses, ya que la mayoría tendrá una remisión espon­
tánea para ese momento. La etapa posesplenectomía tie­
ne mayores posibilidades de predisponer a infecciones
graves o masivas en niños que en adultos. Los inmuno­
supresores, en general, no se deben utilizar en niños.
·TROMBOCITOPENIAS INMUNITARIAS
INDUCIDAS POR FÁRMACOS
Los principales fármacos que pueden originar púrpu­
ra trombocitopénica inmunitaria se listan en el cua­
dro 33­6. El ejemplo mejor estudiado fue el sedante
apronalida (Sedormid=) que en la actualidad ya no se
utiliza; por lo general los fármacos utilizados en la
práctica clínica, que pueden ocasionar púrpura trom­
bocitopénica inmunitaria, son: sulfonamidas, diuréti­
cos tiacídicos, clorpropamida, quinidina, heparina y
oro. También se ha observado en adictos a la heroína
un síndrome que semeja trombocitopenia inmunita­
ria aguda inducida por fármacos. Reportes posterio­
res han confirmado la frecuencia creciente del
síndrome de trombocitopenia inducida por heparina.
Esta combinación desusada abarca características clí­
nicas de tendencias hemorrágicas, debido al desarro­
llo de trombocitopenia en sujetos tratados con
heparina para la trombosis. Parece que el anticuerpo
clase IgG contra la heparina, induce síntesis de trom­
boxanos y agregación de plaquetas.
Hay un periodo variable de sensibilización, des­
pués de la exposición inicial al fármaco, pero la reexpo­
sición subsecuente a éste es seguida rápidamente por
trombocitopenia. Por tanto, los sujetos describen ante­
cedentes de haber tomado el fármaco en el pasado re­
ciente; durante algunas semanas, si ésta es su primera
exposición. Una concentración plasmática muy peque­
ña del fármaco, y cantidades muy pequeñas de anticuer­
po, pueden ocasionar trombocitopenia grave. Por lo
general, los fármacos por sí mismos muestran unión débil

y reversible a las plaquetas; la trombocitopenia en la
mayor parte de los casos es causada por el desarrollo de
anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4) y ad­
sorción de los complejos fármaco­anticuerpo a la mem­
brana plaquetaria, con activación del complemento.
El tratamiento consiste principalmente en la eli­
minación del fármaco agresor (o todos los fármacos) y
vigilancia del regreso a cifras normales de plaquetas,
en general dentro de 7 a 10 días. La trombocitopenia
puede persistir si el fármaco se excreta con lentitud.
Cuando el sujeto que toma varias sustancias sospecho­
sas llega por primera vez, a menudo es imposible decir
si padece trombocitopenia inmunitaria inducida por fár­
macos o PTI. En la actualidad se pueden utilizar las
pruebas in vitro en algunos centros para confirmar las
reacciones de fármacos y anticuerpo que incluyen a
las plaquetas. Debido a que son muy peligrosas las prue­
bas de exposición a fármacos in vivo para la confirma­
ción de trombocitopenia inmunitaria inducida por
fármacos, estas pruebas deben evitarse en sujetos sen­
sibles. En el síndrome de trombocitopenia inducida por
heparina es importante utilizar otros anticoagulantes
para evitar la trombosis. Pueden utilizarse heparinoi­
des, ya que por lo general, no producen reacción cru­
zada con los anticuerpos contra heparina.
PÚRPURA POSTRANSFUSIONAL
Hay dos tipos de púrpura postransfusional. El primero
se debe a dilución y se presenta durante el remplazo
masivo de sangre, como en el tratamiento de hemorra­
gia y choque. Una hemorragia posterior por la trombo­
citopenia dilucional puede complicar el tratamiento
clínico. El segundo tipo, debido a aloanticuerpos, es un
estado trombocitopénico grave agudo que aparece más
o menos una semana después de la transfusión de un
producto sanguíneo. Se presenta de manera casi exclu­
~ siva en mujeres; está mediado por un aloanticuerpo, por
§ lo general, dirigido contra el antígeno PlAl de las pla­
g¡ quetas. Se destruyen tanto las plaquetas que poseen este
'.~ antígeno como las que carecen de él.
~ Se sospecha el diagnóstico cuando se presenta trom­
­~ bocitopenia aguda de 7 a 1 O días después de la transfu­
­~ sión. Los estudios de coagulación son normales y la
~ médula ósea muestra megacariocitos abundantes. En el
plasma se detecta el anticuerpo antiPlA1•
1
u,
La recuperación gradual de la púrpura transfusio­
! nal generalmente se presenta en 1 a 6 semanas. Los
1
corticosteroides no parecen alterar el curso de la enfer­
medad. La exsanguinotransfusión masiva se ha rela­
iii donado con una recuperación más rápida, pero a
1 menudo se presentan reacciones transfusionales gra­
l:.e ves. También se ha demostrado que el intercambio plas­
!® mático enérgico o la GGIV pueden ser efectivos sin los
riesgos de las reacciones transfusionales graves.
Enfermedades hematológicas • 529
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNITARIA
NEONATAL
La trombocitopenia aloinmunitaria neonatal (TAIN) es
un síndrome raro que se presenta en cerca de 1 en 5 000
recién nacidos como resultado de aloinmunización
materna contra un antígeno específico a plaquetas, pre­
sente en las plaquetas fetales, para el cual la madre es
antígeno negativa. El síndrome se caracteriza por una
trombocitopenia grave aislada, transitoria, debida a la
destrucción plaquetaria por los aloanticuerpos lgG ma­
temos que han cruzado la placenta. Puede producir una
trombocitopenia inmunitaria intrauterina, neonatal o pe­
rinatal grave, que puede causar insuficiencia hemostá­
tica extensa, especialmente hemorragia intracerebral. En
la actualidad es posible diagnosticar una trombocito­
penia inmunitaria, lo que permite el establecimiento del
tratamiento apropiado y finalmente el cuidado de futu­
ros embarazos. El tratamiento in utero de la aloinmuni­
zación matemaofetal ha alterado el curso natural de la
trombocitopenia fetal y ayuda en el tratamiento de los
embarazos en riesgo.
La TAIN debe sospecharse en neonatos con trom­
bocitopenia aislada no explicable por otra parte y con­
firmada con demostración de un anticuerpo plaquetario
en el suero materno. La presentación clásica de un lac­
tante con TAIN es un cuadro dramático de petequias,
púrpura y trombocitopenia extrema en un lactante por
otra parte sano. Hay un riesgo significativo de hemo­
rragia grave que pone en peligro la vida. No hay un
antecedente obstétrico significativo en la madre, la ci­
fra de plaquetas maternas es normal y no hay antece­
dentes actuales o pasados de PTI. Si la madre o el lactante
tienen otros problemas perinatales o hemorrágicos, es
necesario considerar diagnósticos alternos para expli­
car la trombocitopenia, incluso el síndrome inmunita­
rio materno o inducido por fármacos; el síndrome de
cifras bajas de plaquetas, enzimas hepáticas incremen­
tadas y hemólisis preeclámpsica (HELLP); sepsis, in­
fecciones virales congénitas, hipoplasia congénita de la
médula ósea, osteoporosis, prematurez y asfixia al na­
cer. Los neonatos de los primeros embarazos están afec­
tados en cerca de la mitad de los casos.
El tratamiento lo dicta la presencia de hemorragia
y el grado de trombocitopenia. Los lactantes con san­
grado o intensamente trombocitopénicos deben recibir
una transfusión de plaquetas compatible con el suero
materno. El empleo de las plaquetas maternas lavadas y
radiadas es adecuado. Dosis grandes de GGIV pueden
actuar como una modalidad alterna de tratamiento si no
pueden obtenerse plaquetas compatibles. Los embara­
zos en los cuales se sepa que hay riesgo de TAIN deben
ser vigilados mediante exámenes con ultrasonido alre­
dedor de la vigésima semana de gestación. Debe consi­
derarse la obtención de muestras de sangre fetal para
cuenta de plaquetas y alotipo alrededor de las 20 serna­
530 • Inmunología básica y clínica
nas. Esto debe practicarse en un centro con experiencia
en muestreo percutáneo de sangre del cordón umbilical
(MPCU) y con capacidad para preparar plaquetas ma­
ternas para transfusión. La importancia de los cuidados
en cooperación del obstetra, el hematólogo y el neona­
tólogo no puede exagerarse. La evaluación precisa del
pasado obstétrico y de los antecedentes de transfusión
es importante. Antes del siguiente embarazo o en las
primeras semanas de un embarazo subsecuente, debe
obtenerse el fenotipo de las plaquetas del padre para
determinar si los lactantes tendrán el antígeno blanco.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA
TROMBÓTICA
La púrpura trombocitopénica trombótica (PlT) es un
trastorno raro, potencialmente fulminante y que pone
en peligro la vida, que se caracteriza por microtrombos
de plaquetas en vasos pequeños que producen disfun­
ción de órganos y una microangiopatía. La activación
de la coagulación no es una característica prominente.
El síndrome clínico se manifiesta por el conjunto de
cinco alteraciones consistentes en: trombocitopenia,
anemia hemolítica microangiopática, fiebre, disfunción
renal y anormalidades neurológicas. También pueden
presentarse síntomas abdominales, disfunción hepáti­
ca y anormalidades pulmonares. Con las característi­
cas clínicas y un frotis sanguíneo microangiopático con
trombocitopenia, el diagnóstico es relativamente fácil.
La variante aguda del padecimiento puede ser fulmi­
nante y poner en peligro la vida, y en el pasado era
rápidamente mortal en la mayoría de los individuos.
La fisiopatología de este síndrome es enigmática,
y es posible que los mecanismos no sean los mismos
en casos individuales, y puede haber una vía final co­
mún para una diversidad de causas desencadenantes.
Patológicamente, parece haber una interacción anor­
mal entre el endotelio vascular y las plaquetas. Datos
recientes sugieren que la P1T puede ser causada por
deficiencia de la metaloproteasa que participa en la
proteólisis del factor de von Willebrand (vWF), lo cual
puede ser inducido por mecanismos autoinmunitarios.
Los multímeros de alto peso molecular del vWF no se
desdoblan bajo condiciones de tensión elevada y, por
tanto hay predisposición a la trombosis. Se ha identi­
ficado una forma familiar rara de P1T como conse­
cuencia de la deficiencia congénita de metaloproteasa.
En algunos casos puede haber factores de agregación
de plaquetas circulantes o anormalidades en el factor
de von Willebrand de alto peso molecular (vWF) los
cuales median la agregación plaquetaria.
Hay una variante idiopática primaria que regular­
mente tiene una presentación aguda y probablemente
no tiene un mecanismo autoinmunitario subyacente.
Esta variante se puede relacionar con diversas infec­
(Capítulo 33)
dones prodrómicas (virales ­CMV, VIH, herpes­ y
bacterianas) y puede presentarse clásicamente en el ter­
cer trimestre del embarazo. Las citotoxinas bacterianas
producidas por Shigella dysenteriae 1 y ciertos serotí­
pos de Escherichia coli se han relacionado con la P1T
y el síndrome hemolítico urémico (SHU), probablemen­
te en dar inicio al daño a las células endoteliales vascu­
lares, posiblemente a través de mecanismos de citocinas.
La P1T se puede relacionar con varios fármacos (cito­
tóxicos ), toxinas y mordeduras. La P'IT/SHU conco­
mitante con quimioterapia puede asociarse con una
variedad de citotóxicos, especialmente mitromicina. La
patogenia puede estar relacionada con la toxicidad de
los fármacos sobre las células endoteliales en la micro-
vasculatura del riñón o la formación de agregadores
plaquetarios circulantes solubles, como los complejos
inmunitarios, autoanticuerpos o cantidades anormales
de multímero de vWF de alto peso molecular prove­
niente de células endoteliales estimuladas. Se han re­
portado varios casos de microangiopatía grave que
semejan a la P1T, como una complicación de la enfer­
medad del injerto contra huésped aguda en sujetos que
reciben ciclosporina y profilaxia después de trasplante
alogénico de médula ósea. Se ha establecido la hipóte­
sis de que las citocinas pueden inducir daño endotelial.
En el pasado la PTf era mortal en 90% de los suje­
tos, pero durante los últimos dos decenios ha tenido
mejorías drásticas en sus resultados con el desarrollo de
terapéutica eficaz. La infusión o el intercambio de plas­
ma se han convertido en las bases fundamentales del
tratamiento de la P1T. El plasma pobre en críoprecípi­
tado (con eliminación del vWF) puede proporcionar
ventajas sobre el plasma fresco congelado entero. En la
actualidad es posible lograr remisiones en la mayoría
de los individuos y las curaciones son comunes en la
actualidad, pero desafortunadamente hasta la mitad de
ellos presenta recidiva. El curso clínico en una recidiva
suele ser más leve que en la enfermedad en su presenta­
ción y es posible se necesite terapéutica menos agresi­
va. Los sujetos resistentes a este procedimiento pueden
responder favorablemente a terapéutica alterna, incluso
inmunoglobulina intravenosa a grandes dosis, dextrán,
inhibidores de plaquetas, corticosteroides, vincristina o
esplenectomía.
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO
Este síndrome tiene muchas semejanzas con la PTf,pero
la afección renal es la manifestación fundamental con­
comitante con anemia hemolítica microangiopática y
trombocitopenia. Suele presentarse en niños en relación
con infecciones bacterianas o virales. Raramente puede
verse en adultos, en quienes la enfermedad comúnmen­
te se relaciona con fármacos y puede tomar un curso
más crónico y grave. Recientemente se ha descrito un

síndrome hemolítico urémico (SHU) relacionado con
quinina y probablemente se presenta más frecuentemente
de lo que se reconoce. Es importante reconocer al sín­
drome con el propósito de evitar la exposición adicio­
nal a la quinina. El pronóstico y el procedimiento para
el tratamiento del SHU son similares a los de la P'IT.
TROMBOCITOPENIA INMUNITARIA
INDUCIDA POR .QUININA CON
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO
La trombocitopenia inmunitaria inducida por quinina
con SHU es una entidad clínica definida recientemen­
te. La enfermedad se caracteriza por el inicio de esca­
Iofríos, sudores, náuseas y vómito, dolor abdominal,
oliguria y exantema petequial después de exposición a
quinina. Se notan anemia, trombocitopenia intensa, au­
mento en los valores séricos de lactato deshidrogenasa
y azoemia. De ordinario pueden identificarse anticuer­
pos reactivos a plaquetas dependientes de quinina. Los
sujetos se tratan con intercambio de plasma (intervalo
de 1 a 12 procedimientos) y también pueden requerir
hemodiálisis. Todos sobreviven sin anormalidad resi­
dual. Debe preguntarse a los sujetos adultos de mane­
ra sistemática que se presentan con SHU sobre la
exposición a quinina en la modalidad de medicamen­
tos o bebidas. El mecanismo de la insuficiencia renal
no es claro, pero puede deberse a que los anticuerpos
inducidos por fármacos reaccionan con células endo­
teliales y conducen a la marginación de granulocitos
en los glomérulos renales. El SHU inducido por qui­
nina tiene un mejor pronóstico que otras variantes del
SHU del adulto.
INHIBIDORES CIRCULANTES
DE LA COAGULACIÓN
i§ La hemorragia anormal a veces se debe a inhibidores
1B de la circulación que bloquean uno o más de los facto­
~ res plasmáticos de la coagulación. Se ha mostrado que
~ en muchos casos son anticuerpos IgG. Los inhibidores
.; contra el factor VIII y el factor de von Willebrand se
·l presentan con mayor frecuencia, pero también se han
~ informado inhibidores dirigidos contra los factores V,
IX, XIII y vWF. Hay reportes infrecuentes de proteínas
1
u.
monoclonales humanas (en especial, lgM) con activi­
! dad de anticuerpo, dirigidas contra componentes de la
) aglutinación; p. ej., factor VIII y fosfolípidos. Los inhi­
~ bidores pueden aparecer abruptamente y acompañarse
¡¡¡ con hemorragia que pone en peligro la vida, o pueden
1ill
ser crónicos y relacionarse con hemorragia escasa o
ausente.
Los inhibidores del factor VIII se desarrollan en
@
15% de los enfermos con hemofilia clásica, después
Enfermedades hematológicas • 531
de ser transfundidos con productos sanguíneos que
contengan factor VIII; los factores genéticos parecen
determinar qué sujetos desarrollan los inhibidores. Los
inhibidores del factor VIII también se presentan es­
pontáneamente en mujeres después del parto, en indi­
viduos con enfermedades autoinmunitarias como LES
y en ancianos sin enfermedad subyacente demostra­
ble. Pocas veces, la paraproteína en una garnmapatía
monoclonal tiene actividad inhibidora específica con­
tra el factor VIII u otros factores de la coagulación.
Los grandes títulos de inhibidores del factor VIII
(anticuerpo), a menudo ocasionan hemorragia grave y
requieren tratamiento enérgico. Los individuos que pre­
sentan hemorragia grave pueden recibir varias veces una
cantidad calculada de factor VIII para saturar al inhibi­
dor, si el título de éste no es demasiado grande. Cuando
no puede detenerse la hemorragia aun después de ad­
ministrar cantidades grandes de factor VIII, debe admi­
nistrarse concentrado de complejo de protrombina
activada, ya que éste frecuentemente detiene la hemo­
rragia al proporcionar factores de coagulación activa­
dos que sobrepasan el factor VIII. Si no se tiene éxito,
se puede utilizar un recambio plasmático enérgico de
gran volumen para eliminar ál inhibidor.
La terapéutica combinada de factor VIII, ciclo­
fosfamida, vincristina y prednisona (CVP), es muy
efectiva para erradicar los inhibidores del factor VIII
en sujetos no hemofílicos, pero no en los hemofílicos.
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Características inmunitarias principales
• Hay anticuerpos anticardiolipina (ACA; clase lgG
o IgM).
• El 90% de los individuos con anticoagulantes de
lupus también tiene anticuerpos anticardiolipina.
• El 11 % de los ACA reacciona de manera cruzada
con heparina y sulfato de heparán.
• Hay asociados frecuente con LES.
Consideraciones generales
El síndrome antifosfolípido (SAF) comprende un diag­
nóstico clínico de trombosis arterial o venosa, trombo­
citopenia o pérdida fetal recidivante y un resultado de
laboratorio de pruebas positivas para ACA de clase IgG
o de clase lgM o anticoagulantes de lupus, cuando me­
nos en dos ocasiones con intervalo de 12 semanas.
La relación de mujer a varón es 2: 1, y son factores
de riesgo fumar, la hiperlipidemia y la hipertensión.
El padecimiento es primario si se han excluido en­
fermedades autoinmunitarias concomitantes (especial­
mente LED). No hay diferencias claras en las
manifestaciones principales o en el tratamiento del sín­
532 • Inmunología básica y clínica
drome del anticuerpo anticardiolipina primario o se­
cundario.
Patogenia inmunitaria
No se conoce la causa de la producción de estos anti­
cuerpos, pero con frecuencia una infección precede
al desarrollo y detección de los diversos anticuerpos.
En algunos casos, los anticuerpos antifosfolípido pa­
recen seguir al uso de fármacos, como la procainami­
da, hidralacina, clorpromacina, quinidina, isoniacida
y metildopa.
Se han postulado diversos mecanismos de acción
de los anticoagulantes de lupus, pero ninguno explica
las anomalías de la coagulación que se encuentran en
todos los casos. La unión de autoanticuerpos a com­
plejos de fosfolípidos y proteínas proporciona el mo­
delo unificador. La mayor parte de los anticuerpos
antifosfolípidos requieren la presencia de proteínas
transportadoras de fosfolípidos aniónicos (p. ej., ~­2
glucoproteína 1 y protrombina). Los mecanismos pro­
puestos para explicar el estado de hipercoagulabilidad
incluyen anticuerpos cruzados contra antígenos que
se unen a la membrana, lo que altera la cinética de las
reacciones dependientes de fosfolípidos y la fijación
cruzada de anticuerpos contra antígenos que se unen a
la superficie de los receptores, desencadenando la
transducción y activación celulares.
Características clínicas
A. Síntomas y signos
l. Trombosis venosa: Ésta puede presentarse en has­
ta 50% de los individuos (en especial, jóvenes) e
incluye trombosis venosa profunda, tromboembo­
lia venosa y trombosis en sitios poco comunes.
2. Síndromes arteriales isquémicos e infartos: És­
tos pueden tomar varias modalidades y presentarse
en hasta 50% de los individuos, e incluyen acciden­
tes vasculares encefálicos, ataques isquémicos tran­
sitorios, demencia multiinfartos, cefaleas de
migraña; infarto al miocardio; exantemas con vas­
culitis y artralgias en 50% de los casos; infartos di­
gitales o necrosis de la piel; hipertensión pulmonar;
oclusión de la arteria o vena retiniana; amaurosis
fugaz; infarto esplénico o hipoesplenismo; infarto
y hemorragia suprarrenal; y livedo reticularis y
múltiples lesiones cerebrovasculares isquémicas
(síndrome de Sneddon).
3. Pérdida fetal recidivante: Esto puede presentarse
en hasta 35% de las mujeres embarazadas. Se pre­
sentan anticuerpos anticardiolipina lgG o lgM en
2% de mujeres con 1 o 2 pérdidas fetales, en 9% de
mujeres con dos pérdidas y en 10% de mujeres con
tres o más. Los anticuerpos anticardiolipina pueden
(Capítulo 33)
presentarse con preeclampsia grave tardíamente en
el segundo semestre o tempranamente en el tercero.
4. Anormalidades cardiacas: La insuficiencia o es­
tenosis valvular puede resultar de lesiones endocár­
dicas verrucosas o endocarditis de Libman­Sacks.
Hay una fuerte correlación con anticuerpos anticar­
diolipina en individuos con LES.
5. Anemía hemolítica autoinmunitaria: Los anti­
cuerpos anticardiolipina pueden desempeñar una
función directa en la producción de anemia hemo­
lítica en algunos sujetos con LES al actuar como
autoanticuerpos contra los eritrocitos propios.
6. SAF inducido por fármacos: Este síndrome se
puede presentar después de tratamiento medicamen­
toso y muchos. individuos muestran características
de LES. Los fármacos incluyen procainamida, hi­
dralacina, clorpromacina, quinidina, isoniacida y
metildopa. Más frecuentemente, los tratados con
fármacos que desarrollan autoanticuerpos son asin­
tomáticos. Estos anticuerpos incluyen anticardioli­
pina (especialmente de clase lgM), anticoagulantes
de lupus y anticuerpos ANA y DNA.
7. Asociación con infecciones: No es común encon­
trar las características clínicas del SAF, aunque es
frecuente se desarrollen ACA y anticoagulantes de
lupus con una infección, y desaparezcan con su
resolución. Las infecciones incluyen sífilis; enfer­
medad de Lyme; e infecciones virales causadas por
adenovirus, rubéola, varicela y VIH.
B. Datos de laboratorio
l. Trombocitopenia: Se presenta trombocitopenia en
30 a 50% de los casos, especialmente en pacientes
con LES.
2. Anticuerpo anticardiolipina: Los ACA depen­
dientes de cofactor (glucoproteína­Bz) se han re­
lacionado con enfermedades autoinmunitarias y
la presencia de manifestaciones clínicas del sín­
drome. Esto contrasta con los ACA independien­
tes de cofactor, en los cuales la relación es con
enfermedades infecciosas y ACA inducidos por
fármacos.
La actividad del anticoagulante de lupus se
demuestra en dos ocasiones, a intervalo de 12 se­
manas, en 50% de los individuos. Los anticuerpos
antifosfolípido prolongan las pruebas de coagula­
ción dependiente de fosfolípidos. No todos los
reactivos en las pruebas de coagulación son igual­
mente sensibles al anticoagulante de lupus. La
combinación de anticuerpo anticardiolipina y glu­
coproteína­B, es esencial para el enlace de la car­
diolipina y la actividad del anticoagulante del
lupus. Los valores escasos de glucoproteína­B, ( <
50 mg/L) pueden producir resultados negativos
falsos en las pruebas de anticoagulante de lupus.

3. Otra serología: Los ANA están presentes en 50%
de los casos a títulos escasos (1/40 a 1/160). Son
frecuentes los anticuerpos contra DNA de tira úni­
ca. Ocasionalmente la prueba de antiglobulina di­
recta de Coombs es positiva con anemia hemolítica
autoinmunitaria concomitante. Los anticuerpos
contra el DNA de tira doble y ENA son negativos.
Tratamiento
El tratamiento de las manifestaciones clínicas del SAF
continúa en controversia y con frecuencia es insatis­
factorio. Esto se debe en parte a la naturaleza multi­
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! Harrington WL et al.: Demonstration of thrombocytope­
1
nic factor in the blood patients with thrombocytopenic
purpura. J Lab Clin Med 1951;38:1.
lil
1
o
Enfermedades hematológicas • 533
factorial del síndrome, en parte a que la definición del
síndrome aún está en desarrollo, y en parte debido a la
notable variabilidad clínica.
Si se acompaña LES con el SAF, el tratamiento del
LES subyacente es prioridad (capítulo 31). Con sínto­
mas trombóticos leves, la Aspirina® es la terapéutica
farmacológica de primera línea más común. Con mani­
festaciones trombóticas más graves, se proporciona tra­
tamiento anticoagulante más enérgico, con afirmaciones
variables de su eficacia. En la actualidad con frecuencia
se usa terapéutica corticosteroide en mujeres con el sín­
drome que experimentan pérdida fetal temprana recidi­
vante, en un intento de lograr un feto viable.
Imbach P, Kuhne T: Immune thrombocytopenic purpura
ITP. Vox Sang 1998;74 Suppl 2:309.
Kaplan KL, Francis CW: Heparin­induced thrombocyto­
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TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
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Vasculopatías inflamatorias
Kenneth H. Fye MD, FACP, FACR y Kenneth E. Sack MD, FACR
Consideraciones generales
Las vasculopatías son un grupo de trastornos inflama­
torios asociados por medio de su órgano blanco común,
el árbol vascular. Representan un espectro de enferme­
dades patológicas y clínicas que varían desde la vascu­
litis necrosante aguda hasta la inflamación vascular
crónica indolora. Aun cuando la formación de granulo­
mas extravasculares se observa en algunas vasculopa­
tías, el hallazgo patológico principal es la inflamación
de los vasos sanguíneos. Las diversas vasculopatías se
pueden distinguir a través de la combinación de los da­
tos siguientes: tipo de vasos sanguíneos comprometi­
dos (p. ej., arterias de gran calibre, arterias de pequeño
calibre, vénulas, etc.), patrón de compromiso vascular
(p. ej., circulación extracraneal, etc.), patrón histológi­
co y presencia o ausencia de ciertas anomalías de labo­
ratorio. No obstante, la clasificación de las vasculopatías
ha sido particularmente difícil y aún se encuentra en
evolución. Este capítulo se enfocará en las vasculopa­
tías primarias y no revisará las vasculitis secundarias a
otros procesos patológicos, como lupus sistémico o en­
docarditis bacteriana subaguda.
Los procesos inmunológicos parecen desempe­
f ñar una función patogénica esencial en la mayoría de
5 las vasculopatías primarias. Al respecto, el interés se
16
ha centrado en tres mecanismos generales: inflama­
1
.¡;¡
ción mediada por complejos inmunes, autoanticuer­
pos (p. ej., anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos
[ANCA] y anticuerpos contra células endoteliales) y
·l daño vascular mediado por células T. Más de un me­
~ canismo puede operar en cualquier forma particular
IL de vasculitis.
Desde hace mucho se conoce bien que los comple­
J jos inmunes pueden inducir daño vascular; por ejem­
plo, la inyección de antígenos circulantes en suero de
J
l
caballo o la inyección de albúmina bovina en conejos
¡¡¡ tiene como resultado una arteritis inflamatoria que co­
incide con el desarrollo de una respuesta de anticuerpos
535
34
por parte del huésped y con la formación de complejos
inmunes. La inyección intravenosa de complejos inmu­
nes preformados, particularmente en presencia de fac­
tores reumatoides, induce vasculitis en ratas. La vasculitis
es un componente principal de la enfermedad del suero
en humanos. Los complejos de anticuerpos y antígenos
se pueden depositar en las paredes vasculares, donde
inducen inflamación al desencadenar la cascada del com­
plemento, así corno al reclutar y activar células porta­
doras de receptores de Fe, como macrófagos y leucocitos
polirnotfonucleares. Las moléculas de adhesión podrían
tener una participación importante en la patogenia de la
vasculitis al permitir la incorporación de leucocitos al
endotelio vascular, al cual se adhieren para finalmente
filtrarse hacia los tejidos perivasculares.
Los anticuerpos anticélulas endoteliales son un
datos comúnmente observado en las vasculopatías, y
existe evidencia que sugiere que los valores de anti­
cuerpos anticélulas endoteliales se correlacionan con
la actividad de la enfermedad. Estos anticuerpos pue­
den inducir citotoxicidad mediada por células depen­
diente de anticuerpos, así corno activar el complemento,
estimular trombosis intravascular e inducir quimiotaxia.
Los ANCA dirigidos ya sea contra la mieloperoxi­
dasa o contra la proteasa de serina 3 se identifican en
varias vasculopatías de vasos pequeños, y podrían par­
ticipar en la patogenia de la inflamación vascular. Por
ejemplo, la activación de neutrófilos lleva al desplaza­
miento de la proteasa de serina 3 desde el citosol hasta
la superficie celular; la fijación de los anticuerpos anti­
proteasa de serina 3 a la proteasa de serina 3 en la su­
perficie celular propiciará la activación celular y, por
tanto, la degranulación, explosión respiratoria y adhe­
sión de los granulocitos a las células endoteliales.
Los mecanismos mediados por células también pa­
recen desempeñar una función patogénica en algunas
vasculopatías, puesto que células T CD4 y CD8, así
como citocinas derivadas de células T se han identifica­
do en las paredes vasculares en este tipo de trastornos.
536 • Inmunología básica y clínica
Esto permite suponer que la respuesta de las células T a
un antígeno vascular contribuye a la vasculitis.
POLIARTERITIS NUDOSA
Características inmunitariasprincipales
• Depósitos de complemento e inmunoglobulinas en
la pared de los vasos sanguíneos comprometidos
• Complejos inmunes circulantes en pacientes con vas­
culopatía relacionada con hepatitis B
• Infiltrados vasculares compuestos principalmente de
neutrófilos y cantidades variables de macrófagos y
linfocitos
Consideraciones generales
La poliarteriritis nudosa {PAN) es una vasculitis necro­
sante que afecta arterias musculares de calibre mediano
(0.5 a 1 mm de diámetro). Esta enfermedad suele afec­
tar hombres adultos jóvenes y, en muchos pacientes, se
relaciona con infección por el virus de la hepatitis B.
Aunque pueden presentarse formas localizadas de PAN,
la enfermedad generalmente es sistémica, con manifes­
taciones diversas que reflejan compromiso de múltiples
órganos sistémicos.
Patogenia inmunitaria
La enfermedad de complejos inmunes inducida en ani­
males de experimentación puede causar en éstos una
arteritis semejante a PAN. Los estudios de inmunofluo­
rescencia en humanos demostraron la presencia de in­
muno gl obulinas y complemento en las paredes
vasculares durante la enfermedad activa, lo cual corres­
ponde a la posibilidad de un proceso de inflamación
mediada por complejos inmunes. En pacientes porta­
dores del antígeno de la hepatitis B circulante, este últi­
mo ­el antígeno­­ ya sea solo o acompañado de
complemento e inmunoglobulinas anti­hepatitis B se
acumula en depósitos en las paredes vasculares. En es­
tos pacientes, los niveles de complejos inmunitarios cir­
culantes parecen correlacionarse con la actividad de la
enfermedad. La evidencia respecto a infección por he­
patitis B varía de acuerdo con la población estudiada,
pero en general se observa hasta en la mitad de los pa­
cientes con PAN.
Los estudios inmunohistoquímicos demostraron la
presencia de linfocitos CD4 y macrófagos en los infil­
trados perivasculares. Los marcadores de activación,
como el antígeno leucocitario humano (HLA)­DR y el
receptor de interleucina 2, se pueden identificar en cé­
lulas T infiltradoras. Tales observaciones sugieren que
mecanismos inmunes celulares también contribuyen al
desarrollo de PAN.
(Capítulo 34)
Características clínicas
A. Signos y síntomas
Manifestaciones de malestar general como fiebre, fa­
tiga, letargia, mialgias, artralgias y pérdida de peso
que reflejan la naturaleza sistémica del trastorno. La
falla orgánica específica suele deberse a infartos múl­
tiples causados por oclusiones vasculares secundarias
a la inflamación de los vasos afectados. La inflama­
ción de la pared vascular puede causar microaneuris­
mas, los cuales pueden romperse y sangrar.
l. Renales. Existe compromiso renal en 70% de los pa­
cientes, siendo la insuficiencia renal la causa más co­
mún de muerte en pacientes con PAN. La hipertensión
renovascular dependiente de renina se presenta en
50% de los casos. La rotura de microaneurismas en
la circulación renal se relaciona con la formación de
hematomas renales y perirrenales. La vasculitis pe­
riureteral puede ocasionar fibrosis ureteral y uropa­
tía obstructiva.
2. Cardiacos. Sesenta por ciento de los pacientes
muestra compromiso cardiaco. La insuficiencia car­
diaca congestiva es la manifestación más común de
dicho compromiso, aunque también se han identifi­
cado casos con bloqueo aurículoventricular e insu­
ficiencia coronaria con infarto del miocardio.
3. Gastrointestinales. La mitad de los pacientes con
PAN desarrolla vasculitis del tracto gastrointestinal,
manifestada por medio de pancreatitis, hepatitis, in­
farto hepático, colecistitis, isquemia intestinal (a ve­
ces con infarto o perforación) y sangrado
gastrointestinal. Isquemia intestinal, malabsorción o
pancreatitis indican un mal pronóstico. En ocasio­
nes, una vasculitis con compromiso de vasos de ca­
libre mediano, histológicamente idéntica a PAN,
puede afectar el apéndice o la vesícula biliar en au­
sencia de enfermedad sistémica.
4. Pulmonares. Los pulmones se afectan de manera in­
. frecuente. Las manifestaciones típicas incluyen asma,
bronquitis, neumonitis o, muy rara vez, pleuritis.
5. Neurológicos. La neuropatía periférica, particular­
mente aquella que afecta extremidades inferiores,
se presenta en 70% de los pacientes. Aun cuando la
mononeuritis múltiple es un rasgo característico de
PAN, muchos pacientes manifiestan únicamente una
neuropatía periférica sensorial en "guante­calcetín".
La vasculitis del sistema nervioso central puede pro­
ducir accidente vascular cerebral debido a infartos
o rotura de microaneurismas hemorrágicos.
6. Cutáneos. La mitad de los pacientes desarrollan
manifestaciones cutáneas, las cuales incluyen lívi­
do reticular, infartos digitales, púrpura palpable y
nódulos subcutáneos.
7. Musculoesqueléticos. Veinte por ciento de los ca­
sos desarrolla miositis, con debilidad, dolor e hiper­
sensibilidad musculares. La artritis observada en PAN

se presenta en las etapas tempranas de la enferme­
dad y es de tipo asimétrico, inflamatorio; es un pro­
ceso oligoarticular que afecta principalmente las
articulaciones que soportan peso.
8. Oftalmológicos. Las manifestaciones oculares in­
cluyen vasculitis retiniana, desprendimiento de re­
tina y escleritis.
9. Urogenitales. Aunque es un sitio favorito y tradi­
cional para toma de biopsia, menos de 20% de los
pacientes sufre compromiso testicular; sin embar­
go, la orquitis es más común en PAN relacionada
con hepatitis B.
B. Datos de laboratorio
La mayoría de los pacientes padece una anemia nor­
mocítica normocrómica, leucocitosis (con eosinofilia
ocasional), una velocidad de sedimentación eritrocítica
(VSG) acelerada y un nivel alto de proteína C reactiva.
Los pacientes con compromiso renal pueden experimen­
tar hematuria o proteinuria, así como creatinina sérica y
nitrógeno ureico sanguíneo elevados. La presencia de
valores altos de fosfatasa alcalina y transaminasas séri­
cas se observan particularmente en pacientes con evi­
dencia serológica de infección por el virus de la hepatitis
B. Amilasa y lipasas séricas elevadas reflejan pancrea­
titis. Una prueba positiva de ANCA, generalmente de­
bida a anticuerpos antimieloperoxidasa, se obtiene en
alrededor de 10% de los casos. Hipergamaglobuline­
mia policlonal, crioglobulínemia, factor reumatoide
positivo y anticuerpos antifosfolípidos, todos éstos, son
hallazgos ocasionales.
C. Diagnóstico
Finalmente, el diagnóstico de PAN se fundamenta en la
confirmación, mediante biopsia o angiografía, de vas­
culitis de vasos de mediano calibre. Las biopsias obte­
nidas de piel, músculo, nervio sural o testículo poseen
t
gran utilidad. Los angiogramas viscerales resultan po­
sitivos en 70% de los pacientes, sin importar si existe o
§ no evidencia clínica de compromiso abdominal o renal.
~ Las características angiográficas de PAN son pérdida
~ de la arborización fina de la vasculatura visceral, defor­
j midad con aspecto de "sacacorchos" e irregularidades
.¡ de la pared de los vasos comprometidos, así como mi­
·~ croaneurismas de las arterias de calibre mediano
~ (0.5 a 1 mm de diámetro). Los angiogramas de eje ce­
liaco, arteria mesentérica y arterias renales suelen reve­
1
u,
lar cambios diagnósticos. Las anomalías angiográficas
! pueden remitir con la terapia.
Tratamiento
J¡¡¡
Antes del advenimiento de la terapia moderna, el índi­
11 ce de sobrevivencia a los 2 años de los pacientes con
111 PAN era tan sólo de 10%; con el uso de corticosteroides
@
sistémicos el Indice de sobrevivencia a los 5 años se
Vasculopatías inflamaiorias» 537
incrementó a 50%, y la introducción de la terapia cito­
tóxica elevó dicho índice hasta 80%.
Los corticosteroides vía oral son la piedra angular
de la terapia en PAN. La dosis habitual de inicio es 60 a
80 mg/día, que gradualmente disminuye hasta llegar a
dosis de mantenimiento una vez controlado el proceso
patológico. En la enfermedad grave con amenaza de
muerte inminente, se administran 1 000 mg/día de me­
tilprednisona por vía intravenosa durante 3 días conse­
cutivos.
Al parecer, varios fármacos citotóxicos orales ofre­
cen cierto beneficio en el tratamiento de PAN. En la
enfermedad recalcitrante o con peligro inminente de
muerte, la ciclofosfamida, un agente alquilante, admi­
nistrada ya sea en pulsos mensuales vía intravenosa o
dosis diarias bajas vía oral, suele ser eficaz, aunque con­
lleva el riesgo de toxicidad significativa, en particular
con los regímenes de dosis diaria oral. Un segundo agen­
te alquilante, clorambucilo, es una alternativa a la ciclo­
fosfamida. La azatioprina, una antagonista de purinas,
posee un perfil de seguridad excelente. Metotrexato y
ciclosporina como tratamiento de PAN son efectivos en
ocasiones excepcionales. La plasmaféresis puede a ve­
ces ofrecer beneficio en pacientes que no responden a
la terapia farmacológica, en especial aquellos con com­
plejos inmunes circulantes; se puede utilizar en conjun­
to con la terapia citotóxica a fin de prevenir la formación
de "rebote" de complejos inmunes.
Pronóstico
La PAN es un trastorno potencialmente fatal que se debe
tratar con agresividad antes que se suscite el daño orgá­
nico irreversible. El compromiso de riñones, nervios, mús­
culos e intestino implica un mal pronóstico. Las
recurrencias de PAN son infrecuentes en pacientes que
responden bien a la terapia inicial, cuyo índice de sobre­
vivencia a los 10 años es similar a aquella a los 5 años
(80% ). La mayor parte de la mortalidad tardía observada
en PAN es consecuencia de la toxicidad producida por la
terapia citotóxica o con corticosteroides a largo plazo.
POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA
Características inmunitariasprincipales
• ANCA positiva debido a la presencia de anticuer­
pos antimieloperoxidasa
• Inflamación necrosante de vasos de pequeño calibre
Consideraciones generales
La poliangeítis microscópica (PAM) es una vasculitis
necrcsante sistémica que afecta vasos sanguíneos de pe­
queño calibre (arteriolas, vénulas, capilares). La edad
538 • Inmunología básica y clínica
promedio de inicio son los 50 años, y los hombres se
afectan dos veces a menudo más que las mujeres. Se
desconoce la causa de la enfermedad; la mayoría de los
pacientes muestra una pANCA positiva debido a la pre­
sencia de anticuerpos antiproteasa de serina, 20% tam­
bién tendrá una cANCA positiva a causa de la presencia
de anticuerpos antiproteasa de serina 3. Algunos pa­
cientes con PAM también son portadores de anticuer­
pos anticélulas endoteliales.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
Manifestaciones de afección sistémica como fiebre,
pérdida de peso, malestar general y letargo se presentan
en 75% de los pacientes, a veces desde algunos meses
antes de sospechar el diagnóstico de vasculitis.
l. Renales. Una glomerulonefritis semilunar rápida­
mente progresiva es la manifestación clínica prin­
cipal de la PAM, afectando prácticamente a 100%
de los pacientes. Sin tratamiento, la función renal
se deteriora con rapidez. Típicamente no existe evi­
dencia de depósitos inmunes en riñón.
2. Pulmonares. Se observa compromiso pulmonar en
la mitad de los pacientes. La capilaritis pulmonar es
resultado del daño alveolar difuso con presencia de
infiltrados pulmonares, hemorragia y hemoptisis. La
fibrosis intersticial es una complicación tardía.
3. Musculoesquelétíces, Mialgias, artralgias y una ar­
tritis no deformante se observan en 75% de los pa­
cientes.
4. Cutáneos. La púrpura palpable es la manifestación
cutánea más común de la PAM; también se presen­
tan hemorragias de aspecto astillado (petequias),
infartos periungueales y úlceras cutáneas.
5. Gastrointestinales. Los intestinos se afectan aproxi­
madamente en 50% de los pacientes. Las manifesta­
ciones principales incluyen dolor abdominal y diarrea;
los infartos intestinales son infrecuentes. La hepatoes­
plenomegalia se presenta en 20% de los pacientes.
6. Otros. La epiescleritis se identifica en una tercera
parte de los pacientes. Las manifestaciones del trac­
to respiratorio superior incluyen úlceras faríngeas,
epistaxis y sinusitis. Se pueden afectar tanto el sis­
tema nervioso central como el periférico. La mani­
festación cardiaca más común es la pericarditis.
B. Datos de laboratorio
Típicamente los pacientes padecen anemia normocítica
normocrómica, leucocitosis, trombocitosis y VSG ace­
lerada, así como valores altos de proteína c reactiva.
Los valores séricos del complemento son normales o
elevados. El compromiso renal se caracteriza por la pre­
sencia de hematuria, proteinuria, sedimento urinario ac­
tivo y, en casos de insuficiencia renal, concentraciones
altas de creatinina sérica y nitrógeno ureico sanguíneo.
(Capítulo 34)
Ochenta por ciento de los pacientes muestra una prueba
de ANCA positiva, generalmente debido a la presencia
de anticuerpos anti­mieloperoxidsasa, El factor reuma­
toide resulta positivo en más de la mitad de los pacientes
y una tercera parte muestra positividad a ANA.
C. Diagnóstico
Un trastorno inflamatorio sistémico con compromiso
renal, pulmonar, musculoesquelético y cutáneo en pre­
sencia de una pANCA positiva es un indicador suges­
tivo de vasculitis necrosante, aunque el diagnóstico
definitivo dependerá de la evidencia histológica de
inflamación de vasos de calibre pequeño. Piel y pul­
món son los sitios más apropiados para toma de biop­
sia. La biopsia renal típicamente revela la presencia
de una glomerulonefritis posiblemente inmune, sem­
ilunar, que progresa con rapidez. Los infiltrados pul­
monares observados en la radiografía de tórax reflejan
la presencia de hemorragia pulmonar. Los angiogra­
mas viscerales son normales.
Tratamiento
La PAM con compromiso clínicamente importante de
órganos principales se trata mediante la combinación
de corticosteroides a dosis altas y agentes citotóxicos
(por lo general, la ciclofosfamida se administra en pul­
sos o en dosis bajas diarias, ambas formas vía intrave­
nosa). Se puede utilizar azatioprina para mantener las
remisiones inducidas por la ciclofosfamida.
Pronóstico
El índice de sobrevivencia a los 5 años de pacientes con
PAM fulminante es de 65%. La edad de inicio a partir de
los 50 años y el desarrollo de insuficiencia renal son in­
dicadores de un mal pronóstico. Son comunes las recaí­
das, particularmente cuando se interrumpe el tratamiento;
por tal motivo, a menudo es necesaria la terapia crónica
con prednisona o dosis bajas de fármacos citotóxicos.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Características inmunitarias principales
• Prueba cANCA positiva debido a la presencia de
anticuerpos antiproteasa de serina 3
• Células T activadas con un perfil de citocinas tipo
THl presentes en infiltrados inflamatorios
Consideraciones generales
La granulomatosis de Wegener (GW) es una angeítis
granulomatosa necrosante que afecta venas y arterias

de calibre pequeño y mediano. Las tres áreas princi­
pales comprometidas son tracto respiratorio superior,
parénquima pulmonar y riñones. Hombres y mujeres
se afectan en proporciones iguales. Antes del adveni­
miento de la terapia moderna, la GW sistémica era un
trastorno invariablemente fatal, con un índice de so­
brevivencia a los 12 meses de sólo 18%; no obstante,
desde la introducción de la ciclofosfamida ya son po­
sibles las remisiones y la sobrevivencia a largo plazo.
Algunos pacientes padecen una forma leve de la en­
fermedad que responde a terapias menos tóxicas, como
trimetoprim­sulfametoxazol o metotrexato.
El compromiso predominante de las vías respira­
torias superiores y del pulmón en GW sugiere que Ja
enfermedad podría ser el resultado de la inhalación de
un antígeno o patógeno, aunque se dispone de muy poca
evidencia que sustente tal posibilidad. La presencia de
granulomas y células T activadas en Jos tejidos afecta­
dos sugiere la importancia de respuesta inmune media­
da por células; sin embargo, más de 90% de los pacientes
con GW sistémica activa muestran una prueba ANCA
positiva, debido generalmente a la presencia de anti­
cuerpos antiproteasa de serina 3. En GW también se
han identificado anticuerpos anticélulas endoteliales, los
cuales podrían contribuir a la inflamación vascular.
Características clínicas
A. Signosy síntomas
La GW afecta adultos de ambos sexos por igual; se puede
presentar como una enfermedad aguda, grave, que ame­
naza la vida del paciente; o bien, como un trastorno
inflamatorio crónico indoloro. La mayoría de los pa­
cientes presenta manifestaciones del tracto respiratorio
superior e inferior y renales, pero otros cursan única­
mente con enfermedad de la vía aérea superior ("GW
limitada"). Fiebre y pérdida de peso pueden preceder a
las manifestaciones típicas de la enfermedad.
ts l. Tracto respiratorio superior. La enfermedad de
las vías respiratorias altas es la manifestación más
IB común de GW, ya que se presenta en 90% de los
1
­~"'
pacientes. Los signos de compromiso nasal inclu­
yen úlceras nasales, inflamación mucosa con obs­
trucción nasal, perforación septal y necrosis del
t
cartílago que origina la deformidad de nariz en "si­
lla de montar". Sinusitis aguda y crónica, acompa­
LL ñadas menudo de infección secundaria, afectan a
1
más de 80% de los pacientes. Otras manifestacio­
nes son úlceras bucales, gingivitis crónica y esteno­
sis subglótica. Las manifestaciones de compromiso
1
¡¡¡
¡¡
ótico incluyen condritis del oído externo, otitis ex ­
tema, granulomatosis de la membrana timpánica,
otitis media, vértigo y pérdida de la audición ­de
1ill conducción o sensorial­.
2. Tracto respiratorio inferior. La GW puede pro­
e
ducir infiltrados pulmonares, nódulos pulmonares
Vasculopatías inflamatorias» 539
(que pueden sufrir cavitación) y hemorragia pulmo­
nar. La inflamación endobronquial puede llegar a
enfermedad pulmonar obstructiva, en tanto que el
compromiso intersticial lleva a una enfermedad pul­
monar restrictiva con insuficiencia respiratoria. Pue­
den desarrollarse masas hiliares o mediastinales.
3. Renales. La glomerulonefritis se diagnostica en 80%
de los pacientes, la mitad de los cuales desarrolla in­
suficiencia renal. Los datos incluyen necrosis fibri­
noide, cambios proliferativos y sernilunas epiteliales
sin depósitos de complejos inmunes y gloméruloes­
clerosis. La vasculitis de arterias de calibre mediano
y la formación de granulomas son entidades poco
frecuentes en el riñón.
4. Musculoesqueléticos. Alrededor de 70% de los
pacientes se queja de mialgias y artralgias, en tanto
que una tercera parte desarrolla una artritis no ero­
siva verdaderamente no deformante.
5. Cutáneos. Las lesiones cutáneas son comunes e in­
cluyen púrpura palpable, úlceras cutáneas, pioderma
gangrenosa y fenómeno de Raynaud. Las manifesta­
ciones cutáneas de la GW típicamente responden bien
a la terapia con corticoides o inmunosupresora.
6. Neurológicos. La GW afecta tanto al sistema ner­
vioso central como al periférico. Las manifestacio­
nes periféricas incluyen mononeuritis múltiple y
polineuropatía simétrica periférica. La enfermedad
del sistema nervioso central consiste en neuropatía
craneal, infartos, hemorragia subdural o subarac­
noidea, crisis convulsivas o cerebritis difusa.
7. Gastrointestinales. Las manifestaciones comunes
del compromiso gastrointestinal son dolor abdo­
minal, diarrea y sangrado, lo cual refleja la presen­
cia de ulceraciones del intestino grueso y delgado.
El compromiso de vasos de calibre mediano puede
causar infarto intestinal con perforación.
8. Cardiacos. Aproximadamente 10% de los pacien­
tes con GW muestra evidencia clínica de enferme­
dad cardiaca, cuyas manifestaciones son pericarditis,
arteritis coronaria, defectos de la conducción y car­
diomiopatía.
9. Urogenitales. Las manifestaciones urogenitales
incluyen obstrucción ureteral, uretritis, orquitis y
epididimitis. La vasculitis necrosante de la pared
vesical puede producir cistitis hemorrágica, la cual
es difícil de distinguir de la cistitis hemorrágica
ocasionada por la terapia con ciclofosfamida.
B. Datos de laboratorio
Los pacientes generalmente padecen una anemia nor­
mocítica normocrómica, leucocitosis, trombocitosis y
una VSG acelerada. La presencia de un sedimento uri­
nario activo con eritrocitos y cilindros de eritrocitos
significa compromiso renal, así como una creatinina
con elevación progresiva implica insuficiencia renal.
La prueba ANCA resulta positiva en más de 90% de
540 • Inmunología básica y clínica
los pacientes con enfermedad sistémica activa, así como
en aproximadamente 40% de aquéllos en vías de remi­
sión. Aunque la mayoría de los pacientes poseen cAN­
CA debido a la presencia de anticuerpos antiproteasa
de serina 3, algunos presentan pANCA positiva debi­
do a la presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa.
C. Diagnóstico
Un cuadro con signos y síntomas de inflamación del
tracto respiratorio inferior en un paciente con glomeru­
lonefritis y una prueba ANCA positiva es compatible
con granulomatosis de Wegener, aunque el diagnósti­
co final depende de la evidencia proporcionada por la
biopsia que indicará vasculitis, necrosis tisular y for­
mación de granulomas. En GW pueden estar afectadas
arterias, capilares y venas de calibre mediano. Las biop­
sias de tejidos del tracto respiratorio superior muy po­
cas veces poseen valor diagnóstico; el tejido con mayor
confiabilidad diagnóstica se obtiene mediante biopsia
abierta de pulmón. Los datos de la biopsia renal, por lo
general glomerulonefritis semilunar posiblemente in­
mune con cantidades variables de necrosis fibrinoide,
no son específicos de GW, aunque poseen un valor diag­
nóstico sustancial dentro del contexto de un cuadro clí­
nico compatible.
Tratamiento
La ciclofosfamida es la base del tratamiento de la GW
grave; su uso se relaciona con un incremento significati­
vo de la sobrevida de los pacientes. Los corticosteroides
sistémicos pueden mejorar temporalmente las manifes­
taciones inflamatorias de la enfermedad y suelen em­
plearse con terapia inicial hasta que el paciente muestra
respuesta a la ciclofosfamida, de acción más lenta. De­
bido a la toxicidad de la ciclofosfamida vía oral a largo
plazo, existe gran interés por hallar regímenes con me­
nos complicaciones. Los pulsos mensuales vía intrave­
nosa de ciclofosfamida son menos tóxicos, pero no
resultan tan efectivos como la forma oral del agente. El
metotrexato y la azatioprina pueden ser de utilidad para
mantener las remisiones inducidas por la ciclofosfami­
da y ofrecen la posibilidad de requerir esquemas más
cortos de ciclofosfamida. Trimetoprim­sulfametoxazol
se ha utilizado con éxito como terapia adjunta en GW,
particularmente en la forma limitada de la enfermedad;
su utilidad principal es el mantenimiento de remisiones
inducidas por agentes más potentes. La disminución de
la frecuencia de infecciones de vías respiratorias altas,
las cuales pueden desencadenar recaídas, puede ser una
explicación de la eficacia de este antibiótico.
Pronóstico
Más de 90% de los pacientes con GW responden a la
terapia, mostrando índices de sobrevida a 5 años de
(Capítulo 34)
más de 80%. desafortunadamente, las recaídas son
comunes cuando se interrumpe el tratamiento, y 75%
de los pacientes sufre una morbilidad persistente que
consiste principalmente en insuficiencia renal cróni­
ca, deformidades nasales, estenosis traqueal, sinusitis
crónica y pérdida de la audición, además de la morbi­
lidad tan significativa relacionada con la terapia in­
munosupresora.
SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS
Características inmunitariasprincipales
• Prueba pANCA positiva debido a la presencia de
anticuerpos antimieloperoxidasa
• Niveles elevados de lgE
• Formación de granulomas
Consideraciones generales
El síndrome de Churg­Strauss (SCS), también llama­
do granulomatosis y angeítis alérgica, es una vasculitis
granulomatosa necrosante que afecta a vasos de cali­
bre pequeño y se relaciona con la presencia de asma,
sinusitis y eosinofilia. Afecta adultos, es dos veces más
común en hombres que en mujeres. El compromiso
pulmonar es el rasgo cardinal de esta vasculitis.
Patogenia inmunitaria
La causa de la enfermedad se desconoce, pero en parte
puede deberse a un fenómeno alérgico. En pacientes
sin tratamiento es común hallar valores altos de lgE y
eosinofilia periférica. Asma, sinusitis y rinitis alérgica
son las manifestaciones principales de la enfermedad.
La prueba ANCA resulta positiva en dos terceras partes
de los pacientes, generalmente debido a la presencia de
anticuerpos antimieloperoxidasa.
Características clínicas
A. Signosy síntomas
Son comunes los síntomas indicativos de afección sisté­
mica como pérdida de peso, fiebre, mialgias y artralgias.
Los pacientes generalmente tienen antecedentes de aler­
gias de vías respiratorias altas, asma y eosinofilia desde
antes del inicio del síndrome completamente florido.
l. Pulmonares. El asma de inicio en la edad adulta es
la manifestación más común del ses, ya que afecta
casi a la totalidad de los pacientes. Otros rasgos res­
piratorios incluyen rinitis alérgica, sinusitis y poli­
posis nasal. Los infiltrados pulmonares en parches,
identificados en la mitad de los casos, por lo general
son evanescentes y a veces se relacionan con derra­
mes pleurales.

2. Neurológicos. La neuropatía periférica (ya sea
mononeuritis múltiple o polineuropatía simétrica)
se presenta en 75% de los pacientes. La manifesta­
ción más común de afección del sistema nervioso
central es la neuritis óptica isquémica.
3. Cardiacos. La granulomatosis miocárdica y la vas­
culitis de vasos coronarios son la causa principal
de morbilidad y mortalidad en los pacientes con
SCS. Las manifestaciones de enfermedad cardiaca
son insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomio­
patía restrictiva y pericarditis.
4. Renales. La lesión renal típica, observada en 50%
de los pacientes, es una glomerulonefritis segmen­
tarla focal, a veces con semilunas y necrosis. Otras
lesiones incluyen vasculitis, granulomas e infiltra­
dos intersticiales eosinofílicos.
5. Gastrointestinales. Dolor abdominal, diarrea o san­
grado gastrointestinalsecundario a vasculitisintesti­
nal son datos reconocidos hasta en 50% de los
pacientes.Rara vez se observa perforaciónintestinal.
6. Cutáneos. Las manifestaciones cutáneas, incluyen­
do púrpura palpable, nódulos subcutáneos, infarto
de piel y lívido reticular, se observan en más de la
mitad de los pacientes.
B. Datos de laboratorio
Son comunes los hallazgos de anemia, eosinofilia, va­
lores altos de IgE y VSG acelerada. Sedimento urina­
rio activo con eritrocitos, cilindros eritrocitarios y
proteinuria son manifestaciones de compromiso re­
nal. Incrementos de la creatinina sérica y del nitróge­
no ureico sanguíneo reflejan insuficiencia renal. La
prueba pANCA positiva se observa en 75% de los
pacientes.
C. Diagnóstico
El diagnóstico de SCS es factible en un adulto con
asma, rinitis alérgica o sinusitis, infiltrados pulmona­
f res transitorios, neuropatía periférica, eosinofilia y
s ANCA positivos; no obstante, es obligatoria la confir­
!ll mación de la vasculitis por medio de biopsia. Los si­
:~ tíos más apropiados para la toma de biopsia son
~ nervios, piel, pulmón y riñón. Los datos histológicos
·~ típicos son inflamación de arteriolas y vénulas, for­
l mación de granulomas extravasculares e infiltrados
~ eosinofílicos perivasculares.
u.
Tratamiento
1
Por lo general, la enfermedad responde bien a dosis al­
1
iil
tas de corticosteroides, y la mayoría de los pacientes
requiere una dosis baja de sostén de prednisona. En
pacientes quienes no responden adecuadamente o no
1 toleran los corticosteroides, suelen ser efectivos agen­
tes citotóxicos como ciclofosfamida, azatioprina, clo­
rambucilo y metotrexato.
Vasculopatías inflamatorias» 541
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo de los pacientescon SCS es
bueno, con un índice de sobrevida a 5 años de más de
75%. La mortalidad frecuentemente se relaciona con
infarto del miocardio e insuficienciacardiaca congesti­
va debido a la propia enfermedad o a las complicacio­
nes ateroscleróticas de la terapia con corticosteroides.
Insuficienciarenal, infarto intestinale insuficienciares­
piratoria son condiciones que también incrementan la
mortalidad.
ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
Características inmunitariasprincipales
• Infiltrado de células CD4 tipo THl y macrófagos en
las paredes de los vasos afectados
Consideraciones generales
La arteritis de células gigantes (ACG), también llama­
da arteritis temporal, arteritis craneal y arteritis de cé­
lulas gigantes del anciano, es una vasculitis indolente
de las arterias de gran calibre, en particular de la circu­
lación extracraneal, que afecta sujetos de 50 o más años
de edad. Los individuos blancos de la región norte de
Europa son particularmente susceptibles. Las compli­
caciones principales de este trastorno son causadas por
la oclusión de los vasos comprometidos. La ACG sue­
le ser autolimitada, con una duración promedio de la
enfermedad activa de 2 años aproximadamente. La
causa se desconoce.
Patogenia inmunitaria
El proceso inflamatorio parece estar mediado por cé­
lulas T, ya que el infiltrado vascular se compone esen­
cialmente de linfocitos CD4 tipo TH1 y macrófagos.
Los macrófagos de lesión producen interleucinas 1 y
6, así como otras citocinas inflamatorias.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La enfermedad se presenta exclusivamente en sujetos
mayores de 50 años de edad y afecta dos veces más a
mujeres que hombres. Las manifestaciones constitu­
cionales son comunes, como fiebre, malestar general,
pérdida de peso, mialgias y rigidez muscular proxi­
mal (particularmente en la mañana).
l. Arteritiscraneal. El compromiso de los vasos ex­
tracreaneales puede causar cefalea, hipersensibili­
dad en la región de la arteria temporal, glositis y
claudicación maxilar. Sin tratamiento, la ACG pue­
542 • Inmunología básica y clínica
de producir ceguera debido a infarto del nervio
óptico o, menos comúnmente, debido a oclusión
de la arteria central de la retina.
2. Aortitis. La aortitis, particularmente de la porción
torácica, no es rara; aunque suele ser asintomática,
la disección puede suscitarse en pacientes con en­
fermedad activa. La formación de aneurisma aórtico
puede también presentarse como una complicación
tardía de laACG. · trolar los síntomas.La mayoría de los pacientesdespués
3. Oclusión cerebrovascular. Oclusiones cerebro­
vasculares, en especial de la circulación posterior,
también llegan a presentarse en ACG. Las arterias
carótidas y vertebrales, así como los vasos intra­
craneales, pueden estar comprometidos en estos
casos. La sordera y el vértigo pueden desarrollarse
en pdtientes con compromiso de las arterias verte­
brales.
4. Músculoesqueléticos. La polimialgia reumática
(PMR) se caracteriza por rigidez y dolor de hom­
bro. y de la musculatura de la cintura pélvica. Al
igual que la ACG, su grupo blanco de afección son
sujetos mayores de 50 años y es dos veces más fre­
cuente en mujeres que en hombres. La biopsia a
ciegas de la arteria temporal evidencia los cambios
histológicos correspondientes a ACG en 60% de
los pacientes con PMR. La sinovitis inespecífica,
particularmente de hombros, se puede demostrar
mediante escaneo óseo o biopsia.
5. Hepáticos. En 25% de los pacientes se observa una
triaditis portal linfocítica leve. Aunque se llegan a
suscitar elevaciones de los valores séricos de las
transaminasas, es más común observar elevación
de la fosfatasa alcalina sérica.
B. Datos de laboratorio
La elevación de la VSG es la anomalía de laboratorio
más característica. La magnitud de tal elevación refle­
ja la actividad de la enfermedad y es un medidor grue­
so de la respuesta del paciente a la terapia.
C. Diagnóstico
El diagnóstico se sustenta principalmente en la pre­
sencia de una historia clínica y una exploración física
típicas, VSG acelerada y una respuesta clínica pronta
y drástica a la terapia con corticosteroides; no obstan­
te, puesto que el tratamiento de ACG implica el em­
pleo a largo plazo de corticosteroides, es importante
confirmar el diagnóstico mediante biopsia de la arte­
ria temporal. Los datos histológicos incluyen infiltra­
ción con células mononucleares, formación de células
gigantes, engrosamiento de la capa íntima y fragmen­
tación de la lámina elástica interna. Debido a que el
compromiso vascular no es estructuralmente continuo,
al menos 2.5 cm de la arteria se deben examinar. A
veces la biopsia de ambas arterias temporales es nece­
saria para confirmar el diagnóstico.
(Capítulo 34)
Tratamiento
Los corticosteroides eliminan los síntomas agudos y
previenen las complicaciones oclusivasde la ACG, in­
cluyendo ceguera. La prednisona vía oral generalmen­
te se inicia a dosis de 40 a 60 mg cuatro veces al día. La
dosis se disminuye gradualmente durante los meses si­
guientes hasta llegar a la mínima requerida para con­
de un año de iniciada la terapia se mantienen con dosis
de sostén menores de 1 O mg cuatro veces al día. La
VSG generalmente disminuye con la terapia y se in­
crementa en caso de recaída de los síntomas. Debido a
que las complicaciones oclusivas de la enfermedad
pueden suscitarse rápidamente y ser irreversibles, la
terapia con prednisona se debe iniciar tan pronto como
se sospeche el diagnóstico; si la evaluación diagnósti­
ca apropiada descartaACG, entonces se suspenderá la
prednisona de inmediato. La biopsia de la arteria tem­
poral arrojará datos positivos durante al menos una se­
mana después del inicio de la terapia con
corticosteroides. El metotrexato puede servir como
agente "ahorrador" de esteroides en aquellos pacientes
con enfermedad crónica recidivante.
Pronóstico
La ACG frecuentemente remite después de un prome­
dio de 2 años, aunque algunos pacientes padecen una
enfermedad persistente durante más de 4 años. Las re­
caídas clínicas tardías se presentanocasionalmentedes­
pués de interrumpir los corticosteroides. La terapia
inadecuada con corticosteroidesse relaciona con un in­
cremento de la mortalidad debido a infarto del miocar­
dio, accidente vascular cerebral y aneurisma disecante
de la aorta. La incidencia de aneurismaaórtico se incre­
menta en pacientes con antecedentes no recientes de
ACG. Afortunadamente, la sobrevida a largo plazo de
los pacientes con ACG que experimentan remisión no
difiere respecto a la población normal.
ARTERITIS DE TAKAYASU
La arteritis de Takayasu (AT) es una arteritis inflama­
toria indolora histológicamente indistinguible de la ar­
teritis de células gigantes. Típicamente afecta mujeres
en edad reproductiva, en particular aquellas de ascen­
dencia asiática. La inmunopatogenia de esta enferme­
dad se desconoce, aunque existe evidencia que indica
una inmunidad humoral y celular disfuncional, como
incremento de las células CD4 y disminución de célu­
las CD8, mayor expresión de antígenos HLA e ICAM­
1, factores reumatoides positivos, valores altos de
complejos inmunes circulantes y anticuerpos anticé­
lulas endoteliales.

Las manifestaciones clínicas principales se deben a
la inflamación de las arterias de mayor calibre, con este­
nosis, oclusión o formación de aneurismas. La aorta y
sus ramas son los vasos más afectados. Los ataques is­
quémicos transitorios, accidentes vasculares cerebrales
y carotidinia reflejan compromiso cerebrovascular. La
inflamación de las arterias coronarias puede tener como
consecuencia el desarrollo de angina, infarto de miocar­
dio, cardiomiopatía isquémica o muerte súbita. Dolor
abdominal, claudicación intestinal e hipertensión son ma­
nifestaciones del compromiso de los vasos viscerales.
La claudicación periférica se suscita cuando existe afec­
ción de los principales vasos irrigadores de las extremi­
dades. Las manifestaciones dermatológicas incluyen
eritema nudoso, pioderma gangrenosa y fenómeno de
Raynaud. Las arterias de la retina se afectan en una ter­
cera parte de los casos. No existen anomalías de labora­
torio características de la AT, aunque la VSG suele estar
acelerada y pueden poseer utilidad para orientar la tera­
pia El diagnóstico se fundamenta en la presencia de datos
angiográficos típicos que incluyen estenosis irregulares
extensas u oclusiones de la aorta y de sus ramas princi­
pales, particularmente de las arterias subclavias. Con el
paso del tiempo, la inflamación lleva a la pérdida de la
integridad de la pared vascular con la formación subse­
cuente de aneurismas saculares o fusiformes.
Los corticosteroides sistémicos son la piedra angu­
lar de la terapia; no obstante, algunos pacientes requieren
agentes citotóxicos como ciclofosfarnida o metotrexato.
La angioplastía percutánea o las derivaciones con in­
jertos pueden ser necesarias en pacientes con enferme­
dad oclusiva establecida e isquemia. Aun cuando la
arteritis de Takayasu es un proceso recurrente crónico,
el índice de sobrevida a 5 años se acerca a 90%.
ENFERMEDAD DE BUERGER
f La enfermedad de Buerger (EB), o tromboangeítis obli­
s terante, es un proceso inflamatorio agudo y crónico que
8l afecta arterias y venas de pequeño y mediano calibre.
~ La causa se desconoce, pero la EB ataca principalmen­
~ te hombres jóvenes que fuman tabaco. Se le relaciona
.¡ con una prevalencia alta de antígenos HLA­B5 y HLA­
­~ A9. En la mayoría de los pacientes se han identificado
~ anticuerpos anticélulas endoteliales que reaccionan con
u.. epitopos tanto de la superficie como intracelulares. La
i
)
~
manifestación histológica inicial de la enfermedad es
una infiltración de células polimorfonucleares en la pa­
red del vaso con la formación subsecuente de trombos;
con el paso del tiempo, células mononucleares, células
¡¡¡ gigantes y fibroblastos reemplazan las células polimor­
fonucleares, por lo que el vaso afectado sufre una obli­
teración fibrótica. Las manifestaciones clínicas de la
enfermedad de Buerger incluyen artralgias, fenómeno
de Raynaud, claudicación periférica distal, isquemia y
Vasculopatías inflamatotias » 543
gangrena digital, úlceras cutáneas y tromboflebitis ve­
nosa superficial. La angiografía revela la presencia de
lesiones ligeramente ahusadas o piramidales en los va­
sos sanguíneos distales en ausencia de enfermedad ate­
rosclerótica proximal. El diagnóstico requiere la
demostración histológica de la inflamación vascular tí­
pica. Dejar de fumar es la base de la terapia; en algunos
pacientes puede ser necesaria la cirugía, incluyendo de­
bridación, derivación con injertos y amputación.
PÚRPURA DE HENOCH-SCHÓNLEIN
La púrpura de Henoch­Schonlein (PHS) es la forma
más común de vasculitis en la infancia. Consiste en
una vasculitis de vasos de pequeño calibre que suele
suceder a infecciones de vías respiratorias superiores
o exposición a fármacos. Las anomalías inmunológi­
cas incluyen valores séricos elevados de IgA y com­
plejos inmunes circulantes que contienen IgA. En la
pared de los vasos afectados se puede encontrar depó­
sitos de IgA, complemento y fibrina; en el tejido me­
sangial de pacientes con glomerulonefritis secundaria
a PHS se pueden también identificar depósitos de lgA.
La PHS típicamente afecta niños del sexo masculino,
con una incidencia pico a los 4 años de edad. Las ma­
nifestaciones clínicas son púrpura, urticaria, artritis,
dolor abdominal, sangrado de tubo digestivo y glo­
merulonefritis. La gravedad del compromiso renal
varía desde hematuria microscópica hasta síndrome
nefrítico con insuficiencia renal. La vasculitis pulmo­
nar con hemorragia pulmonar se presenta de manera
muy infrecuente. Las anomalías de laboratorio inclu­
yen leucocitosis, trombocitosis, VSG acelerada y las
alteraciones de lgA previamente descritas.
El tratamiento con agentes antiinflamatorios no
esteroideos es suficiente para la mayoría de los niños;
sin embargo, los pacientes con glomerulonefritis o vas­
culitis gastrointestinal de progresión rápida pueden re­
querir terapia con corticosteroides o agentes citotóxicos.
El pronóstico generalmente es excelente, aunque 2 a 5%
de los pacientes desarrolla insuficiencia renal crónica.
ENFERMEDAD DE KAWASAKI
La enfermedad de Kawasaki (EK), también llamada sín­
drome del ganglio linfático mucocutáneo, es una vas­
culi ti s necrosante sistémica que afecta niños,
generalmente varones, menores de 5 años de edad. El
patrón epidemiológico sugiere que la EK es consecuen­
cia de una infección, aunque no se ha identificado aún
el agente específico. Los factores inmunológicos des­
empeñan una función fundamental en la patogenia; en
los sujetos afectados se han encontrado anticuerpos anti­
células endoteliales, ANCA y complejos inmunes cir­
544 • Inmunología básica y clínica
culantes. Las manifestaciones típicas de la EK incluyen
fiebre, exantema polimorfo, eritema y descamación de
palmas y plantas, eritema de labios y de la mucosa oral,
conjuntivitis, adenomegalias cervicales y enfermedad
cardiovascular. El compromiso cardiaco, presente en una
tercera parte de los pacientes, puede llevar a pericardi­
tis, formación de aneurismas de arterias coronarias o
ventriculares, infarto del miocardio o insuficiencia car­
diaca congestiva; menos comunes son artritis, enferme­
dad gastrointestinal, proteinuria y compromiso del
sistema nervioso central con neuropatía craneal o con­
vulsiones. Las anomalías de laboratorio, además de los
datos inmunológicos, incluyen anemia, leucocitosis,
trombocitosis, VSG y proteína C reactiva elevadas, pro­
teinuria y, en niños con compromiso del sistema ner­
vioso central, pleocitosis en líquido cefalorraquídeo.
El tratamiento de elección es Aspirina® y gamma­
globulina intravenosa a dosis altas, El tratamiento de
las complicaciones cardiacas puede incluir terapia anti­
plaquetaria, trombólisis o cirugía de revascularización
coronaria. Los corticosteroides conllevan el riesgo de
incrementar la incidencia de compromiso de arterias co­
ronarias, por lo que se deben evitar. El pronóstico es
excelente, aunque los pacientes con afección cardiaca
son susceptibles de padecer aterosclerosis coronaria pre­
matura.
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(Capítulo 34)
ANGEÍTIS POR HIPERSENSIBILIDAD
La angeítis por hipersensibilidad (AH), también llama­
da vasculitis por hipersensibilidad, es una vasculitis que
afecta vasos sanguíneos cutáneos de pequeño calibre y
se suscita como una reacción a cualquiera de un núme­
ro enorme de antígenos extraños, incluyendo fármacos,
vacunas, químicos o agentes infecciosos. La vasculitis
se limita a la piel, aunque los pacientes pueden presen­
tar fiebre, artralgias o artritis y síntomas inespecíficos
como malestar general, confusión y fatiga. La biopsia
de las lesiones tempranas típicamente revela detritos
derivados de la infiltración granulocítica (vasculitis leu­
cocitoclástica); la biopsia de una lesión subaguda o cró­
nica revela una vasculitis linfocítica. Las anomalías de
laboratorio son VSG acelerada, valores bajos de com­
plemento (especialmente en la vasculitis urticaria) y
complejos inmunes circulantes. La tinción inmunofluo­
rescente de los vasos afectados evidencia los depósitos
de inmunoglobulinas IgG, IgM o IgA, de complemen­
to y fibrina en la pared vascular.
El cese de la exposición al agente ofensor, o que
éste sea retirado, generalmente tiene como resultado
la resolución de la vasculitis, aunque en algunos casos
puede ser necesario el empleo temporal de corticoste­
roides sistémicos.
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i·fi
1
1
1
111

i
g

Enfermedades gastrointestinales,
hepatobiliares y bucodentales
Warren Strober, MD; Stephen P. James, MD, y John S. Greenspan, BDS, PhD, FRCPath
ENFERMEDADES
GASTROINTESTINALES
Warren Strobet; MD
El tubo digestivo es un sitio de actividad inmunitaria ­
intensa, en virtud de su proximidad a una gran cantidad
de antígenos potenciales en la microflora residente y en
el contenido del tubo digestivo. En individuos norma­
les esta actividad no suele desencadenar respuestas in­
munitarias efectoras capaces de mediar una respuesta
inflamatoria. Por el contrario, el sistema inmunitario re­
lacionado con el tubo digestivo (sistema inmunitario de
la mucosa) se distingue por su capacidad para causar
inhibición de las respuestas a la flora normal y a los
antígenos alimentarios de una manera que no evita la
capacidad para desencadenar una respuesta efectora a
los patógenos (capítulo 14). Por desgracia, esta regula­
ts ción inmunitaria en ocasiones sufre trastornos a causa
de la presencia de ciertos factores genéticos o por con­
8l
diciones ambientales adversas. Cuando esto ocurre,
1
·5
pueden desarrollarse las enfermedades inmunitarias re­
lacionadas con el tubo digestivo.
f
IL
ENTEROPATÍA POR GLUTEN
Características inmunitarias principales
1
• Hipersensibilidad a las proteínas de los cereales
1 (p. ej., la gliadina del trigo).
;
lil • Diagnóstico por medio de anticuerpos IgA anti­
gliadina y antiendomesiales.
@
547
35
• La atrofia de las vellosidades de la mucosa del in­
testino delgado se acompaña de infiltración linfo­
cítica de la lamina propia e incremento en el número
de linfocitos intraepiteliales.
• Hay una fuerte asociación con HLA­B8, DR3, DQ2,
(DQAl *0501, DBQl *0201).
• Las células Tse vuelven reactivas a los péptidos de
gliadina presentados por las células presentadoras
de antígenos en asociación con DQ2.
Consideraciones generales
La enteropatía por gluten (EG) (esprue celiaco o es­
prue no tropical) es una enfermedad del intestino del­
gado que se caracteriza por atrofia de las vellosidades
y malabsorción. Es causada por hipersensibilidad a las
proteínas de almacenamiento de los cereales, sobre
todo a la fracción gliadina del gluten en el trigo y pro­
teínas de almacenamiento similares en la cebada y el
centeno. Se encuentra limitada al intestino o puede
relacionarse con una enfermedad vesicular cutánea, la
dermatitis herpetiforrne (EG­DH).
Patogenia
Las lesiones inflamatorias del tubo digestivo se encuen­
tran sobre todo en el intestino delgado, el área de ma­
yor contacto con la gliadina ingerida. La lesión más
precoz se caracteriza por el incremento en el número
de células .mononucleares en la lámina propia subya­
cente a las criptas intestinales y vellosidades normales.
Esto progresa a una enteropatía por gluten "compen­
sada", caracterizada por aumento en el infiltrado y en
el desarrollo de criptas hipertróficas, las cuales produ­
cen células de las criptas epiteliales a una tasa que com­
548 • Inmunología básica y clínica
pensa la pérdida de las células epiteliales de las vello­
sidades; en ambas lesiones la longitud de las vellosida­
des permanece relativamente normal y los síntomas,
cuando están presentes, son leves. Con la progresión
de la enfermedad, la inflamación alcanza la "etapa des­
tructiva", caracterizada por infiltrado intenso de célu­
las mononucleares relacionado con hiperplasia de las
criptas, las cuales no pueden compensar la pérdida de
las células de las vellosidades; como resultado, las ve­
llosidades se acortan o incluso se aplanan y los pacien­
tes desarrollan la malabsorción que define a la
enteropatía por gluten (figura 35­1).
Si la inflamación de la EG se prolonga, la lesión
madura puede progresar a una etapa de fibrosis o des­
gaste, en la cual la destrucción de la arquitectura de las
vellosidades es permanente y el paciente no puede re­
cuperarse por completo cuando se suministra una die­
ta sin gluten.
En la etapa destructora de la enteropatía por glu­
ten el infiltrado de linfocitos se compone de células B,
células T y macrófagos. Las células B consisten sobre
todo en células B IgA, aunque las células IgG se incre­
mentan en forma desproporcionada; en cambio, casi
no hay células B IgE. La población de células T de la
lámina propia (LP) consta de grupos de células T que
portan receptores de células T (RCT) a~ (CD4 y CDS),
que con mayor frecuencia llevan marcadores de super­
ficie que indican la maduración y activación celulares,
que la población de células Ten la lámina propia nor­
mal. Además, las células T consisten en números ele­
vados de células intraepiteliales (CIE) que están
formadas sobre todo de células T CDS que portan re­
ceptores de células T ya sea ex~ o y8. Las células in­
traepiteliales que llevan los RCT ex~ también expresan
marcadores de proliferación celular al igual que eleva­
ción inicial y más tarde descenso de marcadores de
maduración de acuerdo a la exposición a la gliadina
ingerida. En cambio, la población de células T que
portan RCT yo no varía en relación con la ingestión de
Figura 35-1. Enteropatía por gluten en su fase destructiva. Biop­
sia yeyunal que muestra pérdida completa de las vellosidades,
elongación de las criptas e infiltrado linfocítico masivo.
(Capítulo 35)
gliadina y por tanto podría no relacionarse con la pato­
genia de la enfermedad. Por último, las poblaciones de
macrófagos y células dendríticas transportan marca­
dores de activación y expresan antígenos leucocitarios
humanos (HLA)­DQ, una molécula de restricción del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) im­
plicada en la presentación de péptidos de gliadina a las
células T.
Patogenia inmunitaria
La enteropatía por gluten se debe a reactividad inmu­
nitaria a ciertos péptidos de las proteínas de almacena­
miento de los cereales. El principal componente
histopatológico de esta reactividad es la inducción de
las células T por las células presentadoras de antígeno,
las cuales presentan péptidos de gliadina a las células
T en el contexto de antígenos MHC relacionados con
la enteropatía por gluten. Así, las células T inducidas
son células TH1 productoras de IFNy y TNFa, las cua­
les actúan sobre los macrófagos intestinales para pro­
ducir citocinas proinflamatorias como IL­1~ y TNFa.
Datos recientes indican que tales citocinas inducen a
los fibroblastos pm·a producir metaloproteinasas que
son la causa principal de la lesión a la matriz de la lá­
mina propia que da sostén a las vellosidades. Un se­
gundo mecanismo patógeno potencial que implica a
las células T en la enteropatía por gluten es que las
células intraepiteliales portadoras de RCT a~ identifi­
can y causan lisis de las células epiteliales que expre­
san péptidos de gliadina, presentes en el contexto de
antígenos MHC no clásicos. Este mecanismo es el prin­
cipal causante de la pérdida de células de las vellosida­
des que distingue a la enteropatía por gluten.
Las células B específicas para la gliadina también
se presentan en lesiones y pueden causar incremento
de los anticuerpos lgA contra gliadina característicos.
Además, hay anticuerpos específicos contra comple­
jos de gliadina y una enzima endógena que reacciona
con este compuesto, una transglutaminasa. Éstos son
anticuerpos antiendomesiales específicos de la entero­
patía por gluten y se comentan más adelante. Aún se
desconoce si alguno de dichos anticuerpos contribuye
a la lesión tisular en la lesión madura de la enteropatía
por gluten, aunque las lesiones contienen depósitos de
proteínas activadas del complemento, lo cual indica
activación del mismo.
El mecanismo subyacente que activa estos even­
tos patológicos parece ser una incapacidad determina­
da genéticamente para inducir la tolerancia al consumo
oral de los péptidos de gliadina. Así, aunque los pa­
cientes por lo general no respondan a la gran variedad
de proteínas ingeridas en el torrente sanguíneo, forman
células T efectoras inmunógenas específicas para glia­
dina. Aún se desconoce la base de este defecto especí­
fico en la tolerancia oral a un antígeno. Una posibilidad
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales
se relaciona con el hecho de que la mayoría de los pa­
cientescon enteropatíapor glutenportan antígenosHLA
(en particular DQA1*0501 y DQBl "'0201), los cuales
modifican la respuesta de la mucosa de una inducción
de tolerancia a una inducción de las células efectoras
inmunitarias. Los genes HLA relacionados con la en­
teropatía por gluten pudieron originarse en la prehisto­
ria de los humanos, lo cual significa que respondían de
manera enérgica a los agentes infecciosos y que sólo
cuando el cultivo y el consumo de trigo se volvió co­
mún estos genes se volvieron "patológicos". Los antí­
genos HLA que se encuentran en la enteropatía por
gluten también aparecen en individuos normales; por
lo tanto, otros mecanismos inmunógenos deben parti­
cipar en la patogenia.
Características clínicas de la enteropatía
por gluten y de la EG-DH
La evolución clínica de la enteropatía por gluten está
dominada por los síntomas del tubo digestivo relacio­
nados con malabsorción, en tanto que los de EG­DH
se caracterizan por predominio de las erupciones vesi­
culares cutáneas y suelen estar ausentes los síntomas
intestinales, o cuando están presentes, éstos son leves.
Los síntomas intestinales de enteropatía por gluten son
variablesy por los general consisten en pérdida de peso,
diarrea, síntomas por deficiencias nutricionales, y en
niños retraso del crecimiento. Las manifestacionesder­
matológicas de EG­DH se definen por la presencia de
erupción vesicular muy pruriginosa sobre las áreas ex­
tensoras y en las superficies cutáneas expuestas. Los
hallazgos de laboratorio típicos en la enteropatía por
gluten incluyen datos de malabsorción como incremen­
to de la grasa fecal, absorción anormal de o­xilosa, de­
ficiencias de vitaminas, anemia y en casos graves datos
bioquímicos de osteomalacia y pruebas anormales de
coagulación por deficiencia de vitamina K. Los estu­
t5 dios radiológicos del intestino con medio de contraste
durante la enfermedad activa muestran dilatación de la
re porción proximal del intestino delgado y engrosamiento
1
de la pared intestinal.
Diagnóstico inmunitario
i
­~
El diagnóstico de la enteropatía por gluten se establece
u.. por la presencia de anticuerpos circulantes caracterís­
1 ticos y por la biopsia de intestino delgado que muestra
! la presencia de atrofia de las vellosidades. Los anti­
) cuerpos más importantes son el IgA antigliadina y la
~ lgA antiendomesial, ya que ambas son específicas de
¡¡¡ la enteropatía por gluten y ocurren en la mayoría de los
1ill
pacientes. Cuando estos anticuerpos están presentes, a
los sujetos se les cataloga con un diagnóstico presun­
@
cional de enteropatíapor gluten, el cual se verifica des­
pués mediante biopsia de intestino delgado. En forma
• 549
característica estos anticuerpos desaparecen cuando el
paciente recibe dieta sin gluten y se resuelven las ano­
malías histológicas.
Diagnóstico diferencial
La enteropatía por gluten debe distinguirse de otras
causas de atrofia de las vellosidades y de malabsor­
ción, incluyendo las que son consecuencia de otras
hipersensibilidades alimentarias, ciertas manifestacio­
nes alérgicas del tubo digestivo y enfermedades auto­
inmunitarias del tubo digestivo como las relacionadas
con inmunodeficiencia variable común (véase des­
pués). Además, en los países en vías de desarrollo debe
distinguirse del esprue tropical, una atrofia vellosa
debida a la exposición a un aumento en la carga viral
ambiental.
Tratamiento
El tratamiento de la enteropatía por gluten consiste en
eliminar de la dieta todos los alimentos que contengan
gliadina. El tratamiento debe iniciarse aun en aquellos
con enfermedad leve, porque una complicación im­
portante de la enteropatía por gluten es el incremento
en la frecuencia de carcinoma y linfoma de intestino
delgado en pacientes sin tratamiento o cuando éste es
inadecuado. En quienes presentan enfermedad activa
o se encuentran en etapa de recuperación de la enfer­
medad deben iniciarse complementos nutricionales.
La enfermedad muy grave, en especial la relacionada
con atrofia vellosa grave y ulceración de intestino del­
gado, puede requerir tratamiento con corticosteroides.
La EG­DH también responde a la dieta sin gliadina,
pero aunque las lesiones gastrointestinalesreaccionan
positivamente a esta medida, las lesiones cutáneas re­
quieren una eliminación estricta y prolongada de glia­
dina. Por tal razón, los pacientes por lo general reciben
tratamiento con diaminodifenilsulfona (dapsona), un
fármaco antiinflamatorio que proporciona resolución
rápida de las lesiones cutáneas con pocos efectos se­
cundarios.
Complicaciones y pronóstico
La enteropatía por gluten no identificada y no tratada
puede ocasionar debilidad grave y muerte, en tanto que
la enteropatía por gluten tratada es compatible con un
estado de salud y una expectativa de vida normales.
Como se mencionó antes, la probabilidad de carcino­
ma intestinal y de linfoma se incrementa en la entero­
patía por gluten, pero este problema se elimina con el
inicio precoz de una dieta sin gliadina. Los pacientes
con cambios intestinales de larga evolución pueden
mostrar relativamentepoca respuesta a la dieta sin glia­
dina y requieren tratamiento con corticosteroides.
550 • Inmunología básica y clínica
ATROFIA VELLOSA NO OCASIONADA
POR ENTEROPATÍA POR GLUTEN
Características inmunitarias principales
• Hipersensibilidad a los alimentos por exposición a
sustancias presentes en los mismos antes del desa­
rrollo de la tolerancia oral; produce manifestacio­
nes similares a la enteropatía por gluten pero no se
relaciona con la formación de anticuerpos contra
dicha enfermedad.
• Constituyen una amplia gama de enfermedades
relacionadas con alergias del tubo digestivo.
• Son gastroenteropatías autoinmunitarias en su ma­
yor parte por lesión tisular mediada por células T.
Consideraciones generales
Es importante identificar que la atrofia de las vellosida­
des intestinales que lleva a malabsorción puede ser oca­
sionada por procesos patológicos diferentes a la
enteropatía por gluten de origen genético. La causa más
frecuente de este trastorno es la hipersensibilidad a una
de diversas proteínas, con mayor frecuencia proteínas
de la leche de vaca, lo que ocasiona un cuadro similar al
de la enteropatía por gluten, tanto desde el punto de
vista clínico como patológico. Sin embargo, en este caso
la enfermedad ocurre en niños pequeños, es transitoria
y cede de manera espontánea. La base de esta forma de
hipersensibilidad alimentaria se debe sobre todo a la
exposición a proteínas de los alimentos antes de la ma­
duración de la capacidad para desarrollar tolerancia a
las proteínas administradas por vía oral. Por consiguien­
te, a diferencia de la enteropatía por gluten, la causa de
la hipersensibilidad es sobre todo de tipo ambiental más
que genética y el trastorno no se relaciona con marca­
dores HLA particulares. Esta forma de hipersensibili­
dad alimentaria también se distingue de la enteropatía
por gluten por el hecho de que los pacientes no desarro­
llan títulos elevados de anticuerpos IgA antigliadina o
antiendomesiales y en la biopsia de intestino delgado
hay cantidades normales de células intraepiteliales. Sin
embargo, desarrollan anticuerpos lgA contra los com­
ponentes de los alimentos que inducen la enfermedad,
por ejemplo anticuerpos contra las proteínas de la le­
che. El tratamiento consiste en la eliminación de los
alimentos causales, por lo general durante varios años.
Una segunda categoría de atrofia vellosa no causa­
da por el gluten incluye los casos de enteropatía que en
términos generales se incluyen en la categoría de alergia
a sustancias alimentarias. Esto constituye un espectro
complejo de enfermedades, de las cuales algunas se en­
tienden mal. Una forma consiste en la alergia gastroin­
testinal mediada por lgE relacionada con otros síntomas
alérgicos fuera del tubo digestivo o en la gastroenteritis
eosinofílica crónica mediada por IgE, la cual se caracte­
(Capítulo 35)
riza por algún grado de atrofia vellosa y enteropatía per­
dedora de proteínas. Otras enfermedades aún en esta
categoría son las enteropatías no mediadas por IgE, que
también se caracterizan por infiltración eosinofílica del
intestino delgado o del área del antro gástrico. En algu­
nos casos estas formas de alergia pueden relacionarse
con un agente agresor en los alimentos, en tanto que en
otros esto no sucede, aun si el cambio se relaciona con
concentraciones elevadas de lgE. En este último caso,
una diátesis de alergia gastrointestinal puede "disemi­
narse" para volverse una hipersensibilidad alérgica a las
proteínas alimentarias en general. El tratamiento de es­
tos trastornos incluye la eliminación del alimento causal
de la dieta o, cuando esto no disminuye la gravedad del
padecimiento, la administración de corticosteroides.
Por último, la atrofia de las vellosidades no rela­
cionada con enteropatía por gluten puede ocurrir en
grupos con enfermedades poco definidas de gastroen­
teropatías ocasionadas por mecanismos autoinmuni­
tarios del tubo digestivo. Esta forma de atrofia vellosa
se superpone con la gastroenteropatía no relacionada
con IgE, como se describió antes, y puede ser parte de
trastornos inmunitarios más generales porque con fre­
cuencia ocurre junto con mecanismos autoinmunita­
rios que afectan a otros órganos. En algunos casos esto
sucede en asociación con la presencia de anticuerpos
contra células epiteliales; sin embargo, es probable que
sea un epifenómeno porque la causa real de la enferme­
dad es tal vez la lesión intestinal mediada por células T,
al igual que la enteropatía por gluten. Tales "gastroente­
ropatías autoinmunitarias" son una manifestación oca­
sional de la inmunodeficiencia común variable (IDCV)
o deficiencia de lgA, en cuyo caso se relaciona con ca­
racterísticas histopatológicas distintivas cambiantes por
la presencia de nódulos linfoides intestinales. El trata­
miento de la gastroenteropatía autoinmunitaria consiste
sobre todo en la administración de corticosteroides; sin
embargo, si hay inmunodeficiencia subyacente esto pue­
. de conducir a infecciones graves y en ocasiones letales.
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
Características inmunitarias principales
• Infiltración masiva de la lámina propia con ma­
crófagos que contengan bacterias positivas a PAS
o restos bacterianos.
• Infección con Tropheryma whippelii.
• Los macrófagos manifiestan un defecto en la ca­
pacidad para producir IL­12.
Consideraciones generales
La enfermedad de Whipple es un padecimento infeccio­
so poco frecuente causado por la bacteria Tropheryma
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 551
whippelii. La infección suele afectar al tubo digestivo y
por consiguiente la enfermedad se caracteriza por pérdi­
da de peso, malabsorción y diarrea. Sin embargo, la in­
fección puede afectar múltiples órganos y causar
síntomas del sistema nervioso central (SNC) de varios
tipos, al igual que manifestaciones articulares, cardiacas
y pulmonares. En el tubo digestivo se observa infiltra­
ción masiva con rnacrófagos que contienen bacterias
positivas al colorante periódico ácido de Schiff (PAS) o
productos de la degradación bacteriana así como bacte­
rias positivas al PAS en apariencia libres. El diagnóstico
se establece por el cuadro histopatológico, junto con la
identificación del microorganismo por tipificación de
RNA 16S. La infiltración masiva ocasiona trastornos de
las vellosidades y obstrucción linfática; la primera causa
malabsorción y, la última causa enteropatía perdedora
de proteínas y reducción en las concentraciones de al­
búmina. En la mayor parte de los casos la enfermedad
responde a díversos regímenes de antibíoticoterapía.
La base de la susceptibilidad de los pacientes con
enfermedad de Whipple a la infección por T. whippelii
no está clara. Sin embargo, en fechas recientes se ha
demostrado que los macrófagos de estos pacientes pro­
ducen cantidades bajas de IL­12, lo cual a su vez reduce
la producción de IFNy por las células T, una citocina
que es el principal factor de activación de los macrófa­
gos. La evidencia de que este defecto es mi factor etio­
lógico proviene de la observación de que varios pacientes
con enfermedad de Whipple resistente a los antibióticos
se han tratado en forma exitosa con IFNy. Si bien el
defecto de IL­12 puede ser necesario para la patogenia
de la enfermedad de Whipple, no es la única anomalía,
ya que no explica por qué los pacientes con infección
por un germen de baja patogenicidad como T. whippelii
no tienen una inmunodeficiencia más general.
LINFANGIECTASIA INT,ESTINAL
Y OTRAS ENTEROPATIAS
s PERDEDORAS DE PROTEÍNAS
g¡
'j Características inmunitarias principales
.¡ • La enteropatía perdedora de proteínas conduce a
·§ • hipoalburninernia e hipogammaglobulinernia.
~ Inmunodeficiencia por pérdida de linfocitos en el
tubo digestivo.
1
u..
Consideraciones generales
J¡¡¡ La enteropatía perdedora de proteínas (EPP) es un sín­
drome que ocurre en varios trastornos del tubo digesti­
vo y se caracteriza por la pérdida masiva de proteínas
1 circulantes en éste. Incluye enfermedades relaciona­
!
@
das con liberación de mediadores como gastroentero­
patía alérgica, enfermedades autoinmunitarias o estados
inflamatorios como enfermedad intestinal inflamato­
ria, enteropatía por gluten e inmunodeficiencia común
variable, y filamente trastornos de los linfáticos intesti­
nales, por ejemplo, linfangiectasia intestinal. Esta últi­
ma por lo general es la causa de la EPP más grave y por
consiguiente es el "prototipo" de la enteropatía perde­
dora de proteínas.
La linfangiectasia intestinal puede ser el resultado
de un defecto primario de los linfáticos intestinales que
conduce a obstrucción linfática y pérdida de linfa hacia
el tubo digestivo; en tal caso, con frecuencia se relacio­
na con anomalías de los linfáticos periféricos además
de producir el edema periférico asimétrico característi­
co. De otra manera, la linfangiectasia intestinal puede
ser consecuencia de un síndrome en el que hay una ano­
malía cardiaca subyacente (p. ej., pericarditis constricti­
va), anomalías gastrointestinales (p. ej., enfermedad de
Whipple, enfermedad de Crohn) o enfermedad neoplá­
sica que conduce a obstrucción física de los linfáticos o
inflamación lúpica que causa obstrucción funcional de
los mismos. Aunque estas formas secundarias de lin­
fangiectasia intestinal conducen a pérdída de linfa hacia
el tubo digestivo, no están relacionadas con las anoma­
lías linfáticas periféricas (ni con el edema asimétrico).
La pérdida de linfa en el tubo digestivo en la lin­
fangiectasia intestinal produce hipoalbuminernia e hi­
pogarnmaglobulinernia; no obstante, esta última no es
tan grave como la hipogammaglobulinernia primaria ob­
servada en la inmunodeficiencia común variable y no
requiere tratamiento en sí misma con ínmunoglobulina
intravenosa. Además, la pérdida de linfa conduce a in­
cremento en el riesgo de reducción de los linfocitos con­
tenidos en la linfa, en particular de las células T CD4+/
CD45RA+ recirculantes. Como resultado, los pacien­
tes pueden desarrollar linfocitopenia profunda e inmu­
nodeficiencia mediada por células T. La linfangiectasia
intestinal es por tanto una enfermedad de inmunodefi­
ciencia singular, en la cual la pérdida de los elementos
inmunitarios, más que su producción anormal, es la cau­
sa de la inmunodeficiencia. En la valoración de pacien­
tes con linfangiectasia intestinal es importante distinguir
entre las formas primarias y secundarias de la enferme­
dad porque estas últimas pueden curarse .
ENFERMEDAD INMUNOPROLIFERATIVA
DEL INTESTINO DELGADO (EIPID),
LINFOMA MEDITERRANEO, ENFERME-
DAD DE CADENA a PESADA
Características inmunitarias principales
• Infiltración de la lámina propia del tubo digestivo
con células B malignas y premalignas.
• Células B productoras de cadenas a. pesadas y otras
inmunoglobulinas aberrantes.
552 • Inmunología básica y clínica
Consideraciones generales
Las enfermedades inmunoproliferativas del intestino
delgado (EIPID) consisten de un grupo raro de linfomas
malignos o lesiones premalignas que se limitan sobre
todo al intestino delgado y a los ganglios linfáticos a los
cuales drenan. La característica patognomónica es la
infiltración de la lámina propia con células B aberrantes
(células plasmáticas) que con frecuencia producen ca­
denas pesadas a de inmunoglobulinas no relacionadas
con las cadenas ligeras. Estas cadenas a son el resultado
de la aparición de células que manifiestan deleciones de
la cadena pesada y que incluyen sitios de fijación de
cadenas pesada y ligera. Los infiltrados celulares con­
ducen primero a esfacelamiento de las vellosidades y
malabsorción, y después a obstrucción intestinal.
Los casos de enfermedad inmunoproliferativa del
intestino delgado son poco frecuentes y por lo general
se encuentran en países en vías de desarrollo, en espe­
cial en los de Oriente Medio y en los países que rodean
el mar Mediterráneo; en forma característica ocurre en
pacientes jóvenes desnutridos. Se ha sugerido que la en­
fermedad tiene su origen en una respuesta excesiva a los
antígenos ambientales relacionados con diversos agen­
tes bacterianos, lo que podría explicar su respuesta en
etapas tempranas a la antibioticoterapia. En este sentido,
la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delga­
do es similar en su patogenia al linfoma del tejido linfoi­
de relacionado con la mucosa (TLRM) la cual se asocia
con la infección por Helicobacter pylori (véase después).
El diagnóstico se hace por identificación de las cadenas
a pesadas en el suero o por tinción in situ; además, los
tejidos afectados tienen cambios histopatológicos carac­
terísticos. El tratamiento consiste en antibioticoterapia
prolongada en los casos tempranos y quimioterapia en
los tardíos. Los pacientes también pueden tratarse con
esta última seguida por trasplante autólogo de médula
ósea, ya que ésta no se afecta en dicha enfermedad.
ANEMIA PERNICIOSA
Características inmunitarias principales
• Anticuerpos contra las células parietales y contra
el factor intrínseco.
• Lesión tisular mediada por las células T CD4 in­
filtrantes.
Consideraciones generales
La anemia perniciosa (AP) es una enfermedad autoin­
munitaria específica de órgano, que se caracteriza por
inflamación crónica del fondo y cuerpo gástricos y
pérdida de las células gástricas parietales. Como resul­
tado, los pacientes con anemia perniciosa desarrollan
(Capítulo 35)
aclorhidria, reducción en la producción de pepsinóge­
no I y de factor intrínseco. La disminución en dicho
factor, en combinación con los anticuerpos que blo­
quean su función, ocasionan malabsorción de vitami­
na B­12 (cobalamina) y sus consecuencias (anemia
megaloblástica y neuropatía).
La gastritis crónica relacionada con anemia perni­
ciosa se ha denominado gastritis tipo A, la cual se ca­
racteriza por el hecho de que la inflamación respeta al
antro gástrico y hay hiperplasia de las glándulas gástri­
cas (debido a la falta de retroalimentación negativa por
el ácido gástrico) y aumento en las concentraciones de
gastrina. La gastritis tipo A difiere de la gastritis tipo B
en que esta última afecta la totalidad del estómago y se
relaciona con concentraciones bajas de gastrina. Como
se revisa en la siguiente sección, esta forma de gastritis
se debe a infección crónica por H. pylori.
La anemia perniciosa casi siempre ocurre en indi­
viduos ancianos (por lo general mujeres) y puede ser
parte de un estado autoinmunitario poliendocrino que
afecta la glándula tiroides (tiroiditis de Hashimoto), la
glándula suprarrenal (enfermedad de Addison) o las
células de los islotes (diabetes mellitus juvenil). Ade­
más se ha relacionado con otros trastornos autoinmu­
nitarios órgano específicos, como insuficiencia ovárica,
vitiligo y miastenia. Por último, se asocia con incre­
mento en la frecuencia de carcinoide y carcinoma gás­
tricos. Es importante notar que la anemia perniciosa es
sólo una de las varias causas de deficiencias de cobala­
mina; otras causas incluyen gastritis tipo B, antes men­
cionada, ocasionada por la infección crónica por H.
pylori, resección o enfermedad del íleon terminal, pro­
liferación bacteriana excesiva o infestación con la tenia
del pescado Diphyllobothrium latum.
Patogenia inmunitaria
Desde hace algún tiempo se sabe que la anemia perni­
ciosa se relaciona con la presencia de anticuerpos con­
tra las células parietales, y se asume que tales
anticuerpos eran la causa de la inflamación. Sin em­
bargo, en fechas recientes se ha demostrado que di­
chos anticuerpos se dirigen contra la ATPasa de Ht/
K+, una enzima intracelular que no es de fácil acceso
para los anticuerpos. Por tanto, es poco probable que
estos anticuerpos sean la causa inicial de la lesión ti­
sular. Otra hipótesis con respecto a la patogenia de la
anemia perniciosa proviene de los estudios en mode­
los murinos de gastritis en los cuales se ha demostra­
do que las células T CD4 (también específicas para
H+fK+ ATPasa) pueden transferir gastritis a los recep­
tores no expuestos. Así, parece que las células T CD4
son las efectoras principales de la gastritis en modelos
murinos y, por extensión, en la gastritis y anemia per­
niciosa en humanos. Es de interés que las células T
causan gastritis autoinmunitaria en ratones, lo cual ocu­
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales
rre después de que el ratón se somete a timectomía
neonatal. Esto ha conducido al punto de vista de que
el desarrollo de las células supresoras normales del
ratón en el timo evita la gastritis autoinmunitaria al
igual que los estados autoinmunitarios relacionados.
Así, la causa real de la gastritis autoinmunitaria (y de
la anemia perniciosa) en humanos puede ser una pér­
dida de las células contrarreguladores que se presen­
tan en forma normal.
Aunque la patogenia de la gastritis tipo A puede
deberse en gran medida a las células T, la patogenia de
la anemia perniciosa se debe a las células T y B. Las
células T participan al ocacionar la pérdida de las célu­
las gástricas y por consiguiente reducción en la sínte­
sis de factor intrínseco. Las células B intervienen al
producir anticuerpos contra el factor intrínseco, los
cuales interfieren con la formación de complejo dé fac­
tor intrínseco­cobalamina necesario para la captación
de factor intrínseco en el íleon.
Patogenia
Las lesiones gástricas en la anemia perniciosa sé ca­
racterizan por infiltración de células mononucleares
entre las glándulas gástricas y en la submucosa. El in­
filtrado es una mezcla que consta de células T, células
B y macrófagos. Conforme progresa la enfermedad, el
infiltrado se acompaña de pérdida de las células parie­
tales y principales, dando lugar a la atrofia gástrica fi­
nal y adelgazamiento de la mucosa gástrica. Como se
mencionó antes, dicha lesión produce aclorhidria la cual
se acompaña de hipergastrinemia al no haber afección
del antro y con hipertrofia de las células productoras
de gastrina (células G).
Los datos hematológicos de la anemia perniciosa
consisten en anemia megaloblástica relacionada con
macrocitos y leucocitos polimorfonucleares segmen­
tados. Los pacientes muestran concentraciones séricas
•
§
IS
bajas de vitamina B 12 y valores bajos de transcobala­
mina 2 sérica, la proteína que transporta la vitamina
B12 a las células.
1·a
Diagnóstico
·lii
El diagnóstico de anemia perniciosa se realiza con base
.§ en las características histopatológicas descritas antes y
con la evidencia de una prueba anormal de Schilling
i
LL
para la detección de malabsorción de vitamina B12•
Dicha prueba consiste en la administración por vía oral
de vitamina B12 radiomarcada, seguida de medición
] de la captación de dicha vitamina marcada y su apari­
lil ción en las heces. La reducción en la captación y el
¡ incremento en la excreción de la vitamina B 12 marcada
¡ indica la presencia de anemia perniciosa. De manera
111 característica, la prueba de Schilling "se corrige" si la
o
vitamina B12 marcada se administra en forma conco­
• 553
mitante con factor intrínseco exógeno. Las pruebas
serológicas también se utilizan en el diagnóstico y con­
sisten en verificarla presencia de autoanticuerpos con­
tra las células gástricas parietales que se detectan por
inmunofluorescencia y de anticuerpos contra el factor
intrínseco que se detectan mediante estudios de inmu­
nosorbencia ligada a enzimas (ELISA).
Tratamiento
El tratamiento de la anemia perniciosa consiste en la
inyección parenteral de vitamina B12. Aunque este tra­
tamiento corrige las anomalías hematológicas, puede
tener poco efecto sobre las anomalías neurológicas pre­
existentes. Como el tratamiento no afecta la atrofia e
inflamación gástrica subyacentes, los pacientes deben
ser vigilados por el posible desarrollo de carcinoma
gástrico.
GASTRITIS CRÓNICA RELACIONADA
CON HEL/COBACTER PYLORI
Y LINFOMA DE TEJIDO LINFOIDE
ASOCIADO A LA MUCOSA
Características inmunitarias principales
• Infección crónica del estómago por H. pylori, que
ocaciona gastritis crónica, úlceras gástricas y duo­
denales, y cáncer gástrico.
• Infección crónica por H. pylori, que ocasiona lin­
foma de células B (linfomas TLRM).
Consideraciones generales
En fechas recientes se ha vuelto aparente que la mayo­
ría de los individuos tiene infección de la mucosa gás­
trica por H. pylori. Aunque tales infecciones, que con
frecuencia causan gastritis crónica, no tienen conse­
cuencias patológicas, son un factor de riesgo impor­
tante para la aparición de úlceras gástricas y duodenales
así como para el desarrollo de tumores gastrointestina­
les, incluyendo adenocarcinomas y linfomas del tejido
linfoide relacionado con la mucosa (TLRM).
La infección por H. pylori se inicia por la adhesión
del microorganismo a las células del epitelio gástrico,
seguida por el inicio de una respuesta inmunitaria com­
pleja. Esta respuesta incluye componentes de células
B, lo que ocasiona la producción de anticuerpos, los
cuales pueden controlar la infección o causar inflama­
ción a través de reactividad cruzada con los antígenos
de la mucosa endógena. Además, incluye a componen­
tes de las células T, que causan producción de citocinas
proinflamatorias como IFNy y TNFa. Esta respuesta
inmunitaria conduce a una respuesta inflamatoria que
finalmente genera gastritis crónica. Por último, la le­
554 • Inmunología básica y clínica
sión tisular causada por la respuesta inmunitaria contra
la bacteria puede incrementarse por el microorganismo
mismo a través de la producción de una citocina (pro­
teína AcG A) la cual participa en la formación de úlce­
ras. El diagnóstico de infección por H. pylori se establece
por examen histopatológico de la mucosa gástrica, pre­
sencia de anticuerpos contra H. pylori y prueba del alien­
to para detectar la presencia de varias enzimas
sintetizadas por el microorganismo. El tratamiento con­
siste en antibioticoterapia junto con tratamiento antise­
cretor para reducir la secreción de ácido.
Una complicación importante de la infección por
H. pylori es la aparición de linfomas de TLRM por
transformación neoplásica de las células B que se esti­
mulan en respuesta a la infección. Una vez que ocurre
esto, tales células se inducen aún más por antígenos
específicos contra H. pylori. Por consiguiente, la situa­
ción que surge es similar a la de la inducción no espe­
cífica del linfoma en la enfermedad inmunoproliferativa
del intestino delgado (véase sección anterior). Los lin­
fomas de TLRM en etapas tempranas responden a la
erradicación de la infección por H. pylori, pero la ma­
yor parte de los casos requiere quimioterapia.
ENFERMEDADES INTESTINALES
INFLAMATORIAS
Consideraciones generales
Las enfermedades intestinales inflamatorias pueden de­
finirse, en términos generales, como la inflamación cró­
nica del tubo digestivo que puede deberse a una respuesta
inmunitaria anormal a los constituyentes antigénicos en
la luz gastrointestinal. Esta entidad en realidad com­
prende dos trastornos muy distintos: la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa (CU) (véase descripción en
las siguientes secciones). Las enfermedades intestina­
les inflamatorias se agrupan bajo un nombre genérico
porque con frecuencia ocurren juntas en miembros de
la misma familia, y en ocasiones son indistinguibles
cuando el padecimiento se limita al colon.
Tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ul­
cerosa tienen bases genéticas complejas. La evidencia
de factores genéticos al inicio consistía en la aparición
de la enfermedad en miembros de una familia y más
tarde en la asociación de la enfermedad con varios
marcadores genéticos (sobre todo HLA y tipos de
TNFa.); sin embargo, en fechas recientes la aparición
de la enfermedad se ha relacionado con áreas genéti­
cas definidas en varios cromosomas. Hasta ahora la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa parecen ser
multigénicas y por tanto no hay un patrón hereditario
claro; también existen datos de factores ambientales.
Las enfermedades intestinales inflamatorias son tras­
tornos de la urbanización, y su mayor frecuencia se
(Capítulo 35)
presenta en poblaciones europeas y de EUA. En forma
paradójica, esto puede relacionarse con mejoría en la
higiene pública en tales áreas y con la consecuente fal­
ta de exposición a una gran cantidad de microorganis­
mos que con anterioridad se encontraban en el hábitat
humano. A travéz de los años, los microorganismos se
han señalado como la causa de las enfermedades intes­
tinales inflamatorias, sobre todo la enfermedad de Cro­
hn. Por ejemplo, en fechas recientes se puso a la cabeza
como agente infeccioso de la enfermedad de Crohn a
una micobacteria atípica (M. paratuberculosis); sin
embargo, en ningún caso se ha demostrado que la cau­
sa sea la infección y en cuanto a la M. paratuberculo-
sis, se ha descartado de manera clara como causa. Por
otra parte, los datos que apoyan el concepto de que las
enfermedades intestinales inflamatorias se deben a pér­
dida de la regulación inmunitaria están ganando im­
portancia de manera constante.
En el decenio de 1990 el entendimiento de las en­
fermedades intestinales inflamatorias tuvo un gran avan­
ce con el descubrimiento de diversos modelos rnurinos
. de inflamación intestinal crónica similares a la enfer­
medad de Crohn o a la colitis ulcerosa. Estos modelos
murinos son de varios tipos: 1) cepas particulares de
ratones sujetos a diversas exposiciones antigénicas como
los ratones SJUJ a los que se expuso al ácido trinitro­
benceno sulfónico por vía rectal, esta sustancia tiene
actividad de hapteno; 2) los ratones con defectos gené­
ticos particulares como deficiencias totales de IL­1, IL­
10 o RCT de cadena e, o expresión excesiva de TNFa.;
y 3) ratones con inmunodeficiencia combinada grave
(IDCG) que han sido repletados de manera adaptativa
con células T naturales (sin exposición a antígeno) de
ratones normales con un tipo MHC un poco diferente.
De los estudios en tales modelos han surgido ciertas
conclusiones generales. Primero, dichos estudios mues­
tran que la inflamación crónica de la mucosa requiere
la presencia de flora bacteriana normal, porque no se
observa en ambientes estrictamente libres de gérmenes.
Esto sugiere que la pérdida de la regulación inmunitaria
conduce a respuestas inmunitarias anormales a los antí­
genos en la flora normal. En segundo lugar, la inflama­
ción crónica de la mucosa ocurre en estados de pérdida
de la regulación inmunitaria más que en estados de in­
munodeficiencia. En tercer lugar, independientemente
del defecto subyacente o del modo de inducción de la
deficiencia inmunitaria, la inflamación es el resultado
de una vía final común de disfunción inmunitaria, ya
sea por una respuesta excesiva mediada por células T H1
(las cuales desde el punto de vista histopatológico son
similares a la enfermedad de Crohn) o a una respuesta
excesiva mediada por células T H2 (las cuales desde el
punto de vista histopatológico son similares a la colitis
ulcerosa). Los modelos muestran que la inflamación ex­
cesiva puede ocurrir como resultado de un estimulo exa­
gerado para T Hl (es decir producción de IL­12/IFNy) o
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 555

estimulación demasiado elevada de TH2 (p. ej., produc­

ción de IL­4); o por el contrario una contrarregulación
inadecuada de la respuesta T H lfTH2 mediante citocinas
supresoras, como el factor transformador del crecimiento
(FrC) ~o IL­10. Aplicando estos principios a las enfer­
medades intestinales inflamatorias en humanos, se pue­
de decir que aunque la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerosa tienen muchos defectos específicos concebi­
bles, en cada caso estos defectos conducen a una vía
final común de una respuesta inflamatoria exagerada
de las células T H 1 o T H2, las cuales son estimuladas por
los antígenos presentes en la flora normal. La respuesta
de las células T H 1 es indicativa de enfermedad de Cro­
hn porque esta enfermedad se caracteriza por incremento
en la producción de IL­12/IFNy, y la respuesta de las
células T H2 señala colitis ulcerosa porque este trastorno
se relaciona con aumento en la producción de IL­5 y
autoanticuerpos.
ENFERMEDAD DE CROHN
Características inmunitariasprincipales
Inflamación granulomatosa transmural de lapa­
red intestinal.
Respuesta excesiva de las células TH 1 con pro­
ducción excesiva de IL­12 e IFNy.
Consideraciones
generales
La enfermedad de Crohn (ileítis regional, ileítis o coli­
tis granulomatosas) se caracteriza por inflamación trans­
mural de cualquier porción de la pared intestinal. Su
frecuencia varia de 10 a 70 x 100 000 y es mucho más
común en países urbanizados. El trastorno en forma
típica inicia entre los 15 y 30 años de edad, pero puede
comenzar a cualquier edad. Hay predisposición fami­
1 liar pero no hay un mecanismo de herencia claro.
e se debe a una alteración de la respuesta a los constitu­
ill" Patogenia inmunitaria
Figura 35-2. Enfermedad de Crohn. Muestra de biopsia rec­
tal con granuloma mucoso.
linfocitos (tanto células B como T), células plasmáticas
y macrófagos. Se incrementan todos los isotipos de cé­
lulas plasmáticas con predominio de células plasmáti­
cas secretoras de IgM e IgG en relación con las secretoras
de lgA. Se aumenta el número de células T, pero la pro­
porción de células CD4/CD8 se mantiene normal.
Estudios recientes han mostrado que macrófagos
de la lámina propia de pacientes con enfermedad de
Crohn activa producen incremento en las cantidades de
IL­12. Esto se relaciona con aumento en la activación
de la vía de señalización de células T STAT­4 (señal de
transducción y activadora de la transcripción) y como
resultado, elevación en la secreción de IFNy. Los ma­
crófagos de la lámina propia también elaboran cantida­
des altas de TNFa y otras citocinas inflamatorias. Esto
es similar a la situación que se observa en modelos
murinos de ileítis y colitis transmurales, como la que se
presenta en ratones dependientes de IL­12 con produc­
ción excesiva de TNFa. Por último, las células T de la
lámina propia de pacientes con enfermedad de Crohn
se manifiestan por respuestas proliferativas y de citoci­
nas a su propia flora intestinal, en tanto que los indivi­
duos sanos no lo hacen. Esto sugiere que la enfermedad
yentes de la flora intestinal, como se indicó antes en la

l
­oe
discusión de modelos animales de la enfermedad.
La enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte
.~ del tubo digestivo desde la boca hasta el ano, aunque la Características clínicas

J
­
"' mayoría de los pacientes muestran un patrón típico de
enfermedad caracterizado por afección predominante
de las regiones ileocólica, intestino delgado y colónica­
anorrectal. El aspecto macroscópico de la enfermedad
de Crohn se caracteriza por inflamación transmural de
la pared intestinal, a menudo en placas, con ulceración,
estenosis y fístulas. Los datos histopatológicos son los
¡¡¡ de un proceso inflamatorio granulomatoso (en casi 60%
de las muestras extirpadas por medios quirúrgicos se
encuentran granulomas verdaderos) (figura 35­2), rela­
cionado con abscesos y criptas, fisuras y úlceras afto­
sas. El infiltrado inflamatorio es mixto, constituido por
Los síntomas típicos de enfermedad de Crohn incluyen
dolor abdominal, anorexia, pérdida de peso, fiebre, dia­
rrea, molestias perianales y secreción, así como sínto­
mas extraintestinales que afectan piel, ojos y
articulaciones. Las manifestaciones pueden variar en
cierta medida de acuerdo al patrón predominante de
afección intestinal: la afección del intestino delgado por
lo común conduce a síntomas de obstrucción intestinal
o a la formación de fístulas o abscesos, mientras que la
afección del colon produce hemorragia y trastornos pe­
rianales. Las manifestaciones extraintestinales son fre­
556 • Inmunología básica y clínica
cuentes e incluyen artritis, eritema nudoso, piodermia
gangrenoso, úlceras aftosas en la boca, uveítis, anemia,
cálculos urinarios y colangitis esclerosante. Las ano­
malías típicas de laboratorio son anemia (por enferme­
dad crónica o por deficiencia de hierro, vitamina B12 o
fo lato), leucocitosis, trombocitosis, elevación en la ve­
locidad de eritrosedimentación, hipoalbuminemia, ano­
malías electrolíticas (en los casos con diarrea grave) y
la presencia de sangre oculta en heces. Puede haber
varias alteraciones radiológicas en los estudios contras­
tados del colon e intestino delgado lo que incluye úlce­
ras aftosas, úlceras lineales, edema y engrosamiento de
Ja pared intestinal (figura 35­3), así como estenosis, fi­
suras, fístulas y masas (masas inflamatorias o absce­
sos); la inflamación crónica también puede conducir al
patrón característico "en empedrado" de Ja superficie
mucosa. Cuando las áreas afectadas son accesibles, Ja
endoscopia proporciona un método directo para valo­
rar la actividad de la enfermedad y permite la toma de
material para biopsia para confirmación histopatológi­
ca al igual que para detección del carcinoma de colon.
Diagnóstico inmunitario
Se han descrito varias anomalías de la función inmuni­
taria, pero ninguna tiene especificidad diagnóstica (véa­
se antes).
Diagnóstico diferencial
Las enfermedades que en ocasiones tienen manifesta­
ciones similares a las de la enfermedad de Crohn son
apendicitis, diverticulitis, neoplasias intestinales e in­
fecciones intestinales (infecciones por M. tuberculo-
Figura 35­3. Enfermedad de Crohn. El estudio radiográfico
con bario del intestino delgado muestra estrechamiento no­
table del íleon terminal como consecuencia de la inflama­
ción transmural.
(Capitulo 35)
sis, Chlamydia, Yersinia enterocoluica, Campylobac-
ter jejuni, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium,
virus del herpes simple, citomegalovirus, Salmonella
y Shigella). Por lo general, basta una combinación de
coprocultivos, biopsias intestinales y seguimiento clí­
nico para excluir estos diagnósticos.
Tratamiento
Las sulfasalacina y el ácido 5­aminosalicílico, medica­
mentos antiinflamatorios, son de utilidad para tratar Ja
enfermedad de Crohn leve y con frecuencia se emplean
en un intento por mantener las remisiones. El metroni­
dazol tiene una eficacia similar a la sulfasalacina y pa­
rece ser en especial útil en el tratamiento de la
enfermedad perianal. En la enfermedad activa más grave
los corticosteroides a dosis elevadas son eficaces para
el tratamiento de las exacerbaciones agudas y en dosis
bajas para el mantenimiento de la remisión. La azatio­
prina y la 6 mercaptopurina se utilizan como fármacos
que reducen las dosis de esteroides en pacientes quie­
nes requieren dosis elevadas de estos medicamentos por
periodos prolongados y que no son susceptibles de tra­
tamiento quirúrgico; además, estos medicamentos han
demostrado tener una función en la profilaxis a largo
plazo. Se ha mostrado que los agentes que bloquean la
actividad de TNFcx (infliximab o etanercept; capítulo
53) reducen la inflamación en un número importante
de pacientes que no muestran respuesta a otras formas
de tratamiento. Esto es particularmente cierto en aque­
Jlos con enfermedad de Crohn que tienen fístulas. La
eficacia a largo plazo de tales medicamentos o incluso
de otros agentes anticitocinas como los anticuerpos con­
tra lL­12 necesitan estudios clínicos adicionales.
Otros métodos terapéuticos para la enfermedad de
Crohn incluyen tratamiento dietético con dietas elemen­
tales o nutrición parenteral total. Aunque éstas han de­
mostrado su utilidad para corregir el estado nutricional
de los pacientes y para inducir mejoría sintomática de
la enfermedad aguda, no conducen a remisiones clíni­
cas sostenidas. Los antibióticos se utilizan para tratar
proliferaciones bacterianas secundarias pequeñas y para
el tratamiento de infecciones piógenas. Por último, se
requiere tratamiento quirúrgico cuando la enfermedad
no se controla con tratamiento médico y cuando ocu­
rren diversas complicaciones (véase párrafo siguiente).
Complicacio
nes y pronóstico
Los pacientes por lo común tienen episodios recurren­
tes de enfermedad activa con periodos de inactividad.
Sin embargo, a menudo presentan síntomas leves aun
durante periodos de aparente inactividad de la enfer­
medad. Casi 66% de los pacientes requiere cirugía en
algún momento de su vida para la enfermedad no tra­
table con dosis tolerables de esteroides o por compli­
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales
caciones como obstrucción, abscesos, fístulas, hemo­
rragia o megacolon. No obstante, es claro que la enfer­
medad no es curable por medios quirúrgicos porque
recurre con una tasa cercana a 90% cuando los pacien­
tes se vigilan por periodos prolongados. El índice de
mortalidad por enfermedad de Crohn es casi el doble
que en la población general de edades similares, aun­
que la mayor parte de las muertes ocurre en etapas tem­
pranas de la enfermedad. La frecuencia de carcinoma
intestinal en la enfermedad de Crohn se ha incremen­
tado, pero ésta es mucho menor que la relacionada con
colitis ulcerosa, tal vez porque la enfermedad crónica
por lo general requiere resección.
COLITIS ULCEROSA
Características inmunitarias principales
Mucosa colónica con inflamación y ulceración
crónicas.
Aparición frecuente de anticuerpos contra el co­
lon, tales como ANCA.
Consideraciones generales
La colitis ulcerosa idiopática es una inflamación cróni­
ca de la mucosa limitada al colon. Al igual que la enfer­
medad de Crohn, la colitis ulcerosa se encuentra sobre
todo en áreas urbanizadas, aunque se presenta en todo
el mundo. La frecuencia varía de 37 a 80 x 100 000 y se
incrementa en la población de judíos Azhk.enazi. Hay
dos edades de frecuencia máxima: una en la tercera dé­
cada de la vida y la otra en la quinta. Hay una importan­
te predisposición familiar, pero no existe un patrón de
herencia claro.
Patogenia inmunitaria
La colitis ulcerosa, a diferencia de la enfermedad de
Crohn, se limita al colon y afecta sobre todo las capas
superficiales del intestino. Además, la inflamación es
continua y no se relaciona con granulornas. Por lo co­
mún la enfermedad se encuentra en el colon distal y
en el área del rectosigrnoides, pero en los casos más
graves se extiende en sentido proximal para afectar la
totalidad del colon. Los datos histopatológicos macros­
cópicos incluyen edema, aumento en la friabilidad de
la mucosa y ulceración franca. Las características histo­
patológicas son abscesos en las criptas y consisten en
la acumulación de células polimorfonucleares adya­
centes a las criptas o en el interior de éstas y necrosis
del epitelio rodeado de acumulaciones de células in­
flamatorias crónicas (figura 35­4); con el tiempo esto
causa distorsión de la arquitectura de las criptas. Por
último, en las enfermedades de evolución prolongada
• 557
Figura 35­4. Colitis ulcerosa. Muestra de biopsia rectal en la
cual se aprecia distorsión de las criptas y agregados linfoides.
se encuentran displasia de células epiteliales y carci­
nomas de colon.
Al igual que en la enfermedad de Crohn, la pato­
genia de la colitis ulcerosa tal vez esté relacionada con
respuestas anormales a los constituyentes de la muco­
sa. Sin embargo, la colitis ulcerosa difiere de la enfer­
medad de Crohn tanto en su distribución anatómica
como en su patrón superficial relativo de inflamación.
También se distingue de ésta desde el punto de vista
inmunitario en que el control de la respuesta no es por
estímulo de las células THl (IFNy). Los datos de la hi­
pótesis recíproca de que la colitis ulcerosa es una res­
puesta al estímulo de las células TH2 se apoya en varias
evidencias. En primer lugar, los modelos murinos de
inflamación que simulan en forma más clara la colitis
ulcerosa (ratones con deficiencia de receptores de cé­
lulas T para cadena a y ratones SJL/J con colitis indu­
cida por administración intrarrectal de oxazolona)
tienen predominio de las respuestas de T H2. En segun­
do lugar, aunque la producción de IL­4 no se eleve en
la colitis ulcerosa, la producción de IL­5, otra citocina
de TH2, se encuentra incrementada. En tercer y último
lugar, la colitis ulcerosa se relaciona con la producción
de autoanticuerpos, una respuesta patológica que sue­
le observarse en las inflamaciones con predominio de
células TH2· El hecho de que la producción de IL­4 no
se eleva en la colitis ulcerosa corno en otras respuestas
de las células T82 hace surgir la pregunta de si la res­
puesta inflamatoria no es una respuesta TH2, sino más
bien una respuesta singular que no tiene origen en TH]
o TH2. Se requieren investigaciones adicionales para
responder a esta pregunta.
La frecuencia de autoanticuerpos es más alta en la
colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn. Éstos
incluyen anticuerpos contra los componentes de las cé­
lulas del epitelio del colon que en algunos casos presen­
tan reacción cruzada con la flora del colon. Más
prominentes son los anticuerpos citoplásmicos antineu­
trófilos (ANCA) con especificidad para la catalasa, a­
enolasa y lactoferrina, pero no para la proteinasa 3, como
558 • Inmunología básica y clínica
ocurre en la granulomatosis de Wegener. Estos anticuer­
pos se encuentran en grandes cantidades en casos de
colitis ulcerosa y en números pequeños en casos de en­
fermedad de Crohn; por tanto, es baja la capacidad de
las pruebas de ANCA para diferenciar entre estas dos
enfermedades. Los primeros estudios mostraron que los
linfocitos de pacientes con colitis ulcerosa pueden ser
citotóxícos para las células del epitelio colónico in vitro,
tal vez debido a que "se armen" células asesinas natura­
les que portan receptores para Fe con anticuerpos antie­
piteliales. Sin embargo, es muy cuestionable que este
mecanismos desempeñe una función patológica in vivo.
Características clínicas
Las manifestaciones clínicas de la colitis ulcerosa son
muy variables. El inicio suele ser insidioso o súbito.
Los síntomas incluyen diarrea, tenesmo y sangrado
rectal recurrente. Con la afección fulminante de todo
el colon puede ocurrir megacolon tóxico, una urgencia
potencialmente letal. Las manifestaciones extraintes­
tinales son artritis, piodermia gangrenosa, uveítis y eri­
tema nudoso. Con la enfermedad de larga evolución
pueden sobrevenir displasia y carcinoma de colon. Las
anomalías típicas de laboratorio incluyen anemia (por
enfermedad crónica, deficiencia de hierro), leucocito­
sis, trombocitosis, incremento en la velocidad de eri­
trosedimentación, anomalías electrolíticas (en diarrea
grave) y la presencia de sangre oculta en heces. El ene­
ma de bario puede mostrar ulceraciones y, en la enfer­
medad más grave, seudopólipos. En la enfermedad
crónica el colon puede acortarse, estrecharse y tener
un aspecto tubular. La colonoscopia es útil para la va­
loración directa del grado y extensión de la inflama­
ción, para confirmación del diagnóstico por biopsia o
para detección de displasia y carcinoma.
Diagnóstico inmunitario
No hay pruebas inmunológicas específicas para la en­
fermedad. Los anticuerpos contra células epiteliales del
colon se han identificado en investigaciones de labora­
torio pero no se ha probado su utilidad diagnóstica. Los
ANCA se han encontrado en subgrupos de pacientes,
pero su presencia no se correlaciona con la actividad de
la enfermedad y no es específica para la colitis ulcerosa.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial es similar al de la enferme­
dad de Crohn con la adición de colitis isquémica, ente­
ritis inducida por radiación y colitis seudomembranosa.
La colitis ulcerosa puede ser difícil de distinguir de la
enfermedad de Crohn si esta última se limita al colon o
cuando la inflamación del colon tiene características
de la enfermedad de Crohn como inflamación trans­
(Capítulo 35)
mural. Sin embargo, la diferencia no es decisiva por­
que el tratamiento es el mismo en ambos casos.
Tratamiento
Al igual que en la enfermedad de Crohn, la sulfasalaci­
na y los fármacos relacionados que contienen salicila­
tos son eficaces en los casos leves, y los corticosteroides
son útiles en los casos graves de colitis ulcerosa. La
administración tópica, ya sea de salicilatos o corticoste­
roides, es benéfica en algunos pacientes, sobre todo en
aquellos con enfermedad limitada a la porción distal
del intestino, y se relaciona con reducción en los efec­
tos secundarios comparados con el uso sistémico. En
ocasiones están indicadas las medidas de apoyo como
la administración de hierro y los medicamentos anti­
diarreicos. La azatioprina, 6­mercaptopurina y meto­
trexato se utilizan en ocasiones en los casos dependientes
de corticosteroides y resistentes al tratamiento. Se han
probado los nuevos medicamentos anticitocinas en la
colitis ulcerosa, sin embargo, no es probable que los
fármacos dirigidos contra las citocinas de T H 1 sean de
utilidad en la colitis ulcerosa porque ésta no es una en­
fermedad T 81.
Complicaciones y pronóstico
Los pacientes con colitis ulcerosa por lo general res­
ponden al tratamiento médico y disfrutan una calidad
de vida razonable sin intervención quirúrgica. Aque­
llos con enfermedad grave no tratable o con megaco­
lon pueden requerir colectomía. A diferencia de la
enfermedad de Crohn, el tratamiento quirúrgico ( co­
lectomía) elimina por completo la enfermedad. En pa­
cientes quienes han tenido la enfermedad por más de
dos décadas se incrementa la presencia de carcinoma
en forma significativa, lo que hace necesarias las prue­
bas de detección periódica. Aún permanece en contro­
versia si la presencia de displasia de colon es una
indicación para la colectomía profiláctica.
ENFERMEDADES HEPATOBILIARES
Stephen P. James, MD
Las enfermedades hepatobiliares pueden tener su ori­
gen en un trastorno del sistema inmunitario, al igual
que algunas enfermedades gastrointestinales. Aún debe
establecerse si estas enfermedades también son causa­
das por anomalías de los mecanismos reguladores de
la inmunidad de la mucosa (como en el caso de las
enfermedades intestinales inflamatorias).
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 559
HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA
AUTOINMUNITARIA
Características inmunitarias principales
• Tipo 1: anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra
músculo liso; asociación con DRB 1 *03, DRB 1 *04.
• Tipo 2: anticuerpos antinucleares negativos, anti­
cuerpos microsómicos tipo 1 contra hígado y ri­
ñón positivos.
• Destrucción de hepatocitos relacionada con infil­
tración portal de linfocitos.
• Superposición de varios síndromes.
Consideraciones generales
La hepatitis autoinmunitaria comprende un grupo de en­
fermedades comunes caracterizadas por hepatitis cróni­
ca que con frecuencia progresa a cirrosis y por la
presencia de diversos fenómenos autoinmunitarios. La
enfermedad por lo general afecta a mujeres y es más
frecuente en individuos descendientes de habitantes del
norte de Europa. Hay dos principales subtipos; la forma
más común, el tipo 1, se caracteriza por hepatitis cróni­
ca, en particular en mujeres jóvenes o de edad mediana
en asociación con títulos elevados de anticuerpos anti­
nucleares (en un principio descrita como hepatitis "lüpi­
ca"). El tipo 1 tiene una asociación significativa con
HLA­DR3 y DR4. El tipo 2 se define por la ausencia de
anticuerpos antinucleares y por la presencia de anticuer­
pos microsómicos tipo 1 contra hígado o riñón. Esta for­
ma es rara o no existe en EUA, afecta a mujeres de mucho
menor edad y suele tener una evolución agresiva. La
hepatitis autoinmunitaria también es un componente de
síndromes con superposiciones clínicas, incluyendo ci­
rrosis biliar primaria sin anticuerpos contra mitocondrias
(con angiopatía autoinmunitaria). La cirrosis criptógena
puede representar la etapa terminal de una hepatitis au­
i toinmunitaria.
s y autoanticuerpos. La enfermedad tipo 1 se caracteriza
Datos inmunopatogénicos
1
ri
Los principales datos histológicos en el hígado de pa­
·lii cientes con hepatitis autoinmunitaria no son específi­
·a cos y consisten en necrosis de hepatocitos en la región
~ periportal (necrosis gradual), rotura de la placa limitan­
u. te del trayecto portal e infiltración local de células lin­
1 foides. El grado de necrosis es variable, pero en algunos
! pacientes se relaciona con fibrosis en puente o cirrosis.
11
Las células linfoides que infiltran las lesiones de la he­
patitis autoinmunitaria son sobre todo células plasmáti­
iil cas y células T CD4. Los datos histológicos pueden ser
indistinguibles de la hepatitis viral crónica o de la hepa­
i titis inducida por fármacos,
ill
@
Se desconoce el mecanismo de daño hepático en
la hepatitis autoinmunitaria. Aunque se ha demostrado
que existen anticuerpos contra el hígado, y se sospecha
que éstos median la lesión de los hepatocitos, esto aún
no se ha demostrado. La destrucción de los hepatocitos
autólogos mediada por linfocitos también se ha demos­
trado in vitro; sin embargo, la especificidad y el meca­
nismo de esta destrucción todavia es incierta. A un nivel
más profundo, se desconoce si en pacientes con hepati­
tis autoinmunitaria se desarrollan células B o T que me­
dien la respuesta autoinmunitaria dirigida contra los
hepatocitos, además del hecho de que la enfermedad
tiene una base genética, lo cual sugiere que la inflama­
ción no representa una respuesta a una infección crípti­
ca. En este sentido, debe notarse que la hepatitis
autoinmunitaria se relaciona con un grupo de genes HLA
que por lo común se manifiestan en diversas enferme­
dades autoinmunitarias y es probable que los genes re­
lacionados con HLA desempeñen una función
importante en la patogenia de la enfermedad.
Características clínicas
Los síntomas típicos de hepatitis autoinmunitaria son
ocasionados por manifestaciones no específicas de he­
patopatía crónica e incluyen fatiga fácil, ictericia, ori­
na oscura, molestias abdominales, anorexia, mialgias,
retraso de la menarquia y amenorrea. Tales manifesta­
ciones permanecen ocultas en etapas tardías de la enfer­
medad por los síntomas no específicos atribuibles a la
hepatopatía progresiva. Los datos físicos anormales son
hepatomegalia, ictericia, esplenomegalia, telangiectasias
y características cushingoides. Los datos comunes de la­
boratorio incluyen elevación de las concentraciones de
aminotransferasas e hipergammaglobulinemia.
Diagnóstico inmunitario
Por definición la hepatitis autoinmunitaria no tiene ma­
nifestaciones patognomónicas de laboratorio. Por loco­
mún se encuentra hipergammaglobulinemia policlonal
por la presencia de anticuerpos antinucleares y con fre­
cuencia otros autoanticuerpos, como anticuerpos con­
tra músculo liso. La enfermedad tipo 2 se distingue por
la presencia de autoanticuerpos tipo 1 contra microso­
mas del hígado, los cuales tienen como objetivo al ci­
tocromo P450 IID6 de la monooxigenasa. Al utilizar
inmunoensayos, los pacientes con hepatitis autoinmu­
nitaria tienen una mayor frecuencia de anticuerpos fal­
sos positivos contra hepatitis e, pero no presentan
dichos anticuerpos al utilizar los inmunoensayos ac­
tuales, los cuales son más específicos.
Diagnóstico diferencial
El trastorno más importante en el diagnóstico diferen­
cial de la hepatitis autoinmunitaria son las hepatitis vira­
560 • Inmunología básica y clínica
les crónicas y la hepatitis inducida por fármacos, las cua­
les son las principales causas de hepatopatía crónica. Las
enfermedades pueden confundirse con hepatitis C en
algunos pacientes con pruebas para anticuerpos y reac­
ción en cadena de la polimerasa negativos para antíge­
nos virales. La hepatitis inducida por fármacos puede
simular en gran medida a la hepatitis autoinmunitaria y
debe excluirse a través de un interrogatorio minucioso
sobre medicamentos y la eliminación de fármacos. La
colangitis esclerosante puede simular hepatitis autoin­
munitaria, pero se relaciona con datos imagenológicos
de vías biliares que están ausentes en la hepatitis autoin­
munitaria. Las enfermedades metabólicas hepáticas poco
frecuentes, como la enfermedad de Wilson o la deficien­
cia de cx1 antitripsina, pueden ser similares desde los
puntos de vista clínico e histopatológico a la hepatitis
autoinmunitaria, pero se caracterizan por anomalías
metabólicas y la ausencia de autoanticuerpos.
Tratamiento
Los pacientes con hepatitis autoinmunitaria por lo ge­
neral muestran buenas respuestas al tratamiento con
corticosteroides, con o sin la adición de azatioprina.
En pacientes con enfermedades graves el tratamiento
parece retardar la progresión de la enfermedad y pro­
longar la supervivencia. La administración de ácido ur­
sodesoxicólico no parece ser de utilidad. Otros fármacos
inmunosupresores se encuentran bajo valoración en
cuanto a su eficacia. Los pacientes con complicacio­
nes de hepatopatía en etapa terminal son buenos candi­
datos para trasplante hepático.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
Características inmunitarias principales
Infiltración linfocítica y destrucción de los con­
ductos biliares intrahepáticos.
Síndromes autoinmunitarios relacionados.
Presencia de anticuerpos antimitocondriales,
Consideraciones generales
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad
crónica de causa desconocida que afecta sobre todo a
mujeres de edad mediana. Se caracteriza por colestasis
intrahepática de larga duración por inflamación cróni­
ca y necrosis de los conductos biliares intrahepáticos
que progresa en forma lenta a cirrosis biliar. Aunque
pueden presentarse síndromes que simulan cirrosis bi­
liar primaria después del consumo de fármacos, como
clorpromacina o esteroides anticonceptivos, no se han
identificado agentes infecciosos o tóxicos. Se ha suge­
rido que la cirrosis biliar primaria es una enfermedad
(Capítulo 35)
autoinmunitaria por la asociación frecuente de otros
síndromes autoinrnunitarios, presencia de autoanticuer­
pos y características histológicas de la enfermedad. Su
frecuencia se ha calculado en 2.3 a 14.4 x 100 000. La
distribución del padecimiento es mundial, sin predi­
lección por cualquier grupo étnico o racial.
La edad usual para el diagnóstico de cirrosis biliar
primaria es en el quinto y sexto decenios de la vida,
pero la edad de inicio varía en forma amplia desde la
tercera a la octava décadas de la vida. Noventa por ciento
de los pacientes son mujeres. Se ha reportado predis­
posición familiar, pero esto es poco frecuente; no obs­
tante, se ha informado incremento en la frecuencia de
anomalías inmunitarias en miembros de la familia. No
hay asociaciones conocidas con HLA.
Patogenia inmunitaria
Las anomalías histopatológicas que ocurren en el híga­
do de pacientes con cirrosis biliar primaria se han divi­
dido en cuatro etapas; sin embargo, éstas a menudo se
superponen y puede encontrarse más de una etapa en
las muestras de biopsia obtenidas del mismo paciente.
Los cambios más tempranos (etapa I) son más específi­
cos y consisten en áreas localizadas de infiltración de
conductos biliares intrahepáticos con linfocitos y necro­
sis de las células del epitelio biliar; estas lesiones pue­
den tener granulomas en estrecha proximidad (figura
35­5). La etapa II se caracteriza por proliferación de
conductillos biliares, infiltración prominente de áreas
portales con células linfoides y fibrosis portal precoz.
La etapa ID se distingue por reducción de los cambios
inflamatorios, ausencia de conductos biliares en la tria­
da portal e incremento de la fibrosis portal. Por último,
la etapa IV se relaciona con cirrosis biliar y hay un mar­
cado aumento en el cobre hepático. Después, en térmi­
nos generales, el proceso patológico de la cirrosis biliar
Figura 35-5. Cirrosis biliar primaria. Muestra obtenida por biop­
sia percutánea en la cual se aprecia un conducto biliar rodea­
do por infiltrado linfoide denso, típico de la enfermedad de la
etapa l.
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 561
primaria se define por destrucción lenta, progresiva, en
placas de los conductillos biliares, con fibrosis e infla­
mación asociadas y finalmente cirrosis. La necrosis he­
patocelular no es una característica prominente, si bien
en algunos casos se superponen los síndromes de cirro­
sis biliar primaria y hepatitis crónica activa con áreas de
necrosis gradual. Los estudios de tejido hepático en la
cirrosis biliar primaria mediante inmunofluorescencia
muestran que las células plasmáticas en las triadas por­
tales son principalmente del tipo IgM y se relacionan
con el depósito de dicha irununoglobulina. Las células
T CD4 predominan en las triadas portales, pero se han
observado células T CDS en estrecha proximidad con el
epitelio celular dañado. La expresión de antígenos HLA­
DR se incrementa en las células del epitelio biliar, un
dato relacionado con otras formas de autoirununidad.
Aunque se desconocen los mecanismos de lesión
hepática, la relación de cirrosis biliar primaria con sín­
dromes autoirununitarios y autoanticuerpos sugiere que
se trata de una enfermedad autoinmunitaria. Los pa­
cientes con frecuencia tienen sustancias similares a com­
plejos inmunitarios circulantes, anomalías de la cascada
del complemento, y en casi todos los casos anticuerpos
antirnitocondriales. Estos anticuerpos muestran diferente
especificidad, siendo la más común el componente E2
de la deshidrogenasa de piruvato, la cual se presenta en
la membrana interna de las mitocondrias, Una molécu­
la que manifiesta reacción cruzada con el componente
E2 se expresa en el epitelio biliar y puede ser el objeti­
vo de las células T citotóxicas. Aún no se comprenden
bien los factores subyacentes que conducen a la autoin­
munidad de la cirrosis biliar primaria. Una posibilidad
importante es quelos pacientes con este padecimiento
tengan defectos en los sistemas inmunorreguladores que
de ordinario suprimen las reacciones autoinmunitarias
que caracterizan a la enfermedad.
Características clínicas
t5 El inicio de los síntomas en la cirrosis biliar primaria
te por lo general es insidioso y casi la mitad de los pacien­
~ tes se encuentran asintomáticos al momento del diag­
j nóstico. Los síntomas típicos incluyen prurito, fatiga,
!i hiperpigmentación cutánea, artralgias, así como seque­
l dad de boca y ojos. La ictericia y la hemorragia gastro­
~ intestinal por varices son manifestaciones poco comunes.
¡
u. La exploración física puede ser normal. Con la progre­
sión de la enfermedad el paciente manifiesta hepatome­
galia, esplenomegalia, hiperpigmentación cutánea,
1~
excoriaciones, xantelasma, telangiectasias y en etapas
tardías de la enfermedad ictericia intensa, petequias,
¡¡¡ púrpura y signos de descompensación hepática. La ci­
i
rrosis biliar primaria también se caracteriza por signos y
síntomas relacionados con autoinmunidad que afectan
órganos diferentes al hígado. Estos incluyen querato­
conjuntivitis seca, artritis, hipotiroidismo, esclerodermia
(variante CREST), fenómeno de Raynaud y alveolitis
pulmonar.
Las anomalías frecuentes de laboratorio son ele­
vación de la fosfatasa sérica alcalina y de la y­gluta­
miltranspeptidasa. La bilirrubina total es normal en las
etapas tempranas de la enfermedad, pero se incremen­
ta en forma progresiva conforme ésta avanza. Con fre­
cuencia también se presenta hipercolesterolemia. Los
cambios no específicos de laboratorio de descompen­
sación hepática se encuentran en etapas tardías de la
enfermedad. La colangiografía es normal en las pri­
meras etapas pero en las posteriores puede mostrar dis­
torsión de los conductos biliares por cirrosis.
Diagnóstico inmunitario
Las características inmunológicas casi patognomóni­
cas de cirrosis biliar primaria son la presencia de títu­
los elevados de anticuerpos no específicos contra
especie ni contra órgano, dirigidos a los componentes
internos de la membrana de la mitocrondria. Los anti­
cuerpos antimitocondriales se encuentran en otros sín­
dromes autoinmunitarios, pero sólo en títulos bajos.
Menos de 10% de los pacientes con cirrosis biliar pri­
maria carecen de estos anticuerpos. Muchos otros au­
toanticuerpos se encuentran con frecuencia en pacientes
pero no son útiles en el diagnóstico, al igual que otras
anomalías inmunitarias como los materiales parecidos
a complejos inmunitarios circulantes, anomalías del
complemento y de la función de los linfocitos.
Diagnóstico diferencial
Después de la administración de fármacos (p. ej., clor­
promacina) puede haber colestasis crónica, pero no
conduce a pérdida progresiva de los conductos biliares
y se resuelve al interrumpir la administración del me­
dicamento. La sarcoidosis hepática puede parecerse a
la cirrosis biliar primaria pero no hay anticuerpos anti­
mitocondriales. La enfermedad de injerto contra hués­
ped y el rechazo de aloinjerto hepático tienen anomalías
clínicas que pueden simular la cirrosis biliar primaria,
pero estos pueden distinguirse con base en las caracte­
rísticas clínicas y de la biopsia hepática. El rechazo de
aloinjerto hepático también puede relacionarse con co­
langitis destructora no supurativa.
Tratamiento
El tratamiento médico incluye medidas de apoyo, por
ejemplo resinas de intercambio de aniones para aliviar
el prurito y la administración de vitaminas liposolu­
bles para las deficiencias nutricionales. Los intentos
para suprimir el proceso inflamatorio primario de la
cirrosis biliar primaria han sido desalentadores. Los
corticosteroides se consideran contraindicados, debi­
562 • Inmunología básica y clínica
do a su tendencia en estudios no controlados a exacer­
bar las metabolopatías óseas que complican la enfer­
medad. La azatioprina y la colchicina pueden mejorar
la supervivencia en forma marginal. Se ha utilizado o­
penicilamina, pero no incrementa la supervivencia y
se relaciona con efectos secundarios graves. Se ha
empleado la ciclosforina en estudios de investigación,
pero aún no se ha probado su eficacia. En algunos pa­
cientes el tratamiento de la cirrosis biliar primaria con
ácido ursodesoxicólíco se ha relacionado con mejoría
en ios datos clínicos y en la posibilidad de superviven­
cia. El único tratamiento para las enfermedades hepá­
ticas en etapa terminal es el trasplante.
Complicaciones y pronóstico
La enfermedad progresiva a menudo se relaciona con
metabolopatías óseas y puede conducir a descompen­
sación hepática crónica. La supervivencia desde el tiem­
po de diagnóstico varía en gran medida; los pacientes
asintomáticos pueden tener una esperanza de vida nor­
mal. En pacientes sintomáticos la supervivencia a partir
del diagnóstico es de 12 años. Aquellos con enferme­
dades en etapa terminal pueden ser excelentes candida­
tos para trasplante, y el pronóstico a largo plazo en
quienes sobreviven al procedimiento es bueno.
COLANGITIS ESCLEROSANTE
PRIMARIA
Características inmunitarias principales
• Inflamación y fibrosis crónica de los conductos
biliares intrahepáticos y extrahepáticos.
• Asociación frecuente con enfermedad intestinal
inflamatoria.
• Características autoinmunítarias de enfermedad
intestinal inflamatoria, en particular p­ANCA.
Consideraciones generales
La colangitis esclerosante primaría (CEP) es un enfer­
medad de causa desconocida que se caracteriza por in­
flamación, ñbrosís y estenosis de los conductos biliares
intrahepáricos y extrahepáticos. A diferencia de muchas
enfermedades autoinmunitarias, tiene predominio en
varones. Por lo general se relaciona con enfermedad
intestinal inflamatoria, en especial colitis ulcerosa, pero
en ocasiones con enfermedad de Crohn la cual puede
ser leve o asintomática. La hepatopatía suele ser pro­
gresiva y conduce a cirrosis biliar, en forma indepen­
diente de la gravedad o de la respuesta al tratamiento de
la enfermedadintestinal inflamatoria relacionada Hay
un riesgo muy elevado de colangiocarcinoma.
(Capítulo 35)
Los síntomas son similares a los de la hepatopatía
colestásica crónica e incluyen fatiga, prurito, hiperpig­
mentación, xantelasma e ictericia. Los pacientes pue­
den tener fiebre y dolor abdominal recurrentes por
superposición de colangitis bacteriana aguda por este­
nosis biliar, así como presentar síntomas de enfermedad
intestinal inflamatoria subyacente. Las manifestaciones
extrahepáticas diferentes a la enfermedad intestinal in­
flamatoria son poco comunes. Los datos de laboratmk)
clínico realizados en forma sistemática pueden ser simi­
lares a los de cirrosis biliar primaria.
Patogenia y patogenia Inmunitaria
La manifestación característica de la colangitis escle­
rosante primaria es un proceso obstructivo, inflamato­
rio, fibroso que ocurre en forma segmentaría en los
conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. El
infiltrado celular en la colangitis esclerosante primaria
es mixto, pero hay predominio de las células T CD8.
Las células B no son una característica prominente a
diferencia de la hepatitis autoínmunitaria y de la cirro­
sis biliar primaria. Hay una expresión aberrante de
moléculas HLA clase II en el epitelio biliar. Se han
identificado anticuerpos con reacción cruzada con el
epitelio colónico y biliar, sin embargo, aún se desco­
nocen los antígenos específicos relacionados y su fun­
ción en la patogenia. Los pacientes con colitis ulcerosa
tienen una frecuencia elevada de anticuerpos citoplás­
micos antineutrófilos perinucleares (p )­ANCA, los cua­
les no son autoantígenos específicos de tejido.
Diagnóstico Inmunitario
El diagnóstico de colangitis esclerosante primaria se basa
en las manifestaciones clínicas típicas y en los datos
característicos en la colangiografía. Aún no se sabe si la
colangiografía por resonancia magnética es de utilidad
en el diagnóstico de esta enfermedad. Las pruebas in­
munológicas no son útiles, excepto para el diagnóstico
de exclusión de otros trastornos como hepatitis viral,
hepatitis autoinmunitaña y cirrosis biliar primaria.
Tratamiento y pronóstico
La colangitis esclerosante primaria aparente por me­
dios clínicos por lo general es progresiva y conduce a
muerte por insuficiencia hepática o colangiocarcino­
ma. Aún se desconoce si las anomalías hepáticas leves
que con frecuencia se encuentran en los pacientes con
enfermedad intestinal inflamatoria, las cuales a me­
nudo no son progresivas, representan una forma leve
de colangitis esclerosante primaria. El tratamiento es
sobre todo paliativo y consiste en dilatación de las es­
tructuras principales mediante endoscopia biliar y tra­
tamiento con antibióticos para la colangitis bacteriana
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 563
superpuesta. Los tratamientos antiinflamatorios e in­
munosupresores no han mostrado mejoría en el pro­
nóstico. Los pacientes con hepatopatía en etapa
terminal pueden ser excelentes candidatos para el tras­
plante hepático aunque la enfermedad puede recurrir
en el aloinjerto.
ENFERMEDADES BUCODENTALES
John S. Greenspan, BDS, PhD, FRCPath
La boca es la vía de entrada para diversos antígenos,
incluyendo numerosos microorganismos, hacia los apa­
ratos respiratorio y digestivo. Por lo general estos antí­
genos no causan enfermedad y se eliminan con la
deglución de saliva hacia partes distales del tubo di­
gestivo. La barrera mucosa, la descamación continua
del epitelio de la mucosa bucal, el cepillado de dientes
y otras formas de limpieza oral protegen la boca en
forma mecánica Los mecanismos de defensa inmuni­
taria, en particular los anticuerpos secretores IgA, qui­
zá evitan la adhesión de microorganismos a la mucosa
y a las superficies dentales al causar agregación y tal
vez al volverlos más susceptibles a la fagocitosis.
Varias de las enfermedades bucales más impor­
tantes, entre ellas la caries, las formas más comunes de
enfermedades gingivales y periodentales, infecciones
bucales por virus del herpes simple, infecciones por
cándida y las manifestaciones bucales de inmunodefi­
ciencia primaria y secundaria (en especial SIDA) se
deben al desequilibrio entre los microorganismos bu­
cales y la respuesta del huésped. Este desequilibrio es
resultado de hipersensibilidad, deficiencia inmunitaria
o daño tisular directo, sin importar el estado de res­
1 puesta del huésped, como en el caso de la caries dental
5 y la enfermedad periodontal inflamatoria crónica.
81 Otro grupo de enfermedades bucales en las cuales
t se han implicado factores inmunitarios son aquellas en
j las cuales los tejidos bucales son el objetivo para reac­
·lii ciones autoinmunitarias. Las manifestaciones pueden
l confinarse a la boca o afectar otros sistemas orgánicos.
~ Muchas son enfermedades mucocutáneas, varias son
reumatoides y otras afectan sobre todo al tubo digesti­
1
11.
vo. La función de los mecanismos inmunitarios tumo­
¡ rales en la homeostasis bucal y la participación de los
1f
defectos en estos mecanismos desempeñan una fun­
ción en la causa y patogenia de las lesiones precance­
¡¡¡ rosas bucales; las neoplasias de la mucosa constituyen
un campo de interés creciente. Los mecanismos inmu­
l nitarios tumorales son tal vez importantes, pero deben
111 considerarse en el contexto de otros factores, que in­
@
cluyen virus oncógenos y carcinógenos químicos.
MECANISMOS INMUNITARIOS QUE
AFECTAN LAS ENFERMEDADES
BUCALES LOCALES
1. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
PERIODONTALES: GINGIVITIS
Y PERIODONTITIS
Características inmunitarias principales
• La placa dentobacteriana induce inflamación de los
tejidos que rodean al diente.
• Las respuestas locales del huésped son ineficaces
para eliminar las bacterias, las cuales continúan
adheridas a la superficie del diente.
• Las respuestas locales incluyen activación del com­
plemento, infiltración de leucocitos, liberación de
enzimas lisosómicas y de citocinas, así como la
producción importante de exudado de la hendidu­
ra gingival.
• Los productos inflamatorios de bacterias y las re­
acciones inmunopatológicas del huésped ocasio­
nan gingivitis y periodontitis.
Consideraciones generales
La inflamación de los tejidos de sostén del diente pro­
duce una de las formas más comunes de enfermedad en
humanos. Dependiendo de su gravedad, el proceso des­
tructor puede afectar a la encía (gingivitis) así como a
los ligamentos periodontales y hueso alveolar que ro­
dean y apoyan al diente (periodontitis). La periodonti­
tis puede incluir efectos citolíticos y proteolíticos directos
de la placa dentobacteriana y las consecuencias patoló­
gicas indirectas de la respuesta inmunitaria del huésped
a la presencia continua de microorganismos de dicha
placa (figura 35­6).
La placa dentobacteriana consta de una masa de
bacterias que se adhieren a la superficie de los dientes.
En la gingivitis la placa genera inflamación del tejido
gingival sin afectar el ligamento periodontal subyacen­
te ni el hueso. En la periodontitis se pierden las inser­
ciones entre la encía y los dientes afectados, se forma
placa bacteriana subgingival sobre las superficies radi­
culares y se manifiesta en la valoración clínica por la
pérdida de hueso (figura 35­ 7 y 35­8). La eliminación
de la placa por lo general detiene el proceso inflamato­
rio. En los niños con una higiene bucal deficiente la
gingivitis es común, pero es rara la periodontitis.
La microflora de la placa dentobacteriana es com­
pleja, y comprende diferentes cepas de bacterias que
incluyen bacilos y cocos grampositivos y bacilos gram­
negativos, así como formas filamentosas. En general, la
' hendidura gingival sana contiene sólo unos cuantos es­
treptococos grampositivos y bacterias anaerobias facul­
564 • inmunología básica y clínica
Diente
Cemento
ligamento
periodontal
Figura 35-6. Patogenia de la enfermedad periodontat.
tativas del genero Actinomyces. Conforme se desarrolla
gingivitis, se encuentran muchos microorganismos
gramnegativos, incluyendo Fusobacteriuni nucleatum,
Prevotella intermedia y bacterias del genero Haemo-
philus. También se observan muchos bacilos móviles y
espiroquetas. En la periodontitis avanzada del adulto
los microorganismos que por lo general se cultivan son
(Cap{tulo 35)
Citotoxicidad
Fibrogénesis
sobre todo bacilos anaerobios gramnegativos como P.
intermedia, Porphyromonas gingivalis y R nucleatum.
Aún más, el examen en fase de contraste muestra que
hasta el 50% de los microorganismos de tales lesiones
son bacilos móviles y espiroquetas. Hay algunos datos
indirectos de la relación entre formas particulares de
enfermedad periodontal y microorganismos específicos.
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 565

Figura 35-7. Radiografías de tos molares inferiores de A: Varón de 25 años con periodontio normal y B: Mujer de 45 años con
caries dental grave y periodontitis avanzada. Las flechas muestran el hueso alveolar de soporte, la mitad del cual se ha
destruido en la paciente con periodontitis (cortesía de CG Armitage).

Así, en la periodontitis juvenil localizada (periodontitis
de progresión rápida) se encuentran cada vez con ma­
yor frecuencia concentraciones elevadas de anticuerpos
séricos contra Actinobacillus actinomycetemcomitans,
especies de Capnocytophagay Eikenella corrodens
(véase sección Il: periodontitis juvenil).
Patogenia inmunitaria
Existe un delicado equilibrio entre los microorganis­
mos de la placa dento bacteriana y la respuesta del hués­
ped. En individuos sanos las respuestas inmunitarias
proporcionan una defensa específica bien regulada con­
tra la infiltración por sustancias de la placa. Se piensa
que el mecanismo de destrucción de los tejidos rela­
cionado con la enfermedad periodontal incluye efec­
tos directos de la placa dentobacteriana, daño inducido
por polimorfonucleares, daño mediado por complemen­
to iniciado por anticuerpos y por \a vía alterna y daño
mediado por células.
,g La gingivitis aparente por medios clínicos tal vez
~ es resultado de una respuesta exagerada a la placa den­
5
tobacteriana. Los individuos con gingivitis leve tienen,
además de infiltración continua con polimorfonuclea­
res, un influjo gingival de pocos linfocitos T. Sin em­
bargo, aquellos con gingivitis prolongada y con
periodontitis graves tienen influjo compuesto sobre todo
de linfocitos B y células plasmáticas, con la resultante
producción de anticuerpos IgG. Cabe hacer notar que
en la enfermedad periodontal grave es en extremo baja
la proporción de células plasmáticas gingivales com­
prometidas para la producción de lgG2, en tanto que
son normales las concentraciones séricas de otras sub­
clases de inmunoglobulina lgG. Se desconoce la pro­
porción de subclases de anticuerpos de IgG3, lgG 1 o
IgG4 con actividad de anticuerpos específica para los
antígenos de la placa en Jos tejidos gingivales. Esta res­
puesta poco común de las subclases locales de IgG puede
indicar un grado de activación no específico de los lin­
focitos B que llegan al área inflamada, tal vez causada
por diversos mecanismos que afectan a mitógenos bac­
terianos y proteinasas. Las bacterias también activan la

Figura 35-8. Aspecto clínico de los dientes anteriores y de los tejidos periodontales de A: Un varón de 22 años con encías
sanas y B: Varón de 48 años con periodontitis avanzada. Nótese los depósitos intensos de placa y los cálculos (flecha). La
íntlamacíón glnglval es evldente alredador de l.a potci.rin antemlníetlot cte. \as d\¬ ..n \­cs'J \a ma'JG~ pact­c de les di­cr.\­cs \ier.er. 'Jo
sea formación de bolsas o retracción gingival amplia.
566 • Inmunología básica y clínica
vía alterna del complemento. Asociada con la gingivitis
se encuentra la producción de un exudado conocido
como líquido de la hendidura, el cual fluye alrededor
del diente y se pone en contacto con la placa dentobac­
teriana. Este exudado, al igual que el suero, contiene
componentes funcionales del complemento con con­
centraciones bajas de anticuerpos específicos contra di­
versos antígenos de la placa
El inicio del flujo del líquido de la hendidura es
una etapa importante en la progresión de la enferme­
dad periodontal. El complemento del líquido de la hen­
didura se activa con rapidez por una combinación de
efectos. Estos incluyen la activación de la vía clásica
por anticuerpos IgG e lgM dirigidos contra antígenos
de la placa subgingival, activación de la vía alterna del
complemento por endotoxínas y peptidoglucano de los
microorganismos gramnegativos y grampositivos, res­
pectivamente, así como la activación de componentes
del complemento por el huésped y por enzimas pro­
teolíticas bacterianas. La activación del complemento
produce primero la liberación de C3a y C5a, los cuales
causan edema adicional e incrementan el flujo del líqui­
do de la hendidura y más tarde la quimiotaxis de leuco­
citos polimorfonucleares. Otros microorganismos de la
placa producen en forma directa factores quimiotácti­
cos. Se considera que la liberación de enzimas proteolí­
ticas con actividad similar a la de colagenasa y tripsína,
por parte de las células del huésped, daña el tejido y
causa activación de componentes adicionales del com­
plemento y liberación subsiguiente de prostaglandína
E. In vitro, la prostaglandína E ocasiona resorción ósea
a través de sus efectos sobre los osteoclastos.
La inmunidad mediada por células también des­
empeña una función en la progresión de la enferme­
dad periodontal. En algunos estudios, los individuos
con enfermedad periodontal por lo general muestran
una mayor reactividad de los linfocitos T de sangre
periférica a los antígenos de la placa. Por razones aún
desconocidas, en la gingivitis y periodontitis graves la
respuesta local de las células T contra la placa es osten­
siblemente pequeña. La destrucción ósea en la enfer­
medad periodontal puede estar mediada por linfocinas,
incluyendo factor activador de los osteoclastos al igual
que hormona paratiroidea y prostaglandínas. Los indi­
viduos con reducción de la capacidad inmunitaria, en
especial inmunodeficiencia primaria e inmunodeficien­
cia secundaria al tratamiento relacionado con trasplan­
te renal, no tienen una mayor frecuencia de enfermedad
gingíval en comparación con sujetos testigo. Sin em­
bargo, la enfermedad periodontal grave se relaciona
con la infección por VIH.
Tratamiento
Aunque la gingivitis y la periodontitis son en aparien­
cia causadas por la placa dentobacteriana, hay renuen­
(Capítulo 35)
cia a tratar esta enfermedad con antibióticos porque la
eliminación de un grupo de microorganismos con anti­
bióticos puede conducir a la aparición de cepas resis­
tentes a estos fármacos. Sin embargo, algunos médicos
utilizan aplicación tópica de tetraciclinas, dependiendo
de la gravedad de la enfermedad periodontal. El trata­
miento varía desde una buena higiene bucal sistemática
hasta la cirugía periodontal. La reducción de la acumu­
lación de placa a un mínimo absoluto es esencial para
detener la gingivitis o para reducir la destrucción de los
ligamentos periodontales y la pérdida de hueso. Los
agentes antibacterianos tópicos, en especial la clorhexi­
dína, son de utilidad para este propósito.
2. PERIODONTITIS JUVENIL
En un pequeño porcentaje de la población ocurre pér­
dida de hueso periodontal con gran rapidez, en ocasio­
nes en 2 a 5 años. En la periodontitis juvenil, antes
conocida como periodontosis, el tratamiento periodon­
tal convencional es ineficaz. En forma característica se
presenta flora anaerobia gramnegativa diferente de la
que se observa en las formas de evolución más lenta de
la enfermedad. Los tratamientos cortos con antibióti­
cos tal vez sean útiles en estos casos, pero no hay datos
de que los resultados de tales tratamientos sean perma­
nentes. Varios reportes sugieren que pueden participar
defectos en la función de granulocitos o monocitos.
ULCERACIÓN AFTOSA RECURRENTE
Características inmunitarias principales
• En la etapa más temprana de la lesión hay infil­
tración de linfocitos.
• En algunos pacientes hay anticuerpos circulantes
contra microorganismos bucales, los cuales pueden
presentar reacción cruzada con la mucosa bucal.
• Inmunidad celular contra los mismos antígenos.
• Tal vez concentraciones anormales de citocinas
circulantes.
• En algunos pacientes se encuentran complejos
inmunitarios circulantes.
• Asociación con HLA­Bl2.
• Respuesta favorable a la administración tópica o
sistémica de corticosteroides.
Consideraciones generales
Después de la caries y de la enfermedad periodontal
crónica, la ulceración bucal tal vez representa la le­
sión más común de la boca. Aunque las ulceras buca­
les pueden deberse a un gran número de enfermedades,
la forma más común es la ulceración aftosa recurrente
 Enfermedades gastrointestinales, hepatobiliares y bucodentales • 567
(UAR) (estomatitis aftosa) (figura 35­9). Las ulceras
bucales recurrentes por lo general se presentan aisla­
das, pero pueden ser manifestaciones locales de en­
fermedad de Behcet cuando se acompaña de uveítis,
ulceras genitales y quizá de lesiones de otros siste­
mas. Se calcula que la frecuencia de las ulceras buca­
les recurrentes varía, pero tal vez 20% de la población
las experimenta. Este trastorno puede recurrir sólo 1 o
2 veces al año o puede ser tan frecuente que un nuevo
brote de ulceras se trrslapa con el brote previo; hay
pocos datos de predisposición familiar. La ulceración
aftosa recurrente grave puede observarse en relación
con infección por VIH. Los factores emocionales, he­
matológicos y nutricionales participan en su causa y
se ha sugerido una asociación con cambios en el esta­
do hormonal durante el ciclo menstrual. No se ha teni­
do éxito en las investigaciones en busca de causas
bacterianas o virales específicas. La posible participa­
ción del virus del herpes simple tipo 1 ha surgido de la
observación de que parte del genoma de dicho virus
se presenta en las células mononucleares infectadas
en sangre periférica de pacientes con aftas recurrentes
y enfermedad de Behcet, De manera similar, algunos
estudios implican al virus de varicela­zoster, Helico-
bacter y herpesvirus humano 8 (HVH8), el agente
causal del sarcoma de Kaposi. Los datos adicionales
indican una posible participación del Streptococcus
sanguis porque este microorganismo se ha cultivado
de las ulceras de pacientes quienes muestran reaccio­
nes de hipersensibilidad tardía a los microorganismos
e inhibición importante de la migración de leucocitos
por antígenos de este microorganismo in vitro. Sin em­
bargo, el microorganismo es un comensal común. Un
estudio demostró reducción en la transformación de
linfocitos contra S. sanguis en pacientes en compara­
ción con los testigos. Una posible participación de
agentes bacterianos o virales en esta enfermedad con­
siste en Ja reacción cruzada de antígenos, la cual des­
pierta respuestas en el huésped contra antígenos
autólogos de la mucosa bucal.
Figura 35-9. Ulceración aftosa recurrente.
Patogenia inmunitaria
Los pacientes tienen incremento en la concentración
de anticuerpos circulantes de extractos salinos de mu­
cosa bucal fetal. En otros trastornos ulcerosos se han
encontrado concentraciones un poco elevadas de los
mismos anticuerpos, pero en títulos menores. Los anti­
cuerpos son del tipo de aglutinación y fusión del com­
plemento, lo cual sugiere que anticuerpos citotóxicos
pueden participar en la destrucción de los tejidos. Sin
embargo, algunos estudios muestran mala correlación
entre la concentración de anticuerpos contra la mucosa
y las características clínicas de la enfermedad. Ade­
más, otros dos mecanismos pueden explicar la presen­
cia de autoanticuerpos circulantes de este tipo. Los
anticuerpos pueden presentar reacción cruzada con
antígenos de un microorganismo presente en la boca,
como el S. sanguis o un virus, y contra células epitelia­
les de la mucosa. De forma alternativa, los anticuerpos
pueden ser una respuesta a la exposición de los antíge­
nos tisulares por ulceración crónica que con anteriori­
dad se encontraban protegidos del sistema inmunitario.
No se ha obtenido éxito en los intentos para demostrar
que el suero de los pacientes con títulos altos de este
anticuerpo tenga un efecto citotóxico directo contra las
células del epitelio bucal. Así, es poco probable que
los anticuerpos citotóxicos contra la mucosa bucal par­
ticipen en forma directa en la patogenia.
Los cambios histológicos más tempranos en la
ulceración aftosa recurrente involucran infiltrado de
linfocitos; no aparecen otras células hasta etapas avan­
zadas. Los pacientes con ulceración aftosa recurrente
tienen linfocitos en sangre periférica que están sensibi­
lizados contra antígenos de la mucosa bucal. Estas dos
observaciones apoyan la hipótesis de que pueden par­
ticipar mecanismos de hipersensibilidad mediada por
células en la patogenia de la ulceración aftosa recu­
rrente. Los linfocitos de algunos pacientes con UAR
son citotóxicos a las células del epitelio bucal. No se
han identificado los antígenos que desencadenan la re­
acción citotóxica. Se ha encontrado incremento en la
citotoxicidad mediada por células dependiente de anti­
cuerpos y se desconoce la identidad de la población de
linfocitos que participa en estas reacciones. Se han
observado incrementos en la producción de factor de
necrosis tumoral (TNF) y de otras citocinas por los lin­
focitos periféricos de pacientes con ulceración aftosa
recurrente. Hasta la fecha no hay una hipótesis acepta·
ble que relacione los autoantígenos de la mucosa bucal
y los mecanismos efectores, aunque se han postulado
defectos inmunitarios transitorios.
Los pacientes con enfermedad de Behcet y ulce­
ración bucal recurrente muestran concentraciones ele­
vadas de C9 sérico y complejos inmunitarios solubles
circulantes. También se ha demostrado la presencia de
IgG y C3 en la membrana basal en las zonas de lesio­
568 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 35)

nes. Aún no se ha aclarado si esas observaciones son

indicios de la patogénesis inmunitaria de Ja enferme­
dad o son un epifenómeno. Asimismo, en la ulceración
bucal recurrentehay datos de incrementoen la frecuen­
cia de HLA­B12.

Tratamiento y pronóstico

El tratamiento eficaz depende de cualquier enferme­

dad sistémica subyacente. En tales casos, el tratamien­
to del trastorno sistémico por lo general conduce a la
curación de la ulceración bucal. Para el grupo restante,
no complicado por enfermedadessistémicas conocidas,
se dispone de varios tratamientos que incluyen el uso Figura 35-10. Candidiasis seudomembranosa en un varón
de corticosteroides tópicos, antibióticos e inmunoesti­ con infección por VIH.
mulantes. Algunos casos de úlcerasaftosas mayores son
tan graves para indicar el uso de prednisona sistémica. dios de hibridación con el método de Southem blot
Además, la talidomida ha sido de utilidad para el trata­ proporcionan datos de la presencia de DNA de VEB
miento de casos graves de ulceración aftosa intratable en forma de un virión lineal completo y con un gran
en pacientes con VIH. Los enjuaguesbucales con tetra­ número de copias.
ciclinas se han utilizado con algún éxito en la variedad La leucoplaquia vellosa oral es un indicador im­
herpetifonne de la ulceración aftosa recurrente. portante de la inmunosupresión inducida por VIH y es
muy predictiva del desarrollo subsiguiente de SIDA.
Aunque se han observado casos raros en población
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA negativa al VIH, se relaciona sobre todo con otras for­
ADQUIRIDA mas de inmunodeficiencia secundaria. Parece ser una
de las dos lesiones bucales asociadas en forma especí­
La mucosa bucal es particularmentehospitalaria para fica con infección por VIH. Es la primera forma de
patógenos oportunistas. Por consiguiente, las infeccio­ leucoplaquia bucal en la que se asocia a un virus o a
nes primarias y recurrentespor virus del herpes simple, varios de ellos. Los mecanismos a través de los cuales
virus de varicela­zoster y diversos hongos, en especial el VIH favorece las infecciones oportunistas bucales
del genero Candida, son manifestacionesfrecuentes de quizá incluye la eliminación de virus por células T co­
los síndromes de inmunodeficiencia celular primaria laboradoras, así como la pérdida de la inmunidad me­
(capítulos 22 y 46). Los mismos trastornos, al igual que diada por células hacia los virus del herpes y hongos al
varios otros, se observan en pacientes cuyos sistemas igual que a otros microorganismos.Sin embargo, otros
inmunitariosse encuentrancomprometidospor quimio­ mecanismos también median el defecto inmunitario,
terapia, están recibiendo trasplantes de médula ósea, como pérdida de las células de Langerhans o sus fun­
padecen leucemia o linfoma, o tienen expresiones clí­ ciones, al igual que aberraciones de las células poli­
nicas de inmunosupresióninducida por VIH. morfonucleares y macrófagos.
Las manifestaciones bucales del síndrome de in­
munodeficiencia adquirida (SIDA) incluyen sarcoma
de Kaposi, linfomano Hodgkiny candidiasisbucal grave
(figura 35­10) al igual que lesiones persistentes por her­
pesvirus (virus del herpes simple y virus de varicela­
zóster). Otros trastornos que se observan en pacientes
con SIDA y en otras enfermedades con VIH incluyen
enfermedad periodontal grave, verrugas bucales y una
lesión descrita en fechas recientes conocida como leu­
coplaquia vellosa.
La leucoplaquia vellosa (figura 35­11) se observa
en la lengua en pacientes inmunosuprimidoscon VIH.
Las evidencias claras de la presencia de virus de Eps­
tein­Barr (VEB) en las lesiones provienen de estudios
inmunocitoquímicos con anticuerpos monoclonales y
por la morfología al microscopioelectrónico, así como Figura 35-11. Leucoplaquiavellosa en un varón con infección
por estudios con sondas de DNA para VEB. Los estu­ por VIH.
 Enfermedades gastrointestinales,
CANDIDIASIS BUCAL
Características inmunitarias principales
• Múltiples defectos inmunitarios relacionados.
• Es el indicador más importante de inmunodefi­
ciencia subyacente.
• Característica prominente de la· inmunodeficien­
cia inducida por VIH.
Consideraciones generales
La candidiasis bucal es la causa más común de enfer­
medad micótica de la boca. Ocurre en sus formas agu­
da o crónica en cualquier edad. Este trastorno puede ser
un signo de enfermedad sistémica potencialmente letal
o puede confinarse a partes pequeñas de la mucosa bu­
cal y no tener importancia general. Los hongos del ge­
nero Candida son con frecuencia comensales bucales y
no se ha establecido si la candidiasis es predominante­
mente de origen endógeno o exógeno.
Patogenia inmunitaria
En los capítulos 22 y 4 7 se revisan las características
inmunitarias de la candidiasis generalizada. Se ha en­
contrado una gran variedad de defectos inmunitarios,
que incluyen trastornos en la citotoxicidad contra Can-
dida, reducción en la producción de linfocinas, falta de
respuesta de los anticuerpos contra Candida de una o
más clases, defectos citotóxicos generalizados, falta de
activación de los linfocitos contra los antígenos de Can-
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hepatobiliares y bucodentales • 569
dida, ausencia de hipersensibilidad retardada en las prue­
bas cutáneas contra Candida o a diversos antígenos y la
presencia de población de células T supresoras. Sin em­
bargo, los defectos inmunitarios aislados no explican la
patogénesis de la candidiasis. Las concentraciones ele­
vadas de glucosa en diabéticos y las concentraciones
bajas de transferrina y folato en sangre también son fac­
tores importantes. Se han demostrado defectos en los
granulocitos de algunos pacientes, por ejemplo, defec­
tos en la mieloperoxidasa leucocitaria. Se han descrito
pocos pacientes en quienes la producción de anticuer­
pos contra Candida y contra otros antígenos se incre­
menta mientras se deprime la función inmunitaria celular.
Diagnóstico
El diagnóstico de candidiasis seudomembranosa (algo­
doncillo) se basa en el aspecto clínico y el interrogato­
rio (figura 35­10). Para el diagnóstico diferencial de las
lesiones de algodoncillo con otras lesiones bucales blan­
quecinas se utilizan frotis, cultivo y biopsia.
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento de la candidiasis bucal localizada con­
siste en la eliminación de factores predisponentes, cuan­
do éstos se conocen, y la administración de tratamiento
antimicótico tópico. Éste puede ser prolongado en el
tratamiento de la candidiasis bucal crónica. El trata­
miento sistémico se utiliza en casos en los cuales hay
resistencia a las medidas locales y en la candidiasis mu­
cocutánea generalizada.
Atrofia vellosa no ocasionada
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 36
Enfermedades renales
Jean L. O/son, MD

INTRODUCCIÓN nismos inmunitarios con respecto a sus características

clínicas y anatomopatológicas y se realizará correlación
Las enfermedades renales mediadas por trastornos in­ con su patogenia, así como con el tratamiento.
munitarios son la causa más común de insuficiencia renal
crónica en etapa terminal en todo el mundo. Existen
diversos mecanismos a través de los cuales el sistema
inmunitario puede lesionar al riñón (cuadro 36­1 ): el
depósito de complejos inmunitarios circulantes, forma­ MECANISMOS INMUNITARIOS
ción de complejos inmunitarios in situ, y lesión media­
da por las células T. Datos circunstanciales también
DE LA LESIÓN RENAL
sugieren que los anticuerpos cítoplásmicos antineutró­
filo (ANCA) desempeñan una función directa en lapa­
togenia de la glomerulonefritis que se observa en las MECANISMOS MEDIADOS
enfermedades relacionadas con ANCA. Estos mecanis­ POR ANTICUERPOS
mos se analizarán a su vez en las siguientes secciones.
Una vez que éstas han iniciado la lesión, los mediado­ COMPLEJOS INMUNITARIOS
res secundarios de la inflamación continúan el proceso. CIRCULANTES
Se catalogarán en forma breve los mediadores que se
sabe participan en las nefropatías. Finalmente se des­ El primer mecanismo identificado de lesión renal me­
cribirán las enfermedades renales mediadas por meca­ diada por el sistema inmunitario fue el depósito de com­
plejos inmunitarios circulantes sobre varias estructuras
en el riñón. Longcope notó la similitud entre la enfer­
medad del suero y la glomerulonefritis. Utilizando un
Cuadro 36­1. Mecanismos Inmunitarios
ts en las enfermedades renales
Mecanlsmot
modelo de enfermedad del suero inducida por albúmi­
na sérica bovina (ASB), Germuth y col. estudiaron la
IS relación temporal entre la eliminación del antígeno
Complejos inmunitarios Enfermedad del suero (ASB), la formación de anticuerpos anti­ASB y la apa­

1
·5
circulantes Glomerulonefritisposinfecciosa
Nefrllfs lúpica
Glomerulonefritismembranopnr
liferatlva con crioglobulinemia
rición de glomerulonefritis. Se encontró que las molé­
culas de ASB se eliminaban del suero por medio de la
fijación a anticuerpos específicos contra esta proteína.

i
u..
Formación in situ de Glomerulonefrítis membranosa
complejos inmunitarios Enfermédad antl­­MBG
Además, el desarrollo de glomerulonefritis inició al
mismo tiempo que la formación de estos complejos,

1
Nefropatía por lgA alcanzó su máximo después de la desaparición de los
Nefritis de Hel'iOCh­Schonlein mismos del suero, y luego su gravedad se redujo en
Antlcu.rpos Granutomatosis de Wegen&r forma lenta con el paso de algunas semanas. Dixon et
citoplásmieos Poliangeítls mlcro8cóptCa
J al. produjeron varias formas de glomerulonefritis al
antlneutrófilos Vasculifis de Ohurg­Straüss
cambiar el tiempo, concentración y naturaleza de los
¡¡¡ Mediada por linfocitos T Nefritis tubulointérstiéial antígenos inyectados.

1
@)
571
572 • Inmunología básica y clínica
Las propiedades de los complejos inmunitarios
que influyen en el depósito en el riñón incluyen carga
eléctrica, tamaño y duración de la persistencia en la
circulación. Los complejos catiónicos se pueden de­
positar en el espacio subepítelial a causa de la carga
aniónica intrínseca de la membrana basal glomerular
(MBG). Cuando se inyectan complejos inmunitarios
preformados en animales de experimentación, Jos com­
plejos de mayor tamaño tienden a depositarse en el
espacio subendotelial o en el mesangio. Ahora se sabe
que la persistencia de complejos inmunitarios en la
circulación es el factor más importante que determina
la aparición de enfermedad renal en los casos en que
hay complejos inmunitarios circulantes. Las estructu­
ras reticulares grandes (que dependen del número de
moléculas de antígeno y anticuerpos) causan comple­
jos que persisten en la circulación por periodos pro­
longados. Las células de Kupffer en el hígado por lo
general eliminan estos complejos de gran tamaño, pero
el mecanismo de eliminación puede saturarse, lo cual
permite su depósito en el riñón.
Los ejemplos de enfermedades renales en seres hu­
manos que se consideran secundarias al depósito de
complejos inmunitarios circulantes incluyen la nefritis
por enfermedad del suero, glomerulonefritis crioglo­
bulinémica, glomerulonefritís posinfecciosa y nefritis
lúpica. La nefritis por enfermedad del suero es ahora
poco frecuente, pero es el prototipo de enfermedad por
depósito de complejos inmunitarios. Las crioglobuli­
nas mezcladas (tipos II y III) son en sí mismas comple­
jos inmunitarios circulantes. La glomerulonefritis
membranoproliferativa relacionada con crioglobuline­
mia muestra grandes depósitos localizados principal­
mente en el espacio subendotelial con pocos depósitos
en el mesangio. Aunque dicha ubicación apoya la idea
de que éstos en gran medida provienen de la circula­
ción, no hay una correlación directa entre la cantidad
de crioglobulinas circulantes y la presencia o gravedad
de la enfermedad glomerular. La glomerulonefritis po­
sinfecciosa tiene similitudes con la nefritis por enfer­
medad del suero en cuanto a la relación temporal entre
la infección y la aparición de glomerulonefritis, así como
en cuanto a la naturaleza de los grandes depósitos sube­
piteliales. No obstante, no se ha identificado el antíge­
no particular ni se sabe si este antígeno está presente en
realidad en Jos complejos circulantes o en los depósi­
tos. La gravedad de la nefritis lúpica se correlaciona
con la concentración de complejos inmunitarios circu­
lantes y con la reducción del complemento sérico; sin
embargo, se sabe que al menos algunos de los depósi­
tos característicos de esta enfermedad se deben a depó­
sito in situ. Actualmente se cree que los complejos
inmunitarios circulantes desempeñan una función en
cada uno de estos trastornos, pero que la formación in
situ es más importante en la mayor parte de las nefro­
patías mediadas por complejos inmunitarios.
(Capítulo 36)
FORMACIÓN IN SITU
DE COMPLEJOS INMUNITARIOS
La formación in situ de complejos inmunitarios ocurre
cuando los anticuerpos de la circulación se unen a an­
tígenos en el interior del riñón. Estos antígenos pueden
ser constituyentes intrínsecos del riñón (p. ej., coláge­
na tipo IV de la membrana basal glomerular) o pueden
implantarse en los riñones (p. ej., fijación dependiente
de la carga de proteínas catiónicas a porciones anióni­
cas de la membrana basal glomerular o a las células
epiteliales). En el caso de componentes intrínsecos, se
han observado por microscopia de inrnunofluorescen­
cia dos patrones de depósito inmunitario. La tinción
lineal de la membrana basal glomerular o de la mem­
brana basal tubular (MBT) indican la unión de anti­
cuerpos a constituyentes de las membranas basales
glomerular o tubular, respectivamente (figura 36­1).
La tinción granular sugiere la presencia de antígenos
discontinuos (figura 36­2) y puede reflejar la unión de
anticuerpos a antígenos celulares intrínsecos o a antí­
genos depositados.
Depósito de anticuerpos
contra membrana basal glomerular
El único ejemplo de esta forma de depósito en humanos
es la enfermedad anti­MBG (véase análisis antes). Se ha
estudiado ampliamente en dos modelos experimentales:
nefritis nefrotóxica (nefritis de Masugi) y glornerulone­
fritis autoinmunitaria (nefritis de Steblay). En el modelo
de nefritis nefrotóxica, los anticuerpos anti­MBG pro­
ducidos en una especie animal (por lo general ovejas) se
inyectan en una especie animal diferente (p. ej., conejo,
rata o ratón). Estos anticuerpos heterólogos se unen a la
membrana basal glomerular y ocasionan proteinuria. Esta
fase heteróloga de la lesión renal se continúa con una
Figura 36-1. Microfotografía con inmunofluorescencia de
un glomérulo de un paciente con enfermedad anti­MBG. Ob­
servar la tinción lineal suave con lgG sobre la membrana
basal glomerular (x 100).

Figura 36-2. Microfotografía con inmunoflourescencia de un
glomérulo de un paciente con glomerulonefritis membrano­
sa. Observar la tinción granular de lgG sobre las asas capila­
res. Comparar con la tinción lineal observada en la figura
36­1 (x 125).
fase autóloga, en la cual la respuesta inmunitaria del hués­
ped produce anticuerpos contra los anticuerpos heteró­
Iogos anti­MBG. Estos anticuerpos autólogos atraen a
los anticuerpos heterólogos unidos a la membrana basal
glomerular, acentuando aún más la lesión renal a través
del reclutamiento y activación de neutrófilos, macrófa­
gos y otras células inflamatorias. Con frecuencia oca­
siona la aparición de estructuras de forma semilunar
(proliferación de células parietales epiteliales, infiltra­
ción de células mononucleares y depósito de fibrina en
el espacio de Bowman). El segundo modelo de enfer­
medad anti­MBG, la glomerulonefritis autoinmunitaria,
se produce al inmunizar ovejas con membrana basal glo­
merular heteróloga en solución adyuvante de Freund.
Esto produce una glomerulonefritis mediada por anti­
cuerpos y dirigida contra el dominio no colagénico
(NCl) de la colágena tipo IV que se encuentra en la
membrana basal glomerular. Este modelo es similar a la
enfermedad humana, la cual también se origina por an­
ticuerpos contra la membrana basal glornerular dirigi­
dos contra el dominio NCl de la colágena tipo IV.
La nefritis anti MBT también existe como modelo
experimental y como enfermedad humana. El modelo
experimental consiste en inmunizar cobayos con mem­
brana basal tubular de conejo emulsificada en una so­
lución adyuvante de Freund. Esto ocasiona tinción lineal
de la membrana basal tubular de conejo en los estudios
de inmunofluorescencia a causa de la inducción de ne­
fritis tubulointersticial grave con tubulitis. Esta nefritis
puede transferirse a otro animal mediante anticuerpos,
pero no a través de células, lo cual demuestra que dicho
trastorno se debe a inmunidad mediada por el sistema
humoral. En seres humanos es poco frecuente la nefri­
tis tubulointersticial por anticuerpos anti­MBT. Puede
observarse como resultado de la exposición a diversos
fármacos, como meticilina y alopurinol. En tales casos
se cree que haptenos derivados de fármacos se unen a la
Enfermedades renales » 573
membrana basal tubular. También se ha observado que
la nefritis tubulointersticial anti­MBT se relaciona con
diversas glomerulonefrítides, con mayor frecuencia en­
fermedad anti­MBG.
Anticuerposcontra componentes
celulares
Algunos modelos experimentales de nefritis son induci­
dos por anticuerpos contra cada uno de los tres tipos ce­
lulares del glomérulo (es decir, las células epiteliales,
endoteliales y mesangiales). La nefritis de Heymann es
el modelo más antiguo y mejor conocido. Esta nefritis
por anticuerpos contra las células epiteliales se describió
por primera vez en 1959 y se indujo en ratas mediante la
inyección intraperitoneal de una suspensión de corteza
renal en un medio adyuvante. Se produjo proteinuria en
un rango nefrótico unas semanas más tarde, acompaña­
da por cambios microscópicos característicos de glome­
rulonefritis membranosa con asas capilares granulares
en el estudio de inrnunofluorescencia para IgG y C3, así
como depósitos subepiteliales cuando se analizaron por
medio de microscopia electrónica. Ahora se sabe que el
antígeno es un complejo de glucoproteína, la megalina,
y una proteína relacionada con receptores. Este comple­
jo está presente en el borde en cepillo del túbulo proxi­
mal y sobre el pedicelo de las células epiteliales
glomerulares. Los anticuerpos contra megalina se unen
al antígeno en la base del pedicelo y los complejos in­
munitarios se desprenden hacia el espacio subepitelial
donde forman depósitos inmunitarios. La nefritis de
Heymann se acepta como un modelo válido para la glo­
merulonefritis membranosa humana, aunque aún no se
sabe si el antígeno nefritógeno es idéntico. Parece pro­
bable que varios antígenos sean capaces de producir el
mismo cuadro patológico. Eri seres humanos ocurren las
formas primarias y secundarias de glomerulonefritis
membranosa. En las formas secundarias se han identifi­
cado antígenos o al menos fuentes de antígenos que se
consideran los causantes. Se revisará posteriormente este
punto al analizar la glomerulonefritis membranosa.
Se han desarrollado modelos experimentales con
anticuerpos contra componentes de las células mesan­
giales y endoteliales, pero aún no se ha establecido su
importancia en la glomerulonefritis en seres humanos.
Las células mesangiales de la rata contienen una gluco­
proteína de superficie, conocida como Thy 1.1, la cual
se encontró originalmente expresada en los timocitos.
La administración de suero contra Thy 1.1 a ratas oca­
sionó mesangiólisis aguda secundaria al depósito in situ
de los complejos inmunitarios fijadores de complemento
en el mesangio. Se presentaron proliferación mesan­
gial y resolución completa de la lesión a menos que se
administraran dosis múltiples del antisuero. El modelo
se utilizó principalmente para estudiar el proceso im­
plicado en la glomeruloesclerosis. La mesangiólisis es
574 • Inmunolog(a básica y cl(nica
una lesión poco común que se ha observado en diversas
enfermedades glomerulares, a menudo sin una relación
clara con complejos inmunitarios. Por otra parte, se ha
reportado que en la nefropatía por lgA y en la púrpura
de Henoch­Schonlein hay anticuerpos antimesangiales.
Estas enfermedades glomerulares se caracterizan des­
de el punto de vista anatomopatológico por prolifera­
ción mesangial. Se ha desarrollado un modelo simple
con anticuerpos contra células endoteliales, el cual se
indujo en conejos mediante la administración de anti­
cuerpos contra la enzima convertidora de angiotensina.
Se ha observado glomerulonefritis leve y transitoria re­
lacionada con el depósito de lgG y C3 en la pared capi­
lar y con la hinchazón de las células endoteliales. Se
han identificado anticuerpos circulantes contra células
endoteliales en diversas lesiones glomerulares, pero aún
se desconoce su importancia patogénica.
Antígenos implantados
Varios modelos experimentales sugieren la posibilidad
de que antígenos extraños, en particular aquellos de tipo
catiónico, puedan implantarse en el filtro glomerular
por interacción de cargas. En los modelos, los investi­
gadores han perfundido el riñón con proteínas catióni­
cas como lisozimas, seguidas por anticuerpos contra
dichas enzimas. Se demostró la formación in situ de
complejos inmunitarios al encontrar depósitos subepi­
teliales. Se desconoce si las glomerulopatías en seres
humanos ocurren a través de este mecanismo. Algunos
investigadores han encontrado datos los cuales sugie­
ren que el atrapamiento de antígenos bacterianos puede
desempeñar una función en la patogenia de la glomeru­
lonefritis posestreptocócica. Es posible que los antíge­
nos tumorales catiónicos sean los causantes de la
glomerulonefritis membranosa que en ocasiones se en­
cuentra relacionada con ciertos tumores sólidos.
ANTICUERPOS CITOPLÁSMICOS
ANTINEUTRÓFILO
En 1985 se reconoció por primera vez la posible función
de los autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilo
(ANCA) en la patogenia de vasculitis y glomerulone­
fritis. Los ANCA son específicos para proteínas en los
gránulos de los neutrófilos y lisosomas de los monoci­
tos. Los dos antígenos blanco son la mieloperoxidasa
(MPO), la cual produce el patrón perinuclear (p)­
ANCA, y la proteinasa 3 (PR3), la cual muestra el pa­
trón citoplásmico (c)­ANCA, en los estudios de
inmunofluorescencia indirecta. A continuación semen­
ciona una posible secuencia de sucesos en la vasculitis
mediada por ANCA. Todos los neutrófilos contienen
antígenos ANCA en el interior de sus gránulos. La es­
timulación por citocinas desencadena la expresión de
(Cap(tulo 36)
los antígenos ANCA sobre la superficie de los neutró­
filos donde éstos se exponen a la circulación. Esta inte­
racción produce la adhesión de los neutrófilos a las
células endoteliales. Los ANCA también pueden for­
mar complejos in situ con los antígenos ANCA adsor­
bidos a las células endoteliales. Estas interacciones
también conducen a apoptosis y necrosis.
Las vasculitides sistémicas relacionadas con ANCA
incluyen granulomatosis de Wegener, poliangeítis mi­
croscópica y síndrome de Churg­Strauss. En ocasiones
los pacientes tienen nefropatía limitada. Varios argumen­
tos proporcionan datos que apoyan una posible función
patogénica de los ANCA en estas enfermedades. Prime­
ro, 80 a 90% de los pacientes con esta enfermedad tie­
nen ANCA circulantes. La especificidad de los ANCA
en estos padecimientos se apoya en la falta de éstos en
pacientes con otros trastornos inflamatorios agudos o
crónicos. En segundo lugar, hay una correlación gene­
ral entre los títulos de ANCA y la actividad de la enfer­
medad. En tercer lugar, se han detectado ANCA en ciertas
vasculitides inducidas por medicamentos, en particular
aquellas relacionadas con propiltiuracilo. En este caso,
la interrupción de la administración de los fármacos causa
la desaparición tanto de los ANCA como de la vasculi­
tis. En cuarto lugar, se ha demostrado la activación in
vitro de neutrófilos preparados por citocinas a través de
los ANCA. Los neutrófilos preparados con factor de ne­
crosis tumoral ex (TNFcx) se desgranulan y producen
metabolitos del oxígeno al exponerlos a la IgG de suero
positivo para ANCA. Esta desgranulación no ocurre en
presencia de IgG obtenida de sujetos control o de pa­
cientes con otras nefropatías. En quinto lugar, varios
modelos en animales apoyan la posible función de los
ANCA en estas enfermedades. En uno de estos mode­
los se inyectaron gránulos de neutrófilos en ratas que
habían sido inmunizadas contra MPO humana. Las ra­
tas desarrollaron glomerulonefritis sin datos de depósi­
to importante de complejos inmunitarios, y ésta es similar
a la glomerulonefritis oligoinmunitaria que se observa
en enfermedades de seres humanos relacionadas con
ANCA. Sin embargo, otros investigadores utilizaron un
modelo similar que muestra una glomerulonefritis por
complejos inmunitarios más típica. Otros modelos han
demostrado que los anticuerpos anti­MPO empeoran la
expresión de la enfermedad anti­MBG. Ninguno de los
modelos hasta la fecha proporcionan datos incontrover­
tibles de la función patógena de los ANCA.
LESIÓN RENAL MEDIADA
POR LINFOCITOS T
Se necesitan linfocitos T para las respuestas inmunita­
rias mediadas por células y por anticuerpos. En el ri­
ñón son importantes ambos como inductores y como
segundos mediadores de la enfermedad. Pueden partí­

cipar directamente en la inmunidad local mediada por
células, pero también regulan algunos de los procesos
dependientes de anticuerpos que se revisaron con an­
terioridad. · enfermedad inicial similar a la producida por anticuer­
NEFRITIS TUBOLOINTERSTICIAL
AGUDA Y LINFOCITOS T
Varios modelos de nefritis tubulointersticial (NTI) en
animales son útiles para comprender la función de los
linfocitos T en estas enfermedades. En forma más no­
table, las cepas de ratón susceptibles genéticamente
desarrollan formas de NTI mediada por células, 6 a 7
semanas después de ser inmunizadas con MBT de co­
nejo. Estos ratones producen anticuerpos anti­MBT y
linfocitos T anti­MBT. Sin embargo, la transferencia
de esta enfermedad se lleva a cabo mediante células
inmunitarias y no mediante la transferencia de suero a
animales no inmunizados. Los linfocitos T efectores
recuperados de los riñones afectados pueden inducir
la enfermedad en menos de una semana cuando se in­
yectan al riñón de animales no inmunizados.
Los datos de una posible función de la inmunidad
mediada por células en NTI humana proviene princi­
palmente del análisis de la naturaleza de los infiltrados
inflamatorios en tales enfermedades. Las caracteósti­
cas histopatológicas de la NTI incluyen infiltrados com­
puestos en gran medida por linfocitos y macrófagos
activados, en ocasiones con características granuloma­
tosas. Tales lesiones suelen encontrarse en los casos de
lesiones inducidas por fármacos, rechazo de aloinjerto,
infecciones micóticas o por micobacterias y sarcoido­
sis. Así, el objetivo de la respuesta inmunitaria puede
ser un hapteno inducido por fármacos, un aloantígeno,
un antígeno de un microorganismo o un autoantígeno,
respectivamente. La NTI que acompaña a la glomeru­
lonefritis también puede tener linfocitos y macrófagos
is activados como las células efectoras principales. No se
tiene la certeza de que esto sea causado por la identifi­
!B cación de un antígeno específico por las ce1ulas T o por
:¡ una reacción no específica a las citocinas que se fugan a
través del glomérulo lesionado.
"':;¡
¡
u..
GLOMERULONEFRITIS AGUDA
Y LINFOCITOST
1 La pérdida de la regulación de las células T puede des­
empeñar una función en la glomerulonefritis aguda. Se
1
iil
cree que la pérdida de tolerancia de las células T a la
colágena tipo IV es importante para determinar la sus­
ceptibilidad a la enfermedad humana anti­MBG. En los
1
modelos experimentales discutidos con anterioridad era
i1l necesario usar adyuvantes para interferir con la autoto­
@
lerancia natural. La activación policlonal de células B
Enfermedades renales» 575
dependiente de células T puede desempeñar una fun­
ción en la nefritis lúpica y en el modelo de inyecciones
repetidas de cloruro de mercurio. En este último, una
pos anti­MBG que se caracteriza por la producción de
múltiples anticuerpos se continúa con glomerulonefri­
tis membranosa. La respuesta autoinmunitaria puede
transferirse a ratas sanas mediante la inyección de célu­
las T, en tanto que hay agotamiento de las células su­
presoras. Sin embargo, los datos disponibles hasta la
fecha apoyan poco la teoría de que la glomerulonefri­
tis: es mediada principalmente por células T. Estudios
experimentales han proporcionado algunos datos de que
una enfermedad como ésta podría existir. Por ejemplo,
los ratones que carecen del gen µ de inmunoglobulina
desarrollan glomerulonefritis con semilunas cuando se
les inyecta globulina heteróloga, pese a su incapacidad
para producir anticuerpos.
MEDIADORES SECUNDARIOS
DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
CÉLULAS
El neutrófilo es el principal agente de lesión en la glo­
merulonefritis posinfecciosa. Los macrófagos · desem­
peñan una función de gran importancia en casi todas
las demás formas de glomerulonefritis proliferativa. Los
macrófagos se acumulan en el glomérulo como conse­
cuencia de la producción de citocinas, quimiocinas,
complemento y por incremento en la expresión de las
· moléculas de adhesión. Éstos causan la lesión glomeru­
lar al producir metabolitos de oxígeno, citocinas, acti­
vador de plasminógeno, eicosanoides y óxido nítrico, y
pueden afectar la hemodinámica glomerular. También
desempeñan una función en la inducción de la apopto­
sis y en la formación de sernilunas. Finalmente, son la
fuente potencial de factores de crecimiento que indu­
cen la proliferación del mesangio y aumentan la matriz
mesangial. Por el contrario, los macrófagos también
pueden ayudar a resolver la glomerulonefritis al fago­
citar complejos inmunitarios. Las células intrínsecas del
glomérulo son otra fuente de mediadores inflamatorios.
Las células mesangiales se han estudiado mejor porque
es más fácil mantenerlas in vitro. En el cuadro 36­2 se
indican algunas de las fuentes de citocinas importantes
y de otros mediadores.
MEDIADORES MOLECULARES
Las citocinas proinflamatorias son importantes en la
patogenia de la lesión glomerular. La interleucina (IL)­
1 ~y el TNFa. son las dos citocinas relevantes que parti­
cipan en este proceso. La administración de dichas
576 • Inmunología básica y clínica
citocinas puede inducir deterioro de la glomerulonefri­
tis experimental. La síntesis glomerular de dichas cito­
cinas precede a la expresión de la glomerulonefritis, y
el uso de anticuerpos o antagonistas específicos anula
sus efectos. Tales citocinas se presentan en diversas for­
mas proliferativas de glomerulonefritis humana. En el
cuadro 36­2 se señalan otras citocinas que han demos­
trado tener participación en la glomerulonefritis. Las
moléculas de adhesión causan la unión de leucocitos al
área de la lesión. Además, facilitan la migración leuco­
citaria fuera de los capilares y hacia el mesangío o al
intesrticio. Las quimiocinas numeradas en el cuadro 36­
3 también atraen a las células efectoras hacia el área de
lesión. El uso de anticuerpos marcados contra estas sus­
tancias reduce la glomerulonefritis experimental. En ca­
sos de glomerulonefritis, los metabolitos reactivos de
oxígeno también pueden desencadenar mecanismos para
estas quimiocinas y para las moléculas de adhesión.
La importancia de la cascada del complemento en
la lesión glomerular se ha conocido desde hace mucho
tiempo. El complemento puede fijarse al tejido en los
complejos inmunitarios. No obstante, las células del
epitelio glomerular, endoteliales y mesangiales también
pueden sintetizar complemento. Los componentes C3
y C5 del complemento tienen función quimiotáctica
para los leucocitos. La reducción del complemento evita
la glomerulonefritis en algunos modelos y especies. Los
componentes terminales del complemento C5b­9, com­
plejo de ataque de la membrana (CAM), causa lisis
celular. El CAM también induce a los metabolitos reac­
tivos de oxígeno y a ciertas prostaglandinas. Las pro­
teínas inhibidoras del complemento como CD59 y el
factor acelerador de la descomposición regulan en for­
ma estrecha el sistema del complemento. La inhibi­
ción de estas moléculas en modelos experimentales
Cuadro 36-2. Mediadores moleculares
en la glomerulonefrltls
Mediadores Origen celular
Citocinas
lnterleucina­1 Macrófago
Célula mesangial
Factor de necrosis tumoral ex Macrófago
lnterleucina­4 Célula mesangial
lnterleucina­6 Células T
Células mesangiales
Macrófagos
Moléculas de adhesión
Selectinas Células endoteliales
~2 ­integrinas Macrófagos
~1­integrinas Macrófagos
Células T
Células epiteliales
Células mesangiales
Moléculas similares a las Células endoteliales
inmunoglobulinas Células mesangiales
(Capítulo 36)
Cuadro 36-3. Quimioclnas en
enfermedades renales1
Qulmloclnas Células a las que van dirigidas
Familia CXC Neutrófilos
MIP­1cx
IL­8
Familia CC Monoeitos
MCP­1
RANTES
MIP­1~
1 Los acrónimos de las quimiocinas se definen en el cuadro 11­1
conduce a lesiones más graves. El sistema del comple­
mento también ayuda a eliminar los complejos inmu­
nitarios. Los pacientes con deficiencias heredadas en
los componentes iniciales de la cascada clásica del com­
plemento a menudo desarrollan enfermedad renal por
complejos inmunitarios (capítulo 25).
Se s~be que los metabolitos reactivos de oxígeno
son mediadores directos de la lesión glomerular. La
infusión renal de acetato de forbol miristato, el cual
estimula el estallido respiratorio, induce lesión glomeru­
lar. No obstante, cuando se acompaña con catalasa (la
cual degrada al peróxido de hidrógeno) se evita la le­
sión. Los eliminadores de los metabolitos reactivos de
oxígeno anulan la lesión glomerular en varios mode­
los. Los metabolitos de oxígeno se producen por los
neutrófilos y pueden originarse por los rrtacrófagos y
célu~as mesangiales. Las proteasas también pueden
mediar en forma directa la lesión renal. En particular,
las proteasas llegan a dañar la membrana basal glo­
merular o la matriz mesangial al degradar sus compo­
nentes proteínicos. Las proteasas pueden derivarse de
neutrófilos, macrófagos y células mesangiales.
ENFJ::RMEDADES RENALES
ESPECIFICAS MEDIADAS POR EL
SISTEMA INMUNITARIO
GLOMERULONEFRITIS PRIMARIA
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
Características clínicas y evolución
La glomerulonefritis membranosa es principalmente una
enfermedad de los adultos. La presentación más común
es el síndrome nefrótico, pero en un estudio hasta la

mitad de los pacientes tenían sólo proteinuria asinto­
mática o un examen general de orina anormal. Es la
causa más común de síndrome nefrótico en los adultos
caucásicos. La mitad de los pacientes tenían incremen­
tos en las concentraciones de creatinina sérica e hiper­
tensión al momento de la primera valoración. Algunos
pacientes presentaban hematuria, pero la mayor parte
desarrollaron este dato clínico durante la evolución de
su enfermedad. La historia natural de la enfermedad
por lo general es de evolución lenta, con remisión es­
pontánea en casi 25% de los pacientes después de mu­
chos años. Después de 8 a 10 años otro 25% desarrolló
nefropatía en etapa terminal o falleció. Los demás pa­
cientes progresaron a insuficiencia renal crónica leve.
Anatomía patológica e inmunopatológica
En Ja microscopia de luz el glomérulo muestra engrosa­
miento uniforme de las asas capilares con hipercelulari­
dad mesangial leve en la mayor parte de los casos (figura
36­3). La tinción de plata muestra los "picos" clásicos
y la tinción tricroma señala los depósitos sobre el lado
epitelial de Ja membrana basal glomerular. La presencia
de esclerosis segmentaria, muchos glomérulos no fun­
cionales, atrofia tubular y fibrosis intersticial o arterio­
losclerosis hialina sugieren una mayor probabilidad de
insuficiencia renal progresiva. La inmunofluorescencia
revela asas capilares granulares teñidas por lgG y C3.
La microscopia electrónica muestra numerosos depósi­
tos subepiteliales con borrarniento amplio de los pedi­
celos. La presencia de inmunoglobulinas y complemento
en el interior de los depósitos es típica de una enferme­
dad mediada por complejos inmunitarios. Como semen­
cionó antes, se cree que la nefritis de Heymann es un
buen modelo de esta enfermedad, la cual sugiere que la
Figura 36-3. Microfotografía de luz de un glomérulo, obteni­
da de un paciente con glomerulonefritis membranosa. Ob­
serve el engrosamiento de las paredes capilares (flecha)
con prominencia mesangial leve. La celularidad se encuen­
tra en límites normales (hematoxilina y eosina, x 125).
Enfermedades renales • 577
glomerulonefritis membranosa es ocasionada por la for­
mación de complejos in situ. En las formas idiopáticas
se desconocen los antígenos exactos. Es probable que
el antígeno exacto pueda variar en cada caso.
La aparición de depósitos mesangiales sugiere. Ja
posibilidad de una forma secundaria de la enfermedad.
Casi 25% de los pacientes tiene glomerulonefritis mem­
branosa secundaria a infecciones (hepatitis B, sífilis,
etc.), fármacos (oro, penicilarnina, etc.), neoplasias (pul­
monar, gastrica, etc.) y enfermedades autoinmunitarias
(lupus, enfermedades mixtas del tejido conjuntivo, etc.).
En la mayor parte de estos ejemplos se conoce el antí­
geno y en algunos se ha identificado en el interior de .
los complejos inmunitarios depositados. Algunos po­
drían ser antígenos implantados. Por ejemplo, en la glo­
merulonefritis membranosa relacionada con infección
por hepatitis B a menudo se encuentra HBeAg en los
depósitos. El HBeAg es lo suficientemente pequeño
para pasar a través del diafragma epitelial, donde pue­
de implantarse. Esta proteína produce antígenos catió­
nicos, los cuales pasan a través de la hendidura como
resultado de su carga positiva. La probabilidad de la
formación in situ de tales complejos se incrementa por
la naturaleza persistente de la hepatitis, lo cual permite
la liberación continua tanto de antígenos como de anti­
cuerpos a la membrana basal glomerular.
Otra característica interesante de la glomerulone­
fritis membranosa es Ja ausencia de células inflamato­
rias infiltrantes. La explicación más probable es que
la lesión en esta enfermedad es mediada por el com­
plemento, pero es independiente de las células infla­
matorias. Se ha encontrado CAM en los depósitos en
glomerulonefritis membranosa y se cree que es la cau­
sante de la lesión renal.
Tratamiento
El tratamiento para Ja glomerulonefritis membranosa
siempre ha sido problemático. La posibilidad de remi­
siones espontáneas confunde la interpretación de los
estudios pequeños o no controlados. Los esteroides fue­
ron al inicio los fármacos preferidos, pero estudios más
recientes no han mostrado su eficacia. Se han reportado
resultados alentadores con el empleo de fármacos al­
quilantes (ciclofosfarnida o clorambucilo) y ciclospori­
na, pero aún no se han publicado estudios definitivos.
GLOMERULONEFRITIS
POSINFECCIOSA
Carácterísticas clínicas y evolución
La glomerulonefritis posinfecciosa se relaciona con
mayor frecuencia con la infección por Streptococcus
del grupo A. En tales casos, ocurre en 1 a 4 semanas (en
578 • Inmunología básica y clínica
promedio 10 a 11 días) después de un cuadro de farin­
gitis en un niño o en un adultojoven. Las manifestacio­
nes clásicas son el inicio súbito con orina oscura o turbia
acompañada de edema periorbitario. Los exámenes de
laboratorio muestran incremento en las concentracio­
nes séricas de creatinina, reducción en las concentra­
ciones del complemento, proteinuria leve y hematuria
con cilindros eritrocíticos. En la mayoría de los niños
es de esperarse la ,recuperación clínica, aunque puede
tardar hasta 10 años una resolución completa de los
cambios. Casi dos terceras partes de los adultos mues­
tran recuperacióntotal.
Otros microorganismos que se han implicado en
la glomerulonefritisrelacionada con infecciones inclu­
yen Staphylococcus, Pneumococcus, Klebsiella; Myco-
plasma y diversosvirus. Estos microorganismospueden
participar en la glomerulonefritis relacionada con en­
docarditis, abscesos profundos, nefritis por derivación,
neumonía y ciertas infecciones cutáneas. Estos casos
de glomerulonefritis ocurren en situaciones de infec­
ción continua y, a diferencia de la glomerulonefritis
posestreptocócica, Ja recuperación depende de la erra­
dicación del foco infeccioso primario.
Anatomía patológicae inmunopatología
En la glomerulonefritisposinfecciosa, el dato caracte­
rístico que se observa en la microscopia de luz es pro­
liferación celular difusa, principalmente en la luz de
los vasos capilares (figura 36­­4). Los neutrófilos son
las células predominantes en la etapas iniciales, pero
el número de monocitos se incrementa durante el cur­
so de la enfermedad. El sitio de proliferación desplaza
al compartimiento mesangial. Con frecuencia se ob­
servan imágenes semilunares, las cuales se han rela­
cionado con pronóstico desfavorable en algunos
Figura 36-4. Microfotografía de luz de un glomérulo obtenido
de un paciente con glomerulonefritis poslníecclosa, Observe
el incremento en la celularidad mesangial y endocapilar. En
particular pueden apreciarse neutrófilos (flecha) (hematoxili­
na y eosina, x 150).
(Capitulo 36)
estudios, aunque no en otros. En ocasiones los cam­
bios glomerulares se relacionan con nefritis intersti­
cial no específica. El dato más común en los estudios
de inmunofluorescencia es la tinción granular notable
con lgG y C3 a lo largo de las asas capilares y algunas
veces en el mesangio. También pueden observarse IgM
y properdina. Esta última, en combinación con la falta
de tinción de Clq, sugiere que hay participación de la
vía alterna. En la microscopia electrónica se observan
grandes depósitos subepiteliales, denominados gibas,
los cuales en forma típica se diseminan en la mayor
parte de las asas capilares (figura 36­5). No son raros
Jos depósitos mesangiales. Rara vez se pueden encon­
trar depósitos subendoteliales. Aunque las variantes
no estreptocócicas pueden ser idénticas al cuadro clí­
nico descrito con anterioridad, también es posible que
aparezcan otros aspectos morfológicos. Por ejemplo,
en Ja variante relacionada con endocarditis, algunas
veces una lesión focal segmentarla proliferativa pue­
de presentarse asociada con necrosis fibrinoide. En
caso de nefritis por derivación o abscesos profundos,
el patrón de lesión glomerular a menudo se asemeja
más a la glomerulonefritismembranoproliferativa(véa­
se la siguiente sección).
Se acepta que la glomerulonefritis posinfecciosa
es un enfermedad mediada por complejosinmunitarios.
Como ya se mencionó, se ajusta bien con el modelo de
enfermedaddel suero. Sin embargo,el mecanismo exac­
to de depósito de complejos inmunitarios aún no se ha
aclarado y tampoco se ha definido el antígeno. Los in­
vestigadores han postulado a diversos complejos inmu­
Figura 36-5. Microfotografía electrónica de una porción de
glomérulo obtenido de un paciente ­con glomerulonefritis
posinfecciosa. Observar los depósitos subepiteliales simila­
res a gibas (D) con aspecto variable. Las células epiteliales
(Ep) muestran esfacelamientoextenso de los pedicelos (ace­
tato de uranilo y citrato de plomo, x 7 500).

nitarios circulantes o a la formación in situ de tales com­
plejos, ya sea mediante antígenos "implantados" o re­
acción cruzada con un autoantígeno. Aún no se sabe si
el antígeno es un componente del microorganismo in­
feccioso en sí mismo o una modificación de las proteí­
nas endógenas que produce una reacción
autoinmunitaria. Como se comentó con anterioridad,
se cree que la vía alterna es importante en la activación
del complemento en esta enfermedad y que produce
nefropatía. La inmunidad mediada por células puede
desempeñar una función auxiliar.
Tratamiento
No se inicia ningún tratamiento específico en la ma­
yor parte de los casos de glomerulonefritis posestrep­
tocócica, excepto por el tratamiento de la insuficiencia
renal aguda o crónica que pueden acompañarla. En
caso de glomerulonefritis relacionada con algún tipo
de infección subaguda o crónica, por ejemplo endo­
carditis o abscesos, se ha reportado que el tratamiento
del foco infeccioso primario produce resolución de la
enfermedad renal en la mayoría de los pacientes.
NEFROPATÍA POR IGA
Características clínicas y evolución
La nefropatía por lgA es la forma más frecuente de
glomerulonefritis en todo el mundo y es una de las
principales causas de nefropatía en etapa terminal. La
frecuencia global varía con la región geográfica, por
diferencias en las tasas de biopsia renal así como di­
versidad en los riesgos en las diversas poblaciones. Es
más frecuente en Asia que en EUA. Ciertos grupos de
estadounidenses nativos han incrementado el riesgo
para desarrollar la enfermedad. Inicia sobre todo en el
f segundo y tercer decenios de la vida, aunque se ha
s reportado que ocurre en niños muy pequeños y en an­
1 de
2:i~
8! cianos. Los varones se ven más afectados con una tasa
han descrito tres presentaciones clínicas típicas.
·li La primera es la presentación clásica de hematuria ma­
·a croscópica episódica que ocurre al momento de la fa­
a ringitis u otra enfermedad viral. Esta presentación es
más común, se observa en forma predominante en va­
l1
u.
rones jóvenes, y tiene el mejor pronóstico. El segundo
tipo se caracteriza por hematuria microscópica persis­
1 tente o intermitente. Es más probable que tales pacien­
tes tengan proteinuria, sean mayores de 30 años y que
iil progresen a nefropatía en etapa terminal. En cuanto al
1
último grupo, por lo general son mayores de 50 años
cuando presentan insuficiencia renal crónica e hiper­
tensión. Si bien se ha reportado que 10% de los pacien­
tes con nefropatía por lgA tienen remisión espontánea,
Enfermedades renales • 579
pocos la mantienen. En términos generales de 60 al 70%
de los pacientes progresa a insuficiencia renal crónica y
20 a 30% desarrolla nefropatía en etapa terminal.
Anatomía patológica e inmunopatología
La nefropatía por IgA puede tener cualquier aspecto en
la microscopia de luz, pero el patrón más típico es el de
glomerulonefritis mesangioproliferativa. Las áreas me­
sangiales muestran incremento en la matriz y en las cé­
lulas, por lo general de origen glomerular. Las asas
capilares no tienen aspecto sobresaliente. En otros casos
se puede observar glomerulonefritis proliferativa focal
asociada con proliferación endocapilar y con lesiones
necrosantes o semilunares. La presencia de semilunas
en más de 70% de los glomérulos o glomeruloesclerosis
global de importancia conllevan un mal pronóstico. La
enfermedad se define por los datos en los estudios de
inmunofluorescencia. Debe predominar la tinción de IgA
mesangial. La lgA es la única inmunoglobulina en casi
25% de los casos y puede acompañarse por IgG, IgM o
una combinación de ambas. Casi siempre se encuentra
C3 sin otros componentes del complemento, lo que su­
giere una posible activación de la vía alterna. El examen
con microscopio electrónico muestra la presencia de
grandes depósitos mesangiales con escasos depósitos pa­
ramesangiales. En la microscopia de luz también pue­
den observarse depósitos subendoteliales y subepiteliales,
pero principalmente en aquellos pacientes con prolife­
ración endocapilar.
La nefropatía por lgA es una enfermedad mediada
por complejos inmunitarios. Con regularidad se encuen­
tran complejos inmunitarios circulantes que contienen
IgA. Los datos recientes sugieren que la lgA en esta
enfermedad se glucosila en forma anómala. Esta altera­
ción conduce a permanencia prolongada en la circula­
ción, depósitos más rápidos en el glomérulo e incremento
en la capacidad de IgA para activar el complemento. La
relación temporal entre la faringitis o gastroenteritis y
los episodios de hematuria y nefritis sugieren que los
antígenos virales pueden ser de importancia, pero aún
no se ha identificado un antígeno específico. Otro factor
patógeno es la reducción en la eliminación de comple­
jos inmunitarios por alteración en el sistema del com­
plemento o por reducción en la captación fagocítica. Los
trastornos en la inmunorregulación también pueden des­
empeñar una función en la patogenia de la enfermedad.
Sin embargo, todavía no se ha establecido su función
exacta, ni se sabe si tales defectos son adquiridos o ge­
néticos. Se han reportado grupos de familias con nefro­
patía por lgA.
Tratamiento
El tratamiento de la nefropatía por lgA permanece en
controversia. Los regímenes más comunes han inclui­
580 • Inmunología básica y clínica
do el uso de aceite de pescado rico en ácidos grasos m 3
o fármacos antiplaquetarios como el dipiridamol. Se han
utilizado varios fármacos inmunosupresores, esteroides,
azatioprina y ciclofosfamida con resultados mixtos. Rara
vez se utiliza la plasmaféresis y sólo en casos de insufi­
ciencia renal aguda grave.
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOPROLIFERATIVA
Características clínicas y evolución
Las formas idiopáticas de glomerulonefritis membra­
noproliferativa (GNMP), tipos 1 y II, afectan a niños y
adultos jóvenes aunque, también pueden aparecer en
adultos mayores. Algunos pacientes presentan manifes­
taciones nefríticas agudas con hematuria, hipertensión,
insuficiencia renal y oliguria. La mayoría también tiene
proteinuria, y muchos presentan síndrome nefrótico. Los
dos tipos de GNMP tienen manifestaciones clínicas si­
milares. Ambas se caracterizan por concentraciones
bajas del complemento sérico, en particular de C3. Tam­
bién pueden encontrarse elevadas las concentraciones
de factor nefrítico C3 (C3NeF), aunque la GNMP tipo
II muestra dicha anomalía en forma más consistente.
La evolución clínica por lo general es progresiva a lo
largo de años hasta nefropatía en etapa terminal para
ambos tipos. En algunos pacientes hay proteinuria per­
sistente, mientras que otros muestran evolución con re­
misiones y exacerbaciones. Las formas secundarias de
GNMP tipo 1 son bien conocidas. Éstas se asocian con
una gran variedad de infecciones, en especial por virus
de la hepatitis e, neoplasias, deficiencias hereditarias
del complemento, crioglobulinemia mixta (la mayor par­
te de éstas relacionada con hepatitis C) y huéspedes con
diversos trastornos como enfermedad de Castleman,
anemia drepanocítica y enfermedad de Gaucher.
Anatomía patológica e lnmunopatología
Todas las formas de GNMP muestran el mismo aspec­
to en la microscopia de luz. Los glomérulos tienen ar­
quitectura lobular con acentuación de las áreas
mesangiales por incremento en la matriz y por hiperce­
lularidad. Además, las paredes capilares se encuentran
engrosadas con "doble contorno" el cual es visible con
la tinción de plata, representando dos capas de mem­
brana basal con depósitos subendoteliales entre ellas.
Dos características pueden ayudar a distinguir las for­
mas crioglobulinémicas de GNMP de todos los demás
tipos. Las crioglobulinas forman "coágulos" (glóbulos
que se tiñen con el colorante PAS) en el interior de las
asas capilares. Además, tales casos tienen incremento
en el número de monocitos en el interior de la luz capi­
lar. De hecho, la proliferación en dichos casos es prin­
(Capítulo 36)
cipalmente endocapilar. Los datos en estudios de in­
munofluorescencia son bastante característicos. En
ambos tipos predominan los depósitos de C3. En la
GNMP tipo 1, en la tinción mesangial, es típico un pa­
trón interrumpido. En el patrón tipo II se describen ló­
bulos periféricos pero el mesangio también se tiñe. Las
inmunoglobulinas pueden estar presentes, aunque por
lo general muestran tinción de menor intensidad. Es
necesaria la microscopia electrónica para distinguir con
certeza entre los dos tipos. La GNMP tipo 1 tiene depó­
sitos mesangiales y subendoteliales acompañados por
interposición de células mesangiales. La GNMP tipo II
muestra una transformación patognomónica similar a
listones densos de la membrana basal glomerular. Las
formas secundarias, las crioglobulinémicas, pueden
sugerirse con base en los datos típicos de subestructura
de "anillo y cilindro" en los depósitos.
Los datos sugieren que la GNMP es una enferme­
dad mediada por complejos inmunitarios. Tiene ciertas
similitudes con la glomerulonefritis membranosa puesto
que ocurren diversas formas secundarias. La presencia
de estas formas secundarias apoya la idea de que existe
una antigenemia crónica, la cual en ocasiones se rela­
ciona con infecciones crónicas, con tumores o trastor­
nos autoinmunitarios. No obstante, en la mayor parte
de los casos se desconoce el agente causal preciso. La
diferencia entre estas dos enfermedades depende del
patrón de depósito de complejos inmunitarios. La pro­
minencia y gravedad de la hipocomplementemia, así
como la presencia de C3NeF, han llevado a la hipótesis
de que la activación del complemento es importante en
la patogenia de la GNMP. El C3NeF es una IgG que
estabiliza la convertasa de C3 de la vía alterna (capítu­
lo 12). Esta estabilización no es reversible mediante el
factor H, y por consiguiente el C3NeF permite la acti­
vación continua de la vía alterna del complemento. La
hipocomplementemiaresultante puede volver al pacien­
te susceptible a diversas infecciones que producen
GNMP. La asociación de este trastorno con varias defi­
ciencias del complemento ha llevado a creer que hay
cierta función de los defectos en la regulación del com­
plemento en la patogenia de la GNMP. En un modelo
animal en cerdos Yorkshire se apoyó aún más esta idea.
Estos cerdos tienen deficiencia de factor H que ha con­
ducido a la acumulación de convertasa de C3 y reduc­
ción del complemento. Ellos desarrollan GNMP tipo
II. La hipocomplementemia también puede conducir a
reducción en la solubilización y eliminación de depó­
sitos de complejos inmunitarios.
Tratamiento
No hay tratamiento específico que haya demostrado
eficacia en cualquier forma de esta enfermedad. Algu­
nos autores consideran que los esteroides o la ciclofos­
famida (o ambos) pueden reducir su progresión; otros
 Enfermedades renales • 581

han recomendado el uso de inhibidores plaquetarios,
pero no se ha demostrado su eficacia. Dichas enferme­
dades son poco frecuentes, de manera que es difícil
montar un estudio clínico, el cual sería necesario para
establecer la eficacia de las nuevas farmacoterapias.
GLOMERULONEFRITIS RELACIONADA
CON ENFERMEDADES SISTÉMICAS
NEFRITIS LÚPICA
Características clínicas y evolución
Las manifestacionesrenales del lupus eritematoso sis­
témico (LES) son la principal causa de morbilidad y
mortalidad en esta enfermedad. Casi 50% de pacientes
con LES desarrolla nefritis lúpica, por lo general en el
primer año de presentación. En ocasiones la nefritis
lúpica precede a otras manifestaciones clínicas o in­
cluso serológicas del LES. Es posible que exista una
gran variedad de manifestaciones clínicas acompaña­
das por diversos cambios patológicos (cuadro 36­4).
Los pacientes pueden acudir con hematuria o protei­
nuria asintomática; otros desarrollan síndrome nefróti­
co. Algunos presentan insuficiencia renal aguda de
inicio rápido. La nefritis lúpica se caracteriza por una
evolución con exacerbaciones y remisiones, con cam­
bios del aspecto morfológico de un tipo a otro. En tales
casos, la biopsia renal ayuda a establecer el tratamien­
to y pronóstico. El curso de la enfermedad es tan varia­
ble como la presentación clínica. Hasta la fecha, la tasa
de supervivencia a 10 años es de casi 88% para todos
los tipos de nefritis lúpica.
Anatomía patológica e inmunopatología
Como se mencionó antes, la nefritis lúpica se mani­
fiesta en diversas formas (cuadro 36­4). En la clase I
~
s no se observan alteraciones. La clase 11 se caracteriza
IB por proliferación celular limitada al mesangio, acom­
:¡ pañada por diversos grados de incremento en la ma­
triz mesangial. Las asas capilares son delgadas y
·~"' delicadas. La clase llI se distingue por afección de al­
gunos glomérulos en un patrón segmentarlo con in­
cremento en la celularidad mesangial que se extiende
hacia la luz capilar. La clase IV muestra un patrón di­
fuso de afección ejemplificado por hipercelularidad
global, incremento en la matriz y engrosamiento de
las asas capilares, con frecuencia descritas como "asas
de alambre". Con la tinción de plata a menudo se deli­
nean los depósitos subendoteliales. Las clases Va y Vb
se manifiestan por asas capilares engrosadas por "pi­
cos" en la tinción de plata. En ocasiones se incremen­
ta la matriz mesangial, pero sólo ocurre un incremento
leve en la celularidad. Las clases Ve y Vd muestran
una combinación de las clases m o IV con la clase Va.
Los cambios adicionales pueden ser imágenes de se­
rniluna, lesiones necrosantes, trombos hialinos y cuer­
pos que se tiñen con hematoxilina. Dichas formas
pueden transformarse de una clase a otra. Cualquier
clase puede acompañarse de nefritis intersticial (véa­
se después). Los estudios mediante inmunoflourescen­
cia con frecuencia muestran "casa llena" con la
presencia de 3 inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) y
dos componentes del complemento (C3 y Clq). Los
patrones de depósito (mesangial o asas) se establecen
mediante la ubicación de los depósitos. La microsco­
pia electrónica confirma el diagnóstico al establecer
el sitio de los depósitos con mayor sensibilidad. En la
clase I no hay depósitos, mientras que en la clase 11
hay sólo depósitos mesangiales. En las clases Ill y IV
hay depósitos mesangiales y subendoteliales (figura
36­6). Los depósitos subendoteliales en la clase III
son más pequeños y se presentan en menor número
que los observados en la clase IV. La clase Va muestra
sólo depósitos subepiteliales. La clase Vb contiene de­
pósitos mesangiales y subepiteliales. En las clases Ve
y Vd se muestran depósitos en las tres ubicaciones:
subepitelial, subendotelial y mesangial. Otras carac­
terísticas ultraestructurales son inclusiones tubulorre­
ticulares en las células endoteliales, impresiones
digitales en los depósitos y otras subestructuras su­
gestivas de crioglobulinas.
La nefritis lúpica es otro prototipo de nefropatía
mediada por complejos inmunitarios. En este caso hay
muchos autoanticuerposy antígenos que probablemen­
te participen. Los autoanticuerpos contra dsDNA, his­

i
u,

i
Cuadro 36-4. Claslflcaclón patológica de la nefritislúpica
Clase Descripción patológica Manifestaciones clínicas
1 Normal Asintomática

1
¡¡¡
11
111
Mesangial
Proliferativa focal
Hematuria; función renal normal
Hematuria; próteinuria; función renal normal o insuficiencia renal leve

1
IV Proliferativa difusa Hematuria; proteinuria; insuficiencia renal aguda
VaoVb Membranosa Síndrome nefróticO
111
@ Veo Vd Mixta, membranosa y proliferativa Hematuria, síndrome nefrótico; a menudo insuficiencia renal
582 • Inmunología básica y clínica
Figura 36­6. Micrografía electrónica de una porción de un glo­
rnérulo obtenido de un paciente con nefritis lúpica proliferativa
difusa. Obsérvense los grandes depósitos subendoteliales (D).
La célula endotelial (En) se encuentra tumefacta y la célula
mesangial (M) se ha interpuesto en el espacio subendotelial
(acetato de uranilo y citrato de plomo, x 5 000).
tonas y ribonucleoproteínas se han detectado en los
depósitos glomerulares y se han recuperado del riñón
por medio de lavado. Estos anticuerpos anti­DNA pue­
den mostrar reaccióncruzada con diversos componen­
tes glomerulares. Así, la formación in situ de complejos
es uno de los mecanismos que operan en la nefritis lú­
pica. También hay datos de autoantígenos que se "im­
plantan", como las histonas, que tienen afinidad por
los componentes glomerulares. Una vez que se unen al
glomérulo pueden interactuar con los autoanticuerpos
circulantes para formar complejos inmunitarios. Se cree
que la función del depósito de complejos inmunitarios
circulantes preformados es de menor importancia en la
nefritis lúpica (véase capítulo 31 para un análisis adi­
cional de la inmunopatogenia del lupus eritematoso
sistémico).
Tratamiento
Como se mencionó antes, la biopsia renal ayuda a di­
rigir el tratamiento en la nefritis lúpica. El lupus clase
II requiere que sólo se traten las manifestaciones ex­
trarrenales. La nefritis clase III con baja actividadpuede
tratarse con esteroides solos. El tratamiento para la ne­
fritis clase III con gran actividad o para el lupus clase
IV debe individualizarse, pero por lo general incluye
la combinación de esteroides y ciclofosfamida. El tra­
tamiento de la nefritis lúpica clase V es similar al de la
glomerulonefritis membranosa idiopática, mediante el
uso de ciclosporina o agentes alquilantes, que actual­
mente son los medicamentos preferidos.
(Capítulo 36)
PÚRPURA DE HENOCH~SCHÓNLEIN
Características clínicas y evolución
La púrpura de Henoch­Schonlein (PHS) es una vas­
culitis de vasos pequeños que se manifiesta por púr­
pura, dolor abdominal, artralgias y nefritis. Ésta ocurre
en cerca de 40% de los pacientes y puede ser el dato
clínico inicial. En casi todos los pacientes se presenta
hematuria macroscópica o microscópica. Otras mani­
festaciones clínicas comunes incluyen proteinuria, hi­
pertensión e insuficiencia renal aguda. El exantema
purpúrico típicamente inicia en las superficies exten­
soras de las piernas y en los gluteos. El dolor abdomi­
nal no es específico y puede acompañarse de otros
síntomas gastrointestinales. Las artralgias por lo ge­
neral afectan las grandes articulaciones. La evolución
depende de la extensión de la afección renal. Sesenta
por ciento de los pacientes presenta recuperación com­
pleta en un lapso de seis meses. Sólo 10% de los suje­
tos con PHS (25% de aquellos con enfermedad renal)
progresan a nefropatía en etapa terminal. Algunos au­
tores consideran que la nefropatía por lgA es un tipo
de PHS limitada al riñón.
Anatomía patológicae inmunopatología
Los cambios son similares a los observados en la ne­
fropatía por lgA. De hecho, estos dos trastornos son
indistinguibles con base sólo en los datos histopato­
lógicos. La microscopia de luz se caracteriza por un
cuadro proliferativo de predominio mesangial, si bien
hay una ligera tendencia a incrementar la prolifera­
ción endocapilar en la PHS en comparación con la
nefropatía por IgA. Puede haber lesiones necrosantes
y semilunas. El pronóstico empeora en el grupo de
pacientes que tienen semílunas en más de 50% de los
glomérulos. Por definición, la IgA es la inmunoglo­
bulina predominante; puede acompañarse de otras in­
munoglobulinas o de C3. La IgA también puede
observarse en la membrana basal tubular. Este dato
puede distinguir a la PHS de la nefropatía por lgA.
Ambas enfermedades pueden mostrar IgA en la piel
alrededor de las vénulas poscapilares. Hasta 20% de
la población normal también presenta dicho dato, por
lo que no es específico. La microscopia electrónica
muestra depósitos mesangiales en la mayor parte de
los casos. Hasta la mitad de Jos pacientes tienen de­
pósitos subendoteliales, y 33% tiene depósitos sube­
piteliales ocasionales. En algunos casos la membrana
basal glomerular se divide con laminación, que re­
cuerda los cambios que con frecuencia se observan
en la nefritis hereditaria.
La púrpura de Henoch­Schonleinse considera una
enfermedad renal mediada por complejos inmunitarios.
La infección parece un probable factor precipitante, ya

que la PHS muestra variación estacional y a menudo se
acompaña de un periodo prodrómico viral. La patoge­
nia puede ser similar a la de nefropatía por IgA. Se cree
que tanto la nefropatía por lgA como la PHS son oca­
sionadas por la activación de la vía alterna. El hecho de
que la lesión glomerular aguda sea más grave, así como
la aparición de manifestaciones sistémicas, habla de
diferencias importantes. Tales diferencias pueden de­
berse al tipo del agente iniciador. Por ejemplo, la inyec­
ción experimental de antígenos con paredes celulares
bacterianas obtenidas de diversas cepas de Streptococ-
cus pneumoniae en ratón produjo dos patrones distin­
tos de afección, similares a las diferencias entre la
nefropatía por IgA y PHS.
Tratamiento
No se recomienda un tratamiento específico para la
PHS. A lo largo de los años se han utilizado esteroi­
des, azatioprina y ciclofosfamida con resultados in­
consistentes. En los casos graves con semilunas,
rapidamente progresivos, en ocasiones se inicia plas­
maféresis. El alto porcentaje de casos con resolución
espontánea confunde los esfuerzos para conducir es­
tudios terapéuticos y para su interpretación.
LESIONES GLOMERULARES
RELACIONADAS CON VASCULITIS
ENFERMEDAD DE ANTICUERPOS CONTRA
LA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
Características clínicas y evolución
La enfermedad por anticuerpos contra la membrana
basal glomerular (anti­MBG) se caracteriza por glo­
merulonefritis de progresión rápida y hemorragia pul­
i monar (síndrome de Goodpasture). Cerca de la mitad
5 de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar y
i!l renal; el resto presenta enfermedad anti­MBG limita­
'á da al riñón. Los adultos jóvenes tienden a manifestar
~ un cuadro florido, y las mujeres de mayor edad suelen
.¡ expresar la forma limitada al riñón. Con frecuencia un
·l cuadro seudogripal precede al inicio de la hematuria.
~ En ocasiones se pueden obtener antecedentes de ex­
u. posición a hidrocarburos. Los estudios serológicos
iJ
~
muestran la presencia de anticuerpos anti­MBG. Los
anticuerpos citoplásmicos antineutrófilo (ANCA) tam­
bién pueden presentarse en hasta un tercio de los pa­
cientes con anticuerpos anti­MBG. La presencia de
¡¡¡ ANCA además de anticuerpos anti­MBG tiene un me­
1 jor pronóstico que la presencia aislada de anticuerpos
,¡ anti­MBG. La tasa de mortalidad a la fecha es cercana
ill a 10%, y la mitad de los pacientes progresan a nefro­
®
patía en etapa terminal.
Enfermedades renales • 583
Anatomía patológica e inmunopatología
Los datos característicos en la microscopia de luz en casos
de enfermedad anti­MBG son lesiones necrosantes seg­
mentarlas y semilunas. La tinción de plata muestra des­
trucción local de la membrana basal glomerular. Los
glomérulos no afectados y las porciones respetadas de
los penachos glomerulares por lo general presentan ce­
lularidad y asas capilares normales. Comúnmente se
observan células gigantes multinucleadas en las semilu­
nas. La cápsula de Bowman también se ve interrumpida
por la fuga de componentes inflamatorios hacia el pa­
rénquima renal adyacente. Este cambio se observa con
mayor frecuencia en la enfermedad anti­MBG y en las
lesiones asociadas con ANCA que en la glomerulone­
fritis con semilunas mediada por complejos inmunita­
rios. En los estudios de inmunofluorescencia la tinción
lineal de la membrana basal glomerular por IgG carac­
terísticamente es brillante. Siempre es importante exa­
minar un testigo, por ejemplo la albúmina, ya que los
pacientes con diabetes pueden mostrar tinción lineal de
las membranas basales glomerular y tubular por IgG y
albúmina. La microscopia electrónica confirma los da­
tos obtenidos por microscopia de luz. No se identifican
depósitos.
El antígeno al que van dirigidos los anticuerpos
anti­MBG circulantes en la enfermedad humana es la
porción carboxilo terminal no colagénica (NCl) de la
cadena cx3 de la colágena tipo IV. Entre 90 y 100% de
los pacientes con anticuerpos anti­MBG muestra reac­
tividad con NCl cx3(1V); 15% tiene reactividad adi­
cional con NC 1 ex 1 (IV) y 3% con NC 1 a.4(1V). Elfactor
desencadenante para la inducción de la formación de
anticuerpos anti­MBG se desconoce, aunque se han
identificado diversos factores potenciales. Se ha esta­
blecido una asociación genética entre la enfermedad
anti­MBG y los HLA DR2 (alelos DRBl­1501 y
DQB 1­0602). La exposición a hidrocarburos o la in­
fección con virus de la influenza A2 también han mos­
trado relación temporal con el inicio de la enfermedad.
Se ha implicado al tabaquismo. En un estudio de pa­
cientes con enfermedad anti­MBG, todos los fumado­
res tenían manifestaciones pulmonares y renales, pero
sólo 20% de los no fumadores tenía hemorragia pul­
monar.
Tratamiento
Los corticosteroides a dosis elevadas, otros fármacos
inmunosupresores y la plasmaféresis son las piedras
angulares en el tratamiento de la enfermedad anti­MBG.
La plasmaféresis aunada a fármacos inmunosupresores
acelera la desaparición de anticuerpos anti­MGB. Los
resultados son mejores si las concentraciones séricas de
creatinina se encuentran por debajo de 6 mg/100 ml al
momento de iniciar el tratamiento.
584 • Inmunología básica y clínica
ENFERMEDAD RELACIONADA
CON AUTOANTICUERPOS CONTRA
COMPONENTES CITOPLASMICOS
DE NEUTRÓFILOS
Características clínicas y evolución
Las enfermedades relacionadas con ANCA que se ma­
nifiestan como vasculitis de vasos pequeños incluyen
el síndrome de Churg­Strauss (SCS), granulomatosis
de Wegener (GW) y poliangeítis microscópica (PAM).
La granulomatosis de Wegener por lo general se rela­
ciona con cACAN dirigidos contra la proteinasa 3, mien­
tras que tanto la poliangeítis microscópica como
síndrome de Churg­Strauss por lo general tienen pA­
CAN dirigidos contra la mieloperoxidasa (cuadro 36-
5). Los pacientes con cualquiera de estas enfermedades
pueden manifestar fiebre, artralgias, mialgias, púrpura
y neuropatía periférica. El síndrome de Churg­Strauss
se define por la presencia de asma y eosínofilia. La
granulomatosis de Wegener típicamente incluye con
mayor frecuencia la afección de las vías respiratorias
superiores y de los pulmones. La poliangeítis micros­
cópica tiene una superposición considerable con la
granulomatosís de Wegener con respecto a la afección
de los órganos. Las variantes de GW y PAM pueden
ocurrir en sus formas limitadas al riñón, Las manifesta­
ciones exactas y la evolución dependen del patrón de
afección orgánica. Los datos clínicos de glomerulone­
fritis oligoinmunítaria con semilunas se presenta en cerca
de 45% de los pacientes con síndrome de Churg­Strauss,
80% en pacientes con granulomatosis de Wegener y 90%
en pacientes con poliangeítís microscópica. Estos pa­
cientes pueden tener manifestaciones floridas, con glo­
merulonefritis rápidamente progresiva, en cuyo caso la
función renal se deteriora desde valores normales hasta
insuficiencia renal grave en el transcurso de semanas.
Otros pacientes tienen evoluciones más lentas hacia la
insuficiencia renal en un lapso de meses.
Anatomía patológica e inmunopatología
No es posible distinguir entre las enfermedades úni­
camente con los datos patológicos del riñón. Las alte­
raciones características a la microscopia de luz son
lesiones necrosantes segmentarlas con formación de
semilunas similares a las que se observan en la enfer­
medad anti­MBG. Ésta con frecuencia se acompaña
de nefritis intersticial. Se puede encontrar capilaritis
intersticial en cerca de la mitad de los casos de granu­
lomatosis de Wegener. Rara vez se puede encontrar
inflamación granulomatosa necrosante en el intersti­
cio en la granulomatosis de Wegener, pero tales cam­
bios también pueden observarse en la poliangeítis
microscópica. Pocas veces se encuentra vasculitis fran­
ca en las biopsias renales, aunque se puede considerar
(Capítulo 36)
la necrosis fibrinóide de los penachos glomerulares
como una forma de vasculitis. Los estudios de inmu­
noflourescencia por lo general son negativos, aunque
en ocasiones pueden observarse tinciones segmenta­
rlas no específicas con lgG y C3; de aquí surge el nom­
bre de glomerulonefritís oligoinmunítaria. La
microscopia electrónica no contribuye al diagnóstico.
Estas enfermedades a menudo inician con un pe­
riodo prodrómico viral. Así, la enfermedad puede
acompañarse de citocinas circulantes, las cuales a su
vez preparan a los neutrófilos y a los monocitos para
expresar antígenos ANCA sobre superficies citoplás­
micas. La duda que surge es por qué una enfermedad
seudogripal se sigue por vasculitis de vasos pequeños
en sólo una pequeña parte de la población que sufre
enfermedades virales. Ésta es una cuestión importan­
te que necesita responderse antes de que pueda esta­
blecerse con certeza la función de los ANCA en la
patogenia de estas fascinantes enfermedades.
Tratamiento
La enfermedad grave por lo general se trata al inicio
con ciclofosfamida, a menudo en combinación con
corticosteroides a dosis elevadas (capítulos 31 y 53).
ENFERMEDADES
TUBULOINTERSTICIALES
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
RELACIONADA CON LUPUS
Características clínicas y evolución
La forma más común de nefritis tubuloíntersticial (NTI)
relacionada con complejos inmunitarios es la que se
observa en el caso del LES. La mitad de los pacientes
con glomerulonefritis lúpica tienen NTI acompañante.
Ésta se observa con mayor frecuencia en las formas pro­
liferativas de nefritis lúpica (clases ID y IV de la Orga­
nización Mundial de la Salud). La inflamación
intersticial es uno de los índices de actividad caracterís­
ticos, los cuales pueden contribuir a un pronóstico des­
favorable. En raras ocasiones la NTI puede ocurrir en
ausencia de glomerulopatía de importancia en el LES.
Estos pacientes presentan manifestaciones de insuficien­
cia renal aguda y el examen general de orina típica­
mente da manifestaciones de NTI más que de
glomerulonefritis.
Anatomía patológica e inmunopatología
La microscopía de luz en casos de NTI por nefritis
lúpica con frecuencia no se distingue de otras formas
de NTI y se caracteriza por lesión de las células del

Cuadro 36-5. Diagnósticodiferencia! de la glomerulonefrltls
Enfermedad Mecanismo Inmunitario
Granulomatosis de Wegener cANCA
Poliangeítis microscópica pANCA
Síndrome de Churg­Strauss pANCA
Enfermedad anti­M6G Anticuerpos anti­lVl6!3
Nefritis hípica protiferativa Complejos inmunitarios
Nefropatla por lgA/PHS Complejos inmunitarios
Glomerulonefritis posinfecciosa Complejos inmunitarios
Abreviaturas: cANCA = anticuerpos contra componentes citoplasmícos de neutráfllo con drstnbución citoplásmlca; pANCA =anticuerpos contra
componentes citoplásmicos de neLitrófilo con distribución perinuclear; MBG = membrana basal glomerular; PHC = púrpura de Henoch­SchOn­
lein; lg = inmunoglobulina.
epitelio tubular, infiltrado inflamatorio crónico mixto
con macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, así
como edema intersticial. En ocasiones la apoptosis es
una característicaprominente a diferencia de otras for­
mas de NTI. Tales lesiones evolucionan con el tiempo
a NTI crónica caracterizada por atrofia y pérdida tu­
bular, así como fibrosis intersticial. Los estudios de
inmunofluorescenciamuestran la presencia de IgG, C3
y Clq en un patrón granular a lo largo de la membra­
na basal tubular (MBT) o en el intersticio. La micros­
copia electrónica muestra depósitos densos sobre los
bordes externos de la MBT o rodeando los capilares
intertubulares.
Tales lesiones parecen ser mediadas por el depó­
sito de complejos inmunitarios. La mayor parte de
células las infiltrantes son linfocitos T, con pocos ma­
crófagos, linfocitos B y células asesinas naturales. Se
encuentra una gran proporción. de células CD8 con
respecto a otras formas de NTI. El predominio de los
línfocitos T en el infiltrado sugiere que la inmunidad
celular puede participar en tales lesiones. Además, la
presencia de células asesinas naturales parece impli­
car que la citotoxicidad celular dependiente de anti­
t§
cuerpos también puede intervenir en la lesión.
Tratamiento
1
si
El tratamiento es similar al descrito para la nefritis lú­
·lii pica. La adición de NTI grave en el lupus empeora el
·a índice de actividad y es probable que se requieran más
§ fármacos citotóxicos. En estas enfermedades siempre
1
IL es necesario que se ajuste el tratamiento de manera
individual.
1
iil
NEFRITIS POR ANTICUERPOS CONTRA
LA MEMBRANA BASAL TUBULAR
1 La nefritis primaria por anticuerpos dirigidos contra
la membrana basal tubular (anti­MBT) es en extremo
rara, con menos de 10 casos documentados en la bi­
Enfermedades renales • 585
con semilunas
Patrón de lnmunotluorescencla
Oligoinmunitario
Oligoinmunitario
Oligoinmunitario
Tinción lineal de la M6G con lgG
Tinción granular y mesangial de "casa llena"
Mesangial con lgA y C3
Granular con lgG y C3
bliografía mundial. Las formas secundarias con ma­
yor frecuencia se relacionan con nefritis por anti­MBG.
Los anticuerposanti­MBT pueden encontrarse en hasta
50 a 70% de tales pacientes. Los cambios en la mi­
croscopia de luz no son específicos pero muestran le­
sión epitelialtubular con infiltradoinflamatoriocrónico
mixto. La tinción lineal con inmunofluorescencía de
la membrana basal tubular con anticuerpos contra lgG
es patognomónica.
NTI MEDIADA POR LINFOCITOS T
Características clínicas y evolución
La NTI inducida por linfocitos T ocurre en diversas
circunstancias, las cuales incluyen lesiones inducidas
por fármacos, rechazo al aloinjerto, reacción a agen­
tes infecciosos y sarcoidosis. Las manifestaciones clí­
nicas varían con la enfermedad, pero en la mayor parte
de los casos la insuficiencia renal es un componente
común. La evolución también difiere de acuerdo a la
enfermedad y cronicidad de la lesión al momento del
diagnóstico.
Anatomía patológica e inmunopatología
Las características anatomopatológicasde los diferen­
tes tipos de lesión mediadaspor linfocitosT se resumen
brevemente en el cuadro 36­6. En general las lesiones
del epitelio tubular deben estar presentes, acompañadas
por un infiltradoinflamatorio intersticial.La naturaleza
del infiltrado puede ayudar a establecer el diagnóstico.
No son de utilidad la inmunofluorescenciani la micros­
copia electrónica; sin embargo, pueden ser auxiliares
importantesciertas tincionesespecialespara microorga­
nismos las cuales incluyen colorantes para inmunope­
roxidasa.
Como se mencionó antes, los datos para la exis­
tencia de NTI mediada por células T se han obtenido
principalmente de modelos animales. La hipersensi­
586 • Inmunología básica y clínica
bilidad tardía probablemente es importante en las ac­
ciones farmacológicas y en la sarcoidosis. El meca­
nismo de rechazo al aloinjerto es complejo y se analiza
en otro capítulo de este texto (capítulo 52).
Cuadro 3M. Caracteífatlcas patológicas de la NTI mediada por llnfocltos T
Enfermedad ~­­tlcas patológicas
Lesiones inducidas Eosinófilos, lnflam(ición granulomatosa
por fár.rnacos .·•
Rechazo al alolnjerto Tubulltis, endótelitís
Infección Bacterias; neutrófllos
Virus; Inclusiones típicas
Micóticas/micobacterianas;granulomas
Tinciones especiales para identificar al microorganismo
Sarcoidosis (3ranulomas no caseósos
REFERENCIAS
GENERALES
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(Capítulo 36)
Tratamiento
El tratamiento apropiado depende de la causa de la
NTI y se muestra brevemente en el cuadro 36­­6.
Tratamiento
Interrupción del fármaco; ¿asteroides?
.
Incremento·de la inmunosupresión
Antibiótico apropiado
Esteroides
Segerer S et al.: Chemokines, chemokine receptors, and re­
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 37
Enfermedades dermatológicas
Neil J. Korman, PhD, MD

Un gran número, cada vez mayor, de enfermedades
cutáneas autoinmunitarias se caracterizan por la pre­
sencia de ámpulas en la piel. Estas enfermedades se
encuentran entre los trastornos cutáneos conocidos de
mayor gravedad y más desconcertantes, a pesar de es­
tar perfectamente bien caracterizados. La presentación
clínica, la morfología y la distribución de las lesiones
de las enfermedades ampollosas son aspectos impor­
tantes para establecerun diagnóstico de partida. El diag­
nóstico definitivo requiere estudios histológicos,
inmunopatológicos, inmunoquímicos y ultraestructu­
rales. Cada vez queda más clara la relación entre este
tipo de padecimientos y la presencia de autoanticuer­
pos que se unen a estructuras específicas dentro de la
piel (figuras 37­1 y 37­2); el descubrimiento de los
autoanticuerpos revolucionó el entendimiento y la cla­
sificación de estas enfermedades. Más aún, estos au­
toanticuerpos, los cuales también se pueden identificar
circulando en el torrente sanguíneo, sirven como mar­
cadores diagnósticos importantes, por lo que se les uti-
liza para identificar y caracterizar diversas proteínas
de adhesión celular en piel.
Los rasgos diagnósticos más precisos para llevar
a cabo los estudios histológicos de rutina se obtienen
a partir de biopsias de piel que aún conserva las lesio­
nes tempranas de la enfermedad como son vesículas
pequeñas o zonas de piel inflamada. La inmunofluo­
rescencia directa, la cual detecta anticuerpos unidos
a la piel, se debe llevar a cabo en piel perilesional no
comprometida.La inmunofluorescenciaindirecta de­
tecta Ja presencia de anticuerpos circulantes dirigidos
contra moléculas localizadas en Ja piel.

Membrana
plasmática

Filamento de anclaje

Fibrilla de anclaje

Fibra de colágena
Zona densa
sublaminal L ~
j
Figura 37-1. Representación esquemática de la zona de la membrana basal epitelial, que muestra las regiones y estructuras
principales. La lámina lúcida es la región que aparece translúcida a la microscopia electrónica; se encuentra inmediatamente
por debajo de la membrana plasmática del queratinocito y justo por encima de la lámina densa que posee densidad electróni­
ca. La piel incubada en NaCI a 1 mol/L se rompe a través de la lámina lúcida. (Reproducida y modificada con autorización de
Gammon WR et al.: lmmunofluorescence on split skin for the detection and differentiation of basement membrane zone
autoantibodies. J Am Acad Dermatol 1992;27:79.)

587
588 • Inmunología básica y clínica
BP
HG
EBLA­1
EBA
LEDB­1
EBLA­11 ,"1'11111!11111111!11!111{l~­il!!~li!lilllll!ll~
Figura 37-2. Representaciónesquemática de la zona de la membrana basal epitelial, que muestra los sitios ultraestructurales de
enlace de anticuerpos de la zona de la MB, PB, penfigoide buloso; LESB­1, lupus eritematoso sistémico buloso tipo I; PC,
penfigoide cicatrizal; EBA, epidermólisis bulosa adquirida; EBLA, enfermedad bulosa lineal por lgA. (Reproducida y modificada
con autorización de Gammon WR et al.: lmmunofluorescence on split skin for the detection and differentiation of basement
membrane zone autoantibodies, J Am Acad Dermatol 1992;27:79.)
PENFIGOIDE BULOSO
Características inmunitarias principales
• Existe depósito lineal de IgG y C3 en la unión der­
moepidérmica.
• La lgG circulante se enlaza al antígeno del penfi­
goide buloso en la lámina lúcida de la unión der­
moepidérmica.
Consideraciones generales
A. Definición
El penfigoide buloso se caracteriza por ampollas a ten­
sión, a menudo pruriginosas, localizadas en las superfi­
cies flexoras de extremidades, axilas, ingles y abdomen
inferior. Existe depósito característico de IgG o C3, o
ambos, en la unión dermoepidérmicasin el cual el diag­
nóstico es cuestionable.
B. Etiología
Los modelos in vivo e in vitro sugieren que el enlace de
IgG al antígeno del penfigoide buloso (llamado así por
la enfermedad) en la lámina lúcida de la unión der­
moepidérmica, es un proceso desencadenante de la
enfermedad. Los autoanticuerpos en el penfigoide
buloso reconocen dos tipos distintos de proteína que­
ratinoci ta hemidesmosómica llamados BP 230
(BPAGl) y BP 180 (BPAG2). El BP 230 es una proteí­
na citoplasmática, mientras que BP 180 es una proteí­
na transmembranal, cuyos epitopos de importancia
clínica forman el mapa de una región corta entre un
dominio colagenoso extracelular y el dominio trans­
membrana. Los genes que codifican las moléculas BP
230 y BP 180 se localizan en los cromosomas 6 y 1 O,
respectivamente. Aún se desconoce cuál es el estímulo
(Capitulo 37)
primario para la producción de autoanticuerpos. La en­
fermedad se puede transmitir de manera pasiva a ani­
males mediante la inyección de anticuerpos extraídos
de pacientes. Los estudios inmunohistoquímicos tam­
bién demuestran la activación de las vías del comple­
mento, tanto clásica como alterna. Anticuerpos,
complemento y activación de mastocitos in situ indu­
cen la infiltraciónde células inflamatorias,incluso eosi­
nófilos, al área afectada. La liberación de mediadores
a partir de células inflamatorias, como enzimas pro­
teolíticas, puede contribuir a la separación característi­
ca de la epidermis y la dermis. La distribución clásica
de las lesiones en la superficie del cuerpo quizá se co­
rrelacione con la distribución regional y concentración
del antígeno de penfigoide buloso.
C. Prevalencia
El penfigoide buloso es una enfermedad poco frecuen­
te, pero no rara. No existe predominio de sexo o raza.
Aunque en ocasiones se ha identificado en niños, en
principioes una enfermedad de individuos de 60 años o
mayores. No existen modos conocidos de herencia ni
asociaciones con HLA.
Patología
Las muestras de biopsia (de 3 a 4 mm de diámetro)
obtenidas del borde de una ampolla fresca, que inclu­
yan piel perilesional sana, revelarán la presencia de
una bula subepidérmica con infiltrado inflamatorio,
la cual puede ser muy abundante en eosinófilos (figu­
ra 37~3). La epidermis permanece intacta y sin ne­
crosis. Si la epidermis ya comenzó a regenerarse, la
biopsia de lesiones más antiguas puede brindar un as­
pecto falso de una ampolla intraepidérmica. El infil­
trado dérmico puede variar dependiendo de si la base

Figura 37­3. Datos histopatológicos del penfigoide buloso.
Nótese el grosor total de la epidermis, que constituye el te­
cho de la ampolla. (Cortesía de Philip LeBoit.)
de la lesión clínica está muy inflamada o es normal;
en el primer caso se caracteriza por un infiltrado en la
dermis papilar, similar al que se aprecia en la cavidad
de la vesícula.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La lesión clásica del penfigoide buloso es una ampolla
tensa con diámetro de 1 cm o más, que aparece en una
base normal eritematosa (figura 37­4). La tensión de
Ja ampolla en las enfermedades bulosas generalmente
se correlaciona con el grosor de la cúpula de la ampo­
lla, el cual en el penfigoide buloso es del espesor total
de la epidermis (figura 37­3). Las lesiones pueden ser
muy pruriginosas, pero esto es variable. Las bulas se
distribuyen en todos los miembros y el tronco, pueden
romperse y después cicatrizar. Las bulas más peque­
ñas, denominadas vesículas, en ocasiones se aprecian
en una variante clínica denominada penfigoide vesi­
cular. Las ampollas pueden permanecer confinadas a
una o más regiones, como pantorrillas; en tal caso se
denomina penfigoide localizado. Los pacientes de edad
avanzada suelen presentar a menudo lesiones tipo ur­
ticaria que preceden la erupción de ampollas (penfi­
goide urticario). La capacidad de reconocimiento de
estas variantes clínicas de penfigoide marca Ja pauta
para Ja toma de especímenes correctos para biopsia,
los cuales se someterán a tinción e inmunofluorescen­
cia directa. Hasta en una tercera parte de los pacientes
se pueden encontrar ampollas en la cavidad bucal y,
pocas veces, en otras mucosas, incluso esófago, vagi­
na y ano.
B. Datos de laboratorio
La eosinofilia periférica y las concentraciones eleva­
das de IgE sérica, se han encontrado en 50 y 70% de
los sujetos, respectivamente, y se pueden relacionar
con la actividad de la enfermedad.
Enfermedades dermatolágicas » 589
Figura 37­4. A: Ampollas tensas sobre una base roja en la
espalda de un sujeto con penfigoide buloso. B: Ampollas múl­
tiples sobre el tórax de un enfermo. (Cortesíade Richard Odom.)
Diagnóstico inmunitario
Los estudios de inmunofluorescencia directa de especí­
menes de piel de aspecto normal o piel perilesional eri­
tematosa carente de bulas revelarán la presencia de
depósitos de IgG (figura 37­5) y de C3 en la zona limí­
trofe de la membrana basal (MB) en la mayoría de los
pacientes, así como en sujetos que padecen epidermóli­
sis bulosa adquirida, penfigoide mucoso, herpes gesta­
cional y erupción bulosa relacionada con lupus
eritematoso sistémico. Aproximadamente 70% de los
pacientes poseen anticuerpos lgG circulantes que se
adhieren a la membrana basal. Hallazgos similares pue­
den observarse en pacientes con epidennólisis bulosa
adquirida, por lo que la diferenciación entre ambas en­
fermedades requiere estudios especiales, como la in­
munofluorescencia indirecta utilizando la técnica de piel
curada en sal (salt-splitskin), en la cual la piel huma­
na normal se trata con una solución de cloruro de sodio
1.0 M durante 3 días. Esta técnica produce una rajadura
dentro de la membrana basal epidérmica, de manera
que los anticuerpos del penfigoide buloso se adhieren
al lado epidérmico únicamente, mientras que todos los
590 • Inmunología básica y clínica
Figura 37­5. Depósito lineal de lgG y C3 en inmunofluore­
sencia directa de piel lesionada. (Cortesía de Richard Odom.)
anticuerpos de la epidermólisis bulosa adquirida sólo
se adhieren al lado dérmico. Aproximadamente 85 a
90% de los pacientes que padecen penfigoide buloso
poseen autoanticuerpos lgG circulantes identificados a
través de este método.
Diagnóstico diferencial
Muchas enfermedades se caracterizan por la formación
de ampollas y pueden diferenciarse mejor del penfigoi­
de buloso a través de inmunofluorescencia e histopato­
logía, que sólo mediante la distinción única de rasgos
clínicos y evolución natural de cada padecimiento. En
pacientes de edad avanzada quienes manifiesten ampo­
llas a tensión, la presencia de una ampolla subepidér­
mica identificada con microscopio de luz, así como la
existencia de depósitos de IgG o C3 o ambos en la zona
limítrofe de la MB identificados mediante inmunofluo­
rescencia directa, son datos muy sugestivos del diag­
nóstico; no obstante, para confirmar absolutamente el
diagnóstico de penfigoide buloso se requieren estudios
de inmunofluorescencia indirecta que demuestren la
presencia de anticuerpos IgG circulantes adheridos al
techo, o al techo y a la base, de la piel curada en sal. Sin
(Capítulo 37)
embargo, las mismas características histológicas e in­
munitarias en una joven embarazada o que toma anti­
conceptivos, sugieren con firmeza herpes gestacional.
Una erupción bulosa por fármacos, puede tener apa­
riencia histológica similar, pero presenta estudios nega­
tivos de inmunofluorescencia. El eritema multiforme
buloso muchas veces muestra pocas lesiones blanco, o
lesiones de "ojo de buey" con ampolla central, presenta
datos histológicos característicos y por lo general nega­
tivos o inespecíficos de inmunofluorescencia. Otras en­
fermedades que originan ampollas, como penfigoide
mucoso, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, epi­
dermólisis bulosa adquirida y porfiria cutánea tardía, se
distinguen rápidamente del penfigoide buloso con base
en los datos clínicos y de laboratorio.
Tratamiento
La enfermedad localizada con frecuencia se puede tra­
tar exitosamente con esteroides a dosis bajas. La enfer­
medad generalizada leve suele tratarse con cantidades
bajas de prednisona (aproximadamente 0.5 mg/kg/día,
en una dosis matutina única). Aquellos casos de enfer­
medad más grave requieren dosis moderadas de pred­
n isona (0.75 a 1.25 mg/kg/día) en una dosis única
matutina, la cual se disminuirá gradualmente hasta lle­
gar a un régimen de días alternos conforme se controle
la enfermedad. Los pacientes que presentan contraindi­
caciones para la terapia sistémica se pueden tratar con
dapsona, con una combinación de tetraciclina y nicoti­
namida o con agentes inmunosupresores, particularmen­
te azatioprina (l.0 a 1.5 mg/kg/día). Los pacientes de
edad avanzada con enfermedad grave suelen tratarse
satisfactoriamente con dosis moderadas de prednisona
y azatioprina. El mofetilo de micofenolato también se
ha utilizado con éxito. La enfermedad progresiva in­
controlable puede requerir dosis moderadas a altas de
prednisona en combinación con ciclofosfamida o clo­
rambucilo, pulsos de esteroides y plasmaféresis.
Pronóstico
El penfigoide buloso generalmente es una enfermedad
autolimitada con curso benigno, si bien en ocasiones
prolongado. Ha sido difícil identificar factores predicti­
vos del pronóstico; sin embargo, estudios recientes de­
mostraron la correlación entre la cantidad de anticuerpos
anti­BP 180 y la gravedad de la enfermedad. Las com­
plicaciones mortales pueden presentarse en aquellos de
mayor edad y más debilitados. La clave pai·a el trata­
miento exitoso es el control adecuado de la enferme­
dad, mientras se evitan las complicaciones de los
corticosteroides sistémicos. En el pasado se consideró
que los pacientes con penfigoide bulosa tenían una ele­
vada prevalencia de cánceres relacionados con la edad,
pero datos recientes han refutado esa impresión.

PENFIGOIDE MUCOSO
Característica inmunitaria principal
• Hay un depósito lineal de lgG y C3 en la unión sub­
mucosa­epitelial.
El penfigoide cicatriza! (penftgoide mucoso) se refiere
a un grupo de enfermedades con formación de ampo­
llas subepiteliales que comprometen principalmente las
superficies mucosas y, en algunas ocasiones, piel. Con
frecuencia, pero no siempre, las lesiones sanan dejando
cicatrices, las cuales suelen ser las responsables de la
morbididad principal. Las mucosas afectadas incluyen
a la oral, ocular, nasofaríngea, laríngea, anogenital y
esofágica. La histología del penfigoide mucoso consis­
te en una ampolla subepidérmica con infiltrado celular
inflamatorio. La inmunofluorescencia directa puede re­
velar la presencia de depósitos basales de IgG, IgA y C3
en la membrana basal epidérmica. La inmunofluores­
cencia indirecta puede manifestar anticuerpos IgG o IgA
circulantes (o ambos), según el tipo y número de sustra­
tos empleados y el fenotipo clínico. La mayoría de los
pacientes poseen anticuerpos que se unen al lado epi­
dérmico de la piel curada (sometida a salt-split). A tra­
vés de estudios inmunopatológicos e inmunoquúnicos
recientes muy sofisticados se logró descubrir diversos
subgrupos de anticuerpos. Los pacientes portadores de
anticuerpos anti­laminina poseen autoanticuerpos IgG
circulantes que se unen al lado dérmico de la piel cura­
da (salt-split) y tienen la capacidad de reconocer a la
epiligrina, ahora conocida como laminina 5, y a veces
también a la laminina 6. Quienes padecen la enferme­
dad ocular pura en ausencia de compromiso de piel, de
mucosa oral o de otra membrana mucosa, en muy pocas
ocasiones portan anticuerpos IgG circulantes, tampoco
poseen anticuerpos contra ninguno de los antígenos de
la MB conocidos, pero muchos otros pacientes sí con­
1 tienen anticuerpos lgG dirigidos contra la integrina ~4.
5 Aquellos que presentan una enfermedad mixta ­es de­
ri cir, lesiones cutáneas y mucosas­ tienden a portar anti­
:1 cuerpos IgG circulantes dirigidos contra antígenos del
penfigoide buloso. Finalmente, un grupo heterogéneo
­~ de pacientes puede padecer una enfermedad con com­
·l promiso de la mucosa oral con o sin enfermedad ocular
~ o de otra mucosa, pero sin enfermedad cutánea.
El penfigoide mucoso es una enfermedad crónica,
1
IL
cuyo tratamiento se debe orientar a sanar los órganos
! comprometidos. La enfermedad limitada a nasofaringe
) u orofaringe se trata bien con esteroides tópicos o intra­
~ lesionales, con periodos breves de corticosteroides ora­
¡¡¡ les o con dapsona Si existe compromiso de ojos, esófago
l o laringe, la morbididad puede ser grave hasta incluso
l producir ceguera y asfixia; por lo tanto, en estos casos
es necesaria la terapia agresiva con corticosteroides sis­
témicos y agentes inmunosupresores. La ciclofosfami­
Enfermedades dermatológicas • 591
da ha sido sumamente eficaz en el tratamiento de suje­
tos con afección grave y la mayoría de ellos alcanza
remisión clínica después de 18 a 24 meses de tratamiento.
HERPES GESTACIONAL
Características inmunitarias principales
• El tercer componente del complemento está siem­
pre depositado linealmente a lo largo de la unión
dérmico­epidérmica de una biopsia de piel perile­
sional y en ocasiones también la lgG.
• Con frecuencia hay anticuerpos lgG circulantes que
fijan complemento ávidamente.
Consideraciones generales
A. Definición
El herpes gestacional se caracteriza por vesículas muy
pruriginosas y aparición de bulas durante el embarazo.
"Herpes" se refiere a la palabra griega que significa
"arrastrarse", pero esta enfermedad no tiene relación
con el virus de herpes simple o el virus varicela­zoster.
Debido a que el herpes gestacional (o herpes gestatio-
nis) comparte varios rasgos clínicos con el penfigoide
buloso, a veces se le denomina penfigoide gestacional
(o penfigoide gestationis).
B. Etiología
No se conoce el estímulo primario para la producción
de anticuerpos, pero el antígeno es la misma proteína
hemidesmosómica de la membrana basal epidérmica
BP 180 (BPAG2), que constituye uno de los antígenos
blanco del penfigoide buloso. El inicio del herpes ges­
tacional parece requerir tejido placentario, coriocarci­
noma o molas hidatiformes; las recidivas pueden
originarse únicamente por estrógeno exógeno. Los an­
ticuerpos dirigidos contra el tejido placentario en es­
tas pacientes no ejercen reacción cruzada con aquellos
anticuerpos dirigidos contra la piel, pero sí reaccionan
con la membrana basal epitelial del amnios de placen­
tas correspondientes al segundo trimestre y de térmi­
no; la importancia de este hallazgo aún no se esclarece.
La activación de la vía clásica del complemento po­
dría participar en la formación de las ampollas.
C. Prevalencia
Es poco frecuente el herpes gestacional; varía desde
1 :3000 a 1: l O 000 nacimientos en los primeros estudios,
hasta 1 :50 000 en estudios recientes. Hay pocos infor­
mes de casos de herpes gestacional en negros, y esto
puede reflejar la menor frecuencia de HLA­DR4 en esta
población. Entre 61 y 83% de los sujetos presenta el
haplotipo HLA­DR3, y 45% tiene HLA­DR3 y HLA­
DR4, en comparación con 3% de las mujeres en la po­
592 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 37)

blación general. Sin embargo, el haplotipo HLA no se

correlaciona con la duración, gravedad o recidiva de la
enfermedad, o con el título de anticuerpos. En una pa­
ciente se demostró la regulación anormal de anticuerpos
antüdiotipo HLA, pero no se conoce Ja prevalencia ni el
significado de este defecto en la regulación inmunitaria.

Patología
El cuadro clásico al microscopio de luz de una bula
subepidérrnica con eosinófilos en la cavidad de la am­
polla se aprecia sólo en una minoría de los casos. La
dermis papilar muestra edema y un infiltrado linfohis­
tiocítico perivascular mixto con eosinófilos. Puede ha­
ber espongiosis (edema entre las células epidérmicas),
con eosinófilos o sin éstos, degeneración licuefactiva o
necrosis en Ja epidermis. Cuando están presentes los
eosinófilos, constituyen una característica histológica
(figura 37­6A).

Características clínicas
A. Signosy síntomas
El inicio general ocurre al segundo o tercer trimestre;
en 20% de los casos se presenta en los primeros días
posparto. El prurito intenso acompaña y, en ocasio­
nes, precede la erupción, que a menudo se inicia alre­
dedor del ombligo o en las extremidades como placas
en forma de panal, ampollas o aniJlos de vesículas en
los bordes de las placas en forma de panal (figuras
37­6B y 37­6C). La enfermedad puede empeorar en
el parto. Tiende a recidivar con los partos subsecuen­
tes y dura desde semanas hasta meses después del par­
to; en ocasiones aparece con ovulación, menstruación
o uso de anticonceptivos orales. La lactancia puede
acortar el curso natural de una enfermedad cutánea
posparto no tratada. Las ampollas sanan sin dejar ci­
catrices, excepto por infección bacteriana secundaria.

B. Datos de laboratorio Figura 37-6. A: datos histopatológicos de herpes gestacio­

Las investigaciones sistemáticas no son de utilidad clí­
nica. Puede presentarse eosinofilia periférica con au­
mento en la velocidad de sedimentación de eritrocitos.
En general, son normales las concentraciones del com­
plemento sérico.
Diagnóstico inmunitario
La biopsia de piel, que se obtiene en el borde de una
vesícula fresca para pruebas de inmunofluorescencia
directa, revela depósito de C3 en ­ la zona epidérmica
de la MB en prácticamente todos los casos. También
se encuentra IgG en 25% de estos especímenes. Ge­
neralmente es negativa la inmunofluorescencia indi­
recta, pero el análisis de fijación del complemento es
positivo en cerca de 50% de los casos. Cuando es po­
nal, que muestra la formación temprana de ampollas subepi­
dérmicas. La vesícula con apariencia de lágrima, a la izquierda,
es característica de la etapa temprana del herpes gestacio­
nal, (Cortesía de Philip LeBoit.) B: lesiones en forma de panal
y de anillo, con bordes vesiculares, en el brazo de una mujer
con herpes gestacional. (Cortesía de Richard Odorn.) C: Ani­
llos de vesículas en los bordes de las placas de herpes gesta­
cional. (Cortesía de Richard Odom.)
sitivo, el patrón de IFI es idéntico al observado en el
penfigoide buloso.
Diagnóstico diferencial
El inicio de placas pruriginosas, con disposición en
panal y ampollas tensas, en una mujer embarazada re­
quiere biopsias por pellizcarniento para analizar al mi­

croscopio de luz y por medio de inmunofluorescencia,
para confirmar el diagnóstico. Todas aquellas enfer­
medades causantes de prurito y de exantemas cutáneos
con ronchas o habones se deben descartar mediante
histología e inmunofluorescencia en caso de presentar
herpes gestacional previo a la aparición de las ampo­
llas; en este grupo de enfermedades se incluyen der­
matitis atópica, escabiasis y piel seca. Un gran número
de síndromes cutáneos pruriginosos mal definidos se
reportan con frecuencia en mujeres embarazadas. Las
placas con disposición en panal o edematosas pueden
originarse por pápulas urticariales pruriginosas y pla­
cas de embarazo (las cuales, a diferencia del herpes
gestacional, clásicamente eluden el ombligo), urticaria
y eritema multiforme.
Tratamiento y pronóstico
Se debe instituir el tratamiento en interconsulta con el
obstetra de la persona. La prednisona de 40 a 60 mg/
día controla la enfermedad en la mayor parte de los
casos en una semana, pero se deben utilizar dosis más
grandes, o divididas, si hay una respuesta inadecuada.
Entonces se disminuye con lentitud la terapéutica de
esteroides durante varias semanas, hasta una dosis de
sostén. Algunas pacientes mejoran espontáneamente
en el tercer trimestre, pero el trastorno aumenta con el
parto. Se deben evitar inmunosupresores citotóxicos
durante el embarazo. Los antihistamínicos tienen efec­
tividad escasa o nula.
El herpes gestacional recidiva con frecuencia en
embarazos subsecuentes y puede presentarse tempra­
namente. Las lesiones de la piel en lactantes no son
comunes, de ordinario son transitorias, y no requieren
tratamiento. Los estudios iniciales sugerían una ma­
yor tasa de mortalidad fetal, aunque los posteriores no
sustentaron tal observación. Existe una mayor proba­
bilidad de nacimientos preténnino y niños de bajo peso
f5 al nacer, por lo que el parto se debe atender en centros
hospitalarios que cuenten con una unidad de cuidados
:¡¡ intensivos neonatales ..
1
., EPIDERMÓLISIS BULOSA ADQUIRIDA
f
·~
Característica inmunitariaprincipal
u.
i • Se encuentran depósitos lineales de IgG y, con me­
nor frecuencia, lgA, IgM, y C3 en la zona de MB de
la: sublárnina densa.
1
¡¡¡ Consideraciones generales
1iB La epidermólisis bulosa adquirida es una enfermedad
ampular que se caracteriza por fragilidad cutánea. Se
@
presenta en la piel no inflamada a lo largo de los miem­
Enfermedades dermatológicas • 593
bros distales y cura con cicatriz. La microscopia in­
munoelectrónica detecta depósitos lineales de inmu­
noglobulina en la zona de la sublárnina densa de la
unión dermoepidérrnica. Dichos depósitos también se
pueden apreciar por microscopia de inmunofluores­
cencia de piel curada con sal, en el lado dérmico de la
unión dermoepidérmica.
Se desconoce la causa. El antígeno de la epider­
mólisis bulosa adquirida es la porción globular car­
boxiloterminal de la procolágena tipo vn, misma que
también sintetiza las células epidérmicas y los fibro­
blastos en cultivo. Los agregados de colágena tipo VII
forman las fibrillas de anclaje que unen epidermis y
dermis. Los modelos de la enfermedad de cultivo de
órgano in vitro indican que el anticuerpo de la epider­
mólisis bulosa adquirida fija complemento y dirige un
flujo de leucocitos hacia la piel, todo lo cual ocasiona
separación dermoepidérmica.
Patología
Se encuentra una ampolla subepidérmica. Otras mani­
festaciones, en especial el infiltrado dérmico, son varia­
bles y se correlacionan con las características clínicas.
Características clínicas
A. Signosy síntomas
La epidermólisis bulosa adquirida es una enfermedad
que inicia en la edad adulta y tiene dos presentaciones
distintas. La presentación clásica es fragilidad cutánea
acral y ampollas, que curan con cicatrización y milios.
Alternativamente, casi la mitad de los sujetos presenta
vesículas y bulas diseminadas, con base roja o no infla­
mada; éstas se acompañan con prurito, erosiones y pla­
cas eritematosas. Tales lesiones pueden acentuarse en
los pliegues cutáneos y las áreas de flexión. Esta segun­
da presentación semeja penfigoide buloso. Los enfer­
mos también pueden tener combinaciones de ambas
presentaciones durante la evolución. De igual modo,
algunos sujetos presentan cambios en uñas, lesiones
bucales o procesos de cicatrización en cuero cabelludo
que originan pérdida del cabello. La epidermólisis bu­
losa adquirida puede estar relacionada de manera signi­
ficativa con enfermedad inflamatoria del colon, en
particular enfermedad de Crohn.
B. Datos de laboratorio
En general, son normales las pruebas sistemáticas, y
los valores de. porfirina en orina.
Diagnóstico inmunitario
El examen de inmunofluorescencia directa de piel pe­
rilesional demuestra la presencia en la unión dermoe­
pidémica de una banda lineal gruesa constituida por
594 • Inmunología básica y clínica
IgG, C3 y, a veces, por otros depósitos de elementos
inmunes, aunque éstos no son hallazgos patognomó­
nicos. No obstante, 25 a 50% de los pacientes resulta
positivo para la prueba de inmunofluorescencia indi­
recta de la zona de MB debajo del epitelio escamoso
estratificado. Los autoanticuerpos no ejercen reacción
cruzada con los epitelios pulmonar y renal. La inmu­
nofluorescencia indirecta con la técnica de piel cura­
da en sal muestra una tinción característica del lado de
la dermis, lo cual contribuye al diagnóstico de epider­
mólisis bulosa adquirida. En ausencia de inmunofluo­
rescencia positiva indirecta, con el microscopio
electrónico se localizan los depósitos inmunitarios en
la zona fibrilar densa de la sublámina.
Diagnóstico diferencial
Los antecedentes familiares y las pruebas de inmuno­
fluorescencia ayudan a descartar la forma hereditaria
de epidermólisis bulosa. Las lesiones no inflamatorias
pueden confundirse clínica e histológicamente con aque­
llas de la porfiria cutánea tarda, la cual se puede diag­
nosticar mediante la prueba de depuración de porfirina
en orina de 24 horas y por medio del hallazgo de depó­
sitos inmunes en vasos sanguíneos de la dermis. El pen­
figoide buloso puede tener presentación clínica e
histológica similar a la de epidermólisis bulosa adquiri­
da. Sin embargo, la microscopia electrónica, inmuno­
fluorescencia directa en sustratos de piel separada,
presencia o ausencia de cicatrizaciones y mílios, así
como la respuesta al tratamiento, ayudan a diferenciar
ambas enfermedades. La erupción bulosa del lupus eri­
tematoso sistémico (LES) puede ser indistinguible de
la epidermélisis bulosa adquirida mediante los datos
clínicos e histológicos, las pruebas de inmunofluores­
cencia, así como por análisis de mancha Western del
suero del sujeto contra el antígeno de epidermólisis bu­
losa adquirida. Sin embargo, se dice que los individuos
con LES responden con mayor rapidez a la dapsona,
tienen menos fragilidad cutánea, curan sin cicatrización
ni milios y presentan una apariencia de tinción más
granular en la unión dermoepidérmica en la inmuno­
fluorescencia directa.
Tratamiento
El manejo es difícil debido a que los pacientes respon­
den mal a la terapia tópica y sistémica con corticosteroi­
des, incluso con la adición de dapsona, colchicina y
diversos agentes inmunosupresores. El tratamiento con
ciclosporina A ha demostrado resultados muy alentado­
res, aunque siempre debe tenerse gran precaución con
su empleo debido al riesgo de nefrotoxicidad. Reciente­
mente se observó que la fotoféresis extracorpórea posee
utilidad en algunos cuantos pacientes y, además, produ­
ce pocos efectos colaterales. Son importantes las medi­
(Capítulo 37)
das locales cuidadosas y suaves para limpieza de piel,
control de infecciones y disminución del traumatismo.
Pronóstico
La epidermólisis bulosa adquirida es una enfermedad
crónica, cuya evolución no muestra remisión, con una
morbididad importante debido a la erosión dolorosa
de las ampollas que sanan dejando cicatriz.
DERMATITIS HERPETIFORME
Características inmunitarias principales
• Hay depósitos granulares de IgA y complemento
en la unión dermoepidérmica de la papila dérmica
en la piel lesionada y en la de apariencia normal.
• Existe sensibilidad crítica al gluten de la dieta.
Consideraciones generales
La dermatitis herpetiforme se caracteriza por pápulas
pruriginosas agrupadas, papulovesículas y vesículas, así
como depósito granular de IgA en las papilas dérmicas
en la unión dermoepidérmíca. Aún falta determinar el
estúnulo para la producción de anticuerpos lgA que se
encuentran en piel, los antígenos a los cuales se enlazan,
así como las causas celulares y bioquímicas de la enfer­
medad clínica. El anticuerpo IgA no reacciona con glu­
ten ni gliadína y puede encontrarse en piel de apariencia
clínica normal. Se considera que el estímulo primario
para la enfermedad se presenta en el aparato digestivo.
Los cálculos de prevalencia van desde 1Oa37 per­
sonas por cada 100 000 en Escandinavia, pero la fre­
cuencia es mucho menor en Japón. Entre 80 y 95% de
los enfermos con depósitos granulares de lgA en piel
normal tiene haplotipo HLA­B8, y hasta 95% tiene
HLA­DR3. Más de 90% puede presentar el antígeno
HLA­DQw2. Las relaciones de HLA más fuertes a ni­
vel molecular ocurren con HLA­DQBl * 0201, HLA­
DQAl* 0501 y HLA­DR B1*0301, como se observa
en la enteropatía por sensibilidad al gluten. La asocia­
ción con antígenos HLA­DP es menos fuerte que con
HLA­DQw2 o HLA­DR3. El HLA­B8 también se re­
laciona con la enteropatía "ordinaria" por sensibilidad
al gluten, sin lesiones cutáneas (capítulo 35).
Patología
El análisis al microscopio de luz de pápulas iniciales o
vesículas recientes no rotas revela neutrófilos en las
puntas papilares dérmicas en las lesiones tempranas,
que pueden evolucionar hasta ampollas subepidérmi­
cas. Es posible apreciar eosinófilos y un ligero infil­
trado linfohistiocítico perivascular. Las vesículas más
 Enfermedades dermatolágicas » 595

antiguas y las lesiones con costra pueden proporcio­
nar datos no diagnósticos.
Característicasclínicas
Para establecer el diagnóstico, es de gran utilidad la
identificación de pápulas rojas agrupadas, placas tipo
habones y vesículas distribuidas de manera simétrica
en codos, rodillas, espalda superior, glúteos, nuca y
piel cabelluda (figura 37­7). Las lesiones son extre-
madamente pruriginosas e incluso pueden producir
sensación de ardor o piquete. Es un hecho muy poco
común que los pacientes presenten vesículas intactas,
ya que en la mayoría de los casos el prurito tan intenso

Figura 37-7. Dermatitis herpetiforme. A y B: Distribución clásica de las lesiones en rodillas y parte superior de la espalda.
(Cortesía de Richard Odom.) C: Lesiones papulares en la espalda media. (Cortesía de John Reeves.) D: Fotografía de acer­
camiento de lesiones papulovesiculares en el codo. (Cortesía de John Reeves.)
596 • Inmunología básica y clínica
lleva a un rascado incontrolable que produce erosio­
nes y excoriaciones graves.
No existen datos diagnósticos de laboratorio. La
endoscopia con biopsia o los estudios radiográficos
pueden detectar signos de enteropatía por sensibilidad
al gluten, pero esto no tiene utilidad clínica ni es nece­
sario para el diagnóstico o tratamiento. Tanto hiperti­
roidismo como hipotiroidismo se producen con mayor
frecuencia en sujetos con dermatitis herpetiforme.
Diagnóstico inmunitario
La inmunofluorescencia directa de piel perilesionada
de apariencia normal revela depósitos granulares de
IgA a lo largo de las papilas dérmicas en todos los
pacientes y esto define la enfermedad (figura 37­8).
No siempre también es posible encontrar IgA en piel
lesionada; se puede localizar C3.
Diagnóstico diferencial
Otras enfermedades vesiculares son, varicela, herpes
simple y zoster. Los frotis citológicos y los cultivos,
así como la distribución no agrupada o asimétrica de
las lesiones, distinguen estas enfermedades de la der­
matitis herpetiforme. Una enfermedad de apariencia
clínica similar, con diferentes relaciones de HLA, lla­
mada enfermedad IgA lineal, se caracteriza por depó­
sitos lineales de IgA en o debajo de la zona de la lámina
lúcida de la MB. La inmunofluorescencia directa tam­
bién permite descartar enfermedades como penfigoi­
de buloso y herpes gestacional, aunque éstos también
se pueden distinguir por medios clínicos.
Tratamiento
A pesar de ser difícil de llevar a cabo, seguir una dieta
libre de gluten puede controlar la enfermedad por com­
pleto después de 1 a 4 años; también permite disminuir
Figura 37-8. La inmunofluorescencia directa de la piel peri­
lesionada muestra deposito de lgA en las papilas dérmicas
en la dermatitis herpetiforme. (Cortesia de Richard Odom.)
(Capítulo 37)
la dosis requerida de sulfonas y finalmente induce la
desaparición en piel de los depósitos de lgA después de
más de una década. La dapsona, a dosis de 100 a 200
mg/día, puede controlar completamente la enfermedad
cutánea en la mayoría de los pacientes. La deficiencia
de enzima G6PD eritrocitaria se debe descartar antes
de implantar la terapia con dapsona. Los pacientes so­
metidos a este régimen se deben monitorear periódica­
mente para detectar de manera temprana una posible
hemólisis (la cual puede suscitarse cuando se adminis­
tran dosis altas de este fármaco, incluso en pacientes
con valores normales de G6PD) y metahemoglobine­
mia, así como complicaciones hepáticas, renales y neu­
rológicas derivadas de la terapia.
Pronóstico y enfermedades
concomitantes
La dermatitis herpetiforme es una enfermedad crónica,
a menos que se mantenga la eliminación del gluten de
la dieta. Incluso después de la cicatrización de las lesio­
nes, la reintroducción del gluten origina una exacerba­
ción rápida de la enfermedad. Las lesiones curan sin
dejar cicatrices, aunque los cambios pigmentarios pue­
den permanecer. Existen informes de asociación de der­
matitis herpetiforme con anticuerpos contra células
parietales gástricas, hipoclorhidria o aclorhidria gástri­
ca, anticuerpos antitiroideos, nefropatía IgA y, quizá,
linfoma gastrointestinal.
DERMATOSIS BULOSA LINEAL
POR IGA
Característica inmunitaria principal
• Hay depósitos lineales de IgA en la zona de la MB.
La dermatosis bulosa lineal lgA es una enfermedad cu­
tánea ampollosa autoinmune antes considerada una va­
riante de la dermatitis herpetiforme; puede semejar a
esta íltima o a un penfigoide buloso. Se presenta con
gran frecuencia en pacientes mayores de 60 años, aun­
que también se puede observar durante la etapa adulta.
Una enfermedad ampollosa conocida como enferme­
dad bulosa crónica de la infancia es la contraparte in­
fantil de la enfermedad bulosa lineal IgA. Las lesiones
consisten en pápulo­vesículas o ampollas acompaña­
das de placas localizadas de urticaria. Algunos pacien­
tes presentan un patrón arqueado donde la agrupación
de las ampollas da el aspecto de "conglomerados de
joyas". Los pacientes que padecen la enfermedad bulo­
sa lineal IgA no presentan compromiso gastrointesti­
nal, tampoco muestran una mayor frecuencia del
fenotipo HLA­B8/DRW3, ni se benefician con una die­
ta libre de gluten. Las lesiones son más generalizadas

que aquellas en la dermatitis herpetiforme y no suelen
ser simétricas. Las lesiones en la mucosa oral son co­
munes; ocasionalmentepuede existir compromiso ocu­
lar con una cicatrización subsecuente muy similar a
aquella observada en el penfigoide mucoso.
La histología de las vesículas subepidérmicascon
predominio eosinofílicoo neutrofílico es muy similar a
aquella del penfigoidebuloso y de la dermatitisherpeti­
forme. Pueden también identificarse microabscesos
neutrofílicos.Los estudios de inmunofluorescenciadi­
recta revelan un predominio de depósitos de IgA en la
zona limítrofede la MB en todos los pacientes; algunos
pueden mostrar la presencia menos intensa de depósi­
tos de IgG, C e IgM con esta misma localización.Los
estudios de inmunofluorescenciaindirecta demuestran
la presencia de anticuerposlgA anti­MB en 30­50% de
las muestras de esófago de mono o piel de humano uti­
lizadas como sustrato. Cuando el sustrato empleado es
piel humana curada en sal (salt-split), anticuerpos IgA
anti­MB circulantes suelen adherirse al lado epidérmi­
co en 80 a 90% de los pacientes. El suero obtenido de
pacientescon dermatosisbulosa lineal lgA contiene an­
ticuerpos que reconocen una molécula originalmente
llamada LAD­1, pero que ahora se sabe es parte de la
molécula BPAG2 de 180 kd.
El tratamiento de la enfermedad bulosa lineal IgA
depende de la gravedad de la enfermedad y de las áreas
comprometidas. La mayoría de los pacientes con en­
fermedad limitada a piel responden muy bien a dap­
sona. Algunas veces una respuesta parcial a la dapsona
mejorará con la adición de prednisona, El interferón
a. se ha empleado para manejar la enfermedad grave
que sólo . respondió parcialmente a la combinación
prednisona­dapsona. El compromiso conjuntiva!, que
puede ser indistinguible del penfigoide mucoso, re­
quiere una terapia agresiva donde se combina predni­
sona y ciclofosfamida con el propósito de prevenirla
cicatrización ocular. · enlazada a la placoglobina, una molécula de 85 kd de
fs
8l PÉNFIGOS VULGAR Y FOLIÁCEO
1·J
Características inmunitariasprincipales
·i
• La lgG se deposita sobre la superficie de las células
~ epidérmicas.
1
u. • El anticuerpo IgG circulante se enlaza a la superfi­
cie celular del epitelio escamoso estratificado.
J Consideraciones generales
¡¡¡ Los pénfigos vulgar y foliáceo se describen juntos
1
debido a que son enfermedades con ampollas que se
caracterizanpor acantólisis y depósito de autoanticuer­
pos sobre la superficie celular. Pueden distinguirse por
sus característicasclínicas, histológicas e inmunitarias.
Enfermedades dermatológicas • 597
Los pénfigos vulgar y foliáceo se caracterizan por
ampollas difusas así como denudación de piel y mu­
cosas. Tienen un cuadro histológico característico que
demuestra acantólisis (pérdida de cohesión) de las
células epidérmicas y un patrón clásico en las pruebas
de inmunofluorescencia directa. La lesión es superfi­
cial en el pénfigo foliáceo y más profunda en el pénfi­
go vulgar.
A. Etiología
Hay abundante evidencia clínica y experimental para
demostrar que los autoanticuerpos del pénfigo son
patógenos. Los títulos de anticuerpos circulantes se
correlacionan con la actividad de la enfermedad en
muchos sujetos, y el tratamiento con plasmaféresis ha
inducido remisiones a corto plazo en algunos. El pén­
figo vulgar neonatal, el cual se resuelve espontánea­
mente algunos meses después, tiene como causa el paso
transplacentario de anticuerpos IgG penfigosos ma­
temos. El tratamiento de la piel en cultivos de órgano
con IgG de pénfigo vulgar o de pénfigo foliáceo (sin
complemento o células inflamatorias) produce acan­
tólisis de la epidermis (en la capa suprabasilar y granu­
losa, respectivamente). En este sistema, la acantólisis
es mediada por la liberación de una proteasa que pa­
rece ser un activador del plasminógeno. Por último,
ratones neonatos inyectados con anticuerpos IgG de
pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo desarrollan rasgos
clínicos, histológicos e inmunopatológicoscorrespon­
dientes al subtipo de pénfigo.
Se estudió la especificidad de los anticuerpos ha­
cia las moléculas de superficie celular de queratinoci­
tos y se observó que existe afinidad por complejos
moleculares que contienen moléculas de unión adhe­
sivas. Los pacientes con pénfigo vulgar tienen autoan­
ticuerpos circulantes dirigidos contra una caderina de
130 kd, desmogleína III, una proteína desmosómíca
desmosomas y uniones adherentes. Los individuos con
pénfigo foliáceo tienen autoanticuerpos circulantes
dirigidos contra la desmogleína 1, una proteína des­
mosómica de 160 kd, que también se enlaza a la placo­
globina. Aunque no se conoce la secuencia exacta de
los eventos posteriores al enlace del anticuerpo del
pénfigo a la superficie celular epidérmica, hay eviden­
cia que da soporte a la función desempeñada por enzi­
mas proteolíticas y activación del complemento. Por
lo tanto, los autoanticuerposdel pénfigo probablemente
interfieran de manera directa con el ensamble o fun­
ción de las uniones de adhesión celular y conduzcan a
la formación de ampollas.
B. Epidemiología
El pénfigo vulgar se presenta de manera predominan­
te, pero no exclusiva, en personas con ascendencia
judía o mediterránea. Se puede encontrar en todos los
598 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 37)

grupos de edad, con incidencia de 0.5 a 3.2 casos por

100 000 al año, pero es más frecuente en el cuarto y
quinto decenios de la vida y escaso después de los 60
años. La presentación familiar del pénfigo se ha co­
municado en 25 familias.

C. Genética
El HLA­AIO se identificó al principio como un antí­
geno más frecuente entre individuos con pénfigo vul­
gar que en la población en general. Hace poco se
demostró que 95% de los enfermos con pénfigo vul­
gar son positivos para HLA­DR4/DQw3 o HLA­
DRw6/DQwl, y se considera que el pénfigo puede
segregarse con los alelos DQ. En una serie de 13 su­
jetos positivos para DQw 1 con pénfigo vulgar, todos
fueron positivos para un alelo designado como PV6
en el codón 57, donde la asparagina reemplaza a la
valina o serina.

Patología
La biopsia cutánea en el pénfigo vulgar muestra am­
polla suprabasal intraepidérrnica con pérdida de la
cohesión de queratinocitos(acantólisis) (figura 37­9).
El pénfigo foliáceo muestra una ampolla acantolítica
superficial subcomeal o subgranular.

Características clínicas
El pénfigo vulgar se caracteriza por ampollas que con
mayor frecuencia afectan cuero cabelludo, tórax, om­
bligo y pliegues cutáneos (figura 37­10). En contraste
con las lesiones del penfigoide buloso, estas ampollas
son flácidas y frágiles debido a que la separación epi­
dérmica se presenta dentro de la epidermis, lo cual ori­
gina una cúpula más delgada (figura 37­9). Las lesiones
se pueden romper con facilidad; en algunos casos sólo
se aprecian costras y no ampollas. Las lesiones bucales

Figura 37­10. A: Ampolla flácida en el codo de un sujeto

con pénfigo vulgar (compárese con la ampolla tensa en el
penfigoide buloso en la figura 37­4). B: Costras y lesiones
bulosas en el tórax de un individuo con pénfigo vulgar. (Cor­
tesía de Richard Odom.)

pueden aparecer desde el principio, o con menor fre­

Figura 37­9. Datos histopatológicos del pénfigo vulgar, que
muestran formación de ampolla intraepidérmica con pérdida
de la cohesión de los queratinocitos (acantólisis). (Cortesía
de Philip LeBoit.)
cuencia, ser la única presentación de la enfermedad.El
signo de Nikolsky (separación de la escama epidérmica
después de ejercer presión lateral con un aplicador de
algodón o abatelenguas), es positivo en la piel dañada.
El pénfigo foliáceo, con su aparición histológica más
superficial de ampollas, puede mostrar sólo erosiones
superficiales, escamosas,con costrasy sin ampollasfran­
cas. Es poco común observar lesiones bucales en el pén­

figo foliáceo. Las pruebas sistemáticas de laboratorio
no son de utilidad en el diagnóstico o tratamiento.
Diagnósticoinmunitario
La inmunofluorescencia directa revela depósitos de
IgG prácticamente en todos los pacientes, así como
componentes del complemento (generalmente C3)
localizados en la superficie celular epidérmica forman­
do un patrón en panal de abejas (figura 37­11) en 50%
de todos los pacientes. Entre 80 y 90% de los sujetos
también posee lgG circulantes que tiñen la superficie
celular del epitelio escamoso estratificado del esófago
de mono. El esófago de mono proporciona los mejo­
res resultados para establecer el diagnóstico de pénfi­
go vulgar, en tanto que el esófago de cobayo es mejor
para determinar pénfigo foliáceo.
Diagnóstico diferencial
El pénfigo vulgar se sospecha ante la presencia de una
enfermedad con formación de ampollas, formación de
Figura 37-11. Patrón de inmunofluorescencia. directa del
depósito de lgG en el pénfigo vulgar. Las inmunoglobulinas y
los componentes del complemento se depositan en las re­
giones intercelulares en la epidermis y confieren apariencia
de panal. (Cortesía de Denny Tuffanelli.)
Enfermedades dermatolágicas » 599
costras y con base en los resultados de los estudios de
inmunofluorescencia apropiados. Las lesiones bucales
se pueden confundir con úlceras aftosas o eritema mul­
tiforme bucal. Es posible que \as \esi.o:nes de\ cuero ca­
belludo parezcan similares al impétigo. En ocasiones,
el pénfigo vulgar semeja otras variantes del pénfigo,
como pénfigos foliáceo y eritematoso, pero la micros­
copia de luz es útil en esta situación. Otras erupciones
con ampollas (véase antes) se distinguen con facilidad
por su apariencia clínica (tamaño, agrupamiento, dis­
tribución y tensión de las ampollas), características histo­
patológicas y patrón en la inmunofluorescencia. Ya que
pénfigos vulgar y foliáceo pueden confundirse con der­
matitis difusa o impétigo, la persistencia en el tratamiento
empírico sin efectuar biopsia a menudo retrasa el diag­
nóstico correcto.
Tratamiento
Todos las personas con pénfigo vulgar requieren tera­
péutica sistémica con glucocorticosteroides, general­
mente con 1 a 2 mg/kg/día de prednisona en una dosis
única por la mañana, según la intensidad de la enfer­
medad, con disminución gradual a un régimen de día
alterno dentro del periodo de 1 a 3 meses si lo permite
la enfermedad. Los pacientes que padecen pénfigo
foliáceo tienden más a presentar un curso benigno y a
menudo se pueden tratar bien con dosis bajas de glu­
cocorticoides y ocasionalmente responden de manera
adecuada él la terapia única con esteroides tópicos.
Se usan inmunosupresores, más comúnmente ci­
clofosfamida y azatioprina, en particular en el pénfigo
vulgar, por sus efectos ahorradores de esteroides, Al pa­
recer, la ciclofosfamida resulta más efectiva, aunque
ambos agentes producen una toxicidad muy significati­
va. El mofetilo de micofenolato muestra una menor mor­
bilidad que la ciclofosfamida y la azatioprina, y
recientemente se ha utilizado con éxito en el pénfigo
vulgar. Otros fármacos ahorradores de esteroides, me­
nos efectivos, que se emplean para tratar el pénfigo son
dapsona, tetraciclina­niacinamida, sulfato de hidroxi­
cloroquina, oro y ciclosporina, Los sujetos con la va­
riante más grave de la enfermedad pueden tratarse con
la combinación de glucocorticosteroides sistémicos, in­
munosupresores y plasmaféresis.
Pronóstico y enfermedades
concomitantes
Factores como edad, alcances de la enfermedad activa
y duración de la enfermedad antes del tratamiento son
pronóstico de la evolución clínica del pénfigo. Los pa­
cientes de edad avanzada muestran un peor pronóstico.
En un estudio de gran magnitud se observó que la edad
promedio de muerte después de tres meses de iniciar la
terapia eran los 75 años, en comparación con la edad de
600 • Inmunología básica y clínica
55 años de aquellos sujetos que sobrevivierona los tres
primeros meses de la terapia. Los individuoscon enfer­
medad generalizadamuestran una índice de mortalidad
más alto. Los pacientes con una actividad de la enfer­
medad mínima durante periodos prolongadosevolucio­
nan mejor que aquellos cuya enfermedad progresa
rápidamente antes de iniciar la terapia. Varios estudios
muestran que la mayoría de los pacientes que mueren
debido a pénfigo lo hacen dentro de los primeros años a
partir del diagnóstico.
Aunque la dosis de glucocorticoides necesaria
para controlar la enfermedad ha sido citada como un
factor pronóstico importante, las complicaciones de
la terapéutica con esteroides sistémicos hacen difícil
separar la morbilidad y la mortalidad relacionadas con
la enfermedad de las concomitantes con el tratamien­
to. La terapia con glucocorticoides sistémicos y agen­
tes inmunosupresores ha disminuido el índice de
mortalidad desde 60 a 90% hasta sólo 5 a 10%.
El pénfigo puede presentarse asociado con mías­
tenia grave o timoma o, raramente, con otras enferme­
dades autoinmunitarias. Ciertos medicamentos, los
cuales incluyen la penicilarnina y el captopril, pueden
conducir a un pénfigo concomitante con fármacos.
PÉNFIGO PARANEOPLÁSICO
Características inmunitariasprincipales
• Se producen depósitos de lgG y C3 en la superficie
celular junto con depósitos granulares ocasionales
en la membrana basal granular de C3 observables
con inmunofluorescencia directa.
• Están presentes anticuerpos lgG circulantes, los cua­
les se enlazan a la superficie celular de la piel y
mucosa de acuerdo con un patrón clásico de pénfi­
go, pero además se enlazan al epitelio simple, ciÍín­
drico y transicional.
El pénfigo paraneoplásico es un síndrome autoinmu­
nitario que tiene características que recuerdan tanto al
pénfigo vulgar como al eritema multiforme. Las per­
sonas con esta enfermedad tienen una malignidad sub­
yacente que suele ser de origen linforreticular.La
enfermedad se caracteriza por ampollas y erosiones
oculares y bucales junto con lesiones cutáneas gene­
ralizadas las cuales pueden semejar necrólisis epidér­
mica tóxica, líquen plano, penfigoide buloso o eritema
multiforme. Existen rasgos histológicos tanto para
pénfigo vulgar como para eritema multiforme. Los
estudios de inmunofluorescencia evidencian la presen­
cia de anticuerpos IgG circulantes e lgG unidos a teji­
do que se adhieren a la superficiecelular de los epitelios
escamosos estratificados en un patrón indistinguible
de aquel exhibido por los anticuerpos en el pénfigo no
(Capítulo 37)
paraneoplásico. Los anticuerpos lgG circulantes tam­
bién reconocen la superficie celular de los epitelios
cilíndrico simple y transicional como el del colon, in­
testino delgado, hígado, pulmón y vejiga, en contraste
con los anticuerpos IgG del pénfigo, que reconocen
únicamente a la superficie celular del epitelio esca­
moso estratificado. Además, puede haber presencia de
anticuerpos IgG que se adhieren a la membrana basal.
Los anticuerpos circulantes en el pénfigo paraneoplá­
sico reaccionan con un complejo de cinco proteínas
de 250, 230, 210, 190 y 170 kd. La molécula de 250
kd es la desmoplaquina 1, la molécula de 230 kd es el
antígeno 1 del penfigoide buloso, la banda 210 es una
molécula doble compuesta por envoplaquina y des­
moplaquina 11, la molécula de 190 kd es la periplaqui­
na y la molécula de 170 kd aún no se caracteriza.
Estudios recientes también demuestran que algunos
pacientes poseen anticuerpos lgG circulantes que tam­
bién reconocen a la desmogleína 1 y a la desmogleína
Ill, los autoantígenos identificados en el pénfigo fo­
liáceo y el pénfigo vulgar, respectivamente. Aunque
la etiología de esta enfermedad mucocutánea grave es
poco comprendida, puede ser el resultado de la com­
binación de una respuesta inmunitaria tanto celular
como humoral a antígenos tumorales, los cuales tie­
nen cierto grado de reactividad superpuesta con com­
ponentes normales de la piel y otros epitelios.
Debe considerarse la posibilidad del síndrome de
pénfigo· paraneoplásico en sujetos con enfermedad
mucocutánea grave que recuerda al pénfigo, quienes
presentan características atípicas. Es posible que és­
tos no tengan una neoplasia conocida en el momento
de su presentación. Si hay suficiente sospecha para el
diagnóstico de pénfigo paraneoplásico, se justifica en­
tonces la búsqueda de una neoplasia oculta. Esto in­
cluye extensas investigaciones diagnósticas y de
faboratorio,ya que es posible que estos individuos ten­
gan tumores concomitantes de difícil diagnóstico, los
cuales incluyen entidades raras tales como sarcoma
retroperitoneal, timoma y macroglobulinemía de Wal­
denstrom, con tumores reconocidos más comúnmen­
te como el linfoma de Hodgkin y la leucemia linfocítica
crónica.
El pronóstico del pénfigo paraneoplásico se rela­
ciona con el tipo de neoplasia desarrollado. Los pa­
cientes con un tumor benigno tienden a la remisión
después de la resección del tumor primario; en tanto
aquellos con tumores malignos poseen un pronóstico
menos alentador. El mejor tratamiento es la remoción
del tumor, aunque infortunadamente, en la mayoría
de los casos se trata de un tumor maligno. Los regíme­
nes agresivos que incluyen corticosteroides sistémi­
cos, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina,
plasmaféresis e inmunoglobulinas intravenosas, todos,
se han empleado con un éxito muy limitado en el tra­
tamiento del pénfigo paraneoplásico relacionado con

neoplasia maligna. Esta terapia tan agresiva conlleva
el riesgo de complicaciones potenciales, por lo que no
debe implantarse sin la colaboración estrecha de on­
cólogos experimentados en ella. Una terapia nueva que
REFERENCIAS
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Ahmed AR et al.: Bullous pemphigoid: Clinical and immu­
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Enfermedades dermatológicas • 601
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 38
Enfermedades neurológicas
OlafStüve MD, y Scott S. Zamvi/, MD, PhD

En años recientes se llevaron a cabo importantes avan­
ces en la comprensión de cómo las respuestas inmunita­
rias celulares y humorales contribuyen a la patogenia de
muchas enfermedades neurológicas. Ahora se conside­
ran importantes en el inicio y perpetuación de varios de
estos trastornos los mecanismos autoinmunitarios en los
cuales se compromete la tolerancia a los autoantígenos.
Uno de tales mecanismos es el mimetismo molecular,
un proceso en el cual la respuesta del huésped a un pató­
geno infeccioso desencadena una respuesta inmunitaria
a determinantes que comparten con los antígenos pro­
pios. Se cree que este mecanismo contribuye a la pato­
génesis de la esclerosis múltiple y de la encefalomielitis
diseminada aguda, dos enfermedades desmielinizantes
del sistema nervioso central, así como del síndrome de
Guillain­Barré, una enfermedad desmielinizante del sis­
tema nervioso periférico. Tradicionalmente el cerebro
se ha considerado como un sitio privilegiado desde el
punto de vista inmunitario, separado por la barrera he­
rnatoencefálica. Sin embargo, ahora es claro que los lin­
focitos entran al sistema nervioso central en algunas
condiciones patológicas y que interactúan con células
accesorias para producir las respuestas inmunitarias pa­
tológicas. Aunque gran parte de los estudios han resalta­
f do la importancia de la respuesta inmunitaria celular en
§ los trastornos desmielinizantes del sistema nervioso cen­
* tral, estudios recientes indican que también pueden par­
ticipar en estas enfermedades anticuerpos específicos
l.
contra antígenos de mielina. La autoinmunidad humo­
·5i ral tiene una función decisiva en la debilidad caracterís­
·J tica de la miastenia grave, una enfermedad en la cual los
~ autoanticuerpos contra los receptores de acetilcolina in­
hiben la transmisión neuromuscular. Los propios antí­
epilepsia, dos trastornos que no se relacionaban ante­
riormente con anomalías inmunitarias. Las respuestas
inmunitarias secundarias pueden ocurrir en enfermeda­
des neurodegenerativas, como enfermedad de Alzhei­
mer, aunque su función en la patogenia de estos trastornos
es incierta.
ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES
Las enfermedades desmielinizantes son algunos de los
trastornos neurológicos más relevantes en la clínica.
La característica histopatológica distintiva de las en­
fermedades desmielinizantes es la destrucción de las
vainas de mielina que rodean a las ·fibras nerviosas,
con conservación relativa de las neuronas y axones.
La infiltración perivascular de células mononucleares
en las lesiones desmielinizantes, la reactividad de las
células T a las proteínas de la mielina, la asociación de
susceptibilidad con genes en el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) y la respuesta clínica fa­
vorable a la inmunosupresión sugieren que en la pato­
genia de la esclerosis múltiple (EM) participan
mecanismos inmunitarios primarios o secundarios.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE

1
u,

genos del sistema nervioso se observan en otras

enfermedades, incluso síndromes paraneoplásicos, es­ Características inmunitarias principales

1 clerosis lateral amiotrófica y algunas neuropatías cróni­

cas, si bien aún es incierto su significado. Ahora se ha • Desmielinización inflamatoria en la sustancia blan­

¡
¡¡¡ notado que las características autoinmunitarias también
pueden ser importantes en ciertas formas de apoplejía y
ca del sistema nervioso central (SNC) con infiltra­
do perivascular de células mononucleares.
111
@
603
604 • Inmunología básica y clínica
• Respuesta inmunitaria celular y humoral a los
antígenos de mielina.
• Relación con HLA­DR2.
• Respuesta al tratamiento inmunosupresor e inmu­
nomodulador.
Consideraciones generales
La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielini­
zante inflamatoria crónica del sistema nervioso central
(SNC) que causa incapacidad neurológica progresiva y
recidivante. Es la causa más común y de mayor impor­
tancia clínica de enfermedad desmielinizante en seres
humanos. En EUA casi 300 000 individuos (0.1 % de la
población) tienen esclerosis múltiple. Las mujeres se
afectan dos veces más que los varones. La edad de ini­
cio más frecuente se encuentra entre los 20 y 40 años,
aunque con menor frecuencia puede haber esclerosis
múltiple en niños e individuos ancianos. En la suscepti­
bilidad a la este padecimiento participan factores am­
bientales y genéticos. La esclerosis múltiple se
diagnostica en caucásicos con mayor frecuencia que en
otros grupos étnicos. La frecuencia varia entre 50 a 100
x 100 000 en áreas de riesgo, como los países escandi­
navos o en el norte de EUA, hasta menos de 5 x 100 000
en Africa y Japón. Los individuos que migran de regio­
nes de alto riesgo a bajo riesgo o viceversa después de
los 15 años de edad continúan con su factor de riesgo
natural para contraer esclerosis múltiple, lo cual sugiere
que la exposición a un factor ambiental, tal vez uno de
varios virus durante la adolescencia, es decisiva para
determinar la susceptibilidad a dicha enfermedad. Los
reportes con respecto a grupos localizados de casos de
esclerosis múltiple, en forma más notoria el brote que
ocurrió hace varios años en las islas Faroe, han sugerido
que un agente transmisible puede contribuir a Ja enfer­
medad. Los estudios genéticos han mostrado que el ries­
go de esclerosis múltiple es 1 O a 20 veces más elevado
en los familiares de primer grado de individuos con este
padecimiento que en la población general. La tasa de
concordancia entre gemelos monocigotos (idénticos) es
de 30 a 35% y sólo 2 a 5 % para gemelos dicigotos
(fraternos) y otros hermanos. Los estudios de esclerosis
múltiple familiar (afección de más de un miembro de la
familia) indican que 15 a 20 loci pueden contribuir a la
susceptibilidad para la enfermedad. Sin embargo, la aso­
ciación de la región de los antígenos leucocitarios hu­
manos de clase II (HLA­D) del MHC ubicados en el
cromosoma 6p21 es el factor identificado en forma más
consistente en los estudios genéticos de esclerosis múl­
tiple. La relación más fuerte es con HLA­DR2
(DRB*1501, DQB*0602).
Se cree que las células T H 1 CD4 activas, reactivas
a la mielina, tienen una función central en la patogenia
de la esclerosis múltiple. Las tres glucoproteínas que
tal vez actúen como autoantígenos y que más se han
(Capítulo 38)
estudiado son la proteína básica de mielina, la proteo­
lipoproteína y la mielina de los oligodendrocitos. En
pacientes con esclerosis múltiple se incrementa la fre­
. cuenda de células T CD4 activadas que identifican es­
tos autoantígenos. En las lesiones de esclerosis múltiple
hay un número muy elevado de células T CD4 activa­
das, en especial en las que tienen bordes activos, aun­
que aún no se ha aclarado si las células T identificadas
en estas lesiones tienen especificidad para los antíge­
nos de mielina. Hay pruebas sustanciales de la función
de las células T específicas contra mielina en las enfer­
medades desmielinizantes del sistema nervioso central,
las cuales se han derivado de investigaciones de ence­
falomielitis autoinmunitaria experimental (alérgica)
(EAE), el modelo arquetípico de la esclerosis múltiple.
Las células T H 1 CD4 activadas que identifican uno de
los posibles antígenos de la mielina median la EAE,
causando parálisis recidivante y desmielinización del
sistema nervioso central. De los estudios de EAE han
surgido conceptos con respecto a la patogenia de la
esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmuni­
tarias específicas de órgano. Por ejemplo, se ha obser­
vado que la inducción de EAE mediante inmunización
con un determinante principal (dominante) de uno de
estos autoantígenos a menudo se continúa con el reclu­
tamiento de células T CD4 que identifican determinan­
tes secundarios (subdominantes o crípticos) del mismo
autoantígeno o a un determinante o determinantes de
uno de los otros autoantígenos encefalitógenos. Esta
observación conduce al desarrollo del concepto de di­
seminación de determinantes intramoleculares e ínter­
moleculares, respectivamente. Los datos indican que la
diseminación de determinantes, también conocida como
ampliación del repertorio, es importante en el desa­
rrollo de recaídas en EAE y puede tener una importan­
cia similar en el desarrollo y progresión de esclerosis
múltiple y otras enfermedades.
En la esclerosis múltiple ocurren varios defectos
de inmunorregulación. Las exacerbaciones clínicas de
este padecimiento se relacionan con deficiencia relati­
va en la actividad de las células TH2 reguladoras (su­
presoras) que secretan ITA e IL­1 O. No es de sorprender
que las células T reactivas a la mielina de pacientes con
esclerosis múltiple y las células T CD4 que median la
EAE secreten mayores cantidades de citocinas de T H 1,
interferón (IFN)y e IL­2. Es necesario el IFN y para la
inducción de las moléculas de MHC clase II en las cé­
lulas presentadoras de antígeno (APCs) no profesiona­
les, incluyendo astrocitos y microglia, células
presentadoras de antígeno residentes en el sistema ner­
vioso central, las cuales se cree presentan antígenos de
mielina a las células T patógenas. El IFN y también oca­
ciona que las ce1ulas presentadoras de antígeno facili­
ten la expresión de las moléculas de B7 (B7­1 y B7­2),
las cuales son necesarias para la coestimulación de las
células T CD28. Han surgido datos convincentes de la

función central del IFN y en esta enfermedad por estu­
dios clínicos en pacientes con esclerosis múltiple con
remisiones y recaídas (EMRR) cuando se ha visto que
la administración sistémica de IFN y provoca esta va­
riante de esclerosis múltiple. Las células T CD4 especí­
ficas contra mielina en individuos con esclerosis múltiple
y las células T H1 CD4 que inducen EAE también secre­
tan otras citocinas proinflamatorias importantes, como
factor de necrosis tumoral (1NF) y quimiocinas proin­
flamatorias. Las células T CD4 de pacientes con escle­
rosis múltiple expresan ligandos CD40, los cuales se
unen a CD40, una molécula coestimuladora que expre­
san algunas células presentadoras de antígeno y que las
estimula para producir IL­12, una citocina que induce
secreción de IFN y y promueve la diferenciación de T H1.
Varios medicamentos inmunosupresores utilizados en
el tratamiento de la esclerosis múltiple interfieren con
la producción de estas citocinas proinflamatorias y cau­
san regulación negativa descendente de la expresión de
MHC clase Il en las células presentadoras de antígeno.
Aún se desconoce si las células T tienen una fun­
ción principal en el inicio de los eventos que conducen
a destrucción de mielina. Tampoco está claro si los even­
tos incitantes ocurren en el interior o fuera del sistema
nervioso central. Las células T CD4 identifican antíge­
nos en asociación con moléculas MHC clase II. El SNC
carece casi por completo de moléculas MHC clase Il.
Aún más, el cerebro norinal se encuentra contenido en
una barrera hematoencefálica (BHE) intacta, la cual está
compuesta de células endoteliales cerebrovasculares
conectadas por medio de uniones estrechas. Ahora se
sabe que los linfocitos activados (pero no aquellos en
reposo) pueden atravesar la BHE y entrar al parénqui­
ma del sistema nervioso central. Así, a la fecha se pien­
sa que a través de la secreción de IFN yy otras citocinas
proinflamatorias, las células T activadas específicas con­
tra mielina que entran al sistema nerviosocentral cau­
san sobreexpresión de las moléculas MHC clase Il y de
is las moléculas coestimuladoras, las cuales a menudo se
detectan en los astrocitos y microglia en las lesiones
!fl desmielinizantes de la esclerosis múltiple. Entonces
'1i
¿cuándo se inicia la activación de las células T? En un
modelo (de mimetismo molecular) la infección con
·!!
patógeno(s) que contiene(n) proteína(s) con homolo­
gía de los aminoácidos o similitud estructural con los
antígenos de las proteínas de mielina pueden activar
LL estas células, las cuales después entran al sistema ner­
vioso central (figura 38­1). Aunque no se ha demos­
trado que algún virus cause esclerosis múltiple, en la
patogenia de ésta se han implicado diferentes tipos de
J
¡¡¡
virus, incluyendo el linfotrópico humano de células T
(VLTH)­1 y otros retrovirus, herpesvirus­6 y virus de
1
Epstein­Barr. En apoyo al mimetismo molecular, los
clonos celulares de células T CD4 específicas contra
llí
@
mielina en algunos pacientes con esclerosis múltiple
reaccionan con proteínas derivadas de algunos de es­
Enfermedades neurológicas • 605
tos virus, y la inmunización con péptidos virales espe­
cíficos que comparten homología con proteínas de mie­
lina pueden inducir EAE. Los virus, posiblemente los
neurotróficos, también pueden causar lesión directa al
sistema nervioso central o rotura de la barrera hemato­
encefálica, facilitando la liberación de autoantígenos
del sistema nervioso central, que en forma normal no
se encuentran expuestos, como un mecanismo inmu­
nógeno el cual conduce a la expansión de las células T
específicas contra mielina. En este sentido, se han de­
mostrado datos de infecciones previas por diferentes
virus mediante la detección de anticuerpos específicos
contra virus en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pa­
cientes con esclerosis múltiple y la detección de DNA
o RNA virales en su tejido encefálico o en células mo­
nonucleáres. La dificultad para establecer una asocia­
ción con un virus específico puede reflejar la posibilidad
de que múltiples virus participen en la etiología de la
esclerosis múltiple.
Los superantígenos (SAg), proteínas producidas
por ciertos virus y bacterias, son estímulos potentes
que también pueden participar en la activación de las
células T que causan desmielinización (figura 38­2).
Estas proteínas se unen a moléculas MHC clase Il que
se encuentran en las células presentadoras de antíge­
no, las cuales también expresan receptores específi­
cos de cadenas ~ de células T, conduciendo a la
activación de células Ten una forma no específica de
antígeno. Los superantígenos específicos que unen la
subfamilia de receptores de cadenas V~ de células T
utilizados por algunas células encefalitógenas también
han mostrado que inducen recaídas en EAE. La acti­
vación de células T por superantígenos virales es uno
de los mecanismos potenciales a través de los cuales
suceden las exacerbaciones de esclerosis múltiple, que
por lo común ocurren en asociación con una infección
viral.
Aunque en la mayor parte de los estudios de es­
clerosis múltiple y EAE se ha resaltado la función de
las células T, los investigadores han estudiado la fun­
ción de las células B en estos trastornos. La presencia
de concentraciones intratecales elevadas de IgG y ban­
das oligoclonales en cerca de 80% de los pacientes con
esclerosis múltiple ha sugerido una respuesta inmuni­
taria humoral intrínseca del sistema nervioso central.
Sin embargo, nunca se ha aclarado cúales son los antí­
genos a los que van dirigidos estos linfocitos. También
se ha observado que los ratones con deficiencia de lin­
focitos B (bloqueo génico µ) son susceptibles a EAE y
a desarrollar lesiones desmielinizantes del sistema ner­
vioso central, lo cual indica que las células B no son
indispensables para la inducción de estas enfermeda­
des. No obstante, en estudios recientes se han detecta­
do autoanticuerpos específicos para la glucoproteína
de mielina de los oligodendrocitos en lesiones agudas
de esclerosis múltiple. Aún más, en ciertos modelos de
606 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 38)

Infección con patógenos que contienen Evento sistémico: patógeno infeccioso,

superantíqenos' que se unen a MHC posiblemente con similitud estructural
clase 11 y'clertas subfamilias V~ con un antígeno propio del SNC
de receptoresde células T (mimetismo molecular)

Patógeno infeccioso
con tropismo
para el SNC

CélulasT Células T Células reguladoras

l
inflamatorias (T H 1 ) reguladoras (T H2) CDS
1
(+/­) (+) 1
1
Activación de células B.­­­­­­­­­­­­..­­­~
1 _____ T _,1
H
·­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ _1
1

: R;~est; ;¡a­; dt~i~s y ­;;;m"kicin;s ­;;r~d;;cida; ~rla;_;l;a; 1­y T: la,;AP~delSNC q­;;­e~;;­m~;ela­1

expresión­de las moléculas dE! adhesión celular­en el endotelio y altera la permeabilidad de la barrera 1
1
1
.
------ ~--~-~--~-~--~~---1~----- hematoencefálica .
------~1

~·­­

._ __ I
:
1 (­)
l (+/­)

r­­­­____.__________J
Liberación de Ag del SNC (amplificación
y.diversificación del repertorio)

Figura 38-1. Mecanismos probables para la inducción y progresión de la inflamación y desmielinización en la esclerosis
múltiple. 1) Patógenos infecciosos, tal vez con tropismo para el sistema nervioso central (SNC), los cuales pueden participar
en forma directa en la inflamación inicial y desmielinización del SNC. 2) Durante una infección sistémica, los componentes
antigénicos del microorganismo pueden presentarse a CD4 y CDS mediante las células presentadoras de antígenos (APCs)
y las células infectadas, respectivamente. Si el antígeno (Ag) del SNC y el patógeno comparten similitudes en su estructura u
homología en la secuencia de aminoácidos, pueden activarse las células T que identifican a los antígenos de mielina (propios)
por medio de imitación molecular. 3) La infección sistémica por un patógeno que contiene superantígeno(s) puede ponerse en
contacto con el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase 11 o con la subfamilia V~ de los receptores de células T
utilizados por las células T específicas contra antígenos de mielina (propia), causando su activación. Las células T activadas
secretan citocinas proinflamatorias, penetran la barrera hematoencefálica y activan a las células presentadoras de antígenos
en el SNC (células endoteliales, astrocitos, microglia y macrófagos infiltrantes) para causar sobreexpresión de las moléculas
MHC clase 11 y presentar antígenos del SNC a las células T. La liberación de antígenos de mielina durante la cascada inflama­
toria puede causar reclutamiento de células T que identifican otros antígenos de mielina (diversificación del repertorio). Es
posible que ocurra activación de las células reguladoras CD4 (T H2) y CDS que contrarrestan las respuestas inmunitarias
inflamatorias. Las células T H 1 CD4 inflamatorias y las células T H2 CD4 reguladoras también pueden activar a las células B. Se
piensa que los anticuerpos secretados por las células plasmáticas participan en la alteración o daño a las vainas de mielina.
Las líneas y flechas continuas representan las vías inmunitarias originadas en la circulación sistémica, las líneas y flechas
azules expresan las respuestas en el SNC y las líneas y flechas punteadas señalan los posibles mecanismos reguladores.
 Enfermedades neurológicas • 607

Sistema nerviosocentral

Antígeno de
mielina
87.1/2

gp39

MHCll Antígeno ~
procesado IL­12

• •

Barrera
hemato­
encefálica

Figura 38-2. Modelo de activación de células encefalitógenas TH 1 CD4 y células TH2 CD4 reguladoras en las enfermedades
desmielinizantes del SNC. En primer lugar, el antígeno (Ag) con homología de aminoácidos o similitud estructural contra au­
toantígenos de mielina se internaliza y procesa por las células presentadoras de antígenos (APCs) que expresan moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase 11 y señales coestimuladoras (87­1, 87­2, CD40). Estas APCs presentan
antígenos a las células THo CD4 que se diferencian en células TH 1 proinflamatorias o células TH2 reguladoras. Alternativamente,
los superantígenos con especificidad para la subfamilia VI) de los receptores de células T apropiados utilizados por las células
T encefalitógenas pueden conducir a su activación. Después de la activación, las células CD4 pueden entrar al SNC. En la
identificación de los autoantígenos presentados por las APCs del SNC, las células TH1 median una función efectora y secretan
citocinas inflamatorias. Las APCs pueden presentar antígenos de mielina a las células T H2, las cuales a su vez secretan
=
citocinas reguladoras que contrarrestan las respuestas inflamatorias. Abreviaturas:RCT receptores de células T; TNF =
factor de necrosis tumoral; IFN = interferón; IL = interleucina.

EAE la transferencia de autoanticuerpos específicos
contra la glucoproteína de la mielina de oligodendro­
citos ha facilitado la desmielinización y causa exacer­
baciones clínicas. Por consiguiente, hay un interés
considerable en identificar la función de los anticuer­
pos específicos de mielina en la esclerosis múltiple.
Patogenia
Las lesiones de esclerosis múltiple se confinan a la sus­
tancia blanca del sistema nervioso central y se encuen­
tran con mayor frecuencia en la región periventricular
del cerebro, en el cerebelo, tallo cerebral, nervio óptico
y médula espinal. Ubicadas sobre todo en las zonas peri­
vasculares en estas estructuras, las lesiones pueden va­
riar en tamaño desde pocos milímetros hasta varios
centímetros. Los neurólogos franceses del siglo XIX, a
quienes se les acredita la descripción original de la co­
rrelación de los datos clínicos con las características histo­
patológicas de esclerosis múltiple, observaron que estas
lesiones estaban muy limitadas y las denominaron pla-
cas. En etapas precoces del desarrollo de la lesión suele
608 • Inmunología básica y clínica
observarse infiltración de las células T CD4, T CDS, cé­
lulas B, células plasmáticas y macrófagos. Los tipos ce­
lulares predominantes en las lesiones desmielinizantes
antiguas son los astrocitos y macrófagos fagocíticos reac­
tivos. Aunque los oligodendrocitos por lo general se pier­
den en las lesiones antiguas, hay algunos datos de nueva
mielinización. Se cree que las células plasmaticas en las
lesiones desmielinizantes son las causantes del incremen­
to de las concentraciones intratecales de lgG y de la pre­
sencia de IgG oligoclonal. En términos generales, las
lesiones en diferentes etapas de evolución se encuentran
al mismo tiempo y se cree que participan en la aparición
de signos y síntomas clínicos en momentos separados.
La pérdida de axones y la atrofia cerebral pueden ocu­
rrir en etapas tardías de la esclerosis múltiple.
Características clínicas
Las lesiones inflamatorias desmielinizantes en la es­
clerosis múltiple pueden presentarse en todo el siste­
ma nervioso central, y se manifiestan por diversos
síntomas que pueden desarrollarse en pacientes indivi­
duales. Los síntomas que suelen manifestarse en la es­
clerosis múltiple incluyen déficit sensoriales focales (p.
ej., parestesias faciales o de las extremidades), desequi­
librio, amaurosis unilateral o bilateral (neuritis óptica
y retrobulbar), visión doble (diplopía), astenia y adina­
mia. Con los episodios recurrentes (exacerbaciones) y
con la progresión, los individuos a menudo desarro­
llan trastornos neurológicos permanentes. Pueden ocu­
rrir disfunción urinaria e intestinal, al igual que
trastornos sexuales los cuales suelen atribuirse a lesión
de la médula espinal. En etapas tardías es posible que
aparezcan alteraciones cognitivas moderadas y en oca­
siones síntomas psiquiátricos. Existen varios patrones
de enfermedad. En 65% de los pacientes hay una evo­
lución con remisiones y recaídas (RR), remisiones in­
completas y acumulación de efectos de incapacidad
(figura 38­3A). Las exacerbaciones a menudo perdu­
ran por días o semanas. Casi 10 a 15 % de los pacientes
con EMRR tienen una forma leve, en ocasiones deno­
minada "esclerosis múltiple benigna", la cual se carac­
teriza por menos exacerbaciones que se relacionan con
resolución completa o casi completa y sin la acumula­
ción de incapacidad detectable (figura 38­3B). Se cal­
cula que 25 % de los pacientes tienen progresión
secundaria (PS) de esclerosis múltiple, una evolución
caracterizada al inicio por recaídas y remisiones
(EMRR) seguida por una fase progresiva relacionada
con la acumulación de disfunción permanente (figura
38­3C). Cerca del 10% de los pacientes tienen escle­
rosis múltiple de progresión primaria (PP), una forma
relacionada con progresión gradual desde el inicio y
sin remisiones (figura 38­3D). Es de interés que en
Asia, donde la incidencia es menor, la esclerosis múlti­
ple se manifiesta por amaurosis bilateral y parálisis de
(Capítulo 38)
las extremidades por ubicación de las lesiones desmie­
linizantes en el nervio óptico y médula espinal, respec­
tivamente. A diferencia de la esclerosis múltiple
diseminada (occidental) la cual se relaciona con HLA­
DR2 (DRB*1501), la esclerosis múltiple asiática pare­
ce tener una predisposición genética diferente.
Diagnóstico
Las características clínicas que apoyan el diagnóstico
de esclerosis múltiple son episodios recurrentes de afec­
ción neurológica que representan disfunción en dife­
rentes ubicaciones anatómicas en el sistema nervioso
central. La resonancia magnética nuclear (RMN) es la
prueba de mayor utilidad para el diagnóstico de esta
enfermedad. Utilizando RMN con reforzamiento de T 2
y recuperación atenuada de la inversión del líquido
(FLAIR, del inglésfluid-attenuated inversionrecovery)
pueden detectarse lesiones de la sustancia blanca en
95% de los pacientes con esclerosis múltiple (figura
38­4). El estudio de LCR en pacientes con esclerosis
múltiple a menudo revela pleocitosis leve. Un incre­
mento en el índice de lgG (lgG en el LCR en propor­
ción con el suero, corregida para la concentración de
albúmina en cada compartimiento) indica que se está
llevando a cabo síntesis intratecal de IgG. Mediante
electroforesis se detectan en casi 80% de los pacientes
A
D
Tiempo­
Figura 38­3. Diferentes patrones de enfermedad en la escle­
rosis múltiple. A: Evolución con remisiones y recaídas, con
exacerbaciones precoces frecuentes, periodos de estabilidad
y poco incremento de la incapacidad permanente. B: Evolu­
ción benigna, con pocas recaídas, resolución completa o casi
completa de los síntomas neurológicos y mínima incapacidad
permanente. C: Evolución secundaria progresiva, caracteri­
zada por una evolución inicial con remisiones y recaídas se­
guida por una fase progresiva con acumulación acelerada de
incapacidad neurológica permanente. D: Progresiva primaria,
un patrón de enfermedad con inicio insidioso,sin remisiones y
progresión estable a incapacidad neurológica.

Figura 38­4. Resonancia magnética nuclear (RMN) con re­
forzamiento en T2 obtenida durante una recaída de esclerosis
múltiple en la que se observan numerosas áreas de reforza­
miento de la señal en áreas de inflamación que rodean a los
ventrículos laterales (cortesía del Dr. James Bowen).
con esclerosis múltiple dos o más bandas oligoclonales
de IgG en el líquido cefalorraquídeo, tal vez por esti­
mulación de pocos grupos clonales de células B y célu­
las plasmaticas. Para identificar regiones de disfunción
de la sustancia blanca no detectables por medios de
imagen se pueden utilizar pruebas electrofisiológicas
[potenciales visuales evocados (PEV), respuestas au­
ditivas evocadas del tallo cerebral (RAETC) y poten­
ciales somatosensoriales evocados (PSSE)]. Aunque las
pruebas empleadas para el diagnóstico de esclerosis
múltiple son muy sensibles, no hay estudios específi­
cos para establecer el diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
Diversos trastornos infecciosos, inflamatorios y auto­
inmunitarios pueden en ocasiones producir signos, sín­
tomas y anomalías de líquido cefalorraquídeo e incluso
anomalías en la RMN similares a los de esclerosis múl­
tiple. Estas enfermedades incluyen sarcoidosis, neuro­
sífilis, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico
(LES), vasculitis del sistema nervioso central, enferme­
dad de Behcet y síndrome de Sjogren, La mielopatía
relacionada con VLTH­1, también conocida como pa­
raparesia espástica tropical (PPET), se considera en pa­
Enfermedades neurológicas • 609
cientes que presentan paraparesia de progresión lenta.
En la valoración diagnóstica inicial pueden tomarse en
cuenta ciertos trastornos metabólicos, incluyendo defi­
ciencia de vitamina B12 o hipotiroidismo. Las pruebas
específicas para muchos otros padecimientos permiten
al médico eliminarlos del diagnóstico diferencial. Aun­
que los síntomas recurrentes no son característicos de
apoplejía, tumores cerebrales y malformaciones arte­
riovenosas, en ocasiones deben considerarse estas le­
siones estructurales en el diagnóstico diferencial.
Algunas enfermedades degenerativas espinocerebelo­
sas, como la ataxia de Friedereich, producen los signos
y síntomas cerebelosos que ocurren en pacientes con
esclerosis múltiple. Como estos trastornos tienden a ser
familiares y se relacionen con líquido cefalorraquídeo
normal, pueden distinguirse de la esclerosis múltiple.
Tratamiento
El interferón p 1 b recombinante (IFNP­ lb; Betaseron'P)
se volvió el primer medicamento aprobado para el tra­
tamiento de la EMRR después de la publicación de un
estudio multicéntrico, doble ciego, controlado contra
placebo, que se llevó a cabo en 1993, el cual demostró
que la inyección subcutánea de IFNP­1 b cada tercer día
redujo la frecuencia de exacerbaciones y la aparición o
el crecimiento de lesiones en Jos estudios de resonancia
magnética nuclear. En 1996 una molécula un poco di­
ferente, el interferón p 1 a recombinante (IFN¡}­ la; Avo­
nex'"), también mostró ser eficaz en las etapas precoces
de EMRR. El IFNP­la también tiene efectos leves en
reducir la progresión de la incapacidad. Poco después
se reportó que el copolímero 1 (acetato de glatirárnero;
Copaxane'"), un polipéptido sintético compuesto por una
mezcla aleatoria de cuatro aminoácidos ( alanina, ácido
glutámico, lisina y tirosina), que con anterioridad se
sabía eficaz en el prevención y tratamiento de EAE re­
dujo la frecuencia de las exacerbaciones y la acumula­
ción de incapacidad en EMRR. Estos tres agentes, por
lo común conocidos como medicamentos "ABC" (Avo­
nex®, Betaseron® y Copaxane'"), parecen tener una efi­
cacia similar, reduciendo la tasa de recaídas en 30%.
Los IFNP y el Copaxane® tienen diferentes mecanis­
mos de acción. El tratamiento con IFNP­ la se relacio­
na con incremento en las concentraciones de lL­10. Los
IFNP también impiden la sobreexpresión de las molé­
culas MHC clase II inducida por IFN y en varias célu­
las presentadoras de antígeno. Como se ha mostrado
que el IFNP suprime la producción de metaloproteasas
por los linfocitos e inhibe su capacidad para penetrar la
matriz extracelular, puede reducir el tráfico de linfoci­
tos hacia el sistema nervioso central. El Copaxane® pue­
de actuar como un ligando de péptido alterado (LPA)
interfiriendo con la fijación en MHC clase II de los an­
tígenos de mielina o con la fijación de los receptores de
células T específicas contra antígenos. de mielina. De
610 • Inmunología básica y clínica
hecho, los datos indican que el Copaxane® inhibe la
unión de la proteína básica de mielina a las moléculas
de HLA­DR. Por el contrario, algunos datos señalan
que el Copaxane® puede actuar como simulador e in­
ducir a las células T H2 reactivas a la mielina. Como el
Copaxane® y los IFN tienen mecanismos de acción di­
ferentes, es posible que sea útil su efecto sinérgico cuan­
do se administran combinados, lo cual a la fecha está en
estudio.
Los esteroides intravenosos en dosis elevadas (p.
ej., metilprednisolona) son los medicamentos más uti­
lizados para tratar las exacerbaciones agudas de la en­
fermedad. Los esteroides suprimen los síntomas agudos
de esclerosis múltiple y parecen acortar la duración de
las crisis. Aunque son útiles en las exacerbaciones agu­
das, no hay datos sustanciales de que alteren la evolu­
ción natural de la enfermedad. Los efectos secundarios
que limitan el uso prolongado de los esteroides inclu­
yen hiperglucemia (intolerancia a la glucosa), hiper­
tensión y osteopenia.
El tratamiento de la EMPP y de la EMPS ha sido
más difícil. Sin embargo, en 1999 los resultados de un
estudio grande revelaron un retraso importante en la
progresión de pacientes con EMPS que se trataron con
IFN~­lb. Los IFN~ y el Copaxane® se están valoran­
do actualmente en el tratamiento de EMPP. Otros me­
dicamentos inmunosupresores, inclusive azatioprina,
ciclofosfamida y ciclosporina, se han utilizado en el
tratamiento de esclerosis múltiple progresiva, aunque
con resultados mixtos. Los efectos secundarios graves
de estos medicamentos también han restringido su uso
clínico. Pese a la posibilidad de que los autoanticuer­
pos participen en la patogenia de esclerosis múltiple,
los estudios no han mostrado beneficios claros de la
plasmaféresis o la administración de inmunoglobuli­
na intravenosa en la esclerosis múltiple progresiva y
en laEMRR.
En el tratamiento de la esclerosis múltiple se han
valorado varios agentes inmunomoduladores en fase
de experimentación. El tratamiento con anticuerpos
monoclonales dirigidos contra CD4, los cuales son efi­
caces en la prevención y tratamiento de la EAE, no
parecen ser benéficos en la esclerosis múltiple. La ad­
ministración oral de mielina induce tolerancia a los
antígenos de mielina y previene la EAE. Sin embargo,
los resultados de un estudio clínico que valoró la tole­
rancia oral con mielina bovina en EMRR fueron des­
alentadores. Aunque la EAE ha sido de gran utilidad
para los estudios de patogenia y valoración de trata­
mientos potenciales, los resultados favorables en EAE
no necesariamente se extrapolan a la eficacia clínica
en esclerosis múltiple. Están en estudio otros métodos
terapéuticos prometedores. Los LPA que interfieren con
la unión de MHC clase 11 con antígenos de mielina
están en investigación en EMRR. Se está estudiando
en casos de esclerosis múltiple avanzada el trasplante
(Capítulo 38)
autólogo de células progenitoras hematopoyéticas, lo
cual elimina las clonas de células T patógenas produc­
toras de autoantígenos específicos· contra mielina.
Complicaciones y pronóstico
La esclerosis múltiple es una de las principales causas
de incapacidad significativa en pacientes entre las eda­
des de 20 a 50 años en EUA. El pronóstico para la
incapacidad varía y depende sobre todo del tipo de es­
clerosis múltiple. Los factores de pronóstico favorable
en adultos incluyen inicio temprano, sexo femenino,
evolución con remisiones y exacerbaciones e incapa­
cidad mínima cinco años después del inicio de los sín­
tomas. Un estudio basado en la población mostró que
10 años después del inicio de los síntomas, 33% de los
pacientes requirieron ayuda unilateral para ambular.
Después de 30 años, el número se incrementó a 80%
de todos los pacientes. Después del diagnóstico, la su­
pervivencia esperada a 25 años es de 74%, en compa­
ración con 82% en la población general.
ENCEFALOMIELITIS AGUDA
DISEMINADA
Características inmunitarias principales
• A menudo precedida por una enfermedad infec­
ciosa o vacunación.
• Respuestas celulares y humorales contra los antí­
genos de mielina.
• Respuesta al tratamiento inmunosupresor.
Consideraciones generales
La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) se con­
sidera una enfermedad monofásica desmielinizante del
sistema nervioso central que ocurre después de una in­
fección o vacunación. Aunque la EMAD es poco fre­
cuente, es un padecimiento de importancia por el amplio
uso de vacunas para la prevención de enfermedades in­
fecciosas y porque la EMAD a menudo causa incapaci­
dad neurológica permanente. La enfermedad clínica por
lo general ocurre varios días o semanas después de la
vacunación. En casos originados por infección viral na­
tural, los síntomas neurológicos pueden iniciar durante
la enfermedad viral aguda (parainfecciosa) o después
de la misma (posinfecciosa). Varios patógenos virales
se han relacionado con EMAD, incluyendo los virus
del sarampión, rubéola y varicela­zoster. Con menor fre­
cuencia se ha reportado EMAD después de infección
con virus de la influenza, parotiditis, coxsackie B, Eps­
tein­Barr, herpes simple, virus de la inmunodeficiencia
humana y herpesvirus 6 humano. Con el virus del sa­

rampión ocurre EMAD en casi una de cada 1 000 infec­
ciones. La frecuencia de EMAD después de las infec­
ciones por varicela y rubéola son <1:10 000 y <1:20
000, respectivamente. Además de los virus, también se
han reportado EMAD subsiguientes a la infección con
Mycoplasma pneumoniae y Legionella cincinnatiensis.
La encefalomielitis posvacunal se relaciona con
mayor frecuencia con vacunación para sarampión, pa­
rotiditis y rubéola. La frecuencia es de 1 a 2 por cada
lü6 para las vacunas de sarampión con virus vivos, y
mucho menor que para· la encefalomielitis posinfec­
ciosa por el sarampión en sí mismo. De hecho, al com­
parar la tasa de desarrollo .de EMAD después de la
infección viral natural, el riesgo de que ocurra después
de la vacunación es casi 20 veces menor.
Modelos experimentales indican que los mecanis­
mos infecciosos y la respuesta autoinmunitaria secun­
daria contribuyen a la desmielinización del SNC en la
EMAD. La infección de ratones susceptibles con virus
de la encefalomielitis murina de Theiler (VEMT) cau­
sa encefalitis aguda y desmielinización del SNC rela­
cionada con la activación de las células T CD4 y CDS.
Después de la inmunización con extractos de mielina o
antígenos purificados de mielina en solución adyuvan­
te de Freund aparece una forma monofásica de EAE
con cuadriparesia y grados variables de desmieliniza­
ción del SNC. Al igual que para la esclerosis múltiple,
se cree que las células T específicas contra mielina des­
empeñan una función central en la patogenia de la
EMAD. Las respuestas inmunitarias humorales contra
autoantígenos del SNC (p. ej., gangliósidos) pueden
participar en la patogenia de la EMAD.
Patogenia
Las lesiones de encefalomielitis aguda diseminada se
observan en todo el cerebro y médula espinal. Por lo
general se presentan grandes áreas de inflamación y
ts desmielinización con manguitos perivenosos que con­
tienen células mononucleares, en ocasiones neutrófi­
¡
g¡ los y macrófagos ricos en lípidos. Conforme progresa
la enfermedad se desarrollan hiperplasia de astrocitos
i
y gliosis.
"'
Características clínicas
u.. La EMAD suele afectar a lactantes y niños pequeños,
1 aunque se ha reportado con menor frecuencia en indi­
! viduos de edad media y avanzada. En la EMAD posva­
1
cunal y posinfecciosa los pacientes al inicio desarrollan
fiebre y síntomas respiratorios no específicos. Los sín­
iil tomas neurológicos por lo general se presentan después
1
­
111
de 1 a 20 días. Las manifestaciones clínicas comunes
de EMAD incluyen cefalea, meningismo, convulsio­
nes, astenia, espasticidad, obnubilación y en ocasiones
@
trastornos relacionados con insuficiencia respiratoria.
Enfermedades neurológicas • 611
Los pacientes con frecuencia mejoran después de un
periodo de estabilización. Se ha reportado que algunos
pacientes pueden desarrollar síntomas recurrentes, sin
embargo, es difícil distinguir estas exacerbaciones de
las crisis de EMRR. Así, cuando hay síntomas recu­
rrentes debe sospecharse el diagnóstico de EMRR y
utilizar un medicamento modificador aprobado para el
tratamiento de esclerosis múltiple.
Diagnóstico inmunitario
En el líquido cefalorraquídeo a menudo se encuentra
pleocitosis leve con predominio de linfocitos y eleva­
ción en la concentración de proteínas. A menudo en el
líquido cefalorraquídeo se detectan incrementos en las
concentraciones de lgG, y en la electroforesis hay ban­
das oligoclonales, las cuales se encuentran en la esclero­
sis múltiple y otros trastornos inflamatorios del SNC. Al
igual que en otros trastornos que causan lesión aguda a
la mielina del SNC, puede detectarse proteína de mieli­
na básica en el LCR en individuos con EMAD. También
se ha demostrado elevación en la respuesta inmunitaria
celular a las proteínas básicas de mielina. En casos de
EMAD posinfecciosa en ocasiones es posible detectar
patógenos individuales mediante la expresión de genes
o por cultivo del líquido cefalorraquídeo; sin embargo, a
menudo es difícil establecer un efecto causal en la EMAD.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de EMAD se sugiere fuertemente con
el inicio de manifestaciones neurológicas característi­
cas poco después de un exantema viral o inmuniza­
ción. El diagnóstico se apoya cuando los estudios de
neuroimagen muestran enfermedad amplia de la sus­
tancia blanca y el estudio del LCR revela pleocitosis e
incremento en la concentración de lgG. Sin embargo,
la EMAD puede ser difícil de distinguir de la esclero­
sis múltiple fulminante aguda. En ambas enfermeda­
des los estudios de resonancia magnética nuclear
muestran múltiples áreas en placas con incremento en
la señal T2 en la sustancia blanca peri ventricular y sub­
cortical. En general, las lesiones de EMAD son simé­
tricas y más diseminadas que en la esclerosis múltiple.
La vasculitis del lupus eritematoso sistémico puede
afectar al SNC, pero los síntomas en tal trastorno sue­
len ser son más focales que en la EMAD. La encefali­
tis causada por virus del herpes simple y otros arbovirus
causa convulsiones, obnubilación y coma, esta última
tiende a afectar las sustancias gris y blanca. A diferen­
cia de la EMAD, la encefalitis por virus del herpes sim­
ple causa lesiones unilaterales o bilaterales del lóbulo
temporal, que a menudo se relacionan con hemorra­
gia. En ocasiones se consideran en el diagnóstico dife­
rencial neurosarcoidosis, leucodistrofias y encefalitis
subaguda del síndrome de inmunodeficiencia adquirí­
612 • Inmunología básica y clínica
da (SIDA), aunque estas enfermedades por lo común
se desarrollan con mayor lentitud.
Tratamiento
Con frecuencia se utilizan corticosteroides intraveno­
sos en dosis elevadas como tratamiento de primera lí­
nea, porque se cree que acortan la duración de los
síntomas neurológicos. Algunos estudios de casos han
reportado que 1a plasmaféresis o la gammaglobulina
intravenosa en ocasiones pueden tener utilidad. Por
consiguiente, cuando los pacientes no responden a los
esteroides, los neurólogos a menudo administran estos
tratamientos inmunomoduladores.
Complicaciones y pronóstico
La tasa de mortalidad por EMAD posvacunal es de
casi 5%. En la EMAD posinfecciosa secundaria a in­
fección por virus del sarampión la tasa de mortalidad
calculada es cercana a 25%, y de 30 a 35% de los su­
pervivientes presentan secuelas neurológicas persisten­
tes. El inicio súbito y de mayor gravedad de los síntomas
se correlaciona con un peor pronóstico. Por el contra­
rio, la frecuencia de secuelas neurológicas mayores por
EMAD causada por infecciones virales por rubéola y
varicela es menor. Las recaídas de EMAD son poco
frecuentes, y cuando ocurren debe considerarse el diag­
nóstico de esclerosis múltiple.
POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE
INFLAMATORIA AGUDA
• A menudo los síntomas neurológicos se ven pre­
cedidos por una infección viral aguda o una in­
fección entérica por Campylobacter jejuni.
• Respuesta inmunitaria celular y humoral contra los
antígenos de nervios periféricos y pares craneales.
• El tratamiento inmunomodulador acorta la recu­
peración.
Consideraciones generales
El síndrome de Guillain­Barré (SGB), o neuropatía in­
flamatoria desmielinizante aguda (NIDA), es la enfer­
medad desmielinizante periférica adquirida más común.
La frecuencia es aproximadamente 0.6 a 1.9 x 100 000,
con igual predilección entre los sexos. Una infección
viral de las vías respiratorias superiores o del tubo di­
gestivo puede preceder a los síntomas neurológicos en
varios días o semanas. La infección gastrointestinal por
Campylobacterjejuni desencadena 10 a 30% de todos
los casos de SGB. Los patógenos virales que se han
relacionado con SGB incluyen virus de la inmunodefi­
ciencia humana (VIH), virus de Epstein­Barr y cito­
(Capítulo 38)
megalovirus. Se ha observado un aumento pequeño
pero definible del riesgo de desarrollar SGB después
de inmunización, el cual se hizo más aparente después
del programa de vacunación contra el resfriado porci­
no en 1976. Procedimientos quirúrgicos recientes tam­
bién se han relacionado con SGB en algunos estudios,
constituyendo hasta 5% de todos los casos.
La inmunización de animales susceptibles con ga­
lactocerebrósidos o proteínas de mielina de nervios pe­
riféricos, P2, induce neuritis autoínmunitaria
experimental (NAE), causando los síntomas clínicos y
cambios histopatológicos que se encuentran en el SGB.
El mimetismo molecular se considera un mecanismo
patógeno importante cuando el SGB es consecutivo a
infección o inmunización.
Patogenia
Las lesiones de los nervios periféricos y craneales se
caracterizan desde el punto de vista histológico por
regiones segmentarlas de infiltración con células mo­
nonucleares (células T, B y macrófagos) y desmieli­
nización. Después de una enfermedad de evolución
prolongada puede haber datos de pérdida axonal y
degeneración de Waller. En el SGB causado por in­
fección por Campylobacter ocurren menos degene­
ración axonal y desrnielinización.
Características clínicas
La manifestación característica de SGB es debilidad
simétrica, aguda, ascendente y rápidamente progresi­
va con pérdida de los reflejos osteotendinosos profun­
dos. La mayoría de los pacientes al inicio experimenta
parestesias (hormigueo) en pies y manos, así como
dolores musculares (mialgias). Puede haber afección
de los músculos faciales, oculomotores, orofaríngeos
y respiratorios; en algunos pacientes es posible que se
requiera apoyo respiratorio. Cuando hay afección de
los nervios autonómicos, los individuos pueden desa­
rrollar inestabilidad hemodinámica y arritmias cardia­
cas. La gravedad de los déficit clínicos por lo general
alcanza su máximo en las primeras dos semanas de
inicio, pero algunos progresan por 3 a 4 semanas. La
mayoría de los pacientes mejora y regresa a una fun­
ción normal en un lapso de 6 a 9 meses; sin embargo,
se han reportado recaídas y enfermedad de evolución
prolongada con déficit neurológicos residuales. En una
variante del síndrome de Guillian­Barré, el síndrome
de Miller­Fisher, los pacientes presentan paresia de los
músculos extraoculares (oftalmoplejía), inestabilidad
(ataxia) y pérdida de los reflejos osteotendinosos pro­
fundos (arreflexia).
Los estudios electrofisiológicos proporcionan in­
formación diagnóstica importante. En el lapso de una
semana del inicio de los síntomas clínicos, los estudios

de conducción nerviosa por lo general muestran laten­
cias motoras distales prolongadas y ondas F prolonga­
das o ausentes. La electromiografía puede aportar datos
de desnervación muscular en lapsos de 4 a 6 semanas.
Diagnóstico inmunitario
En el lapso de varios días a partir del imcio, en la ma­
yoría de los pacientes el líquido cefalorraquídeo mues­
tra incremento en la concentración de proteínas, una
característica fundamental para el diagnóstico. Por lo
común el LCR es acelular, aunque en ocasiones las
células mononucleares pueden aumentar en forma leve.
Deben considerarse otros diagnósticos si el número de
células mononucleares rebasa 25 células/µL. Puede
encontrarse elevación en los títulos de anticuerpos de
IgG e IgA contra gangliósido GMI en las variantes
ax:onales de SGB, mientras que los anticuerpos GQlb
se relacionan con el síndrome de Miller­Fisher.
Diagnóstico diferencial
No es difícil establecer el diagnóstico de SGB cuando
el paciente presenta debilidad ascendente rápidamente
progresiva con pérdida de los reflejos osteotendinosos
profundos. Una mielitis transversa aguda en evolución
es uno de los errores diagnósticos más comunes, por­
que puede manifestarse con los mismos datos de SGB,
con debilidad muscular y arreflexia, Sin embargo, en
este trastorno los reflejos osteotendinosos por lo gene­
ral se incrementan y el tono muscular se vuelve espastí­
co después de varios días o semanas. Otros diagnósticos
diferenciales induyen porfiria intermitente aguda, neu­
ropatía diftérica y botulismo.
En pacientes infectados con VIH se ha observado
SGB. Las manifestaciones clínicas y electrofisiológi­
cas en estos pacientes a menudo son idénticas a las de
individuos sin infección por este virus, y la presencia
j de pleocitosis en el LCR (por lo general mayor de 25
5 células/µL) puede ser la única característica que per­
81 mita la distinción. Los casos de SGB relacionados con
1
VIH ocurren en etapas tempranas de la evolución clí­
nica de la infección y pueden anticipar el inicio de otras
·!i complicaciones clínicas asociados con este virus.
J
u,
Tratamiento
La plasmaféresis y el tratamiento con inmunoglobuli­
1 nas intravenosas tempranos han mostrado igual efica­
]
cia para acelerar la recuperación de SGB. Hasta la fecha
no se ha establecido el papel de otros fármacos inmu­
¡¡¡ nosupresores, como esteroides a dosis elevadas. En la
fase aguda es necesario vigilar la función respiratoria
y tratar la insuficiencia respiratoria mecánica. Como
puede ocurrir disfunción autonómica, es necesaria la
vigilancia hemodinámica. La hipertensión se trata con
Enfermedades neurológicas • 613
medicamentos antihipertensores y la hipotensión con
volumen y fármacos vasopresores.
Complicaciones y pronóstico
El pronóstico general del SGB es bastante bueno, con
recuperación completa de la función neurológica en casi
66% de los pacientes. Los casos restantes tienen evolu­
ciones prolongadas o recuperación incompleta con debi­
lidad residual en extremidades inferiores, debilidad bulbar
o atrofia muscular. En cerca de 10% de estos pacientes
hay incapacidad residual grave. El daño ax:onal amplio
se relaciona con mal pronóstico. Casi 10% de los pacien­
tes experimenta recaída durante su recuperación y 2%
presenta recurrencia de la enfermedad después de la re­
cuperación completa. Las complicaciones más peligro­
sas del SGB son las respiratorias secundarias a aspiración
y embolia pulmonar, al igual que disfunción autonómica
como hipotensión, hipertensión y arritmias cardiacas. La
tasa de mortalidad en SGB es de 3 a 5 por ciento.
NEl,IROPATÍAS INFLAMATORIAS
CRONICAS
La polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamato­
ria crónica (PDIC) es un trastorno de causa tal vez auto­
inmunitaria, que constituye 33% de todas las neuropatías
adquiridas sin diagnóstico inicial. En casi 10% de los
casos la PDIC se ve precedida por una infección. De
manera similar al SGB, los pacientes pueden padecer
debilidad en la musculatura de extremidades, tronco y
cara. Sin embargo, la PDIC inicia en forma insidiosa y
progresa con lentitud. Los sujetos presentan enferme­
dad con remisiones y exacerbaciones (33% de los ca­
sos), con progresión escalonada (33% de los casos),
enfermedad progresiva crónica o un patrón monofásico
de enfermedad (que en conjunto constituyen el restante
33% ). Hay datos de infiltración de células mononuclea­
res con desmielinización focal y cambios hipertróficos
de los nervios periféricos proximales, ganglios espina­
les y raíces nerviosas. El estudio del LCR por lo general
muestra concentración de proteínas incrementada o nor­
mal con pleocitosis mononuclear. A diferencia del SGB,
se considera que la PDIC tiene una alta tasa de respues­
ta a los corticosteroides; es variable la respuesta a la
plasmaféresis y a las inmunoglobulinas intravenosas .
También se ha postulado que en otras enfermedades
desmielinizantes crónicas las respuestas inmunitarias
humorales desempeñan una función central en la pato­
genia Casi 50% de los pacientes con mieloma múltiple
osteosclerótico y 15% de los pacientes con mieloma
múltiple osteolítico y gammopatías monoclonales de IgG
e lgA desarrollan polineuropatía desmielinizante segmen­
taría de predominio motor. Las disestesias dolorosas y la
debilidad muscular en las porciones distales de las extre­
614 • Inmunología básica y clínica
midades son manifestaciones clínicas frecuentes. Un
subgrupo de pacientes tiene síndrome de Crow­Fukase
(hiperpigmentación cutánea, edema, crecimiento exce­
sivo del cabello, papiledema, hepatoseplenomegalia, hi­
pogonadismo, hipotiroidismo e incremento en la
concentración de proteínas en el LCR) o síndrome POE­
MS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, mie­
loma y cambios cutáneos). Una polineuropatía similar se
relaciona con gammapatía monoclonal de importancia
indeterminada (GMII). La cadena ligera de IgG o IgA es
por lo común A,. No se ha probado una función causal de
estos anticuerpos en la desmielinización. Muchos pacien­
tes muestran mejoría clínica relevante después de la plas­
maféresis o del tratamiento con corticosteroides.
La neuropatía motora multifocal (NMM) con blo­
queo de conducción es otra forma de neuropatía perifé­
rica crónica. La NMM se caracteriza por debilidad
muscular de inicio subagudo que afecta uno o más ner­
vios de las extremidades superiores o inferiores. Los es­
tudios electrofisiológicos muestran un bloqueo de
conducción motora focal ya sea proximal o intermedio.
Puede haber múltiples áreas de bloqueo en un nervio
individual, lo cual no ocurre en los sitios usuales de atra­
pamiento nervioso. La NMM que ocurre con bloqueo
de conducción se relaciona con títulos elevados de anti­
cuerpos contra gangliósidos GMI. En pacientes con
gammapatía monoclonal benigna y neuropatía periféri­
ca se han detectado anticuerpos contra la glucoproteína
relacionada con la mielina (GRM). Estas últimas dos
enfermedades se tratan en forma exitosa con fármacos
inmunosupresores, plasmaféresis o inmunoglobulinas
intravenosas.
El lupus eritematoso y la vasculitis sistémica son
enfermedades autoinmunitarias relacionadas con neu­
ropatía. La vasculitis puede confinarse sólo a los nervios
periféricos o relacionarse con enfermedad sistémica. Las
muestras de biopsia expresan infiltrados celulares infla­
matorios, necrosis de las paredes de los vasos sanguí­
neos y degeneración axonal. El tratamiento preferido es
el uso de fármacos inmunosupresores.
También se han observado neuropatías crónicas
en sarcoidosis, amiloidosis sistémica y artritis reuma­
toide. Aún no se comprenden por completo los meca­
nismos subyacentes de la enfermedad.
TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓN
NEUROMUSCULAR
La miastenia grave y el síndrome rniasténico para­
neoplásico de Lambert­Eaton son trastornos de la trans­
misión en la unión neuromuscular que se caracterizan
(Capítulo 38)
por debilidad fluctuante y fatiga de los músculos es­
queléticos. En estos trastornos se han establecido me­
canismos autoinmunitarios humorales.
MIASTENIA GRAVE
Características inmunitarias principales
• Respuesta inmunitaria humoral contra los recepto­
res de acetilcolina en la membrana posináptica.
• Reproducción de síntomas con la transferencia pa­
siva de anticuerpos contra los receptores de acetil­
colina.
• Aumento en la frecuencia de otras enfermedades
autoinmunitarias en pacientes con miastenia grave.
• Respuesta al tratamiento inmunosupresor y a la ti­
mectornía.
Consideraciones generales
La miastenia grave (MG) es el trastorno más común de
la unión neuromuscular. La frecuencia estimada en EUA
es de 3 x 100 000 (casi 9 000 casos). La miastenia gra­
ve se caracteriza por debilidad variable de los músculos
de las extremidades, de los extraoculares y de los farín­
geos. Hay dos puntos de frecuencia máxima: la prime­
ra ocurre en la segunda o tercera décadas de la vida y la
segunda se presenta de la séptima a la octava década de
la vida. Antes de los 40 años, las mujeres se afectan tres
veces más, en tanto que en edades avanzadas predomi­
na en varones. En familiares de pacientes con miastenia
grave la probabilidad de desarrollar la enfermedad es 1
000 mayor que en la población general. En mujeres jó­
venes la miastenia grave se relaciona con los haplotipos
HLA B­8 y DR­3. En grupos de mayor edad, los pa­
cientes con miastenia grave sin datos de timoma tienen
una asociación con HLA­A3, B7 y DR2. Además, la
miastenia grave con frecuencia se ha reportado en aso­
ciación con otras enfermedades autoinmunitarias, entre
ellas diabetes mellitus dependiente de insulina y tiroi­
ditis autoinmunitaria.
Los mecanismos inmunitarios participan en forma
directa en la patogenia de la miastenia grave. Los au­
toanticuerpos dirigidos contra los receptores nicotíni­
cos de acetilcolina (AChR) bloquean estos receptores
en la membrana posináptica e interrumpen la transmi­
sión eléctrica. La transferencia pasiva de anticuerpos
contra AChR de pacientes con miastenia grave a anima­
les sin la enfermedad produce manifestaciones clínicas,
electrofisiológicas y patológicas de miastenia grave. En
modelos animales de miastenia grave, denominada mías­
tenia grave autoinmunitaria experimental (MGAE), la
inmunización con proteínas purificadas de AChR indu­
ce respuestas específicas de células T y B contra AChR
que son las causantes de la debilidad muscular.

Patogenia
En individuos sanos Ja membrana posináptica de la
unión neuromuscular se caracteriza por un patrón ple­
gado con abundantes AChR en la punta de cada plie­
gue (figura 38­5A). En muestras de biopsia de músculo
de pacientes con miastenia grave, los anticuerpos se
unen a la membrana posináptica, se pierden Jos recep­
tores y los pliegues posinápticos son escasos y poco
profundos (figura 38­5B). En 70 a 90% de las mues­
tras de biopsia el timo se encuentra "hiperplásico", con
presencia de centros terminales activos en la médula.
Diez por ciento de los pacientes con miastenia grave
tienen timoma localmente invasor. Como las células
Axón
Membrana
presináptica
Zona
activa
<,
Membrana
posináptica
Pliegues stnápticos
A los pacientes con miastenia grave; las subclases predo­
Membrana
Vesícula
presináptica
deACh
Zona
Membrana
posináptica
Receptores de ACh
B para anticuerpos contraAChR tienen otros factores que
Figura 38­5. Transmisión eléctrica en la unión neuromuscu­
lar en A: estado sano y en B: miastenia grave. Cuando la
señal eléctrica se propaga a lo largo del axón y alcanza la
sinapsis se libera acetilcolina (ACh) de la membrana presi­
náptica. En un individuo sano la membrana posináptica de la
unión neuromuscular se caracteriza por un patrón plegado
con abundantes receptores para ACh (AChR) en la punta de
los pliegues. La ACh cruza la hendidura sináptica y se une a
los AChR conduciendo la transmisión de la señal eléctrica a
la célula muscular. En pacientes con miastenia grave los an­
ticuerpos contra AChR bloquean dichos receptores y final­
mente conducen a reducción en el número de los mismos en
la membrana posináptica. Los pliegues posinápticos son es­
casos y de poca profundidad. El grado de reducción de AChR
se correracrona con la severidad ele \a rrúasterúa grave.
Enfermedades neurológicas • 615
rnioides tírnicas del nmoma y las células de la hiper­
plasia del timo pueden expresar AChR, y en el timoma
y en hiperplasia del tejido tímico en casos de miastenia
grave se han detectado células T CD4 específicas con­
tra AChR y células B secretoras de anticuerpos contra
AChR, se ha postulado que el timo puede ser el sitio
primario de autosensibilización.
Características clínicas
La manifestación clínica de importancia de la miaste­
nia grave es la debilidad variable de grupos muscula­
res selectos. Más de la mitad de todos los pacientes
presentan al inicio síntomas causados por deterioro de
los músculos extraoculares, como caída de los párpa­
dos (ptosis) o visión doble (diplopía). Otros síntomas
que se presentan con frecuencia son disfonía, habla
nasal, lenguaje farfullante así como dificultad para
masticar y deglutir. En etapas tardías de la enfermedad
por lo común ocurre debilidad de los músculos flexo­
res de las extremidades y del cuello. Los síntomas de
miastenia grave suelen empeorar en el curso de días y
a menudo son ocasionadas por actividades que causan
sobrecarga al grupo muscular afectado.
Diagnóstico inmunitario
Las IgG contra AChR pueden encontrarse en 90% de
minantes son IgG2 e IgG4. La presencia de anticuerpos
contra AChR en los casos clínicos apropiados confir­
ma el diagnóstico. Sin embargo, los anticuerpos contra
AChR no son específicos para la miastenia grave clíni­
ca. Estos anticuerpos pueden encontrarse en familiares
asintomáticos de pacientes con miastenia grave al igual
que en pacientes con otras enfermedades autoinmuni­
tarias. El edrofonio (tensilon) se utiliza en el diagnósti­
co de miastenia grave. La inyección de inhibidores del
acetilcolinesterasa por vía intravenosa alivia la debili­
dad muscular en forma instantánea al incrementar la
disponibilidad de AChR en la hendidura sináptica.
Casi 10% de los pacientes con pruebas negativas
interfieren con el recambio de acetilcolina en la unión
neuromuscular. En pacientes con miastenia grave se
han identificado varios anticuerpos que no afectan a
los receptores musculares. Una respuesta inmunitaria
de las células T CD4 dirigida contra AChR puede con­
tribuir en grado importante a la actividad de la enfer­
medad en pacientes con miastenia grave negativos para
anticuerpos contra AChR. De hecho, la respuesta pre­
dominante de células T contraAChR en individuos con
miastenia grave autoinmunitaria experimental se diri­
ge contra la región inrnunógena principal en la cadena
a de AChR, la cual contiene el determinante miastóge­
no en la MGAE.
616 • Inmunología básica y clinica
Diagnóstico diferencial
La debilidad fluctuante de los músculos oculares, oro­
faríngeos y de las extremidades hace la diferencia en­
tre la miastenia grave y algunas otras enfermedades
debilitantes, como el síndrome de Miller­Fisher o la
parálisis bulbar progresiva. La parálisis periódica, que
es un grupo de trastornos conocidos como canalopa­
tías, causadas por mutaciones en las proteínas de los
canales de potasio, sodio y calcio, no responde a los
inhibidores de la acetilcolinesterasa. Otros trastornos
de la unión neuromuscular, como el botulismo o la in­
toxicación por compuestos organofosforados, síndro­
me de Lambert­Eaton o mordeduras de serpientes
pueden responder en algún grado a los inhibidores de
la acetilcolinesterasa, pero por lo general se distinguen
con facilidad con base en la historia clínica y la estirnu­
lación repetida en la electromiografía. Los pacientes
con artritis reumatoide, esclerodermia o enfermedad de
Wilson que se están tratando con penicilamina pueden
experimentar síntomas similares a miastenia grave. La
interrupción de este tratamiento por lo general produce
una resolución completa de la debilidad muscular.
Tratamiento
En el tratamiento de la miastenia grave se utilizan inhi­
bidores de la acetilcolinesterasa, timectonúa quirúrgica
y medicamentos inmunosupresores. Los primeros son
el tratamiento de elección; con frecuencia se utiliza in­
munosupresión a largo plazo con corticosteroides, aza­
tioprina o ciclosporina. La plasmaféresis y la lgG
intravenosa (GGIV) son útiles, pero casi siempre es ne­
cesario repetir el tratamiento a intervalos variables. La
plasmaféresis elimina la IgG, incluyendo IgG contra
AChR, y la GGIV puede actuar como inhibidor com­
petitivo. En pacientes con miastenia generalizada des­
de la pubertad hasta los 60 años es recomendable la
timectonúa quirúrgica. De los pacientes con miastenia
grave con timomas, 80% se vuelve asintomático des­
pués de la timectonúa.
Complicaciones y pronóstico
Antes de la introducción de los cuidados intensivos y
de las diferentes opciones terapéuticas ya menciona­
das, 33% de los pacientes moría como consecuencia
directa de su enfermedad, un tercio permanecía esta­
ble desde el punto de vista clínico y el resto mostraba
mejoría sintomática de importancia. Cuando se retra­
saba el tratamiento ocurrían complicaciones respira­
torias. Tales complicaciones también pueden ocurrir
por el uso excesivo de inhibidores de la acetilcolines­
terasa, causando una "crisis colinérgica", Los amino­
gl ucósidos y la procainamida pueden ocasionar
exacerbaciones de la debilidad en la miastenia grave.
(Capítulo 38)
La tasa global de mortalidad por esta enfermedad es
muy baja.
SÍNDROME MIASTÉNICO
DE LAMBERT-EATON
Los pacientes con neoplasias subyacentes, con mayor
frecuencia carcinoma pulmonar de células pequeñas,
en ocasiones desarrollan un cuadro clínico que simula
miastenia grave. Este síndrome, el cual causa debili­
dad de los músculos proximales, sobre todo de las ex­
tremidades inferiores, se ha denominado síndrome
miasténico de Larnbert­Eaton (SMLE). El SMLE pue­
de distinguirse de la miastenia grave por la presencia
de rigidez muscular, cambios autonómicos y ausencia
de reflejos osteotendinosos profundos. A diferencia de
la miastenia grave, en la cual hay fatiga por el ejerci­
cio, la fuerza muscular en el SMLE se incrementa con
las contracciones musculares repetidas. Los signos y
síntomas neurológicos pueden preceder al diagnóstico
de la neoplasia subyacente. Las pruebas electrodiag­
nósticas muestran aumento en la respuesta a la estimu­
lación nerviosa repetitiva. En el suero de pacientes con
SMLE se han demostrado anticuerpos IgG contra los
canales presinápticos de calcio controlados por voltaje
(cuadro 38­1). Tales anticuerpos interfieren con la li­
beración de acetilcolina en las terminales nerviosas y
en la conducción de señales eléctricas desde la neuro­
na hasta la célula muscular. La enfermedad se ha trans­
mitido con éxito de humanos a ratones mediante la
transferencia pasiva de dichos anticuerpos. El tratamien­
to del SMLE se dirige a reducir los títulos de anticuer­
pos contra los canales de calcio. En dos estudios
controlados se ha demostrado la eficacia clínica de la
GGIV. La plasmaféresis, esteroides y otros agentes in­
munosupresores también han sido de utilidad. En sólo
66% de los pacientes con SMLE hay mejoría con el
uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa, y es menos
pronunciada que en pacientes con miastenia grave.
ANOMALÍAS INMUNITARIAS EN OTRAS
ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS
Se ha vuelto claro que varios trastornos neurológicos
producen anomalías inmunitarias secundarias en res­
puesta a sus estados patológicos. En tanto que se ha
establecido una función primaria de los anticuerpos en
la miastenia grave, los autoanticuerpos contra el siste­
ma nervioso central que aparecen en respuesta a cier­
tas neoplasias son los causantes de la disfunción de
dicho sistema en síndromes paraneoplásicos específi­
cos. La respuesta inmunitaria secundaria también con­
tribuye a la patogenia de la enfermedad neurológica
primaria. De hecho, algunos datos sugieren que la res­
 Enfermedades neurológicas • 617

Cuadro 38­1. Trastornos paran9Qpl'81coá relacionados con anticuerpos antlneuronales

Anticuerpo Antigeno9 MUIOft8lée Antfgeno onconeural1 Síndrome Neoplasias relacionadas
Anti­Yo Citoplasma de las célula$ CDR34, COR62­1, Degeneración cerebelosa Ginecológica, mamaria
de Purldnje, 84 y 62 kd CDR62­2
Anti­Al NUcleo neuronal en el sts­ . NOVA1, NOVA2 Ataxia cerebelosa, opso­ Ginecológica, mamaria,
tet'IUl nél'ViOsocentra~55 clono cáncer pulmonar de cé­
y80.kd lulas;pequeflas
11.nt\­Ma Núdeo:y_~neuro­ Ma'1, 'Ma2 Distuncióncerebe\osay del Múltiples·· neoplasias
nal, 40 kd tallo cerebral
Anti­Tr Citoplasma neuronal, célu­ No identificado Degeneración cerebelosa Linfoma. de Hodgkln
las de Purkinje, dendritas
Anti­CV­2 Glia, 66 kd POP66 Encefalomielitis,degenera­ Cáncer pulmonar de célu­
ción cerebelosa las pequeñas y otros
Anti­Hu Todos los núcleos neuro­ HuD, HuC, Hel­N1 Encefalitis límbica, neuro­ Cáncer pulmonar de célu­
nales, 35 a 40 kd patra sensorial las pequeñas, neuroblas­
toma
Anti­Ta Núcleo y citoplasma neu­ Má2 Encefalitis límbica, disfun­ Cáncer testicular
ronal ción del tallo cerebral
Antl·Vgcc Canales' ele calcio cornro­ Subunidad a, de los cana­ Síndrome miasténico de Cáncer pulmonar de célu­
Jaoos; por voltaje, presi· les de calcio activados Lambert­Eaton las pequeñas
néptlcos por voftaie
Antt­MysB Canales de c81cio centro­ Subunidad p de los cana­ Síndrome miasténico de Cáncer pulmonar de célu­
lados ·por voltaje, presi· les de calcio activados Lambert­Eaton las pequeñas
nápticos .:
por voltaje
Anti­Car Fotorreceptor_de .la .retina, Recoverina Degeneración del fotorre­ Cáncer pulmonar de célu­
23 kd . captor las pequeñas y otros
Antianfiflsina Ves[qula sináptica, 1 ~ kd An,fifisina Síndrome de individuo rígi­ Cáncer mamario
do, encefalomielitis
1
Los antígenos onconeurales se presentan en forma normal sólo en las neuronas. Los anticuerpos pareoplásicos se han utilizado para Investigar
bibliotecas complementarias de expresión de DNA para clonar el (los) antígeno(s) identificado(s) por estos anticuerpos.

puesta inmunitaria humoral puede estar relacionada en
ciertas etapas con la patogenia de la enfermedad de
Alzheimer. Las anomalías inmunitarias se asocian con
síndromes atípicos de apoplejía que ocurren en indivi­
duos jóvenes.
ts SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
!B
j En estos trastornos la respuesta inmunitaria se dirige
j contra los antígenos "onconeurales", antígenos norma­
­!i les del sistema nervioso en sí mismos que son expresa­
­! dos en forma ectópica por tumores fuera del sistema
~ nervioso central. Se cree que esta forma de mimetismo
molecular es causante de varias enfermedades, inclu­
cho antes de que se descubra el tumor primario. Cuan­
do no puede establecerse otra causa para los síntomas
neurológicos, debe llevarse a cabo una valoración diag­
nóstica amplia para identificar una neoplasia oculta.
Los pacientes con degeneración cerebelosa para­
neoplásica pueden presentar lenguaje farfullante, ines­
tabilidad de la marcha y temblor. La degeneración
cerebelosa paraneoplásica se relaciona con cáncer ová­
rico, mamario, pulmonar de células pequeñas y con
enfermedad de Hodgkin. Las características histopato­
lógicas de la degeneración cerebelosa paraneoplásica
incluyen pérdida amplia de células de Purkinje, que es
la neurona predominante en el cerebelo y la que con­
duce más datos provenientes de esta estructura, así como
proliferación rnicroglial. También pueden observarse

1
LL

yendo degeneración cerebelosa paraneoplásica y en­ infiltrados linfocíticos cerebelosos en placas. En pa­
cefalitis límbica. Aunque en estos trastornos se han cientes con este trastorno se han identificado hasta cin­
definido e identificado respuestas humorales específi­ co anticuerpos diferentes (cuadro 38­1).

1
¡¡¡
cas contra antígeno, estudios recientes sugieren que las
respuestas inmunitarias celulares mediadas por células
La encefalitis límbica es un síndrome paraneoplá­
sico caracterizado por trastornos de la memoria, cam­

1
T CD8 citotóxicas específicas contra tumor también
pueden participar en la patogenia de ciertos síndromes
paraneoplásicos del sistema nervioso. Con frecuencia,
los pacientes desarrollan síntomas neurológicos mu­
bios psiquiátricos y convulsiones. Los cambios
patológicos ocurren en el sistema límbico, que incluye
al hlpocampo, amígdala, hlpotálamo, así como corteza
insular y del cíngulo. Los cánceres pulmonares de cé­
618 • Inmunología básica y clínica
lulas pequeñas son la principal neoplasia diagnóstica­
da en casi 80% de los pacientes con encefalitis límbica
paraneoplásica. El neuroblastoma también se relacio­
na con encefalitis límbica. En pacientes con encefalitis
límbica se identifican anticuerpos dirigidos contra la
familia de antígenos HU (cuadro 38­1 ), proteínas fija­
doras de RNA que se encuentran en el núcleo de algu­
nas neuronas y células pequeñas de cáncer pulmonar.
La encefalitis límbica también se ha relacionado con
cáncer testicular. En estos varones se han identificado
antígenos contra testículo (anti­TA) dirigidos contra una
de las cinco proteínas MA que se encuentran tanto en
las neuronas como en las células testiculares esperma­
tógenas.
Aunque en años recientes se ha incrementado
mucho el diagnóstico de síndrome paraneoplásico, los
tratamientos aún son poco satisfactorios. Los medica­
mentos inmunosupresores en ocasiones se consideran
para el tratamiento de la disfunción neurológica "auto­
inmunitaria". Como la inmunosupresión puede poten­
ciar el crecimiento de las neoplasias primarias, estos
medicamentos no deberían utilizarse. Se ha observado
que el crecimiento tumoral puede ser más lento en in­
dividuos con anticuerpos paraneoplásicos que en indi­
viduos con el mismo tipo de tumor sin el síndrome
paraneoplásico o sin anticuerpos paraneoplásicos.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), con frecuen­
cia conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfer­
medad de neurona motora, es un trastorno degenerativo
caracterizado por muerte prematura de las neuronas
motoras superiores e inferiores. Los subtipos de este
trastorno incluyen las formas esporádicas, familiar y
del Pacífico occidental. Casi 20% de los pacientes con
la forma familiar de ELA tienen una de 55 diferentes
mutaciones del gen que codifica la superoxido dismu­
tasa de cobre/zinc citosólica (SODl). Dependiendo de
la variante clínica, se afectan ya sea las neuronas mo­
toras inferiores, que inervan los músculos bulbares y
de las extremidades inferiores, o las neuronas motoras
superiores. Casi 50% de los pacientes con ELA muere
en un lapso de tres años desde el inicio de los síntomas
clínicos, por lo general por insuficiencia respiratoria.
Aunque todavía permanecen en controversia, los
resultados de varios estudios indican que los mecanis­
mos inmunitarios pueden participar en la patogenia de
la esclerosis lateral amiotrófica. En pacientes con ELA
se han identificado anticuerpos inhibidores dirigidos
contra los canales de calcio controlados por voltaje; la
transferencia pasiva de estos anticuerpos a ratones pro­
duce debilidad muscular y apoptosis de las neuronas
motoras. En 25% de los pacientes con la forma esporá­
dica de ELA se han encontrado anticuerpos contra las
(Capítulo 38)
proteínas neurofilamentosas de las neuronas motoras,
en comparación con 13% de los testigos. Un modelo
murino autoinmunitario producidomediante la inmu­
nización con sustancia gris de la médula espinal pro­
dujo un foco inflamatorio en la médula espinal
acompañado por pérdida de las neuronas motoras su­
periores e inferiores, acumulación de IgG y debilidad
clínica. Pese a los datos de mecanismos inmunitarios
celulares y humorales en la ELA, hasta la fecha el tra­
tamiento inmunomodulador no ha alterado la evolu­
ción de esta enfermedad letal.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) representa más de
50% de todos los casos de demencia en Europa y EUA.
Es un trastorno muy heterogéneo que se diagnostica
clínicamente cuando se han excluido otras causas de
demencia. Por lo común hay una reducción progresiva
de la función cognitiva con mesetas leves. La supervi­
vencia promedio es de 8 a 1 O años después del inicio de
los síntomas. Las características clínicas incluyen pér­
dida de la memoria a corto plazo y trastornos de len­
guaje. Los trastornos conductuales, como alucinaciones
paranoides y alucinaciones visuales también se relacio­
nan con la enfermedad de Alzheimer. Algunos casos
familiares de este trastorno se han asociado con muta­
ciones en los genes de la proteína precursora de amiloi­
de (cromosoma 21), presenilina 1 (cromosoma 14) y
presenilina 2 (cromosoma 1 ). La enfermedad de Alzhei­
mer se ha relacionado con reducción en la acetiltransfe­
rasa de colina en el hipocampo y en la neocorteza con
defectos en la proteína precursora de arniloide y en la
proteína 't.
En los lóbulos frontal y temporal pueden encon­
trarse placas neuríticas "seniles", núcleos de material
fibroso argirófilo con amiloide central y redes neurofi­
brilares compuestas por filamentos helicoidales parea­
dos. El número de placas seniles se correlaciona bien
con la gravedad de la demencia. El tejido en la enfer­
medad de Alzheimer muestra infiltrados mononuclea­
res en escasa cantidad.
Las respuestas inmunitarias secundarias pueden
contribuir a la patogenia de la enfermedad de Alzhei­
mer. La microglia activada expresa cantidades elevadas
de moléculas MHC y receptores de complemento. En
las placas se encuentra el péptido amiloide 13 con las
proteínas de la vía clásica del complemento, y se ha
observado in vitro que el amiloide 13 puede unirse a Clq
e iniciar la cascada del complemento. Los ratones trans­
génicos que expresan exceso de proteínas precursoras
de arniloide humano mutante muestran características
clínicas y patológicas de enfermedad de Alzheimer. En
fechas recientes se ha demostrado que los anticuerpos
específicos contra amiloide 13 producidos en respuesta

a la inmunización con péptidos de amiloide ~ pueden
prevenir el desarrollo de placas de amiloide ~. distrofia
neurítica y astrogliosis en ratones transgénicos.
El uso de antiinflamatorios no esteroideos como el
ácido acetilsalicílico o ibuprofeno se ha relacionado con
reducción en el riesgo de desarrollar enfermedad de
Alzheimer. Esta observación apoya la participación de
un componente inflamatorio en el proceso neurodege­
nerativo en dicha enfermedad.
OTRAS ENFERMEDADES DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
CON CARACTERÍSTICAS
AUTOINMUNITARIAS
En la fisiopatología de dos trastornos neurológicos poco
frecuentes se han considerado los mecanismos autoin­
munitarios, la encefalitis de Rasmussen y el síndrome
de individuo rígido. La encefalitis de Rasmussen es un
síndrome de disfunción cerebral unilateral que inicia
en la infancia y se manifiesta por convulsiones focales
unilaterales no tratables (epilepsia parcial continua),
hemiparesia y trastornos intelectuales variables. Las
respuestas inmunitarias celular y humoral pueden par­
ticipar en este trastorno, el cual se caracteriza desde el
punto de vista histopatológico por inflamación local
unilateral que contiene gran cantidad de células T y cé­
lulas que expresan cantidades elevadas de MHC clases
1 y 11. El análisis de expresión de genes de RCT por
células T infiltrantes en tales lesiones reveló el uso de
un repertorio limitado de repeticiones de nucleótidos
en genes V y de la región determinante del complemen­
to (CDR3), lo cual sugiere que la expansión oligoclo­
nal de células T reconoce un antígeno tisular específico
local contra el cerebro. Un posible autoantígeno es el
receptor de la membrana neuronal para glutamato, un
aminoácido neurotransmisor excitatorio. En pacientes
i con encefalitis de Rasmussen se observan anticuerpos
s lgG contra una subunidad del receptor GluR3, y la in­
11! munización de animales con dicho receptor induce un
~ síndrome clinicopatológico similar a la encefalitis de
! Rasmussen, que incluye infiltración inflamatoria de
·!ii células mononucleares en el SNC y producción de anti­
l cuerpos lgG contra GluR3. Se ha observado que tales
~ anticuerpos, al igual que los anticuerpos anti­GluR que
u. se encuentran en algunos pacientes con encefalitis de
1 Rasmussen, pueden inducir hiperexcitabilidad de neu­
1 ronas cultivadas. El tratamiento médico de la encefali­
tis de Rasmussen es desafiante; con frecuencia incluye
J
iil
medicamentos anticonvulsivos, corticosteroides y plas­
maféresis. Cuando las convulsiones son resistentes a
.. estos medicamentos se utiliza hernisferectornía.
ti El síndrome de individuo rígido es un trastorno
iB caracterizado por contracción muscular excesiva oca­
º sionada por espasmos espontáneos, rigidez progresiva
Enfermedades neurológicas • 619
y desarrollo de posturas distónicas. Estos síntomas son
resultado de la hiperactividad de las neuronas motoras
espinales, similares a las observadas en el tétanos. Aun­
que al inicio se describió como síndrome del hombre
rígido, ahora se sabe que no tiene predilección de géne­
ro. Se considera que el síndrome de individuo rígido
tiene una base autoinmunitaria por diversas razones. A
menudo ocurre en asociación con otras enfermedades
autoinmunitarias, incluyendo diabetes mellitus insuli­
nodependiente, tiroiditis, miastenia grave y anemia per­
niciosa. De hecho, hasta 37% de los individuos con
síndrome de individuo rígido tienen diabetes tipo 1 (in­
sulinodependiente ). En 60 a 90% de las personas con
síndrome de individuo rígido hay anticuerpos contra la
descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), el principal
autoantígeno en este trastorno, el cual puede detectarse
tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo. La GAD
es la enzima que participa en la síntesis del ácido y ami­
nobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor. Al­
gunos datos indican que en pacientes con síndrome de
individuo rígido se detectan autoanticuerpos específi­
cos contra GAD, los cuales inhiben desde el punto de
vista funcional la síntesis de GABA. Es interesante que
la GAD se considere un autoantígeno fundamental en
la patogenia de la diabetes tipo 1 y que en 50 a 80% de
los pacientes con esta enfermedad autoinmunitaria se
detecten anticuerpos específicos contra GAD. Pese a la
asociación de síndrome de individuo rígido con diabe­
tes tipo 1 y la identificación de autoantígenos comunes,
parece que en estas dos enfermedades diferentes se han
reconocido distintos epitopos de GAD. Otros autoanti­
cuerpos (sistémicos), como aquellos dirigidos contra el
músculo liso, contra el núcleo y contra las mitocondrias,
son comunes en pacientes con síndrome de individuo
rígido. Los anticuerpos contra anfifisina, en ocasiones
detectados en el suero de pacientes con cáncer mama­
rio, también se relacionan con síndrome de individuo
rígido (cuadro 38­1 ). Se ha obtenido éxito variable con
dosis elevadas de corticosteroides, azatioprina, inmu­
noglobulina intravenosa y plasmaféresis.
CARACTERÍSTICAS INMUNITARIAS
DE LA APOPLEJÍA
En individuos jóvenes con frecuencia participa en la
apoplejía una fisiopatología atípica. A menudo no hay
factores de riesgo comunes para la apoplejía en ancia­
nos (p. ej., hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo,
hipercolesterolernia y antecedentes familiares de enfer­
medad vascular). Los individuos jóvenes ( <40 años) con
apoplejía pueden tener anticuerpos circulantes contra
fosfolípidos, los cuales son constituyentes importantes
de todas las membranas celulares, y dichos anticuerpos
los predisponen contra apoplejías trombéticas. El anti­
coagulante lúpico fue el primer anticuerpo implicado
620 • Inmunología básica y clínica
en las apoplejías. No es un verdadero anticoagulante y
no siempre se relaciona con lupus eritematoso sistémi­
co. La mayor parte de los anticuerpos antifosfolípidos
que participan en estos "estados de hipercoagulabili­
dad" son los anticuerpos anticardiolipina, los cuales dan
resultados positivos (y falsos positivos) en las pruebas
serológicas para sífilis. Los anticuerpos antifosfolípido
por lo general son isotipos de IgG. Los pacientes con
apoplejía relacionada con anticuerpos antifosfolípido
son comunes en mujeres con antecedentes de trombo­
sis venosa profunda, trombocitopenia o aborto espon­
táneo. En el síndrome de Sneddon, los anticuerpos
antifosfolípidos se han relacionado con exantema cutá­
neo (livedo reticularis),hipertensión arterial e infartos
cerebrovasculares isquémicos. Se ha postulado que los
anticuerpos antifosfolípidos causan una coagulopatía por
activación de los factores de coagulación, inhibición de
los anticoagulantes como proteínas e y s al igual que la
activación de las células endoteliales. El tratamiento
preferido continúa siendo el uso de anticoagulantes, tra­
tamiento inmunosupresor, plasmaféresis y GGIV, los
cuales han demostrado tener éxito.
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(Capítulo 38)
Después de una apoplejía isquémica aguda ocurre
inhibición de la adhesión molecular sobre las células
del endotelio vascular, así como incremento en la se­
creción de varias citocinas proinflamatorias e infiltra­
ción leucocitaria. Aunque hay predominio de los
neutrófilos, también se observan células T y células
asesinas naturales en un lapso de 24 horas después de
la apoplejía isquémica. Se ha postulado que la exposi­
ción de antígenos de SNC a células inmunocompeten­
tes sistématicas podría potenciar la inflamación en la
apoplejía. Con base en este concepto, en fechas recien­
tes se investigó si la inducción de tolerancia a los au­
toantígenos del SNC mediante la administración bucal
de proteína básica de mielina podría alterar el resulta­
do de la apoplejía isquémica, En el modelo experimental
se observó que la tolerancia bucal a la proteína básica
de mielina, más que el control del antígeno, reducía el
tamaño del infarto. Aunque aún se especula mucho,
estos resultados hacen surgir la posibilidad de que la
modulación inmunitaria específica de antígenos fuera
de utilidad como tratamiento adyuvante en ciertos ti­
pos de apoplejía isquémica.
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t5
11

1
·i

t
u.:

1
J
¡¡¡

1
o

Enfermedades oculares
MWchell H. Friedlaender, MD y G. ·Richard OfConnor, MD
Con frecuencia se considera que el ojo es un blanco
especial de las enfermedades inmunitarias, pero falta la
prueba de la función causal de estas enfei:medades en la
mayor parte de los trastornos. En este sentido, la inmu­
nopatología está mucho menos delineada· que aquella
del riñón, testículo o tiroides. Ya que el ojo es un órga­
no muy vasculañzado, y debido a que los vasos lábi­
les de la conjuntiva están incluidos en· un medio casi
transparente, las enfermedades inflamatorias del ojo son
más obvias (y a menudo niás dolorosas) que aquellas
de otros órganos como tiroides o riñón. Iris, cuerpo ci­
liar y coroides son los tejidos más vascularízados del
ojo. La similitud del riego vascular de la úvea con aquel
del riñen y el plexo coroideo del cerebro ha dado lugar
a una especulación justificada referente a la selección
de estos tres tejidos, entre otros, como blancos de las
enfermedades por complejos inmunitarios (p. ej., en­
fermedad del suero).
Los trastornos inmunitarios del ojo se pueden divi­
dir en dos categorías principales: enfermedades media­
das por anticuerpos y enfermedades mediadas por
células. Lo mismo que en el caso de otros órganos, existe
gran oportunidad de interacción de estos dos sistemas
en el ojo.
t5
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1
·5
ENFERMEDADES MEDIADAS
POR ANTICUERPOS
i
u.
1
Antes de que se pueda concluir que una enfermedad
ocular es dependiente de anticuerpos, deben satisfa­
cerse los siguientes criterios: 1) Han de tenerse datos
1
de anticuerpos específicos en suero del sujeto o en las
iil células plasmáticas. 2) Se debe identificar al antígeno
1
o
623
39
y, si es posible, caracterizarlo. 3) Se debe demostrar
que el mismo antígeno origina una respuesta inmuni­
taria en el ojo de un animal experimental y los cam­
bios patológicos que se presentan en él deben ser
similares a aquellos que se obsetvan en la enfermedad
humana. 4) Debe ser posible ocasionar lesiones simi­
lares en animales sensibilizados pasivamente con sue­
ro de un animal afectado, al efectuar una prueba de
provocación con el antígeno específico.
A menos que se satisfagan todos los criterios descri­
tos, la enfermedad se debe mencionar como posiblemente
dependiente de anticuerpos. En tales circunstancias, el
trastorno se puede considerar como mediado por anti­
cuerpo sólo si se cumple uno de los siguientes criterios:
1) si el anticuerpo contra un antígeno está presente en
cantidades mayores en los líquidos oculares que en el
suero (después de que se han hecho los ajustes para las
cantidades totales de inmunoglobulina en cada líqui­
do); 2) si se presentan acumulaciones anormales de cé­
lulas plasmáticas en la lesión ocular; 3) si se identifican
acumulaciones anormales de inmunoglobulinas en el
sitio­de la eorenne<lad; 4) si el complemento es fijado
PoclntnUJ1Qglf.>bulinasen el sitio del trastorno; 5) siexiste
actlIJ;lulación de eosinéfilos en el sitio ~ la enferme­
dad; 'o 6) si el padecimiento ocular se relaciona con una
enfermedad inflamatória en alguna otra parte del cuer­
po para la cual se haya demostrado dependencia de an­
ticuerpo o esto último se sugiera en gran medida;
CONJUNTIVITIS PRIMAVERAL
Y QUERATOCONJUNTIVITIS ATÓPICA
Estas dos enfermedades pertenecen al grupo de tras­
tornos de tipo atópico, Ambas se caracterizan por pru­
rito y lagrimeo en los ojos, pero son más crónicas que
la conjuntivitis por fiebre del heno. Más aún, ambas
originan finalmente modificaciones estructurales de
624 • Inmunología básica y clínica
párpados y conjuntiva. No está delineada la base in­
munitaria para estas enfermedades.
La conjuntivitis primaveral afecta de manera ca­
racterística a niños y adolescentes; la incidencia dis­
minuye mucho después del segundo decenio de vida.
Lo mismo que la conjuntivitis por fiebre del heno, la
conjuntivitis primaveral se presenta sólo en los meses
cálidos del año. La mayoría de quienes la padecen vive
en climas calientes y secos. La enfermedad ocasiona
característicamente papilas gigantes ("en forma de gui­
jarros") en la conjuntiva tarsal (figura 39­1).
La queratoconjuntivi tis atópica afecta a indivi­
duos de todas las edades y no tiene incidencia estacio­
nal específica. La piel de los párpados muestra una
apariencia distintiva seca y escamosa. La conjuntiva
es pálida y fluctuante. La conjuntiva y la córnea pue­
den desarrollar cicatrices en las etapas tardías de la
enfermedad. También se ha descrito catarata atópica.
Comúnmente, la blefaritis estafilocócica manifestada
por escamas y costras de los párpados complica esta
enfermedad.
ENFERMEDADES REUMATOIDEAS
QUE AFECTAN EL OJO
Las enfermedades en esta categoría varían mucho en
sus manifestaciones clínicas, según la enfermedad es­
pecífica y edad del sujeto. La uveítis y escleritis son las
principales manifestaciones oculares de las enfermeda­
des reumatoideas. La artritis reumatoideajuvenil afec­
ta a mujeres con mayor frecuencia que a varones, y
muchas veces se acompaña de iridociclitis de uno o
ambos ojos. En el inicio a menudo es insidiosa; el indi­
Figura 39-1. Papilas gigantes ("guijarros") de la conjuntiva
tarsal de un sujeto con conjuntivitis primaveral.
(Capítulo 39)
viduo presenta pocas molestias o ninguna y el ojo per­
manece blanco. La formación extensa de sinequias, ca­
tarata y glaucoma secundario puede estar muy avanzada
antes de que los padres noten que existe un trastorno.
La artritis, en general, afecta sólo una articulación (p.
ej., una rodilla) en casos con daño ocular.
La espondilitis anquilosante afecta a varones con
mayor frecuencia, y el inicio es desde el segundo has­
ta el sexto decenio. Puede acompañarse de iridocicli­
tis de inicio agudo, a menudo con fibrina en la cámara
anterior (figura 39­2). Dolor, enrojecimiento y foto­
fobia son los datos iniciales; es frecuente la formación
de sinequias. Más de 90% de las personas con espon­
dilitis anquilosante y más de 50% de aquellas con iri­
dociclitis expresan alelo del antígeno leucocitario
humano (HLA)­B27.
La artritis reumatoidea de inicio adulto se pue­
de acompañar de escleritis aguda o epiescleritis (figu­
ra 39­3). El cuerpo ciliar y el comide, que yacen
adyacentes a la esclerótica, a menudo se afectan de
modo secundario con la inflamación. Pocas veces se
presenta desprendimiento de retina. El inicio general­
mente es del tercero al quinto decenios dela vida y las
mujeres están afectadas con mayor frecuencia. La es­
clerótica puede adelgazarse y aun perforarse.
La enfermedad de Reiter con mayor frecuencia
afecta a los varones. El primer ataque de inflamación
ocular casi siempre consiste en una conjuntivitis papi­
lar autolimitada. Después de un intervalo muy varia­
ble, sigue el inicio de uretritis no específica y la
aparición de inflamación en una o más de las articula­
ciones que cargan peso. Los ataques subsecuentes de
inflamación ocular pueden consistir en iridociclitis
aguda de uno o ambos ojos, en ocasiones con hipo­
pión (figura 39­­4). Más de 90% de los sujetos con
enfermedad de Reiter expresan el alelo HLA­B27.
Figura 39-2. lridociclitis aguda en un individuo con espondi­
litis anquilosante. Nótese el coágulo de fibrina en la cámara
anterior.

Figura 39-3. Nódulos en la esclerótica (flechas) de una
persona con artritis reumatoide. (Cortesía de S. Kimura.)
Patogenia inmunitaria
El factor reumatoide, un autoanticuerpo lgM dirigi­
do contra la propia lgG del individuo, quizá desempe­
ñe una función principal en la patogenia de ciertas
manifestaciones clínicas de la artritis reumatoide. La
unión de anticuerpo IgM con IgG es seguida por fija­
ción de complemento en el sitio tisular y atracción de
leucocitos y plaquetas al área. Se piensa que la vascu­
litis oclusiva, consecuencia de esta serie de eventos,
es quien genera el nódulo reumatoide en la esclerótica
y otros sitios del cuerpo; y, al parecer, la oclusión de
vasos sanguíneos que suministran nutrientes a la es­
clerótica es la responsable del "desvanecimiento" de
la colágena de la esclerótica tan característico de la
artritis reumatoide (figura 39­5).
Aunque esta explicación puede ser suficiente para
la artritis reumatoide, las personas con complicacio­
Figura 39­4.lridociclitis aguda con hipopión en un sujeto
con enfermedad de Reiter.
Enfermedades oculares • 625
Figura 39-5. Adelgazamiento de la esclerótica en un indivi­
duo con artritis reumatoide. Nótese el color oscuro de la
úvea subyacente.
nes oculares por artritis reumatoide juvenil, espondili­
tis anquilosante y síndrome de Reiter en general tie­
nen pruebas negativas para el factor reurnatoide, de
modo que se deben buscar otras explicaciones.
Por fuera del ojo mismo se ha mostrado que la
glándula lagrimal es atacada por los anticuerpos cir­
culantes. La destrucción de células acinares dentro de
la glándula, y Ja invasión de ésta (lo mismo que de las
glándulas salivales) por células mononucleares, dis­
minuye la secreción de lágrimas. La combinación de
ojos secos (queratoconjuntivitis seca), boca seca (xe­
rostomía) y artritis reumatoide (u otra enfermedad del
tejido conjuntivo) se conoce como síndrome de Sjogren
(capítulo 31).
Un conjunto creciente de datos, indica que los an­
tecedentes inmunitarios de ciertos sujetos, origina la
presentación de su enfermedad ocular inflamatoria en
tipos específicos. El análisis del sistema de antígenos
HLA muestra que HLA­B27 es un hallazgo mucho más
común en pacientes con espondilitis anquilosante y sín­
drome de Reiter de lo que se esperaría encontrar en cada
trastorno de manera independiente. Aún no se sabe cómo
es que esta molécula controla las respuestas de infla­
mación específica.
Diagnósticoinmunitario
El factor reumatoide se puede detectar en el suero por
medio de algunas pruebas estándar; como la aglutina­
ción de eritrocitos recubiertos de lgG o partículas de
látex. Por desgracia, la prueba para factor reumatoide
no es positiva en la mayor parte de las enfermedades
reumatoideas aisladas del ojo.
Los tipos HLA de individuos de quienes se sospe­
cha padecen espondilitis anquilosante y enfermedades
relacionadas se pueden determinar mediante pruebas
de citotoxicidad estándar con antisuero específico. Es­
tas pruebas generalmente se efectúan en los centros de
626 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 39)

tipificación de tejidos, donde la tipificación HLA para

el trasplante de órgano necesita tales estudios. La radio­
grafía del área sacroiliaca es un procedimiento valioso
de búsqueda, que puede mostrar datos de espondilitis,
previo al inicio del dolor de la parte baja de Ja espalda
en pacientes con el tipo característico de iridociclitis.

Tratamiento

Los individuos con uveítis relacionada con enfermedad

reumatoide responden bien a las instilaciones locales de
corticosteroídes (p. ej., dexametasona a O .1 % ) o ungüen­
tos. Los corticosteroides por vía oral deben restringirse
a periodos cortos. Se considera que la Aspirina® admi­
nistrada por vía oral en dosis divididas con los alimentos
reduce la frecuencia y amortigua la intensidad de los
ataques recidivantes. La5 gotas de atropina a 1 % son muy
Figura 39-6. Manchas de lana de algodón en la retina de
útiles para el alivio de la fotofobia durante los ataques
una persona con lupus eritematoso sistémico.
agudos. Los midriáticos de corta duración como fenile­
frina a 2.5% deben utilizarse en )as etapas subagudas
para evitar la formación de sinequias. Los casos resis­
tentes a los corticosteroides, sobre todo aquellos que La uveítis inducida por el cristalino es una en­
ocasionan erosión progresiva de la esclerótica, se han fermedad infrecuente que puede asociarse con anticuer­
tratado con éxito mediante ínmunosupresores como do­ pos circulantes contra proteínas del cristalino. Se aprecia
rambucil. La hidroxicloroquina, antipalúdico, ha sido útil en individuos cuyas cápsulas del cristalino se han vuelto
en el tratamiento del síndrome de Sjogren y otras enfer­ permeables a estas proteínas, como resultado de trau­
medades vasculares de la colágena. Se recomiendan ex­ matismo u otra enfermedad. El interés en este campo
ploraciones oculares con intervalos de 6 a 12 meses, ya data de 1903, cuando P. Uhlenhuth demostró por pri­
que se han informado depósitos en córnea y retina con mera vez la naturaleza específica de anticuerpos de ór­
terapéutica de grandes dosis de hidroxicloroquma. gano contra el cristalino. R. Witmer demostró. en 1962,
que el anticuerpo contra el tejido del cristalino puede
ser producido por células linfoides del cuerpo ciliar.
OTRAS ENFERMEDADES MEDIADAS
POR ANTICUERPOS

Las siguientes enfermedades mediadas por anticuer­

pos pocas veces las encuentra en su práctica el oftal­
mólogo clínico.
El lupus eritematoso sistémico (LES), asociado
con la presencia de anticuerpos circulantes contra DNA,
origina vasculitis oclusiva en la capa de fibras nervio­
sas de la retina. Tales infartos generan cuerpos citoides
o manchas "lana de algodón" en la retina (figura 39­6).
El pénfigo vulgar ocasiona bulas dolorosas in­
traepiteliales de la conjuntiva. Se relaciona con pre­
sencia de anticuerpos circulantes contra un antígeno
intercelular, localizado entre las células más profun­
das del epitelio conjuntiva!.
El penfigoide cicatriza} se distingue por bulas
subepiteliales de la conjuntiva. En las etapas crónicas
de esta enfermedad, la contracción cicatrizal de la con­
juntiva puede originar cicatrización grave de la córnea,
sequedad de ojos y, finalmente, ceguera. El penfigoide
se acompaña con depósitos focales de anticuerpos tisu­
lares dirigidos contra uno o más antígenos, los cuales
se localizan en la membrana basal del epitelio.
ENFERMEDADES MEDIADAS
POR CÉLULAS
Este grupo de enfermedades parece estar relacionado
con inmunidad mediada por células T (hipersensíbili­
dad tardía). Varías estructuras del ojo están invadidas
por células mononucleares, principalmente linfocitos
y macrófagos, en respuesta a uno o más estímulos an­
tigénicos crónicos. En infecciones crónicas, como tu­
berculosis, lepra, toxoplasmosis y herpes simple, se
ha identificado con claridad el estímulo antigénico
como un agente infeccioso en el tejido ocular. Tales
infecciones se relacionan a menudo con reactividad
tardía en la prueba dérmica, después de la inyección
intradérmica de un extracto del microorganismo.
Más intrigantes, pero menos bien comprendidas, son
las enfermedades granulomatosas del ojo, para las cuales
no se ha encontrado ninguna causa infecciosa; se consi­

dera que representan procesos mediados por ce1ulas,quizá
autoinmunitarios, pero su origen permanece oscuro.
SARCOIDOSIS OCULAR
La sarcoidosis ocular se caracteriza por panuveítis con
afección inflamatoria ocasional de nervio óptico y va­
sos sanguíneos retínales. A menudo se presenta como
iridociclitis de inicio insidioso; con menor frecuencia,
como iridociclitis aguda con dolor, fotofobia y enroje­
cimiento del ojo. En el epitelio comeal se aprecian gran­
des precipitados que semejan gotas de "grasa solidificada
de camero". La cámara anterior contiene gran cantidad
de proteínas y numerosas células, principalmente linfo­
citos. En el iris muchas veces se aprecian nódulos, tan­
to en el margen pupilar como en la sustancia del estroma
del iris. Este último con frecuencia está vascularizado.
A menudo se encuentran sinequias, sobre todo en per­
sonas con piel oscura. Los casos graves incluyen, final­
mente, el segmento posterior del ojo, En el vítreo se
observan cúmulos gruesos de células ("bolas de nie­
ve"), y exudados que semejan gotas de cera de vela a lo
largo del trayecto de los vasos retínales. También se
pueden apreciar infiltraciones en forma de parches de
la coroides, sobre el nervio óptico.
En ocasiones se han notado infiltraciones de la glán­
dula lagrimal y de la conjuntiva. Cuando esto último
ocurre, el diagnóstico se puede confirmar con facilidad
mediante biopsia de los pequeños nódulos opacos.
Patogenia inmunitaria
Aunque se han sugerido muchas infecciones o causas
alérgicas de sarcoidosis, ninguna se ha confirmado.
En úvea, nervio óptico y estructuras anexas del ojo, se
aprecian granulomas no caseosos, lo mismo que en
otras partes del cuerpo. La presencia de macrófagos y
i células gigantes sugiere que se fagocita material parti­
§ culado, el cual no se ha identificado.
11 Los sujetos con sarcoidosis casi siempre son anér­
~ gicos a los extractos de los antígenos microbianos co­
~ munes, como los de parotiditis, Trichophyton, Candida
.~ y Mycobacterium tuberculosis. Lo mismo que en otros
­! trastornos linfoproliferativos, como enfermedad de
~ Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, la supresión
de la inmunidad por células T deteriora las respuestas
1
u.
normales de hipersensibilidad tardía contra antígenos
! comunes. Mientras tanto, las inmunoglobulinas circu­
) lantes se detectan por lo general en el suero· en con­
~ centraciones mayores que las normales.
¡¡¡
Diagnóstico inmunitario
liB
El diagnóstico inmunitario en gran parte se efectúa por
@
inferencia. Es muy sugerente la prueba dérmica nega­
Enfermedades oculares • 627
tiva contra una batería de antígenos, contra los cuales
se sabe que el individuo ha estado expuesto, y lo mis­
mo es cierto para el aumento de las inmunoglobulinas
séricas. La biopsia de un nódulo conjuntiva! o del es­
caleno puede proporcionar datos histológicos positi­
vos de la enfermedad. Las radiografías del tórax revelan
adenopatía biliar en muchos casos. Se pueden detectar
concentraciones aumentadas de lisozima sérica o de
enzima sérica angiotensina convertasa. La tomografía
con galio, que utiliza galio 67, puede ser útil para de­
tectar lesiones que no poseen datos clínicos.
Tratamiento
Las lesiones sarcoideas del ojo responden bien a la
terapéutica con corticosteroides. Las instilaciones fre­
cuentes con gotas oftálmicas de acetato de predniso­
lona a 1 % generalmente permiten controlar la uveítis
anterior. Se deben prescribir gotas de atropina para el
alivio del dolor y la fotofobia, en la fase aguda de la
enfermedad. Los dilatadores pupilares de acción cor­
ta, como fenilefrina, deben aplicarse más adelante para
evitar formación de sinequias. En ocasiones, son ne­
cesarios los cortícosteroides sistémicos para controlar
los ataques graves de uveítis anterior, y siempre son
necesarios para el control de vasculitis retiniana y neu­
ritis óptica. Este último trastorno a menudo se acom­
paña de daño cerebral y tiene pronóstico grave.
OFTALMÍA SIMPÁTICA Y SÍNDROME
DE VOGT­KOYANAGl­HARADA
Estos dos trastornos se describen juntos debido a que
tienen ciertas características clínicas comunes; se con­
sidera que ambos representan fenómenos autoinmu­
nitarios que afectan estructuras pigmentadas del ojo y
la piel, y pueden originar síntomas meníngeos.
Características clínicas
La oftalmía simpática es la inflamación de un ojo des­
pués que el otro ha sido dañado por una lesión pene­
trante. En la mayor parte de los casos, alguna proporción
de la úvea del ojo lesionado se ha expuesto a la atmós­
fera al menos durante una hora. El ojo no lesionado o
"simpatizante" desarrolla signos menores de uveítis
anterior, después de un periodo que va desde dos se­
manas hasta varios años. Entre los primeros síntomas
se encuentran puntos flotantes y pérdida de la capaci­
dad de acomodación. La enfermedad puede progresar
hasta iridociclitis grave con dolor y fotofobia. Sin em­
bargo, casi siempre el ojo permanece relativamente tran­
quilo e indoloro, mientras que la enfermedad
inflamatoria se disemina alrededor de toda la úvea. A
pesar de la presencia de panuveítis, la retina permane­
628 • Inmunología básica y clínica
ce sin afectarse, excepto por un estrechamiento peri­
vascular de los vasos retinales con células inflamato­
rias. Es posible la presencia de papiledema y glaucoma
secundarios. La enfermedad se puede acompañar de
vitíligo (despigmentación cutánea en parches) y polio­
sis (blanqueamiento) de los párpados.
El síndrome de Vogt­Koyanagi­Harada consiste
en inflamación de la úvea de uno o ambos ojos, carac­
terizada por iridociclitis aguda, coroiditis en parches y
desprendimiento seroso de la retina. En general, se ini­
cia con un episodio febril agudo con cefalea, disacusia
y, en ocasiones, vértigo. En los primeros meses de la
enfermedad se describen pérdida en parches o blanquea­
miento de la piel del cuero cabelludo. Con frecuencia,
hay vitíligo y poliosis, pero no son esenciales para· el
diagnóstico. Aunque la iridociclitis incial puede ceder
con rapidez, el curso posterior de la enfermedad a me­
nudo es indolente, con desprendimiento seroso de lar­
ga duración de la retina y limitación visual importante.
Patogenia inmunitaria
En la oftalmía simpática y en el síndrome de Vogt­
Koyanagi­Harada se considera que ocurre hipersensi­
bilidad tardía contra estructuras que contienen melanina.
Aunque la causa viral se ha sugerido para ambas enfer­
medades, no existen datos convincentes de un origen
infeccioso. Se postula que traumatismo, infección, o
alguna otra causa, alteran las estructuras pigmentadas
de ojo, piel y cabello, de manera que originan una res­
puesta de hipersensibilidad tardía contra ellos. Recien­
temente se señaló a los materiales solubles de los
fragmentos externos de la capa fotorreceptora de la re­
tina como posibles autoantígenos. Los enfermos con
síndrome de Vogt­Koyanagi­Harada generalmente son
de ascendencia asiática, lo que sugiere predisposición
inmunogénica a la enfermedad.
Las secciones histológicas del ojo traumatizado
de un sujeto con oftalmía simpática pueden mostrar
infiltración uniforme de la mayor parte de la úvea por
linfocitos, células epiteloides y células gigantes. La
retina suprayacente está característicamente intacta,
pero conjuntos de células epiteloides pueden sobresa­
lir a través del epitelio pigmentado de la retina, origi­
nando nódulos de Dalen­Fuchs. La inflamación puede
destruir la estructura de toda la úvea y dejar un globo
ocular atrófico encogido.
Diagnóstico inmunitario
Se .díce que las pruebas dérmicas con extractos solu­
bles de tejido humano o bovino desencadenan respues­
tas de hipersensibilidad tardía en estos individuos. Hace
poco, varios investigadores demostraron que los lin­
focitos cultivados de individuos con estas dos enfer­
medades sufren transformación blastoide in vitro
(Capítulo 39)
cuando se añaden extractos de úvea o segmentos ex­
ternos del bastón a los medios de cultivo. Se han en­
contrado anticuerpos circulantes contra antígenos
uveales en personas con estas enfermedades, pero ta­
les anticuerpos aún no se han encontrado en sujetos
con uveítis de larga duración, incluso aquellos que
sufren de varios trastornos infecciosos. El líquido ce­
falorraquídeo en los individuos con síndrome de Vogt­
Koyanagi­Harada puede mostrar incremento en el
número de células mononucleares y proteínas aumen­
tadas en las primeras etapas.
Tratamiento
Los casos leves de oftalmía simpática pueden tratarse
de manera satisfactoria con gotas de corticosteroides
aplicadas localmente y dilatadores de la pupila. Los
casos más graves o progresivos requieren corticosteroi­
des sistémicos, a menudo en grandes dosis, durante
meses o años. Se recomienda para tales sujetos un régi­
men de días alternos para corticosteroides orales, a fin
de evitar la supresión suprarrenal. Lo mismo se aplica
al tratamiento de sujetos con el síndrome de Vogt­Ko­
yanagi­Harada. En ocasiones, los individuos con enfer­
medad progresiva de larga duración se vuelven
resistentes a los corticosteroides, o bien no pueden to­
mar corticosteroides adicionales debido a fracturas pa­
tológicas, alteraciones mentales u otras razones. Tales
sujetos pueden ser candidatos paraterapéutica inmuno­
supresora. El clorambucil y la ciclofosfamida se han
utilizado con éxito para ambas situaciones. Más recien­
temente, la ciclosporina ha mostrado ser promisoria en
el tratamiento de uveítis resistente a corticosteroides.
OTRAS ENFERMEDADES MEDIADAS
POR CÉLULAS
La arteritis de células gigantes (arteritis temporal)
(capítulo 34) puede tener efectos desastrosos en el ojo,
sobre todo en ancianos. Se manifiesta por dolor en las
sienes y la órbita, visión borrosa y escotomas. La ex­
ploración del fondo de ojo puede revelar vasculitis re­
tiniana oclusiva e infartos coroidales. La atrofia de la
cabeza del nervio óptico es una complicación frecuen­
te. Tales personas tienen incremento en la velocidad
de sedimentación de los eritrocitos. La biopsia de la
arteria temporal revela infiltrado extenso en la pared
vascular con células gigantes y mononucleares.
La poliarteritis nudosa (capítulo 34) puede afec­
tar los segmentos anterior y posterior del ojo. Es posi­
ble que las córneas muestren adelgazamiento
periférico e infiltrado celular. Los vasos retinianos pre­
sentan inflamación necrosante extensa, que se carac­
teriza por infiltrado de eosinófilos, células plasmáticas
y linfocitos.

La enfermedad de Behcet (capítulos 31 y 34)
tiene una localización incierta en la clasificación de
los trastornos inmunitarios. Se caracteriza por iridoci­
clitis recidivante con hipopión y vasculitis oclusiva de
los vasos retinianos. Aunque tiene muchas de las ca­
racterísticas de una enfermedad por hipersensibilidad,
las alteraciones notables de las concentraciones de
complemento sérico muy al principio del ataque su­
gieren un trastorno por complejos inmunítarios. Más
aún, los valores grandes de complejos inmunitarios
circulantes se han detectado hace poco en sujetos con
esta enfermedad. La mayoría de los enfermos con sín­
tomas oculares es positiva para HLA­B5 (subtipo B51).
La dermatitis por contacto (capítulo 29) de los
párpados representa una enfermedad significativa, aun­
que menor, que se origina por hipersensibilidad tardía.
Atropina, cosméticos perfumados, materiales conteni­
dos en cajas de plástico, y otras sustancias de aplica­
ción local, pueden actuar como hapteno sensibilizante.
El párpado inferior se afecta más que el superior cuan­
do la sustancia sensibilizante se aplica en forma de go­
tas. Es característico el daño periorbital con lesiones
eritematosas, vesiculares y nruríticas de la piel.
La queratoconjuntivitis flictenular (figura 39­
7) representa una respuesta de hipersensibilidad tar­
día a ciertos agentes microbianos, principalmente a
aquellos de Mycobacterium tuberculosis. Se caracte­
riza por dolor agudo y fotofobia en el ojo afectado, y
se sabe de la presentación de perforación de la córnea
periférica. Esta enfermedad responde con rapidez a
corticosteroides aplicados localmente. La flictenulo­
sis ahora se considera un problema menor comparado
con aquel que solía ser antes del advenimiento de la
quimioterapia para tratar la tuberculosis pulmonar. Aún
se encuentra a veces, en particular entre los nativos de
América y los innit; se han implicado otros patógenos
Figura 39-7. Flicténula (flecha)en el margen de la córnea.
(Cortesía de P. Thygeson.)
Enfermedades oculares • 629
como Staphylococcus aureus y Coccidioides immitis
en la enfermedad flictenular,
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) (capítulo 46) se acompaña con frecuencia con
trastornos oculares. El signo ocular más frecuente es
el exudado en forma de lana de algodón. Tiene la mis­
ma apariencia que aquella que se aprecia en el LES
(figura 39­­0), pero no se sabe si las manchas en rama
de algodón del SIDA tienen la misma patogenia. Al
igual que con el LES, los sujetos que padecen SIDA
pueden presentar aumento de los complejos inmuni­
tarios séricos,
En adición a las manchas en lana de algodón, quie­
nes tienen SIDA pueden desarrollar sarcoma de Ka­
posi de la conjuntiva o párpados, así como
coriorretinitis relacionada con cualesquiera de varios
patógenos oportunistas como cítomegalovirus, Cryp-
tococcus, Toxoplasma o Candida. Estos individuos pre­
sentan un trastorno fundamental de inmunidad
mediada por células, el cual se refleja por los valores
disminuidos de CD4 y la infección crónica por el vi­
rus de inmunodeficiencia humana (VIH). Estas perso­
nas a menudo mueren por infecdm1es oportunistas
sistémicas como neumonía por Pneumocystis carinii
o encefalitis por toxoplasma. Ya que las manchas en
rama de algodón son un signo temprano del SIDA, el
oftalmólogo puede ser el primer médico en alertar al
sujeto sobre la existencia de esta grave enfermedad.
REACC)ONES A INJERTOS
DE CÓRNEA
Consideraciones generales
La ceguera debida a opacidad o distorsión de la por­
ción central de la córnea es una enfermedad remedia­
ble \figura 39­\S). Si todas las otras estructuras del ojo
están intactas, un individuo cuya visión se encuentra
deteriorada sólo por opacidad cornea! puede esperar
una gran mejoría de un injerto de córnea clara en el
estroma y endotelio de una sola capa. Aunque el epi­
telio de superficie puede hallarse esfacelado y más tarde
se reemplaza por el del receptor, ciertos elementos del
estroma y todos los del endotelio del donador perma­
necen en su sitio durante el resto de la vida. Esto se ha
establecido con firmeza por medio de marcadores del
cromosoma sexual en células corneales donde el re­ .
ceptor y el donador eran de sexos opuestos. El endote­
lio debe permanecer sano para que la córnea se
mantenga transparente, y se requiere un mecanismo
de bomba dependiente de energía para mantener la
630 • Inmunología básica y clínica
Figura 39­8. Córnea gravemente cicatrizada por querato-
conju ntivitis atópica crónica en la cual se ha colocado un
injerto central de córnea transparente. Nótese qué distintas
se observan las marcas del iris a través del injerto transpa­
rente.
córnea libre de inflamación por agua. Ya que el endo­
telio del receptor está enfermo en la mayor parte de
los casos, el endotelio corneal central debe reempla­
zarse por tejido sano del donador.
Existe cierto número de elementos extraños en
los injertos corneales que pueden estimular el sistema
inmunitario del receptor para rechazar este tejido.
Además de los descritos, el estroma corneal se per­
funde regularmente con IgG y albúmina sérica del
donador, aunque no están presentes ninguna ­­o sólo
pequeñas cantidades­ de las otras proteínas sanguí­
neas. Puesto que estas proteínas séricas del donador
originan difusión rápida hacia el estroma del receptor,
estas sustancias en teoría son inmunógenas.
Aunque se ha mostrado que los antígenos de gru­
po sanguíneo ABO no tienen relación con el rechazo de
injertos de córnea, el sistema de antígenos HLA quizá
desempeñe una función importanteen las reacciones al
injerto. Se ha mostrado que la incompatibilidad HLA
entre donador y receptor, es significativapara determi­
nar la supervivencia del injerto, en particular cuando se
vasculariza el lecho corneal. Se sabe que la mayor parte
de las células del cuerpo poseen estos antígenos HLA,
incluso en las células endoteliales del injerto corneal,
así como ciertas células del estroma (queratocitos). El
epitelio posee antígeno que no es HLA, el cual se di­
funde hacia el tercio anterior del estroma. De esta ma­
nera, si bien se puede retirar mucho tejido extraño
mediante la eliminación intencional del epitelio duran­
te el injerto, dicha cantidad de antígeno que se ha difun­
dido ya en el estroma se lleva de manera automática
hacia el receptor.Tales antígenos pueden eliminarse al
sumergir la córnea del donador en cultivo de tejido du­
rante varias semanas antes del trasplante.
(Capítulo 39)
Patogenia inmunitaria
Se ha descrito que los mecanismos inmunitarios hu­
moral y celular participan en las reacciones al injerto
de córnea. Es probable que los rechazos tempranos
del injerto (en dos semanas) constituyan reacciones
mediadas por células. Los linfocitos citotóxicos se han
encontrado en el área límbica y el estroma de indivi­
duos afectados; la microscopia de fase in vivo ha reve­
lado un ataque real por estos linfocitos de las células
endoteliales injertadas. Tales linfocitos en general se
mueven hacia dentro, desde la periferia de la córnea, y
efectúan lo que se conoce como "línea de rechazo" al
moverse en dirección central. La córnea del donador
se vuelve edematosa al dañarse el endotelio por acu­
mulación de células linfoides.
El rechazo tardíoen un injerto comeaJpuede pre­
sentarse desde varias semanas hasta meses después de
la implantación del tejido del donador en el ojo del re­
ceptor. Es posible que tales reacciones estén mediadas
por anticuerpos, ya que los anticuerpos citotóxicos se
han aislado del suero de sujetos con antecedentes de
lesiones en esta parte. Una de las causas más frecuentes
de la opacidad comeal central es el traumatismo que
incluye quemaduras químicas. Otras causas incluyen
cicatrices por queratitis herpética, disfunción de células
endoteliales con edema corneal crónico (distrofia de
Fuch), queratocono y opacidades por fracasos en injer­
tos previos. Todos estos trastornos representan indica­
ciones para injertos corneales penetrantes, siempre que
el ojo del individuo no esté inflamado y se haya permi­
tido un tiempo máximo para resolución espontánea de
la opacidad (en general, de 6 a 12 meses). Se estima
que cerca de 10 000 injertos de córnea se llevan a cabo
en EUA cada año; de éstos, se espera que cerca de 90%
tenga un resultado benéfico.
La córnea fue uno de los primeros tejidos huma­
nos que se injertaron con éxito. El hecho de que los
receptores de injertos comeales generalmente los tole­
ren bien se puede atribuir a: l) ausencia de vasos san­
guíneos o linfáticos en la córnea normal y 2) carencia
de presensibilizacióna antígenos específicos de tejido
en la mayoría de los receptores. Sin embargo, se pre~
sentan reaccionescorneales, en particular en individuos
cuyas propias córneas se han dañado por enfermedad
inflamatoria previa. Tales córneas pueden haber desa­
rrollado vasos sanguíneos y linfáticos, si existen cana­
les aferentesy eferentes para las reacciones inmunitarias
en el área injertada.
Aunque se han hecho intentos para trasplantar cór­
neas de otras especies a los ojos humanos (xenoinjer­
tos), sobre todo en casos donde no se disponede material
humano por razones religiosas, la mayor parte de los
trasplantes de córnea se han tomado de ojos humanos
(aloinjertos). Excepto en el caso de gemelos idénticos,
tales injertos siempre representan la implantación de

tejido extraño en el sitio del donador; así, la posibili­
dad de rechazo de injerto, debido a respuesta inmuni­
taria a antígenos extraños, virtualmente siempre está
presente.
La córnea es una estructura de tres capas com­
puesta por epitelio de superficie, un estroma oligoce­
lular y una capa simple de células endoteliales. Cada
capa puede presentar reacciones simples o múltiples a
injerto en los lechos corneales vascularizados. Las re­
acciones a injerto pueden ser mediadas por células o
mediadas por anticuerpo. Estas reacciones de anticuer­
po son dependientes de complemento y atraen leuco­
citos polimorfonucleares, que pueden formar anillos
densos en la córnea en los sitios de depósito máximo
de complejos inmunitarios. En los animales experimen­
tales se han originado reacciones similares por xenoin­
jertos comeales, pero la intensidad de la reacción se
puede disminuir mucho al eliminar el complemento
del animal o reducir su población de leucocitos a tra­
vés de terapéutica con mecloretamina.
Tratamiento
El apoyo principal en las reacciones de injerto corneal
es la terapéutica con corticosteroides. Estos fármacos
se administran a manera de gotas oftálmicas aplicadas
con frecuencia (p. ej., acetato de prednisolona a 1 % cada
hora), hasta que desaparecen los signos clínicos, los
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1
1
¡¡¡
1
o
Enfermedades oculares» 631
cuales. consisten en hiperemia conjuntiva} en la región
perilímbica, córnea nubosa, células y proteínas en la
cámara anterior y precipitados queratínicos en el endo­
telio corneal. Mientras más pronto se aplique el trata­
miento, mayores posibilidades habrá de que sea efectivo.
Los casos no tratados adecuadamente pueden requerir
corticosteroides sistémicos o perioculares, en adición a
la terapéutica de gotas oftálmicas. En ocasiones, la vas­
cularización y opacificación de la córnea se presentan
con tal rapidez que el tratamiento con corticosteroides
es inútil, pero incluso las reacciones de injerto menos
esperanzadoras a veces se han revertido mediante tera­
péutica con ellos. Frecuentemente se usan corticoste­
roides tópicos 1 o 2 veces al día, como profilaxia contra
el rechazo del trasplante. En fecha más reciente se han
usado gotas oculares tópicas de ciclosporina.
Los enfermos que se sabe han rechazado muchos
injertos comeales previos se tratan de modo un poco
diferente, en particular si la enfermedad afecta su úni­
co ojo restante. Se intenta encontrar un donador con
similitud de lll.,A con respecto al receptor. En algunos
'casos se ha utilizado el tratamiento previo del receptor
con inmunosupresores como azatioprina. Aunque está
indicado el análisis de HLA del receptor y el donador
potencial en casos de fracaso repetido de injerto cor­
neal, o cuando existe vascularización corneal grave,
tal prueba no es necesaria o practicable en la mayor
parte de los casos que requieren queratoplastia.
O'Connor GR, Chandler JW (editors): Advances in Im-
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Brown, 1996.

Enfermedades respiratorias
John F. Fieselmann, MD y Ha/ B. Richerson, MD
Las enfermedades respiratorias originadas por una
supuesta alteración de la regulación inmunitaria,
incluyen las ocasionadas por hipersensibilidad (alergia)
a un antígeno exogeno, autoanticuerpos o inmuno­
deficiencia. Las respuestas de hipersensibilidad a
antígenos conocidos, incluyen neumonitis por hiper­
sensibilidad, asma alérgica (atópica y ocupacional),
algunos ejemplos de neumonías eosinofílicas (para­
sitarias, inducidas por fármacos y aspergilosis alérgica
broncopulmonar) y otras enfermedades pulmonares
originadas por fármacos. Estas enfermedades se tra­
taron en los capítulos 26, 28, 29 y 30. la mayor parte
de las enfermedades respiratorias atribuidas a altera­
ciones en la regulación inmunitaria, son de etiología
desconocida, pero su patología parece implicar me­
canismos inmunitarios. Los ejemplos incluyen en­
fermedades de la colágena vascular, enfermedades
granulomatosas, síndromes de vasculitis y fibrosis in­
tersticial idiopática. Las enfermedades respiratorias
en pacientes con inmunodeficiencia primaria o se­
cundaria se ocasionan por agentes infecciosos: vi­
rales, bacterianos, micóticos o parasitarios.
f El pulmón debe enfrentarse a antígenos, incluso
.§ microorganismos infecciosos, que llegan a él por me­
Kl dio de aire inspirado, aspiración y circulación. El sis­
~ tema inmunitario pulmonar normalmente constituye
~ una respuesta efectora de protección contra agentes
­~ perjudiciales, e ignora aquellos que son inocuos. A la
l protección ayudan mecanismos de depuración que in­
~ cluyen macrófagos alveolares, acción ciliar, secrecio­
u. nes y tos y la combinación de mecanismos innatos
i
(inespecíficos) y adquiridos (específicos), protege muy
bien al pulmón en general, La razón por la que el sis­
tema fracasa y la manera en que conduce a enferme­
1i dad en algunos individuos, no se comprenden bien en
el caso de muchos padecimientos incluidos. en este
capítulo
1
@
633
40
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
INDUCIDAS POR FÁRMACOS
Los fármacos originan efectos adversos pulmonares por
medio de varios mecanismos distintos, aunque en la
mayor parte de los casos se carece de detalles sobre la
patogenia. Los mecanismos potenciales incluyen hiper­
sensibilidad, toxicidad directa, producción de radicales
de oxígeno libre, estimulación de síntesis de colágena
e inducción de lipidosis. Esta sección considera princi­
palmente las reacciones que afectan mecanismos in­
munitarios comprobados o sospechados. En el cuadro
40­1 se proporciona una lista de fármacos frecuentes.
Mecanismos Inmunitarios
Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por fár­
macos que afectan a los pulmones, pueden relacionar­
o
se con uno más tipos de respuestas inmunitarias que
lesionan al tejido del huésped. En el sistema de clasi­
ficación de Gell y Coombs, las respuestas de hiper­
sensibilidad pueden implicar anticuerpos IgE (tipo 1),
citotoxicidad celular (tipo 11), complejos antígeno­an­
tícuerpo (tipo fil) o hipersensibilidad mediada por cé­
lulas T (tipo IV). Con excepción de las pruebas
dérmicas de roncha y eritema (tipo inmediato), en la
hipersensibilidad de tipo 1 la documentación de aler­
gia farmacológica por medio de pruebas in vivo o in
vitro no ha sido útil clínicamente. En la sección si­
guiente se exponen los fármacos seleccionados para
ilustrar manifestaciones prototípicas de reacciones
pulmonares adversas.
Afección de vías respiratorias
El broncospasmo y la tos son los síntomas más comu­
nes de disfunción de las vías respiratorias. El asma
634 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 40)

Cuadro 40­1. Enfermedadesrespiratorias Inducidas por fármacos

que pueden Implicar mecanismos Inmunitarios
Estructura afectada o
enfermedad Inducida Fármaco Manifestaciones pulmonares princlpales
Vías respiratorias lnhhibidores de ACE Jos, asma (poco frecuente)
y
MPtriña• otroé AINE Mma
Sulfitos Broncospasmo
Cisplatino, L­asparaginasa Broncospasmo
o­penicilamina Bronquiolltis obliterante
Psyllium (inhalado) Asma
Parénquima Sustancias antiinfecciosas Infiltrados pulmonares
lsoniacida
Nitrofurantofna
Ácido p­aminosalicílico
Penicilina
Sulfonamidas
Quimioterapéuticos Infiltrados pulmonares
Azatioprina·
Metoti:exate
Procarbacina
Q1,1imiolfJ~~'icos Fibrosis pulmonar/neumonitis
~atipp,r qa
Bltlotnlcina ·
Srisulfán·
Olorambucilo
ei~Qf9$famida
Melfalán
Mitomicina
Nltrosóureas
Sustancias diversas Infiltrados puírnonares
Carbamáceplria ·
Cromotín
Sales de oro
AINE
Sustancias diversas .Fibrosis pulmonar/neumonitis
Amlodarona
Diferiilhidantoína
o­penicilamina ·
Fluoxetina
Meti$ergida
Nitrofurantoína
Pleura Quimioterapéuticos Pleuresía y derrame
. Bleorriicina, busulfán, metotrexate,
mitomicfna, procarbacína
Metiserglda, ergonÓVina
Bromocriptina
Nitrof1,1rantoína
Mediastino Difenilhidantofna Seudolinfoma con adenopatía
Síndrome de lupus Difenilhidantofna lnflitrados, pleuritis, derrame
Hidralacina
lsoniacida
Procainamida
Síndrome de o­penicilamina Hemorragia pulmonar
seudoGoodpasture
Abreviaturas: ACE = enzima convertidora de angiotensi!lll; _AINE = antiinflamatorios no esteroideos.

puede originarse por fármacos que ocasionan inmu­
nogénesis por IgE y por anafilaxia subsecuente sisté­
matica o local. Esto se observa con frecuencia como
respuesta a antibióticos ~ lactárnicos, proteínas extra­
ñas y hormonas exógenas. El látex de los guantes qui­
rúrgicos y de los catéteres constituye un problema cre­
ciente. La inhalación de polvos de psyllium (Meta­
mucil ®) puede inducir asma en un individuo
sensibilizado a quien se le administra el fármaco o lo
maneja de alguna otra manera.
 Enfermedades respiratorias • 635

La Aspirina® y otros antiinflamatorios no esteroi­ respuestas pulmonares adversas. El metotrexato ge­

des pueden originar broncospasmo súbito e intenso. No nera complicaciones pulmonares en alrededor de 8%
hay datos de que los anticuerpos IgE desempeñen algu­ de los pacientes, pero puede haber un umbral en el
na función; más bien, se ha sugerido la derivación de la requerimiento de dosis de 20 mg/sernana. El intervalo
vía araquidónica hacia productos de lipooxigenasa (leu­ antes del inicio de los síntomas puede variar de días a
cotrienos C4, D4 y E4) como posible mecanismo. El asma años. El síndrome agudo de fiebre, tos, disnea e infil­
también puede deberse a efectos farmacológicos direc­ trados pulmonares bilaterales evoluciona de 1 a 2 se­
tos de sustancias del tipo de los bloqueadores ~ adre­ manas, y luego desaparece aunque se haya o no
nérgicos, o bien un efecto idiosincrático de fármacos suprimido la terapéutica con metotrexato. La leuce­
del tipo de los inhibidores de la enzima convertidora de mia linfocítica aguda de la infancia parece ser un fac­
la angiotensina (ACE). tor de riesgo específico para el síndrome agudo y
ocasiona la muerte en 10% de los casos afectados. Se
Afecciónparenquimatosa ha reportado que La BCNU, en especial, en grandes
dosis, origina fibrosis pulmonar en 20 a 30% de los
La afección del parénquima inducida por fármacos enfermos. El mecanismo de la lesión es probablemen­
incluye infiltrados difusos, separados o intersticiales, te del tipo de toxicidad oxidante, más que inmunita­
que pueden acompañarse con eosinofilía o fibrosis. rio. La bleomicina ocasiona lesión pulmonar tanto
Se ha comunicado que la tomografía computarizada aguda como crónica, con infiltrados inflamatorios y
(TC) del tórax puede ser útil en el diagnóstico y vigi­ fibrosis. El tipo crónico, pero no el agudo, depende de
lancia del daño pulmonar en pacientes que reciben la dosis y se presenta en aproximadamente 15% de los
fármacos potencialmente tóxicos. La nitrofurantoí- pacientes que reciben dosis totales mayores de 450
na puede originar enfermedad pulmonar aguda o, con miligramos. La edad avanzada, radiación previa y oxi­
menor frecuencia, crónica. El tipo agudo suele tener genoterapia, aumentan el riesgo. Con gran frecuencia,
un inicio súbito de fiebre, tos, disnea y ocasionalmen­ la radiografía de tórax muestra densidades lineales o
te pleuresía dentro de los 7 a 1 O días posteriores al nodulares del lóbulo inferior.
momento en que comienza a administrarse el fárma­ Las sales de oro originan neumonitis en menos de
co. Pueden auscultarse crepitaciones y sibilancias, y 1 % de los pacientes; este padecimiento se presenta de 1
se encuentra eosinofilia en 20 a 30% de los pacientes. a 26 meses después de que se establece el tratamiento.
Las radiografías de tórax muestran un patrón intersti­ La eosinofilia y producción de linfocinas proporcionan
cial, alveolar o mixto, más notable en las bases (figura
40­1 ). Los enfermos suelen mejorar rápidamente des­
pués de suprimirse el fármaco. El poco frecuente tipo
crónico se inicia luego de meses o años de uso de ni­
trofurantoína, y se manifiesta por inicio insidioso de
disnea al ejercicio, crepitaciones bibasilares y neumo­
nitis o fibrosis intersticial difusa. De modo clásico, se
presenta cierto grado de resolución al riescontinuarse
el fármaco, pero es posible que la fibrosis evolucione.
Los estudios sugieren una patogenia inmunitaria en el
tipo agudo y toxicidad acumulada, quizá por radicales
de oxígeno, en el tipo crónico. La neumonitis por
amiodarona se origina en 4 a 6% de los pacientes que
toman este antiarrítmico y ocasiona la muerte en alre­
dedor de 25% de los afectados. El riesgo de esta com­
plicación se relaciona con la dosis y duración, y se
manifiesta por disnea y tos con datos radiológicos de
infiltrados intersticiales y alveolares. Aunque es posi­
ble que la hipersensibilidad desempeña una función,
el padecimiento se asocia con acumulación de lípidos
en las células pulmonares (lipidosis), que puede ser
origen de la respuesta inflamatoria. La supresión del
fármaco tempranamente en el curso de la afección
pulmonar, origina resolución en la mayor parte de los
Figura 40-1. Radiografía de tórax en un paciente con enfer­
casos. Los quimioterapéuticos,en especial metotrexa­ medad pulmonar inducida por fármacos secundaria a nitrofu­
to, carrnustina (N,N' ­bisrz­cloretilj­jv'<nitrosourea rantoína, que muestra inflitrados nodulares y líneas
IBCNU] y bleomicina, se conocen porque ocasionan intersticiales en la periferia y en las bases.
636 • Inmunología básica y clínica
datos que apoyan la idea de que se trata de respuestas
de hipersensibilidad tipos 1 y N. Se ha reportado que la
sulfasalacina ocasiona infiltrados pulmonares; eosin­
ofilia, fibrosis y bronquiolitis obliterante, después de
meses o años de tratamiento. La hipersensibilidad es el
mecanismo más probable.
Pleura
Los fármacos que originan inflamación de la pleura,
con o sin afección de otras estructuras pulmonares, se
presentan en el cuadro 40­1. ·La pleuritis puede pre­
sentarse como parte del síndrome de lupus inducido
por fármacos.
Mediastino
La difenilhidantoína puede originar un seudolinfo­
ma que afecta a los ganglios linfáticos mediastínicos,
así como a los periféricos.
Síndrome de lupus
La procainamida e hidralacina son las sustancias que
con mayor frecuencia ocasionan lupus eritematoso sis­
témico inducido por fármacos, con manifestaciones
pulmonares de neumonitis o derrames pleurales .. La
isoniacida, n­penícílamína y difenilhidantoína ori­
Cuadro 40­2. Neumonías eoslnofíllcas
Entidad patOléglca Relación con asina
Aspergllos!J alérgica broncopulmonar Esce~mente siempre (asma
extrínseca)
NeumQn{il .~Jdlopática . ·Ñ'ecuentemente (asma intrfnse­
cróAJcai(de­~n) ~)
G~oáls.áléfgica (síndrome de Escenclalmente siempre
Churg~Strauss)
Eoslpófilla pulmonar idiopática simple oeásioniJI.
agúda (síndrome de LOffler)
Neumonía eosinofílica aguda Nlhgüna
Síndrome de eosinofilia­mialgia Ninguna
Neumonía eosinofflica inducida por Ninguna
fármacos
Neumonía eosinofflica inducida por Ocasional
parásitos (incluyen larva migrans
visceral y eosinofilia pulmonar tro­
pica!)
Síndrome hipereosinofflico Ninguna
(Capítulo 40)
ginan lupus con menor frecuencia. Las manifestacio­
nes del síndrome sugieren mecanismos de hipersensi­
bilidad que pueden implicar un efecto coadyuvante o
la alteración de las nucleoproteínas del DNA, así como
producción subsecuente de autoanticuerpos.
Síndrome de seudoGoodpasture
La o­peníeñamína a dosis altas, en ocasiones genera
síndrome de seudoGoodpasture con inicio abrupto de
disnea, tos, hemoptisis y hematuria, seguidas por in­
suficiencia respiratoria creciente y renal. Histológica­
mente se observan hemorragia y fibrosis intraalveolar.
En contraste con el síndrome de Goodpasture, no se
encuentran anticuerpos antimembrana basal.
NEUMONÍAS EOSINOFÍLICAS
La eosinofilia de la sangre periférica se asocia a menu­
do con enfermedades atópicas, infestaciones parasita­
rias y ciertas reacciones farmacológicas alérgicas. Puede
haber muchas causas menos frecuentes. Sin embargo,
cuando hay eosinofilia junto con infiltrados pulmona­
res, las posibilidades diagnósticas son más limitadas y
dichos datos constituyen las neumonías eosinofílicas o
los síndromes de infiltrados pulmonares con eosinofilia
(IPE); (cuadro 40­2). Aunque de ordinario la etiología
Comentarlos
Complicación de asma atópica con datos de anti­
cuerpos lgE e lgG contra Aspergillus fumigatus
Síntómas subagudos o crónicos de tos, fiebre,
disnea, díaforesls y pérdida de peso; clásica­
mente, infiltrados periféricos en la radiografía
Vasculitis multisistémica con fiebre, malestar ge­
neral, pérdida de peso, infiltrados pulmonares,
neuropatía periférica, artralgias y mialgi~
Infiltrados migratorios o transitorios en radiogra­
fías de tórax, y síntomas mínimos o ausentes.
Neumonía eosinofílica no infecciosa descrita re­
cientemente, con insuficiencia respiratoria pro­
gresiva rápida. ·
Originado por complementos dietarios de triptó­
fano (i­tríptófano); se acompaña a veces con
infiltrados pulmonares
Penicilina, sulfonamidas, nitrofurantoína, isonia­
cida y muchos otros (cuadro 40­3)
Ascaris, Trichinella, Strongy/oides; Dirofilaria,
Wuchereria, Toxocara y otros (cuadro 40­3)
Eosinofilia > 1 500/mm3 durante seis meses o más;
afección característica de órganos; ausencia de
causa secundaria
 Enfermedades respiratorias • 637

se desconoce, se sospecha de hipersensibilidad debida

a síndromes similares que resultan de hipersensibilidad
a agentes conocidos. Los pacientes afectados suelen
presentareosinofiliaen sangre periférica superior a 10%
o 500 eosinófilos/mm3, pero algunos tienen infiltrados
pulmonares eosinofílicos sin eosinofilia periférica.
Muchas neumonías eosinofílicas se asocian con
asma, y la presencia o ausencia de esta última es útil en
el diagnóstico diferencial (cuadro 40­2).
El asma siempre se origina esencialmente en la
aspergilosis alérgica broncopulmonar (ABPA) y en la
granulomatosis alérgica de Churg y Strauss; de ordi­
nario las precede y a menudo se acompaña con neu­
monía eosinofílica de Carrington. El paciente siempre
es atópico en la ABPA (con anticuerpos IgE demos­
trables contraAspergillusfumigatus) a menudo atópi­
co en granulomatosis alérgica de Churg­Strauss, pero
sin atopia en la neumonía eosinofílica crónica de Ca­
rrington. A
La ABPA se expone ampliamente en el capítulo
30.

Neumonía eosinofílica
idiopáticacrónica
Esta enfermedad se llama frecuentemente neumonía
eosinofílica crónica de Carrington. Las manifestacio­
nes clínicas incluyen fiebre, sudores nocturnos, pérdi­
da de peso y disnea progresiva. La mayoría de los
pacientes son mujeres de raza blanca con antecedentes
de asma no atópica de inicio reciente. La radiografía
clásica muestra sombras situadas de modo irregular en
distribución periférica (figuras 40­2 y 40­3), que se
describe como el "negativo fotográfico" de las som­
bras que se originan por edema pulmonar; sin embar­
go, también se encuentran infiltrados transitorios o
migratorios no segmentarios localizados. La tomogra­
fía computarizada del tórax puede revelar condensa­
ción predominantemente periférica de espacio aéreo,
aun cuando la radiografía no pueda hacerlo. La tera­ B
péutica glucorticoide origina pronta remisión de esta Figura 40-2. Radiografía del tórax de un paciente con neu­
enfermedad potencialmente mortal, pero las recidivas monía eosino1ílica idiopática crónica (de Carrington). A: Que
muestra distribución periférica de infiltrados durante la fase
son frecuentes después de la supresión del tratamiento.
activa de la enfermedad. 8: Resolución de las lesiones en
cuestión de días después del inicio de la terapéutica gluco­
Granulomatosis alérgica corticoide.
de Churg y Strauss
Esta enfermedad empieza clásicamente con síntomas cocorticoides para esta enfermedad antes mortal; en
respiratorios superiores de rinitis y sinusitis, seguidos casos resistentes, se requieren inmunosupresores como
por asma y eosinofilia notable en sangre periférica, ciclofosfamida o azatioprina.
con infiltrados pulmonares concurrente o subsecuen­
tes. Tras esto aparecen datos de vasculitis sistémica Eosinofiliapulmonaridiopáticasimple
que puede afectar corazón, piel y nervios periféricos.
Los riñones no se afectan o sólo se alteran levemente. Éste es el nombre que se ha aplicado, de modo inde­
La mononeuritis múltiple es frecuente, pero también pendiente a su etiología, a una enfermedad relativamente
se origina polineuropatía. El tratamientorequiere glu­ leve, de resolución espontánea, con infiltrados pulmo­
638 • Inmunología básica y clínica
A sano. La biopsia pulmonar ha mostrado edema alveo­
B tables son mialgias intensas incapacitantes, debilidad
Figura 40-3. A: Radiografía del tórax de una mujer de 52 años
de edad durante la tercera exacerbación de una neumonía
eosinofílica crónica; la interpretación muestra una opacidad vaga
situada por encima del margen periférico del hemitórax supe­
rior izquierdo y opacidades en bandas que irradian hacia fuera
desde el borde izquierdo del corazón. B: Tomografía computa­
rizada de tórax de alta resolución tomada de la paciente que
se muestra en A el mismo día, con demostración de densida­
des confluentes como "vidrio pulido" en el lóbulo superior iz­
quierdo. Nótese la demarcación distintiva de la porción periférica
afectada del lóbulo superior izquierdo en este corte axil. Tam­
bién se observan áreas diseminadas irregularmente de densi­
dad anormal como vidrio pulido en toda la extensión de los
pulmones.
nares transitorios o migratorios y eosinofilia periférica.
También denominada síndrome de Loffler esta enfer­
medad, por lo común se refiere a eosinofilia pulmonar
simple de causa desconocida; manifestaciones simila­
res ocasionadas por fármacos o parásitos se clasifican
mejor con respecto a la etiología específica.
(Capítulo 40)
Se espera que la enfermedad se resuelva en el
transcurso de un mes, de modo que el paciente con
síntomas mínimos no requiere tratamiento.
Neumonía eosinofílica aguda
Éste es un tipo agudo de enfermedad pulmonar eosin­
ofílica reportado por primera vez en 1989 que se con­
sidera diferente a los síndromes descritos antes. Las
manifestaciones específicas incluyen: 1) enfermedad
febril aguda, 2) hipoxemia intensa, 3) infiltados difu­
sos en las radiografías de tórax, 4) más de 25% de
eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar, 5)
ausencia de infección pulmonar o sistémica, 6) ausen­
cia de antecedentes de asma o enfermedad atópica, 7)
respuesta pronta a la terapéutica glucorticoide y 8) re­
solución completa sin secuela alguna. Las caracterís­
ticas distintivas son el desarrollo rápido de disnea
intensa e hipoxemia (P02 de 46 a 58 mm Hg) dentro
de unos cuantos días posteriores al inicio de una en­
fermedad febril aguda en un individuo previamente
lar difuso, eosinófilos intraalveolares intersticiales y
ausencia de vasculitis.
La causa se desconoce. Algunos fármacos y pará­
sitos se han sugerido como agentes iniciadores en pa­
cientes individuales. El pronóstico es excelente si el
diagnóstico y la terapéutica se establecen temprana­
mente. Hasta ahora no se han reportado recurrencias.
Síndrome de eosinofil
ia-mialgia
Este síndrome se incluye aquí debido a que puede pre­
sentarse con infiltrados pulmonares y eosinofilia en
sangre periférica. Las características clínicas más no­
muscular, exantema e induración de tejidos blandos
que semeja esclerodermia. Ocurre por la ingestión de
L-triptófano (que contiene uno o más contaminan­
tes), que se usa en dosis grandes como complemento
dietético.
Neumonías eosinofílicas inducidas
por fármacos
Las enfermedadespulmonares inducidas por fármacos,
que se sospecha implican mecanismos inmunitarios, se
describen antes. Los trastornos que se relacionan con
mayor frecuencia con neumonía eosinofílica se inclu­
yen en el cuadro 40­­3. La nitrofurantoína puede origi­
nar neumoníaeosinofílica aguda o crónica, mientras que
los fármacos que más se relacionan con la enfermedad
ocasionan síndromes agudos que se inician en el trans­
curso del mes posterior a la institución del tratamiento.
La terapéutica implica la supresión del fármaco, con o
sin tratamiento mediante glucocortícoides.
 Enfermedades respiratorias • 639

respectivamente; el áscaris del mapache, Bayliascaris

Cuadro 40­3. Neumonías eosinofíllcas
secundarlas a fármacos y parásitos
procyonsis, las tenias y Strongyloides stercoralis son
agentes causales en ocasiones. Las manifestaciones
Fármacos clínicas se deben a migración libre de larvas en el in­
Ácido aminosalicflico lmipramina
Ampicillna terior de hígado, pulmones, cerebro, ojos, corazón y
Mefenesina
Antidepresivos tricíclicos Metilfenidate músculos esqueléticos, lo cual origina inflamación,
Arsenicales Metotrexate eosinofilia y, finalmente, formación de granulomas. A
Aspirina® Minociclina menudo los sujetos son asintomáticos, pero pueden
Beclometasona Naproxeno presentar fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, exan­
Bleomicina Níquel
Carbamacepina Nitrofurantoína tema y neumonía recidivante.
Clofibrato Penicilamina La eosinofilia pulmonar tropical se relaciona con
Clorpromacina Penicilina infección por rnicrofilarias (Wuchereria bancrofti y
Olorpropamlda ,Piroxicam Brugia malayi), y se caracteriza por fiebre, pérdida de
Cocaína "crack" Propiltiouracilo
Cromolín
peso, fatiga, disnea, sibilancias y tos, que suelen ser
Sales de oro
Diclofenaco Sulfasalacina peores durante la noche. La enfermedad se presenta
Difenilhidantoína Sulfonamida principalmente en India, sureste de Asia e Islas del
Estreptomicina Tetraciclina Pacífico del Sur. El tratamiento con dietilcarbamacina
Fenilbutazona Tiacida suele tener éxito, pero se ha reportado fibrosis progre­
Fenotlacina Tolazamida
Hldralaclna siva después de la erradicación inadecuada de los mi­
croorganismos.
Parásitos
Ancyclostoma brasiliense (uncinaria)
Ancyclostoma duodena/e (uncinaria) Síndrome hipereosinofílico
Brugía malayí
Dírofí/aría immitís (dirofilaria.del l)Elfro). · El criterio diagnóstico para este padecimiento idiopá­
Especies de Ascarís (gu8ano redondo)
tico incluye: 1) eosinofilia persistente superior a 1500
Especies d.e Schistosoma (duelas de la sangre)
Fase/ola hepatica (duela del hígado) eosinófilos/mm3 durante un periodo mayor de seis
Necator americanus (uncinaria) meses; 2) falta de otras causas conocidas de eosinofi­
Strongy/oides stercolaris lia y, 3) afección sistémica de corazón, hígado, baso,
Taenía sagínata (tenia de la res) sistema nervioso central o pulmones. Son frecuentes
Toxocara canis (gusano redondo del perro)
Toxocara cati (dirofilaria del gato) fiebre, pérdida de peso y anemia. A menudo está afec­
Trichínella spíralis tado el corazón, con anormalidades de la válvula tri­
Trichuris tríchiura (tricocéfalo) cúspide y cardiomiopatía biventricular restrictiva y
Wuchereria bancroftí obliterante. El tratamíento se dirige a disminuir la ci­
fra de eosinófilos. En algunos pacientes, el trastorno
evoluciona con características morfológicas, citológi­
Neumonías eosinofílicas Inducidas cas y cariotípicas de leucemia eosinofílica.
por parásitos

i5 La eosinofilia es característica de todas las infestacio­

nes masivas por helmintos. Aquellos que permanecen
ENFERMEDADES PULMONARES
AMBIENTALES Y OCUPACIONALES
g¡ localizados en las vías intestinales y originan lesiones

1
inflamatorias mínimas, ocasionan eosinofilia mode­
rada (si es que la generan); los ejemplos incluyen oxiu­
·~
riasis (oxiuros) y trichuriasis (tricocéfalos). Tras la
La calidad del aire de los recintos interiores se ha con­
vertido en un tema de importancia creciente para los
ambientes del sitio de trabajo y el hogar. En su mayor

!
producción de quistes por las variantes larvarias, pue­ parte las enfermedades ocupacionales y ambientales
de desaparecer la eosinofilia. Las infestaciones por mediadas inmunitariamente, que afectan al pulmón,
u. protozoarios (paludismo, amibiasis, giardiasis, toxo­ son asma (capítulo 26) o neumonitis por hipersensibi­

i plasmosis, leishmaniasis, tripanosomiasis) no suelen

acompañarse de eosinofilia. Por tanto, las neumonías
eosinofílicas inducidas por parásitos se limitan a la
lidad (capítulo 29). Los antígenos ambientales rela­
cionados con estos padecimientos constituyen listas
largas y crecientes.

J
¡¡¡
etapa de invasión tisular de helmintos que se despla­
zan a través del pulmón. En el cuadro 40­3 se inclu­
Además del asma y de la neumonitis por hiper­
sensibilidad, las exposiciones ambientales pueden oca­

i
yen ejemplos documentados. sionar trastornos no inmunitarios, como síndrome
La larva migrans visceral afecta con mayor fre­ tóxico por polvo orgánico (p. ej., fiebre de grano cau­
111 cuencia a niños pequeños, y se origina por infección sada por inhalación de endotoxina, rnicotoxinas y otras
@
con áscaris de perro y gato, Toxocara canis y T. cati, toxinas) o el síndrome del edificio enfermo que pre­
640 • Inmunología básica y clínica
senta síntomas de tos, irritación de nariz o garganta,
cefalea, fatiga y dificultades para concentrarse. Las
investigaciones de los brotes de éstos y otros síntomas
comunicados por trabajadores en modernos edificios
de oficina determinan una causa específica, como acu­
mulación de gases tóxicos o sistemas de humidifica­
ción contaminados, en sólo alrededor de 25% de los
casos. También se ha reportado una ventilación inade­
cuada con aire de espacios exteriores.
SARCOIDOSIS
Características inmunitarias principales
• Acumulación de células T y poblaciones de monoci­
tos­macrófagos a través de los procesos de redistri­
bución celular y proliferación in situ.
• Patrón de citocinas producido por las células T CD4
que determina la naturaleza de la respuesta inmuni­
taria.
• Formación de granulomas a través de respuestas in­
munitarias mediadas por células con la participación
de T H l, y liberación de mediadores por parte de ma­
crófagos.
• Gammopatía policlonal.
• Supresión de la hipersensibilidad (anergia) cutánea
de tipo tardío.
Consideraciones generales
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa mul­
tisistémica de origen desconocido; se presenta con ma­
yor frecuencia en adultos jóvenes. Parece haber una
mayor prevalencia de esta enfermedad en la población
de raza negra. Se caracteriza por alveolitis linfocítica o
granulomas no caseosos (o ambos). Las manifestacio­
nes pulmonares se encuentran en más de 90% de Jos
casos. También son frecuentes las afecciones cutáneas
oculares o hepáticas.
Patogenia inmunitaria
Se desconoce el supuesto antígeno que ocasiona este
trastorno. La acumulación de células T y de poblacio­
nes de monocitos­macrófagos a través de la redistribu­
ción celular y la proliferación in situ es el primer paso
en las reacciones inflamatorias sarcoides. Las células T
CD4 activadas espontáneamente liberan interferón y, in­
terleucina 2 y otras citocinas. La liberación de interleu­
cina 2 produce la presencia de una cantidad grande de
células T en el sitio de la enfermedad por medio de dos
mecanismos: 1) quimiotaxia (atracción de células T de
la circulación a los sitios de formación de granuloma) y
2) mitogénesis (estimulación de las células T para que
proliferen en Jos sitios de formación del granuloma).
(Capítulo 40)
Esta acumulación en compartimentos de las células in­
flamatorias, en los sitios de enfermedad, ocasiona linfo­
citopenia en sangre periférica y alveolitis rica en linfocitos
CD4. Información disponible recientemente sugiere que
el patrón de citocinas producido por las células T CD4
determina la naturaleza de la respuesta inmunitaria. Las
células T H 1 diferenciadas causan la proliferación de lin­
focitos y la activación de macrófagos. Los macrófagos
activados liberan citocinas y quimiocinas, favorecen Ja
proliferación y la diferenciación de células THl y, por
tanto, facilitan la formación de granulomas. La mayor
parte de los componentes del granuloma (macrófagos,
células epiteloides y células gigantes multinucleadas) se
deriva de monocitos sanguíneos.
Las células T activadas en los sitios de formación
del granuloma probablemente originan las gammapa­
tías policlonales que se encuentran a veces en el sar­
coide. Las interacciones de células T y B liberan factor
de crecimiento de célula B y factor de diferenciación
de este mismo tipo de células, lo que activa de manera
inespecífica a las células B para que se diferencien en
células plasmáticas secretoras de inmunoglobu!ina.
Características clínicas
La descripción de los libros de texto de la sarcoidosis
aguda incluye fiebre, eritema nudoso, iritis y poliartri­
tis. No obstante, con suma frecuencia los pacientes no­
tan el inicio insidioso de fatiga, pérdida de peso, malestar
general, debilidad, anorexia, fiebre, sudores, tos no pro­
ductiva y disnea progresiva al ejercicio. También pue­
den hallarse asintomáticos, y la entidad patológica se
diagnostica únicamente por la presencia de una anor­
malidad en la radiografía sistemática de tórax (figura
40­­4; cuadro 40­­4). Los estudios de función pulmonar
pueden ser normales o revelen datos de enfermedad
Figura 4Q­4. Radiografía del tórax de un paciente con sarcoi­
dosis (tipo 11) que muestra infiltrados fibronodulares paren­
quimatosos e hiliares bilaterales.

Cuadro 40-4. Radiografía del tórax
en la sarcoldosls
Tipo Descripción
o Normal
1 Solamente adenopatía hilíar bilateral
11 Adenopatía hilíar y anormalidades parenquimatosas
Anormalidades parenquimatosas sin adenopatía
111
hilíar
pulmonar restrictiva caracterizada por pérdida del vo­
lumen pulmonar, disminución en la capacidad de difu­
sión e hipoxemia inducida por ejercicio. Hasta 40% de
ellos tiene un defecto ventilatorio obstructivo secunda­
rio a la afección de las vías respiratorias.
Diagnóstico
El diagnóstico se puede establecer con base en los si­
guientes criterios: 1) un cuadro clínico compatible; 2)
datos histológicos de enfermedad granulomatosa sis­
témica compatible con sarcoidosis, y 3) falta de datos
de exposición a un factor que se reconozca como cau­
sa de enfermedad granulomatosa. El trastorno también
se acompaña a menudo con linfocitopenia T en san­
gre periférica, anergia a una serie de pruebas dérmicas
de inmunidad celular, hipergammaglobulinemia, com­
plejos inmunitarios circulantes, aumento en la activi­
dad de la enzima convertidora de la angiotensina en el
suero, mayor número de macrófagos y una relación
células T CD4/CD8 superior a 3.5 en el lavado bron­
coalveolar. Estos datos sugieren la presencia de sar­
coidosis, pero no son específicos. La prueba de K veim,
prueba de hipersensibilidad cutánea que se usaba an­
teriormente para diagnosticar sarcoidosis, en gran parte
es de interés histórico debido a la falta de disponibili­
dad del antígeno y la disponibilidad actual de otras
t
!5
pruebas diagnósticas.
Diagnóstico diferencial
1¡
!!
Otras enfermedades granulomatosas incluyen infeccio­
nes (particularmente tuberculosis, infección micobac­
·J teriana no tuberculosa, infección micótica), neumonitis
i por hipersensibilidad, beriliosis, reacciones a fármacos
u, y neoplasias del tipo de los linfomas. La sarcoidosis
1
tipo m también debe distinguirse de los otros múltiples
trastornos pulmonares intersticiales.
Tratamiento y pronóstico
Jiil
El pronóstico general es favorable, y la probabilidad de
1
@
remisión espontánea se relaciona en cierto grado con la
etapa de la enfermedad. Los pacientes con radiografía
de tórax tipos O o 1 tienen muy buen pronóstico, con
Enfermedades respiratorias» 641
una probabilidad mayor de 80% de remisión espontá­
nea; aquellos con radiografías de tórax tipos 11 o m pre­
sentan un pronóstico menos favorable. El tratamiento
con corticosteroides se reserva ordinariamente para la
enfermedad pulmonar asintomática; afección sistémi­
ca de los ojos, miocardio y sistema nervioso central;
lesiones cutáneas desfigurantes e hipercalcemia.
FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
Características inmunitarias principales
• Posibles complejos inmunitarios en sangre y pulmo­
nes.
• Macrófagos alveolares e intersticiales con participa­
ción central en la patogenia de la fibrosis pulmonar
mediante la liberación de quimioatrayentes de neu­
trófilos, oxidantes y señales de crecimiento para las
células mesenquirnatosas.
Consideraciones generales
Excepto por un infrecuente tipo familiar del trastorno,
la fibrosis pulmonar es una enfermedad pulmonar in­
tersticial de origen desconocido. Por tanto, deben ex­
cluirse las causas conocidas de fibrosis pulmonar con
anterioridad al establecer este diagnóstico. Éstas inclu­
yen exposición a polvos inorgánicos ambientales o hu­
mos tóxicos; sarcoidosis, granuloma eosinofílico y
enfermedades de la colágena vascular; y fibrosis pul­
monar secundaria a infecciones pulmonares, aspiración
crónica y fármacos. Aunque algunos pacientes respon­
den favorablemente al tratamiento con corticosteroi­
des o citotóxicos, el pronóstico en general es pobre.
Patogenia Inmunitaria
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se sospecha que
es un trastorno inmunitario mediado por células, donde
el ingreso de células inflamatorias tiene como conse­
cuencia la lesión de células epiteliales tipo l. La libera­
ción subsecuente de citocinas y factoresde crecimiento
fibrogénicos origina proliferación de fibroblastos, hi­
perplasia de células tipo 11 y formación de depósitos de
proteínas de la matriz extracelular. Datos recientes su­
gieren una relación compleja entre los componentes
celulares (macrófagos, linfocitos, neutrófilos), su libe­
ración de mediadores inflamatorios potentes y los re­
ceptores celulares que median o modifican estas
respuestas. Los macrófagos alveolares e intersticiales
desempeñan una función muy importante en la patoge­
nia de la fibrosis pulmonar a través de la liberación de
oxidantes que lesionan el epitelio pulmonar, y de facto­
res quimiotácticos que atraen neutrófilos y eosinófilos.
Los macrófagos pulmonares también secretan citoci­
642 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 40)

nas y factores de crecimiento fibrogénicos, lo que lleva
a la proliferación de fibroblastos y al aumento de la sín­
tesis de colágena.
Estas relaciones celulares pueden determinar los
rasgos patológicos de la FPI, incluso la cantidad anor­
malmente alta de leucocitos polimorfonucleares y la fi­
brosis generalizada del parénquima pulmonar. Aún no
se esclarece la función patogénica de los complejos in-
munitarios en la circulación sanguínea y en los pulmo­
nes durante las fase temprana activa de la enfermedad.
Características clínicas
Aunque pueden afectarse personas de cualquier edad,
la edad promedio al diagnóstico es de 60 años. El pade­
cimiento tiene inicio insidioso, y frecuentemente pre­
sentan síntomas durantes semanas a meses antes de
buscar atención médica. Los síntomas ordinarios de
presentación son disnea progresiva al ejercicio y tos no
productiva. Con frecuencia, hay síntomas constitucio­
nales como fatiga, pérdida de peso, malestar general y
altralgias. El examen físico revela trepidaciones biba­
sales ("estertores de Velero®"). En los casos avanzados,
es posible que se presenten dedos en palillos de tambor,
cianosis y datos de cor pulmonale. La radiografía de
tórax muestra fibrosis intersticial, predominantemente
en las áreas basales de los pulmones. En las etapas tar­
días se forman áreas con aspecto de panales de abejas
en los pulmones. Una TC torácica puede mostrar infil­
trados focales o difusos como "vidrio molido" o au­
mento en los marcados intersticiales que son más
prominentes en las bases y en la periferia. Frecuente­
mente se observa un patrón periférico en panal de abe­
jas (figura 40­5). Las pruebas de función pulmonar
muestran un defecto restrictivo con disminuciones en
los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión.
Los gases sanguíneos arteriales muestran tensión de
oxígeno normal o ligeramente disminuida, que puede
disminuirse notablemente con el ejercicio.
Diagnóstico
Debido a que el diagnóstico es de exclusión, no hay
pruebas confirmadoras definitivas ni específicas. Las
anormalidades serológicas pueden incluir pruebas po­
sitivas para anticuerpos antinucleares o factor reuma­

A e
Figura 40-5. Evaluación radiográfica de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. A: Radiografía del tórax que muestra
infiltrados intersticiales difusos, bilaterales. Los ejemplos de TC torácica muestran el espectro y la heterogeneidad de este
proceso. B: Se nota un proceso de llenado alveolar y C: Un proceso fibrótico más crónico con formación de "panal de abejas".

toide, aumento en las cantidades de inmunoglobulinas,
y complejos inmunitarios circulantes. Se usan varias
pruebas inmunológicas, principalmente para excluir la
presencia de otros trastornos pulmonares intersticiales.
Las anormalidades patológicas con frecuencia mues­
tran una considerable variabilidad entre los pacientes.
Aun cuando se tomen varias muestras de biopsia de un
individuo, la heterogeneidad patológica es usual, lo cual
sugiere que la lesión pulmonar se presenta a velocida­
des. El patrón histológico varía desde alveolitis aguda
hasta etapa acelular con distorsión notable de la estruc­
tura pulmonar y fibrosis. Con frecuencia se usa bron­
coscopia con biopsia y lavado, para excluir otras causas
de enfermedad pulmonar intersticial crónica. El lavado
broncoalveolar revela aumento en la cantidad de ma­
crófagos alveolares y leucocitos polimorfonucleares; la
característica más frecuente es el incremento en el por­
centaje tanto de neutrófilos como de eosinófilos. Pues­
to que los datos histológicos de las muestras obtenidas
broncoscópicamente a menudo son inespecíficos, de or­
dinario se requiere practicar una biopsia pulmonar to­
racoscópica transtorácica o abierta, para excluir otros
trastornos (p. ej., infecciones granulomatosas, sarcoi­
dosis o bronquiolitis con neumonía obstructiva) y se­
leccionar a los pacientes que tengan mayor probabilidad
de responder al tratamiento.
Diagnóstico diferencia!
El diagnóstico diferencial incluye una cantidad grande
de enfermedades pulmonares intersticiales de origen
tanto conocido como desconocido (cuadro 40­5). Sin
embargo, las consideraciones principales incluyen sar­
coidosis, neumonitis por hipersensibilidad, enfermeda­
des de la colágena vascular y exposición a ciertos polvos
inorgánicos.
Tratamiento y pronóstico
ts La terapéutica se dirige a suprimir la inflamación activa
:s (alveolitis) y, de esta manera, prevenir pérdidas adicio­
j por la tríada de hemorragia pulmonar, glomerulonefri­
·lii"' Cuadro 40-5. Diagnóstico diferencia! de la
!
flbrosls pulmonar ldlopátlca
Neumonía por aspiración
u,
i
Enfermedades vascúlares de la colágena
Fármacos (antibióticos y quimioterapia)
Síndromes pulmonares eosinofílicos
Histiocitosis X
] Neumonitis por hipersensibilidad
Infecciones (micobacterianas, virales o micóticas)
Enfermedades intersticiales linfocfticas
iil
Gases nocivos (p. ej., óxidos de nitrógeno)
1
o
Neumoconiosis
Radiación
Sarcoidosis
Enfermedades respiratorias • 643
nales de la función. La administración de dosis grandes
de corticosteroides puede ocasionar mejoría y estabili­
zación de las funciones pulmonares en aproximadamente
20% de los pacientes. Se ha reportado que los citotóxi­
cos son benéficos para algunos pacientes. Desafortuna­
damente, a pesar del tratamiento con corticosteroides y
citotóxicos, hay sólo 50% de supervivencia a los cinco
años. Esta gran mortalidad es secundaria a insuficiencia
respiratoria progresiva, infecciones relacionadas con el
tratamiento, embolias pulmonares, cáncer pulmonar, in­
suficiencia cardiaca derecha y las complicaciones de la
terapéutica inmunosupresora prolongada. En fecha más
reciente ha surgido cierto entusiasmo sobre trasplante
pulmonar único en pacientes que responden de modo
inadecuado en las experiencias médicas.
Características inmunitarias principales
• Presencia, típicamente desde etapas tempranas, de
anticuerpos circulantes anti­membrana basal glo­
merular (antiMBG).
• Anticuerpos antiMBG dirigidos principalmente con­
tra el dominio no colagénico de la cadena a.3 de la
colágena tipo IV.
• Hay depósitos lineales de inmunoglobulina (princi­
palmente IgG) y complemento (C3) a lo largo de la
membrana basal de los glomérulos renales, túbulos
renales y de los alveolos pulmonares.
• Patogenia probablemente debida a citotoxicidad me­
diada por anticuerpos.
Consideraciones generales
La enfermedad de la antimembrana basal glomerular
(antiMBG), también llamada. El síndrome de Goodpas-
ture, enfermedad de origen desconocido, se caracteriza
tis y anticuerpos circulantes contra antígenos de la mem­
brana basal. La hemorragia intrapulmonar puede ser
insignificante o tan intensa que ponga en peligro la vida,
a menudo precede a la afección renal por 1 a 12 meses.
La enfermedad renal progresa con rapidez, con insufi­
ciencia renal oligúrica presente en un periodo de sema­
nas a meses posteriores al inicio clínico de la enfermedad.
En ausencia de tratamiento temprano, la insuficiencia
renal es permanente.
Patogenia inmunitaria
En más de 90% de los casos pueden demostrarse anti-
cuerpos antiMBG que circulan tempranamente en el
644 • Inmunología básica y clínica
curso de la enfermedad. Estos anticuerpos se dirigen
contra el dominio no colagénico de la cadena a3 de la
colágena tipo IV localizada en la membrana basal de
túbulos renales, glométulos renales y alveolos pulmo­
nares. Las técnicas de inmunofluorescencia demues­
tran que estos tejidos contienen anticuerpos que se
depositan de acuerdo con un patrón lineal característi­
co, que a menudo se acompañan de depósito de C3. El
anticuerpo unido a la membrana basal activa la casca­
da de complemento y origina la generación de factores
quimiotácticos para varias células inflamatorias, que
destruyen de modo subsecuente las membranas basa­
les tubular renal, glomerular renal y alveolar pulmonar
por medio de la liberación de varios tipos reactivos de
oxígeno y enzimas proteolíticas. Esto, en conjunto,
constituye una reacción (citotóxica) de hipersensibili­
dad tipo 11. Además, también se activan otros media­
dores inflamatorios no complemento del huésped.
Características clínicas
El síndrome de Goodpasture se presenta de manera pre­
dominante en varones jóvenes, a menudo después de
infección viral. Las manifestaciones pulmonares inclu­
yen hemorragia pulmonar con o sin hemoptisis, dis­
nea, debilidad, fatiga y tos. La hemorragia recidivante
puede ocasionar anemia por deficiencia de hierro. La
radiografía de tórax revela opacidades bilaterales que
irradian del hilio y afectan predominantemente los ló­
bulos medio e inferior de acuerdo a un patrón confluente
o acinoso. Es posible que el patrón cambie en intensi­
dad, según el grado de hemorragia intraalveolar (figu­
ra 40­6). El lavado broncoalveolar muestra macrófagos
cargados con hemosiderina, con o sin eritrocitos. La
afección renal genera hematuria macroscópica o mi­
Figura 40­S. Radiografía del tórax de un paciente con sín­
drome de Goodpasture, que muestra inflitrados pulmonares
bilaterales extensos­clásicos de hemorragia intraalveolar.
(Capítulo 40)
croscópica, así como por cantidades variables de pro­
teinuria, disminución en la depuración de creatinina
en la orina de 24 horas y aumento de los valores de
urea sanguínea y creatinina en suero.
Diagnóstico diferencial
La hemorragia pulmonar con insuficiencia renal se pue­
de presentar en granulomatosis de Wegener, lupus eri­
tematoso sistémico, poliartritis nudosa y trombosis de
la vena renal con embolia pulmonar. Estos trastornos
carecen del conjunto de características clínicas, patoló­
gicas e inmunitarias, en que se basa el diagnóstico de
síndrome de Goodpasture.
Tratamiento y pronóstico
Puesto que el trastorno puede progresar rápidamente
hacia la muerte, es imperativo que se diagnostique y
trate con prontitud. El tratamiento se dirige a la elimi­
nación de anticuerpos antiMBG circulantes, modula­
ción de la respuesta inflamatoria y supresión de nuevas
síntesis de anticuerpos. Esto se ha logrado de manera
eficaz con intercambio de plasma para eliminar anti­
cuerpos antiMBG, e inmunosupresores (corticosteroi­
des y citotóxicos) para suprimir la inflamación y
formación de anticuerpos nuevos. Si se instituye tem­
pranamente en el curso de la enfermedad, este tipo de
tratamiento puede detener la progresión del padecimien­
to y mantener la función renal. Hay varios factores que
influyen en la respuesta a la terapéutica. El pronóstico
de recuperación es pobre cuando la creatinina en suero
es mayor de 5 mg/dL y cuando hay semilunas en más
de 50% de los glomérulos en la biopsia renal original.
Las infecciones bacterianas durante el periodo de re­
cuperación frecuentemente se acompañan con recidi­
va. En el caso de pacientes con enfermedad renal en
etapa terminal, el trasplante renal ha tenido éxito des­
pués de la desaparición de los anticuerpos antiMBG
circulantes. Por desgracia, en ocasiones se ha reporta­
do afección del nuevo riñón luego del trasplante renal.
La mortalidad se relaciona con insuficiencia respirato­
ria secundaria a hemorragia pulmonar, complicacio­
nes de insuficiencia renal e infección.
SÍNDROMES POR VASCULITIS
PULMONAR
Las vasculitis granulomatosas y no granulomatosas de
etiología desconocida que afectan al pulmón, se pre­
sentan en el cuadro 40­6, junto con padecimientos que
se presentan como síndromes pulmonares­renales. Aun­
que aún se desconoce la causa, la histopatología sugie­
re la participación de mecanismos inmunitarios. La
granulomatosis de Wegener, la vasculitis de vasos de

Cuadro 41)­6. Síndromes granulomatosos y
no granulomatosos de vasculitls
que afectan el pulmón
srndromes de granulomatosls~angeltis
Granulomatosis de Wegener
Granulomatosis linfomatoide
Granulomatosis sarcoide necrosante
Granulomatosis broncocéntrica
Granulomatosis alérgica de Churg y Strauss
Vasculitis sarcoide
Vasculltls de pequeños vasos
Angeítis leucocitoclástica
Púrpura de Henoch·Schéinlein
Enfermedad de Beh~et
Enfermedades vasculares de la colágena
Síndromes pt1lmonaree­renales
Síndrome de. GO()dpasture
Granulomatosis de Wegener
Granulomatosis linfomatoide
Grnaulomatosis alérgica de Churg y Strauss
Lupus eritematoso sistémico
Esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia)
pequeño calibre y las enfermedades vasculares de la
colégena se discutieron en los capítulos 31 y 34.
Granulomatosis linfomatoide
La granulomatosis linfomatoide, que afecta de manera
principal los pulmones, y la reticulosis polimorfa (o
granuloma letal de la línea media), que afecta en parti­
cular la nariz y los senos paranasales, son entidades
histopatológicas. Estudios recientes han sugerido que
estos padecimientos son trastornos linfoproliferativos
causados por virus de Epstein­Barr, Ambas enferme­
dades pueden afectar otros tejidos, los cuales incluyen
piel, sistema nervioso central y órganos abdominales,
f y es posible que originen linfoma maligno. La radiote­
s rapia tiene éxito en el tratamiento de la enfermedad
'!
g¡ localizada.
Las manifestaciones clínicas de la granulomatosis
linfomatoide incluyen tos, fiebre y disnea. La mayoría
·ii! de los pacientes se encuentra en la edad madura tem­
·a prana y predominan los varones. Las lesiones pulmo­
~ nares se presentan con frecuencia en los campos
u. pulmonares inferiores, bilateralmente y en localización
1 periférica sin adenopatía biliar, y tienden a aparecer y
! desaparecer. En la mitad de los casos se generan lesio­
nes de la piel. No hay glomerulonefritis, pero se origi­
] nan lesiones renales nodulares. La afección del sistema
¡¡¡ nervioso es usual, y puede incluir disfunción del siste­
1 ma nervioso central y neuropatías periféricas. El trata­
l miento con ciclofosfamida y prednisona ha tenido cierto
111 éxito. De 12 a 47% de los pacientes con granulomato­
lill
sis linfomatoide desarrolla linfoma maligno.
Enfermedades respiratorias • 645
Granulomatosis sarcoide necrosante
Esta entidad relativamente benigna puede ser una va­
riante de la sarcoidosis con manifestaciones extrapul­
monares poco frecuentes, menor prevalencia de
linfodenopatías mediastinales o biliares y una tenden­
cia a la cavitación de los nódulos pulmonares. La tos
es el síntoma más común; también puede presentarse
disnea, dolor torácico y síntomas generales inespecí­
ficos. Las radiografías típicamente muestran la pre­
sencia de nódulos múltiples bilaterales de localización
subpleural y peribroncovascular. La terapéutica glu­
cocorticoide sola puede ser un tratamiento adecuado.
GRANULOMATOSIS
BRONCOCÉNTRICA
Esta condición consiste de granulomas que afectan pre­
ferentemente a bronquios y bronquíolos. Es común la
evolución larga con síntomas como tos, disnea, dolor
torácico pleurítico y fiebre. El pronóstico en general es
favorable. El tratamiento generalmente implica gluco­
corticoides, especialmente en pacientes con asma don­
de la granulomatosis broncocéntrica puede simular o
acompañar a micosis broncopulmonares alérgicas.
ANGEÍTIS ALÉRGICA
Y GRANULOMATOSIS
DE CHURG~STRAUSS
Véase la sección titulada Neumonías eosinofílicas.
MANIFESTACIONES PULMONARES
POR INMUNODEFICIENCIA
Las enfermedades y los trastornos de inmunodeficien­
cia, incluyendo SIDA, se estudian en diversos capítulos
de esta obra (capítulos 21a25 y 46). Estas enfermeda­
des incrementan el riesgo de infecciones pulmonares
específicas, dependiendo en gran parte del tipo de de­
fecto del huésped inmunocomprometido. La formación
inadecuada de anticuerpos o la deficiencia de comple­
mento predispone a los pacientes a padecer neumonía
causada por microorganismos piógenos, principalmen­
te Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influen-
zae. El compromiso de la inmunidad celular lleva a un
mayor riesgo de infecciones causadas por micobacte­
rias y Nocardia; por hongos como Pneunwcystis cari-
nii (antes clasificado como protozoario), Candida y
agentes causales de micosis sistémicas; por herpes vi­
rus, virus de vacunas y virus del sarampión; por parási­
tos incluyendo Toxoplasma gondii y Strongyloides
stercoralis. Los defectos de granulocitos generalmente
646 • Inmunología básica y clínica
originan la formación de abscesos estafilocócicos que
pueden comprometer al pulmón.
S;NDROME DE. DiflCULTAO
HE:SPíRATORIA DEL ADULTO
Consideraciones generales
El síndrome de dificultad respiratoria del adulto
(SDRA) es un tipo de lesión pulmonar aguda que se
caracteriza por edema pulmonar no cardiógeno por
permeabilidad vascular incrementada. Puede presen­
tarse junto con una amplia variedad de trastornos clí­
nicos que incluyen sepsis, aspiración de ácido gástrico,
pancreatitis, traumatismo, síndrome de embolia adi­
posa y daño del sistema nervioso central.
Patogenia inmunitaria
El mecanismo patógeno más frecuente es la activación
del sistema de complemento, con reclutamiento y se­
cuestro de neutrófilos en los capilares intersticiales pul­
monares. Es posible que varias citocinas liberadas por
macrófagos desempeñan una función significativa en
el reclutamiento de neutrófilos. El factor de necrosis
tumoral a (TNFa) es probablemente la citocina más
importante generada como respuesta a la endotoxina.
La cantidad efectiva de TNFa liberado, se modula por
REFEREMC!AS
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(Capítulo 40)
los metabolitos del ácido araquidónico (PGEi). En los
capilares se acumulan los neutrófilos que responden a
estas señales, y liberan varios productos tóxicos que
incluyen radicales de oxígeno libres y proteasas, que
dañan las células endoteliales y originan edema inters­
ticial e intraalveolar, hemorragia y depósito de fibrina.
Diagnóstico
En situaciones clínicas apropiadas, se establece un diag­
nóstico de SDRA cuando hay infiltrados bilaterales di­
fusos en las radiografías de tórax (consistentes con
edema pulmonar), falta de datos de aumento en la pre­
sión hidrostática capilar pulmonar (esto requiere ordi­
nariamente colocación de un catéter en la arteria
pulmonar) e hipoxernia refractaria que no se puede co­
rregir con concentraciones grandes de oxígeno. En el
último decenio, los índices de mortalidad han caído en
la mayor parte de los estudios de 40 a 50%. La mortali­
dad se relaciona con la etiología subyacente del SDRA
y con el desarrollo de insuficiencia múltiple de órganos.
Tratamiento
En la actualidad, el tratamiento de pacientes con SDRA
únicamente es paliativo. Ya se llevan a cabo estudios
clínicos experimentales de antagonistas de receptores
y de anticuerpos monoclonales contra mediadores es­
pecíficos.
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 Enfermedades respiratorias • 647
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t5
8

1
t
·i

u,

1
1
¡¡

1
o
 41
Reproducción y sistema inmunitario
Karen Palmare Beckerman, MD y DonaldJ. Dudley, MD

Quizás, entonces, el zoólogo acierte al pensar en la pla- mica de las interacciones inmunitarias materna y fe­
centación como una de las innovaciones comprendidas tal. En segundo lugar, se revisarán las aberraciones
más fácilmente de la filogenia del vertebrado. Pero en la
realidad, no todos los problemas de la viviparidad se han inmunitarias que caracterizan a los problemas obsté­
resuelto de manera satisfactoria. La relación entre la ma- tricos comunes, inclusive el trabajo de parto pretérrni­
dre y el feto aún es teleológicamente inadecuada hasta no y la preeclampsia.
cierto grado, y se argumentará que ciertas tendencias en
la evolución de la viviparidad hacen surgir dificultades in-
munitarias especiales para el feto. (P.B. Medawar, 1953.)

El propósito de este capítulo es familiarizar al lector

con los principios básicos de la respuesta inmunitaria,
pertinentes al proceso de reproducción. Aunque mu­
chos de los temas expuestos aquí se relacionan de modo
directo con la inmunología contemporánea, la mayor
parte de lo que se plantea está lejos de ser nuevo y, de
hecho, ha permanecido esencialmente sin respuesta
desde que se articuló por primera vez por medio de
Medawar y sus predecesores durante la primera mitad
de este siglo.
El lector es introducido al campo de la biología
de la reproducción mediante una revisión breve de la
anatonúa e histología de las vías genitales masculina
y femenina. Se presentan datos recientes con respecto
a la inmunidad de las mucosas genitales, tras lo cual
se efectúa el examen del estado inmunitario de los te­
f jidos ovárico y testicular, y por supuesto del notable
5 privilegio inmunitario de que disfrutan los tejidos del
!ll
feto. Se exponen críticamente temas que han recibido
atención significativa en publicaciones científicas y
l.
comunes, como causas inmunitarias de esterilidad y
·i aborto.
ANATOMÍA E INMUNIDAD
DE LAS VÍAS REPRODUCTORAS
ANATOMÍA
Femeninas
La mucosa de la vagina y la porción exterior del cuello
uterino (ectocérvix) están constituidas por una submu­
cosa muy vascularizada y un epitelio escamoso estrati­
ficado, no queratinizado y superficial (figura 41­1). Este
epitelio escamoso cambia bruscamente a epitelio cilín­
drico estratificado simple en la zona de transición, que
señala el inicio de la porción interior del cuello uterino
(endocérvix), el cual es el sitio de secreción de moco
especializado que facilita el transporte de los esperma­
tozoides. El endocérvix termina en la cavidad uterina,
cuyo recubrimiento se conoce como endometrio (en
ausencia de embarazo) o decidua (durante el embara­

i
Se presentan dos áreas de medicina matemofetal zo). Según la estimulación hormonal, el endometrio
en cierto detalle, debido a su pertinencia clínica fun­ varía de espesor de 1 a 6 mm, y está constituido por
damental y a su importancia en cuanto a la compren­ varias capas glandulares. La capa interna, el estrato

1 sión inmunológica contemporánea de las interacciones

celulares durante la gestación y el parto. Se examina
primero la transmisión perinatal de infección con VIH,
funcional, crece y se engruesa con anterioridad a la
ovulación y después de ésta. Si se presenta embarazo e
implantación, se hipertrofia de manera adicional para
J¡¡¡ que si bien aún no se comprende del todo, aclara efi­
cazmente áreas de investigación descuidadas que se
convertirse en una decidua intensamente glandular, rica
en nutrimentos; si no se origina embarazo, se despren­

1
han vuelto indispensables para comprender la diná­ de en el momento de la menstruación.

649
650 • Inmunología básica y clínica
El sitio de fecundación es la trompa de Falopio,
la estructura membranosa muscular recubierta por una
mucosa sumamente vascular (endosálpínx), constitui­
da por células ciliadas y secretoras. El endosalpinx
presenta múltiples pliegues delgados, longitudinales
y ramificados; es muy adecuado para el mantenimien­
to, la nutrición y el transporte del producto de la con­
cepción durante su trayecto de cinco días al útero.
Masculinas
El carácter del epitelio uretral peneano varía en sitios
distintos. La porción más distal de la uretra se sitúa en
el glande y se conoce como fosa navicular. La mucosa
uretral en dicha sección está recubierta por epitelio es­
camosoestratificado.El resto de la uretrapeneana (parte
cavernosa) se constituye de epitelio cilíndricoseudoes­
tratificado.Ambas secciones están rodeadaspor una sub­
mucosa sumamente vascular. El tejido periuretral
peneano contiene múltiples glándulas tubulares peque­
ñas y ramificadas,recubiertas por células cilíndricas se­
cretoras de moco (glándulas de Littré), que se pueden
infectar crónicamente después de uretritis. En un punto
más cercano a la vejiga, la uretra está recubierta por
epitelio de transición característico de la propia vejiga.
!NMUNIDt.D DE LAS MUCOSA3
La mucosa de las vías genitales femeninas (figura 41­
1) es una barrera anatómica e inmunitaria de impor­
tancia clínica en las defensas del huésped contra la
propagaciónde enfermedadestransmitidassexualmen­
Figura 41­1. Sistema inmunitario secretor del aparato reproductor femenino. Se usó inmunofluorescencia para analizar
tejido del útero, trompa de Falopio, ovario, endocérvix, ectocérvix y vagina. Nótese que la trompa de Falopio y el endocérvix
son los únicos sitios fuertemente positivos para presencia de lgA, cadena J y componente secretor (CS). Claves: -, negativo;
+,débilmente positivo;++, fuertemente positivo. (Reproducida con autorización de Kutten WH, et al.: Mol Androl 1993;4:183.)
(Capítulo 41)
te, incluso la infección por VIH. Dicha mucosa se cons­
tituye de tejidos reactivos desde el punto de vista in­
munitario, los cuales tienen la propiedad de producir
respuestas locales contra antígenos extraños de modo
similar a otras superficies inmunitariamente activas,
como las vías respiratoria y gastrointestinal. Los si­
tios de inducción para inmunidad de la mucosa del
aparato reproductor femenino consisten en cuello ute­
rino, vagina, intestino grueso y recto, así como los
ganglios linfáticos obturadores, ilíacos e inguinales,
que drenan estas estructuras. Se ha demostrado la pre­
sencia de células plasmáticas que contienen inmuno­
globulina A (lgA) en la lámina propia de la trompa de
Falopio, endometrio, endocervix y vagina, lo cual apo­
ya la función efectora inmunitaria que desempeñan
estas estructuras. Se han descrito distribuciones sin­
gulares de células de Langerhans, linfocitos T CD4 y
CDS y células plasmáticas en muestras quirúrgicasde
trompas de Falopio, cuello uterino y vulva normales.
El mayor número de linfocitos intraepiteliales y
subepiteliales se encuentra en la zona cervical de tran­
sición, lo cual sugiere que este sitio es un área de acti­
vidad inmunitaria aumentada, similar al de otras
superficies mucosas expuestas al ambiente externo.
Como sucede en el íleon, parece que las células T in­
traepiteliales de las trompas de Falopio y el cuello ute­
rino son predominantemente CDS, mientras que las
poblaciones subepiteliales son CD4. El resultado fun­
cional de esta distribución en los tejidos no es claro por
completo. Sin embargo, estos datos, tomados en con­
junto, apoyan la importante función inductiva que des­
empeñan los tejidos linfoides cervical y de la trompa
de Falopio en las defensas de las mucosas del huésped.
lgA Cadena J CS
Trompa ++ ++ ++
de Falopio
Ovario
Endometrio
Endocérvix ++ ++ ++
Ectocérvix ++ ++ +
++ ++ +

La inmunización vaginal origina la aparición de
lgA e lgG específicas en las secreciones vaginales, así
como de IgG en la cavidad uterina. La inmunización
nasofaríngea e intramuscular induce secreción escasa
de IgG (pero no de IgA) en vagina y útero, que coinci­
de con títulos crecientes de IgG en el suero. En gene­
ral, se está de acuerdo en que la lgG cervical deriva
del suero, mientras que la IgA cervical se produce lo­
calmente. Junto con los efectos hormonales cíclicos
sobre la integridad de la mucosa y la producción de
moco, aparentemente Jos valores de inmunoglobulina
en el cuello uterino varían de manera notable durante
el ciclo menstrual.
Hasta la fecha, aunque la inmunidad de las muco­
sas se ha estudiado bien en las vías gastrointestinales
inferiores, las respuestas inmunitarias en la mucosa ge­
nital masculina no han sido suficientemente caracteriza­
das. Puede ser razonable suponer que al estudiarse en
mayor detalle la propagación de las enfermedades trans­
mitidas sexualmente, se describirán mecanismos simi­
lares de defensas inmunitarias de las mucosas en el varón.
DEFENSA CONTRA PATÓGENOS
EN COMPARACIÓN
CON TOLERANCIA A LA "INVASIÓN''
DE ESPERMATOZOIDES
Al cubrir más de 400 m2 de mucosa, el sistema inmuni­
tario de las mucosas es el componente más grande del
sistema inmunitario del huésped y contiene la mayor
parte de las células plasmáticas productoras de anticuer­
pos del organismo. En gran medida, como en el caso de
los tejidos linfoides relacionados con vías gastrointesti­
nales, se han caracterizado en la submucosa superficial
de las vías genitales femeninas poblaciones residentes
de macrófagos y células de Langerhans, dendríticas y
T. Se considera que los antígenos que alcanzan la sub­
1 mucosa cervical o vaginal son fagocitados por células
5 presentadoras de antígenos (supuestamente, rnacrófa­
!l gos y células de Langerhans residentes) que migran a
j los ganglios linfáticos regionales donde se presenta el
~ antígeno transformado. Una vez que se activan, las cé­
·:i lulas T y B migran a los sitios efectores de las mucosas
·l por fijación específica a moléculas de adhesión venula­
~ res poscapilares locales. Después de llegar a los tejidos
de las mucosas, las células B presentan expansión clo­
f
u,
nal como resultado de activación por antígenos, células
a presentadoras de antígenos, células T y citocinas, para
convertirse en células plasmáticas de lgA. Estas células
J
¡¡¡
contienen cadenas J, y la lgA producida en gran parte
es polimérica. Además, los epitelios vaginal y cervical
1
producen un componente secretor para transportar la
inmunoglobulina al interior de las secreciones del apa­
rato reproductor. A pesar de la inoculación regular re­
petida de millones de espermatozoides extraños desde
Reproducción y sistema inmunitario» 651
el punto de vista antigénico en la mujer sexualmente
activa, el sistema inmunitario del aparato reproductor
femenino de manera típica no responde a los antígenos
espermáticos. Hay varios factores que explican esto. En
primer lugar, el semen eyaculado contiene factores que
inhiben las respuestas inmunitarias. También se consi­
dera posible que características singulares de la inmu­
nidad de las mucosas genitales femeninas deben
desempeñar una función esencial en la tolerancia al
antígeno del espermatozoide. Hay una incidencia de 1
a 12% de anticuerpos antiespermatozoides en las muje­
res fértiles, mientras se forman anticuerpos reactivos al
espermatozoide en 75% de los varones que practican
coito buco­genital, lo cual sugiere que cuando menos
en el caso de los anticuerpos antiespermatozoides, el
brazo inductor de la inmunidad de las mucosas en el
cuello uterino y la vagina es singularmente tolerante al
antígeno de los espermatozoides.
Aunque la respuesta inmunitaria materna a los an­
tígenos de espermatozoides no es espectacular o exu­
berante, el factor masculino desempeña una clara
función en la patología de la reproducción femenina
Por ejemplo, una mujer con menor exposición a antíge­
nos de espermatozoides parece estar más predispuesta
al desarrollo de preeclampsia y al riesgo de cambios
preeclámpticos con hijos de diferentes padres (véase el
análisis más adelante). También, algunas mujeres no tie­
nen problemas reproductivos con una cierta pareja, pero
tienen problemas de abortos recurrentes en los embara­
zos con diferentes compañeros. Aunque la fisiopatolo­
gía para estos problemas aún no se ha aclarado, tales
observaciones sugieren que hay respuestas diferentes y
específicas a los antígenos de espermatozoides, depen­
diendo de la mujer y del compañero sexual varón.
TESTÍCULOS Y OVARIO
Testículos
Los datos de que los antígenos de las células germina­
les pueden tener un comportamiento mayor como ex­
traños que como propios, y que en el varón las células
germinales haploides no se desarrollan sino hasta la
pubertad, mucho tiempo después del periodo fetal o
neonatal en el cual se establece la propia tolerancia,
condujeron a desarrollar la teoría de que los autoantíge­
nos de los espermatozoides son secuestrados más allá
de una fuerte barrera hematotesticular. Aunque existen
apretadas barreras de unión entre las células de Sertoli
de soporte y las ce1ulas circundantes que realizan esper­
matogenia, el privilegio inmunitario que disfrutan las
células germinales masculinas en el testículo no es com­
pleto. Los testículos normales contienen múltiples ma­
crófagos residentes clase Il negativos en los espacios
intersticiales entre los túbulos seminíferos. En el ratón
652 • Inmunología básica y clínica
puede inducirse a estas células para que regulen positi­
vamente su expresión clase Il y las células germinales
tempranas que se sitúan fuera de la barrera hematotesti­
cular pueden ser inmunógenas para su huésped, como
se expone adelante en la sección sobre esterilidad.
Ovario
A diferencia de los testículos, es claro que el ovario no
es un sitio de privilegio inmunitario. En primer lugar,
la meiosis no se completa sino hasta inmediatamente
antes de que el espermatozoide penetre al óvulo, por
lo cual los antígenos del gameto femenino tienen poca
oportunidad para expresarse. Aun así, los antígenos
ováricos pueden originar enfermedades autoinmuni­
tarias, como se expone adelante. Dentro del ovario,
los macrófagos residentes son el principal componen­
te del compartimento ovárico intersticial; hay un flujo
de entrada de leucocitos alrededor del momento de la
ovulación y se observan múltiples macrófagos en el
cuerpo amarillo después de la rotura folicular. Se ha
visto que los productos secretores de los macréfagos
influyen en las células ováricas in vitro: el factor de
necrosis tumoral ex (TNFcx) inhibe la secreción este­
roide por células de la granulosa del ovario, mientras
que la interleucina 1 ~ (IL­1 ~) es citotóxica para las
células ováricas dispersas. Se ha identificado la ex­
presión del gen IL­1 ~ dependiente de gonadotropina
en el ovario humano con anterioridad a la ovulación,
junto con la expresión del receptor IL­1 y de un anta­
gonista de este receptor. Por tanto, puede considerarse
que la ovulación constituye una reacción similar a las
inflamatorias, con la IL­1 ~ como factor central.
FECUNDACIÓN, IMPLANTACIÓN
Y RESPUESTA INMUNITARIA
A LOS TEJIDOS FETALES
FUSIÓN DE ESPERMATOZOIDE
Y ÓVULO
La fecundación se realiza después de completarse con
éxito una secuencia compleja de procesos que involu­
cran un espermatozoide y un óvulo. Aunque gran par­
te de la biología celular de este proceso está fuera del
alcance de este capítulo, hay ciertos aspectos de las
interacciones espermatozoide­óvulo que merecen to­
marse en consideración. La fusión de los gametos re­
quiere reconocimiento mutuo específico de especie del
antígeno de superficie y un paso inicial de adhesión.
El contacto de los gametos señala la reacción de acre­
(Capítulo 41)
sorna, mediante la cual se disuelve la cobertura de la
cabeza del espermatozoide, se activan los sistemas
enzimáticos que hacen posible que el espermatozoide
penetre en la masa celular (cumulus oophorus) y en
la gruesa capa acelular de mucopolisacáridos (zona
pelúcida) que rodea al óvulo.
Se han caracterizado moléculas de adhesión com­
plementarias en la superficie de los gametos de ratón.
Una glucoproteína de 83 000 daltons de la zona pelú­
cida murina 3 (ZPm3) parece actuar como receptor pri­
mario de espermatozoides. La adhesión es mediada por
carbohidratos a través de oligosacáridos ligados a seri­
na­trionina O y origina el inicio de la reacción de acro­
soma. Otra glucoproteína, ZPm2, participa en el
mantenimiento de la fijación del espermatozoide al óvu­
lo. En la membrana acrosómica de la cabeza del esper­
matozoide se ha identificado una presunta proteína
fijadora del óvulo, la sp­56 de 56 000 daltons. Se supo­
ne que las moléculas homólogas regulan las fases pre­
liminares de la fecundación en otros mamíferos.
IMPLANTACIÓN
Después de completarse la fecundación y e iniciarse con
éxito la división rnitótica, se requieren seis días para que
el producto de la concepción, rodeado por la zona pelú­
cida, realice su trayecto a través de la trompa de Falopio
y alcance el útero como una masa celular embrionaria
quística y autónoma que se conoce como blastocisto de
preimplantación. La implantación del blastocisto está
regulada por interacciones complejas de péptidos y hor­
monas esteroides que sincronizan la preparación del
endometrio y el desarrollo del embrión. La secreción de
progesterona por el cuerpo amarillo en el ovario consti­
tuye un componente fundamental de estas interaccio­
nes y es necesaria para el mantenimiento y desarrollo
decidual. Hacia el día uno posterior a la implantación,
los tejidos embrionarios secretan gonadotropina corió­
nica humana (HCG), sustancia que origina la conver­
sión del cuerpo amarillo ovárico del ciclo menstrual al
cuerpo amarillo del embarazo secretor de progesterona.
Por tal razón, el producto temprano de la concepción
genera el apoyo de la secreción ovárica de progesterona
que se requiere para su propia supervivencia. Además
del mantenimiento del endometrio del embarazo, co­
múnmente denominado decidua, la progesterona (pri­
mero de origen ovárico y producida después por la propia
placenta en desarrollo) puede desempeñar una función
inmunosupresora significativa en la interfase matemofe­
tal. Un mecanismo factible a través del cual la progeste­
rona puede apoyar el embarazo es a través de sus
propiedades reguladoras sobre la producción de citoci­
nas (véase el análisis más adelante).
En el momento de la implantación, la decidua con­
tiene múltiples leucocitos que incluyen células T y ma­

crófagos. La biología clásica de las células T se ha en­
focado en las altamente adaptativas células T a~. Aun­
que se encuentran en la decidua materna, el número de
células T es bajo y éstas tienden a emigrar del útero
durante las etapas tempranas del embarazo. Es notable
la afluencia de una clase relativamente nueva de células
T en la decidua materna, las ce1ulas T yO, las cuales se
pueden encontrar en números hasta cierto punto altos.
Las células T yo suelen ser menos capaces de producir
respuestas inmunitarias adaptativas de las células T a~
y se piensa que son una línea celular más primitiva que
estas. Se desconoce la función de las células T y(,, pero
algunos investigadores piensan que pueden actuar para
evitar los efectos adversos de las infecciones virales en
la decidua materna. Su participación en el mantenimien­
to o soporte del embarazo aún no es clara. Se considera
que los productos de las citocinas son mediadores de
muchas de estas interacciones. Por ejemplo, ha identifi­
cado expresión del factor de crecimiento epidérmico
(EGF) dependiente de estrógenos y de su receptor en el
útero del ratón, donde puede regular la angiogenia y el
crecimiento uterino. Se ha encontrado el receptor de
EGF en el blastocisto previamente a la implantación, y
en cultivos de embrión in vitro; el EGF estimula el de­
sarrollo del blastocisto, lo cual sugiere una interacción
funcional ligando­receptor para los procesos del EGF
durante la preimplantación. En la placenta y decidua
murinas, así como en las líneas de células placentarias
humanas, se ha identificado la familia de citocinas del
factor estimulante de colonias [factor estimulante de
colonias de granulocitos­macrófagos (GH­CSF), fac­
tor estimulante de colonias­1 (CSF ­1) e interleucina 3
(IL­3)] con el receptor c-fms para CSF­1. Datos recien­
tes sugieren que estas citocinas modifican las propieda­
des de la membrana del blastocisto en preparación de
su implantación. De hecho, la hembra de ratón homoci­
gota osteopetrósica deficiente en CSF­1 es estéril cuan­
do copula con machos homocigotos deficientes, pero
f puede concebir vástagos al acoplarse con machos hete­
5 rocigotos.
8l Antes de la implantación debe desprenderse la
:~ zona pelúcida. Aunque no es claro si el origen de las
~ enzimas necesarias para la degradación de la zona
.¡ pelúcida es endometrial o embrionario, al parecer se
·l requiere una expresión uterina brusca de la citocina
~ llamada factor inhibidor de leucemia (LIF, del inglés
leukemia inhibitory factor) para la adhesión e implan­
1
LL
tación del blastocisto en el endometrio. Las hembras
! de ratón que carecen del gen funcional de LIF son fér­
tiles, pero sus blastocistos no se implantan ni desarro­
J
¡¡¡
llan. No obstante, estos productos de la concepción
son sumamente viables y pueden transferirse a con­
f troles de tipo silvestre seudopreñados, en los cuales se
I implantan y desarrollan de modo normal.
111 Otras citocinas secretadas por células T y macrófa­
@
gos deciduales pueden facilitar o impedir los procesos
Reproducción y sistema inmunitario • 653
de implantación. Estudios in vitro muestran que la IL­
1~ inhibe la fijación del blastocisto murino, pero au­
menta el sobrecrecirniento del trofoblasto. El interferón
y (IFNy) inhibe el crecimiento extremo del trofoblasto
y origina cambios degenerativos en estas células, lo cual
sugiere que los procesos de la implantación pueden ser
regulados por lo tipos presentes de citocinas y la coor­
dinación de su secreción y su relativa abundancia en
cuanto al desarrollo embrionario.
INVASIÓN DE LOS TEJIDOS
MATERNOS POR TROFOBLASTOS
El desarrollo embrionario humano requiere un acceso
rápido a la circulación materna. Una vez fijo al endo­
metrio, se diferencia rápidamente un subgrupo distinti­
vo de células del citotrofoblasto (que ahora rodean a
los tejidos embrionarios del blastocisto y están destina­
dos a diferenciarse en la placenta y en la capa exterior
de las membranas fetales), formando el trofoblasto al­
tamente invasor.
El trofoblasto invasor erosiona primero al interior
del estroma endometrial y luego invade las arteriolas
endometriales hacia el día 12 de la gestación humana;
entonces sustituye al endotelio materno y al músculo
liso vascular y establece la circulación uteroplacenta­
ria dilatada al máximo, recubierta por trofoblasto fetal
(figura 41­2). A pesar de que los leucocitos maternos
están en contacto continuo con estos tejidos fetales que
ahora recubren los vasos maternos de la decidua y de la
placenta, estas estructuras continúan transportando nu­
trimentos y eliminan desechos del feto durante el resto
del embarazo sin rechazo o ataque por el sistema inmu­
nitario ni del feto ni de la madre.
PLACENTA COMO ÓRGANO
INMUNITARIO
La· placenta es un singular órgano de vida corta. Al
tiempo que produce proteínas y hormonas esteroides
para regular las actividades fisiológicas del embarazo,
actúa también como pulmón, riñones, intestino e hí­
gado fetales. Su función como tejido complejo de sig­
nificado inmunitario ha recibido atención considerable
en años recientes.
Trofoblasto
Tradicionalmente se consideraba que la capa multinu­
clear del sincitiotrofoblasto de la placenta (figura 41­
2) actuaba como un tipo de escudo para el feto, al servir
como barrera contra mecanismos efectores inmunita­
rios maternos. Sin embargo, por sí solo, este modelo no
ha sido suficiente para explicar la tolerancia materna a
654 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 41)

1 111 IV
Vellosidades de CTB Columna proximal Columna distal Lecho placentario
de CTB de CT8 invasor de CTB

los tejidos fetales. El trofoblasto secreta citocinas que
se han relacionado principalmente con fagocitos mo­
nonucleares, como CSF­1 y su receptor, c-fms, IL­3 y
GM­CSF. De igual modo que los macrófagos, el trofo­
blasto expresa valores grandes de receptor LIF (véase
antes), puede realizar fagocitosis y formación de sinci­
tio, y expresa FcR, CD4 y CD14. Una comunicación
preliminar sobre la expresión de IL­1 O por el trofoblas­
to responde a TNFcx, IL­1, factor transformador del cre­
cimiento ~ (TGF~) e IL­6. En conjunto, estos datos han
 Reproducción y sistema inmunitario • 655

conducido a la especulación de que el trofoblasto po­

dría representar parte de una red de tejidos similares a
los macrófagos, los cuales se distribuyen en todo el cuer­
po y comparten vías comunes de citocinas y otras ca­
racterísticas. Es posible que tal modelo en sí pueda o no
originar información clínica significativa en el futuro
cercano; sin embargo, la introducción de conceptos
como el señalización de citocinas y otras interacciones
dinámicas entre los tejidos materno y fetal será funda­
mental para los avances ulteriores en la comprensión
del desarrollo y la supervivencia del trofoblasto.

Célula de Hofbauer
Ésta es una célula similar al macrófago que se encuen­
tra dentro de la porción fetal de la placenta (vellosida­
des coriónicas) en el tejido estromático que rodea a los
vasos fetales de la parte central de las vellosidades (fi­
gura 41­3). Se presenta con prontitud en la gestación y
probablemente es de origen fetal. En un momento tem­
prano del embarazo esta célula puede desempeñar una
función significativa en la dinámica del flujo dentro de
las vellosidades fetales, y más adelante es activamente
fagocítica; no obstante, su función en el desarrollo, la
fisiología y la inmunidad placentarios no se ha caracte­
rizado por completo.
Figura 41-3. Micrografía electrónica de barrido de una vello­
sidad flotante de 10 semanas, fracturada transversalmente;
se muestra la porción central de la vellosidad con sus vasos
fetales y múltiples compartimientos profundos formados por
prolongaciones citoplasmáticas de células estromáticas fijas,
Se observan múltiples células de Hofbauer que migran entre
los compartimientos. (Reproducida con autorización de Cas­
tellucci M, Kaufman P: Placenta 1982;3:269.)
peña una función decisiva como factor de superviven­
cia durante las etapas tempranas del embarazo.

Expresión de HLA placentario

Se ha vuelto muy claro el hecho de que el trofoblasto es INMUNIDAD EN EL EMBARAZO

diferente de todos los demás tipos celulares en su capa­
cidad de expresión de moléculas del antígeno leucocita­
ria humano (HLA). El trofoblasto no expresa HLA de
clases 1 o 11, ya sea de manera constitutiva o como res­ ANTECEDENTES: ALTERACIÓN
puesta a IFNy, a pesar de la presencia de abundantes EN LA SUSCEPTIBILIDAD
receptores para este tipo de interferón en tejidos placen­ A LA INFECCIÓN DURANTE
tarios, y a pesar de la demostración del aumento en la EL EMBARAZO
síntesis de RNA, producción de renina y expresión del
receptor de transferrina por cultivos de trofoblasto del Con el advenimiento de la terapéutica antimicrobiana,
primer trimestre como respuesta a la citocina. No obs­ muchos de los peligros de la infección para la salud
,§
tante, el trofoblasto expresa de modo constitutivo la materna se han eliminado. Es difícil imaginar que la

!" molécula de HLA clase 1 no clásica, HLA­G. El gen de

HLA­G se aisló originalmente de una línea celular lin­
tuberculosis fue la indicación única más frecuente de
aborto terapéutico antes de finales del decenio de 1950.
~ foblastoide humana; sin embargo, ningún tipo celular De hecho, las infecciones contra las cuales las defensas

¡
·¡¡;
iii humano lo expresa, a excepción del trofoblasto, donde
se expresa en la superficie del citotrofoblasto extrave­
­ llosa y se secreta en su variante soluble. HLA­G se aso­
cia con ~rmicroglobulina puede interactuar con CDS,
y tiene sólo un número limitado de polimorfismos, a
diferencia de las moléculas típicas de HLA. Se encuen­
tra en concentraciones más elevadas en el primer tri­
mestre y se reduce notablemente en el trofoblasto del
tercer trimestre. Estudios recientes han mostrado que la
activación de células B en el contexto de HLA­G pro­
duce inhibición importante de la actividad de las células
asesinas naturales. Por consiguiente, el HLA­G desem­
del huésped son principalmente mediadas por células,
como las enfermedades ocasionadas por virus, bacte­
rias intracelulares, hongos, protozoarios y helmintos,
tienen mayores probabilidades de adquirirse o reacti­
varse y son de mayor virulencia durante el embarazo.
Es útil examinar algunos de los padecimientos a
los cuales las mujeres embarazadas son más suscepti­
bles comparadas con mujeres control que no lo están.
Hasta el decenio de 1960, las poliomielitis clínicas eran
de 2 a 3 veces más frecuentes y la incidencia de paráli­
sis gradual fue significativamente mayor en mujeres em­
barazadas. La hepatitis A se presenta con mayor
656 • Inmunología básica y clínica
frecuencia con un curso más fulminante en el embara­
zo. Un informe de África refiere un índice de 40% de
coma con mortalidad de 33% entre mujeres embaraza­
das, en comparación con cifras de 8% de coma y au­
sencia de mortalidad en testigos no embarazadas. Es
probable que la frecuencia y gravedad de la hepatitis B
aumente en grado considerable durante el último tri­
mestre. En la epidemia de influenza A en 1957, 50% de
las mujeres en edad reproductiva que murieron en la
ciudad de Nueva York estaban embarazadas, aunque re­
presentaban sólo 7% de las mujeres en tal grupo de edad.
La mujer embarazada tiene una probabilidad mu­
cho mayor de sufrir secuelas graves de paludismo, in­
cluso paludismo cerebral, fiebre hemoglobinúrica,
insuficiencia renal aguda, coagulación intravascular di­
seminada, edema pulmonar y rotura esplénica. Además,
los plasmodios tienen afinidad especial por el tejido pla­
centario: se ha comunicado un índice de infestación pla­
centaria de 46%, en una población afectada que sólo
presentó 17% de frotis positivo en sangre periférica. Es
interesante señalar que la resistencia al paludismo se
restaura con rapidez luego del parto.
En áreas endémicas la coccidiomicosis es una cau­
sa importante de muerte materna. El riesgo de tubercu­
losis miliar es tres veces mayor durante el embarazo y
se ha informado que la lepra progresa rápidamente en
mujeres grávidas. La defensa del huésped contra la bac­
teria intracelular Listeria moncytogenes es casi total­
mente mediada por células. Aunque la infección clínica
significativa con este microorganismo sólo suele pre­
sentarse en la persona inmunocomprometida, hasta la
tercera parte de los casos se encuentran en mujeres
embarazadas, sus fetos y neonatos. La listeriosis peri­
parto casi siempre se inicia con un pródromo similar al
resfriado y progresa hasta corioamnionitis aguda para
originar aborto o trabajo de parto y partos prematuros.
La histología placentaria revela corioamnionitis y la
necropsia fetal muestra microorganismos en hígado,
pulmones, líquido amniótico y sangre fetales. Después
del parto y la eliminación del contenido uterino infecta­
do, el estado materno mejora rápidamente. Datos im­
portantes de listerosis placentaria en un modelo murino
se exponen en la sección siguiente.
Mecanismos sugeridosde alteración
de la inmunidad durante el embarazo
En presencia de tales datos históricos impresionantes
sobre el compromiso de las defensas del huésped du­
rante la gestación, la función exacta desempeñada por
el estado de gravidez en la modulación de la respuesta
inmunitaria ha permanecido elusiva. En el embarazo,
la inmunidad de células B se mantiene a niveles norma­
les y los valores de inmunoglobulina del suero no cam­
bian. Además, durante el embarazo no se alteran algunas
manifestaciones de la inmunidad mediada por ce1ulas,
(Capítulo 41)
tales como la hipersensibilidad de etapa tardía, reaccio­
nes dérmicas, rechazo de aloinjerto de piel y respuestas
in vitro a mitógeno.
Las exposiciones actuales sobre las respuestas in­
munitarias durante el embarazo generalmente incluyen
una teoría de depresión de aspectos selectivos de la in­
munidad mediada por células, lo que se considera ne­
cesario para la adecuación materna al llamado aloinjerto
fetal. Por desgracia, muchas de estas exposiciones en la
literatura son muy especulativas.
lnmunosupresión local en placenta
y tejidosadyacentes
Los experimentos realizados por Lu y Redline, diseña­
dos para estudiar mecanismos inmunorreguladores en
la interfase matemofetal durante la infección por L mo-
nocytogenes en la hembra preñada de ratón, han pro­
porcionado información importante sobre la inmunidad
mediada por células durante el embarazo. Como sucede
en el ser humano, la hembra adulta de ratón puede desa­
rrollar una respuesta inmunitaria eficaz mediada por cé­
lulas contra dicho parásito intracelular. Durante el
embarazo, la respuesta inmunitaria materna en hígado y
bazo no se alteró, ni siquiera en presencia de infección
placentaria agobiante. En la propia placenta se identifi­
caron infiltrados inflamatorios grandes en la decidua
materna; no obstante, no hubo respuesta inflamatoria
en las capas de espongiotrofoblasto y laberinto fetales
de la placenta murina, a pesar de la presencia de abun­
dantes bacterias. Esto condujo a concluir que ciertos
procesos locales en la interfase matemofetal evitan una
respuesta inmunitaria eficaz y que la placenta infectada
puede tener efectos deletéreos adicionales al proporcio­
nar a las Listeria un ambiente protegido a partir del cual
pueden infectar otros órganos matemos y fetales. Estu­
dios adicionales realizados por este grupo han identifi­
cado deficiencias locales intensas en la función de los
macrófagos de la placenta, que no pueden explicarse
por deficiencias regionales en las citocinas activadoras
de macrófago ni por productos inmunosupresores del
trofoblasto. Aunque no está comprobada, resulta esti­
mulante la especulación de estos autores al respecto: es
posible que los mecanismos que evitan la función ópti­
ma de los macrófagos en la placenta murina quizá haya
evolucionado no para hacer que la unidad fetoplacenta­
ria fuera más susceptible a las infecciones intracelula­
res, sino para protegerla del rechazo por el sistema
inmunitario materno.
Secreción placentaria
de hormonas esteroides
La placenta secreta valores grandes de estrógenos y pro­
gesterona, que sintetiza a partir de precursores matemos
y fetales; esto origina cifras extremadamente aumenta­

das en la circulación placentaria materna e incrementa
notablemente las concentraciones plasmáticas sistémi­
cas de la hormona materna También aumentan los va­
lores de hidrocortisona libre y fija a albúmina de origen
fetoplacentario.
Se ha observado que las hormonas esteroides de­
primen in vitro distintos aspectos de la inmunidad me­
diada por células en diversos modelos experimentales,
incluso la inhibición del rechazo del injerto y la supre­
sión de la activación de macrófagos por linfocitos. Por
ejemplo, Daynes et al. han encontrado que la hidrocor­
tisona inhibe la producción de IL­2, mientras que in­
crementa la producción de IL­4 por células T murinas
activadas a concentraciones fisiológicas de esteroides.
Además, las células T activadas en presencia de con­
centraciones fisiológicas de dehidroepiandrosterona
(DHEA) producirán mayores concentraciones de IL­2.
Otras hormonas esteroides tienen efectos variables so­
bre la producción de citocinas por parte de las células T.
En general, los glucocorticoides inhiben la producción
de citocinas lo cual puede ser de importancia para sus
efectos antiinflamatorios. Es notable que las concentra­
ciones de glucocorticoides circulantes se incrementan
durante el embarazo. Tales alteraciones en las concen­
traciones hormonales circulantes pueden ser un meca­
nismos a través del cual se regula la inmunidad sistémica
durante el embarazo.
Secreción de proteínas placentarias
La gonadotropina coriónica humana (HCG) es produ­
cida por el trofoblasto, aumenta en cantidad a lo largo
del primer trimestre y luego disminuye durante el resto
del embarazo. Datos experimentales inconsistentes y
estudios recientes realizados con HCG purificada su­
gieren que esta hormona sola desempeña una función
mínima en la supresión de la inmunidad mediada por
células durante el embarazo. La a­fetoproteína (AFP)
fs es secretada por el hígado del feto al suero fetal y líqui­
do amniótico, con valores grandes durante el segundo
!ll trimestre y luego dicha secreción permanece en etapa
1l
"'
de meseta. Las cifras fisiológicas de AFP pueden defi­
nir las respuestas proliferativas de células T.
Reactividad de linfocitosdisminuida
~ intrínsecamente durante el embarazo
LL
i Aunque los datos clínicos de inmunidad celular depri­
mida durante el embarazo son indiscutibles, hay opi­
]
niones controvertidas sobre la disminución en número,
distribución y reactividad de las células T durante la
¡¡¡ gestación. Algunas comunicaciones sugieren disminu­
ción de células CD4 y otras un aumento de células CD8;
1ill otros autores sostienen que la actividad citotóxica de
las células asesinas naturales es defectuosa. La propie­
@
dad de respuesta de los linfocitos a los mitógenos in
Reproducción y sistema inmunitario • 657
vltro se encuentra deprimida de manera moderada pero
significativa en algunos estudios, aparece mas inaltera­
da en otros. Se ha observado involución túnica en roe­
dores durante la segunda mitad de la gestación, lo que
coincide con el aumento en los valores de corticosteroi­
des en plasma observado en otros estados que originan
estrés, como desnutrición e infecciones. No se han de­
mostrado cambios consistentes ni significativos en la
inmunidad de células B durante el embarazo.
SUPERVIVENCIA
DEL EMBARAZO NORMAL
Algunos expertos consideran actualmente que para que
se establezca un embarazo normal debe inducirse una
respuesta tipo T 82 por el sistema inmunitario materno
en la interfaz madre­feto (figura 41­4). De esta mane­
ra, cualquier respuesta inmunitaria sería apropiada para
producir anticuerpos matemos sin destruir la inmuni­
dad celular que podría lesionar al trofoblasto. Los anti­
cuerpos producidos no serían nocivos, sino que en
realidad colaborarían en la promoción de la implanta­
ción del trofoblasto y en el remodelarniento del endo­
metrio materno. No obstante, estudios en animales y en
seres humanos han encontrado que el embarazo puede
ocurrir y desarrollarse normalmente en ausencia de cé­
lulas T o B maternas, lo cual sugiere que las respuestas
inmunitarias adaptativas durante el embarazo normal
son permisivas más que inductoras. Por otra parte, la
respuesta inmunitaria innata por macrófagos y por cé­
lulas asesinas naturales en el endometrio gestante (o en
la decidua) parecen ser de importancia para mantener
un embarazo normal en cepas de ratones consanguí­
neos. Además, datos recientes indican que el sistema
inmunitario innato de la mujer disminuye su actividad
durante el embarazo. Aunque los dogmas anteriores
sugerían que el embarazo es una situación de "inmuno­
supresión", nuevos datos proponen que el embarazo se
caracteriza por cambios notables en la inmunorregula­
ción con incremento en la actividad inmunitaria innata
y supresión de la inmunidad adaptativa. El objetivo de
las investigaciones que se están llevando a cabo es esta­
blecer aquellos factores inmunitarios causantes del
mantenimiento del embarazo normal, así como deter­
minar la fisiopatología del embarazo anormal.
ESTERILIDAD Y ABORTO
ESPONTÁNEO
Con números cada vez mayores de mujeres en edad
reproductiva, la disponibilidad sistemática del diag­
658 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 41)

Blastocisto implantado

Útero

Respuesta tipo TH 1 Respuesta tipo TH 2

Infiltrados
celulares
Embrión en
desarrollo

Citotoxicidad contra el embrión Producción de anticuerpos

t
Aborto
t
Embarazo exitoso

Figura 41-4. Respuestas inmunitarias desencadenadas en las etapas tempranas del embarazo. En este modelo, la implan­
tación del producto de la gestación produce una respuesta inmunitaria materna. Una teoría sostiene que, para que el emba­
razo sea exitoso, es necesaria una respuesta tipo T H2. Tal respuesta ocasiona producción de poca magnitud de anticuerpos
contra los antígenos del trofoblasto. Sin embargo, debe ocurrir una respuesta de tipo TH 1 para que factores endotóxicos
como IFNy y TNFa medien una respuesta citotóxica y letal contra el producto de la gestación ocasionando aborto.

nóstico de embarazo antes de la supresión del primer
periodo menstrual y el número significativo de pare­
jas que eligen demorar la procreación hasta tener más
edad, estadísticamente menos fértiles y con una pro­
babilidad un tanto mayor de experimentar pérdidas
espontáneas de embarazo, la percepción pública de que
la esterilidad y el aborto son problemas que empeoran
en EUA no carece de bases. Sin embargo, los índices
de fertilidad y aborto espontáneo en ese país no están
en aumento. No obstante, el número de parejas que
buscan asesoría médica y tratamiento por esterilidad
aumenta rápidamente a más de un millón.

ESTERILIDAD
La esterilidad es la incapacidad para que se establezca·
un embarazo dentro de cierto periodo, de ordinario un
año. La esterilidad primaria se refiere a las parejas
quienes nunca han logrado un embarazo, mientras que
la esterilidad secundaria se refiere a aquellas que lo
han logrado con anterioridad, pero tienen dificultades
para conseguirlo en el momento presente. Las causas
documentadas de esterilidad incluyen factores pélvi­
cos o tubarios que interfieren con el transporte del
óvulo, anovulación, anormalidades del aparato repro­
ductor masculino y penetración anormal de esperma­
tozoides en el moco cervical. En 10% de las parejas
que se someten a evaluación no puede identificarse
ninguna etiología.
Causas inmunitarias de esterilidad
. dimiento. Es importante señalar que no hay datos que
Desde inicios del decenio de 1900 cuando se demos­
tró que la inyección intraperitoneal de semen en coba­
yos hembras inducía formación de anticuerpos se han
estudiado los anticuerpos antiespennatozoides. Es
posible encontrar, en varones y mujeres anticuerpos
antiespermatozoides en sangre y líquido linfático (prin­
cipalmente IgG), así como en secreciones seminales o
cervicovaginales locales (en particular IgA). El desa­
rrollo de estos anticuerpos puede ocurrir en el varón
después de rotura traumática o inflamatoria de la ba­
rrera hematotesticular. La inoculación vaginal tiene una
probabilidad mucho menor de originar desarrollo de
anticuerpos antiespermatozoides que el coito buco­ge­
nital. El interés en este campo surge de dos áreas clíni­
cas distintas: en primer lugar, la posibilidad de
identificar una causa tratable de esterilidad idiopática;
en segundo lugar, el desarrollo de un método anticon­
ceptivo sumamente específico mediante la vacunación
de individuos "contra" el embarazo a través de la ino­
i culación con antígeno de espermatozoides.
s Se han utilizado tres tipos de análisis para detec­
:s tar anticuerpos antiespermatozoides: análisis de aglu­
~ tinación de espermatozoides, de inmovilización de
~ espermatozoides y métodos que detectan directamen­
.¡ te el anticuerpo. El origen del antígeno de espermato­
·J zoides usado determinará que se detecten anticuerpos
~ de posible significado (p. ej., los dirigidos contra un
u. antígeno de superficie de células espermáticas) o de
1 significado dudoso (p. ej., los que se dirigen contra
¡ un antígeno interno). Muchos análisis no miden ni
11
identifican de modo específico la lgA, la clase predo­
minante de antígeno en las secreciones de las muco­
¡¡¡ sas. Los análisis de aglutinación pueden ser falsos
positivos debido a la presencia de material amorfo en
i! semen o a causa de las proteínas del suero. Los análi­
ill
@
sis de inmovilización pueden afectarse por fuentes del
complemento (sueros de cobayo) que son tóxicas para
Reproducción y sistema inmunitario • 659
los espermatozoides. Las técnicas específicas de in­
munoglobulina, como los análisis inmunoabsorben­
tes ligados a enzimas y la inmunofluorescencia, pueden
ser sumamente cuantitativos, pero no proporcionan
información sobre la localización de un anticuerpo en
la superficie del espermatozoide; por su parte, otras
pruebas como la de inmunocuentas y la reacción de
antiglobulina mezclada (MAR) con eritrocitos pueden
indicar la localización de un anticuerpo y es posible
emplearlas para evaluar el isotipo de inmunoglobuli­
na, pero no proporcionan información cuantitativa.
Según el análisis usado, se encuentran anticuerpos
antiespermatozoides en 1a12% de mujeres fértiles y 10
a 20% de mujeres con esterilidad inexplicable. En el va­
rón, los anticuerpos contra espermatozoides se pueden
detectar tanto en el plasma seminal como en el suero, y la
mitad de los individuos que se someten a vasectomía for­
ma anticuerpos antiespermatozoides después del proce­
documenten diferencias significativas en la presencia o
los títulos de anticuerpos antiespermatozoides en las po­
blaciones fértiles y estériles.
Las enfermedades auteínmunítarías de testícu­
los y ovario constituye una causa conocida de esterili­
dad en animales domésticos y el origen probable de
algunos tipos de esterilidad humana. Pueden encon­
trarse enfermedad granulomatosa y complejos inmu­
nitarios en los testículos de varones estériles, los cuales
semejan a los cambios observados en la orquitis auto­
inmunitaria experimental en ratones. Se han documen­
tado autoanticuerpos ováricos y ooforitis idiopática en
mujeres con insuficiencia ovárica prematura. Además,
se ha identificado orquitis autoinmunitaria u ooforitis
como componente de los síndromes poliendocrinos
humanos y autoinmunitarios. Estudios basados en mo­
delos de enfermedad gonádica autoinmunitaria expe­
rimental han proporcionado información nueva sobre
el control genético de las enfermedades autoinmunita­
rias específicas de órganos y el mimetismo de antíge­
nos en el receptor de células T.
La ooforitis autoinmunitaria experimental se ori­
gina dos semanas después de la inmunización de ratas
con homogeneizado ovárico bovino o inmunización con
fragmentos péptidos sintéticos de ZP3, la proteína re­
ceptora de espermatozoides de la zona pelúcida (véase
antes). La enfermedad también puede inducirse dos días
después de la transferencia adoptiva de líneas de célu­
las T y de clonas de células T derivadas de células de
ganglios linfáticos de ratones enfermos inmunizados con
respecto a receptores normales no tratados. Estas líneas
y clonas expresan uniformemente CD4, y producen IL­
2, TNF, e IFNy al estimularse. Es importante señalar
que cuatro aminoácidos colocados al azar en el péptido
nanómero ZP3 330 a 338 son fundamentales para la
inducción de la enfermedad y la respuesta a las células
T, mientras que el péptido polialanina insertado dentro
660 • Inmunología básica y clínica
de los residuos ZP3 críticos, puede ocasionar por com­
pleto la enfermedad.
La orquitis autoinmunitaria experimental en rato­
nes se encuentra bajo control poligénico, que incluye a
los genes ligados H-2 y no H-2. Puede inducirse una
enfermedad grave sólo mediante la inoculación con an­
tígeno de testículo crudo homólogo y por medio de trans­
ferencia adoptiva de líneas y clonas de células T derivadas
de ganglios linfáticos de ratones inmunizados. Las ma­
nipulaciones del sistema inmunitario normal también
pueden originar enfermedad gonádica autoinmunitaria.
Por ejemplo, la timectomía murina neonatal practicada
entre los días 1 a 4 después del nacimiento puede oca­
sionar diversas secuelas autoirununitarias, las cuales in­
cluyen enfermedades autoinmunitarias de testículos,
ovario, tiroides, próstata y estómago; esto sugiere que
el repertorio neonatal de células T se enriquece con cé­
lulas T autorreactivas y que estos modelos novedosos
de enfermedad pueden constituir instrumentos potentes
para examinar y manipular los mecanismos de autoto­
lerancia de una amplia variedad de autoantígenos po­
tenciales.
Terapéuticas Inmunitarias
para la esterilidad
Se han empleado diferentes terapéuticas para tratar a
la pareja estéril que muestra anticuerpos antiesperma­
tozoides identificados ya sea en el varón o en la mujer.
Se ha recomendado la terapéutica con preservativo
(condón) para disminuir la exposición al antígeno en
mujeres con anticuerpos antiespermatozoides. Los ín­
dices de embarazo después de periodos especificos de
uso de preservativo varían de 11 a 56%; no obstante, la
mayor parte de los estudios no incluye grupos testigo
apropiados. De hecho, un estudio documentó un índi­
ce de 44% de embarazo espontáneo en personas que
rechazaron la anticoncepción con condón como medio
para lograr embarazo. Los intentos para transformar
semen o lavar espermatozoides, con objeto de dismi­
nuir la cantidad de anticuerpos presentes en el semen
eyaculado, no han mejorado los índices de embarazo y
las técnicas para disociar los anticuerpos de los esper­
matozoides ocasionan pérdida irreversible de la moti­
lidad de estos últimos. En un estudio que valoró la
función de los anticuerpos contra espermatozoides en
parejas estériles se encontró que tales mediciones no
eran útiles en el tratamiento de la esterilidad. En pare­
jas con anticuerpos contra espermatozoides, 23% ob­
tuvo embarazo sin tratamiento específico para dichos
anticuerpos, en tanto que 24% de las parejas con resul­
tados negativos para los anticuerpos mencionados lo­
gró un embarazo. Los autores concluyeron que el estado
de anticuerpos en cualquier compañero no era un fac­
tor pronóstico de importancia en cuanto al tiempo para
presentar un embarazo.
(Capítulo 41)
La inseminación intrauterina (para pasar por alto
los anticuerpos presentes en el moco cervical), tera­
péutica corticosteroide, fertilización in vitro y trans­
ferencia intrafalopiana de gametos se han informado
como terapéuticas exitosas. Con estos tratamientos pue­
den presentarse complicaciones infrecuentes, pero gra­
ves e impredecibles, como necrosis aséptica del fémur
inducida por corticosteroides o choque anafiláctico des­
pués de la inseminación uterina; además, ninguna ha
demostrado ser eficaz en estudios aleatorios y bien con­
trolados. Parecería que el alto índice espontáneo de "cu­
ración" de este síndrome (es decir, el embarazo sin
intervención), la dificultad que involucra la evaluación
diagnóstica significativa y estandarizada de las parejas
afectadas, así como el número grande de parejas con
esterilidad inexplicable que pueden someterse a estos
tratamientos, exigiría la realización de ensayos clíni­
cos en el futuro cercano. Hasta entonces, la detección
de anticuerpos antiespermatozoides en parejas con es­
terilidad inexplicable sólo puede considerarse de sig­
nificado negativo y debe advertirse a las parejas en
cuestión que los tratamientos prescritos son de benefi­
cio cuestionable y conllevan el riesgo de complicacio­
nes graves.
ABORTO ESPONTÁNEO RECIDIVANTE
Antecedentes y definiciones
Tres o más pérdidas de embarazo espontáneas conse­
cutivas definen a este síndrome clínico. Dado el hecho
de que un embarazo simple documentado clínicamente
tiene una probabilidad de pérdida de 15 al 20%, algu­
nos investigadores consideran que el aborto recidivante
es un fenómeno fortuito que se presenta en 0.5% de la
población, y la mayoría de los clínicos encuentra que
no puede establecerse causa alguna en gran parte de las
pérdidas repetitivas. Otros autores sostienen que puede
encontrarse la etiología de las pérdidas en más de 60%
de las parejas afectadas. Las anormalidades cromosó­
micas fetales representan la mayor proporción de pér­
didas repetitivas, seguidas por anormalidades anatómicas
uterinas, anormalidades endometriales y alteraciones
hormonales. Los trastornos inmunitarios se pueden re­
lacionar con un número grande de parejas que experi­
mentan pérdidas recidivantes de embarazo, en las cuales
no puede demostrarse causa específica alguna. La valo­
ración de mujeres con dos o más abortos espontáneos
debe incluir 1) histerosalpingografía para valoración de
la anatomía uterina, 2) cariotipo de los padres para va­
lorar patrones cromosómicos anómalos (p. ej. translo­
caciones balanceadas), 3) valoración de la fase lútea (ya
sea mediante la medición de las concentraciones de pro­
gesterona sérica o con biopsias endometriales ), y 4) prue­
bas para el síndrome antifosfolípidos. Es importante

considerar que 60% de las mujeres con pérdidas recidi­
vantes de embarazo inexplicables finalmente tendrá em­
barazo éxitoso a término sin intervención terapéutica.
No obstante, una pequeña proporción de mujeres que
sufrieron abortos repetidos en el primer semestre y muer­
te fetal en el segundo trimestre parecen tener una causa
inmunitaria.
Síndrome antifosfolípidos
El síndrome antifosfolípidos se describió por primera
vez en los inicios del decenio de 1950 en mujeres ca­
racterizadas por presentar tiempos de hemorragia pro­
longados que pudieron corregirse mediante la adición
de plasma normal, historia de hipercoagulabilidad,
prueba de sifilis VDRL falsa positiva y antecedentes
de pérdida de embarazo recidivante. En los años si­
guientes se caracterizaron el anticoagulante de lupus y
el anticuerpo anticardiolipina como anticuerpos adqui­
ridos, ya fueran lgG, IgA o IgM, con actividades espe­
cíficas contra fosfolípidos cargados de manera negativa,
se piensa que ellos presentan interacción con las molé­
culas de adhesión trombógenas sobre el endotelio, el
cual teóricamente podría predisponer a la trombosis
materna y al infarto placentario, lo cual originaría in­
suficiencia placentaria y pérdida de embarazo. En el
caso del anticoagulante de lupus, el diagnóstico con­
siste en la prolongación de una prueba de coagulación
in vitro dependiente de fosfolípido, como el tiempo
parcial de tromboplastina (TPf) o el tiempo de veneno
de víbora de Russell.
Las mujeres quienes sufren muerte embrionaria
(edad gestacional < 1 O semanas) o fetal, junto con ante­
cedentes de trombosis arterial o venosa, trombocitope­
nia y estudios anormales de laboratorio tienen síndrome
antifosfolípidos. Sólo 5% de las mujeres con aborto re­
currente presentan datos de síndrome antifosfolípidos.
El tratamiento para dicho síndrome durante el embara­
1 zo incluye anticoagulación con dosis bajas de Aspiri­
!!i na® (~ 81 mg/día) y heparina subcutánea (ya sea
!6 fraccionada o no fraccionada), junto con vigilancia in­
~ tensiva del feto. Aun con estas medidas, los embarazos
·¡ complicados con síndrome antifosfolípidos son nota­
·i bles por un incremento en el riesgo de preeclampsia
·a grave de inicio temprano, retardo en el crecimiento in­
~ trauterino y sufrimiento fetal, todos los cuales requie­
ren parto temprano antes de que el producto llegue a
1
u,
término.
! En poblaciones obstétricas normales, se observan
1
uno u otro de estos anticuerpos en 2% de las mujeres
sujetas a pruebas; en las poblaciones referidas de muje­
iil res con pérdida recidivante de embarazo esta cifra puede
i
acercarse a 15 por ciento. No obstante, debe considerar­
se que el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es muy
infrecuente. Es de mayor importancia que la presencia
de anticuerpos anticardiolipinas no tiene significado en
Reproducción y sistema inmunitario • 661
mujeres sin historia de pérdidas recidivantes de embara­
zo (cuando menos tres), y la presencia de un anti.coagu­
lante de lupus, más infrecuente, es de significado
desconocido en las mujeres sin historias clínicas de trom­
bosis ni pérdidas recidivantes de embarazo. Aun con ta­
les antecedentes, debe advertirse a las mujeres que los
estudios que muestran beneficio de dichos tratamientos
han usado controles en gran parte históricos (con fre­
cuencia las propias mujeres), de modo que el tratamien­
to es necesariamente de tipo empírico y conlleva riesgos
sustanciales. Otros autoanticuerpos pueden relacionar­
se con abortos recurrentes, pero no hay consenso acerca
de la función potencial de éstos ni sobre la importancia
de su medición clínica sistemática.
INMUNOTERAPIA
Casi la mitad de las mujeres con abortos recurrentes
tienen una valoración completamente normal, como se
mencionó con anterioridad. Considerando estos datos,
se ha propuesto una causa inmunitaria para el aborto
recurrente. Por desgracia, no se han encontrado prue­
bas o tratamientos universalmente útiles o aceptados para
esta población específica. La bibliografía antigua resal­
taba el concepto de la homocigosidad de HLA, o el
"compartir HLA" entre la pareja como posible causa
de abortos recurrentes. En teoría, el compartir HLA
podría conducir a reducción en la producción de anti­
cuerpos matemos «bloqueadores», los cuales pueden
aparecer en todos los embarazos que llegan a buen tér­
mino. Una especulación es que tales anticuerpos blo­
queadores fueron decisivos para el éxito de un embarazo
normal mediante la acción de un agente inmunosupre­
sor. No obstante, no se han realizado estudios que indi­
quen que tales anticuerpos fueron decisivos para el éxito
del embarazo o si fueron solamente un fenómeno con­
comitante con un embarazo normal. Así, las mujeres
sin células B pueden reproducirse en forma exitosa.
Con base en estos estudios se ha recomendado la
inmunoterapia, que consiste en la transfusión de leuco­
citos paternos a la mujer antes del parto como un méto­
do potencial para incrementar la respuesta inmunitaria
materna, lo cual tendría un efecto benéfico para el re­
sultado del embarazo. Esta hipótesis también se basa
en bibliografía antigua con respecto al trasplante renal,
en el cual éste parece tener una mayor vida y menor
propensión al rechazo si el paciente recibe transfusión
de leucocitos del probable donador antes del trasplante.
La inmunoterapia se vio favorecida a mediados del de­
cenio de 1980 con base en un estudio aleatorio y se
introdujo con rapidez en la atención por médicos entu­
siastas que tenían por objeto proporcionar una opción
para parejas con esta frustrante enfermedad. Un metaa­
nálisis de cuatro­estudios aleatorios controlados en for­
ma apropiada encontró que la tasa de éxito para la
662 • Inmunología básica y clínica
inmunoterapia fue de 48%, pero la población testigo no
tratada obtuvo embarazo en 60% de los casos. En otro
metaanálisis reciente realizado por el Recurren! Misca-
rriage Trialists Group, obtenido de los datos de 15 cen­
tros médicos, encontró un incremento en el número de
nacidos vivos desde 60% en el grupo testigo a 70% en
el grupo con tratamiento. Concluyeron que la inmuno­
terapia podría administrarse a mujeres de 18 años a fin
de obtener incremento en la tasa de nacidos vivos. Este
estudio sugirió que la inmunoterapia podría ser benefi­
ciosa para algunas mujeres con aborto recurrente; sin
embargo, no hay pruebas de laboratorio confiables y
reproducibles que identifiquen a las mujeres que se be­
neficiarán con este procedimiento.
En el estudio aleatorio más reciente y más grande
realizado por el grupo REMIS, se eligieron al azar 193
mujeres para recibir placebo o inmunoterapia. Entre
quienes recibieron inmunoterapia, 36% obtuvo un re­
cién nacido vivo, en tanto que 48% de las mujeres que
recibieron placebo tuvo éxito. Como se han reportado
complicaciones graves, por ejemplo enfermedad de tras­
plante contra huésped e isoinmunización de sangre
materna con este tratamiento, este método terapéutico
para el aborto recurrente se ha visto desfavorecido en
gran medida en fechas recientes.
ADMINISTRACIÓN COMPLEMENTARIA
DE PROGESTERONA
Una posibilidad para mejorar los resultados del emba­
razo en mujeres con abortos recurrentes es el tratamien­
to empírico de complementos de progesterona. Aunque
estudios antiguos no mostraron beneficios en forma
concluyente, hay bases científicas razonables para el
uso de progesterona complementaria. Estudios recien­
tes han mostrado que la progesterona tiene actividades
notables en cuanto a la regulación de la producción de
citocinas. Se ha observado que la progesterona inhibe
las respuestas tipo T H1 y promueve la producción de
citocinas tipo T H2 en las células inmunitarias efectoras
obtenidas de animales no gestantes. Por lo tanto si el
embarazo se caracteriza por respuestas tipo T H2, el in­
cremento notable en las concentraciones maternas de
progesterona podría ser un factor que mediara esta res­
puesta. La complementación materna con progestero­
na podría por tanto utilizarse en algunas mujeres con
abortos recurrentes idiopáticos mediante la corrección
de la respuesta inmunitaria aberrante en la decidua. Sin
embargo, no hay métodos confiables para identificar a
las mujeres que se encontrarían en riesgo de tal res­
puesta anormal o que podrían beneficiarse de la com­
plementación con progesterona.
El aborto recurrente y la esterilidad son proble­
mas angustiantes que pueden causar duelo y sufrimien­
to importantes. Muchas parejas se presentan con estos
(Capítulo 41)
problemas con pánico y desesperación en busca de
una "cura". Es obligación del médico y de los científi­
cos valorar cuidadosamente, educar y proteger a estos
individuos vulnerables de los tratamientos empíricos
y potencialmente nocivos, cuyos beneficios no se han
probado en periodos prolongados o a la fecha se han
desaprobado. En el caso de tratamientos que aun son
de utilidad se harán necesarios estudios prospectivos
realizados adecuadamente.
INFECCIÓN POR VIH Y APARATO
REPRODUCTOR
TRANSMISIÓN HETEROSEXUAL
DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA
HUMANA
Como enfermedad entre mujeres, el síndrome de in­
munodeficiencia adquirida (SIDA) fue en gran parte
invisible hasta finales del decenio de 1980. Aún hasta
el momento presente, la mayor parte de la investiga­
ción de la enfermedad se ha centrado en varones adul­
tos, cuya fuente de infección era más probablemente
contacto homosexual o uso de tóxicos intravenosos.
Hasta que se hizo evidente que un número creciente
de mujeres se estaba infectando por vía sexual, que la
agobiadora mayoría de ellas estaban en edad repro­
ductiva y que cuando se embarazaban elegían mante­
ner sus embarazos, no surgieron como prioridad de
investigación los aspectos de salud de la reproducción
relacionados con infección por el virus de la inmuno­
deficiencia humana adquirida (VIH) y SIDA.
En la actualidad, en EUA la transmisión hetero­
sexual de VIH­1 es la causa más rápidamente creciente
de nueva infección y las mujeres están siendo infecta­
das con una frecuencia mayor que los varones. A nivel
mundial, el contacto heterosexual es causante de 70 a
80% de la infección por VIH, a pesar de la ineficiencia
de este modo de transmisión. Mientras que uno de cua­
tro individuos expuestos a Neisseria gonorrheae o he­
patitis B desarrolla la enfermedad, se estima que en
caso de un contacto único la infectividad de VIH­1 es
de 0.3 por ciento. No obstante, algunos individuos se
infectan después de un contacto sexual o de algunos
cuantos. Se han encontrado varios cofactores que au­
mentan el riesgo de adquirir la enfermedad por medio
del contacto heterosexual. En EUA, la transmisión de
varón a mujer es más efectiva que de mujer a varón.
Generalmente se está de acuerdo en que el deterioro y
la alteración de la inmunidad de la mucosa vaginal pa­
rece tener un impacto significativo en la transmisión
 Reproducción y sistema inmunitario • 663

de la enfermedad. Por ejemplo, hemorragia poscoito,
ectopia cervical (o sea, migración de epitelio endocer­
vical glandular del endocérvix al ectocérvix), falta de
circuncisión, enfermedades ulcerosas genitales, e in­
fección por otros padecimientos transmitidos sexual­
mente, se han considerado todos como cofactores
relacionados con la transmisión de VIH. Además, el
coito anal receptor aumenta el riesgo de diseminación
de la enfermedad del varón a la mujer.
La infectividad parece variar entre cepas específi­
cas de VIH y la etapa clínica de la enfermedad influye
directamente sobre la cantidad de esparcimiento viral
en las secreciones. La susceptibilidad puede estar in­
fluida por factoressingulares, como estado de nutrición,
etapa del ciclo menstrual o embarazo. En las secrecio­
nes cervicovaginales y el semen de individuos asinto­
máticos y personas con SIDA, hay VIH tanto libre como
asociados con células. Se desconoce el destino de las
células infectadas por VIH en el semen eyaculado en la
vagina. Es improbable que las células infectadas pue­
dan cruzar la mucosa vaginal intacta y, debido al pH
vaginal bajo, la flora vaginal normal y las lisozimas y
proteasas, es improbableque células infectadas de ma­
nera latente en el semen eyaculado sobrevivan lo sufi­
ciente para producir viriones infecciosos,por lo cual se
considera que sólo células que originan partículas VIH
infecciosas en el momento de la inoculación, tienen
probabilidad de contribuir a la transmisión sexual.
Los blancos celulares del VIH durante la transmi­
sión genital se desconocen. Puesto que sólo están pre­
sentes unas cuantas células T CD4 en la submucosa
vaginal, los blancos más probables son macrófagos y
células de Langerhans. Las muestras de biopsia cervi­
cal de mujeres infectadas con VIH no muestran datos
de infección de células epiteliales por dicho virus. Es
posible que las células de Langerhans portadoras del
MHC de clase II positivas a CD4, así como los macró­
fagos presentes en la mucosa vaginal, desempeñen una
función en la transmisión sexual del virus (figura 41­
5). Como células presentadoras de antígeno son muy
apropiadas para diseminarvirus de la mucosa a los gan­
glios linfáticos que la drenan. In vitro se ha observado
que producen virus sin exhibir los efectos citopáticos
clásicos de la infección de célula T. Por tanto, es pro­
bable que la infeccióny replicación viral inicial se ori­
ginen en estas células blanco locales, y que los virus
luego efectúen replicación ulterior en los ganglios lin­
fáticos a donde se drenan, antes de propagarse a teji­

Célula presentadora de antígeno

Mucosa y suornucosa (macrófago o célula
vaginal dendrítica 1nterdigitante)

Macrófago

Tejido linfoide
sistémico
Corriente sanguínea
o/o genital

o
Virus libre
y asociado con células
e=:] '
Ganglios linfáticos
conducto torácico
proximales,

Figura 41-5. Diseminación vira\ ourame la transrmsión genital de\ V\'H. Este modelo hipotético muestra el contacto vira\ con \a
mucosa genital y la infección de células blanco, supuestamente macrófagos o células de Langerhans, en la submucosa vaginal.
Las células blanco infectadas se desplazan a través de vasos linfáticos y drenan en ganglios linfáticos, penetran al ganglio
linfático rico en células T CD4 y presentan antígeno transformado con lo cual se inicia una respuesta inmunitaria. La replicación
viral se realiza en el ganglio linfático. A continuación el virus libre de células y relacionado con éstas, se desplaza a través de los
linfáticos eferentes a los ganglios linfáticos proximales y del conducto torácico al interior de la corriente sanguínea, originando
finalmente infección sistémica. (Reproducida con autorización de Miller CH et al.: Lab invest 1992;68.129.)
664 • Inmunología básica y clínica
dos linfoides más distantes. Se ha generado especula­
ción considerable referente a la relación de traumatis­
mo tisular con la propagación de la enfermedad. Es
improbable que el virus pueda penetrar de modo direc­
to en la corriente sanguínea a través de roturas en la
mucosa vaginal. Es más probable que las células san­
guíneas (incluso células T CD4) que escapan de los
vasos no regresen a la corriente circulatoria, sino que
se desplacen por la misma vía que las células de Lan­
gerhans y los macrófagos, a través de los linfáticos para
drenarse a los ganglios linfáticos. Es posible que los
traumatismos y la infección se relacionen con núme­
ros crecientes de células blanco positivas a CD4 en los
tejidos genitales y, de tal manera, se aumente la efica­
cia de la transmisión de VIH. No obstante, es improba­
ble que estas situaciones alteren la vía de infección.
Estudios recientes realizados por A.I. Spira y co­
laboradores sobre la infección con virus de inmunode­
ficiencia aguda en simios (VIS) han producido datos
importantes sobre la transmisión sexual de VIH­ l. Se
inocularon intravaginalmente cuatro macacos rhesus
hembras con la cepa VIS mac25 l. La amplificación
con reacción en cadena de la polimerasa (RCP) in situ
practicada en cortes de tejidos obtenidos durante los
primeros nueve días después de la inoculación no mos­
tró evidencia de infección del propio epitelio. Hacia el
día dos, apareció evidencia de infección en células de
la lámina propia cercana a la membrana basal del epi­
telio escamoso estratificado de la vagina y del ectocer­
vix, y del epitelio cilíndrico simple del endocervix. Estas
células submucosas mostraron procesos característicos
de células presentadoras de antígeno, contenían antí­
genos de clase 11, pero no CD68, lo cual sugiere que
antes fueron células dendríticas o sincitios de células
T/dendríticas. Se detectó provirus en el drenaje de gan­
glios linfáticos ilíacos internos hacia el día dos, y de
los ganglios linfáticos periféricos hacia el día cinco.
Por tanto, parece que las células dendríticas submuco­
sas infectadas de manera productiva tienen la capaci­
dad de diseminar rápidamente el virus a los ganglios
linfáticos drenantes, con diseminación sistémica poco
después.
La pregunta permanece: si las células de epitelio
no están infectadas, ¿cómo alcanza el VIH la lámina
propia? De hecho, las observaciones de este grupo re­
flejan la ineficiencia de la transmisión de VIH­1 y lle­
van a los investigadores a sugerir que el transporte
transepitelial del VIH­1 es un factor limitante de la efi­
ciencia de la transmisión del VIH­1. Además, observa­
ron que los virus que puede infectar células epiteliales
en forma demostrable, como poliovirus, herpesvirus y
rinovirus, se transmiten más eficientemente que el VIH.
Estudios actuales están dirigidos a comprobar la
permeación del epitelio por virus libres, el enlace de las
células de Langerhans y el transporte de virus, la rotura
epitelial por inoculación y los mecanismos aún no ob­
(Capítulo 41)
servados en la vagina que pueden ser similares al trans­
porte de virus por la célula M intestinal a través de las
barreras epiteliales celulares.
TRANSMISIÓN PERINATAL DE VIH
La velocidad de transmisión del VIH de la madre al
lactante varía ampliamente. El diagnóstico de la in­
fección por VIH en el neonato es difícil, ya que los
estudios serológicos están desviados por la presencia
de anticuerpos derivados de la madre en el suero neo­
natal. Los estudios de incidencia de infección neona­
tal se basan principalmente en la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) y en estudios de cultivos de
virus; de ellos se han obtenido índices de 11 a 60% de
transmisión en distintas partes del mundo. Para el diag­
nóstico del paciente individual, debe tenerse presente
que la PCR es muy sensible, pero puede carecer de
especificidad, mientras que los cultivos de virus tar­
dan mucho tiempo y son difíciles de practicar de ma­
nera sistemática. El VIH puede ser transferido de la
madre al producto in utero, o bien después del parto.
Aun cuando el VIH se ha aislado de sangre de cordón
umbilical, líquido amniótico, placenta y otros tejidos
fetales, hay un desacuerdo considerable respecto de la
frecuencia de infección por VIH de los tejidos fetales.
Algunos investigadores no encuentran virus en los te­
jidos del feto, mientras que otros comunican la detec­
ción de secuencias genómicas de VIH en 30% de los
abortos del segundo trimestre, cifras prácticamente
idénticas a los índices de transmisión del recién naci­
do, y concluyen que la mayor parte de la transmisión
vertical se origina tempranamente en la gestación. Por
otra parte, la demora en la posibilidad para aislar el
VIH del suero neonatal hasta después de un mes de
vida sugiere que es muy probable la transmisión ocu­
rra durante el parto, de manera secundaria a transfu­
sión maternofetal o exposición fetal a secreciones y
sangre maternas durante el proceso de parto.
En los países en vías de desarrollo el 40 % de las
infecciones pediátricas por VIH son a través de la ali­
mentación al seno materno. El mecanismo de la trans­
misión in utero y mediante la alimentación al seno
materno de VIH no se conoce. La transmisión se pue­
de correlacionar con la ausencia de anticuerpos mater­
nos contra la cubierta viral, mientras las cifras maternas
disminuidas de CD4, carga viral materna y antigene­
mia p24 en el momento del parto, constituyen factores
de predicción de la transmisión. Aunque el VIH se ha
detectado en tejidos fetales y placentarios mediante
hibridación in situ, PCR y medios inmunohistoquími­
cos, no se ha comunicado identificación de partículas
virales en cultivos primarios de trofoblastos sumamente
purificados. No obstante, los cultivos de trofoblasto y
las líneas celulares de coriocarcinoma humano se han

infectado con éxito in vitro, por medio de virus o de
células infectadas por éstos. El receptor de CD4 se iden­
tifica en algunas poblaciones estudiadas; sin embargo,
hay literatura significativa sugerente de que el trofo­
blasto puede infectarse independientemente de la vía
mediada por CD4. Cualquiera que sea el caso, sólo es
posible detectar la replicación viral de nivel escaso en
estas células infectadas in vitro.
Después de la transmisión trasplacentaria de VIH,
la vía exacta y el mecanismo de inducción de la enfer­
medad en el feto no son claros. Luego de 16 a 20 se­
manas de gestación, pueden identificarse células T
maduras en tejidos fetales y se encuentran precursores
de células T CD4+ CD8+ positivas aun antes. Si se
origina infección fetal temprana, no es clara la razón
por la cual las poblaciones totales de células T al) no
se eliminan. Diferentes investigadores especulan que
los precursores infectados de células T pueden conti­
nuar diferenciándose mientras están infectados de ma­
nera latente; de modo alternativo, es posible que ocurra
transmisión mucho más adelante en el embarazo.
INFECCIONES PEDIÁTRICAS
PORVIH-1
Cualquiera que sea el tipo de transmisión, el periodo de
incubación de la infección adquirida de manera perina­
tal es comparativamente corto, con comunicaciones de
patrones de inicio temprano y de inicio tardío de la pre­
sentación de la enfermedad. El grupo de lactantes in­
fectados de inicio temprano desarrolla la enfermedad
prontamente en la vida, entre los 3 y 8 meses de edad, y
tiene un gran índice de mortalidad. Por ejemplo,_en los
lactantes en quienes se diagnosticó por primera vez VIH
con neumonía por Pneumocystis carinii, la superviven­
cia media es de un mes; la supervivencia es un tanto
más prolongada con otras presentaciones iniciales, como
j infecciones bacterianas recidivantes (50 meses) y neu­
§ monía intersticial lobar (72 meses). La enfermedad de
i!l inicio tardío se presenta en niños de más edad y tiene
~ un curso comparativamente indolente, que semeja de
'i cerca un trastorno linfoproliferativo. Las enfermedades
.¡ de inicio tanto temprano como tardío se complican por
·J igual por infecciones bacterianas recidivantes, que van
~ desde otitis media recidivante hasta meningitis bacte­
riana fulminante o neumonía.
1
u,
La mayor parte de la transmisión perinatal parece
¡ ocurrir cerca del momento del parto. En la actualidad
J es claro que la terapéutica antirretroviral puede dismi­
~ nuir el índice de infección vertical de fetos y neonatos
¡¡¡ por sus madres infectadas con VIH~ 1. El protocolo 076
¡ del AIDS Clinical Tria/ Group mostró que la transmi­
: sión perinatal se redujo de 25% en testigos tratados con
iB
@
placebo a 8% cuando se administró zidovudina a las
madres prenatalmente, transparto y a los bebés durante
Reproduccián y sistema inmunitario • 665
el periodo neonatal. Datos adicionales muestran que la
carga viral se correlaciona en gran medida con tasas de
transmisión vertical.
En análisis subsiguientes del estudio 076se encon­
tró que la operación cesárea antes del trabajo de parto
se relaciona con tasas de transmisión perinatal de VIH
aún menores. Si bien estos estudios son retrospectivos,
la tasa de transmisión perinatal puede reducirse hasta 1
a 2% si se realiza operación cesárea antes del trabajo de
parto y de la rotura de membranas. Sin embargo, tales
estudios se realizaron en mujeres que no recibían trata­
miento o que se trataban con un solo fármaco, por lo
general AZT.
Desde 1998 los objetivos del tratamiento antirre­
troviral en el embarazo se han dirigido al control de la
enfermedad materna y a la prevención del surgimien­
to de resistencia antirretroviral. Ambos objetivos re­
quieren el uso de combinaciones potentes de tres o
más fármacos. Hasta la fecha, la mayor parte de los
medicamentos antirretrovirales parecen ser seguros y
bien tolerados en el embarazo. Además, su uso se ha
relacionado con un riesgo extremadamente bajo de
transmisión perinatal (< 1 % en reportes preliminares),
sin importar la vía de administración.
En los países en vías de desarrollo se han emplea­
do estrategias terapéuticas con uno a dos fármacos para
interrumpir la transmisión perinatal y a través de la
alimentación al seno materno del VIH­1. Estas estra­
tegias parecen ser eficaces en ambientes controlados
de investigación, pero aún no se ha reportado su efec­
to en el ámbito clínico. Hay reportes de resistencia
farmacológica entre mujeres que se expusieron en el
periodo perinatal a una o más dosis profilácticas de 1
o 2 fármacos. En un estudio realizado por Kenyan se
demostró que la alimentación por fórmula reduce la
transmisión de madre a hijo; sin embargo, aun esta
intervención tiene un costo cercano a 1000 dólares es­
tadounidenses por niño, lo que parece demasiado le­
jos del alcance en la gran mayoría de niños expuestos
a VIH en el mundo.
TRABAJO DE PARTO Y PARTO
Quizá el problema que enfrentan los obstetras occi­
dentales contemporáneos y que causa mayor estrés es
el parto pretérmino. Pese a los avances recientes en el
control farmacológico de la actividad uterina y el trata­
miento de las complicaciones de la prematurez, el par­
to pretérmino continúa complicando casi 10% de todos
los partos en EU y no se ha reducido en los últimos 20
años. De hecho, la tasa de nacimientos pretérmino pa­
rece incrementarse lentamente, pese a la mejoría en la
atención materna y neonatal.
Una razón para el problema continuo del parto
pretérmino es el conocimiento incompleto de la fisio­
666 • Inmunología básica y clínica
patología de este trastorno. Es notable que esencial­
mente se desconocen los mecanismos de inicio de parto
normal a término (trabajo de parto y parto) en las mu­
jeres, aunque el cortisol parece desempeñar una fun­
ción central en este proceso. No se comprenden bien
los eventos que conducen al parto pretérrnino. Un avan­
ce reciente es la identificación de que el trabajo de
parto pretérmino constituye un síndrome en el cual
puede haber diversas causas; entre ellas se encuentran
la distensión uterina excesiva (p. ej., gemelos), rotura
prematura de membranas pretérmino (la cual debe di­
ferenciarse del trabajo de parto pretérmino con mem­
branas intactas), traumatismo materno, isquemia
uterina, anomalías uterinas (restricción de espacio so­
bre el feto en desarrollo), e infección intrauterina as­
cendente. Un tema común a estas causas posibles es el
concepto de que la lesión al útero en alguna forma
produce una vía final común de actividad uterina y
después trabajo de parto pretérmino.
Entre las causas posibles de trabajo de parto pre­
término, algunos expertos estiman que hasta 25% de
los casos de trabajo de parto pretérmino pueden de­
berse a infección intrauterina. En este modelo (figura
41­­6) la flora microbiana vaginal ascendente infecta
los tejidos matemos y fetales de la gestación (inclu­
yendo decidua, membranas fetales y placenta) y des­
pués la infección se transmite al feto. Este estímulo
infeccioso en algunas mujeres produce la elaboración
no controlada de citocinas proinflamatorias. Éstas es­
timulan la producción de metabolitos uterotónicos del
ácido araquidónico (p. ej., prostaglandina E2) en los
tejidos gestacionales, lo que conduce a contracción
uterina y trabajo de parto pretérmino.
La evidencia que apoya esta hipótesis incluye lo
siguiente: Primero, muchos estudios han mostrado que
la vaginosis bacteriana, caracterizada por proliferación
de bacterias anaerobias en la vagina, se relaciona con
incremento en el riesgo de parto pretérmino. Otras in­
fecciones bacterianas en la vagina, por ejemplo la in­
fección por estreptococo del grupo B, también se ha
relacionado con el parto pretérmino en algunos estu­
dios. Segundo, varios investigadores han encontrado que
IL­1 ~. 1NFcx, IL­6 e IL­8 se producen en los tejidos
gestacionales en respuesta a los productos bacterianos,
lo cual indica que los tejidos de la gestación humana
son una fuente rica de citocinas proinflamatorias. Ter­
cero, una concentración significativamente incremen­
tada de citocinas proinflamatorias puede detectarse en
el líquido amniótico de mujeres con infecciones intrau­
terinas. Cuarto, los datos histológicos de corioamniotis
se correlacionan en forma significativa con la evidencia
clínica de infección intrauterina e incremento de las con­
centraciones de citocinas proinflamatorias en el líquido
amniótico. Quinto, la antibioticoterapia en algunos es­
tudios ha mostrado que prolonga el embarazo y mejora
el pronóstico neonatal, en particular en aquellas muje­
(Capítulo 4 I)
res con rotura prematura pretérrnino de las membranas.
Por tanto, la infección intrauterina, aunque no se ha pro­
bado de manera definitiva, parece desempeñar una fun­
ción importante en la fisiopatología del parto pretérmino.
Quizá más importante que el agente infeccioso en
sí mismo es la respuesta inmunitaria al estimulo bacte­
riano. Los tejidos gestacionales parecen ser particular­
mente propensos a respuestas inflamatorias exuberantes
a lo que parecen estímulos infecciosos triviales. Esto ha
conducido a algunos expertos a postular que algunos
casos de trabajo de parto pretérmino reflejan un «sín­
drome de respuesta inflamatoria intrauterina» o «sín­
drome de respuesta inflamatoria fetal», que de alguna
manera es similar al síndrome de respuesta inflamato­
ria sistémica que se observa en adultos no gestantes y
en niños con choque séptico, pero en los que no se pue­
de identificar un microorganismo. Conforme se esta­
blezcan mejor las respuestas inmunitarias maternas y
fetales, se obtendrán tratamientos más específicos y
exitosos para el tratamiento del parto pretérmino.
PREECLAMPSIA
La preeclampsia o toxemia del embarazo como se co­
nocía en la bibliografía antigua, es un trastorno específi­
co de la gestación que se caracteriza por hipertensión,
proteinuria y edema generalizado. Este trastorno por lo
general ocurre en el tercer trimestre y en todo el mundo
es una de las causas más importantes de mortalidad y
morbilidad maternas. Actualmente el parto es la única
cura para este trastorno. En los casos de aparición tem­
prana, antes de alcanzar el término de la gestación re­
querido para recurrir al parto como cura, la preeclampsia
también se relaciona con tasas elevadas de morbilidad y
mortalidad. La característica distintiva de la fisiopatolo­
gía de la preeclampsia es la activación de las células en­
doteliales, disfunción y después daño. Se pierde la
integridad de las células endoteliales, lo que produce tra­
sudación de líquido de los espacios intravasculares a los
tejidos ocasionando edema generalizado. Como resul­
tado se presenta vasospasmo, que conduce a hiperten­
sión al igual que la proteinuria por fuga de albúmina
debida a daño glomerular. Así, la preeclampsia es una
enfermedad sistémica, en la cual no hay órgano que no
se afecte. Un aspecto fascinante de la preeclampsia son
las presentaciones múltiples de la enfermedad. Otro as­
pecto de importancia es que no se ha descubierto una
causa clara del síndrome. Se dice que la preeclampsia es
una "enfermedad de teorías" en la cual se han postulado
múltiples causas posibles, pero ninguna se ha probado
de manera inequívoca. Estas causas posibles incluyen
causas genéticas, infecciosas, autoinmunitarias y no es
de sorprender que también trastornos inmunitarios.
Otra característica distintiva de la preeclampsia
es una inadecuada invasión del trofoblasto, lo cual
 Reproducción y sistema inmunitario • 667

Líquido amniótico

útero
7 amnios fetales

Decidua Infección ascendente

materna
2 Deciduitis
3 Respuesta inflamatoria materna
4 Transmisión a la membranafetal
5 Transmisión al feto
Flora bacteriana ­~­­~ 6 Respuesta inflamatoria fetal
7 Citocinas en líquido amniótico
8 Elaboraciónde prostaglandinas
Vagina­­­­ por las membranas
9 Estirnulación de contracciones uterinas

Figura 41-6. Síndrome de respuesta inflamatoria intrauterina: fisiopatología propuesta del parto pretérrnino mediado por infec­
ción. La tnfeoclón ascendente proveniente de la vagina (1) atraviesa el cuello uterino y produce deciduitis materna (2). La
respuesta inflamatoria materna resultante (3) apoya la transmisión de la infección a las membranas fetales y al feto (4,5). Esta
respuesta inflamatoria fetal produce la elaboración de citocinas en el líquido amniótico (6,7). Tanto la respuesta inflamatoria
materna corno la fetal desencadenan la producción de rnetabolitos uterotónicos del ácido araquidónico (8), lo cual ocasiona
contracciones uterinas (9) y parto pretérrnino.

ocurre en las etapas tempranas del segundo trimes­
tre. En los embarazos normales el trofoblasto crece­
rá hacia los vasos maternos en esta etapa, produciendo
ensanchamiento del diámetro de los vasos con un in­
cremento resultante en el flujo sanguíneo materno,
lo que permite mayores tasas de intercambio de sus­
tancias nutritivas, oxígeno y productos de desecho
metabólico. En mujeres con preeclampsia este creci­
co, las características son evidentemente sugestivas
de infiltrado de células inflamatorias con macrófa­
gos espumosos, los cuales se observan en la ateros­
clerosis. Estos datos han conducido a la teoría de que
una anomalía en la actividad de las células T puede
contribuir a la fisiopatología de la enfermedad.
Otras líneas de investigación han conducido a una
causa inmunitaria para la preeclampsia. Ésta tiende a

i
miento no ocurre de manera normal, lo que produce
vasos sanguíneos con diámetro mucho más pequeño
y reducción en el potencial de intercambio de sus­
@
tancias nutritivas. Desde el punto de vista histológi­
ocurrir en el primer embarazo y el riesgo cambia con
el cambio en la paternidad. También, las mujeres con
mayor exposición a antígenos seminales (basados en
una supuesta· actividad sexual en relaciones rnonóga­
668 • Inmunología básica y clínica
mas) tiene menor riesgo de preeclampsia, lo que su­
giere que la respuesta materna a los antígenos se redu­
ce con mayores exposiciones, de tal forma que las
mujeres se vuelven tolerantes a los antígenos paternos
con la exposición repetida a antígenos sexuales.
Otros datos sugieren componentes inmunitarios.
Varios estudios han detectado incremento en las con­
centraciones de citocinas en el suero materno, inclu­
yendo TNFa e IL­6. Además, la IL­12 se eleva en el
suero de mujeres con preeclampsia grave. Este dato es
notable porque esta citocina es decisiva en la genera­
ción de respuestas tipo Tttl y porque la IL­12 rara vez
se encuentra en el suero de mujeres sanas. Por tanto, la
fisiopatología de la preeclampsia puede reflejar tanto
incremento de la actividad inmunitaria innata como la
adaptativa. Una manifestación de la enfermedad es un
cambio en un entorno con predominio de células T tt2 a
otro con predominio de T H1.
Dos problemas principales comprometen a los estu­
dios sobre alteraciones inmunitarias y preeclampsia. Pri­
mero, no hay definiciones universalmente aceptadas de
preeclampsia, lo que hace difíciles las comparaciones en
los estudios. Por ejemplo, se ha reportado que la activi­
dad de las células asesinas naturales se incrementa, se
reduce o permanece sin cambios en diferentes estudios.
De manera similar, se ha reportado que la activación de
las células T se incrementa, reduce o permanece sin cam­
bios. Las discrepancias en tales estudios produjeron las
diferentes definiciones de preeclampsia que se utiliza­
ron y de la realización de los estudios en mujeres en
diferentes etapas de un trastorno en cambio continuo.
Segundo, es difícil establecer la causa o efecto con base
en los estudios. Dado que todos los sistemas orgánicos
se alteran en la preeclampsia, no sería sorprendente en­
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(Capítulo 41)
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bién, en una forma que contribuye a la fisiopatología de
la enfermedad. Sin embargo, ningún estudio puede apo­
yar que estos cambios sean la causa de la preeclampsia.
CONCLUSIÓN
Como notó Medawar en 1952, y sigue siendo verdade­
ro en la actualidad, cada examen clínicamente signifi­
cativo, bien autenticado, de una inmunización de la
madre por su feto tiene un antígeno implicado derivado
ya sea del eritrocito o de plaqueta. Los antígenos que
originan las reacciones rápidas y a veces violentas, oca­
sionadas por tejidos injertados de un individuo a otro,
continúan relativamente ajenos a las interacciones ma­
ternofetal. Aun con isoinmunización, la preguna desa­
fiante no es cómo se produce, sino por qué no sucede
con mayor frecuencia. Corno en el caso de los procesos
infecciosos, se sabe que este carácter de la respuesta
inmunitaria materna está localizado en vías inductoras:
una vez inmunizado o isoinmunizado, el embarazo no
modifica una respuesta del huésped a un antígeno ofen­
sor. La caracterización precisa de la inmunobiología de
la relación maternofetal se inicia propiamente con el
examen detallado del trofoblasto y los tejidos que toca;
se obtendrá más conocimiento mediante intentos para
comprender las interacciones de estos tejidos en pre­
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Mecanismos de inmunología
tumoral
Philip D. Greenberg, MD
La inmunología tumoral estudia: 1) las propiedades
antigénicasde las células transformadas, 2) las respues­
tas inmunitarias del huésped contra estas células tu­
morales, 3) las consecuencias inmunitarias, para el
huésped, del crecimiento de células neoplásicas, y 4)
los medios por los cuales se puede modular el sistema
inmunitario para que reconozca células tumorales y
promueva la erradicación del tumor. Aunque una fun­
ción importante del sistema inmunitario es proporcio­
nar protección contra la proliferación excesiva de las
células neoplásicas, esto representa una gran tarea, y
es probable que en la mayor parte de los cánceres no
tenga éxito. Las células tumorales tienen muchas simi­
litudes inmunitarias con las células normales, pese a
exhibir una propensión anormal a proliferar, a disemi­
narse en todo el huésped y a interferir con la función
de los órganos. De esta manera, las células tumorales
representan problemas especiales para el sistema in­
munitario del huésped, más allá de los que implican
otros antígenos replicantes como bacterias, que pue­
den distinguirse con mayor facilidad como ajenas.
Las células normales tienen la propiedad variable
f de proliferar y expresar funciones diferenciadas. Estas
§ actividades celulares están estrechamente coordinadas
fil
dentro de un órgano o tejido, de manera que el índice
1.
de pérdida celular debida a muerte natural de la célula
diferenciada madura es igual al índice de aparición de
·lii nuevas células de la reserva celular proliferante menos
·a madura. En algunas situaciones patológicas el estímu­
~ lo para la proliferación celular excedeel requerimien­
to de reemplazo, lo cual resulta en hipertrofia del
J
LL
órgano,por expansiónpoliclonal de células en respuesta
! a las señales de crecimiento. Una vez que termina la
causa del exceso de estímulo de crecimiento celular, la
J 6. Diferencias en la apariencia y el despliegue antigénico
1
velocidad de proliferación disminuye y se resuelve la
¡¡¡ hipertrofiadel órgano.En contraste c~irniento
policlonal regulado no maligno, una célula individual
@
671
42
puede presentar un proceso de transformación y ad­
quirir potencial para producir células hijas que prolife­
ran independientemente de las señales externas de
crecimiento y regulatorias. El crecimiento autónomo
de células transformadas de origen monoclonal repre­
senta la base de la enfermedad maligna. En el cuadro
42­1 se resumen muchas de las propiedades de las cé­
lulas tumorales. Los efectos variables del cáncer refle­
jan en gran parte el crecimiento ilimitado de las células
tumorales que invaden localmente y alteran el tejido
normal, así como las metástasis y los crecimientos en
órganos distantes.
DESARROLLO DE TUMORES
La transformación de célula normal a maligna puede
resultar de varias causas diferentes cuya naturaleza
particular ayuda a determinar si el sistema inmunita­
rio es capaz de controlar de manera eficaz el crecí­
Cuadro 42-1. Propiedades comunes
de células tumorales
1. rncapacidad para responder a las señales reguladoras
responsablesde mantenerel crecimiento normal y con­
trolar· la· reparación tisular
2. Crecimiento autónomo sin un requerimientoabsoluto de
señales exógenas .de crecimiento
3. Crecimientoinvasor a través de los límites del tejido nor­
mal
4. crecimiento metastásico en órganos distantes después
de la entrada a la sangre y conductos linfáticos
5. Origen monoclonal, aunque se puede desarrollar cierta
heterogeneidadgenotípicay fenotípicaal incrementarse
la masa tumoral
de la membrana de las células no transformadas del
mismo origen tisular
672 • Inmunología básica y clínica
miento de las células tumorales. Es posible que estos
procesos transformadores se presenten de manera es­
pontánea durante la división celular por mutaciones
al azar o rearreglo de genes; de modo alternativo,
pueden ser inducidos por carcinógenos químicos, fí­
sicos o virales.
Los tumores originados por carcinógenos quími­
cos se describieron por primera vez en el siglo XVIII,
cuando se observó que los limpiadores de chimeneas
tenían una incidencia demasiado grande de carcinoma
del escroto. Desde entonces se ha encontrado que los
hidrocarburos aromáticos policíclicos del hollín y el
alquitrán constituyen un tipo importante de carcinóge­
nos, y la retención de alquitrán en los pliegues del es­
croto era la causa aparente de estos tumores. De hecho,
esparcir alquitrán en células epiteliales se ha convertido
en una técnica experimental muy útil para inducir tu­
mores en el laboratorio.Un segundo tipo importante de
carcinógenos, las aminas aromáticas, se identificó des­
pués de la observación de una gran frecuencia de cán­
cer en la vejiga entre los trabajadores de las fábricas
que utilizaban colorantes de anilina. Los mecanismos
mediante los cuales los carcinógenos químicos inducen
transformación neoplásica reflejan predominantemen­
te la actividad mutágena de estos compuestos.
La evidencia de inducción tumoral por carcinóge­
nos físicos se acumuló con rapidez después del descu­
brimiento de los rayos X y la radiactividad a finales del
siglo XIX, cuando muchos de los primeros radiólogos
desarrollaron cáncer de la piel. La evidencia más drás­
tica de carcinogénesis inducida por radiación se halla
en los sobrevivientesde las explosiones de bombas ató­
micas en Japón durante la Segunda Guerra Mundial,
quienes mostraron un incremento en la incidencia de
una amplia variedadde tumores durante más de 20 años
después del holocausto nuclear. La radiación ionizante
lesiona de manera directa el DNA celular, lo que oca­
siona mutaciones, roturas de cromosomas y rearreglos
anormales. Otro carcinógeno físico, la radiación ultra­
violeta. induce cáncer cutáneo en las partes del cuerpo
expuestas al sol, en particular en individuos con xero­
dermia pigmentosa, enfermedad en la cual existe un
mecanismo defectuoso de reparación para el daño al
DNA inducido por la radiación ultravioleta.
La oncogenia viral es de interés particular en la
inmunología tumoral, debido a la gran posibilidad de
que las células, transformadas por introducción de ge­
nes virales,expresennuevosantígenos relacionadoscon
virus, que pueden ser reconocidos por el sistema in­
munitario. Los virus oncógenos pueden subdividirse
en tipos DNA o RNA, según la información genética
contenida en el virus intacto. La mayor parte de las
células infectadas por los virus DNA potencialmente
oncógenos, los cuales incluyen papovavirus, herpesvi­
rus y adenovirus,expresatodos los genes viralesy apoya
la replicación viral, lo cual a menudo produce lisis ce­
(Capítulo 42)
lular. La infección de células que no permiten la repli­
cación viral puede ocasionar la integración del DNA
viral en el genoma del huésped y la expresión de sólo
unos genes virales; sin embargo, no se forman partícu­
las líticas. La transformación produce efectos directos
sobre la expresión y función de los genes del huésped
mediante el DNA integrado o el corte y empalme abe­
rrante del RNA viral transcrito para producir nuevas
proteínas que promuevan la transformación. Se ha en­
contrado que el DNA de varios virus humanos contie­
ne oncogenes potenciales y se han asociado con el
desarrollo de malignidades. Éstas incluyen relaciones
entre infección por virus de Epstein­Barr (VEB) y lin­
foma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y carcinoma
nasofaríngeo, así como entre el virus del papiloma hu­
mano y el carcinoma cervical, anogenital y dérmico.
Los virus RNA oncógenos contienen genes para
una polimerasa llamada transcriptasa inversa, la cual
permite el uso de RNA viral como modelo para la trans­
cripción de una copia de DNA, capaz de integrarse en
el genoma del individuo. Debido a que esto es inverso
a la transcripción normal de DNA a RNA para la infor­
mación genética, estos virus se denominan a menudo
retrovirus. Los virus RNA tumorales se descubrieron
por primera vez en tumores de pollo y parecen ser la
causa de gran número de cánceres de aparición natural
en muchas especies. Algunos de estos virus contienen
oncogenes de transformación directa, mientras que
otros deben activar el material genético del huésped.
Una clase de retrovirus humanos, los virus de leuce­
mia de célula T humana (VLHT) es responsable de
ciertas leucemias de células T, particularmente en ca­
sos que se presentan en una región del sur del Japón en
donde la infección es endémica. Muchos retrovirus,
como el virus de la leucemia felina y el VLHT, pueden
diseminarse de modo horizontal de sujetos infectados
a individuos normales, y la resistencia a la oncogenia
parece depender, en parte, de la generación de una res­
puesta inmunitaria contra antígenos asociados con vi­
rus en individuos resistentes expuestos.
Los avances en biología molecular han propor­
cionado las herramientas para una mejor comprensión
de los procesos que participan en la transformación.
Las características análogas a muchos de los oncoge­
nes virales se han identificado en el genoma celular
normal y los estudios in vitro de los análogos han de­
mostrado que la activación de estos oncogenes celula­
res puede transformar células normales si se presentan
las condiciones apropiadas. Se ha probado la función
esencial que desempeñan muchos de estos oncogenes
celulares en el crecimiento y desarrollo normal, pero
la expresión o el mantenimiento anormales de estos
genes en un estado activo pueden originar transfor­
mación. Es posible que esto ocurra por mutaciones,
como las que interfieren con la regulación de la trans­
cripción o la actividad de la proteína; por transloca­

ción que se presenta en el oncogen siguiente a un gen
celular activo, como se observa en tumores de células
B con translocación del oncogen c-myc que sigue a un
gen de región V de inmunoglobulina; o bien, por in­
serción de un promotor activo que aumenta la expre­
sión, como puede suceder después de la integración
de un retrovirus de transformación lenta. Los oncoge­
nes codifican una amplia variedad de productos los
cuales incluyen receptores de membrana, mensajeros
de señalización, factores de crecimiento autocrino,
inhibidores de la apoptosis y reguladores de la progre­
sión de ciclo celular y expresión de gen. La expresión
de algunos de estos productos de oncogen, en particu­
lar los que representan mutaciones de la proteína nor­
mal, deben hacer que las células malignas sean
suficientemente distintas de las células normales para
poder detectarlas por métodos inmunológicos y de
manera potencial para eliminarlas mediante ataque
dirigido inmunitariamente.
ANTÍGENOS EN CÉLULAS
TUMORALES
El campo de la inmunología tumoral se basa en gran
parte en la suposición de que los tumores expresan
antígenos que permiten la separación inmunitaria de
las células malignas y las células normales Aunque
desde el punto de vista histórico esta suposición se ha
visto rodeada de un gran escepticismo, los métodos
modernos, facilitados por los avances tecnológicos en
inmunología molecular y celular, han mostrado en
forma convincente que muchos tumores expresan an­
tígenos que pueden inducir respuestas humorales y
celulares, y que pueden ser el blanco de las mismas.
Los antígenos humorales relevantes se incluyen en dos
categorías principales: antígenos únicos específicos
de tumor, que se encuentran sólo en las células tumo­
j rales y, por tanto, representan los blancos ideales para
s un ataque inmunitario. En contraste, los determinan­
lB tes asociados con tumor se hallan en las células tu­
'.á morales y también en algunas normales, pero las
~ diferencias cualitativas y cuantitativas de expresión de
.¡ antígenos permiten el uso de estos antígenos para dis­
l tinguir células tumorales de células normales.
~ En la actualidad se ha identificado una amplia va­
riedad de proteínas celulares que funcionan como an­
1
u,
tígenos celulares. Muchos mecanismos moleculares
! diferentes pueden originar la producción de un antíge­
) no tumoral. El mecanismo más directo es un proceso
~ de transformación que ocasiona la producción de una
¡¡¡ proteína nueva, como ocurriría después de infección
con un virus potencialmente oncógeno como VEB,
1ill
VLHT o papilomavirus humano (VPH). De forma si­
milar, las mutaciones puntuales o los rearreglos gené­
@
ticos afectan oncogenes celulares que promueven la
Mecanismos de inmunología tumoral • 673
transformación del fenotipo, como se ha reportado con
ras y p53 en los cánceres de colon y mama, bcr-abl en
la leucemia mielógena crónica, o p161NK4 y CDK4
en el melanoma, pueden producir la expresión de nue­
vos epitopos potencialmente identificables por el sis­
tema inmunitario. Los antígenos singulares de tumor
también pueden producirse por mutaciones aleatorias
en las proteínas celularescomo consecuenciade la ines­
tabilidad genómica en las células transformadas o ex­
posición de determinantes que suelen estar expuestos,
como se observa con algunos antígenos glucoproteí­
nicos complejos ramificados, en los cuales la elimina­
ción de un radical expone un nuevo determinante
antigénico. Las proteínas comunes que de cualquier
forma pueden servir como antígenos tumorales pue­
den ser ocasionadas por expresión aberrante de antí­
genos fetales o por aumento en la expresión de
antígenos de diferenciación, como los que se obser­
van en la expresión de los antígenos ABO de los gru­
pos sanguíneos sobre las células del carcinoma gástrico
humano o del gen relacionado con el antígeno del me­
lanoma (GRAM) en las células del melanoma huma­
no, o bien la expresiónexcesivade proteínas oncógenas,
como Her­2/Neu en los cánceres ovárico y mamario.
Las actuales estrategias para detectar proteínas
nuevas o con expresión aberrante han revolucionado
los esfuerzos para identificar antígenos tumorales. Las
técnicas moleculares, incluyendo cDNA y la disposi­
ción de oligonucleótidos han hecho posible identificar
en forma eficiente células tumorales por la expresión
de antígenos tumorales de interés potencial y por la
identificaciónde antígenos comúnmenteexpresados en
tipos específicos de tumores, al igual que antígenos
nuevos ocasionados por mutaciones. Las técnicas in­
munitarias, que incluyen el aislamiento de las células
T y anticuerpos reactivos al tumor de pacientes con
cáncer, así como el desarrollo de estrategias novedosas
de vacunación han hecho posible identificar antígenos
tumorales que, en forma clara, inducen respuestas in­
munitarias y producen respuestas a los antígenos de
interés.
Antígenos tumorales únicos
Estos antígenos pueden detectarse sólo en células tu­
morales y no en otras células del huésped. La identifi­
cación de la presencia de antígenos singulares en
tumores de ratones consanguíneos fue mucho más sim­
ple que la identificación de antígenos en tumores hu­
manos, debido a la capacidad para realizar estudios de
trasplante de tumores. Sin embargo, los avances en
biología molecular han mejorado el análisis inmuni­
tario de los tumores humanos. En muchos tumores
relacionados epidemiológicamente con virus se han
aislado genomas virales, se han identificado proteínas
virales expresadas en estos tumores y se ha demostra­
674 • Inmunología básica y clínica
do que los antígenos virales singulares son inmunóge­
nos potenciales. Se creía que los tumores "espontá­
neos" (muchos de los cuales en realidad fueron
inducidos por la exposición a carcinógenos ambienta­
les) no tenían marcadores antigénicos predecibles y
que, por tanto, planteaban un problema más difícil; no
obstante, se han utilizado técnicas moleculares e in­
munitarias para identificar un número cada vez mayor
de antígenos que en potencia podrían utilizarse como
objetivo. Las mejoras en los métodos para detectar y
recobrar anticuerpos sanguíneos y células T reactivas
a tumores que se encuentran en bajas concentracio­
nes, por medio de drenaje de los ganglios linfáticos y
a partir de tumores de pacientes, han proporcionado
los reactivos inmunitarios que son indispensables para
las bibliotecas de detección derivadas de las células
tumorales para los antígenos que se utilizarán como
objetivo inmunógeno. Los resultados han incluido
oncogenes mutados y proteínas relacionadas con el
fenotipo maligno, así como por mutaciones espontá­
neas, probablemente ocasionadas por la inestabilidad
genómica que caracteriza a las células malignas.
La elucidación de las vías de transformación para
la presentación de antígenos de proteínas en relación
con moléculas del complejo principal de histocompa­
tibilidad (MHC) a las células T ha revolucionado la
comprensión sobre el origen potencial de antígenos
específicos de tumor. Las células T reconocen pépti­
dos pequeños derivados de la degradación intracelu­
lar de proteínas citosólicas que se insertan en la
hendidura fijadora de péptido en la molécula del MHC,
proteínas que se transportan luego junto con la molé­
cula del MHC a la superficie celular (capítulo 6). Por
tanto, cualquier proteína celular anormal, no sólo las
proteínas detectadas en la membrana, es un inmunó­
geno potencial. De esta manera, la presencia de una
proteína no funcional en una célula tumoral producto
de un alelo mutado, como ocurre con frecuencia con
p53, podría resultar en la inmunogenicidad de tal pro­
ducto. Además, las dificultades previas encontradas
para detectar antígenos únicos en tumores humanos
con anticuerpos monoclonales parecen ahora predeci­
bles; los resultados no implican que estos tumores no
expresen antígenos únicos, sino que el uso de nuevos
procedimientos moleculares para sondear la expresión
del gen más que el fenotipo de superficie, tiene mayor
probabilidad de resultar productivo, en especial para
antígenos que pueden ser elegidos como blanco por
las células T.
Antígenos asociados con tumores
Aunque no es posible detectar antígenos únicos de
tumor en todos los tumores, muchos de éstos mues­
tran antígenos que los distinguen de las células nor­
males. Estos antígenos relacionados con tumor pueden
(Capítulo 42)
expresarse en algunas células normales en estadios
particuíares de diferenciación, pero la expresión cuan­
titativa o compuesta relacionada con otros marcado­
res de línea celular o de diferenciación, o ambos,
pueden ser útiles para identificar las células transfor­
madas. La identificaciónde antígenosrelacionados con
tumor ha tenido avances impresionantes en último
decenio, se inició con el desarrollo de tecnología para
producir y detectar anticuerpos monoclonales produ­
cidos en ratones en respuesta a los tumores en seres
humanos, y ha progresado en fechas más recientes con
el desarrollo de la tecnología para los análisis seroló­
gicos de respuestas de anticuerpos expresados por clo­
nación (SEREX, por sus siglas en inglés) para detectar
anticuerpos humanos inducidos por tumores en pacien­
tes con cáncer y avances adicionales en la capacidad
para analizar la diferencia de posiciones en los genes
de las células tumorales en comparación con las nor­
males. Muchos de los antígenos identificados ya son
invaluables desde el punto de vista diagnóstico para
distinguir a las células transformadas de aquellas sin
transformación y para definir la línea celular de las
células transformadas; es probable que muchos de es­
tos antígenos demuestren ser objetivos atractivos para
un ataque terapéutico.
Los antígenos asociados con tumor humano me­
jor caracterizados son los antígenos oncofetales, los
cuales se expresan durante la embriogénesis pero es­
tán ausentes, o son muy difíciles de detectar, en el teji­
do normal adulto. El prototipo de este antígeno es el
antígeno carcinoembrionario (CEA, del inglés car-
cinoembryonic antigen), glucoproteína que se encuen­
tra en el intestino fetal y células de cáncer de colon,
pero no en células normales de colon de adulto. Ya que
el CEA se desprende de las células de carcinoma de
colon y se encuentra en el suero, al principio se consi­
deró que esta situación podría utilizarse para la detec­
ción de pacientes en búsqueda de dicho tipo de cáncer.
Sin embargo, pronto se hizo patente que los sujetos
con lesiones inflamatorias que comprenden células de
origen endodérmico, como el caso de colitis y pancrea­
titis, así como individuos con otros tumores como cán­
cer pancreáticoy cáncer de mama, tenían valores séricos
aumentados de CEA. A pesar de estas limitaciones, la
vigilancia del aumento y disminución de los valores de
CEA en personas con cáncer de colon, bajo terapéuti­
ca, ha mostrado ser útil para predecir el progreso del
tumor y las respuestas al tratamiento. Además, estu­
dios recientes han sugerido que las respuestas de las
células T pueden deberse a CEA, y en la actualidad
una experiencia clínica en humanos en sujetos con cán­
cer de colon está evaluando si una vacuna recombi­
nante que expresa CEA puede inducir respuestas de
células T que eliminarían las células de los cánceres
residuales. Otros antígenos oncofetales han sido útiles
para diagnóstico y vigilancia de tumores humanos. En

particular, la a-fetoproteína,una n­globulina que nor­
malmente secretan el hígado fetal y las células del saco
vitelino, se encuentra en el suero de individuos con
tumores hepáticos y de células germinales, y puede ser
utilizada como marcador del estado de la enfermedad.
Un grupo de proteínas asociadas a tumores que
son de especial interés se ha denominado antígenos de
cáncer testicular, porque se detectan sólo en células
malignas y tejido germinativo. La familia de proteínas
mejor identificada incluye a la GRAM, cuyos miem­
bros se expresan en las células de melanoma y en
muchos otros tumores, así como la familia NY­ESO,
que se expresa en diversos carcinomas. Si bien la ma­
yor parte de las funciones de estas proteínas se desco­
noce, la expresión limitada en tejidos normales las
convierte en antígenos tumorales casi singulares. En
muchos pacientes con cáncer se han detectado respues­
tas de células T y de anticuerpos a estas proteínas y se
les ha estudiado como blancos para las respuestas te­
rapéuticas.
Muchos antígenos asociados con tumores, cuya
función se desconoce pero que están muy limitados
en su distribución tisular en las células normales, se
han identificado con antígenos monoclonales. Los
antígenos glucoproteínicos y glucolípidos de la mem­
brana, aislados de células de melanoma maligno, pa­
recen ser relativamente específicos para estos tumores,
aunque se ha detectado su expresión en algunas célu­
las normales, como tejido neuronal. Una glucoproteí­
na que se encuentra en células de la leucemia humana,
llamada antígeno común de la leucemia linfocítica
aguda (CALLA, del inglés common acute lymphocy-
tic leukemia antigen, o CDlO), se ha detectado en va­
lores mínimos en otras células como granulocitos y
células renales. Existen muchos otros ejemplos simi­
lares, y el uso de marcadores antigénicos para diag­
nóstico y propósitos terapéuticos es muy promisorio.
Los éxitos recientes en el aislamiento y clonación
f de células T reactivas a tumor de pacientes con cán­
§ cer, junto con la clonación de la expresión de genes
!B tumorales y la detección de blancos transfectados para
~ la identificación de células T, ha hecho posible identi­
~ ficar antígenos relacionados con tumor, que a priori
.¡j inducen respuestas de inmunidad celular. En el mela­
­a noma se han identificado células T que responden a
~ varias proteínas melanosómicas normales, como la
gp 100 y la cinasa de tirosina, al igual que a proteínas
1
u,
GRAM y proteínas oncógenas mutadas. Estrategias
a similares han identificado proteínas inmunógenas en
los cánceres de mama, ovario, pulmón y páncreas. La
11 inmunización intencional con antígenos tumorales
iil identificados por detección molecular está proporcio­
nando un número cada vez mayor de proteínas inmu­
l nógenas, como la telomerasa, la cual se expresa en
111 tumores para evitar el envejecimiento, pero que está
@
ausente en la mayoría de los tejidos adultos. Un punto
· Mecanismos de inmunología tumoral • 675
de interés de los inmunólogos de tumores es diseñar
estrategias para proporcionar o desencadenar respues­
tas a estos antígenos en pacientes con tumores que
expresan la proteína.
MECANISMOS INMUNITARIOS
EFECTORES POTENCIALMENTE
OPERATIVOS CONTRA CÉLULAS
TUMORALES
Virtualmente,todos los componentes efectores del sis­
tema inmunitario tienen el potencial para contribuir a
la erradicación de células tumorales. Es posible que
cada uno de estos mecanismos efectores tenga una
función en el control del crecimiento del tumor, pero
un mecanismo en particular puede ser más o menos
importante según el tumor y su localización. El poten­
cial para mediar las respuestas antitumorales debe ha­
cerse más evidente al utilizar métodos para incrementar
respuestas efectoras individuales, como la transferen­
cia adoptiva de grandes cantidades de células o la ad­
ministración de citocinas o anticuerpos.
CélulasT
La respuesta de células T es, sin duda alguna, la más
importante de las respuestas del huésped para el con­
trol del crecimiento de las células tumorales antigéni­
cas; origina la muerte directa de células tumorales y la
activación de otros componentes del sistema inmuni­
tario. La inmunidad antitumoral células T refleja la
función de los dos subgrupos de tales células: células
T restringidas a la clase 11, las cuales están representa­
das principalmente por células T CD4. cooperadoras
(TH), que median su efecto por interacción directa con
las células presentadoras de antígeno (APCs) y por la
secreción de linfocinas para activar otras células efec­
toras e inducir respuestas inflamatorias; el otro tipo lo
constituyen las células T restringidas a la clase 1, que
están representadas por células T citotóxicas CDS, las
cuales también secretan linfocinas pero median sus
efectos principalmente por lisis directa de las células
tumorales.
Parece ser muy variable la participación precisa
de cada uno de los subgrupos de células T y la función
de estas células en la respuesta antitumoral, pero las
células T específicas de tumor de cada subgrupo son
capaces de mediar la erradicación tumoral, y se han
detectado en sangre periférica de pacientes individua­
les así como en las células que infiltran los tumores
humanos. Sin embargo, la mayor parte de las células
tumorales expresan las moléculas MHC clase I, pero
no las de clase 11, y el subgrupo de células TH no puede
reconocer directamente tales células tumorales. Por
tanto, dichas respuestas de células TH por lo general no
676 • Inmunolog(a básica y clínica
dependen de las células presentadoras de antígenos,
como las células dendriticas o macrófagos, para pre­
sentar los antígenos tumorales de importancia en el
contexto de moléculas de clase 11 para su activación.
Después de desencadenar la respuesta específica con­
tra el antígeno, estas células T además activan células
dendriticas y secretan linfocinas que activan células T
citotóxicas (Te), macrófagos, células asesinas natura­
les y células B, además pueden producir otras linfoci­
nas como factor de necrosis tumoral (TNF), el cual
puede tener un efecto lítico directo contra las ce1ulas
tumorales (capítulos 9 y 10). En contraste con las célu­
las TH• el subgrupo de células Te puede reconocer y
matar directamente células tumorales blanco mediante
la rotura de su membrana y núcleo. Sin embargo, sólo
una pequeña fracción de células TCD8 restringidas por
antígenos clase 1 tienen funciones cooperadoras y, de
esta manera, las respuestas efectivas de células Te en
general dependen de las respuestas de las células
THCD4restringidas por clase 11, para proporcionar los
factores cooperadores destrucción para activar y pro­
mover la proliferación de células Te·
Células B y destruccióndependiente
de anticuerpos
La función potencial de las respuestas del huésped en
la inmunidad humana contra el tumor, fue anterior­
mente sugerida por la detección ocasional de anticuer­
pos reactivos al tumor en el suero de los sujetos. Los
métodos de detección más recientes que utilizan SE­
REX han sugerido que la respuesta a los antígenos
tumorales debe ser mucho más común. Algunos de
estos anticuerpos son antígenos de superficie, como la
proteína del oncogen Her2­neu, y podrían tener acti­
vidad antitumoral directa, en tanto que otras se diri­
gen a proteínas intracelulares y podrían facilitar las
respuestas de las células T al incrementar el procesa­
miento y presentación de antígenos tumorales libera­
dos de células tumorales muertas por las células
presentadoras de antígenos.
Éstos son dos mecanismos principales por los
cuales los anticuerpos median la lisis de células tumo­
rales. Los anticuerpos fijadores del complemento se
unen a la membrana de la célula tumoral y promueven
la unión de componentes del complemento que crean
poros en la membrana y ocasionan rotura celular de­
bida a la pérdida de la integridad osmótica y bioquí­
mica. Un mecanismo alternativo es la citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpo
(ADCC), en la cual los anticuerpos, generalmente de
la clase IgG, forman un puente intercelular a través de
la región variable a un determinante específico en la
célula blanco, y a través de la región Fe a las células
efectoras que expresan receptores para dicho Fe. Hay
muchas células efectoras potenciales que pueden me­
(Cap(tulo 42)
diar el proceso lítico, incluso 'células asesinas natura­
les (NK), macrófagos y granulocitos. La ADCC es un
mecanismo lítico más eficiente in vitro que la cito­
toxicidad mediada por complemento y requiere me­
nos moléculas de anticuerpo por célula para matar. Los
estudios preclínicos de inmunoterapia con anticuer­
pos monoclonales de diferentes isotipos (y por tanto,
diferentes propiedades para fijar complemento o me­
diar ADCC) también sugieren que la ADCC puede ser
el mecanismo efector más importante in vivo.
Células asesinas naturales
Las células NK pueden matar una amplia variedad de
células tumorales in vitro (capítulo 9). Los mecanis­
mos mediante los cuales las células NK reconocen y
lisan preferencialmenteblancos transformadosmás que
normales, se ha vuelto más clara con la creciente ca­
racterización de un gran arreglo de receptores inhibi­
dores y activadores expresados por las células NK. El
potencial citotóxico de éstas es ampliamente conteni­
do (detenido) por señales restrictivas (de apagado)
enviadas por las familias de receptores inhibidores que
se unen a las moléculas clase 1 en células blanco po­
tenciales. Aunque esto probablemente evolucionó para
permitir a las células NK distinguir, como una prime­
ra línea de defensa, a células infectadas con virus, las
cuales comúnmente inhiben la expresión de las molé­
culas clase 1 del MHC, muchas células tumorales tam­
bién expresan valores bajos de clase 1 y por lo tanto
liberan la señal inhibidora. La naturaleza precisa de la
señal activadora de las células tumorales es incierta,
pero una variedad de moléculas, como CD48 y gluco­
proteínas de superficie, son candidatas. La citólisis por
células NK está mediada por la liberación de factor(es)
citotóxico(s) y el uso de perforinas para la generación
de agujeros en la membrana de la célula blanco. La
actividad citotóxica de las células NK puede aumen­
tarse in vitro e in vivo con linfocinas, como interleuci­
na 2 (IL­2) e interferón, y por medio de la unión
cruzada activandoel receptor Fe, de este modo se puede
amplificar la actividad NK por las respuestas inmuni­
tarias de las células T y B. Los estudios recientes han
demostrado que el incremento de la actividad de NK
en los órganos viscerales refuerza la resistencia al cre­
cimiento de metástasis. Por tanto, las células NK pue­
den proporcionar una primera línea de defensa del
huésped contra el crecimiento de células transforma­
das en sitios tanto primarios como metastásicos, así
como representar un mecanismo efector reclutado por
células T y B (o la administración farmacológica de
citocinas y anticuerpos) para complementar respues­
tas antitumorales específicas.
También se han identificado células efectoras ci­
totóxicas adicionales que poseen muchas similitudes
con las células NK clásicas, pero pueden distinguirse

de ellas. Las células asesinas activadas por linfocinas
(LAK) pueden ser inducidas por dosis farmacológi­
cas muy grandes de IL­2, son fenotípicamente hetero­
géneas (incluyen tanto células NK corno células T
CD8) y matan un espectro mucho más amplio de blan­
cos tumorales que las células NK; sin embargo, no se
ha aclarado la función que desempeñan durante las
respuestas antitumorales fisiológicas. Las células T
NK, otra clase de células efectoras, expresan los mar­
cadores de células T y NK, y parecen activarse por la
identificación de moléculas clase 1 atípicas a través de
un receptor de células T relativamente constante. Se
ha demostrado que estas células son importantes en la
resistencia tumoral en modelos murinos, y su partici­
pación en la biología de tumores humanos se está in­
vestigando en forma activa.
Macrófagos
Los macrófagos son importantes en la inmunidad tu­
moral como células presentadoras de antígenos para
estimular la respuesta inmunitaria y son células efec­
toras potenciales para mediar la lisis tumoral. Los
macrófagos en reposo no son citolíticos para las célu­
las tumorales in vitro, pero pueden volverse citolíticos
si se activan con factores activadores de macrófagos
(MAF, del inglés macrophage-activating factorss. Las
células T con frecuencia secretan MAF después de una
estimulación específica de antígeno y, por tanto, la
participación de los macrófagos como células efecto­
ras, en ausencia de la administración de citocinas, pue­
de depender de la inmunidad de células T. Esto se apoya
en los estudios que muestran que los macrófagos ais­
lados de tumores ínmunógenos en regresión presen­
tan actividad tumoricida, mientras que los macrófagos
aíslados de tumores en progreso no inmunógenos en
general no muestran actividad citotóxica. Las linfoci­
nas de las células T con actividad de MAF incluyen
i interferón y, TNF, IL­4 y factor estimulador de colo­
§ nias de granulocitos y macrófagos (GM­CSF) (capí­
&1 tulo 10).
i No están bien definidos los mecanismos por me­
­~ dio de los cuales los macrófagos reconocen las células
­~ tumorales y median la lisis, pero los macrófagos acti­
­~ vados pueden producir factores citotóxicos que median
~ la destrucción, al igual que se unen y lisan células trans­
formadas en forma preferente a las células normales.
1
lL
La fijación por macrófagos activados es un proceso
! dependiente de energía sobre estructuras de membra­
na sensibles a tripsina. Parecen participar diversos me­
J
¡¡¡
canismos líticos, dependiendo de la MAP encargada
de la activación de los macrófagos. Estos incluyen trans­
ferencia intercelular de productos lisosómicos, produc­
ción de radicales superóxido, liberación de proteinasas
neutrales y secreción de TNF. Estudios en ratones so­
metidos a bloqueo génico han sugerido que la produc­
Mecanismos de inmunología tumoral» 677
ción de óxido nítrico (el cual es un mediador de la apop­
tosis) puede ser el mecanismo efector de mayor impor­
tancia utilizado por los macrófagos.
MECANISMOS POTENCIALES
MEDIANTE LOS CUALES
LAS CÉLULAS TUMORALES
PUEDEN ESCAPAR
DE UNA RESPUESTA INMUNITARIA
F. M. Burnet propuso con anterioridad el concepto de
vigilancia inmunitaria del huésped, en el cual el siste­
ma inmunitario proporciona al cuerpo la función de vi­
gilancia para reconocer y destruir células tumorales
inmunógenas de desarrollo frecuente. Sin embargo, el
fracaso para demostrar un incremento en la aparición
de tumores inmunógenos en individuos inmunodeficien­
tes incapaces de rechazar tumores ha modificado los
puntos de vista actuales de la vigilancia inmunitaria.
Aunque las respuestas específicas a antígeno pueden
proporcionar una función de vigilancia del desarrollo
de ciertos tumores, como los inducidos por virus tumo­
rales oncógenos de DNA y RNA, el sistema inmunita­
rio es mucho más eficiente en reconocer, como extraños
a organismos infecciosos que a células tumorales. Por
tanto, en la actualidad se considera que las poblaciones
efectoras inespecíficas, como las células NK y T NK,
por encima de las respuestas inmunitarias específicas a
antígeno tumoral, tienen mayor importancia en el re­
chazo de células tumorales de nueva aparición. La falla
del sistema inmunitario para prevenir la aparición de
otros nuevos tumores no impide el desarrollo de res­
puestas inmunitarias específicas de tumor durante el cre­
cimiento de tumores establecidos. El apoyo indirecto
de la presencia de inmunidad contra tumores humanos
incluye regresiones espontáneas de tumores y regresio­
nes de lesiones metastásicas después de la eliminación
de grandes tumores primarios. Se han obtenido datos
directos de inmunidad tumoral en estudios que emplean
métodos sensibles in vitro para detectar anticuerpos o
células T reactivas con tumores en pacientes con cán­
cer. De este modo, parece posible que aun cuando la
aparición de muchos tumores puede reflejar una falla
en la vigilancia inmunitaria y la ausencia de respuesta
inmunitaria al inicio del crecimiento tumoral, una res­
puesta inmunitaria potencialmente detectable, pero por
desgracia inefectiva, puede aún ser generada durante el
crecimiento progresivo del tumor. Las metas importan­
tes en la inmunología del tumor son determinar por qué
tales respuestas no son efectivas y desarrollar métodos
para inducir respuestas eficaces.
Se han identificado muchos mecanismos potencia­
les que permiten escapar de la destrucción inmunitaria.
Los análisis de células presentes en una masa tumoral
sugirieron al inicio una posible inmunoselección de
678 • Inmunología básica y clínica
células variantes, lo que a menudo señala la heteroge­
neidad respecto a la morfología y el fenotipo de super­
ficie. Esto se ha demostradoen forma más definitivaen
el melanoma, en el cual la generación de respuesta de
las células T a una proteína melanosómica se ha rela­
cionado con crecimientode tumores que carecen de esta
proteína. La presencia de estas células con variantes de
escape probablemente se deba a la inestabilidad genó­
mica inherente a las células transformadas, y la super­
vivenciapreferente de este tipo de células requiere que
el antígeno reconocido no se relacione con el fenotipo
maligno, como un oncogenmutado.La incapacidadpara
demostrar selección inmunitaria en algunos casos po­
dría reflejar el hecho de que cuando la variante escapa
de la población dominante, la respuesta antitumoral se
oscurece por la pérdida del antígeno tumoral en las cé­
lulas blanco analizables.
La modulación antigénica ocasiona procesos si­
milares a los descritos antes en el sentido de que una
respuesta inmunitaria contra un antígeno tumoral ori­
gina el crecimiento de células negativas al antígeno.
Sin embargo, en este terreno la pérdida del antígeno
refleja sólo el cambio fenotípico en la célula tumoral,
y si se elimina la respuesta inmunitaria, el antígeno se
reexpresa. Se ha informado ampliamente de la modu­
lación antigénica resultante de las respuestas de anti­
cuerpos, pero aún no se ha identificado con claridad la
modulación de respuestas de células T.
Como se describió en el capítulo 6, la presenta­
ción de antígenos por células tumorales para su reco­
nocimiento por células T requiere la transformación
intracelular de proteínas, con degradación a péptidos
pequeños de 8 a 9 aminoácidos que se transportan al
retículo endoplásmico y después se insertan en una
hendidura en la molécula del MHC de clase 1 para su
transporte subsecuente a la superficie celular. Estudios
recientes muestran que algunas células tumorales tie­
nen mecanismos procesadores de antígenos defectuo­
sos, con el resultado de que no consiguen cargar a las
moléculas de clase 1 con péptidos y transportarlas a la
superficie; la expresión de clase 1 es escasa y aun antí­
genos tumorales potencialmente muy inmunógenos no
pueden presentarse al sistema inmunitario.
Hay varios mecanismos mediante los cuales las
células tumorales pueden interferir de manera no es­
pecífica con la expresión de la inmunidad del indivi­
duo. Algunas células tumorales pueden liberar factores
solubles que suprimen directamente la reactividad in­
munitaria. Quizá el fenómeno mejor estudiado es la
inhibición de respuestas inmunitarias de macrófagos
que han sido modificadas como resultado de residir
en sujetos que poseen tumores en desarrollo. Esto pa­
rece estar mediado en gran parte por la secreción es­
pontánea de prostaglandinas, y el tratamiento in vitro
de los macrófagos con indometacina, inhibidor de ci­
clooxigenasa, puede eliminar los efectos inhibidores.
(Capítulo 42)
Los pacientes con cáncer avanzado muestran au­
mento en la susceptibilidad a las infecciones oportu­
nistas y pueden exhibir depresión global de las
respuestas de células T. El análisis del complejo re­
ceptor­señalización de las células Ten tales pacientes
ha demostrado que esto en parte refleja una reducción
en la cantidad de cadena zeta presente en los comple­
jos de receptoresde las células T. Este defecto, así como
la función anormal de las células T que suele acompa­
ñarlo, apoya la idea de que el crecimiento tumoral
puede ocasionar la liberación de un factor inmunosu­
presor. La presencia de anomalías en el complejo del
receptor de las células T en la enfermedad avanzada
ha promovido los análisis de células T aisladas de si­
tios con tumor en las etapas tempranas de la enferme­
dad. Varios estudios han mostrado que las células T
provenientes de los ganglios linfáticos que drenan zo­
nas tumorales o infiltrados por tumores a menudo ca­
recen de cadenas zeta o éstas se encuentran fosforiladas
en forma anormal, lo cual puede ocasionar que las
células T no sean reactivas desde el punto de vista fun­
cional y podría ocasionar que el tumor pareciera no
inmunógeno. Los estudios recientes en modelos mu­
rinos con tumores inmunógenos y poblaciones gran­
des de células T reactivas, los cuales pueden vigilarse
con facilidad, han demostrado que los tumores pro­
gresivos pueden proporcionar en forma selectiva cé­
lulas T reactivas a tumor que no muestren respuesta
por mecanismos diferentes a la regulación descendente
de la cadena zeta. El definir tales mecanismos podría
facilitar estrategias para detectar e incrementar las res­
puestas antítumorales,"
La presencia de células T supresoras (Ts) especí­
ficas de tumor puede ser otra razón para las dificulta­
des de detección inmunitaria específica contra el tumor
en los sujetos con cáncer.
El principal obstáculo para la comprensión de la
función de las células Ts en la inmunidad del tumor
ha sido la dificultad para aislar y caracterizar a tales
células. A pesar de esta dificultad, el fenómeno bioló­
gico de la supresión mediada por células T específicas
de antígeno transferibles se ha demostrado inequívo­
camente in vivo en modelos animales y los estudios
subsecuentes tendrán que elucidar las bases de estas
observaciones.
Una razón adicional que surge en la actualidad
para explicar la falta de una respuesta inmunitaria a
las células tumorales deriva de la comprensión cada
vez mayor de las funciones de las células presentado­
ras de antígeno (APCs). Las células tumorales care­
cen de muchas de las cualidades esenciales de las APCs
profesionales, como la expresión de las moléculas co­
estimuladoras CD80 y CD86 o la producción de la
citocina activadora IL­12 y esto puede anergizar más
que activar a las células T. Las estrategias moleculares
en las cuales se modifican las células tumorales para

expresar estas funciones representan un medio pro­
metedor para provocar respuestas antitumorales.
INMUNOTERAPIA
Aunque el sistema inmunitario del huésped a menudo
puede ser inadecuado para controlar el crecimiento
tumoral, la presencia de antígenos identificables del
tumor en la mayor parte de las células tumorales, la
identificación de respuestas detectables aunque in­
efectivas del huésped, y la mejor comprensión de los
mecanismos mediante los cuales las células tumorales
evaden la respuesta inmunitaria, sugieren que es posi­
ble manipular y amplificar el sistema inmunitario a
fin de favorecer la erradicación del tumor. Los avan­
ces tecnológicos recientes que permiten aislamiento
de subpoblaciones de linfocitos, identificación y puri­
ficación de antígenos tumorales, desarrollo de células
T seleccionadas específicas para el antígeno, amplifi­
cación de las respuestas inmunitarias con citocinas, y
producción de anticuerpos que pueden tener como
blanco la superficie de los antígenos tumorales, han
creado un nuevo potencial y entusiasmo para la inmu­
noterapia de éstos. Están en estudio varios enfoques
inmunoterapéuticos, y parece probable que al menos
algunos de éstos pronto llegarán a ser modalidades
importantes de tratamiento de tumores seleccionados.
Inmunización con antígenos tumorales
En general, ha sido inefectiva la inmunización de los
individuos que poseen tumores establecidos en pro­
greso, con células tumorales o antígeno tumoral. Sin
embargo, las mejoras en la comprensión de los reque­
rimientos para la activación de las células T y las fun­
ciones especiales de las células dendríticas (CD) en la
presentación del antígeno así como la evolución en
i las nuevas tecnologías de vacunas han proporcionado
5 resultados más alentadores.
:e Los precursores de las células dendríticas pueden
~ aislarse con facilidad de la sangre periférica y exponer­
~ se in vitro a una gran cantidad de citocinas apropiadas .
.¡ Tales células dendríticas se han expuesto a antígenos
.a tumorales por diversos medios, que incluyen transfec­
B ción, infección con virus recombinantes, incubación con
(1. las proteínas o péptidos virales o fagocitosis de las cé­
i lulas tumorales apoptóticas, y después la inoculación a
un paciente para inducir respuestas. Aún debe aclararse
1
la forma óptima para suministrar las células dendríti­
cas, pero ya se han observado respuestas inmunitarias y
¡¡¡ respuestas clínicas antitumorales.
­ Un método alternativo ha sido aislar las células
~
e; tumorales de una muestra de biopsia, introducir genes
i111 de citocinas y genes que codifican moléculas coesti­
®
muladoras expresadas por células presentadoras de
Mecanismos de inmunología tumoral» 679
antígenos profesionales, y después utilizar estas célu­
las tumorales modificadas genéticamente para inmu­
nizar al huésped. Los estudios en ratones con tumores
que expresan GM­CSF y moléculas coestimuladoras
accesorias como B7 han proporcionado resultados
alentadores; se han detectado en repetidas ocasiones
respuestas protectoras de las células T a células tumo­
rales que con anterioridad se percibían como no in­
munógenas. Los mecanismos que implican estos
métodos se encuentran a la fecha en estudios clínicos
en seres humanos. Los resultados preliminares de la
inmunización con células de melanoma y carcinoma
renal que expresan GM­CSF (las cuales probablemente
recluten y activen células dendríticas para presentar
antígenos tumorales) han sugerido que pueden obte­
nerse respuestas antitumorales a tumores establecidos.
Otra opción que se ha explorado es suministrar an­
tígenos celulares in vivo de forma que éstos se presenten
directamente a las células dendríticas. Esto varia desde
los métodos simples, en los cuales el epitopo peptídico
que codifica un antígeno tumoral se inyecta en un medio
adyuvante o con GM­CSF, lo cual se ha observado indu­
ce respuestas terapéuticas de las células T en el melano­
rna; a métodos más complejos en los cuales se fusiona
un gen que codifica el antígeno tumoral con un gen que
codifica GM­CSF y se inyecta directamente en el plás­
mido de DNA o en una proteína de fusión purificada.
El desarrollo adicional en la tecnología vacunal,
como la optimización de secuencias inmunoestimula­
doras en las vacunas de DNA, debe incrementar la fre­
cuencia con la cual se obtienen respuestas antitumorales.
Un nuevo método prometedor es la administración con­
comitante de anticuerpos bloqueadores contra CTLA­
4 (antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos) con vacunas
tumorales; esto evita el ahogamiento normal de las res­
puestas de las células T que es mediado a través de la
señalización por medio de CTLA­4. En modelos muri­
nos se ha reportado que después de tales vacunaciones
hay rechazo completo de los tumores inmunógenos mal
establecidos, y a la fecha se realizan estudios clínicos
con vacunas de cáncer prostático en seres humanos.
Inmunoterapia con células T adoptivas
En Ja actualidad se han desarrollado modelos animales
en los cuales los huéspedes que poseen tumores desarro­
llados pueden tratarse mediante la transferencia de célu­
las T singénicas específicas para el tumor. Estos modelos,
en los cuales se utilizan células T sensibilizadas contra
el tumor, provenientes de un donador singénico, han ser­
vido como prototipo de lo que puede lograrse si se consi­
gue amplificar selectivamente la respuesta inmunitaria
del sujeto contra un tumor autóctono. La eliminación tu­
moral completa después de la terapéutica adoptiva re­
quiere un periodo amplio y, por tanto, las células
transferidas deben tener la propiedad de persistir en el
680 • Inmunología básica y clínica
huésped para ser eficaces. Las células T H CD4 no citolf­
ticas productoras de linfocinas, restringidas a la clase 11,
al igual que las células T citotóxicas CD8 restringidas a
la clase 1, pueden mediar efectos antitumorales en estos
modelos y la eficacia óptima a menudo requiere de am­
bos subgrupos. En situaciones en las cuales sólo se dis­
pone de células Te CD8 se ha demostrado que la
administración de dosis bajas de IL­2 sustituye la fun­
ción auxiliadora que proporcionan las ce1ulasT CD4 para
promover la supervivencia in vivo y la proliferación de
las células T CD8 administradas, así como para aumen­
tar sus efectos terapéuticos.
Ahora se dispone de experiencia substancial con
la transferencia de células T humanas adoptivas. Los
estudios con análisis más completos se han realizado
en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
virus, en particular infección por citomegalovirus
(CMV) en receptores de trasplante de médula ósea con
inmunocompromiso, infección por virus de la inmu­
nodeficiencia humana (VIH) y enfermedades linfopro­
liferativas asociadas con VEB. En estas situaciones las
células T específicas para las proteínas virales se han
aislado y expandido in vitro y después se administran
por vía intravenosa. Los resultados han sido alentado­
res y consistentes con las predicciones obtenidas de
modelos murinos. En particular, se ha observado que
las células T transfieren en forma eficaz la inmunidad
al virus, median efectos antivirales al circular por los
ganglios linfáticos y localizar los sitios de infección.
Se ha demostrado que la transferencia de células Te
CD8 en ausencia de T H CD4 requiere la administra­
ción concomitante de IL­2 a dosis bajas para que per­
sista la actividad antiviral y para mediar la misma.
Este método también se ha explorado en el trata­
miento de tumores sólidos. A pesar de los esfuerzos ini­
ciales que utilizan linfocitos aislados de infiltrados
tumorales que se han expandido en forma no específica
in vitro con dosis muy elevadas de IL­2, el uso de célu­
las T reactivas al tumor que proliferaron in vitro por
medio de la exposición a señales secuenciales de recep­
tor de células T (RCT) y a IL­2R se han vuelto más
rutinarios. Los estudios en melanoma han demostrado
que estas células T localizan los sitios tumorales y me­
dian efectos antitumorales lo cual sugiere que se dis­
pondrá de una modalidad terapéutica de utilidad.
Además, la magnitud de las respuestas de las células T
in vivo que puede obtenerse mediante la transferencia
adoptiva excede con mucho la inducida por la tecnolo­
gía actual con vacunas. Este método puede utilizarse
para incrementar la respuesta inducida por vacunas, así
como para definir los límites terapéuticos que pueden
obtenerse mediante vacunación contra un antígeno tu­
moral particular.
El tratamiento de células T también se ha valorado
en pacientes sometidos a trasplante alógeno de médula
ósea para enfermedades malignas. En estos casos se ha
(Capítulo 42)
observado que pacientes quienes desarrollan enferme­
dad de trasplante contra huésped, como consecuencia
de la donación de células T que identifican a los tejidos
normales del huésped como tejido extraño, también se
benefician del efecto concomitante de injerto contra
tumor. Se han seguido estrategias para incrementar la
actividad tumoral y disminuir la toxicidad a los tejidos
normales del huésped. Un método que ya se está some­
tiendo a estudios clínicos implica la introducción de un
"gen suicida" inducible en las células T del donador, de
forma que las células pueden eliminarse si la toxicidad
se vuelve un problema. Actualmente se está desarro­
llando un método más refinado en el cual se seleccio­
nan células T para la identificación de proteínas que
son expresadas por el tumor en forma preferencial.
Administración
de anticuerpos
monoclonales
El desarrollo de tecnología para la generación de anti­
cuerpos monoclonales a mediados del decenio de 1970
ha llevado con rapidez al desarrollo del tratamiento con­
tra el cáncer, pero los resultados iniciales han sido muy
desalentadores. Se ha hecho evidente que necesitan so­
brepasarse diversos obstáculos, los cuales incluyen la
inmunogenicidad de las proteínas murinas, la modula­
ción de los antígenos a los que van dirigidos los anti­
cuerpos, los mecanismos efectores inadecuados para
eliminar las células a las que van dirigidos los anticuer­
pos y la biodistribución. Estos problemas se han atendi­
do en forma sistemática y parece que una nueva era del
tratamiento de anticuerpos se ve rodeada por mucho
más optimismo que hasta ahora. Se ha demostrado que
dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20 y
Her2­neu tienen eficacia probada como tratamiento es­
tándar para linfoma folicular de células B y cáncer me­
tastásico de mama, respectivamente, y se encuentran
bajo desarrollo muchos otros anticuerpos.
El problema de las respuestas inmunitarias a los
anticuerpos administrados de origen murino se ha co­
rregido mediante anticuerpos quiméricos creados por
ingeniería genética con regiones CDR fijadoras de
antígeno de origen murino en un marco de moléculas
humanas. En fecha más reciente se han desarrollado
cepas de ratón en las cuales el locus de la inmunoglo­
bulina murina se ha reemplazado con un gen humano
y tales ratones producen anticuerpos completamente
humanos; se espera que en poco tiempo tales anticuer­
pos se incluyan en estudios clínicos.
Hay diversos mecanismos a través de los cuales
los anticuerpos monoclonales pueden mediar activi­
dad antitumoral y la ampliación de estas actividades
puede incrementar la eficacia del tratamiento con an­
ticuerpos monoclonales. Los esfuerzos iniciales se han
enfocado a mejorar la actividad ADCC (citotoxici­
dad mediada por células dependientes de anticuerpo)

porque esto parece ser mucho más importante en los
mecanismos efectores in vivo que en la lisis mediada
por complemento o en la opsonización. Los estudios
más recientes han revelado ventajas para dirigir mo­
léculas de señalización hacia los tumores porque las
reacciones cruzadas pueden ocasionar directamente
detención del ciclo celular y apoptosis. Esto puede
explicarse adicionalmente por la actividad clínica ob­
servada de los anticuerpos antiidiotípicos contra los
receptores de lgG en los linfomas de células B, los
anticuerpos anti­CD20 en los linfomas de células By
los anticuerpos contra los receptores Her2­neu en cán­
ceres de mama.
Otros métodos mostrarán tratamientos más reac­
tivos. La mutagénesis in vitro del dominio fijador de
anticuerpos puede ocasionar la producción de anticuer­
pos monoclonales con extraordinaria afinidad para el
antígeno al cual van dirigidos los anticuerpos. La bio­
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1
¡¡¡
i
o
Mecanismos de inmunología tumoral» 681
distribución puede mejorarse al reducir el tamaño de
los anticuerpos a través de la eliminación de gran par­
te de las porciones Fab y Fe, por medio de ingeniería
sobre multímeros de las regiones Fv, fijadoras de antí­
geno. Finalmente, las moléculas citotóxicas como los
radionúclidos o toxinas pueden adherirse a estas mo­
léculas para sobrepasar los problemas de modulación
antigénica y limitar los mecanismos efectores del hués­
ped al suministrar con rapidez una señal lítica.
Aunque cada anticuerpo necesitará valorarse cui­
dadosamente en cuanto a toxicidad y eficacia, el trata­
miento con anticuerpos monoclonales ciertamente se
volverá una parte cada vez más importante del régi­
men terapéutico para el cáncer. De hecho, los estudios
preclínicos sugieren que el tratamiento con anticuer­
pos monoclonales puede ser más eficaz cuando se com­
bina con los tratamientos estándar y tales regímenes
se están sometiendo a pruebas actualmente.
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lmmunol 1997;9:702.

Neoplasias del sistema inmunitario
Susan K. Atwater, MD
CONSIDERACIONES GENERALES
Las neoplasias del sistema inmunitario incluyen linfo­
citos de las líneas celulares B, T y asesinas naturales
(NK); histiocitos; y células presentadoras de antígeno
son similares a otras neoplasias en muchos aspectos,
con algunas diferencias importantes. En primer lugar,
los linfocitos neoplásicos pueden circular en la sangre
periférica y en los vasos linfáticos, como sus contra­
partes no neoplásicos, de ahí que muchas neoplasias
linfoides estén diseminadas en el momento del diag­
nóstico. Una característica tradicional de los· tumores
benignos es que permanecen localizados y no metasta­
tizan. En otros tipos tisulares, los tumores quese dise­
minan por todo el cuerpo se caracterizan por un patrón
de crecimiento agresivo y resultados adversos. Sin
embargo, es posible que las neoplasias del sistema in­
munitario no se ajusten a este patrón, principalmente
las leucemias linfoides crónicas y los linfomas de gra­
do bajo. Estas enfermedades frecuentemente se pre­
sentan con diseminación sistémica generalizada, pero
pueden permanecer como procesos indolentes, de cre­
cimiento lento durante muchos años.
i Una segunda característica de las neoplasias del
sistema inmunitario es. que pueden retener algunas ca­
5
!fl racterísticas funcionales de sus contrapartes normales
(capítulo 1). Lascélulas T neoplásicas pueden secretar
l.
citocinas y las plasmáticas neoplásicas inmunoglobuli­
nas. Sin embargo, su comportamiento funcional no se
·~ presenta como respuesta a un estímulo fisiológico como
·l es el caso en las células normales; De ahí que estas fun­
i dones celulares se vuelvan autónomas y no tengan pro­
pósito útil alguno, y contribuyen frecuentemente a
1 deteriorar la salud del paciente.
Las neoplasias hematológicas incluyen no sólo los
1
iil
tipos celulares ya descritos, sino también trastornos de
células mieloides y de sus precursoras. Las neoplasias
mieloides están fuera del alcance de este capítulo, pero
1
o
683
43
el lector interesado puede encontrar información sobre
estos trastornos en algunas de las referencias generales.
El propósito de este capítulo se centra en las carac­
terísticas inmunitarias de estas neoplasias. También se
proporciona alguna información general, pero para una
descripción clínica o patológica más detallada el lector
debe consultar textos de patología, oncología y hema­
tología.
CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS
LINFOIDES MALIGNAS
Clonalidad
Se comprende actualmente a la neoplasia como un pro­
ceso clona!, en el cual una célula única sufre transfor­
mación maligna a través de algún cambio genético y
pasa este cambio a sus descendientes (capítulo 42). Los
descendientes son, por tanto, monoclonales, al tener
una célula de origen común. Aunque la neoplasia pue­
de implicar un evento único de transformación en al­
gunos casos, se considera más comúnmente que es un
proceso de pasos múltiples, en el cual el primer "estí­
mulo" conduce a una proliferación preneoplásica y que
se requiere uno o más cambios genéticos adicionales
para una neoplasia definitiva. Aun en el caso· de una
neoplasia franca, pueden producirse cambios genéti­
cos adicionales y conducir al desarrollo de resistencia
a fármacos o a un tipo más agresivo de tumor.
Aunque las neoplasias como regla general son pro­
cesos clonales, hay excepciones en las cuales prolifera­
ciones policlonales pueden comportarse de manera
agresiva a semejanza de las neoplasias de grado alto,
como en las linfoproliferaciones presentes después del
trasplante de órganos sólidos. Sin embargo, estas ex­
cepciones no son comunes. Por lo contrario, pueden
notarse poblaciones clonales de células linfoides cuan­
684 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 43)

do los datos clínicos e histológicos adicionales no mues­
tran evidencia de un proceso maligno. Aunque muchas
de esas proliferaciones pueden ser preneoplásicas, con
frecuencia su significado clínico es incierto. Sin embar­
go, dadas estas limitaciones, el establecimiento de la
clonalidad es un mecanismo importante de la evalua­
ción diagnóstica en muchas neoplasias linfoides.
Relación de línea celular
En general, las neoplasias hematológicas tienden amos­
trar características de una línea celular particular y pue­
de reconocerse su naturaleza de célula T, célula B o
mieloide. Además, hasta cierto grado, las neoplasias
tienden a semejar etapas separadas en el desarrollo de
células normales: por ejemplo, las células de mieloma
semejan células plasmáticas normales, los linfoblastos
leucémicos a precursores T y B normales, y así sucesi­
vamente (figura 43­1 y cuadros 43­1 y 43­2).Sin em­
bargo, mientras mayor sea el número de características
compartidas entre las poblaciones celulares normales
y neoplásicas, más diferencias se pueden encontrar. Por
ejemplo, las células neoplásicas a menudo expresan an­
tígenos de más de una línea celular. En algunos casos,
particularmente con leucemias agudas, pueden presen­
tarse en las células marcadores múltiples de cada una
de las dos líneas celulares, y producir un fenotipo hí­
brido mieloide­linfoide. Estos fenotipos mixtos sella­
man bilineales si hay dos o más poblaciones presentes
dentro de la neoplasia, cada una de línea celular distin­
ta; y bifenotípicos si está presente una población úni­
ca, que muestra coexpresión de marcadores mieloides
y linfoides en las mismas células. En otros casos (p.ej.,
linfoma anaplásico de células grandes), las células pu­
deden haber perdido los marcadores de superficie que
indican su línea celular de origen, por lo cual la deter­
minación de la línea celular requiere técnicas diagnós­
ticas moleculares.
Cuando una población celular que ha sufrido pro­
liferación maligna muestra una combinación de antí­
genos los cuales no se sabe si se presenten en células
normales, se plantean varias posibilidades: ya sea que

Figura 43-1. Desarrollo de la célula B. Los linfomas y las leucemias de línea celular B generalmente semejan células, hasta
cierto grado y en alguna etapa de desarrollo normal de la célula B, tanto morfológica como inmunofenotípicamente. Se presen­
ta un esquema simplificado del desarrollo de la célula B. A: Células progenitoras hematopoyéticaspluripotenciales, dan origen
a B: precursores B o linfoblastos B en la médula ósea. En el cuadro 43­1 se describen varias etapas inmunofenotípicas del
desarrollo del precursor B. C: Las células B maduras pueden responder a un estímulo de antígeno por proliferación en centros
germinales y dar.origen a tipos celulares D: Hendidos pequeños, E: Hendidos grandes, F: No hendidos pequeños y G: No
hendidos grandes. Se encuentran H: lnmunoblastos, /: Linfocitos plasmacitoides y J: Células plasmáticas en la diferenciación
terminal de la célula B.

Cuadro 43­1. Etapas· tnmunofenotíplcas
de la diferenciación te'mpi:ana d9 células B
Etapa Antígtmo(s)
lnm~nofenotlpo(s)
O CD34· HLA·DR
1 CD34­HLA­bR,TdT, CD19, CD10
11 HLA­DR (más brillante) CD19, CD10 (dímero)
111 HtA­DR, C019, CD10, CD20, sigM
IV HLA­DR, C019, CD10, CD20, CD21, CD22, ± slgD
AbTflVfsturas: HtA =antígeno leucocltario humano; TdT = desoxlnu­
cleotidil transferasa terminal; CD = grupos de diferenciación (del
inglés clusters of differentiation).
exista una contraparte de célula normal, pero estén
presentes muy pocas de ellas para detectarse durante
el desarrollo normal, o que no existan tales contrapar­
tes celulares normales. A menudo el descubrimiento
de la contraparte de la célula normal se desencadena
por el reconocimiento del fenotipo aberrante en las
células neoplásicas, como fue el caso de las células
CDSB y de la leucemia linfocítica crónica (LLC).
Características aberrantes
Así como las ce1ulas neoplásicas pueden expresar mar­
cadores de más de una línea celular, también pueden
expresar combinaciones de antígenos relacionados con
la línea celular los cuales son detectables, o se presen­
tan sólo en células extremadamente raras durante el
desarrollo celular normal. Por ejemplo, muchas leuce­
mias de linfoblastos B coexpresan CD34, un antígeno
presente en células progenitoras hematopoyéticas pri­
mitivas y las células B normales muy tempranas, junto
con CD22, un antígeno asociado con la línea celular B
presente sólo en la superficie de células B maduras. Esta
combinación es detectable solamente en un porcentaje
pequeño de precursores de célula B normales en la
fs
¡¡¡
Cuadro 43­2. Etapas lnrnunofenotíplcas
1
de la diferenciación temprana de célula T
Progenitores tfmicos mul­ CD7, CD13, CD33, CD34,
tipotenciales CD4SRA
­~"'
!
Progenitores T/NK bipo­ CD7, cyCD3, CD13, cD33,
tenciales CD34, CD38, CD45RA,± CD2,
±CDS
u.
i
Progenitores comprome­ CD1, CD2, cyCD3, CDS, CD7,
tidos de célula T CD13, CD28, C.D34, CD38,
CD45RA
l
Positiva simple inmadura CD1, CD2, cyCD3, CD4, CDS,
CD7
Positiva doble inmadura CD1, CD2, cyCD3, CD4, CDS,
¡¡¡ CD7, CDS
1iB Célula T madura CD2, sCD3, CDS, CD7 y ya sea
(CD4+/CD8·) o (CD4­/CD8+)
Abreviaturas: NK =célula asesina natural (natural killer); CD= gru­
e pos de diferenciación.
Neoplasias del sistema inmunitario • 685
médula ósea. Tales diferencias pueden ser útiles para
determinar si una proliferación de células B inmaduras
en la médula ósea se debe al incremento en precursores
B normales o a leucemia aguda.
Leucemia comparada con linfoma
El término leucemia describe una neoplasia hemática
en la cual hay células malignas presentes en la médula
ósea y en la sangre, mientras que el término linfoma se
refiere a una proliferación localizada de células linfoi­
des las cuales forman una masa tisular sólida. Muchas
neoplasias hemáticas muestran en grados variables
ambos patrones de afección. Clínicamente, la neopla­
sia suele describirse de acuerdo al patrón de crecimien­
to predominante. Por ejemplo, la leucemia linfoblástica
aguda, enfermedad que de ordinario afecta la médula
ósea y da origen a muchos blastos circulantes, infiltra
también comúnmente a ganglios linfáticos. Si se practi­
cara una biopsia en una muestra de tal ganglio linfático,
el patólogo podría dar un diagnóstico de linfoma linfo­
blástico si no tuviera conocimiento de los hallazgos de
la sangre o de la médula ósea Sin embargo, en este
caso el mejor diagnóstico para los pacientes es aún el
de leucemia linfoblástica aguda. En contraste, un linfo­
ma que crece en un ganglio linfático, pero sólo afecta
focalmente a la médula ósea, sin afección de la sangre
periférica, aún se llama linfoma. En la práctica clínica,
por tanto, las distinciones entre leucemia y linfoma son
un tanto arbitrarias. Más importante es la caracteriza­
ción del tipo de célula neoplásica y el establecimiento
del diagnóstico correcto, de manera tal que pueda se­
leccionarse la terapéutica apropiada.
PROCEDIMIENTO PARA
EL DIAGNOSTICO
Un diagnóstico patológico frecuentemente se considera
como la respuesta, a pesar del hecho de la existencia de
una amplia variación en la manera de diagnosticar las
neoplasias. Modalidades diagnósticas auxiliares, como
la inmunofenotipificación y el análisis citogénico y mo­
lecular, pueden ser esenciales para caracterizar de ma­
nera precisa algunas neoplasias, aunque para otras puede
ser suficiente el examen morfológico. Es igualmente
importante la ponderación juiciosa de todos los datos
disponibles en una evaluación final, especialmente cuan­
do algunos datos "se ajustan al cuadro" mejor que otros.
Examen morfológico
El diagnóstico morfológico ha sido la base fundamen­
tal de la patología diagnóstica durante muchos dece­
nios. Aunque.los patólogos frecuentemente están muy
familiarizados con los cortes teñidos con hematoxili­
686 • Inmunología básica y clínica
na y eosina de bloques embebidos en parafina, con
frecuencia otras preparaciones son igualmente valio­
sas, como los frotis de sangre secados al aire o las cé­
lulas de la médula ósea teñidas con colorantede Wright.
De hecho, los hematopatólogos consideran que estas
dos técnicas son complementarias, ya que cada una
remarca distintas características morfológicas de las
células. Por ejemplo, las preparaciones secadas al aire
son esenciales para el diagnóstico preciso y clasifica­
ción de la mayor parte de las leucemias. En contraste,
el examen de cortes histológicos es más importante en
el diagnóstico y clasificación de linfomas no Hodg­
kin, ya que los cortes proporcionan información sobre
la arquitectura de los tejidos implicados y los patrones
de infiltración por células anormales. Por ejemplo, el
patrón de crecimiento nodular de un linfoma de cen­
tro folicular se observaría en el estudio histológico,
pero no puede apreciarse si sólo se tiñen y examinan
frotis de células.
Análisis inmunofenotípico
Las células se pueden caracterizar mediante la detec­
ción de antígenos en la membrana celular, citoplasma o
núcleo, con el uso de anticuerpos monoclonales dirigi­
dos contra ellos. Estos anticuerpos se marcan con algu­
na sustancia para hacerlos visibles, de ordinario
fluorocromos que requieren análisis con citómetro de
flujo o microscopiode fluorescencia;o enzimas del tipo
de la peroxidasa de rábano picante o fosfatasa alcalina,
las cuales originanproductos de reacción cromática de­
tectables con luz visible bajo microscopio (capítulos 15
Cuadro 43­3. Comparación de los métodos de inmunotlplflcaclón
Técnica Ventajas
Tlnción con ínrnunope­ Arquitectura tisular visible.
roxidasa de cortes por Amplia variedad de anticuerpos
congelación disponibles
Tinción con lnrnunope­ Arquitectura tisular visible
roxldasa de cortes de Buen detalle. cltomorfológico
tejido embebidos en Ampliamente disponible
parafina
Tinción con lnrnunope­ Citomorfilogía excelente
roxidasa o fosfatasa Tinción citoplásmica visible
inmunoalcalina de Buenos resultados con muy pocas
preparaciones cito· células en la muestra
centrifugadas
lnmunofluorescencla por Amplia variedad de anticuerpos dispo· No se examina la arquitectura tisular
citometrfa de flujo nibles
Números grandes de células examina·
das
Excelente tinción de inmunoglobulina
Capacidad para analizar selectivamen­
te las subpoblaciones celulares
Resultados disponibles rápidamente
Estudios de 2 o 3 colores fáciles de
realizar
(Capítulo 43)
y 16). Se dispone de varios métodos de análisis inmu­
nofenotípico (cuadro 43­3), cada uno con sus ventajas
e inconvenientes.En la práctica, es mejor disponer de
más de un método y seleccionarel que proporcione más
información útil para un paciente dado.
Se han desarrollado anticuerpos monoclonales
para una variedad amplia y siempre en aumento de
moléculas de superficie celular; muchos de ellos son
útiles en eldiagnóstico clínico. Se han realizado seis
grupos de trabajo internacionales sobre diferenciación
de antígenos leucocitarios humanos, en los cuales se
ha desarrollado una nomenclatura de grupo de dife­
renciación estandarizados o CD (véase Apéndice para
el cuadro de CD). Se agrupan varios anticuerpos que
reconocen al mismo antígeno dentro de una categoría
y se conocen con el mismo número de CD. El cuadro
43­4 resume varios antígenos de uso común.
El análisis inmunofenotípico, con el uso de una
diversidad de anticuerpos monoclonales, puede dar in­
formación sobre cuántas poblaciones celulares están
presentes dentro de una muestra, cuál es la línea celu­
lar y la etapa de diferenciación de cada población, y si
algunas de estas poblaciones muestran características
anormales (cuadros 43­5 y 43­ó). Responder a estas
preguntas suele requerir un análisis multiparamétrico
de algún tipo, en el cual se miden varios parámetros
distintos para cualquier célula dada. El análisis con el
uso de dos anticuerpos marcados con fluorocromo si­
multáneos, cada uno con un color distinto, es común
en la actualidad en la citometría de flujo (capítulo 16),
y cada vez se dispone más de análisis de 3 y 4 colores.
Esto permite la disección precisa de tipos celulares den­
Desventajas
Citomorfología no tan buena como con cortes de parafina
Técnicamente difícil; no disponible ampliamente
Menos anticuerpos.disponibles que con cortes por conqe­
la,ción o citometría de flujo
La inmunoglobulina de superficie con frecuencia no se tiñe
No se dispone ampliamente de tinclón con dos colores
No se examina la arquitectura tisular
No se dispone ampliamente de tinción con dos colores
El detalle citomorfológico sólo es visible indirectamente
en preparaciones citocentrifugadas de la muestra
 Neoplasias del sistema inmunitario • 687

Cuadro 43­4. Antígenos útlles en el anéllsle lnmunofenotíplco de llnfomas y leucemias llnfocítlcas

Designación Descripción
Antígenos relacionados con célula B
slg lnmunoglobulina de superficie, presente en células B maduras y también en sus contrapartes neoplásicas así
como en la LLA L3. Ausente en células plasmáticas
clg lnmunoglobulina citoplásmica presente en células plasmáticas, algunos linfocitos plasmacitoides y algunos
inmunoblastos
CD10 También conocido como CALLA, el antígeno LLA común, este antígeno está en muchos precursores norma­
les de células B de centros germinales y en muchos casos de linfomas de centro folicular, así como en
algunas LLA­T y LLB­T. Sin embargo, no está presente significativamente en células B circulantes maduras
CD19 Expresados en células B y sus precursores muy tempranamente en el desarrollo, pero ausente en células
plasmáticas
CD20 Similar a CD19, aunque la expresión se inicia más tarde en el desarrollo temprano de la célula B
CD22 Presente en el citoplasma en precursores de célula B de manera muy temprana, pero no .expresado en la
superficie hasta tardíamente en el desarrollo del precursor de célula B. También está en células B maduras
y sus contrapartes neoplásicas, pero ausente en células plasmáñcas.
CD23 Receptor Fe de lgE; aumentado en células B infectadas porVEB. Util para distinguir LLC (usualmenteCD23+)
de linfomas de células del manto (usualmente CD23­)
CD79a Proteína mb­1, expresada concomitante con lgM de superficie. Marcador altamente específico para la línea
celular B
Antígenos relacionados con células T y NK
CD1 Pr8$epte en algunos tiri'ioéitbs normales asfcomo eil ~élulas de.Langerhans; también en muchas leucemias
l!n~ástl~·linfo~as Ty en ~istioCltosis de ~J~!!s ~e La~erhans.
CD2 '1=\ecep\o(de eritrocitos de carnero; presente en t1moc1t05, lulas T maduras y células NK maduras. En· 1a
·~yor parte de las neoplasias de las líneas celulares T y NK y leucemias mieloides ocasionales
CD3 Presente en el citoplasma de timocitos tempranos; expresado en la superficie de células T maduras. Presente
en la mayor parte de las neoplasias de la línea celular T. El CD3 citoplásmico es detectable en casi todas las
neoplasias linfoblásticas T
CD4 Subgrupo de célula T colaboradora inductora, monocitos­macrófagosy algunas células dendríticas; presente
en muchas neoplasias de linaje T
CDS Células inmaduras y maduras, y neoplasias
CD7 6,
Células.T y NK inmaduras maduras, y neoplasias; también en 15 a 20% de leucemia mielógena aguda
coa Subgrupo de célula T citot xica supresora; también muchas células NK
CD16 Receptor 111 Fe de lgG; presente en células NK y granulocitos
CD56 Subgrupo de células T pequeña, células NK, la mayor parte de los linfomas angiocéntricos T/NK; también
algunos tumores no hematopoyéticos
CD57 Algunas células NK; también algunos tumores no hematopoyéticos, en especial de origen neuroendocrino
Antlgenoa relacionados con línea celular mlelolde
CD11c Monocitos­rnacró~os y células NK. Aunque ausente en células B maduras en reposo, CD11 e se expresa
fuertemef1teen · Jula$ de le!:!Cémlaele células peludas y menos e.n algunas otras neoplasias de célula B de
grado bao
CD13 Grarn,ilocitos, monocitos­rnacrófagos y sus precursores; también en la mayor parte de las leucemias mieloi­
des agudas
CD14 Monocitos­macrófagos y sus precursores; también·en muchs leucemias mielomonocíticas o monoblásticas
CD15 Granulocitos, monocitos­macrófagos, células de Reed•Sternber2i de la enfermedad de Hodgkin
CD33 Granulocitos, monocitos­macrófagos y sus precursores; tambi n en la mayor parte de las leucemias
ts mieloides agudas
Diversos
8l
TdT La desoxirribonucleotidil transferasa terminal es una enzima nuclear activada durante el rearreglo de los
j., genes de la inmunoglobutina y del receptor de célula T. Presente en casi todas las leucemias y linfomas
linfoblásticas, pero no se observa en neoplasias de la línea celular B o T maduras. También en cerca de
25% de las leucemias no linfocíticas agudas
·~ HLA­DR (la) Antígeno HLA de clase 11; se encuentra en linfocitos B y sus precursores, células de la línea celular de

!
monocito­macrófago y células T maduras activadas, así como en sus contrapartes neoplásicas
Receptores Receptores para porción Fe de la molécula de inmunoglobulina.La inmunoglobulina del plasma, al enlazar
Fe inespecíficamente a receptores Fe, puede interferir con la medición de los patrones de expresión de la
u. cadena ligera en las células B

1
CD25 Receptor IL­2; presente en células T activadas. Generalmente expresado en células de leucemia­linfoma de
célula T del adulto, pero a menudo ausente o débil en células de Sézary
CD30 Antígeno Ki­1, en algunas células B o T activadas, y en la mayor parte de los linfomas de grandes células

1
anaplásicas y enfermedad de Hodgkin
CD34 Presente en células progenitoras hematopoyéticas multipotenciales y en progenitores comprometidos, pero
ausente en precursores más maduros. Expresado en muchos casos de LLA, linfomas linfoblásticosy LMA,
¡¡¡ pero ausente en linfomas no Hodgkin de células B o T maduras.

1
Ki­67 Antígeno nuclear expresádo durante el ciclo celular, pero ausente en células G0• La fracción de células Ki­67+
se correlaciona con el grado histológico en el linfoma no Hodgkin
iB Abreviaturas: LLA =leucemia linfoblástica aguda; CD= grupos de diferenciación; TdT = desoxidinucleotidil transferasa terminal; HLA = antígeno
® leucocitario humano; VEB = virus Epstein­Barr; LLC = leucemia linfocitica crónica; NK = Células asesinas naturales.
688 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 43)

Cuadro 43-5. Características inmunofenotipicas de las poblaciones celulares normales

Tipo celular y origen características
Células B maduras Expresan CD19, CD20, C022, HLA­OR, slg
(sangre o ganglio Patrón politrpico de expresión de cadena ligera
linfático) TdT negativa
CDS presente en la minarla de células
CD1 O ausente de sangre, presente en células B de centro germinal de ganglios linfáticos
CD11 c sólo en una reducida minorla
Células T maduras Expresan CD3, CD2, CDS
SO a 90% también expresa CD7
Mezcla de células CD4+ y CDS+ (la relación CD4:CDS varia con el estado cllnico del sujeto)
TdT negativa
Células B de médula Muchas coexpresan CD19 y CD10; algunas también expresan TdT
ósea Menos son CD20+ o CD22+ de superficie
Estas células pueden estar aumentádas en número en algunas situaciones reactivas
Células NK Expresan CD2, CD7
Carecen de CD3
Expresan CD16, CDS6 o CDS7
Expresan CD11 c
Ti mocitos Diversidad de etapas de diferenciación; muchos coexpresan CD4 y CDS, y expresan CD1
Células CD3+ y CD3­ presentes; sin embargo, casi todas expresan CD2, CDS y CD7
Abreviaturas:CD =grupos de diferenciación; HLA =antígeno leucocitario humano;TdT = desoxidinucleotidil transferasa terminal; NK =células
asesinas naturales.

tro de una muestra, para llevar a un nivel máximo la
información obtenida de la muestra celular.
La clonalidad se puede evaluar en las prolifera­
ciones de célula B si estas células expresan inmunog­
lobulinas de superficie o citoplásmicas. Una población
de células B reactiva contiene una mezcla de células B
x­positivas y A­positivas, y puede calcularse la rela­
ción de células K+ a A+. Las poblaciones de célula B
no neoplásicas muestran clásicamente relaciones de
K:A de 1: 1 a 2.5: 1, mientras que una población mono­
clonal contiene cadenas ligeras de un solo tipo (figura
43­2). Puede haber mezclas de células B monoclona­
les y policlonales y aumentar o disminuir la relación
de cadena ligera en proporción al número de células

Cuadro 43-6. Patrones lnmunofenotíplcos encontrados comúnmente y su significado

Patrón Significado
Restricción de la cadena Una población de células B sig+ o clg+ expresan sólo un tipo de cadena ligera. Este dato indica
ligera una población monoclonal.Sin embargo, este dato en sí no es equivalentea un diagnóstico de
malignidad (veáse texto)
Expresión politípica Están presentes células B tanto K+ corno A.+. Según otros datos, los resultados pueden ser muy
de cadena ligera probablemente reactivos o sospechosos por una población monoclonal pequeña
Pérdida de antlgeno Cuando la mayor parte de la población de células T no expresa uno o más antígenos pan T, este
de célulaT hallazgo es fuerte evidencia de un proceso anormal y probablemente neoplásico. Las pobla­
ciones más pequeñas con este dato son más difíciles de interpretar
Células B CDS+ Normalmente en la sangre en números escasos. Sin embargo, si la mayor parte de las células B
es fuertemente CDdS+, esto sugiere .ya sea LLC, linfoma linfocltico pequeño, linfoma de célu­
las del manto o (menos probableme~te) otro proceso.
Células B CD11c+ La expresión fuerte de CD11e en la maYor parte de la población de células B sugiere el diagnós­
tico de la leucemia de células peludas, en especial cuando se expresa también fuertemente
CD22. La expresión débil de CD11c en células Bes menos específica
Células B bcl-2+ de centro La proteína bc/­2 (detectable en cortes por parafina) se expresa fuertemente en las estructuras
germinal foliculares neoplásicas de los linfomas foliculares, pero está por lo general ausente en centros
germinales reactivos
Mezcla de células T y B Aunque este cuadro no muestra evidencia de una población anormal, y de hecho es un resulta­
con aspecto normal en do común cuando se aspira y analiza uri ganglio lifático reactivo, también puede observarse
un glanglio linfático cuando hay células noplásicas en una pequeña proporción del total (como en la enfermedad
de Hodgkin), o cuando una neoplasia se acompaña con fibrosis y no está bien representada
en la muestra enviada para análisis.
Abreviaturas:CD =grupos de diferenciación; LLC =leucemia linfocltica crónica.
 Neoplasias del sistema inmunitario • 689

Linfocitos en reposo /clonas distintas

Neoplasia Respuesta inmunitar ia

Proliferación de Varias clonas
una clona única: responden a
etiología antígenos agresores
desconocida

Monoclonal (neoplásica) Policlonal ·

• Exclusivamente cadena ligera K • Mezcla de K y 'A
• Exclusivamente cadena pesada G • Mezcla de G,A y M
Figura. 43-2. Comparación de la proliferación monoclonal contra la policlonal de linfocitos B. La población monoclonal contiene
un tipo de cadena ligera y pesada (en el ejemplo dado, cadenas K y G), mientras que en la población policlonal está constituida
de linfocitos que contienen ambas cadenas ligeras K y 'A y varias cadenas pesadas (Reproducida con autorización de Chandra­
soma P, Taylor CR: Concise Pathology.Appleton & Lange, 1991. Obra publicada en español por Editorial El Manual Moderno)

monoclonales. Las propiedades de difusión de la 1uz
de las células permite que se examinen datos citorné­
tricos de flujo de manera selectiva, para buscar rela­
ciones de cadena ligera en células más grandes o más
pequeñas. La figura 43­3 muestra un análisis citomé­
trico de flujo de células de ganglio linfático, en el cual
las células más pequeñas tienen una mezcla de ambos
tipos de cadena ligera, pero las células más grandes
son prácticamente todas x­positivas, lo cual indica una
población monoclonal dentro de un fondo mixto de
linfocitos policlonales.
Análisis citogénico
Se hacen proliferar células malignas en cultivo a corto
plazo; se extienden sus cromosomas en metafase sobre
un portaobjetos y se tiñe de manera tal que los cromo­
somas muestren regiones alternadas de tinción clara y
oscura del DNA. Los cromosomas pueden entonces
identificarse y detectarse cualquier rearreglo de ellos.
Con el uso de estos métodos, pueden detectarse
anormalidades cariotípicas en casi todas las neoplasias
malignas. Éstos son cambios somáticos genéticos, que
no están presentes en células no neoplásicas de ese in­
dividuo. En el caso de las neoplasias hemato­linfoides,
todas las células del tumor muestran las mismas ano­
malías cromosómicas o alteraciones muy relacionadas
entre sí. Esta evidencia apoya la noción de que la ma­
yor parte de las neoplasias se origina de una célula única
alterada, en la cual los cambios somáticos genéticos
conducen, de alguna manera, a un crecimiento selecti­
vo o ventaja de supervivencia para los descendientes
de la célula "mutante" original. No obstante, aunque
las neoplasias representan crecimiento clonal de una
célula u origen único, frecuentemente no son homogé­
neas, ya que evolucionan subpoblaciones a partir de la
clona original debido a la inestabilidad genética de las
células neoplásicas. Se considera que los cambios ge­
néticos primarios se producen tempranamente en el
proceso neoplásico y pueden, de hecho, ser el evento
que causa la transformación neoplásica original. Los
cambios secundarios pueden o no presentarse más
adelante en la enfermedad y en algunos casos pueden
relacionarse con su progresión.
Las translocaciones son un hallazgocomún en las
malignidades hemáticas y han proporcionado históri­
camente indicios para la localización de oncogenes o
genes supresores del tumor dentro del genoma. Las
translocaciones implican roturas en dos cromosomas
separados (p. ej., los cromosomas 14 y 18) y la reunión
de parte de un cromosoma en parte del otro. Estas trans­
locaciones son frecuentemente recíprocas, con reunión
también de las otras mitades. Estos eventos llevan a que
dos genes distintos se aproximen, y con frecuencia dan
como resultado Ja activación de un gen normalmente
latente por su proximidad cercana a uno que se trans­
cribe activamente. Las translocaciones pueden crear
genes de fusión codificantes para proteínas híbridas
cuyas terminales amino y carboxilo se originan de dos
genes distintos. Se considera que la mayor parte de es­
tas translocaciones son primarias, en el sentido de que
los genes de fusión producidos como resultado de la
translocación son integrantes de la patogenia de esa leu­
cemia o linfoma particular. El cuadro 43­ 7 muestra
690 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 43)

250

200

150
.­·
.........

r~~j~~!.i~~{:~¿
100

R; .:
r 50 ?.-r. .
R1
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o 50 100 150 200 250
A FSC­

104~-----~------------~ 104~­­­­­.,...­­­­­­­­­­­­­~

...
103 ..:···.·.. ::. 1Q3

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... . . . . . . . . ... ·
102 ..
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• ~ ~ e• ... ••
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o 101 103 104 101 102 103 104
8 CD19 e K

104 104~­­­­­­­­­­­­­­­­­­~

. .. . ·.
·.. ~: ·.~ .
103 . ...:... : .. 1Q3

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o O-t-~-.-~-r;.i,--r-,-r\-rl'~'--TC.,-~~--.-r-r'""",....,,
o 101 102 103 104 o 101 102 103 104
D CD19 E K

Figura 43-3. Análisis inmunofenotípico de un linfoma de célula B. Un varón de 48 años se quejaba de un ganglio lifático cervical
crecido, no doloroso, el cual había aumentado de tamaño durante el último mes y tenía 6 cm de diámetro en el momento del
examen. Una biopsia por aspiración con aguja fina de esta masa, mostró linfocitos diseminados, en su mayor parte pequeños y
 Neoplasias del sistema inmunitario» 691

Cuadro 43­7. Anormalldadés cltogénlcas comunes en malignidades linfoides

y sus correraclones ·moleculares
Hallazgo cltogénlco Lesión ITIQkK:ular Enfermedades
t(14; 18)(q32;q21) Yuxt¡:¡pos~!Qr)­(je bc/­2 adyacente al gen lgH con $0breex­ Linfomas foliculares, algunos linfomas
. P!'El&,ión t;lff­2 consecuente difµsos de célula B
t(8;14)(q24;q32) Yul<tlilfX>Sici.ón de c-myc con genes de la lg de cadena pe­ Linfoma de Burkitt, LLA L3
t(2;8)(p12;q24) sada o ligera con sobreexposición consecuente de c-r:nyc
t(8;22)( q24;q11)
t(11 ;14)(q13;q:32) Fusión de bc/-2 (gen ciclina 01) con gen de lg H Llnfoma de células del manto
t(9;22)(q34;q11) Fusión de bcr/ab/ LMC, algunas LLA
t(1 ;19)(q23;q13) Fusión de.E2AIPBX1 LLA pre­B (slg~, clg+)
12p13 abnl Anorn:i.alidades que afectan a­ TEL Muchas LLA de precursor B
11q23 abnl Fusión de gen MLUHRX con varias parejas LLA de lactante, LMA
14q11 abnl Gen. del receptor de antígeno de célula T a/o Neoplasias de célula T
Trisomfa 12 ?? LLC
Hiperdiploidea ?? LLA del precursor
3q27 abnl bcl-S Linfomas de células grandes
7q35 abnl Gen del receptor de añtlgéno de célula T j3 Neoplasias de célula T
t(2;5)(p23;q35) Fusión de NPMIALK Linfoma de células grandes anapláslcas
=
Abreviaturas: LLA leucemia linfoblástica aguda; LMC = leucemia m1elógenacrónica; LMA = leucemia mielógena aguda; LLC = leucemia
linfocftica crónica.

varias anormalidades citogenéticas comunes en neopla­ tooncogen c-myc en 8q24. Se piensa que cuando se
sias linfoides junto con sus correlaciones moleculares. transloca el oncogen c-myc adyacente a un gen de in­
El linfoma de Burkitt y su contraparte leucémica, munoglobulina, el promotor activo de este último gen
la leucemia linfoblástica aguda (LLA) L3, proporcio­ desregula la expresión de c-myc y produce su activa­
nan ejemplos de tales translocaciones recidivantes. En ción constitutiva. Se considera que la sobreexpresión
casi todos los casos de linfoma de Burkitt o LLA L3 de c-myc, codificante de una proteína activa en la mi­
se observan translocaciones que incluyen al brazo lar­ togenia, es el evento primario en la transformación
go del cromosoma 8, con puntos de rotura en 8q24. neoplásica del linfoma de Burkitt.
En la mayor parte de los casos, el otro cromosoma La información citogénica puede ayudar a con­
implicado es el 14, con punto de rotura en el sitio 14q32 firmar el diagnóstico de leucemia o linfoma si se en­
del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina. cuentra una anormalidad cariotípica clonal, aunque la
Sin embargo, a veces se ven puntos de rotura que in­ ausencia de anormalidades no excluye un diagnósti­
cluyen los sitios de genes K y ')..,en los cromosomas 2 y co de neoplasia. Un cariotipo normal se puede obser­
22. Este hallazgo condujo a la identificación del pro­ var ya sea cuando las propias células neoplásicas no
ts
81
redondos, con unos cuantos linfocitos más grandes dentro de un fondo sanguinolento. Como la vista morfológica no fue diagnós­
j
.
tica, se sometió una muestra a un estudio de inmunofenotipificación. Las células fueron incubadas con varios anticuerpos
monoclonales marcados con fluorocromo dirigidos contra proteínas de la membrana de células linfoides B o T y luego se analizó
.¡ en un citómetro de flujo. Al pasar cada célula a través del rayo láser se mide la luz diseminada pues es luz emitida por fluorocro­
·~ mos. La diseminación de la luz hacia delante (FSC) es proporcional al tamaño celular y la diseminación lateral (SSC) es propor­
~ cional a la complejidad interna de la célula. Las propiedades de dispersión de la luz permiten así que el usuario correlacione los
~ hallazgos de flujo fenotípico con datos morfológicos. A: Muestra una gráfica de diseminación hacia delante en comparación con

i
una lateral. Los neutrófilos, que se presentan en la mitad superior del diagrama, tienen una gran diseminación lateral debido a su
contenido granuloso. Una población amplia única se presenta en la mitad inferior del diagrama, en donde se presentan normal­
mente los linfocitos. Se han dibujado dos regiones de análisis o ''ventanas", de manera un tanto arbitraria, para dividir esta

J
~
población en células menores, o menos complejas (R1) y más grandes, o más complejas (R2). By C: Las células linfoides más
pequeñas dentro de la región de análisis R1 son predominantemente células T que espresan CDS; un número menor expresa al
antígeno relacionado con célula B CD19. Éstas contienen células positivas tanto K como A., con una relación 1C:A. de 2: 1. D y E:
¡¡¡ La región que contiene células más grandes presenta en su mayor parte células B y prácticamente todas expresan cadenas
... . ligeras de superficie K. Los hallazgos indican la presencia de una población monoclonal de linfocitos B grandes dentro de un fondo
·~ de linfocitos B y T más pequeños. Es probable que se hayan mezcaldo linfocitos no neoplásicos de la sangre periférica con
i linfocitos de la masa del cuello. Aunque las poblaciones monclonales de célula B pueden presentarse raramente en sujetos sin
: malignidad franca, los signos clínicos en esta persona favorecen fuertemente un diagnóstico de linfoma. Será necesario realizar
una evaluación ulterior para caracterizar de manera precisa este proceso.
692 • Inmunología básica y clínica
tienen cambios cariotípicos visibles, o cuando células
normales proliferan preferencialmente en cultivo de
corto plazo y no se han tomado muestras de células
neoplásicas para estudio.
Ciertas anormalidadescromosómicasno aleatorias
son características de un diagnóstico (p.ej., la translo­
cación t(8;14) del linfoma de Burkitt o la translocación
t(14;18) observada en los linfomas de centro folicular).
Además,muchas anormalidadesproporcionaninforma­
ción pronóstica como se observa en la LLA de precur­
soras B, en la cual se ha visto que las translocaciones
t(9;22)y t(4; 11)connotanun diagnósticoparticularmen­
te adverso. De hecho, en muchos casos, un paciente
con LLA, cuyas células leucémicas llevan cualesquiera
de estas translocaciones,se trata con frecuenciacon tras­
plante de médula ósea en primera remisión, en contras­
te con individuosde LLA con buen pronóstico, que por
lo general no son trasplantados en ese punto.
Análisisgenético molecular
El análisis molecular del DNA o RNA ofrece instru­
mentos adicionales para detectar poblaciones clona­
les y translocaciones (capítulo 18). Su capacidad para
detectar poblaciones clonales de célula T es especial­
mente crítica, ya que no se dispone de métodos inmu­
nofenotípicos para detectar clonalidad de célula T. Las
técnicas de detección para células B y T explotan el
hecho de que durante el desarrollo celular, la cadena
pesada de inmunoglobulina sufre rearreglos somáti­
cos dentro de cada célula B, y dan origen a un gen
rearreglado ligeramente distinto para cada célula. Un
proceso similar se produce en las células T, en las cua­
les los genes del receptor de célula T se rearreglan.
En el análisis Southern blot (capítulo 18) para de­
tectar rearreglos en el gen de la inmunoglobulina, el
DNA se extrae primero y se digiere por enzimas de
restricción; luego se pasa sobre un gel para separar los
fragmentos del DNA de acuerdo al tamaño. Éstos se
incuban con una sonda de DNA la cual se enlaza a la
región de unión de los genes de inmunoglobulina, ya
sean de línea germinal o rearreglados. En una pobla­
ción de células B reactivas, las células B son policlona­
les y cada una tiene su propio gen rearreglado con un
tamaño singular. Por lo tanto, un frotis de longitudes
de fragmento distintas se enlaza a la sonda y se detecta
en la autorradiografía. En contraste, una proliferación
monoclonal de células B tiene genes de inmunoglobu­
lina rearreglados de manera idéntica, y se observa una
banda simple en la autorradiografía. Un análisis simi­
lar puede detectar patrones monoclonales de rearreglo
del gen receptor de célula T ~­
Las translocaciones también se pueden detectar
mediante análisis Southem blot, si se dispone de una
sonda dirigida contra el gen de fusión. Las transloca­
ciones también son detectables por la reacción en ca­
(Capítulo 43)
dena de la polimerasa (PCR) (capítulo 18) si se dispo­
ne de iniciadores para ambos lados del punto de rotu­
ra, y si las regiones reconocidas por los iniciadores no
están muy separadas. La detección de translocaciones
con PCR es extremadamente sensible, y su capacidad
para detectar leucemia o linfoma residual mínimo des­
pués del tratamiento es objeto de muchas pruebas clí­
nicas más recientes y en progreso. En la actualidad
también se dispone de métodos de PCR para detectar
poblaciones clonales mediante la amplificación de ge­
nes rearreglados.
Integración de los datos
Los pacientes cuyas presentaciones clínicas son ejem­
plos clásicos del libro de texto de una enfermedad son
la excepción más que la regla. Más comúnmente, la
mayor parte de los datos disponibles parecen ajustarse
a un posible diagnóstico, pero algunos no se ajustan al
cuadro. Decidir qué tanto peso se da a cada parte de la
información requiere una experiencia considerable.
TERAPÉUTICA
La terapéutica y el pronóstico están sumamente rela­
cionados; es decir, cuando la respuesta a una terapéu­
tica varía, se debe determinar cuál es el aspecto más
importante en aquellos pacientes que no responden
favorablemente para así ofrecerles tratamientos alter­
nativos. Están en desarrollo indicadores pronósticos
que identifican respuestas buenas y pobres. En con­
traste, si se encuentra un nuevo tratamiento que cure a
todos, los indicadores pronósticos antiguos ya no pre­
dicen los resultados ypíerden su valor.Constantemente
se desarrollan tratamientos nuevos para neoplasias del
sistema inmunitario, comparados entre sí, y aunque
no hay neoplasia alguna que sea 100% curable en el
momento actual, se han hecho avances significativos
durante los ultimos decenios.
La terapéutica para el tratamiento de las neopla­
sias del sistema inmunitario es una combinación del
tratamiento de síntomas y signos (terapéutica de so­
porte) con el intento para erradicar células neoplási­
cas por medio de quimioterapia, radioterapia o
extirpación quirúrgica. La mayoría de los pacientes se
trata con base en protocolos prescritos, que varían un
tanto de un centro a otro y tienen grados distintos de
éxito según el tipo de neoplasia, el órgano u órganos
afectados, y la extensión de la propagación del tumor.
Citotóxicos y otros antitumorales afectan en ge­
neral la síntesis del DNA y se usan en combinación y
en varias secuencias de entrega para afectar al número
máximo de células en fase S. El hecho de que las célu­
las en proliferación son más vulnerables a la terapéu­
tica citotóxica puede explicar por qué los índices de

curación pueden ser mejores en neoplasias agresivas
que en las de grado bajo. Las últimas pueden tener un
curso prolongado, indolente, en el cual se induce fá­
cilmente la remisión, pero ésta es de corta duración.
La selección de la terapéutica apropiada se basa en
dos factores principales: tipo citológico­histológico y
extensión de la enfermedad. Esta última se determina al
establecer las etapas en la enfermedad de Hodgkin y en
los linfomas no Hodgkin. LaAnnArbor Staging Classi-
fication define cuatro etapas principales (1 a IV) para la
enfermedad de Hodgkin, las cuales se extienden desde
la afección de un ganglio linfático único (etapa 1) a la
afección diseminada de órganos extraganglionares dis­
tantes (etapa IV). Los síntomas sistémicos como fiebre,
sudores nocturnos y pérdida de peso proporcionan sub­
categorías para las etapas. La clasificación por etapas
para los linfomas no Hodgkin es similar y usa antece­
dentes; examen físico; biopsias quirúrgica y con aguja;
y rayos X, que incluyen tomografía, gammagrarnas con
radioisótopos, rastreos de tomografía computarizada y
linfoangiogramas. Como las leucemias, por definición,
afectan a la médula ósea y sangre periférica, la clasifi­
cación por etapa no es un factor, pero el tipo celular sí.
Radioterapia
La radioterapia es más central en la terapéutica de la
enfermedad de Hodgkin que de los linfomas no Hod­
gkin. Desempeña una función importante en la enfer­
medad localizada, puede ser el único tratamiento usado
para linfomas de grado bajo y puede emplearse junto
con quimioterapéutica en linfomas de grado interme­
dio y alto.
Quimioterapia
El agente alquilante clorambucil se ha usado desde 1955
.ii para tratar linfomas indolentes y leucemia linfática eró­
! nica (LLC). Sin embargo, es tóxico y puede producir
¡ supresión irreversible de la médula ósea; también en
:1 leucemógeno. otros fármacos, como la ciclofosfamida,
también son eficaces pero son tóxicos. Para aumentar la
eficacia y reducir la toxicidad, se desarrolló la químio­
·i terapiacombinadaNationa/ Cancer lnstitute. Las bases
·l para la terapéutica con agentes múltiples están en el
j hecho de que las células resistentes a fármacos surgen
u. espontáneamente y la resistencia adquirida a un fárma­
1 co es el resultado de la mutación genética. Por tanto, la
exposición a varios fármacos puede evitar la supervi­
vencia y proliferación de las células resistentes. Ade­
J
.
más, la muerte de células tumorales se relaciona con la
¡¡¡ intensidad de la dosis de los fármacos, de manera tal
l
que una dosis máxima de un número máximo de medi­
camentos, durante el periodo más corto, debe ser suma­
mente eficaz. No obstante, esto no evita la toxicidad y
se requiere vigilancia cuidadosa.
Neoplasias del sistema inmunitario • 693
Trasplante de médula ósea
Debido a la ineficacia de la radiación y de la quimio­
terapia en muchos individuos con linfomas de grado
intermedio y alto, o leucemias agudas, se requirió de
un nuevo procedimiento terapéutico. Los trasplantes,
tanto alogénico como autólogo, de médula ósea ( capí­
tulo 52) han aumentado la supervivencia en algunos
pacientes, particularmente en niños.
La erradicación de linfomas o de células leucé­
micas con quimioterapia a dosis altas, y la radiación
corporal total (purga) se continúa con la introducción
de "células precursoras" para restablecer la médula
ósea. Las técnicas para la purificación de estas células
pluripotenciales de médula autóloga o sangre perifé­
rica ha mejorado regularmente, de manera que la re­
población del sistema hematopoyético es cada vez más
eficaz.
Otros agentes
Los análogos del nucleósido de purina son inhibido­
res potentes de la adenosina desaminasa, y se han en­
contrado eficaces en varias malignidades linfoides. El
2­desoxicoformicin (pentostatin) y la 2­clor­2'­des­
oxiadenosida (2­CDA) son particularmente eficaces
para tratar la leucemia de células peludas, con remi­
sión clínica observable en la mayoría de los pacientes
después del tratamiento con cualquiera de estos dos
agentes. La fludarabina es en especial eficaz para tra­
tar leucemia linfocítica crónica, ya que induce común­
mente respuestas parciales así como algunas
remisiones completas incluso en sujetos cuya enfer­
medad es refractaria al clorambucil.
La terapéutica con anticuerpos monoclonales so­
los, o acoplados con radioisótopos o toxinas celulares
dirigidos al linfoma o antígenos de leucemia, tiene gran
atractivo teórico, y ha sido el objeto de muchas expe­
riencias clínicas. Sin embargo, estas pruebas han tenido
resultados variables y en la actualidad esta terapéutica
aún está bajo investigación.
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS BY T
CLASIFICACIÓN DE LINFOMAS
"La urgencia por clasificar", escribió A. T. Hopwood en
1957, "es un instinto humano fundamental; como una
predisposición a pecar, nos acompaña al mundo y per­
manece con nosotros hasta el final". Y mientras los he­
matopatólogos y sus colegas clínicos comparten de
694 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 43)

manera similar un interés en clasificar neoplasias lin­ Cuadro 43­9. Claslflcaclón Europea Estadouni­
foides, los dos grupos enfocan la tarea desde perspecti­ dense Revllada de Llnfoma (REAL) con subtipos
vas ligeramente distintas. Los patólogos, que observan de fonnulaclón de trabaJo correspondientes
patrones visuales en distintos tipos de tumores, están
Equivalentes
interesados en un sistema de clasificación que identifi­
Subtipo de formulación
que esos patrones diferenciales como entidades separa­ de trába)o
das, con la esperanza de que conducirán a un incremento
en la comprensión del significado de esos patrones. Los Neoplasias de células a
hematólogos clínicos y los oncólogos deben decidir Linfoma­leucemia lifoblástica LLB
cómo tratar al individuo y desean disponer de una clasi­ · ~de precursor B
ficación simple, fácil de usar, que separe de manera L,L9JLPL./L,SL9e células B SL­SUCLL
confiable en categorías pronósticas a los sujetos. Linfpma linfoplasmacitoide SL­P
Han surgido muchos sistemas de clasificación para Unfoma de células de manto SL, ose. FSe, OM, OL
los linfomas no Hodgkin durante los últimos decenios, linfomas del.centro del folículo,
entre los cuales los principales son los sistemas de clasi­ folicular
ficación de Rappaport, Lukes­Collins y Kiel. En 1982 Grado 1 FSC
Grado 11 FM
se desarrolló la lntemational Working Formulation for Grado 111 FL
Clinical Use, como una manera de comunicar diagnós­
ticos entre sistemas diferentes (cuadro 43­8). No se in­
Linfoma del centro del folículo, ose.
OM, OL
difuso
tentó que fuera originalmente un sistema de clasificación Linfomas de célula B de zdna SL;DSC,OM
en sí, pero en la práctica ha llegado a usarse como tal. margina\
Ha demostrado ser útil para categorizar personas en ex­ Leucemia de células peludas ­
periencias clínicas multicéntricas. Más recientemente,
en 1994,el International Lymphoma Study Group desa­
Plasmacltoma­mieloma ­
Linfoma difuso de células B DLC, IBL, OM
rrolló la clasificación Revised European-American Lym- grandes
phoma (REAL), en la cual se describen varias entidades Linfomas de Burkitt y similar SNe­B, OLe, IBL
diagnósticas provisionales (cuadro 43­9). Este sistema a Burkitt
es descriptivo más que prescriptivo, porque describe lo Neoplasias de células T
que los hematopatólogos realizan en la actualidad en la
Lei.tcemia­linfoma linfoblásticos LBL
práctica diagnóstica. Aunque este sistema se observa a de precursort' ·
veces como más difícil de manejar que la Working For- LLC de Célula T/LPL de célula T SL, ose,­
mulation, describe varios tipos de linfoma con caracte­
Leucemias LGG (tipos T y NK) SL, ose,­
rísticas clínicas y morfológicas distintivas, en los cuales
el cuestionamiento es sí también responderán al trata­ Micosis fungoides/sfndrome
de Sézary
­
miento de manera distintiva. Tanto la clasificación Wor-
Linfomas periféricos de célula T ose, OM, OL, IBL
no específicos
Linfoma angioinmunoblástico OM, OL, IBL
Cuadro 43­8. Formulación Internacional de de célulaT
trabafo de los llntomas no Hodgkln Linfoma angiocéntrico ose. OM, OL, IBL
1. ML, linfocftico pequeño (SL) Linfoma intestinal de célula T ose, OM, OL, IBL
1 a. Plasmacitoide (SL­P) Leucemia­linfoma de célula T ose, OM, OL, IBL
1 b. Consistente con LLC (SULLC) del adulto
2. ML, folicular, predominante célula hendida pequeña Linfoma de células grandes IBL
(FSC) ánaplásticas
3. ML, folicular, células hendidas pequeñas y grandes
mixtas (FM) Abreviaturas:LLB = leucemia linfobléstica; LP = linfocito pequef'lo;
4. ML, folicular, predominantemente célula grande (FL) LLC =leucemia llnfoldectónica;LP"P = Unfocitopequeno plasmoide;
· OLPD ,. célula hendida pequel\a difusa; CLPF =célula hendida pe­
5. ML, difuso, célula pequeña hendida (OSC) quena t>licular; CMD = célula hendida mixta difusa; CLGD = célula
6. ML, dltuso, célula. hendida. pequeña. y grande mezcla­ hendidagrandedlflisa; CLMF =·célula hendida mixta folicular; CLGF
das (OM) =célula hendida grande folicular; LIB =leucemia inmunobléstica.
7. ML, difuso, célula grande (OL)
8. ML, célula grande, inmunoblástico (IBL)
9. ML, linfoblástico (LBL) king Formulation como la REAL se tratan en este capí­
1 O. ML, célula pequeña no hendida (SNe)
1 Oa. Burkitt (SNC­8) tulo. Estos dos sistemas se complementan entre sí en la
10b. No Burkitt (SNC­NB) actualidad. Los autores de la clasificación REAL han
indicado que se toman en consideración en el momento
Abreviatura~ÓLL= leucemia linfática crónica.
del diagnóstico las características inmunofenotípicas ci­
 Neoplasias del sistema inmunitario • 695

togénicas y moleculares más importantes de cada enti­
dad; éstas se resumen en el cuadro 43­10.
La Clasificación de Tumores Hematolinfoides de
la Organización Mundial de la Salud actualmente se en­
cuentra en revisión con el propósito de incorporar aque­
llas entidades consideradas en la Clasificación REAL.
LEUCEMIA LINFOBLÁ,STICA AGUDA
Y LINFOMA LINFOBLASTICO
Características clínicas
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma
linfoblástico (LLB) afectan tanto a los niños como a
los adultos. Durante la infancia la LLA constituye la
mayor parte de los casos de leucemia aguda. Como se
expone antes, la LLA y la LLB describen presentacio­
nes clínicas diferentes, que implican una proliferación
de linfoblastos neoplásicos. Los pacientes se presen­
tan frecuentemente con citopenias y linfoblastos cir­
culantes en la sangre. Los ganglios linfáticos están a
menudo aumentados de tamaño, y en el caso de LLA­
T/LLB, es común una masa mediastínica anterior. Den­
tro de este grupo hay varios tipos distintos de LLN
LLB, cada uno con características inmunofenotípicas
y citogénicas distintivas, los cuales también difieren en
su presentación clínica. Por ejemplo, la mayoría de los
lactantes con LLA de precursor B tienen un rearreglo
del factor de transcripción linfoma linfoblástico ma­
ligno (LLM) en 1 lq23; estos lactantes tienen un pro­
nóstico adverso con la terapéutica convencional, y

Cuadro 43­10.Características lnmunofenotfplcas y mol~ulares Importantes

en el dlagnóstlCo de llnf()lnas no Hodgkln
.Subtipo .caracteri~ICaa lmpo~ntes en la deflolclón de la entidad
Neoplasiasde dlula B ·
LlnfOfNi~leuoemialinfoblástlcos de precursor B CD 19+, TdT+, CD79a+, CD10:t
LLC/C.PL.llSl'de célula B Antígeno + relacionado;có'n célula B, CDS+, CD23+, lgM de superficie
.débil .
Linfoma llnfopla$macltolde lg cJtoplásmico +(algunas células), CDS­, C010•
Llnfoma de células del manto Antfgeno relacionado con célula B +,.CDS+, CD23·, presencia de
t(11;14) y/o sobreexpresiónde clclina 01
Linfomas de centro del folículo CDS­, CD43­; CD10:t, usualmente ig de superficie + , presencia de
t(14;18)
Linfomas de célula B de zona marginal lg citoplásmica +(en 40%), CDS­, CD10­
Leucemia de células peludas CDS­, CD10­, CD23­, CD11c+ (fuerte), CD2S+ (fuerte),
. CD103+
Ptaemacitoma­mieloma sig­, cig+, negativo para la mayor parte <;le los antígenos relacionados
a célula B
Linfóma difuso de células B grand0s Antígeno relacionado con célula B +, CD4S:t
Llnfomas de Burkitt y similar a Burkltt slgM+, Ag relacionado cqn.célula B +, CD10+, CDS­
Neoplasiasde célula T
s Leucemia­linfoma precursor de linfoblástico T . CD7+, cCD3+, TdT+, lg­, Ag relacionado con célula B­
8l
Ag relacionado con céh.1la. T +

i.
LLC de célula T/LPL de célula T
Leucemias LGG (tipos T y NK) Ambos tipos: CD2+, C016+, CDS7:t
Tipo célula T: CD3+, CD56·
­~ ·npo NK: CD3­, COS6:t
.
!
LL
Micosis fungoides/síndromede Sézary
Linfomas de célula T periféricos (LTP) no
especificados
CD2/CD3/CDS+, CD4+, CD7­ en la mayor parte de los casos
Expresión variable de antígeno relacionado con célula T con pérdida
frecuente de antígeno

1 Llnfoma angioinmunoblástico de célula T

Linfoma angiocéntrico
LIAfoma intestinal de célula T
lgúal que para LTP
Igual que para; LTP
CD3+, CD7+, CD103+
J
¡¡¡
Leucemía•llnfomade célula T del adulto
Llnfóma de células grandes anaplásticas
Usualmente CD4+; CD7­, CD2S+ causado por VLCTH­1
C030+, EMA+ transiocación t (2;S)

i
111
@
La morfología celular característica es un componente esenclal en la definición de estas entidades y se describe en el texto. Claves para las
deaignaeiones inmunofenotípicas; +:sobre 90% de los casos positivos; :1:: merios de 50% de tos casos positivos;­: meno6 de 10% de casos
positivos; Abreviaturas: LLC = leucemia linfoide crónica; LBG = linfoma de bajo grado; CD = grupos de diferenciación; TdT = desoxinucleotidil
translerasa terminal; NK =células asesinas naturales; VLCTH =virus linfotrópico de las célula$ T humanas; EMA =antígeno de membrana epitelial.
696 • Inmunología básica y clínica
frecuentemente se programan para· trasplante de mé­
dula ósea en la primera remisión. En contraste, los ni­
ños con LLA de precursor B entre 1 y 1 O años de edad
suelen tener un pronóstico favorable, especialmente en
los casos en los cuales los blastos son hiperdiploides
(con Sl o más cromosomas) y CD34. En la actualidad,
no se ofrece trasplante de médula ósea a estos niños en
la primera remisión, ya que con frecuencia tienen re­
misiones clínicas prolongadas y la morbilidad del pro­
cedimiento de trasplante puede conducir a un peor
resultado.
Características morfológicas
Los linfoblastos son de tamaño intermedio o grande, a
menudo con relaciones nuclear­citoplásmícas (N:C)
muy grandes (figura 43­4A). Su cromatina está distri­
buida más finamente que la cromatina de las células
linfoides maduras, pero es posible que no sea tan sua­
ve como se observa en los mieloblastos. Los nucléo­
los pueden o no estar presentes y es posible que· los
contornos nucleares sean irregulares en algunos ca­
sos. En una minoría de ellos, los blastos de la LLA
pueden tener citoplasma abundante e intensamente
basófilo con vacuolas citoplásmicas y múltiples nu­
cléolos distintivos. Este patrón morfológico se asocia
con expresión de inmunoglobulina de membrana su­
perficial y rearreglos de c-myc, y se conoce como tipo
LLA o FAB L3, o como linfoma de Burkitt, según la
presentación clínica. En ambos casos, las células tie­
nen una velocidad de proliferación extremadamente
alta. Anteriormente, los pacientes con este subtipo res­
pondían de manera pobre a la terapéutica convencio­
nal, pero el empleo de protocolos terapéuticos más
agresivos ha conducido a índices de supervivencia
notablemente mejores.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Dentro de la categoría de leucemia linfoblástica agu­
da hay una variedad de enfermedades morfológica­
mente similares, pero biológicamente distintas, cada
una de ellas con características moleculares fenotípi­
cas y clínicas. La LLA L3, con positividad de inmu­
noglobulina de superficie y translocaciones de c-myc
fue motivo de descripciones anteriores. Algunas LLA
de precursor B muestran una translocación t( l; 19), la
cual incluye a los genes E2A y PBX; estas leucemias
expresan clásicamente cadenas µ citoplásmicas pesa­
das, pero carecen de lg de superficie y tienen un pro­
nóstico intermedio. Las ALL positivas a Filadelfia que
muestran una translocación t(9;22), o su equivalente
molecular (un gen de fusión bcr/abl), conllevan un
pronóstico particularmente pobre y con frecuencia se
tratan de manera más agresiva. Las translocaciones que
(Capítulo 43)
implican al gen MU (o HRX) en llq23 pueden in­
cluir varios genes pareja, están a menudo presentes en
la LLA del lactante y connotan un peor pronóstico.
Un subtipo de LLA con un resultado relativamente
favorable se caracteriza por hiperdiploidea, con un
número modal de cromosomas de S 1 o mayor; este
tipo de enfermedad tiene clásicamente un fenotipo
(Slg­) de precursor B, a menudo con CD4S débil o
ausente, así.como positividad de CD34; es común en
niños pequeños, pero no en lactantes, y responde bien
a la terapéutica convencional de la LLA.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
DE CÉLULAS BY LINFOMA
LINFOCÍTICO PEQUEÑO
Características clínicas
La leucemia linfocítica crónica de célula B (LLC­ B) y
el linfoma linfocítico pequeño (LLP) son dos presen­
taciones clínicas distintas de esta neoplasia de células
B CDS maduras. Los pacientes son clásicamente an­
cianos o adultos de mediana edad, quienes pueden o
no tener citopenias periféricas concomitantes, organo­
megalia o linfadenopatía. Ambas enfermedades tienen
un curso clínico indolente, en el cual la supervivencia
general de varios años es común. Sin embargo, a pe­
sar de su velocidad baja de progresión, las células tie­
nen actividad proliferativa reducida, y la enfermedad
es difícil, si no es que imposible de erradicar con qui­
mioterapia. Los individuos con anemia o trombocito­
penia en el momento de su presentación tienen índices
de supervivencia menores en comparación a aquellos
con cifras periféricas normales. Varios pacientes pre­
sentan transformación a leucemia prolinfocítica o lin­
foma de célula grande y se relaciona con un pronóstico
pobre.
Características morfológicas
Los linfocitos suelen ser pequeños, con cromatina agru­
pada ásperamente, sin nucléolos. Algunos individuos
pueden tener células más grandes las cuales muestran
las mismas características nucleares.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Las células neoplásicas tienen un fenotipo B maduro,
en el cual hay clásicamente inmunoglobulina de su­
perficie presente, pero intensidad de tinción muy dé­
bil. La CDS también es característicamente positiva y
da origen a la especulación de que la LLC­B/LLP es
la contraparte neoplásica de las pocas células B nor­
males que también expresan CÍ>S. Igualmente se ex­
 Neoplasias del sistema inmunitario • 697

A B

e D

E F
Figura 43-4. Morfología de neoplasias de célula T seleccionadas. A: Leucemia o linfoma linfoblástico T; 8: Leucemia linfocí­
tica granular grande; C: Leucemia prolinfocítica T; O; Síndrome de Sézary y micosis fungoide; E: Leucemia­linfoma de célula
T del adulto; y F: Lintoma de célula grande anapláslca.

presan de manera débil los antígenos Pan B CD20 y en la mayoría de los casos, lo cual es un rasgo que
CD22. El CDlO está ausente y el CDI le se expresa ayuda a distinguir esta enfermedad del linfoma de cé­
débilmente. La molécula CD23 se encuentra presente lulas del manto.
698 • Inmunología básica y clínica
Comentarios
El diagnóstico de LLC­B requiere una linfocitosis pe­
riférica y la demostración de una población de células
B CDS monoclonal en la sangre o en la médula ósea.
Además, algunos individuos pueden tener células B
CDS monoclonales en su sangre sin una linfocitosis
absoluta ni otra secuela clínica. Esto se ha denomina­
do linfocitosis monoclonal de significado incierto, y
su verdadera incidencia se desconoce; está probable­
mente en una variedad clínica con semejanza biológi­
ca a la LLC­B.
LEUCEMIA
PROLINFOCÍTICA
Características clínicas
Los pacientes con leucemia prolinfocítica (LPL) son
adultos y se presentan clásicamente con esplenome­
galia y una cifra grande de leucocitos con muchos pro­
linfocitos circulantes. Otras cifras periféricas están
frecuentemente disminuidas. Muchas personas tienen
LPL de novo; otras tienen antecedentes de LLC en
proceso de transformación a LPL.
Características morfológicas
Los prolinfocitos son intermedios a células grandes
con cromatina amontonada con relaciones N :C de
moderadas a escasas, y un nucléolo central único pro­
minente. Las células LPL­T tienden a contornos irre­
gulares más frecuentemente que las células LPB­B
(figura 43­4C). Se ha descrito una variante de células
pequeñas de leucemia prolinfocítica T en la cual las
células son pequeñas y los nucléolos pueden ser me­
nos prominentes que en la LPL­T clásica; en algunos
casos con aspecto similar a células LLC (véase sec­
ción sobre leucemia linfocítica crónica de célula T).
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Ochenta por ciento de los casos de LPL es de línea
celular B, con expresión de inmunoglobulina de su­
perficie brillante; muchas también son CDS+. Veinte
por ciento es de línea celular T y la mayor parte de
ellas son CD4+. Todas son maduras y carecen de des­
oxinucleotidil transferasa terminal (TdT).
Comentarios
La leucemia prolinfocítica es una enfermedad agresi­
va que responde pobremente a las terapéuticas dispo­
nibles en la actualidad.
(Capítulo 43)
LINFOMA LINFOPLASMACITOIDE
Y MACROGLOBULINEMIA
DE WALDENSTRÓM
Características clínicas
Los pacientes con linfoma linfoplasmacitoide (inmu­
nocitoma) pueden o no tener el cuadro clínico clásico
de la macroglobulinemia de Waldenstrom, en el cual
un exceso de lgM monoclonal soluble circula en la
sangre, lo que aumenta la viscosidad del plasma y causa
síntomas clínicos. Sin embargo, la mayoría de los in­
dividuos tiene paraproteína monoclonal de algún tipo.
Los pacientes son adultos y presentan clásicamente
linfadenopatía u organomegalia (o ambas cosas), pero
de ordinario carecen de lesiones óseas líticas o insufi­
ciencia renal que se observan con el mieloma de célu­
las plasmáticas.
Características morfológicas
El infiltrado linfoide está constituido por una mezcla
de linfocitos maduros pequeños y de linfocitos plas­
macitoides, con característicascitológicas intermedias
entre los linfocitos y las células plasmáticas. También
pueden estar pocas células plasmáticas clásicas. Pue­
de haber inclusiones constituidas por inmunoglobuli­
na en el núcleo (cuerpos de Dutcher) o citoplasma
(cuerpos de Russell).
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Las células son de línea celular B madura y clásica­
mente carecen de expresión de CDS o CDlO. de ma­
nera típica hay células que contienen inmunoglobulina
citoplásmica y corresponden morfológicamente a cé­
lulas que muestran características plasmacitoides.
Comentarios
La hiperviscosidad intensa es una urgencia médica que
con frecuencia se presenta con síntomas neurológicos
o pérdida visual a causa de hemorragias retinianas. La
plasmaféresis es eficaz para disminuir la cantidad de
IgM circulante y aminorar los síntomas clínicos.
LINFOMA DE CÉLULAS DE MANTO
Características clínicas
El linfoma de células de manto (LCM) afecta a adul­
tos de edad avanzada, con un predominio notable en
el varón. El linfoma está con frecuencia diseminado
en el momento del diagnóstico, a menudo con afee­

ción de sangre y médula ósea. Un subgrupo de indivi-
duos tiene afección multifocal de las vías GI conocida
como poliposis linfomatosa. La apariencia puede si­
mular la de la poliposis familiar en el examen colo­
noscópico.
Características morfológicas
En la mayor parte de los casos las células neoplásicas
tienen tamaño de pequeño a mediano, con contorno
nuclear un tanto irregular y un patrón de cromatina
madura sin nucléolos. El grado de irregularidad nuclear
es intermedio entre los contornos lisos de linfocitos LLC/
SL y las células hendidas pequeñas de los Iínfomas fo­
liculares. No se observan dentro de este infiltrado célu­
las grandes en oposición al caso de los linfomas
foliculares. Además, no se ven centros de proliferación,
en contraste con los casos de LLC/SL. También se des­
cribe una variante blástica en la cual las células neoplá­
sicas tienen un aspecto similar a linfoblastos, pero
comparten el inmunofenotipo de LCM. Histológícamen­
te, muchas muestran un patrón de zona de manto en el
cual las células neoplásicas están muy expandidas alre­
dedor de centros germinales hístológicamente benig­
nos; sin embargo, también se reconoce un patrón difuso.
Características inmunofenotíplcas,
citogénicas y moleculares
Las células neoplásicas tienen un fenotipo B maduro
que expresa IgM monotípica de superficie y antíge­
nos relacionados con célula B. No obstante, expresan
el antígeno CD5; y, en contraste con las LLC/SL, la
expresión de CD23 está ausente. La CD 1 O suele estar
ausente, aunque no siempre, y CD43 es ordinariamente
positiva. Muchos casos de LCM se asocian con una
translocación t( 11; 14) que afecta al locus de la cadena
pesada de inmunoglobulina y al locus bcl-1 en el cro­
mosoma 11. Este último sitio incluye al gen PRAD-1,
~ codificante para D 1 ciclina, una proteína reguladora
del ciclo celular. Las LCM carentes de t( 11 ; 14) en el
j.
análisis cariotípico con frecuencia muestran eviden­
"' cia molecular de rearreglo de gen bcl-1 o expresión
·fA excesiva de D 1 ciclina, o ambas cosas. Se considera
­~ que esta translocación es un evento primario en lapa­
~ togenia de este linfoma.
LL
1 Comentarios
] Este tipo de linfoma ha sido descrito con otros nom­
bres que incluyen linfoma de zona de manto, linfo­
¡¡¡ ma linfocítico intermedio y linfoma centrocítico. Se
1ill considera que las células neoplásicas son el equiva­
lente neoplásico de las células en la zona del manto de
un folículo linfoide normal. No se incluyó en la Wor-
@
king Formulation, y probablemente muchos casos se
Neoplasias del sistema inmunitario • 699
han diagnosticado erróneamente como LLC/SL o lin­
fomas hendidos difusos pequeños. El reconocimien­
to de la frecuencia de las translocaciones t( 11; 14) y la
especificidad relativa de esta lesión molecular para
LCM han conducido al aumento en la comprensión
de la biología de este tipo de linfoma. Los sujetos que
padecen este tipo de linfoma poseen una sobrevida
media de 3 años, cifra considerablemente inferior a
aquella para los linfomas de bajo grado. De manera
global, 30 a 50% de los pacientes experimentan una
respuesta clínica completa al tratamiento inicial y, de
hecho, se han obtenido resultados muy promisorios
con la terapéutica de anticuerpos monoclonales anti­
CD20 y con el trasplante de médula ósea. No obstan­
te, la respuesta es menos satisfactoria en los casos de
linfomas de células grandes y aún no se ha logrado
establecer una terapia óptima para ellos. No hay evi­
dencia de que régimen quimioterapéutico alguno pro­
duzca remisiones completas por periodos prolongados.
LINFOMAS DEL CENTRO FOLICULAR
Características clínicas
Estos linfomas son muy comunes en adultos y se pre­
sentan raramente en niños. En el momento del diag­
nóstico con frecuencia hay enfermedad diseminada,
con múltiples ganglios linfáticos crecidos y afección
seguida de la médula ósea y de la sangre periférica.
Características morfológicas
Estos linfomas pueden mostrar un patrón nodular o di­
fuso, o ambos patrones simultáneamente. Los nódulos
semejan centros germinales normales hasta cierto gra­
do, pero suelen estar empacados de manera más apreta­
da, y carecer de zonas de manto normales o de polaridad.
Una manifestación característica es la disminución en
el número de mitosis o macrófagos teñibles en compa­
ración con los centros germinales normales, lo cual su­
giere una actividad proliferante menor que la observada
en situaciones reactivas. Los infiltrados consisten en una
mezcla de células hendidas pequeñas (con núcleos irre­
gulares o hendidos) y células más grandes las cuales
pueden tener núcleos hendidos o no hendidos. La pro­
porción de células grandes se correlaciona con la agre­
sividad del linfoma.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Las células neoplásicas son de línea celular B madura
y tienen un fenotipo similar a la células B del centro
germinal reactivo; a menudo son CDlO­positivas. La
inmunoglobulina de superficie es clásicamente abun­
700 • Inmunología básica y clínica
dante cuando se presenta, aunque algunas pueden ca­
recer de slg. La mayor parte de estos linfomas tiene
y
un rearreglo que implica al oncogen bcl-2 al gen de
la cadena pesada de la inmunoglobulina. La mayor
parte de ellos, pero no todos, también resulta en una
translocación t(14;18) visible en el cariotipo. El gen
del bcl-2 codifica una proteína que protege a las célu­
las contra la apoptosis. Cuando este gen queda bajo la
influencia del promotor IgH se activa constitutivamente
y los grandes valores de bcl-2 inmortalizan de manera
eficaz a las células. Por tanto, aun en el caso de neo­
plasias con actividad proliferativa muy lenta, las célu­
las se acumulan progresivamente y puede ser difícil
erradicarlas con quimioterapéutica convencional.
LINFOMAS DE CÉLULA B DE ZONA
MARGINAL
Se reconocen dos entidades clinicopatológicas distin-
tas dentro de este grupo: 1) linfomas extragangliona­
res del tejido linfoide relacionado con mucosa (MALT)
y 2) linfomas de célula B monocitoide basados en gan­
glio. Una tercera categoría provisional incluye linfo­
mas de zona marginal esplénica, muchos de los cuales
pueden tener linfocitos circulantes con proyecciones
citoplásmicas (los llamados linfomas esplénicos con
linfocitos peludos).
LINFOMAS MALT
Características clínicas
Los adultos se afectan con linfomas MALT y hay un
predominio ligero en mujeres. Con suma frecuencia
los tumores son masas extraganglionares localizadas
que incluyen sitios en el epitelio glandular, más co­
múnmente las vías GI, glándulas salivales, tiroides,
órbita o pulmón. La mayoría de los pacientes con lin­
fomas MALT de glándulas salivales tiene antecedente
de síndrome de Sjogren. Además, los pacientes con
linfomas MALT gástricos tienen una gran incidencia
de infección con Helicobacter pylori.
Características morfológicas
Las células neoplásicas, llamadas con frecuencia cé­
lulas similares a centrocitos, son pequeñas con núcleos
irregulares un tanto similares a los de las células pe­
queñas hendidas del centro folicular, pero con cito­
plasma más abundante el cual tiñe pálidamente. Son
similares a las células normales observadas en la zona
marginal esplénica. Los linfomas MALT muestran
características hístopatológicas distintivas similares a
las observadas en el tejido linfoide relacionado con la
(Capítulo 43)
mucosa normal (p.ej., placas de Peyer del intestino
delgado). Éstas incluyen: 1) la presencia de linfocitos
neoplásicos que infiltran estructuras epiteliales y for­
man lesiones linfoepiteliales, 2) concentración de cé­
lulas plasmáticas y células plasmacitoides adyacente
al epitelio, y 3) colonización folicular, o la presencia
de células neoplásicas similares a centrocito dentro de
centros germinales de aspecto reactivo. Las mitosis
son escasas, y la mayor parte de los linfomas MALT
son de grado bajo. Sin embargo, algunos pueden mos­
trar predominantemente células grandes.
Características inmunofenotípicas,
cltogénicas y moleculares
Las células B neoplásicas expresan clásicamente in­
munoglobulina monotípica de superficie y antígenos
asociados con la linea celular B. Como carecen de CD5,
CDIO o COI le, pueden distinguirse inmunofenotípi­
camente de las células neoplásicas de la mayor parte
de las otras linfoproliferaciones de linfocitos B peque­
ños. Muchas células contienen además inmunoglobu­
lina citoplásmica, en consistencia con el hallazgo
histológico frecuente de diferenciación plasmacitoi­
de. Se ha comunicado trisomía 3 en muchos casos. No
se observan rearreglos de bcl-1 y bcl-2.
Comentarios
Recientemente se ha comunicado una relación de lin­
fomas MALT con infección por Helicobacter pylori,
después de que algunos pacientes con linfoma MALT
han sído tratados con antibióticos. De manera sorpren­
dente, muchos linfomas MALT muestran regresión
después de la erradicación de la infección asociado
con H. pylori. La relación entre los linfomas MALT,
gastritis por H. pylori y síndrome de Sjogren ha origi­
nado la especulación de que la estimulación antigéni­
ca crónica desempeña una función importante en la
patogenia de estas neoplasias. De hecho, la elimina­
ción del estímulo antigénico (como la erradicación de
la infección por H. pylori) ha conducido a la regresión
de algunos de estos linfomas, lo cual sugiere que la
proliferación puede depender con frecuencia de estí­
mulos antigénicos presentes.
LINFOMAS DE CÉLULA B
MONOCITOIDE NO DEGRADADOS
Características clínicas
La mayor parte de los linfomas de célula B monoci­
toide se presentan en pacientes con síndrome de
Sjogren o linfomas MALT extraganglionares. De he­
cho, éste puede ser el equivalente ganglionar linfático

de los linfomas MALT. También tiene un curso clíni­
co indolente.
Características morfológicas
Se observan células similares a centrocitos parecidas
a las descritas previamente en los linfomas MALT, se
observan en patrón de distribución parafolicular, peri­
sinusoidal o de zona marginal y alteran, pero de ordi­
nario no borran, la arquitectura ganglionar.
Características inmunofenotípicas,
citogénicasy moleculares
Estas características son similares a las de los linfo­
mas MALT.
Comentarios
Los linfomas MALT y los linfomas de célula B mono­
citoide son dos síndromes clínicos que aparentemente
implican al mismo tipo de célula neoplásica. Las pre­
sentaciones clínicas distintas pueden asociarse con
patrones diferentes de residencia de clonas neoplási­
cas individuales.
LEUCEMIA DE CÉLULA PELUDA
Características clínicas
La leucemia de célula peluda afecta a adultos con pre­
dominio en el varón. Los pacientes experimentan clá­
sicamente citopenias periféricas y esplenomegalia.
Características morfológicas
Las células neoplásicas son de tamaño mediano a gran­
t de, con relaciones N :C escasas, abundante citoplasma
j pálido, y núcleos de forma redondeada u oval sin nu­
cléolos. En los frotis, estas células pueden mostrar, o
no, proyecciones citoplásmicas peludas o "vellosas".
1.
La microscopia electrónica muestra que estas células
·li tienen procesos citoplásmicos interdigitantes en los
·a cuales se demuestra que las proyecciones observadas
~ en las preparaciones en frotis no se deben simplemen­
te a un artificio técnico. En los cortes de tejidos, estas
11
u.
células con frecuencia muestran un "halo" citoplás­
mico de citoplasma claro con bordes celulares distin­
tivos entre células adyacentes.
Características inmunofenotípicas,
1
¡¡¡
citogénicasy moleculares
! Las células tienen un fenotipo de línea celular B ma­
dura, con expresión de antígenos de línea celular B y
Neoplasias del sistema inmunitario • 701
abundante inmunoglobulina de superficie. Coexpre­
san característicamente al antígeno CDl lc relaciona­
do con NK/monocito, de ordinario con intensidad
brillante, así como el receptor IL­2 CD25.
Comentarios
En gran parte de sus antecedentes, la leucemia de célu­
las peludas se conoció con el nombre inadecuado de
reticuloendoteliosis leucémica y se desconocía su cé­
lula de origen. Aunque ahora se sabe que ésta es una
enfermedad de célula B, aún está por identificarse una
contraparte normal de la célula peluda. La enfermedad
tiene un curso indolente, y aunque se consideraba im­
posible de erradicar de la médula ósea, los tratamientos
más nuevos con análogos de la purina, 2­cloro­2'­des­
ox.iadenosina (2­CDA) y 2­desoxicoformicina, produ­
cen remisión clínica en 80 a 90% de los sujetos. Se han
descrito unas cuantas variantes de la leucemia de célu­
las peludas; también se observa que ellas responden bien
a estos agentes.
LINFOMA DE CÉLULA B GRANDE
DIFUSA
Características clínicas
Los linfomas de célula grande constituyen 30 a 40%
de los linfomas no Hodgkin en adultos, y también se
pueden encontrar en niños. Los pacientes se presen­
tan clásicamente con una masa ganglionar o extragan­
glionar única la cual puede estar en crecimiento rápido.
Aunque estos tumores son neoplasias agresivas a me­
nudo con actividad proliferativa grande, muchos son
curables con quimioterapia.
Características morfológicas
Todos los linfomas de células grandes tienen en común
la presencia de células linfoides grandes las cuales cons­
tituyen la mayor parte de las que están presentes; la
mayoría tiene alguna mezcla de linfocitos más peque­
ños. Tradicionalmente, los patólogos han reconocido
variantes centroblásticas e inmunoblásticas del linfo­
ma de células grandes. No obstante, aun cuando un gru­
po de patólogos expertos intenta distinguir entre estas
entidades, la reproducibilidad de la subclasificación es
muy pobre; por tanto, estas entidades se encuentran
agrupadas en conjunto dentro de la clasificación REAL.
Características inmunofenotípicas,
citogénicasy moleculares
Los linfomas de células grandes pueden ser de tipo de
célula B o T.· Sin embargo, muchos linfomas de célula
702 • Inmunología básica y clínica
T con características clinicopatológicas distintivas se
describen por separado. Todos los linfomas de células
grandes son de tipo maduro y carecen de expresión TdT.
Muchos linfomas de célula grande de línea celular B
pueden mostrar rearreglos bcl-Z, como se ha descrito
para los linfomas foliculares; estos pacientes tienen un
resultado menos favorable en comparación con aque­
llos cuyas células carecen de rearreglos bcl-2. En con­
traste, los linfomas de células grandes que contienen
rearreglos del oncogen bcl-6 en el cromosoma 3q27 tie­
nen un pronóstico relativamente favorable.
LINFOMAS DE BURKITT Y SIMILARES
AL DE BURKITT
Características clínicas
El linfoma de Burkitt se presenta de manera endémica
en África, donde afecta comúnmente la mandíbula u
otros huesos faciales, y con una variante esporádica en
otras partes del mundo donde los pacientes se presen­
tan clásicamente con tumores intraabdominales. En
ambos casos, los niños se afectan con mayor frecuencia
y los tumores tienden a ser masas en rápida expansión.
El virus de Epstein­Barr (VEB) muestra una fuerte re­
lación con la variante endémica y puede detectarse ge­
noma de VEB en más de 90% de estos tumores. Una
proporción mucho menor de casos esporádicos se aso­
cia con VEB. Los linfomas de Burkitt y similares al de
Burkitt también se encuentran en pacientes con el sín­
drome de inmuncxleficiencia adquirida (SIDA) u otros
con antecedentes de inmunosupresión.
Características morfológicas
Las células del linfoma de Burkitt son de tamaño me­
diano con relaciones N:C escasas, citoplasma intensa­
mente basófilo con abundantes vacuolas y núcleos con
múltiples nucléolos. Las láminas monomorfas difusas
de estas células tumorales también contienen abundan­
tes mitosis y macrófagos de cuerpo teñible; estas últi­
mas células se presentan pálidas a poco aumento y dan
origen al patrón clásico de "cielo estrellado" a menudo
observado en éste y en otros linfomas. Los linfomas si­
milares al de Burkitt tienen características semejantes,
pero pueden mostrar ce1ulas más grandes o más pleomor­
fismo, de manera que la distinción entre el linfoma de
Burkitt y el de células grandes es problemático.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
El linfoma de Burkitt y la mayor parte de los linfomas
similares al de Burkitt son de tipo de célula B madura,
con expresión de inmunoglobulina de superficie y ca­
(Capítulo 43)
rencia de TdT. También se expresa CD 1 O en la mayor
parte de los casos. Éste contiene un rearreglo molecu­
lar del oncogen c-myc con un gen de inmunoglobuli­
na, más comúnmente el gen de la cadena pesada.
Muchas de estas traslocaciones son visibles en el aná­
lisis citogénico como translocaciones que afectan 8q24
(cuadro 43­ 7). Estos tumores muestran algunas de las
actividades proliferativas más grandes observadas en
los linfomas de Hodgkin, como podría esperarse con
base en su aspecto histológico.
Comentarios
El linfoma de Burkitt y el subtipo L3 de la LLA son
presentaciones clínicas distintas del mismo tipo celu­
lar, con características fenotípicas y moleculares se­
mejantes.
TRASTORNOS CLONALES
DE CÉLULAS PLASMÁTICAS
El mieloma de células plasmáticas o mieloma múlti­
ple fue reconocido como una entidad clinicopatológi­
ca distinta mucho antes de saber que las células
plasmáticas eran linfocitos B terminalmente diferen­
ciados. Como las células plasmáticas secretan inmu­
noglobulina, sus proliferaciones clonales suelen dar
como resultado una producción excesiva de un tipo
único de inmunoglobulina o a menudo sólo una cade­
na ligera o pesada únicas. Estas paraproteínas mono­
clonales son detectables con electroforesis del suero o
inmunofijación como bandas simples bien delineadas
o picos que destacan del fondo de las inmunoglobuli­
nas reactivas. Con frecuencia, la presencia de cadenas
ligeras monoclonales es detectable en la orina, exista
o no paraproteína monoclonal en el suero. Estas para­
proteínas urinarias se conocen como proteínas de Ben­
ce Jones y pueden requerir inmunofijación de la orina
para su detección (capítulo 15).
El término discrasia de célula plasmática se ha
usado como término genérico para indicar cualquier
síndrome clínico en el cual se encuentra una pobla­
ción anormal de células plasmáticas, sea que la enfer­
medad tenga o no signos obvios de neoplasia. Las
proliferaciones clonales de células plasmáticas con­
forman una diversidad clínica que cubre variantes in­
dolentes y agresivas de la enfermedad. En muchos
casos, la paraproteína monoclonal es causante de la
mayor parte de los síntomas clínicos. La evaluación
clínica de estos pacientes debe incluir pruebas de la­
boratorio sistemáticas, medición de la viscosidad del
suero, examen radiológico para detectar posible pre­
sencia de lesiones líticas del hueso, electroforesis del
suero y la orina, así como pruebas de funcionamiento
renal. El suero debe separarse a 37 ºC, ya que algunas

paraproteínas son crioglobulinas y precipitan a tem­
peraturas bajas (capítulo 15).
MIELOMA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS
Características clínicas
El mieloma de células plasmáticas suele afectar sólo a
adultos de edad avanzada; la enfermedad es práctica­
mente desconocida en niños. Las células plasmáticas
forman lesiones óseas líticas visibles radiológicamen­
te, y suelen secretar una inmunoglobulina monoclonal,
misma que puede detectarse con electroforesis del sue­
ro. A menudo hay en la orina cadenas ligeras de inmu­
noglobulina (proteínas de Bence Jones). La anemia y la
insuficiencia renal son los síntomas clínicos comunes.
Características morfológicas
Los infiltrados de células plasmáticas muestran un as­
pecto monoformo en cualquier paciente, aunque entre
ellos se observan variaciones morfológicas amplias. Las
células plasmáticas tienen una variedad que va desde
células inocuas de aspecto normal, células grandes con
nucleólos prominentes, hasta células con inclusiones
citoplásmicas prominentes u otros cambios. En algu­
nos casos puede ser difícil distinguir las células de los
inmunoblastos plasmocitoides.
Características inmunofenotípícas,
citogénlcas y moleculares
Las células plasmáticas neoplásicas son similares a sus
contrapartes normales en que en su mayor parte care­
cen de inmunoglobulina de superficie; expresan abun­
dantes lg citoplásmica, CD38 y PC­1; y carecen de la
mayor parte de los antígenos de célula B de superficie
o CD45. En contraste, las células del mieloma pueden
s expresar CD56, una molécula de adhesión ausente en
!B
fas células plasmáticas normales. Muchas poblacio­
1 nes de mieloma se muestran aneuploides con una di­
versidad de anormalidades citogénicas, las cuales
¡
­~ incluyen alteraciones frecuentes que afectan al locus
.
de la cadena pesada de la inmunoglobulina en 14q32.
Comentarios
l1
La terapéutica tradicional ha sido en gran parte de so­
) porte, aunque la terapéutica citotóxica agresiva puede
prolongar la supervivencia en pacientes seleccionados.
¡¡¡ El empleo de trasplante de médula ósea autóloga está
i bajo estudio como una modalidad terapéutica. Este pro­
i cedimiento implica la obtención de células progenitoras
: CD34 circulantes en la sangre periférica. Sin embargo,
la mayoría de los pacientes con mieloma tiene linfocitos
Neoplasias del sistema inmunitario • 703
pequeños circulantes que pueden identificarse como
monoclonales, los cuales expresan inmunoglobulina de
superficie del mismo tipo que el de las células del mie­
loma. Estas células están entre las células progenitoras
obtenidas, pero pueden estar ausentes en las muestras
de las cuales sólo se han seleccionado para almacena­
miento células CD34. Recientemente, el herpes virus
relacionado con sarcoma de Kaposi (HVSK) se identifi­
có dentro de células dendríticas en la médula ósea de
algunos pacientes con mieloma de células plasmáticas y
en un número menor de pacientes con GMSI (ver gam­
mopatía monoclonal de significado indeterminado).
PLASMACITOMA SOLITARIO
Cuando se encuentra un plasmacitoma único, se evalúa
al paciente en relación con otras características de mie­
loma de células plasmáticas. Si no se identifican otros
sitios de enfermedad, se considera que el paciente tiene
un plasmacitoma solitario. Éstos pueden presentarse en
hueso o en sitios de tejidos blandos. El primero tiene
una gran prevalencia de paraproteinemia y se acompa­
ña con un diagnóstico más pobre como resultado de su
progresión a mieloma de células plasmáticas. Los plas­
macitomas extramedulares de tejidos blandos tienden a
presentar un curso más indolente, de ordinario no mues­
tran paraproteínas y sólo en ocasiones progresan a mie­
1 oma de células plasmáticas. Los plasmacitomas
solitarios suelen tratarse con extirpación quirúrgica o
radioterapia local.
GAMMOPATÍA MONOCLONAL
DE SIGNIFICADO INDETERMINADO
Un porcentaje pequeño de personas de edad avanza­
da, por otra parte sanas, tiene proteínas monoclonales
pequeñas ya sea en el suero o en la orina, pero carecen
de otras manifestaciones clínicas de mieloma. Aun­
que algunas de éstas al final desarrollan mieloma, en
muchas éste no es el caso, de donde surge el nombre
de gammopatía monoclonal de significado indeter­
minado (GMSI). Es común que los pacientes con
GMSI sean seguidos por hematólogos a intervalos re­
gulares para detectar alguna evidencia de progresión
a mieloma. Los valores crecientes de paraproteína en
el suero o en la orina, o la disminución de los de inmu­
noglobulinas normales, indican con frecuencia progre­
sión a mieloma.
AMILOIDOSIS
Los depósitos.de material amiloide pueden asociarse
con neoplasias de células plasmáticas y discrasias. El
704 • Inmunología básica y clínica
material amiloide es una sustancia compleja con frag­
mentos de una cadena ligera de inmunoglobulina, es­
pecialmente la región V. Los anticuerpos dirigidos en
contra de esta cadena ligera pueden reaccionar con
proteínas de Bence Jones. Un componente que no es
inmunoglobulina tiene un peso molecular de aproxi­
madamente 8 000, con 76 aminoácidos y es de origen
desconocido. Otro componente es una glucoproteína
relacionada antigénicamente con una globulina cx.1 y
está presente en cantidades escasas en el plasma hu­
mano normal.
La sustancia amiloide puede originarse por: 1) el
catabolismo por macrófagos de complejos antígeno­
anticuerpo; 2) la síntesis in situ de inmunoglobulinas
completas o de cadenas ligeras con escasa solubilidad;
3) pérdidas genéticas del gen de cadena ligera, con pro­
ducción de una proteína anómala con escasa solubili­
dad, o 4) síntesis separada de regiones no continuas de
la cadena ligera. Los depósitos amiloides pueden de­
tectarse en tejidos con microscopia luminosa como
material eosinófilo en cortes de tejido teñidos con he­
matoxilína­eosina, Estos depósitos son birrefringentes
con luz polarizada, y la microscopia electrónica mues­
tra fibrillas no ramificadas, de 8.55 nm de ancho y de
longitudes variables. El material se tiñe selectivamente
con colorantes especiales.
En el cuadro 43­11 se presenta una clasificación
sugerida de la amiloidosis.
ENFERMEDADES DE CADENAS
PESADAS
Los pacientes con este complejo patológico raro tie­
nen paraproteínas de uno de los tres tipos principales
de cadena pesada (y,µ o ex.) en sangre y en orina; la
enfermedad de cadena alfa es la más común. La inmu­
noelectroforesis demuestra que hay cadenas pesadas,
pero no cadenas ligeras. Puede haber pérdida parcial
de la porción Fe de la cadena pesada, pérdida en la
región de la bisagra, o una combinación de las dos.
·.
Cuadro 43-11. Clasificaciónde la amiloldosls
Tipo clínico
Familiar Polineuropatla amiloide (portugués, herencia dominante) Nervios periféricos, vísceras
Fiebre mediterránea familiar(recesiva)
Generalizada Primaria
Asociado con discrasia de células plasmáticas
Secundario (infección, inflamación)
Localizada Liquen de amíloidosls
Relacionado con glándulas endocrinas
(p.ej., carcinoma tiroideo)
Senll
(Capítulo 43)
Enfermedad de la cadena a
Los sujetos tienen un síndrome de malabsorción in­
tenso con diarrea crónica, esteatorrea, pérdida de peso
e hipocalcemia. Puede haber linfadenopatía. El intes­
tino delgado está infiltrado con células plasmáticas,
linfocitos e histiocitos; éstos pueden parecer benignos
al inicio, pero al progresar la enfermedad las células
plasmocitoides aparecen citológicamente menos ma­
duras y se extienden más allá de la lámina propia. La
enfermedad de la cadena ex. se asocia con linfomas
abdominales en pacientes que habitan en el área me­
diterránea, pero también se puede presentar en otras
áreas geográficas. Se han comunicado casos poco co­
munes de afección de las vías respiratorias en vez de
las gastrointestinales.
Enfermedad de la cadena y
Algunos pacientes con esta enfermedad pueden morir
en unas cuantas semanas posteriores al inicio, y otros
pueden sobrevivir por más de 20 años. Comúnmente,
los pacientes tienen un trastorno linfoproliferativocon
hepatosplenomegalia,linfadenopatía y edema uvular
y palatino. La infección es común y es la causa ordi­
naria de la muerte. Tienen fiebres recidivantes, ane­
mia, leucopenia y linfocitos atípicos circulantes.
Enfermedad de la cadena µ
La enfermedad de cadena pesada IgM se observa en
pacientes con LLC­B de larga duración con hepatos­
plenomegalia progresiva.
CRIOGLOBULINEMIA
Varias proteínas del suero y del plasma se precipitan a
bajas temperaturas. Algunas son crioproteínas que no
son inmunoglobulinas, como el criofibrinógeno, el
complejo albúmina­proteína­e reactiva y la proteína
Sltloa de depósito
Hígado, bazo, riñones, suprarrenales
Lengua, corazón, intestino, músculos esque­
létioos y lisos, nervios, piel, ligamentos
Hígado, bazo, riñones, suprarrenales
­
Cualquier sitio
Piel
Órgano endocrino (tiroides)
Cdrazón, encéfalo

precipitada por heparina. Las crioinmunoglobulinas
pueden precipitarse a temperaturas tan altas como de
35 ºC, de manera que durante la colección de sangre
la muestra debe mantenerse a 37 ºC para evitar la pér­
dida de globulina crioprecipitada (capítulo 15). La
velocidad a la cual las crioglobulinas se precipitan
puede variar de minutos a días. Por tanto, fa detección
de crioglobulina requiere observación del suero a 4
ºC durante cuando menos 72 horas.
Normalmente hay cantidades pequeñas de crioglo­
bulina sérica policlonal en individuos sanos. Se han iden­
tificado tres tipos de crioglobulinas patológicas: la tipo 1
(25%) incluye inmunoglobulinas monoclonales (lgM y
ocasionalmente lgG; rara vez lgA o proteína de Bence
Jones); la tipo 11 (25%) que incluye crioglobulinas mix­
tas con una lgM monoclonal, u ocasionalmente IgG o
IgA, en complejo con IgG normal autóloga; y la tipo m
(50%) incluye mezclas de lgM e IgG policlonales. Los
pacientes con crioglobulinas monoclonales tipo 1 sue­
len padecer los síntomas de su enfermedad subyacente
(p.ej., mieloma múltiple o macroglobulinemia de Wal­
denstrom). Aquellos con crioglobulinas de tipo 11 o ID
pueden tener enfermedad de complejo inmunitario como
púrpura, artritis y nefritis. Estos complejos inmunitarios
con frecuencia fijan complemento in vivo e in vitro.
PÚRPURA
HIPERGAMMAGLOBULINÉMICA
BENIGNA
Ésta es una enfermedad rara que se observa en mujeres
jóvenes y de edad madura. Se caracteriza por exantema
purpúrico en porciones declives, provocado por ejerci­
cio o alcohol. Algunas de éstas tienen trastornos autoin­
munitarios, en particular lupus eritematoso sistémico o
síndrome de Sjogren. Los pacientes tienen característi­
. camente una paraproteína IgG­lC monoclonal que actúa
i como un factor reurnatoide y forma complejos con IgG
: circulante. Los valores séricos de IgA e IgM son nor­
males o están aumentados y no hay datos de mieloma
múltiple. El tratamiento se dirige a la prevención y co­
1
.
rrección del trastorno autoinmunitario subyacente. Los
·i síntomas graves pueden justificar la plasmaféresis.
t
u.
LEUCEMIAS DE LINFOCITOS
1 GRANULARES GRANDES
Características clínicas
1
iil Las leucemias linfocíticas granulares grandes (LLGG)
son principalmente leucemias crónicas indolentes que
1
o
afectan a adultos y producen un incremento en linfoci­
tos granulares grandes circulantes, de ordinario también
como una linfocitosis general absoluta. Las citopenias
Neoplasias del sistema inmunitario • 705
periféricas son comunes, en especial neutropenia en ca­
sos de célula T. Muchos pacientes con LLGG de célula
T tienen antecedentes de artritis reumatoide o espleno­
megalia y probablemente en muchos casos hay cierto
grado de superposición con el síndrome de Felty. La
proliferación de células NK puede ser indolente o agre­
siva, y en los últimos casos con frecuencia se observa
una asociación con VEB o inmunosupresión sistémica.
Características morfológicas
Con suma frecuencia, las células son similares a los
linfocitos granulares grandes normales, con relacio­
nes N :C escasas, cromatina en grumos y gránulos azu­
rófilos distintivos esparcidos de manera irregular
(figura 43­4B). En algunos casos pueden observarse
núcleos irregulares, características nucleares atípícas
o gránulos anormales. Cuando el número de células
es escaso, el frotis periférico puede parecer similar al
cuadro observado en las reacciones virales agudas.
Características inmunofenotíplcas,
citogénlcasy moleculares
La mayor parte de los casos de LLGG son del tipo de
célula T, con expresión de CD3 así como de otros antí­
genos pan T, CD8, CD16 y ordinariamente CD56 y
CD57 (o ambos). Éstos casi siempre son clonales y ex­
hiben rearreglos del receptor de célula T ~ o menos
comúnmente, y. Las LLGG­NK son menos frecuentes,
y carecen de expresión de CD3; en su mayor parte son
de CDS+, pero algunas son CD4­/CD8­. La clonalidad
de las LLGG­NK es difícil de estudiar, ya que los genes
del receptor de la célula T no son informativos. Algu­
nos muestran anormalidades cariotípicas clonales; es­
tos casos suelen seguir un curso clínico agresivo.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA
DECÉLULAST
Características clínicas
Los pacientes con esta leucemia tan poco común sue­
len ser adultos mayores; típicamente se presentan con
una cuenta leucocitaria alta y esplenomegalia; pueden
también presentar compromiso cutáneo, pleural o pe­
ritoneal. La enfermedad progresa rápidamente y se
relaciona con un mal pronóstico.
Características morfológicas
Las ce1ulas de la forma clásica de leucemia prolinfocíti­
ca de células T (LPLT) son de tamaño mediano a gran­
de, a menudo sus núcleos poseen un contorno irregular
con nucleolos prominentes. Se ha descrito una variante
706 • Inmunología básica y clínica
de LPLT de células pequeñas donde las células son de
menor tamaño y los nucleolos son inconspicuos o in­
cluso ausentes; estos casos morfológicamente semejan
unaLLC­B.
Características inmunofenotípicas,
cltogénlcas y moleculares
Las células poseen un fenotipo de células T maduras,
carentes de expresión de TdT. A diferencia de las leuce­
mias LGL, existe ausencia de marcadores relacionados
con NK. La mayoría expresan CD4, mas no CD8, aun­
que en una minoría de casos se observa coexpresión de
CD4 y CD8. Suelen identificarse anomalías citogenéti­
cas que involucran al receptor de células T ~ en el locus
14qll.
Comentarios
La variante de células pequeñas de LPLT incluye ca­
sos clasificados previamente como "LLC de células T
verdadera". El término LLC de células T se ha visto
desfavorecido debido a que tal denominación se ha
utilizado de manera inconsistente durante los últimos
dos decenios causando confusión. La mayoría de los
casos descritos como LLC de células T durante los
decenios de 1970 y 1980 ahora se clasificarían como
leucemias LGL, un trastorno asintomático durante lar­
gos periodos. Es importante distinguir estas formas de
las leucemias de células T más agresivas, las cuales
pueden aparentar una LLC al microscopio, pero des­
de otro punto pueden parecer una LPLT.
MIC,OSISFUNGOIDJ:S
Y SINDROME DE SEZARY
Características clínicas
Estas linfoproliferaciones cutáneas indolentes se pre­
sentan en adultos y pueden hacerlo como placas locali­
zadas o tumores (micosis fungoides) o eritrodermia
generalizada (síndrome de Sézary ). Son comunes la des­
camación y las fisuras de la piel de las palmas y de las
plantas. Las células T neoplásicas circulantes son un
componente esperado del síndrome de Sézary y pueden
estar ya sea ausentes o presentes en números escasos en
las micosis fungoides. Con el transcurso del tiempo la
micosis fungoide puede volverse más generalizada y
semejar al síndrome de Sézary. Algunos pacientes de­
sarrollan un linfoma de células grandes más agresivo.
Características morfológicas
La piel está densamente infiltrada con linfocitos, en su
mayor parte con contornos nucleares irregulares, los cua­
(Capítulo 43)
les se presentan adyacentes a la epidermis y la invaden
( epidermotropismo ), y pueden formar colecciones in­
traepiteliales de linfocitos conocidas como microabs­
cesos de Pautrier. En frotis periféricos y preparaciones
de gota gruesa, los linfocitos tienen múltiples pliegues
invaginados nucleares los cuales producen un aspecto
"cerebríforrne" característico (figura434D). Estos plie­
gues invaginados son fáciles de apreciar en cortes del­
gados o en micrografías electrónicas de transmisión. Las
mitosis no son comunes.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Las células son del tipo de célula T madura, con expre­
sión de antígeno pan T, pero sin TdT. En su mayor parte
son CD4+, y también carecen de expresión del antíge­
no pan T CD7. El CD25, el receptor IL­2, suele estar
ausente, aunque en casos ocasionales pueden mostrar
expresión débil de CD25. No obstante, la expresión de
CD25 (especialmente si es brillante) debe sugerir el diag­
nóstico de leucemia­linfoma de célula T del adulto. Se
ha descrito una diversidad de anormalidades citogene­
ticas, ninguna de las cuales es característica de esta en­
fermedad.
LEUCEMIA­LINFOMA
DE CÉLULAST ADULTAS
Rasgos clínicos
Esta enfermedad afecta adultos y es más común en
Japón, el Caribe y, en menor grado, en el sureste de
EUA. La enfermedad se define como una neoplasia
de célula T causada por infección con el virus linfo­
trópico humano T­1 (VLCTH­1 ), un retrovirus. Los
pacientes tienen clásicamente anticuerpos circulan­
tes contra VLCTH­1, y puede observarse que sus lin­
focitos neoplásicos contienen genomas virales. La
variante aguda de este síndrome leucemia­linfoma es,
con mucho, la más común, en la cual los pacientes
suelen presentarse con hipercalcemia, una cifra au­
mentada de leucocitos, organomegalia, linfadenopa­
tía y afección frecuente del sistema nervioso central.
La supervivencia media es menor de un año. Se des­
cribe una variante subaguda, pero es mucho menos
frecuente.
Características morfológicas
Los linfocitos neoplásicos muestran una diversidad de
tamaños celulares, principalmente de tamaño mediano
a grande y se caracterizan por núcleos a menudo mul­
tilobulados, los cuales a veces muestran un patrón ra­
dial (figura 43~E). Las células también pueden semejar

a las células cerebriformes observadas en los linfomas
cutáneos. La cromatina es clásicamente más densa que
la observada en las malignidades linfoblásticas, pero
ambos tipos celulares pueden mostrar nucleólos pro­
minentes.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Las células tienen un fenotipo de célula T madura, y
aunque casi todas son CD4+, se observa que algunas
tienen una función supresora in vitro. Muchas carecen
de CD7 u otros antígenos pan T. La expresión de CD25
es característica. Los genes del receptor de célula T
están rearreglados, y puede encontrarse integración
clonal del genoma del VLCTH­1.
LINFOMAS DE CÉLULA T
PERIFÉRICA
Los linfomas de célula T periférica (LTP) incluyen a
unas cuantas entidades distintas descritas en las si­
guientes secciones, así como a linfomas de célula T
periféricos que no se ajustan a estas descripciones.
Todos son neoplasias de células T maduras y mues­
tran comúnmente características histológicas pleomor­
fas en las cuales hay células atípicas con contornos
irregulares en una diversidad de tamaños.
LINFOMA DE CÉLULA T
ANGIOINMUNOBLÁSTICA
Características clínicas
Los pacientes son adultos quienes presentan síntomas
sistémicos que incluyenfiebre, pérdida de peso, exan­
i5 tema, linfadenopatíageneralizada e hipergammaglobu­
linemiapoliclonal.Aunqueestos linfomaspueden seguir
¡
8l
un curso clínico agresivo, se han descrito remisiones
espontáneas.
·5i Características morfológicas
t
u.
Las características histopatológicas son similares a la
linfadenopatíaangioinmunoblásticae incluyen desapa­
i rición de la arquitectura ganglionar; un aspecto hipo­
celular o "rosado" a poco aumento; centros germinales
]
ausentes o transformadosregresivamente("agotados");
y una proliferación de vasos sanguíneos pequeños, ra­
iil mificados. Se observan linfocitos pleomorfos en una
J¡: mezcla de tamaños celulares sobre un fondo de his­
tiocitos, eosinófilos y células plasmáticas y forman
láminas o agregados en cuando menos una parte del
@
infiltrado.
Neoplasias del sistema inmunitario • 707
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Los linfocitos anormales son de la línea celular T ma­
dura, muestran pérdida variable de los antígenos rela­
cionados con célula T y suelen ser CD4+. Los genes
del receptor de antígeno de célula T muestran un pa­
trón de rearreglo clonal, y pueden detectarse genomas
del VEB en muchos de estos tumores. Aunque no se
describen hallazgos citogénicos específicos, a menu­
do se encuentran trisomías 3 y 5.
Comentarios
La variedad clinicopatológica de estos linfomas y de la
linfadenopatíaangioinmunoblásticacon disproteinemia
(LAID) sugiere que los casos de LAID sin linfoma evi­
dente son, no obstante, de naturaleza preneoplásica. La
LAID y la LAID­linfoma pueden representar dos as­
pectos de un trastorno biológico único de las células T
clonales, en el cual sólo algunos casos cubren el crite­
rio histopatológico tradicional para un diagnóstico de
linfoma.
LINFOMA ANGIOCÉNTRICO NK/T
Características clínicas
Este trastorno, que es raro en EUA, es común entre
adultos en Asia, y con frecuencia afecta sitios extra­
ganglionares, en especial la nariz y los senos parana­
sales. Hay una diversidad clínica desde una conducta
indolente a una agresiva y la proporción de células
presentes en el infiltrado puede tener relación con la
conducta clínica. Los individuos desarrollan con fre­
cuencia síndromes hemofagocíticos, en los cuales los
paros clínicos son pobres.
Características morfológicas
Estos tumores muestran característicamente un patrón
histológico angiocéntrico y angioinvasor,con invasión
de linfocitos atípicos en las paredes vasculares y for­
mación de manguitos a su alrededor. No es sorpren­
dente que la luz vascular se ocluya con frecuencia y a
menudo se nota necrosis isquémica en estos tumores.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Estas neoplasias poseen un fenotipo T/NK maduras;
expresan el antígeno CD56 relacionado con NK. Las
células tumorales carecen de moléculas CD3 de su­
perficie intactas y parecen ser CD3­, mediante inmu­
nofenotipificación por flujo, aunque expresan cadenas
708 • Inmunología básica y clínica
CD3E, las cuales se detectan por medio del reactante
de anticuerpo policlonal CD3 empleado frecuentemen­
te en inmunohistoquímica de cortes de parafina. Den­
tro de estas células es común hallar genomas del VEB.
Comentarios
Estos linfomas tienen cierta semejanza con leucemias
NK agresivas y, de hecho, pueden representar su con­
traparte tisular.
LINFOMA DE CÉLULA T INTESTINAL
Características clínicas
Con frecuencia los pacientes con este linfoma han te­
nido antecedentes de enteropatía por sensibilidad al
gluten y, de hecho, el patrón de incidencia en todo el
mundo sigue el de esta enteropatía. Los individuos se
presentan por lo común con dolor abdominal o perfo­
ración y se encuentra que tienen úlceras intestinales
múltiples. El curso clínico es agresivo.
Características morfológicas
Las úlceras intestinales están constituidas por una
mezcla pleomorfa de células atípicas pequeñas, me­
dianas o grandes, las cuales pueden infiltrar el epitelio
suprayacente. Pueden presentarse o no infiltrados his­
tiocíticos reactivos o atrofia de las vellosidades en la
mucosa adyacente.
Características inmunofenotípicas,
citogénicas y moleculares
Las células tienen un fenotipo T maduro; muchas tam­
bién expresan CD 103. Esta última característica es útil
para establecer el diagnóstico.
Comentarios
Los casos descritos antes como "histiocitosis maligna
del intestino" muy probablemente son ejemplos de este
tipo de linfoma de célula T.
LINFOMAS DE CÉLULAS GRANDES
ANAPLÁSICAS
Características clínicas
Los linfomas de células grandes anaplásicas (LCGA)
afectan tanto a niños como a adultos. Se describen dos
presentaciones clínicas: una variante cutánea primaria
localizada en la piel sin propagación extracutánea en el
(Capítulo 43)
momento del diagnóstico, y una variante sistémica que
afecta los ganglios linfáticos y otros sitios de órganos,
así como la piel en algunos casos. Ciertos ejemplos de
la variante cutánea primaria pueden presentar regresión,
y esta variante puede ser difícil de diferenciar de la pa­
pulosis linfomatoide en algunos casos.
Características morfológicas
Las células neoplásicas son más grandes que la mayor
parte de las células grandes del linfoma y muestran un
pleomorfismo nuclear notable, con núcleos en forma
de corona, herradura o anillo frecuentes, así como cé­
lulas multinucleadas (figura 43­4F). Estas células pue­
den mostrar un patrón de distribución con predominio
sinusoidal en los ganglios linfáticos. En algunos casos
puede haber neutrófilos o macrófagos entre las célu­
las neoplásicas.
Características inmunofenotípicas,
cltogénicas y moleculares
La mayor parte de los casos de LCGA son de línea
celular T madura, mientras que muestran rearreglos
clonales de los genes del receptor de antígeno de la
célula T, aunque muchos carecen de antígenos rela­
cionados con la línea celular T y pueden ser dífíciles
de caracterizar inmunofenotípicamente. La expresión
fuerte de CD30 es una manifestación característica.
Se ha identificado una translocación t(2;5) en muchos
casos y es relativamente específica para este tipo de
tumor. La translocación incluye una fusión de los ge­
nes NPM y ALK en los cromosomas 5 y 2, respectiva­
mente.
Comentarlos
Con anterioridad al reconocimiento de este tipo de lin­
foma, los casos se diagnosticaban con frecuencia como
histiocitosis maligna o enfermedad de Hodgkin con de­
pleción de linfocitos. Como las células del linfoma pue­
den presentar un aspecto un tanto cohesivo y están en
los senos de los ganglios linfáticos, es posible que haya
confusión con carcinoma o melanoma metastásico.
ENFERMEDAD DE HODGKIN
La enfermedad de Hodgkin constituye un grupo de
linfomas con características clínicas e histopatológi­
cas singulares, los cuales representan cerca de la ter­
cera parte de todos los linfomas. Histológicamente,
todas las variantes de la enfermedad de Hodgkin se
caracterizan por las células de Reed­Sternberg y sus
variantes. Las células de Reed­Sternberg (figura 43­
5) son células muy grandes con dos o más núcleos o

Figura 43-5. Linfoma de Hodgkin. Gran aumento de una célu­
la clásica de Reed­Sternberg con dos núcleos los cuales con­
tienen nucleolos típicos. (Reproducida con autorización de
Chandrasoma P, Taylor CR: Concíse Pathology.Appleton &
Lange, 1991.)
lóbulos nucleares, cada uno de los cuales contiene un
solo nucléolo eosinofílico grande. Se desconoce su lí­
nea celular exacta. Las formas variantes tienen un solo
núcleo el cual contiene un nucléolo similar. Las célu­
las de Reed­Sternbergy sus variantes son las células
neoplásicas de la enfermedad de Hodgkin y están ca­
racterísticamente en un fondo de células reactivas (lin­
focitos, histiocitos, eosinóftlos y células plasmáticas).
En la mayor parte de los casos, las células reactivas
exceden con mucho el número de células neoplásicas.
Se considera que las células reactivas representan la
respuesta del huésped a las células neoplásicas.
Durante muchos años la enfermedad se conside­
ró como infecciosa más que neoplásica debido a su
curso clínico y a su patología. En la actualidad se con­
sidera que la enfermedades neoplásica, ya que se han
encontrado anormalidades cromosómicas no aleato­
rias en el tejido de la enfermedad de Hodgkin. En al­
gunas variantes de esta enfermedad se ha hallado una
relación con el VEB.
Características clínicas
La presentación clínica más común es la presencia de
uno o más ganglios linfáticos no dolorosos, aumenta­
dos de tamaño, más comúnmente grupos ganglionares
cervicales o supraclaviculares. Con frecuencia se pre­
sentan síntomas sistémicos, como fiebre, escalofrío,
sudoración nocturna o pérdida de peso, éstos conoci­
dos también como "síntomas B", e implican un mal
Neoplasias del sistema inmunitario • 709
pronóstico. Los pacientestambién pueden experimen­
tar prurito o dolor en los ganglios linfáticos después de
la ingestión de etanol, por razones que no son claras.
Hay esplenomegaliaen menos de 20% de los casos. La
progresión de la enfermedad es predecible; se propaga
primeroa grupos ganglionaresadyacentesantes de afec­
tar sitios más distantes. Esto contrasta con la progre­
sión de los linfomasno Hodgkin, en los cuales pueden
afectarse sitios no contiguos con conservación de gru­
pos ganglionares intermedios. Puede producirse dise­
minación a órganos parenquimatososmás adelante en
el curso de la enfermedad. La etapa clínica, o el grado
de propagación del tumor se determina por el examen
físico, la radiografía de tórax, el linfangiograma,la to­
mografía computarizada (TC) abdominal y la garnma­
grama de hígado­bazo.La etapa clínica es un factor de
predicción ligeramente significativo de los resultados
y se usa para determinar el procedimiento terapéutico.
El patrón histológico es otro factor pronóstico impor­
tante.
Característicasmorfológicas
La clasificación de Rye delinea cuatro subtipos histoló­
gicos amplios (cuadro 43­12): predominio de linfoci­
tos, celularidadmixta, depleción de linfocitoy esclerosis
nodular. Se reconoce un subtipo nodular de la enferme­
dad de Hodgkin con predominio de linfocitos, y tam­
bién se conoce como el subtipoL&H nodular(linfocítico
e histiocítico). Este subtipo tiene un curso en extremo
indolentey puede representarun tipo fundamentalmente
distinto de enfermedadde Hodgkin (véase después). El
subtipo de celularidad mixta muestra células de Reed­
Sternberg (RS) clásicas y sus variantes mononucleares
dentro de un fondo de linfocitos, histiocitos, eosinófi­
los y células plasmáticas. El subtipo de esclerosis no­
dular muestra bandasanchas de fibrosiscolágenala cual
divide al infiltrado en nódulos a poco aumento. Las cé­
lulas RS clásicas se mezclan con varianteslacunaresde
RS, células grandes multilobuladas con nucléolos pe­
queños que pueden mostrar artificios de retracción en
cortes fijados con formalina. La variante con depleción
de linfocitos muestra abundantes células RS y sus va­
riantes con pocas células de fondo. Muchos casos diag­
nosticados anteriormente como de este subtipo se
considerarían ahora como linfoma de grandes células
anaplásicas.
Muchoscasos de enfermedadde Hodgkincon pre­
dominio de linfocitos tienen un patrón nodular y se
caracterizanpor frecuentes células L&H o "células en
palomitas de maíz", una célula similar a RS con nu­
cléolos menos notables y un contorno nuclear multilo­
bulado similar a palomitas de maíz. Las células RS
clásicas son extremadamenteraras. Otros casos dentro
de este subtipo tienen una patrón histológico difuso y
pueden presentar células L&H o no hacerlo.
710 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 43)

Cuadro 43­12. Clasificación de Rye de la enfermedad de Hodgkin

Subtipo hlstológlco Porcentajede caract«fttlcas predominantes Pronóstico
casos en EUA
Predominio de linfoci­ 10 Varones jóvenes adultos, etapa 1 o 2 en el diagnóstico; pocas célu­ Excelente
tos las de Reed­Sternberg,buena respuesta del linfocito del huésped,
bandas de tejido conjuntivo IJilni~
Esclerosis nodular 60 Mujeresjóyenes,etapa 1 o 2 en el diagnóstico; nódulos predominan­ Excelente
tes por bandas anchas o colágena birrefringente, masa medíastf­
nica, variantes "!acunares" de células de Reed­Sternberg
Celularidad mixta 20 La mayor parte con etapa 3 o 4 el') el diagnóstico; afección abclomi­ Bueno
nal frecóente, linfocitos, células Plasmáticas,eosinófilos mixtos con
células de Reed­Sternberg, afección difusa de ganglios
Depleción de linfoci­ 10 Varones·de edad avanzada, etapá $b 4 en el diagnóstico; síntomas Relatlvamen­
tos sist~micos. fiebre prolongada· de origen desconocido, afección te pobre
abdomirial. y de médula ósea, múltiples células de Reed­Stern­
berg, flbrosis difusa y pocos linfocitos;que indican pobre respuesta
del huésped ·

Características inmunofenotípicas, sentes en la piel. Las neoplasias del tipo de fagocito

citogénicas y moleculares
Con excepción de las células L&H de la enfermedad
de Hodgkin de predominio linfocítico nodular, las cé­
lulas de Reed­Stemberg y sus variantes tienen un fe­
notipo característico que expresa CD30 y de ordinario
también expresa CDIS, pero carece clásicamente de
CD45. Los antígenos relacionados con las células By
T también están ausentes, y esta característica es par­
ticularmente importante para diferenciar entre la en­
fermedad de Hodgkin con depleción de linfocitos y el
linfoma de grandes células anaplásicas. En contraste,
las células L&H de la enfermedad de Hodgkin nodu­
lar con predominio de linfocitos son CD45+ y expre­
san antígenos relacionados con la línea celular B, y
aunque pueden o no expresar CD30, carecen de ex­
presión de CD15. Estos hallazgos han dado origen a
la idea de que la enfermedad de Hodgkin nodular con
predominio de linfocitos es una neoplasia de célula
distinta de otras variantes de enfermedad de Hodgkin.
La célula que da origen a las células de Reed­Stern­
berg clásicas ha sido materia de debate durante mu­
cho tiempo, aunque evidencia reciente sustenta su
origen a partir de las células B del centro germinal.
NEOPLASIAS DE FAGOCITOS
MONONUCLEARES Y CÉLULAS
PRESENTADORAS DE ANTÍGENO
· lento en niños de más edad y adultos, y tiene un curso
Las células caracterizadas ampliamente como histio­
citos son de dos tipos: fagocitos mononucleares y cé­
lulas presentadoras de antígeno. Las primeras derivan
de monocitos sanguíneos y se diferencian a células
fagocíticas. Las últimas comprenden a las células den­
dríticas y reticulares interdigitantes localizadas en los
tejidos linfoides, y a las células de Langerhans pre­
mononuclear con características morfológicas inma­
duras son las leucemias monoblásticas y los tumores
mieloides extramedulares de origen monoblástico.
Éstas se exponen más completamente en las referen­
cias que cubren a las leucemias no linfoides agudas.
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS
DE LANGERHANS
La histiocitosis de células de Langerhans (HCL), co­
nocida también como histiocitosis X es, con mucho,
la neoplasia más común de las células presentadoras
de antígeno. Hasta hace poco tiempo, no era claro si la
etiología era neoplásica o reactiva; sin embargo, se ha
demostrado la clonalidad de las células neoplásicas
con el uso de un análisis de inactivación del cromoso­
ma X. Todas comparten un aspecto histológico simi­
lar caracterizado por células de Langerhans regordetas
con surcos nucleares longitudinales y citoplasma abun­
dante, mezcladas con eosinófilos, linfocitos y pocas
células plasmáticas. Se describen clásicamente tres
presentaciones clínicas, las cuales se explican breve­
mente, pero la enfermedad puede presentarse a lo lar­
go de una diversidad clínica continua, a menudo en
una modalidad sistémica en lactantes y en una moda­
lidad más localizada en niños de más edad y en adul­
tos. El granuloma eosinofilico se presenta de manera
típica como una lesión ósea solitaria de crecimiento
clínico benigno. El síndrome de Hand­Schüller­
Christian es una presentación multifocal que se pro­
duce en niños y muestra afección de la hipófisis, la
cual resulta en diabetes insípida. El síndrome de Let­
terer­Siwe describe el patrón multiorgánico sistémi­
co de afección observado en los lactantes y conlleva el
peor pronóstico. Las células de la HCL son similares

inmunofenotípicamente a las células de Langerhans
normales pues expresan al antígeno SlOO, CDla y
CD4. Mediante microscopia electrónica de transmi­
sión son visibles los gránulos de Birbeck.
Se han descrito sarcomas de células dendríticas
y reticulares interdigitantes, y son extremadamente
raros; de ordinario se presentan como masas localiza­
das en ganglios linfáticos. Muchos tienen un aspecto
de células fusiformes similar a otros sarcomas de teji­
dos blandos. Se requieren tinciones inmunohistoquí­
micas para demostrar las características fenotípicas del
origen de la célula reticular.
HISTIOCITOSIS MALIGNA
La histiocitosis maligna (HM), enfermedad poco co­
mún, se considera actualmente aún más rara que lo
que antes se consideraba, ya que muchos casos diag­
nosticados anteriormente como HM lo serían ahora
como linfomas de células grandes anaplásicas. Ade­
más, a veces se ha confundido con HM una prolifera­
ción no neoplásica de histiocitos fagocíticos de aspecto
benigno (descrita después). El padecimiento se pre­
senta tanto en niños como en adultos, y se caracteriza
por una enfermedad diseminada que afecta al sistema
reticuloendotelial, y también con afección frecuente
de piel, hueso y vías GI. Los ganglios linfáticos mues­
tran un infiltrado sinusoidal de células grandes con
características nucleares malignas que exhiben fago­
citosis. El diagnóstico requiere no sólo los hallazgos
morfológicos característicos y la demostración de an­
tígenos histiocíticos (CD68, CDl lc, CD14) por mé­
todos inmunológicos, sino también la ausencia de
antígeno relacionado con línea celular B y T.
PROLIFERACIONES HEMÁTICAS
EN PACIENTES INMUNOSUPRIMIDOS
Los pacientes con disminución en la función inmu­
nitaria sistémica, ya sea debido a inmunodeficiencia
congénita, infección por VIH o terapéutica inmunosu­
·~ presora, están en un riesgo aumentado de desarrollar
·§ linfomas malignos o proliferaciones linfoides similares
~ a linfoma (capítulo 46). Cada uno de estos estados clí­
nicos se acompaña con hallazgos histopatológicos y
1
u,
biológicos distintos. Los pacientes bajo inmunosupre­
sión sistémica después de trasplante de órgano sólido
l
desarrollan con frecuencia proliferaciones de célula B.
El riesgo de desarrollar tal lesión es mayor en pacientes
¡¡¡ con trasplantes de corazón­pulmón combinados y se
correlaciona, en términos generales, con la intensidad
de la inmunosupresión. Los individuos que reciben te­
rapéutica con ciclosporina o con OKT3 están en un ries­
go mayor que otros con trasplante. Aunque muchas de
Neoplasias del sistema inmunitario • 711
estas lesiones son monoclonales, muchas regresan cuan­
do se suprimen los inmunosupresores, sin la ayuda de
la quimioterapéutica citotóxica. Éstos son, por tanto,
llamados trastornos linfoproliferativos en vez de lin­
fomas malignos. El virus de Epstein­Barr está en los
linfocitos B, y se considera que impulsa la prolifera­
ción de células B no controlada por la vigilancia inmu­
nitaria ordinaria, la cual limita la proliferación de células
B en personas sanas.
Estos trastornos linfoproliferativos postrasplante
muestran una diversidad de alteraciones histopatoló­
gicas. Más recientemente se reconocen tres categorías.
La hiperplasia plasmocítica es una proliferación po­
liclonal sin atipia citológica, que afecta comúnmente
la bucofaringe y regresa por lo general cuando latera­
péutica inmunosupresora se suspende. La híperpla­
sia polimorfa y el linfoma polimorfo tienen un
infiltrado mixto de células linfoides atípicas, linfoci­
tos pequeños y células plasmáticas; son generalmente
monoclonales, y pueden o no regresar después de sus­
penderse la inmunosupresión. Los línfomas Inmuno­
blásticos y el mieloma no sólo son monoclonales sino
con frecuencia contienen también cambios genéticos
adicionales, tales como translocaciones c-myc o mu­
taciones de oncogen ras. Éstas por lo general no su­
fren regresión cuando se detiene la inmunosupresión.
Se ha establecido la hipótesis de que la inmuno­
supresión conduce a la reactivación de una infección
latente con el VEB, o quizá una infección por VEB
primaria no controlada, con expansión de múltiples
clonas infectadas por VEB mismas que producen al
principio una proliferación policlonal. Las clonas con
una ventaja de crecimiento selectiva sobrepasan final­
mente a las otras y producen un infiltrado monoclo­
nal. En algunas de estas proliferaciones los cambios
genéticos adicionales en los genes supresores de tu­
mor u oncogenes pueden dar como resultado una neo­
plasia clonal maligna completa. Esta secuencia de
eventos está de acuerdo con la patogenia de pasos
múltiples sugerida para muchos otros cánceres.
Los individuos infectados con VIH están en un
riesgo aumentado de desarrollar linfomas, y aunque
pueden observarse todos los subtipos, tres patrones son
los más comunes. El subgrupo histológico principal
son los linfomas difusos de células grandes de línea
celular B, con o sin características inmunoblásticas.
Aunque todas son histológicamente malignas, se han
descrito variedades tanto monoclonales como policlo­
nales. Un segundo grupo consiste en linfomas de Bur­
kitt o similares al de Burkitt. Este grupo se asocia con
translocación t(8;14) la cual incluye al oncogen c-myc,
o sus dos translocaciones variantes, como también su­
cede en los linfomas de Burkitt en individuos no infec­
tados por VIH (cuadro 43­ 7). Los linfomas del sistema
nervioso centralconstituyen el tercer grupo y tienden a
presentarse más adelante en el curso de VIH/SIDA en
712 • Inmunología básica y clínica
pacientes con cifras absolutas menores de CD4 que en
los otros subtipos de linfoma. Prácticamente todos los
linfomas del SNC se acompañan con infección por
VEB, mientras que otros subtipos de linfoma contie­
nen casos VEB+ y VEB­.
La infección por VIH en los ganglios linfáticos se
relaciona con rotura de la arquitectura de los centros
germinales, con lisis folicular y pérdida final de los
centros germinales. Se ha sugerido que la infección
por VIH de las células presentadoras de antígeno den­
tro de las células germinales, con la desregulación sub­
secuente de las células B, desempeña una función en
la patogenia de los linfomas asociados con VIH basa­
dos en ganglios. Es factible que las células B en los
linfomas policlonales proliferen en respuesta a citoci­
nas secretadas por otra población celular, posiblemente
células presentadoras de antígeno.
PADECIMIENTOS BENIGNOS QUE
SEMEJAN O SE ASOCIAN CON NEO­
PLASIAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Diversas linfadenopatías pueden simular a linfomas ya
sea clínica o morfológicamente. Algunas se conside­
ran verdaderamente benignas, con poco o ningún ries­
go de aparición subsecuente de linfoma. Este grupo
incluye la hiperplasia folicular típica; la mayor parte
de los casos con hiperplasia angiofolicular de ganglio
linfático (enfermedad de Castleman), la linfadenopa­
tía observada en el lupus eritematoso sistémico, la lin­
fadenopatía relacionada con fenitoína (dilantina) y la
mayor parte de los síndromes virales. Otras pueden
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(Capítulo 43)
contener poblaciones clonales pequeñas de células To
B y se asocian con un aumento en el riesgo de linfoma
subsecuente. Éstas incluyen a las linfoproliferaciones
concomitantes con el síndrome de Sjogren, con la ti­
roiditis de Hashimoto y la linfadenopatía angioinmu­
noblástica. Todos estos casos también pueden mostrar
un linfoma concomitante al momento del diagnóstico.
Los síntomas hemofagocíticos son un grupo de tras­
tornos histológicamente benignos, pero clínicamente
agresivos, en los cuales los histiocitos muestran fagoci­
tosis de eritrocitos, leucocitos o plaquetas. A diferencia
de la histiocitosis maligna, las células fagocíticas tienen
características citológicas benignas. Los individuos se
presentan clásicamente con fiebre, citopenias periféri­
cas concomitantes con el aumento en la destrucción
celular, linfadenopatía u organomegalia, y con frecuen­
cia un componente de coagulación intravascular dise­
minada crónica. El síndrome se relaciona con infección
por una amplia variedad de agentes, más comúnmente
el virus de Epstein­Barr, y a menudo se presenta en un
estado de inmunodeficiencia inmunitaria secundaria. Se
han descrito variantes familiares del síndrome hemofa­
gocítico y probablemente reflejan una inmunodeficien­
cia familiar sutil. Los linfomas y leucemias de células T
o NK, más comúnmente los linfomas angiocéntricos,
se acompañan a menudo con un síndrome hemofagocí­
tico. En estos casos, se considera que células T neoplá­
sicas infectadas por el VEB liberan una o más citocinas
estimulantes de histiocitos reactivos y esto hace que
exhiban fagocitosis aumentada. La patogenia de los sín­
dromes hemofagocíticos asociados con infección inclu­
ye probablemente liberación de citocinas similares por
linfocitos T reactivos.
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f
•
§

1
j
1
1
ill

1
o

Enfermedades bacterianas
John L. Ryan, MD, PhD y Steven J. Projan, PhD
La inmunidad contra infecciones bacterianas está me­
diada por mecanismos celulares y humorales. Las bac­
terias expresan muchos antígenos de superficie
distintos y secretan varios factores de viruléncia (es
decir, toxinas) que pueden desencadenar respuestas in­
munitarias. Ya que el tema de la inmunidad bacteriana
es muy vasto, la atención de este capítulo se centra en
tres tipos principales de inmunidad contra las bacte­
rias, con ejemplos para los cuales están bien caracteri­
zadas la patogenia y la respuesta del individuo
1. La primera es la inmunidad contra infecciones bac­
terianas toxigénicas. Las exotoxinas y endotoxinas
bacterianas son importantes en la patogenia de las
enfermedades específicas. Las exotoxinas son el úni­
co factor de virulencia en ciertas infecciones bacte­
rianas toxigénicas y la inmunidad dirigida contra las
toxinas puede evitar la enfermedad.
2. La segunda es la inmunidad contra bacterias encap­
suladas. Estos microorganismos evaden la fagocito­
sis al recubrirse con polisacárido. Las bacterias
encapsuladas pueden ser grampositivas o gramnega­
tivas y las vacunas que contienen antígenos capsula­
res purificados pueden generar inmunidad protectora.
3. La tercera es la inmunidad contra bacterias intra­
s
18 celulares. Estas bacterias evitan la respuesta inmu­
nitaria del huésped debido a que crecen dentro de
1
·i
las células, en particular en los fagocitos. El mismo
mecanismo evasor se utiliza por muchos hongos y
parásitos patógenos. La inmunidad celular mediada
t
LL
por macrófagos activados por linfocitos específicos
y sus productos constituye el tipo fundamental de
defensa del individuo contra este grupo de bacterias.
1
1
¡¡¡
SERODIAGNÓSTICO
El serodiagnóstico de enfermedades bacterianas es de
1
valor sólo en circunstancias específicas. El anticuerpo
717
44
IgG es de larga duración y su presencia, aunque indica­
tiva de infección previa o inmunización, proporciona
escasa o ninguna información sobre la infección bacte­
riana actual. El anticuerpo IgM se produce días o sema­
nas después de la exposición al antígeno y, por tanto, su
presencia sugiere exposición reciente en la mayor parte
de los casos. Lo mismo que en las enfermedades virales,
la determinación seriada de las cantidades de anticuer­
po, en la que se encuentran títulos crecientes, es de gran
valor diagnóstico; pero debido a los intervalos que se
requieren, por lo general es de poco valor clínico.
En general, se necesita el cultivo del patógeno es­
pecífico para confirmar el diagnóstico de una enferme­
dad bacteriana. Las pruebas serológicas pueden ayudar
en el diagnóstico cuando los padecimientos se originan
por bacterias difíciles de cultivar (p. ej., Brucella) y no
se encuentra disponible una prueba útil de hipersensibi­
lidad cutánea tardía. Frecuentemente se utiliza una prueba
de aglutinación de suero para anticuerpos que usa antí­
geno de B. abortus para ayudar en el diagnóstico de bru­
celosis. La mayor parte de las muchas micobacterias son
también difíciles de cultivar, pero los títulos de anticuer­
pos no son útiles en el diagnóstico. De esta manera, en
contraste con los patógenos virales o micóticos, las prue­
bas serológicas de las infecciones bacterianas permane­
cen en principio como un instrumento para estudios
epidemiológicos más que para diagnóstico clínico de ca­
sos individuales. Sin embargo, la mayor parte de las bac­
terias origina respuestas específicas de anticuerpo, el cual
casi siempre puede medirse con facilidad en el suero.
Según se describe adelante, estas respuestas de anticuer­
po a menudo son fundamentales para determinar la res­
puesta del sujeto contra el microorganismo infectante.
EXOTOXINAS Y ENDOTOXINAS
Las exotoxinas son proteínas nocivas secretadas por
muchas bacterias. A menudo estas toxinas son termolá­
718 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 44)

biles y, por tanto, se pueden inactivar por medio de ca­
lor para utilizarse como vacunas a fin de prevenir la
enfermedadbacteriana.Muchas bacteriasproducenmás
de una exotoxina, lo cual hace más difícil el desarrollo
de vacunas. Las endotoxinas son complejos somáticos
de lipopolisacáridoy proteína. Estos antígenos comple­
jos se localizan en la membrana externa de todas las
bacterias gramnegativas. La actividad toxicológica se
relaciona con el componente lípido A de la endotoxina,
mientras que los determinantes serológicos son polisa­
cáridos. Los anticuerpos dirigidos contra los polisacári­
dos específicospueden ser protectoresal incrementar la
fagocitosis directa y fijar complementopara la lisis. Por
desgracia, desde el punto de vista inmunitario, hay di­
ferencias antigénicas en los componentespolisacáridos
de las endotoxinas entre las diversascepas de bacterias.
Así, la infección con una cepa no genera inmunidad
protectora contra la reinfección por una cepa diferente
de la misma especie. Los anticuerpos IgM e IgG diri­
gidos contra el componentelípido A del lipopolisacá­
rido tienen diferentes propiedades para neutralizar la
infectividad de las bacterias gramnegativas. Parece que
la lgM es un anticuerpo neutralizador más poderoso
que la IgG. Esto es cierto sobre todo para anticuerpos
de reacción cruzada dirigidos contra los determinantes
del centro (core) polisacárido, o el lípido A de las bac­
terias gramnegativas. Se ha intentado la administración
pasiva de lgM humana o murina, dirigida contra los
determinantescentrales de la endotoxina, para el trata­
miento de sepsis gramnegativa.Estos intentos no han
sido eficaces, si se exceptúan subgrupos seleccionados
de pacientes.
ENFERMEDADES BACTERIANAS
TOXIGÉNICAS
En esta sección se consideran dos grupos de enferme­
dades toxigénicas. En el primero de ellos, el único de­
terminante de la virulencia es una exotoxina y las
vacunas dirigidas contra ella pueden originar inmuni­
dad efectiva. En el segundo, las toxinas son los facto­
res principales de virulencia, pero existen otros factores
patógenos, lo cual vuelve menos efectivas las respues­
tas inmunitarias específicas en la prevención de la en­
fermedad (figura 44­1). Los anticuerpos contra las
toxinas pueden neutralizarlas mediante varios meca­
nismos, como incremento de la eliminación por ma­
crófagos o bloqueo de los sitios de enlace de la toxina
a sus receptores celulares.
Especies de C/ostridium
Los clostridios son bacilos anaerobios obligados, for­
madores de esporas y grampositivos, que ocasionan
varias enfermedades. Clostridium tetani es la causa del
tétanos. La enfermedad se presenta cuando se introdu­
cen en las heridas las esporas provenientes de tierra
contaminada o cuerpos extraños. Después de que ger­
minan estas esporas se produce una neurotoxina po­
tente denominada tetanospasmina. Ésta se une a la
membrana presináptica en la unión neuromuscular, des­
pués se intemaliza y se transporta a través de los axo­
nes hacia la médula espinal. La toxina bloquea la
liberación de neurotransmisores de las neuronas inhi­
bidoras de la médula espinal y ocasiona espasmos

Infección Barrera
bacteriana

.4).
tisular ~
r:l
Ve=> ~ 00
e;; ___. •••
••••• ~Toxinas~,.• ~~~

~~ •••• ~ ~G
Íill 0
Las bacterias y producen La inmunidad requiere Daño
crecen toxinas antitoxina, generalmente o
mediada por anticuerpo muerte
y complemento

Bacterias en las cuales:

Las toxinasson los únicos Las toxinas son los factores
determinantes de la enfermedad principales de virulencia
Clostridíum tetaní B. cereus B. pertussis Enterobacteriaceae
C. botulínum Corynebacterium Staphylococcus Pseudomonas
C. pet1ringens diphtheríae aureus aeruginosa
Bacillus anthracís Vibrío cholerae Streptococcus
pyogenes

Figura 44-1. Infecciones por bacterias toxigénicas. En este grupo de infecciones bacterianas, el anticuerpo contra toxinas
proteínicas y el complemento desempeñan una función protectora para incrementar la supervivencia.

musculares generalizados o tetania.Una vacuna pre­
parada a partir de la toxina inactivada (denominada
toxoide) evita la enfermedad al generar anticuerpos que
neutralizan la toxina. Se recomienda que todos los ni­
ños se inmunicen con toxoide tetánico poco después
del parto (capítulo 50). Los adultos requieren dosis de
toxoide cada 1 O años para mantener la concentración
protectora de anticuerpos. La variación antigénica en
las toxinas de tétanos no parece ser importante porque
la vacuna sola es protectora.
Clostridium botulinum es otra especie productora
de exotoxina para la cual la inmunidad requiere anti­
cuerpos neutralizantes contra la toxina (antitoxina).
Clostridium botulinum ocasiona botulismo, éste en prin­
cipio es una enfermedad de origen alimentario que se
presenta cuando las esporas o la toxina se ingieren en
comida contaminada. La toxina botulínica, la cual es
bastante termolábil, actúa al inhibir la liberación de ace­
tilcolina en las uniones neuromusculares. Esto origina
diplopía, disfagia y, en casos graves, paro respiratorio.
El botulismo se trata con antitoxina, la cual es antisue­
ro equino dirigido contra tres de los serotipos más co­
munes de la toxina: A, B y E. Un toxoide pentavalente
(A, B, C, D, E) es distribuido por los Centers for Di-
sease Control and Prevention (CDC). Éste se prepara
a partir de toxinas tratadas con formalina, las cuales se
adsorben con fosfato de aluminio para reforzar la in­
munogenicidad. No se presenta inmunidad natural ya
que las dosis inmunógenas de las toxinas son mortales.
En fechas recientes se ha utilizado la toxina botulínica
tipo A (Botox) tanto para fines terapéuticos como esté­
ticos, para el espasmo de los párpados y las arrugas por
sus propiedades paralizantes de larga duración. En este
momento aún no se ha aclarado si la inyección repeti­
da intramuscular de la toxina activa desencadena una
respuesta inmunitaria.
Otras cepas de Clostridium ocasionan infeccio­
. nes piógenas mediadas, en parte, por exotoxinas cito­
~ páticas. Las más frecuentes son infecciones de tejidos
i blandos ocasionadas por Clostridium perfringens, el
:·I cual libera una lecitinasa poderosa llamada toxina ex.
Esta toxina se ha relacionado con hemólisis intravas­
cular masiva en la infección no controlada. Se acom­
·~"' paña con mionecrosis por clostridios o "gangrena
·a gaseosa". Clostridium perfringens también secreta
~ otras toxinas, como una enterotoxina diarreógena
(CPE) que es causa importante de envenenamiento
1
u.
alimentario. No ha sido útil la terapéutica con anti­
toxinas en el tratamiento de enfermedades originadas
1
por C. perfringens, porque el microorganismo secreta
una amplia variedad de toxinas.
¡¡¡
Especies de Bacil/us
1
@
Las especies de Bacillus son bacilos anaerobios facul­
tativos, grampositivos, que pueden formar esporas. Son
Enfermedades bacterianas» 719
similares a los clostridios, excepto por su metabolismo
anaerobio facultativo. Una de las primeras bacterias
patógenas estudiadas fue Bacillus anthracis, la única
especie inmóvil del género. La enfermedad del ántrax
se ocasiona por contacto humano con productos ani­
males contaminados con B. anthracis. Los animales se
infectan por ingestión de las bacterias o esporas en el
ambiente. La patogenicidad depende de la producción
de toxina y la enfermedad se puede prevenir mediante
vacunación contra la bacteria atenuada. Pasteur y Roux
fueron los primeros en demostrar que la vacunación
podía prevenir el carbunco en animales. La exotoxina
del B. anthracis es compleja y consta al menos de tres
componentes: antígeno protector, factor de edema y
factor letal. El antígeno protector, el cual no es tóxico
por sí solo, induce inmunidad y constituye el compo­
nente principal de las vacunas actuales. También se ha
demostrado que B. anthracis tiene cápsula de polisa­
cárido, la cual puede contribuir a la virulencia de este
microorganismo.
Bacillus cereus representa otro toxígeno impor­
tante de la especie Bacillus. Es una causa común de
intoxicación por alimentos. Se producen varias toxi­
nas, como toxina piógena, enterotoxinas y 'una esfin­
gomielinasa. Se conoce poco acerca de la inmunidad
protectora contra estas bacterias.
Corynebacterium diphtheriae
Las corinebacterias son bacilos anaerobios facultati­
vos que no forman esporas. La especie más importante
es Corynebacteria diphtheriae, la cual causa la difte­
ria. Este microorganismo coloniza las mucosas de la
retrofaringe y elabora una exotoxina poderosa, la cual
mata células al unir de manera covalente la adenosina
difosforribosa al factor 2 de elongación, mismo que se
requiere para la biosíntesis de proteínas. La inmunidad
contra la difteria depende de la presencia de anticuer­
pos contra la toxina. El toxoide de la difteria, una pre­
paración de toxina inactivada por formalina, se usa en
la actualidad en todo el mundo para vacunar niños con­
tra la difteria. La inmunidad contra ésta se evalúa me­
diante el uso de la prueba de Schick. En esta prueba se
inyectan pequeñas cantidades de la toxina y del toxoi­
de intradérmicos en dos diferentes sitios. Si no se ob­
tiene respuesta en ningún sitio después de 48 horas, el
paciente es inmune a la toxina (tiene anticuerpo circu­
lante) y no es hipersensible al toxoide. Si hay necrosis
en el sitio de la toxina, el individuo no tiene anticuerpo
protector. Una reacción inmediata en ambos sitios in­
dica alergia a las proteínas. Una reacción tardía en uno
o ambos sitios indica inmunidad celular contra las pro­
teínas. La prueba de Schick ha sido muy útil para eva­
luar inmunidad contra C. diphtheriae, pero en la
actualidad casi no se usa, pues se ha reemplazado por
titulación de anticuerpo. Sin embargo, permitió cono­
720 • Inmunología básica y clínica
cer la importancia de mantener anticuerpos circulantes
adecuados contra la toxina para aminorar o evitar la
infección clínica.
Vlbrio cho/erae
Los vibrios son bacilos curvos y gramnegativos, con
flagelos polares. La infección con Vibrio cholerae,
agente causal del cólera, se presenta después de la in­
gestión de agua contaminada. Los microorganismos
se multiplican en el intestino y liberan una enterotoxi­
na (toxina del cólera) que se fija a células epiteliales y
desencadena secreción masiva de líquidos y electróli­
tos. Se puede presentar diarrea grave horas después de
la infección y la pérdida de líquido a menudo pone en
peligro la vida, en particular en lactantes y niños pe­
queños. El cólera es único entre las enfermedades toxi­
génicas, porque el anticuerpo contra la toxina no evita
totalmente la enfermedad. La infección con V. chole-
rae induce anticuerpo sistémico y de las mucosas. La
lgA de las mucosas, que evita la unión de la bacteria
al intestino, puede constituir el tipo más importante de
inmunidad. Las bacterias del cólera inducen protec­
ción a corto plazo y sólo originan respuestas de lgM e
lgG a menos que se administren por vía oral. Ni la
IgM ni la IgG funcionan bien en la luz intestinal. A
pesar de las investigaciones intensas aún está por de­
sarrollarse una vacuna contra el cólera por vía oral
que confiera inmunidad durante toda la vida.
Bordetel/a pertuss/s
La tos ferina se origina por infección de las mucosas
con Bordetella pertussis, microorganismo cocobacilar
pequeño y gramnegativo que se multiplica en la muco­
sa bronquial. La infección se caracteriza por tos pa­
roxística, capaz de ocasionar morbilidad significativa
en niños pequeños. Bordetella pertussis contiene va­
rios antígenos los cuales pueden ocasionar respuestas
inmunitarias, pero aún no se comprenden en su totali­
dad los factores fundamentales de la inmunidad contra
este microorganismo. Aún continúan utilizándose las
vacunas de bacterias enteras muertas, pero las vacunas
acelulares que contienen 3 a 5 componentes han com­
probado su eficacia y se encuentran en uso. De hecho,
un toxoide de toxina de pertussis por sí mismo propor­
ciona inmunidad protectora. La vacuna contra la tos
ferina se aplica en combinación con el toxoide diftéri­
co y el tetánico (DPT) a niños a los 2, 4 y 6 meses de
edad y, por lo general, se aplican dosis de refuerzo al
año, antes de que los niños empiecen a ir a la escuela.
La inmunidad contra la difteria es de duración relativa­
mente breve, pues persiste sólo tres años después de
que se aplica la inmunización primaria y el refuerzo.
El anticuerpo que evita la unión de la bacteria al epite­
lio respiratorio parece ser la primera línea de defensa,
(Capítulo 44)
y la antitoxina proporciona protección adicional con­
tra la exotoxina proteínica producida por la bacteria.
La presencia de B. pertussis en la vacuna combi­
nada DPT puede incrementar la respuesta de anticuer­
pos contra proteínas y toxoides (DT). El lipopolisacárido
de la membrana externa de B. pertussis es un adyuvan­
te inmunitario poderoso. Así, es ventajoso al igual que
conveniente utilizar una vacuna combinada, pero la
modalidad acelular es mejor tolerada y produce menos
reacciones adversas, si bien conserva su eficacia.
Staphy/ococcus
aureus
Los estafilococos son cocos anaerobios facultativos,
no móviles y grampositivos, que con mayor frecuen­
cia se aprecian como racimos en las muestras teñidas
con colorante de Gram. Staphylococcus aureus es,
quizá, el patógeno más prevalente en infecciones de
piel y tejidos blandos. Su virulencia se ha estudiado
con gran interés, pero el mecanismo aún es poco claro.
La línea primaria de defensa contra los estafilococos
la constituyen los leucocitos polimorfonucleares que
fagocitan y matan a la bacteria. Staphylococcus au-
reus produce gran número de factores de virulencia
como toxinas secretadas, las cuales se ha demostrado
que contribuyen a su patogenicidad. La producción de
coagulasa, factor que puede fijarse al fibrinógeno y
activarlo, define la especie de S. aureus. También se
producen al menos cuatro hemolisinas separadas. Una
leucocidina no hemolítica es citotóxica para los granu­
locitos; más aún, S. aureus secreta varias enterotoxi­
nas, una toxina exfoliativa asociada con necrólisis
epidémica y una exotoxina relacionada con el síndro­
me de choque tóxico.
La respuesta inmunitaria contra infecciones por S.
aureus es inadecuada, ya que una infección previa no
protege al individuo contra la reinfección. La mayor
parte de los aislados de S. aureus son productores de
cápsula y entre las cepas aisladas en los hospitales se
encuentran los S. aureus productores de meticilina, de
los cuales predominan dos tipos capsulares (5 y 8), pero
no producen anticuerpos protectores. No obstante, la
conjugación de estos polisacáridos con proteínas por­
tadoras puede originar un anticuerpo protector. De
manera similar, los anticuerpos contra la exotoxina de
choque tóxico y las exotoxinas exfoliativas parecen
evitar los síndromes clínicos específicos ocasionados
por estas toxinas. Sin embargo, existen infecciones pió­
genas por S. aureus a pesar de que el sujeto tenga múl­
tiples anticuerpos contra componentes celulares. Sólo
el número y la propiedad funcional de los granulocitos
son de importancia fundamental en la defensa contra
S. aureus. La molécula que afecta la respuesta inmuni­
taria contra S. aureus es la proteína A, la cual producen
todas las cepas. Ésta se encuentra fija a la superficie
celular bacteriana y se une a la porción Fe de la molé­

cula IgG al mismo tiempo que proporciona un camu­
flaje inmunitario para la bacteria, con lo que se blo­
quea la respuesta inmunitaria.
Otra cepa de Staphylococcus relacionada con en­
fermedad humana es Staphylococcus epidermidis. Esta
cepa produce pocas toxinas y se relaciona principal­
mente con bacteriemias en pacientes con catéteres de
plástico u otros dispositivos a permanencia. El S. epi-
dermidis, como su nombre lo indica, es un constituyen­
te de importancia de la flora cutánea. Se adhiere a los
catéteres u otros materiales por medio de polisacáridos
extracelulares, los cuales inhiben la capacidad de los
granulocitos para funcionar en forma apropiada. Tam­
poco parece desarrollarse inmunidad protectora a estos
organismos porque pueden ocurrir infecciones repeti­
das en huéspedes susceptibles. Se ha reportado que exis­
te un antígeno protector común para S. aureus y para S.
epidermidis, el cual es un polisacárido intercelular de
adhesina (PIA).
Especies de Streptococcus
Los estreptococos son un grupo de cocos grampositi­
vos anaerobios facultativos que producen reacciones
negativas a la catalasa y causan diversas infecciones
toxigénicas y piógenas en humanos. El Streptococcus
pyogenes (un estreptococo ~ hemolítico del grupo A)
es la bacteria más importante que causa faringitis. Las
secuelas tardías, como fiebre reumática y glomerulo­
nefritis, probablemente sean el resultado de la infec­
ción con ciertas cepas muy virulentas de esta especie.
La mayor parte de las infecciones estreptocócicas
no confieren inmunidad a menos que haya un síndro­
me mediado por toxinas, como las exotoxinas pióge­
nas de origen estreptocócico relacionadas con la
escarlatina, y en fechas más recientes con el síndrome
de choque tóxico. La composición antigénica de los
estreptococos es compleja; posee cerca de 18 antíge­
f
§
nos de carbohidrato específicos de grupo, nombrados
de la A a la R. Estos antígenos son útiles para clasificar
16
los estreptococos, pero no originan inmunidad protec­
1
­~
tora. Los estreptococos del grupo A contienen otro gru­
po de antígenos M específicos de tipo, conocidos como
proteínas M (existen más de 80 tipos). El análisis ge­
­~ nético de los "genes emm ", los cuales codifican varias
~ proteínas M, ha reemplazado a la tipificación serológi­
ca con más de 90 "tipos emm" reportados hasta la fe­
J
u.
cha con base en la secuencia de nucleótidos. Estas
1 proteínas son factores antifagocíticos e incrementan la
J virulencia de los estreptococos del grupo A. Las pro­
! teínas M generan anticuerpo protector lgG, pero ya que
¡¡¡ hay muchos serotipos de la proteína M, es frecuente la
1 reinfección con otra cepa.
:¡¡ Los estreptococos de los grupos A, B, C, F y G,
: producen muchas sustancias extracelulares que pueden
generar inmunidad protectora. Las estreptolisinas O y
Enfermedades bacterianas • 721
S son proteínas citopáticas inhibidoras de la fagocitosis
y muerte por leucocitos. Existen varias proteinasas, in­
cluso estreptocinasa y otras enzimas destructoras de te­
jidos como hialuronidasa y desoxirribonucleasa, las
cuales incrementan la patogenicidad del microorganis­
mo. Durante la infección pueden producirse anticuer­
pos contra todos estos factores. La prueba de la
estreptozima, de uso generalizado, es un procedimien­
to de hemaglutinación que detecta varios anticuerpos
contra enzimas estreptocócicas.
Recientemente se han reclasificado los estrepto­
cocos del grupo D como enterococos; éstos son anti­
génicamente distintos de los otros estreptococos, ya que
no poseen antígeno carbohidrato específico de grupo,
pero tienen un antígeno específico de grupo que es el
ácido glicerol teicoico. Debido a su resistencia innata a
la mayor parte de los antibióticos, los enterococos han
surgido como una causa principal de infecciones noso­
comiales en EUA.
Gran parte de los estreptococos que colonizan de
manera normal la bucofaringe humana no posee antí­
genos específicos de grupo y se clasifica en el grupo
viridans. Muchas cepas individuales pueden definirse
por medio de pruebas químicas, pero ninguno de es­
tos estreptococos son productores notables de toxina.
Éstos son muy activos en causar enfermedad perio­
dontal y en conjunto con los estafilococos son la cau­
sa más común de endocarditis infecciosa. Se sabe poco
acerca de la inmunidad protectora a este grupo diver­
so de organismos. Investigaciones recientes se han di­
rigido al uso de cepas recombinantes de estreptococos
viridans, S. gordonii, como un sistema de suministro
de antígeno adyuvante atenuado para producir una
respuesta de IgA secretora.
Bacilos gramnegativos
Los bacilos gramnegativos producen varias toxinas y
originan muchas enfermedades infecciosas. La familia
Enterobacteriaceae está compuesta de cinco géneros
principales: Escherichia, Klebsiella, Proteus, Yersinia
y Erwinia. Todos éstos son bacilos fermentadores de
glucosa que no forman esporas. Todos los miembros
de la familia Enterobacteriaceae, pero en particular
Escherichia y Salmonella, han sido objeto de análisis
inmunitarios extensos. Se serotipifican con base en los
antígenos O (polisacáridos asociados con el compo­
nente lipopolisacárido de la membrana externa), antí­
genos K (componentes polisacáridos capsulares) y
antígenos H (proteínas relacionadas con flagelos).
Algunos de estos microorganismos ocasionan en
parte la patogenia inmunitaria de las espondiloartropa­
tías. La bien conocida asociación de la molécula del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
clase 1, el antígeno leucocitario humano HLA­B27, y la
espondilitis ánquilosante, así como la relación de la
722 • Inmunología básica y clínica
enfermedad con infección entérica precedente, han es­
timulado una investigación del mimetismo molecular,
es decir, la identidad entre los epitopos de una bacteria
y uno en el huésped humano. La respuesta inmunitaria
contra Klebsiella pneumoniae origina la formación de
anticuerpo capaz de enlazar a HLA­B27 en la superfi­
cie de las células que recubren el sinovio. Un mimetis­
mo molecular parecido se ha demostrado en Shigella
flexneri, la cual produce un epitopo artritógeno com­
partido por medio del antígeno HLA­B27. De esta ma­
nera, la respuesta inmunitaria contra ciertos miembros
de Enterobacteriaceae puede ocasionar enfermedad
autoinmunitaria en algunos huéspedes seleccionados.
Cada miembro de la familia Enterobacteriaceae
contiene una endotoxina. Ésta es un complejo de poli­
sacárido y proteína en la membrana externa y contiene
el grupo serológico específico de O. Los componentes
con actividad biológica de la endotoxina son el lípido
A y ciertas lipoproteínas asociadas con el lipopolisa­
cárido.
Las enterotoxinas también se producen por mu­
chos miembros de la familia Enterobacteriaceae, en
particular Escherichia coli, la cual tiene al menos dos
enterotoxinas, una inmunógena termolábil estructural­
mente similar a la toxina del cólera y una no inmunó­
gena termostable. Las exotoxinas más clásicas también
están relacionadas con ciertas cepas de E. coli, Shige-
lla y Yersinia.
La inmunidad contra Enterobacteriaceae se ob­
tiene temprano en la vida, después de la colonización
del intestino con E. coli; se generan anticuerpos con­
tra antígenos K y O, los cuales son protectores contra
serotipos autólogos. Antes del desarrollo del anticuer­
po, el neonato es susceptible a infección sistémica y,
en particular, del sistema nervioso central por E. coli.
En la vida adulta, estas bacterias ocasionan tanto en­
fermedades oportunistas como entéricas. Los intentos
para transferir inmunidad pasiva con antisuero contra
E. coli han mostrado ser efectivos en estudios con ani­
males y en algunos con seres humanos. Los anticuer­
pos dirigidos contra el componente de endotoxina
pueden tener la propiedad de ayudar a evitar la morbi­
lidad y mortalidad que se relaciona con sepsis en cier­
tos grupos de sujetos, pero aún no se efectúan
experiencias clínicas para establecer esto.
Pseudomonas aeruginosa es el bacilo gramnega­
tivo no fermentador con mayor importancia clínica y
se ha sometido a análisis inmunitario intenso. Caracte­
rísticamente, produce exotoxina A, un factor citotóxi­
co con mecanismo de acción similar a la toxina de la
difteria. Los anticuerpos dirigidos contra la exotoxina
A, lo mismo que contra el lipopolisacárido, parecen
ser importantes en la inmunidad contra la infección por
P. aeruginosa. Se han utilizado diversos esquemas de
serotipos para definir P. aeruginosa con propósitos epi­
demiológicos. Se han investigado vacunas multivalen­
(Capítulo 44)
tes que contienen varios serotipos para proteger a los
pacientes con afección inmunitaria de la infección in­
vasiva por Pseudomonas, pero no se ha probado su efi­
cacia. Pseudomonas es un patógeno oportunista
virulento que por lo general infecta a los individuos
inmunocomprometidos.La función del anticuerpo con­
tra la endotoxina para aminorar la enfermedad huma­
na se ha demostrado en animales mediante el uso de
antisueros homólogos y heterólogos para protegerlos
contra infecciones mortales por P. aeruginosa.
Muchas de las bacterias gramnegativas, incluso
las entéricas y Pseudomonas aeruginosa, utilizan mé­
todos ingeniosos, referidos como secreción tipo III,
para inyectar exoproteínas producidas en el citoplas­
ma bacteriano en la célula blanco del huésped. Estas
células a menudo son macrófagos y se ha observado
que sus toxinas afectan en forma intensa las células
del huésped, a menudo induciendo apoptosis. Como
evitan el ambiente extracelular, dichas toxinas y sus
toxoides no proporcionan inmunidad protectora en
modelos animales y probablemente no son candidatos
apropiados para vacunas viables.
BACTER~SENCAPSULADAS
Las bacterias que expresan polisacárido capsular pre­
sentan un problema único para el sistema inmunitario.
El polisacárido capsular inhibe la fagocitosis por ma­
crófagos y leucocitos polimorfonucleares. La fagoci­
tosis efectiva requiere receptores funcionales en los
leucocitos para la región Fe de la inmunoglobulina, y
C3b o C3bi (figura 44­2). Es necesaria la opsoniza­
ción con anticuerpo y complemento de las bacterias
encapsuladas para que los fagocitos ingieran y destru­
yan de manera eficaz a estos patógenos. La carga y la
hidrofilicidad de las bacterias encapsuladas no opsoni­
zadas inhiben la fagocitosis al interferir con la adhe­
rencia de leucocitos y bacterias. La inmadurez de la
inmunidad humoral en sujetos muy jóvenes, así como
la disminución de esta inmunidad en los ancianos, qui­
zás favorezca su susceptibilidad para presentar enfer­
medad invasora por bacterias encapsuladas.
Las vacunas bacterianas son muy prometedoras
para incrementar la inmunidad contra las bacterias
encapsuladas. Como los polisacáridos son inmunóge­
nos relativamente pobres, en particular en lactantes,
se ha comprobado que complejos de proteína con po­
lisacáridos son vacunas más eficaces. Acoplar antíge­
nos débiles con otros tipos de adyuvantes también
puede mejorar la eficacia de las vacunas.
Streptococcus
pneumoniae
Las cepas de Streptococcus pneumoniae, llamado con
frecuencia neumococo, difieren de los otros estreptoco­
 Enfermedades bacterianas» 723

A B
Falta de inmunidad Inmunidad
La cápsula de polisacárido Se requiere anticuerpo y C para
inhibe la fagocitosis una fagocitosis eficiente

PMN

Figura 44-2. Bacterias encapsuladas. A: Las cápsulas de polisacárido permiten la multiplicación bacteriana al evitar la fagocitosis
mediada por receptor. B: Si está presente el anticuerpo específico contra la cápsula, el anticuerpo y el complemento sirven como
opsonina para incrementar la captación de bacterias por los fagocitos del huésped. Abreviatura: PMN = neutrófilo polimorfonuclear.

cos en que contienen cápsulas de polisacáridos comple­ Streptococcusagalactiae

jos los cuales determinan la mayor virulencia de estas
especies. Los neumococos son patógenos respiratorios
que colonizan las vías respiratorias superiores y origi­
nan bronquitis o neumonía, después de la aspiración de
secreciones respiratorias. La cápsula inhibe la fagocito­
sis por macrófagos alveolares y permite que los neumo­
cocos se multipliquen en el pulmón. Los pacientes con
reflejos mucociliares anormales o disminución de la fun­
ción de los macrófagos alveolares son más susceptibles
a la infección. Los sujetos con disminución de la elimi­
nación sistémica de las bacterias son susceptibles a la
enfermedad diseminada.
Se ocasiona la formación de anticuerpos específi­
cos de tipo, los cuales son protectores, pero hay más de
80 serotipos de neumococos, auque relativamente po­
cas de ellas representan la gran mayoría de cepas infec­
ciosas. De esta manera, es frecuente la reinfección con
un serotipo diferente en los individuos susceptibles. La
cápsula de polisacárido en ocasiones tiene reacción crn­
zada con los polisacáridos capsulares de diferentes gé­
neros, incluso Haemophilus y Klebsiella. Está disponible
una vacuna que contiene el polisacárido capsular de los
23 serotipos más prevalentes o virulentos para pacien­
tes adultos con alto riesgo de enfermedad por neumo­
coco. Se han desarrollado vacunas que contienen
conjugados de proteínas­polisacáridos con los seroti­
pos más infectantes, y se ha observado que previenen la
enfermedad en niños pequeños.
(grupoB)
El grupo de estreptococos B es causa principal de me­
ningitis neonatal. Predominantemente, la enfermedad
es de inicio tardío, por lo tanto la subsecuente infec­
ción del niño es ocasionada por miembros de la flora
vaginal durante el parto. Los microorganismos del gru­
po B contienen cuatro serotipos capsulares. El ácido
siálico, uno de los carbohidratos del polisacárido cap­
sular de estreptococos del grupo B, puede bloquear la
activación del complemento. Esto impide un mecanis­
mo fundamental no específico de defensa en los niños
quienes carecen de cantidades adecuadas de anticuer­
po. Los anticuerpos de tipo específico protegen contra
la enfermedad por estreptococos del grupo B. Se in­
vestigan la inmunización pasiva con anticuerpo IgG
contra polisacáridos capsulares y la inmunización acti­
va con polisacáridos y conjugados proteína­polisacári­
do para evitar la enfermedad por estreptococos del
grupo B en el periodo neonatal, así como la inmuniza­
ción materna durante el embarazo.
Haemophilusinfluenzae
De las diversas especies de Haemophilus conocidas,
Haemophilusinfluenzaees el patógeno de mayor pre­
valencia. Se han definido varios serotipos capsulares
distintos, pero H. influenzae tipo b origina la mayor
724 • Inmunología básica y clínica
parte de las enfermedades clínicas. Haemophilus in-
fluenzae es un patógeno de vías respiratorias que co­
loniza la bucofaringe y ocasiona bronquitis, neumonía
o infección diseminada cuando existe afección de los
factores de defensa locales o sistémicos del huésped.
La cápsula tipo b es un fosfato de polirribitol. La sus­
ceptibilidad de un sujeto determinado contra la infec­
ción está directamente relacionada con los valores
séricos de anticuerpo bactericida. La lgG materna se
pierde unos meses después del nacimiento y se ad­
quiere anticuerpo natural a los 3 a 4 años de edad. El
desarrollo de anticuerpo natural, puede relacionarse
con la colonización e inmunización subsecuente con
miembros no patógenos de la familia Enterobacteria-
ceae, los cuales contienen polisacáridos capsulares de
reacción cruzada. El polisacárido capsular de H. in-
fluenzae tipo b (fosfato de polirriboseribitol, PRP) es
un inmunógeno débil, y no han sido efectivas las va­
cunas en niños menores de dos años. Sin embargo, las
vacunas conjugadas con toxoide diftérico, toxoide te­
tánico y proteínas externas de membrana unidas a PRP
se mostraron eficaces en la inmunización de los niños
entre seis meses y dos años de edad. Hay pocas enfer­
medades bacterianas en las cuales la función protec­
tora del anticuerpo haya sido tan claramente
demostrada como en la enfermedad originada por H.
influenzae tipo b. El uso generalizado de las nuevas
vacunas conjugadas ha erradicado casi completamen­
te la meningitis causada por H. influenzae en EUA.
Especies de Neisserla
Éstos son cocos gramnegativos que contienen valores
grandes de oxidasa del citocromo c. Las dos especies
patógenas son Neisseria gonorrhoeae (gonococo) y
Neisseria meningitidis (meningococo). El anticuerpo
anticapsular no tiene una función definitiva en la in­
munidad contra gonococos. Las infecciones repetidas
con gonococos son muy frecuentes. El anticuerpo de
las mucosas dirigido contra las proteínas de superficie
parece tener cierto valor protector y el sistema del com­
plemento es importante sobre todo para mantener la
actividad bactericida. El meningococo normalmente
habita en la faringe sin ocasionar enfermedad, pero
proporciona un reservorio para los brotes y origina cier­
ta inmunidad en el huésped. Los componentes antigé­
n ic os fundamentales del meningococo son
polisacáridos capsulares y nueve serotipos diferentes
pueden generar anticuerpo protector específico de gru­
po. El anticuerpo IgM parece ser más protector que
IgG, quizá por su mayor actividad como fijador de com­
plemento. Los pacientes que presentan deficiencia de
los componentes terminales del complemento C6, C7,
C8 o properidina son susceptibles a infecciones recidi­
vantes por Neisseria. Se dispone de una vacuna poliva­
lente que contiene polisacáridos de los grupos A, C, Y
(Capítulo 44)
y W­135. Los polisacáridos capsulares del grupo B tie­
nen reacción cruzada con los polisacáridos capsulares
de E. coli (antígenos Kl) y no hay vacuna disponible
contra esta cepa. La importancia de los anticuerpos en
la protección contra la enfermedad meningocócica se
subraya por la incidencia máxima del padecimiento, la
cual se origina hacia el año de edad, cuando los anti­
cuerpos matemos han disminuido y aún no se produ­
cen los anticuerpos adquiridos.
Klebsiellapneumonlae
Las especies de Klebsiella son miembros de la familia
Enterobacteriaceae caracterizados por cápsulas de
polisacárido con más de 70 serotipos. Aunque son
microorganismos predominantemente intestinales que
ocasionan infecciones oportunistas, también se aso­
cian con neumonías primarias. Esto quizá se relaciona
con las propiedades de estas bacterias para evitar fa­
gocitosis en ausencia de anticuerpo. Los polisacári­
dos capsulares encontrados en Klebsiella se relacionan
con aquellos de Streptococcus y Haemophilus. No se
ha dilucidado la función de los anticuerpos específi­
cos anticapsulares en Klebsiella; la inmunidad parece
ser multifactorial y se presenta con mayor frecuencia
en pacientes debilitados con disminución de defensas.
Saetero/des fragllls
Bacteroides fragilis y especies estrechamente relacio­
nadas son bacilos gramnegativos, anaerobios obligados,
no formadores de esporas, que colonizan el aparato di­
gestivo y a menudo se relacionan con formación de
abscesos intraabdominales. A menos que esté lesiona­
da la mucosa del aparato digestivo o respiratorio, B.
fragilis es un miembro inocuo de la flora normal. En
presencia de necrosis o traumatismo tisular, B. fragilis
puede liberarse hacia un ambiente relativamente bajo
en oxígeno, lo cual permite que crezca y elabore varias
enzimas que incrementan el daño tisular. Bacteroides
fragilis también contiene un polisacárido capsular el cual
constituye un factor clave de virulencia en los modelos
animales de la infección. La cápsula media la resisten­
cia a la fagocitosis y el anticuerpo anticapsular incre­
menta la destrucción por fagocitosis de estas bacterias.
PATÓGENOS BACTERIANOS
INTRACELULARES
Muchas bacterias han desarrollado la propiedad de evi­
tar los sistemas de defensa de los huéspedes al invadir
células, de manera que el anticuerpo sérico y el com­
plemento no pueden hacerles daño y los granulocitos
no las pueden reconocer (figura 44­3). Algunas de es­
tas bacterias pueden inducir inmunidad mediada por Iin­

A B
Macrófago (el cual contiene bacterias intracelulares);
el anticuerpo y el C (complemento) no tienen acceso
Bacterias
intravesiculares
Bacterias intracelulares
Especies de Salmonella. Especies de Mycobacterium
Listeria monocytogenes Legionella pneumophila
Especies de Bruce/la
Figura 44-3. Patógenos bacterianos intracelulares. A: El anticuerpo y el complemento no tienen acceso a los patógenos
intracelulares. B: Las linfocinas median la activación de macrófagos, lo que permite la muerte de estas bacterias por meca­
nismos oxidativos y no oxidativos.Abreviaturas:MAF =factor de activación de macrófagos; IFN ¡ = interferón y
focitos T de la misma forma que los hongos, parásitos y
virus, aunque esta respuesta citotóxica de los linfocitos
T (LTC) ocurre con menos frecuencia después de la
infección bacteriana que en los casos de infecciones
virales. El anticuerpo sérico y el complemento no son
elementos de resistencia contra estas bacterias. La pre­
sencia de linfocitos T sensibilizados y macrófagos acti­.
vados es el factor fundamental para la inmunidad. Los
antígenos microbianos se expresan en la superficie de
los macrófagos, después de procesar los antígenos, con
productos del complejo principal de histocompatibili­
dad. En este contexto, los macrófagos interactúan con
linfocitos T para producir factores activadores de ma­
crófagos, como interferón y (IFNy). Se requiere esta
compleja serie de procesos para la expresión de inmu­
nidad efectiva contra patógenos intracelulares.
Especies de Sa/monella
Las especies de Salmonella son miembros de la fami­
lia Enterobacteriaceae y originan una cantidad impor­
tante de enfermedades entéricas. Existen tres especies
principales: Salmonella typhi, Salmonella choleraesuis
y Salmonella enteritidis. Con base en sus reacciones
serológicas, se definen más de l 700 tipos de S. enteri-
tidis. La enfermedad más invasora, como fiebre tifoi­
dea, la ocasiona S. typhi, y es de gran interés que ésta
Enfermedades bacterianas • 725
Activación p. ej., MAF
por antígenos (IFNy)
bacterianos
Linfocito T
Macrófago con
bacterias intracelulares
Muerte de bacterias
intracelulares por el
macrófagoactivado
sea la única especie de Salmonella con un antígeno
capsular. Por tanto, esta cápsula es el factor fundamen­
tal de virulencia de S. typhi. El anticuerpo contra la
cápsula no es protector y muchos portadores de tifoi­
dea tienen anticuerpos circulantes. Esto refleja la pro­
piedad de las salmonelas para radicar dentro de las
células del sistema reticuloendotelial. Las salmonelas
por lo general penetran al cuerpo por ingestión y origi­
nan enterocolitis si están presentes en cantidad sufi­
ciente para sobrevivir al ambiente ácido del estómago.
Si invaden las mucosas, pueden ocasionar enfermedad
diseminada. La inmunidad contra Salmonella incluye
activación de macrófagos por linfocitos T sensibiliza­
dos a través de la secreción de linfocinas. Los anticuer­
pos circulantes no penetran a la célula para erradicar
las bacterias intracelulares. Por tanto, el anticuerpo cir­
culante representa un marcador de infección pero no
de inmunidad.
Otros patógenos bacterianos
intracelulares
Las cepas bacterianas diferentes de Salmonella, las
cuales son patógenos intracelulares, son Legionella,
Listeria y Brucella. Legionella pneumophila y las ce­
pas relacionadas son parásitos intracelulares obligados
de los macrófagos. Estas bacterias muestran crecimiento
726 • Inmunología básica y clínica
óptimo sólo dentro de las células. Se producen anti­
cuerpos contra antígenos específicos de grupo y son
útiles para diagnósticoo estudios epidemiológicos,pero
no han probado ser protectores. La activaciónde linfo­
citos T por antígeno específico con liberación de IFN y
y otros factores activadores de los macrófagos incre­
menta la inmunidad contra Legionella.
Listeria monocytogenes es un bacilo grampositi­
vo similar a Corynebacterium; origina infecciones
meníngeas o sepsis en adultos y varias infecciones en
neonatos. Aunque el anticuerpo puede tener alguna
función para evitar la invasión, está claro que el ma­
crófago es el tipo primario de defensa contra estas
bacterias.Las investigacionesen modelos animales han
demostrado que la función del linfocito T es impor­
tante para la activación del macrófago en la inmuni­
dad contra Listeria.
Las especies de Brucella son pequeñas bacterias
cocobacilaresgramnegativassemejantesa Haemophilus
en apariencia y se diseminan en los seres humanos a
través del contacto con animales (zoonosis). Tres ce­
pas son patógenas para los seres humanos y ocasio­
nan enfermedad sistémica, que puede ser crónica o
aguda. La primera es Brucella abortus de los bovinos,
la segunda es Brucella suis de los cerdos y la tercera
es Brucella melitensis, comúnmente de cabras y ove­
jas. El diagnóstico a menudo se efectúa por serología,
pero el anticuerpo no confiere inmunidad. La inmuni­
dad contra especies de Brucella la proporcionan los
macrófagos activados producidos por linfocitosT es­
pecíficamente sensibilizados y las linfocinas deriva­
das de ellos. No se han definido los antígenos
específicos que ocasionan inmunidad celular contra la
brucelosis.
Especies de Mycobacterlum
El género Mycobacterium comprende un grupo único
de bacterias caracterizadas por una pared rica en lípi­
dos que contiene ácido N­glucolilneuramínico.La prin­
cipal cepa patógena es Mycobacterium tuberculosis,
aunque el complejo Mycobacterium avium ha surgido
como un patógeno significativo en pacientes con sín­
drome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Antes
del empleo del tratamiento antirretroviral de alta acti­
vidad (HAART, del inglés highly active anirettoviral
therapy), la tuberculosis había sido uno de los grandes
azotes infecciosos de la humanidad a través de la his­
toria y permanece como un problema mundial impor­
tante de salud en la actualidad.Una razón es que a pesar
de decenios de excelente investigación de los mecanis­
mos inmunitarios relacionados con la tuberculosis, no
se ha encontrado una vacuna efectiva. El bacilo de
Calrnette­Guerin (BCG), cepa atenuada de Mycobac-
terium bovis, se ha utilizado durante más de 60 años y
puede conferir hipersensibilidad cutánea tardía, pero
(Capítulo 44)
no inmunidad celular evidente. Aparentemente los lo­
tes de BCG utilizados para la vacunación varían am­
pliamente, lo cual hace difícil valorar su eficacia. El
anticuerpo sérico no tiene ninguna función en la inmu­
nidad contra enfermedad por micobacterias. Los linfo­
citos T sensibilizados y los macrófagos activados son
los factores fundamentales en la inmunidad. Se han
analizado en detalle los componentes de la pared bac­
teriana de M. tuberculosis que pueden conferir inmu­
nidad. Las proteínas y los polisacáridostienen potencial
inmunógeno, y hay datos que apoyan una función im­
portante de los componentes polisacáridos como epito­
pos fundamentales para la inmunidad celular. Para
medir la hipersensibilidad tardía contra M. tuberculo-
sis se utiliza un derivado proteínico purificado como
antígeno intradérmico. Una prueba positiva de hiper­
sensibilidad cutánea tardía demuestra exposición pre­
via a la bacteria y a menudo se correlaciona con la
inmunidad.No existe una relación directa entre la prue­
ba cutánea y la inmunidad, se necesita una definición
clara de los antígenos protectores en el bacilo antes de
poder entender la inmunidad contra M. tuberculosis.
La necesidad de desarrollar vacunas más eficaces
contra M. tuberculosis se acentúa por el notable creci­
miento reciente de la incidencia de tuberculosis en
pacientes con SIDA a causa de bacterias con resisten­
cia a múltiples fármacos.
La inmunidad a las micobacterias como el com­
plejo Mycobacterium avium y Mycobacterium leprae
(el agente causal de la enfermedad de Hansen, es de­
cir, lepra), también es mediada por inmunidad celular,
en la cual los componentes del suero desempeñan una
función insignificante. La presencia frecuente de in­
fecciones por el complejo Mycobacterium avium en
enfermos con SIDA subraya la importancia clínica de
la inmunidad mediada por células en la resistencia a
las infecciones micobacterianas.
CONCLUSIONES
La inmunidad contra infecciones bacterianas es extre­
madamente compleja debido a la diversidad de facto­
res de virulencia utilizados por las bacterias para
incrementar su supervivencia. De hecho, un gran nú­
mero, si no es que la mayor parte de los factores de
virulencia bacteriana, se diseñaron ya sea para preve­
nir o contrarrestar las defensas del huésped. Los siste­
mas de defensa no específicos contra las infecciones
bacterianas son proporcionados por los granulocitos,
que ingieren y matan la mayor parte de los patógenos
potenciales. Se necesita inmunidad específica para la
protección contra bacterias encapsuladas o intracelu­
lares. Esto requiere el desarrollo de anticuerpo, que
puede incrementar la muerte por su propiedad opsó­
nica o fijadora de complemento, o bien de la inmuni­

dad celular que puede desencadenar la actividad mi­
crobicida de los macrófagos. En muchas infecciones
se requiere una interacción compleja de los mecanis­
mos inmunitarios para obtener inmunidad protectora.
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Enfermedades bacterianas • 727
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and septic shock with HA­lA human monoclonal anti­
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JohnMílls, MD
Las interacciones entre los virus y el sistema inmunita­
rio del huésped son complejas y fascinantes, además de
ser decisivas en la evolución de las infecciones y en las
estrategias para su prevención.
Junto con el resto de los patógenos, los virus com­
parten las características de ser inmunógenos comple­
tos, con capacidad de replicación, que estimulan las
respuestas inmunitarias celular y humoral, las cuales
influyen en la evolución de la infección. Las infeccio­
nes virales se han clasificado ampliamente en aque­
llas en las cuales la respuesta inmunitaria del huésped
elimina al virus del organismo (p. ej., virus de la in­
fluenza y poliovirus) y aquellas en las cuales el virus
es capaz de persistir pese a una respuesta inmunitaria
del huésped. Los virus pueden persistir en forma de
infección latente con o sin replicación intermitente
(p. ej., virus del herpes simple), o como infección cró­
nica (p. ej., VIH o virus de la hepatitis C). Los geno­
mas virales pueden mantenerse ya sea por integración
al genoma del huésped (p. ej., VIH) o en forma inde­
pendiente en el interior de las células (p. ej., virus del
herpes simple).
Los virus parasitan el proceso metabólico celular
j durante su propia replicación, ya que tienen la capaci­
§ dad distintiva de alterar en forma directa la estructura y
IS función celulares. Si bien se pensó que el genoma viral
sólo especificaba aquellas proteínas necesarias para la
l.
replicación intracelular (como se estableció en estudios
in vitro), ahora es claro que muchos de los virus (si no
·~ es que la mayoría) también portan genes que no son
·! indispensables para la replicación en el cultivo celular,
1 pero que desempeñan funciones críticas en la patoge­
nia in vivo. Estos "factores de virulencia" actúan al
1
]
modular la respuesta inmunitaria del huésped y la divi­
sión celular y apoptosis. La generación de respuestas
inmunitarias del huésped puede inhibirse (p. ej., el gen
1 ICP47 del virus del herpes simple) o puede atenuarse el
;
iil efecto de las respuestas sobre las células infectadas con
@
729
45
Infecciones virales
virus (p. ej., proteína Nef del VIH­1). Los virus tam­
bién incrementan su replicación al retardar la apoptosis
y al regular la división celular (cuadro 45­1). La fun­
ción de estas proteínas virales en la patogenia es, a la
fecha, un tema de investigación intensa.
Las características clínicas de la infección por vi­
rus específicos están determinadas principalmente por
las células que se encuentran infectadas y por la patolo­
gía celular inducida por la infección (p. ej., citólisis).
Sin embargo, para muchos virus la respuesta inmunita­
ria a los antígenos virales induce a lesiones adicionales,
denominadas efectos inmunopáticos, que son cualita­
tivamente diferentes a los efectos viropáticos directos;
estos últimos pueden implicar células u órganos que no
se encuentran afectados por el virus. Mucha de la mor­
bilidad asociada con algunos virus es, de hecho, secun­
daria a la respuesta inmunitaria del huésped. Otras
infecciones virales pueden tener secuelas inmunitarias
tardías (cuadro 45­2).
VIRUS DE LA INFLUENZA
Características inmunitarias principales
• Variación antigénica notable de las proteínas de su­
perficie viral, ocasionada por mutación y recombi­
nación.
• Los linfocitos T citotóxicos (LTC) eliminan los vi­
rus después de la infección en un huésped sin expo­
sición previa.
• Los anticuerpos séricos contra las proteínas virales
de superficie median la resistencia a la neumonía;
los anticuerpos de la mucosa (lgA) protegen contra
la rinotraqueítis.
• Varios tipos de vacunas estimulan la respuesta in­
munitaria (principalmente anticuerpos) y protegen
en contra de la enfermedad.
730 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 45)

Cuadro 45-1. Algunosejemplos de estrategias utilizadas por los virus para evadir las respuestas
Inmunitariasdel huésped y regular la divisióncelulary la apoptosls
Respuesta Virus y gen
Inmunitaria o productos Actividad Efecto sobre la reapuesta
bloqueada génicos Inmunitaria antlvlral
Anttc:uerpos Proteína FcR Expresada en Células infectadas por Bloquea ADCC y posiblemente las res­
deCMV CMV; se une en forma no específica a puestas de LTC y de las células asesi­
la porción. Fe <:le lgG nas naturales
Sarampión NC Se une a FcyRll en los linfocitos B, supri­ Bloquea la síntesis de anticuerpos espe­
me la producción de anticuerpos cíficos contra sarampión
Complemento Vacuna C21L VCP se une C3b y C4b; bloquea la acn­ Reduce la inflamación local; reduce la
vación de C' mediante las vías clásica actividad neutralizadora de los anticuar­
y alterna pos dependiente del complemento
lnterferones Vacuna E3L Se une y secuestra at dsRNA, bloquean­ Bloquea la activación de la respuesta in­
Proteína s3 del do la activación de PKR y por inactiva­ tracelular a IFN (inhibición de la sínte­
réovin.18 ción'de IF2aimediante' fosforllación sis de proteínas y apoptosis)

Influenza NS1 .. Bldquea PKR al unirse al dsRNA por un Igual que vacuna E3L
mecanismo desconocido, bloqueando
la activación de PKR
Vacuna.K3L Homólogo de elF2a, seudosustrato para Igual que vacuna E3L
VHC NS5A/E2 PKR; bloquea la activación de PKR
HSVy,34.5 Proteína adaptadora que desfosforila la Igual que vacuna E3L
elF2a PKR­losforilada, y restaura su
actividad
VIHTat Tat de un exon (Tat72) que se une a PKR Igual que vacuna E3L
e inhibe su actividad; Tat dé dos exo­
nes (Tat86) que degrada hcB y aumen­
ta la transcripción de NFKB a través de
un mecanismo dependiente de PKR
Vacuna B8R slFN­Ry la cual se une a IFNy y bloquea Bloquea los efectos de IFNy (generación
las Interacciones con las células de respuestas inmunitarias celulares)
Vacuna 818A slFN­Rd, la cual se une a IFNa/13 y blo­ Blciquea los efE3ctos antivirales de IFNa/~
quea la interacción con las células
EBVBCRF1 Análogo de IL­10 Bloquea la prOclucción de IFN­y, reduce
la respuesta inmunitaria celular
Células asesinas VHS ­ ¿genes? El virus VHS infecta e inactiva a las Reduce directamente la actividad funcio­
naturales (NK) células asesinas naturales nal de las células asesinas naturales
CMV UL18 Homólog() clase 1 del MHC; expresión 'Beduce la lisis de CMV por las células
VMC MC080R sobre las células conforme las atrae y asesinas naturales o las células infec­
proporciona una señal de reconocí­ tadas por VMC
miento de lo propio a las células asesi­
nas naturales
Nef deVIH Causa inhibición de la expresión del MHC Las células asesinas naturales identifican
clase l lipo A y B (los cuales bl()quean a a las células que 'expresen MHC­C y
los LTC) pero no de los tipos C y E del MHC"E como semejantes y por tanto
MHCdase 1 no las lisan
LTC VHS UL41 Rompe los polisomas inhibiendo la sín­ Bloquea las síntesis de péptidos virales,
tesis de proteínas celulares. y por tanto la presentación de estos por
el MHC clase 1, reduciendo la suscepti­
bilidad de los LTC
VHS US12/ICP47" Compité con péptidos virales por el si­ Bloquea la carga de péptidos virales
tio de unión TAP, bloqueando el de MHC clase 1 en el RE, reduce la
transporte de péptidos al MHC presentación de antígenos celulares
y la susceptibilidad del LTC
CMV pp65 Fosforila una proteína de CMV (IE­1) Igual que para VHS US12/ICP47
la cual es el principal blanco de los
LTC, bloqueando su proteólisis y evi­
tando la carga de péptidos MHC cla­
se l. Sin efecto sobre el resto de las
funciones IE­1
 Infecciones virales» 731

Cuadro 45­1. Algunos ejemplos de estrategias utlllzadas por los virus para evadir las respuestas
Inmunitarias del huésped y regular la división celular y la apoptosis (contlnuscl6n)
Respuesta Virus y gen
Inmunitaria o·produCtos Actividad Efecto sobre la respuesta
bloqueada génicos Inmunitaria antlvlral
CMVUS6 Bloquea la translocación de péptidos vi­ Igual que para VHS US12/CP47
rales hacia el RE al interferir con la fun­
ción del complejo TAP
CMV US2/US11 Desestabiliza a los MHC clase 1 de ca­ Reduce la presentación de antígenos y
dena pesada, causando su salida al MHC clase 1, así como la susceptibili­
citosol, donde se degradan dad de LTC contra las células infecta­
das
CMVUS3 Retiene a los complejos clase 1 en el RE Igual que US2/US11
Adeno E3/19K Se une a MHC clase 1 a través del domi­ Igual que US2/US11
nio luminal de RE, bloquea el transpor­
te del complejo peptídico MHC hacia
las membranas celulares (señal de re­
tención citosólica).
Proteína Nef de Reduce en forma selectiva la expresión Igual que US2/US11
VIH de las moléculas MHC clase 1 A y B
(pero rlQ las s$1'íáie°f!.~HC:­c'y E para
las células.~lnas naturales) median­
te la .aceleración de la degradación en
los endOlisosornas
VHBX Au!líe\;ita la expresión de· FasL en las cé­ Reduce la eficacia de los LTC
lulaS infectadas porVHB, las cuales cau­
san apoptosis de los LTC atacantes
lnterleucinas Vacuna SPl­1 Inhibe la enzima caspasa 1 Bloquea la conversión de pro­lL­1P para
activar IL­1p, inhibiendo la respuesta
Inflamatoria y reduciendo la respuesta
Viruela bovina crmA febril
Vacuna B15R El producto génico es un slL­1­R, el cual Inhibe la respuesta inflamatoria y la res­
se une a IL­1P bloqueando su unión a puesta febril a la infección y secreción
las células
TNF VacunaA53R Un sTNF­R el cual se une a TNF, blo­ Bloquea la citólisis mediada por TNF y el
queando su unión a las células incremento de la función inmunitaria
CMV UL144 un homólogo del receptor integral de la Función desconocida (¿inhibe la apopto­
membrana TNF sis?)
VFPAA238L Homólogo hcB Inhibe la transcripción de los genes de
TNF e IL·B, bloqueando su síntesis y
secreción

t
!5
Quimiotaxla Vacuna 829R Protefna soluble que se une a las qui­ Reduce la infiltración de leucocitos en los
mioclnas clase c. ce y cxc bloquean·
do su unión a las células
sitios de infección viral

IB
Vacuna porcina Receptor de quimiocinas expresadas Inactiva la función de señalización, redu­

1
m
·!i
K2R

VMC MC148R
sobre las células; se une a las quimio­
cinas ce y cxc
ciendo la infiltración de leucocitos ha­
cia los sitios de infección viral
Homólogo MIP­1p, el cual inhibe la ac­ Reduce la infiltración leucocitaria hacia
los sitios de infección viral

i
tividad de MIP­1~
CMV US28 Homólogo integral de la membrana para Se desconoce la función del ciclo de vida
CCR5yCXCR4 del CMV. Puede mediar la entradá de VIH.
u.

i
lnhibidores de la Vacuna SPl· 1 y 2 Serpina (inhibidor de la proteasa de seri­ Reducción de la apoptosis (también pue­
apoptosis (véase na) que bloquea ICE (caspasa 1 ), otras de bloquear la apoptosis por LTC)
también sección Viruela bovina crmA caspasas y granzima B
deTNF) VMC MC159 vFLIP, que es inhibidor transdominante Igual que vacuna SPl­1

J
¡¡¡
de FADO y caspasa 8
Adeno E1B 19k0a Bloquea la activación de caspasa FLICE Igual que vacuna SPl­1

1
il
@
Adeno E1B­19k

VFPAA 179L
Se une a las proteínas que interactúan Reducción de la apoptosis
con Bcl­2, la cual se une a los miem­
bros de la familia Bcl­2 (Bax, Bak y Bik),
inactivándolos
732 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 45)

Cuadro 45-1. Algunos ejemple>sde estrategias utllludaspor los virus para evadir las respuestas
Inmunitarias del huésf*I y regular la dMslón celular y la apoptosls (continuación)
Respuesta Virus y gen
lnmunftarfa o productos Actividad Efecto sobre la respuesta
bloqueada génicos Inmunitaria antlvlrat
Adeno E1B 55 Se une a p53, y acelera su degradación, Reducción de la apoptosis, incrementa
kdA + E4 34kDa inhibiendo la transcripción inducida por la división y transformación celulares
VPH E6 p53
NefdeVIH Se uné a p53 y miíchas cinasas celu­ Reducción de la apoptosis
lares·
Ciclo celular VprdeVIH Mecanismo no
elato· Prolonga el tiempo celular en G2/M
Nef deVIH Se 1,Jne.. lªs cinasas de src y las inhibe Lleva a las células hacia la fase S y acti­
o activa·· va a los macrófagos y células T
Adeno E1A a
· SeJ.lne láprotelna del retinóbl~sto111á Lleva a las células quiescentes a la fase
VPH E7 (pRB)ya p300 S y la mitosis; finalmente podría inducir
la apoptosis pero a través de sus efec­
'
tos de Adeno E1B­19K
CMVUL.69 Mecanismo desconocido Induce a las células a que permanezcan
en la fase G1 ,
Abreviaturas: CMV = cltomegalovlrus; FcR = receptor para la porción Fe de la lgG; VCP =proteína de control de complemento de la vacuna;
ADCC = cltotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; NK = céíuias asesinas naturales; LTC = linfocitos T citotóxicos; C' = complemento;
VHS =virus del herpes simple; Adeno = adenovirus; PKR = protelncinasa inducida por interferón; IFN = interferón; slFN­R =receptor soluble
para interferón; ICE = enzima convertidora de IL­1 ; TNF = factor de necrosis tumoral; VFPA = virus de la fiebre porcina africana; VMC = virus
del molusco contagioso; TAP =transportadores relacionados con la presentación del antígeno; RE = retículo endoplásmico; VHB =virus de la
hepatitis 8; VPH =virus del papiloma humano; vFLIP =proteína inhibidora del virión FLICE (caspasa 8).

Consideraciones generales influenza pandémica. Cuando una célula se infecta por

dos virus diferentes de influenza A, los genomas seg­
La influenza es una infección respiratoria con manifes­ mentados de RNA de los dos tipos virales originales
taciones sistémicas, causada por los virus de la influen­ se mezclan durante la replicación, de forma que su
za. La enfermedad ocurre principalmente en brotes progenie puede contener RNA y proteínas de ambos
epidémicos, por lo común en los meses invernales. Si virus originales (también denominados "recombinan­
bien afecta a todos los grupos de edad, la gravedad de la tes", aunque en realidad estén mezclados). Las molé­
enfermedad es mayor en los extremos de la vida y la culas de superficie de hemaglutinina y neuraminidasa
tasa de mortalidad es más elevada en ancianos e indivi­ del virus de la influenza A varía por la recombinación
duos con enfermedades cardiorrespiratorias crónicas con otras cepas (incluyendo cepas animales) así como
subyacentes. Los brotes epidémicos recurrentes de in­ por mutación. Como otros virus con genoma de RNA,
fluenza contribuyen en forma significativa a la muerte el virus de la influenza tiene una alta tasa de muta­
prematura de pacientes en estos grupos de riesgo. ción, de la cual depende su rápida variación antigé­
nica. Se han producido nuevas cepas epidémicas como
Virología resultado de la recombinación (principalmente entre
cepas animales y humanas) y por mutación, las cuales
El virus de la influenza tiene una cubierta y un geno­ generan las proteínas nuevas de hemaglutinina y neu­
ma de RNA con hebra complementaria, la cual es seg­
mentada (siete a ocho piezas) más que continua, como
se encuentra en la mayor parte de los virus. Los virus Cuadro 45-2. Infección viral
tienen varias proteínas estructurales de importancia con secuelas inmunitarias
(cuadro 45­3) y en general cada segmento de genoma
Infección viral aguda Secuela Inmunitaria
especifica una proteína.
Virus del sarampión Encefalitis (precoz) panence­
Se conocen tres tipos de virus de la influenza (A,
falitis esclerosante subagu­
B y C); la clasificación se basa en las características da (PEES) (tardía)
antigénicas de las ribonucleoproteínas y de las proteí­ Virus de la rubéola Encefalopatía, artritis
nas de la matriz, así como otras características. El vi­ Virus de la hepatitis B Poliarteritis nudosa, glomeru­
rus A de la influenza es singular, en parte porque infecta lonefritis
Virus sincitial respiratorio Asma (relación no probada)
tanto a humanos como a otros animales (cerdos, ca­ Virus de Epstein­Barr Síndrome de Guillain­Barré
ballos, aves y focas) y porque es la causa principal de
 Infecciones virales • 733

Cuadro 45-3. Proteínas principalesdel virus de la influenza

Proteína Ubicación Función
Hemaglutinina Cubierta (superfície del virión) Ligando para los receptores celulares (ácido siálico), facilita Ja unión
del virus a Ja superficie celular
Neuraminidasa Cubierta (superficie del virión) Degrada el receptor celular, libera la progenie de virus de Ja célula
Matriz proteínica Interna Estabiliza la estructura viral
M2 Cubierta Poro de protones
Po\imerasa de RNA Interna Repl'lcael genoma de RNA
Nucleoproteína Interna Estabiliza el RNA en el virión
NS1 No estructural Inhibe la síntesis de proteínas celulares al nivel de mRNA; bloquea el
efecto del interferón (véase cuadro 45­1)

raminidasa que envuelven al virión (figura 45­1). El Patogenia inmunitaria

virus de la influenza B no tiene reservorio animal del
cual pueda seleccionar nuevos tipos de hemaglutinina, Aunque el virus de la influenza estimula una intensa
de modo que el rango de variación antigénica obser­ respuesta inmunitaria en el huésped, la cual incluye la
vado es más limitado que para el virus de la influenza producción de anticuerpos específicos y de células T
A. El virus de la influenza C parece tener sólo un se­ citotóxicas, la mayor parte de los datos clínicos pro­
rotipo y difiere de los tipos Ay B en algunas otras bablemente se deba a los efectos citopáticos de este
características.
Los blancos principales para la infección por vi­
rus de la influenza son las células epiteliales ciliadas
de las vías respiratorias superior e inferior. La infec­
ción por virus de la influenza destruye dichas células,
las cuales se regeneran con lentitud durante la conva­
lecencia. La eliminación del virus concluye al tiempo
que el paciente se recupera, y no hay infección cróni­
ca o latente.
H1N1 H2N2

)
Características clínicas

La influenza en humanos es causada principalmente ~H1

por los tipos A y B; son poco frecuentes las infeccio­ Gil N1
nes por virus de la influenza C, y suelen ser leves. Las
infecciones por el tipo A son causadas casi en su tota­ ~H2
lidad por las neuraminidasas tipo Nl y N2 y hemaglu­ @N2
tininas de tipos H 1, H2 y H3, si bien en ocasiones han
ocurrido infecciones graves con hemaglutininas ani­ Infección mixta
males de los tipos H5 y H9.
La influenza se disemina a través de aerosoles y
fomites. Las características clínicas de la influenza son
t ~ de célula. del epitelio~
respiratorio +
fiebre, tos, mialgias, cefalea y malestar general. Con
frecuencia hay faringitis leve o irritación conjuntiva!
y también pueden presentarse síntomas gastrointesti­
nales, en especial en niños. No hay anomalías caracte­
rísticas en las pruebas sistemáticas de laboratorio. La
influenza puede diagnosticarse por cultivo del virus
tomado de las secreciones nasofaríngeas o pulmona­
res, por detección directa de antígenos virales sobre H2N1 H1N2
las células descamadas del epitelio respiratorio con an­
Figura 45-1. Esquema de reproducción con reordenamiento
ticuerpos monoclonales marcados, o mediante la de­ génico en virus de la influenza. Se muestran las principales
mostración de respuesta a anticuerpos contra el virus proteínas de superficie y sus correspondientes segmentos
en el suero durante la etapa de convalecencia. génicos.
734 • Inmunología básica y clínica
virus y a la estimulación intensa de producción de in­
terferón cx(IFNcx). Estudios recientes, llevados a cabo
en ratones en los que se indujo neumonía por influen­
za, sugieren que el daño pulmonar es secundario a la
producción de óxido nítrico inducido por el interferón
y (IFNy ). En modelos animales de influenza, la inmu­
nosupresión ha tenido efectos diversos sobre la evolu­
ción de la infección, pero en forma invariable se
prolonga la replicación viral. Los pacientes con una
amp1ia diversidad de trastornos de inmunodeficiencia
no muestran claramente mayores datos después de una
infección por virus de la influenza, si bien la elimina­
ción de virus puede prolongarse, en particular en ca­
sos de deficiencia inmunitaria de tipo celular.
Durante la etapa aguda de la influenza se encuen­
tra Jigeramente deprimida la inmunidad celular, cuan­
tificada ya sea mediante pruebas de reactividad cutánea
o activación in vitro de linfocitos a los antígenos. Pare­
ce que esta inmunosupresión transitoria no tiene efec­
tos clínicos y no altera la respuesta inmunitaria antiviral.
Se desconoce el mecanismo, aunque podría estar rela­
cionado con la producción de inhibidores de interleu­
cina­I (IL­1 ). Por el contrario, la infección por virus
de la influenza suprime las defensas antibacterianas
pulmonares normales, de forma que los pacientes que
se recuperan de la influenza tienen mayor riesgo de
desarrollar neumonía bacteriana. El mecanismo de este
efecto se desconoce, pero tal vez se deba a la interrup­
ción de la actividad mucociliar, combinada con tras­
tornos en la función de los macrófagos o de los
neutrófilos en los alveolos pulmonares.
La infección con virus de la influenza estimula la
síntesis de interferón y también una respuesta vigoro­
sa de los LTC, y ambos contribuyen a erradicar a los
virus. Asimismo se producen anticuerpos, pero pare­
ce que tienen una función marginal en la recuperación
de la infección. Los ratones desnudos (los cuales ca­
recen de inmunidad celular) no pueden controlar la
infección de la influenza y la administración de anti­
cuerpos produce sólo interrupción transitoria de la eli­
minación de virus. Por el contrario, la reconstitución
de ratones desnudos infectados con LTC; los cuales se
clonaron específicamente contra influenza, erradican
la infección. Las células asesinas naturales (NK, del
inglés natural killer) no parecen desempeñar una fun­
ción importante en la resistencia a la influenza.
La inmunidad a la influenza es un subtipo especí­
fico, de duración prolongada y mediada en su mayor
parte por anticuerpos. Los anticuerpos dirigidos con­
tra las proteínas de superficie hemaglutinina y neura­
minidasa son importantes en la resistencia del huésped
al virus de la influenza. Los anticuerpos contra hema­
glutinina evitan que el virus se fije a las células y neu­
tralizan su capacidad para producir infecciones; por sí
mismos, pueden evitar la infección. Los anticuerpos
contra la neuraminidasa inhiben la liberación de virus
(Capítulo 45)
de las células y su diseminación subsiguiente a otras
células dentro del huésped o a otras personas. Si bien
los anticuerpos contra neuraminidasa no evitan la in­
fección, aminoran la enfermedad.
La proteína M2 del virus de la influenza se en­
cuentra en la superficie del virión y en las células in­
fectadas, igual que la hemaglutinina y neuraminidasa.
Sin embargo, a diferencia de ellas, la proteína M2 se
conserva en gran medida entre las cepas. Los anticuer­
pos contra la proteína M2 tienen efecto protector en
animales, lo cual sugiere que ésta podría utilizarse
como vacuna contra la influenza y proteger contra to­
dos los serotipos.
En ratones, los anticuerpos séricos contra la in­
fluenza previenen la infección pulmonar, pero no la
rinotraqueítis; por el contrario, los anticuerpos IgA de
la mucosa (contra hemaglutinina y neuraminidasa) son
los causantes principales de la resistencia a las infec­
ciones de las vías respiratorias superiores; Los datos
limitados disponibles de seres humanos sugieren que
esto es verdad también en éstos.
La influenza se relaciona con diversos trastornos
posinfecciosos, incluyendo encefalitis, miopericardi­
tis, síndromes de Goodpasture y de Reye. La patoge­
nia de tales complicaciones se desconoce.
Tratamiento
Últimamente se dispone de una nueva clase de fánna­
cos, los inhibidores de la neuraminidasa, para tratar la
influenza. El prototipo es el zanamavir, pero se han
desarrollado otros. Dichos fármacos inhiben la neura­
minidasa del virus de la influenza y evitan la libera­
ción de viriones de las células infectadas (en forma
similar a los anticuerpos contra neuraminidasa); éstos
son eficaces contra los virus de la influenza A y B,
tanto para tratamiento como para profilaxis. Los fár­
macos antiguos contra la influenza, amantadina y ri­
mantadina, inhiben la función del canal proteínico de
protones de la influenza (M2) y por tanto bloquean al
virión intracelular no cubierto, pero como son activos
sólo contra el virus de la influenza A, tienen poca uti­
lidad clínica y su interés, a la fecha, es principalmente
de tipo histórico.
Prevención
La resistencia a la infección por la influenza y a la
enfermedad es mediada en gran parte por anticuerpos
(en especial contra hemaglutinina), mientras que la
recuperación de la infección se facilita principalmen­
te por LTC específicos para influenza. La respuesta de
anticuerpos es altamente específica de serotipo (con
excepción para los anticuerpos contra M2, que se men­
cionaron antes), en tanto que la respuesta de los LTC
tiende a ser más amplia ya que se dirige hacia las pro­

teínas virales, como las nucleoproteínas, las cuales se
conservan en gran medida entre las cepas.
A la fecha se dispone de dos tipos de vacunas
contra la influenza: vacunas de subunidades de hema­
glutinina purificadas y vacunas de virus vivos atenua­
dos. Los prototipos de ambas se desarrollaron por
primera vez en el decenio de 1940, poco después del
descubrimiento del virus de la influenza en 1933.
Las vacunas actuales de subunidades se preparan a
partir de derivados semipurificados de la hemaglutinina
obtenidos de virus cultivados en embriones de huevo y
que se inactivan con formol o con ~­propiolactona. Es­
tas vacunas deben administrarse por vía parenteral (por
lo general intramuscular) y estimulan principalmente
una respuesta productora de anticuerpos IgG neutrali­
zantes. Dichas vacunas no protegen en forma importan­
te contra la infección de la influenza, pero previenen la
enfermedad, en especial en sus formas graves. Sin em­
bargo, son muy específicas del.tipo, y por tanto su com­
posición cambia cada año. Una vacuna reciente típica
incluye las hemaglutininas tipo A H3 y Hl, así como la
hemaglutinina tipo B. No se incluye a la influenza C
porque es un problema menor de salud pública.
Las vacunas actuales a base de subunidades cau­
san reacciones locales leves, pero se encuentran rela­
tivamente libres de efectos secundarios de importancia.
La vacuna de la influenza de la subunidad del cerdo
(administrada en forma amplia en EUAen 1976porla
sospecha de una epidemia inminente) se relacionó con
un riesgo relativamente elevado de síndrome de Gui­
llain­Barré, una complicación seguramente debida a
una respuesta inmunitaria a los componente del vi­
rión. Las vacunas actuales contra subunidades de la
influenza parecen causar un incremento de sólo 1.7
veces la frecuencia de este síndrome (un caso adicio­
nal por cada millón de vacunas). Se ha reportado bron­
cospasmo leve y transitorio después de la vacuna contra
~ influenza; se desconoce el mecanismo pero puede ser
~ de origen inmunitario.
'j
~ En fechas recientes se ha visto que la administra­
ción de vacunas de virus vivos atenuados contra la in­
fluenza por vía intranasal es segura y muy eficaz en la
., prevención de esta infección; es muy probable que sea
­~ autorizada en breve. Esta vacuna se atenúa al adaptar al
·l virus al crecimiento a temperaturas subnormales (por
i lo que se les denominó cepas "adaptadas al frío"). En
estudios clínicos la vacuna trivalente (A Hl, A H3 y B)
1
u.
fue muy eficaz en prevenir la influenza leve y grave en
! niños, pero fue un poco menos eficaz en adultos. El
J único efecto secundario observado es un incremento en
1 la frecuencia de síntomas de la vía respiratoria superior
¡¡¡ en la semana siguiente a la inmunización. Un estudio
f clínico en el cual se inmunizó a adultos con vacunas
i combinadas constituidas por subunidades y por virus
iB vivos atenuados sugiere que este régimen fue superior
e al del uso de vacunas únicamente con virus inactivos.
Infecciones virales • 735
VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO
Características inmunitariasprincipales
• Variación antigénica moderada de la superficie pro­
teínica viral.
• ·Inmunidad imperfecta, lo que ocasiona infecciones
repetidas a lo largo de la vida.
• Broncospasmo en niños infectados, quizá ocasio­
nado por los anticuerpos IgE contra el virus sinci­
tial respiratorio.
• La inmunoprofilaxís pasiva con anticuerpos mono­
clonales murinos adaptados a humanos protege a los
lactantes contra las formas graves de la enfermedad.
Consideraciones generales
El virus sincitial respiratorio (VSR) causa infecciones
respiratorias en niños y adultos. Las infecciones ocu­
rren en brotes epidémicos anuales, por lo común du­
rante los meses invernales y en época de lluvias. Las
enfermedades causan neumonía y bronquiolitis gra­
ves en lactantes, mientras que en los adultos predomi­
nan las infecciones de las vías respiratorias altas.
Virología
El virus sincitial respiratorio es un virus cubierto, con
un genoma de RNA de cadena negativa y continua.
Con base en el análisis antigénico y de secuencia de
las glucoproteínas F y G de la superficie del virión, se
han identificado dos grupos (A y B) los cuales tienen
subgrupos, aunque aun se desconoce el número exac­
to. La mayor parte de las variaciones antigénicas ob­
servadas se encuentran en la proteína G. El virus infecta
el epitelio respiratorio y causa citopatología extensa,
lo cual incluye el sincitio característico. La recupera­
ción de la infección es completa y no se presentan in­
fecciones crónicas ni latentes.
Características clínicas
El virus se disemina por medio de gotitas aéreas y por
contacto interpersonal a través de fomites. En lactantes
de 2 a 24 meses de edad la infección por VSR es fre­
cuente y a menudo se asocia con enfermedad de las
vías respiratorias inferiores. Es la causa más común de
bronquiolitis y neumonía relacionada con broncospas­
mo y atrapamiento de aire (figura 45­2). La gravedad
de la enfermedad es mayor en lactantes prematuros y
en aquellos con trastornos cardiorrespiratorios cróni­
cos subyacentes. La infección se diagnostica por la re­
cuperación del virus en cultivos de tejidos, mediante la
identificación de antígenos virales en las células desca­
madas del epitelio respiratorio con el uso de anticuer­
pos monoclonales, o al demostrar la respuesta con
736 • Inmunología básica y clínica
Figura 45-2. Radiografía del tórax de un niño de un año de edad con bronquiolitis por virus sincitial respiratorio, que muestra
hiperinflación difusa y atrapamiento de aire con infiltrado en el lóbulo superior izquierdo.
anticuerpos séricos, Los adultos sanos, en particular los
hospitalizados y los pacientes con inmunocompromiso
de todas las edades, también se encuentran en riesgo de
enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores por
el virus sincitial respiratorio.
Patogenia inmunitaria
La infección con VSR estimula la inmunidad humo­
ral y celular. La erradicación de una infección esta­
blecida es una función principal, pero no exclusiva
de los LTC, ya que los pacientes con inmunidad celu­
lar defectuosa pueden tener infección persistente con
el virus. Los anticuerpos (contra las proteínas F y G)
parecen proteger en forma parcial contra la reinfec­
ción y la enfermedad, y los anticuerpos maternos lgG
que se transfieren a través de la placenta hacia el feto
producen cierta protección contra la infección en las
primeras etapas de la vida. La transferencia pasiva
del anticuerpo contra las proteínas Fo G, pero en par­
ticular contra la primera, tiene efectos protectores en
las infecciones experimentales con VSR y en lactan­
tes. La colectina pulmonar SPA neutraliza al VSR in
(Capítulo 45)
vitro mediante unión con la glucoproteína F del virus
y puede aminorar la infección.
Las sibilancias y el atrapamiento de aire relacio­
nados con la bronquíolitis por VSR probablemente se
deba a una combinación de los trastornos citopatoló­
gicos directos del virus y a la inmunopatogenia. Este
virus estimula la respuesta de lgE (que en efecto, cons­
tituye una alergia al virus) la cual causa desgranula­
ción de las células cebadas. Algunos estudios clínicos
han mostrado que la gravedad de la bronquiolitis es
directamente proporcional a la cantidad de productos
de células cebadas en las secreciones bronquiales. La
infección de las células epiteliales por VSR estimula
la secreción de los quimiotácticos eosinofílicos RAN­
TES y MIP­la; los eosinófilos reclutados también se
unen y se desgranulan por exposición a células infec­
tadas con VSR. En animales de experimentación, la
administración de células T reactivas a VSR que ex­
presan CD8 empeora las lesiones pulmonares en ani­
males infectados, en tanto que acelera en forma
simultánea la resolución de la infección. Estudios in
vitro han mostrado que la infección por VSR de los
linfocitos y macrófagos puede deprimir directamente

la función de estas células, quizá al restringir la res­
puesta inmunitaria protectora antiviral.
La mejor prueba de que la bronquiolitis por VSR
tiene componentes inmunopáticos proviene de un es­
tudio clínico realizado en 1960, el cual demostró que
los lactantes que habían recibido por vía parenteral
vacuna contra VSR, altamente inmunógena, inactiva­
da con formol, tuvieron en forma paradójica empeo­
ramiento de la enfermedad después de la infección por
VSR en comparación con lactantes que habían recibi­
do placebo. Esta vacuna indujo predominantemente
una respuesta inmunitaria tipo Ttt2 (a diferencia de la
respuesta Tttl, por lo general relacionada con la in­
fección por VSR); también estimula títulos elevados
de anticuerpos contra la proteína F, los cuales son in­
eficaces ya que carecen de actividad neutralizadora.
Tratamiento
Se ha demostrado que en niños con infección por VSR
la administración, ribavirina, un análogo de nucleóti­
do, acelera la recuperación; en EUA se ha autorizado
su uso para está indicación. El fármaco se administra
en forma de aerosol mediante inhalación. Debido a su
costo elevado y a su eficacia marginal, dicho fármaco
por lo general se utiliza sólo en niños que se encuen­
tran en riesgo de enfermedad grave o de muerte por la
infección por VSR.
Prevención
Debido a las tasas de morbilidad y mortalidad relacio­
nadas con infección por VSR en niños, se han realiza­
do muchos esfuerzos para producir vacunas. Por
desgracia los resultados adversos de los estudios clí­
nicos con vacunas de VSR con virus inactivados en
formol en 1960 retardaron en gran medida el desarro­
llo de la vacuna.
i En animales de experimentación la infección con
¡ VSR puede evitarse mediante la inmunización con
proteínas F o G purificadas (o subunidades de las mis­
mas) o mediante la administración de VSR vivos ate­
l
.
nuados. Si bien la vacuna de proteína F purificada tiene
·i actividad inmunógena en niños y adultos, y hay cier­
·l tos datos de efecto protector de la enfermedad, esta
~ vacuna no es inmunógena en lactantes pequeños sero­
u.. negativos. Sin embargo, el desarrollo clínico de vacu­
1 nas de proteína F purificada continúa en niños mayores
1 con alto riesgo (p. ej., aquellos con fibrosis quística) y
1
en los ancianos. La inmunización con proteínas F y G,
solas o con otras proteínas del virión, también es posi­
iil ble utilizando vacunas de DNA.
1iB En niños pequeños y en lactantes, las vacunas con
VSR atenuados han recibido mayor atención. Varias
cepas atenuadas se han estudiado en estudios clínicos
(jj)
fase 1 ; sin embargo, ha habido dificultades para en­
Infecciones virales • 737
contrar las cepas que se atenúen lo suficiente para lac­
tantes muy pequeños y que aún sean capaces de pro­
ducir infección (e inducir una respuesta inmunitaria
protectora) en niños de mayor edad. Se ha propuesto
una estrategia de vacunación doble, en la cual a los
niños pequeños se les administre la variante muy ate­
nuada seguida por una cepa con menor atenuación a
una mayor edad.
En fechas recientes se obtuvo un avance impor­
tante en la prevención de la infección por VSR me­
diante estudios que demostraron que la enfermedad
por la infección con dicho virus puede evitarse me­
diante administración profiláctica de inmunoglobuli­
na humana contra VSR en títulos elevados o a través
de la neutralización con anticuerpos monoclonales.
Ambas estrategias afectan las formas graves de la en­
fermedad por VSR y requieren hospitalización más de
lo que sería necesario con respecto a la morbilidad
global de VSR. Es bastante inconveniente administrar
la inmunoglobulina humana contra VSR porque esto
debe hacerse por vía intravenosa cada mes. Sin em­
bargo, los anticuerpos murinos adaptados a humanos
neutralizantes de la proteína F (palivizumab) pueden
administrarse en forma conveniente como inyección
intramuscular una vez al mes. A la fecha se recomien­
da que se utilice cualquiera de estas estrategias de in­
munoprofilaxis pasiva en niños con riesgo elevado (p.
ej., prematuros o con enfermedad cardiorrespiratoria
crónica) durante la temporada de VSR.
VIRUS DEL SARAMPIÓN
Características inmunitariasprincipales
• Un solo serotipo viral; la infección o inmunización
producen inmunidad de por vida.
• La infección aguda deprime la inmunidad celular.
• El exantema es causado por la respuesta celular in­
munitaria al virus en la piel.
• La respuesta inmunitaria "no balanceada" a la vacu­
na de virus de sarampión inactivado puede producir
enfermedad atípica y grave después de la infección
natural.
Consideraciones generales
El virus del sarampión causa un exantema agudo de
importancia en la infancia, y en raras ocasiones causa
enfermedad neurológica crónica, de progresión lenta,
denominada panencefalitis esclerosante subaguda
(PEES), la cual puede persistir por decenios después
de la infección aguda. Es un virus muy infeccioso que
se disemina a través de las secreciones respiratorias.
La infección aguda se relaciona con morbilidad y
mortalidad de importancia, en especial en individuos
738 • Inmunología básica y clínica
de países en desarrollo. Se dispone de una vacuna efi­
caz de virus vivos atenuados; si se usa ampliamente
podrían evitarse casi todos los casos.
Virología
El virus del sarampión es un paramixovirus con cu­
bierta y con genoma de RNA de cadena negativa. Tie­
ne un genoma y composición proteínica característicos
de los paramixovirus; la cubierta principal de gluco­
proteínas consiste en proteínas de fusión (F) y de fija­
ción de hemaglutinina (H). La proteína H se une a los
receptores celulares para el virus del sarampión,CD46.
Sólo existe un serotipo, aunque puede haber cambios
de secuencias menores en las glucoproteínas de la su­
perficie de los virus. La infección aguda de las células
provoca su destrucción, por lo común acompañada por
formación de células sincitiales gigantes.
Características clínicas
Después de un periodo de incubación de 9 a 11 días,
durante el cual el virus sufre replicación subclínica en
sitios desconocidos (quizá en el sistema linforreticu­
lar) se presenta viremia (el virus es transportado prin­
cipalmente en monocitos) y el paciente desarrolla
fiebre, tos, coriza y conjuntivitis. En 1 a 2 días aparece
un exantema eritematoso maculopapular, que se dise­
mina con rapidez en todo el cuerpo.
En niños desnutridos la enfermedad es grave y la
enteritis es un síntoma prominente. Las principales
complicacionesson superinfeccionesbacterianas como
otitis media y neumonía, así como encefalomielitis
posinfecciosa. En los países desarrollados las muertes
por sarampión son poco frecuentes y por lo general se
deben a infecciones bacterianas concomitantes.
Decenios después de la infección primaria, una
proporción muy pequeña de individuos desarrolla
PEES, un trastorno neurológico crónico y progresivo
ocasionado por infección persistente del sistema ner­
vioso central. La PEES es causada por variantes clona­
les del virus del sarampión con defectos que interfieren
con el ensamble del virión y con su gemación. Como
consecuencia, no se producen virus extracelulares, las
células infectadas no producen antígenos virales sobre
su superficie, y por tanto, el sistema de vigilancia in­
munitaria no los elimina. Se produce una infección
persistente de baja intensidad con lesión neurológica
gradualpor mecanismosdesconocidos.La PEES es par­
ticularmente común en aquellos que sufrieron saram­
pión antes de los dos años de edad y es muy poco
frecuente después de la vacunación contra sarampión.
En la mayor parte de los casos el diagnóstico de
sarampión puede hacerse por medios clínicos. En los
casos agudos la linfopenia es una anomalía caracterís­
tica de laboratorio; el diagnóstico puede confirmarse
(Capítulo 45)
por recuperación del virus de la sangre o de secrecio­
nes bucofaríngeas en cultivo de tejidos, mediante la
demostración de la presencia del antígeno viral sobre
los leucocitos o en epitelio respiratorio, o al demostrar
el desarrollo de anticuerpos lgG contra el virus duran­
te el periodo de convalecencia. La presencia de anti­
cuerpos IgM contra el virus del sarampión durante la
enfermedad también confirma el diagnóstico.
Patogenia inmunitaria
La resistencia a la infección por el virus del sarampión
se atribuye principalmente a anticuerpos séricos neu­
tralizantes de lgG, dirigidos de manera específica con­
tra las glucoproteínas F y H de la cubierta. Los
anticuerposprotectoresque resultan de la infecciónper­
sisten de por vida, de la misma forma en que lo hace la
inmunización, a menos que la vacuna se administre an­
tes de los dos años de edad. Por el contrario, el control
de la replicación del virus del sarampión después de
una infección es predominantementeuna función de la
inmunidad celular (en específico de LTC) aunque los
anticuerpos pueden contribuir a la recuperación de la
infección. Los pacientes con trastornos en la inmuni­
dad celular a menudo desarrollan infecciones letales de
progresión rápida, pero aquellos con agammaglobuli­
nemia aislada se recuperan en forma normal.
El virus del sarampión fue primero que se relacio­
nó con supresión de la respuesta inmunitaria (en 1908
von Pirquet observó pérdida transitoria de la reactivi­
dad a la tuberculina en pacientes con sarampión); el
sarampión ahora se identifica como una de las princi­
pales causas de trastorno transitorio, pero clínicamente
significativo, de la inmunidad celular. Los mecanismos
por los cuales el virus del sarampión induce inmunode­
ficiencia celular son complejos e incluyen inhibición
de la síntesis de IL­12, una citocina de importancia, que
participa en la estimulación de la respuesta inmunitaria
celular (tipo THl), trastorno funcional y apoptosis de
las células dendríticas activadaspor CD40 y los linfoci­
tos T asociados, y con el bloqueo de la proliferación de
linfocitos a través de la interrupción del ciclo celular en
la etapa GO/Gl.
El virus del sarampión también tiene efectos com­
plejos sobre la inmunidad humoral. La unión de la
nucleocápside de dicho virus con el receptor Fcy RII
sobre los linfocitos B bloquea la síntesis de anticuer­
pos; no obstante, los pacientes con infección por virus
del sarampión tienden a mostrar·activación policlonal
de las células B e incremento en la concentración de
inmunoglobulinas.
El mecanismo de la encefalitis posviral que pue­
de complicar al sarampión se ha clarificado por el de­
sarrollo en el laboratorio de Michael Oldstone de un
modelo de ratón transgénico CD46 para la infección
por el virus del sarampión. (Las células murinas son

resistentes a la infección por el sarampión porque no
expresan CD46; las células transgénicas CD46 pudie­
ran ser susceptibles.) Los ratones transgénicos CD46
infectados con virus del sarampión desarrollan ence­
falitis relacionada con la expresión de antígenos del
virus del sarampión; infiltración de CD4 y CDS así
como de linfocitos By macrófagos; incremento en la
síntesis de quimiocinas reguladas por la activación,
expresión y secreción normal de linfocitos T (RAN­
TES) y proteína 10 inducida por interferón (IP­10); y
las citocinas IL­6, TNFcxe IL­1 ~· Estos datos sugie­
ren que la encefalitis representa una mezcla de la cito­
patología e inmunopatología del virus del sarampión.
Uno de los síndromes inmunopatológicos más
sorprendentes relacionados con el virus del sarampión
fue el sarampión "atípico" después de la inmuniza­
ción con vacuna con virus vivos inactivados con for­
mol. Estas vacunas estimulan los anticuerpos
neutralizantes protectores y se administraron amplia­
mente en el decenio de 1960. Sin embargo, más tarde
se observó que el efecto protector de los anticuerpos
disminuía con el paso de los meses, y si estos indivi­
duos se infectaban en forma subsiguiente con virus
del sarampión se presentaba una enfermedad distinta
del sarampión clásico, denominada sarampión "atípi­
co", la cual se presentaba hasta en la mitad de los indi­
viduos infectados; por tanto, en los siguientes años se
retiraron del mercado las vacunas con virus vivos in­
activados de sarampión. El sarampión atípico se ca­
racterizaba principalmente por fiebre elevada,
exantema atípico y neumonitis. Estudios recientes en
primates no humanos han mostrado que la enferme­
dad es ocasionada por la respuesta no protectora de
anticuerpos contra sarampión en ausencia de respues­
ta de LTC. El exantema se debe al depósito de com­
plejos inmunitarios, activación de complemento e
infiltración de eosinófilos.
is Prevención
:1l!l La inmunización pasiva mediante la administración
de IgG concentrada humana (inmunoglobulina sérica
o inmunoglobulina intravenosa) no es una medida de
·!ii control a largo plazo, pero es de utilidad para la profi­
·l laxis después de la exposición de sujetos no inmuni­
~ zados. Previene el sarampión aun si se administra una
semana después de la exposición.
1
IL
Las vacunas actuales contra el sarampión se pro­
1 ducen con virus vivos, atenuados, y se administran por
1
vía parenteral. Son extremadamente eficaces y previe­
nen la enfermedad en más de 95% de los inmunizados.
¡¡¡ No obstante, como el virus del sarampión es extrema­
¡ damente infeccioso y muy contagioso, la inmunidad
1 comunitaria requiere que más de 98% de la población
: tenga anticuerpos protectores. Así, el control de enfer­
medad requiere una alta tasa de cumplimiento con los
Infecciones virales • 739
lineamientos de inmunización. Todos los niños deben
recibir inmunización a menos que tengan trastornos
congénitos o adquiridos en la inmunidad celular que
contraindiquen la administración de vacunas de virus
vivos.
HERPESVIRUS HUMANO 8 (VHH-8)
Características inmunitariasprincipales
• El VHH­8 infecta los linfocitos B.
• El cáncer que se debe a VHH­8 (p. ej., sarcoma de
Kaposi) aparece en forma casi exclusiva en el con­
texto de inmunosupresión.
Virología
El herpesvirus humano tipo 8 (VHH­8), también deno­
minado herpesvirus del sarcoma de Kaposi, es un her­
pesvirus y (igual que el virus Epstein­Barr) y es el
miembro de la familia de los herpesvirus descubierto
en forma más reciente. Es el agente causal del sarcoma
de Kaposi y de algunas otras neoplasias poco comunes.
En 1994, Moore et al. descubrieron el virus utilizando
un sistema novedoso que permitía la amplificación se­
lectiva de secuencias genéticas extrañas del tejido de
un huésped (análisis de diferencia representacional).
Más tarde el VHH­8 se ha hecho crecer en cultivos ce­
lulares, al igual que otros virus, donde se ha observado
que infecta a los linfocitos B (que expresan CD 19), cé­
lulas endoteliales y células fusiformes características
del sarcoma de Kaposi. Igual que algunos otros miem­
bros de la familia del herpesvirus, el genoma del VHH­
8 codificaa los homólogosde las citocinasy quimiocinas
humanas, así como a las proteínas que regulan las seña­
les de transducción, ciclo celular y apoptosis.
Características clínicas y diagnóstico
Parece que el VHH­8 se disemina de manera predo­
minante por coito y en países desarrollados parece en­
contrarse principalmente entre varones homosexuales.
En los países en vías de desarrollo el virus se presenta
tanto en varones como en mujeres. Como el virus se
replica en los linfocitos B, puede transmitirse a través
de la transfusión de hemoderivados que contengan leu­
cocitos; sin embargo, en los países más desarrollados
esto es poco probable, por el retraso en la donación y
por la realización de pruebas de detección. El VHH­8
no parece transmitirse por plasma o derivados del mis­
mo. También es posible la transmisión por medio de
agujas (por compartirlas durante el uso de drogas in­
yectadas), pero no se ha demostrado mediante estu­
dios epidemiológicos adecuados. Rara vez la infección
se transmite por donación de órganos.
740 • Inmunología básica y clínica
No se ha identificado un síndrome clínico en rela­
ción con la infección por VHH­8. La infección crónica
parece ser asintomática. En forma sorprendente, aun­
que el VHH­8 infecta los linfocitos B, no se ha reporta­
do disfunción inmunitaria en pacientes infectados.
La infección por VHH­8 puede diagnosticarse al
detectar anticuerpos contra dicho virus en sangre o
secuencias del virus en las células de sangre periféri­
ca (principalmente en linfocitos B) o tejidos (p. ej.,
biopsias de tejido del sarcoma de Kaposi). Las prue­
bas serológicas actuales detectan anticuerpos contra
antígenos producidos durante infecciones líticas (re­
plicativas) y latentes, mediante técnicas de inmu­
nofluorescencia e inmunoensayo ligado a enzimas;
también se han descrito pruebas de inmunotransfe­
rencia (Western blotting). Las pruebas serológicas son
más sensibles para detectar secuencias de VHH­8 en
células mononucleares de sangre periférica para el
diagnóstico de infección por dicho virus. Por desgra­
cia, las pruebas serológicas disponibles, aunque ade­
cuadas para estudios seroepidemiológicos, aun son
insuficientemente sensibles y específicas para un gru­
po definido de pacientes individuales. Por ejemplo,
hasta 20% de los pacientes con sarcoma de Kaposi
que tiene secuencias genéticas de VHH­8 demostra­
das en el tejido de sarcoma serán seronegativos utili­
zando alguno de los análisis de anticuerpos disponibles
contra VHH­8.
Una proporción de pacientes infectados con VHH­
8 desarrollarán neoplasias, principalmente sarcoma de
Kaposi. Prácticamente todos los pacientes con este tipo
de sarcoma tienen infección por VHH­8, y el virus se
encuentra en concentraciones elevadas en el tejido del
sarcoma. Otras neoplasias relacionadas con infección
por VHH­8 incluyen linfoma de células B y enferme­
dad de Castleman multicéntrica. Los linfomas prima­
rios son interesantes porque la coinfección con virus
de Epstein­Barr parece ser virtualmente universal y la
carga del genoma de VHH­8 a los tumores es muy
elevada (hasta 80 copias de genoma viral por célula).
La asociación reportada entre VHH­8 y mieloma múl­
tiple aun permanece en controversia. Las neoplasias
relacionadas con VHH­8 tienden a aparecer en el con­
texto de inmunodeficiencia celular grave (p. ej., eta­
pas tardías de la infección por VIH o inmunosupresión
inducida por fármacos relacionada con trasplante de
órganos) o en individuos muy ancianos. Se desconoce
si la aparición de la infección en este grupo de edad se
debe a inmunosupresión o a un periodo de incubación
prolongado. Del mismo modo, se desconoce el meca­
nismo por el cual se inducen estos tumores, aunque se
han reconocido secuencias de oncogenes en VHH­8,
igual que en otros herpesvirus.
No hay un tratamiento validado para la infección
por VHH­8 o para los cánceres que son su secuela. In
vitro el VHH­8 es susceptible al foscarnet, y datos anee­
(Capítulo 45)
dóticos sugieren que el tratamiento por periodos pro­
longados con este fármaco puede evitar un sarcoma de
Kaposi o reducir la probabilidad de su desarrollo. No se
dispone de medidas profilácticas eficaces excepto la
práctica de sexo seguro y la detección en donadores de
sangre y de órganos.
VIRUS DE LA HEPATITIS A
El virus de la hepatitis A (VHA) está estrechamente re­
lacionado con otros picornavirus (virus RNA peque­
ños, sin cubierta) como el poliovirus. Hay sólo un
serotipo. El VHA se transmite principalmente por vía
fecal y anal­oral. Después de su ingestión el virus viaja
a través del torrente sanguíneo hasta el hígado, proba­
blemente el sitio exclusivo de su replicación. La repli­
cación en el hígado produce un breve periodo de viremia
(5 a lO días) y eliminación del virus en heces por 1 a 2
semanas. La infección se resuelve por completo en to­
dos los casos, excepto en aquellos raros de infección
letal: A diferencia de la hepatitis B, no ocurre infección
crónica o latente. La resolución de la infección depen­
de de una inmunidad celular intacta porque los pacien­
tes con deficiencias celulares pueden experimentar
eliminación del virus y enfermedad prolongada, simi­
lar a la situación con otros enterovirus (véase sección
de Poliovirus).
El periodo de incubación del virus de la hepatitis
A promedia 30 días y varía de 10 a 50 días. La mayor
parte de las infecciones, en especial aquellas en niños,
son asintomáticas, aunque por lo general en las prue­
bas de función hepática hay datos "químicos" de he­
patitis. La lesión de los hepatocitos parece ser primaria
a la respuesta celular inmunitaria del huésped, como
en la infección por el virus de la hepatitis B. La morta­
lidad durante la infección aguda es en general de casi
0.1 %, pero es menor en niños y se incrementa con el
aumento de la edad.
La infección por VHA genera una respuesta vi­
gorosa de anticuerpos que protegen contra la reinfec­
ción y sirven como base para el diagnóstico. La
detección de respuesta IgM contra VHA es la prueba
más útil para la infección aguda, en tanto que la detec­
ción de respuesta IgG de larga duración contra VHA
es el marcador primordial para las infecciones ante­
riores y la resistencia a infecciones subsiguientes. A
diferencia del virus de la hepatitis B, no se dispone de
pruebas serológicas para el antígeno de VHA.
La resistencia a la infección por el virus de la he­
patitis A se media únicamente por los anticuerpos sé­
ricos contra el virus. Se ha demostrado en estudios la
transferencia pasiva de protección mediante inmuno­
globulina que contiene anticuerpos contra virus de la
hepatitis A. La protección contra la infección por di­
cho virus puede obtenerse con concentrados humanos

de IgG administrados cada 3 a 6 meses. Por lo general
se utiliza el preparado intramuscular, si bien las inmu­
noglobulinas intravenosas también son eficaces. Pue­
de obtenerse protección de la enfermedad mediante la
administración de lgG en la semana siguiente a la ex­
posición al virus. Actualmente, en muchos países se
ha aprobado la venta de una vacuna contra virus de la
hepatitis A, con virus vivos inactivados desarrollados
en cultivos celulares; es por completo segura y pro­
porciona anticuerpos protectores a largo plazo. Hasta
la fecha se recomienda principalmente para aquellos
que viven en países desarrollados y que viajan a paí­
ses en vías de desarrollo, y quienes de cualquier ma­
nera hubieran recibido inmunoglobulina por alguna
otra causa. En el futuro formará parte de los esquemas
de vacunación universal recomendados.
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Característicasinmunitariasprincipales
• Serotipo viral único, con ocho subtipos principales.
• Daño hepático secundario a respuesta inmunitaria
celular antiviral.
• Es posible que haya enfermedad aguda y crónica
por complejos inmunitarios
• La infección e inmunización por lo general produ­
cen resistencia completa y duradera.
• La prevención de la transmisión perinatal se lleva
acabo mediante administración pasiva de anticuer­
pos seguida por inmunización activa.
Consideraciones generales
El virus de la hepatitis B (VHB) es una de las princi­
pales causas de hepatitis aguda y crónica.así como de
carcinoma hepatocelular. Los virus pueden causar in­
fección aguda, que cede en forma espontánea, o una
s infección crónica de por vida. Los portadores cróni­
¡
8l
cos pueden conservar su capacidad infectante toda la
vida y son el principal reservorio para el virus.
111
·li Virología
i
u.
El virus de la hepatitis B es un DNA virus sin cubierta,
con estructura y modo de replicación singulares. Se
i relaciona con los virus de hepatitis de otros animales,
los cuales en conjunto se denominan hepadnavirus.
Contienen una doble cadena de DNA con una región
1
¡¡¡
mellada o de cadena única y se replican a través de
RNA intermedio. El DNA genómico del virión se sin­
1
tetiza a partir del RNA intermedio por una polimerasa
de DNA dependiente de RNA, la cual está codificada
111
@
en el virión; esta enzima se encuentra estrechamente
relacionada con las trasncriptasas inversas de los re­
Infecciones virales» 741
trovirus, los cuales son virus con cubierta que poseen
genoma de RNA. Las principales proteínas del virus
de la hepatitis B son el antígeno de superficie (HB­
sAg) y el antígeno central (HBcAg). Aunque se han
identificado ocho subtipos de virus, esta distinción rara
vez tiene importancia en la clínica. Después de la in­
fección, el virus se replica principalmente en hepato­
citos, con la producción de grandes cantidades de
antígeno de superficie, HBsAg, el cual después circu­
la en el torrente sanguíneo. La infección aguda puede
resolverse con la eliminación completa del virus o
puede continuarse con una infección crónica persis­
tente en la cual permanece el cDNA y se replica ya sea
como episoma o se integra en el genoma del huésped.
La infección persistente se relaciona con riesgo eleva­
do de carcinoma hepático.
Epidemiología
La infección crónica por virus de la hepatitis B es un
problema de salud pública en todo el mundo, en espe­
cial en Asia. Más de 350 millones de individuos en
todo el mundo tienen infección crónica por el virus de
la hepatitis B; en EUA casi 1.5 millones de personas
son portadoras del virus y más de 1 millón de perso­
nas mueren cada año a consecuencia de enfermeda­
des relacionadas con este virus.
El virus de la hepatitis B se transmite casi exclu­
sivamente por contacto sexual, uso de drogas inyecta­
bles, transfusión de sangre o hemoderivados, tatuajes,
acupuntura y transmisión perinatal (de madres infec­
tadas a sus hijos recién nacidos, durante el parto). El
periodo de incubación varía desde 3 a 4 semanas has­
ta 6 meses, pero por lo general es de 1 a 2 meses.
Anatomía patológica
La infección aguda por virus de la hepatitis B se carac­
teriza desde el punto de vista histológico por aspecto
esférico y degeneración de los hepatocitos, con necro­
sis focal de los mismos e infiltración linfocítica del
parénquima y conductos portales. La necrosis central
más extensaproduce zonas necróticasque forman puen­
tes entre los trayectos portales o se unen a las áreas
portales hasta la vena central, lo que se denomina ne­
crosis en puente. En las infecciones de larga duración
con hepatitis crónica mínima se conservan la placa li­
mitante (entre el trayecto portal y el parénquima) y la
estructura lobular. La necrosis fragmentaria puede
observarse como resultado de rotura de la placa limi­
tante. En casos más graves, la erosión de dicha placa es
más de 25% y se encuentran cambios lobulares más
extensos (similares a los observadosen la hepatitis agu­
da, incluyendo necrosis en puente). La lesión hepato­
celular continua incrementa el riesgo de progresión a
cirrosis macronodular.
742 • Inmunología básica y clínica
Patogenia inmunitaria
El virus de la hepatitis B no es citopático, y la lesión a
los hepatocitos ocurre en gran medida como resultado
de la respuesta inmunitaria contra el virus. (Otros me­
canismos no citopáticos también contribuyen a la eli­
minación del virus.) Las diferencias en el resultado
clínico de la infección por VHB se determinan por la
respuesta inmunitaria inicial.
Durante la fase autolimitada de la infección por
VHB se produce una respuesta vigorosa por linfoci­
tos T citotóxicos policlonales contra la cápside del
virus de la hepatitis B y las proteínas de la cubierta, lo
cual ocasiona la eliminación casi total del DNA viral
de la sangre. Datos recientes sugieren que persisten
trazas de virus de hepatitis B después de la recupera­
ción, y esto implica el mantenimiento de las respues­
tas de LTC por decenios. Durante la infección aguda
los linfocitos T 82 amplifican las respuestas de las cé­
lulas B, las cuales producen anticuerpos neutralizan­
tes contra HBsAg. Estos anticuerpos anti­HB facilitan
la eliminación del HBsAg de la sangre. De mayor im­
portancia en la respuesta inmunitaria eficaz contra el
virus de la hepatitis B es el desarrollo de linfocitos
T H1 que identifican los antígenos de VHB presenta­
dos en el contexto de moléculas del complejo princi­
pal de histocompatibilidad (MHC, del inglés mayor
histocompatibility complex) clase 11 sobre las células
presentadoras de antígeno e interactúan contra los
LTC. Estos LTC a su vez identifican los epitopos del
VHB presentados por las moléculas MHC clase 1 so­
bre los hepatocitos infectados por el virus. Se consi­
dera que la apoptosis participa en la destrucción de
los hepatocitos infectados mediante los LTC activa­
dos. Las citocinas liberadas por los LTC activados, en
especial TNFae IFN)', inhiben en forma directa e in­
directa la replicación del virus de la hepatitis B en la
célula infectada.
Por el contrario, la respuesta específica de LTC
contra virus es menos intensa en infecciones crónicas
por VHB. La eliminación incompleta del virus y la le­
sión hepática continua de gravedad variable finalmen­
te producen activación del proceso de fibrosis hepática
con el subsiguiente desarrollo de cirrosis y carcinoma
hepatocelular. Es probable que la respuesta de LTC tam­
bién cause lesión hepática que ocurre en pacientes con
infección de larga duración por el virus.
La hepatitis crónica continua puede ser un trastor­
no subyacente al desarrollo de carcinoma hepatocelu­
lar, una complicación terminal de la inflamación y
fibrosis, resultado de errores genómicos progresivos en
los hepatocitos, así como en el crecimiento y mecanis­
mos de reparación no regulados que conducen a displa­
sia hepática. El VHB codifica una proteína
multifuncional (pX) requerida para la transcripción vi­
ral, la cual se ha implicado en el desarrollo de carcino­
(Capítulo 45)
ma hepatocelular a través de la activación de las vías de
señalización para la mitosis.
Características clínicas
La infección por el virus de la hepatitis B en adultos
por lo general produce una enfermedad que cede en
forma espontánea y que a menudo es asintomática.
Alrededor de 1 O a 20% de los individuos con infec­
ción aguda por virus de la hepatitis B tiene hepatitis
sintomática, pero sólo 1 % de éstos desarrolla hepatitis
fulminante. En algunos pacientes con infección agu­
da por VHB y síntesis simultáneas de HBsAg y anti­
HB se produce enfermedad de complejos inmunitarios,
que se manifiesta como exantemas, artralgias y artri­
tis, y en raras ocasiones glomerulonefritis.
La infección crónica representa menos de 5% de
las infecciones de VHB en adultos. La infección du­
rante la lactancia o la infancia serelaciona con un ries­
go elevado de infección persistente. Los asiáticos se
encuentran en mayor riesgo que los caucásicos de de­
sarrollar infecciones crónicas; la cirrosis y carcinoma
hepatocelular constituyen más de 50% de las defun­
ciones en Asia en varones con infección crónica por
VHB. La infección crónica con replicación viral per­
sistente es un factor de riesgo para el desarrollo de he­
patopatía progresiva. La coinfección por VIH puede
prolongar el periodo de infectividad. El hepatoma es
un riesgo asociado con la infección crónica por VHB,
en particular en pacientes con cirrosis relacionada con
VHB. Un pequeño número de pacientes con infección
crónica por este virus desarrolla complicaciones de en­
fermedad de complejos antígeno­anticuerpo, por ejem­
plo poliarteritis nudosa y glomerulonefritis.
Diagnóstico
La infección por VHB se diagnóstica por la detección
de HBsAg en suero durante la infección aguda y cróni­
ca. Este antígeno por lo regular desaparece en un lapso
de 1 a 6 meses después de la infección; su persistencia
significa un estado de portador crónico. La respuesta
de anticuerpos al HBsAg puede retrasarse varios me­
ses después de la infección (por lo general aparece 1 a
3 meses después de la desaparición del HBsAg, lo que
se denomina periodo ventana) y rara vez es de utilidad
para el diagnóstico de la infección aguda por VHB ( cua­
dro 45­4 y figura 45­3). La detección de anti­Hlsc­
IgM puede utilizarse para confirmar la infección aguda;
se presenta en el suero durante el periodo ventana.
El diagnóstico de infección crónica se realiza por
la presencia de HBsAg y anti­HBc en ausencia de anti­
HBs. La replicación viral activa y la infectividad eleva­
da se ve indicada por la presencia de HBeAg y actividad
de la polimerasa de DNA. Lacoinfección con VIH pro­
longa la positividad de HBeAg. Este antígeno puede
 Infecciones virales» 743

Cuac:tro45-4 Uso de marcadotes de VHB para el diagnóstico de hepatitis

Marcadores presentes en el suero
HBsAg lgM antl~H,~cAg A(\tl-l:IBsAg
+ +
­ +
+ ­
01agn6stlco
­ Infección aguda por VHB
­ Infección.aguda por VHB (después de que ha desaparecido
HbsAg)
± Infección crónica por VHB

­ ­ +• Infección antigua por VHB o vacunación contra VHB

Indica Inmunidad
ªLas lgG contra HBcAg también están presentes si ocurrió infección (no están presentes después de la inmunización)

eliminarse en forma espontánea con el tiempo durante
la infección crónica, con la aparición de anti­HBe.
Tratamiento
Los pacientes con infección crónica por virus de la
hepatitis B, con datos de replicación viral activa (HBe­
Ag y DNA de VHB positivos), hepatopatía crónica en
la biopsia y elevación de la aminotransferasa de alani­
na se tratan con IFNcx. Estudios recientes muestran
una mejor respuesta cuando esta citocina se utiliza en
combinación con lamivudina, un análogo nucleótido
de administración oral que también se utiliza para tra­
tar la infección por VIH. Estos fármacos mejoran en
forma significativa el aspecto histológico del hígado,
reducen el DNA del virus así como las concentracio­
nes de aminotransferasa de alanina en suero, e incre­
mentan las tasas de seroconversión para HBeAg, en
comparación con el placebo. Otros compuestos que
continúan en valoración clínica incluyen el famciclo­
vir y el adefovir dipivoxilo. Se ha vuelto evidente que
durante el tratamiento de la infección por VIH es ne­
cesario el tratamiento combinado para VHB, a fin de
evitar que surjan resistencias.
El trasplante hepático es una opción para pacien­
tes con hepatopatía en etapa terminal por VHB. Los
pacientes con DNA de VHB negativo tienen buen pro­
nóstico después del trasplante hepático.
Prevención
Los linfocitos T citotóxicos son decisivos para la recu­
peración de la infección por VHB y la eliminación del
virus. Por el contrario, la resistencia a la infección por
dicho virus se ve mediada eficazmente por anticuerpos
contra HBsAg únicamente. La administración, ya sea

fs Antígenos
VHB
l!l

1
·i

t
lgG anti­HBc
anti­HBs
LL
Anticuerpos

1
­ /.anti­HBc
contra VHB · .... ,

J¡¡¡ Incubación Sintomático Recuperación

liB .,... __ Enfermedad clínica­­­.

Figura 45-3. Esquema que muestra· el patrón temporal de los marcadores virales, la enfermedad y la respuesta de
@
anticuerpos a la infección aguda por VHB.
744 • Inmunología básica y clínica
pasiva de anticuerpos contra HBsAg o al estimular la
producción de anti­HBsAg mediante inmunización con
HBsAg inactivado recombinante, confiere resistencia
contra la infección.
Las medidas profilácticas para la infección por VHB
emplean inmunoglobulina humana concentrada con tí­
tulos elevados de anticuerpos contra HBsAg (inmuno­
globulina contra hepatitis B) o vacuna contra VHB. Esta
última consiste en HBsAg, purificado ya sea del plas­
ma de portadores crónicos o preparado mediante técni­
cas de DNA recombinante. Ambos tipos de vacunas son
en extremo seguras e inducen anticuerpos protectores
en más de 95% de los individuos inmunizados.
Las medidas de control pueden implementarse en
anticipación de la infección o después de que ya ha ocu­
rrido la misma; a esto último se le conoce como profi-
laxis posexpomción.La profilaxis posexposición es muy
eficaz y está indicada cuando individuos susceptibles
se han expuesto a alguien con infección activa (es decir,
un paciente con HBsAg en sangre), por ejemplo por
medio de contacto sexual o lesión con agujas. También
está indicada después del parto para lactantes nacidos
de madres con infección por VHB. La inmunidad pasi­
va se logra de inmediato mediante la administración de
inmunoglobulina de la hepatitis B. Después la inmuni­
dad activa se estimula por Ja administración de vacuna
contra VHB. La única circunstancia en la cual la varia­
ción antigénica del VHB se ha vuelto clínicamente im­
portante es la profilaxis después de la exposición de
recién nacidos hijos de madres infectadas con VHB, en
quienes se ha observado que en ocasiones la vacuna
produce formación de mutaciones.
Anteriormente se recomendaba la inmunización
antes de la exposición contra la infección por VHB, sólo
para individuos en riesgo elevado de infección por este
virus, pero actualmente el consenso es que debe favore­
cerse la inmunización contra hepatitis B, ya que tiene
una proporción favorable de costo­beneficio y debe ins­
tituirse en todos los países. La integración de la vacuna
contra VHB en los programas de inmunización infantil
se recomienda en todos los países con niveles altos o
intermedios de endemicidad de infección por este vi­
rus; en países con baja endemicidad la inmunización
universal de adolescentes puede considerarse como un
alternativa a la inmunización en lactantes.
HEPATITIS C
Características inmunitarias principales
• La respuesta inmunitaria específica contra VHC
es decisiva para la eliminación viral y para la pa­
togenia.
• La variabilidad genética deL VHC contribuye a la
persistencia viral a través del escape inmunitario.
(Capítulo 45)
• La coinfección por VIH puede empeorar el pronós­
tico de la infección crónica por VHC.
Consideraciones generales
El virus de la hepatitis C (VHC) es una causa importan­
te de hepatitis aguda y crónica, relacionada con el desa­
rrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular. Con el
desarrollo de pruebas serológicas para la hepatitis A y
B se hizo evidente que el número de casos de hepatitis,
en especial la hepatitis después de transfusiones, tal vez
se debiera a otros agentes. Estos casos se designaron
como hepatitis no A, no B. El VHC es la causa principal
de hepatitis postransfusional no A, no B. Como resulta­
do del descubrimiento en 1989 del VHC y su identifi­
cación molecular, se desarrollaron varios estudios
inmunitarios para colaborar en el diagnóstico.
Virología
El VHC es un RNA virus, de cadena única, de sentido
positivo, el cual se descubrió en 1989 y originalmente
se consideró miembro del género Flaviviridae.El VHC
se descubrió mediante la extracción de todos los ácidos
nucleicos del plasma de un chimpancé con hepatitis no
A no B, después se realizó una transcripción inversa del
RNA hacia DNA y se clonó el producto. El RNA codi­
fica una proteína singular, grande, purificada con un
marco de lectura abierta que puede degradarse por me­
dios proteolíticos. La lectura de marco abierto codifica
el extremo aminoterminal de las proteínas estructurales
del VHC (C, El y E2) y seis proteínas no estructurales
en su extremo carboxilo terminal (NS; incluyendo NS2,
NS3, NS4 y NS5) los cuales son necesarios para la re­
plicación viral. Las regiones que codifican las proteínas
de cubierta, El y E2, son muy variables. Se han identifi­
cado seis genotipos principales, con al menos 50 subti­
pos. El tipo 1 es el más frecuente en EUA. Los resultados
clínicos y la respuesta al tratamiento se relacionan con el
genotipo. En un individuo infectado pueden ocurrir va­
rias formas genéticamente distintas, o "cuasiespecies".
La mayor parte de las cuasiespecies más complejas co­
rresponden a duración prolongada de la infección, en
concentraciones plasmáticas elevadas del virus y mala
respuesta al tratamiento.
Epidemiología
La distribución del VHC en todo el mundo es casi uni­
forme, con una frecuencia de infección en sangre de
donadores que varía de 0.2 a 1.5%. En EUA casi 4 mi­
llones de individuos se encuentran infectados por el vi­
rus, y es probable que 20 a 25% desarrollen cirrosis.
Ahora se sabe que la infección por VHC es la principal
causa de trasplante hepático en EUA. No se han identi­
ficado reservorios en especies no humanas.

La transmisión es predominantemente por expo­
sición percutánea, en particular la inyección de dro­
gas ilegales, pero también por transfusión de
hemoderivados contaminados con el virus, lesiones con
agujas en trabajadores de la salud y el trasplante de
órganos infectados con el virus. También ocurren in­
fecciones adquiridas en la comunidad, en las cuales la
vía de transmisión es poco clara. La transmisión ma­
terno­fetal es uno de los principales factores de riesgo
para la transmisión, posiblemente porque los pacien­
tes con infección crónica por VHC a menudo tienen
viremias más bajas. La coinfección con VIH puede
incrementar el riesgo de transmisión vertical. La trans­
misión sexual continúa en controversia.
Patogenia inmunitaria
Aunque se piensa que los hepatocitos y los linfocitos
B se infectan con el VHC, no se ha identificado en
forma concluyente un receptor celular. Datos recien­
tes muestran que el VHC se une a CD81 a través de su
cubierta proteínica E2, pero aun no se sabe si esta unión
se continúa con la entrada del virus y con infección.
De manera similar al VHB, la respuesta inmunita­
ria a los antígenos del VHC se considera como la causa
para la eliminación del virus y la patogenia de la enfer­
medad. La eliminación viral en la infección aguda se
debe a una fuerte respuesta de las células T CD4 y CD8,
en particular a la actividad de LTC CD8 en el hígado. La
persistencia viral se relaciona con una respuesta inmu­
nitaria antiviral débil a los antígenos virales, sin erradi­
cación de las células infectadas. Además, se presenta una
alta tasa de variabilidad genética de VHC durante la re­
plicación viral, lo cual se cree que contribuye a la persis­
tencia del virus. Así, la variabilidad genética del VHC es
de suma importancia para facilitar el escape viral de la
vigilancia inmunitaria. El VHC también codifica proteí­
j nas que facilitan la evasión de la vigilancia inmunitaria.
:g Se ha considerado que una respuesta inadecuada de ci­
i tocinas contribuye a la falta de eliminación del VHC del
hígado. Las respuestas específicas contra VHC media­
das por CD4 y CD8 son intensas durante la infección
l.
crónica, lo cual sugiere que la persistencia de la infec­
·!i ción puede ocurrir aun en presencia de respuesta activa
·l de las células T. Los LTC CDS específicos contra VHC
~ no desempeñan una función determinada en la erradica­
ción del virus, pero causan lesión hepática una vez que
1
u,
la infección crónica se ha establecido. Se ha demostrado
1 en modelos de ratones transgénicos que la proteína viral
J central induce carcinoma hepatocelular.
¡¡¡ Características clínicas
1
@
De manera similar a la hepatitis B, la infección aguda
il por VHC a menudo es asintomática (casi 60%) o pue­
den presentarse las manifestaciones típicas de hepati­
Infecciones virales • 745
tis aguda; la hepatitis fulminante es poco frecuente.
La infección crónica ocurre en casi 85% de los pa­
cientes con infección por VHC. Los pacientes porta­
dores crónicos nunca desarrollan fibrosis, en tanto que
otros progresan a hepatitis crónica activa con cirrosis.
Los factores que influyen en la progresión de VHC
incluyen tiempo de evolución de la infección, género
y estado inmunitario. La infección crónica por VHC
se caracteriza por variaciones en las concentraciones
de transaminasas séricas. La biopsia hepática se reco­
mienda para valorar la gravedad de la enfermedad an­
tes de iniciar el tratamiento antiviral. La coinfección
con VIH puede empeorar el pronóstico de la infección
por VHC al incrementar la replicación de este último.
La progresión de la cirrosis ocurre en casi 10% de los
pacientes y en ellos están indicados los estudios siste­
máticos de detección de carcinoma hepatocelular. El
tiempo promedio de la infección para que se desarro­
lle el carcinoma hepatocelular es de 30 años. En pa­
cientes con hepatopatía en etapa terminal se considera
el trasplante hepático. La recurrencia de infecciones
de VHC después del trasplante es casi universal, pero
no parece tener efecto en la sobrevida.
La infección por VHC también se relaciona con
crioglobulinemia mixta, porfiria cutánea tardía, glo­
merulonefritis membranoproliferativa, síndrome de
Sjogren y diabetes mellitus.
Diagnóstico
El diagnóstico de la infección se realiza mediante prue­
bas de anticuerpos contra VHC o detección directa del
RNA de este virus en suero. Los inmunoensayos enzi­
máticos de segunda y tercera generación y los estudios
de inmunotransferencia recombinante, los cuales inclu­
yen a los antígenos 5­1­1 y el00­3, el antígeno central
c22­3 y los antígenos no estructurales c33c derivados de
NS3 y para los análisis de tercera generación, un antíge­
no NS5 recombinante, son pruebas muy sensibles para
la detección de anticuerpos contra VHC. Los resultados
positivos con los inmunoensayos rara vez aparecen an­
tes de 12 semanas de haber adquirido la infección.
En el tratamiento del VHC muchos médicos utili­
zan la cuantificación de la transcripción invertida de
RNA de VHC por medio de la reacción en cadena de
la polimerasa (RT­PCR) del cDNA para vigilar el pro­
greso del tratamiento.
Tratamiento
Los pacientes con infección crónica por VHC que pre­
sentan incremento en las concentraciones de amino­
transferasas y hepatopatía compensada pueden tratarse
con IFNa solo o en combinación con ribavirina. Se
obtiene un beneficio importante del tratamiento con
IFNa, el cual inhibe en forma directa la replicación
746 • Inmunología básica y clínica
del VHC intracelulannente, lo que produce respuesta
virológica y bioquímica sostenidas en 20 a 40% de los
pacientes que reciben un tratamiento de 12 meses. Las
tasas de respuesta son inferiores en pacientes infecta­
dos con VHC genotipo 1 quienes tienen incremento
en las concentraciones séricas de RNA del VHC y da­
tos de cirrosis. El tratamiento combinado con ribaviri­
na mejora aun más la respuesta como se indica por la
reducción en las concentraciones de aminotransferasa
de alanina sérica y RNA de VHC. Como el procesa­
miento proteolítico de la poliproteína de VHC es cata­
lizado por las proteasas de serina virales ubicadas en
la región aminoterminal de la proteína no estructural
3 (NS3), se están investigando nuevos tratamientos uti­
lizando inhibidores de la proteasa de serina.
No se dispone de vacuna para la infección por VHC.
OTROS VIRUS DE HEPATITIS
Hepatitis ~ (VHD)
o
El virus de la hepatitis (VHD) es un RNA virus in­
completo, puede replicarse únicamente en las células
infectadas por VHB y causa infección sólo en pacientes
ya infectadas por este último virus. El genoma del virus
o codifica sólo una proteína, el antígeno O, y después de
la replicación los genomas de su progenie se empacan
en HBsAg. El VHD puede transmitirse en forma simul­
tánea con el VHB, o superinfectar a pacientes con in­
fección crónica por este virus.
El VHD se transmite principalmente por inyección
de drogas ilegales, aunque puede diseminarse por con­
tacto sexual. La coinfección por VHD por lo general
produce una enfermedad por VHB más grave que cuan­
do la infección es sólo por dicho virus. Las superinfec­
ciones por VHD de pacientes clínicamente infectados
con VHB a menudo producen empeoramiento de la he­
patitis crónica. El diagnóstico se realiza por detección
de anticuerpos contra VHD en el suero. No se dispone
de tratamiento específico. La infección por VHD se pre­
viene por inmunización contra la hepatitis B.
Hepatitis E
El virus de la hepatitis E (VHE), es un RNA virus de
sentido positivo que codifica tres marcos de lectura abier­
ta, que simula a los calicivirus; es la principal causa de
hepatitis no A, no B transmitida por vía entérica Se
sospecha que hay una transmisión zoónotica al igual
que transmisión humano a humano. La clonación mo­
lecular del genoma viral ha conducido al desarrollo de
pruebas diagnósticas, las cuales incluyen estudios de
inmunosorbencia ligada a enzimas (ELISA) para anti­
cuerpos y reacción en cadena de la polimerasa para la
transcriptasa inversa (RT­PCR) para el RNA del VHE.
(Capítulo 45)
Los estudios más recientes utilizan variantes truncadas
de proteínas de superficie de VHE y son más sensibles
y específicas para detectar anticuerpos VHE que los
estudios de ELISA actualmente disponibles. Las muje­
res que contraen la infección por VHE durante el tercer
trimestre del embarazo tienen un riesgo elevado de he­
patitis fulminante.
Hepatitis G
El virus de la hepatitis G (VHG) es un RNA virus re­
cientemente identificado dentro del género Flaviviri-
dae. Hasta 10% de los donadores de sangre tienen datos
de infección mediante la prueba de reacción en cade­
na de la polimerasa. El VHG puede causar viremia
persistente, pero no es hepatotrópico y no parece te­
ner una función importante en la enfermedad hepáti­
ca. La mayor parte de las infecciones por VHG no se
relaciona con hepatitis. Se han demostrado transmi­
sión sexual, por transfusión sanguínea y matemofetal
del virus. Los pacientes que reciben diálisis crónica y
los receptores de trasplante renal parecen tener un ries­
go más elevado para la infección por VHG. Aparente­
mente este virus no empeora la evolución de las
hepatitis A, B o C concomitantes.
Virus transmitidospor transfusión
En Japón, en 1997, se reportaron virus transmitidos
por transfusión (VTT), un tipo novedoso de DNA vi­
rus de una sola cadena, en pacientes con hepatitis des­
pués de la transfusión de causa desconocida. Este virus,
sin cubierta, de una sola cadena, tiene diversas secuen­
cias y se han clasificado 16 genotipos. La prevalencia
de anticuerpos contra VTT en individuos sanos es ele­
vada y los cambios en los títulos de DNA para este
virus no se relacionan con las concentraciones de ami­
notransferasa de alanina, lo que sugiere que el VTT
no causa enfermedad hepática.
VIRUS DE LA RABIA
La infección por virus de la rabia es enzoótica en mu­
chas especies de animales salvajes, incluyendo zorras,
mofetas y murciélagos. Puede infectar a varios anima­
les domésticos (los perros son los infectados con mayor
frecuencia), aunque dichas infecciones son poco comu­
nes en países desarrollados por la aplicación amplia de
medidas de control. Cuando el virus de la rabia infecta
a un ser humano, por lo general como consecuencia de
la mordedura de un animal, la enfermedad resultante
tiene una letalidad de casi 100%. De aquí que las medi­
das preventivas son de la mayor importancia.
El virus de la rabia es el prototipo del género Lys-
savirus (lyssavirus 1); hay al menos otras seis varie­

dades de Lyssavirus, y algunas pueden causar una en­
fermedad similar a la rabia en seres humanos (p. ej., el
lyssavirus de murciélago australiano). Aunque sólo hay
un tipo detectable por los criterios clínicos comunes,
los estudios con anticuerpos monoclonales han iden­
tificado cepas con diferentes distribuciones geográfi­
cas y huéspedes. Después de una mordedura, el virus
se replica en el músculo y los nervios, se extiende en
dirección centrípeta sobre los nervios periféricos en
un periodo de días a meses, o incluso años, alcanzan­
do finalmente la médula espinal y el sistema nervioso
central. En esta etapa ocurren la hiperexcitabilidad e
hidrofobia características de la rabia. No se dispone
de medicamentos antivirales eficaces, y aun con el
mejor tratamiento de apoyo, virtualmente todos los in­
dividuos afectados fallecen.
Debido a las grandes implicaciones públicas de un
caso de rabia, el diagnóstico clínico de esta enfermedad
debe apoyarse por datos de laboratorio. Deben detectar­
se antígenos virales por pruebas de inmunofluorescencia
con antisueros específicos o anticuerpos monoclonales
en el cerebro de animales y de seres humanos, así como
en las células del epitelio comeal de seres humanos. Esta
técnica es más sensible que un estudio histopatológico
que muestre cuerpos de Negri. La detección del genoma
vírico de RNA de la rabia en los tejidos mediante RT­
PCR puede utilizarse para diagnóstico o se acopla con
secuencias preparadoras específicas para el tipo a fin de
identificar Jos subtipos de cepas del virus de la rabia. El
diagnóstico también puede hacerse al demostrar incre­
mento de Jos títulos de anticuerpos después de la infec­
ción, si bien es menos útil desde el punto de vista clínico.
Los datos en animales apoyan la función de la res­
puesta inmunitaria del huésped en la patogenia de la
rabia. Aunque la inmunosupresión de los animales an­
tes de la infección aporta un periodo de latencia e incre­
menta la tasa de mortalidad, alguna supresión después
j de la infección puede retrasar la mortalidad, incluso
l! cuando se incrementa la cantidad de virus en el cere­
·.¡ bro. En animales inmunosuprimidos con títulos eleva­
dos de virus en el cerebro, la administración de suero
1 hiperinmune contra la rabia empeora notablemente la
enfermedad, apoyando aun más la función del sistema
­~ inmunitario en la producción de la enfermedad.
·! Los anticuerpos contra glucoprotefuas de superficie
~ virales (proteínas G) son protectores. Los individuos con
anticuerpos séricos producidos por inmunización son
1
u,
resistentes a la infección y la protección contra la enfer­
medad puede obtenerse aun después de la infección a
través de la administración de anticuerpos mediante sue­
] ro hiperinmune con anticuerpos obtenidos de animales o
¡¡¡ seres humanos. Estos anticuerpos son eficaces sólo poco
1
1 después de la infección y su eficacia se incrementa me­
111
diante la administración local alrededor del sitio de la
mordedura, lo cual sugiere que actúan por neutralización
0
local del virus.
Infecciones virales • 747
En 1880 Pasteur preparó la primera vacuna con­
tra la rabia, y utilizó virus que se habían adaptado para
crecimiento en tejido neural de conejo que después se
inactivaron por calor y desecación. Se dispone de una
gran variedad de vacunas contra la rabia en todo el
mundo. Éstas se catalogan en dos tipos generales: aque­
llas cultivadas en cerebros de animales (p. ej., conejo,
mono, ratón) y las que crecen en cultivo celular (p. ej.,
fibroblastos diploides humanos, cultivos en células de
embrión de pollo). Todas son sometidas a inactivación.
Las vacunas derivadas del cerebro se utilizan amplia­
mente en países en vías de desarrollo, y aunque son
eficaces pueden causar una frecuencia relativamente
elevada de encefalitis alérgica posvacunal. Las vacu­
nas de cultivos celulares se utilizan exclusivamente en
países desarrollados; la primera de éstas, la vacuna
derivada de fibroblastos diploides, tiene una inciden­
cia de reacciones alérgica baja (6%) mientras que las
vacunas derivadas de cultivo de células de embrión de
pollo parecen estar exentas de tales reacciones. Las
vacunas de DNA contra virus de la rabia son seguras y
eficaces en primates no humanos y pueden ser el futu­
ro de las vacunas contra la rabia para humanos. Los
poxvirus recombinantes que expresan la proteína G
del virus de la rabia infectan a animales e inducen in­
munidad contra la rabia si se administran por vía oral
y pueden distribuirse a través del alimento. Estas últi­
mas vacunas han sido útiles para controlar la rabia en
poblaciones de animales salvajes.
POLIOVIRUS
El poliovirus causa poliomielitis, una encefalomielitis
aguda que produce parálisis asimétrica con atrofia
muscular. Aunque los casos de parálisis casi siempre
se deben al poliovirus que se ha identificado por cien­
tos de años, en el siglo XX se observó un incremento
notable en la frecuencia de la enfermedad y un cam­
bio en la diseminación de endémica a epidémica. El
desarrollo de la vacuna de poliovirus a mitad del siglo
XX y su aplicación generalizada en países desarrolla­
dos ha producido la virtual eliminación de la enfer­
medad en las poblaciones vacunadas.
El poliovirus es miembro de la familia de los pi­
comavirus, los cuales son virus RNA pequeños, sin cu­
bierta, de cadena positiva e incluyen otros enterovirus
(ecovirus, coxsackievirus, etc.), rinovirus y VHA. Aun­
que están estrechamente relacionados por estructura,
modo de replicación y homología en su secuencia de
RNA, estos virus muestran una notable diversidad anti­
génica y no existe relación serológica o resistencia cru­
zada entre ellos. Los poliovirus tienen tres serotipos sin
reacción cruzada: serotipos 1, 2 y 3. La infección gene­
ra respuestas . inmunitarias celular y humoral intensas
contra las proteínas de la cubierta viral.
748 • Inmunología básica y clínica
Los pacientes infectados con poliovirus y otros
enterovirus los eliminan en grandes cantidades en las
heces, a menudo por periodos de semanas o meses. La
infección se transmite cuando un individuo suscepti­
ble ingiere agua o alimentos contaminados con heces
infectadas. El virus se replica en el tubo digestivo y
ocurre viremia; a esto le sigue la diseminación del vi­
rus hacia la médula espinal y el sistema nervioso cen­
tral. Aunque la mayor parte de los pacientes (99%) se
recupera sin secuelas, el resto sufre algún grado de
disfunción nerviosa motora, la cual varía de debilidad
núnima de una extremidad a parálisis grave de todos
los grupos musculares principales. Después de la en­
fermedad puede ocurrir recuperación parcial o total.
La resolución de la infección y eliminación del vi­
rus parece requerir un mecanismo inmunitario celular
porque los pacientes con inmunidad celular defectuosa
continúan eliminando poliovirus al igual que otros en­
terovirus durante meses o años después de la infección.
Sin embargo, los anticuerpos desempeñan una función
en la recuperación de la infección porque los pacientes
con hipogammaglobulinemia aislada también experi­
mentan infección persistente por enterovirus. La resis­
tencia a la enfermedad es mediada por anticuerpos
séricos neutralizantes contra los antígenos de la super­
ficie del virión. La administración de inrnunoglobulina
sérica humana que contiene anticuerpos contra el po­
liovirus previene la enfermedad, aun si se administra
pocos días después de la exposición. Además, las vacu­
nas inactivadas que estimulan la inmunidad humoral,
pero no la celular, también tienen un alto grado de pro­
tección. La infección intestinal puede ocurrir en pre­
sencia de anticuerpos séricos; sin embargo, la viremia
con diseminación hacia el sistema nervioso central no
ocurre. Los anticuerpos lgA de la mucosa intestinal (co­
proanticuerpo) contra el poliovirus se estimulan median­
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(Capítulo 45)
te infección natural y por la inmunización con vacuna
con virus vivos atenuados (vacuna tipo Sabin) lo cual
evita la infección.
La primera vacuna de poliovirus consistió en sus­
pensiones de cultivos de tejidos de poliovirus tipo 1 a 3
inactivados con formol. Aunque las vacunas de virus
inactivados (Salk) son muy eficaces para prevenir lapo­
llomielitis paralítica, tienen varias desventajas. Requie­
ren inyección parenteral (por lo que se incrementan los
costos en cuanto a agujas y jeringas); se requieren dosis
de refuerzo para mantener la inmunidad y no se despla­
za el poliovirus silvestre circulante en la comunidad. Las
vacunas con virus vivos atenuados (Sabín) pueden ad­
ministrarse por vía oral; no requieren dosis sistemática
de refuerzo y cuando se inmuniza en forma amplia a la
comunidad el virus vacunal desplaza al virus silvestre
en el entorno, con lo que se reduce el riesgo de enferme­
dad paralítica entre los individuos no inmunizados. Las
vacunas con poliovirus vivo en raras ocasiones pueden
recuperar su virulencia y producir enfermedad paralíti­
ca en individuos vacunados o en sus contactos.
Hasta la fecha se producen y utilizan tanto las
vacunas de virus vivos atenuados como inactivados, y
cualquiera de las dos puede seleccionarse para los pro­
gramas nacionales de vacunación. La elección entre
vacunas de virus vivos e inactivados a menudo es tema
de acalorados debates, pero cualquier tipo de vacuna
elimina casi virtualmente la poliomielitis paralítica si
se utiliza en forma amplia. La inmunización extensa
contra el polio ha erradicado prácticamente la polio­
mielitis en el continente americano y en Australasia; a
principios del siglo XXI la Organización Mundial de
la Salud estableció un programa para erradicar la in­
fección por poliovirus en todo el mundo. La investi­
gación activa que se lleva a cabo mejorará las vacunas
tanto de virus vivos atenuados como inactivados.
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SIDA y otras infeccionesvirales
del sistema inmunitario
Suzanne Crowe, MD, MBBS, FRACP y John Milis, MD
Aunque desde hace varias décadas se ha identificado que
el virus del sarampión causa inmunosupresión, el virus
de Epstein­Barr (VEB) fue el primer patógeno que mos­
tró ser causa de disfunción inmunitaria como resultado
de la infección directa de las células del sistema inmuni­
tario. Desde entonces se han identificado otros virus, en
especial herpesvirus y retrovirus, que pueden infectar
células del sistema inmunitario y producir inmunosu­
presión, estimulación inmunitaria o ambas. El descubri­
miento del virus de la inmunodeficiencia humana (V]H),
el cual infecta principalmente a las células inmunitarias,
ha proporcionado información adicional para el enten­
dimiento de los mecanismos por medio de los cuales las
infecciones virales producen disfurtción inmunitaria.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA
HUMANA
Características inmunitarias principales
• Infecta a las células CD4 del sistema inmunitario,
f incluyendo. linfocitos T, monocitos­macrófagos, cé­
! lulas dendríticas foliculares y células de Langerhans.
¡
IS
¡;¡
• Defectos globales progresivos de la inmunidad hu­
moral y la mediada por células.
• Reducción en los linfocitos T CD4 (cooperadores­
inductores). ·
l • Activación policlonal de los linfocitos B con incre­
i mento en la producción de inmunoglobulinas.
I • Progresión de la enfermedad pese a respuestas in­
¡ tensas humoral y celular contra el virus.
J Consideraciones generales
1
iil El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
se identificó por primera vez en 1981. La identifica­
º 751
46
ción del VIH como agente causal del SIDA en 1983 a
1984 fue rápidamente seguida por la carecterización
del virus y de las células que infecta, así como la acla­
ración de las múltiples consecuencias de la infección.
Los estudios epidemiológicos han identificado a las
principales poblaciones en riesgo de adquirir la infec­
ción y las vías a través de las cuales se transmite el
virus. Se ha clasificado a la enfermedad clínica rela­
cionada por la infección por VIH y se han diseñado
estrategias terapéuticas para el tratamiento o supresión
del mismo. En 1985 se desarrollaron pruebas diag­
nósticas para la detección de anticuerpos contra VIH,
se realizaron pruebas de actividad in vitro de ciertos
compuestos potencialmente terapéuticos con actividad
contra el virus, y se iniciaron estudios clínicos para
establecer la seguridad y eficacia de estos posibles
medicamentos. En 1987, sólo seis años después de la
identificación inicial de la epidemia de SIDA, y tres
años después de la identificación del virus, la Food
and Drug Administration de EUA autorizó el uso de
zidovudina (2'­ácido­3'­desoxitimidina [AZT]), el pri­
mer medicamento antirretroviral para el tratamiento
de la infección por VIH.
La infección por VIH produce un defecto adqui­
rido en la función inmunitaria, que afecta en especial
a la inmunidad mediada por células. Los individuos
infectados pueden estar asintomáticos o tener enfer­
medad progresiva relacionada con infecciones opor­
tunistas recurrentes, ciertos cánceres, pérdida grave de
peso y degeneración del sistema nervioso central. Des­
de hace algunos años el uso de combinaciones poten­
tes de fármacos antirretrovirales (tratamiento
antirretroviral de alta actividad) aunado a la capaci­
dad para vigilar la respuesta terapéutica al cuantificar
el RNA del VIH en plasma ha alterado notablemente
el pronóstico de la infección por este virus. El trata­
miento antirretroviral de alta actividad ha reducido en
752 • 1nmunologfa básica y clínica
forma notable la incidencia de infecciones oportunis­
tas y ha mejorado la supervivencia.
La identificación de la causa viral del SIDA ha
estimulado a los inmunólogos para investigar la pato­
genia de la enfermedad. El desarrollo racional de com­
puestos antirretrovirales eficaces puede verse auxiliado
por el conocimiento de los mecanismos a través de los
cuales el VIH puede dañar al sistema inmunitario. Aun­
que la investigación sobre VIH ha proporcionado más
información de la patogenia de éste que la que se dis­
pone sobre cualquier otro virus, aún no se comprende
del todo el origen de las características y la disfunción
inmunitaria profunda causada por el VIH.
Etiología
A. Virología
El VIH es un miembro de la familia de los retrovirus,
un grupo de virus con cubierta que poseen la enzima
transcriptasa inversa. Esta enzima permite que el virus
sintetice una copia de DNA a partir de su propio RNA
genómico. El VIH antes se denominaba virus linfotrófi-
co de las células T humanas tipo 111 (VLCTH-111, por
sus siglas en inglés), virus relacionado con linfodeno-
patia (IAV), y virus relacionado con SIDA. Sin embar­
go, la identificación molecular de estos retrovirus ha
mostrado su relación y se ha observado que son varian­
tes del mismo virus. El VIH se ha clasificado dentro del
grupo de la familia de los lentivirus, un grupo de retro­
virus sin transformación con un periodo de latencia pro­
longado desde la infección hasta el inicio de las
manifestaciones clínicas, características morfológicas
similares y homología en la secuencia de nucleótidos.
Otros miembros de la familia lentivirus incluyen a los
virus visna y al de artritis­encefalitis caprina, los cuales
causan enfermedad neurodegenerativa progresiva en
ovejas y cabras, respectivamente. Las manifestaciones
clínicas de infección por lentivirus en ovejas y cabras
es muy similar a la producida por la infección por VIH
en seres humanos y se caracteriza por un trastorno pro­
gresivo del sistema inmunitario y del cerebro. El VIH
está estrechamente relacionado con el virus de la inmu­
nodeficiencia en simios (VIS), el cual causa una enfer­
medad similar al SIDA en macacos. Hay dos tipos de
VIH: VIH­1, el más frecuente en África central, EUA,
Europa y Australia; el VIH­2 se encuentra en la región
occidental de África, algunas partes de Europa y es
menos común en otras partes. Como resultado de mu­
tación y recombinación, ahora se han identificado di­
versas variantes de VIH­1 y VIH­2. Hay dos grupos de
VIH­1: el grupo M (principal), el cual predomina en
todo el mundo y se subdivide en al menos nueve subti­
pos o clases (A a 1) con base principalmente en las dife­
rencias en las secuencias env y gag y el grupo O (aislado)
que consiste de un pequeño número de cepas divergen­
tes. El VIH­2 se subdividió en una forma similar en
( Capftulo 46)
subtipos. A nivel molecular, el VIH­2 se parece más al
virus de la inmunodeficiencia en simios, apoyando da­
tos que sugieren que el VIH se originó del lentivirus de
primates. Cuando se compara con VIH­1, el VIH­2 tie­
ne un periodo de latencia clínico más prolongado desde
el momento de la infección al desarrollo de los sínto­
mas y tiene una tasa más baja de transmisión vertical
(cuadro 46­1; figura 46­1).
B. Organización genómica
El VIH consta de un núcleo interno, que contiene el
RNA genómico, rodeado por una cubierta lipídica. El
genoma del VIH (figura 46­2) contiene los genes de
la estructura retroviral estándar, env, gag y poi, los
cuales codifican las proteínas de la cubierta viral, pro­
teínas del núcleo viral y enzimas virales (transcriptasa
inversa, integrasa y proteinasa), respectivamente. El
VIH y el virus de la inmunodeficiencia en simios po­
seen al menos otros seis genes, una característica que
los hace singulares entre los retrovirus. Muchos de los
productos génicos se constituyen como proteínas pre­
cursoras, las cuales deben degradar a las proteinasas
virales o a las enzimas celulares más tarde en el ciclo
replicativo. En el DNA proviral, los genes virales es­
tán rodeados por repeticiones terminales largas (RTL)
en los extremos 5' y 3'. Las RTL contienen elementos
intensificadores y promotores, los cuales son necesa­
rios para la transcripción. Los factores celulares que
modulan la transcripción se unen a secuencias en el
dominio U3 de las RTL. El VIH se transcribe de ma­
nera inicial en forma de ácido ribonucleico mensajero
(mRNA) de longitud completa, el cual se traduce en
las proteínas estructurales Gag y Poi. La producción
de mRNA único o con múltiples cortes y empalmes es
necesaria para la síntesis de las proteínas de la cubier­
ta y las proteínas accesorias, respectivamente.
Los genes gag y env codifican varias proteínas
que son las que se encargan fundamentalmente de la
integridad de la estructura del virión y de la entrada
Cuadro 46-1. Clasificaciónde los retrovlrus
Oncovlrus Lentlvlrus Virus
espumosos
Retrovirus Virus visna y Virus espumoso
aviarios maedi humano
Virus de la Virus de artritis­en­ Virus espumoso
leucemia bovina cefalitis caprina en simios
Retrovirus Virus de la anemia
murtnos infecciosa equina
Virus de la leuce­ VIH­2 y VIH­2
mia felina
VLHT­1 y VLHT­11 Virus de la inmuno­
deficiencia en si­
mios
Abreviaturas: VLHT = virus de la leucemia humana de células T;
=
VIH virus de la inmunodeficiencia humana.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario» 753

Retrovirus

Oncovirus Lentivirus Virus espumosos

AVIARIO BLL VLCTH­11 VLCTH­1 FELINO MURINO EIAV CAEV VISNA VIH­2 VIS VIH­1 HFV SFV
Figura 46-1. Esquema de las relaciones evolutivas entre los retrovirus.

hacia las células. La gp 160 codificada por env se de­
grada para formar gp 120 y gp41, y estas proteínas
ampliamente glucosiladas son las causantes de la unión
a CD4 y un receptor de quimiocina sobre la superficie
celular y la fusión subsiguiente del virus con la mem­
brana celular, respectivamente. Un marco de traduc­
ción entre gag y pol ocasiona la producción de la
poliproteína Gag­Poi, Prl60gaglpol, la cual es degrada­
da por la proteasa para producir la transcriptasa rever­
sa, así como la RNasa H, integrasa y proteasa. Este
desplazamiento del marco ocurre con una frecuencia
de 5 a 10% de la síntesis de Gag debido al desplaza­
miento de la secuencia, lo que causa que un ribosoma
se desplace un nucleótido hacia atrás (desplazamiento
del marco de ­ I ) y traduzca la secuencia de codifica­
ción poi, omitiendo la terminación gag del codón. La
poliproteína Gag Pr55gag codifica las proteínas de la
cápside madura MA (pl 7), CA (p24), p2, NC (p7), pl
y p6 a través de degradación proteolítica por protea­
sas codificadas por el virus.
El primero de los productos génicos adicionales
en identificarse fue la proteína transactivadora Tat, un
regulador de retroalimentación positiva de la replica­
ción de VIH, el cual puede acelerar la producción de
proteínas virales hasta 1000 veces. La proteína Tat se
une a estructuras TAR (respuesta transactivadora) en
el dominio R de las RTL tanto al nivel del DNA como
del RNA. El gen rev codifica las proteínas que regulan
la expresión de mRNA viral. Las proteínas Rev per­
miten que el mRNA sin corte ni empalme salga del
núcleo y así inhiban la transcripción de los genes re­
guladores en tanto que incrementan la expresión de
los genes estructurales virales. La proteína Rev se une
al elemento de repuesta Rev (RRE), en el interior del
gen env. Los monómeros Rev adicionales son necesa­
rios para el ensamble sobre el RRE porque es necesa­

oot env nef

Proteína
central Proteasa de la Glucoproteínas
transcriptasa reversa de la cubierta

Figura 46-2. Organización ge nómica del VIH. El genoma de 9.6 kb del VIH consiste de secuencias estructurales y regulado­
ras (véase el texto para detalles). El genoma del VIH es mucho más complejo que el de muchos otros retrovirus.
754 • Inmunología básica y clínica
ria la multimerización para la función de Rev. El pro­
ducto del gen de infectividad del virión, vif, incrementa
la infectividad viral y puede ser el causante de la trans­
misión eficiente intercelular observada con el VIH. El
gen nef es decisivo para la patogenicidad del VIH. Se
han aclarado varias funciones de la proteína nef, in­
cluyendo la modulación descendente de las células
CD4 y la expresión del complejo principal de histo­
compatibilidad (MHC, del inglés mayor histocom-
patibility complex) clase I sobre la superficie de los
linfocitos T, la interacción con las cinasas de serina y
treonina MAPK/ERK y las cinasas de tirosina inclu­
yendo miembros de la familia Src, lck y hck, a través
de los dominios SH3, y por incremento de la infectivi­
dad viral. La función de nef en la patogenia del VIH
se aclaró a partir de experimentos en macacos, en los
cuales las cepas con eliminación del gen nef de los
virus de inmunodeficiencia en simios fueron menos
patógenas que las de virus silvestres, y de la obten­
ción de datos de un grupo de individuos infectados
con VIH, con progresión lenta a largo plazo, infecta­
dos con cepas de VIH 1, sometidos a deleción en la
región nef Se han descrito otros dos genes: el gen vpr
(proteína viral R) y el vpu (proteína viral U). Se cree
que el gen vpr participa en la regulación de la expre­
sión de genes virales y celulares y puede ser impor­
tante en el ensamble de los virus y la infección de los
macrófagos. También induce a la apoptosis a través
de la interrupción del ciclo celular. El gen vpu partici­
pa en la liberación del VIH de la superficie celular y
contribuye a la degradación de CD4 en el retículo en­
doplásmico (figura 46­2).
C. Patogenia de la infección
La infección por VIH afecta en forma predominante
al sistema inmunitario y al cerebro. La característica
inmunitaria dominante de la infección por VIH es la
reducción progresiva de la subpoblación CD4 de los
linfocitos T, por lo que se invierte la proporción nor­
mal CD4:CD8 y en forma inexorable causa inmuno­
deficiencia. La reducción en los linfocitos CD4 se debe
principalmente al tropismo del VIH por estas y otras
células que portan CD4, porque la superficie molecu­
lar de las células CD4 funciona como receptor para el
virus. Los linfocitos CD4 son necesarios para el fun­
cionamiento apropiado del sistema inmunitario. Inte­
ractúan con las células presentadoras de antígeno,
células B, células T citotóxicas y las células asesinas
naturales (NK, del inglés natural killer) (capítulo 9).
Así, es fácil de observar que la infección y reducción
de la población de estas células podría inducir inmu­
nodeficiencia grave. Los primeros estudios de hibri­
dación in situ sugirieron que sólo unos cuantos de los
linfocitos CD4 (casi uno de cada 10 000) contienen la
replicación de VIH. En fechas más recientes los estu­
dios de linfocitos en sangre periférica han demostrado
(Capítulo 46)
que hasta 1 de 10 células se infectan con VIH, en par­
ticular en personas con enfermedad avanzada. Aun­
que los datos son limitados, el número de células
infectadas en los tejidos parece ser mayor que en la
sangre periférica.
Los datos sugestivos de que las moléculas CD4
se encuentran en otras células aparte de los linfocitos
T cooperadores­inductores se acompañó de pruebas
de que el VIH puede infectar otras poblaciones celula­
res que expresan esta molécula en su superficie. Otras
células susceptibles a la infección por VIH incluyen
monocitos­macrófagos, células microgliales, células
de Langerhans y otras células de la médula ósea y cé­
lulas B inmortales. El que el VIH sea capaz de infectar
macrófagos o linfocitos (tropismo celular) se encuen­
tra determinado principalmente por la secuencia de
aminoácidos de la cubierta del VIH.
Los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4 se
han identificado como los correceptores principales
para el VIH­1. Después de la unión a epitopos especí­
ficos gpl20 (región VI) y a las moléculas CD4 en la
superficie celular, ocurren cambios en la conforma­
ción en gp120 que permiten la unión a los receptores
CCR5 o CXCR4. Esto expone el dominio de fusión
en gp41, lo cual permite que el VIH se fusione a la
membrana plasmática de la célula del huésped y entre
a la misma. Las cepas de VIH­1 tróficas para el ma­
crófago (M­tróficas) no inductoras de sincitio utilizan
al CCR5 como correceptor para la entrada del VIH,
mientras que las cepas de VIH­1 inductoras de sinci­
tio entran a las células T (T­tróficas) a través del corre­
ceptor CXCR4. Como resultado de esta información,
estas cepas ahora se denominan "R5" y "X4", respec­
tivamente. Otras moléculas incluyen los receptores Fe,
receptores de complemento y receptor para galactosil
ceramida, los cuales pueden actuar como receptores
accesorios para VIH sobre algunos tipos celulares, por
ejemplo macrófagos, fibroblastos, astrocitos cerebra­
les y oligodendrocitos. Se cree que el primer blanco
celular de la infección por VIH son las células de Lan­
gerhans y otros tejidos de células dendríticas en la lá­
mina propia. Las cepas de VIH que se encontraron en
pacientes con infección reciente casi siempre son ma­
crófago­tróficas (R5), las cuales infectan células den­
dríticas en forma más eficaz que las cepas X4. Las
células dendríticas infectadas transportan el virus a
tejidos más profundos y a los ganglios linfáticos re­
gionales desde donde se disemina la infección a los
linfocitos T que expresan CD4. Poco después de esto
ocurre diseminación sistémica. Se cree que las células
de la línea de los macrófagos proporcionan un reser­
vorio importante para el VIH in vivo y puede contri­
buir a la patogenia de la deficiencia inmunitaria por
funcionamiento anormal. Por ejemplo, los macrófa­
gos infectados con VIH fagocitan a microorganismos
como Candida albicans, Toxoplasma gondii y el com­
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 755
plejo de Mycobacterium avium. Aunque la patogenia
de la disfunción inmunitaria relacionada con infección
por VIH se comprende mal, es probable que el proce­
so ocurra a través de disfunción colectiva de las célu­
las presentadoras de antígeno, como macrófagos y
linfocitos T, en especial la subpoblación CD4.
La pérdida de linfocitos CD4, que es una caracte­
rística de la infección por VIH, ocurre principalmente
como resultado de apoptosis o muerte celular progra­
mada. Otros mecanismos que contribuyen a la muerte
de las células T CD4 no infectadas incluyen la fusión
celular con células infectadas con VIH, desarrollo de
poros en la membrana celular de los linfocitos infec­
tados conforme los virus de VIH protruyen a través de
la superficie celular, la acumulación de DNA viral no
integrado en el citoplasma celular y la destrucción de
las células CD4 no infectadas (observadores inocen­
tes) las cuales se han encontrado sin glucoproteína
gp120 de la cubierta de VIH, así como células infecta­
das con VIH que expresan gp120 a través de clones de
linfocitos citotóxicos específicos para gp120.
Los datos recientes muestran que desde el mo­
mento de la infección, cada día se producen grandes
números de viriones, con recambio rápido de los vi­
riones de VIH (vida media aproximada de 6 horas) así
como de las células T infectadas (vida media menor
de 1.5 días). Aunque las concentraciones de RNA de
VIH en plasma pueden ser bajas durante la latencia
clínica, algunos datos sugieren que en los tejidos se
producen cantidades considerables del virus, en parti­
cular en ganglios linfáticos.
Los linfocitos T activados que expresan CD4, y
que se han infectado con VIH son los causantes de la
presencia de casi 99% del RNA de VIH en el plasma
(carga viral). Estas células son muy susceptibles a los
tratamientos antirretrovirales. Las células del linaje de
macrófagos contribuyen sólo con 1 % de la carga vi­
ral, pero son más resistentes al tratamiento por su vida
i media más larga y por su localización en tejidos como
§ el cerebro, en donde los fármacos antirretrovirales
'.ISj penetran en forma inadecuada. Así, estas células se
consideran como un reservorio importante para el VIH
111
en individuos infectados.
·lj Durante la infección aguda a menudo la carga
­J viral es extremadamente elevada. Una vez que se de­
~ sarrollan los linfocitos T citotóxicos (LTC) y otras res­
puestas inmunitarias, la carga viral se reduce. Casi
1
u.
nueve meses después de la infección se obtiene un
! equilibrio entre la respuesta inmunitaria del huésped
y el virus; esto se refleja por una concentración plas­
J
¡¡¡
mática relativamente estable de RNA de VIH, a lo
cual se le conoce como punto de equilibrio viroló­
1iB
@
gico. Un punto de equilibrio elevado se relaciona con
un pronóstico malo y viceversa.
La replicación del VIH en los monocitos y ma­
crófagos ocurre con lentitud en comparación a lo que
sucede en los linfocitos, con poca respuesta citopato­
lógica, apoyando su función como reservorio viral in
vivo. Los linfocitos Ten reposo también pueden in­
fectarse con VIH, pero se bloquea el ciclo de replica­
ción celular en el paso de la transcriptasa inversa. Si se
activa la célula en el lapso de pocos días, se produce la
infección por el virus; de otra forma, la infección se
aborta. Estos linfocitos no activados proporcionan un
reservorio adicional de personas infectadas con VIH.
En estudios de pacientes que recibieron tratamiento
antirretroviral de alta actividad se demostró que los
linfocitos que expresan CD34 y CD4 con memoria de
larga duración y en reposo también son reservorios
del VIH. De estas células pueden recuperarse virus
infecciosos en la sangre de personas que han tenido
concentraciones plasmáticas relativamente bajas de
RNA de VIH (menos de 50 copias/ml) por meses o
años. No se conocen por completo los factores que
desencadenan que las células con infección latente pro­
duzcan el virus. Diversos factores intracelulares y vi­
rales pueden influir en la producción de VIH. Estos
incluyen factores de transcripción celular como pro­
teína NFKBque se une a DNA, así como citocinas, las
cuales incluyen factor de necrosis tumoral a (TNFa)
y los factores estimuladores de colonias GM­CSF y
M­CSF, con los cuales se ha encontrado que aumenta
la replicación de VIH. Varios virus (virus del herpes
simple, citomegalovirus, adenovirus, virus linfotrófi­
co de células T humano tipo I, virus Epstein­Barr y
virus de la hepatitis B) estimulan in vitro la replica­
ción de VIH, pero estos datos no han tenido sustento
en la clínica. Además, los genes reguladores de VIH
por sí mismos pueden influir en la producción viral.
En las etapas precoces de la infección, cuando el
individuo se encuentra asintomático, las cepas de VIH
tróficas para macrófagos se aíslan principalmente en
sangre periférica. En esta etapa, el virus por lo general
no produce la citopatología característica de células gi­
gantes multinucleadas o sincitios en los cultivos celula­
res y se describe como no inductor de sincitio (NIS).
Un cambio en el fenotipo viral de NIS a inductor de
sincitio puede ocurrir en casi el mismo tiempo en que
se reduce el número de CD4 al inicio de la enfermedad
clínica relacionada con VIH. Sin embargo, en varios
individuos la progresión de la enfermedad ocurre sin
cambio en el fenotipo viral. El trofismo de las cepas
virales también se amplía para incluir linfocitos T de
otras poblaciones celulares conforme progresa la en­
fermedad. Otra característicaimportantede la infección
por VIH es la afección del sistema nervioso central. Los
datos clínicos varían de trastornos menores en la me­
moria hasta cambios en la personalidad que van hasta
demencia progresiva y letal. El mecanismo del daño
cerebral es oscuro. Ya que no hay evidencia que apoye
la infección directa de las neuronas por VIH, es muy
probable que los factores solubles, como ácido quinolí­
756 • Inmunología básica y clínica
nico o TNFa, secretados por las células infectadas que
transportan el virus al cerebro puedan alterar la función
de las neuronas y contribuir a la demencia. En tejido
cerebral infectado se ha detectado VIH en células gi­
gantes multinucleadas compuestas predominantemen­
te por monocitos­macrófagos y microglia lo que sugiere
una función patogénica importante para estas células.
Una hipótesis alternativa es que el VIH puede inhibir en
forma competitiva la unión de neuroleucina a las neu­
ronas. Este factor neurotrófico presenta homología con
una región conservada de la glucoproteína de la cubier­
ta del VIH, gp120.
Epidemiología
Se ha demostrado que la infección por VIH ocurre por
contactos homosexuales o heterosexuales, administra­
ción de sangre o hemoderivados infectados, insemina­
ción artificial con semen infectado, exposición a agujas
que contengan sangre y transmisión de una madre in­
fectada a su hijo o a un lactante durante o después del
parto (cuadro 46­2). La transmisión varón­mujer se
reporta con mayor frecuencia que la transmisión mu­
jer­varón. La transmisión de la madre a su descenden­
cia ocurre por paso trasplacentario del virus al momento
del parto o in utero, o a través de la alimentación al
seno materno, con lo cual se calcula que la frecuencia
de transmisión de VIH de una madre a su hijo varia de
15 a 30%. El tratamiento antirretroviral a la madre y al
recién nacido puede reducir el riesgo de transmisión
vertical a 5% o menos. El diagnóstico de VIH en el
recién nacido puede ser difícil (véase sección de diag­
nóstico en recién nacidos). Los trabajadores sanitarios
se encuentran en riesgo de infección por VIH, pero éste
es considerablemente bajo (casi 1:250 exposiciones a
aguja contaminada con VIH produce infección). Los
datos epidemiológicos no apoyan la transmisión de VIH
por contacto casual, insectos o por compartir utensi­
lios (mesas, cepillos dentales, etc.). No hay datos que
soporten la transmisión del virus en aerosol. El VIH
puede detectarse en muestras de saliva de personas in­
Cuadro 46-2. Individuos en riesgo
de Infección por VIH
Alto riesgo
Varones homosexuales o bisexuales
Usuarios de drogas inyectadas que comparten agujas
o jeringas
Parejas sexuales de individuos con alto riesgo
Nii'los hijos de madres infectadas, en especial de aque­
llas que no reciben tratamiento antirretroviral
Receptores de transfusión sanguínea en países don­
de no se disponen de pruebas de banco de sangre
Bajo riesgo
Trabajadores sanitarios, incluyendo enfermeras, médi­
cos, dentistas y personal de laboratorio
(Capítulo 46)
fectadas con el virus a concentraciones extremadamente
bajas (menos de 1 partícula infecciosa por mililitro).
De manera similar se considera poco probable que la
infección por VIH se transmita por orina, heces, sudor,
lagrimas y líquido amniótico, por sus títulos virales ex­
tremadamente bajos.
En África central y occidental así como en Asia,
los casos de SIDA se distribuyen de manera uniforme
entre varones y mujeres y se considera que el meca­
nismo más común de transmisión es heterosexual (en
especial de mujeres prostitutas infectadas a sus clien­
tes). El riesgo de factores relacionados con infección
por VIH en heterosexuales incluye gran número de
parejas sexuales, prostitución, sexo con prostitutas,
antecedentes de enfermedades de transmisión sexual
como gonorrea o sífilis y ulceración genital de cual­
quier causa. Aunque la mucosa intestinal y el epitelio
cervical pueden infectarse con VIH, la posibilidad de
infección se incrementa notablemente si hay abrasio­
nes o ulceraciones. Otros factores de riesgo incluyen
uso de múltiples agujas o jeringas en unidades médi­
cas y prácticas de ritual en las cuales se utilizan instru­
mentos no esterilizados; éstas incluyen escarificación,
tatuaje y perforación de pabellón auricular.
La exposición al VIH no siempre produce infec­
ción. Sin embargo, una exposición puede ser suficien­
te para causar infección, dependiendo del tamaño del
inóculo, vía de entrada y quizá de factores del hués­
ped. La dosis para infectar a 50% de los individuos
expuestos (DI50) se desconoce en seres humanos, pero
se calcula que sea baja(< 10 a 100 viriones). Los vi­
rus asociados con células o los libres son infecciosos.
Casi 50% de los individuos infectados con VIH que
no reciben tratamiento antirretroviral padecerá SIDA
en un periodo de 10 a 12 años desde el momento de la
infección. El periodo de latencia (desde el momento
de la infección hasta el inicio de la enfermedad) pue­
de variar de acuerdo al inóculo viral, virulencia de la
cepa infectante, vía de entrada y edad del paciente.
Los individuos que son homocigotos para la de­
leción de 32 nucleótidos en el gen CCR5 son extrema­
damente resistentes a la infección por VIH­1. En todo
el mundo se han reportado muy pocos casos de infec­
ción por VIH en individuos homocigotos con gen
CCR5 0­32; estos individuos se infectaron utilizando
cepas CXCR4 (X4) de VIH­1. (Los heterocigotos para
esta mutación tienen una expresión baja de CCR5 en
las células y no tienen resistencia a la infección, pero
la progresión de la enfermedad por VIH es más lenta
en comparación con individuos normales.) Otros de­
terminantes genéticos de la susceptibilidad a la infec­
ción por VIH o progresión de la enfermedad incluyen
tipos HLA, otras mutaciones en las quimiocinas o los
genes receptores de quimiocinas y mutaciones produ­
cidas por concentraciones bajas de la proteína trans­
portadora de colectina y manosa en suero.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 757
Características clínicas
A. Mononucleosls aguda por VIH
Después de la infección con VIH, un individuo puede
permanecer asintomático o desarrollar enfermedad
aguda similar a la mononucleosis infecciosa. Este sín­
drome suele ocurrir en 2 a 6 semanas después de la
infección, con periodos que varían de 5 días a 3 meses.
Los síntomas predominantes son fiebre, cefalea, farin­
godinia, malestar general y exantema. Los datos clíni­
cos pueden incluir faringitis (que puede ser exudativa
o puede acompañarse por ulceraciones en la mucosa);
linfadenopatía generalizada, exantema macular o urti­
cariforme en cara, tronco y extremidades; y hepatoes­
plenomegalia (cuadro 46­3). Durante la enfermedad
aguda los anticuerpos contra VIH por lo general no se
detectan. Aunque la enfermedad a menudo es muy in­
capacitante, necesitando reposo en cama e incluso hos­
pitalización, algunos individuos experimentan sólo
síntomas leves y no buscan atención médica.
La infección aguda por VIH también se ha rela­
cionado con trastornos neurológicos, entre ellos me­
ningitis, encefalitis, parálisis de pares craneales,
miopatía y neuropatía periférica. Estos datos suelen
acompañarse por manifestaciones de síndrome de mo­
nonucleosis aguda por VIH.
B. lnfeccl6n sintomática por VIH
El desarrollo de síntomas relacionados con VIH se debe
a disfunción progresiva de la función inmunitaria. Los
signos y síntomas constitucionales incluyen fiebre per­
sistente, diaforesis nocturna, pérdida de peso (pero una
pérdida de peso insuficiente para satisfacer los crite­
rios de los Centers for Disease Control and Preven-
tion [CDC] para el diagnóstico de SIDA), diarrea
crónica inexplicable, eccema, psoriasis, dermatitis se­
borreica, herpes zóster, candidiasis oral y leucoplaquia
vellosa de la cavidad bucal. Estos dos últimos trastor­
ts nos son indicadores de un pronóstico desfavorable y
anuncian la progresión hacia el SIDA. La trombocito­
IS
penia relacionada con VIH (definida como un recuen­
1 to plaquetario < 50 000/µL sin otras causas conocidas),
que se encuentra en menos de 10% de los individuos,
i Cuadro 46-3. Características clínicas de infec-
clón aguda por VIH
1 Fiebre y diaforesis
Mialgias y artralgias
Jiil Malestar y letargo
Linfadenopat(a y esplenomegalía
Faringitis
1 Anorexia, náusea y vómito
Cefalea y fotofobia
Exantema macular
por lo general no causa diátesis hemorrágica y no pre­
sagia progresión de la enfermedad.
C.SIDA
Los criterios para el diagnóstico del SIDA los definie­
ron los CDC y comprenden ciertas infecciones opor­
tunistas y cánceres, encefalopatía relacionada con VIH,
síndrome de desgaste inducido por VIH y una amplia
gama de enfermedades indicativas de SIDA en indivi­
duos con datos de laboratorio de infección por el vi­
rus. Los CDC han modificado la definición para incluir
adultos y adolescentes con infección por VIH diag­
nosticada que tienen recuento de linfocitos CD4 me­
nor de 200 células/µL de sangre o una cantidad de
linfocitos T CD4 menor de 14%, independientemente
de los síntomas clínicos. Además, la tuberculosis pul­
monar, neumonía bacteriana recurrente y cáncer cer­
vicouterino invasor se han añadido a la lista de
trastornos que definen al SIDA.
Las infecciones oportunistas más comunes encon­
tradas son neumonitis por Pneumocystis carinii, cripto­
cocosis diseminada, toxoplasmosis, enfermedad por
micobacterias (tanto por complejo Mycobacterium
avium como tuberculosis), infección crónica, recurren­
te, ulcerosa relacionada con virus del herpes simple,
infecciones diseminadas por citomegalovirus e histo­
plasmosis (cuadro 46­4). Los pacientes con SIDA tam­
bién tienen una frecuencia elevada de bacteriemia por
Salmonella, infección por estafilococos y neumonía
neumocócica. Los niños con SIDA pueden desarrollar
infecciones oportunistas como neumonía por P. carinii,
pero tienen una frecuencia más elevada de neumonitis
linfocítica intersticial e infecciones bacterianas recurren­
tes que los adultos.
El cáncer diagnosticado con mayor frecuencia en
pacientes con SIDA es el sarcoma de Kaposi, una neo­
plasia que afecta el endotelio y el estroma mesenquima­
toso. Una vez considerado como común en pacientes
con SIDA, este tumor ahora se observa con menor fre­
cuencia como la primera manifestación de la enferme­
dad. La razón para esto aún no se ha esclarecido. Un
herpesvirus (VHH­8) es el agente causal del sarcoma de
Kaposi. En etapas avanzadas de la disfunción inmunita­
Cuadro 46-4. Infecciones oportunistas
que se encuentran con frecuencia
en pacientes con SIDA
Neumonía por Pneumocystis carinii
Toxoplasmosls
Enfermedad por complejo de Mycobacterium avium
Infección diseminada por Mycobacterium tuberculosis
Infección persistente y ulcerosa por virus del herpes simple
Infección diseminada por citomegalovirus
Meningitis criptocócica
758 • Inmunología básica y clínica
ria se encuentran linfomas de células B muy malignos,
los cuales por lo general son resistentes al tratamiento.
Diagnóstico por laboratorio
A. Serología
l. Seroconversión. Durante las etapas precoces de la
enfermedad primaria los anticuerpos contra VIH no
se detectan en suero; por lo general aparecen 3 a 4
semanas después de la infección. Los anticuerpos
IgM, detectados por inmunofluorescencia, por lo
general preceden a la detección de anticuerpos lgG
por pruebas de inmunotransferencia. Durante la se­
roconversión, los anticuerpos dirigidos contra va­
rias proteínas virales no se desarrollaron en forma
simultánea. Aquellos dirigidos contra las proteínas
p24 (central) y gp41 (transmembrana) de VIH pue­
den detectarse antes que las dirigidas contra el gen
poi en las pruebas de inmunotransferencia.
La antigenemia por VIH (en forma predomi­
nante VIH p24, medido por inmunoensayo enzi­
mático) por lo general precede a la seroconversión.
Para el diagnóstico de infección por VIH se han
autorizado estudios para antígeno p24 en suero o
plasma. Los métodos para detectar el antígeno p24
mediante estudios de inmunoabsorbencia ligada a
enzimas (ELISA) implican una técnica de disocia­
ción en ácido para separar el antígeno del comple­
jo anticuerpo­antígeno.
La reacción en cadena de la polimerasa cuan­
titativa para transcriptasa inversa (RT­PCR) y los
estudios de ramificación de cadena de DNA se uti­
lizan para cuantificar las concentraciones de RNA
de VIH en plasma. En pacientes con infección ague
da por VIH con anticuerpos no detectables por
ELISA, la carga viral plasmática por lo general es
muy elevada(> 100 000 copias/µL). Estas pruebas
actualmente no están autorizadas para el diagnósti­
co de infección por VIH debido a que carecen de
especificidad. Se han reportado resultados falsos
positivos en estudios de carga viral, por lo general
con menos de 3 000 copias/ml.
2. Detección del Vlli. El estudio ELISA es la prue­
ba básica de detección dirigida a la búsqueda de
anticuerpos contra VIH. Las proteínas recombi­
nantes del virión o los péptidos sintéticos se fijan
en cuentas de plástico o en bandejas especiales.
Los reactivos para pruebas séricas contienen anti­
cuerpos contra VIH que se unen a estas proteínas
virales. Un anticuerpo antihumano ligado a enzi­
mas añadido a la reacción se une al complejo y se
detecta por medios colorimétricos. El ELISA es
muy sensible (99%) y muy específico (99% en
población de riesgo elevado). La diversidad genó­
mica entre VIH­1 y VIH­2 es mayor en la región
de la cubierta. Como existe una homología impar­
(Capítulo 46)
tante entre los productos génicos gag y poi de los
subtipos de VIH, el VIH­2 por lo general puede
detectarse por estudios de ELISA para VIH­1. Las
primeras pruebas de ELISA para VIH­1 tenían un
mal desempeño para detectar anticuerpos contra
VIH­2 y para el grupo O de VIH­1. Los estudios
de ELISA disponibles a la fecha han incluido antí­
genos que detectan en forma eficiente VIH­2 y la
mayor parte de infecciones del grupo O.
3. Pruebas confirmatorias. Estudios positivos repe­
tidos de ELISA deben confirmarse con pruebas de
inmunotransferencia o, con menor frecuencia, por
estudios de inmunofluorescencia. Debido a su alto
índice de sensibilidad, una prueba de ELISA nega­
tiva no indica una prueba confirmatoria. Las prue­
bas de inmunotransferencia (Western blot) detectan
anticuerpos específicos dirigidos contra varias pro­
teínas del VIH. Las proteínas virales purificadas se
corren sobre un gel de poliacrilamida, se transfie­
ren a una membrana de nitrocelulosa y después se
hacen reaccionar con el suero analizado. Los anti­
cuerpos contra VIH se presentan en el suero unidos
a proteínas virales específicas (figura 46­3). La in­
terpretación de los estudios de inmunotransferen­
cia contra VIH son en parte subjetivos, y se
establecen criterios para designar quien es positivo,
indeterminado o negativo en las reacciones. En ge­
neral, se considera como resultado positivo la pre­
sencia de anticuerpos contra al menos 2 o 3 proteínas
de importancia del virión (p24, gp41 y gpl20/160),
y la falta de anticuerpos contra cualquier proteína
VIH se reporta como negativa.
B. Diagnóstico neonatal
Los recién nacidos con infección por VIH significan
un gran problema para el diagnóstico serológico por­
que los anticuerpos matemos IgG cruzan la placenta.
De esta forma, el recién nacido adquiere anticuerpos
contra VIH en forma pasiva, los cuales pueden persis­
tir hasta por 15 meses. Aunque la concentración de
anticuerpos en niños no infectados se reduce gradual­
mente, esto ocurre con demasiada lentitud para tener
valor clínico en el contexto de la toma de decisiones
terapéuticas. La detección de antígeno p24 en suero
en lactantes confirma el diagnóstico de infección por
VIH. Además, el cultivo de virus de sangre periférica
o en tejidos, la detección de cDNA para VIH en célu­
las mononucleares de sangre periférica o las concen­
traciones de RNA de VIH en plasma pueden ser de
utilidad, si bien estas pruebas no están autorizadas para
confirmar el diagnóstico de VIH. El valor predictivo
de anticuerpos IgM específicos en el diagnóstico de
infección neonatal y perinatal aún requiere clarifica­
ción. Por tanto, son necesarios los cultivos del virus
en sangre periférica o en tejidos, o la demostración de
antígenos de VIH para establecer con confianza el diag­
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 759
Figura 46-3. Análisis por inmunotransferencia (Western blot).
El suero reactivo, de manera característica,contiene anticuer­
pos para las proteínas gp160, gp120 y gp140 de la cubierta,
igual que para las proteínas centrales p55 y p24 y p32 para la
transcriptasa inversa. La detección únicamente de p24 es in­
suficiente para satisfacer los criterios diagnósticos para una
prueba de inmunotransferencia positiva, ya que puede de­
berse a una reacción no específica. Por otra parte, una banda
reactiva en 24 000 puede representar una respuesta seroló­
gica precoz durante la seroconversión. (Fotografía cortesía
de Laboratorios Bio­Rad, Richmond, CA.)
nóstico de infección por dicho virus en lactantes asin­
tomáticos, hijos de madres infectadas con VIH. La re­
acción en cadena de la polimerasa, la cual amplifica el
genoma del VIH presente en las células o en el suero
proporciona información útil para el diagnóstico.
Datos inmunológicos
A. Reducción del númerode linfocitosCD4
El sello distintivo del SIDA es un defecto en la inmu­
nidad mediada por células, característicamente rela­
cionada con una reducción en el número y función de
los linfocitos T CD4. Éstos se encuentran separados
desde el punto de vista funcional en subgrupos T Hl,
que producen interferón "{ (IFNy) e IL­2, y el subgru­
po TH2, el cual produce IL­4, IL­6 e IL­10. En la in­
fección avanzada por VIH, el número de células del
sub grupo TH 1 se reduce en forma notable.
El número de células CD4 varía en gran medida en
todas las etapas clínicas de la infección por VIH: en oca­
siones, individuos asintomáticos tienen cantidades muy
bajas, en tanto que rara vez las cifras son normales en
individuos con SIDA. Los individuos con sarcoma de
Kaposi pueden tener recuentos de células CD4 más ele­
vados que aquellos que acuden inicialmente con infec­
ciones oportunistas características de SIDA. La cantidad
de células CD4 tiene valor pronóstico: el riesgo de pro­
gresión a SIDA en un intervalo dado de tiempo se incre­
menta conforme se reduce el recuento de células CD4.
El número de éstas también puede proporcionar una guía
para el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas y
neoplasias en un individuo (figura 46­­4). Como es de
esperarse, ciertas infecciones por organismos de alta
virulencia (p. ej., Mycobacteriumtuberculosis) se ma­
nifiestan cuando el recuento de células CD4 está bien
conservado, en tanto que otros con organismos de baja
virulencia (p. ej., complejo por M. avium) tiende a ocu­
rrir sólo cuando el número de células CD4 es mucho
menor. En general el número de linfocitos CD4 es me­
nor de 200 células/mL de sangre al momento del diag­
nóstico de SIDA, y con el uso sistemático de profilaxis
para las infecciones oportunistas comunes y los fárma­
cos antirretrovirales, el número de células CD4 es de
hecho con frecuencia inferior a 100/µL al inicio de la
primera enfermedad característica de SIDA. Con el uso
del tratamiento antirretroviral de alta actividad muchos
pacientes experimentan incremento en los recuentos de
células CD4 desde menos de 100 células/µL a cifras
superiores a 200 células/µL. En tales pacientes los mé­
dicos deben ser cautos en interrumpir los tratamientos
profilácticos, por ejemplo la administración de trimeto­
prim con sulfametoxazol (utilizado para prevenir la neu­
monía por Pneumocystiscarinii, la encefalopatía por
Toxoplasma y otras infecciones bacterianas), incluso
cuando la cantidad de linfocitos T CD4 se restaure por
completo después del tratamiento.
La proporción de células CD4:CD8 invariable­
mente se invierte como consecuencia de la reducción
en el número de linfocitos CD4. Sin embargo, diver­
sos trastornos, incluyendo la infección por VEB, virus
de la hepatitis B y citomegalovirus (CMV) pueden
causar inversión de la proporción CD4:CD8 debido
principalmente a incremento en el sub grupo CD8. Así,
esta proporción no es de utilidad diagnóstica.
B. Respuestasanormales
por hipersensibilidadtardía
Las respuestas de hipersensibilidad tardía suelen ser
normales en la fases iniciales de la infección por VIH
y se reducen o están ausentes en pacientes con enfer­
medad avanzada.
C. Respuestaspro/iterativasde las célulasT
Las respuestas proliferativas normales in vitro de los
linfocitos T CD4 a antígenos solubles (p. ej., toxoide
tetánico) y mitógenos (p. ej., concavalinaA, fitohema­
glutinina o rnitógeno pokeweed) están deteriorados en
760 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 46)
­­­­­­­­­­­­­·­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­· ­­­­­·­­­­~­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­··­­­

900

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"O 300
(!!
'5
(1)
::;¡;:
. . ...
.
·~·
...

ASX TB 0­C CRS VHS PCP MAC TOX CRC E­C CMV KS LYM

Figura 46-4. Se muestra la media del recuento de linfocitos CD4 con un intervalo de confianza aproximado de 95% para
individuos con infección asintomática porVIH, candidiasis bucal, infecciones oportunistas o neoplasias características del SIDA.
Las mediciones se realizaron en un lapso comprendido desde dos meses antes o un mes después del diagnóstico de la enferme­
dad, de las cuales 55% se establecieronal momento del diagnóstico.Se estudiaron un total de 307 medicionesen 222 pacientes.
Abreviaturas: ASX = infecciónasintomática;TB =tuberculosis diseminada; 0­C = candidiasis oral; CRS = Cryptosporidium; VHS
=infección mucocutánea recurrente por el virus del herpes simple; PCP =neumonía por P. carinii;MAC =complejo de M. avium
diseminado; TOX = encefalitis por T. gondit, CRC = meningitis criptocócica; E­C = candidiasis esofágica, CMV = retinitis por
citomegalovirus; KS =sarcoma de Kaposi; LYM = linfoma. (Reproducido con autorización de Crowe SM, et al. Predictivevalue of
CD4 lymphocyte numbers for the development of opportunistic infections and malignancies in VIH­infected persons. J Acquir
lmmune Defic Syndr 1991;4:770.)

los individuosinfectados con VIH, en especial en aque­
llos con SIDA. Esta anomalía puede deberse a la pérdi­
da selectiva de un subgrupo de linfocitos CD4, la
presentación defectuosa de un antígeno por los mono­
citos­macrófagoso una supresiónviral directa de la fun­
ción de los linfocitosCD4.A diferenciade los individuos
que experimentan progresión de la infección por VIH,
aquellos con enfermedad no progresiva a largo plazo
con frecuenciatienen actividadproliferativaCD4 espe­
cífica contra VIH. Las respuestas a los rnitógenostien­
den a variar en los individuos infectados con VIH, y se
afectan con menor intensidad que las respuestas a antí­
genos. Estas últimas requieren la interacción de las
moléculas CD4 en la superficie del linfocito con las
moléculas MHC clase II, lo que no sucede de manera
estricta en las respuestas a los rnitógenos.La glucopro­
teína de la cubierta de VIH (gpl20) se une a la molécu­
la CD4 y su presencia puede interferircon la interacción
con la molécula MHC clase II, lo cual explica por qué
las respuestas a los rnitógenos se encuentran menos al­
teradas que las respuestas a los antígenos.
D. Respuestasde los linfocitoscítotóxícos
Las células infectadas con VIH proporcionan un obje­
tivo para la lisis de diversos tipos de células citotóxi­
cas, incluyendo linfocitos citotóxicos restringidos por
MHC, células asesinas naturales no restringidas por
MHC y células activadas por linfocinas. Las respues­
tas de los linfocitos T citotóxicos (CDS o CD4) y la
actividad de las células asesinas naturales están pre­
sentes pero son cuantitativamente defectuosas en las
células provenientes de individuosinfectados con VIH
en etapas tardías de la infección. Los individuos in­
fectados con VIH que no muestran progresión a largo
plazo tienen con frecuencia cifras elevadas de precur­
sores de LTC específicos contra VIH con una amplia
especificidad, lo cual incluye identificación de las pro­
teínas centrales de VIH, en comparación con las res­
puestas de LTC en individuosque muestran progresión
de la enfermedad. La progresión de la enfermedad por
VIH puede deberse a mutación en los epitopos de re­
conocimiento de los LTC, lo que produce "escape de
mutantes" que evitan el control por los LTC. Si bien el
número de células asesinas naturales es relativamente
normal en comparación con la de los testigos no in­
fectados, la unión de estas células a sus objetivos no
se ve afectada, y su capacidad citotóxica se disminuye
de manera moderada. Estudios recientes in vitro su­
gieren que la reducción en la actividad de las células
asesinas naturales puede restaurarse por medio IL­12.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 761
Las células CDS citotóxicas destruyen a las células
infectadas con el mismo tipo de MHC clase 1 que ex­
presan proteínas de VIH (de la cubierta, centrales y
algunas proteínas reguladoras). Además de esta vía
citotóxica, los linfocitos CDS pueden suprimir la re­
plicación de VIH en los linfocitos CD4 a través de la
producción de factores solubles.
E. Respuestas de las células 8
1. La activación policlonal de las células B produce
la hipergammaglobulinemia que con frecuencia se
encuentra en individuos infectados con VIH, lo que
ocasiona incrementos séricos, principalmente de
IgG 1, IgG3 e IgM. Esta secreción espontánea de
inmunoglobulinaspor las células B no siempre está
presente, y en lactantes infectados con VIH puede
ocurrir panhipogammaglobulinemia.
2. En pacientes infectados con VIH se han encontra­
do autoanticuerpos dirigidos contra eritrocitos,
plaquetas, linfocitos, neutrófilos, proteínas nuclea­
res, mielina y espermatozoides. En algunos casos,
éstos se han asociado con la enfermedad (p. ej.,
trombocitopenia relacionada con VIH y neuropa­
tía periférica).
3. El suero de individuos infectados con VIH contie­
ne concentraciones elevadas de anticuerpos que
reaccionan con monómeros de las glucoproteínas
de la cubierta del VIH, en especial gp120. Sin
embargo, estos anticuerpos reaccionan mal con las
glucoproteínas oligoméricas originales de la cu­
bierta que se presentan en la superficie del virión.
Ha sido particularmente difícil neutralizar la in­
fectividad de los principales VIH aislados.
4. Se ha reportado incremento in vitro de la infec­
ción por VIH mediante anticuerpos, aunque la
importancia in vivo de este fenómeno aún es in­
cierta. La captación de virus incrementada por
. anticuerpos es mediada por receptores para Fe y
1 del complemento.
~ 5. Se afectan las respuestas proliferativas de las célu­
'i las para mitógenos específicos de éstas, que son
independientes de células T (p. ej., cepas de Sta-
., phylococcus aureus Cowan 1 tratados con formol).
­~ 6. Pese a la depresión en la función de las células T
­~ cooperadoras y las anomalías de la inmunidad
~ humoral, los individuos infectados con VIH en las
u, etapas precoces de la infección a menudo presen­
_l tan una respuesta apropiada de anticuerpos a las
1 vacunas utilizadas comúnmente. Sin embargo,
1
conforme progresa la enfermedad se observa re­
ducción en la respuesta a las vacunas de hepatitis
¡¡¡ B, neumocócica y de influenza.
1iB
@
La vacunación (contra neumococo, influenza, etc.) in­
crementa la carga viral en individuos infectados con
VIH, cuya función inmunitaria permite el desarrollo de
una respuesta específica a la vacuna.Algunos estudios
recientes (si bien no todos) han encontradoque la vacu­
nación de individuos infectados con VIH, en especial
de aquellos con conservación de los recuentos de célu­
las CD4, puede incrementarlas concentracionesde RNA
de VIH en plasma por semanas a meses después de la
vacunación.
Los monocitos­macrófagos infectados con VIH
son un reservorio importante del virus in vivo. La fa­
gocitosis y destrucción de los microorganismos, la
presentación de antígenos y la quimiotaxia se ven
moderadamente afectadas. Los macrófagos participan
en la patogenia de la demencia relacionada con SIDA,
la cual es probable que esté mediada por la secreción
de ácido quinolínico (cuadro 46­5).
G. Otras respuestas inmunitarias
Otros parámetros inmunitarios anómalos incluyen la
reducción en la producción de linfocinas (en partícu­
lar IL­2 e IFN'y) reduciendo la expresión de receptores
de IL­2 e incrementando la concentración de comple­
jos inmunitarios circulantes. El incremento en las con­
centraciones séricas de ~z­microglubilina y de
neopterina tienen alguna importancia pronóstica para
predecir la progresión de SIDA
H. Datos hematológlcos
Los sujetos con infección por VIH por lo general pre­
sentan leucopenia atípica con linfocitosis. En algunos
pacientes ocurre trombocitopenia transitoria. Con la
progresión de la enfermedad se reduce la cantidad to­
tal de leucocitos, con linfopenia asociada, que refleja
reducción en el recuento de linfocitos CD4. La hemo­
globina y el hematócrito se reducen como resultado
de anemia por enfermedades crónicas y presencia de
infecciones oportunistas o relacionadas con el trata­
miento. Es común la trombocitopenia leve.
Diagnósticodiferencial
La mononucleosis aguda por VIH debe distinguirse
de la causada por infección con VEB, CMV y con
Cuadro 46-5. Función potencial de los
macrófagos en la patogenia del SIDA
Actúan como blanco para el VIH
Proporcionan un reservorio para el VIH
Contribuyen a la deficiencia inmunitaria a través de función
anormal
Fagocitosis defectuosa
Quimiotaxia defectuosa
Presentación defectuosa de antígeno
Producción anormal de citocinas
Contribuyen a la reducción en el número de células T a tra­
vés de_ procesos de fusión celular1
1 Demostrado únitamente in vitro.
762 • Inmunología básica y clínica
menor frecuencia rubéola, sífilis secundaria, hepatitis
B, infección por herpesvirus humano tipo 6 y toxo­
plasmosis (cuadro 46­6). Una vez que hay pruebas de
la inmunodeficiencia, se debe tener la certeza de que
es un trastorno adquirido y no congénito, y de que no
es posible otra explicación para las manifestaciones
inmunitarias,como cánceres hematológicos o trasplan­
te de tejidos. Sin embargo, se considera que un indivi­
duo tiene SIDA cuando hay confirmación por
laboratorio de infección por VIH o el individuo satis­
face los criterios diagnósticos de los CDC para la en­
fermedad, independientemente de la presencia de otras
causas potenciales de inmunodeficiencia.
Tratamiento
A. Ciclo vital del VIH
La fase inicial del ciclo replicativo de VIH implica la
unión de epitopos específicos de las moléculas CD4
de la superficie celular a regiones definidas del virión,
en gp120. Después de esto, el VIH entra a la célula y
permanece desnudo. La transcriptasa inversa utiliza al
RNA viral como plantilla para crear una copia de DNA
que carece de una cadena, formando así un híbrido de
RNA­DNA. Poco después, la cadena de E.NA se de­
grada por la actividad de la ribonucleasa H de la trans­
criptasa inversa. Se sintetiza una cadena positiva de
DNA y la molécula lineal de DNA de doble cadena
cambia su conformación para volverse circular. Parte
de este DNA migra hacia el núcleo y más tarde se in­
tegra al DNA celular para formar provirus de VIH, a
través de la acción de la integrasa viral. Los factores
de transcripción celular que se unen a las repeticiones
terminales largas (RTL) de VIH dependen de la acti­
vación de los linfocitos; la diferenciación de monoci­
tos en macrófagos se relaciona con incremento en la
replicación de VIH; las citocinas pueden influir en la
replicación de este virus a través de los mecanismos
mencionados antes, así como por actividades indepen­
dientes. El ciclo de replicación continúa con la tra­
ducción del RNA genómico del virus y las proteínas
virales producidas por variantes de RNA mensajero
sin corte, con corte y empalme únicos y con múltiples
Cuadro ·46-6. Dlagnóatlco .diferencial·de la
infección aguda por VIH.
Mononucleosis infecciosa por VEB
Infección por CMV
Rubéola
Sífilis secundaria
Hepatitis B
Toxoplasmosis
Herpesvirus humano tipo 6
~ll¡~:VIH=virus c;le ta iomunodefléieri<;ia hu~ y¡:a = virus
de Epstein­Barr;CMV = citomegalovirus.
(Capítulo 46)
cortes y empalmes. Estas proteínas se someten a de­
gradación proteínica después de la traducción y a glu­
cosilación. La etapa final del ensamble de las proteínas
virales ocurre poco después de la gemación del virión
a través de la membrana celular, con la adquisición de
una cubierta durante el proceso de gemación (figura
46­5).
B. Tratamiento antirretroviral
La complicada maquinaria utilizada por el VIH en su
ciclo de replicación ha proporcionado muchos sitios
específicos para posibles intervenciones (cuadro 46­
7). Como la transcriptasa inversa no suele presentarse
en las células humanas, los inhibidores selectivos de
esta enzima han sido el principal objetivo del desarro­
llo farmacológico. La zidovudina (AZT) es un análo­
go de nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa.
Es un análogo de la timidina que para su activación
requiere la fosforilación por las cinasas de nucleósido
a partir de un derivado trifosfato en el interior de las
células infectadas. Una vez fosforilado, el fármaco in­
hibe la enzima que codifica la transcriptasa inversa
porque tiene una afinidad 100 veces superior para esta
enzima de la que tiene para la polimerasa de DNA del
huésped. Además la zidovudina evita la replicación de
VIH al incorporarse en la cadena de DNA transcrito y
de esta manera evita síntesis adicional de DNA de VIH.
Otros análogos de nucleósido inhibidores de la trans­
criptasa inversa incluyen didanosina (ddl), zalcitabina
(ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abaca­
vir. En países donde hay un fácil acceso al tratamiento
antirretroviral por lo general se utilizan dos nuevos
análogos de nucleósido inhibidores de la transcriptasa
inversa en combinación con inhibidores no nucleósi­
dos de la transcriptasa inversa como nevirapina, dela­
virdina o efavirenz o con inhibidores de la proteasa
como indinavir,ritonavir (ahora utilizado en forma fre­
cuente en combinación con otro inhibidor de la protea­
sa), saquinavir, nelfinavir o amprenavir. En tales
combinaciones, a estos medicamentos se les conoce
como tratamiento antirretroviral de alta actividad.
El momento para comenzar el tratamiento antirre­
troviral depende de la combinación de factores, inclu­
yendo el número de linfocitos CD4, la carga viral y los
síntomas clínicos. La disposición del paciente para el
tratamiento es otro factor de importancia porque es di­
fícil cumplir con los horarios de los medicamentos y la
administración de los mismos en relación con los ali­
mentos u otros medicamentos. En general, si la carga
viral excede 5 000 a 1 O 000 copias/mL y el recuento de
CD4 se encuentra por debajo de 500 células/µL, vir­
tualmente cualquier médico podría recomendar el ini­
cio del tratamiento.Variosestudiosclínicos actualmente
en curso buscanestablecersi el comienzodel tratamiento
antirretroviralde alta actividaddurante la infecciónagu­
da con VIH puede detener el punto de equilibrio viroló­
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 763

gp120*\

TCD4 Entrada a través del receptor CD4

Virus sin cubierta

ANA viral

cDNA

DNA de doble cadena

DNA de doble cadena, circular

Transporte al núcleo

Integración al DNA del huésped

Transcripción del mRNA

Transcripción de longitud total

Transcripción con corte y empalme

Traducción a proteínas de ensamble viral

Gemación

Virión nuevo

Figura 46-5. Ciclo replicativo de VIH. La infección de por vida es una consecuencia del ciclo de replicación viral.

gico a un nivel inferior y de esta manera alterar el pro­
nóstico a largo plazo.
Se encuentran en desarrollo fármacos que actúan
en otros sitios del ciclo replicativo (incluyendo inhibi­
dores de la integrasa).
C. Vigilanciadelpaciente
con infecciónpor VIH
El recuento de células CD4 es un indicador del daño
que ya ha ocurrido al sistema inmunitario como resul­
tado de la infección por VlH. Como tal, señala la pro­
gresión de la enfermedad, independientemente de las
mediciones de carga viral en plasma, las cuales mues­
tran la rapidez con que está ocurriendo la lesión. Cuan­
do se vigila a los pacientes, el recuento de CD4 casi
siempre debe medirse junto con la carga viral. Por Jo
general, Jos cambios en el recuento de células CD4 se
desarrollan con lentitud relativa después del inicio del
tratamiento y el número de CD4 puede continuar in­
crementándose durante de varios meses o incluso años
mientras la carga viral permanece suprimida.
Los valores de carga viral deben medirse junto con
las células CD4 casi un mes después del inicio del trata­
miento para asegurar una reducción en al menos l log10
copias/mL. Idealmente, la carga viral debe reducirse a
menos de 50 copias/mL. En pacientes que con anterio­
ridad se han expuesto a múltiples regímenes antirretro­
virales, no es posible la reducción de 1 log10 copias/mi
ni la supresión a valores no detectables. Los regímenes
deben ajustarse a las necesidades de cada paciente para
obtener los mejores resultados en un individuo dado.
Un incremento en la carga viral después de un periodo
de supresión puede deberse a diversas causas incluyen­
do falta de cumplimiento del régimen terapéutico, falta
764 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 46)

Cuadro 46­7. Clases de fármacos antlrretrovirales autorizados

para el tratamiento de la Infección por VIH

Fármaco Clase Requiere fosforHaclón Mutaciones de resistencia (codones)

Intracelular para su actividad
Zidovudina ANITI Sí 441, 67, 70, 210, 215, 219 de TI
Didariosina ANITI Sí 65, 74, 75, 184 de TI
Zalcitabina ANITI SI 65, 69, 74, 75, 184 de TI
Estavudina ANITI Sí 75 de TI
Lamlvudlna ANITI Sí 184 de TI
Abacivir ANITI Sí 65,.74, 115, 184cteTI
Nevlrapina NNITI No 98, 100, 103, 106, 108, 181, 188, 190deTI
Delavirdina NNITI No 103, 181 de TI
Efavirenz NNITI No 100, 101, 103,108;179,181, 188deTI
Saquinavir IP No 10, 48, 54, 63, 71, 73, 82, 84, 90 de Pr
Ritonavir IP No 20, 32, 33, 36, 46, 54, 63, 71, 82, 84, 90 de Pr
lndinavir IP No 10, 20, 24, 32, 46, 54, 63, 71, 73, 82, 84, 90 de Pr
Nelfinavlr IP No 30, 36, 46, 63, 71, 77, 84, 88, 90 de Pr
Amprenavir IP No 10, 46, 47, 50, 84 de Pr
=
Abreviaturas:ANITI análogo de nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa; NNITI = no nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa;
IP = lnhlbidor de la proteasa; TI = transcriptasa inversa; Pr = proteasa.

de absorción de los medicamento o interacción medi­
camentosa con otros fármacos, falta de potencia de la
combinación farmacológica o el desarrollo de cepas
resistentes de VIH a los fármacos antirretroviralesutili­
zados. En pacientes que no requieren tratamiento, o en
aquellos que se encuentran estables con el tratamiento
antirretroviral, la carga viral y los recuentos de células
CD4 por lo general se vigilan cada 2 a 3 meses. Los
métodos comunes utilizados para medir la carga viral
son RT­PCRy estudios de DNA ramificado.
En pacientes en quienes fracasó el tratamiento, o
en aquellos con infecciones nuevas por VIH, puede
ser útil obtener la valoración de un genotipo o fenoti­
po de VIH susceptible a los fármacos para guiar el
tratamiento. Las pruebas de detección de genoma de
VIH detectan mutaciones en la transcriptasa inversa y
en los genes de la proteasa. Suele ser necesaria la opi­
nión de un experto para analizar los datos. Los estu­
dios de fenotipo de VIH proporcionarán un valor de
CI50 o CI90 para cada fármaco al comparar la cepa de
VIH del paciente con el tipo silvestre del virus. Estas
pruebas se utilizan sólo en algunas clínicas.
D. Tratamiento de restauración
del sistema inmunitario
Hasta la fecha han sido ineficaces los intentos para
restaurar un sistema inmunitario defectuoso. El pre­
sunto estimulador inmunitario, inosine pranobex (lso­
prínosine ), se ha relacionado con un beneficio
inmunitario transitorio; los trasplantes de médula ósea
y de linfocitos en sangre periférica no han sido útiles
porque las células trasplantadas también se infectan
con VIH. El incremento en la respuesta inmunitaria
mediante IL­2 e IL­12 actualmente se encuentra en
investigación.En estudios clínicos se ha observado que
la interleucina no es recomendable, porque causa un
gran incremento en el número de linfocitos CD4 cuan­
do se administra con fármacos antirretrovirales. Los
inhibidores de citocinas (p. ej., pentoxifilina, un inhi­
bidor de TNFa) puede proporcionar beneficios inmu­
nitarios y antivirales adicionales. Es posible que el
tratamiento combinado con fármacos inmunomodu­
ladores aunados a uno o más fármacos antirretrovira­
les sea más eficaz que cualquiera de ellos por separado.
En ciertos pacientes con sarcoma de Kaposi, la admi­
nistración de IFNy a dosis elevadas ha sido de utili­
dad. Los inductores del interferón (como elAmpligen,
un compuesto de RNA de doble cadena, incompati­
ble) son eficaces para inhibir la replicación del VIH in
vitro. Los primeros estudios clínicos con este fármaco
sugieren una mejoría clínica transitoria con la restau­
ración de la respuesta inmunitaria, pero estos estudios
no se han confirmado. El G­CSF suele utilizarse en
pacientes con neutropenia debida a fármacos o a in­
fecciones oportunistas. El GM­CSF se utiliza con
menos frecuencia en pacientes por el riesgo de que
incrementen la replicación de VIH en los macrófagos.
Sin embargo, en algunos pacientes con infecciones
oportunistas resistentes a los medicamentos se ha uti­
lizado con éxito como tratamiento adyuvante para au­
mentar la función de los macrófagos en conjunto con
el tratamiento antirretroviral de alta actividad.
En diversos estudios clínicos se ha valorado la
inmunoterapia pasiva para incrementar la inmunidad
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 765
humoral específica contra VIH. Los métodos han in­
cluido el uso de anticuerpos monoclonales humaniza­
dos dirigidos contra los sitios de unión a gp120 de la
célula CD4 de la cubierta viral o al asa inmunodomi­
nante V3 de la proteína gp120 de VIH.
Otro método para acelerar el incremento de la res­
puesta inmunitaria contra el VIH es el uso de vacuna
terapéutica administrada a personas infectadas con VlH.
Jonas Salk, el pionero de la vacuna contra la polio, de­
sarrolló una vacuna a partir de VlH inactivado (sin cu­
bierta); los estudios sugirieron que esto es seguro y que
puede acelerar la respuesta de hipersensibilidad tardía
a los antígenos de la vacuna. Diversas vacunas se han
probado en estudios clínicos con resultados modestos.
Los inmunógenos incluyen proteínas de la cubierta pro­
ducidos en sistemas celulares de insectos y mamíferos,
al igual que métodos novedosos como la producción
de proteína central de VIH de manera que se presente
el antígeno p24 de VIH al sistema inmunitario como
una partícula viral. En el año 2000 se iniciaron los es­
tudios clínicos fase 1 de una vacuna comprendida en
un vector de vacuna aviaria que expresa Gag y Pol ade­
más de IFNy, la cual se utilizó en personas infectadas
con VIH; esta vacuna conserva los recuentos de célu­
las CD4 y reduce la carga viral en quienes reciben tra­
tamiento antirretroviral de alta actividad.
Prevención
A. Vacunas
El desarrollo de vacunas eficaces se ha obstaculizado
por la diversidad genómica del VIH (cuadro 46­8). La
cepas de VIH varían en sus secuencias de ácidos nu­
cleicos y hasta 20% son resultado de mutaciones pun­
tuales de alta frecuencia que ocurren durante la
replicación del virus. Un cálculo de la tasa de errores
de la transcriptasa inversa del VIH es de 1 en 1 O 000
nucleótidos, lo cual se traduce en casi una mutación en
t!5 el genoma viral por cada nuevo virión producido. Esta
variación es más evidente en la cubierta del VIH. Es de
'.$j interés que se conserven ciertas regiones entre los dife­
rentes aislados (p. ej., la región gp120 que interactúa
"' con CD4) y que otras regiones de la cubierta tengan
·~ una alta variabilidad. Por desgracia, los principales
l epitopos antigénicos (y por tanto, en forma predecible,
~ los principales epitopos protectores) se encuentran en
las regiones relacionadas con el grado más elevado de
1
u,
variación de cepa a cepa. Esto incluye una tercera asa
! variable inmunodominante (V3) en gp120. El asa V3
contiene una secuencia de aminoácidos GP­GRA, la
] cual se considera como el principal dominio de neutra­
¡¡¡ lización. Esta diversidad genómica es uno de los prin­
cipales obstáculos que afectan el desarrollo de la vacuna
porque una vacuna eficaz debe proporcionar protec­
ción contra todas las cepas de VIH. Otro impedimento
para el desarrollo de las vacunas es el hecho de que el
Cuadro 46-8. Obstáculos para el
desarrollo de vacunas contra VIH
Diversidad genómlca de las cepas de VIH
Progresiónde la infécción pese a una respuesta inmunita­
ria vigorosa
Transmisión de VIH in vivo mediante la fusión celular y
por formas libres del virus
Carencia de un buen modelo animal
Potencial incremento en la replicación viral de VIH por los
anticuerpos neutralizantes
VIH se disemina de célula a célula a través de procesos
de fusión y también por virus sin células.
Las vacunas profilácticas contra VIH en desarro­
llo utilizan estrategias similares a las empleadas para el
desarrollo de otras vacunas. Las primeras vacunas pro­
badas fueron purificados recombinantes de las proteí­
nas de la cubierta viral (p. ej., gp160, gp41 o gp120)
para desencadenar anticuerpos neutralizantes. Pese a
que los resultados de los estudios clínicos iniciales con
estas vacunas sugirieron que la respuesta de anticuer­
pos neutralizantes era decepcionantemente baja, sin
reacción amplia y poco activa contra los aislados prin­
cipales, se programaron para el año 2001 estudios clí­
nicos de fase 111 de eficacia de vacunas basadas en
gp 120; dichos estudios se están llevando a cabo en EUA
y Tailandia.
Los métodos actuales más prometedores para un
vacuna contra VIH parecen ser los vectores recombi­
nantes que, al inyectarlos, producen síntesis in situ de
antígenos de VIH. Esta estrategia simula la replica­
ción in vivo de VIH y por tanto estimula las respuestas
inmunitarias humorales y celulares. Los vectores más
favorecidos son los poxvirus (vacuna Ankara modifi­
cada, vacuna de ave de corral, vacuna aviaria) o vacu­
nas de DNA "desnudo"; los principales antígenos de
VIH han sido los productos génicos de gag, pol y env
así como de nef La respuesta inmunitaria a estos vec­
tores vivos puede dirigirse y estimularse mediante la
expresión concomitante de genes de citocinas, en for­
ma más notable, IFNy e interleucina 12, utilizadas
debido a su capacidad para estimular las respuestas
inmunitarias tipo T H1, las cuales se piensa que son
importantes para el control de la infección por VIH.
Las vacunas basadas en vectores han sido útiles en
prevenir infecciones por el virus de la inmunodeficien­
cia en macacos y diversas variantes fueron eliminadas
en los estudios clínicos realizados en el año 2 000.
Actualmente se están siguiendo otras estrategias para
formación de vacunas para VIH, los cuales incluyen
aquellas con virus enteros inactivados.
Las vacunas de virus vivos inactivados han sido
notablemente exitosas en controlar o erradicar otras in­
fecciones virales, incluso la viruela y el polio. Estas
vacunas también tienen la ventaja de que su fabricación
766 • Inmunología básica y clínica
es poco costosa y por lo general producen inmunidad a
largo plazo con un número relativamente pequeño de
inmunizaciones. El desarrollo de una vacuna de VIH de
virus vivos atenuados continúa siendo una tarea aterra­
dora, debido a la alta mortalidad y periodo de incuba­
ción prolongado de la infección por VIH, así como la
falta de modelos animales adecuados para probar la ate­
nuación. Los estudios de deleción en mutantes de virus
de la inmunodeficiencia en simios y las cepas de VIH
australianas con deleción de nef-RTL en un grupo de
estudio de pacientes que recibieron transfusión sanguí­
nea ha aclarado que es posible atenuar (si bien la ate­
nuación prodría no ser completa) cepas de virus de la
inmunodeficiencia en simios y VIH. Un grupo de in­
vestigadores continúan analizando esta opción para el
desarrollo de vacunas contra VIH.
B. Educación
La estrategia más confiable para prevenir la infección
por VIH radica en la educación de individuos sobre
las prácticas de sexo seguro, en el cual se evita la trans­
misión de líquidos corporales (específicamente semen,
secreciones vaginales y sangre), así como no compar­
tir agujas o jeringas.
CITOMEGALOVIRUS
Características inmunitarias principales
• Incremento en el número de linfocitos CD8 y su­
presión transitoria de los CD4 y de la inmunidad
mediada por células.
• Reducción en la expresión de los antígenos MHC
clase 1 e inducción de los receptores Fe en la infec­
ción por CMV.
• Numerosos productos génicos del virus reducen la
respuesta inmunitaria del huésped.
Consideraciones generales
El citomegalovirus (CMV) es miembro de la familia de
los herpesvirus, un grupo que incluye a los patógenos
humanos VEB, virus del herpes simple tipos 1 y 11, ti­
pos de varicela­zoster y herpesvirus humanos tipos 6 a
8, así como muchos patógenos en animales. Similar a
otros herpesvirus, el CMV se relaciona con infección
persistente, latente y recurrente, siendo esta última de­
bida a reactivación de un virus latente. El CMV perma­
nece latente en monocitos, células progenitoras de la
línea de granulocitos­monocitos, y quizá en otros tipos
celulares.
En una comunidad la frecuencia de infección varía
según el estado socioeconómico, e inicia con valores
tan bajos como 40% en los estratos superiores y alcan­
za el 100% en los grupos con menor poder adquisitivo.
(Capítulo 46)
Características clínicas
La infección por CMV puede ocasionar diversos sín­
dromes clínicos, lo cual depende en parte del estado
inmunitario del individuo infectado (cuadro 46­9). En
sujetos sanos la infección por lo general es subclínica,
y en ocasiones causa un síndrome parecido a la mono­
nucleosis infecciosa similar a la ocasionada por VEB
o infección primaria por VIH (aunque la faringitis es
poco frecuente). A menudo aparece un exantema alér­
gico a los antibióticos, similar al observado durante
las infecciones agudas por VEB. Si la infección se
adquiere in utero, después de la infección materna pri­
maria el lactante puede nacer con enfermedad por in­
clusión citomegálica (EIC) la cual se caracteriza por
hepatoesplenomegalia, microcefalia, coriorretinitis,
trombocitopenia e ictericia. Aunque sólo 5 a 10% de
los lactantes con infección prenatal nacen con EIC,
otro 2 a 5% desarrolla anomalías como sordera, es­
pasticidad, retraso mental y defectos dentales en los
primeros dos años de vida. Puede adquirirse infección
perinatal asintomática como resultado de la exposi­
ción a CMV en el canal del parto o durante la alimen­
tación al seno materno.
Los pacientes con trastornos en la inmunidad celu­
lar, por ejemplo aquellos con SIDA o los tratados con
fármacos inrnunosupresores, están propensos a la in­
fección diseminada por CMV. En tal caso, la infección
afecta principalmente la retina, tubo digestivo (en espe­
cial colon, esófago e hígado) y pulmones. Tales indivi­
duos a menudo tienen enfermedad progresiva pese a
las elevadas concentraciones de anticuerpos séricos neu­
tralizantes. En muchos casos la reactivación de la infec­
ción por CMV también parece desencadenarse por la
enfermedad de injerto contra huésped. Los receptores
de trasplantes de órganos desarrollan una enfermedad
por CMV generalizada y en ocasiones letal, ésta se de­
sarrolla con mayor frecuencia con la infección primaria
que con la reactivación de la infección. Los estudios in
vitro han mostrado claramente que la coinfección por
CMV y VIH aumenta la replicación de este último. Así,
se ha especulado que el CMV puede ser un cofactor
que incremente la patogenicidad de VIH y acorte el pe­
riodo de incubación (entre la infección y el desarrollo
Cuadro 46-9. Caracterfstlcas clínicas
de la Infección por VIH
Infección prenatal
Enfermedad por inclusión citomegálica
Huésped lnmunocompetente
Infección subclínica
Mononucleosis por CMV
Huésped lnmunocomprometldo
Infección diseminada por CMV: retinitis, esofagitis,
colitis, neumonitis, otros sitios
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 767
de SIDA). Aunque hasta la fecha no hay datos clínicos
de que éste sea el caso, tal hipótesis es plausible desde
el punto de vista biológico y aún permanece en estudio.
Datos inmunitarios
Los anticuerpos lgM se producen después de la infec­
ción inicial y por lo general persisten por 3 a 4 meses.
Los anticuerpos por lgG aparecen al mismo tiempo,
alcanzando su máximo 2 a 3 meses después de la in­
fección, persisten por muchos años y a menudo de por
vida. Si bien la respuesta de los anticuerpos se dirige
contra muchas proteínas del virión, los anticuerpos
neutralizantesestán dirigidos principalmente contra las
glucoproteínas de la cubierta, en especial gB y gH.
Aunque los anticuerpos neutralizantes no participan
en el control de la infección establecida por CMV,hay
muchos datos de que pueden prevenir la infección.
La infección primaria por CMV es seguida por la
activación de las células asesinas naturales y de los
LTC, la función de estos últimos es específicamente
destruir las células infectadas por CMV. La respuesta
de LTC a la infección por CMV se dirige contra diver­
sos antígenos del virión. Las respuestas de las células
asesinas naturales y los LTC parecen participar en el
control de la infección establecida por CMV; la parti­
cipación de los LTC se ha reforzado recientemente por
estudios que muestran protección de la infección por
CMV mediante la transfusión pasiva de LTC específi­
cos contra CMV en individuos receptores de trasplan­
te de médula ósea. No es de sorprender que haya
bastante evidencia de que la susceptibilidad a las in­
fecciones por CMV es, al menos, en parte, determina­
da por aspectos genéticos.
Sin embargo, la infección por CMV también pro­
duce un deterioro general de la inmunidad celular,
caracterizada por alteración de las respuestas blastó­
genas a mitógenos no específicos y antígenos especí­
ficos de CMV, disminuyendo la capacidad citotóxica
~ e incrementando el subgrupo de linfocitos CD8 con
:·i una reducción moderada, pero transitoria, en el nú­
mero de linfocitos CD4. El citomegalovirus, y proba­
., blemente otros herpesvirus, codifican numerosas
·5i proteínas que permiten al virus evadir la respuesta in­
­~ munitaria (véase también cuadro 45­1). Éstas inclu­
~ yen proteínas que bloquean en forma eficaz la respuesta
de anticuerpos (p. ej., la expresión de receptores de
1
u,
membrana Fe en las células infectadas) y reduce la
1 eficacia del ataque de las células asesinas naturales y
los LTC a las células infectadas con virus. De manera
J
¡¡¡
impresionante, el CMV tiene una extraordinaria va­
riedad de proteínas que frustran las respuestas de LTC
f por diversos mecanismos (cuadro 45­1). El CMV tam­
i bién expresa análogos de factor de necrosis tumoral
: (TNF) y receptores de quimiocinas cuya función se
desconoce hasta la fecha. Es interesante·que los aná­
logos de receptores para quimiocinas de CMV tam­
bién sean receptores funcionales para VIH­1, lo que
quizá explique por qué las células que normalmente
no son susceptibles a la infección por VIH puedan
volverse susceptibles cuando las infecta el CMV.
En el individuo inmunocompetente, los defectos
específicos en la respuesta inmunitaria mediada por
células se restauran en pocos meses después de la in­
fección. Sin embargo, los individuosseropositivospue­
den excretar en forma intermitente CMV por muchos
años y tal vez de por vida, lo que permite infecciones
crónicas de bajo grado o la reactivaciónde infecciones
latentes.
La infección primaria porCMV en individuos in­
munocomprometidos produce una reducción de la res­
puesta inmunitaria al virus. Por el contrario, la
reactivación de la infección latente por CMV por lo
general es consecuencia de inmunosupresión, en es­
pecial debida a trasplante mayor de órganos (p. ej.,
corazón, pulmón, médula ósea) e infección por VIH.
La reactivación de la infección en el contexto de in­
munosupresión no produce ningún cambio predeci­
ble en la serología contra CMV.
La inmadurez de la respuesta inmunitaria en lac­
tantes con infección congénita perinatal produce excre­
ción crónica de CMV en secreciones nasofaríngeas y
en orina. La respuesta inmunitaria en estos niños final­
mente se restaura en forma concomitante con la inte­
rrupción de la excreción del virus.
Tratamiento y prevención
Ahora se dispone de tres fármacosantiviralespara el tra­
tamiento de la infección por CMV: ganciclovir, foscar­
net y cidofovir;éstosse utilizansólopara tratar la infección
grave por CMV en individuos inmunocomprometidos.
Tales fármacos son eficacespara el tratamientode la in­
fección establecidapor CMV,así como para la "quimio­
supresión"de la reactivaciónde una infecciónlatentepor
un tratamientoa largo plazo. La neumonitispor CMV en
pacientes receptores de trasplante de médula ósea res­
ponde mal a los antiviralesadministradossolos y por lo
generalse trata con fármacos antiviralese inmunoglobu­
lina intravenosa La neumonitispor CMV probablemen­
te es resultado de una combinación de la citopatología
viral directa y respuesta autoinmunitariadel huésped, y
se cree que la inmunoglobulinaintravenosaactúa como
un inmunomodulador,no como un antiviral.No ha sido
de utilidad el uso de inmunoglobulinaadyuvante como
tratamiento para otros tipos de infección por CMY. La
reactivaciónde una infección latente por CMV y la en­
fermedad resultante pueden evitarse en gran medida
mediante la quimiosupresión,en la cual los pacientesen
riesgo de reactivaciónreciben antivirales (p. ej., ganci­
clovir) antes y durante el periodo de inmunosupresión
grave.
768 • Inmunología básica y clínica
La inmunoprofilaxis pasiva, ya sea con gammag­
lobulina hiperinmune contra CMV o LTC específicos
contra el virus, ha mostrado que evita la infección por
CMV. Se dispone de una vacuna de CMV atenuado
(cepa Towne) la cual es apatógena, pero no ha demos­
trado claramente su eficacia protectora, y actualmente
se están realizando intentos para sintetizar vacunas a
partir de unidades CMV, utilizando las glucoproteínas
gB y gH de la cubierta.
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Características inmunitariasprincipales
• Las células B son los blancos de este virus.
• Linfocitosis atípica de células T.
• Produce anticuerpos heterófilos.
• Transformación in vitro de linfocitos B.
Consideraciones generales
El virus de Epstein­Barr (VEB) es un miembro de la
familia herpesvirus y, como tal, puede causar infec­
ción persistente y latente. El VEB también puede trans­
formar los linfocitos B y tiene un potencial oncógeno
relevante desde el punto de vista clínico. La infección
primaria, que puede ser subclínica, produce estado de
portador de por vida.
Patogenia
El virus inicialmente se replica en el epitelio faríngeo,
con infección subsiguiente de los linfocitos B en el
tejido linfático subyacente. Los linfocitos circulantes
causan la infección generalizada. Después de una in­
fección aguda, el VEB permanece latente en la pobla­
ción de linfocitos B; es muy probable que estas células
proporcionen un reservorio para el virus de por vida.
La liberación intermitente de virus del epitelio farín­
geo con tasas bajas de replicación en estas células per­
mite la transmisión potencial de la infección a
miembros susceptibles de la comunidad.
El periodo de incubación varía de 3 a 7 semanas;
los adolescentes y adultos jóvenes desarrollan infec­
ción sintomática con mayor frecuencia.
La eliminación del virus de VEB por la saliva y
tejidos de la cavidad bucal se reduce después de la in­
fección aguda, pero probablementepersista de por vida.
Recientemente se ha encontrado el VEB tanto en el se­
men como en el epitelio cervical, lo que sugiere la posi­
bilidad de transmisión sexual. Rara vez se ha descrito la
transmisión de VEB por transfusión sanguínea y por
trasplante de médula ósea.
Características clínicas
(Capítulo 46)
En 1964, Epstein, Achong y Barr describieron la pre­
sencia de partículas virales en fibroblastos cultivados
de tejidos de un paciente con linfoma de Burkitt. Des­
de entonces, el virus se relacionó como causa de mo­
nonucleosis infecciosa aguda, carcinoma nasofaríngeo,
linfomas en individuos inmunocomprometidos, sín­
drome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (sín­
drome de Duncan) y dos enfermedades relacionadas
con VIH (leucoplaquia vellosa de la cavidad bucal y
neumonitis linfocítica intersticial) (cuadro 46­10). El
virus de Epstein­Barr se ha propuesto como causa del
síndrome de fatiga crónica, pero no hay datos que apo­
yen esta asociación.
La enfermedad más común causada por VEB es la
mononucleosis infecciosa; ésta ocurre con mayor fre­
cuencia en adultos jóvenes. Las manifestacionestípicas
incluyen fiebre, faringodinia ­a menudo con exuda­
do­ exantema, linfadenopatíageneralizada y espleno­
me galia. En la mayoría de los pacientes hay
manifestacionesbioquímicasde hepatitis, y algunos de­
sarrollan ictericia franca. Los pacientes con mononu­
cleosis infecciosa tienen una frecuencia mucho más
elevada de exantemas inducidos ponfármacos que los
individuosnormales. Aunque la ampicilina es el fárma­
co que tradicionalmente se ha relacionado con exante­
ma en este contexto, diversos antibióticos y fármacos
presentan un riesgo casi igual de elevado. Esta propen­
sión no es singular de la infecciónpor VEB, ya que tam­
bién se encuentra en la mononucleosis por CMV y
durante la infección por VIH.
Las complicaciones poco frecuentes de la mono­
nucleosis infecciosa incluyen anemia hemolítica, ane­
mia aplásica, encefalitis, síndrome de Guillain­Barré,
miocarditis, nefritis e insuficiencia hepática.
En pacientes con inmunodeficiencia, la infección
primaria por VEB puede causar diversos trastornos,
incluso mononucleosis no complicada, una hiperpla­
sia policlonal benigna de linfomas de células B tanto
policlonales como monoclonales.
El VEB es, en definitiva, el agente causal de diver­
sos cánceres: linfoma de Burkitt, cáncer nasofaríngeo,
linfomas inducidos por inmunosupresión y síndrome
de Duncan. La coinfección por VEB es también univer­
Cuadro 46-1 O. Enfermedades relacionadas
conVEB
Mononucleosis infecciosa
Linfoma de Burkitt
Carcinoma nasofaríngeo
Linfomas en huéspedes inmunocomprometidos
Síndrome linfoproliferativo relacianQdo con el
cromosoma X
Leucoplaquia vellosa de la cavidad bucal1
Neumonitis linfocítica intersticial1
1 Individuos infectados con VIH.
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario • 769
sal en los linfomas primarios de células B relacionados
con VHH­8 (véase sección de VHH­S). Los mecanis­
mos a través de los cuales el VEB causa estos tumores
son diversos y complejos, por lo que rebasan los objeti­
vos de este capítulo; sin embargo, la infección a largo
plazo se relaciona uniformemente con oncogénesis.
Diagnósticopor laboratorio
de mononucleosisinfecciosa
Por lo general hay leucopenia leve que precede al de­
sarrollo de leucocitosis (y linfocitosis absoluta) du­
rante la segunda a tercera semana de la enfermedad.
De 50 a 70% de los linfomas son atípicos. Se encuen­
tran anticuerposheterófilos IgM, los cuales aglutinan
eritrocitos de oveja, y se encuentran en más de 90%
de los individuos con mononucleosis infecciosa. Per­
sisten por 3 a 6 meses.
El patrón de respuesta de los anticuerpos contra
VEB inicialmente refleja la síntesis de los antígenos
virales implicados en la lisis celular, notablemente los
antígenos tempranos (AT), antígenos de la cápside vi­
ral y antígenos de membrana inducidos por VEB. Los
antígenos de la cápside viral y los antígenos de mem­
brana (AM) se clasifican como antígenos tardíos por­
que su expresiónse suprime en presencia de inhibidores
de la síntesis de DNA. La aparición de anticuerpos diri­
gidos contra antígenos nucleares de VEB (ANEB) por
lo general ocurre de semanas a meses después de la
infección. Los ANEB se presentan en todas las células
que contengan el genoma viral, ya sea que la infección
se encuentre latente o activa (figura 46­6).
Característicasinmunitarias
de la infecciónporVEB
Después de la infección por VEB, la mayor parte de los
pacientes presentan respuestasinmunitarias humoral y
celular vigorosas. La primera se dirige contra diversas
proteínas virales (figura 46­7); los anticuerpos contra
las proteínas virales gp350 y contra antígenos de mem­
brana son neutralizantes, pero probablemente no parti­
cipan en el control de la infección establecida. Además,
quizá porque el VEB codificaun homólogo de la IL­1 O
que simula la replicación de células B, la infección por
VEB se relacionacon hiperglobulinemiapoliclonal. La
respuesta inmunitaria celular a VEB es extremadamen­
te intensa; de hecho, los linfocitos atípicos tan caracte­
rísticos de esta enfermedad son principalmente CDS
activados, LTC específicos contra VEB y células asesi­
nas naturales. Es posible que el control de la infección
aguda por VEB se deba principalmente a la respuesta
de LTC. Los individuos con inmunodeficiencia celular
grave, como los receptores de trasplante renal, pueden
desarrollar infección fulminante por VEB o neoplasias
de células B después de la infección primaria. Además,
Infección del epitelio
bucofaríngeo por VEB
Infección subyacente
de linfocitos B
Activación de linfocitos T
citotóxicos
Producción de linfocitos
atípicos
~ ~ Producción de anticuerpos
~ ~ heterófilos
Figura 46-6. Patogenia de la mononucleosis infecciosa. Des­
pués de la infección del epitelio bucofaríngeo, la infección por
VEB se disemina a los linfocitos B subyacentes.La activación
de los linfocitos T citotóxicos por los antígenos de VEB oca­
siona la aparición de linfocitos atípicos en sangre periférica.
Abreviaturas : AMDL = antígeno de membrana detectado por
los linfocitos; ANEB = antígeno nuclear del virus de Epstein­
Barr; VEB = virus de Epstein­Barr.
ocurre un defecto inmunitario raro ligado al cromoso­
ma X que predispone a infeccionescon frecuencialeta­
les por VEB (síndrome de Duncan; enfermedad
linfoproliferativarelacionada con el cromosoma X).
El VEB infecta los linfocitos B a través de su unión
con la molécula CD21 en la superficie celular. Lamo­
lécula CD21 se expresa en diversas células aparte de
los linfocitos B maduros, incluso células dendríticas
foliculares y epitelio de la faringe cervical. El CD21 es
un receptor para el componente C3d igual que para
VEB. Después de la infección aparecen en la circula­
ción grandes cantidadesde linfocitos atípicos, éstos no
son células B infectadas con virus, son el resultado de
la activaciónpoliclonal de las células CDS (figura 46­
6). Estas células T activadas, las cuales no están res­
tringidas por MHC ni son específicas contra VEB,
evitan la proloferación sin restricción de los linfocitos
B contra VEB. Además, se producen células B cito­
tóxicasrestringidaspor MHC y específicas contraVEB.
Es de interés que estas células parezcan identificar es­
pecíficamentea linfocitos infectados con células B que
expresan el antígeno de membrana determinado por
770 • Inmunología básica y clínica
el linfocito (AMDL), sin que requiera restricción de
MHC. Aún debe aclararse por completo la verdadera
especificidad de las respuestas de las células T cito­
tóxicas en la mononucleosis infecciosa. El mecanismo
para la persistencia viral puede incluir la inhibición del
ciclo replicativo normal del VEB en las células B antes
de la expresión de AMDL, el antígeno al que van diri­
gidas las células T citotóxicas. Algunas de las compli­
caciones identificadas de la infección aguda por VEB,
como los exantemas inducidos por fármacos, anemia
hemolítica y síndrome de Guillain­Barré, son casi con
certeza debidos a mecanismos inmunopáticos.
Tratamiento y prevención
El tratamiento para la mononucleosis infecciosa es sinto­
mático. Aunque el VEB es susceptible al aciclovir in vi-
tro, los fármacos proporcionan poco o ningún beneficio
clínico. Sin embargo, la leucoplaquia vellosa de la cavi­
dad bucal (una infección por VEB relacionada con VIH)
responde al aciclovir desde los puntos de vista clínico y
virológico. Como los tumores relacionados con VEB
portan los antígenos de este virus, los científicos han in­
tentado utilizar LTC específicos contra VEB para tratar
estos tumores. A la fecha está en estudio una vacuna rea­
lizada con subunidades que estimulan LTC contra VEB
en pacientes con linfomas relacionados con dicho virus.
Como la infección por VEB se relaciona con tu­
mores de importancia en la salud pública en muchas
partes del mundo (p. ej., linfoma de Burkitt en África,
cáncer nasofaríngeo en China) se están llevando a cabo
esfuerzos para desarrollar vacunas a fin de prevenir la
infección por VEB o limitar la replicación de dicho
virus después de la infección (y por lo tanto con la
esperanza de reducir el riesgo de la oncogénesis). Se
encuentra en desarrollo una vacuna de subunidades
que contiene la proteína gp350 del VEB (la principal
proteína de la membrana del virión que estimula los
anticuerpos neutralizantes) y vacunas basadas en pép­
tidos para estimular LTC específicos contra VEB.
VIRUS DE LA LEUCEMIA DE CÉLULAS T
HUMANAS TIPOS 1 Y 11
El campo de la retrovirología humana es relativamen­
te joven. En 1980, en EUA se aisló el primer retrovi­
rus de linfocitos T humanos en dos varones negros
con cánceres agresivos de células T. Este virus, ahora
denominado virus de la leucemia humana de células T
1 (VLHT­1) se ha relacionado como agente causal de
la leucemia de células T en adultos (LTA) y una neu­
romielopatía progresiva, incurable, denominada para­
paresia espástica o mielopatía relacionada con VLHT­ 1
(MAH). El VLHT­11 se ha asociado con neoplasias de
células Tpoco comunes en seres humanos.
(Capítulo 46)
El VLHT­1 es un retrovirus tipo C de la familia de
los oncomavirus (cuadro 46­1 ). Al igual que otros on­
comavirus, el VLHT­1 puede transformar células (y ha­
cerlas inmortales) después de la infección, aunque es poco
probable que los oncornavirus transfonnen en forma agu­
da. ya que carecen de un oncogen específico. El VLHT­
1 infecta en forma preferente a las células T aunque puede
infectar otros tipos de células in vitro. Las células T in­
fectadas se transforman por mecanismosdesconocidos
y es la proliferación de estas células transformadas (las
cuales contienen provirus VLHT­1, una copia integrada
al DNA del genomaretroviral de RNA) ocasionando leu­
cemia de células Ten adultos y quizá otros tumores. Los
linfocitos T transformados son por lo general CD4 (en
raras ocasiones CD8), expresan muchos marcadores de
activación y producen numerosas citocinas.
La leucemia de células T en adultos es causada por
proliferación oligoclonal de linfocitos T transformados
y se asocia claramente con inmunosupresión de impor­
tancia desde el punto de vista clínico. Por el contrario, la
MAH es con mayor probabilidad una enfermedad auto­
inmunitaria, y la infección por VLHT­1 se ha asociado
con artritis y uveitis autoinmunitarias. Nada se sabe acer­
ca de los mecanismos inmunitarios relacionados.
La infección endémica por VLHT­1 existe en par­
tes del Caribe, Japón y África. En todo el mundo se
calcula que hasta 20 millones de personas estarán in­
fectadas con este virus. Los modos de transmisión del
virus son virtualmente idénticos a los del VIH: a través
de sangre infectada, contacto sexual, y de una madre a
su hijo. No hay datos directos de transmisión transpla­
centaria del VLHT­1; sin embargo, la transmisión a lac­
tantes con frecuencia ocurre a través de la leche materna,
de manera similar a la transmisión del virus de la leuce­
mia bovina.
Hay una tasa muy elevada de infección por VLHT­
11 en ciertas poblaciones, incluso usuarios de drogas
inyectadas. Los estudios de detección en donadores de
banco de sangre en EUA para VLHT­1/11 se iniciaron
en 1988. La seroprevalencia ha variado de O a 0.1%.
Como el VLHT­1 es difícil de distinguir serológicamente
del VLHT­II, se han desarrollado estudios que los de­
tectan a ambos en conjunto. La infección por VLHT­1/
11 por lo general se detecta mediante inmunoensayo
enzimático y los estudios positivos se confirman por
estudios de inmunotransferencia. La diferenciación en­
tre infección por VLHT­1 y VLHT­11 puede hacerse por
estudios de inmunotransferencia pero se establece con
mayor confiabilidad mediante la amplificación del pro­
virus por la reacción en cadena de la polimerasa.
HERPESVIRUS HUMANO TIPO 6
El herpesvirus humano (VHH) 6 es un herpesvirus con
un genoma estrechamente relacionado con el del cito­
 SIDA y otras infecciones virales del sistema inmunitario» 771

2.560
Suceptible a infección por VES
640
160
40
10
2.560
640
160
o
e­
(])
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E
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(]) 2.560
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2.560
640
160
40
10

2.560
640
160
40
10
NAEB o o R VCA VCA VCA lgM
lgG lgA lgG lgG lgM lgA lgG Heterófilo

Figura 46-7. Respuesta serológica a infección por VES. Se observan patrones clásicos de anticuerpos en diferentes situacio­
nes clínicas provocadas por VES Abreviaturas:VES = virus de Epstein­Sarr; D = difuso; R = restringido; ANES = antígeno
nuclear de Epstein­Sarr; VCA =antígeno de la cápside viral; lg = inmunoglobulina.

megalovirus humano, el cual infecta predominantemen­
te linfocitos T. Se han identificado dos variantes, VHH­
6A y VHH­6B, las cuales están estrechamente
relacionadas desde el punto de vista genético, pero son
distintas en los aspectos clínico y epidemiológico. El
VHH­6A se conoce como agente causal de enferme­
dades, en tanto que el VHH­6B es la causa principal de
exantema súbito y otras enfermedades, particularmen­
te en niños. El VHH­6 infecta de manera predominan­
te el subgrupo de linfocitos CD4, aunque no utiliza CD4
772 • Inmunología básica y clínica
como receptor (a diferencia del VIH). La infección de
células T por VHH­6 causa citomegalia y formación
de sincitios, induce la expresión de CD4 y causa inhi­
bición de la expresión de los receptores de células T
CD3. El VHH­6 también suprime la síntesis de IL­2,
bloqueando la proliferación de linfocitos en respuesta
a la estimulación antigénica. La infección de macrófa­
gos suprime diversas funciones de estas células.
Las infecciones primarias por VHH­6 por lo gene­
ral ocurren en niños. La infección por VHH­6A parece
ser asintomática, en tanto que el VHH­6B causa exan­
tema súbito (roséola infantil, sexta enfermedad) y en­
fermedad febril no diferenciada La infección primaria
con VHH­6B representa 15 a 40% de los niños que se
presentan con enfermedad febril en el servicio de ur­
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(Capítulo 46)
gencias de los hospitales. La infección primaria de adul­
tos con VHH­6 es poco frecuente, pero se han reporta­
do síndromes similares a mononucleosis infecciosa.
Diversos síndromes debidos a la infección primaria por
VHH­6B se han reportado y afectan las vías respirato­
rias, sistema nervioso central, hígado y sistema reticu­
loendotelial. La reactivación de una infección latente
por VHH­6 en pacientes inmunosuprimidos (en espe­
cial aquellos que reciben trasplante de médula ósea) se
ha relacionado con episodios febriles, neumonitis y re­
chazo de injertos, aunque las relaciones causales per­
manecen sin probarse. Es interesante que, pese a la
infección de los linfocitos portadores de CD4 como en
el VIH, no hay evidencia de que el VHH­6 cause inmu­
nosupresión importante desde el punto de vista clínico.
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Enfermedades micóticas
Thomas F. Patterson, MD y David J. Drutz, MD
Las infecciones micóticas se denominan micosis. Los
hongos son células eucariotas: poseen un núcleo verda­
dero que contiene diversos cromosomas, limitados por
una membrana nuclear. Las bacterias son células proca­
riotas, con un solo cromosoma lineal y sin un núcleo
vercladero. El principal esterol de la membrana celular
micótica es el ergosterol, el sitio sobre el cual actúa la
anfotericina B, así como los azoles y triazoles antimicó­
ticos. La pared celular de los hongos es diferente a la de
las bacterias porque carece de peptidoglucanos, ácido
teicoico y lipopolisacaridos (endotoxina). En cambio,
los pepddomananos externos, y antigénícos embeben
las matrices de glucanos ex y ~; la rigidez estructural la
proporcionan hojas, discos y fibrillas de chitina (poli~­
1,4­N­acetilglucosamína). Los estudios de tipificación
de RNA han establecido una relación entre los hongos
verdaderos y Pneumocystis carinii, un organismo ini­
cialmente clasificado como protozoario con base en sus
características de desarrollo. P. carinni tiene chitina y ~
glucanos en su pared celular y contiene una proteína
denominada factor 3 de elongación específica de los
hongos, pero carece de ergosterol, responde mal a los
agentes antimicóticos tradicionales y tiene un aspecto
1 morfológico distinto al de los hongos. Aunque los datos
5
han establecido la similitud molecular de P. carinni con
g¡ los hongos, existen diferencias claras de manera que se
requiere una clasificación adicional. Otros organismos
l.
carentes de sistema de cultivo in vitro como Loboa lo-
boi y Rhinosporidium seeberi se suponen hongos, pero
·5 se necesita análisis molecular para identificar su filoge­
·l nía correcta
~ Aunque hay miles de hongos en la naturaleza, re­
lativamente pocos son patógenos para los seres huma­
1 nos normales. El cuadro 47­1 lista las micosis más
frecuentes, de acuerdo con los sitios comunes de infec­
1
iil
ción. Las micosis superficiales casi siempre se presen­
tan en el cuerpo, fuera de las influencias inmunitarias
comunes. Las micosis cutáneas originan respuestas de
i hipersensibilidad tardía a la presencia local de hongos
1
@
773
47
queratinolíticos. Las micosis subcutáneas y sistémi­
cas presentan retos exitosos a los principales sistemas
de defensa inmunitaria de los organismos. Algunas mi­
cosis sistémicas (p. ej., blastomicosis, coccidioidomi­
cosis, histoplasmosis y paracoccidioidomicosis), se
deben a patógenos primarios, que en teoría pueden in­
fectar a cualquiera presente en un área endémica. Otras
(p. ej., candidiasis, criptococosis, aspergilosis y mu­
cormicosis [ cigomicosis]) son causadas por patógenos
oportunistas, los cuales pocas veces ocasionan inva­
sión tisular que ponga en peligro la vida en ausencia de
deterioro en las defensas del huésped. La mayor parte
de las infecciones micóticas se adquiere de orígenes
ambientales. Otros hongos, como el Pityrosporum (Ma-
Iassezia) y especies de Candida, pueden provenir de
fuentes endógenas de colonización. Las levaduras como
Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis y otras le­
vaduras del género Candida causan infección de ori­
gen ambiental y pueden relacionarse con transmisión
nosocomial, con frecuencia a través de la transmisión
por medio de las manos. Gran parte de las micosis in­
vasoras primarias se adquieren por inhalación de for­
mas especializadas (conidios y esporas), las cuales son
la progenie de formas filamentosas del hongo. Una vez
inhalados, algunos hongos reproducen en el cuerpo la
forma filamentosa original (micelial, hifal). Otros adop­
tan formas especializadas (levaduras, esférulas y en­
dosporas) más adecuadas para la supervivencia en el
huésped y la invasión tisular.
Sin embargo, las infecciones oportunistas por hon­
gos pueden causar infección avasalladora en pacientes
con deterioro de las defensas, que incluyen aquellos con
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), tras­
plante de órganos sólidos y de médula ósea, así como
con neoplasias hematológicas. Las micosis que existen
en la naturaleza, como hongos infecciosos que invaden
tejidos en forma de levaduras (o en formas similares a
las levaduras como esférulas o endosporas) se denomi­
nan hongos dimórficos (cuadro 47­1). Un atributo de
774 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 47)

Cuadro 47-1. Micosisfrecuentes de acuerdo con los sitios comunes

de presentación de la enfermedad
Principales
Sitio Agentes Forma Bases ca~lcas
y enfermedad etiológicos Origen Invasora flslopatológlcas clínicas
Mtcotslssuperflclalel
Pltirasis (tif'la) Ma/assezia Folículo piloso Levadúras o La disminución del Lesiones maculares
versicolor furfur (levaduras) micelios recambio epitelial de la piel hlpopig­
permite que la flora mentadas o. hiper­
normal origine en­ pigmentadas
fermedad
Ma/assezia Ma/assezia Folículo piloso Levaduras La flora folicular daña Foliculitis acneiforme
furfur (levaduras) los folículos pilosos
obstruidos
Tiña negra Exophlala Suelo (micelios) Micelios La hiperhidrosis per­ Máculas pardo­negras
werneckíí mite infección por el no escamosas (en
ambiente especial en las pal­
mas)
Piedra blanca Tríchosporon Suelo, piel (mi­ Micelios y leva­ La mala higieneperso­ Nódulos blancuzcos
beígelíí celios) duras nal permite infección blandos en el tallo
por flora normal en piloso
el ambiente
Piedra negra Píedraía hortae Suelo (micelios) Micelios La mala higiene perso­ Nódulos negros duros
nal permite infección arenosos en el tallo
del ambiente piloso
Micosis cutáneas
Oermatofitosis Epídermophy- · S1.1eto· y epitelio Micelios· Los agentesetiolÓglcos Tlfl68 pedis(escamosa,
ton, Trícho- .. animal (mice­ son queratínolfticoll; , ~!ar, uloerativa),
phyton, y lios) / 1a 1n'8cclón se poten­ ~(~.~.
espeCies de cia eón é:alor, hume­ . . . . enexpan­
Microsporum dad y oclusión; lá: sión)> tlnes corporls
inflamación cutánea (anillo de gusano), Ti-
se debe a reacción nea barbae (supura­
de hipersensibilidad cíén, barba), Tinea
tardía. capítís (cuero. cabe­
liudo; semeja. sebo­
rrea); Tínea unguíum
(uñas)
Micosissubcutáneas
Cromoblastomicosis C/adosporium, Suelo (micelios) Micelios y cuer­ Implantación traumá­ Pápulas, tumores ve­
Fonsecaea, pos escleróti­ tic a rrucosos, placas, ere­
Philophora y cos cimientos en forma
especies de de coliflor
Rhínocladíelfa
Micetoma Acxamonium, Suelo (micelios) Micelios y gra­ Implantación traumá­ Tumefacción, fístulas
Exophlala, nos tica que drenan pus y
Leptosphae- granos
ria,Madurella,
Microsporum,
y especies
de Pseuds-
llescheria
Esporotricosis Sporothrlx Vegetación (mi­ Levaduras .: lmplantación trauma­ Nódulos subcutáneos
schenckii celios) tlca a lo largo de los lin­
•. fáticos
Micosis sistémicas
Invasivas
Patógenosprimarios
Blastomicosis Blastomyces Suelo (micelios) Levaduras . Inhalaciónde conidios Pulmonar, se disemi­
dermatitidís na a piel, huesos,
aparato reproductor
masculino
 Enfermedades micóticas • 775

Cuadro 47-1. Micosis frécuentes de acuerdo cort tos sitios comunes

de presentación de la enfermedad (contlnuacl6n)
.
Prlnclpales
Sitio Agentes Forma Bases caractenstlcas
y enfermedad etlológlcos Origen Invasora flslopatológlcae Clínicas
Coccldiodomlcosls Coccidioides Suelo (miceliós) Esférulas y en­ Inhalación de artroco­ Pulmonar, se disemina
immitis dosporas nidios a piel, huesos, articu­
laclones, meninges
Hlstoplasmosis Histoplasma Suelo (micelios) Levaduras lnhlación de microco­ Pulmonar, sé disemina
capsulatum nidios a sistemareticuloen­
dotelial, mucosas y
suprarr&nales
Paracoccidioidomi­ Paracoccídeoí- Suelo.(micelios) Levaduras Inhalación de conidios Pulmonar, se disemina
cosis des brasilien- a sistema reticuloen­
sis dotelial, piel, muco­
sas, suprarrenales
Patógenos oportu­ Principalm13nt~ Superficies . Levaduras, seu­ Extensión local, inva­ Localización en muco­
nistas Candicja· albi- mucosas (le­ domicelios, sión del torrente san­ sas, se disemina a
Candidiasls cáns, vaduras,· seu­ micelios guíneo desde los ojos, piel, riñones,
c. iropicá/is, domlcelios) sitiosde colonización miocardio y otros si­
c. glabrátB y (solución de continui­ tíos
c. parapsilosls dad en mucosas)·
Criptococosis Cryptococcus Suelo (levadu­ Levaduras lnhalacíón de levadu­ Pulmonar, se disemina
neoformans ras, basidíos­ ras desecadas o ba­ a meningers, cerebro
peras (forma sldiosporas hueso, piel
sexual])
Aspergilosis Aspergillusfumi- Suelo (micelios) Micelios Inhalación de conidios Enfermedad invasora
gatus, A. tia- pulmonaro de senos
vus, A. terreus paranasales, origina
y A. níger, prin­ diseminación hema­
cipalmente tógena
Mucormic:osis Rhízopus, Suelo (micelios) Micelios Inhalación de esporas Enfermedad invasora
(cigomicosis) rhízomucor, pulmonar origina di­
Absidla, Cun• seminación hemató­
ningbamelia; gena
Morti&rella y
especies de
Saksenae~ y
Mucor
Neumocistosis Pneumocystis Desconocido Quistes y trofo­ Inhalación de partícu­ Enfermedad progresiva
carinii zoitos las infectantes o intersticial de pulmón,
desarróllo a partir con quistes o sin ellos,
s de latencia neumotórax
!S

:¡ Faeohifórnicosis Cerca de 40 gé­

neros de plg­
mentados (p.
Suelo (micelios) Micelidos Inhalación o implanta­ Enfermedad invasora
c:ión de hongos am­ de senos paranasa­
bientales comunes les paranasales o
­~ ej., A/ternaria, (pigmentada; der­ pulmonarque ocasio­

i
Bipolaris, Cla- matiácea) na diseminación he­
dosporium, matógena
u. Exserohllum,
Phialophora,

1 Hialohifórnicosis
Wangiella)
Dillersos hon­
gosn0p1g­
Suelo (micelios) Micelios Inhalación o implanta­ Enfermedad invasora
ción de hongos arn­ de senos paranasa­
J¡¡¡ mentadOs (p.
ej., Fusarium,
bientales comunes
(no pigmentados)
les o pulmonar que
origina diseminación

J
~yces, hematógena
PseudalJes-
iB cheria, Seo-
@ pulariopsis
776 • Inmunología básica y clínica
importancia de todos los hongos filamentosos oportu­
nistas es la tendencia a invadir vasos sanguíneos (angio­
invasión), con el infarto tisular resultante (cuadro 47­2).
La inmwúdad contra las micosis es principalmen­
te celular, e incluye neutrófilos, macrófagos, linfocitos
y, quizá células asesinas naturales (NK). Con la posible
excepción de los dermatofitos y de Rhizopus arrhizus,
el principal agente etiológico de la mucormicosis (cigo­
micosis), los hongos no son susceptibles a la muerte di­
recta por anticuerpo y complemento. Los pacientes con
neutropenia o función defectuosa de neutrófilos, pare­
cen estar predispuestos a la infección hematógena dise­
minada con hongos tipo levadura (p. ej., especies de
Candida; Trichosporon beigelii), u hongos filamentosos
(p. ej.,Aspergillus, microorganismos que ocasionan mu­
cormicosis y especies de Fusarium). Los sujetos con in­
munidad mediada por células (CMI) defectuosa (p. ej.,
quienes padecen el síndrome de inmunodeficiencia ad­
quirida [SIDA]), están predispuestos a candidiasis de las
mucosas o criptococosis, histoplasmosis y coccidioido­
micosis de diseminación hematógena (cuadro 4 7­3 ). En
los capítulos 26 a 29 se describe la alergia micótica.
Las características principales de las micosis su­
perficial, cutánea y subcutánea se pueden encontrar en
los cuadros 47­1 a47­4. Más adelante se describen las
micosis sistémicas invasoras más importantes presen­
tes en el Hemisferio Occidental.
MICOSIS SISTÉMICAS INVASIVAS:
PATÓGENOS PRIMARIOS
BLASTOMICOSIS
Características inmunitarias principales
• Levadura grande, única y de base ancha; por lo co­
mún excede el tamaño de los fagocitos.
• Islas de supuración (microabscesos) en medio de
granulomas.
• Los neutrófilos y la CMI pueden desempeñar una
función importante y participar en forma concomi­
tante en la defensa del huésped.
• La infección grave y diseminada es posible en pa­
cientes con CMI defectuosa, lo cual incluye a aque­
llos con SIDA.
Consideraciones generales
La blastomicosis es una micosis adquirida por inhala­
ción, capaz de ocasionar infección pulmonar primaria o
una enfermedad diseminada por vía hematógena, la cual
(Capítulo 47)
abarca principalmente piel, huesos y aparato genitouri­
nario masculino. Blastomyces dennatitidis, el microor­
ganismo causante de esta enfermedad, es una levadura
esférica multinucleada con paredes gruesas y gemas
únicas de base ancha. La forma micelial es un microor­
ganismo del suelo que se encuentra en bancos de río
predominantemente en la región subcentral de EUA y
alrededor de los grandes lagos. Un hongo estrechamen­
te relacionado se presenta en Africa. La infección ocu­
rre por inhalación de microconidias micóticas en áreas
endémicas (p. ej., por cazadores, tramperos, campistas).
Se presentan brotes epidémicos esporádicos y ocasio­
nales en sitios comunes, por ejemplo del suelo de áreas
húmedas como presas de castores o bancos de río. Las
áreas endémicas se definen por la aparición de casos y
por seroconversiones. No hay pruebas cutáneas confia­
bles para identificar a la población expuesta y establecer
la epidemiología de la infección. No hay predisposición
genética conocida o datos convincentes sobre prevalen­
cia, edad y sexo. Los hombres son más susceptibles que
las mujeres a la enfermedad pulmonar progresiva o he­
matógena. La blastomicosis es una complicación poco
frecuente del SIDA, si bien la infección grave disemina­
da puede ocurrir como una complicación tardía.
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La exposición primaria puede ser asintomática u origi­
nar un síndrome similar al de la influenza. Es factible
que ocurran neumonía, pleuritis, cavitación pulmonar
y adenopatía mediastínica. Puede haber diseminación
hematógena en presencia o ausencia de enfermedad
pulmonar evidente. Los sitios más frecuentes de infec­
ción metastásica son piel (pápulas, pústulas o granulo­
mas verrucosos que curan centralmente y se extienden
hacia la periferia), hueso (lesiones líticas, en especial
vértebras y huesos largos, con senos que drenan o sin
éstos), así como próstata, testículo y epidídimo. La in­
fección del sistema nervioso central ocurre en casi 5%
de los casos, ( 40% en pacientes con SIDA, donde se
presenta infección progresiva, diseminada, con afec­
ción amplia de los pulmones). Casi nunca se produce
afección del tubo digestivo.
B. Datos de laboratorio
Éstos incluyen leucocitosis, radiografía anormal del
tórax y datos de disfunción específica de los órganos
en los sitios metastásicos. El diagnóstico se establece
al hallar levaduras con grandes gemas en los frotis o
cortes histológicos y por la obtención del hongo en el
cultivo.
 Enfermedades micóticas • 777

Cuadro 47­.2. características patológicas de micosis

subcutáneas y sistémicas
Locallza.
Micosis clón precio­ Supuración Granulo­ Caseifica· Flbrosls Calslflca­ Otros
mln•nte r~ mas clón clón
los hongos

Subcuténe11
Cromomi­ Extracelular Dominante Dominantes Infrecuente Dominante Infrecuente HS; eliminación trans­
cosis (cuerpos
e& dérmica
clerótioos)
Mlcetorna Extracelular Dominante Dominantes Infrecuente Dominante Infrecuente Granos ~~ por
(granos) depósito de comple­
jos inmunitar\()$ (fe­
n6meno de HOeppli­
Splendore)
Esporotrl­ Intracelular y Dominante · Dornlnantes Ocasional Ocasional Infrecuente Cuerpos asteroides
cosis extracelular con fenómeno de
(levaduras) Hoeppli­Splendore

Sistémica
Patógenos Extracelular Dominante . Dominantes ·Infrecuente Ocasional Ocasional HS
primarios (levaduras)
Blastomi­
cosis1
Coé:cldlor" Extraee1u1ar Dominante Dominantes Infrecuente Ocasional Ocasional HS
domico­ ( esférulas) (endospo­ (esférulas)
818 ras)
Histoplas­ Intracelular Infrecuente Dominantes Ocasional Dominante Dominante Endarteritis prolife­
mosis (levaduras) rante (pulmones)
Paracoccl­ Extracelular Dominante Dominantes Infrecuente Dominante Ocasional HS
dio ido­ (levaduras)
mlcoels,
Patógenos Extracelular Infrecuente Dominantes lnfreeuente Infrecuente Infrecuente U. acumulación exten­
opertu­ (levaduras) sa de material cap­
nistas sular extracelular
Criptoco­ puede distorclonar
cosis1 la anatomla local

ts Candidla­
sis2
Intracelular
(levaduras),
Dominante Infrecuentes lnfreeuente Infrecuente Infrecuente Formación de granulo­
ma común s6IO con
IS extracelular candidiasis mucocu­

1
(seudomi­ tánea crónica
celios, mica­
lios)
i Aspergllo· EXtracelular Dominante Infrecuente Infrecuente Infrecuente Infrecuente Angioinvasión e infar­

t
sis2 (micelios) to
Mucorml· Extracelular Dominante lnfreéuente Infrecuente Infrecuente Infrecuente Angioinvasión e infar­
LL
cosis (micelios) to

1
(cigomi·
cosis)2

]
Neumocis­ Extracelular Infrecuente Infrecuente Ninguna Ocasional Infrecuente Infiltrado espumoso
tosis (trofozltos, intraalveolar y daño
quistes) epitelial alveolar
iil
Abreviaturas:HS = hlperplasia seudoepltellomatosa de la piel y lesionas mucosas; CMI = inmunidad mediada por células.

1
@
1La CMI gravemente deprimida a menudo se acómpai\a con pobre formación de granuloma e incremento en la supuración con grandes
cantidades de microorganismos(blastomicosis,c;:occidioldomicosis,para coccídioidomicosis)o con masas gelatinosas de hongos encapsula­
dos (criptococosis).
2La neutropanla grave a menudo se asocia con pérdida de la respuesta tisular supurativa.
778 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 47)

Cuadro 47..-3. Efectos de los·trastomoa·Inmunitarios comunes en el curso

de la enférmedad de las micosis frecuentes
Micosis Disminución en PMN1 Disminución en CMl2 Otros
S1,1perflclal
Pitiriasis (tiña) versi­ Ninguna Ninguna La tera~litica con hiperalimen­
color tación lipídica se relacionacon
fungemia por Malassezia fur-
furs3 y vasculitis pulmonar, es­
pecialmente en lactantes
Foliculitls por Pi- Ninguna Ninguna Tratamiento
tyrosporum
Tiña negra Ninguna Ninguna
Piedra blanca Disemlnacilón hemató9ena de Ninguna
Trichosporon beigelil
Piedra negra Ninguna Ninguna
Cuténea
Dermatotitosis Ninguna Incrementoen la gravedad y ero­
nicidad de la Infección por T.
rubrum
Subcutánea
Cromomicosis Ninguna Ninguna
Micetoma Ninguna Ninguna
Esporotricosis Ninguna Incremento en la gravedad y po­
sibilidad de diseminación
Sistémica, Invasiva
Patógenos prima­ Ninguna Incremento en la gravedad y po­ La frecuencia de meningitis au­
rlos . sibllid¡:ld de ~mlnacióo menta en P8C'lentes con SIDA
Blastomicosls
Coccidioidomicosis Ninguna
' >·'· .
Incremento claro en gravedad y Posible Incremento en la grave­
diseminación dad y diseminación en el se­
gundo y tercer trimestres de
embarazo
Histoplasmosls Ninguna Incremento claro en la gravedad
y diseminación
Paracoccidioidomi­ Ninguna Probable incrementoen gravedad
cosis o posibilidad de diseminación
Patógenosoportunis­
tas
Candldlasis Diseminación hematógena Gravedad aumentada de la en­
fermedad en las mucosas
Crlptococosis Ninguna incremento claro en gravedad y
diseminación
Aspergilosis Infección invasora respiratoria y Posible incremento en gravedad
de senos paranasales,disemi­
nación hematógena
Mucormicosis (cigo­ Infección invasora respiratoria y Probable incremento en grave­ La cetoacidosisdiabética predls­
micosis) de senos paranasales,disemi­ dad pone a infección invasora de
nación h~matógel"la senos paranasales
Ne u mocitosIs Ninguna Incremento marcado en la lnei­
dencia y gravedad en SIDA
Faeohifomicosis Infección invasiva de·sel"los pa­ Ninguna
ranasaies y diseminación he­
matógena
Hiaiohifomicosis Infección invasiva de senos pa­ Ninguna
ranasales y. diseminación he­
matógena
..
Abrevtaturas:SIDA= síndrome de inmunodefic1enc1aadquinda, CMI = 1nmumdadmediada por células
1.¿ 500PMN/dL.
2 Principalmente SIDA. También pueden originarse histoplasmosis, Coccidloidomicosisy criptococosls, con aumento en Intensidad o grado de
diseminación,o ambas, en pacientes con otras causas de depresión de la CMI (p. ej.; lnmunosupresiónpara trasplante de órganos)
3 Ma/asseZ/aes un hongo llpofílico. La terapéutica de hiperallmentaclónHpídlcapermite que tengan acceso al torrente·sanguíneo. Los pacientes
con fungemla por Malasseziano tiene til'ia versicolor o lolículitis.
4 Las personas con sepsis por Trichosporonbeigeliino tienen necesariamente piedra blanca.

C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
Con la posible excepción de anticuerpo dirigido contra
el antígeno A, las pruebas inmunitarias carecen de sen­
sibilidad o especificidad.
D. Diagnóstico diferencia/
Éste abarca diversas enfermedades infecciosas granu­
lomatosas (p. ej., otras micosis y tuberculosis), sarcoi­
dosis y cáncer pulmonar.
E. Tratamiento
El itraconazol es sumamente eficaz y tiene menos efec­
tos adversos que el ketoconazol cuando se usa para tra­
tar tipos indolentes crónicos de blastomicosis. Para los
pacientes con meningitis o infecciones agudas que po­
nen en peligro la vida, se prefiere la anfotericina B in­
travenosa.
F. Prevención
No está disponible ninguna vacuna.
G. Compllcsclones y pronóstico
La blastomicosis extrapulmonar no tratada tiene una tasa
de mortalidad de 20 a 90%; esta cifra disminuye con
terapéutica a menos de 10%; sin embargo, los índices de
mortalidad en los sujetos con SIDA con infección dise­
minada son grandes. La mayor parte de las recidivas se
presenta dentro del año siguiente al tratamiento, pero se
han documentado hasta después de nueve años.
COCCIDIOIDOMICOSIS
Características inmunitarias principales
• Las artroconidias inhaladas tienen una superficie an­
tifagocítica y son muy infecciosas.
i • Las esférulas son más grandes en tamaño que los
¡ fagocitos y tienen una superficie antifagocítica.
• Las endosporas se liberan en grupos que exceden el
tamaño de los fagocitos.
1
.
., • Hay granulomas y supuraciónmixtos.
·~ • La infección primaria es señalada por eritema nudo­
·l so o eritema multiforme.
i • Las pruebas cutáneas negativas (coccidioidina, esferu­
u. tina) y las pruebas de fijación de complemento con
1 títulos elevados sugieren diseminación hematógena.
1 • La enfermedad es mucho más grave en pacientes con
CMI defectuosa (incluso SIDA).
J
¡¡¡
• La infección confiere una inmunidad adecuada.
1
iB
@
Consideraciones generales
La coccidioidomicosis es una micosis adquirida por
inhalación, capaz de producir infección pulmonar pri­
Enfermedades micáticas • 779
maria, enfermedad pulmonar progresiva o enfermedad
diseminada por vía hematógena que abarca principal­
mente piel, tejidos subcutáneos, huesos, articulaciones
y meninges. El Coccidioides im.mitis se caracteriza úni­
camente por esférulas grandes que al romperse liberan
cientos de endosporas, las cuales a su vez maduran a
más esférulas. La forma micelial de C. im.mitis se en­
cuentra en la tierra de áreas semidesérticas de EUA (p.
ej., California, Arizona y Texas), áreas contiguas de
México, así como áreas diseminadas de las partes cen­
tral y sur de América. La infección se presenta por in­
halación de artroconidia en áreas endémicas (p. ej., por
turistas, viajantes, granjeros, arqueólogos o ingenieros
de construcción).
En ocasiones ocurren brotes esporádicos de fuen­
te común (p. ej., por tormentas de polvo en California
central). Las áreas endémicas se definen por reactivi­
dad a la prueba cutánea (coccidioidina, esferulina). La
susceptibilidad a la diseminación hematógena es ma­
yor en los extremos de edad. También se asocia positi­
vamente con sexo masculino, raza (los enfermos más
frecuentes son los negros y filipinos), CMI deficiente y
estado hormonal (se presenta con mayor frecuencia en
el segundo y tercer trimestre del embarazo que en el
primero). La proliferación de C. immitis se estimula
por los estrógenos. Existe sospecha de susceptibilidad
relacionada con HLA (HLA­A9).
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La exposición primaria puede ser asintomática ( 60%) o
estar acompañada de un síndrome similar a la influen­
za. En algunos pacientes (en especial mujeres caucási­
cas) puede haber artralgias transitorias, eritema nudoso
o multiforme (conocido también como fiebre del valle
y reumatismo del desierto). Se han observado fenóme­
nos inmunitarios similares con histoplasmosis y blasto­
micosis. Pueden ocurrir neumonía, pleuritis y
cavitación pulmonar; la enfermedad pulmonar cavita­
ria puede ser crónica o progresiva. La diseminación
hematógena casi siempre ocurre en ausencia de enfer­
medad pulmonar evidente. Entre las manifestaciones
usuales de la infección metastásica están las lesiones
cutáneas las cuales incluyen nódulos, úlceras, vías sin­
usales de sitios profundos y granulomas verrucosos.
También se afectan huesos, articulaciones, vainas ten­
dinosas y meninges. La meningitis puede ser la única
localización aparente de las metástasis. Pocas veces se
afecta el aparato digestivo.
En los pacientes con SIDA, la enfermedad es más
aguda y grave. Pueden predominar manifestaciones
780 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 47)

Cuadro 47­4. Diagnóstico Inmunitario de micosis

subCutáneasy sistémicas
Pruebas serológlcas Prueba dérmica
Micosis c19· hlpersenslbl­ Comentarlos2
Anticuerpo Antígeno lldad tardía1
Subcutánea
Cromoblastomico­ Ninguno Ninguno Ninguna Diagnosticadopor característicasclínicas
sis y aspecto histopatológico.El diagnósti­
co etiológico específico requiereéUltlvo
Mlcetoma Ninguno Ninguno Ninguna Se diagnostica por su cuadro clínico
característico. El diagnóstico etiológi­
co específico se basa en el examen
microscópico de los granos, cultivos
de éstos y material de biopsia
Esporotricosis EIA, TA, LPA (sensi­ Ninguno Sólo experimental Las pruebas serológlcas generalmente
ble/específicas), son valiosas sólo en la Infección extra­
FC, ID· (menos cutáneay diseminada.Un título<:le aglu­
sensible) tinación de látex en portaobjetos :::: 1 :8
es evidencia presunta de infección di­
seminada o sistémica
Sistémica
Patógenos prima­
rios
Biastomicosis ID, FC (blastomicina Ninguno Blastomicina La prueba cutánea de la blastomicina y
como antígeno), (fase micelial), las pruebasserológicascarecen de sen­
ID, DF, EIA (antíge­ BASWS (sólo sibilidad y especificidad. Las pruebas
no A) · ..· experimental) para anticuerpocontra el antígenoA son
más especificas(en especial, ID y EIA)
Coccidioidomícosis lgM (TP, IDTP, LPA); Sólo expenmental CoCCidididina Las prúebas IQM son positfV~s rápido y
'lgG{FC,IDFC)(COO' (f&M mieélla), de manera transltórla; las pruebas de
cidloldina como an­ .· esfei'i.Jlina.(fase lgG,.son positivas mú.·tardey son más
tígeno) de esférula) persistentes
Un título de anticuerpo FC en sangre
> 1 : 16 sugiere diseminación hemató­
gena, en especial si son negativas las
pruebas dérmicas
Un título positivo FC de liquido cefalorra­
quldeo es diagnóstico de meningitis
Histoplasmosis FC (levaduras totales Util para la detec­ Histoplasmina Una prueba dérmicapositivade histoplas­
como antígeno); FC ción de antígeno (fase micelial), mina puede aumentarartificialmentelos
(histoplasmlnia en suero, orina, histolina CYL títulos de anticuerpo FC y originar una
como antígeno); ID LCR (véasetex­ (fase de leva­ prueba positiva ID (banda "m"). La his­
(histoplasmina to); disponible dura) tolina CYL tiene menos posibilidades
como antígeno); comercialmente de hacer esto
LPA (histoplasmina en lndianápolis Una banda "h" de anticuerpo ID sugiere
como antígeno) infección activa
Un título de anticuerpo LPA :::: 1 :32, su­
giere infección activa
Un título de anticuerpo FC :::: 1 :32, o un
incremento de cuatro veces, sugieren
infección activa
El antígeno polisacárido de Histoplasma
es muy sensible y específico para la
infección diseminada
Paracoccidioido­ ID, CIE (simple, más Ninguno Varias "paracocci­ Títulos aumentados de precipitina (tran­
micosis específica), FC, dioidinas" (fase sitorios) preceden a títulos aumenta­
EIA (sensible, me­ micelial), sólo dos de FC (más persistente)
nos específica) experimental El número y duración de las bandas de
precipitinason directamenteproporclo­
nales a la actividad de la enfermedad
El título FC es directamente proporelo­
nal a la gravedad de la enfermedad
La prueba dérmica casi siempre es ne­
gativa en enfermedad activa
 Enfermedades micóticas • 781

Cuadro 47-4. Diagnóstico Inmunitario de micosis

subcutáneas y sistémicas (contlnuacl6n)
Pruebas serológlcas Prueba dérmica
Micosis de hlpersenslbl- Comentarlos2
Anticuerpo Antigeno lldad tardia1
Patógenos oportu­ IFA, EIA, TA Polisacárido cap­ "Criptococcina" Las pruebas cutáneas de criptococo y las
nistas sular (LPA, EIA) (sólo experi­ pruebas para anticuerpo carecen de
Criptococosis mental) sensibilidad y especificidad
La LPA para antígenos de criptococo es
muy sensible y específica. Reactividad
cruzada infrecuente (de títulos bajos) con
Tríchosporonbeígelil. Una prueba posí­
tiva de líquido cefalorraquídeo es diag­
nóstica de meningitis por criptococo
Candidiasis Pruebas serológicas Mariano (LPA, Oidiomicina Las pruebas cutáneas carecen de valor
diversas múltiples EIA, RIA coa­ diagnóstico (las personas sanas son
(precipitinas, aglu­ glutinación), positivas)
tininas más fre­ proteína cito­ Las pruebas de anticuerpo carecen de
cuntes); CIE, IHA, plasmática sensibilidad y especificidad, en espe­
RIA­ID, LPA 'Snolasa de 48 cial en pacientes inmunosuprimidos
kd (LIA, EIA, Las pruebas de antígeno manano son
D}A)r~tfg9no ,, positivas en título bajo, generalmente
de glucoprotel­ demasiado tarde en el curso de la en­
na termolábil fermedad para ser de utilidad diagnós­
ihdefiriido) tico
(LPA), o­arabi­ El antígeno termolábil carece de sensibi­
nitol, o­mano­ lidad y especificidad en pacientes con
i;a(GLC) afección inmunitaria
Aspergilosis Pruebas serológicas Galactomanano "Aspergilina" Más de 90% de los pacientes con ABPA
diversas múltiples (RIA, EIA) tiene pruebas cutáneas positivas a As-
(precipitinas más pergilfus y precipitina
frecuentes) Más de 90% de los pacientes con asper­
giloma tiene precipitina
Las pruebas serológicas para anticuerpo
carecen de sensibilidad y de valor en
. ~­:..;, .
pacientes con aspergilosis invasiva
~ ., ~ : : .: .
La detección de antígeno galactomana­
no (experimental) no ha probado su efi­
cacia en el diagnóstico)
Mucormicosis EIA, ID Ningurio Ninguna Las pruebas serológicas para cigomico­
(cigomicosis) sis no han sido exitosas
Abreviaturas: BASWS =preparación para prueba i~nea para blastomicosis soluble en álcalis y en agua; BF = ftoculación de bentonita; CIE =
contrainmunoelectrololllSis; FC =fijación de complemento; DIA =; inmunoanálisis dot; EIA = inmunoanálisis enzimático; ID= inmunodifusión; IDFC =
inmunodlfusión con el antígeno FC; IDTP = inmunodifusión con el antígeno TP; IFA =valoración indirecta de inmunofluorescencia; IHA = hemaglu­
tinación Indirecta; GLC =cromatografía lfquidogaseosa; LIA= inmunoanálisls liposomal; LPA =aglutinación de partículas de látex; PHA = hemaglu­
s tinación pasiva; RIA= radioinmunoanálisls; TA =aglutinación en tubo; TP = precipitación en tubo; YCA =aglutinación de levaduras completas.
16 ªLas pruebas dérmicas son predominantemente de importancia epidemiológica y definen los sitios de endemia. Una prueba dérmica positiva indica

j sólo que la infección se ha presentado en el pasado, Algunas pruebas dérmicas (en especial histoplasmina) pueden influir en los resultados de las
pruebas serológicas.
b Correlaciones in vitro de CMI (p. ej., blastogenia de linfocitos e inhibición de la migración) se han estudiado con amplitud pero no están lo suficiente­

­~"
mente estandarizadas para el uso rutinario en el diagnóstico.

t
u..
de fungemia, la cual incluye neumonía hematógena metastásico. El diagnóstico se establece al demostrar

1
(miliar), síndrome de dificultad respiratoria del adul­ esférulas endoesporulantes en los frotis y cortes histo­
to (SDRA), celulitis y lesiones papulopustulosas de lógicos, así como al detectar el hongo en los cultivos.
la piel con patrón hematógeno. A menudo se presenta
J
¡¡¡
meningitis. C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)

1. B. Datos de laboratorio
Éstos son leucocitosis, eosinofilia (la cual incluye lí­
Las pruebas inmunitarias son útiles en el diagnóstico
y pronóstico. La prueba negativa de hipersensibilidad
~ quido cefalorraquídeo), radiografía anormal del tórax dérmica y un título aumentado (o en aumento) de fija­
@
y datos de disfunción específica de órgano en el sitio ción de complemento (FC), sugieren diseminación he­
782 • Inmunología básica y clínica
matógena. Un título aumentado de FC en el líquido
cefalorraquídeo es diagnóstico de meningitis cocci­
dioidea, misma que a menudo es negativa en el culti­
vo. Una prueba de inmunodifusión para fijación de
complemento (IDFC) de anticuerpo lgG contra C.
immitis se correlaciona bien con las pruebas CF tradi­
cionales. Los anticuerpos se detectan de 2 a 6 sema­
nas después del inicio de la infección y son paralelos
al grado de ésta. La prueba dérmica con coccidioidina
(y quizá esferulina) en un paciente con eritema nudo­
so activo puede producir una reacción cutánea violen­
ta y necrótica.
D. Diagnóstico diferencia/
Éste comprende diversas enfermedades infecciosas
granulomatosas (p. ej., micosis, tuberculosis), sarcoi­
dosis y cánceres.
E. Tratamiento
La anfotericina B es el fármaco preferido en indivi­
duos inmunocomprometidos con enfermedad aguda y
diseminación hematógena; debe administrarse intrate­
calmente en caso de meningitis. Ketaconazol, itraco­
nazol y fluconazol pueden originar mejoría y ser útiles
para el tratamiento prolongado de la enfermedad no
meníngea. El fluconazol e itraconazol se han utilizado
con éxito en la infección diseminada, incluso en la del
sistema nervioso central (SNC), pero son comunes la
respuesta lenta al tratamiento y la recaída eventual des­
pués de interrumpir el mismo. Aun en la enfermedad
no meníngea, el tratamiento con fármacos azólicos debe
continuarse 6 a 12 meses después de la resolución de
la infección. La eficacia inadecuada de la anfotericina
B en la enfermedad meníngea ha conducido al uso de
fluconazol, el cual ofrece la ventaja potencial de con­
centraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo, o
itraconazol para la infección del sistema nervioso cen­
tral. Por lo general se requiere tratamiento con azoles
de por vida para la enfermedad meníngea por la alta
tasa de recaídas.
F. Prevención
La vacuna de esférula no ha mostrado que confiera pro­
tección eficaz.
G. Complicaciones y pronóstico
La mayoría de los enfermos se recupera espontánea­
mente de la infección primaria. Los eritemas nudoso y
multiforme se consideran en particular buenos signos
pronósticos. De 2 a 4% de las infecciones primarias
progresan a enfermedad pulmonar cavitaria, la cual
responde mal a los antimicóticos, o a enfermedad dise­
minada por vía hemática. La meningitis es mortal sin
terapéutica. Las infecciones relacionadas con SIDA
requieren terapéutica supresora durante toda la vida para
evitar recidivas.
(Capítulo 47)
HISTOPLASMOSIS
Características inmunitarias principales
• Enfermedad del sistema reticuloendotelial con leva­
duras pequeñas que residen en los macrófagos.
• Granulomas con o sin caseificación.
• Posible base inmunitaria parcial (proliferación en la
subíntima de las arterias; infarto pulmonar) por en­
fermedad pulmonar cavitaria.
• Más grave en pacientes con CMI defectuosa (inclu­
so aquellos con SIDA).
• Es posible la reactivación de una infección latente
en pacientes con SIDA.
• Calcificación y fibrosis prominentes durante la cica­
trización.
• En ocasiones la reducción de la inmunidad causa re­
infección.
Consideraciones generales
La histoplasmosis es una micosis adquirida por inha­
lación, capaz de producir infección pulmonar prima­
ria, enfermedad pulmonar progresiva o enfermedad
de diseminación hematógena que afecta de manera
predominante al sistema reticuloendotelial, mucosas
y glándulas suprarrenales. El Histoplasma capsula-
tum, una levadura intracelular pequeña, es un sapró­
fito que se desarrolla en el suelo (forma micelial) y se
encuentra en todo el mundo. Es particularmente co­
mún en los ríos de los valles de la región sudorienta!
y central de EUA. Crece de manera muy adecuada en
tierra fertilizada por guano de aves y murciélagos, en
especial en cuevas. La infección ocurre por inhala­
ción de microconidias en áreas endémicas, por ejem­
plo por granjeros, exploradores de cuevas, turistas o
trabajadores de la construcción. En ocasiones ocu­
rren brotes epidémicos de una fuente común (p. ej.,
durante la construcción en Indianápolis). La reactiva­
ción de la infección latente es común en pacientes
con SIDA avanzado; quienes viven en regiones no
endémicas pueden desarrollar histoplasmosis activa
por la exposición a H. capsulatum muchos años antes
en un área endémica. Las pruebas cutáneas positivas
de hipersensibilidad tardía son extremadamente co­
munes en áreas endémicas. La diseminación hemató­
gena se produce con mucha frecuencia en los extremos
de la edad. La enfermedad pulmonar progresiva, que
es muy parecida a la tuberculosis, es especialmente
probable en varones caucásicos con enfermedad pul­
monar obstructiva crónica. No se sabe que exista pre­
disposición genética.
Patología
Véase el cuadro 47­2.

Características clínicas
A. Signos y síntomas
La exposición primaria puede ser asintomática o acom­
pañarse con síndrome parecido a la gripe. Es posible
que presenten neumonía, pleuritis, cavitación pulmo­
nar y adenopatía mediastínica. Excepto en los niños,
por lo general existe diseminación hematógena en au­
sencia de enfermedad pulmonar evidente. Los sitios de
infección metastásica más frecuentes son sistema reti­
culoendotelial (hepatosplenomegalia, linfadenopatía;
afección de médula ósea con anemia, leucopenia y trom­
bocitopenia); mucosas (úlceras buconasofaríngeas);
aparato digestivo (malabsorción) y suprarrenales (insu­
ficiencia suprarrenal). Una respuesta fibrosa intensa
durante la curación puede ocasionar mediastinitis fibro­
sa. La calcificación es común en los sitios de curación
(granulomas "en posta" de los pulmones, calcificacio­
nes esplénicas). Se describe un presunto síndrome de
histoplasmosis ocular en personas de regiones endémi­
cas, el cual puede representar una respuesta inmunita­
ria hiperactiva al antígeno histoplasmina. En pacientes
con SIDA la enfermedad es más aguda y puede ser ful­
minante, semeja al choque septicémico bacteriano. Las
manifestaciones incluyen neumonía hematógena (mi­
liar), SORA, coagulación intravascular diseminada
(CID), papulopústulas con distribución hematógena y
meningitis.
B. Datos de laboratorio
. ficiencia suprarrenal puede presentarse años después
Incluyen leucocitosis o leucopenia, trombocitopenia y
anemia. Hay datos de disfunción específica de órgano
en los sitios de metástasis. El diagnóstico se establece
por la presencia de levaduras intracelulares en los fro­
tis (p. ej., frotis de la capa de leucocitos en pacientes
con SIDA), muestras histológicas (biopsia de muco­
sas), o cultivos de esputo, sangre, médula ósea y mate­
rial de biopsia hepática.
f der el tamaño de los fagocitos.
~ C. Diagnóstico inmunitario
:1 (cuadro 47­4)
Las pruebas serológicas pueden ser útiles para evaluar
la actividad de la enfermedad y, con menor frecuencia,
·i para establecer el diagnóstico. Una prueba dérmica de
·a histoplasmina positiva puede aumentar erróneamente
~ los títulos de anticuerpo detectados por serología. La
detección del antígeno polisacárido en orina, sangre o
1
LL
LCR puede ser de particular utilidad para el diagnósti­
1 co y para evaluar la respuesta al tratamiento.
1
¡¡¡
D. Diagnóstico diferencial
Éste incluye diversas enfermedades granulomatosas in­
fecciosas (p. ej., micosis, tuberculosis, leishmaniasis,
toxoplasmosis ), sarcoidosis, enfermedad de Whipple y
otras causas de malabsorción, así como cáncer linfohe­
matógeno. Penicillium mameffei, hongo filamentoso con
Enfermedades micoticas • 783
forma intracelular similar a levadura, es un patógeno
identificado en pacientes con SIDA en el sureste de Asia.
Esta enfermedad y el hongo presentan una semejanza
superficial a la histoplasmosis y su hongo causal
E. Tratamiento
La anfotericina B es el fármaco preferido en indivi­
duos inmunocomprometidos con enfermedad aguda
de diseminación hematógena. El itraconazol es suma­
mente eficaz para los tipos no meníngeos que no po­
nen en peligro la vida y tiene menos efectos adversos
que el ketoconazol. El fluconazol es menos activo que
el itraconazol, pero el primero puede usarse a dosis
más grandes en pacientes intolerantes al itraconazol.
Las infecciones concomitantes con SIDA requieren te­
rapéutica supresora durante toda la vida para evitar
recidivas.
F. Prevención
No hay vacuna disponible
G. Complicaciones y pronóstico
La mayor parte de las infecciones primarias se resuel­
ven de manera espontánea. La enfermedad pulmonar
cavitaria es difícil de tratar y puede ocasionar muerte
por insuficiencia pulmonar subyacente. La disemina­
ción hematógena casi siempre es mortal en ausencia
de tratamiento. Son frecuentes las recidivas en aqué­
llos con inmunodeficiencia grave subyacente. La insu­
de la aparente curación de la enfermedad original.
PARACOCCIDIOIDOMICOSIS
Características inmunitarias principales
• Las levaduras con gemación múltiple pueden exce­
• Se presentan granulomas mixtos y supuración.
• Puede ser más grave cuando hay defecto de la CMI.
Consideraciones generales
La paracoccidioidomicosis es una micosis adquirida por
inhalación, capaz de producir infección pulmonar pri­
maria o enfermedad de diseminación hematógena que
afecta sobre todo piel, mucosas, sistema retículoendote­
lial y suprarrenales. El Paracoccidoides brasiliensis es
una levadura grande, esférica, uninucleada que en for­
ma característica tiene múltiples yemas de cuellos estre­
chos (aspecto de rueda de tren). La forma micelial es un
saprófito de los suelos que sólo rara vez se recupera de
las áreas en donde es endémica: en la selva tropical y
subtropical de América Latina, en particular Brasil, Ve­
nezuela y Colombia. La paracoccidioidomicosis es la
 784 • Inmunología básica y clínica
micosis sistémica más común en Sudamérica. La infec­
ción ocurre por inhalación de conidias y es más frecuen­
te en agricultores. La enfermedad es esporádica. Las
pruebas cutáneas sugieren que varones y mujeres son
igual de susceptibles, pero los varones tienen 12 a 48
veces mayor probabilidad de experimentar diseminación
hernatógena, quizá porque las concentraciones fisioló­
gicas de estrógenos pueden evitar la conversión de coni­
dias a levaduras invasoras. En los brasileños, el antígeno
HLA­B40 es más frecuente en los pacientes que en los
testigos; en los colombianos, son más comunes HLA­
A9yHLA­B13. La paracoccidiodomicosis es infrecuen­
te en personas con SIDA.
Patología
Véase el cuadro 47­2
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La exposición primaria puede ser asintomática, o es po­
sible que se presenten neumonía, pleuritis, cavitación
pulmonar y adenopatía mediastínica. La enfermedad
· diseminada vía hematógena tiene dos presentaciones
principales. En el patrón juvenil (3 a 5% de los casos), la
infección pulmonar primaria se disemina con rapidez y
afecta de modo predominante el sistema reticuloendote­
lial. En la presentación adulta (90% de los casos), hon­
gos supuestamente "despertados" de su latencia originan
una enfermedad pulmonar localizada y progresiva, le­
siones de piel y mucocutáneas, infección del sistema re­
ticuloendotelial y afección suprarrenal. Es característica
la invasión de la mucosa bucofaríngea, con lesiones ul­
cerantes que abarcan la mayor parte de la adventicia
bucal. Las lesiones son tan dolorosas que es difícil co­
mer; es frecuente la pérdida de dientes. La afección del
aparato digestivo puede ocasionar malabsorción; el daño
suprarrenal también produce insuficiencia suprarrenal.
B. Datos de laboratorio
Son leucocitosis y datos de disfunción específica de ór­
gano en los sitios metastásicos. El diagnóstico se esta­
blece al demostrar levaduras de gemas múltiples en frotis
o cortes histológicos, así como al identificar los hongos
en cultivo.
C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
Las pruebas serológicas son útiles para la vigilancia
del curso de la enfermedad establecida.
D. Diagnóstico diferencial
Éste incluye diversas enfermedades granulomatosas in­
fecciosas (p. ej., micosis, tuberculosis, leishnianiasis,
frambesia y sífilis), sarcoidosis y cáncer.
(Capítulo 47)
E. Tratamiento
El ketoconazol y el itraconazol son útiles. Este último
se ha convertido en el fármaco preferido debido a su
perfil mejorado de efectos adversos y a la duración más
breve del tratamiento requerido. Tradicionalmente se
han usado sulfonamidas y ofrecen una opción menos
costosa.
F. Prevención
No hay vacuna disponible.
G. Complicaciones y pronóstico
La paracoccidiodomicosis diseminada generalmente es
mortal en ausencia de tratamiento. La enfermedad, ad­
quirida de modo asintomático al principio, puede pre­
sentarse como infección diseminada años después de
que el individuo haya emigrado del área en donde la
infección es endémica. La duración de la terapéutica es
crítica debido a que las recidivas son comunes. Lama­
yoría de los pacientes requiere de 1 a 2 años de trata­
miento, el cual puede ser guiado por serología seriada
MICOSIS SISTÉMICAS INVASIVAS:
PATÓGENOS OPORTUNISTAS
CANDIDIASIS
Características inmunitarias principales
• La fuente de infección por lo general es la flora nor­
mal del huésped.
• Las barreras mucosas intactas son el principal me­
canismo de defensa no específico del huésped.
• Los fagocitos ingieren levaduras pero atacan los seu­
domicelios y micelios por aposición extracelular,
• La neutropenia predispone a diseminación hemató­
gena.
• La CMI defectuosa predispone a la enfermedad in­
vasora de la mucosa.
• El algodoncillo, esofagitis y vaginitis son las princi­
pales manifestaciones de presentación del SIDA.
• El síndrome de candidiasis mucocutánea crónica se
presenta específicamente en pacientes con inmuno­
regulación defectuosa.
Consideraciones generales
Candidiasis es un término general para enfermedades
originadas por especies de Candida e incluye, coloni­
zación, infección superficial (p. ej., aftas, vaginitis, cis­
titis e intertrigo), invasión local profunda (p. ej.,

esofagitis)y diseminaciónhematógena(hacia ojos, piel,
riñones y cerebro).Las especies que con mayor frecuen­
cia ocasionan candidiasis son: C. albicans (levaduras,
seudomiceliosy micelios),C. tropicalis (levadurasy seu­
domicelios)y C. (Torulopsis)glabrata (sólo levaduras).
Las especies de Candida se encuentran en la naturale­
za, pero la infección humana por lo general proviene
de la flora normal. C. albicans, C. tropicalis y C. gla-
brata se encuentran comúnmente en las mucosas (p.
ej., vagina y aparato digestivo), pero pocas veces en la
piel. La colonización vaginal se incrementa por diabe­
tes mellitus, embarazo y el uso de anticonceptivos ora­
les. Su transporte a todos los sitios se incrementa por
los antibióticos. La diseminación hematógena se pre­
senta con mayor frecuencia en un ambiente de neutro­
penia o rotura de mucosa gastrointestinal después de
cirugía abdominal repetida. Los neonatos pueden ser
colonizados o infectados al pasar a través de un con­
ducto de nacimiento colonizado; los lactantes prema­
turos en las unidades de cuidados intensivos tienen un
alto riesgo de sepsis por Candida que pone en peligro
la vida. La transmisión nosocomial de la infección por
Candida se puede ocasionar por transmisión con las
manos, una fuente exógena común del organismo. La
colonización vaginal ocurre después de la menarca. La
infección diseminada se presenta en ambos sexos y en
todas las edades como consecuencia del deterioro en
la función inmunitaria. La candidiasis mucocutánea
crónica, descrita en la siguiente sección, muestra ten­
dencia familiar en casi 20% de los casos. En aproxi­
madamente 50% de los mismos se relaciona con
endocrinopatía (p. ej., hipoparatiroidismo, hiposupra­
rrenalismo,hipotiroidismoo diabetes mellitus). Se des­
conoce la causa de esta asociación (capítulo 24).
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La candidiasis mucosa se caracteriza por aftas, larin­
·~ gitis, esofagitis, gastritis (en especial en pacientes con
J
.!P hipocloridria inducida por fármacos), vaginitis, cisti­
tis y candidiasis intestinal (presuntafuente de la dise­
minación hematógena en la mayoría de los pacientes
J con neutropenia). La vulvovaginitis es quizá la más
~ frecuente de todas las manifestaciones de infección por
] Candida. La candidiasis mucocutánea crónica se ma­
~ nifiesta por infección persistente de piel, cuero cabe­
¡¡¡ lludo, uñas y mucosas, y a menudo se acompaña de
¡
o
infecciones crónicas por dermatófitos. Los datos aso­
ciados son alopecia, despigmentación, queilosis, ble­
i111
@
faritis, queratoconjuntivitis, úlceras de la córnea y
formación de callos cutáneos. La candidiasis disemi­
Enfermedades micóticas • 785
nada hematógenamente puede ser aguda o crónica. El
síndrome agudo se caracteriza por afección de ojos
(coriorretinitis),músculos (mialgias),piel (lesiones cu­
táneas nodulares) y riñones (destrucción parenquima­
tosa, necrosis papilar y formación de bezoar). Es
frecuente la infección pulmonar hematógena (miliar),
pero es poco común la neumonía por aspiración de
Candida. Otros signos son abscesos de miocardio,
meningitis, abscesos cerebrales y artritis. La candidia­
sis diseminada crónica se presenta con mayor frecuen­
cia en pacientes que se recuperan de neutropenia,
quienes permanecen febriles a pesar de terapéutica an­
tibacteriana de amplio espectro. Los estudios de imá­
genes revelan abscesos en hígado, bazo, pulmones y
riñones. La designación anterior de este síndrome, can­
didiasis "hepatosplénica" no es adecuadamente des­
criptiva y debe abandonarse.
B. Datos de laboratorio
Son leucopenia o leucocitosisy datos de disfunción es­
pecífica de órgano en los sitios metastásicos. El diag­
nósticose establecepor demostraciónhistológicadirecta
de invasión micótica de los tejidos o recuperación de
hongos en cultivo de áreas normalmente estériles, o
ambas. La candidemia debe considerarse como indica­
dora de infección invasiva en todas las circunstancias,
excepto en las más excepcionales.La candiduria indica
cistitis con mayor frecuencia de lo que indica infección
renal progresiva.
C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
Las pruebas serológicas no son útiles en pacientes neu­
tropénicos
D. Diagnóstico diferencial
Éste incluye diversos síndromes septicémicos (p. ej.,
infecciones por Staphylococcus aureus y Pseudomo-
nas aeruginosa), así como diversas enfermedades in­
fecciosas por microorganismos oportunistas en
individuos neutropénicos, incluso micosis.
E. Tratamiento
Los imidazoles tópicos se utilizan para las aftas y la
vaginitis, ketoconazol o fluconazol para vaginitis o in­
fección mococutánea progresiva, anfotericina B o flu­
conazol para infección invasora local profunda o
diseminación hematógena, y la anfotericina B más flu­
citosina (según la función renal) para infecciones dise­
minadas que incluyen los ojos o el sistema nervioso
central. El fluconazol puede ser útil en el tratamiento
prolongado de la candidiasis aguda crónica disemina­
da. Tiene una eficacia similar en el tratamiento de la
candidemia en pacientes sin neutropenia. Sin embar­
go, la anfotericina B continúa siendo el tratamiento
estándar para la infección en pacientes neutropénicos
786 • Inmunología básica y clínica
y para infecciones complicadas por algunas levaduras
del género Candida diferentes a C. albicans. La can­
diduria por lo general se cura al retirar el catéter urina­
rio y administrar un curso terapéutico corto con
fluconazol o anfotericina B intravesical.
F. Prevención
La administración profiláctica de nistatina o ketocona­
zol a las pacientes con afección inmunitaria no ha de­
mostrado con claridad que evite las infecciones por
Candida. El ketoconazol profiláctico de hecho puede
predisponer a infección por C. tropicalis, C. glabrata o
especies deAspergillus, las cuales no son susceptibles
a esta sustancia. De manera similar, el fluconazol pro­
filáctico puede predisponer infecciones con C. krusei o
C. glabrata; no obstante, la profilaxis con fluconazol
ha reducido la frecuencia de candidemia en pacientes
sometidos a trasplante de médula ósea o quimioterapia
de inducción para neoplasias hematológicas.
G. Complicaciones y pronóstico
La candidiasis mucocutánea crónica puede mejorarse
pero no curarse, con terapéutica de larga duración me­
diante ketoconazol. La endocarditis por Candida es
incurable sin remplazo de la válvula. El tratamiento
empírico con anfotericina B en pacientes febriles neu­
tropénicos ha llevado a un mejor pronóstico de recupe­
ración en estos individuos que, de otra manera, serían
muy difíciles de diagnosticar y a menudo mueren sin
tratamiento. La reversión de la neutropenia es el ele­
mento más importante para recuperarse de la infección.
CRIPTOCOCOSIS
Características inmunitarias principales
• Las levaduras ambientales no encapsuladas adquie­
ren la cápsula en los pulmones.
• Las levaduras encapsuladas evaden la fagocitosis.
• El polisacárido capsular libre estimula las células su­
presoras, lo cual deprime las defensas del huésped.
• La enfermedad es mucho más frecuente y grave en
pacientes con defectos en la CMI y en particular en
quienes padecen SIDA.
• La detección de polisacárido capsular libre es de uti­
lidad extrema en el diagnóstico.
Consideraciones generales
La criptococosis es una micosis adquirida por inhala­
ción, que se inicia por infección pulmonar sintomáti­
ca o asintomática. En pacientes con CMl alterada, la
diseminación a las meninges es común. Los sitios
menos comunes de diseminación hematógena son piel,
huesos, ojos y próstata. Se produce por Criptococcus
(Capítulo 47)
neoformans, levadura encapsulada con cuatro seroti­
pos (A, B, C y D), basados en diferencias antigénicas
en el polisacárido capsular. La virulencia se relaciona
con la encapsulación y la propiedad de sintetizar me­
lanina. Los criptococos se distribuyen ampliamente y
la enfermedad se localiza en todo el mundo. Los sero­
tipos A y D se encuentran con mayor frecuencia en
hábitat aviarios (p. ej., en excrementos de pichón); los
serotipos B y C pueden asociarse con árboles de euca­
lipto. El serotipo A origina la mayor parte de la enfer­
medad en todo el mundo; el serotipo D es frecuente
sólo en Europa. La enfermedad ocasionada por los
serotipos B y C se encuentra de manera predominante
en áreas subtropicales (con mayor frecuencia en Aus­
tralia, pero también incluye el sur de California). Los
serotipos A y D son las causas más frecuentes de in­
fección por criptococos en pacientes con afección in­
munitaria, y constituyen los serotipos más comunes
recobrados de pacientes con SIDA. Los estudios con
pruebas dérmicas que utilizan "criptococina" mal es­
tandarizada sugieren que puede ser frecuente la infec­
ción asintomática. La inmunosupresión (que incluye
al SIDA) origina que la enfermedad aparezca a partir
de una aparente latencia. De 6 a 13% de las personas
con SIDA desarrolla infección por C. neoformans. La
criptococosis es más frecuente en varones, incluso si
se excluye a la población actual con SIDA. La infec­
ción es inusual en niños. La enfermedad es esporádi­
ca. No hay predisposición genética conocida. La
mayoría de los pacientes con infección tiene inmuno­
supresión subyacente
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La infección por criptococos casi siempre se presenta
como meningitis aislada. La enfermedad de los pul­
mones casi nunca es evidente, aunque éste es el sitio
de entrada de los hongos. Sin embargo, en los sujetos
quienes se presentan con infección pulmonar, el daño
meníngeo quizá no sea evidente o no exista. Las mani­
festaciones más frecuentes de criptococosis pulmonar
son infiltrados o nódulos solitarios o múltiples. La
meningitis por criptococos casi siempre es un proceso
sutil o subagudo caracterizado por cefalea, actividad
mental deteriorada, neuritis óptica o papiledema, pará­
lisis de pares craneales y convulsiones. La hidrocefalia
puede ocasionar daño mental progresivo. En los pa­
cientes con SIDA la afección meníngea también puede
ser sutil, a pesar de las cifras desproporcionadamente
grandes de hongos en el líquido cefalorraquídeo. Ade­
más, también es posible que se presenten manifesta­

ciones de diseminación hematógena generalizada (p,ej.,
lesiones difusas de piel, infiltrados pulmonares milia­
res, SDRA), las cuales pueden originar la muerte con
rapidez. Otros sitios de diseminación hematógena son
piel (particularmente notable en pacientes con SIDA),
huesos, próstata, riñones e hígado.
B. Datos de laboratorio
La meningitis casi siempre es de grado bajo, con linfo­
citosis y valores disminuidos de azúcar en el líquido
cefalorraquídeo. El diagnóstico suele establecerse me­
diante detección del antígeno criptocócico, tinción con
tinta china y cultivos positivos de líquido cefalorraquí­
deo. Los microorganismos también se pueden cultivar
a partir de sangre, lesiones cutáneas, orina y secrecio­
nes prostáticas.
C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
La demostración de antígeno de criptococo en líquido
cefalorraquídeo o sangre es extremadamente útil para
establecer el diagnóstico. En pacientes con SIDA los
títulos de antígeno son muy grandes.
D. Diagnóstico diferencia/
El diagnóstico diferencial de criptococosis pulmo­
nar comprende diversas enfermedades y cánceres.
La meningitis por criptococo puede confundirse con di­
ferentes síndromes hipoglucorráquicos crónicos, como
tuberculosis o coccidioidomicosis. Los síntomas pue­
den atribuirse erróneamente a un trastorno psiquiátrico
primario. En pacientes con SIDA, el diagnóstico dife­
rencial incluye la diversidad de infecciones oportunis­
tas que en general se presentan en esta enfermedad.
E. Tratamiento
Debido a su rapidez de acción, debe usarse anfoterici­
na B, con o sin flucitosina, para iniciar el tratamiento.
t
!5
El fluconazol puede sustituirse una vez que la infec­
ción se haya estabilizado. La infección concomitante
$
j.
con SIDA requiere terapéutica supresora durante toda
la vida para evitar recidivas.
.:;¡ F. Prevención
l El uso generalizado de fluconazol en pacientes con SIDA
~ parecer haber producido una disminución general en la
incidencia de infecciones criptococócicas. La profilaxis
1
u.
con fluconazol disminuyó significativamente el número
de infecciones criptococócicas en una experiencia clíni­
) ca prospectiva, pero la profilaxis prolongada es costosa
i y puede conducir a la aparición de levaduras resistentes
¡¡¡ al fluconazol.
1ill
@
G. Complicaciones y pronóstico
Los pacientes con cualquier alteración del estado men­
tal en el momento de la presentación, tienen mayor pro­
Enfermedades micóticas • 787
habilidad de morir que aquellos con estado mental nor­
mal. Se han asociado presiones intracerebrales aumen­
tadas en la morbilidad y mortalidad, concomitantes con
meningitis criptococócica. Puede ser necesario practi­
car punciones raquídeas de grandes volúmenes, e inclu­
so medidas farmacológicas (p. ej., esteroides o
acetazolamida), para disminuir las presiones intracranea­
les. La posibilidad de cura es inversamente proporcional
a la gravedad de la inmunosupresión subyacente. Aun­
que la prueba con antígenos de criptotoco es muy útil
para establecer el diagnóstico, la disminución del título
de antígeno quizá no sea proporcional a la amplitud de
la respuesta clínica terapéutica. De esta manera, es posi­
ble que la desaparición del antígeno del líquido cefalo­
rraquídeo no constituya una meta terapéutica realista.
ASPERGILOSIS
Características inmunitarias principales
• La infección se origina por inhalación de conidios
(contaminantes ambientales frecuentes).
• Los macrófagos alveolares ingieren y matan a los
conidios.
• Los fagocitos atacan los micelios por aposición ex­
tracelular.
• La neutropenia o la disfunción de los neutrófilos pre­
dispone a invasión del aparato respiratorio, angioin­
vasión y diseminación hematógena.
• Esferas de hongos pueden colonizar tejidos respira­
torios dañados previamente (aspergiloma).
• Es posible que se desarrolle alergia contra conidios
inhalados o contra hongos que colonizan el árbol
bronquial (asma atópica, alveolitis alérgica extrínse­
ca, aspergilosis broncopulmonar alérgica).
Consideraciones generales
Aspergilosis es un término que incluye colonización,
alergia o invasión tisular. Además, las especies de As-
pergillus producen micotoxinas. La aflatoxina (A. fla-
vus) se vincula epidemiológicamente con carcinoma
hepatocelular; la gliotoxina (A.fumigatus) es tóxica para
los macrófagos y células T citotóxicas. El centro de esta
sección es la aspergilosis invasora. La aspergilosis alér­
gica broncopulmonar (ABPA) se describe en el capítulo
28. Las especies de Aspergillus se encuentran entre los
hongos saprófitos ambientales más frecuentes. Sólo unas
pocas especies termotolerantes son patógenas para los
seres humanos, sobre todo A. fumigatus, A. jlavus y A.
niger. Las infecciones por Aspergillus se presentan en
todo el mundo. Algunos brotes de aspergilosis invasora
han seguido a la exposición de conidios liberados por
construcción de hospitales, contaminación de conduc­
tos y filtros de aire acondicionado, así como materiales
788 • Inmunología básica y clínica
a prueba de fuego encima del falso plafón. La infección
invasora aparece en ambos sexos en todas las edades,
como función de la afección inmunitaria. No existe pre­
disposición genética conocida.
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
La aspergilosis pulmonar invasora se presenta de modo
característico en pacientes inmunosuprimidos y neutro­
pénicos. La ulceración bronquial diseminada, invasión
del parénquima y angioinvasión ocasionan neumonía
necrosante, trombosis e infarto. Las características clí­
nicas sugestivas incluyen dolor pleurítico con hemopti­
sis en un paciente con fiebre y neutropenia quien está
recibiendo antibióticos de amplio espectro. Puede ha­
ber infección metastásica diseminada. Es posible que el
tejido pulmonar infartado contenga secuestros necróti­
cos que semejan aspergilomas. Un proceso similar puede
presentarse en los senos paranasales y originar un cua­
dro clínico idéntico al de la mucormicosis rinocerebral
(véase después). En ocasiones existe infección pulmo­
nar indolente invasora en individuos inmunocompeten­
tes con enfermedad pulmonar obstructora crónica
subyacente. Se produce traqueobronquitis ulcerosa en
pacientes con SIDA, la cual es una complicación del
trasplante de pulmón que se caracteriza por lesiones ul­
cerosas endobronquiales las cuales pueden requerir
broncoscopia para ser diagnosticadas.
B. Datos de laboratorio
Éstos incluyen neutropenia, radiografías anormales de
tórax o de senos y datos de disfunción orgánica especí­
fica en los sitios metastásicos. El diagnóstico depende
de la demostración histológica de invasión tisular por
hongos exclusivamente miceliales. El cultivo de espe­
cies de Aspergillus en las secreciones respiratorias,
puede reflejar únicamente colonización transitoria, pero
en un paciente en gran riesgo (p. ej., febril, neutropéni­
co con infiltrados pulmonares) el cultivo puede ser un
indicio importante para el diagnóstico de la infección;
los hemocultivos pocas veces son positivos.
C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
Las pruebas serológicas para anticuerpo no son útiles
en el diagnóstico de aspergilosis invasora; las pruebas
de antígeno y reacción en cadena de la polimerasa
(RCP) son promisorias, pero aún están en etapa expe­
rimental. Las pruebas cutáneas y los títulos de precipi­
tina son necesarios para el diagnóstico de aspergiliosis
broncopulmonar alérgica (capítulo 28).
(Capítulo 47)
D. Diagnóstico diferencial
Éste abarca diversas infecciones pulmonares oportunis­
tas (por bacterias y hongos), infarto pulmonar, diferen­
tes síndromes septicémicos y mucormicosis rinocerebral.
E. Tratamiento
La anfotericina B es el único fármaco con valor tera­
péutico demostrado en el tratamiento de pacientes gra­
vemente inmunosuprimidos. Se debe utilizar pronto y
con energía si se desea que el paciente sobreviva. El
itroconazol puede ser útil para el seguimiento a largo
plazo de la terapéutica, o para aquéllos cuya enferme­
dad no pone en peligro la vida de manera aguda. Las
variedades liposómicas de anfotericina B disminuyen
la toxicidad de la terapéutica con anfotericina y permi­
ten administrar dosis mayores del fármaco, lo cual pue­
de mejorar los resultados de algunos pacientes con esta
enfermedad.
F. Prevención
Las habitaciones de hospital con sistemas de ventilación
cerrada y filtrada proporcionan cierto grado de protec­
ción contra los hongos ambientales
G. Complicaciones y pronóstico
La aspergilosis invasora casi siempre es mortal. Es esen­
cial un enfoque vigoroso para el diagnóstico y trata­
miento. La reducción quirúrgica del volumen de los
tejidos infectados e infartados, puede tener valor parti­
cular. La terapéutica empírica con anfotericina B en
pacientes neutropénicos febriles quienes no responden
a antibacterianos de amplio espectro se usa para inten­
tar prevenir ésta y otras micosis oportunistas. La rever­
sión de la neutropenia es el aspecto más importante
para la recuperación de esta infección.
MUCORMICOSIS
(CIGOMICOSIS)
Características inmunitarias principales
• La infección se origina por inhalación de esporas.
• Los macrófagos alveolares ingieren y evitan la ger­
minación de las esporas.
• Los fagocitos atacan los micelios por aposición ex­
tracelular.
• Los estados de acidosis predisponen a infección in­
vasora de senos paranasales.
• La neutropenia predispone a la infección de senos
paranasales, pulmón y diseminada.
Consideraciones generales
La mucorrnicosis es una micosis oportunista supurati­
va que de manera predominante ocasiona enfermedad

de los senos paranasales (rinocerebral) en individuos
con acidosis, así como enfermedad rinocerebral, pul­
monar o diseminada en sujetos con neutropenia. El
agente etiológico más frecuente es Rhizopus arrhizus;
otros incluyen Rhizomucot; Absidia, Cunninghamella,
Mortierella y especies de Saksenaea, y raras veces
Muconor. Todos éstos son contaminantes ambientales
comunes. La colonización e infección no son frecuen­
tes en personas sanas; la mucormicosis es menos co­
mun que la aspergilosis invasora en los pacientes
inmunocomprometidos. La infección se presenta es­
porádicamente; en ocasiones se originan agrupamien­
tos de infección, aunque esto es infrecuente. Pueden
presentarse infecciones de heridas; es posible que la
infección del SNC complique el abuso de drogas intra­
venosas. La infección invasora se presenta en ambos
sexos y a todas las edades como una función de acido­
sis o inmunosupresión.No existe predisposición gené­
tica conocida.
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
Éstos son virtualmente idénticos a aquéllos de la as­
pergilosis invasiva. La mucormicosis rinocerebral
contribuye con cerca de 50% de todos los casos de mu­
cormicosis; más de 75% de los casos se presenta en
sujetos con acidosis, en especial cetoacidosis diabéti­
ca. Sin embargo, se encuentran cada vez más casos re­
lacionados con neutropenia e inmunosupresión. Las
características clínicas tempranas son congestión na­
sal, descarga nasal sanguinolenta, inflamación y dolor
faciales y orbitales. Las manifestaciones tardías inclu­
yen celulitis orbital, proptosis, endoftalmitis, síndro­
me del vértice orbital, parálisis de pares craneales y
§
16
extensión cerebral.
1
:~~:C!~:s~~~~~~[:!'::~~te cetoacidosis diabética),
­~ neutropenia, radiografías anomales de tórax o senos
·! paranasales y datos de disfunción específica de ór­
~ ganos en los sitios de extensión local (sistema ner­
vioso central) o sitios metastásicos. El diagnóstico
1
u,
requiere la demostración histológica de invasión ti­
1 sular por un hongo exclusivamente micelial. Los cul­
tivos son positivos en menos de 20% de los pacientes
] y dichos cultivos pueden representar contaminación
¡¡¡ con hongos.
1
@
C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
No existen pruebas útiles disponibles.
Enfermedades mic6ticas • 789
D. Diagnóstico diferencial
Éste incluye diversas infecciones oportunistas de se­
nos paranasales ( aspergilosis, faeohifomicosis, hialo­
hifomicosis) y pulmonares por bacterias y hongos.
E. Tratamiento
La anfotericina B es el único fármaco de valor proba­
do. Se requiere desbridación quirúrgica enérgica para
la sinusitis paranasal o la mucormicosis rinocerebral.
La eficacia del oxígeno hiperbárico para el tratamiento
de tejidos desvitalizados es controversial.
F. Prevención
No se conocen medidas efectivas de prevención.
G. Complicaciones y pronóstico
La mucormicosis rinocerebral avanza a una velocidad
muy rápida; es esencial un enfoque vigoroso para el
diagnóstico y tratamiento. La supervivencia es mucho
más factible en un ambiente de cetoacidosis diabética
que en uno de neutropenia.
NEUMOCISTOSIS
Se ha considerado que Pneumocystis carinii, el agente
etiológico de la neumocistosis, es un microorganismo
protozoario con base en su aspecto morfológico. La
evidencia molecular muestra que no es un protozoario
y que presenta homología con hongos. Sin embargo,
hay diferencias distintivas entre los hongos verdaderos
y P. carinii (p. ej., falta de ergosterol en la pared del
quiste, características morfológicas diferentes, falta de
respuesta a los antimicóticos), lo cual sugiere que se
necesita una clasificación adicional.
Características inmunitarias principales
• La infección es evidente sólo en pacientes con dete­
rioro de la CMI, o en niños con desnutrición protei­
nicocalórica grave (marasmo).
• Es el índicador diagnóstico más frecuente para el
SIDA.
• La enfermedad es predominantemente alveolar e in­
testinal; es inusual la diseminación extrapulmonar.
Consideraciones generales
Se considera que la neumonía por Pneumocystis cari-
nii (NPC) es una enfermedad adquirida por inhala­
ción, pero nunca se ha identificado la forma ambiental
del patógeno. La NPC se presenta de modo predomi­
nante en pacientes con deterioro de la inmunidad me­
diada por células (CMI) y es clásicamente la infección
oportunista que define al SIDA. P. carinii es un euca­
riota unicelular con un ciclo vital propuesto consis­
790 • Inmunología básica y clínica
tente en trofozoitos y quistes. Se puede mantener de
manera transitoria en cultivo, pero nunca se ha culti­
vado de forma independiente en un medio libre de
células. Los estudios seroepiderniológicosindican que
más de dos tercios de los niños normales tienen anti­
cuerpo contra P. carinii hacia los 3 o 4 años de edad.
Se desconocen las características clínicas del presun­
to proceso infectante y los estudios de necropsia no
han proporcionado datos de microorganismos pulmo­
nares residuales en personas que han muerto por cau­
sas no relacionadas. La aparición de NPC en adultos
con daño inmunitario podría representar ya sea una
nueva infección o el desarrollo de una enfermedad no
evidente a partir de la latencia. Cuando se presenta
NPC en lactantes con SIDA o marasmo se piensa que
representa una infección primaria. Se han comunica­
do brotes de NPC de fuente común, lo cual sugiere
que la infección puede diseminarse por aerosol; sin
embargo, la mayor parte de los casos parece ser espo­
rádica. Diversas especies animales albergan P. cari-
nii, según se prueba por la presencia espontánea de
NPC en respuesta a la inmunosupresión. No existen
datos de paso de la infección de animales a seres hu­
manos; hay diferencias antigénicas entre cepas ani­
males y humanos. La prevalencia está directamente
relacionada con la aparición de marasmo o deterioro
de la CMI. La neutropenia no es un factor de riesgo.
No existe dependencia de la edad o susceptibilidad
vinculada con el sexo. Cerca de 75% de los pacientes
con SIDA experimenta por lo menos un episodio de
neumonía por P. carinii si no se administra profilaxis.
No existe predisposición genética conocida.
Patología
Véase el cuadro 47­2.
Características clínicas
A. Signos y síntomas
Son fiebre, tos y respiración superficial, en especial en
individuos con fatiga prolongada y pérdida de peso.
B. Datos de laboratorio
Éstos incluyen recuentos de células T CD4 por lo ge­
neral por debajo de 200/mL; incremento en la con­
centración de deshidrogenasa láctica e infiltrados
alveolointersticiales difusos en la radiografía de tó­
rax, en ocasiones con cambios quísticos o neumatoce­
les. La hipoxemia y las diferencias en la tensión
alveoloarterial de oxígeno son comunes, en especial
en respuesta al ejercicio. Las garnmagrafías pulmona­
res con galio son sensiblespero no específicas.El diag-
nóstico se establece mediante la visualización de
(Capítulo 47)
organismos característicos en el esputo, ya sea induci­
do o expectorado, en el líquido de lavado broncoal­
veolar o en muestras de biopsia pulmonar obtenidas
por vía transbronquial o por toracotornía abierta.
C. Diagnóstico inmunitario
(cuadro 47­4)
Hay varias técnicas experimentales para detectar res­
puesta de anticuerpo contra P. carinii o antígeno libre
de este microorganismo. Un método que utiliza unan­
ticuerpo monoclonal inmunofluorescente específico
para P. carinii ha mejorado el reconocimiento del mi­
croorganismoen muestras clínicas (por arriba de la tin­
ción de Giemsa y tinciones rápidas de plata).
D. Diagnóstico diferencial
Éste incluye la variedad de enfermedades originadas
por patógenospulmonaresoportunistasen pacientescon
SIDA o depresión importante de la CMI. Entre éstas se
encuentran tuberculosis, histoplasmosis,criptococosis,
toxoplasmosis,infección por citomegalovirus,neumo­
nía bacteriana, linfomas y sarcoma de Kaposi.
E. Tratamiento
El trimetoprim­sulfametoxazol (TMP­SMZ) y el ise­
tionato de pentarnidina son ambos eficaces para el tra­
tamiento de P. carinii. No obstante, el TMP­SMZ se
asocia con menor cantidad de efectos adversos y me­
nos intensos, particularmente en pacientes sin SIDA.
Otros fármacos que se muestran eficaces son: dapso­
na, TMP­dapsona, pirimetamina­sulfadoxina,trime­
trexato, clindamicina­primaquina y atovagnona. Los
corticosteroides son útiles en la prevención y el trata­
miento del SDRA inducido por P. carinii.
F. Prevención
La profilaxis contra P. carinii es fundamental para el
tratamiento clínico del enfermo con SIDA. Un régi­
men de TMP­SMZ administrado tres días por semana
es muy efectivo. La pentamidina en aerosol propor­
cionada una vez a la semana, también es eficaz. No se
dispone de vacuna.
G. Complicaciones y pronóstico
El uso intensivo de profilaxis en pacientes con SIDA y
la reconstitución inmunitaria mediante el tratamiento
antirretroviralde alta actividad ha reducido la frecuen­
cia de neumonía por Pneumocystis carinii como un
índice diagnóstico. La pentarnidina en aerosol puede
retrasar o cambiar su presentación a formas que se re­
conozcan con mayor facilidad (p. ej., enfermedad quís­
tica apical y enfermedad hematógena diseminada,
ambas en extremo raras. El nuemotórax es una com­
plicación tardía pero importante.
 Enfermedades micóticas • 791

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Enfermedades parasitarias
James H. McKerrow, MD, PhD y Stephen J. Davies, BVSc, PhD
Las enfermedades parasitarias como paludismo, esquis­
tosomiasis y leishmaniasis, se encuentran entre los pro­
blemas de salud más 'importantes de los países en
desarrollo. No sólo es esencial comprender la inmuno­
logía de las enfermedades parasitarias para controlar­
las con inmunización, sino también el· estudio de la
respuesta del huésped al parásito amplía los descubri­
mientos respecto de la propia respuesta inmunitaria.
Por ejemplo, la respuesta a los huevecillos de esquisto­
soma (duela de la sangre) que desarrollan ratones in­
fectados, representa uno de los mejores modelos
experimentales para estudiar la formación y regulación
de la inflamación granulomatosa. Los esquistosomas
inmaduros (esquistosómula) y los huevecillos, también
han proporcionado un modelo experimental in vitro
para dilucidar la función de los eosinófilos. Se han ob­
tenido nuevos modelos de regulación de la producción
de citocinas, y la función que desempeñan estas sus­
tancias en la respuesta inmunitaria, a partir de estudios
de leishmaniasis, que es una infección parasitaria ori­
ginada por un protozoario.
Las respuestas inmunitarias contra las estructuras
antigénicas complejas de los parásitos, tienen diversas
manifestaciones y no siempre ocasionan una completa
¡ inmunidad protectora. Los parásitos tienen ciclos bioló­
~ gícos complejos que involucran múltiples estadios y a
~ menudo diversos huéspedes o vectores. Cada etapa del
parásito presenta múltiples antígenos, pero puede haber
más de una etapa en un huésped en un momento dado.
l.
Lo que es más, las infecciones parasitarias son crónicas
­~ y a menudo persisten por años o incluso decenios. Por
l desgracia, como sucede frecuentemente con enferme­
~ dades infecciosas, las respuestas inmunitarias a los pa­
rásitos pueden originar trastornos aún más graves que
1
LL
los ocasionados por el propio parásito. Ejemplos de esto
son los granulomas hepáticos de la esquistosorniasis, la
l
glomerulonefritis por complejos antígeno­anticuerpo en
el paludismo cuartano, y el choque anafiláctico media­
¡¡¡ do por anticuerpos debido a rotura de quiste hidatídico o
f a la muerte muy rápida de rnicrofilarias.
i
793
48
Algunos de los aspectos más fascinantes y que oca­
sionan perplejidad en la enfermedad parasitaria, son la
variedad de mecanismos mediante los cuales el parásito
evade la respuesta inmunitaria (figura 48­1). Un parási­
to puede "ocultarse" dentro de las propias células del
huésped, como sucede en la leisbrnaniasis; originar ge­
neraciones sucesivas de descendientes con antígenos de
superficie distintos, como en la tripanosomiasis africa­
na, o bien disfrazarse como antígenos "propios" del hués­
ped, como en la esquistosomiasis. La inmunosupresión
no específica, debida a varios estímulos, es característica
de algunas parasitosis. La propiedad de los parásitos para
adaptarse al ambiente del sujeto, es la esencia del parasi­
tismo exitoso y dificulta mucho más el desarrollo de pro­
cedimientos de inmunización contra los parásitos.
RESPUESTA INMUNITARIA
CONTRA PROTOZOARIOS
Los protozoarios son microorganismos importantes de
enfermedad en todo el mundo. El paludismo por P.falci-
parum, por ejemplo, se considera todavía como una de
las enfermedades más mortales en los humanos, a pesar
de los esfuerzos masivos de erradicación y control. Es­
tos parásitos también generan provocaciones inmunita­
rias ilimitadas y las respuestas inmunitarias inducidas
son tan diversas como los propios protozoarios. En los
países en desarrollo, especialmente en África, el palu­
dismo y la tripanosorniasis cobran muchas vidas, y cons­
tituyen barreras para el desarrollo económico. La
amibiasis, giardiasis y toxoplasmosis, se distribuyen in­
cluso en países desarrollados. El uso de inmunosupreso­
res para tratar el cáncer y prevenir el rechazo de órganos
trasplantados, origina activación de infecciones con pro­
tozoarios por lo demás subclínicas, como Toxoplasma.
794 • Inmunología básica y clínica
A B
Figura 48-1. Algunas de las maneras según las cuales los parásitos evaden la respuesta inmunitaria del huésped. A: Viviendo
dentro de una célula huésped (Leishmania que vive en un macrófago dentro de una vacuola parasitófora). B: Antígenos de
superficie rápidamente cambiantes (tripanosomas).C: "Camuflaje" de la superficie con antígenos del huésped.
Finalmente, la epidemia global del síndrome de inmu­
nodeficiencia adquirida (SIDA) ha conducido a la exa­
cerbación de infestaciones parasitarias prexistentes, así
como infeccionesmúltiplescomplicadaspor protozoarios
como Cryptosporidium, Toxoplasma y Microsporidia.
PALUDISMO
Características inmunitarias principales
Con exposiciónmúltiple se presenta inmunidadpar­
cial compleja, humoral y celular.
• Las tasas de mortalidad por paludismo cerebral son
significativamenteelevadas en individuos no inmu­
nizados que viven en áreas endémicas.
• Después de infecciones múltiples se produce anti­
cuerpo lgG protector específico de especie contra
merozoítos.
El desarroJlo de vacunas se ha obstaculizado por la
variabilidad genética en la respuesta inmunitaria a
antígenos específicos.
Consideraciones generales
El paludismo humano se origina por especies de Plas-
modium. Se transmite por mosquitos anófeles hembras,
que ingieren las formas sexuales del parásito al picar
para alimentarse. Los esporozoítos infectantes se desa­
rrollan en el mosquito, y se inyectan al huésped definiti­
vo (humano) durante las picaduras del insecto. En el
humano, se desarrollan primero de manera extraeritro­
cítica (el esporozoíto) y se multiplican dentro de las cé­
lulas hepáticas sin inducir reacción inflamatoria. La
progenie o merozoítos, invade los eritrocitos del hués­
ped para iniciar el ciclo eritrocítico y la fase temprana
del paludismo clínico. El gametocito es el estadio sexual
captado por el mosquito.
(Capítulo 48)
e
La destrucción de eritrocitos se presenta en ciclos
de 48 horas con Pla.smodium vivax y Plasmodium ova-
le, y cada 72 horas con Plasmodium malariae. El sín­
drome palúdico caracterizado por escalofrío,fiebre y
diaforesis, sigue un patrón cíclico, y se inicia con la
rotura sincrónica de eritrocitos infectados por las for­
mas madurasasexuales (esquizontes), lo cual libera me­
rozoítos que invaden con rapidez nuevos eritrocitos.
Aunque se considera clásicamenteque el síndrome con­
comitante con Plasmodium f 'alciparum, se origina en
un ciclo de 48 horas, de hecho con frecuencia no es
sincrónico. En contraste con el estado extraeritrocíti­
co, los merozoítos eritrocíticos ocasionan varias res­
puestas humorales en el huésped, según se demuestra
por fijación del complemento y reacciones de precipi­
tación, aglutinación y anticuerpo fluorescente.
En las infecciones por P. vivax y P. ovale, la reci­
diva después de un periodo de latencia puede ser re­
sultado de liberación periódica de merozoítos del
hígado (hipnozoítos), debido a la falta de respuesta
inmunitaria a los parásitos intracelulares. Cuando la
protección celular y humoral eritrocítica es deficien­
te (por infección concomitante, edad, traumatismo u
otros factores debilitantes), la reaparición de formas
de etapa sanguínea inducen de nuevo la aparición de
paludismo clínico hasta que el ciclo eritrocítico nue­
vamente se controla por las respuestas humorales y
de células T del huésped. Esto constituye una recidi­
va verdadera, en contraposicióncon un recrudecimien­
to de la infección eritrocítica. Las recidivas pueden
presentarse por periodos hasta de cinco años con al­
gunas cepas de P. vivax, y posiblemente de 2 a 3 años
para P. ovale y P. malariae parece recidivar sólo como
infección eritrocítica recrudecida, que aparece algu­
nas veces 30 años o más después de la infección pri­
maria. P. falciparum puede tener recrudescencia a
corto plazo, pero no desarrolla una verdadera recidi­
va por merozoítos desarrollados en el hígado.

La fiebre de aguas negras, antes tipo común y
rápidamente mortal de paludismo por P. falciparum
entre los colonizadores de África, ha declinado en fre­
cuencia con la reducción del tratamiento con quinina.
Se asocia con infección repetida con P. f alciparum,
terapéutica inadecuada de quinina, y quizá factores ge­
néticos presentes con mayor frecuencia en los caucá­
sicos. Se considera que la hemólisis masiva y rápida
resultante de eritrocitos infectados y no infectados, se
ocasiona por anticuerpos originados por infecciones
previas, mismos que reaccionan contra autoantígenos
(quizá combinación de eritrocito, parásito y quinina),
derivados de una nueva infección con la misma cepa
de P. falciparum. Con el mayor uso de la quinina para
prevenir o tratar paludismo por P. f alciparum resisten­
te a la cloroquina, la fiebre de aguas negras puede in­
crementarse en frecuencia en los años siguientes.
El paludismo cuartano, ocasionado por P. mala-
riae, se acompaña con glomeronefritis y nefrosis grave
por complejo inmunitario dependiente de complemento
en niños africanos, se produce edema y daño grave del
riñón, a menos que se detenga tempranamente la enfer­
medad. Después de la resolución del edema, es común
una proteinuria sintomática persistente o el deterioro lento
de la función renal. La remisión estable por la terapéuti­
ca con corticosteroides, se presenta cuando la proteinu­
ria se restringe sólo a algunos tipos de proteína y son
mínimos los cambios histológicos. Sin embargo, los
pacientes con proteinuria generalizada mal controlada,
quizá no se beneficien con el tratamiento antipalúdico o
inmunosupresor. La infección crónica por P. malariae
quizá desencadene una glomerulonefritis autoinmunita­
ria perpetuada por complejos inmunitarios, pero aún no
se ha identificado el antígeno que toma parte en esto.
Está bien demostrada la inmunidad innata no ad­
quirida, contra el paludismo. Son inmunes a P. vivax
los africanos o afroaestadounidenses que carecen del
antígeno del grupo sanguíneo de Duffy, Fy(a­b­), ya
que la proteína de superficie Duffy es necesaria para el
~ éxito en la penetración del merozoíto en el eritrocito
humano por esta especie de plasmodio. El crecimiento
¡.
intracelular de los parásitos del paludismo también se
., afecta por la estructura molecular de la hemoglobina.
·~ La hemoglobina de las células falciformes (CF) inhibe
·l el crecimiento de P. falciparum. Este factor genético
~ está generalizado en áreas de África en las cuales el
paludismo por P. falciparum es hiperendémico. Aun­
1
IL
que la frecuencia de infección parece no afectarse por
! el rasgo falciforme, las infecciones graves en indivi­
1
duos con hemoglobina A/S (rasgo de célula falcifor­
me) son mucho menos frecuentes en comparación con
¡¡¡ las de sujetos homocigotos sin el rasgo falciforme. De
modo similar, el crecimiento de P. falciparum se retra­
sa en eritrocitos con hemoglobina fetal (F; de aquí la
ventaja selectiva de los heterocigotos de talasemia­ji,
en quienes la hemoglobina F posnatal declina a una
Enfermedades parasitarias • 795
velocidad menor de la normal). Otras anormalidades
de eritrocitos como deficiencia de la glucosa­ó­fosfato
deshidrogenasa, parecen proteger al eritrocito y dismi­
nuyen la gravedad de la infección por plasmodio.
La inmunidad al paludismo por P. falciparum es
específica de especie y cepa. Si los individuos inmunes
migran a otras áreas endémicas geográficamente distin­
tas, pueden adquirir nueva enfermedad. En la resisten­
cia específica o inespecífica adquirida e innata contra el
paludismo, influyen algunos rasgos genéticos que refle­
jan gran presión selectiva en áreas con combinaciones
específicas de mosquito, humano y Plasmodium. En las
poblaciones africanas se adquiere una resistencia a lar­
go plazo muy gradual contra el paludismo por P. falci-
parum. Laresistencia se desarrolla años después del inicio
de una enfermedad grave en casi todos los niños mayo­
res de tres meses de edad. La protección pasiva inicial
está presente debido a la lgG materna trasplacentaria.
No obstante, hay cálculos de un millón de muertes por
paludismo cada año en África, principalmente entre ni­
ños menores de cinco años de edad. Aun después de
sobrevivir a una infección durante la infancia, una gran
proporción de adultos continúa susceptible a la infec­
ción y muestra parasitemia periódica, en tanto su suero
contiene anticuerpos antiplasmodio, algunos con acción
protectora demostrada. La susceptibilidad a una infec­
ción crónica de bajo nivel proporciona a la población un
estado de defensa protectora o prevención de infección
subsecuente. Se considera que en áreas de África en las
cuales el paludismo es hiperendérnico, casi todos los
residentes alojan durante el transcurso de su vida una
serie continua de infecciones por P. falciparum de pato­
genicidad de baja a moderada. Se producen anticuerpos
que inhiben la entrada de merozoítos hacia los eritroci­
tos. Están aumentados todos los tipos de inmunoglobu­
lina en el suero de pacientes con paludismo, pero los
valores de lgG parecen correlacionarse mejor con el gra­
do de protección contra dicha enfermedad (o con el con­
trol de manifestaciones agudas).
Además de las variables de la genética del parásito
y de la biología del vector, es claro que hay una variabi­
lidad significativa dentro de las poblaciones humanas
en lo referente al desarrollo de una respuesta inmunita­
ria al parásito del paludismo. Esto ha disminuido un
tanto el optimismo para el desarrollo temprano de una
vacuna de subunidad contra el paludismo, ya que las
experiencias clínicas preliminares de la primera vacuna
propuesta fueron desalentadoras e hicieron surgir te­
mores de que la subunidad de las vacunas pudiera ser
pobremente inmunógena en muchos individuos de una
población blanco. La variabilidad genética en la induc­
ción de una respuesta inmunitaria por una vacuna, de
ningún modo constituye una nueva observación. Aun
en una vacuna recombinante muy eficaz, como la vacu­
na contra la hepatitis B, se encuentra una curva de res­
puesta en forma de campana, en la que hay algunos
796 • Inmunología básica y clínica
individuos que no producen valores suficientes de anti­
cuerpos en el protocolo de vacunación estándar. La si­
tuación del paludismo es aún más heterogénea, y se
observa tanto en cepas endogámicas de ratones como
en poblaciones humanas exogámicas. En los ratones, la
variabilidad en la respuesta inmunitaria se relaciona con
la variabilidad en el complejo principal de histocompa­
tibilidad (MCH). No obstante, es evidente que la res­
puesta inmunitaria al paludismo en los humanos también
está probablemente regulada por genes situados fuera
de la región del MCH, los cuales no se han definido aún
de manera completa Aún se están analizando fas tres
estrategias de vacunación utilizadas hasta la fecha: .va­
cunas antiesporozoítos para evitar las infecciones de las
células hepáticas, vacunas antimerozoítos para preve­
nir la infección de los eritrocitos, y vacunas antigame­
tocitos para bloquear la trasmisión.
La falta de inducción de anticuerpos protectores
en individuos vacunados, condujo centrar la investiga­
ción en la función desempeñada por la inmunidad me­
diada por células; especialmente, en las citocinas
derivadas de células T, cuya importancia en el control
de otras enfermedades parasitarias ya se conocía. Una
observación sorprendente indica que nuestra compren­
sión de la respuesta inmunitaria al paludismo aún es
incompleta. Pese al hecho de que se han estudiado indi­
viduos específicos con recuentos bajos de células T y
paludismo, la infección por VIH no tiene efecto impor­
tante en la evolución del paludismo, ni éste tiene un
efecto de importancia sobre la evolución de la infec­
ción por VIH. Esto acontece incluso cuando se estudia­
ron individuos con cifras escasas de células T e
infecciones palúdicas. De hecho, la inmunidad humo­
ral puede ser importante en el control del paludismo, o
bien otros tipos de células T, por ejemplo, las células T
y(), generan citocinas que pueden controlar el paludis­
mo, y no se afectan por la infección por VIH. Las res­
puestas de las células T CDS a las etapas del hepatocito
también pueden ser importantes para el control, porque
las vacunas inductoras de anticuerpos dirigidos contra
los. esporozoítos no han tenido éxito hasta la fecha.
TOXOPLASMOSIS
Características inmunitarias principales
• Hay anticuerpos específicos.
• Existe incremento no específico en inmunoglobu­
linas séricas.
• La inmunidad adquirida natural es generalizada; la
inmunidad mediada por células probablemente
constituye el principal mecanismo inmunutario.
• La toxoplasmosis diseminada es una complicación
frecuente en individuos infectados por VIH con
cifras bajas de células T.
(Capítulo 48)
Consideraciones generales
La infección por Toxoplasmaen humanos, por lo gene­
ral, es asintomática; se ha estimado infección hasta de
40% de la población adulta en el mundo, lo mismo que
todas las especies de mamíferos analizadas en búsque­
da de este parásito de amplia distribución. La enferme­
dad clínica, que se desarrolla sólo en una pequeña
fracción de aquellos sujetos infectados, varía desde lin­
fadenopatía benigna hasta infección aguda y a menudo
mortal del sistema nervioso central. El feto en desarro­
llo y los ancianos u otros individuos con afección in­
munitaria, son los más vulnerables a la expresión
patológica de la infección masiva y el enquistarniento
resultante en ojo o cerebro. El daño al feto es mayor
durante el primer trimestre, cuando el sistema nervioso
central está en organización, y casi todas estas afeccio­
nes ocasionan muerte fetal. La infección de la madre
durante el segundo trimestre puede originar hidrocefa­
lia, ceguera o diversos grados de daño neurológico en
el feto. La mayor parte de los casos de infección fetal se
presenta durante el tercer trimestre, lo que ocasiona co­
riorretinitis u otra lesión oftálmica, disminución en la
capacidad de aprendizaje u otra expresión de décifit del
sistema nervioso central, o bien infección latente asin­
tomática que puede manifestarse años después. Se cree
que las mujeres expuestas antes del embarazo (como
lo indican los resultados positivos en las pruebas indi­
rectas de inmunofluorescencia o la prueba del coloran­
te de Sabin­Feldman) son incapaces de transmitir la
infección in utero.
El diagnóstico de toxoplasmosis se hace en la
mayor parte de los casos por medios serológicos. Una
prueba positiva para anticuerpos IgM aparece aproxi­
madamente cinco días después de la infección y los
anticuerpos lgG aproximadamente en 1 a 2 semanas.
Como los anticuerpos lgG pueden persistir por meses
o años, la presencia de anticuerpos lgM es más útil
para el diagnóstico. Un título elevado único indica in­
fección aguda. Para confirmación se obtienen dos mues­
tras con intervalos de tres semanas y se realizan pruebas
en forma simultánea. Una elevación seriada en los títu­
los es un indicador fiable de infección reciente.
En la toxoplasmosis ocular, no se observa aumento
en el título, pero puede usarse una prueba serológica
negativa para descartar coriorretinitis. La prueba sero­
lógica de IgM también se puede usar durante el emba­
razo y en la sangre del cordón, pero es posible que se
suprima la positividad serológica por terapéutica in­
munosupresora o en personas con síndrome de inmu­
nodeficiencia adquirida (SIDA).
La toxoplasmosis es un ejemplo de zoonosis. Se
han sugerido muchas fuentes potenciales de infección,
como quistes tisulares en carne de cerdo o carnero mal
cocida o cruda, y oocistos en heces de gatos infectados
(los verdaderos huéspedes finales). No obstante, estas
 Enfermedades parasitarias • 797

fuentes parecen ser insuficientes para explicar la canti­

dad tan grande de infecciones. Se desconocen los prin­
cipales reservorios de Ja infección. La infección por
Toxoplasma suele originarse a través de las vías gastro­
intestinales, y en apariencia los protozoarios pueden
penetrar y proliferar (como taquizoítos de multiplica­
ción rápida) es prácticamente todas las células del cuer­
po. Producen finalmente quistes llenos con cuerpos
infectantes dinúnutos de crecimiento lento (bradizoí­
tos), que permanecen viables durante periodos prolon­
gados. Después del éxito de las respuestas inmunitarias
celular y humoral, sólo pueden sobrevivir los parásitos
enquistados.
Los taquizoítos de Toxoplasma y los promasti­
gotos de Leishmania (expuestos después), son dos
ejemplos de protozoarios parásitos que replican en el
interior de los macrófagos humanos. Estos protozoarios
por supuesto, no son los únicos agentes infecciosos que
pueden replicarse en el interior de una célula del siste­
ma inmunitario humano (figura 48­2). Los retrovirus
que causan el SIDA son el ejemplo mejor conocido,
pero en muchas formas, es aún más notable la adapta­
ción de los protozoarios parásitos que de los eucariotes
en sí mismos. E) Toxoptasma invade una célula en un
Figurs 48­2. Micrografía electrónica (x 1 O 125) de células de
proceso independiente de la fagocitosis normal. El ta­ un huésped infectadas con amastigotes de Trypanosoma cruzi.
quizoíto se adhiere a la membrana celular e induce cam­ Se observan cinco amastigotes oscuros y cinetoplastos con
bios en la topología de la membrana, así como secreción aspecto similar a barras oscuras. Esto es un complejo de DNA
de las estructuras especializadas del parásito llamadas circular que incluye genes cubiertos para enzimas mitocon­
driales del parásito. El ocultar una etapa de replicación del
roptrias. El parásito penetra a la célula a través de una
ciclo biológico en el citoplasma de una célula del huésped es
unión membranosa móvil y forma una vacuola parasi­ una manera en la cual los parásitos evaden la respuesta in­
tófiia en el citoplasma. Esta vacuola es una estructura rnunnaria.
especializada que probablemente resulta de secrecio­
nes roptrias que no contienen proteínas reconocibles surgir ya sea por la eliminación de linfocitos sensibili­
de la membrana de huésped. La "naturaleza parasita­ zados que previamente limitaban una infección no
ria" de la vacuola evita se acidifique o se fusione con manifiesta, o por la incapacidad del huésped inrnuno­
lisosomas de la célula huésped. Antes de la invasión, suprirnido para desarrollar una respuesta adecuada de
los parásitos se recubren con proteína de la matriz ex­ protección contra una nueva infección.
tracelular, como laminina; ésta, al interactuar con las
integrinas de las células del huésped (receptores de
superficie celular), inhibe la fagocitosis y la acción LEISHMANIASIS
oxidante brusca de los macrófagos capaces de ocasio­
nar la muerte del parásito. . Leishmania es un género de parásitos intracelulares
La propiedad de los macrófagos de matar parási­ obligados que infectan macrófagos de la piel y vísce­
tos intracelulares está considerablemente aumentada ras, para originar enfermedad en animales y humanos.
cuando los parásitos se exponen primero a anticuer­ Las moscas de la arena, su vector principal, introducen
pos. En este caso, la célula de Toxoplasma cubierta por los parásitos en el huésped al succionar su sangre. En
anticuerpo es reconocida por los receptores Fe del la leshrnaniasis, una variedad de respuestas del hués­
macrófago. Esto desencadena una fagocitosis normal, ped interactúa con varias especies y cepas de Ieshma­
así como la formación de productos intermediarios reac­ nias parásitas para ocasionar un conjunto de respuestas
tivos de oxígeno y nitrógeno que finalmente matan al patológicas e inmunitarias. La leshmaniasis aporta dos
parásito. lecciones importantes: 1) cómo especies o cepas dis­
Es necesario un sistema inmunitario intacto para tintas del mismo parásito pueden originar enfermeda­
la protección contra Toxoplasma; de esta manera, la des sumamente diferentes en un huésped determinado,
inmunosupresión para controlar el rechazo de trasplan­ y 2) cómo diferencias genéticas en el huésped también
te o neoplasias malignas o infección con VJH, puede pueden conducir a respuestas inmunitarias muy dife­
ocasionar toxoplasmosis activa. Este fenómeno puede rentes a la infección por el mismo parásito.
 798 • Inmunología básica y clínica
1. LEISHMANIASIS CUTÁNEA
Características inmunitarias principales
• La inmunidad celular es un factor fundamental.
• El anticuerpo sérico es escaso o inexistente.
Consideraciones generales
La leishmaniasis cutánea delViejo Mundo o úlcera tro­
pical, se origina por varias formas de Leishmania:
L. tropica, L. major y L. aethiopica. Estos microorga­
nismos inducen respuesta inmunitaria caracterizada por
anticuerpo no protector, e inmunidad celular intensa. En
la leishmaniasis cutánea, la respuesta inmunitaria del
paciente contra la infección es lo que determina princi­
palmente la presentación desarrollada por la enferme­
dad clínica; sin embargo, la cepa del parásito también
puede deternúnar parte de la respuesta del huésped. Si
el enfermo presenta una respuesta inmunitaria celular
adecuada pero no excesiva contra el parásito, puede es­
timular curación de las lesiones ulcerosas y protección
específica. Sin embargo, si la inmunidad celular contra
el parásito es inadecuada o está suprimida, el resultado
puede ser una enfermedad cutánea difusa, en la cual
existe poca probabilidad de cura espontánea. En el Vie­
jo Mundo, este trastorno se origina principalmente por
L. aethiopica en el este de África. Un tipo similar, oca­
sionado por L. mexicana subespecie pifanoi, se presen­
ta en Venezuela, de nuevo en pacientes anérgicos
específicamente. Por otro lado, una respuesta inmunita­
ria celular excesiva origina leishmaniasis lupoide o re­
cidivante, ocasionada por L. tropica, en la cual se forman
nódulos linfoides no ulcerados en el borde de la lesión
primaria; estas lesiones persisten indefinidamente aun­
que los parásitos no se demuestren con facilidad. La re­
cidiva de leishmaniasis puede presentarse de 2 a 1 O años
después de la lesión inicial. De este modo, existe una
diversidad de respuestas del huésped contra la leishma­
niasis cutánea, que varía desde úlceras o nódulos múlti­
ples diseminados llenos de parásitos (respuesta anérgica),
hasta úlceras únicas inmunizantes de cura espontánea o
respuestas hiperactivas del huésped contra la recidiva
con parásitos escasos o ausentes (respuesta alérgica).
La leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo se ori­
gina por varias leishmanias patógenas clasificadas en
la actualidad en dos especies complejas: Leishmania
mexicana (subdividida en cuatro o más subespecies) y
Leishmania braeiliensis (subdividida en cuatro o más
subespecies). Las subespecies de parásitos (que mu­
chos especialistas consideran especies diferentes) se di­
ferencian con base en: características de crecimiento
en el vector y en el cultivo, patrones de electroforesis
de isoenzimas, análisis de DNA de cinetoplasto, espe­
cificidades de enlace de lectina, serotipificación del
factor excretado y sondas de anticuerpo monoclonal.
(Capítulo 48)
Los factores geográficos y del huésped, así como el
carácter de la enfermedad que se presenta en el huma­
no, también son importantes.
La distinción clínica más significativa en el com­
plejo de L. mexicana es la gran frecuencia de lesiones
en los cartt1agos de la oreja (úlcera de los chicleros) y
la infrecuencia de leishmaniasis cutánea difusa. En el
complejo de L. braziliensis se presentan lesiones me­
tastásicas, de ordinario dentro de un plazo de cinco años
a partir de la cicatrización de la úlcera inicial, la cual en
sí puede ser grande, persistente y desfigurante. El cartí­
lago nasal y otros tejidos nasofaríngeos, son atacados y
destruidos por la ulceración masiva subsecuente (es­
pundia), que puede corroer gran parte de la cara y ori­
ginar la muerte por bronconeumonía séptica, asfixia o
inanición. Esta manifestación de la leishmaniasis ame­
ricana casi nunca responde al tratanúento. Los parási­
tos son abundantes en las etapas tempranas de la
espundia, pero subsecuentemente son escasos, cuando
es característica una infiltración más persistente de cé­
lulas gigantes y plasmáticas, así como linfocitos. La hi­
persensibilidad tardía, y quizá la inmediata, al igual que
los valores de anticuerpos circulantes, son mayores en
la espundia que en casos de lesión primaria única. Se
considera que la presentación mucocutánea constituye
una manifestación alérgica o inmunitaria anormal de
infección con subespecies de L. braeiliensis.
La prueba cutánea de hipersensibilidad de Monte­
negro (también denominada prueba de Leishmania), uti­
liza promastigotes de Leishmania como antígeno y da
resultados positivos rápidos en casos de leishmaniasis
cutánea, en particular, en las formas del Nuevo Mundo.
Los estudios de proliferación de linfocitos o produc­
ción de citocinas como interferón y también son positi­
vas. La respuesta dérmica al kala­azar es lenta y sólo se
vuelve positiva después de curar la infección visceral.
El diagnóstico serológico de la leshmaniasis cutánea
aún es insatisfactorio debido a los valores séricos esca­
sos de anticuerpos y, en América Latina, a causa de re­
acciones cruzadas con anticuerpos de la enfermedad de
Chagas. Un adelanto interesante en el análisis de cam­
po de las especies (complejos de L. mexicana en com­
paración con L. braziliensis¡ es la aplicación de sondas
de DNA no radiactivas específicas de especie. Median­
te el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
pueden deternúnarse las especies infectantes de Leish-
mania de un sujeto mediante una pequeña cantidad del
material del parásito en una lesión cutánea.
Los diferentes cursos clínicos ocasionados por in­
fecciones con especies de Leishmania, constituyen un
paradigma para.la respuesta inmunitaria contra parási­
tos intracelulares. Los parásitos de Leishmania pene­
tran en las células por una vía distinta de la utilizada
por Toxoplasma, expuesta antes. Los promastigotes de
Leishmania penetran pasivamente a los macrófagos por
medio de fagocitosis. Una de las características excep­

cionales de esta infección es que los microorganismos
prefieren la infección de macrófagos, célula que en sí
es clave en la respuesta inmunitaria del huésped. Los
parásitos de Leishmania se han adaptado a replicarse
en un ambiente poco ordinario, las vacuolas de los fa­
golisosomas. No obstante, en casos de cura espontá­
nea de leishamiasis cutánea, se presenta muerte del
parásito. Estudios recientes realizados con respecto a
infección en un modelo de ratón, han comenzado a pro­
porcionar datos sobre esta interacción entre huésped y
parásito intracelular. En primer lugar, un locus genéti­
co dominante simple, llamado Bcg, parece gobernar la
posibilidad de que los ratones sean resistentes o no a la
infección tanto por Leishmania como por Mycobacte-
rium. Este locus incluye un gen codificante para una
proteína del canal de la membrana, que puede ser fun­
damental en el transporte de precursores de óxido ní­
trico o radicales de oxígeno usados por el macrófago
para la muerte de los parásitos. Vale la pena mencionar
que las lecciones obtenidas del estudio de la respuesta
inmunitaria contra parásitos intracelulares, también
pueden resultar útiles para la investigación sobre la res­
puesta del huésped a micobacterias y otras infecciones
micóticas o bacterianas, en las cuales los macrófagos
desempeñan una función fundamental.
De igual modo, los productos de células T son cla­
ve para una respuesta exitosa del huésped a Leishmania.
El interferón y es fundamental en la muerte de los pará­
sitos. En infecciones de ratones con L major, se han
identificado dos subtipos de células T CD4 positivas. En
IL­10
Figura 4th'3. Producción de citocinas por subtipos T H 1 y TH2 de células T CD4.
Enfermedades parasitarias • 799
los ratones genéticamente resistentes predomina el sub­
tipo Tttl (figura48­3). Ésta es una población de células
T que produce interferón y en su repertorio de citocinas.
En contraste, los ratones susceptibles desde el punto de
vista genético, tienen una respuesta predominante del
subtipo T tt2 de células T, sin producción de interferón y,
sino más bien producción de citocinas como IL­5, IL­4
e IL­10. Aunque la existencia de subtipos diferentes de
células T en las infecciones humanas es de mayor con­
troversia, los estudios en ratones señalan cómo el perfil
de una citocina particular es fundamental para activar
macrófagos infectados para que destruyan con éxito a
los parásitos intracelulares. Estos estudios han tenido apli­
cación práctica en cuanto a que la administración de in­
terferón y recombinante aumenta la respuesta a la
quimioterapia en el sujeto con leishmaniasis visceral.
2. LEISHMANIASIS VISCERAL
Características inmunitarias principales
• Hay hipersensibilidad tardía sólo después de recu­
peración espontánea o quimioterapia.
• Proliferación policlonal de células B con incremen­
to no específico en las concentraciones de inmu­
noglobulinas.
• Los parásitos en las células de todo el cuerpo origi­
nan enfermedad sistémica caracterizada por leuco­
penia, esplenomegalia y liberación de TNFa.
_.. IL­10
:~~:~
! ~·­­­lgE
Eosinófilos
~ Activación
de macrófago
+
~­­­+lgM,lgG
CélulaB
800 • Inmunología básica y clínica
Consideraciones generales
La respuesta inmunitaria a la leishmaniasis visceral
(kala­azar ), ocasionada por varias subespecies de Leish-
mania donovani (que algunos autores consideran espe­
cies separadas) es significativamente distinta a la de la
leishmaniasis cutánea, aunque los parásitos se distin­
guen sólo por análisis enzimático con cimodemos u otros
tipos de caracterización molecular. En la leishmaniasis
visceral, la regla es la hipergammaglobulinemia poli­
clonal masiva con datos escasos o inexistentes de in­
munidad celular. No hay una relación cuantitativa entre
los valores aumentados de inmunoglobulina sérica y los
anticuerpos antiparásitos, los cuales además no son es­
pecíficos de especie. Las cifras elevadas de inmunoglo­
bulina disminuyen con rapidez cuando se inicia el
tratamiento. La hipersensibilidad dérmica tardía contra
antígenos del parásito se demuestra sólo después de la
recuperación espontánea o el tratamiento, lo que sugie­
re que los mecanismos celulares desempeñan una fun­
ción importante en la resolución del proceso patológico.
En ciertas circunstancias, se presenta un "leishmanoí­
de" dérmico poskala­azar. Los nódulos que contienen
muchos parásitos, forman pápulas como resultado de
inmunidad celular defectuosa o incompleta, o bien se
desarrolla una reacción alérgica persistente contra antí­
genos parasitarios. Actualmente se han reportado múl­
tiples casos de infección diseminada grave en individuos
infectados con VIH en países mediterráneos. Esto su­
braya la importancia de la inmunidad mediada por cé­
lulas en el control de la enfermedad.
TRIPANOSOMIASIS AFRICANA
Características inmunitarias principales
• Hay una sucesión de poblaciones de parásitos en
la corriente circulatoria, cada una de ellas con una
cubierta antigénica distinta.
Consideraciones generales
Trypanosoma brucei subespecie gambiense, llamado
también T. gambiense, es el microorganismo causal de
la enfermedad del sueño de Gambia o del oeste de Áfri­
ca. Trypanosoma brucei subespecie rhodesiense, llama­
do también T. rhodesiense, es el agente causal de la
enfermedad aguda del sueño de Rodesia o del este de
África. Ambos ocasionan enfermedad humana y el tipo
de Rodesia es el que en mayor medida ha impedido la
ocupación humana de vastas áreas de África, principal­
mente en las regiones del "cinturón de las moscas", donde
se encuentran vectores de mosca tse­tsé. Los tripanoso­
mas transmitidos por las moscas tse­tsé (Trypanosoma
brucei, subespecie brucei, así como otras especies) in­
(Capítulo 48)
fectan animales domésticos con virulencia similar o aún
mayor. El impacto de este doble peligro, uno contra los
humanos y el otro contra los animales domésticos, en
especial el ganado, ha tenido un enorme efecto en la
historia humana de África. Las grandes manadas de her­
bívoros salvajes, alguna vez abundantes en otras áreas,
han sobrevivido en esta región debido a su tolerancia
natural contra infecciones intensas. Los tripanosomas
se multiplican extracelularmente en oleadas sucesivas
en la corriente circulatoria de humanos y animales, pero
ocasionan muy poca enfermedad a pesar de su abun­
dancia. Sólo cuando los parásitos penetran al sistema
nervioso central se desarrolla la dañina enfermedad del
sueño. Es esta fase patológica de una infección, por otro
lado innocua, crónica o recidivante, a la cual sucumben
los humanos y animales domésticos, y a la cual resiste la
mayor parte de los antílopes y otros herbívoros nativos.
En humanos y animales infectados, casi siempre es­
tán presentes valores muy aumentados de inmunoglo­
bulinas, en especial de la clase lgM. Las concentraciones
aumentadas de inmunoglobulinas no se correlacionan
positivamente con protección y pueden ser estimulantes
de células B producidas por los tripanosomas, o bien quizá
se deban al incremento de producción de lgG por células
T colaboradoras que actúan de manera no específica para
incrementar los valores de inmunoglobulinas. Una gran
proporción de la inmunoglobulina en los individuos in­
fectados es de naturaleza no específica.
Aunque los tripanosomas están expuestos continua­
mente al sistema inmunitario del huésped en la corrien­
te circulatoria, evaden sus defensas. La primera clave de
cómo ocurre esto, se descubrió en 1910 cuando la pe­
riodicidad de la fiebre en los sujetos con tripanosomia­
sis se correlacionó con incremento y disminución en la
cantidad de tripanosomas encontrados en sangre. Más
recientemente, se descubrió que cuando los microorga­
nismos se clonan en cultivo, cada clona muestra una
proteína antigénica única en su membrana. Cuando los
microorganismos penetran por primera vez en el hués­
ped (figura 48­4 ), el sistema inmunitario del huésped
genera anticuerpos contra el antígeno predominante en
la superficie (glucoproteína variable de superficie [VSG,
del inglés variable surface glycoprotein]). Los anticuer­
pos pueden matar hasta 90% de la población original
infectante del tripanosoma. La razón por la que no se
eliminan todos los tripanosomas, es que algunos han
cambiado a un antígeno de VSG distinto y éste no es
reconocido por la respuesta inmunitaria inicial. Este cam­
bio se presenta espontáneamente y se puede detectar en
ratones inmunodeficientes. Por tanto, no depende de la
respuesta inmunitaria del huésped. El cambio es muy
rápido, de manera tal que a los cinco días de la infec­
ción, pueden detectarse parásitos con más de un tipo de
antígeno. Para el.sexto día, sólo 15% de los tripanoso­
mas aún puede tener la VSG inicial. Este cambio de una
VSG a otra, explica las oleadas de parasitemias y perio­
 Enfermedades parasitarias • 801

dicidad de la fiebre características de la tripanosorrúa­
sis. Se desconoce el repertorio potencial de la VSG, aun­
que se han encontrado parásitos derivados de un solo
tripanosoma con más de 100 diferentes VSG.
Las técnicas de DNA recombinante han revelado
en parte el mecanismo a través del cual el tripanosoma
puede intercambiar con rapidez su cubierta superficial.
Una copia del gen de VSG se localiza en un cromoso­
ma específico de tripanosoma (figura 48­5). Si ha de
expresarse tal VSG, se hace una copia del gen y se trans­
loca a otro cromosoma cercano al del telómero. En esta
nueva localización (y sólo en la nueva localización), se
transcribe a un RNA mensajero precursor el cual se pro­
cesa y se le agregan 35 nucleótidos. Esta pequeña se­
cuencia de 35 nucleótidos se ha transcrito desde otro
sitio en el que muchas de estas secuencias pequeñas se
encuentran estrechamente relacionadas con otras. La
mayor parte de las proteínas del tripanosoma tiene es­
tas secuencias pequeñas al inicio de su mensaje. Por
tanto se asume que es necesaria la expresión del RNA
mensajero. Sin embargo, algunas de las VSG derivan
de genes que ya están cerca del telómero y no translo­
can antes de la expresión. Aunque se ha descubierto el
mecanismo del "salto génico" y la expresión subsecuen­
te, aún no está claro el mecanismo exacto mediante el
cual la VSG cambia a otra. La comprensión de este me­
canismo de cambio puede proporcionar cómo interrum­
pir la propiedad de los tripanosomas para cambiar su
encu brirrúento antigénico.
El diagnóstico sérico de tripanosorrúasis es posi­
ble utilizando inmunofluorescencia indirecta, análisis
de inmunoabsorbencia ligada a enzimas (ELISA), he­
maglutinación indirecta, aglutinación directa, precipi­
. tación en gel para titulación de IgM, y precipitación en
gel utilizando antígenos de tripanosoma. No obstante,
ninguno de estos métodos se encuentran disponibles
para estudios de campo o para detección en Africa.
Los anticuerpos específicos contra los tripanoso­
mas pueden lisar los parásitos o agruparlos. El agrupa­
miento permite que el sistema reticuloendotelial elimine
más eficazmente los parásitos. Aún es motivo de con­
troversia si los humanos o animales domésticos reci­
dentes en áreas endérrúcas desarrollan resistencia contra
la infección, aunque las observaciones epiderniológi­
cas sugieren que se desarrolla tal resistencia. El hecho
de que existan portadores humanos sanos de T. rhode-
siense, que casi siempre origina una infección mortal,
indica que debe existir algún mecanismo protector. Un
indicio posible de este mecanismo de acción son las
altas cifras de VSG en la superficie de la membrana de
los tripanosomas, que "ocultan" otras moléculas de su­
perficie de la respuesta inmunitaria. Lo que es más, los
sitios privilegiados desde el punto de vista inmunitario,
como el bolsillo flagelar (un espacio parcialmente ce­
rrado en la base del flagelo de los parásitos con cineto­
plastos) son el principal sitio para la secreción de
proteínas o endocitosis por el parásito.
Durante las infecciones por tripanosoma puede ob­
servarse supresión de la respuesta inmunitaria a otros
antígenos no relacionados. Aún se desconoce si la su­
presión es por el agotarrúento de las células B, la pre­
sencia de células T supresoras o la falta de células T
cooperadoras, o la disponibilidad de menos células T
para interactuar con antígenos nuevos.
La multiplicidad de variantes antigénicas obser­
vada durante los estudios de campo en bovinos, hace a

o
'"OID
e:
:J Antígeno de
ií! superficie
e:
­c
·¡¡
·~ A~
.9
:J

"'
e:
·¡;; B~
·~ rJJ
.8
~o ·¡¡¡
LL ·ro
ca Anticuerpos contra
~ Q_
antígeno A
~ (1)
"'O
@ "'O
<ll
"j "'O
'E Semana 1 Semana 2
<ll
~ o
¡¡¡ Ahora predomina el antígeno B, lo que
~ evade la respuesta inmunitaria

~ Tiempo
@
Figura 48­4. Variación antigénica y parasitemia en la tripanosomiasis.
802 • Inmunolog(a básica y cl(nica
Cromosoma 1 ­­­­­­
Cromosoma3
Secuencia de 35 pares de bases
Figura 48-5. Mecanismo molecular de la diversidad antigénica en la tripanosomiasis.
la vacunación una solución poco factible para la tripa­
nosomiasís, a menos que se puedan encontrar antíge­
nos comunes.
RESPUESTA INMUNITARIA
CONTRA HELMINTOS
Los parásitos multicelulares, en razón de su tamaño,
mayor complejidad de tejidos y estructuras de órganos,
así como metabolismo variado y activo, inducen res­
puestas muy complejas del huésped. Una complicación
adicional de este cuadro, es que en el huésped puede
haber varías formas del parásito, y cada una despierta
una respuesta inmunitaria única. Las infestaciones por
helmintos también muestran un fenómeno denomina­
do "distribución agregada" en la que algunos indivi­
duos en una población dada portan la mayor parte de
los parásitos (a menudo con múltiples especies).
Los antígenos primarios de los helnúntos, a me­
nudo pueden ser productos metabólicos, enzimas u otras
sustancias secretadas. Por ejemplo, se ha demostrado
que los huevecillos de Schistosoma mansoni secretan
antígenos únicos que inducen la formación de granu­
lorna; los diversos estadios de los nematodos en desa­
rrollo tienen antígenos específicos de etapas, a menudo
líquidos, contra los cuales el huésped responde de va­
( Capitulo 48)
Gen para antígeno A
­
Se replica¡
+
Se transloca hacia un 1
segundo cromosoma
mRNA
l
¡
precursor grande
mRNA maduros
mn­AAA mn­AAA
rías maneras; y los gránulos en los esticocitos, células
especiales localizadas en el "cuello" de Trichuris tri-
chiura, originan anticuerpos específicos.
Los trematodos, cestodos y nematodos, quizá com­
parten antígenos comunes. Las dos respuestas más fre­
cuentes contra los helmintos, eosinofilia y anticuerpo
reagínico (lgE), son dependientes de células T. Más
aún, se ha demostrado que ciertos helmintos potencian
la respuesta inmunitaria contra otros antígenos, quizá
por productos metabólicos que actúan como coadyu­
vantes no específicos.
TREMATODOS
Los trematodos son patógenos importantes para los
humanos y animales domésticos. La fascioliasis debi­
lita y mata animales domésticos en grandes cantida­
des, y vuelve a los hígados no adecuados para consumo
humano. La esquistosomiasis es una enfermedad im­
portante en los humanos. Los helmintos de pulmón del
género Paragonimus ocasionan complicaciones del sis­
tema nervioso central humano si se enquistan en el ce­
rebro. En el pulmón, se presenta un daño mecánico
importante. Opisthorchis ( Clonorchis sinensis ), la duela
china del hígado trasmitida por peces, causa una gran
mortalidad en Asia y en emigrantes recientes de áreas

endémicas produce una infección que puede durar hasta
el final de la vida del huésped.
ESQUISTOSOMIASIS
Principales características inmunitarias
• Respuestas humoral (lgE, lgM, lgG) y celular ( eosi­
nófilos, linfocitos, macrófagos) contra los gusanos
invasores.
• Se puede presentar una entidad similar a la enfer­
medad aguda del suero (fiebre de Katayama).
• La enfermedad crónica es debido a una reacción
granulomatosa contra los huevecillos, con fibrosis
subsecuente.
• Las larvas en desarrollo y los gusanos adultos, eva­
den la respuesta inmunitaria al recubrir su superfi­
cie con antígenos del huésped.
La esquistosomiasis humana se origina por Schistoso-
ma mansoni, Schistosoma japonicum, Schistosoma hae-
matobium y Schistosoma mekongi. La construcción de
nuevas presas en muchas áreas del mundo, especialmente
en África, ha incrementado la prevalencia de esquisto­
somiasis, debido a que la irrigación adicional de las pre­
sas ha aumentado mucho el hábitat de Jos caracoles de
agua dulce que sirven como huéspedes intermediarios
de los gusanos. El ciclo biológico de este parásito de­
pende de la penetración en la piel del huésped definitivo
de la larva infectante; ésta se origina en grandes cantida­
des en el caracol. Puesto que han fallado los intentos
para disminuir la población de caracoles, en estas áreas
la infestación se ha extendido en gran medida. S. man-
soni; ahora diseminado en África y el Medio Oriente,
también ha llegado de manera extensa a Sudamérica
donde fue introducido por el tráfico de esclavos. S. hae-
. matobium se encuentra en todas las áreas acuosas de
.
~ África y la Península Arábiga. S. japonicum se halla en
j las cuencas del río Yangtze en China, donde se ha hecho
l
un intenso esfuerzo para controlarlo, pero aún es común
en la provincia de Szechwan y puede estar de vuelta en
el principal valle del río. También es frecuente en el cen­
·fii tro de las Filipinas. En Taiwán se encuentra un tipo que
·J infesta sólo a los animales (zoofílico). S. mekongi, una
~ especie de nueva descripción similar a S. japonicum,
origina enfermedad humana en Tailandia, Laos y Cam-
1
u..
boya, y recientemente se han descritos casos aislados en
Malasia, ocasionados por S. malaysiensis. Existe tam­
1
¡¡¡
bién un foco de S. japonicum en Sulawesi (Celebes) que
quizá sea una especie diferente.
El ciclo biológico de los esquistosomas que infes­
1 tan a los humanos es como sigue: los humanos y ani­
i males infestados excretan huevecillos que eclosionan
: en el agua y liberan miriacidios; éstos penetran activa­
mente en los caracoles en los que se desarrollan varias
Enfermedades parasitarias • 803
generaciones de larvas en multiplicación (esporocis-
tos ). Éstos, a su vez, producen grandes cantidades de
cercarias con cola bifurcada, el estado de infestación
para los humanos, los cuales abandonan a su huésped
caracol con una tasa de 300 a 3 000 por día. Las cerca-
rlas penetran la piel del huésped definitivo y dejan fue­
ra la cola, y entran al torrente sanguíneo como pequeños
esquistosómulos inmaduros débiles que migran en 3 a
8 días hacia los pulmones y al final llegan al hígado.
Un desarrollo posterior y el apareamiento de los gusa­
nos adultos tiene lugar alrededor de cinco semanas des­
pués de la penetración en piel. Los esquistosomas
maduros apareados migran entonces en contra del flu­
jo venoso al interior de las venas mesentéricas o vesi­
cales, donde se depositan los huevecillos. El embrión
(miracidio) en el interior del huevecillo secreta pro­
teasas que facilitan el paso a través de los vasos sanguí­
neos y tejidos adyacentes hacia la luz del intestino (o
vejiga en el caso de S. haematobium). De manera alter­
na, algunos investigadores han sugerido que el granu­
loma producido por el huésped alrededor del huevecillo
lo "acompaña" a través del intestino. Es probable que
también ayuden al movimiento del huevecillo el peris­
taltismo del intestino o las contracciones de la vejiga.
Por desgracia, no todos los huevecillos alcanzan la
luz intestinal o la vejiga. Algunos quedan atrapados en
la submucosa y otros no abandonan la corriente circu­
latoria, sino son transportados con el flujo venoso al
hígado o por la circulación colateral a otros órganos del
cuerpo. Debido a su tamaño, los huevecillos que llegan
al hígado quedan atrapados en las vénulas portal y no
entran hacia los sinusoides. Cuando los huevecillos son
atrapados en el hígado, la pared del intestino o la veji­
ga, originan una inflamación granulomatosa caracte­
rística del estadio crónico de la esquistosomiasis. Puede
verse un infiltrado temprano de neutrófilos y linfocitos
alrededor de los huevecillos, pero los granulomas dis­
tintivos que contienen una porción central de macrofa­
gos y eosinófilos, rodeados por una banda de linfocitos,
aparecen poco después, Los estadios tempranos de la
inflamación pueden apreciarse en seis semanas, pero
los granulomas alcanzan su máxima celularidad en 9 a
12 semanas. Después, puede observarse una cantidad
creciente de fibroblastos o de lipocitos (células de Ito)
relacionados con los granulomas, y la lesión celular se
remplaza lentamente por colágena. En el hígado, las
lesiones más antiguas constituyen cicatrices periporta­
les. Puesto que se depositan múltiples huevecillos, se
desarrolla fibrosis periportal circunferencial llamada
fibrosis de boquilla de arcilla de Symmer; esto aparece
particularmente bien demarcado en la infestación por
S. mansoni. Esta fibrosis bloquea el flujo normal del
sistema venoso porta a los sinusoides y origina hiper­
tensión porta con sus complicaciones.
La formación de granuloma es iniciada por pro­
teínas solubles secretadas por el miracidio embrionario
804 • Inmunología básica y clínica
a través de los poros en la cubierta del huevecillo. Es­
tos productos solubles del huevecillo, algunos de los
cuales se han purificado, se utilizan en una prueba de
serodiagnóstico para esquistosomiasis. Como podría es­
perarse del grupo complejo de células que forman el
granuloma, son complejos los mecanismos de forma­
ción, modulación y fibrosis subsecuente de éste. Parti­
cipan citocinas pleiotrópicas, así como factores del
propio huevecillo los cuales pueden ser tanto quimio­
tácticos como mitógenos para fibroblasto. La impor­
tancia de la inmunidad celular en la formación del
granuloma, se ha subrayado a partir de la observación
de que tanto la reacción granulomatosa a los hueveci­
llos de esquistosoma como la fibrosis periporta subse­
cuente no existen o están significativamente disminuidas
en ratones deficientes en timo ("desnudos") y en rato­
nes con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG).
Los ratones IDCG no tienen células T y B funcionales,
y en ausencia de una respuesta granulomatosa, los hue­
vecillos de esquistosoma ocasionan un efecto hepato­
tóxico agudo a menudo mortal. Una conclusión
obtenida a partir de estas observaciones fue que la re­
acción granulomatosa contra los huevecillos protege al
huésped de los productos difusibles del huevecillo que
pueden dañar directamente las células hepáticas. Por
otra parte, una observación inesperada fue que se re­
quirió una respuesta inmunitaria celular intacta para la
producción de huevecillos por los esquistosomas hem­
bras y para su paso a través de la pared intestinal. La
inyección del sobrenadante de los cultivos de clonas de
células T, condujo a la reconstitución de la respuesta
granulomatosa del huésped, así como a la producción
y trasmisión del huevecillo. Esto sugirió que se requi­
rieron citocinas derivadas de células T como elemen­
tos claves para. la interacción huésped­parásito. Estas
observaciones confirman que la relación huésped­pa­
rásito es un fenómeno sumamente intrincado, comple­
jo y muy evolucionado, en el que a veces elementos de
las respuesta inmunitaria del huésped son utilizados por
el parásito para su propia replicación y trasmisión.
Aunque la respuesta inmunitaria a los huevecillos
de esquistosoma constituye el mecanismo inmunopa­
tológico central en la esquistosomiasis crónica, no es
la única respuesta inmunitaria de importancia en la in­
festación por esquistosoma. En algunos individuos pre­
viamente infestados, las cercarlas invasoras pueden
originar dermatitis con características de hipersensibi­
lidad tanto irimediata como tardía. Esta respuesta es
similar al ''prurito de los nadadores" producido por
esquistosomas que infectan huéspedes no humanos y
que incluyen otros mamíferos y pájaros. Éstos entran
en la piel de individuos previamente sensibilizados.
Algunas especies de esquistosomas pueden originar
cualquier tipo agudo de esquistosomiasis (fiebre de
Katayama), caracterizada por fiebre, eosinofilia, lin­
fadenopatía, diarrea, esplenomegalia y urticaria. Ésta
(Capítulo 48)
parece ser una reacción anafiláctica (IgE) o enferme­
dad del suero (lgG). De hecho, se han reportado casos
de glomerulonefritis secundaria a complejos antígeno­
anticuerpo del esquistosoma.
Una cuestión importante y no resuelta, es si la in­
munidad protectora contra esquistosomiasis se desa­
rrolla después de la infestación humana. Los estudios
en Kenia y Gambia han mostrado que los sujetos in­
fectados con esquistosoma, en un área endémica, que
han sido tratados con fármacos antiesquistosoma, mos­
traron una resistencia dependiente de la edad contra la
reinfestación. Los niños se reinfestaron con mayor fa­
cilidad que los adultos, lo cual sugiere que la verdade­
ra inmunidad en el humano se puede adquirir con la
edad. La identificación de grupos de niños "resisten­
tes" puede ayudar a reconocer importantes antígenos
del parásito. El incremento de las respuestas de estos
antígenos constituiría un criterio racional para el desa­
rrollo de una vacuna. La esquistosomiasis es principal­
mente una enfermedad de niños y adolescentes. Los
individuos afectados con afección grave no alcanzan
la edad adulta, aunque es poco frecuente.
La cuestión de inmunidad contra la reinfección se
ha estudiado intensivamente en modelos animales. Se
han utilizado dos modelos en particular. En el primero,
llamado modelo de inmunidad concomitante, se in­
fectan a los ratones con 20 a 30 cercarlas normales de
S. mansoni seis semanas antes de la provocación. En el
segundo, llamado modelo de vacuna atenuada, se in­
muniza a los ratones con 400 a 500 cercarias atenuadas
por 20 a 50 krad de radiación y, dos semanas antes de la
provocación. Los mecanismos mediante los cuales el
huésped elimina la infestación de la provocación, pue­
den ser distintos en cada de estos dos modelos. Los
estudios con el modelo de inmunidad concomitante en
ratones o ratas, huéspedes naturalmente no permisivos,
recalca la importancia de la IgG antiparásito específi­
ca, así como de los eosinéfilos. De hecho, estos mode­
los ayudan a aclarar muchas de las funciones celulares
de los eosinófilos. La ~inotilia es un denominador
común en las infestaciones por helmintos, y el examen
histológico de los parásitos y los tejidos de huésped
confirma de manera invariable la presencia de múlti­
ples eosinófilos alrededor de microorganismos muer­
tos o moribundos. Por otra parte, los estudios realizados
con el modelo de vacuna atenuada señalan a los macró­
fagos como las células efectoras principales , así como
las respuestas a TH1 en la eliminación de la infestación
provocada. La posibilidad de que uno de estos meca­
nismos, o ambos, sean claves en la respuesta inmunita­
ria humana a la infestación por esquistosoma, continúa
siendo un área activa de investigación y debate.
Al comparar las cepas de ratones normales con
varias de roedores inmunodeficientes, se han investi­
gado los requerimientos de inmunidad celular y de an­
ticuerpo de la vacuna. Los ratones vacunados con

deficiencias de linfocitos T, así como los ratones in­
munosuprimidos desde el nacimiento, tienen una re­
sistencia muy disminuida contra la infestación de
provocación. Por otro lado, los ratones deficientes en
complemento, células cebadas, linfocitos asesinos na­
turales (NK) e IgE, no muestran diferencia en la resis­
tencia comparados con los testigos normales. En un
proceso común a muchas infestaciones parasitarias,
las células T CD4 secretoras de interferón y, y los ma­
crófagos, parecen ser elementos fundamentales en la
muerte de larvas en ratones vacunados.
El sitio exacto de destrucción de la esquistosómu­
la en ratones vacunados aún permanece en controver­
sia. La mayor parte de los estudios indican que la
destrucción ocurre en los pulmones; sin embargo, tam­
bién hay algunos datos que muestran la destrucción in­
munitaria en la piel.
El diagnóstico inmunitario de infección por esquis­
tosoma en ausencia de excreción de huevecillos por el
huésped puede lograrse por diversos métodos, tanto hu­
morales como celulares. Las respuestas humorales es­
pecíficas para cada etapa pueden utilizarse para producir
precipitación alrededor del huevecillo; inhibición del
crecimiento del esquistosoma o su muerte, y varias re­
acciones de precipitación. Ninguna de estas reacciones
puede correlacionarse positivamente con protección. Se
desarrolla hipersensibilidad cutánea inmediata y tardía
en la mayoría de los individuos durante el curso de la
enfermedad, aunque a menudo se sospecha de la espe­
cificidad de estas reacciones por las reacciones cruza­
das con los antígenos de otros gusanos. Sin embargo, la
purificación de fracciones antigénicas novedosas y las
pruebas sensibles de ELISA o radioinmunoanálisis pue­
den mejorar la especificidad de las pruebas con base en
estas respuestas.
CESTODOS
f quistes llenos de líquido en el hígado, pero también és­
i Hay dos tipos de respuestas inmunitarias contra los ces­
:i todos. Una se dirige contra las solitarias adultas que ex­
cavan la luz intestinal como Diphyllobothrium latum y
.. Taenia saginata, que tienen contacto restringido inmu­
·fi nógeno no humoral. La respuesta, que principalmente
l es celular e inducida en principio por el escólex, afecta
~ crecimiento y estrobilación de los helmintos, y varía
u.. considerablemente según la especie del huésped. La otra
1 respuesta está dirigida contra tenias larvarias migrato­
rias que se enquistan en el tejido, como Hymenolepis
nana (en su fase larvaria intravellosa), Echinococcus
] granulosus (quiste hidatídico) y Taenia solium ( cisticer­
iil cosis), los cuales tienen contacto tisular íntimo y conti­
l nuo, e inducen respuesta parenteral intensa del huésped
I detectable como anticuerpo sérico y muy protectora con­
111
@
tra la reinfestación. Las pruebas serodiagnósticas están
disponibles sólo para los cestodos larvarios tisulares, y
Enfermedades parasitarias • 805
las respuestas humorales que protegen el huésped a quien
se efectúa provocación sólo recientemente se han des­
crito para este tipo de parasitismo por cestodos. Se ha
desarrollado un análisis inmunoabsorbente ligado a en­
zimas (ELISA) para el serodiagnóstico de cisticercosis
(con cierto grado de reacción cruzada).
EQUINOCOCOSIS
Características inmunitarias principales
• Los valores de IgE están aumentados.
• Puede originarse anafilaxia después de la rotura de
los quistes hidatídicos y la liberación de su líquido.
• La prueba cutánea de Casoni es de utilidad cuestio­
nable.
• Hay anticuerpos diagnósticos.
Consideraciones generales
La infestación por cestodos más grave en humanos, es
la producida por Echinococcus. Estas pequeñas tenias
no ocasionan lesiones patológicas en el huésped defini­
tivo, el perro, pero se presentan complicaciones graves
cuando su huevecillos son ingeridos por humanos u otros
animales. Los humanos pueden infectarse por accidente
y la frecuencia de la enfermedad puede ser particular­
mente elevada en comunidades rurales con predominio
de la cría de ganado bovino, incluso en países desarro­
llados. La forma larvaria de la tenia eclosiona del hueve­
cillo en el intestino del huésped intermediario, es decir,
los humanos, y después se desplaza a través de la muco­
sa intestinal y se transporta por vasos linfáticos y san­
guíneos hacia los sitios en los que se desarrolla hasta
proporciones enormes, aunque está encerrada por una
pared quística gruesa, formada por el huésped y el pará­
sito. En los humanos, Echinococcus casi siempre forma
tos se pueden presentar en pulmones, cerebro, riñones y
otras partes del cuerpo. Los quistes hidatídicos son muy
inmunógenos y originan producción de valores grandes
de IgE y otras inmunoglobulinas. Si se rompe un quiste,
la respuesta anafiláctica contra el líquido de éste puede
ocasionar la muerte. Es poca o ninguna la protección
inmunitaria generada contra este cestodo sumamente in­
munógeno, porque los quistes hidatídicos continúan vi­
vos durante años y, en animales, puede observarse que
se incrementan al envejecer el huésped. Los humanos
por lo común, son un huésped final, ya que un cánido
debe ingerir los quistes para que se vuelvan sexualmen­
te maduros. Existen ciertos datos de que la lisis mediada
por complemento del protoescólex (los numerosos fu­
turos escólex en el líquido hidatídico o "arenilla hidatí­
dica"), puede ser protectora en el humano infectado u
otro huésped intermediario.
806 • Inmunología básica y clínica
La prueba dérmica de Casoni indica equinicoco­
sis pasada o presente. Consiste en una inyección intra­
dérmica de líquido de quiste hidatídico, que ocasiona
hipersensibilidad inmediata y tardía. La especificidad
de esta prueba está en duda, debido a las reacciones
cruzadas con otros helmintos. Calentar el líquido del
quiste incrementa ligeramente la especificidad de la
prueba. Puede realizarse diagnóstico serológico me­
diante pruebas de hemaglutinación, fijación de com­
plemento y floculación, ELISA y radioinmunoanálisis,
con suero del sujeto y componentes antigénicos espe­
cialmente fraccionados y elaborados con líquido del
quiste. Estas pruebas no son específicas de especie.
NEMATODOS
Los nematodos son los helmintos más frecuentes,varia­
dos y de mayor distribuciónque infestan a los humanos.
Lo mismo que con otros parásitos, la inmunogenicidad
es reflejo del grado y la duración del contacto del pará­
sito con los tejidos del huésped. Incluso en el caso de
aquellos que excavan la luz intestinal como Ascaris,
existe una fase larvaria migratoria en la que se efectúa
tal contacto (en la mayor parte de los casos, en los capi­
lares pulmonares y espacios alveolares).Las uncinarias
del humano (Ancylostoma duodena/e y Necator ameri-
canus) también migran, excepto que las larvas infestan­
tes penetran a través de la piel o de la mucosa bucal en
vez de incubarse en el intestino delgado. Strongyloides
stercoralis, pequeño nematelminto intestinal en huma­
nos, efectúa una migración similar al ancilostoma (así
como un estado de autorreinfección interna o reinva­
sión a través de la mucosa en el intestino grueso).
Los estadios inmaduros son particularmente in­
munógenos, quizá por su gran producción de antíge­
nos a partir de glándulas secretoras y de enzimas u
otros productos de estos estadios metabólicamente
activos.Las vacunas comerciales están disponibles sólo
para nematodos y todos son gusanos vivos en etapa
larvaria, radiados para detener su desarrollo pero no
su inmunogenicidad. Una vacuna especialmente efi­
caz es contra el gusano del pulmón del ganado vacu­
no, Dictyocaulus. Otro grupo importante de parásitos
humanos son las filarias (principalmente Wuchereria
bancrofti, Brugia malayi, Loa loa, Onchocerca volvu-
lus y un gusano de Guinea relacionado, Dracunculus
medinensis). A menudo es difícil el diagnósticode estas
infestaciones, en parte por la presencia de antígenos
comunes que impiden pruebas inmunitarias muy es­
pecíficas. Pueden originarse reacciones de hipersen­
sibilidad después del tratamiento farmacológico(como
con dietilcarbamicina para Onchocerca), cuando can­
tidades grandes de microfilarias muertas o moribun­
das ocasionan reacciones cutáneas y edema intensos,
o bien reacciones peligrosas en el ojo y (con Loa) cuan­
(Capítulo 48)
do gusanos adultos muertos inducen reacciones del
sistema nervioso central.
1. TRIQUINOSIS
Características inmunitarias principales
• Son positivas las pruebas dérmicas de hipersensi­
bilidad inmediata y tardía.
• Hay anticuerpos diagnósticos.
Consideraciones generales
La triquinosis se adquiere por ingestión de la larva in­
fectante de Trichinella spiralis en carne cruda o poco
cocida. El cerdo es la fuente primaria de infección para
humanos. Las larvas se liberan de sus quistes en la car­
ne durante la digestión y se desarrollan rápidamente
hasta adultos en la mucosa del intestino delgado del
huésped. Después de copular en el lumen, los machos
mueren y las hembras regresan a la mucosa intestinal,
donde durante 5 a 6 semanas producen de 1 000 a 1 500
larvas cada hembra, las cuales migran a través del siste­
ma linfático hacia el torrente sanguíneo. Estas larvas
viajan en la sangre a todas las partes del cuerpo y se
desarrollan en los músculos voluntarios,en especial, en
diafragma, lengua, músculos masticatorios e intercos­
tales, laringe y ojo. Dentro del sarcolema de las fibras
de músculo estriado, la larva se enrosca en quistes cu­
yas paredes externas son rápidamente recubiertas de
histiocitos del huésped. Las larvas pueden permanecer
viablese infectanteshasta por 24 años, aunquelos quistes
estén calcificados. Las larvasenquistadasaparentemente
no generan protección inmunitaria. Las larvas migran­
tes y las formas adultas del parásito excretan antígenos
que parecen ser los responsables de inducir una fuerte
protección a partir de infestacionesde provocaciónsub­
secuentes. Una expresión importante de la resistencia
del huésped, es la expulsión activa de formas en desa­
rrollo o adultas del intestino de los individuos parasita­
dos, el llamado fenómeno de autocuración. Éste se
presentacuandouna nuevainfestacióninicia la respuesta
del huésped, lo que ocasiona la eliminación de la anti­
gua (lo opuesto de la inmunidad concomitante).
La expulsión de Ti.spiralis en humanos parece se­
guir el mecanismo sugerido por Ogilvie y colaborado­
res para la uncinaria de los roedores, Nippostrongylus
brasiliensis. Se sugiere un mecanismo en dos pasos:
daño metabólicoinducido por anticuerpos,que bloquea
la alimentación de los gusanos, seguido de expulsión
de éstos ocasionada por linfocitos activados. Los anti­
cuerpos y las células quizá se requieran para la expre­
sión total de la resistencia intestinal, y el efecto es
sinérgico más que aditivo. Como sucede en la leishma­
niasis expuesta antes, los linfocitos CD4 subtipo TH1

pueden ser las células efectoras en la inmunidad celu­
lar debido a su producción de interferón y.
La infección por Trichinel/a en ocasiones presenta
síntomasclínicos característicoscomo edema de párpa­
dos y cara, pero a menudo manifiesta signos clínicos
menos específicoscomo eosinofilia,que puede ser señal
de otras infestacionesparasitarias. Por tanto, las pruebas
específicas inmunodiagnósticaspueden tener gran im­
portancia La prueba de latloculación de bentonit.apara
la triquinosishumana, es de valor por su alto grado de
especificidad.Una pruebadérmica(prueba íntradérmi­
ca de Bachman) originarespuestas inmediatasy tardías.
En los humanos, la infestación con Trichinella ini­
cialmente estimula respuesta de anticuerpo IgM, segui­
da por una respuesta de lgG. Se ha reportado anticuerpo
lgA, lo que no es sorprendente debido a que los gusa­
nos hembras están en la mucosa intestinal, aunque los
anticuerposprotectoresproducidos localmente en el in­
testino quizá sean de tipo IgG 1 más que IgA o IgM.
Esta reacción de anticuerpo contra los gusanos que se
alimentan, es independiente del complemento y, según
se describe antes, precede a la expulsión rápida de los
gusanos dañados por anticuerpo, por los linfocitos T.
Aunque Trichinella es muy inmunógena en sus
huéspedes, también puede ejercer una acción inmuno­
supresora. Ciertas infecciones virales son más graves
durante la infestación con este parásito y los injertos
de piel muestran rechazo tardío. Por otro lado, la in­
munidad celular contra el bacilo de Calmette­Guérin
(BCG) parece estar potenciada cuando está presente T.
spiralis y los ratones infestados por este parásito son
menos susceptibles a infecciones por Listeria.
2. ASCARIASIS
Características inmunitarias principales
• Anticuerpos específicos detectables.
s Los valores de IgE están aumentados.
!{l
i
Consideraciones generales
·l"ii Ascaris, el gusano redondo gigante de los humanos, es
·! un parásito que habita en la luz como adulto y ocasio­
~ na pocos inconvenientes al huésped, excepto en infes­
taciones intensas; sin embargo, aun gusanos adultos
1
LL
únicos pueden originar daños mecánicos al penetrar
1 en los conductos biliares o pancreáticos o la penetra­
ción por medio de una lesión amebiana puede resultar
) en peritonitis. La ingestión de huevecillos es seguida
¡¡¡ por su incubación; y luego las larvas penetran la muco­
sa y finalmente alcanzan los pulmones a través de la
corriente circulatoria. En un huésped previamente in­
festado, las reacciones de hipersensibilidad en los pul­
mones como resultado de valores grandes de IgE,
Enfermedades parasitarias • 807
pueden originar neumonitis grave. La hipersensibili­
dad aguda contra antígenos de Ascaris, a menudo se
desarrolla en los laboratoristas y virtualmente imposi­
bilitan que continúe su trabajo con el nematodo.
Se han descrito casos de muerte súbita en Nige­
ria relacionados con el síndrome de choque anañlác­
tico inducido por Ascaris, hasta la fecha rara vez se
diagnóstica o se identifica. La muerte probablemente
es ocasionada por la liberación de una sustancia por
parte de los gusanos que causa la activación y des­
granulación de las células cebadas que se encuentran
en todos los tejidos corporales en estos niños, o por la
interacción de anticuerpos específicos IgE con alerge­
nos de Ascaris en las superficies de las células ceba­
das. La alergia en ascariasis puede encontrarse oculta
por los síntomas de infestación, incluyendo dolor ab­
dominal.
3. NEMATODOS FILARIAS
Características inmunitarias principales
La inducción de respuesta inmunitaria del huésped
a adultos o microfilarias origina enfermedad.
Consideraciones generales
Los nematodos filarias se introducen al huésped hu­
mano por medio de insectos vectores. Las nematosis
de los géneros Brugia o Wuchereria se propagan por
un mosquito vector, mientras que Onchocerca volvu-
lus se trasmite por moscas negras. Aunque las etapas
de cada ciclo vital son similares, el tipo de enfermedad
ocasionada varía considerablemente. Un punto común
es que la morbilidad se debe de manera principal a la
respuesta inmunitaria del huésped al parásito, más
que a cualquier producto tóxico del propio parásito.
Onchocerca volvulus es el agente causal de la oncocer­
cosis o ceguera de río africano.Ésta es la causa principal
de ceguera en áreas de África Occidental y América
Central, donde la infestación es endémica. Las larvas
infectantesque se depositan por la picadura de la mosca
negra, migran al tejido subcutáneo y se desarrollan a
formas adultas en aproximadamenteun año. Los adul­
tos originan una respuesta fibrógena poco frecuente en
el huésped y ocasionan un nódulo subcutáneo de colá­
geno en el que vive el gusano. La hembra produce abun­
dantes microfilarias, los cuales migran hacia fuera del
nódulo y se distribuyenampliamenteen el tejido subcu­
táneo. Esta dispersión de microfilariasaumenta la pro­
babilidad de que sean captadas de nuevo por el insecto
vector para continuar el ciclo de vida. Los humanos re­
accionan a las microfilarias migrantes mediante inmu­
nidad celular y anticuerpos circulantes. Una reacción
intensa similar a la hipersensibilidadtardía a las micro­
808 • Inmunología básica y clínica
filarias muertas o moribundas, puede ocasionar una re­
acción diseminada en piel o una enfermedad más grave
en ojos, Las microfilarias pueden penetrar en todas las
cámaras del ojo y ocasionar una queratitis o retinitis que,
a través de un periodo de años, origina ceguera total.
Los parásitos de los géneros Brugia y Wuchere-
ria, en contraste, producen filariasis linfática. En este
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(Capítulo 48)
caso, la respuesta lesiva se debe a gusanos adultos que
residen en vasos linfáticos, con mayor frecuencia en la
ingle. Con el transcurso del tiempo, la luz de los linfá­
ticos se deteriora por cicatrización, lo que bloquea el
drenaje linfático de los miembros inferiores y origina
un padecimiento desfigurante llamado elefantiasis,
característico de la enfermedad crónica grave.
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Enfermedades por espiroquetas:
sífilis y enfermedad de Lyme
Linda K. Bockenstedti MD
INTRODUCCIÓN
La familia Spirochaetaceae está constituida por bacilos
gramnegativos largos, curvados, helicoidales, que con­
tienen fibrillas axiales flageliformes rodeadas por una
vaina externa, insertados en forma laxa. Las fibrillas axia­
les facilitan la motilidad de los microorganismos, los
cuales se desplazan por medio de un mecanismo ondu­
lante. Las espiroquetas pueden separarse morfológica­
mente en los géneros Treponema, Borrelia y Leptospira,
cada uno de los cuales contiene microorganismos pató­
genos para los humanos. El género Treponema incluye
los agentes causales de sífilis, mal del pinto, frambesia y
bejel; el género Borrelia causa enfermedades cuyos agen­
tes son transportados por vectores, como los síndromes
de fiebre recurrente y enfermedad de Lyme; mientras
que el género Leptospira causa leptospirosis. En fechas
recientes se han obtenido las secuencias genómicas com­
pleta de Treponema pallidum, la espiroqueta de la sífilis,
¡ y del agente de la enfermedad de Lyme, Borrelia
~ burgdotferi. Es notable que estos microorganismos pa­
j recen carecer de genes conocidos de virulencia y de toxi­
nas, y en el caso de T. pallidum requieren importar
moléculas del huésped para sostener las funciones bio­
1.
lógicas básicas necesarias para la vida. Una característi­
·i ca notable de estas espiroquetas es la proporción de genes
·l dedicados a la producción de proteínas con el potencial
~ de ser expuestas en la superficie. Se cree que estos ge­
u.
nes, de función biológica desconocida, son decisivos para
1 la infectividad y para la evasión de las espiroquetas de
las respuestas inmunitarias del huésped. En este capítu­
lo se describen los síndromes clínicos de sífilis y enfer­
] medad de Lyme como ejemplos ilustrativos de la
;
iil inmunopatogenia de las infecciones por espiroquetas.
o
809
49
SÍFILIS
Consideraciones Generales
La sífilis, la infección por T. pallidum adquirida por
contacto sexual, se describió en proporciones epidémi­
cas en Europa a finales del siglo XV; en 1905 se de­
mostró que era causada por una espiroqueta cuando los
microorganismos se observaron por primera vez en un
análisis microscópico de líquido de lesiones de sífilis
secundaria. La enfermedad alcanzó su máxima frecuen­
cia a finales del decenio de 1940 (66.4 casos/100 000
personas) justo antes de la introducción del tratamiento
con penicilina. Las tasas de frecuencia disminuyeron
con rapidez a 3.9casospor 100 OOOpersonas para 1956,
pero desde entonces han fluctuado, pese a la disponibi­
lidad de antibióticos eficaces y la institución de medi­
das de salud pública. Se calcula que ocurren más de 3.5
millones de casos de sífilis en todo el mundo cada año.
El aumento en la transmisión de otras enfermedades
adquiridas por contacto sexual, en especial VIH, en pa­
cientes con sífilis activa subestima la importancia de la
necesidad de evitar el desarrollo de dicha enfermedad.
Características clínicas
Sífilisprimaria
Al igual que la mayor parte de las infecciones por espi­
. roquetas, la sífilis tiene episodios de enfermedad clíni­
camente aparente, interrumpida por periodos, a menudo
años, de infección latente asintomática. La enfermedad
se adquiere por contacto directo de superficies muco­
sas o piel erosionada con lesiones infecciosas. Las espi­
roquetas se diseminan ampliamente en todo el huésped
810 • Inmunología básica y clínica
en el lapso de horas después de la infección, aunque la
enfermedad por lo general se manifiesta semanas des­
pués en el sitio de entrada de la espiroqueta. La lesión
sifilítica primaria clásica es un chancro que aparece en
la región anogenital, 2 a 6 semanas después del contac­
to infeccioso. El chancro aparece primero como una
pápula indolora, indurada, que se expande y ulcera, for­
mando un borde limitado, rodeado por una base limpia.
Esta lesión, posee abundantes espiroquetas y es muy
infecciosa. Persiste por 2 a 6 semanas y después cicatri­
za espontáneamente. Las lesiones extragenitales tienen
un aspecto atípico, con induración leve o ausente y do­
lor como síntoma prominente. La sífilis primaria a me­
nudo se acompaña de linfadenopatía regional indolora.
Sífilis secundaria
La sífilis secundaria ocurre en un promedio de ocho se­
manas después de la resolución del chancro primario;
hasta 60% de los pacientes podrían no recordar la lesión
primaria. Aunque se presenta como una etapa distinta,
la sífilis secundaria a menudo se superpone temporal­
mente con la sífilis primaria, una característica que qui­
zá refleje la naturaleza diseminada de la infección al
momento de la presentación clínica, Las regiones afec­
tadas con mayor frecuencia incluyen piel, cabeza, cue­
llo y tubo digestivo. El exantema de la sífilis secundaria
a menudo es leve y similar al de otros trastornos derma­
tológicos; se manifiesta por exantema maculopapular,
folicular o pustuloso. La sífilis es una de las pocas infec­
ciones dermatológicas que afecta palmas y plantas. Otras
características de la sífilis secundaria incluyen faringitis
y placas mucosas. Las placas mucosas son lesiones ul­
cerosas indoloras que afectan la mucosa de boca, lengua
o labios. Los condilomas planos son lesiones papulares
en el área genital. Puede presentarse afección ocular en
forma de trastornos inflamatorios, incluyendo episcleri­
tis, queratitis, uveítis, neuritis óptica y cambios pupila­
res. La invasión de las meninges por espiroquetas puede
ocasionar meningitis aséptica, la cual puede cursar asin­
tomática; las neuropatías craneales afectan más a menu­
do los nervios facial y auditivo, y pueden conducir a
sordera sensorineural. Los síntomas gastrointestinales in­
cluyen anorexia, náusea y vómito; puede presentarse ic­
tericia en 10% de los sujetos, pero es rara la hepatitis
evidente. En 75% de los pacientes los signos y síntomas
de sífilis secundaria se acompañan de linfadenopatía in­
dolora, la cual es especialmente frecuente en cabeza y
cuello (ganglios linfáticos suboccipitales, cervicales y
auriculares posteriores). Los síntomas sistémicos en esta
etapa incluyen varios grados de malestar, cefalea y fe­
brícula. Pese a las artralgias intermitentes y al dolor óseo
vago, la sífilis rara vez causa artritis franca.
Sífilis latente y terciaria
Después de un periodo latente de meses o años, casi
15% de los individuos con sífilis latente desarrollan sig­
(Capítulo 49)
nos terciarios de la infección. Antes de la era de los an­
tibióticos, la formación de gomas era la complicación
más común de la sífilis tardía. Ahora rara vez observa­
das, estas lesiones granulomatosas aparecen como nó­
dulos indurados en la piel y pueden ulcerarse; la afección
visceral gomosa también puede ocurrir especialmente
en vías respiratorias y tubo digestivo así como en los
huesos. Las manifestaciones más graves afectan al apa­
rato cardiovascular y sistema nervioso. La aortitis sifi­
lítica inicia 5 a 1 O años después de la primera infección
y puede conducir a insuficiencia aórtica y formación de
aneurismas. La aortitis con mayor frecuencia afecta la
aorta ascendente y se debe a invasión por espiroquetas
de la pared de los vasos y a inflamación crónica secun­
daria. La afección neurológica puede ser asintomática
o progresar, como enfermedad meningovascular (me­
ningitis aséptica o encefalitis difusa), tabes dorsal o
paresia. La enfermedad meningovascular por lo gene­
ral se presenta con signos y síntomas de meningitis, se­
guida en el lapso de días o semanas por encefalitis difusa.
La tabes dorsal afecta la médula espinal en etapas pre­
coces de la evolución, condicionando dolor fugaz y
parestesias en las extremidades inferiores. Más tarde, la
pérdida de sensibilidad de la posición y vibración con­
duce a signo de Romberg positivo y a marcha de base
amplia. La paresia inicia con trastornos de la memoria
que progresan a demencia con características psicóti­
cas. La frecuencia de estas complicaciones ha dismi­
nuido con un diagnóstico temprano y el uso más
frecuente de antibióticos para otras infecciones.
T. pallidum puede atravesar la placenta, afecta el
desarrollo, y causa aborto, defectos congénitos o in­
fección latente en el recién nacido. La etapa de la ges­
tación en la cual ocurre la transmisión matemofetal
determina si habrá anomalías congénitas de impor­
tancia; las madres con infección latente pueden trans­
mitir la infección al feto.
Patogenia
Como T. pallidum no puede crecer en cultivo, mucha
de la comprensión de la inmunopatogenia de la sífilis
se ha derivado de estudios de enfermedades humanas
y modelos animales de enfermedad primaria así como
datos limitados in vitro con espiroquetas extraídas de
los tejidos. Al exponerlas a la superficie epitelial, las
espiroquetas se fijan a las células endoteliales y pene­
tran a través las capas formadas por éstas. Se cree que
la invasión tisular es necesaria para la virulencia del
treponema, aunque se desconoce el mecanismo me­
diante el cual ocurre esto. Todas las etapas de la sífilis
se caracterizan por afección vascular (periarteritis y
endarteritis obliterante), y los treponemas parecen
tener predilección por los tejidos perivasculares y vas­
culares. La histopatología de los chancros primarios
muestra numerosas espiroquetas e infiltrados celula­
 Enfermedades por espiroquetas: sífilis y enfermedad de Lyme • 811
res compuestos al inicio por linfocitos T, seguidos en
el lapso de días por macrófagos y células plasmáti­
cas. La inoculación a los testículos de conejos con la
cepa Nichols de T. pallidum produce aortitis aguda
por infiltración de linfocitos T que inicia seis días
después de la infección, seguida por la migración de
macrófagos en el décimo día. La aparición de macró­
fagos se correlaciona con disminución de las espiro­
quetas y la curación de las lesiones. Estudios in vitro
han mostrado que los macrófagos fagocitan T. palli-
dum más lentamente (en el lapso de horas) y la des­
trucción requiere la presencia de suero inmunitario;
estos resultados sugieren que los anticuerpos opsoni­
zantes son importantes para hacer más eficaz la cap­
tación y destrucción de espiroquetas. La activación
de macrófagos probablemente se facilite por la libe­
ración de citocinas por linfocitos T. Pocos estudios
han examinado la producción de citocinas en la sífi­
lis; en los chancros primarios se ha detectado ínter­
leucina 2 (IL­2) y el sobrenadante de cultivo de
linfocitos contiene factores activadores de los macro­
fagos, incluyendo interferón y (IFNy ).
Los anticuerpos específicos contra T. pallidum
aparecen poco después de la infección y pueden detec­
tarse en el suero al igual que en los tejidos enfermos.
Los anticuerpos se dirigen, al inicio, hacia un grupo
limitado de antígenos de treponema (en especial antí­
genos 37 y 47 kd y a la proteína flagelina) pero la espe­
cificidad se expande ampliamente en la sífilis
secundaria y en las etapas tempranas de la sífilis laten­
te. La infección por T. pallidum induce producción de
anticuerpos que inhiben la fijación de espiroquetas a
las células; la lgG de humanos con sífilis puede inmo­
vilizar y destruir al T. pallidum in vitro en presencia de
complemento. Los anticuerpos también incrementan
la fagocitosis de los treponemas por neutrófilos y ma­
crófagos. Ha sido difícil demostrar que los anticuerpos
,á aislados específicos contra T. pallidum pueden confe­
:e rir inmunidad protectora, pero varios estudios recien­
j tes han mostrado datos convincentes. Una característica
sorprendente de T. pallidum es su relativamente baja
j
.
densidad de contenido de membrana externa. Los anti­
., cuerpos dirigidos contra proteínas raras de la membra­
·~ na externa de T. pallidum (TROMP) pueden conducir
·! a agregación de superficie y a muerte de los trepane­
~ mas. La inmunidad adquirida naturalmente contra la
u. infección por T. pallidum se correlaciona con la con­
1
)
centración de anticuerpos contra TROMP. En fechas
recientes se ha identificado que una familia multigéni­
ca denominada repetición de T. pallidum ( tpr) se rela­
1 ciona con proteínas de marcadores de superficie (msp)
¡¡¡ de T. denticola. Esta última familia codifica las proteí­
i nas que se exponen a la superficie y media la unión a
¡ las células del huésped. El aumento en la concentra­
: ción de anticuerpos contra dominios variables de un
Tpr K recombinante (un tpr transcrito en forma domi­
nante en la cepa Nichols del T. pallidum) opsoniza los
treponemas para fagocitosis y altera notablemente el
desarrollo de lesiones primarias en conejos después de
la exposición a la infección; sin embargo, todos los
conejos se infectan. Se ha admitido la hipótesis de que
la recombinación de diferentes dominios conservados
de genes de Tpr con dominios variables previamente
silenciosos puede conducir a la expresión de variantes
antigénicas. Esta hipótesis explica la observación de
que los T. pallidum recolectados de testículos de cone­
jo durante la fase de resolución de la orquitis son resis­
tentes a la fagocitosis. Los anticuerpos que se originan
en forma natural contra el Tpr dominante presente en
los treponemas productores de la enfermedad podrían
ser capaces de unirse a las variantes Tpr expresadas en
los treponemas que se adaptan para persistir en el hués­
ped. Por consiguiente, los treponemas pueden evadir
las defensas del huésped al expresar concentraciones
de proteínas de superficie por debajo del umbral re­
querido para la inducción de una respuesta inmunita­
ria o para destruir al microorganismo después de la
fijación de anticuerpos y por variación antigénica de
las proteínas en sí mismas.
Aunque se requiere inmunidad humoral para la
defensa del huésped contra infecciones por trepone­
ma, las respuestas de anticuerpos pueden causar la
enfermedad. Los complejos inmunitarios circulantes
presentes en la sífilis secundaria pueden contribuir a
la histopatología de las lesiones cutáneas, y su depó­
sito en los riñones es una de las causas de nefropatía
sifilítica, un trastorno poco frecuente. Aunque los
anticuerpos contra cardiolipina, un fosfolípido anió­
nico, son la característica distintiva de la sífilis en eta­
pas tempranas y proporciona la base para las pruebas
no específicas de treponema para el diagnóstico de la
enfermedad, éstos no se relacionan con la formación
de coágulo o el desarrollo del síndrome de anticuer­
pos antifosfolípidos.
El T. pallidum desencadena respuestas de células
T que pueden detectarse por transformación linfoblás­
tica in vitro y por exámenes histológicos de tejidos
enfermos. Aunque algunos de los estudios in vitro su­
gieren que las células T de pacientes sifilíticos y de
animales infectados se reducen en la circulación o se
suprimen funcionalmente in vitro, los estudios cinéti­
cos cuidadosos en modelos de sífilis en conejos sugie­
ren que estas respuestas se conservan intactas por al
menos seis semanas después de la inoculación. Ade­
más, el análisis histológico muestra que las células T
se reclutan en los sitios de la enfermedad. En el chan­
cro primario hay infiltrado celular con predominio de
células T CD4, en tanto que en las lesiones secunda­
rias son más frecuentes las células T CD8. Las gomas
que se observan en la sífilis terciaria representan típi­
camente reacciones de hipersensibilidad tardía con
formación de granulomas caracterizados por empali­
812 • Inmunología básica y clínica
zadas de linfocitos y necrosis central. Así, la capaci­
dad para detectar respuestas de células T puede de­
pender de la ubicación de la cual se obtiene la muestra
(sangre periférica. drenaje de un ganglio linfático o
tejido enfermo) en relación con la etapa de la enfer­
medad. Aún no se ha aclarado la función exacta que
desarrollan las células T en la expresión del trastorno,
como se ha resaltado en los estudios de pacientes in­
fectados con VIH que adquieren sífilis. La mayoría de
tales pacientes muestran patrones de enfermedad sifi­
lítica idéntica a la de los individuos negativos al VIH,
aun cuando los recuentos de células T CD4 se reducen
por debajo de 500/µL. Sin embargo en un estudio se
demostró que los varones infectados con VIH, pero
no las mujeres, tenían mayor probabilidad de presen­
tar sífilis secundaria, y aún hay debate con respecto a
si la respuesta a antibióticos se afecta en individuos
infectados con este virus tratados por sífilis.
La inmunidad adquirida a la sífilis se incrementa
con lentitud y se cree que afecta la inmunidad humo­
ral y celular mediada por células T. De los pacientes
con sífilis latente previamente tratada, 50% no desa­
rrolla chancro primario o reinfección, y en el modelo
de conejo de la sífilis, la resistencia completa para
una nueva infección se desarrolló sólo después de 3 a
6 meses de la primera. La transferencia pasiva de suero
hiperinmune y células T esplénicas inmunitarias pue­
de proteger parcialmente a los hámsters de la infec­
ción con T. pallidum. Los efectos combinados de la
respuesta inmunitaria específica, humoral y la inmu­
nidad mediada por células T, se considera que man­
tienen la fase latente de la sífilis. Esta idea se apoya
por los datos de títulos elevados de anticuerpos espe­
cíficos contra T. pallidum en el suero de pacientes con
sífilis latente. Se ha postulado que la pérdida eventual
o la reducción en la respuesta de anticuerpos especí­
ficos contra T. pallidum permite la reactivación de la
enfermedad y las manifestaciones terciarias.
Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas variadas e intermitentes
de la sífilis no tratada han conducido a su sobrenombre
"el gran imitador"; el diagnóstico de sífilis debe sospe­
charse en pacientes que se encuentran en riesgo de en­
fermedades de transmisión sexual, lo que incluye
individuos pobres de medios urbanos, usuarios de dro­
gas e individuos de países en vías de desarrollo donde
las tasas de sífilis son elevadas. Con10 T. pallidum no
puede crecer exitosamente en medios de cultivo, se han
utilizado otros métodos sistemáticos para el diagnósti­
co de esta enfermedad. La microscopia de campo oscu­
ro de frotis de secreciones tomadas de tejidos o piel
afectados pueden mostrar la presencia de espiroquetas,
pero incluso el análisis de fluorescencia directa con an­
ticuerpos específicos contra T. pallidum no puede dis­
(Capítulo 49)
tinguir a este treponema de otras bacterias patógenas
del mismo género. Dos pruebas serológicas son útiles
para establecer el diagnóstico de sífilis. Las pruebas no
específicas de treponema detectan anticuerpos contra
un complejo de lecitina, colesterol y cardiolipina que
son de utilidad para detectar una posible exposición a T.
pallidum. Esta prueba, denominada Venera[ Visease
Research Laboratory (VDRL) y la prueba de reagina
plasmática rápida (rpr) se vuelven positivas en 4 a 6
semanas después de la infección y son positivas en 70%
de los pacientes con enfermedad primaria y en todos
los pacientes con enfermedad en etapas tardías. Sin
embargo, la falta de especificidad y otros factores (edad,
embarazo, adicción a drogas, cánceres, enfermedades
autoinmunitarias en especial lupus eritematoso sistémico
y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos) así como
las infecciones virales pueden producir resultados po­
sitivos en ausencia de infección verdadera por T. palli-
dum. Las pruebas serológicas específicas para infección
por treponema incluyen pruebas de absorbencia de an­
ticuerpos fluorescentes séricos contra treponema (FfA­
ABS) y pruebas de microhemaglutinación, las cuales
utilizan microorganismos de T. pallidum como fuente
de antígenos. Los resultados positivos en las pruebas
no específicas de treponema deben confirmase utilizan­
do pruebas específicas de treponema, las cuales tienen
mayor sensibilidad y especificidad. Se han reportado
pruebas falsas positivas en pacientes embarazadas, con
enfermedad autoinmunitaria o en infecciones virales (en
especial virus de Epstein­Barr y parvovirus). El diag­
nóstico de neurosífilis se basa en VDRL, recuentos ce­
lulares y concentraciones de proteínas en el líquido
cefalorraquídeo. A todas las pacientes embarazadas se
les deben realizar pruebas de detección de sífilis y de­
ben valorarse los hijos de madres seropositivas con prue­
bas serológicas cuantitativas no específicas de
treponema. Debido a la alta tasa de asociación entre
infección por VIH y sífilis, los individuos deben some­
terse a detección para ambas. Los títulos de VDRL y de
rpr se correlacionan con la actividad de la enfermedad;
se espera que los títulos disminuyan en 2 o 3 diluciones
tres meses después del tratamiento exitoso y se vuelvan
negativos en 12 meses. En 75% de los pacientes trata­
dos por sífilis primaria, y en todos los pacientes en eta­
pas tardías de la enfermedad, permanecen positivas de
por vida las pruebas específicas contra T. pallidum. La
relación entre las etapas de la enfermedad y las pruebas
serológicas se ilustran en la figura 49­1.
Tratamiento y pronóstico
. La penicilina continúa siendo el fármaco de elección
para el tratamiento de todas las etapas de la sífilis; los
antibióticos alternativos como derivados de tetracicli­
nas, eritromicina y ceftriaxona pueden utilizarse en
pacientes alérgicos a la penicilina, pero requieren una
 Enfermedades por espiroquetas: sífilis y enfermedad de Lyme • 813

alta tasa de cumplimiento y podrían no ser tan efica­
ces. No se ha demostrado aparición de resistencia a
penicilina por el T. pallidum, aunque el microorganis­
mo puede tener potencial genético de desarrollar re­
sistencia. Las dosis y duración del tratamiento son
empíricos y se basan en la experiencia clínica; en ge­
neral, las etapas tardías de la enfermedad requieren
dosis más elevadas de antibióticos por periodos más
prolongados. 50% de los pacientes con sífilis experi­
mentan la reacción de Jarisch­Herxheimer (J­H) des­
pués de que se inician los antibiótícos. La reacción J­H
se manifiesta como empeoramiento súbito de los sig­
nos y síntomas con fiebre que ocurre 12 horas después
del inicio de los antibióticos y resolución completa en
24 horas. Este fenómeno responde al tratamiento sin­
tomático con antipiréticos y no puede prevenirse con
el tratamiento previo con antihistamínicos, y tampoco
parece ser una reacción farmacológica por sí misma.
Aunque se desconoce la causa de la reacción, se cree
que se debe a la liberación de linfoproteínas de trepo­
nema e inducción secundaria de una respuesta infla­
matoria (véase la sección de patogenia de la
enfermedad de Lyme para un análisis más detallado
con respecto a las propiedades inmunitarias de las lin­
foproteínas de las espiroquetas). Los estudios de bis­
toria natural de la sífilis no tratada sugieren que casi
33% de los pacientes no tratados desarrollan manifes­
taciones terciarias con gomas y sífilis cardiovascula­
res con mayor frecuencia que neurosífilis.Los varones
son más propensos a desarrollar sífilis terciaria y tie­
nen tasas de mortalidad más elevadas que las mujeres.
El daño tisular irreversible es característico de la en­
fermedad terciaria y congénita, aun con la antibiotico­
terapia.
Prevención
Un plan de control de cinco puntos contra la sífilis ini­
ciado en 1973 en general ha tenido éxito para controlar
la enfermedad. Este plan emplea varias estrategias de
contención incluyendo educación pública, vigilancia,
tratamiento enérgico de los individuos afectados y de
sus parejas sexuales. Las campañas de educación pú­
blica se dirigen a la identificación de la enfermedad y a
la implementación de medidas preventivas como uso
de condones y práctica de sexo seguro. La detección
de poblaciones de alto riesgo, en especial usuarios de
drogas y pacientes con otras enfermedades de transmi­
sión sexual, tiene una mejor relación costo­eficaciaque
las pruebas de detección en la población general. Las

100 FTA­ABS

90

Porcentaje 80
de casos
reactivos 70

60

,­­­, .­­­­. .­­­­.

o 1 1 1 1 1 1

f§ Erupción
fil secundaria

i
Enfermedad
Evolución Recrudecimiento terciaria
Chancro
clínica ~~ .•e Secundaria Latente Latente
E:a.!'~emas
·~"'
~~ r':""t precoz tardía

i
u.
(~ ~~
li;

i
>l

t
1()­90

Exposición
Días
6 semanas a
t
Dos años
t
1 o años

1
¡¡¡
6 meses
intervalo entre la
enfermedad primaria
después de la
primoinfección
después
de la
primoinfección

1iB
y secundaria
Figura 49­1. Evolución de la sífilis no tratada. (Reproducido con autorización de Joklik WK, et al. (editores): Zinsser Micro-
e biology, 20th. ed. Appleton­Century­Crofts, 1992.) Abreviaturas: FTA­ABS =anticuerpos fluorescentes séricos contra trepo­
nema; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory.
814 • Inmunología básica y clínica
mujeres embarazadas deben someterse a pruebas de
detección de sífilis; sin embargo las pruebas sistemáti­
cas de detección premarital tal vez ya no sean necesa­
rias. El tratamiento temprano de los individuos
afectados, la notificación a las parejas sexuales y el tra­
tamientoprofilácticode los contactossexualesson esen­
ciales para limitar la diseminación de la enfermedad.
Aunque la sífilis responde con facilidad a la antibioti­
coterapia, hay preocupaciones de salud pública con
respecto a otras enfermedades de transmisión sexual
(en especial VIH), lo que ha intensificado el interés de
investigación y desarrollo de una vacuna eficaz contra
la sífilis. La obtención reciente de la secuencia del ge­
noma de T. pallidum puede facilitar esta labor.
ENFERMEDAD DE LYME
Consideraciones Generales
La enfermedad de Lyme es un trastorno multisistémi­
co causado por la infección por Borrelia burgdoferi,
una espiroqueta transmitida por la garrapata. Desde
su identificación inicial como entidad clínica en 1977
en la región de Lyme, Connecticut (de donde provie­
ne su nombre), la enfermedad de Lyme ha incremen­
tado su frecuencia y se ha expandido geográficamente,
de forma que ahora es la enfermedad más común trans­
mitida por vectores en EUA. Más de 95 000 casos se
han reportado desde que inicio la vigilancia por parte
de los CDC en 1982. Aunque en etapas precoces de la
infección por lo general ésta responde a la antibioti­
coterapia, el diagnóstico tardío y la infección disemi­
nada pueden conducir a manifestaciones crónicas o
recurrentes que son inexplicablemente más difíciles
de curar. La posibilidad de signos y síntomas cróni­
cos e incapacitantes ha vuelto a la enfermedad de
Lyme un problema importante de salud pública.
Las áreas endémicas para enfermedad de Lyme
tienen característicasambientalesque favorecenel paso
de Borrelia burgdorferi entre sus dos principales hués­
pedes: garrapatas y mamíferos. La Borrelia burgdor-
feri la transmiten las garrapatas de concha dura de la
familia Ixodes. Estas pequeñas garrapatas pasan a tra­
vés de tres etapas de desarrollo (larva, ninfa y etapa
adulta) durante su vida, la cual tiene dos años de dura­
ción. Las garrapatasse alimentan sólo una vez por etapa
de desarrollo y adquieren la infección con Borrelia
burgdorferi mediante la ingestión de sangre de un hués­
ped infectado. Como la infección no pasa a través de
los ovarios de las garrapatas, es necesario un reservo­
rio competente para que B. burgdorferi se mantenga
en su estado natural. El reservorio del huésped varia
con la región, y por ejemplo en la región noreste de
EVA esta función la cumplen los roedores pequeños,
como el ratón de patas blancas. Las larvas se alimen­
(Capítulo 49)
tan preferencialmente de roedores pequeños y son la
primera etapa para adquirir la infección, en tanto que
las garrapatas se alimentan casi en forma exclusiva del
ciervo (de aquí el nombre común de "garrapatas de
ciervo"). El patrón promiscuo de alimentación de las
ninfas típicamente permite la transmisión de la infec­
ción a los humanos. La ocurrencia estacional de la en­
fermedad de Lyme (desde el final de la primavera hasta
inicios de otoño) es paralela con el patrón de alimen­
tación de la garrapata en estado de ninfa.
Características clínicas
Como patógeno subagudo, B. burgdorferi no es un
microorganismo particularmente agresivo y requiere
que sus huéspedes (mamíferos y garrapatas) sobrevi­
van a fin de mantener su propia existencia en la natu­
raleza. La enfermedad se debe principalmente a la
respuesta inmunitaria del huésped a los productos de
la espiroqueta, en especial a las proteínas lipidizadas
de la membrana externa (Osp) más que la lesión tisu­
lar por el patógeno mismo. La enfermedad de Lyme
ocurre en etapas que reflejan las maniobras que la es­
piroqueta realiza in vivo para adaptarse y persistir en
el huésped mamífero. Las espiroquetas que se deposi­
tan en la piel durante la alimentación de la garrapata
pueden ubicarse en el sitio de inoculación o disemi­
narse a través del tejido conjuntivo de la piel y a través
del torrente sanguíneo a órganos distantes. Una vez
que las espiroquetas alcanzan la musculatura, todos
los tejidos pueden infectarse al menos en forma tran­
sitoria. Clínicamente, la enfermedad es más notable
en piel, corazón, articulaciones y sistema nervioso.
Enfermedad de Lyme localizada y en etapa tem­
prana. La característica de la enfermedad de Lyme lo­
calizada, en etapa temprana es el exantema cutáneo,
eritema migratorio (EM). Éste se manifiesta en el si­
tio de la mordedura de garrapata en 3 a 30 días y por lo
general se manifiesta como una lesión eritematosa en
expansión(> 4 cm de diámetro) con una zona de pali­
dez central. El exantema no es pruriginoso y es relati­
vamente asintomático, aunque puede asociarse con
parestesias. El eritema migratorio menos clásico se
manifiesta sin el. aspecto en diana como una lesión
macular única, plana o con un centro necrótico, vesi­
cular o ulcerado. El eritema migratorio localizado pue­
de relacionarsecon síntomasseudogripalescomo fatiga,
malestar, artralgias, mialgias, cefalea y rigidez de cue­
llo. No hay signos evidentes de inflamación fuera de la
piel (p. ej., en las articulaciones y en el líquido cefalo­
rraquídeo); las espiroquetas sólo pueden cultivarse del
borde activo de las lesiones de eritema migratorio y no
de otros sitios. Por tanto, se cree que los síntomas sisté­
micos se deben a citocinasliberadasdurante la respuesta
de fase aguda más que a una verdadera diseminación
de la infección.
 Enfermedades por espiroquetas: sífilis y enfermedad de Lyme • 815
Enfermedad de Lyme aguda diseminada. La di­
seminación de espiroquetas de la piel se hace clínica­
mente aparente en el lapso de semanas a meses después
la infección inicial. En modelos animales y tal vez en
humanos, las espiroquetas pueden infectar todos los te­
jidos; la enfermedad en humanos se presenta principal­
mente en piel, articulaciones, corazón y sistema
nervioso. Los cambios inflamatorios pueden ocurrir con
poca frecuencia en otros sitios, por ejemplo, el ojo (pa­
noftalmitis, queratitis) y músculo (miositis focal). Las
espiroquetas en la piel pueden originar lesiones de eri­
tema migratorio distantes del sitio de inoculación por la
garrapata; las lesiones secundarias por lo general son
más pequeñas que la lesión primaria. La artritis aguda
de la enfermedad de Lyme es monoarticular, afecta la
rodilla en 80% de los casos, seguida por hombro, tobi­
llo, codo y articulación temporomandibular. Es poco
frecuente que la artritis de Lyme afecte más de tres arti­
culaciones o cause enfermedad en articulaciones pe­
queñas de manos y pies. La artritis típicamente comienza
con dolor e inflamación de inicio súbito en la articula­
ción afectada, con derrame masivo(> 50 a 100 rnL). El
grado de dolor es proporcionalmente inferior a la mag­
nitud del edema, con lo que recuerda a la artritis asimé­
trica de las espondiloartropatías seronegativas. La
inflamación cede en días a semanas (con una media de
ocho días) aun sin antibioticoterapia. Los pacientes no
tratados pueden tener ataques recurrentes en la misma
articulación. El líquido sinovial tiene características in­
flamatorias, con un notable predomino de neutrófilos.
Además de la artritis, con frecuencia hay inflamación
periarticular de tendones y bolsas. Esto ocasiona tendi­
nitis y bursitis episódicas, en especial alrededor de las
articulaciones afectadas con artritis. Pueden observarse
dolor en el talón y "dedos en salchicha".
Las anomalías neurológicas características de la
enfermedad de Lyme aguda diseminada afectan al sis­
tema nervioso central y periférico e incluyen neuropa­
f tías craneales, radiculopatías periféricas y meningitis.
j La parálisis de Bell unilateral por afección del séptimo
par craneal es la neuropatía craneal más común; la en­
fermedad de Lyme es una de las causas raras de paráli­
i.
sis facial bilateral. Otros nervios craneales pueden estar
·li afectados, en especial aquellos que participan en la fun­
l ción de los músculos oculares, pero es rara la afección
~ de los nervios craneales inferiores (IX a XII). La enfer­
medad del sistema nervioso periférico se presenta más
1
u.
a menudo como una neuropatía sensoriomotriz leve y
en placas. La radiculoneuropatía periférica dolorosa que
1¡
sigue la distribución de dermatomas también se ha des­
crito y por lo general se presenta con afección unilate­
iil ral de la extremidad. Los pacientes no tratados con
radiculopatía unilateral pueden desarrollar afección de
¡ la extremidad opuesta al paso del tiempo, dando el as­
111 pecto de una enfermedad simétrica Las pruebas neuro­
fisiológicas muestran anomalías en los nervios
sensoriales y la biopsia limitada expresa datos de infla­
mación epirineural perivascular. Los pacientes con me­
ningitis manifiestan cefalea y signos meníngeos. El
líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis linfocítica
con glucosa normal y en ocasiones bandas oligoclona­
les. A menudo se encuentran anticuerpos intratecales
específicos contra Borrelia burgdorferi y son una he­
rramienta diagnóstica útil para distinguir entre neuro­
borreliosis y otras formas de meningitis linfocítica. La
penetración de espiroquetas hacia el espacio subarac­
noideo con inflamación secundaria se cree que es la
causa de meningitis. Rara vez la encefalitis leve acom­
. paña a la meningitis, lo que indica afección del sistema
nervioso central.
La carditis ocurre en 8% de los pacientes con en­
fermedad de Lyme diseminada y en forma característi­
ca se presenta con varios grados de bloqueo cardiaco
auriculoventricular, que puede progresar a bloqueo car­
diaco completo. Puede ser necesaria la colocación de
un marcapaso temporal, pero rara vez se requiere de
marcapasos permanente en ausencia de enfermedad sub­
yacente del sistema de conducción. La miopericarditis
por penetración de B. burgdorferi al tejido cardiaco y el
infiltrado linfoplasmocítico secundario puede conducir
a disfunción cardiaca, pero es poco frecuente la miocar­
diopatía crónica. No hay valvulopatía cardiaca.
Las características de la enfermedad de Lyme
diseminada pueden ocurrir en formas secuencial o
concomitante. La fatiga y dolor musculoesquelético
migratorio son los síntomas dominantes en esta eta­
pa. Al igual que el eritema migratorio localizado, los
signos de la enfermedad de Lyme diseminada se re­
suelven en forma espontánea sin tratamiento especí­
fico, aunque las espiroquetas pueden persistir en los
tejidos. Por lo general permanece la fatiga. La mayo­
ría de pacientes con enfermedad de Lyme aguda dise­
minada tienen signos objetivos de enfermedad y
pruebas serológicas positivas para B. burgdorferi.
Enfermedad de Lyme crónica
Una pequeña proporción de pacientes ( < 10%) con en­
fermedad de Lyme aguda desarrollan signos y sínto­
mas crónicos que afectan la piel, articulaciones o sistema
nervioso. La acrodermatitis crónica atrófica (AAC), una
lesión cutánea, se ha reportado en 10% de los pacientes
con enfermedad de Lyme en Europa. Esta lesión apare­
ce primero como eritema y pigmentación, seguido por
hipopigmentación y atrofia de la piel, dando a ésta un
aspecto de celofán. De las lesiones AAC puede culti­
varse el serotipo B. afzelii de B. burgdorferi; este sero­
tipo se encuentra principalmente en Europa y es de
importancia por la rareza de las manifestaciones cutá­
neas en EUA. La fase inflamatoria de AAC responde
rápidamente a los antibióticos.
De los pacientes con oligoartritis intermitente, 10%
· desarrollan inflamación articular persistente con for­
816 • Inmunología básica y clínica
mación de pannus y destrucción ósea. El estudio histo­
patológico de la membrana sinovial muestra caracte­
rísticas similares a la artritis reumatoide con depósitos
fibrosos, hipertrofia vellosa, proliferación vascular e
infiltración de células mononucleares. Los pacientes
con artritis crónica de Lyme tienen títulos elevados de
lgG específica contra B. burgdorferi y es más probable
que tengan anticuerpos específicos contra las linfopro­
teínas de espiroqueta Osp A que los pacientes con otras
manifestaciones de enfermedad de Lyme. Las pruebas
para factor reumatoide y anticuerpos antinucleares son
negativas. Los pacientes con artritis crónica que no res­
ponde a los antibióticos tienen una frecuencia elevada
de HLA­DR4 y HLA­DR2 en comparación con aque­
llos que responden al tratamiento. Actualmente persis­
te el debate si la artritis crónica se debe a infección
persistente, respuestas inmunitarias continuadas con­
tra antígenos mal degradados de B. burgdorferi o auto­
inmunidad inducida por la infección.
Cerca de 5% de los pacientes con enfermedad de
Lyme no tratada desarrollan síntomas neurológicos cró­
nicos, sobre todo por disfunción cognitiva leve, me­
ningoencefalitis o neuropatías sensoriomotrices. Las
pruebas neuropsiquiatricas en ocasiones muestran dis­
función orgánica cerebral crónica. Hay reportes anec­
dóticos de enfermedad de Alzheimer y de síndromes
similares a esclerosis múltiple. La persistencia de la
infección o el daño neurológico irreversible pudieran
posiblemente explicar estos signos y síntomas.
Patogenia
La enfermedad de Lyme inicia cuando las espiroquetas
presentes en las glándulas salivales de las garrapatas se
depositan en la piel durante la alimentación de éstas.
Las espiroquetas residen en el intestino medio de las
garrapatas no alimentadas y viajan durante las primeras
24 horas de alimentación de la garrapata a través de la
hemolinfa a las glándulas salivales de ésta. El plasrni­
nógeno, presente en el líquido extracelular de los ma­
míferos e ingerido por la garrapata, facilita este proceso.
Las espiroquetas cambian su fenotipo durante su mi­
gración desde el intestino medio de la garrapata hasta
las glándulas salivales y también después del depósito
en el huésped. Las proteínas de superficie externa ( Osp)
A y B se expresan en forma dominante por las espiro­
quetas en el intestino medio, en tanto que la población
de las glándulas salivales produce cantidades abundan­
tes de Osp C. Otras linfoproteínas, incluyendo la pro­
teína A transportadora de decorina (DbpA), pueden
causar regulación ascendente en este proceso. La DbpA
se une a la decorina, una proteína de mamíferos que
cubre las fibras de colágena; se cree que la DbpA faci­
lita la inserción de las espiroquetas a la matriz de tejido
conectivo en la piel. La saliva de la garrapata contiene
propiedades inmunosupresores y anticoagulantes que
(Capítulo 49)
podrían aumentar la infectividad de las espiroquetas.
Después de su replicación local, éstas penetran a través
de las capas dérmicas y entran a los vasos sanguíneos
donde se diseminan en forma amplia. La gravedad de
la enfermedad está determinada por una combinación
de factores que incluyen virulencia y número de espi­
roquetas y genotipo del huésped. Una característica sor­
prendente de la infección por B. burgdorferi en humanos
y en modelos animales es la falta de microorganismos
en los sitios enfermos en relación con la respuesta in­
flamatoria. Estudios recientes han mostrado que las Osp
lipidizadas de B. burgdorferi (y lipoproteínas de
T. pallidum) son estimulantes potentes de las células in­
munitarias innatas y pueden iniciar inflamación local
cuando se inyectan en la dermis. Las lipoproteínas se
unen a través de su radical lipídico a un patrón de iden­
tificación de receptores similares al Toll­T (TLR 4) y a
través de una cascada de elementos de señalización ac­
tivan NFKB para causar activación celular; el correcep­
tor lipopolisacárido CD 14 aumenta esta respuesta. B.
burgdorferi puede causar sobreexpresión de las molé­
culas de adhesión incluyendo selectina E, moléculas de
adhesión celular vascular .(VCAM)­1 y moléculas de
adhesión intercelular (ICAM), 1 en las células del en­
dotelio vascular, lo que facilita la entrada de células in­
munitarias innatas a los sitios de infección. Las
espiroquetas también causan sobreexpresión de las ci­
tocinas por las células endoteliales, células de la glía y
células sinoviales. De hecho, gran parte de la inflama­
ción aguda que se observa en la enfermedad de Lyme
puede estimularse por Osp, y la regulación de la expre­
sión de Osp durante la evolución de la infección proba­
blemente desempeñe una función de importancia en la
actividad de la enfermedad. Casi 10% del genoma se
compone de genes que podrían codificar lipoproteínas.
Aunque la mayor parte de Osp no tienen una función
biológica conocida, su representación abundante en el
genoma sugiere que tiene importancia decisiva para la
biología de las espiroquetas.
In vitro, las células fagocíticas engloban y des­
truyen con rapidez a B. burgdorferi, liberando me­
diadores inflamatorios lo que incluye intermediarios
de oxigeno reactivos (IOR), óxido nítrico y citocinas
en el proceso. Ni los intermediarios reactivos de oxi­
geno ni el óxido nítrico parecen ser esenciales para la
destrucción, porque las espiroquetas también son des­
truidas por células de pacientes con enfermedad granu­
lomatosa crónica que no produce intermediarios
reactivos de oxigeno, y los animales tratados con in­
hibidores de la sintetasa de óxido nítrico, la cual sus­
pende la producción de este compuesto, permanecen
resistentes a la enfermedad.
La inmunidad específica mediada por células T es
desencadenada por la infección con B. burgdorferi,
aunque la magnitud de estas respuestas puede variar
de acuerdo a la virulencia de la espiroqueta, carga del
 Enfermedades por espiroquetas: sífilis y enfermedad de
patógeno y factores genéticos del huésped. Los mode­
los murinos de borreliosis de Lyme han probado utili­
dad para establecer la función de la inmunidad
específica en la patogenia de la enfermedad de Lyme.
Los ratones infectados a nivel experimental desarro­
llan artritis aguda y carditis en el lapso de dos semanas
de la inoculación de las espiroquetas; al igual que en
humanos, la enfermedad sufre de regresión aún si las
espiroquetas persisten en los tejidos. Los infiltrados in­
flamatorios están compuestos principalmente de célu­
las inmunitarias innatas, con predominio de infiltrado
de neutrófilosen las articulacionese infiltraciónde ma­
crófagos de la base del corazón, las cuales son caracte­
rísticas de la carditis de Lyme murina. B. burgdorferi
causa manifestaciones similares de enfermedad en el
ratón con inmunodeficienciacombinada grave (IDCG)
con falta de células B y T, lo que confirma la función
de la respuesta inmunitaria innata en las alteraciones
hístopatológicasasociada con la enfermedad de Lyme.
A diferencia de los ratones inmunocompetentes, la en­
fermedad no muestra regresión en la IDCG. Los com­
ponentes de la inmunidad específica que median la
regresión del transtomo difieren de acuerdo con el si­
tio examinado. La transferencia pasiva de lgG especí­
fica contra B. burgdorferi es suficiente para inducir
regresión de la artritis en ratones con IDCG y deficien­
cia de células B, pero no. tiene efectos sobre la carditis.
En cambio, la transferencia adoptiva de células T CD4
en ratones con deficiencia selectiva de receptores de
células T af3 facilita la regresión de la carditis.
Aunque no se requieren para la regresión de la
artritis, las células T específicas contra B. burgdorferi
pueden modular la gravedad de la artritis. Los estudios
utilizando ratones con deficiencia genética de CD4 y
CDS han sugerido que ambos subgrupos pueden exa­
cerbar la artritis en ratones y que las células T CD4
específicas contra B. burgdorferi pueden causar artritis
. grave en hámsters. Es compleja la función de las célu­
1 las T CD4 colaboradoras (TH) y de sus citocinas en
relación con las enfermedades. Las células TH1 espe­
:i
S
gi
cíficas contra B. burgdorferi que producen citocinas
proinfamatorias, incluyendo IFNy, pueden encontrar­
"' se en pacientes con enfermedad de Lyme crónica y en
­~ cepas de ratón susceptible a enfermedad grave, lo cual
·a sugiere que las respuestas de TH1 son nocivas para el
~ huésped. Esta idea se apoya por el dominio de las res­
puestas de células TH1 en una cepa de ratón resistente
i
u.
a la enfermedad (BALB/c). Sin embargo, B. burgdor-
feri desencadena sobre todo actividad de las células
l
TH1 en el ratón C57BL/6 resistente a la enfermedad.
El análisis cinético de citocinas de las cepas resistentes
¡¡¡ a la enfermedad sugieren que las citocinas proinflama­
¡
o
torias tempranas pueden ser de utilidad en el huésped
para promover la activaciónde las células inmunitarias
1111
@
innatas, con lo que se facilitaría la eliminación de espi­
roquetas. La acción antiinflamatoria de las células TH2,
Lyme • 817
en forma notable la producción de IL­4, se correlacio­
na con regresión acelerada de la enfermedad estableci­
da, lo cual sugiere que su función es reducir las
respuestas inflamatorias después de la eliminación de
las espiroquetas. En este sentido, cabe hacer notar que
la línea celular TH1 CD4 puede proteger al ratón con­
tra la exposición a la infección, y la neutralización de
IL­12, una citocina que promuevelas respuestasde TH1,
produce atenuación modesta de la enfermedad, a ex­
pensas de incremento en la carga de espiroquetas.
Funciónde la autoinmunidad
en la enfermedadde Lyme
Hay controversias respecto a si la enfermedad cró­
nica de Lyme refleja una infección persistente o una
respuesta autoinmunitaria inducida por la infección.
Con frecuencia hay incapacidad para detectar espi­
roquetas en los tejidos crónicamente enfermos, ya
sea por cultivo in vitro o por amplificación de DNA
de espiroquetas mediante la reacción en cadena de
la polimerasa (PCR), lo cual sugiere que en algunos
casos la respuesta inmunitaria persiste después de
que se ha eliminado a la espiroqueta. Las respuestas
del huésped son apropiadas si, por ejemplo, se diri­
gen contra antígenos de espiroqueta mal degrada­
dos, o inapropiadas (autoinmunitaria) si se perpetúan
por los antígenos del huésped que contiene compo­
nentes similares a los de espiroquetas (mimetismo
molecular). Las respuestas inmunitarias específicas
a Osp A se han implicado en el desarrollo de artritis
de Lyme resistente al tratamiento. Los títulos eleva­
dos de anticuerpos contra Osp A y las células T es­
pecíficas contra esta molécula son frecuentes en
pacientes con artritis de Lyme resistente al tratamien­
to, particularmente en aquellos que expresan alelos
HLA­DR4 o HLA­DR2. Un péptido de Osp A de B.
burgdorferi tiene homología importante con los an­
tígenos relacionados con la función leucocitaria hu­
mana (LFA)­1 y las células T específicas para el
péptido Osp A pueden responder a los LFA­1 in vi-
tro. Las células T sinoviales reactivas con este epitope
de Osp A pueden detectarse en pacientes que tienen
artritis de Lyme resistente al tratamiento, que ha pro­
gresado a la cronicidad, en especial entre individuos
que portan HLA­DR4. LFA es una molécula de ad­
hesión que se expresa en todo el cuerpo y la expre­
sión de sus concentraciones se incrementa en el tejido
sinovial inflamado. Se ha postulado que la presenta­
ción local al complejo principal de histocompatibi­
lidad (MHC) clase 11 de los péptidos LFA­1 con
reacción cruzada perpetúa la respuesta de las célu­
las T reactivas a Osp A en ausencia de espiroquetas
(y de Osp A), produciendo de ese modo sinovitis
crónica. Aunque apoyan la función de la imitación
molecular en la inducción de la artritis de Lyme cró­
nica, estos datos no explican la aparente localiza­
818 • Inmunología básica y clínica
ción de la autoinmunidad a un sitio único cuando
LFA­1 se expresa en otros tejidos, ni la capacidad
de la sinovectomía para curar la artritis.
Los anticuerpos con reacción cruzada contra com­
ponentes neurales pueden contribuir a la neuropatía y
a la disfunción del sistema nervioso central que ca­
racteriza a la neuroborreliosis crónica. Los anticuer­
pos producidos naturalmente contra la flagelina de
B. burgdorferi pueden unirse a la proteína humana 60
de choque térmico, y la inmunización con glucolípi­
dos de Borrelia puede inducir anticuerpos que se unen
a los gangliósidos del huésped in vitro. Pese a estas
observaciones in vitro, no hay datos de que los anti­
cuerpos con reacción cruzada se unan a los tejidos
del huésped in vivo; estos anticuerpos no causan en­
fermedad en modelos animales.
Persistencia de espiroquetas
Tanto en modelos animales como en humanos, las espi­
roquetas pueden persistir en tejidos en ausencia de en­
fermedad clínica aparente. Esta "adaptación del
huésped" a las espiroquetas se ha observado en ubica­
ciones extracelulares en el tejido conjuntivo, en ausen­
cia de inflamación aguda. En esta etapa el suero del
huésped contiene anticuerpos que pueden prevenir nue­
vas infecciones, pero dicha inmunidad es incapaz de
eliminar la infección establecida. La espiroqueta puede
persistir pese a la respuesta inmunitaria protectora a tra­
vés de variación antigénica y mediante el acceso a si­
tios con privilegios desde el punto de vista inmunitario.
Aunque las espiroquetas pueden penetrar células in vi-
tro, no hay datos directos de que persistan en el interior
de las células in vivo. Por lo contrario se sabe que las
espiroquetas cambian con rapidez la expresión Osp
cuando pasan de la garrapata a mamíferos; por tanto, la
modulación de la expresión de antígenos de superficie
por las espiroquetas adaptadas al huésped puede ser una
estrategia de evasión empleada para evitar el recluta­
miento de células inmunitarias innatas y para prevenir
la fijación de anticuerpos contra Borrelia. Varias pro­
teínas de B. burgdorferi parecen expresarse sólo in vivo,
y los anticuerpos contra algunas de éstas pueden pro­
porcionar protección contra la exposición de espiroque­
tas de garrapata. B. burgdorferi también posee un
cartucho genético, el locus vis, el cual es capaz de pro­
ducir cientos de variantes de proteínas a través de la
recombinación de un gen con un grupo de genes no
expresados. Este sistema es análogo a los genes ( vmp)
que codifican proteínas variables de la membrana de B.
hermisii, el agente de la fiebre recurrente, aunque la
recombinación ocurre de forma aleatoria, a diferencia
de las redisposiciones programadas de los vmp. Los
anticuerpos contra variantes proteínicas de vls pueden
encontrarse en ratones infectados con B. burgdorferi lo
cual indica que los genes se expresan in vivo y sus pro­
ductos son inmunógenos. Se ha calculado que una sola
(Capítulo 49)
espiroqueta de B. burgdorferi puede dar lugar a cientos
de variantes a través de recombinación de los genes vis.
Diagnóstico
El diagnóstico de enfermedad de Lyme debe conside­
rarse en un individuo que ha tenido exposición ambien­
tal u ocupacional a garrapatas y que presenta los
síntomas clínicos descritos antes. El cultivo de B.
burgdorferi es el estándar ideal para demostrar la infec­
ción, pero excepto cuando se revisan biopsias de lesio­
nes de eritema migratorio, este método es poco sensible.
Otros procedimientos como la reacción en cadena de la
polimerasa de líquidos o tejidos corporales para DNA
de espiroqueta se encuentran disponibles sólo en cen­
tros especializados; las pruebas de antígenos en orina
no tienen eficacia comprobada. Las pruebas serológi­
cas (análisis de inrnunosorbencia ligado a enzimas [ELl­
SA] e inmunotransferencia) están disponibles en el
comercio; aunque son sensibles y específicas, no están
estandarizadas entre los laboratorios y pueden utilizar­
se sólo para confirmar la exposición a B. burgdorferi,
no para demostrar infección activa. B. burgdorferi com­
parte muchas proteínas con otras bacterias, con las cua­
les los anticuerpos pueden reaccionar en forma cruzada
y provocar pruebas con resultados falsos positivos. Uno
de los primeros antígenos dirigidos contra los anticuer­
pos es la proteína flagelar 41­kd; los anticuerpos anti­
flagelina se observan en otras enfermedades ocasionadas
por microorganismos flagelados, incluyendo aquellas
causadas por espiroquetas orales. B. burgdorferi es un
microorganismo adherente, y la hipergarnmaglobuline­
mia o los títulos elevados de anticuerpos IgM (p. ej.,
factor reumatoide) pueden dar resultados falsos positi­
vos. Los pacientes con etapas precoces de la enferme­
dad de Lyme pueden tener pruebas serológicas negativas
si se tratan en etapas tempranas o si sus sueros se exa­
minan antes del desarrollo de concentraciones detecta­
bles de anticuerpos contra B. burgdorferi. Los pacientes
con enfermedad diseminada por lo general son seropo­
sitivos. Deben realizarse pruebas de inmunotransferen­
cia en pacientes con pruebas positivas mediante ELISA
para confirmar la presencia de anticuerpos característi­
cos de B. burgdorferi. Se espera que las formas recom­
binantes de los antígenos de B. burgdorferi expresadas
in vivo se incorporen en las pruebas serológicas e incre­
menten su sensibilidad y especificidad. Los Centersfor
Disease Control han publicado lineamientos para el uso
de pruebas serológicas para apoyar el diagnóstico de
enfermedad de Lyme.
Diagnósticodiferencial
Las manifestaciones proteínicas de la enfermedad de
Lyme han ocasionado que se le apode "el nuevo gran
imitador". El eritema migratorio continúa siendo la ca­
 Enfermedades por espiroquetas: sífilis y enfermedad de Lyme • 819
racterística más singular de la enfermedad de Lyme, pero
puede pasarse por alto o estar ausente; otros trastornos
cutáneos incluyen eritema multiforme y picadura por
insectos comunes, los cuales pueden confundirse con
eritema migratorio. La vacuna contra enfermedad de
Lyme, la cual retiene su radical lipídico Osp A, puede
proporcionar una lesión similar a eritema migratorio en
un lapso de horas o días después de la vacunación. La
inflamación articular simula a la artritis de las espondi­
loartropatías seronegativas y artritis reumatoide juve­
nil. Aun en áreas endémicas para B. burgdorferi, las
causas virales de parálisis de Bell y meningitis asépti­
cas son más comunes que la enfermedad de Lyme. El
dolor musculoesquelético y la fatiga deben distinguirse
de la fibromialgia y síndrome de fatiga crónica. Debido
a que el diagnóstico se basa principalmente en las ma­
nifestaciones clínicas, con pruebas serológicas que lo
apoyen, es decisivo que estén presentes los factores de
riesgo apropiado y que se excluyan otras causas de sig­
nos y síntomas.
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento bucal con la arnoxicilina o doxiciclina
por 2 a 4 semanas es eficaz en las etapas tempranas de
la enfermedad y para el tratamiento de la parálisis de
Bell aislada. La infección diseminada por lo general se
trata con antibióticos intravenosos, para asegurar la pe­
netración adecuada al sistema nervioso central, pero el
tratamiento bucal se ha utilizado en la artritis aguda
con resultados equivalentes. Como regla, la duración
de la enfermedad antes del inicio de la antibioticotera­
pia predice el tiempo de respuesta; las manifestaciones
neurológicas crónicas o la artritis pueden tomar meses
para resolverse en algunos pacientes y algunos no res­
ponden. La causa más común de fracaso de la antibio­
ticoterapia es un diagnóstico impreciso de enfermedad
de Lyme. Ésta puede producir fibromialgia y fatiga cró­
nica que no responden a la antibioticoterapia.
s
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Prevención
Las estrategias para la prevención de la enfermedad
de Lyme incluyen: 1) medidas ambientales, 2) méto­
dos para reducir la exposición de los humanos a las
garrapatas, y 3) vacunación. La eliminación de áreas
arboladas y con arbustos puede evitar que los ciervos
habiten en la región, y la aplicación de insecticidas
puede reducir la población local de garrapatas. Para
individuos en áreas endémicas, el uso de ropa que li­
mite la exposición cutánea a garrapatas, el uso de ae­
rosoles repelentes de insectos que contengan DEET y
la vigilancia personal diaria en busca de garrapatas
disminuye el riesgo de adquirir la enfermedad. La va­
cuna para la enfermedad de Lyme que utiliza la lipo­
proteína Osp A de B. burgdorferi como antígeno
vacuna! ha recibido en fechas recientes la aprobación
de la FDA para su administración en adultos. La in­
munización requiere de tres inyecciones con lo que se
obtiene una eficacia cercana a 80% para prevenir la
enfermedad de Lyme, pero los títulos de anticuerpos
protectores disminuyen con rapidez; es de esperarse
que se requieran refuerzos anuales para mantener la
inmunidad protectora. La expresión de Osp A dismi­
nuye en las espiroquetas antes de su deposito en los
mamíferos, y la vacuna no tiene efecto en las espiro­
quetas que han entrado al huésped. A su vez.Jas espi­
roquetas se destruyen por los anticuerpos contra Osp
de Borrelia que entran al intestino medio de la garra­
pata durante las primeras 24 horas de alimentación;
así, la vacuna previene la transmisión de la espiroque­
ta. Estudios fase 1 a III han demostrado que la vacuna
es relativamente segura; no obstante, como las respues­
tas inmunitarias contra Osp A se han relacionado con
artritis crónica, existe preocupación por los efectos a
largo plazo, en especial con la vacunación frecuente.
Otros antígenos de B. burgdorferi, en especial las pro­
teínas Osp C y DbpA expresadas in vivo, se encuen­
tran en investigación como candidatos para antígenos.
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 50
Inmunización
Moses Grossman, MD y Abba l. Terr, MD

El objetivo de la inmunización en cualquier persona,

Cu.dro ,5()..1, .Momenq ba.tórlcos
es la prevención de la enfermedad. La meta de la in­ eo la lnmunlzácl6n
munización de las poblaciones es la erradicación de
la enfermedad. La inmunización ha contribuido para VlirioHzación 1721
algunos avances espectaculares de salud en todo el Vacunación 1796
VSC1µ1a de la rabi¡¡ 1885
mundo. Las inmunizaciones de la infancia se han acep­ :tox9¡$ qiftériC9 1925
tado como parte de la atención sistemática de salud; toifolde tetánico 1925
en EUA, el gobierno federal ha financiado la compra '\/$cuna de ia tos'fertna 1925
de vacunas para el sector público y todos los estados bU!tM\i d8 virus en 'embrión de pollo t931
han emitido leyes que requieren la comprobación de Vacuna contra la fiebre amarilla 1937
Vacuna contra la influenza 1943
las inmunizaciones como condición para ingresar a la Cu~lv.o tlsyla~ c;le .virus . 1949
escuela. Como resultado de esto, poliomielitis, difte­ Poliovacuna tnactivada (Salk) 1954
ria y tétanos, casi· han desaparecido en las naciones Pollovacuna viva atenuada (Sabin) 1956
desarrolladas; sarampión, rubéola y tos ferina, se han vaeuna.1CXl\"ltra el sarampión 1960
tomado raras. La viruela se ha erradicado y la Organi­ . lnmúnogle>bulina antitetánica (humana) t962
Vacuna.c<>ntra la rubéola 11)66
zación Mundial de la Salud ha tomado ala poliomie­ . · Vaé;1,11la contra la parotiditis 1967
litis como siguiente blanco de erradicación. ViiCuna oontta' h8patitis B 19.75
Erradicatlión tte·la viruela 1980
Primera'Vacuná recómbinante (hepatitis B) 1986
ANTECEDENTES HISTÓRICOS Vacurnuxmjugada de pollsaCárido.contra 1988
, H, ú¡flu8fl7"' tipo 8
Eliminación .de la poliomielitiS del hemisferio 1994
Durante centurias se ha reconocido que los individuos occidental
al recuperarse de ciertas enfermedades quedan prote­ Vacuna contra el virus varicela­zoster 1995
gidos de recaídas. La introducción moderadamente exi­ Vacuna contra la hepatitis A 1995
tosa, pero riesgosa, de pequeñas cantidades de líquido Vacuna contra rotavirus 1998
V~puna contra la Ejnfe.rmedad (\e Lyme 1999
de pústulas de viruela en la piel de personas no infecta­
das (variolización), fue un esfuerzo por imitar este fe­
nómeno natural. La introducción por Edward Jenner de
la vacunación con virus de la viruela de las vacas ( 1796), TIPOS DE INMUNIZACIÓN
para proteger contra la viruela humana, fue el primer
uso documentado de una vacuna viral viva atenuada y La inmunización puede ser activa, en la cual la admi­
el inicio de la inmunización moderna. En 1876, Robert nistración de un antígeno (de ordinario un agente in­
Koch demostró la causa bacteriana específica del car­ feccioso o toxina modificada) origina como resultado
bunco, y de ahí en adelante se identificaron con rapidez la producción activa de inmunidad o pasiva; en la cual
las causas de varias enfermedades comunes. A partir de la administración de suero que contiene anticuerpos o
aquí siguieron los intentos para desarrollar agentes in­ células sensibilizadas proporciona protección pasiva
munizantes (cuadro 50­1). al receptor.

823
824 • Inmunología básica y clínica
INMUNIZACIÓN ACTIVA
La inmunización activa ocasiona la producción de an­
ticuerpos dirigidos contra el agente infeccioso o sus
productos tóxicos; también puede iniciar respuestas ce­
lulares mediadas por linfocitos y macrófagos. Los an­
ticuerpos protectores más importantes son aquellos que
inactivan productos bacterianos solubles tóxicos (anti­
toxinas), facilitan fagocitosis y digestión intracelular
de bacterias (opsoninas), interactúan con los compo­
nentes del complemento sérico para dañar la membra­
na bacteriana y, por tanto, provocar bacteriólisis (lisinas)
o evitan la proliferación de virus (anticuerpos neutrali­
zantes). Hace poco se observaron anticuerpos que in­
teractúan con componentes de la superficie bacteriana
para evitar su adhesión a las mucosas (antiadhesina).
Algunos anticuerpos pueden no ser protectores y me­
diante el "bloqueo" de la reacción de anticuerpospro­
tectores con el patógeno, pueden en realidad disminuir
las defensas del cuerpo.
Los antígenos reaccionan con los anticuerpos en
sangre y líquido extracelular, y en las mucosas. Los an­
ticuerpos no pueden alcanzar con rapidez los sitios in­
tracelulares en la infección, donde ocurre la replicación
viral; sin embargo, son eficaces contra muchas enfer­
medades virales de dos maneras: 1) al interactuar con el
virus antes de que ocurra la penetración intracelular ini­
cial, y 2) al evitar que el virus replicado localmente se
disemine desde el sitio de entrada hasta un órgano blan­
co importante, como en la diseminación del polivirus a
partir del aparato digestivo hasta el sistema nervioso
central o el virus de la rabia desde la herida hasta el
tejido neural periférico. Los linfocitos que actúan solos
y los anticuerpos que interactúan con células linf oides o
con células monocíticas efectoras K. también pueden
reconocer cambios en la superficie de células infectadas
con virus y destruir estas células "ajenas" infectadas.
Tipos de vacunas
El agente que se utiliza para la inmunización activa se
denomina antígeno, inmunÓgenoo vacuna. Puede con­
sistir de virus vivos atenuados (virus del sarampión) o
bacterias (bacilo de Calmette­Guérin [BCG]), o micro­
organismos muertos (Vibrio cholerae ). También pue­
de ser un producto bacteriano inactivado (toxoide
tetánico) o un componente simple específico de bacte­
rias (polisacárido de Neisseria meningitidis). Tal com­
ponente polisacárido puede conjugarse con una proteína
con el propósito de producir inmunogenicidad en una
edad más temprana (Haemophilus influenzae conjuga­
do). Puede serun segmento de DNA recombinante (vi­
rus de hepatitis B ), en cuyo caso se expresa en otra célula
viviente (levaduras, Escherichia colii. En cada caso, casi
siempre contiene (aparte del antígeno deseado) otros
ingredientes que incluyen otros antígenos, líquidos en
(Capítulo 50)
suspensión que pueden ser complejos y contener ingre­
dientes proteínicos propios (cultivo de tejido, yema de
huevo) conservadores y adyuvantes para incrementar
la inmunogenicidad (aluminio, conjugado proteínico).
Las reacciones indeseables pueden ocurrir no sólo con­
tra el antígeno, sino también contra estos componentes
agregados.
La inmunización activa con microorganismos vi­
vos generalmente es superior a la inmunización con
vacunas con microorganismos muertos, para inducir
respuesta inmunitaria de larga duración. Una sola do­
sis de vacuna de virus vivo atenuado, con frecuencia es
suficiente para una inmunización confiable. Las inmu­
nizaciones múltiples se recomiendan para poliovirus
en caso de infección enteroviral intercurrente o inter­
ferencia entre tres tipos de virus administrados de ma­
nera simultánea en una vacuna trivalente lo que provee
inmunización primaria por completo exitosa. La per­
sistencia de inmunidad contra muchas infecciones vi­
rales puede explicarse mediante la reexposición natural
repetida a nuevos casos en la comunidad, el estímulo
antigénico desacostumbradamente grande, debido a in­
fección con un agente vivo u otros mecanismos como
persistencia de virus latente.
Todos los materiales inmunizantes (microorganis­
mos vivos en particular) deben almacenarse de modo
adecuado para conservar su eficacia. Los fracasos gra­
ves de inmunización contra viruela y sarampión, han
sido por refrigeración inadecuada previa al uso. En el
cuadro 50­2 se muestran los agentes autorizados en la
actualidad para inmunización activa.
Factores en la inmunización
La inmunización activa primaria produce una concen­
tración protectora de anticuerpos con más lentitud que
el periodo de incubación de la mayor parte de las infec­
ciones y, por tanto, deberá inducirse antes de la exposi­
ción al agente etiológico. En contraste, la reinmunización
de "refuerzo" en un sujeto previamente inmunizado,
proporciona un incremento secundario rápido (anam­
nésico) de la inmunidad.
La infección previa también puede alterar sustan­
cialmente la respuesta contra una vacuna inactivada. Por
ejemplo, los voluntarios recuperados del cólera o que
viven en un área endémica responden a la inmunización
parenteral con incremento de la IgA secretora anticólera,
que no se aprecia en los sujetos testigo inmunizados.
La vía de inmunización puede ser un determinante
clave de la vacunación exitosa, en particular, si se utili­
zan inmunógenos no replicantes. De esta manera, la in­
munización intranasal o por aerosol, que estimula la
inmunidad de las mucosas, a menudo parece ser más
exitosa que la inyección parenteral contra exposiciones
respiratorias virales o bacterianas.
 Inmunización • 825

Cuadro 50-2. Vacunas para Inmunización activa

Tipo de agentes
Enfermedad Producto (vía de admlnl•tlllclón)
Cólera Vacuna contra cólera Bacteria muerta (SC, IM, ID)
Difteria DPT, DTaP, DT (adsorbido para niños menores de 7 años de edad); tam­ Toxoide (IM)
bién disponible en combinación conjugado con vacuna de H. influen·
zae; Td (adsorbido para todos los demás
Encefalitis ­Vacuna de encefalitis japonesa Virus inactivado derivado de
japonesa encéfalo del ratón (SC)
Fiebre amarilla Vacuna contra la fiebre amarilla (embrión de pollo) Virus vivo (SC)
Haemophilus Polisacárido de cápsula conjugado con proteína Con polisacárido, protelna
inf/uenza11, conjugada (IM)
infecciones por
Hep!ltitis A Vacuna de hepatitis A Virus de hepatitis A inactiva­
' . do (IM)
Hepatitis B Vacuna de hepatitis B (po_rtad<;>res humanos), (DNA recombinante, pro­ Antígeno recombinante o an­
ducido en células ,de_ levadura~) . tígeno purificado tratado
con formalina (IM)
Influenza Vacuna con virus de la infi4e.n,za, monovalente o divalente (embrión (:le Virus tipo A y B muertos, com­
pollo). La composición de'ti:(vacuna varia según lás,éiréunstanclas platos o fraccionados (IM)
epidemiológiCSs · · "' ··
Lyme, Vacuna contra ehfe(nié'dad deL'yme: Protelna A Upldizada de Bo-
enfermedad de ·'· rre/la bUrgdorl9ri(IM)
Meningococos vaCtlnadiórlbón pali8aeáíitlé> de meningococó (vacuna combinada contra Poiisacárido (SC)
' k>f! grupos A, C, V y W135)
Neurnocócos Vacuria'. (;olivatente con polisacárido de neumococo Polisacárido (SC, IM)
Parotldltls• v~cunacon virus vfvo de la parotiditis (embrión de pollo) Virus vivo (SC)
Peste · Vacuna contra la peste Bacterias muertas (IM)
Poiiomielitis Vacuna de poliovirius, oral, trivalénte (riñón de mono, diploide humano) Virus vivo tipos 1, 11, 111 (oral)
Vacuna contra poliomielitis inactivada Virus muertos tipos I, 11, 111
<ol'a1¡ .
Rabia Vacuna ~e la rabia (humana diploide) Virus muerto (IM o ID [sólo en
preexp9sició!1])
Rotavirus, gastro­ Vacuna tetravelente contra rotavirus producida en mono rhesus Virus vivo modificado por pre·
ánteritis infantil disposición genética (oral)
por
Rubéolab Vacuna con virus vivo de la ri.ibéo1a' (humana diploide) Virus vivo atenuado (SC)
Sarampiónb Vacuna con virus vivo del sarampión (embrión de pollo) Virus vivo atenuado (SC)
s Tétanos DTP, DT (adsorbida) para niños menores de 7 años de edad; Td, T Toxoide (IM)
lfl (adsorbido)Har¡i t(Xlos los demás

1
·5
Tifoidea Vacuna contra titOideá Bacterias muertas (SC)
Bacterias viv~ atenuadas
(oral)

f
Tos ferina DTP, DTaP Bacterias muertas. También
una vacuna "acelular" que
u.
contiene dos o más antlge­
nos, pero no la célula entera
(IM)
J Tuberculosis Vacuna BCG Micobacterium bovis vivo ate·

1
nuado (ID; SC)
Varicela Vacuna contra varicela Virus atenuados vivos (SC)
iil Viruela Vacuna contra viruela (linfa de vaca, embrión de pollo). (Disponibles en Virus vivo de vacuna (ID)
elCDC)

1 Abreviaturas: DTP =difteria, tétanos, tétanos, tos ferina; DT= difteria, tétanos; SC =subcutánea; IM =Intramuscular;
ªConsulte la lnstrucctón proporcionada por el fabricante para información adicional.
b Se dispone de vacunas combinadas.
ID= intradérmlca.
826 • Inmunología básica y clínica
Debe usarse la vía de administración recomenda­
da por el fabricante y aprobada por la FDA. Las vacu­
nas que contienen adyuvantescomo hidróxido de
aluminio, siempre deben aplicarse dentro del múscu­
lo, el sitio ideal es la porción anterolateral y superior
del muslo y no por vía subcutánea.
El tiempo de la inmunización primaria, intervalo
entre dosis y tiempo para las inyecciones de refuerzo,
se basan en consideraciones teóricas y experimentos
de vacunación. Deben seguirse de manera rigurosa las
recomendaciones. Participan muchos factores; por
ejemplo, la edad a la cual se administra la inmuniza­
ción contra el sarampión en EUA, ha cambiado de los
12 a los 15 meses debido a la persistencia del anticuer­
po materno que, aunque presente sólo en pequeñas
cantidades, ha mostrado interferir con la formación
activa de anticuerpos en el niño. Irónico es que ahora
que la mayoría de las madres tienen inmunidad contra
el sarampión, inducida más que adquirida naturalmen­
te, su escaso título de anticuerpo puede requerir que la
inmunización del niño de nuevo se cambie a los 12
meses de edad.
Debido a la naturaleza clona! de la inmunidad, es
posible (y de hecho se realiza de forma sistemática) apli­
car simultáneamente muchos antígenos distintos. Al­
gunos antígenos son premezclados (sarampión,
parotiditis, rubéola [MMR] y difteria, tétanos, tos feri­
na [DTP]), mientras que otros se pueden administrar el
mismo día en sitios distintos (MMR y varicela­zóster
[VZV]). Sin embargo, las vacunas de virus vivo que no
se aplican el mismo día, deben darse al menos con un
mes de separación.
La esplenectomía puede deteriorar bastante la res­
puesta primaria de anticuerpo contra antígenos depen­
dientes del timo, como polisacáridos bacterianos,
aunque muchos sujetos esplenectomizados responden
normalmente a polisacáridos, debido a preinmuniza­
ción por exposición natural previa a la esplenectomía.
Técnicas de inmunización
Cuando se administran vacunas elaboradas para aplica­
ción subcutánea o intramuscular, es esencial jalar el
émbolo de la jeringa antes de inyectar, para estar seguro
de que el producto no se aplica por vía intravenosa, lo
cual disminuye el efecto inmunizante e incrementa las
reacciones indeseables. Es muy importante utilizar una
aguja lo suficientemente larga (por lo general> 2.5 cm)
para aplicación intramuscular de vacunas que contie­
nen adyuvante (p. ej., adsorbidas con alumbre o fosfato
de aluminio); la administración subcutánea de adyu­
vantes puede ocasionar necrosis tisular.
Los estudios recientes de técnicas de inyección
sugieren que la parte anterolateral del muslo o el deltoi­
des son preferibles a la nalga para evitar la lesión del
nervio ciático a la aplicación en la grasa.
(Capítulo 50)
La vía intradérrnica de inmunización está en estu­
dio intenso como medio para obtener una respuesta in­
munitaria más temprana o más intensa con la misma
cantidad de antígeno, o para inducir una respuesta in­
munitaria satisfactoria con una cantidad menor de in­
munógenos caros, como vacunas de la rabia y de la
hepatitis B.
Reacciones adversas y relaciónriesgo
y beneficio
Todas las vacunas aprobadas y con licencia de uso en
EUA, han demostrado ser seguras y eficaces. Sin em­
bargo, cada una de ellas también ha mostrado reaccio­
nes adversas. En ocasiones, éstas son mínimas en
gravedad y frecuencia, como en el caso del toxoide tetá­
nico. Históricamente, algunos agentes inmunizantes pro­
vocaron reacciones adversas que fueron tan graves que
serían inaceptables en la actualidad; dos ejemplos de
esto son la variolización y la vacuna original contra la
rabia desarrollada en médula espinal. La vacunación
contra la viruela elaborada con virus de la vaccinia, aca­
rreaba un riesgo aceptable en la época en que la viruela
era un peligro inminente y grave. En la actualidad la
viruela está erradicada, la proporción entre riesgo y be­
neficio es ínfimo. Ahora la vacuna de más controversia
para uso sistemático es la vacuna preparada con células
completas para tos ferina Tan solo es 70% efectiva en la
protección, provoca reacciones menores muy frecuen­
tes y, en ocasiones origina reacciones neurológicas gra­
ves. Sin embargo, aún se utiliza ya que la proporción
entre riesgo y beneficio es baja de manera aceptable.
Japón, el Reino Unido y Suecia, han experimentado un
incremento significativo en los índices de mortalidad
por tos ferina, desde que se suspendio el uso de la vacu­
na. Esta vacuna con células completas está siendo susti­
tuida en la actualidad por una vacuna acelular contra la
tos ferina. Esta última vacuna es cuando menos igual de
eficaz, pero produce menos efectos adversos.
Riesgos clínicosde las vacunas
con microorganismos vivos
Debido a su potencial para infectar al feto, no se deben
aplicar vacunas con microorganismos vivos a una mu­
jer embarazada, a menos que exista un riesgo inmediato
(p. ej., epidemia de poliomielitis). Una mujer embara­
zada que viaje a un área endémica de fiebre amarilla,
debe ser inmunizada ya que el riesgo de infección exce­
de los pequeños riesgos teóricos para el feto y la madre.
Sin embargo, si la vacunación contra fiebre amarilla sólo
se lleva a cabo por cumplir un requerimiento legal para
viajes internacionales, la mujer debe solicitar una dis­
pensa mediante una carta de su médico.
Más aún, las vacunas vivas pueden provocar en­
fermedad grave e inclusive letal en un individuo con

incompetencia inmunitaria. Por lo general, no se deben
aplicar a sujetos que reciben corticosteroides, alquilan­
tes, radiación u otros inmunosupresores, o personas que
se sabe o sospecha tengan defectos congénitos o adqui­
ridos de la inmunidad celular (p. ej., enfermedad de in­
munodeficiencia combinada grave, leucemia, linfomas,
enfermedad de Hodgkin e infección por VIH). Los pa­
cientes con hipogammaglobulinemia pura, pero sin de­
fecto en la inmunidad celular, casi siempre toleran bien
las infecciones y vacunas virales, pero tienen un riesgo
1 O 000 veces mayor de complicaciones paralíticas so­
bre el riesgo usual de un caso por millón de aplicacio­
nes, en parte por la reversión frecuente a la virulencia
de la cepa atenuada de poliovirus en el tubo digestivo.
Ya que los vacunados eliminan el poliovirus vivo, tam­
poco se debe administrar a los familiares que vivan en
la misma casa del paciente.
Inclusive en sujetos inmunocompetentes, las va­
cunas vivas pueden provocar enfermedad leve o, rara
vez, grave.
Las vacunas antiguas contra el sarampión provo­
caban fiebre alta y erupción en una proporción signi­
ficativa de los receptores. La artralgia o artritis leve
recidivante, que puede seguir a la inmunización por
rubéola, puede representar las consecuencias de una
infección secundaria más que primaria en un indivi­
duo quien tenga concentracciones bajas de anticuer­
pos no detectados por todos los análisis y quien tiene
evidencia in vitro de inmunidad celular.
Debido a que el paso a través del tubo digestivo en
ocasiones provoca reversión de la vacuna oral de polio­
virus atenuado (en particular el tipo ID) a neurovirulen­
cia, a veces se presenta enfermedad paralítica en los
receptores o, rara vez, en sus familiares no inmunizados,
en especial los adultos. El éxito de esta vacuna para evi­
tar la diseminación de la infección natural, ha ocasiona­
do la paradoja de que, en la actualidad,la vacuna ocasiona
una gran fracción de los pocos casos de poliomielitis pa­
ralítica que se encuentran cada año en EUA. La vacuna
s con virus muertos (Salk) también parece eficaz para abo­
8l
1
lir la polio. Las mayores ventajas de la vacuna con virus
vivos (Sabio), que apoyan su uso a pesar del pequeño
riesgo de parálisis (cinco casos por millón de dosis en
·~"' receptores no inmunes), son la facilidad de administra­
!
u.
ción y respuesta inmunitaria más durable. Es probable
que en los próximos años se introduzca un programa com­
binando la administración secuencial de ambas vacunas.
1
Las vacunas vivas pueden contener contaminan­
tes no detectados e indeseables. Antes, la vacunación
contra tos ferina y fiebre amarilla que contenía suero
J
¡¡¡
humano provocaba una hepatitis epidémica. Más recien­
temente, millones de personas recibieron SV 40, un pa­
¡
o
povavirus de simio contenido en la vacuna de poliovirus
vivo o inactivado, preparada en cultivo tisular de riñón
i111
@
de mono. Aunque se ha aislado un virus muy relaciona­
do a SV 40, de cerebros de pacientes con leucoencefa­
Inmunización • 827
lopatía progresiva multifocal, enfermedad degenerati­
va letal, no existe antecedente conocido de inmuniza­
ción para polio en estos casos. Se sospechó riesgo de
cáncer. en los niños de madres que recibieron vacuna de
polio inactivada durante el embarazo, pero esto no ocu­
rrió en un seguimiento de 20 años de una gran cantidad
de niños receptores. En la actualidad, el SV40 puede
detectarse y excluirse de las vacunas virales humanas,
pero pueden trasmitirse otros virus indeseables mediante
vacunas desarrolladas en líneas celulares no humanas.
Se ha informado vacuna contra fiebre amarilla proba­
blemente contaminada con virus de la leucosis aviaria.
También se ha demostrado que los bacteriófagos y pro­
bablemente las endotoxinas bacterianas, contaminan las
vacunas de virus vivos, aunque sin riesgo conocido a la
fecha.
Las vacunas de virus vivos quizá no interfieran
con la prueba dérmica de la tuberculina, aunque de­
primen algunas respuestas de la función linfocitaria.
A diferencia de las vacunas con microorganismos
vivos, las vacunas con virus inactivados pueden aplicar­
se con seguridad a individuos inmunocomprometidos.
Sin embargo, quizá no despierte de manera confiable
una respuesta inmunitaria protectora adecuada.
La proporción entre riesgo y beneficio de la vacu­
na con virus vivos del sarampión es lo suficientemente
escaso como para recomendar su uso en pacientes con
infección por el virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), inclusive en sujetos inmunocomprometidos.
Otros efectosadversos
Las reacciones alérgicas, pueden presentarse por expo­
sición a la proteína de huevo (en vacunas de sarampión,
parotiditis, influenza y fiebre amarilla) o antibióticos o
conservadores (p. ej., neomicina o mercuriales) en las
vacunas virales. Los pacientes quienes se sabe tienen
sensibilidad mediada porigE contra un componente de
la vacuna (p. ej., albúmina de huevo en la vacuna contra
la fiebre amarilla desarrollada en huevo), no deben re­
cibir la vacuna a menos que se desensibilicen con éxito
(en los casos en que la inmunización es esencial). En
ocasiones, el producto de un fabricante distinto no con­
tiene el alergeno nocivo. Las mejorias en la antigenici­
dad y mejores procedimientos de purificación en la
producción de vacunas, disminuyen la cantidad de sus­
tancias extrañas inyectadas y causan menores efectos
adversos.
Informe de efectosadversos
y responsabilidad
legal
Las demandas legales provenientes de la reacción ad­
versa contra las vacunas han provocado incrementos
enormes en el costo de las vacunas en años recientes.
Esta amenaza para desarrollar y producir nuevas vacu­
828 • Inmunología básica y clínica
nas aceleró la aceptación del National Childhood Vac-
cine Injury Act en 1986, que proporciona compensa­
ción a las personas lesionadas por reacciones adversas,
y al mismo tiempo exige que sean reportados varios
efectos adversos y que los médicos usen los folletos de
información acerca de vacunas, preparados porlos Cen-
ters for Visease Control and Prevention (CDC) que
proporcionan información sobre los beneficios y ries­
gos de las vacunas. Estos folletos son obligatorios cuan­
do se utilizan vacunas costeadas por el gobierno y
pueden obtenerse al llamar al 1­ 800­PIK­VIPS ( 1­800­
745­8477). También se encuentran disponibles en In­
ternet en http://www.cdc.gov/. Los médicos y clínicas
que compran sus propias vacunas pueden preparar sus
folletos de información.
Los eventos que deben ser reportados se incluyen
en el cuadro 50­3. Los reportes deben hacerse llegar
en EUA al Vaccine Adverse Event Reporting System,
1­800­822­ 7267. Los efectos adversos previsibles se
pueden disminuir al leer las etiquetas de las vacunas,
almacenarlas cuidadosamente, utilizar el método co­
rrecto de administración en el sitio adecuado y estar al
tanto de las contraindicaciones, en particular, al iden­
tificar individuos inmunocomprometidos.
INMUNIZACIÓN PASIVA
La inmunización puede obtenerse de manera pasiva al
administrar suero o células inmunorreactivos prefor­
mados.
El anticuerpo, ya sea como suero total o fraccio­
nado, gammaglobulina inmunitaria concentrada la cual
es predominantemente lgG, puede obtenerse a partir
de donadores humanos o animales quienes se han re­
cuperado de una infección o se han inmunizado. Estos
anticuerpos pueden proporcionar protección inmedia­
ta a una persona deficiente en anticuerpos. La inmuni­
zación pasiva es útil para individuos. que no pueden
formar anticuerpos o para aquellos sin afección inmu­
nitaria, quienes puedan desarrollar enfermedad antes
que la inmunización activa estimule la producción de
anticuerpos, lo cual requiere de 7 a l O días.
Además, la inmunización pasiva es útil cuando
no hay inmunización activa disponible, cuando se uti­
liza inmunización pasiva junto a la administración de
vacuna (p. ej., en vacuna contra la rabia), en el manejo
de efectos específicos de ciertas toxinas y venenos y,
finalmente, como inmunosupresor.
El anticuerpo puede obtenerse de humanos o ani-
males, pero el suero de animal origina una respuesta
inmunitaria que provoca eliminación rápida de la cir­
culación del receptor de las moléculas protectoras y ries­
go de reacciones alérgicas, en particular, en enfermedad
del suero o anafilaxia (véase después). De esta manera,
para obtener un efecto protector similar, se debe inyec­ .
(Capítulo 50)
tar mucho más antisuero animal, comparado con la can­
tidad de antisuero humano (p. ej., 3 000 unidades de
antitoxina tetánica equina contra 300 unidades de in­
munoglobulina humana contra el tétanos).
lnmunoglobulinas humanas
Esta preparación deriva del fraccionamiento en alco­
hol de una mezcla de plasma. El contenido de anti­
cuerpos de inmunoglobulina, es casi todo de tipo lgG,
y refleja la experiencia de infección e inmunización de
la mezcla de donadores. Están disponibles tres tipos de
preparaciones: gammaglobulina inmunitaria estándar
para uso intramuscular (IGIM), inmunoglobulina es­
tándar adaptada para uso intravenoso (GGIV) e inmu­
noglobulinas específicas con un gran título conocido
de anticuerpo contra un antígeno en particular; estas
últimas pueden estar disponibles para uso intravenoso
o intramuscular.
La inmunoglobulina debe aplicarse sólo cuando
se ha establecido su eficacia. Aunque sus efectos ad­
versos son mínimos, la administrición es dolorosa y se
han descrito reacciones anafilactoides raras. No es útil
para el niño inmunitariamente normal o el adulto con
infecciones virales frecuentes. No existe evidencia de
que se puedan transmitir infecciones por VIH median­
te inmunización con inmunoglobulina. Precaución: el
medicamento intramuscular nunca debe aplicarse por
vía intravenosa; se pueden presentar reacciones sisté­
micas muy graves por la presencia de inmunoglobuli­
nas agregadas de alto peso molecular.
La GGIV deriva de la misma mezcla de donado­
res adultos, también consiste sólo de anticuerpos IgG.
Las inmunoglobulinas, se han adaptado para uso intra­
venoso al eliminar complejos de alto peso molecular
que pueden activar el complemento en el receptor. Las
ventajas de la vía intravenosa son la posibilidad de ad­
ministrar grandes dosis de inmunoglobulinas, inicio más
rápido de la reacción y evitar inyecciones intramuscu­
lares, las cuales son dolorosas y pueden estar contrain­
dicadas debido a una tendencia a hemorragias. La
GGIV es útil sobre todo como tratamiento de rempla­
zo en trastornos por distintos anticuerpos y en el trata­
miento de la púrpura trombocitopénica idiopática y
enfermedad de Kawasaki. Sin embargo, el costo es casi
cinco veces el de la IGIM. Aproximadamente 2.5% de
los pacientes quienes reciben GGIV, presentan efectos
adversos de fiebre o fenómenos vasoactivos (por lo ge­
neral, vasodilatación), pero estas reacciones se pueden
evitar con la administración lenta de la sustancia. La
GGIV se ha utilizado en estudios clínicos formales e
informales para diversas enfermedades con caracterís­
ticas autoinmunitarias o de causa incierta por su capa­
cidad para bloquear los receptores celulares Fe, pero
aún se desconoce la eficacia en el resto de los casos.
Actualmente está escasa.
 Inmunización • 829

=: ·cuadrdsM. Cuadro para lesión por vacunas

Periodo latente•
l.DTP; P; DT; Td; o toxoldetétánlCó;<o8n alguna combinación con polio; o alguna
otra vacuna que contenga bacterias de Pertussls de células completas, extrae­
tos de bacteria Pertussís o­fragmentos de la misma, oantfgeno(s) específicos
de PertussíS".
A. Anafilaxia o c~u~ñaflláctico . Cuatro horas
B. Encefalopatra (1).~néef8Jitis)················'······················································· 72 horas
C. Cualquier secueta·~inclli$o muerte) de una enfermedad, incapacidad, le·
sión o tra8torno mencionado antes cuya enfermedad, incapacidad, lesión
o trastprno 8lJrQf;l déntro del periodo prescrito , . No aplicable
11. (a). Sarampión, parotidltis; rubéola, o cualquier vacuna que contiene como com­
ponente uno de los siguientes:
A. AnafiláXiao cho(¡Ue anafíláctico ................................................................• Cuatro horas
B. Encefa.lopatla (o encefalitis) . 5 a 15 días (no menos de cinco días y
no más de 15 días) para sarampión,
parotiditis, rubéola o cualquier vacu­
na que contenga cualquiera de los
componentes siguientes
C. Trastorno convulsivo residual de acuerdo con la subseoción (b)(3) .. 5 a 15.días (no menos de cinco días y
no. m.ás de 15 días) para sarampión,
parotiditis, . rubéola o cu'l~uier vacu­
na que contenga cualquiera de los
componentes siguientes
D. Cualquier secuela (incluso la muerte) de"ri enfermedad, int:apacidad,
lesión o trastorno mencionado antes cuya enfermedad, incapacidad;·le­
sión o trastorno s,4~ge q~n,~~ cten)eriodo pr~~r~to , . No aplicable
11. (b). En el caso de vacunas.@Otra sarampión, parot1dit1s, rubéola (MMR), rubéo­
la (MR) o vacuriaé de _rtd)éola unieamente:
A. Artritis éfrórii~ ­~,/.;;::::.::;:­~:: ; . 42 días
e, CµaJqµier s.~ela.(iné11$> la muerte) ele.una enfermedad, incapacidad,
leaióp.o trastorno mencionado antes cuya enfermedad, incapacidad, le·
slón o trastorno S!Jrge dentro del periodo prescrito . No aplicable
111. Vacuna contra polk)mielitis (aparte de la vacuna contra poliomielitis inactivada):
A. Poliomielitis paralítica ·
En un receptor no inmunodeficiente ····'···················································· 30 días
En un receptor inmunodeficiente .. , . Seis meses
En un caso de la comunidad relacionado con la vacuna ; , .. No aplicable
B. Cualquier complicación aguda o secuela (Incluso la muerte) de una enfer~
medad, incapacidad, lesión o trastorno mencionado antes cuya enferme~
dad, Incapacidad, lesión o trastorno·surge dentro del periodo prescrito ..... No aplicable
IV. Vacuna contra poliomielitis inactlvada:
A. Anafilaxia o choque anafiláctico ,.;._ . Cuatro horas
B. Cualquier complicación aguda o secuela (incluso la muerte) de una eníer­
medad, incapacidad, lesión o trastorno mencionado antes cuya enferme·
dad, incapacidad, lesión o trastorno surgen dentro del periodo prescrito ... No aplicable
Abreviaturas: DTP =difteria, tétanos, pertussis (tos ferina); P = Pertussis; DT =difteria, ·tétanos; Td = toxoide tetánico y
diftérico combinado (tipo adulto).
•Tiempo desde el primer síntoma o manifestaciónde inicio o de agravamientoimportante después de la administración de la
vacuna.

Preparaciones especiales Suero y antitoxinasanimales

de inmunoglobulinas humanas
Están disponibles muchas preparaciones con título alto
de anticuerpos específicos. Estas se preparan ya sea
por hiperinmunización de donadores adultos o al se­
leccionar lotes de plasma que contienen anticuerpo
muy específico. La mayor parte de éstas tienen pre­
sentación intramuscular; en la actualidad, unas pocas
se elaboran para uso intravenoso (cuadro 50­4).
Estas preparaciones se utilizan sólo cuando no está dis­
ponible globulina humana, porque tienen un riesgo mu­
cho mayor de reacciones anafilácticas. Casi siempre se
preparan de equinos y conejos hiperinmunizados.
No se debe aplicar antisuero de origen animal sin
interrogar con cuidado acerca de exposiciones previas
o respuesta alérgica contra cualquier producto de la fuen­
te animal específica. Siempre que se administre anti­
830 • Inmunología básica y clínica
suero de otra especie animal, se debe tener a disposi­
ción una jeringa con adrenalina líquida a 1: 1000. Si se
sospecha alergia (a antisuero de otra especie animal)
por la historia clínica o por la prueba dérmica positiva,
y no hay otro tratamiento alternativo posible, se debe
intentar desensibilización, según se menciona en el ca­
pítulo 30.
En el cuadro 50­­4 se detallan los diversos mate­
riales disponibles para inmunización pasiva, de ori­
gen humano y de origen animal.
Inmunización pasiva
en enfermedades no infecciosas
A. Prevención de isoinmunizaci6n Rh
Las mujeres Rh negativas están en riesgo de desarrollar
anticuerpos antiRh, cuando los eritrocitos Rh positivos
penetran en su circulación. Esto se presenta durante el
embarazo con un feto Rh positivo, ya sea que el emba­
razo desemboque en parto a término o pretérmino, o en
aborto. También puede presentarse con otros eventos que
se describen después. El desarrollo de anticuerpos anti­
Rh pone en peligro a todos los fetos Rh positivos subse­
cuentes, por eritroblastosis. Esto se puede evitar con la
administración de inmunoglobulina Rh a la madre.
Las mujeres Rh negativas que no hayan desarro­
llado anticuerpos anti­Rh, deben recibir 300 mg de in­
munoglobulina Rh dentro de las 72 horas después del
parto, aborto, transfusión accidental con sangre Rh po­
sitiva, biopsia de vellosidades coriónicas y, quizá, am­
niocentesis, en especial, si la jeringa pasa a través de la
placenta. Esta inmunización pasiva suprime la respues­
ta inmunitaria normal a las células fetales Rh positivas
que puedan penetrar a su circulación, y así evita la eri­
troblastosis fetal en los futuros fetos Rh positivos; pue­
de proteger de manera no específica, análoga al efecto
"bloqueador" de IgG a grandes dosis, al mejorar las
enfermedades autoinmunitarias como púrpura trombo­
citopénica idiopática. Inclusive si han pasado más de
72 horas después de la exposición, se debe administrar
la gammaglobulina inmunitaria Rh, ya que resulta efi­
caz al menos en algunos casos. Algunos investigadores
también han sugerido la administración de globulina
anti­Rh a recién nacidos Rh negativas hijas de madres
Rh positivas, para evitar la posible sensibilización de la
transfusión matemofetal.
Durante el embarazo se presenta una cantidad sig­
nificativa de isoinmunizaciones Rh, más que durante el
parto. Esto puede evitarse casi por completo con la ad­
ministración de globulina anti­Rh a las 28 semanas de
gestación. El American College of Obstetricians and
Gynecologysts recomienda la administración sistemá­
tica de 300 mg de inmunoglobulina Rh a las 28 sema­
nas de embarazo y de nuevo en el parto tan pronto como
se establece que el niño es Rh positivo. Previo a las 28
semanas de gestación, cualquier enfermedad acompa­
(Capítulo 50)
Cuadro SG­4. Materiales disponibles para
tnmuntzaclón pasiva. (Todos san de origen
humano a menos que se mencione otra cosa)
Enfermedad Prod~o•
Botulismo Antitoxina polivalente, equina ABE
(IM, IV)
Citomegalovirus lnmunoglobulil'la CMV (IV)
Difteria Antitoxina diftérica equina (!M)
Hepatitis A lnmunoglobulina (IM)
HepatitisB lnmunoglobulina contra hepatitis B
(HBlg) (IM)
Hipogammaglobuli­ lnmunoglobulina (IM, IV)
nemia
lsoinmunización Rh lnmunoglobulinaRh0 (D) (IM)
(erilroblastosisfetal)
Mordedurade víbora Antivenenode coralilto, equino. Anti­
veneno contra cascabel, cabeza de
cobreymocasln, equino (IV)
Picadura de araña Antiveneno de viuda negra, equino
viuda negra (IM, IV)
Rabia lnmunoglobulina contra rabiab (IM)
.Sarai;i:ipión lnmunoglobulina (IM)
:Tétanos lnmunoglobulina antltetánicaº (IM)
Tos'ferlna · ­ lnmunoglobulina contra tos ferina
:.~~:t,;.~;;..·.;:,' ~
(IM)
..Varice~.
­, .. · ,., ....... , lnmunoglobulinacontra varicela zos­
···''t~:,°__ff.{';.;,~ .. :.á .c.:.­: '
t~r (VZIG)d (IM)
=
~i8S:M8E toxina antibOtulínica, equina; CMV =
eitomegakMrus;'4'H~ "' virus de hepatitis B; IM = intra­
muscular;VIG = IMIUnQOklbulinad8 _ vacclnla.
ª Vía de administración.
b El suero antirrábléocteequlnopuedeetatar disponible, pero
es menos deseable. ­' ·­ ~
•Las antitoxinas bovina y equina Pt­*fen•tar disponibles,
pero no se recomiendan. Se usan a dosisl: 10 veees ma­
yores de la inmunoglobulinatetánica.
d Contacte el centro regional de sangre de ta Cruz Roja en
la localidad.
Nota: Siempre se debe administrar inmunoterapiapasiva o
inmunoprofilaxia tan pronto como sea posible después
de la exposición al agente ofensor. El antisuero inmune y
la globulina siempre se aplican intramusculares, a me­
nos que se especifique otra cosa. Siempre interróguese
cuidadosamentey haga pruebas de hipersensibilidadan­
tes de administrar sueros de origen animal.
ñada con hemorragia matemofetal (aborto, amniocen­
tesis, rotura de embarazo ectópico ), debe tratarse con
inmunoglobulina Rh (se usa una "minidosis" de 50 mg
antes de 12 semanas, y una dosis estándar de 300 mg de
ahí en adelante). Se necesita una dosis mayor cuando
ha tenido lugar una hemorragia matemofetal importan­
te (más de 25 mg/mL de células incompatibles).
B. Seroterapia contra picaduras venenosas
La toxicidad del piquete de la araña viuda negra, ser­
piente coralillo, crotálidos (víboras de cascabel y otros
tipos de viperinos), puede disminuirse por la adminis­

tración de antivenenos disponibles comercialmente.
Éstos son de origen equino, de manera que es grande
el riesgo de la enfermedad del suero y siempre debe
considerarse la posibilidad de anafilaxia.
También debe estar disponible antisuero contra pi­
caduras de escorpión y otros tipos de picaduras veneno­
sas, t}i! especial especies que no se encuentran en EUA.
Con frecuencia está disponible la información para
el uso y disponibilidad de antivenenos en los Poison
Control Centers, en particular, en aquellas ciudades que
tienen grandes zoológicos como Nueva York y San Die­
go en EUA. En el hospital Jacobi de Nueva York se ha
establecido un Centro para el tratamiento de mordidas
de víboras ([212] 430­8183).Aparte de esto, en el Poi-
son Control Center en Tucson, Arizona se proporciona
un índice que lista la disponibilidad de todos los antive­
nenos ([602] 626­6016 o 626­­6000).
C. Síndrome Kawssaki
Esta grave enfermedad, un tipo de vasculitis generali­
zada, produce aneurismas en las arterias coronarias que
pueden provocar infarto del miocardio en una cantidad
importante de casos. Hay evidencia de que una dosis de
400 mg/kg de IgG diariamente por 5 días aplicados tan
tempranamente como sea posible durante la fase aguda
de la enfermdad ayuda a mejorar la salud del paciente.
Una dosis única de 2 g/kg de GGIV administrada du­
rante un periodo de 1 O horas es igualmente eficaz.
D. Púrpura trombocitopénica
En esta enfermedad, se aplica GGIV porque se presu­
me ésta prolonga la supervivencia de las plaquetas, al
bloquear los receptores Fe para IgG en los macrófa­
gos que ingieren plaquetas recubiertas de anticuerpos.
Riesgos de la Inmunización pasiva
Se puede desarrollar enfermedad con una sola inyec­
j ción de suero extraño pero, con mayor frecuencia, se
'!¡ presenta en pacientes que han sido inyectados previa­
mente con proteínas de la misma especie o de alguna
relacionada. Las reacciones varían en gravedad, desde
.. enfennedaddel suero (capítulo 28) que se presenta de
­~ días a semanas después del tratamiento, hasta anañ­
·a laxia (capítulo 27). Se ha reportado encefalopatía des­
~ mielinizante.
u.
Rara vez, la administración de inmunoglobulina
1 humana es seguida por reacciones alérgicas simila­
res, pero cuando sucede es peculiar en pacientes con
]
deficiencia selectiva de lgA (capítulo 21). La hepati­
tis viral puede trasmitirse por plasma humano entero
¡¡¡ o suero, pero no por la fracción purificada de gamma­
1ill globulina.
La administración de linfocitos intactos para pro­
mover inmunidad celular, es peligrosa si el paciente tie­
@
ne depresión inmunitaria. La ce1ula injertada del donador
Inmunización • 831
puede "rechazar" al receptor por la reacción de injerto
contra huésped (capítulo 52).
INMUNIZACIÓN COMBINADA
PASIVAY ACTIVA
Las inmunizaciones pasiva y activa a menudo se apli­
can simultáneamente para proporcionar protección
inmediata transitoria y de desarrollo lento, durable,
contra la rabia o el tétanos. La respuesta inmunitaria
contra el agente activo puede o no estar deteriorada
por los anticuerpos administrados pasivamente si se
aplican inyecciones en sitios separados. El toxoide te­
tánico más la inmunoglobulina tetánica pueden dar una
respuesta superior a la que se genera por el toxoide
solo, pero después de la administración de antisuero
para la rabia, se continúa la inmunización para asegu­
rar una respuesta adecuada.
Las vacunas de virus. vivo administradas por vía
parenteral, como sarampión y rubéola, no deben darse
al menos hasta las seis (y de preferencia 12) semanas
después de la administración de la inmunoglobulina.
INDICACIONES CLÍNICAS
PARA LA INMUNIZACIÓN
Los procedimientos de inmunización se encuentran
entre las medidas más económicas y eficaces que exis­
ten para la conservación y protección de la salud. La
decisión de inmunizar a alguna persona determinada
contra un patógeno específico, es un juicio complejo
basado en la valoración del riesgo de infección, conse­
cuencias de la enfermedad natural no modificada, dis­
ponibilidad de inmunógeno eficaz y seguro, y duración
de su efecto.
INMUNIDAD COMUNITARIA
El microorganismo que provoca el tétanos es ubicuo,
y la vacuna tiene pocos efectos adversos y es altamen­
te efectiva, pero sólo está protegido el individuo in­
munizado. De esta manera la inmunización debe ser
universal. En contraste, una persona no inmune que
resida en una comunidad la cual ha sido bien inmuni­
zada contra el poliovirus, y no viaja, tiene poca opor­
tunidad de encontrar virus agresivos (virulentos). De
aquí que la inmunidad "comunitaria" protege a las
personas no inmunizadas, ya que el tubo digestivo de
los receptores de la vacuna oral contra la polio es in­
capaz de colonizarse o trasmitir el virus agresivo. Sin
embargo, si una porción sustancial de la comunidad
no está inmunizada, el virus silvestre introducido puede
circular y provocar enfermedad entre el grupo no in­
832 • Inmunología básica y clínica
mune. De este modo, se han presentado brotes focales
de poliomielitis en las comunidades religiosas que ob­
jetan la inmunización.
CAMBIO ANTIGÉNICO
Y VARIACIONES ANTIGÉNICAS
Cada subtipo viral inmunitariamente distinto, requiere
un estímulo antigénico específico para la protección efi­
caz. La inmunización contra infección por adenovirus
no ha beneficiado a las poblaciones civiles sujetas a di­
ferentes tipos de adenovirus, en contraste con el valor
demostrado de la vacuna dirigida contra unos pocos ti­
pos de adenovirus epidémicos entre los reclutas milita­
res. De manera similar, la inmunidad contra el virus tipo
A de la influenza, es transitoria por las mutaciones im­
portantes en la química de la superficie del virus cada
pocos años (cambios antigénicos). Estos cambios hacen
obsoleta la vacuna desarrollada previamente, y pueden
no permitir una producción, distribución, y utilización
suficientes del nuevo antígeno a tiempo para evitar la
diseminación epidémica de la cepa alterada La varia­
ción antigénica también puede ser un impedimento im­
portante para la inmunización contra infección por VIH.
ALGUNAS ENFERMEDADES
ESPECÍFICAS
Tos ferina
Varias vacunas acelulares que se utilizaron en Japón
en los pasados 12 años, son suspensiones salinas de
dos antígenos: factor de proliferación de linfocitos tra­
tado con formol (toxina de B. pertussis) y hemagluti­
nina filamentosa. El grado de protección obtenida por
la vacuna acelular parece ser más o menos el mismo,
o incluso mejor de aquel del producto de la célula to­
tal y son menos frecuentes las reacciones leves (fie­
bre, dolor). Ya se ha autorizado la vacuna acelular
contra tos ferina (en combinación con toxoides difté­
rico y tetánico [DT]) para niños mayores de 15 meses.
La autorización para niños menores está en espera de
la evaluación de los estudios que se han terminado.
Poliomielitis
Están disponibles dos tipos de vacuna de polio. La va­
cuna oral viva atenuada (Sabin), utilizada en EUA y en
muchas partes del mundo, es barata, eficaz y se admi­
nistra con facilidad. La infección que provoca parálisis
se presenta en uno de cada siete millones de receptores
inmunodeficientes o miembros de su familia. La vacu­
na del virus muerto (Salk) también es eficaz, en particu­
lar, en su nueva presentación "potencializada", Requiere
(Capítulo 50)
inyección y proporciona una inmunidad de duración más
corta, pero está libre del riesgo de producir parálisis en
el receptor o miembros de su familia. Los sujetos inmu­
nodeficientes deben recibir la vacuna de virus muertos.
Los adultos de los países desarrollados, que nunca se
han inmunizado, están protegidos por inmunidad co­
munitaria y, por tanto, deben inmunizarse con la vacuna
muerta (Salk) antes de viajar a las áreas endémicas de
polio.
Hepatitis A
Aunque la vacuna contra el virus de la hepatitis A (VHA)
se autorizó en EUA en 1995, la enfermedad es la prin­
cipal infección viral prevenible por vacunación amplia.
La vacunación sistemática contra VHA se recomienda
para todos los grupos de riesgo elevado, incluso viaje­
ros a países con enfermedad endémica, varones homo­
sexuales con vida sexual activa, usuarios de drogas
ilegales, niños en comunidades con alta tasa de infec­
ción y personas con hepatopatías crónicas (por el ries­
go de insuficiencia hepática aguda por el virus) o
trastornos de coagulación. La vacunación contra VHA
puede considerarse para el control de la diseminación
de la enfermedad a personas no infectadas durante bro­
tes epidémicos en comunidades o instituciones.
La profilaxis después de la exposición con inmu­
noglobulina (IG) contra VHA a dosis de 0.02 mLJkg se
recomienda para personas expuestas a VHA en las dos ·
semanas anteriores y que no se hayan inmunizado pre­
viamente con vacuna contra VHA al menos un mes an­
tes. Debe someterse a pruebas de detección al paciente
índice, pero no los contactos, por medio de la lgM con­
tra VHA a fin de corroborar el diagnóstico. La inmuno­
globulina también se recomienda en otras situaciones
en las que se confirma la enfermedad, como enferme­
dad en el hogar o de contacto sexuales, empleados en
instituciones de cuidado o manejadores de alimentos.
Hepatitis B
Desde hace varios años se ha dispuesto de vacuna con­
tra la hepatitis B, y se usa para poblaciones especiales:
profesionales de atención a la salud, lactantes de ma­
dres con antígeno de superficie positivo. Una recomen­
dación de 1992 con amplia aceptación es la inmunización
universal contra hepatitis B en la lactancia.
Influenza
La administración anual de vacuna inactivada de las
cepas actuales del virus de la influenza continúa sien­
do el principal medio para la prevención y reducción
en la gravedad de la enfermedad en población selec­
cionada de riesgo elevado de morbilidad, complica­
ciones y mortalidad. Esto incluye a todas las personas

de 65 años de edad o mayores, aquellos menores de
65 años con enfermedades cardiovasculares o pulmo­
nares, con hospitalización reciente por otras enferme­
dades crónicas o aquellos que residen en instituciones
de cuidado crónico; los menores de 18 años de edad o
aquellos que reciben tratamiento a largo plazo con
ácido acetilsalicílico (a causa del riesgo del síndrome
de Reye); y en mujeres en quien es probable que se
encuentren en el segundo o tercer trimestres de emba­
razo durante la temporada de influenza. Para evitar la
trasmisión a estas personas también se recomienda la
vacunación para todo el personal de atención a la sa­
lud que esté en contacto con pacientes; personal de
instituciones de cuidado crónico, asilos, servicios de
asistencia y manutención; y en contactos en el hogar
que se encuentran en riesgo elevado.
La vacuna no debe administrarse durante una en­
fermedad febril aguda o a una persona con sensibilidad
anafiláctica demostrada a ninguno de los componentes
de la vacuna. La mayoría de las personas sensibles al
huevo no tendrán reacción alérgica a las pequeñas can­
tidades de proteína de huevo en la vacuna, pero deben
valorarse con pruebas cutáneas apropiadas, de prefe­
rencia por un alergólogo capacitado y que se encuentre
familiarizado con la técnica e interpretación de la prue­
ba y posiblemente esté indicada la desensibilización.
La influenza y las vacunas contra neumococo pue­
den administrarse en forma simultánea en sitios dife­
rentes.
Rabia
En EUA se han autorizado tres vacunas contra la rabia
con virus inactivados para administración intramus­
cular tanto para profilaxia antes como después de la
exposición; la vacuna de células diploides humanas
(HDCV), la vacuna adsorbida contra rabia (RVA) y la
j vacuna purificada de embrión de pollo (PCEC). Todas
~ tienen eficacia y seguridad similares. La HDCV tam­
i bién puede administrarse por vía intradérmica pero sólo
antes de la exposición. Las dos preparaciones de IgG
contra la rabia obtenida a partir de donadores huma­
i.
nos hiperinmunizados (inmunoglobulina contra la ra­
·lii bia, RIG) también se encuentran disponibles a una
·I dosis recomendada de 20 UI/k:g.
~ La profilaxia después de la exposición consiste
de la administración de una dosis única de RIG alre­
1
u.
dedor del sitio de la herida si esto es posible, y el resto
1 por vía intramuscular, seguido por la vacunación de 1
mL IM en los días O, 3, 7, 14 y 28. Si hay antecedentes
J
¡¡¡
de vacunación la vacuna sólo se administra a dosis de
1 mL IM en los días O y 3. La vacunación antes de la
i exposición para personas en riesgo elevado de expo­
l sición a animales probablemente rabiosos consiste la
ill
@
inmunización primaria por vías intradérmica o intra­
muscular seguido por una vacunación de refuerzo a
Inmunización • 833
intervalos de 6 a 24 meses, dependiendo del estado de
anticuerpos y el grado de exposición ocupacional.
Cólera
La inmunización contra el cólera ofrece sólo protec­
ción temporal e incompleta. Se administra poco a los
viajeros y debe aplicarse sólo cuando es grande el ries­
go de exposición o para cumplir con las normas locales.
Varicela
En EUA se autorizó desde 1995 la vacuna de virus de
varicela­zoster (VVZ) de cepas atenuadas y se reco­
mendó la inmunización sistemática de todos los niños
entre 12 y 15 meses de edad. Puede administrarse en
forma simultánea con la vacuna MMR, pero no en la
misma jeringa. Puede estar indicada antes de que el
niño ingrese a una guardería o a la escuela en ausencia
de infección documentada con inmunidad. Es eficaz
para prevenir la infección o la gravedad de la enfer­
medad modificada en personas susceptibles en los tres
días siguientes a la exposición, sin incrementar el riesgo
de efectos secundarios por la vacunación. Se recomien­
da para todos los trabajadores sanitarios susceptibles
y para aquéllos con alto riesgo ambiental.
La vacuna de virus vivos está contraindicada en
inmunodeficiencia celular. En niños seleccionados con
infección asintomática por VIH, cuyos recuentos de
células T CD4 se encuentran 25% de los valores espe­
rados pueden inmunizarse con dos dosis a intervalos
de tres meses. No debe administrarse a personas con
neoplasias linfáticas o de la médula ósea.
Las reacciones adversas son poco comunes y con
mayor frecuencia se presentan exantemas. La enferme­
dad más grave reportada después de la vacunación son
en general similares a las que se presentan después de la
enfermedad natural pero con una frecuencia menor. La
trasmisión del virus vacunal es muy rara e induce una
enfermedad leve en un.receptor inmunocompetente.
Enfermedad de Lyme
En fechas recientes se ha autorizado el uso de una va­
cuna nueva desarrollada por métodos recombinantes
de la proteína A de la superficie externa lipidizada de
Borrelia burgdorferi. Se administra en tres dosis en
lapsos de un año y se recomienda sólo para aquellos
que viven en áreas endémicas durante la temporada
de trasmisión de la enfermedad.
Enfermedad por rotavirus
El rotavirus infecta a casi todos los niños menores de
cinco años de edad en todo el mundo y es la causa más
común de gastroenteritis grave en este grupo de edad.
834 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 50)

En EUA se autorizó en 1998 el uso de una vacuna oral
multivalente con rotavirus vivos para administración
sistemática a los 2, 4 y 6 meses de edad. Esta vacuna
reduce en forma importante la frecuencia, gravedad y
mortalidad de la enfermedad. Al igual que todas las
vacunas de virus vivos, no debe administrarse a lactan­
tes inmunocomprometidos.
EDAD DE INMUNIZACIÓN
La historia natural de una enfermedad determina la
edad a la cual se debe aplicar la inmunización. La po­
liomielitis, tos ferina y difteria a menudo afectan a los
lactantes; por tanto, la inmunización contra esas en­
fermedades debe iniciarse poco después del nacimien­
to. Las consecuencias graves de la tos ferina son raras
después de la infancia temprana y la vacunación con­
tra la tos ferina, por lo general, no se recomienda des­
pués de los seis años de edad. Debido a que el riesgo
principal de la rubéola es el síndrome de rubéola con­
génita, y ya que casi la mitad de los casos de rubéola
congénita se presentan con el primer embarazo, es muy
importante inmunizar a cuantas mujeres sea posible
antes de la pubertad. De este modo se evita el riesgo
teórico de vacunar a una mujer embarazada y poner
en peligro al feto, aunque no se ha reportado de que
los fetos inmunizados de manera inadvertida se hayan
dañado por su exposición al virus atenuado.
La eficacia de inmunización también puede estar
relacionada con la edad. Puede haber un fracaso por la
presencia de anticuerpos que interfieren o un sistema
inmunitario subdesarrollado. Los niños no se pueden
proteger confiablemente con vacunas vivas de saram­
pión, parotiditis o rubéola, hasta que haya desaparecido
el anticuerpo derivado de la madre. Ya que una propor­

Cuadro 50.­5. Esquema de Inmunización r~omendado en l .. Infancia•. EUA, enero­­dl.clembre 2000

Edad

Vacuna Al 2 4 6 f2 15 18 24 4•6 1181'2'14a16

nacer mes · l'l'leeM· 1neeetJ·. rtteses meeee tneaes ltl98es· ·maee afté>a ..W. · aflos
Hepatitis Bb HepB
(Hep B) HepB HepB

Difteria, tétanos, tos DTaP DTaP DTaP DTaP

ferinaº

Haemophilus influen- Hib Hib · Hib

zee tipo bd

Poliomielitisª IPV IPV IPV IPV

Sarampión

Parotiditis

Rubéola' MMR

Varicelag Var

Vacunas que deben administrarse si se omitieron dosis previas recomendadas o si se administraron antes de la edad mínima recomen­
dada.

Recomendada en estados o regiones selectas.

Nota: El 22 de octubre de 1999, el Advfso,.Y Commlttee on lmmunization Practicas (ACIP) recomendó que la vacuna tetravalente contra rotavirus
obtenida de mono rhesus (RRV­TV]), la única vacuna autorizada contra rotavirus ya no se utilizará en ese país (MMWR, Vol. 28, No. 43, Noviem­
bre 5, 1999). Se debe tranquilizar a los padres de los niños que recibieron vacuna contra los rotavirus antes de julio de 1999 que a fa fecha no se
incrementa el riesgo de intususcepción.
ª El esquema indica las edades recomendadas para la administración sistemática de las vacunas autorizadas en la infancia a partir del 1 de
noviembre de 19.99. Cualquier dosis no administrada a ta edad recomendada debe "actualizarse" en cualquier visita subsiguiente cuando esté
 Inmunización • 835

ción de niños inmunizados hasta de un año de edad es
incapaz de desarrollar anticuerpos después de la vacu­
nación contra el sarampión, la edad recomendada para
la administración ha cambiado hasta los 15 meses. Sin
embargo, como el sarampión es cada vez más una en­
fermedad poco común en EUA, la mayoría de las ma­
dres tienen anticuerpos derivados de vacuna de duración
más corta que los anticuerpos inducidos por enferme­
dad. Por tanto, tiene sentido volver al programa de in­
munización de 12 meses, particularmente si hay
probabilidad de que el lactante sea expuesto, de ordina­
rio en viajes. Más aún, el retraso en la inmunización se
acompaña de disminución en la cantidad de niños real­
mente inmunizados, lo que aproxima al índice mejora­
do de seroconversión. Los sujetos vacunados a una edad
más temprana, de acuerdo con las recomendaciones da­
das entonces, deben ser revacunados. Los lactantes con
frecuencia desarrollan infecciones graves con H. influen-
zae tipo b, neumococos o meningococos, pero inyec­
tarlos con polisacárido capsular purificado ha sido
incapaz de provocar una buena respuesta de anticuer­
po, a pesar de la excelente actividad de este mismo an­
tígeno en niños mayores y adultos. Este tema ha sido
atendido por el desarrollo de varias vacunas conjuga­
das de H. influenzae (polisacárido conjugado con pro­
teínas). Se realiza un esfuerzo similar para vacunas de
polisacáridos de Neisseria meningitidis y Streptococ-
cus pneumoniae.
Recomendaciones
para inmunizaciones en la infancia
A pesar del extraordinario impacto de la inmunización
en los países desarrollados, la Organización Mundial de
la Salud (OMS) estima que de cada mil niños nacidos en
la actualidad, cinco están incapacitados por poliomieli­
tis, 1 O mueren por tétanos neonatal, 20 mueren de tos
ferina, y 30 mueren de sarampión y sus complicaciones.
Un programa razonable de inmunizaciones contra en­
fermedades infecciosas se inicia en la infancia, cuando

Indicado y sea factible. Pueden autorizarse y recomendarse vacunas adicionales durante el ano. La autorización de vacunas combinadas puede
utilizarse si cualquiera de los componentes de la combinación está indicado y los componentes de otra vacuna no están contraindicados. Se
deben consultar las instrucciones del fabricante para información detallada.
b Los laetantas nacido• de madrea negativa• para antígeno de superficie de la hepatHls B (HBsAg) deben recibir la primera dosis de vacuna
contra hepatitis B a los dos meses de edad. La segunda dosis debe administrarse al menos un mes después de la primera dosis. La tercera dosis
debe administrarse al menos cuatro meses después de la primera .dosis y al menos dos meses después de la segunda dosis, pero no antes de
los seis meses de edad. Los lactantes hilos de madres poaltlva8 a HBaAg deben recibir vacuna contra hepatitis By 0.5 ml de lnmunoglobulina
contra hepatitis B (HBIG) en un lapso de 12 horas del nacimiento en sitios separados. Se recomienda la segunda dosis a la edad de 1 a 2 meses
y la tercera dosis a los seis meses. Los lactantas nacldoa de madrea an quienes se deeconoca au estado de HBsAg deben recibir vacuna
contra hepatitis Balas 12 horas del nacimiento. Deben obtenerse muestras de sangre materna para establecer el estado de HBsAg de la madre;
si la prueba de HBsAg es positiva, el liictanie ·debe recibir HBIG tan pronto como sea posible (no después de una semana de edad). Todos los
nlllos y adolascantas (hasta los 18 lilloa de 8dad) que no han sido vacunados contra la hepatitis B pueden empezar su esquema de vacuna­
ción en cualquier visita. El personal sanitario debe hacer esfuerzos especiales para vacunar a los que nacieron en áreas endémicas o aquéllos
cuyos padres nacieron en áreas del mundo donde la hepatitis Bes una infección endémica en grado moderado o elevado.
e La cuarta dosis de toxoide diftérico y tetánico y la vacuna acelular de tos ferina (DTaP) pueden administrarse desde los 12 meses de edad, puesto
que han pasado seis meses desde la tercera dosis y es poco probable que el nlt'lo regrese a la edad de 15 a.18 meses. Los toxoldes diftérico y
tetánico (Td) se recomiendan a edades de 11 a 12 anos si han pasado al menos cinoo años desde la última dosis de. toxoldes diftérico y tetánico,
y de vacuna contra tos ferina (DTP), DTaP o toxoldes diftérico y tetánico (DT). Se recomiendan refuerzos sist1m1áticos subsiguientes cada 1 O años.
d Se autorizaron tres vacunas conjugadas contra Haemophi/us influenzae tipo b (Hib) para su uso en lactantes. Se administran dosis de vacuna
conjugada de Hib (PRP­OMP) (PedvaxHI~ o ComVax® [Merck]) a los 2 y 4 meses, y no se requiere.la dosis a los $SIS meses. Como los estudios
clínicos en lactantes han demostrado que la utilización de los productos c;:ombinados puede inducjr una menor respuesta inmunitaria a los

f5 componentes de la vacuna Hib, no deben utilizarse productos combinadcís de DTaP/Hib para la vacunación primaria en lactantes de 2, 4 o 6
meses a menos que lo apruebe la Food and Drug Administralion para estas edades.
e En EUA, para eliminar el riesgo de poliomielitis paralitica vacuna! (VAPP) en todos los esquemas de vacunas de poliovirus inactivados (IPV)
$ actualmente se recomienda la vacunación sistemática contra la polio en la infancia. Todos los niños deben recibir cuatro dosis de IPV: a los dos

1
meses de edad, a los cuatro meses y entre los 6 y 18 meses de edad, y entre los 4 y 6 anos de edad. Las vacunas orales contra poliovirus (OPV;
si se dispone de ellas) pueden utilizarse sólo para circunstancias especiales: 1) campaña de vacunación masiva para el control de brotes
epidémicos de polio paralitica; 2) ninos no vacunados que viajaron en las cuatro semanas anteriores a áreas en donde la polio es endémica o
epidémica, y 3) hijos de padres que no aceptan la cantidad de vacunas recomendadas. Los hijos de padres que no aceptan las vacunas

¡
·i recomendadas pueden recibir OPV sólo para la tercera o cuarta dosis; en tales casos, el personal sanitario administrará OPV sólo después de
analizar los riesgos de la VAPP con los padres o cuidadores. La American Acadamy of Pediatrics ha revisado las recomendaciones para el uso
de complementos de OPV en los consultorios médicos y en las clínicas durante la transición a un esquema utilizando sólo vacunas IPV (Pedia­
LL
trlcs, Vol.104, No.6, Diciembre 1999).
1 La segunda dosis de vacunas de sarampión, parotiditis y rubéola (MMR) se recomienda en forma sistemática a la edad de 4 a 6 anos, pero puede

1 administrarse en cualquier visita, si han pasado al menos cuatro semanas desde la recepción de la primera dosis y si ambas dosis se administra­
ron a los 12 meses de edad o después. Aquellos que no han recibido previamente la segunda dosis deben completar el esquema antes de la visita
sistemática con el personal sanitario a las edades de 11 a 12 años.

1 g La vacuna contra varicela (Var) se recomienda en cualquier visita o después del primer ano de vida para nlños susceptibles, es decir, para
aquellos que carecen de un antecedente confiable de varicela (a criterio de un proveedor de servicios sanitarios) y aquellos que no se han
vacunado. Las personas susceptibles con edades313 años deben recibir tres dosis con intervalo de cuatro semanas.

¡
iil h La vacuna contra hepatitis A (Hep A) se recomienda para su uso en estádos y reglones selectas. Se dispone de Información con las autoridades
sanitarias locales yen MMWR, Vol.48, No. RR­12, Octubre 1, 1999.
El uso de nombres comerciales se utiliza sólo con fines de identificación pero constituye o implica respaldo de los CDC o de los US Department of
Health and Human Sef'lfces.
111 Fuente: Advisory Committee on lmmunization Practicas (ACIP), American Academy of Fami/y Physicians (AAFP), y American Academy of Pedia-
@
trics (AAP).
836 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 50)

normalmenteaparecenlas infeccionesmás dañinas y evi­ INMUNIZACIÓN SIMULTÁNEA

tables. El cuadro 50­­5 resume los lineamientosactuales
para inmunizacióndurantela infanciarecomendadaspor
el Immunization Practices Advisory Committe (ACIP) y
la American Academy of Pediatics. La necesidad para
inmunizaciones en la infancia se ha incrementado, ya
que las personas no inmunizadas en una población par­
cialmente inutilizada, están menos expuestas a enfer­
medades de la infancia como sarampión y parotiditis y,
por tanto, las desarrollan más tarde de lo que lo harían
en otras condiciones. Cuando se presentan muchas en­
fermedadesen la adolescenciao etapa adulta, a menudo
son difíciles de diagnosticarpara el médico no prepara­
do para tales enfermedadesen este grupo de edad.
El paciente debe contar con un registro actuali­
zado de todas las vacunas. Los médicos deben tener
un método para recordar e identificar a los niños que
no tienen su esquema de inmunización completo. No
es necesario reiniciar una serie interrumpida de vacu­
naciones o añadir dosis extras. Si se desconocen los
antecedentes de las vacunaciones y no existen contra­
indicaciones obvias, el niño o adulto debe ser inmuni­
zado de manera total y adecuada para su edad. La
reinmunización no tiene un riesgo significativo.
La OMS recomienda un programa acelerado de
inmunización para las naciones desarrolladas: al naci­
miento, poliovirus oral y BCG; a los 6, 10 y 14 sema­
nas, poliovirusoral y DTP; a los nuevemeses, sarampión
(para repetirse el segundo año de vida si se da antes de
los nueve meses).
Inmunización en adultos y ancianos
Los programas de inmunización en los niños han dis­
minuido de manera significativa la frecuencia de in­
fecciones evitables en los países desarrollados. Sin
embargo, aún no se ha obtenido la inmunización ópti­
ma de poblaciones adultas. Aún existen muchas en­
fermedades evitables por inmunización. El cuadro
50­­6lista las inmunizaciones más importantes para la
población adulta y anciana.
CON MÚLTIPLES ANTÍGENOS
La inoculación simultánea de los antígenos no vivos
de difteria, tétanos y tos ferina (DTP) produce una res­
puesta igual a la que se observa con su inyección por
separado. De manera similar, la inyección única de
una mezcla de virus vivos atenuados de sarampión,
rubéola y parotiditis, produce buenas respuestas a cada
uno de los componentes de la mezcla. Sin embargo,
entre 2 y 14 días después de la administración de una
vacuna de virus vivo, existe un periodo de respuesta
subóptimo contra una vacuna de virus vivo aplicada
subsecuentemente. Las vacunas de virus vivos que no
se dan de modo simultáneo deben darse con un espa­
cio de, al menos, cuatro semanas si el tiempo lo per­
mite. La administración de vacunas contra cólera y
fiebre amarilla con un intervalo de 1 a 3 semanas, dis­
minuye la respuesta de anticuerpo contra ambos antí­
genos. Por tanto, estas inmunizaciones también se
deben administrar al mismo tiempo o con una separa­
ción de, al menos, cuatro semanas.
La adición reciente de vacuna conjugada de H.
influenzae y vacuna de hepatitis B recombinante para
inmunizaciones durante la infancia ha originado un
problema grave con los múltiples piquetes de aguja
necesarios en cada visita de un bebé sano. Esto ha es­
timulado la producción de vacunas combinadas, como
la DTP y la vacuna conjugada de Haemophilus. Se
dispone comercialmente de varias combinaciones y
hay más en preparación.
INMUNIZACIÓN PARA LOS VIAJES
AL EXTRANJERO
La planificación de inmunización para viajeros ex­
tranjeros incluye el estado actual de inmunización del
viajero y las necesidades del área que visitará. Enfer­
medades infecciosas como el sarampión, las cuales
se han vuelto muy poco comunes en EUA, son abun­

Cuadro 50-6. Vacunas y toxoldeS"recomendados para adultos,

por grupos de edad, en EUA
Vacuna/toxolde
Grupo de Polleacérldo
edad(años) Tdb Sarampión Parotldltls Rubéola Influenza neumocóclco
18a24 X X X X
25a64 X Xº Xº X
~65 X X X
• Referirsetambién a secciones en texto sobre vacunas o toxoides específicos para indicaciones, contraindica­
ciones, precauciones, dosificaciones, efectos adversos, reacciones adversas y consideraciones especiales.
b Td, toxoides tetánico y diftérico, adsorbidos (para uso adulto), que es un preparado combinado el cual contie­
ne < 2 unidades de floculación de toxoide diftérico.
e Indicado para personas nacidas después de 1956.

dantes en los países en desarrollo. Por tanto, los via­
jeros (en particular los niños) deben mantenerse ac­
tualizados en sus inmunizaciones y dosis de refuerzo
regulares.
Las autoridades de salud nacionales pueden reque­
rir un certificado internacional de vacunación de los
viajeros contra cólera o fiebre amarilla, según la pre­
sencia de estas enfermedades en los países de su itine­
rario. La vacunación contra el cólera puede aplicarse
por cualquier médico con registro; ya que no es muy
efectiva, no se recomienda excepto cuando se requie­
re. El certificado debe completarse en todos sus deta­
lles y después validarse con un sello oficial. La
vacunación contra la fiebre amarilla sólo puede admi­
nistrase, y validarse el certificado, en un centro desig­
nado oficialmente, el cual puede localizarse al contactar
con el departamento de salud local o estatal en EUA.
Aparte de estos requerimientos legales, se recomienda
a todos los adultos inmunizarse contra sarampión, té­
tanos y difteria, y recibir inmunizaciones adicionales
(contra poliomielitis, tifoidea, hepatitis A y meningitis
meningocócica) si van a visitar áreas donde la frecuen­
cia de enfermedad en la población o el nivel sanitario
incrementa el riesgo de infección. Los viajeros deben
inmunizarse contra la peste si se espera un contacto
con roedores o conejos en un área rural endémica, y
contra hepatitis B si se esperan contactos sexuales en
el sudeste de Asia o en el África subsahariana. La en­
cefalitis B japonesa es frecuente en varios países asiá­
ticos (China, India, Tailandia, Japón, Nepal y otros).
Es transmitida por mosquitos, por lo cual los viajeros a
esos destinos que anticipen exposición a mosquitos,
deben considerar la inmunización. Recientemente se
ha aprobado en EUA una vacuna inactivada.
Se debe advertir de modo específico a los viajeros
hacia áreas con paludismo endémico, para que utilicen
repelentes contra los mosquitos, quimioprofilaxia con­
tra el paludismo y tratamiento agudo contra las presun­
tas infecciones.
:j
§
fl!
Generalmente no se recomiendan inmunizacio­
nes especiales para personas que viajan de EUA a
Europa del Este, Canadá, Australia o Japón. Las suge­
.. rendas detalladas del US Public Health Service (CDC)
·fi se dan para cada país en su Health Information for
·l Intemational Travel Supplement (véase referencias y
~ su sitio en la red http://www.cdc.gov/).
i
LL
VACUNAS PARA POBLACIONES
ESPECIALES
1
;
iil La principal aplicación de las vacunas es la inmuniza­
ción sistemática de niños y adultos en grandes grupos
poblacionales; sin embargo, algunas vacunas se utilizan
@
sólo para grupos de gran riesgo de enfermedad en vir­
tud de la geografía, ocupación o exposición especial.
Inmunización • 837
Las fuerzas armadas usan una vacuna de adenovirus por
vía oral que contiene los tipos 4 y 7, así como vacuna
meningocócica polivalente para todos los reclutas.
Los médicos veterinarios y quienes manipulan
animales, por lo general, reciben vacunación contra la
rabia antes de la exposición, mientras que para el pú­
blico en general es apropiada la inmunización después
de la exposición a esta enfermedad. Se recomienda la
vacuna de la hepatitis B para aquellos con riesgos in­
crementados por su ocupación, habitación o estilo de
vida.
VACUNAS EN DESARROLLO ACTUAL
Muchas vacunas están ahora en varias etapas de desa­
rrollo. Se pueden anticipar nuevas vacunas produci­
das con tecnología del DNA recombinante. La primera
de éstas en obtener licencia y salir al mercado, es la
vacuna recombinante contra hepatitis B. En el futuro,
quizá se desarrollen análogos sintéticos de antígeno y
quizá anticuerpos antiidiotipo.
Las vacunas eficaces contra hepatitis A, enferme­
dad de Lyme y rotavirus son las más recientes en au­
torizarse y encontrarse disponibles, aunque no se han
establecido sus aplicaciones completas. Las vacunas
contra citomegalovirus, virus del herpes simple, go­
nococos, Plasmodium, Pseudomonas aeruginosa, vi­
rus sincicial respiratorio, Shigella y muchos otros
patógenos están en desarrollo activo en el laboratorio
y en experiencias clínicas. Está en proceso un esfuer­
zo para conjugar el polisacárido de la cápsula del neu­
mococo con una proteína, de manera análoga a la que
se obtuvo con H. influenzae.
Están en desarrollo mezclas especiales de inmuno­
globulina con alto contenido de anticuerpos específi­
cos. En el capítulo 53 se describe el uso de anticuerpos
monoclonales en la práctica clínica.
INFECCIÓN POR VIH
Se está tratando de desarrollar una vacuna de DNA re­
combinante que utilice componentes virales del VIH.
Entre las múltiples estrategias actuales, se están investi­
gando el uso de subunidades gp120, las proteínas de
fusión de la envoltura del VIH con el complejo de re­
ceptor de células T para VIH (CD4 y correceptor) y la
inserción de genes del VIH en vacuna de canario segui­
da por un refuerzo con subunidades gplOO. Las vacu­
nas candidato tienen como objetivo tanto la prevención
de la infección por VIH en individuos no infectados,
como el reforzamiento de la respuesta inmunitaria de
quienes ya lo están. Hay múltiples obstáculos en este
esfuerzo, entre ellos los cambios antigénicos frecuentes
de este virus (capítulo 46). La recomendación actual para
838 • Inmunología básica y clínica
individuos infectados con VIH es que deben recibir to­
das las inmunizaciones normales de la infancia (cuadro
50­4 ), con excepción de que la inmunización contra po­
liomielitis debe estar restringida a la variante inactivada
(Salk). Esto es sobre todo para proteger a otros miem­
bros del hogar que puedan tener una afección inmunita­
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CDC: Health Information for Intemational Travel 1998.
HHS Publication. (Revised annually.)
(Capítulo 50)
ria grave. Se recomienda la vacuna con virus vivos con­
tra el sarampión, a pesar del riesgo teórico, debido a la
variante grave de infección de sarampión que se presen­
ta en niños infectados con VIH. También deben admi­
nistrarse vacunas contra influenza y S. pneumoniae a
individuos apropiados en este grupo.
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Desensibilización para alergias
Dale T. Umetsu, MD, PhD
La desensibilizaciónpara alergias (inmunoterapiaaler­
génica, hiposensibilización)se utiliza principalmente
para tratar enfermedades mediadas por lgE a través de
inyeccionesde extractos de alergenos. Es un adyuvante
a la fannacoterapia sintomática y es eficaz cuando no
es posible evitar la exposición al alergeno. Ya que la
inmunoterapia con alergenos funciona como un mo­
dificador inmunitario específico de antígeno, puede
considerarse a la inmunoterapia para la alergia como
un tratamiento con "vacunas".
Dicho tratamiento se ha utilizado ampliamente
desde 191l en la práctica alergológica para la fiebre
del heno y el asma alérgica. Numerosos estudios clí­
nicos controlados establecieronla eficacia de la inmu­
noterapia con alergenos en la rinitis alérgica y en la
anafilaxis por veneno de himenópteros. La desensibi­
lización a corto plazo se ha logrado en algunos casos
de alergia a penicilina, insulina y otros fármacos. No
es eficaz en la alergia mediada por células T, como la
dermatitis por contacto (hiedra venenosa o veneno de
roble) o para la enfermedad por complejos inmunita­
rios (enfermedad del suero o reacción de Arthus).
t5
.l
IB MÉTODOS
Se inyectanpor vía subcutáneacantidadesgradualmente
mayores de proteínas alergénicas una o dos veces por
·fi semana; otro método es la administración diaria o cada
·I 30 minutos(inmunoterapiarápida, en especial para aler­
1 gia a himenópteros, insulina o penicilina) hasta una
i
dosis máxima tolerada (por lo general 100 000 veces
la dosis inicial, equivalente a 2 a l 00 µg del alergeno
principal). Las inyeccionesse continúan cada 3 a 4 se­
l
iil
manas (cada 4 a 8 horas en la alergia a la penicilina).
Variosestudios han demostrado que los beneficios clí­
nicos inician después de varios meses de inyecciones
t para la alergia a sustancias inhaladas y progresa a par­
i
839
51
tir de ese momento. Los beneficios clínicos prolonga­
dos parecen continuar después de interrumpir la inmu­
noterapia luego de 3 a 4 años de inyecciones. Los
lineamientos actuales generalmente recomiendan que
la inmunoterapia se continue en pacientes con alergia
a sustancias inhaladas por al menos 2 o 3 años sucesi­
vos después de que ha ocurrido una reducción signifi­
cativa de los síntomas. La inmunoterapia para la
anafilaxis por veneno de himenópteros es muy eficaz
para dismiuir o eliminar las reacciones graves por pi­
caduras, durante el periodo de tratamiento activo con
dosis de mantenimiento. El efecto persiste después de
interrumpir un tratamiento, luego de 3 a 5 años de in­
yecciones de mantenimiento.
La inmunoterapia con alergenos se individualiza
con base en la historia clínica y pruebas específicas
para alergenos. Los alergenos para inmunoterapia se
extraen de constituyentes activos de animales, plantas
o insectos (veneno de himenópteros). Por lo general
son proteínas hidrosolubles y pueden estandarizarse in
vivo y en estudios in vitro contra alergenos definidos.
Los extractos, ya sean parcialmente purificados o sin
procesar, probablemente serán remplazados en el futu­
ro por proteínas recombinantes. En la mayor parte de
los casos, los alergenos ·se diluyen en glicerina para
reducir la proteólisis y la degradación. Como la mayo­
ría de pacientes atópicos son alérgicos a múltiples aler­
genos, el tratamiento por lo general consiste en mezclas
de éstos. Tales mezclas pueden reducir la potencia del
extracto por la dilución excesiva y degradación de ac­
tividad alergénica mediante proteasas en extractos de
hongos e insectos.
EFICACIA
En múltiples estudios doble ciego controlados con pla­
cebo se ha demostrado la eficacia de la inmunoterapia
840 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 51)

120 los síntomas de rinitis alérgica utiliza medicamentos

de rescate para rinitis, en particular en la temporada de
máxima concentración de polen (figura 51­1) y en
menor grado reduce los síntomas de asma y así como
la necesidad de medicamentos para esta enfermedad.
Estos efectos son específicos de alergenos y requieren
dosis elevadas de tratamiento de mantenimiento.
La anafilaxis a insectos himenópteros responde
muy bien a la inmunoterapia: 95% de los pacientes tra­
o 1 1 1 1 l 1 ¡ 1
tados se protegen de reacciones a picaduras deliberadas
o accidentales, en tanto que casi 50% de los pacientes
Grupo de estudio no tratados o tratados con placebo continúan experi­
80
Placebo
mentando reacciones sistémicas a las picaduras. La in­
­ lrnrnunoterapia
munoterapia para alergia demostrada a la penicilina
e: U)
60 (mediada por IgE) por lo general se realiza con proto­
­o as colos rápidos, en el transcurso de varias horas y tam­
·­E
~~ 40 bién es eficaz. Aunque se están llevando a cabo
·­ e:
='e;; protocolosde desensibilizaciónexperimentalpara aler­
oas CI>
"C gia a alimentos, el riesgo de anafilaxis grave ha reduci­
20
do el entusiasmo para el tratamiento de este problema.
La inmunoterapia con alergenos, a diferencia del
o tratamiento farmacológico y el tratamiento de preven­
ción, pueden mejorar el curso natural de la enferme­
120 dad alérgica y del asma. En individuos alérgicos, la
g
e: interrupción de la farmacoterapia produce recurrencia
e
CI)

de los síntomas al repetir la exposición al alergeno.

~J! 80 Como la inmunoterapia altera la respuesta inmunitaria
e
.g
i
CI)
específica subyacente (véase después), su efecto per­
siste mucho después de que se han interrumpido las
.g "C 40 inyecciones y puede provocar la cura para algunos in­
·5
dividuos, en particular aquellos con sensibilidad a los
~as venenos.
(.)
o
8 SEGURIDAD

as 6 La inmunoterapia con alergenos para enfermedades

e: g> mediadas por lgE puede producir reacciones inmedia­
:g :(1j tas localizadas y sistémicas, incluyendo anafilaxis po­
B la 4
i§ i
as ::i
tencialmente letal. Las reacciones son más comunes
o .!!l durante la fase de incremento de las dosis o cerca del
> 2 nivel de mantenimiento, y hasta 2 a 20% de los pa­
cientes pueden desarrollar reacciones sistémicas en el
o 1 ¡ 1 1 1 ¡ 1 ' 1 ¡ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
curso de la inmunoterapia. Es posible que ocurran re­
Mayo Junio Julio Agosto acciones inmediatas (urticaria local o generalizada,
sibilancias o anafilaxis en un lapso de 30 minutos) y
Figura 51-1. Recuentos promedio de polen semanal y de los tardías (edema localizado, sibilancias en 6 a 18 ho­
síntomas, medicamentos de rescate y escalas visuales aná­
logas para pacientes con inmunoterapia y aquellos que reci­
ras). Éstas pueden presentarse con mayor frecuencia
ben placebo.Tornadode Durharn et al.: Long­terrn efficacy of durante temporadas con recuentos elevados de polen
grass­pollen irnrnunotherapy.New Engl J Med 1999;341:468. y de esporas de hongos, en pacientes con asma (en
especial si el volumen espiratorio forzado en 1 segun­
do [VEF¡) es menor de 80% de lo esperado) y durante
con alergenos en rinitis alérgica estacional y perenne y la inmunoterapia rápida. Las reacciones potencialmen­
asma alérgico, con anticuerpos de IgE específicos con­ te letales por lo general inician 30 minutos después de
tra pólenes, hongos, ácaros del polvo o caspa de ani­ la inyección, de manera que los pacientes deben tra­
males. El tratamiento que reduce las calificacionesde tarse en instituciones equipadas para el manejo de la

anafilaxis y para vigilancia estrecha por 20 a 30 minu­
tos después de cada inyección. En EUA se producen
entre 1 y 5 muertes al año por el tratamiento con in­
yecciones para la alergia o por pruebas cutáneas. Los
factores de riesgo para reacciones letales a la inmuno­
terapia con alergenos incluyen asma lábil o sintomáti­
ca, errores en la dosificación, primera inyección de
una ampolleta de extracto nueva, uso simultáneo de
medicamentos bloqueadores 13­adrenérgicospara en­
fermedades no relacionadas y administración de in­
munoterapia en el hogar. Otros efectos secundarios
inmediatos incluyen reacciones vasovagales, infeccio­
nes o lesión por colocación inadecuada de la aguja.
No hay casos probados en los cuales la desensibiliza­
ción a alergenos produzca una enfermedad sistémica
de complejos inmunitarios u otras secuelas tardías.
MECANISMOS INMUNITARIOS
En pacientes alérgicos se inducen varios efectos in­
munitarios mediante la inmunoterapia exitosa, inclu­
yendo respuestas de anticuerpos específicos contra
alergenos y de células T.
lgE, lgG y pruebas
de reactividad cutánea
Durante la fase de incremento de la dosis en la inmu­
noterapia con alergenos, se elevan las concentracio­
nes de lgE específica contra alergeno, en ocasiones
acompañada por empeoramiento temporal de los sín­
tomas. Durante la fase de mantenimiento, la concen­
tración de lgE específica contra alergeno se reduce,
junto con disminución en la duración de la fase inme­
diata y eliminación gradual de la reactividad en las
pruebas cutáneas de fase tardía al alergeno. La mejo­
ría de los síntomas con la inmunoterapia para polen se
i relaciona con disminución de IgE específica para aler­
i geno de tipo estacional.
Durante la inmunoterapia convencional con aler­
genos, por lo general se induce la producción de anti­
"'
1
.
cuerpos IgG específicos contra alergeno, aunque esto
·i no siempre sucede. El anticuerpo a menudo se deno­
·! mina "anticuerpo bloqueador" porque inhibe los efec­
~ tos de los anticuerpos lgE en la prueba cutánea de
transferencia pasiva (Prausnitz­Küstner) y en los estu­
1
LL
dios de liberación de histamina in vitro, posiblemente
por unión competitiva con los alergenos de lgE. Aun­
1
que las concentraciones de lgG específica contra aler­
geno en suero se han utilizado en el pasado para vigilar
¡¡¡ el éxito de la inmunoterapia para venenos, su presen­
­1. cia no siempre se correlaciona con la eficacia clínica,
lo cual sugiere que otros mecanismos inmunitarios son
los causantes de la reducción de la enfermedad. En el
suero de pacientes tratados también pueden detectar­
Desensibilización en alergia» 841
se anticuerpos bloqueadores de isotipos IgA, pero aún
no se ha aclarado su importancia. Algunos estudios
sugieren que la cantidad de anticuerpos bloqueadores
de subclase IgG4 se correlacionan más con la mejoría
clínica que otras subclases de lgG, pero esto aún per­
manece en controversia. Durante el tratamiento de
mantenimiento, persiste en el suero el bloqueo de an­
ticuerpos, después disminuye gradualmente hasta que
se interrumpe el tratamiento.
lnmunomodulación, subgrupos
de células T CD4 y otras células
reguladoras
El objetivo de la inmunoterapia con alergenos es in­
crementar la conversión de una respuesta inmunitaria
específica para alergeno de tipo patológico en una pro­
tectora (inmunomodulación o desviación inmuni­
taria). Hay cada vez más datos de que individuos no
alérgicos no necesariamente carecen de respuestas in­
munitarias contra alergenos, pero más bien ellos ac­
túan suprimiendo el desarrollo de inflamación alérgica
nociva después de la exposición a alergenos. Las cé­
lulas TH2 CD4 (p. ej., aquellas que secretan IL­4, IL­
5 e IL­13) desempeñan una función decisiva en la
patogenia de la inflamación crónica en enfermedades
alérgicas y en el asma. La inmunoterapia exitosa se
relaciona con reducción de la función de las células
TH2 específicas para alergeno, y a menudo con el de­
sarrollo de células TH1 específicas para alergeno (es
decir, aquellas que producen IFNy). No está claro si
la inmunoterapia convierte una respuesta de células
TH2 específicas para alergeno directamente en una de
células THl, o si simplemente induce células THl es­
pecíficas para alergeno de novo a partir de células T
naturales, no comprometidas, en tanto que el número
de células efectoras TH2 muestra regresión por des­
gaste. Sin embargo, la suposición es que las células
TH1 protegen contra la enfermedad alérgica al redu­
cir la actividad de las células efectoras TH2 y la pro­
ducción de anticuerpos lgE inhibidores.
Las pruebas de un efecto saludable de las células
TH1 en la enfermedad alérgica y asma son fuertes, pero
indirectas. Las células TH1 inhiben la proliferación, y
por tanto el desarrollo de células TH2, mientras que el
IFNy inhibe la síntesis de IgE en algunos casos. La
reducción en la secreción de IFNy en recién nacidos
se relaciona con el desarrollo subsiguiente de atopia.
En individuos predispuestos a la producción de cito­
cinas THl (p. ej., pacientes con esclerosis múltiple)
parece ser menos probable que desarrollen enferme­
dad alérgica. La infección con Mycobacterium tuber-
culosis, la cual induce una respuesta inmunitaria
protectora con predominio de TH1, también reduce la
probabilidad de desarrollar atopia. Las células TH1 de
animales de experimentación disminuyen la produc­
842 • Inmunología básica y clínica
ción de moco y la eosinofilia de las vías respiratorias,
pero no inhiben directamente la hiperreactividad de
tales vías inducidas por las células T H2, y pueden, de
hecho exacerbar la inflamación de las vías respirato­
rias.
Otros mecanismos inmunitarios quizá tengan im­
portancia, por ejemplo, la inmunomodulación median­
te inmunoterapia con alergenos puede inducir células
T CDS específicas contra alergenos o que las células
reguladoras TH (denominadas células T83 o TRI) se­
creten TGF~ o IL­10 y dichas células pueden ser más
importantes que las T H 1 en la regulación descendente
de la inflamación alérgica y en la prevención de la
atopia en individuos sanos. Esto puede ser consistente
con el hecho de que la respuesta proliferativa de las
células T a los alergenos se reduce después de com­
pletar la inmunoterapia con éstos, lo cual sugiere que
puede ocurrir anergia (falta de respuesta) o deleción
(posiblemente por apoptosis) de las células T especí­
ficas para alergeno. También es posible que la eficacia
de la desensibilización pueda requerir una combina­
ción de varios cambios inmunitarios, incluyendo la
indicación de células T H 1 y T H3 y la inhibición de cé­
lulas cebadas, con lo que se reduce la producción de
histamina y de PGD2. Cualquiera que sea el mecanis­
mo preciso de desensibilización, es específico para los
alergenos inyectados, se relaciona con la dosis y re­
quiere la administración repetida y prolongada de an­
tígenos parenterales.
ESTRATEGIAS FUTURAS
Aunque la inmunoterapia con alergenos es eficaz para
reducir los síntomas alérgicos y es singular en cuanto
a su capacidad para mejorar la evolución natural de la
enfermedad, ocurren fallas con el tratamiento y el cur­
so completo de inmunoterapia requiere años de inyec­
ciones. Se ha realizado un esfuerzo continuo para
mejorar su eficacia así como reducir el riesgo de reac­
ciones y el número de inyecciones, mediante el uso de
adyuvantes, diferentes vías de administración y por la
alteración, modificación o polimerización químicas del
alergeno.
ALERGENOS MODIFICADOS
En teoría, el incremento de la inmunogenicidad del aler­
geno inyectado, al tiempo que se reduce su alergenici­
dad (la unión del alergeno terapéutico con lgE) debería
permitir inyectar dosis elevadas sin necesidad de una
fase de incremento gradual de la dosis. Esto se ha lo­
grado mediante la polimerización de alergenos utilizan­
do urea, formaldehído o glutaraldehído. Los estudios
en humanos y en ratones han mostrado que los alerge­
(Capítulo 51)
nos polimerizados pueden inducir desviación inmuni­
taria rápida o modulación al convertir linfocitos T H2
(productores de IL­4) específicos contra alergeno en
células T H 1 específicas contra alergenos y al reducir la
lgE específica contra los mismos. Sin embargo, el inte­
rés comercial se ha visto atenuado por los problemas
importantes para producir lotes uniformes de estas pro­
teínas modificadas. En fechas recientes se han produci­
do alergenos recombinantes con residuos de cisteína
eliminados por mutagénesis dirigida a sitios. Estos aler­
genos modificados no poseen enlaces de sulfuro, care­
cen de estructura secundaria o terciaria normales y tienen
100 veces menor capacidad de unión a IgE, pero son
capaces de estimular a las células T. La eficacia de tales
alergenos en el tratamiento de la rinitis alérgica aún no
está clara. También se han utilizado alergenos unidos
en forma covalente al polietilenglicol (PEG) para dis­
minuir eficazmente los efectos secundarios de los ex­
tractos de polen del pasto. La conjugación de PEG con
enzimas y otras proteínas parece reducir su inmunoge­
nicidad.
INMUNOTERAPIA CON PÉPTIDOS
Hace varios años se introdujo una nueva estrategia de
desensibilización utilizando fragmentos de péptidos de
alergenos. Las células T identifican sólo algunos frag­
mentos inmunodominantes de antígenos o alergenos,
generalmente con longitud de 12 a 15 residuos de ami­
noácidos, presentados en el canal de fijación del com­
plejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase 11
expresados en las células presentadoras de antígenos
(capítulo 6). Como tales péptidos carecen de la estruc­
tura terciaria de los alergenos naturales, tienen una ca­
pacidad de fijación notablemente reducida a las lgE
específicas para alergeno y menor capacidad para des­
encadenar desgranulación de células cebadas en com­
paración con los alergenos naturales. Esto permite la
administración de dosis mucho mayores de alergenos
(particularmente con base molar) en forma más rápida
de lo que es posible con los alergenos convencionales
(completos). Se han identificado péptidos inmunodo­
minantes mediante la estimulación de clonas de célu­
las T utilizando análisis de mapeo de superposición de
péptidos de epitopes de células Ten pacientes alérgi­
cos. La inyección de estos péptidos inmunodominan­
tes produce inactivación funcional o anergia en células
T CD4 específicas contra alergeno. Parece ocurrir falta
de respuesta de las células T porque la estimulación in
vivo de éstas con péptidos ocurre en ausencia de la co­
estimulación usual, por medio de moléculas en las cé­
lulas presentadoras de antígenos como B7.1, B7.2 y
CD40. Varios estudios clínicos han mostrado eficacia
con péptidos inmunodominantes de alergenos de gato
y polen de arbustos, pero se han observado reacciones

transitorias tardías (1 a 6 horas después de la inyec­
ción), posiblemente por la activación e inactivación de
las células T específicas para alergeno. Los péptidos
inyectados ocasionalmente inducen anticuerpos IgE.
La anergia inducida de células T con el tratamiento
con péptidos parece ser singular.
ADYUVANTES
La idea de convertir una respuesta T tt2 específica con­
tra alergeno en una respuesta T H1 (desviación inmu­
nitaria) ocasiona protección contra la enfermedad
alérgica y ha motivado varios intentos para utilizar
adyuvantes a fin de incrementar las respuestas T Hl.
Muchos de estos intentos se han enfocado a dos cito­
cinas, IL­12 e IL­18, las cuales inducen una potente
producción de IFNy en las células T CD4 en forma
sinergística. También participan eliminando las célu­
las TH2 específicas contra alergeno.
La administración de IL­12 e IL­18 también activa
muchas células no específicas para alergeno (p. ej., cé­
lulas asesinas naturales, células Tyo y células T ~);no
obstante, surge la preocupación de que el incremento en
la producción de IFNy en las células que responden pue­
den activar células autorreactivas y producir enferme­
dad autoinmunitaria. Sin embargo, los efectos de IL­12
o IL­18 deben ser específicos contra alergeno mediante
la unión covalente del alergeno con IL­12 en forma de
proteínas de fusión, las cuales pueden dirigir la activi­
dad de IL­12 hacia células específicas de alergeno.
Las vacunas de DNA desnudo contienen cDNA
de determinantes antigénicos mayores lo cual podría
incrementar la especificidad de las respuestas T H1 ( au­
mento inmunitario). El DNA incluye secuencias CpG
(secuencias inmunoestimuladoras, SIE) que inducen
de manera eficiente la producción de IL­12 e IL­18.
ts
La inmunoterapia de fusión para alergenos con secuen­
1
11!
REFERENCIAS
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!
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1
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cause severe airway inflammation. J Clin Invest 1999;
103:175.
Desensibilización en alergia • 843
cías CpG y cDNA de alergenos podría limitar los efec­
tos de las citocinas para células específicas contra aler­
geno. Finalmente, si los mecanismos tales como
tolerancia o supresión son importantes en la regula­
ción descendente de la enfermedad alérgica, la admi­
nistración de citocinas como IL­1 O y TGF¡3, o los
métodos que inducen estas citocinas en las células es­
pecíficas contra antígeno, podrían ser eficaces en la
inmunoterapia para las enfermedades alérgicas y asma.
VÍAS ALTERNATIVAS
DE ADMINISTRACIÓN
Se han desarrollado protocolos de inmunoterapia para
sensibilidad a alergenos aéreos por vía bucal, sublin­
gual, inhalación bronquial e intranasal, pero los resul­
tados de los estudios clínicos aún han sido negativos.
Estudios recientes de inmunización por vía bucal in­
dican que dosis elevadas inducen deleción o apoptosis
de células T específicas contra antígeno, en tanto que
dosis bajas favorecen el desarrollo de células regula­
doras, a menudo con producción de IL­4, IL­1 O y
TGF¡3. Así, los mejores métodos de tratamiento bucal
pueden proporcionar un medio seguro y eficaz para
tratar enfermedades alérgicas y asma.
RESUMEN
La inmunoterapia con alergenos ha sido un método
para tratar las enfermedades alérgicas por más de 90
años. Es el único tratamiento disponible que tiene un
fuerte potencial de alterar el curso natural de la enfer­
medad y quizá curar la alergia. El conocimiento sobre
los mecanismos de acción de la inmunoterapia de aler­
genos está mejorando rápidamente y en el futuro cer­
cano habrá inmunoterapias nuevas y más eficaces.
Jutel M et al.: Bee venom immunotherapy results in de­
crease of IL­4 and IL­5 and increase of IFN­gamma
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844 • Inmunología básica y clínica
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(Capítulo 51)
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Manikkam Suthanthiran, MD, Peter Stock, MD, Fraser Keith, MD, Charles Linker, MD y Marvin R. Garavor, MD
El trasplante de órganos es una forma de tratamiento
médico tecnológicamente avanzado que prolonga la
vida y que está en práctica hoy en día.
El primer trasplante renal exitoso se llevó a cabo
en 1954. Los avances en las pruebas de histocornpatíbi­
lidad y farmacoterapia inmunosupresora lo volvieron
una realidad clínica en el decenio de 1960. La mejoría
en el uso de fármacos inmunosupresores (prednisona y
azatioprina) redujo las complicaciones infecciosas y la
mortalidad. En el decenio de 1970 se observaron los
efectos benéficos de la transfusión sanguínea y de glo­
bulinas antilinfocito (GAL) como tratamiento que me­
joraba el injerto. El decenio de 1980 fue la era de la
ciclosporina y el advenimiento de la terapéutica con
anticuerpos monoclonales, los cuales elevaron en gran
medida la tasa de éxito de los trasplantes renales, car­
diacos, hepáticos, pulmonares y de páncreas. En el de­
cenio de 1990 se añadieron fármacos inmunosupresores
(tacrolimo y micofenolato mofetilo) y en fechas más
recientes anticuerpos monoclonales "humanizados" en
la cadena a(CD25) para el receptor de IL­2, así como
rapamicina, un inmunosupresor que bloquea la trans­
t5 ducción de las señales del factor de crecimiento. Los
resultados de los trasplantes se han vuelto tan promete­
8
i
dores que ahora se están ofreciendo en forma temprana
en la atención de muchos pacientes con enfermedades
., crónicas y debilitantes.
·5
t
u,
TRASPLANTE RENAL
Los pacientes con nefropatía en etapa terminal pue­
1 den considerarse para trasplante renal. Las contrain­
dicaciones absolutas son aquellas que interfieren con
1
iil
la administración segura de la anestesia o del tratamien­
to inmunosupresor, como enfermedades cardiopulmo­
1
Q
845
52
Trasplante clínico
nares debilitantes, cáncer y úlcera péptica no tratada o
infecciones. La valoración inmunitaria en el periodo
preoperatorio incluye tipificación sanguínea ABO,
pruebas de histocompatibilidad del paciente y del po­
sible donador humano sobre antígenos leucocitarios
humanos (HLA, del inglés human leukocyte antigens)
y el grado de compatibilidad de haplotipo (capítulos
16 y 17), estado de la presensibilización de los antíge­
nos HLA y serología viral (virus de la hepatitis By C,
virus de la inmunodeficiencia humana, citomegalovi­
rus y virus de Epstein­Barr). Se realiza una valoración
para descartar contraindicaciones, y tales estudios in­
cluyen entre otros cistouretrografía miccional así como
estado dental, pulmonar y cardiaco.
TipificaciónABO
La tipificación ABO se realiza a todos los receptores y
posibles donadores. El sistema ABO está presente en el
endotelio vascular del injerto así como en los eritroci­
tos. Un trasplante entre individuos con grupo ABO di­
ferente produce un rechazo muy rápido del injerto
debido a isohemaglutininas preformadas que lesionan
el endotelio vascular y desencadenan una reacción de
coagulación in situ. Las reglas de compatibilidad de
transfusión sanguínea también aplican al trasplante re­
nal: para un receptor tipo O el donador debe ser tipo O,
para un receptor tipo A el donador puede ser tipo O o A,
y para un receptor tipo B el donador puede ser tipo O o
B; para el receptor tipo AB el donador debe ser tipo A,
B u O. Es posible sobreponerse a la barrera ABO me­
diante plasmaféresis para reducir los títulos naturales
de anticuerpos anti­A o anti­B y mediante la adminis­
tración de ciclofosfamida para evitar la formación de
nuevos anticuerpos, pero la supervivencia del injerto a
largo plazo ha sido desalentadora.
846 • Inmunología básica y clínica
Trasplante de donador vivo
relacionado y no relacionado
Todos los receptores y sus posibles donadores deben
tener pruebas completas para antígenos HLA­A, HLA­
B, HLA­C, HLA­DR y HLA­DQ (capítulo 17). La ti­
pificación familiar por lo general establece la
asignación del genotipo o haplotipo (cromosómico)
para cada antígeno identificado. El valor de la com­
patibilidad de haplotipo (cero, uno o dos) se estable­
ció clínicamente. Un hermano compatible para dos
haplotipos y un padre o hermano compatible para un
haplotipo alcanzan una supervivencia del injerto de
90% a un año. Como consecuencia de la mejoría de la
inmunosupresión, los miembros de la familia sin com­
patibilidad de ningún haplotipo pueden alcanzar una
supervivencia del injerto de 90% a un año. Los bene­
ficios de la compatibilidad se observan mejor en los
resultados a largo plazo. La vida media (tiempo en
que 50% de los injertos se encuentran funcionales a
un año) es de 26.9 años para los injertos compatibles
en dos haplotipos, pero de sólo 12.2 años para los in­
jertos de donadores vivos relacionados con compati­
bilidad en un haplotipo. En fechas recientes se han
establecido los trasplantes de donadores vivos no re­
lacionados (cónyuge, amigos) y son fuentes acepta­
bles de donadores.
Típicamente el donador se encuentra con una gran
motivación y altruismo. Dado que hay compatibilidad
ABO, puede esperarse un buen resultado y también se
ha observado mejoría en la supervivencia del injerto
entre donadores y receptores que comparten uno o más
antígenos HLA.
Presensibilización
Antes de la exposición a los antígenos de trasplante
puede producirse sensibilización manifestada por el
desarrollo de anticuerpos citotóxicos contra antíge­
nos HLA, con mal resultado del injerto. Además, es
más probable que los pacientes presensibilizados quie­
nes reciben el segundo trasplante y subsiguientes mues­
tren rechazo a tales injertos que aquellos quienes
reciben injerto por primera vez. Esto es especialmente
probable en pacientes que tuvieron el rechazo del pri­
mer injerto antes de tres meses. Aún permanece en
investigación si el rechazo repetido es causado por una
sensibilización específica a los antígenos trasplanta­
dos o refleja una alta reactividad inmunitaria del re­
ceptor.
Las causas más probable de formación de anti­
cuerpos anti­HLA son el embarazo y el antecedente
de rechazo de injerto. Para vigilar el grado en que se
producen anticuerpos anti­HLA, se reúne el suero de
cada receptor cada mes y se somete a pruebas a mane­
ra de detección. El suero del paciente se somete a re­
(Capítulo 52)
acciones cruzadas contra un panel de linfocitos obte­
nido de varios individuos. El número de individuos
cuyas células son destruidas a menudo se expresa como
porcentaje del panel (p. ej., 10% de anticuerpos reac­
tivos contra el panel). Mediante este procedimiento,
es posible establecer el grado de presensibilización,
es decir, la probabilidad de que un receptor tenga re­
acciones cruzadas positivas, asumiendo que el órgano
trasplantado se tome de la misma poza genética de
donadores que el panel de linfocitos. Además, cono­
ciendo a los antígenos HLA que han presentado lisis
de las células del panel de linfocitos, es posible anali­
zar la especificidad de los anticuerpos en el suero, los
cuales serán los causantes de las reacciones positivas.
Reacciones cruzadas
Las reacciones cruzadas se utilizan para establecer la
presencia de cualquier anticuerpo preformado (presen­
sibilización) a los antígenos HLA del donador mediante
el uso de linfocitos y suero del donador tomados en
fechas recientes (capítulo 19). Las reacciones cruza­
das positivas son contraindicación para el trasplante
porque se asocian con episodios de rechazo precoz e
incontrolable, los cuales ocasionan la pérdida irrever­
sible del injerto.
Trasplante cadavérico
Cuando un receptor no tiene miembros de la familia
como posibles donadores, existe la oportunidad de
recibir riñones de un individuo fallecido recientemen­
te (trasplante de cadáver). Los receptores enviados para
este tipo de tratamiento se someten a valoración in­
munitaria comparativa del grupo ABO, tipificación
HLA y detección de anticuerpos, y se colocan en la
lista de espera.
Cuando se obtienen órganos de un potencial do­
nador cadavérico se toman muestras de bazo, algunos
ganglios y de sangre periférica para establecer el gru­
po ABO y los antígenos HLA del donador. Los recep­
tores en la lista de espera se someten a reacciones
cruzadas contra los tejidos del donador utilizando suero
del paciente y del donador; se excluyen a los recepto­
res con altos niveles de reactividad en los últimos dos
años para reducir la posibilidad de una reacción cru­
zada positiva. Los pacientes que son compatibles en
cuanto al sistema ABO y que son negativos en las re­
acciones cruzadas se encuentran disponibles para con­
sideración adicional. A menudo se realiza un segunda
ronda de pruebas cruzadas entre un grupo más peque­
ño de receptores, en los cuales se eligen sueros anti­
guos para tener la certeza de que no hay
presensibilización oculta. Entre los pacientes compa­
tibles en el sistema ABO, se seleccionan los recepto­
res con reacciones cruzadas negativas y aquellos con

mejor compatibilidad. Se consideran otros criterios
como tiempo en la lista de espera, urgencia del tras­
torno médico, si es el primero o segundo trasplante,
así como la edad del receptor.
Valoración del donador y procedimiento
Al establecer si un individuo es candidato apropiado
para recibir un órgano de un donador vivo se realiza
una valoración de los posibles donadores en cuanto a
cardiopatía, función renal, diabetes, infección y neo­
plasias. Una angiografía preoperatoria guía Ja selec­
ción del riñón derecho o izquierdo para la donación.
Los factores que influyen en la elección de un riñón
son la seguridad quirúrgica del donador, anatomía vas­
cular e interna y en ocasiones depuración diferencial
de creatinina mediante gammagrafía renal. La nefrec­
tomía para un donador vivo requiere una incisión en
el flanco a través de la cual se extirpará el riñón y su
pedículo vascular. Se extirpan el uréter y todos los te­
jidos blandos periféricos para conservar la irrigación
de éste y evitar la necrosis avascular distal.
Los donadores que se han sometido a nefrecto­
mía unilateral no muestran cambios en la superviven­
cia ni el estilo de vida a largo plazo. Debido a la mejoría
en la inmunosupresión y al acondicionamientopreope­
ratorio, se han incrementado las tasas de éxito en re­
ceptores de órganos de donadores vivos, por lo que es
posible considerar como donadores vivos a quienes
comparten dos, uno o incluso ninguno de los haploti­
pos con el receptor. Con el incremento en la demanda
de riñones, muchas unidades médicas ahora están rea­
lizando trasplantes de donadores vivos no relaciona­
dos. Se ha logrado una supervivencia de 90% a un
año. Es necesario valorar la motivación del donador y
los factores psicológicos.
Se puede considerar donador cadavérico cuan­
do se ha establecido que hay muerte neurológica y
que el individuo no tiene metástasis tumorales, dis­
función renal o infección activa (en particular con vi­
rus de la hepatitis o VIH). Los criterios para individuos
con anticuerpos positivos para virus de la hepatitis e
están cambiando. Se realiza estabilización hemodiná­
mica con expansión del volumen y uso conservador
de vasopresores y acetato de desmopresina para man­
tener Ja función orgánica en niveles óptimos. Se extir­
pan ambos riñones junto con sus arterias y venas, con.
frecuencia en bloque, cerca de la aorta y vena cava del
donador. Se extirpan ambos uréteres incluyendo to­
dos los tejidos blandos periuretrales para incluir el
suministro arterial del uréter y evitar la necrosis avas­
cular distal del mismo. Se toman muestras de bazo y
de ganglios linfáticos para tipificación y reacciones
cruzadas con los posibles receptores.
Los riñones extirpados se lavan con una solución
conservadora para eliminar toda la sangre del dona­
Trasplante clínico • 847
dor y pueden almacenarse por dos métodos. El alma­
cenamiento en frío implica la conservación en hielo
para mantener la temperatura por debajo de los nive­
les fisiológicos. Otro método es canular la aorta o las
arterias renales y administrar una solución fría de elec­
trólitos mixtos para la cual se instila mediante perfu­
sión pulsátil continua en frío. El método preferido es
el trasplante renal cadavérico realizado en las siguien­
tes 48 horas (tiempo de isquemia en frío) después de
la nefrectomía del donador. Las tasas de superviven­
cia de injerto son progresivamente inferiores con el
incremento del tiempo de isquemia en frío.
Transfusión sanguínea
En el pasado el preacondicionamiento con transfu­
sión sanguínea ocasionaba resultados positivos en la
supervivencia del injerto, pero con las mejoras en los
protocolos de inmunosupresión es difícil demostrar
beneficios adicionales. Muchos expertos consideran
que el riesgo de infecciones relacionadas con la trans­
fusión sanguínea sobrepasalos beneficios potenciales.
Cirugía de trasplante
El procedimiento quirúrgicopara el receptor inclu­
ye una incisión en la fosa ilíaca a través de la cual se
colocará el injerto en una posición retroperitoneal,jun­
to al músculo psoas (figura 52­1). Se realiza una
anastomosis de la arteria renal con la arteria iliaca in­
terna o externa y la vena renal se anastomosa con la
Vena cava
inferior
Arteria hipogástrica
Vena renal
Uréter
Figura 52-1. Técnica de trasplante renal. (Reproducido con
autorización de Way LW [editor]: Curren! Surgical Diagnosis
& Treatment9a ed. Publicado originalmente por App!eton &
Lange. Copyright 1991 por McGraw-Hi!I Companies, !ne.)
848 • Inmunología básica y clínica
vena ilíaca externa. El método usual para la uretero­
neocistostomía incluye la anastomosis del uréter con
la mucosa vesical a través de una cistostomía anterior.
A menudo se pasa el uréter a través de un túnel sub­
mucoso corto en la pared vesical para evitar el reflujo
vesicoureteral.
En el posoperatorio se mantiene la estabilidad
hemodinámica mediante vigilancia de la presión veno­
sa central, así como administración cuidadosa de líqui­
dos y diuréticos. Es obligatorio realizar una vigilancia
cuidadosadel gastourinario,electrólitos,nitrógenourei­
co sanguíneoy creatinina sérica para valorar la función
renal. Todos los riñones de cadáver tienen algún grado
de necrosis tubular aguda, la cual varía desde muy leve
hasta muy grave. Es necesaria la diálisis en casi 20%
de los receptores de trasplante renal cadavérico duran­
te las etapas precoces de trasplante a consecuencia de
necrosis tubular aguda grave (por lo general durante 5
a 10 días). Los receptores que requieren apoyo con diá­
lisis en la primera semana de trasplante (grupo con fun­
ción tardía del injerto) tienen tasas de supervivencia
del injerto inferiores, tanto a corto como a largo plazo,
en comparación con aquellos que no requieren diálisis.
La necrosis tubular aguda es poco frecuente en pacien­
tes quienes reciben trasplantes de donador relacionado
porque la nefrectomía del donador y el trasplante en el
receptor se realizan en forma secuencial, lo cual redu­
ce el tiempo de almacenamiento en frío.
lnmunosupresión en el posoperatorio
La inmunosupresión en el posoperatorio es el aspecto
más variable en la atención del receptor. El tratamien­
to estándar para prevenir el rechazo incluye certícos­
teroides y la inmunosupresión adicional depende del
tipo de aloinjerto y compatibilidad tisular (capítulo 53 ).
La ciclosporina (5 a 15 mg/kg/d) ha mejorado nota­
blemente el éxito del aloinjerto en receptores de injer­
to cadavérico y en algunos sometidos a trasplante de
donador relacionado, pero es nefrotóxica y se necesi­
ta la vigilancia de las dosis del fármaco y de sus con­
centraciones en suero (100 a 400 µg/mL).
La azatioprina es un antimetabolito que inter­
viene en la formación de DNA nuevo en las células en
proliferación; se utiliza con frecuencia en dosis de 1 a
2 mg/kg/d en combinación con prednisona y ciclos­
porina. Es potencialmente hepatotóxica, en tanto que
la ciclofosfamida es una alternativa sin este efecto
secundario. La globulina antilinfocito (GAL; 10 a 20
mg/kg) y la globulina antitimocito (GAT; 1Oa20 mg/
kg) obtenidas del suero de animales inmunizados con
linfocitos o timocitos humanos, respectivamente, son
agentes inmunosupresores potentes. Estas proteínas
animales heterólogas pueden obtenerse de caballos,
ovejas, cabras o conejos. También se encuentran en
uso clínico anticuerpos monoclonales contra linfoci­
(Capítulo 52)
tos dirigidos a subgrupos específicos de células T. La
linfoplasmaféresis ocasionalmente se utiliza para eli­
minar linfocitos e inmunoglobulinas de los receptores
de injerto mientas se administran en forma concomi­
tante fármacos inmunosupresores. La radiación local
del injerto se ha utilizado pero no se ha demostrado en
forma fiable inmunosupresión. En fechas recientes se
aprobaron nuevos fármacos inmunosupresores con
diversos mecanismos de acción (tacrolimo, mícofe­
nolato mofetilo) con base en su capacidad para redu­
cir el rechazo agudo en los primeros seis meses después
del trasplante.
Rechazo
Los signos y síntomas clásicos de rechazo agudo in­
cluyen hinchazón y dolor en el sitio del aloinjerto, así
como reducción de la función renal. Pueden observar­
se manifestaciones sistémicas como incremento de la
temperatura, malestar, anorexia y mialgias generali­
zadas. La reducción en la función renal se diagnostica
mediante disminución de la uresis, incremento del ni­
trógeno ureico sanguíneo y de la concentraciónde crea­
tinina, hipertensión de difícil control, retención de
líquidos, y por medio de ultrasonografía (borramiento
de la unión corticomedular, incremento en el índice
de resistencia, pirámides prominentes) y mediante
gammagrafías renales que muestran reducción en la
captación y excreción del radiotrazador.
Sin embargo, en presencia de reducción de la fun­
ción renal el diagnóstico diferencial incluye azoemia
prerrenal y obstrucción, necrosis tubular aguda, pie­
lonefritis y otros efectos secundarios medicamento­
sos. Además, la recurrencia de la enfermedad renal
primaria y la glomerulonefritis de nueva aparición
pueden ser causas tardías de reducción en la función
renal. La biopsia renal se realiza con frecuencia para
diagnosticar con precisión desde el punto de vista his­
tológico la causa de la disfunción del injerto (figuras
52­2, 52­3).
ANATOMÍA PATOLÓGICA
DEL RECHAZO DEL INJERTO
Mecanismos de rechazo
A.Agudo
Los datos disponibles sugieren que hay al menos dos
vías de presentación de antígenos. En la vía directa
se sugiere que las células sanguíneas y las células pre­
sentadoras de antígeno que se encuentran en el injerto
("células pasajeras") proporcionan el estímulo prima­
rio. Éstas son células dendríticas y monocitos que ex­
presan moléculas alógenas HLA clases 1 y 11. La vía
indirecta de presentación de antígeno sugiere que las

Figura 52-2. Arriba: Etapa temprana de rechazo agudo,
que muestra infiltrado focal de células mononucleares en el
intersticio y en las paredes de los vasos sanguíneos. Abajo:
Aspecto de una muestra de biopsia renal normal con glo­
mérulos, arteriolas y túbulos.
células presentadoras de antígeno del huésped (recep­
tor) pueden presentar antígenos HLA alógenos clases
I y II de las células parenquimatosas del donador. Las
células presentadoras de antígeno del donador y del
huésped liberan una segunda señal, la interleucina­1
(IL­1) e IL­6, las cuales ayudan a desencadenar acti­
vación de los linfocitos (figura 52­4). La IL­1 no sólo
está relacionada con la activación de las células T CD4
cooperadoras­inductoras sino que también probable­
mente es importante para la activación de las células
T citotóxicas CD8 y linfocitos B no preparados. La
activación de las células T cooperadoras­inductoras
mediante un aloantígeno es necesaria, pero no es sufi­
ciente para desarrollar la respuesta de las células in­
munitarias contra el injerto. También se requiere una
señal coestimuladora mediante la interacción con otras
moléculas en las células presentadorasde antígeno y
los linfocitos B. La familia de moléculas B7 es la mejor
estudiada en las células presentadoras de antígeno
(B7.J/7.2, ahora denominada CDSO/S6), la cual pue­
de unirse a la molécula CD2S en los linfocitos T. En
conjunto, la interacción de los receptores de las célu­
las T con el complejo principal de histocompatibili­
Trasplante clínico • 849
Figura 52-3. Arriba: Rechazo agudo grave. Infiltrado celu­
lar mononuclear en todo el intersticio. Abajo: Rechazo cró­
nico. Cambios fibroobliterativos en las arteriolas y reducción
de la luz vascular.
dad (señal 1; MHC) junto con el coestímulo (señal 2)
mediante las moléculas de adhesión celular estabili­
zadas (molécula de adhesión intercelular [ICAM]­1/
antígeno relacionado con la función de los leucocitos
[LFA]­1) apoya la activación completa de los linfoci­
tos T (figura 52­5).
Una vez activadas, estas células liberan IL­2, la
cual es un cofactor esencial en la activación de las cé­
lulas T CDS y las células B. Como consecuencia de la
exposición al antígeno y a las señales de coestimula­
ción tiene lugar la proliferación clona! y maduración
de las células reactivas al aloantígeno. Esto induce el
desarrollo de células T efectoras, las cuales migran
desde el tejido linfoide vía hemática a todos los teji­
dos, incluso al trasplante, donde median el daño a los
sitios que contienen antígenos y anticuerpos, los cua­
les son liberados a la sangre o producidos por el tejido
transplantado, donde tienen acceso a estos antígenos
(figura 52­6).
El mecanismo preciso a través del cual las células
T destruyen el injerto aún se encuentra bajo estudio.
Las células T efectoras que pueden destruir el tejido
del injerto se desarrollan en subclases CDS y CD4 (fi­
850 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 52)

MHC clase 1
MHC clase 11
• • • • (APCs)."
• C~élula
del trasplante.
. /;
.,,,­­ ­~·
­.·.,
.
. .
­.··

. . .

Célula
i lnduccíon

+­
!
IL­2

! Proliferación

Célula

'
plasmática

Células
efectoras

Figura 52-4. Generación de respuesta de rechazo al aloinjerto (primaria). Abreviaturas:MHC = complejo principal de
histocompatibilidad; APCs = célula presentadora de antígeno; HTR = hipersensibilidad retardada.

Coestimulación

Adhesión

Hialuronato
Célula T cooperadora (CD4)
APCs Célula T citotóxica (CD8)

Figura 52-5. Representación esquemática de las moléculas coestimuladoras y de adhesión en la superficie de las células
presentadoras de antígeno (APCs) y los linfocitos T. Abreviatura:MHC =complejo principal de histocompatibilidad mayor; ICAM
= mólecula de adhesión intercelular; ARFL = antígeno relacionado con la función de leucocitos; TCR = receptor de células T.

gura 52­6). El resultado es similar, excepto que las cé­
lulas T CDS reconocen células que portan antígenos
HLA­Ay HLA­B, en tanto que las células T CD4 iden­
tifican a las células que portan el antígeno HLA­DR.
Es probable que las subclases CD4 y CDS de las célu­
las efectoras puedan destruir directamente las células
del injerto por mecanismos citotóxicos clásicos de las
células T. Otra consecuencia importante de la activa­
ción de las células Tes la liberación de otras linfocinas,
en especial interferón y (IFNy ), el cual puede producir
dos efectos importantes. Primero, el IFNy induce el in­
cremento en la expresión de HLA­A, HLA­B y HLA­
DR en el tejido injertado, lo cual probablemente vuelva
más vulnerable al injerto a los mecanismos efectores.
En segundo lugar, activa a Jos rnonocitos para mediar
una reacción de hipersensibilidad tardía destructiva con­
tra el injerto.
De aquí que las células T puedan causar directa­
mente lesión a las células blanco o activai: a los macró­
fagos, lo cual produce una destrucción no específica.
Se liberan linfocinas así como IL­2 e IFNy a partir de
las células T activadas. Estas citocinas incluyen IL­4 e
~.:~~
IFNy IFNy
activado
Anticuerpo+ Complemento
11.0CC
Figura 52­6. Mecanismos efectores del rechazo de aloinjerto.
Abreviaturas: MHC = complejo principal de histocompatibili­
dad; ADCC = citotoxicidad mediada por células dependientes
de anticuerpos; HTR = hipersensibilidad retardada; IFN = in­
te\ie¡ór..
Trasplante clínico • 851
IL­5, las cuales participan en la dirección de la produc­
ción de anticuerpos por parte de las células B. El daño
mediado por anticuerpos puede tener lugar de manera
directa a través de la activacióudel complemento o por
reclutamiento de las células efectoras de la citotoxici­
dad mediada por células dependiente de anticuerpos
(ADCC) (figura 52­6). La mayor parte de las células
que arriban al injerto poco después del trasplante son
linfocitos, los cuales salen de los capilares y de los le­
chos venosos, pero después de 4 a 7 días hay una colec­
ción notablemente heterogénea de tipos celulares. La
serie linfocítica predomina sobre los rnonocitos­macró­
fagos y hay pocos neutrófilos polimorfonucleares, Aun­
que está presente una gran variedad de tipos celulares,
hay algunos datos de que el rechazo temprano de los
aloinjertos de tejidos sólidos se relaciona con el hecho
de que los linfocitos T tengan actividad citotóxica di­
recta contra las células a las que van dirigidas. Un nú­
mero impmtante de linfocitos B, células nulas 'J
monocitos también aparecen en las etapas tempranas
del infiltrado, y aunque la actividad citotóxica de las
células T se demuestra con facilidad al inicio, en las
etapas mrdías de rechai,o puede habe­r part1cipaci.6n de
células asesinas no T. La presencia de anticuerpos y
células efectoras de ADCC hacen de este mecanismo
una posibilidad adicional. Los macrófagos parecen des­
empeñar una función efectora y supresora, en tanto que
los linfocitos B se activan e inician la síntesis de inmu­
noglobulinas in situ. Cuando el huésped se ha prepara­
do contra los antígenos del donador antes del trasplante
puede ocasionarse un proceso acelerado, a menudo
marcado por vasculitis mediada por anticuerpos,
La reciente aplicación de anticuerpos monoclo­
nales contra células T como rectivos de diagnóstico
en especímenes de biopsia teñidos y para el tratamiento
in vivo añade un apoyo considerable a la función de
los linfocitos T en la mayor parte de Jos casos de re­
chazo. Cuando se utilizan técnicas de inmunofluores­
cencia o inmunoperoxidasa con muestra de biopsia de
injerto renal, 50 a 90% de las células infiltradas por lo
general expresan CD3 y CD2, con proporciones va­
riables ele CD4 y CD'3. Aunque la sangre periférica a
menudo muestra un incremento en la proporción de
las células CD4 en relación con episodios de rechazo
agudo, muchos investigadores asocian el rechazo en
el riñón con una preponderancia de las células CDS.
Con mayor precisión, el injerto de pacientes que ex­
perirnentan rechazo irreversible manifiesta una pre­
ponderancia de células CDS en la sangre y en las áreas
perivasculares (proporción de células CD4/CDS < 1.0).
Cuando los índices de CD4:CD8 en sangre periférica
son elevados, las proporciones perivasculares también
son elevadas y por lo general el rechazo es reversible
con el tratamiento. A menudo se utilizan dosis eleva­
das de corticosteroides, ya sea por vía intravenosa
(meti\predniwlona, 1 g,(d por tres días) o por \l\a oral
852 • Inmunología básica y clínica
(prednisona, 5 a 10 mg/kg/d por cinco días) para tra­
tar el rechazo agudo. Los corticosteroides funcionan a
través de varias vías. Reducen la capacidad de las cé­
lulas presentadorasde antígeno para expresar los antí­
genos clase II y liberar IL-1. También inhiben la
aloactivación de las células T y la consecuente libera­
ción de IL­2. Sus efectos sobre la migración y función
de las células efectoras y su capacidad para bloquear
la liberación de IFNy pueden explicar su eficacia en
revertir el rechazo agudo. En este sentido, se sabe que
producen linfocitopenia, en especial de células T CD4,
al demorar el tránsito de linfocitos a través de la mé­
dula ósea y tejidos linfoides.
Si no hay respuesta o sólo hay una respuesta par­
cial a los corticosteroides, se administran anticuerpos
policlonales (p. ej., GAT, 10 a 20 mg/kg/d por 5 a 14
días). La GAT causa lisis de los linfocitos, en especial
células T, lo que hace de ésta un agente excelente para
el tratamiento del rechazo agudo. Sin embargo la GAT
puede causas anafilaxis, enfermedad del suero y fie­
bre. Los efectos biológicos también varían por que no
hay una medida eficaz de estandarización.
Con mayor frecuencia los anticuerpos monoclo­
nales (muromonab­CD3) se utilizan para tratar el re­
chazo resistente al tratamiento con esteroides. Éste es
un anticuerpo monoclonal IgG2 murino contra las
moléculas de superficie CD3 de los linfocitos T hu­
manos. No sólo es eficaz para el tratamiento de los
brotes iniciales de rechazo, sino que los episodios de
rechazo que son resistentes a dosis elevadas de este­
roides por lo general responden a 5 mg/día por vía
Primera señal
0
MHC ~
Prednisona
\J 41 1
t IL­1
••IL­6
APCs
87 ­­
Segunda señal
Figura 52-7. Representación esquemática de los sitios de acción molecular de algunos fármacos inmunosupresores actual­
mente disponibles.Abreviaturas: APCs =célula presentadorade antígeno; ALTC =antígeno linfocítico de las células T citotóxi­
cas; MHC =complejo principal de histocompatibilidad; IL = interleucina; IFN = interferón;TCR = receptor de células T.
(Capítulo 52)
intravenosa durante 10 días. Esta inmunoglobulina
anti­CD3 inicialmente causa reducción aguda en el
número de linfocitos T, los cuales son opsonizados y
eliminados por el sistema retículoendotelial. Después
de 48 horas de tratamiento, los linfocitos T regresan a
la circulación con lentitud; sin embargo, el complejo
de receptor de células T/CD3 se modula (se elimina)
de la superficie celular. Sin un número suficiente de
moléculas CD3 presentes, se altera la activación de
las células T. Un efecto secundario del tratamiento
puede ser la producción de anticuerpos antimurinos
en un porcentaje pequeño de pacientes, lo cual puede
limitar la eficacia de un curso terapéutico subsiguien­
te. El tratamiento prolongado o a dosis elevadas con
muromonab contra CD3 se ha relacionado con incre­
mento en la frecuencia de enfermedades linfoprolife­
rativas. En el futuro podrá encontrarse de utilidad a
los anticuerpos monoclonales contra receptores de lin­
focinas y moléculas de adhesión, al igual que contra
receptores solubles de citocinas. En la figura 52­7 se
muestra el sitio de acción de algunos de los fármacos
inmunosupresores aprobados hasta la fecha.
B. Hiperagudo
Los anticuerpos preformados contra las isohemagluti­
ninas anti­ABO o contra los anticuerpos HLA clase I,
cuandoestán presentes en cantidades suficientes, se unen
al endotelio vascular y desencadenan una cascada de
eventos inmunitarios. Inicialmente, sobreviene la fija­
ción de componentes del complemento y la activación
del mismo, seguido por la activación de la cascada de
Ciclosporina A
FK­506
Catmoduüna­c­e­ Calcineurina
t
­ca2+ Factores de
activación nuclear
Célula T
cooperadora
..... Citocinas
IFNy, etc.
Tirosina
cinasa
IL­2

coagulación. Esta serie de sucesos, si es lo suficiente­
mente grave, puede ocasionar la formación de micro­
trombos en el interior de las asas capilares y arteriolares
glomerulares conduciendo a isquemia grave y necrosis
del injerto. Hasta la fecha no hay un medio eficaz de
tratar estas lesiones una vez que inicia. Por tanto, se
debe hacer énfasis en prevenir esto mediante la valora­
ción cuidadosa del tipo sanguíneo ABO y la sensibili­
zación específica del donador contra los antígenos de
HLA mediante pruebas cruzadas antes del trasplante.
C.Cr6nlco
El rechazo crónico puede ocurrir meses o años después
del trasplante y se caracteriza por reducción de la luz
arterial vascular debida a la proliferación de las células
endoteliales que recubren el lecho vascular (figura 52­
4). El mecanismo de control real para esta respuesta se
desconoce, pero puede incluir señales inmunitarias de
lesión, liberación de IL­2 por parte de los monocitos y
liberación de factor de crecimiento derivado de las pla­
quetas por parte de las células endoteliales y plaquetas.
Al inicio, esta lesión celular endotelial proliferante es
reversible, pero una vez que progresa a cambios fibróti­
cos en el interior del vaso sanguíneo no responde a las
modalidades de inmunosupresión disponibles, lo cual
conduce a isquemia del injerto, fibrosis intersticial ex­
tensa y finalmente pérdida de la función renal. Debido
a que no se dispone de tratamiento específico para esta
forma de rechazo, se debe hacer énfasis en la preven­
ción al buscar el mayor grado posible de histocompati­
bilidad entre receptores y donadores.
Resultados
La supervivencia de pacientes después de trasplante
renal es superior a la de pacientes sometidos a diálisis.
En la mayor parte de las series, la supervivencia del
paciente a dos años es de 90 a 95%. La supervivencia
t del injerto, definido como una función de aloinjerto
¡ adecuada para mantener la vida sin diálisis es de 85%
:1 a dos años en los receptores del injerto renal cadavéri­
co tratados con los regímenes inmunosupresores ac­
tuales. Los trasplantes de donador relacionado tienen
·lii una tasa de éxito superior a 90% a dos años.
·l Los aloinjertos que sobreviven tienen una función
~ normal, con concentraciones de creatinina por debajo de
2 mg/1 OOmL en la mayor parte de las series. Por tanto un
11
LL
aloinjerto funcional permite al receptor un cambio ópti­
mo para la normalización de su salud y se relaciona con
menores tasas de morbilidad y mortalidad.
¡¡¡
TRASPLANTE HEPÁTICO
1
111
@
El trasplante hepático experimental en animales gran­
des inició a principios del decenio de 1950 y estable­
Trasplante clínico • 853
ció su factibilidad y los problemas potenciales. El pri­
mer trasplante hepático en seres humanos se realizó
en 1963. Sin éxito al inicio, el trasplante hepático se
volvió un procedimiento completamente exitoso por
la mejora de las técnicas quirúrgicas, tratamiento tran­
soperatorio y métodos de inmunosupresión. En 1999
se realizaron en EUA más de 4 000 trasplantes de hí­
gado y a la fecha existen más de 100 centros donde se
práctica. Estos números probablemente se incremen­
tarán con el aumento en el número de donadores vi­
vos relacionados para trasplantes de hígado.
Delos resultados del trasplante hepático en anima­
les, se pensaba inicialmente que los injertos hepáticos
tendrían privilegios inmunitarios, sin embargo, el re­
chazo se encuentra con frecuencia en seres humanos
con trasplante de hígado humano. En ciertas cepas de
cerdos y ratas, los injertos hepáticos entre la misma com­
binación de donador y receptor han prolongado la su­
pervivencia aun cuando los aloinjertos renales se
rechazaron en un tiempo relativamente más corto. Ade­
más, los animales toleran injertos cutáneos subsiguien­
tes del mismo donador por periodos prolongados, pero
rechazan con rapidez injertos de terceros. Estos efectos
son específicos de algunas cepas limitadas. Hay datos
de que la inducción a largo plazo de tolerancia hacia el
hígado trasplantado ocurre de manera natural. De acuer­
do a la hipótesis propuesta por Thomas Starzl, las célu­
las linfoides de los órganos donadores migran a la
periferia y establecen un estado de quimerismo, es de­
cir, el desarrollo de tolerancia del huésped al tejido tras­
plantado. En algunos receptores quiméricos se ha
obtenido éxito en interrumpir la inmunosupresión, pero
otros han presentado rechazo del órgano después de
interrumpir el tratamiento. El significado funcional del
estado quimérico y su relación con la aceptación de injer­
tos permanece poco clara. El mecanismo de rechazo al
trasplante hepático y la expresión de antígenos MHC
en la superficie de las células hepáticas y conductos bi­
liares son diferentes de los que se presentan en el riñón
y otros órganos completos.
Indicaciones
El trasplante hepático está indicado cuando es proba­
ble que un proceso patológico individual progrese a la
muerte en los dos años siguientes o cuando compro­
mete el estilo de vida de manera tan grave que justifi­
que el riesgo de un trasplante. Aunque se sabe que
algunas enfermedades son letales a largo plazo, es
apenas hasta fechas recientes que puede predecirse la
supervivencia a corto plazo en individuos con cirrosis
biliar primaria y colangitis esclerosante.
Los signos y síntomas de insuficiencia hepática
progresiva incluyen malestar, pérdida de peso, encefa­
lopatía, ascitis, coagulopatía, hiperalbuminemia, hiper­
bilirrubinemia e insuficiencia renal. Las complicaciones
854 • Inmunología básica y clínica
del estado colestásico incluyen prurito intratable, en­
fermedades metabólicas del hueso, infección biliar re­
currente y neuropatía xantomatosa. Las complicaciones
progresivas de la hipertensión portal (hemorragia gas­
troesofágica, ascitis) en la insuficiencia hepática requie­
ren tratamiento. Con el desarrollo de derivaciones
intrahepáticas transyugulares (TIPS, del inglés transju-
gular intrahepatic portasystemic shunts) la hemorragia
por varices y ascitis resistente al tratamiento a menudo
pueden controlarse de manera eficaz hasta que se dis­
ponga de un órgano donador. La TIPS es eficaz en ca­
sos en espera del trasplante a fin de controlar la
hemorragia por varices y la ascitis resistente al trata­
miento. Sin embargo, puede exacerbar la encefalopatía
y se utiliza en forma más eficiente como un puente para
el trasplante. Hasta la fecha muchos posibles recepto­
res de trasplante hepático mueren antes de que se dis­
ponga de un órgano apropiado.
Los estudios actuales de hígado bioartificial para
el apoyo de pacientes con descompensación hepática
aguda utilizan hepatocitos porcinos para filtrar la san­
gre, en un concepto similar al de la hemodiálisis para
la insuficiencia renal. Si tiene éxito, podrá utilizarse
como un puente para el trasplante hepático en caso de
insuficiencia hepática fulminante o como apoyo tem­
poral para la recuperación de lesiones tóxicas (p. ej.,
intoxicación por acetaminofén).
La indicación más común para trasplante hepáti­
co en la población adulta hasta la fecha ha sido la he­
patitis crónica activa. Otras incluyen cirrosis biliar
primaria, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática
fulminante, hemocromatosis, enfermedad de Wilson,
síndrome de Budd­Chiari, atresia biliar y metabolo­
patías congénitas. Algunos pacientes con tumores he­
patocelulares o colangiocarcinomas han recibido
trasplante y algunos han sobrevivido por 3 a 5 años.
Los datos preliminares sugieren que en pacientes
selectos con tumores hepatocelulares localizados pue­
den lograrse trasplantes exitosos utilizando quimioem­
bolización después del trasplante. Los pacientes con
antígenos positivos contra hepatitis B crónica activa con
frecuencia tienen recurrencia del antígeno de hepatitis
B después del trasplante. En el pasado, grandes canti­
dades de estos pacientes desarrollaron hepatitis y cirro­
sis recurrentes, si bien la rapidez de progresión de la
hepatitis crónica activa ocasionó que se cuestionaran la
insuficiencia hepática y la cirrosis. El uso de globulina
hiperinmune contra hepatitis B (HBIG) y lamivudina
ha mejorado notablemente los resultados del trasplante
para la hepatitis B. Aún no se ha aclarado cuánto tiem­
po pueden necesitar los receptores. Los pacientes con
trasplante por hepatitis C se encuentran en riesgo de
enfermedad recurrente. Hasta la fecha no hay un trata­
miento eficaz para prevenir la recurrencia de la hepati­
tis C, aunque actualmente están en progreso estudios
de tratamiento con interferón y ribavirina profilácticos
(Capítulo 52)
después del trasplante hepático. Aunque el trasplante
hepático para la insuficiencia hepática relacionada con
el consumo de alcohol al inicio fue controvertido, se ha
aceptado más ampliamente por el incremento de los
datos que se hacen evidentes al comparar con otras cau­
sas de insuficiencia hepática. En la mayor parte de los
centros se solicita al paciente que permanezca en absti­
nencia de alcohol por 6 a 12 meses y que pueda cumplir
con el régimen terapéutico después del trasplante.
El diagnóstico que con mayor frecuencia requiere
trasplante hepático en lactantes y niños es la atresia bi­
liar extrahepática. Esta enfermedad se presenta en EUA
en 1:8 000 a 1:12 000 nacidos vivos. Los niños con fre­
cuencia se someten al procedimiento de Kasai, el cual
tiene una eficacia a largo plazo en 33 a 50% de los pa­
cientes. Para pacientes con hepaticoyeyunostornía falli­
da, el trasplante hepático es la única solución viable.
Otras indicaciones para trasplante hepático en niños son
metabolopatías congénitas como deficiencia de a1 anti­
tripsina, tirosinemia y enfermedad de Wtlson. A medida
que mejoran los resultados, se ha utilizado el reemplazo
hepático para tratar metabolopatías congénitas que oca­
sionan insuficiencia de órganos extrahepáticos. Por ejem­
plo, un paciente con hipercolesterolemia familiar
homocigota recibió trasplantes hepático y cardiaco si­
multáneos y varios pacientes con oxalosis y afección
renal recibieron una combinación de trasplante hepáti­
co y renal. Para lactantes y niños más pequeños se han
utilizado donadores vivos emparentados con incremen­
to en la frecuencia y un éxito que se aproxima al del
trasplante cadavérico. Aunque no hay ventaja inmunita­
ria hasta la fecha, se ha incrementado la disponibilidad
de órganos, lo cual ha conducido a un tiempo óptimo
para el trasplante y reducción de mortalidad previa al
mismo.
Con el aumento en las listas de espera para tras­
plante hepático y en el número de pacientes que mue­
ren en la lista de espera, varios centros que realizan
trasplantes están dividiendo los hígados para trasplan­
tarlos a dos receptores. De manera similar, el éxito con
los trasplantes de donador vivo de adultos a niños se
está expandiendo para incluir trasplantes de adulto a
adulto. Esta técnica requiere el trasplante de un lóbulo
hepático entero a fin de proporcionar suficiente tejido
hepático para evitar la insuficiencia hepática inmedia­
tamente después del trasplante. Debido a los riesgos
importantes para el donador relacionados con la lobee­
tornía hepática derecha o izquierda, esta modalidad se
está utilizando a la fecha en casos limitados. Con ma­
yor experiencia, probablemente se expandirá la dona­
ción de individuos vivos para trasplante hepático en
adultos y proporcionará una alternativa importante a
las reservas limitadas de donadores cadavéricos.
Las contraindicaciones para el trasplante hepáti­
co varían de un centro a otro. Los lineamientos genera­
les incluyen la exclusión de posibles receptores cuyas

enfermedades se relacionan con un mal pronóstico.
Éstos incluyen neoplasias extrahepáticas, datos de en­
fermedad metastásica y recurrencia rápida de hepatitis
B o hepatitis C en posibles candidatos a retrasplante.
Los resultados serológicos positivos para VIH han sido
una contraindicación relativa de trasplante hepático.
Con las mejoras en el tratamiento antirretroviral para
VIH varios centros están realizando estudios clínicos
de trasplante en receptores VIH positivos con cargas
virales no detectables y recuentos adecuados de célu­
las CD4. Las contraindicaciones adicionales incluyen
problemas conductuales y sociales que pueden prede­
cir un mal pronóstico por falta de cumplimiento. Los
ejemplos son abuso activo de sustancias y la incapaci­
dad del receptor para cumplir con un tratamiento po­
soperatorio riguroso (cumplimiento con el tratamiento
y el protocolo médico) o de la vigilancia en el posope­
ratorio. Finalmente, las contraindicacionesmedicas en
trasplante hepático incluyen enfermedad cardiopulmo­
nar avanzada, consideraciones anatómicas que impi­
den la reconstrucción quirúrgica, y la infección activa,
en especial por hongos patógenos.
Procedimiento
El trasplante ortotópico del hígado es el método más
utilizado en la actualidad. Se extirpa el hígado del re­
ceptor y se coloca el hígado trasplantado en una posi­
ción ortotópica. En el trasplante heterotópico el hígado
original se deja en su sitio y el hígado trasplantado se
coloca en un sitio ectópico; se realiza con menor fre­
cuencia porque los resultados clínicos son menos sa­
tisfactorios.
Han evolucionadodiversas estrategias quirúrgicas
para incrementar el número de órganos disponibles
requeridos para un lista en espera que aumenta con ra­
pidez. Los trasplantes de hígados divididos pueden rea­
lizarse entre dos adultos, pero se ha logrado con mayor
éxito entre un adulto y un niño. El niño por lo general
~ recibe los segmentos 2 y 3, mientras los segmentos 4 a
:i 8 se colocan a un receptor adulto. Para los trasplantes
de donador vivo, de adulto a niño, la técnica más fre­
"' cuente implica la donación de los segmentos 2 y 3.
·i Para el trasplante de donador vivo de adulto a adulto,
·l comúnmente es necesaria la totalidad del lóbulo dere­
~ cho para proporcionar suficiente masa hepática a fin
de apoyar al receptor después del trasplante. Al igual
1
LL
que con el trasplante hepático ortotópico estándar, de­
l ben realizarse esfuerzos para reducir los tiempos de
isquemia en frío y en caliente, en un intento para maxi­
J
¡¡¡
mizar la función inicial del aloinjerto y reducir la pro­
habilidad de daño isquémico a la vía biliar.
1
El procedimiento estándar para obtención de hí­
gados de cadáver incluye el lavado con la solución
heparinizada de la Universidad de Wisconsin, segui­
do por conservación en frío. Dicha solución permite
Trasplante clinico» 855
que en algunos casos el hígado se conserve por más
de 20 horas. Esto ha incrementado en gran medida la
capacidad para transportar órganos a largas distan­
cias y para utilizarlos en receptores opcionales si se
demuestra que el primer paciente es inaceptable para
el trasplante. Para reducir el riesgo de estenosis de la
vía biliar relacionada con la conservación hepática
prolongada se hace el intento de trasplantar en las pri­
meras dos horas después de la recolección. La hepa­
tectomía en el receptor es la fase técnica más difícil
del trasplante porque con frecuencia hay hipertensión
portal, cirugías previas y coagulopatía. A menudo
ocurre sangrado excesivo por las diversas adheren­
cias en el sitio quirúrgico. El hígado se moviliza, aun­
que no se extirpa hasta que el órgano del donador sea
traído al campo quirúrgico y explorado. La fase an­
hepática es el tiempo de mayor tensión fisiológica
porque en este punto se extirpa el hígado y se pinzan
las venas porta y cava lo cual ocasiona reducción del
retorno venoso al corazón. Esto puede solucionarse
en parte mediante el uso de una derivación venove­
nosa, la cual sirve como vía de paso para la circula­
ción esplácnica y para la circulación de la vena cava
infrahepática. Sin embargo, muchos centros no utili­
zan la derivación venovenosa durante la fase anhepá­
tica, la cual dura desde el momento en que se extirpa
el hígado del huésped hasta que se liberan las pinzas
vasculares, permitiendo la perfusión del hígado nue­
vo. La fase de revascularización requiere atención a
la hemostasia. La revascularización implica el sumi­
nistro de sangre al hígado a través de la vena porta, la
arteria hepática, o ambas, según la anatomía indivi­
dual y estabilidad de la derivación venovenosa. El tipo
específico de revascularización arterial depende del
suministro de sangre al órgano donador. Puede reque­
rirse revascularización completa si múltiples arterias
irrigan al hígado donador. El conducto biliar se re­
construye utilizando coledococoledocoanastomosis,
lo cual es preferible cuando el colédoco del receptor
es de buena calidad; o coledocoyeyunostomía si el
colédoco del receptor tiene una calidad deficiente (p.
ej., en casos de atresia biliar) o un tamaño notable­
mente diferente en comparación con el colédoco del
donador (figura 52­ 8). Las mejoras en la técnica qui­
rúrgica, los nuevos avances tecnológicos, como la de­
rivación venovenosa, la disponibilidad de solución de
la Universidad de Wisconsin y la capacidad para con­
trolar la coagulación han reducido las tasas de morta ­
lidad quirúrgica y han incrementado el tiempo de
conservación.
Resultados
La insuficiencia precoz del injerto, también conocido
como disfunción primaria, puede ser una complica­
ción devastadora si el paciente no recibe un segundo
856 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 52)

Preferido Alternativo

A B

Figura 52-8. Trasplante hepático. Se muestran el método preferido A y el alternativo B. Los vasos del donador, vena cava
suprahepática, vena cava infrahepática, vena porta y arteria hepática, se anastomosan en forma terminoterminal con los
vasos homónimos del receptor. A: Cuando el colédoco del receptor se encuentra intacto y el tamaño es similar al de la vía
biliar del receptor, se realiza una coledococoledocostomía. B: Cuando la vía biliar del receptor no se encuentra intacta (p. ej.,
atresia biliar o colangitis esclerosante), se utiliza una coledocoyeyunostomía.

trasplante. El dispositivo antes descrito para apoyo
hepático tiene utilidad potencial en los casos de dis­
función primaria. En estudios clínicos preliminares,
la asistencia hepática ha proporcionado un tiempo
puente para el retrasplante después de la disfunción
primaria. Ésta tiene una amplia gamma que va desde
la ausencia de función del injerto (y ciertamente la
muerte sin el retrasplante) hasta un hígado con fun­
ción moderadamente afectada al principio pero que
recupera función en los primeros días o semanas des­
pués del trasplante. Los factores relacionados con la
disfunción primaria incluyen la naturaleza de la le­
sión del donador, operación de recuperación del órga­
no donado, solución de conservación, duración de la
conservación, factores inmunitarios del huésped, ope­
ración de trasplante y estado cardiovascular del hués­
ped. Un factor asociado con la disfunción primaria es
la presencia de depósitos grasos moderados a exten­
sos en el hígado del donador. Cuando se sospeche in­
filtración grasa en el hígado se debe tomar una muestra
de biopsia. La confirmación histopatológica de áreas
grasas moderadas a extensas debe evitar el uso de ta­
les hígados. La hipematremia del donador es un fac­
tor de riesgo que es una variable independiente para la
disfunción primaria. Quizá el mejor factor pronóstico
de la función deficiente del injerto sea la impresión
inicial del cirujano sobre el hígado del donador al
momento de la extirpación del órgano.
Las complicaciones infecciosas después del tras­
plante son frecuentes. Las tasas de supervivencia des­
pués de la infección se relacionan con el tipo de
microorganismo agresor. Las infecciones bacterianas
de pulmón, vejiga y sitios de acceso vascular por lo
general responden a los antibióticos, pero las infeccio­
nes micóticas o virales pueden relacionarse con tasas
elevadas de morbilidad y mortalidad. Como se men­
cionó antes, el uso de HBIG y de larnivudina ha mejo­
rado notablemente el resultado después del trasplante
por hepatitis B. El desarrollo de cepas resistentes del
virus continúa siendo un problema, el cual debe en­
frentarse con el desarrollo de fármacos antivirales nue­
vos más eficaces (p. ej., famciclovir).
El rechazo es común después del trasplante hepá­
tico y puede observarse hasta en 50% de los pacientes,
definido únicamente por medios histológicos (véase
revisión después). Puede diagnosticarse con facilidad
(véase después) mediante biopsias percutáneas frecuen­
tes y se trata con facilidad y éxito cuando se diagnostica
en etapas tempranas. Aunque el rechazo es común du­
rante el periodo precoz después del trasplante (véase
después), el rechazo por lo general se revierte con faci­
lidad mediante el uso de esteroides. Es poco frecuente
la necesidad de usar anticuerpos monoclonales (anti­
CD) para el rechazo resistente a esteroides. A diferen­
cia del rechazo del trasplante renal, el rechazo precoz
después del trasplante hepático no suele ser lo suficien­
temente nocivo para afectar la función a largo plazo del
hígado. La insuficiencia tardía se debe a insuficiencia
crónica o a recurrencia de la enfermedad original. Un
tipo de reacción particularmentevirulento es el relacio­
nado con el daño o pérdida de los conductos biliares, lo
cual puede estar asociado con una pérdida temprana

del injerto. Las tasas de supervivencia a un año después
del trasplante hepático varían entre 80 y 90% y es de
casi 70% a los cinco años.
Reacciones cruzadas
Las decisiones con respecto a lo adecuado del órgano
donador para el trasplante de hígado se basan en la ac­
tividad en la tipificación sanguínea ABO y el tamaño
del órgano. No se utiliza la tipificación de antígenos
HLA entre donadores y receptores, aunque se ha en­
contrado una relación inversa entre la compatibilidad
y la supervivencia. Muchos trasplantes de hígado se
realizan en adultos pequeños, de forma que el hígado
donador debe ser de tamaño apropiado para ajustarse a
la cavidad abdominal. El uso de hígados modificados
por medios quirúrgicos para hacerlos más pequeños
ha cambiado drásticamente el método de trasplante en
receptores pequeños. El uso de injertos parciales de un
donador vivo es una extensión del trabajo con el corte
de órganos tomados de cadáveres. Las pruebas cruza­
das no se realizan en forma sistemática en el preopera­
torio, pero en ocasiones se han realizado en forma
retrospectiva. Sólo se han reportado algunos casos de
rechazo hiperagudo, cuando el receptor de hígado pro­
dujo anticuerpos contra el donador. Se desconoce la
razón para esta aparente resistencia del hígado al re­
chazo hiperagudo. Se ha sugerido que el hígado no es
sensible a los anticuerpos preformados o que la masa
hepática por sí misma ocasiona la dilución de los títu­
los de anticuerpos a un nivel que no es peligroso. En
ocasiones, los trasplantes de hígado y riñón en combi­
naciones de receptor y donador con reacciones cruza­
das positivas se vuelven negativas al completar el
trasplante hepático. No se ha demostrado incremento
en la fijación de anticuerpos contra el injerto. Sin em­
bargo, la pérdida de anticuerpos citotóxicos puede de­
berse a la formación de complejos inmunitarios
is solubles. Por otra parte, podría ser que la pérdida de
sangre relacionada con el trasplante hepático diluya los
16
1
títulos de anticuerpos.
., Rechazo
li
1 Aunque el rechazo se diagnostica con facilidad por biop­
~ sia percutánea, deben considerarse otras causas de dis­
función hepática. Deben excluirse obstrucción biliar,
1
LL
trombosis vascular, hepatitis viral, intoxicación medi­
camentosa y recurrencia de la enfermedad subyacente.
Los signos y síntomas de rechazo incluyen fiebre, do­
J
¡¡¡
lor abdominal, ascitis, hepatomegalia y anorexia, nin­
guno de los cuales es específico. Las anomalías de
l laboratorio no predicen el rechazo, pero incluyen la ele­
1 vación de las bilirrubinas séricas, fosfatasa alcalina y
111
@
transaminasas. Durante las primeras dos semanas des­
pués del trasplante hepático hay una mala correlación
Trasplante clínico • 857
entre la elevación de las pruebas de función hepática y
en ocasiones se necesitan biopsias para descartar el re­
chazo. Después de este periodo inicial, la decisión de
realizar una biopsia se basa en las pruebas de función
hepática anormales. Las características histopatoló­
gicas que sugieren rechazo incluyen infiltrado celular
mixto en la región portal, con daño del epitelio del con­
ducto biliar y la vena central o lesión del endotelio de la
vena porta.
lnmunosupresión
El tratamiento del rechazo incluye el uso de metil­
prednisolona, globulina antilinfoblastos, anticuerpos
monoclonales y medicamentos inmunosupresores, con
base en la valoración de la gravedad del rechazo.
Los protocolos actuales en la mayor parte de los
centros de trasplante utilizan ciclosporina y prednisona
con o sin azatioprina como profilaxis contra el rechazo.
El tacrolimo, otro inhibidor de la IL­2, se ha utilizado
como alternativa a la ciclosporina y en algunas institu­
ciones ha sido el fármaco preferido. Como se mencio­
nó antes, los pacientes se han cambiado de ciclosporina
a tacrolimo por problemas de rechazo recurrente. El
micofenolato mofetilo, un antimetabolito, ha sido muy
eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes renales
cadavéricos y se está utilizando hasta la fecha como un
posible reemplazo para la azatioprina en regímenes de
inmunosupresión inicial seguida de trasplante hepáti­
co. Aún no se ha aclarado la necesidad a largo plazo del
micofenolato mofetilo y este fármaco con frecuencia se
reduce en forma gradual en los regímenes inmunosu­
presores a los seis meses en casos de hepatitis víral o
antecedentes de neoplasias.
El uso de ciclosporina y tacrolirno puede verse li­
mitado por su nefrotoxicidad, la cual es compleja en
pacientes con síndrome hepatorrenal reciente. En es­
tos casos de insuficiencia renal los nuevos fármacos no
nefrotóxicos tienen una función de importancia. Los
inhibidores de los receptores de IL­2, por ejemplo si­
rolímo, pueden proporcionar protección inmunitaria
adecuada hasta que se recupere la función renal des­
pués de un trasplante. En este sentido, deben evitarse
los medicamentos nefrotóxicos hasta que la recupera­
ción renal sea completa. Los avances en el campo de la
inmunosupresión han aguardado ansiosamente, a fin
de evitar las complicaciones de los medicamentos in­
munosupresores utilizados en la actualidad.
TRASPLANTE DE PÁNCREAS
A diferencia del trasplante hepático, el cual a menudo
salva la vida, el trasplante de páncreas puede conside­
rarse hasta la fecha como un medio para mejorar la ca­
lidad de vida. Un objetivo importante del trasplante de
858 • Inmunología básica y clínica
páncreas es la prevención de la progresión de las secue­
las de la diabetes (nefropatía, neuropatía, retinopatía) al
proporcionar tejido productor de insulina. El trasplante
pancreático puede realizarse en forma de trasplante de
órgano total, trasplantes segmentarios o islotes de Lan­
gerhans dispersos. La mayoría de los pacientes con ne­
fropatía diabética en etapa terminal mejoran
considerablemente con el trasplante renal, pero otras
complicaciones a largo plazo de la diabetes, por ejem­
plo retinopatía, angiopatía y neuropatía, no mejoran.
La patogenia autoinmunitaria de la diabetes mellitus
tipo I, dependiente de insulina, se demuestra por Jos
infiltrados de células mononucleares que rodean los is­
lotes de Langerhans y por la presencia de autoanticuer­
pos circulantes dirigidos contra los antígenos del
citoplasma y superficie celular de las células de los is­
lotes en algunos pacientes con diabetes tipo 1 (capítulo
34). Los autoanticuerpos contra la descarboxilasa de
ácido glutámico (AGD) identificados en el suero de al­
gunos pacientes diabéticos puede ser de importancia en
la patogenia de la diabetes. La enfermedad también se
relaciona fuertemente con otras endocrinopatías auto­
inmunitarias específicas contra los órganos y con Jos
alelos HLA­DR3, HLA­DR4 y HLA­DQµ3.2. El teji­
do pancreático parece ser muy inmunógeno cuando se
trasplanta a pacientes con diabetes tipo l. Aún no se ha
establecido la contribución de la enfermedad autoin­
munitaria recurrente después del trasplante hepático.
Trasplante de páncreas
a la derecha
Anastomosis arterial
Anastomosis
Duodenocistostomia
Ureterocistostomia~
Figura 52­9. Trasplante pancreaticoduodenal y renal, como se realiza en algunos pacientes con nefropatía diabética.
(Capítulo 52)
Indicaciones
De manera ideal, el trasplante de páncreas debe reali­
zarse antes de que el paciente desarrolle cualquier com­
plicación secundaria de la diabetes. No todos los
pacientes diabéticos las sufren. Sólo cerca de 40% de
los individuos con diabetes tipo I desarrollan insuficien­
cia renal. Ha sido difícil equilibrar el riesgo de la inmu­
nosupresión prolongada contra el riesgo de desarrollar
complicaciones sistémicas de la diabetes. Por tanto, hasta
fechas recientes el trasplante de páncreas se realizaba
en pacientes con insuficiencia renal y que requerían tras­
plante renal simultáneo. Sin embargo, en diversos cen­
tros ahora se realiza el trasplante de páncreas en sujetos
que no han tenido insuficiencia renal ni trasplante re­
nal, pero que presentan otras complicaciones secunda­
rias progresivas que sobrepasan el riesgo de la
inmunosupresión a largo plazo. El trasplante aislado de
páncreas, ya sea en pacientes sin insuficiencia renal o
después de un trasplante renal exitoso, se vio limitado
previamente por la baja tasa de supervivencia del injer­
to, quizá por la incapacidad para detectar el rechazo sin
un trasplante renal simultáneo. Con la mejoría de los
regímenes inmunosupresores y técnicas de vigilancia
más eficaces para el rechazo, los resultados del tras­
plante aislado de páncreas han alcanzado tasas muy
similares a las de los trasplantes de páncreas y riñón en
algunos centros. Puede anticiparse que este procedi­
Riñón trasplantado
a la izquierda

miento se realizará cada vez con mayor frecuencia en
pacientes con diabetes mal controlada.
Procedimiento
Para el injerto segmentario o de órgano completo, se
extirpa el páncreas del donador y se conserva en un si­
tio de almacenamiento frío de manera que pueda trans­
portarse a un lugar distante, a la institución donde se
realizará el trasplante. El tiempo de conservación en la
solución de la Universidad de Wisconsin ha sido supe­
rior a 20 horas. El trasplante de páncreas puede reali­
zarse en forma simultánea con el implante de riñón o en
forma secuencial en un paciente después del trasplante
renal con función renal estable. La implantación simul­
tánea del riñón permite que la función y biopsia de éste
sea útil como marcador para el rechazo. Se han utiliza­
do varias técnicas quirúrgicas para implante del injerto
de páncreas, ya sea como órgano completo con una
pequeña asa de duodeno del donador o como un seg­
mento distal del páncreas (figura 52­9).
Con mayor frecuencia se trasplanta al órgano com­
pleto en posición heterotópica en la fosa iliaca. Con la
mejoría en las técnicas quirúrgicas y en los regímenes
de inmunosupresi6n, se está incrementando el drenaje
exocrino desde el duodeno del donador hacia el yeyu­
no o al íleon del receptor. Aún se utiliza la técnica de
drenaje exocrino a través de la vejiga del receptor, prin­
cipalmente en el trasplante aislado de páncreas, cuan­
do no se dispone de un riñón trasplantado en forma
simultánea como otro marcador de rechazo. El drenaje
a la vejiga del receptor permite vigilar la arnilasa uri­
naria, la cual es útil como indicador de rechazo del
páncreas.
Otra variación técnica es el drenaje venoso del
páncreas trasplantado a la circulación portal a través
de la vena mesentérica. Los beneficios del drenaje
portal aún deben establecerse, incluyendo la reduc­
~ ción de la hiperinsulinemia relacionada con el drenaje
5 sistémico a través de la vena iliaca.
!B
j
Resultados
·5i"' Las principales complicaciones después del trasplante
·a de páncreas son infección, trombosis vascular, lesión
~ durante la conservación, rechazo y pancreatitis. La fun­
ción global del injerto y las tasas de supervivencia del
1
u,
paciente han mejorado en forma continua desde que se
1 realizó el primer trasplante de páncreas humano en 1966.
A la fecha, la supervivencia global del injerto de pán­
J
¡¡¡
creas a un año es de 80% en pacientes con trasplante
renal simultáneo. Algunos centros han reportado tasas
i
i111
de supervivencia del injerto cercanas a las de los tras­
plantes de páncreas y riñón simultáneos que, como se
@
mencionó antes, son consecuencia de la aplicación de
criterios de compatibilidad más estrictos, la mejoría en
Trasplante clínico • 859
las técnicas para vigilancia de rechazo y de los regíme­
nes de inmunosupresión.
Reacciones cruzadas
e inmunosupresión
Los donadores y los receptores del trasplante de pán­
creas se tipifican en cuanto a antígenos del sistema
ABO y HLA y el trasplante no se realiza si las reac­
ciones cruzadas son positivas. Aún no se ha definido
con claridad cual es la función exacta de la tipifica­
ción de tejidos. En los trasplantes simultáneos de pán­
creas y riñón ambos órganos no se rechazan de manera
uniforme, pero el rechazo del riñón injertado puede
con frecuencia utilizarse para predecir el rechazo del
páncreas. Sin embargo, en algunos casos el páncreas
no funciona (probablemente debido al rechazo) en tan­
to que el injerto renal continúa funcionando. La com­
patibilidad HLA­DR es claramente útil en el trasplante
pancreático aislado de cadáver.
El rechazo de un aloinjerto pancreático vasculari­
zado se reconoce por la pérdida del control de la glu­
cemia. Esto por desgracia es un dato relativamente
insensible y tardío. La desaparición de la insulina de la
circulación por lo general es paralela a la concentración
de glucosa plasmática y no es un indicador precoz del
rechazo. La inmunosupresión con corticosteroides tam­
bién tiende a causar un efecto diabetógeno. Las con­
centraciones de arnilasa sérica no han sido útiles en el
diagnóstico del rechazo. Sin embargo, en trasplantes
drenados al sistema urinario, una concentración baja de
amilasa en orina por lo general precede a los cambios
en las concentraciones de glucosa sanguínea, lo que da
tiempo para iniciar el tratamiento contra el rechazo.
La práctica actual en algunos centros es realizar una
biopsia del injerto cuando hay dudas sobre el rechazo.
La vasculitis es el otro dato histológico que predice con
certeza el rechazo, porque la fibrosis parenquimatosa y
el infiltrado de células inflamatorias pueden indicar una
reacción a cuerpo extraño, en particular a injertos con
conductos inyectados con polímero o injertos relacio­
nados con enfermedad recurrente. La inmunosupresión
exitosa para el trasplante de páncreas parece ser más
difícil que para los trasplantes de hígado o riñón.
Los regímenes inmunosupresores utilizados hasta
la fecha para el trasplante pancreático han reducido
notablemente la incidencia de rechazo que antes se no­
taba en varios centros. Un episodio precoz de rechazo
ya sea de un trasplante renal o de páncreas es cercano a
80% después de tres años. La adición de tacrolimo y
micofenolato mofetilo para mantener el régimen inmu­
nosupresor ha reducido esto a menos de 20%, lo cual
ha promovido que varios centros inicien de nuevo el
trasplante aislado de páncreas en pacientes sin insufi­
ciencia renal. El rechazo por lo general se trata con bo­
los intravenosos de corticosteroides e incremento en la
860 • Inmunología básica y clínica
dosis oral de prednisona, o con un curso terapéutico de
OKT 3. Actualmente, muchos centros reportan la fre­
cuencia de un episodio único de rechazo después del
trasplante simultáneo de páncreas y riñón en casi 80%.
Aunque la mayor parte de estos episodios son reversi­
bles con la administración de OKT 3, es claro que estos
pacientes al inicio requieren más inmunosupresión que
los receptores de trasplante renal aislado. La adición de
tacrolimo (FK 506) y micofenolato mofetilo a los pro­
tocolos de inmunosupresión puede facilitar el tratamien­
to después de un trasplante aislado de páncreas o un
trasplante simultáneo de páncreas y riñón.
Trasplante de células de los islotes
El objetivo durante algún tiempo ha sido colocar en for­
ma exitosa células aisladas entre donadores y recepto­
res no idénticos. La supervivencia de aloinjertos de
células de los islotes es menor que la de los aloinjertos
de piel, riñón o corazón, independientemente del sitio
de colocación. Los injertos singénicos producen insuli­
na y corrigen la hiperglucemia, la diabetes inducida por
virus, la diabetes inducida por toxinas contra las células
~ y la diabetes espontánea en ratas BB y ratones NOD,
pero los autoinjertos no pueden utilizarse en la mayor
parte de las situaciones clínicas.
Las células de los islotes se obtienen de páncreas
adulto o fetal. El páncreas fetal contiene menos tejido
conectivo, lo cual proporciona más islotes viables, pero
continúa siendo insuficiente para tomar al receptor nor­
moglucémico. Los islotes se recuperan por separación
mecánica después de la digestión enzimática, por lo
general con colagenasa y posteriormente por centrifu­
gación por gradientes de densidad para eliminar tanto
tejido que no pertenece a los islotes como sea posible.
Los islotes purificados aún contienen células dendríti­
cas y otras células capaces de apoyar una respuesta in­
munitaria. Los intentos para reducir la inmunogenicidad
del tejido de los islotes han incluido el tratamiento con
anticuerpos monoclonales contra clase Il o radiación y
cultivo de los islotes puros en una atmósfera rica en
oxígeno. El encapsulamiento de los islotes individuales
en una membrana biológica semipermeable, para ex­
cluir a las células inmunocompetentes, ha tenido éxito
en ratas y ratones. El tejido de los islotes obtenido de
ratones manipulados genéticamente, deficientes en an­
tígenos MHC 1, se ha trasplantado utilizando barreras
de histocompatibilidad principal, y han prolongado no­
tablemente la supervivencia. Para proteger a los islotes
de la respuesta inmunitaria se ha utilizado la transduc­
ción adenoviral de los islotes para expresar moléculas
inmunorreguladoras, como CTLA4­lg. Aunque el tras­
plante de los islotes se ha desarrollado con lentitud como
tratamiento para la diabetes tipo 1, se ha reportado éxito
en alotrasplante de islotes obtenidos de un donador ca­
davérico único. El advenimiento de regímenes inmu­
(Capítulo 52)
nosupresores no tóxicos contra los islotes transformará
el trasplante de éstos en una realidad clínica. En fechas
recientes se demostró el éxito de alotrasplantes de islo­
tes en modelos de primates, utilizando barreras de his­
tocompatibilidad principal mediante el boqueo directo
de anticuerpos con efectos tóxicos sobre las células que
no pertenecen a los islotes, y dirigidos contra la vía co­
estimuladora de ligandos CD40­CD40. Con las mejo­
ras en los regímenes no tóxicos contra los islotes, los
métodos de tolerancia y la genoterapia, el trasplante de
islotes alcanzará su máximo potencial.
TRASPLANTE CARDIACO
El primer trasplante cardiaco en humanos, con éxito
técnico, se realizó en 1964 utilizando un chimpancé
como donador, pero el receptor falleció por un gasto
cardíaco inadecuado pocas horas después. El segundo
y tercer intentos, realizados en 1967, tampoco tuvieron
éxito. En 1968 se realizaron más de 100 trasplantes car­
diacos con una tasa de supervivencia a un año de 20%,
lo cual refleja el estado primitivo de conocimientos so­
bre la selección de receptor­donador y el tratamiento
inmunosupresor. Los pocos grupos que permanecieron
clínicamente activos a través del decenio de 1970 llena­
ron con lentitud estas brechas. El advenimiento de la
ciclosporina en el decenio de 1980 redujo notablemen­
te el riesgo de muerte por rechazo agudo e infección
durante los primeros meses después del trasplante, oca­
sionando un crecimiento exponencial en la mayor parte
del mundo, tanto en el número de pacientes sometidos
a trasplante, como en el número de centros que realiza­
ban esta cirugía, hasta 1988 cuando los incrementos se
vieron limitados por la escasa disponibilidad de cora­
zones donados.
En 1983 la International Society for Heart and Lung
Transplantation (ISHLT) inició un registro de pacien­
tes sometidos a todas las formas de trasplante de órga­
nos torácicos. En 1999 se reportó una lista de 48 541
pacientes que habían sido sometidos a trasplante car­
diaco desde que se inició el registro. Cada año se reali­
zan casi 3 500 trasplantes de corazón en todo el mundo
en más de 300 centros, de los cuales la mayor parte se
efectúa en EUA.
Selección del receptor
El trasplante cardíaco se realiza en pacientes selectos
que tienen una cardiopatía potencialmente letal que
no es susceptible de tratarse por métodos médicos o
quirúrgicos convencionales. Las principales indicacio­
nes son la arteriopatía coronaria y la miocardiopatía di­
latada idiopática en adultos, así como las cardiopatías
congénitas y miocardiopatías en niños. En todos los
grupos de edad se han realizado trasplantes con éxito, y

se han desarrollado técnicas quirúrgicas para las car­
diopatías congénitas venosas y arteriales más comple­
jas. La mortalidad quirúrgica actual es menor de 10%
para la mayoría de los pacientes. Los principales facto­
res de riesgo para la mortalidad son hipertensión vas­
cular pulmonar primaria, cardiopatías congénitas,
trasplante cardiaco repetido, y dependencia de disposi­
tivos de asistencia circulatoria y respiratoria al momen­
to del trasplante.
Las únicas contraindicaciones absolutas son las
enfermedades vasculares pulmonares irreversibles, in­
fecciones incontrolables o cáncer y otras enfermedades
potencialmente letales. Las contraindicaciones relati­
vas incluyen edad mayor de 65 años, disfunción orgá­
nica generalizada avanzada (del SNC, hepática o renal)
por una función cardiaca deficiente y un infarto pulmo­
nar reciente u otra enfermedad que pudiera afectar, o
verse afectada en forma significativa por la inmunosu­
presión (p. ej., colelitiasis, enfermedad ulcerosa pépti­
ca, diverticulosis, enfermedad vascular periférica). Los
pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento
del tratamiento médico, o aquellos con mayor riesgo de
incumplimiento por abuso o adicción a drogas o alco­
hol o trastornos psiquiátricos, no son buenos candida­
tos para ningún trasplante de órganos.
Selección del donador
Los donadores de corazón son individuos con muerte
cerebral y corazón que se encuentra latiendo, con buena
función cardiaca y sin antecedentes o factores de riesgo
de importancia para cardiopatía Los donadores y re­
ceptores se someten a pruebas cruzadas para tipo san­
guíneo ABO y compatibilidad de tamaño corporal. Las
reacciones cruzadas prospectivas de donador­receptor
se realizan sólo si la detección de los posibles recepto­
res del trasplante revela concentraciones elevadas de
anticuerpos reactivos a un panel (> 15%) o especifici­
t
5
dad de anticuerpos específicos contra HLA demasiado
elevada. La notable escasez de donadores de corazón en
$
los años recientes ha llevado a una relajación considera­
j
.
ble en los criterios para lo adecuado del donador. A la
., fecha, se aceptan donadores mayores de 50 años de edad
·li si la función cardiaca es aceptable y la arteropatía coro­
·! naria es leve o susceptible de tratarse mediante métodos
i convencionales de derivación arterial coronaria o an­
u. gioplastia. La hipertrofia ventricular, la necesidad de
1 apoyo inotrópico moderado y los cortos periodos de hi­
potensión grave o paro cardiaco tampoco son criterios
absolutos de exclusión, si la valoración visual y ecocar­
J
¡¡¡
diográfica de la función cardiaca son satisfactorias.
1
Obtención del órgano
111
@
Los corazones por lo general se obtienen durante la
recuperación de múltiples órganos de un donador en
Trasplante clínico • 861
un sitio que se encuentra distante del receptor. La cir­
culación coronaria se lava con una solución electrolí­
tica fría y después el corazón se almacena en la misma
solución a 4 ºC hasta que se implante en el receptor.
Con las técnicas actuales, la duración máxima segura
de la conservación ex vivo es de casi seis horas, pero
se prefieren menos de cuatro. Los aviones civiles de
alta velocidad permiten la obtención de corazones de
donador en un radio de 3 000 kilómetros de los cen­
tros de trasplante.
Procedimiento quirúrgico
Son posibles dos técnicas quirúrgicas para el trasplante
cardiaco. Ambas requieren el apoyo temporal de una
derivación cardiopulmonar. En la técnica heterotópica
el corazón del receptor permanece en su ubicación ha­
bitual y el corazón del donador se conecta en una con­
figuración paralela en el espacio pleural derecho. En la
técnica ortotópica, los ventrículos del receptor se ex­
tirpan por completo y el corazón del donador se coloca
en su posición mediastínica normal. El primer procedi­
miento es técnicamente más difícil, ofrece pocas venta­
jas sobre la técnica ortotópica y en la actualidad se realiza
con poca frecuencia. La función cardiaca a menudo se
deteriora en los primeros días después del trasplante.
La mayor parte de estos casos responde al tratamiento
farmacológico y los parámetros hemodinámicos en re­
poso en las etapas tardías del trasplante son notable­
mente normales en ausencia de rechazo al aloinjerto.
lnmunosupresióny vigilancia
del aloinjerto
El régimen inmunosupresor de mantenimiento que suele
utilizarse después del trasplante cardiaco hoy en día
consiste en una combinación de ciclosporina o tacroli­
mo, azatioprina y corticosteroides. Algunos grupos tam­
bién han iniciado remplazo de azatioprina con
micofenolato mofetilo. Las dosis de los medicamentos
individuales se ajusta para producir el nivel deseado de
inmunosupresión (leucocitos, episodios de rechazo agu­
do) y mínimos efectos tóxicos (infecciones, función re­
nal, función hepática, supresión de la médula ósea,
neoplasia) o secundarios. Como el uso crónico de corti­
costeroides se ha implicado en muchas de las compli­
caciones metabólicas, esqueléticas y oculares tardías,
muchos grupos han reducido con éxito la dosis de cor­
ticosteroides en algunos pacientes, sin incremento en la
alorreactividad o compromiso en la función del injerto.
El suero antilinfocito y los anticuerpos monoclonales
contra células T se han utilizado para el tratamiento del
rechazo resistente a esteroides o como tratamiento de
inducción.
Los datos clínicos de disfunción del aloinjerto son
fatiga, disnea, fiebre, hipotensión, arritmias, ruidos car­
862 • Inmunologia básica y clínica
diacos adicionales, incremento de la presión venosa
yugular y estertores pulmonares. Éstos suelen aparecer
en etapas tardías en el curso del rechazo cardiaco agu­
do. Los datos electrocardiográficos de rechazo agudo
no son específicos. No hay pruebas confiables de la fun­
ción de los leucocitos periféricos o de la activación para
detección de rechazo agudo en sus etapas iniciales. De
esta manera, la vigilancia de la alorreactividad después
del trasplante cardiaco depende en forma casi exclusiva
del estudio histológico de pequeñas muestras de mio­
cardio tomadas a través de una biopsia endocárdica
transvenosa, realizada a lo largo del resto de la vida del
receptor a intervalos que son paralelos con el riesgo de
rechazo esperado: cada semana durante los primeros 1
a 2 meses después del trasplante, y a intervalos de 3 a 6
meses después del primer año. Las muestras de biopsia
se gradan histológicamente y el tratamiento de rechazo
agudo por lo general inicia una vez que hay datos· de
daños de los miocitos o inflamación persistente.
El rechazo crónico en el trasplante cardiaco se
manifiesta como vasculopatía coronaria. Por lo gene­
ral se presenta como insuficiencia cardiaca o arritmias
más que como angina, por la persistencia de la des­
nervación del aloinjerto. Consiste en hiperplasia difu­
sa concéntrica de la íntima de los vasos epicárdicos e
intrarniocárdicos. Las consecuencias del infarto mio­
cárdico agudo y la disfunción miocárdica isquémica
son las mismas que para la arteriopatía coronaria ate­
roesclerótica. La detección por lo común se lleva a
cabo por angiografía coronaria periódica o en fechas
más recientes por ultrasonografía intracoronaria.
Complicaciones
El fracaso del injerto, rechazo, infección y neoplasias
primarias son los principales obstáculos para el trasplante
cardiaco exitoso. El fracaso primario del injerto durante
el primer año después del trasplante, el rechazo agudo y
la infección representan más de 90% de las defuncio­
nes. El rechazo hiperagudo se ha demostrado sólo rara
vez y por lo general en exámenes post mortem. Por el
contrario, el rechazo celular agudo ocurre con mayor
frecuencia y el tratamiento es necesario en más de 70%
de los pacientes durante el primer año después del tras­
plante. Por fortuna la mayor parte de los episodios se
resuelve mediante tratamiento con esteroides en dosis
elevadas sin pérdida permanente de la función del alo­
injerto. Como la frecuencia de rechazo agudo disminu­
ye hasta niveles bajos pero estables después del primer
año, el rechazo crónico surge como la causa principal
de mortalidad tardía. La presencia de arteriopatía co­
ronaria detectable por medios angiográficos en el alo­
injerto puede ser tan elevada como 40% a los cuatro
años después del trasplante y no hay un tratamiento es­
pecífico a la fecha para prevenir o detener esta progre­
sión. Es interesante que esta enfermedad se observa en
(Capitulo 52)
forma casi exclusiva en receptores que desarrollaron
anticuerpos HLA en el periodo posterior al trasplante,
lo cual sugiere que los mecanismos de rechazo humoral
pueden ser de importancia y proporcionar algún ímpetu
para el tratamiento inmunosupresor apropiado.
La infección permanece como una causa impor­
tante de morbilidad y mortalidad precoces y tardías. La
tasa y los sitios de infecciones oportunistas, así como
los factores de riesgo son muy similares a los observa­
dos en otros trasplantes de órganos sólidos. El aloinjer­
to en sí mismo es muy resistente a la infección. Aunque
el CMV y el toxoplasma en ocasiones se identificarán
en las biopsias endocárdicas, las infecciones bacteria­
nas y micóticas rara vez afectan al corazón excepto como
un evento terminal.
Las neoplasias también son causa importante de
morbilidad y mortalidad entre receptores de trasplantes
cardiacos. La incidencia de neoplasias parece correla­
cionarse más con el grado de inmunosupresión que con
medicamentos específicos. Dada la inmunosupresión
general más intensa en los receptores del trasplante car­
diaco que en la mayor parte de otros receptores, quizá
no es de sorprender que los tumores se observen con
mayor frecuencia en esta población.
Resultados
Hasta la fecha, el promedio de supervivencia de paciente
e injertos en los registros del ISHLT son de 79.4, 65.2 y
45.8% a l, 5 y 10 años, respectivamente. A dos años
después del trasplante, 85% de los receptores se encuen­
tra en la clase funcional 1 de laNew York HeartAssocia-
tion y 13% se encuentra en la clase 11. Hasta 60% son
capaces de regresar a trabajar o a la escuela de tiempo
completo.
TRASPLANTE PULMONAR
Y COMBINADO DE CORAZÓN
Y PULMON
Antes de 1980, se realizaron más de 35 trasplantes pul­
monares, incluyendo tres trasplantes combinados de
corazón y pulmón en seres humanos, con una supervi­
vencia promedio menor de dos semanas. Un paciente
sobrevivió por 1 O meses pero con una función defi­
ciente del injerto. Los excelentes resultados de los pro­
tocolos de inmunosupresión basados en ciclosporina
en trasplante cardiaco en animales y en humanos en
los inicios del decenio de 1980 alentaron a los investi­
gadores de la Universidad de Stanford a revivir los tras­
plantes combinados de corazón y pulmón, primero en
primates y poco después en seres humanos. En estos
primeros experimentos la cicatrización de la anasto­
mosis traqueal supracardiaca casi siempre tenía éxito,
en tanto que en los trasplantes previos de pulmón ais­

lado las complicaciones de anastomosis bronquial (p.
ej., dehiscencia o estenosis) fueron la principal causa
de defunción en quienes sobrevivieron después de la
primera semana. Así, se consideró que el trasplante
combinadode corazón y pulmón era una procedimiento
quirúrgico seguro para todos los pacientes con enfer­
medad cardiopulmonar en etapa terminal o enferme­
dad pulmonar, en tanto que se abandonó el trasplante
pulmonar aislado. Los experimentos en perros realiza­
dos en la Universidad de Toronto revelaron los efectos
adversos del tratamiento perioperatorio con altas dosis
de corticosteroides, el efecto neutral del tratamiento
con ciclosporina y el efecto beneficioso sobre la cica­
trización de envolverla anastomosis bronquial con epi­
plón. Esto produjo el primer trasplante exitoso en seres
humanos de pulmón aislado, en 1983, en un paciente
con fibrosis pulmonar; en los últimos 15 años el tras­
plante aislado de pulmón ha surgido como el procedi­
miento preferido para la mayor parte de neumopatías
en etapa terminal. Los pacientes con procesos infec­
ciosos pulmonares (fibrosis quística, bronquiectasias)
requieren remplazo pulmonar bilateral y ahora se es­
tán sometiendo a trasplante combinado de corazón y
pulmón o a trasplante aislado bilateral de pulmones.
El ISHLT también mantiene un registro de pa­
cientes sometidos a trasplante combinado de corazón
y pulmón y trasplante aislado de pulmón. Para 1999,
2 510 pacientes se habían sometido a trasplante com­
binado de corazón y pulmón en 124 centros, 5 347 se
habían sometido a trasplantes de pulmón y 3 751 a
trasplante pulmonar bilateral en 153 centros. Al igual
que en el trasplante cardiaco, el principal factor limi­
tante que afecta el incremento en el número de tras­
plantes continúa siendo la limitada disponibilidad de
órganos de donador.
Selección del receptor
.
La indicación para el trasplante pulmonar o el combi­
~ nado de corazón y pulmón aún es la presencia de en-
fermedad en etapa terminal, para la cual no hay
1
·lii
tratamientos alternativos que puedan restaurar una
supervivencia o función satisfactorias. Las principa­
les categorías clínicas incluyen: 1) enfermedad vascu­
·! lar pulmonar, ya sea hipertensión pulmonar primaria
~ o síndrome de Eisenmenger secundario a cardiopatía
congénita; 2) neumopatía restrictiva incluyendo fibro­
1
u.
sis pulmonar idiopática; 3) enfermedad pulmonar obs­
tructiva como enfisema secundario a deficiencia de a.1
antitripsina; 4) enfermedades como bronquiectasias y
J
iil
fibrosis quística que producen manifestaciones mix­
tas, restrictivas y obstructivas. En todos los grupos de
1 edad se han realizado trasplantes exitosos, y las indi­
1 caciones para trasplante aislado de pulmón se han ex­
tendido para incluir pacientes con síndrome de
Eisenmenger y cortos circuitos intracardiacos corre­
Trasplante clínico • 863
gibles (comunicación interauricular, comunicación
intraventricular, persistencia de conducto arterioso).
Las contraindicaciones absolutas para el trasplante
unilateralo bilateralincluyeninsuficienciacardiacacon­
comitante, en particular disfunción grave del ventrículo
derecho; infección o cáncer incontrolables y presencia
de otras enfermedadespotencialmenteletales. La admi­
nistraciónde esteroides en dosis bajas, los antecedentes
de cirugía intratorácica y la traqueostorníason contra-
indicaciones relativas. Algunos pacientes dependien­
tes de ventilador se han sometidocon éxito a trasplante,
pero la presencia de caquexia grave o falla orgánica
múltiple ha probado ser letal de manera invariable.
Selección de donadores
Los donadores de pulmones son individuos con muer­
te cerebral y con corazón que late, con buena función
pulmonar, sin datos de infección pulmonar y sin ante­
cedentes de factores de riesgo para neumopatía. Ob­
viamente, los donadores de corazón y pulmón también
deben satisfacer los requerimientos para la donación
cardiaca. Los donadores y los receptores deben ser
compatibles en términos de tamaño aproximado, lo
cual incluye dimensiones de la caja torácica y compa­
tibilidad ABO. Si los estudios de receptores de anti­
cuerpos contra HLA antes del trasplante son positivos,
se realizan reacciones cruzadas en el preoperatorio.
Para el trasplante aislado de pulmón, la enfermedad
pulmonar unilateral en el donador no es necesariamente
una contraindicación, en caso de que la función del
pulmón contralateral sea satisfactoria.
Obtención del órgano
La obtención de corazón y pulmón combinados casi
siempre ocurre como parte de una recuperación de va­
rios órganos del mismo donador en un sitio distante del
receptor. El corazón y ambos pulmones se pueden obte­
ner como bloque único de tejido o separados, y se utili­
zan hasta en tres receptores. Aunque diversas técnicas
han probado ser eficaces para la conservación del pul­
món, la más simple y la utilizada con mayor frecuencia
es la técnica de lavado en frío. Se administra un vasodi­
latador pulmonar potente, por ejemplo prostaciclina o
prostaglandina El, para lavar la circulación pulmonar
con una solución fría de electrólitos o de sangre­elec­
trólitos y los pulmones se insuflan y almacenan en la
misma solución a 4ºC hasta que están listos para im­
plantarseen el receptor.Los pulmones obtenidosde esta
manera pueden mantenerse con seguridad hasta por 1 O
horas, lo cual prolonga notablemente la tasa de recupe­
ración de órganos por encima del tipo disponiblepara el
trasplantecardiaco y proporcionatiempo adicional para
el trasplante secuencialbilateral de pulmones y la tipifi­
cación HLA o las reacciones cruzadas, si se requieren.
864 • Inmunología básica y clínica
Procedimiento quirúrgico
En el procedimiento de trasplante combinado de cora­
zón y pulmón, se extirpan los pulmones, aurícula iz­
quierda y ambos ventrículos y se sustituyen con el tejido
del donador. Las vías respiratorias se anastomosan al
extremo inferior de la tráquea. Esto requiere una disec­
ción quirúrgica mayor con derivación cardiopulmonar
temporal y puede complicarse por hemorragia o lesión
de los nervios frénico o laríngeos recurrentes. Los tras­
plantes aislados de pulmón, sean unilaterales o bilate­
rales, son técnicamente más simples y no siempre
requieren derivación cardiopulmonar temporal. La ar­
teria pulmonar y un manguito del tejido de la aurícula
izquierda que rodean a las venas pulmonares se utilizan
para las anastomosis vasculares y las vías respiratorias
se unen al nivel del bronquio primario. En ninguna de
las técnicas se restablece directamente la circulación
bronquial. El éxito de un trasplante unilateral o bilate­
ral de pulmón en pacientes con hipertensión pulmonar
ha conducido al uso de trasplante pulmonar combinado
con reparación cardiaca simultánea en pacientes con
cardiopatías congénitas y fisiología de Eisenmenger.
lnmunosupresióny vigilancia
del aloinjerto
Después del trasplante pulmonar, la inmunosupresión
de mantenimiento por lo general consiste en ciclospo­
rina o tacrolimo, azatioprina o micofenolato mofetilo y
corticosteroides. La dosificación de los fármacos indi­
viduales se ajusta para optimizar la inmunosupresión y
reducir la toxicidad y efectos secundarios. Algunos
médicos suprimen el tratamiento con corticosteroides
de manera sistemática 2 a 3 semanas después del tras­
plante para permitir la cicatrización del árbol traque­
obronquial, en tanto otros consideran que con una
modificación de la técnica de anastomosis bronquial, el
tratamiento posoperatorio sistemático con corticosteroi­
des no es nocivo. Además el acceso directo al epitelio
del aloinjerto, permitido por las vías respiratorias, ha
dado la oportunidad de intentar el suministro de corti­
costeroides y ciclosporina en forma de aerosol.
Los signos clínicos de rechazo pulmonar agudo
son disnea, taquipnea, fiebre, estertores, hipoxemia, re­
ducción del volumen espiratorio forzado en un segun­
do (VEF1) e infiltrados pulmonares. Estos datos son
similares a los de la infección pulmonar, y es decisiva la
diferenciación entre las dos, aunque ambas pueden co­
existir en el aloinjerto. La broncoscopia periódica es
parte de la vigilancia sistemática después del trasplante
y es extremadamente útil en este sentido. Se ha adopta­
do un sistema de gradación histológica para el rechazo
pulmonar agudo y crónico, a fin de establecer cuándo
incrementar la inmunosupresión. El rechazo crónico
en un aloinjerto pulmonar se manifiesta como bronquio­
(Capítulo 52)
litis obliterante que se presenta como una reducción en
las tasas de flujo espiratorio sin síntomas o en casos
más avanzados como disnea continua. Las vías respira­
torias de pequeño calibre se obstruyen y finalmente se
obliteran por fibrosis e inflamación crónicas.
Las pruebas de función pulmonar sin penetración
corporal, incluso la oximetría durante el ejercicio, son
extremadamente sensibles y confiables para vigilar la
función del aloinjerto. Como el rechazo y la infección
pulmonar causan reducción en las tasas de flujo de aire
y en el intercambio de gases, muchos médicos utilizan
un programa de vigilancia diaria en el hogar mediante
espirometría, con o sin oximetría. Estos datos pueden
transmitirse por medios electrónicos al centro de tras­
plantes para facilitar la detección, tratamiento y recupe­
ración precoces o al menos como medidas preventivas
de mayor pérdida de función del aloinjerto.
Aún se está definiendo la función de las técnicas
radiológicas (radiografías de tórax, diversos tipos de TC,
gammagramas de ventilación­perfusión) en la vigilancia
del aloinjerto, así como su utilidad en el diagnóstico de
linfadenopatía rnediastínica, procesos pleurales, nódulos
pulmonares o infiltrados pulmonares indeterminados.
Complicaciones
Los problemas técnicos con la hemorragia y la disfun­
ción del injerto son importantes fuentes tempranas de
morbilidad y mortalidad para los receptores de trasplan­
te pulmonar o combinado de corazón y pulmón. Estos,
junto con el rechazo agudo y la infección, representan
más de 90% de las muertes en el primer año después del
trasplante. El rechazo pulmonar agudo ocurre con fre­
cuencia y puede haber rechazo asincrónico de corazón y
pulmón en receptores de trasplante combinado de cora­
zón y pulmón. Al menos 30% de los supervivientes de
las operaciones finalmente desarrollan signos y sínto­
mas de rechazo pulmonar crónico (bronquiolitis oblite­
rante), por lo general en una pendiente progresiva con
evolución letal. Uno de los factores de riesgo más im­
portantes para el desarrollo de bronquiolitís obliterante
es la frecuencia y gravedad de rechazo pulmonar agudo
en los primeros 6 a 12 meses después del trasplante. Al­
gunos receptores de trasplante de corazón y pulmón tam­
bién desarrollan arteriopatía coronaria en el aloinjerto.
La infección es una causa precoz y tardía de mor­
bilidad y mortalidad para todos los trasplantes de órga­
nos sólidos, pero los receptores de trasplante pulmonar
están particularmente propensos a desarrollar infeccio­
nes pulmonares. Los mecanismos de defensa normales
del aloinjerto se encuentran suprimidos crónicamente
por los medicamentos inmunosupresores, las vías res­
piratorias están desnervadas y como resultado de la ci­
rugía hay una depuración mucociliar anormal. La
neumonitis primaria por citomegalovirus (CMV) es
potencialmente letal en esta población, la cual ocasiona
 Trasplante clínico • 865

que algunos expertos recomienden compatibilidad de

Cuadro 52­1. Enfermedades tratables mediante
CMV entre el donador y el receptor. Casi de manera trasplante de médula ósea
universal se recomienda alguna forma de profilaxis con­
tra CMV para receptores que se encuentran en riesgo Alogénlcolslngénlco Autólogo
durante los primeros meses después del trasplante. La Anemia aplásica Leucemia
infección por CMV también puede ser una factor de Leucemia LMA
riesgo para el desarrollo tardío de rechazo crónico. LMA LLA
El cáncer en el aloinjerto y en cualquier otro sitio LLA Mieloma múltiple
LCM Linfoma no Hodgkin
también es un factor de riesgo de importancia a largo Mielodisplasia Enfermedad de
plazo para receptores de trasplante pulmonar. El grado Mleloma múltiple Hodgkin
general de inmunosupresión probablemente sea más im­ Linfoma no Hodgkin Tumores sólidos
portante que cualquier fármaco específico. Al igual que Enfermedad de Hodgkin Mama
lnmunodeficiebcía Neuroblastoma
los receptores de trasplante cardiaco, estos pacientes re­ Común· variable Testicular
quieren una inmunosupresión más intensa de la que re­ IOCG
quieren los receptores de trasplante de órganos sólidos. Síndrome de Wiskott­Aldrich
Agranulocltos
Resultados Osteopetrosis/enfermedades
geneticas
Hasta la fecha, el promedio de supervivencia del pa­ Abreviaturas: LMA =leucemia mielógena aguda; LLA =leucemia lin­
foblástlca aguda; LMC = leucemia mielógena crónica; IDCG = en­
ciente e injerto en los registros del ISHLT es de 61 y fermedad por inmunodeficiencia combinada grave.
40% para el trasplante combinado de corazón y pul­
món a uno y cinco años, respectivamente; 70.8 y 40.4
% para el trasplante aislado de pulmón y 71.7 y 49.4%
para el trasplante pulmonar bilateral al mismo periodo. compatibles o de donadores no relacionados, compati­
Los principales factores de riesgo comunes a todos los bles fenotípicamente, está incrementando su éxito. El
grupos son el retrasplante y la dependencia del ventila­ National Marrow Donor Program (NMDP) tiene infor­
dor al momento del trasplante. mación de tipificación HLA en más de 4 millones de
donadores voluntarios y 70% de los pacientes con leu­
cemia crónica pueden hallar un donador adecuado a tra­
TRASPLANTE DE MEDULA ÓSEA vés de este registro. Para enfermedades que no afectan
la médula, el trasplante autólogo permite el uso de qui­
El trasplante de médula ósea inició en 1968, cuando miorradiación en dosis elevadas y evita el riesgo de en­
pocos pacientes con enfermedad por inmunodeficien­ fermedad de injerto contra huésped. Los estudios de
cia combinada grave (IDCG), síndrome de Wiskott­Al­ anticuerpos monoclonales contra leucemia y otras célu­
drich o leucemia avanzada recibían infusiones de médula las malignas o la quimioterapia in vitro dan buenas ex­
ósea de hermanos con HLA idénticos. Las observacio­ pectativas de que tales técnicas de "purgado" de la
nes previas en animales mostraron que la compatibili­ médula ósea puedan extender en gran medida los bene­
. dad entre el donador y el receptor en los loci de MHC
i reducía la frecuencia de enfermedad de injerto contra
¡ huésped y mejoraba las tasas de supervivencia. Muchos Cuadro 52­2. Enfermedades genéticas tratables
pacientes ahora han sobrevivido por más de dos dece­ mediante trasplante de médula ósea
nios después del trasplante de médula ósea por diversas IDCG
l
.
enfermedades hematológicas malignas y no malignas. Síndrome de Wiskott­Aldrich
·i Los avances en laboratorio y en clínica en cuanto a tipi­ Anemia de Fanconi
·l ficación de histocompatibilidad, prevención de la en­ Síndrome de Kostmann
Enfermedad granulomatosa crónica
j fermedad de injerto contra huésped, medidas de apoyo
Osteopetrosis
"' y reducción del riesgo de recaída han hecho del tras­

1
Ataxia­telangiectasia
plante de medula ósea una forma del tratamiento realis­ Síndrome de Diamond­Blackfan
ta y exitosa para varias enfermedades que anteriormente Candidiasis mococutánea

1­¡
eran letales (cuadros 52­1 y 52­2). Síndrome de Chédiak­Higashi
Hipoplasia de cartílago y cabello
Hasta fechas recientes, la mayor parte de donado­ Mucopolisacaridosis
¡¡¡ res de médula ósea eran gemelos idénticos (singéni­ Enfermedad de Gaucher
cos) o individuos genotípicamente idénticos en HLA Talasemia mayor
(alógenos). Sin embargo, puede esperarse que sólo 30% Enfermedad de células falciformes
de los pacientes tengan un donador idéntico en cuanto a Abreviaturas: IDCG =enfermedad por imunodeficiencia combinada
HLA, pero el uso de médula de familiares parcialmente grave.
866 • Inmunología básica y clínica
ficios del trasplante autólogo a pacientes quienes se su­
pone que tienen células neoplásicas indistinguibles en
la médula ósea.
Indicaciones y resultados
A. Inmunodeficiencia combinada grave
El trasplante de médula ósea es el tratamiento preferido
para niños con inmunodeficiencia combinada grave
(IDCG) y sus variantes. No es necesario el acondicio­
namiento inmunosupresor para trasplantes compatibles
en cuanto a HLA. Los receptores parcialmente compa­
tibles, requieren acondicionamiento, por lo general con
ciclofosfamida y busulfán. La efuninación de las célu­
las T de la médula ósea del donador mediante la agluti­
nación con lectina o anticuerpos monoclonales y lisis
de complemento permite a los padres servir como do­
nadores para niños haploidénticos con este trastorno ..
B. Anemia aplásica
La anemia aplásica grave tiene una tasa de mortalidad
de 90% cuando se trata únicamente con medidas de
apoyo. El trasplante alógeno de médula ósea incrementa
la supervivencia global a 60% y 80% en pacientes me­
nores de 30 años. Además, si los pacientes pueden evi­
tar las transfusiones previas al trasplante (las cuales
incrementan la presensibilización) la tasa actuarial de
supervivencia global a 10 años se incrementa a 80 o
90%. A diferencia de la leucemia, el rechazo de la mé­
dula ósea de donador en la anemia aplásica ha sido una
de las principales causas de fracaso en el pasado ( 15 a
30% contra 1 % para la leucemia); esto probablemente
se debe a la naturaJeza inmunitaria de la anemia aplási­
ca en algunos pacientes, a la presensibilización por
transfusión y a la falta de radioterapia en· el régimen
estándar de acondicionamiento. El añadir GAT a la ci­
clofosfamida reduce el rechazo del aloinjerto sin cau­
sar toxicidad excesiva.
Para los pacientes sin donadores de médula ósea o
para aquellos de más de 60 años, el tratamiento de elec­
ción es la inmunosupresión con GAT combinado con
ciclosporina. Esto produce tasas de supervivencia a los
cinco años de 60%. Los supervivientes a largo plazo
pueden desarrollar mielodisplasia, lo que refleja la le­
sión subyacente a la médula ósea. En fechas recientes
se ha reportado que dosis elevadas de ciclofosfamida
(200 rnglkg) sin apoyo de células progenitoras produce
resultados comparables y es un tratamiento alternativo.
C. Leucemia mlelógena aguda
La leucemia mielógena aguda (LMA) es una neoplasia
curable, tanto en niños corno en adultos. Con la mejoría
en la atención de apoyo, los adultos de hasta 60 años
deben considerarse curables. Después de una remisión
inicial completa con quimioterapia intensiva se dispo­
ne de diversas opciones potencialmente curativas. La
(Capítulo 52)
quimioterapia intensiva no ablativa ofrece un 30 a 40%
de oportunidad de supervivencia a largo plazo.
Para pacientes con hermanos histocornpatibles, el
trasplante alógeno de médula ósea en la primera revi­
sión ofrece 60% de tasa de curación a largo plazo, pero
con una tasa de mortalidad de 20 a 25% en los primeros
seis meses. La mejoría en el control de la enfermedad
(15 a 20% en la tasa de recaídas, comparado con 55 a
65% para la quimioterapia) se debe a la quimiorradio­
terapia ablativa de dosis elevadas y al efecto aloinmuni­
tario "injerto contra leucemia" (ICL) del injerto de
médula ósea.
Para pacientes sin donadores adecuados o en pa­
cientes de edad avanzada, el trasplante autólogo de
médula ósea ofrece la ventaja de mejorar el control de
la enfermedad a partir de un tratamiento ablativo. Sin
embargo, en ausencia de efecto "injerto contra leuce­
mia" debe esperarse que la tasa de recaída sea más ele­
vada que en el trasplante alógeno de médula ósea. El
trasplante autólogo de médula ósea es una procedimiento
con menor morbilidad, con tasas de mortalidad relacio­
nadas con el tratamiento inferiores a 5% y los resulta­
dos preliminares muestran tasas de recaída de 20 a 40%
con una supervivencia a largo plazo en 40 a 70% de los
casos. La elección de un trasplante alógeno o autólogo
depende de los factores de riesgo relacionados con la
leucemia del paciente, principalmente aquellos relacio­
nados con la citogenética de la leucemia.
D. Leucemia mielógena crónica
Durante los últimos 50 años, los pacientes con leucemia
mielógena crónica (LMC) no tenían esperanzas de cura
o mejoría en su supervivencia. Los datos ahora muestran
claramente que el trasplante alógeno de médula ósea pro­
porciona una supervivencia sin recaídas en 60 a 80% en
la fase crónica de la LMC. Los resultados son más favo­
rables cuando el trasplante se realiza en el primer año del
diagnóstico en pacientes menores de 30 años, en quienes
la supervivencia sin enfermedad es de 80%. Los resulta­
dos en pacientes con LMC más avanzada son inferiores.
Para individuos sin hermanos donadores adecuados se
realiza una búsqueda de donador a través de la NMDP.
E. Leucemia linfoblástica aguda
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una neopla­
sia curable en la actualidad tanto en niños como en adul­
tos. La quimioterapia no ablativa convencional es
curativa en 60 a 90% de los niños y 30 a 60% de los
adultos, dependiendo de diversos factores. El trasplan­
te alógeno de médula ósea por lo general se reserva para
pacientes en la segunda remisión o en aquellos con ci­
togenética de alto riesgo que predice un resultado in­
adecuado con el tratamiento convencional. El trasplante
alógeno de la médula ósea ofrece una tasa de curación
de 30 a 50% en la segunda remisión. El trasplante auto­
logo de la médula ósea no tiene tanto éxito como en la

LMA, pero aún es una opción para pacientes sin dona­
dores y debe recomendarse para pacientes con mala
respuesta a la quimioterapia convencional.
Procedimiento
La médula ósea aspirada de la cresta ilíaca de donado­
res se regenera por completo en ocho semanas. Como
la cantidad recolectada es menos de 20% del total, el
donador no tiene compromiso inmunitario o hematoló­
gico. Se realizan múltiples aspiraciones de 5 mL cada
una, para obtener un total de 10 mUkg de peso del re­
ceptor (600 a 1 200 mL) en un solo procedimiento bajo
anestesia general o epidural. La médula se extrae a tra­
vés de agujas heparinizadas y se coloca en un medio
heparinizado y con amortiguadores. Esta mezcla se fil­
tra con suavidad a través de una malla de acero inoxida­
ble para producir una suspención de células. Se verifica
el número de células nucleadas para asegurar lo ade­
cuado de la médula ósea extraída. Si el donador y el
receptor son compatibles en la tipificación ABO, se
administran desde 2 x lü8 hasta 6 x lü8 células nuclea­
das de la médula por kilo de peso del receptor por vía
intravenosa junto con eritrocitos (volumen de eritroci­
tos de 20 a 30% ). Si el donador y el receptor no son
compatibles en el sistema ABO, los eritrocitos deben
eliminarse de la médula del donador in vitro.
En años recientes se ha incrementado la recolec­
ción de células progenitoras para trasplante alógeno
de la sangre periférica en vez de la recolección de la
médula ósea. Los donadores se tratan por 4 a 5 días con
factor estimulador de la colonia de granulocitos (G­CSF,
del inglés granulocyte colony-stimulating factor) y se
somete a leucoféresis en el cuarto o quinto día. En 80%
de los casos, la recolección de un solo día proporciona
una cantidad adecuada de células progenitoras (CD34
>3 x 106/kg del peso del receptor). Al igual que en un
trasplante autólogo, el uso de células progenitoras ace­
i lera el injerto y reduce la toxicidad a corto plazo. Pese
! al incremento de 1 O veces en la cantidad de células CD3
:¡
~ en el injerto, el riesgo de enfermedad aguda· de tras­
plante contra huésped no se eleva. Los estudios preli­
minares sugieren un riesgo alto de enfermedad de
trasplante contra huésped.
·:i Para los trasplantes autólogos, el uso de células
·J progenitoras de sangre periférica ha casi reemplazado a
~ la recolección de médula ósea en huesos pélvicos. Las
i
u. células progenitoras se movilizan y se recolectan como
se describió antes, con o sin quimioterapia. La recolec­
ción de >5 x 1<>6/kg de células positivas CD4 asegura
un injerto rápido y confiable. El uso de células progeni­
] toras de sangre periférica, a diferencia del trasplante de
¡
¡¡¡ médula ósea de huesos pélvicos, ha aumentado la velo­
cidad de injerto y reduce la morbilidad y mortalidad en
forma significativa.
Excepto en pacientes con IDCG, la destrucción del
sistema inmunitario del receptor es necesaria a fin de
Trasplante clínico • 867
evitar el rechazo y permitir el trasplante de un sistema
hematopoyético por completo nuevo, que incluye nue­
vas células inmunocompetentes. Esto por lo general se
lleva a cabo mediante la administración de ciclofosfa­
mida, 50 a 60 mg/kg por 4 o 2 días (la dosis más eleva­
da para pacientes que no recibieron radiación corporal
total). La dosis de radiación corporal total es de l 000 a
1 400 cGy, los cuales por lo general se administran en
fracciones de 3 a 5 días y no en una sola dosis, a fin de
reducir la toxicidad a pulmones y ojos. Esta combina­
ción de quimioterapia y radioterapia proporciona una
función inmunoablativa y antineoplásica para la mayo­
ría de los pacientes con cáncer.
Un nuevo desarrollo en el campo del trasplante aló­
geno es el uso de regímenes sin micofenolato. El uso de
fármacos inmunosupresores como fludarabina y mico­
fenolato mofetilo han permitido reducciones importan­
tes en la dosis de radiación y quimioterapia requeridas
para permitir el injerto. Estos nuevos regímenes menos
tóxicos son prometedores en cuanto a aumentar el nú­
mero de candidatos para trasplante alógeno.
Después de la quimiorradioterapia de preparación
y la infusión de médula ósea, los pacientes se encuen­
tran extremadamente vulnerables a las infecciones. El
uso temprano y enérgico de antibióticos de amplio es­
pectro y anfotericina B es decisivo. Está claramente es­
tablecida la función del trimetoprim­sulfametoxazol en
la prevención de la neumonía por Pneumocystis carinii.
El ganciclovir es eficaz en reducir el riesgo de infección
por CMV y neumonitis. Por otra parte, la transfusión de
plaquetas se administra para mantener los recuentos pla­
quetarios por arriba de 15 000/µL a fin de prevenir he­
morragia espontánea grave. Todos los hemoderivados
deben radiarse para evitar la enfermedad de trasplante
contra huésped por linfocitos viables en los componen­
tes celulares transfundidos o el plasma.
El injerto se corrobora por el incremento en el nú­
mero de leucocitos y la aparición de neutrófilos madu­
ros circulantes 2 a 4 semanas después del trasplante. En
general, todas las células hematopoyéticas e inmunita­
rias del receptor se sustituyen por células del donador,
aunque en casos raros ocurre un "quirnerismo" mixto,
más a menudo en niños que reciben trasplantes por en­
fermedades por inmunodeficiencia, A medida que me­
joran los recuentos periféricos, los antibióticos pueden
interrumpirse y las transfusiones se vuelven innecesa­
rias. Los pacientes pueden ser dados de alta cuando sea
posible observarlos en forma estrecha como pacientes
ambulatorios al menos los primeros 100 días después
del trasplante.
Complicaciones
después del trasplante
Los principales obstáculos para el trasplante exitoso de
médula ósea son la enfermedad de trasplante contra
huésped, infecciones, neumonía intersticial, enferme­
868 • Inmunología básica y clínica
dad venooclusiva hepática y recaída de la enfermedad
subyacente. La enfermedad de injerto contra huésped y
las infecciones causan 10 a 30% de la morbilidad y
mortalidad en los primeros 100 días después del tras­
plante.
Enfermedad de injerto contra huésped
La presencia de células inmunocompetentes del dona­
dor en un huésped inmunocomprometido es un requisi­
to para la enfermedad de injerto contra huésped (IVH).
En pacientes que tienen un HLA idéntico a su donador,
la aparición de esta enfermedad se atribuye a diferen­
cias "menores" (hasta la fecha no detectables) en la his­
tocompatibilidad.
La enfermedad aguda de trasplante contra hués­
ped en seres humanos consiste en exantema, diarrea
grave e ictericia. En muestras de biopsia de órganos ri­
cos en antígenos de superficie DR pueden observarse
células T CDS inmunocompetentes: piel, intestino e hí­
gado. El exantema de la enfermedad aguda de trasplan­
te contra huésped por lo general inicia al momento del
procedimiento del injerto, 1 O a 28 días después del tras­
plante, en forma de una lesión cutánea fina, difusa, eri­
tematosa, macular que a menudo inicia en palmas y
plantas o en la cabeza y se disemina para afectar la tota­
lidad del tronco y en ocasiones las extremidades. En la
enfermedad grave de trasplante contra huésped el exan­
tema puede volverse descamativo; es el equivalente clí­
nico de una quemadura extensa de segundo grado. La
diarrea acuosa se relaciona con malabsorción, dolor
abdominal cólico y hemorragia gastrointestinal cuando
es grave. La hiperbilirrubinemia es causada por infla­
mación de las vías biliares de pequeño calibre y por lo
general se acompaña de incremento en las concentra­
ciones de fosfatasa alcalina en suero. Las elevaciones
de aminotransferasa de alanina y aminotransferasa de
aspartato son de leves a moderadas. Se ha vuelto están­
dar un sistema de estadificación y gradación de la en­
fermedad de injerto contra huésped desarrollada en la
Universidad de Washington (cuadro 52­3)
La prevención exitosa de la enfermedad aguda de
injerto contra huésped inicia con el uso de metotrexa­
Cuadro 52­3. Estadlflcaclón clínica de la enfermedad de Injerto contra huésped por sistema orgánico
Etapa Plel
+ Exantema maculopapular < 25% de la perficie
corporal
++ Exantema maculopapular 25 a 50% de superfi­
cie corporal
+++ Eritrodermia generalizado
++++ Eritrodermia generalizada con formación
vesículas y descamación
(Capítulo 52)
to después del trasplante. Al inicio, cerca de 50% de
los pacientes tratados con metotrexato solo desarro­
llan enfermedad aguda de injerto contra huésped en
10 a 70 días después del injerto, y hasta la mitad de
ellos mueren. El tratamiento con metotrexato y ciclos­
porina ha reducido el riesgo de enfermedad de tras­
plante contra huésped a 20 o 40%, de los cuales sólo 5
a 10% son graves (grado m o IV). La ciclosporina se
continua durante los primeros seis meses después del
trasplante. La administración de GAT, prednisona y
anticuerpos monoclonales se ha utilizado con éxito li­
mitado para tratar la enfermedad establecida de tras­
plante contra huésped. La disminución en el número
de células T de la médula del donador tiene un éxito
alto en reducir la enfermedad de trasplante contra hués­
ped, pero incrementa el riesgo de rechazo, aumenta la
tasa de recaídas de leucemia y eleva el riesgo de infec­
ciones micóticas.
La enfermedad crónica de injerto contra hués­
ped afecta a 25 a 45% de los pacientes con superviven­
cias más prolongadas de 80 días. Es más frecuente en
pacientes ancianos y en aquellos con antecedentes de
enfermedad aguda de trasplante contra huésped. Pro­
duce manifestaciones clínicas similares a las de los tras­
tornos reumáticos autoinmunitarios, y su principal efecto
clínico es producir inmunodeficiencia grave, que con­
duce a infecciones recurrentes y potencialmente leta­
les, al igual que en los síndromes de inmunodeficiencia
congénita y adquirida. El tratamiento con prednisona,
sola o en combinación con inmunosupresores, puede
revertir eficazmente muchas de las manifestaciones de
enfermedad crónica de trasplante contra huésped en 50
a 75% de los pacientes afectados. Si el paciente sobre­
vive por 3 a 5 años, por lo general se resuelven las ma­
nifestaciones de enfermedad crónica de trasplante contra
huésped.
La enfermedad crónica de trasplante contra hués­
ped tiene un efecto benefico en la reducción de la re­
caída de la enfermedad neoplásica, probablemente a
través de un efecto aloinmunitario de injerto contra
leucemia. Las transfusiones de linfocitos de donado­
res han producido recaídas de leucemia mieloide cró­
nica después del trasplante alógeno.
Hígado Tubo digestivo
Bilirubina sérica 2 a 3 mg/dL > 500 mL diarrea/día
Bilirubina sérica 3 a 6 mg/mL > 1 000 mL diarrea/día
Bilirubina sérica 6 a 15 mg/mL > 1 500 mL diarrea/día
Bilirubina sérica > 15 mg/dL Dolor abdominal grave con
íleo o sin éste

Enfermedad venooclusiva hepática
La quimioterapia en dosis elevadas, como la que se
utiliza para acondicionar pacientes antes del trasplante
de médula ósea, puede causar obliteración fibrosa de
las vénulas hepáticas pequeñas (conocida como enfer­
medad venooclusiva del hígado) en casi 20% de los
pacientes. Las manifestaciones son hepatomegalia, as­
citis, necrosis hepatocelular y encefalopatía en un lap­
so de 8 a 20 días después del trasplante. Se resuelve en
60% de los pacientes pero es letal en 5 a 20%. No hay
un tratamiento eficaz.
El factor de riesgo más importante es la presencia
de hepatitis antes del trasplante, la cual por estudios
serológicos e historia natural suele ser hepatitis no A
no B, relacionada con transfusiones. Los pacientes con
transaminasemia antes del trasplante de médula ósea
tienen un riesgo 3 a 4 veces más elevado de desarro­
llar enfermedad venooclusiva que aquellos con enzi­
mas hepáticas normales. La enfermedad venooclusiva
debe distinguirse de Ja enfermedad de injerto contra
huésped del hígado y de las infecciones micóticas y
virales.
Infecciones
Las complicaciones infecciosas del trasplante de mé­
dula ósea son consecuencia de la carencia de granulo­
citos y linfocitos después de Ja ablación por el régimen
de acondicionamiento previo al trasplante. Como la
recuperación completa de estos dos elementos impor­
tantes del sistema inmunitario ocurre por separado des­
pués del trasplante, el riesgo de infección puede
separarse en tres fases distintas (cuadro 52­4).
La primera, y la más peligrosa, es la fase de 2 a 4
semanas antes del injerto, cuando no hay leucocitos
circulantes. Durante este tiempo, los pacientes se en­
.a cuentran en riesgo de infecciones bacterianas y micó­
~ ticas, las cuales pueden avanzar con extrema rapidez
i y causar la muerte. La experiencia clínica y los estu­
dios de más de 15 años han conducido al uso enérgico
j.
y empírico de antibióticos de amplio espectro (con
.. actividad antibacteriana y antimicótica). Los recien­
·lii tes incrementos en las infecciones por especies resis­
·! tentes de estafilococos, en especial Staphylococcus
i epidermidis, que responden sólo a vancomicina pro­
bablemente se deban al uso de catéteres intravenosos
1
LL
centrales tunelizados. Como resultado, la vancomici­
na se ha añadido a los regímenes antibióticos.
1
De 2 a 4 semanas después del trasplante, la mé­
dula ósea inicia la producción exitosa de granulocitos
¡¡¡ en la sangre; el mayor riesgo de infección bacteriana
ha pasado cuando el número de neutrófilos absolutos
alcanza 500/µ1 y tiende a elevarse. La segunda fase
de posibles complicaciones infecciosas se deben la es­
casez de linfocitos o inmadurez de los mismos, y es
Trasplante clínico • 869
Cuadro S2­4 Secuencia d• Infecciones después
de trasplante de médula ósea
Infección
1 Cocos grampositivos/catéteres
Previo al trasplante centrales
Bacterias gramnegativas
Candida
Aspe,rgillus
11 Micótica
Posterior al trasplante Asperglllus
Esofagitis por Candida
Viral
CMV
Adenovirus
VEB
Virus sincitial, respiratorio
enterovirus, parainfluenza,
papovavirús
111 Slnopulmonar (slridrome seco,
Tardla deficiencia de lgA)
Streptococcus pneumoniael
Haemophilus lnfluenzae
Virus de varicela­zoster
Abreviatura: CMV = citomegalovirus;VEB = virus de Eps­
teln­Barr.
mayor el riesgo de infecciones virales y micóticas
durante el segundo y tercer meses después del tras­
plante. Un patógeno de importancia y de alta patoge­
nicidad es el Aspergillus fumigatus, el cual puede
causar invasión vascular en los pulmones y cerebro.
Aun con el tratamiento con anfotericina B, la infec­
ción es difícil de erradicar y puede ser letal. El patóge­
no viral más importante es el citomegalovirus. La
profilaxis con ganciclovir ha tenido un efecto impor­
tante, de modo que la neumonitis por CMV, antes casi
uniformemente letal, puede ahora ser tratada en for­
ma eficaz con ganciclovir más inmunoglobulina in­
travenosa.
La tercera fase de las complicaciones infecciosas
se presentan después del tercer mes y dura hasta que
ocurre Ja maduración de los linfocitos. Esto es paralelo
con el periodo neonatal y dura 6 a 18 meses. Durante
este tiempo, la tasa de células T CD4/CD8 es anormal.
Las células T responden mal a los antígenos y la pro­
ducción de inmunoglobulinas es anormal. Esto conduce
a mayor riesgo de infección por bacterias encapsuladas,
como neumococos, por la falta de inmunoglobulinas con
actividad de opsonización. El mayor riesgo de infeccio­
nes virales disminuye conforme mejora gradualmente
la función de las células T. El paciente debe permanecer
relativamente aislado hasta que el sistema inmunitario
se haya recuperado por completo. Aquellos con enfer­
medad crónica de trasplante contra huésped podrían
nunca recuperar la función inmunitaria completa. Sin
embargo, la mayoría de los pacientes que sobreviven
870 • Inmunología básica y clínica
recuperan por completo su inmunidad y viven sin infec­
ciones, sin requerir antibióticos u otros complementos.
A diferencia de los pacientes con trasplantes de órganos
sólidos, no es necesario que tomen medicamentos in­
munosupresores para asegurar el injerto, porque se re­
emplazan los sistemas inmunitarios y hematopoyéticos.
Una vez que se logra la tolerancia (casi seis meses des­
pués del trasplante) todos los medicamentos pueden in­
terrumpirse gradualmente y el paciente puede llevar una
vida por completo normal.
TRASPLANTE ÓSEO
El hueso es el tejido trasplantado con mayor frecuen­
cia. En general, las operaciones de injerto óseo se rea­
lizan para promover la cicatrización de fracturas con
seudoartrosis, para restaurar la integridad estructural
del esqueleto y para facilitar la reparación estética. Los
neurocirujanos cierran los defectos del cráneo huma­
no mayores de 2 a 3 centímetros, a fin de proteger el
cerebro y restaurar la integridad ósea. Los cirujanos
plásticos, los cirujanos maxilofaciales y los dentistas
utilizan autoinjertos frescos y aloinjertos secos con­
gelados en la cirugía bucal y maxilofacial. Varios in­
jertos óseos se emplean para promover la estabilidad
de la columna vertebral y para corregir deformidades
de la misma. Se usan autoinjertos y aloinjertos para
reparar los apéndices del esqueleto (extremidades su­
periores e inferiores). Cuando las fuentes de autoin­
jerto son insuficientes puede utilizarse hueso alógeno,
pero sólo en combinación con un autoinjerto, el cual
proporciona un mayor grado de reparación temprana.
El hueso se obtiene para su implantación mediante la
extirpación aséptica y por eliminación y esterilización
subsiguiente en óxido de etileno o radiación y. Excep­
to para los autoinjertos frescos, todos los demás teji­
dos óseos se utilizan después de congelamiento, lo cual
reduce su inmunogenicidad.
Evolución después del trasplante
Después del injerto puede seguirse una de tres evolu­
ciones: l) el injerto óseo puede volverse viable, adqui­
riendo características mecánicas, estéticas y biológicas
del hueso adyacente; 2) puede reabsorberse parcialmen­
te o por completo sin la formación satisfactoria del
hueso nuevo, dejando inestabilidad y desfiguramiento;
o 3) puede secuestrarse, encapsularse y tratarse como
cuerpo extraño. El autoinjerto fresco es el que tiene
mayor probabilidad de obtener una función óptima; sin
embargo, hoy en día se utilizan cada vez más los im­
plantes alógenos.
Un injerto que va ser transferido a un receptor
sufre varias fases adaptativas antes de su incorpora­
ción final al sistema esquelético. La osteogénesis de
(Capítulo 52)
las células supervivientes en el injerto mismo es una
característica sólo presente en los autoinjertos frescos.
Por el contrario, las células de un autoinjerto por io
general desencadenan la producción de anticuerpos y
la inmunidad mediada por células, y comienza su des­
composición. Estos aloimplantes se revascularizan con
lentitud mediante la invasión de yemas capilares hacia
el lecho del huésped durante el proceso de resorción
de la matriz vieja. Finalmente, tanto en autoinjertos
como en aloinjertos, la osteoconducción ocurre por
un proceso de reclutamiento de células mesenquima­
tosas hacia el cartílago y hueso bajo la influencia de
proteínas morfógenas óseas difusibles derivadas de la
matriz ósea. Las proteínas morfógenas óseas se des­
cubrieron recientemente en forma de glucoproteínas
con un peso molecular de l 7 500. La célula blanco
para su actividad es una célula mesenquimatosa peri­
vascular no diferenciada, cuya síntesis de proteína se
reprograma a favor de la formación del hueso nuevo.
La cicatrización del injerto óseo sigue un patrón
bien conocido. En las dos semanas iniciales se produce
una respuesta inflamatoria relacionada con la infiltra­
ción del injerto por yemas vasculares y la presencia de
tejido de granulación fibrótico, actividad osteoclástica
y autólisis de los osteocitos. Ocurre una "sustitución
lenta" del injerto óseo, manifestada por la diferencia­
ción de células mesenquimatosas hacia osteoblastos que
depositan tejido osteoide en las trabéculas desvitaliza­
das. Las trabéculas muertas se remodelan más tarde in­
ternamente, con lo que se fortalece el injerto, mediante
la aposición de hueso nuevo. A diferencia de los injer­
tos de hueso esponjoso, los de hueso cortical se some­
ten a un periodo un poco más largo de reabsorción y a
fases de aposición más lentas en la formación del hueso
nuevo. Esto ocasiona que se obtenga sólo la mitad de la
fuerza durante los primeros seis meses y la fuerza tensil
total de 1 a 2 años después del injerto.
Rechazo inmunitario
Como el hueso está compuesto por células, colágena,
sustancia fundamental y minerales inorgánicos, todos,
excepto los minerales, son inmunógenos potenciales.
Los antígenos de la superficie celular trasplantada rela­
cionados con el antígeno de histocompatibilidad prin­
cipal son los inmunógenos más potentes en los
aloinjertos osteocondrales y se encuentran en las célu­
las osteógenas, condrógenas, fibrosas, neuronales, adi­
posas, hematopoyéticas y mesenquimatosas. Los injertos
ricos en células de la médula contribuyen en forma im­
portante a la inmunogenicidad.
El injerto óseo alógeno fresco puede sensibilizar al
huésped y causar la producción de anticuerpos circu­
lantes. Sin embargo, se cree que la inmunidad celular
es más importante que los anticuerpos humorales en
causar el rechazo de los trasplantes óseos alógenos. El

cartílago parece resistir la destrucción por anticuerpos
y la resorción por mecanismos celulares, pero si el hués­
ped desarrolla una respuesta inmunitaria, la protección
es sólo relativa, de bajo grado, lenta y desencadena una
respuesta inflamatoria mediada inmunitariamente, ca­
racterizada por incremento en el líquido sinovial, re­
cuento de leucocitos, respuesta de anticuerpos y pannus.
El rechazo del hueso alógeno (cortical o esponjo­
so) desencadena una respuesta que retrasa la cicatriza­
ción en el sitio de osteosíntesis y bloquea la
revascularización, resorción y aposición para la forma­
ción de hueso nuevo.En 10% de los casos se produce
un rechazo o fracaso claro del injerto.
lnmunosupresión
Se ha utilizado inmunosupresi6n sistémica temporal por
que hay antígenos MHC en el hueso sólo 2 a 3 meses
después del trasplante. Los medicamentos que se han
utilizado con éxito y que permiten la consolidación in­
cluyen az.atioprina, corticosteroides, ciclosporina y ci­
clofosfamida. Por los efectos secundarios y la tasa baja
de fracasos, estos fármacos no se utilizan en forma sis­
temática en el trasplante musculoesquelético en seres
humanos. Una nueva técnica prometedora que dismi­
nuye la. antigenicidad del injerto utiliza cemento tem­
poral biodegradable que cubre el hueso del donador y
oculta los antígenos de las células óseas hasta que estas
células mueren y sus antígenos MHC se deterioran.
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@
Trasplante clínico • 871
Recuperación clínica
La ambulación precoz con ejercicio leve estimula el
flujo sanguíneo y la osteogénesis en el injerto. La feru­
lización externa ayuda a estabilizar el injerto. La edu­
cación del paciente sobre la postura apropiada, cargar
peso, girar y ejercitarse ha sido útil para permitir el
tiempo suficiente para la consolidación.
FUTURO DEL TRASPLANTE
La escasez actual de corazones, hígados y pulmones es
el principal impedimento para ofrecer el trasplante a un
número creciente de posibles receptores. Estimulados
por la necesidad urgente, los investigadores están lle­
vando a cabo trasplantes de órganos xenógenos (de es­
pecies diferentes a la humana). Además de los problemas
habituales de rechazo, se deben solucionar los proble­
mas más graves de rechazo hiperagudo y aquéllos rela­
cionados con la transmisión de virus animales antes de
que este método pueda volverse una realidad clínica.
Sin embargo, está cada vez más cerca la imple­
mentación de trasplantes de tipos específicos de célu­
las que pueden utilizarse para sustituir genes o enzimas
necesarias. Se puede imaginar el trasplante de células
de parénquima hepático para la síntesis de factores de
coagulación, proteínas e incluso el trasplante de célu­
las progenitoras hematopoyéticas.
TRASPLANTE DE HÍGADO
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Tratamiento inmunosupresor,
antiinflamatorio
e inmunomodulador
John /mboden, MD, James S. Goodwin, MD, John Davis, Jr. MD, MPH y David Wofsy, MD
En este capítulo se revisan los métodos farmacológicos
actuales para las enfermedades inflamatorias y las me­
diadas por el sistema inmunitario. En términos genera­
les, los medicamentos inmunosupresores inhiben las
respuestas inmunitarias humorales o celulares y los fár­
macos antiinflamatorios suprimen la función de las cé­
lulas inflamatorias no específicas, como macrófagos,
neutrófilos, basófilos y células cebadas. En la práctica,
la distinción entre fármacos inmunosupresores y anti­
inflamatorios no siempre está clara, porque los fárma­
cos pueden afectar más de un tipo celular y por las
amplias interacciones entre la respuesta inmunitaria y
la inflamatoria. Además de tales agentes, los avances
en biotecnología han producido un grupo novedoso de
medicamentos de origen proteínico que han dado la
oportunidad de manipular el sistema inmunitario en
formas que antes no era posible. La primera generación
de los denominados inmunomoduladores se encuentra
t5
ahora en la práctica clínica.
¡
IB
FÁRMACOSINMUNOSUPRESORES
J
·i
John lmboden, MD y John Davis, Jr., MD, MPH
IL
1 AGENTES CITOTÓXICOS
] Como su nombre lo indica, los fármacos citotóxicos
tienen la capacidad de destruir células. Estos fárma­
lil cos se introdujeron en la práctica clínica para el trata­
i
miento de enfermedades neoplásicas. La apreciación
o
873
53
de sus capacidades inmunosupresoras finalmente con­
dujo a su uso en el tratamiento en enfermedades in­
munitarias y del rechazo de trasplante. No debe tomarse
a la ligera la decisión de utilizar dichos fármacos por­
que cada medicamento conlleva riesgos de efectos se­
cundarios graves, incluyendo susceptibilidad a la
infecciones y desarrollo de neoplasias.
Antagonistas de folato
El metotrexato es el único antagonista de los folatos
que en la actualidad se utiliza en la práctica clínica. Un
compuesto relacionado con éste, la arninopterina,se uti­
lizó con éxito en 1948 para el tratamiento de la leuce­
mia infantil. La primera experiencia amplia con los
antagonistas de folato en enfermedades no neoplásicas
provino con el uso de metotrexato para el tratamiento
de psoriasis. En el decenio de 1980 estudios controla­
dos demostraron la eficacia de dosis bajas, semanales
de metotrexato para tratar la artritis reumatoide. Ahora
el metotrexato es el fármaco modificador de la enfer­
medad más prescrito para el tratamiento de artritis reu­
matoide en EUA; también se utiliza en diversas
enfermedades inmunitarias. El metotrexato en dosis
bajas, semanales parece tener efectos antiinflamatorios
e inmunosupresores.
El metotrexato, un análogo del folato, afecta las
vías dependientes del folato. En forma más notable, in­
hibe la enzima reductasa de dihidrofolato, con lo que
evita la reducción de folatos oxidados a tetrahidrofola­
to. Se requieren varias vías sintéticas importantes para
reducir por completo a los folatos como cofactores, in­
cluyendo la vía para la síntesis de timidilato, la cual es
necesaria para la síntesis de DNA. Por tanto, la inhibí­
874 • Inmunología básica y clínica
ci6n de la reductasa de dihidrofolato bloquea a las célu­
las en proliferación en la fase S, ocasionando su muer­
te. El suministro de leucovorin (un folato reducido por
completo y con actividad metabólica) evita el bloqueo
de la reductasa de dihidrofolato y puede "rescatar'' a las
células de la muerte inducida por metotrexato.
La inhibición de la reductasa de dihidrofolato con­
tribuye a gran parte de la actividad antineoplásica del
metotrexato y a muchos de sus efectos secundarios. Sin
embargo aún no se ha aclarado si la inhibición de la
reductasa de dihidrofolato participa en la eficacia del
fármaco en artritis reumatoide y en otras enfermedades
inflamatorias. A la fecha, gran parte de la evidencia su­
giere que otros efectos del metotrexato son más írnpor­
tantes. Cuando se utiliza en dosis bajas para el tratamiento
de las enfermedades inmunitarias, no parece causar re­
ducción de los linfocitos To B, como sería de esperarse
si los efectos citotóxicos fueran decisivos. No se han
definido con precisión los objetivos relevantes del me­
totrexato en dosis bajas, pero un candidato atractivo es
la enzima transfonnilasa de 5­aminoimidazol­4­carboxa­
mida de ribonucleótido (AICAR). La inhibición de la
transfonnilasa de AICAR conduce a acumulación de
AICAR, la cual a su vez estimula la liberación extrace­
lular de adenosina. La adenosina tiene varios efectos
antiinflamatorios e inmunomoduladores que pueden
contribuir a los efectos terapéuticos del metotrexato.
Este fármaco se utiliza para tratar una amplia gama
de trastornos inflamatorios, incluyendo artritis reuma­
toide, psoriasis, espondiloartropatías, polimiositis, lu­
pus sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad de
Crohn, vasculitis y enfermedad de trasplante contra
huésped. El uso más amplio es en artritis reumatoide.
Casi 70% de los pacientes reumáticos tienen respuesta
clínica al metotrexato. Sin embargo, son poco frecuen­
tes las remisiones completas y aun los pacientes con
mejoría clínica sustancial con frecuencia tienen infla­
mación articular residual. Las respuestas pueden man­
tenerse por años, pero la enfermedad recurre en forma
invariable cuando se interrumpe el metotrexato.
Cuando se utiliza en el tratamiento de enfermeda­
des inflamatorias, el metotrexato se administra en bo­
los semanales, por lo general vía bucal. Las dosis son
relativamente bajas en comparación con regímenes qui­
mioterapéuticos para enfermedades neoplásicas. Des­
pués de la administración bucal, la mayor parte del
metotrexato se elimina a través del riñón; en casos de
insuficiencia renal debe utilizarse con precaución. El
metotrexato también se convierte en el interior de las
células a formas poliglutamato. Los poliglutamatos in­
tracelulares de metotrexato se retienen por periodos pro­
longados de tiempo y son inhibidores potentes de la
reductasa de dihidrofolato y de la transformilasa de
AICAR.
La toxicidad es la principal limitación para el uso
de este fármaco semanal a dosis bajas. En estudios ini­
(Capítulo 53)
ciales de artritis reumatoide, hasta 60% de los pacientes
reportaron efectos secundarios atribuibles al fármaco.
Los efectos secundarios más comunes son ocasionados
por inhibición de la reductasa de dihidrofolato y la sub­
siguiente muerte de las células en proliferación: muco­
sitis (manifestada como ulceración bucal, dispepsia y
diarrea) y supresión de la médula ósea (que conduce a
citopenias). El folato bucal reduce en forma notable la
frecuencia de mucositis y de citopenias y no parece dis­
minuir la eficacia del metotrexato en artritis reumatoi­
de. Los complementos de folato, ahora de uso común,
no protegen contra la toxicidad pulmonar inducida por
metotrexato (la cual es una reacción de hipersensibili­
dad) ni dela hepatotoxicidad. Esta última se correlacio­
na con la acumulación de dosis y, después de años de
tratamiento, puede causar fibrosis hepática que conduzca
a cirrosis franca en una pequeña minoría de pacientes.
El metotrexato es teratógeno y nunca debe utilizarse en
mujeres embarazadas o cuando se carece de anticon­
cepción adecuada. Aunque es poco frecuente, pueden
ocurrir infecciones oportunistas cuando se utiliza me­
totrexato semanal a dosis bajas. Varios estudios repor­
taron el desarrollo de linfomas de células B de baja
malignidad que mostraron regresión con la simple inte­
rrupción del fármaco.
Análogos de la purina
La 6-mercaptopurina (6­MP) fue el primero de esta
clase de fármacos utilizados en la clínica. La azatío­
prina, un imidazol derivado de la 6­MP, es el análogo
de la purina en uso en la actualidad para inmunosupre­
sión. Los nucleósidos análogos más nuevos como ñu­
darabina y cladribina se han utilizado en estudios
preliminares y en enfermedades inmunitarias resisten­
tes al tratamiento.
La azatíoprína es un "profármaco" que se con­
vierte a 6­MP activo in vivo. El 6­MP, un fármaco es­
pecífico de la fase S, inhibe la síntesis de DNA, tal vez
al interferir con las vías.de rescate de la síntesis de pu­
rina y al bloquear la síntesis de purinas de novo. Los
derivados de 6­MP también pueden incorporarse del
DNA, pero aún no se ha aclarado la importancia de
esto. La administración de azatioprina puede causar
linfopenia de células B y T, e inhibir la inmunidad hu­
moral y la mediada por células. La azatioprina bloquea
en forma primaria las respuestas inmunitarias de for­
ma más eficaz que las respuestas secundarias.
La Food and Drug Administration (FDA) aprobó
el uso de azatioprina para la prevención de rechazo de
aloinjerto renal y para el tratamiento de artritis reuma­
toide. Por varias décadas, ha sido la piedra angular para
la prevención del rechazo de injerto después de tras­
plante renal y de otros órganos. Aunque la disponibili­
dad de formas alternativas de inmunosupresión ha
disminuido su uso, la azatioprina continúa utilizándose
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio
en forma amplia para prevenir el rechazo del trasplante,
a menudo en combinación con prednisona y ciclospo­
rina. Pese a la aprobación de la FDA, la azatioprina rara
vez se utiliza como fármaco de primera elección para el
tratamiento de artritis reumatoide, y no se utiliza con la
misma frecuencia para el tratamiento de las enfermeda­
des que el metotrexato, sulfasalazina o hidroxicloroqui­
na. No obstante, la azatioprina tiene una función
importante en el tratamiento de una gran variedad de
enfermedades inmunitarias, incluyendo lupus eritema­
toso sistémico, polimiositis, enfermedad intestinal in­
flamatoria, esclerosis múltiple y pénfigo bulloso. En tales
casos, la azatioprina a menudo facilita la reducción de
las dosis de corticosteroides que son necesarias para con­
trolar la actividad de la enfermedad y de esta manera se
considera un fármaco "ahorrador de esteroides".
La azatioprina se administra por vía bucal. Como
la azatioprina y sus metabolitos se excretan por vía re­
nal, este medicamento debe utilizarse con cuidado en
presencia de insuficiencia renal. Una vía importante
del metabolismo de la 6­MP, la forma activa de azatio­
prina, es su conversión a ácido 6­tioúrico inactivo me­
diante la enzima xantinooxídasa, Como el alopurinol
inhibe la xantinooxidasa, este fármaco incrementa la
toxicidad de la azatioprina; esta última debe utilizarse
en dosis bajas y con extrema precaución en pacientes
que también están tomando alopurinol.
El principal efecto tóxico de la azatioprina es la
mielosupresión, en particular leucopenia. Los trastor­
nos gastrointestinales, manifestados por lo general como
náusea y vómito, ocurren en una minoría. Otro efecto
secundario importante es la hepatitis, la cual por lo ge­
neral cede con la interrupción del fármaco. La azatio­
prina es inmunosupresora aun en ausencia de leucopenia
y también se relaciona con una mayor frecuencia de tras­
tornos linfoproliferativos, en particular pacientes con
trasplante renal.
· La tludarabina y cladrlbina, análogos nucleósi­
1 dos más recientes, dirigidos en forma selectiva contra
~ linfocitos, se utilizan sobre todo para el tratamiento de
enfermedades linfoproliferativas de baja malignidad:
leucemia de células vellosas, leucemia linfocítica cró­
l.
nica y linfomas foliculares. Estos fármacos cruzan la
·lii membrana plasmática mediante mecanismos de trans­
l porte facilitado y son sometidos a fosforilación por la
~ enzima cinasa de desoxicitidina hacia derivados trifos­
fato, lo cual causa que las cadenas de DNA se rompan e
1
u,
interfieran con el proceso de reparación de DNA. Como
los linfocitos tienen una tasa inusualmente elevada de
cinasa de desoxicitidina para 5' nucleotidasa, éstos se
J
¡¡¡
acumulan en forma de concentraciones altas de meta­
bolitos de trifosfato y son más susceptibles que otros
1 tipos celulares a los efectos citotóxicos de estos fárma­
1 cos. En realidad, la fludarabina y cladribina producen
linfopenia significativa y prolongada de los linfocitos
naturales y de memoria in vivo. Los estudios iniciales
e inmunomodulador • 875
sugieren que la fludarabina y cladribina pueden ser efi­
caces para el tratamiento de artritis reumatoide grave,
nefritis lúpica y otras enfermedades inmunitarias resis­
tentes al tratamiento, pero conllevan un mayor riesgo
de infección, sobre todo por herpes zoster.
Agentes alquilantes
Los agentes alquilantes, en especial ciclofosfamida,
son componentes importantes de arsenal contra las for­
mas más graves de enfermedades inmunitarias. Estos
fármacos, los cuales son macromoléculas con enlaces
cruzados, forman enlaces covalentes por alquilación
de tales radicales con los grupos fosfato y amino. Los
agentes alquilantes son tóxicos para las células en re­
poso (G0) pero muestran mayor toxicidad para las cé­
lulas con proliferación activa. Estos efectos citotóxicos
parecen derivar en gran medida de los enlaces cruza­
dos de DNA.
La ciclofosfamida tiene efectos antiinflamatorios
e inmunosupresores; su administración reduce el nú­
mero de linfocitos, siendo las células B las que mues­
tran mayor sensibilidad en comparación con las células
T. La ciclofosfamida por lo general deprime la inmuni­
dad humoral, sobre todo la respuesta primaria de anti­
cuerpos. Tiene efectos variables sobre la inmunidad
celular. Las respuestas inmunitarias principales son in­
hibidas con mayor facilidad por ciclofosfamida que las
respuestas inmunitarias secundarias.
Los estudios iniciales en los National Institutes of
Health en el decenio de 1970 mostraron un efecto nota­
ble de la ciclofosfamida sobre la tasa de supervivencia
en pacientes con granulomatosis de Wegener y forma­
ron una fundación para el uso de ciclofosfamida en otras
enfermedades inmunitarias graves. A la fecha, la ciclo­
fosfamida es la piedra angular del régimen terapéutico
para las vasculitis potencialmente letales, incluyendo
granulomatosis de Wegener, poliarteritis microscópica,
poliarteritis nudosa y vasculitis aislada del sistema ner­
vioso central. También se utiliza para el tratamiento de
la afección grave de órgano terminal, sobre todo nefro­
patías en casos de lupus sistémico y para fibrosis pul­
monar, tanto en la enfermedad reumática idiopática
como en la secundaria.
La ciclofosfamida por sí misma no tiene capaci­
dad alquilante y debe someterse a activación a través
del metabolismo mediante una función mixta del siste­
ma de oxidasa en el hígado. La ciclofosfamida y su
metabolito se excretan por el riñón y se acumulan cuando
hay insuficiencia renal. Cuando se utiliza para enfer­
medades inmunitarias, la ciclofosfamida se administra
en dosis bucales bajas o en bolos intravenosos mensua­
les. Los regímenes bucales con dosis bajas parecen ser
más eficaces para la supresión de la actividad de la en­
fermedad pero conlleva el riesgo de mayor toxicidad.
Los bolos intravenosos mensuales se toleran mejor pero
876 • Inmunologia básica y cltnica
son menos eficaces. La ciclofosfamida bucal diaria se
utiliza para el tratamiento de la granulomatosis de We­
gener activa y para otras vasculítides sistémicas. La ne­
fritis lúpica por lo común se trata con ciclofosfamida
intravenosa una vez al mes, al igual que otras manifes­
taciones graves de lupus.
En el tratamiento con ciclofosfamida, la principal
preocupación son los efectos secundarios, por lo que se
necesita sopesar con cuidado los riesgos potenciales y
los beneficios. Una complicación grave y frecuente de
la ciclofosfamida es la supresión de médula ósea, en
particular la neutropenia. La acroleina, un metabolito
de ciclofosfamida que se excreta por el riñón, es tóxica
para la vejiga y puede causar cistitis hemorrágica gra­
ve, en particular en pacientes con regímenes bucales de
ciclofosfamida. La hidratación y el uso de mesna intra­
venosa, la cual se une a la acroleina y la inactiva, ayuda
a reducir el riesgo de cistitis después de bolos intrave­
nosos de ciclofosfamida. El tratamiento con este fár­
maco incrementa en forma notable el riesgo a largo plazo
de carcinoma vesical. La insuficiencia ovárica prema­
tura y oligospermia son comunes con el tratamiento con
ciclofosfamida. Otros efectos secundarios incluyen tras­
tornos gastrointestinales, alopecia, fibrosis pulmonar y
desarrollo de leucemias, linfomas y otras neoplasias. El
tratamiento con ciclofosfamida, en especial en combi­
nación con corticosteroides, incrementa el riesgo de in­
fección.
Otro agente alquilante, el clorambucilo, también
se utiliza en el tratamiento de enfermedades inmunita­
rias pero no al mismo grado que la ciclofosfamida. Aun­
que sólo se han llevado a cabo pocas comparaciones,
el clorambucilo parece ser menos inmunosupresor y
menos eficaz que la ciclofosfamida. Se administra por
vía bucal y comparte muchos de los efectos secunda­
rios de la ciclofosfamida, con la excepción notable de
cistitis hemorrágica.
MICOFENOLATO MOFETILO
El micofenolato mofetilo, un fármaco inmunosupre­
sor introducido en fecha reciente, se utiliza para la pre­
vención del rechazo después del trasplante alógeno de
órganos. El micofenolato mofetilo se convierte in vivo
a ácido micofenólico, un metabolito activo que inhibe
a la deshidrogenasa de monofosfato de inosina, con lo
que bloquea la síntesis de novo de purinas. Como los
linfocitos dependen de la vía de novo, pero otras célu­
las utilizan vías de salvamento para la producción de
purinas, el ácido micofenólico afecta las células T y B
a un grado mayor que a otros tipos celulares. In vitro el
ácido micofenólico inhibe la respuesta proliferativa de
los linfocitos a los mitógenos y aloantígenos.
El micofenolato mofetilo se administra por vía bu­
cal o a través de venoclisis. El fármaco original se hi­
(Capítulo 53)
droliza con rapidez a su forma activa, el ácido micofe­
nolico, que a su vez se convierte en metabolitos inacti­
vos. Los estudios que comparan el micofenolato
mofetilo y la azatioprina encontraron que, cuando se
utilizan en combinación con corticosteroides y ciclos­
porina, ocurren menos episodios de rechazo de tras­
plante de aloinjerto renal con micofenolato mofetilo
que con azatioprina. Sin embargo, la supervivencia del
injerto y la mortalidad no fueron significativamente di­
ferentes entre los dos regímenes. A la fecha, el micofe­
nolato mofetilo se ha probado para su uso después del
trasplante renal o cardiaco. La selectividad relativa del
micofenolato mofetilo para linfocitos sugiere que este
fármaco puede ser muy útil en el tratamiento de enfer­
medades autoinmunitarias, pero la experiencia con él
para esta indicación aún es limitada.
LEFLUNOMIDA
En fechas recientes la FDA aprobó el uso de Ieñuno­
mida para el tratamiento de la artritis reurnatoide. Des­
pués de la administración bucal, la leflunomida se
convierte en un metabolito activo que inhibe la deshi­
drogenasa de dihidroorotato, una enzima fundamen­
tal en la síntesis de pirimidinas de novo. Las células T
dependen de la vía de novo como la principal fuente
de pirimidinas y por lo tanto son particularmente sen­
sibles a los efectos de este fármaco. Los estudios pros­
pectivos, doble ciego, indican que la eficacia de
leflunomida es comparable a la del metotrexato en el
tratamiento de artritis reumatoide. Los experimentos
con el uso de leflunomida para otros trastornos inmu­
nitarios son muy limitados. La leflunomida por lo ge­
neral se tolera bien y sus efectos secundarios incluyen
trastornos gastrointestinales, exantema, alopecia y al­
teraciones en las pruebas de función hepática.
CICLOSPORINA, TACROLIMO
Y SIROLIMO
Estos fármacos inmunosupresores interfieren con las
vías de señalización durante la activación de las célu­
las T. El factor decisivo de su acción es la formación de
un complejo intracelular con proteínas citosólicas co­
nocidas como inmunotilinas­ciclofilinas en el caso de
ciclosporina y proteína 12 fijadora de FK (FKBP12)
para el tacrolimo y sirolimo. El complejo de fárrnaco­
inmunofilina inhibe la vía de señalización.
La ciclosporina interfiere con un paso fundamen­
tal en la activación de las células T y es un inmunosu­
presor potente. Su mayor efecto es en el campo del
trasplante de órganos y tiene una función importante
en el tratamiento de diversos trastornos mediados por
el sistema inmunitario.
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador • 877

La ciclosporina es un polipéptido cíclico de 11 ami­
noácidos, aislado del hongo Tolypocladium inflatum
Gams. Es muy lipofílico; entra a las células y se une a la
ciclofilina, una proteína citoplásmica. La ciclofilina es
una isomerasa cis­trans de peptidil­prolil, la cual parti­
cipa en el plegamiento de las proteínas, pero los efectos
inmunosupresores de la ciclosporina no se deben a la
inhibición de la actividad de la isomerasa de ciclofilina.
Más bien, los complejos ciclosporina­ciclofilina adquie­
ren la capacidad para inhibir la calcineurina, una fosfa­
tasa de serina activada por calcio, que desempeña una
función decisiva en la transmisión de señales de los re­
ceptores de antígenos de las células T al núcleo (figura
53­1).
La estimulación de los receptores de células T
(RCT) desencadena un incremento en la concentración

Transducción normalde señal para la transcripción de IL-2

Unión del antígeno

al receptor de célula T

i
Elevación
del Ca2+
intracelular ­ 1calci¡urina

~ ­­­­­­­­­­;,1.­­
NF­ATc
+
NF­ATn

Membrana i
nuclear

Transcripción del gen de IL­2

Acciónde la ciclosporinaA

m +
Ciclosporina A
Ciclofilina Complejo
ciclosporina­ciclofilina

Calcineurina

Incapacidad de funcionar
en la traslocación del NF­ATc
al núcleo celular
Figura 53-1. Mecanismos que participan en la traducción normal de señales y la acción de ciclosporina. La unión de los
receptores de células T a los ligandos inicia un incremento en la concentración intracelular de calcio. Esto activa a la calcineu­
rina que a su vez causa desfosforilación de los componentes citoplásmicos del factor nuclear de las células T activas (NF­ATc).
La desfosforilación ocasiona translocación de NF­AT hacia el núcleo, donde actúa en conjunto con otros factores de transcrip­
ción (designados aquí como NF­ATn) para iniciar la transcripción del gen de IL­2. La ciclosporina funciona como inmunosupre­
sor al unirse a una inmunofilina, la ciclofilina. Este complejo inhibe a la calcineurina y evita la desfosforilación de NF­ATc,con lo
que se bloquea la translocación nuclear de NF­AT.
878 • Inmunología básica y clinica
de calcio intracelular libre, que activa la calcineurina,
la cual una vez activada desfosforila al factor nuclear
de las células T activas (NF­AT) que se encuentran en
el citoplasma; este factor es una proteína que se une al
DNA y participa en la transcripción de genes que codi­
fican linfocinas (p. ej., interleucina 2 [IL­2]) y molécu­
las de superficie celular (p. ej., ligando CD40) inducidas
durante la activación de las células T. La desfosforila­
ción de NF­AT citoplásmica revela sus secuencias de
localización nuclear conduciendo a la translocación de
NF­AT desde el citosol hasta el núcleo donde actúa en
forma coordinada con otros factores para promover la
transcripción de genes.
Al inhibir la calcineurina, los complejos de ciclos­
porina­ciclofilina evitan la desfosforilación de NF­AT
y bloquean su translocación hacia el núcleo. La NF­
AT fosforilada permanece en el citosol, incapaz de pro­
mover la transcripción de genes. Como muchas
respuestas fundamentales inducidas por receptores de
células T, por ejemplo la producción de IL­2, son even­
tos dependientes de NF­AT, la ciclosporina es un inhi­
bidor potente de la activación de las células T. También
es relativamente selectiva para dichas células. La ci­
clofilina, calcineurina y (pese a su nombre) la NF­AT
no son específicas de células T, sino que estas células
expresan relativamente bajas concentraciones de cal­
cineurina (sólo 5 000 moléculas por célula, en compa­
ración con 200 000 moléculas por células en el músculo
cardiaco) lo que las hace más sensibles a la inhibición
por ciclosporina.
La ciclosporina por lo general se administra por
vía bucal. Debido a su absorción variable, a menudo se
utilizan las concentraciones sanguíneas para vigilar el
tratamiento. El fármaco se metaboliza ampliamente en
el hígado y se elimina sobre todo por bilis.
El principal uso de la ciclosporina es prevenir el
rechazo de trasplantes de órganos. También tiene efi­
cacia comprobada en diversas enfermedades mediadas
por el sistema inmunitario, incluyendo la enfermedad
de trasplante contra huésped, psoriasis, artritis reuma­
toide resistente al tratamiento, enfermedad de Behcet,
polimiositis y glomerulonefritis membranosa. _
La nefrotoxicidad es una limitación importante
para utilizar la ciclosporina. Otros efectos secundarios
incluyen, hipertensión, anomalías en las pruebas defun­
ción hepática, efectos neurológicos secundarios inclu­
yendo temblor y convulsiones, hirsutismo, hipertrofia
gingival y trastornos gastrointestinales. El tratamiento
con ciclosporina se asocia con incremento en la fre­
cuencia de linfomas y carcinomas de la piel, sobre todo
cuando se utiliza en combinación con otros inmunosu­
presores.
El tacrolimo (antes conocido como FK506) es
un antibiótico macrólido e inhibidor potente dela acti­
vación de las células T. Aunque no están relacionadas
desde el punto de vista estructural, la ciclosporina y el
(Capítulo 53)
tacrolimo comparten mecanismos de acción similares
y tienen un objetivo común: la calcineurina. El tacroli­
mo forma un complejo con FKBP12, una inmunofili­
na que, al igual que la ciclofilina, es una isomerasa
cis­trans de peptidil­prolil. El complejo tacrolimo­
FKBP12 a su vez inhibe a la calcineurina y evita la
desfosforilación de NF­AT citoplásmica. Así como la
ciclosporina, el tacrolimo bloquea la entrada de NF­
AT hacia el núcleo de las células T activadas e inhibe la
transcripción dependiente de NF­AT.
La FDA ha aprobado el tacrolimo para la preven­
ción de rechazo de aloinjerto hepático. También se uti­
liza como alternativa a la ciclosporina para la profilaxis
de rechazo en individuos receptores de trasplante renal
y de otros órganos. Como la ciclosporina, el tacrolimo
puede ser muy eficaz en la enfermedad inmunitaria,
como psoriasis y artritis reumatoide grave, pero la ex­
periencia en estos trastornos es limitada. El perfil de
toxicidad del tacrolimo es similar al de la ciclosporina.
El sirolimo (también conocido como rapamící­
na) es otro antibiótico macrólido con propiedades in­
munosupresoras. Está relacionado desde el punto de
vista estructural con el tacrolimo y, al igual que éste,
se une a FKBP12. Sin embargo, a diferencia del ta­
crolimo y la ciclosporina, el sirolimo no inhibe la cal­
cineurina, si no que actúa en una etapa más tardía en
la activación de las células T, al bloquear la progre­
sión inducida por IL­2 desde la fase G 1 a la fase S del
ciclo celular. El complejo sirolimo­FKBP12 inhibe a
mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos; tam­
bién designada RAFTl), una cinasa de serina impli­
cada en la transmisión de señales desde el receptor de
IL­12 para la regulación de la síntesis proteínica. No
es de sorprender que en vista de sus diferentes objeti­
vos, la ciclosporina y sirolimo parezcan tener efectos
sinérgicos en la inhibición de la función de las célu­
las T. En fechas recientes la FDA aprobó al sirolimo
para uso en combinación con ciclosporina y corticos­
teroides para prevención del rechazo agudo de aloin­
jerto renal.
FÁRMACOS ANTllNFLAMATORIOS
James S. Goodwin, MD
CORTICOSTEROIDES
Los glucocorticoides son los fármacos antiinflamato­
rios más potentes disponibles a la fecha para el trata­
miento de las enfermedades inflamatorias, pero su uso
se relaciona con efectos secundarios de importancia. El
descubrimiento de los corticosteroides fue un avance
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador • 879

relevante en el tratamiento de las enfermedades infla­
matorias. Desde la primera utilización exitosa en 1948
de hidrocortisona (cortisol},el principal glucocorticoi­
de de la corteza suprarrenal para suprimir las manifes­
tacionesclínicasde artritisreumatoide,se han sintetizado
numerosos compuestos con actividad glucocorticoide
y representanun tratamientoestándar para muchos tras­
tornos inflamatorios inmunitarios y no inmunitarios.
Farmacología y fisiología
Los corticosteroides son hormonas esteroides de 21
carbonos derivados del metabolismo del colesterol. En
la figura 53­2 se muestra la estructura de los corticos­
teroides sintéticos utilizados con mayor frecuencia. La
actividad de éstos depende de la presencia de un gru­
po hidroxilo en el carbón 11. Dos de los corticosteroi­
des utilizados con mayor frecuencia, cortisona y
prednisona, son inactivos hasta que se convierten in
vivo al compuesto l l­hidroxilo de cortisol y predni­
solona.
La potencia clínica de varios esteroides sintéticos
depende de su tasa de absorción, concentraciones en
los tejidos a los que van dirigidos, afinidad para los re­
ceptores de esteroides así como tasa de metabolismo y
eliminación subsiguientes. En el cuadro 53­1 se mues­

,,,OH

o
o
Cortlsol Cortisona
(Hidrocortisona)

fs
I! o

1
Prednisolona Prednisona

t
·li CH20H CH20H
1 1
u.
C=O C=O
,OH ,OH

J
/ ,OH­ ,,.,, . ,,,.,. . . CH3 ....--
/

1
111
o o
1 Triamcinolona Dexametasona
Figura 53-2. Estructura de hormonas y fármacos corticosteroides. Las flechas indican las diferencias estructurales entre el
cortisol y cada uno de los compuestos.
880 • Inmunología básica y clínica
Cuadro 53-1. Vida media y potencia relativa de los glucocortlcoldes utilizados con ·frecuencia
..
Vida plasmática media
Glucocortlcolde (minutos)
Cortisol 80-120
Cortisona 80-120
Prednisona 200-210
Prednisolona 120-300
Trlamclnolona 180-240
Dexametasona 150-270
tran las vidas medias y potencia relativa de los gluco­
corticoides utilizados con mayor frecuencia. La mayor
parte de ellos se absorben bien después de la adminis­
tración bucal. La absorción de corticosteroides no suele
afectarse por enfermedades intestinales intrínsecas, y el
consumo de alimentos no influye en la absorción. Casi
90% del cortisol endógeno circulante se une a una pro­
teína plasmática de alta afinidad, una globulina trans­
portadora de corticosteroides. Otro 5 a 8% se une a la
albúmina, un reservorio de gran capacidad pero baja
afinidad para los esteroides. La mayor parte de los este­
roides sintéticos, a excepción de la prednisolona, tiene
baja afinidad para la globulina transportadora de corti­
costeroides y se unen en forma predominante a la albú­
mina. Sólo una pequeña fracción de los corticosteroides
circulantes que no se une a la proteína se encuentran
libres y ejercen sus efectos biológicos, en tanto que los
unidos a proteínas se encuentran protegidos de la de­
gradación metabólica.
Los corticosteroides se metabolizan en el hígado.
La hidroxilación del doble enlace 4, 5 y el grupo cetona
así como la subsiguiente conjugación con sulfato o glu­
curónido hace a los esteroides inactivos e hidrosolubles.
El riñón excreta 95% de los metabolitos conjugados, y
el resto se elimina en el intestino. Existen diferencias
individuales en las vidas medias de los esteroides sintéti­
cos y los pacientes que reciben aquéllos con eliminación
más prolongada pueden tener mayor riesgo de efectos
secundarios del tratamiento. Las tasas de eliminación de
corticosteroides también se afectan por otros fármacos y
estados patológicos. La fenitoína, fenobarbital y rifam­
picina pueden incrementar la eliminación de esteroides
al inducir la actividad de enzimas hepáticas. El tratamien­
to con estrógenos y los anticonceptivos orales que con­
tienen estas hormonas pueden afectar la eliminación de
los esteroides administrados y reducir los requerimien­
tos de éstos. En pacientes con enfermedades hepáticas,
el metabolismo de los corticosteroides no se altera en
forma significativa y no es necesario ajustar la dosis. Los
pacientes con nefropatía por lo general no necesitan ajuste
en la dosis. Los corticosteroides pueden reducir las con­
centraciones plasmáticas de salicilatos al incrementar su
depuración renal. Los pacientes con tratamiento con dosis
(Capítulo 53)
Potencia Potencia
glucocortlcolde relativa mlneralocortlcolde relativa
1.0 1.0
0.8 0.8
4.0 0;25
5.0 0.25
5.0 o
30-150 o
fijas de salicilatos pueden desarrollar concentraciones
tóxicas de salicilatos en suero cuando los glucocorticoi­
des se interrumpen o se reduce su dosis.
Mecanismo de acción
Todas las hormonas esteroides, incluyendo la vitami­
na D, corticosteroides, hormonas sexuales y minera­
locorticoides actúan al unirse a receptores de alta
afinidad en el citoplasma (figura 53­3).
El complejo esteroide­receptor, a su vez, tiene una
alta tasa de afinidad para la interfase nuclear de cromo­
somas y de esta forma se fija al DNA cromosómico;
esto desencadena la transcripción de DNA con la for­
mación de RNA mensajero, lo que conduce a una nue­
va síntesis de proteínas. Los genes específicos transcritos
y las proteínas producidas después de la exposición a
hormonas esteroides varían con las diferentes hormo­
nas esteroides y también con la célula blanco. La espe­
cificidad de la respuesta celular se manifiesta en al menos
dos formas: 1) El complejo esteroide­receptor se une a
una secuencia reguladora específica, que a su vez con­
duce a la transcripción de genes particulares que con­
tienen aquellas secuencias. Probablemente el complejo
esteroide­receptor que une a la vitamina D se inserta a
una secuencia reguladora sobre diferentes genes de aque­
llos utilizados por el complejo transportador de corti­
sol. 2) Sólo una pequeña proporción del genoma es
capaz de inducir hormonas esteroides, porque contiene
una porción "deshilachada" de cromatina sensible a la
digestión con DNAasa. Dicha porción difiere depen­
diendo del tipo celular.
El mecanismo de acción de los esteroides, men­
cionado en la figura 53­3, es consistente con el retraso
en la aparición de efectos farmacológicos o fisiológicos
después de la administración del fármaco. Sin embar­
go, algunos efectos de los glucocorticoides y otros este­
roides son rápidos, lo cual implica que pueden operar
otros mecanismos de acción.
Las células expuestas a los glucocorticoides sinte­
tizan y liberan una glucoproteína inhibidora de fosfoli­
pasa A2, ahora conocida como lipomodulina. La
inhibición de fosfolipasa A2 conduce, a su vez, a redu­
 Tratamiento inmunosupresor,
. Citoplasma
Membrana
celular
fL
Esteroide ~ Esteroide
Proteínas específicas
Respuesta glucocorticoide
Figura53-3. Mecanismo de acción de las hormonas esteroides a nivel molecular.
cir la liberación de ácido araquidónico, con lo que se
hace más lenta la producción de metabolitos de dicho
ácido. La lipomodulina parece ser un miembro de la
familia de moléculas que se han clonado recientemen­
te y que tienen una potente acción antiinflamatoria.Así,.
las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides
pueden estar relacionadas, al menos en parte, con la
reducción de metabolitos del ácido araquidónico indu­
cidas por lipomodulina, incluidas en ésta las prosta­
glandinas y leucotrienos que son producidos por la
ciclooxigenasa y lipooxigenasa, respectivamente. En
el capítulo 13 se revisa la función de las prostaglandi­
nas y leucotrienos en la mediación de diversos aspec­
tos de la respuesta inflamatoria.
Efectos antiinflamatorios
La administración de corticosteroides produce una se­
rie compleja de cambios en la acción de las células
implicadas en las reacciones inflamatorias. Después
de una dosis de esteroides, ocurre un incremento neto
en el número de neutrófilos circulantes acompañado
por reducción en la.marginación, migración y acu­
mulación de neutrófilos en los sitios de inflamación,
lo cual reduce los signos de inflamación aguda e in­
terfiere con la expresión de las reacciones de hiper­
sensibilidad cutánea de tipo tardío.
Los corticosteroides también suprimen en forma
directala acción de las células implicadasen la respuesta
inflamatoria, inhiben la fagocitosis por neutrófilos y
monocitos, producción de enzimas degradadoras por
parte de los neutrófilos y células de recubrimiento sino­
vial, como colagenasa y activadorde plasminógeno,así
antiinflamatorio e inmunomodulador • 881
~Traducción
•
como la producción de linfocinas y monocinas infla­
matorias, como IL­1 y factor de necrosis tumoral (TNF)
(cuadro 53­2). La inhibición de estos factores evita la
vasodilatación e incrementa los componentes de per­
meabilidad vascular de la respuesta inflamatoria.
Efectosmetabólicos
Al igual que otras hormonas, los corticosteroidesafec­
tan muchos tejidos, órganos y sistemas diferentes. A
concentracionesfisiológicas,sus diversos efectos meta­
bólicos probablemente mantienen la homeostasis nor­
mal, pero las concentraciones elevadas utilizadas
farmacológicamente (o por producción excesiva pato­
lógica) constituyen una acentuaciónde estos efectos me­
tabólicoslo que conduce a disfunción del órganoblanco.
Se muestra un resumen de los efectosmetabólicos
de los glucocorticoides en el cuadro 53­3. En general,
los esteroides promueven el catabolismo. Bloquean la
captura de glucosa por los tejidos; y disminuyenla sín­
Cuadro 53-2. Efecto de los glucocorti
coides
sobre las moléculasque participan
en la inflamación
Incremento Reducción
en la producción en la producción
Colagenasa
Lipomodulina Elastasa
Activador de plasminógeno
Receptores de citocinas Factor de necrosis tumoral
Endopeptidasa neutral IL­1, IL­6, IL­8
882 • Inmunología básica y clínica
Cuadro 53­3. Efectos metabólicos
de los glucocorticoldes
Metabolismo de carbohldratos
Afecta la captación y utilización de glucosa por los tejidos
periféricos
Incrementa la gluconeogénesis y el depósito de
glucógeno hepático
Metabolismo de lípidos
Estimula la lipólisis e incrementa las concentraciones de
ácidos grasos libres, un efecto contrarrestado por incre­
mento en la liberación de insulina y gluconeogénesis
Incrementa el depósito de grasa en tronco y cara
Metabolismo proteínico
Inhibe la síntesis y estimula la degradación de proteínas en
muchos tejidos, lo que conduce a equilibrio nitrogenado
negativo
Incrementa las concentraciones de aminoácidos libres
en plasma
Metabolismo de ácidos nucleicos
Estimula la síntesis hepática de ANA , inhibe la síntesis
de ANA en otros tejidos . Cataratas subcapsulares posteriores
Inhibe la síntesis de DNA en la mayor parte de los tejidos
Metabolismo de líquidos y electrólitos
Puedeincrementarla retenciónde sodio y pérdidade potasio,
independientemente de la acción mineralocorticoide
Incrementa la tasa de filtración glomerular
Metabollsmo óseo y del calcio
Reduce la absorción intestinal de calcio
Disminuye ta reabsorción renal de calcio y fosfato con
hipercalciuria secundaria
Inhibe la función de los ostoblastos
tesis de nuevas proteínas en el músculo, piel, hueso,
tejido conjuntivo, adiposo y linfoide. Se inhibe la sín­
tesis de DNA y la proliferación celular en fibroblastos,
linfocitos y adipocitos. La exposición crónica a niveles
suprafisiológicos de corticoesteroides tiene un tipo de
efecto de desgaste, esto es, pérdida ósea, de tejido con­
juntivo y músculo; y ganancia de agua y grasa.
Efectos secundarios
Los efectos tóxicos del tratamiento prolongado con cor­
ticosteroides (mencionados en el cuadro 53­4) son di­
versos y constituyen los principales factores que limitan
el uso de estos fármacos, La susceptibilidad a los efectos
secundarios varía entre los pacientes; se desconoce la
razón de esto. Algunos sujetos con tratamiento con dosis
elevadas parecen tolerar los corticosteroides con pocos
efectos secundarios, en tanto que otros tratados con do­
sis pequeñas por intervalos cortos desarrollan efectos
secundarios tan devastadores como necrosis aséptica,
osteoporosis y fracturas vertebrales. En parte, esta sensi­
bilidad diferencial puede estar relacionada con diversi­
dades individuales en la unión de proteínas plasmáticas
(con hipoalbuminemia en los pacientes con riesgo) y va­
riaciones en el metabolismo y depuración de los esteroi­
des sintéticos. La sensibilidad a los glucocorticoides en
(Capítulo 53)
Cuadro 53­4. Efectos secundarios
del tratamiento con glucocortlcoldes
Muy comunes y deben esperarse en todos
los pacientes
Balance negativo de calcio que causa osteoporosis
Aumento del apetito
Obesidad centrípeta con pérdida de tejido muscular
Alteración en la cicatrización de heridas
Aumento del riesgo de infección
Supresión del eje hipotálamo­hipófis­suprarrenal
Detiene el crecimiento en niños
Observados con frecuencia
Miopatfa
Necrosis avascular
Hipertensión
Plétora
Piel frágil, delgada, con estrías y púrpura
Edema secundario a retención de sodio y agua
Hiperlipidemia
Síntomas psiquiátricos, sobre todo euforia o depresión
Intolerancia a la glucosa y diabetes
No muy comunes, pero que son importantes
de Identificar en forma temprana
Glaucoma
Hipertensión intracraneal benigna
Perforación intestinal asintomática ("silenciosa")
Enfermedad ulcerosa péptica (con frecuencia gástrica)
Alcalosis hipocaliémica
Coma hiperosmolar no cetósico
Hemorragia gástrica
Poco ·frecuentes
· Pancreatitis
Hirsuti$1llo
Paniiiculitis ·
Amenorrea secundaria
impotencia
Lipomatosis epiciural
. Alergia a asteroides sintéticos
ratones está estrechamente asociada a la región de histo­
compatibilidad H­2, y hay evidencia de uniones análo­
gas a antígenos leucocitarios humanos (HLA).
Hay varios métodos útiles para reducir los efectos
secundarios de los corticosteroides. Uno es la aplica­
ción local, con ungüentos tópicos para dermatitis o la
administración a través de inhaladores en asma. Otro
método es el uso de los fármacos denominados ahorra­
dores de esteroides. Estos agentes no tienen suficiente
actividad para usarlos como tratamiento de primera lí­
nea, pero permiten reducir la dosis de corticosteroides
necesarios para controlar la actividad de la enfermedad.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS
FÁRMACOS ANTllNFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS
Hipócrates, Plinio, Galeno y otros médicos de la anti­
güedad apoyaban el uso de extractos de corteza de sau­
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio
ce que contenían salicilato para el alivio del dolor y el
tratamiento de la fiebre. La síntesis exitosa del ácido
acetilsalicílico (Aspirina®> a finales del siglo XIX fue el
primer paso para la producción subsiguiente en gran­
des cantidades. Ahora se han sintetizado cientos de fár­
macos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y
docenas se han introducido al uso clínico. En la actuali­
dad, el ácido acetilsalicílico y otros AINE como ibu­
profén y naproxén se encuentran entre los medicamentos
más utilizados; sólo en EUA se consumen cada año más
de 15 millones de kilogramos de ácido acetilsalicílico.
Los AINE se utilizan principalmente por sus efectos
antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Además,
dosis bajas de ácido acetilsalicílico son eficaces para
prevenir el infarto miocárdico y apoplejía, y cada vez
hay mayores datos de que el uso crónico de ácido ace­
tilsalicílico y otros AINE reduce el riesgo de cáncer
colorrectal.
Efectos antiinflamatorios
Los diferentes AINE tienen efectos antiinflamatorios
similares en muchos sistemas experimentales, lo cual
sugiere que comparten mecanismos de acción simila­
res (revisados en la siguiente sección). Los AINE re­
ducen el dolor, hinchazón, eritema y pérdida de la
función en modelos experimentales de inflamación,
como diversos modelos de quemaduras solares y ede­
ma en las patas de ratas ocasionado por carragaenina,
La administración deAINE reduce la tasa de destruc­
ción articular progresiva relacionada con artritis indu­
cida por adyuvantes en ratas. Desde el punto de vista
clínico, los AINE son eficaces en muchas enfermeda­
des inflamatorias agudas y crónicas como artritis, ten­
dinitis y pericarditis, y son analgésicos, con al menos
alguna actividad analgésica mediada por acción directa
en el sistema nervioso central.
fs Mecanismos de acción
IS
El ácido acetilsalicílico y otros AINE, a concentracio­
nes terapéuticas, inhiben la ciclooxigenasa, con lo que
~.
., se bloquea la producción de prostaglandinas (figura 53­
·lii 4 ). Las prostaglandinas causan vasodilatación y sensi­
·a bilizan a los receptores del dolor a otros mediadores
§ inflamatorios como histamina. Participan en el control
central de la regulación de la temperatura y en la per­
i1
u,
cepción del dolor. La capacidad relativa de los diferen­
tes AINE para inhibir la ciclooxigenasa in vitro es
} paralela con su potencia antiinflamatoria in vivo. De
hecho, la inhibición de la ciclooxigenasa se utiliza como
¡¡¡ prueba de detección in vitro para la identificación de
1
ill
nuevos AINE. El ácido acetilsalicílico inhibe de mane­
ra irreversible la ciclooxigenasa al acetilar un residuo
de serina en el sitio activo. La inhibición para el resto de
los AINE es reversible, porque éstos se unen en forma
e inmunomodulador • 883
no definitiva a la ciclooxigenasa en diversos sitios en el
canal que conduce al sitio activo, ocultándolo y evitan­
do la interacción estérica con el ácido araquidónico.
Hay dos isoformas distintas de ciclooxigenasa:
COX­1 yCOX­2. La primera es un enzima constituti­
va que se encuentra en la mayor parte de los tejidos y
participa en las funciones hemostáticas de las prosta­
glandinas, como protección de la mucosa gástrica y
activación plaquetaría, Por el contrario, COX­2 no se
detecta en la mayor parte de los tejidos (con excep­
ciones notables de la corteza renal y el sistema ner­
vioso central) pero se induce con rapidez en los sitios
inflamados. Los macrófagos, fibroblastos y otras cé­
lulas expresan COX­2 en respuesta a diversos estí­
mulos inflamatorios incluyendo citocinas como IL­1
y TNFa. La COX­2 parece desempeñar una función
importante en la inflamación, dolor y fiebre y tam­
bién parece participar en la reparación tisular después
de la lesión. En teoría, un inhibidor selectivo de la
COX­2 debe tener efectos antiinflamatorios, analgé­
sicos y antipiréticos sin interrumpir las funciones pro­
tectoras de COX­1. Hasta fecha reciente, todos los
AINE disponibles para uso clínico inhibían ambas ci­
clooxigenasas, sin embargo, ahora se han desarrolla­
do y aprobado dos nuevos inhibidores selectivos de
COX­2: celecoxib y rofecoxib. Los estudios clínicos
iniciales indican que tales fármacos reducen la infla­
mación y el dolor, probablemente con una eficacia
similar a la de los AINE no selectivos. Aún debe esta­
blecerse si estos inhibidores específicos de COX­2
tiene menos efectos secundarios (véase después).
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas
podría no explicar por completo los efectos antiinfla­
matorios de los AINE. Al bloquear la ciclooxigenasa,
los AINE pueden ocasionar desviación del ácido ara­
quidónico hacia vías en las que participan las lipooxi­
genasas 5, 12 y 15, algunos de cuyos productos poseen
actividad antiinflamatoria. Se ha reportado que los
AINE inhiben el monofosfato cíclico de adenosina
(AMP cíclico) dependiente de cinasa, fosfolipasa C,
transporte de aminoácidos a través de las membranas y
diversos eventos relacionados con la membrana. Los
AINE inhiben diversas funciones de los neutrófilos y
monocitos, de las cuales no todas se pueden atribuir
con facilidad a la inhibición en la producción de pros­
taglandinas.
Efectos secundarios
En el cuadro 53­5 se enumeran los principales efectos
secundarios de los AINE. De particular importancia son
los transtomos gastrointestinales. Se cree que en el me­
canismo participan tres procesos, dos de los cuales son
secundarios a la inhibición de la ciclooxigenasa: 1) pér­
dida de los efectos inhibidores de la prostaglandina E
sobre la secreción de ácido clorhídrico, 2) pérdida del
884 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 53)

!~Al!;¡]
Fosfofípido de membrana

¡,~I
/
­:
Ácido araquídórnco

~11pox·
­;;;::::;:::;:;:;:;;:;::;:::::;:;;:::=_. 15 HPETE
f~­~.'.J 1
_____. Lípoxinas

+ Vasodilatación,
PGH2 antagoniza LTB4
FLAP

TBX
/~~ PGI PGE 5 HPETE

lVasoditación
Vasodilatación
¡
Agregación plaquetaria hiperalgesia

Contracción de músculo liso

Permeabilidad vascular Qulmiotaxia de PMN
Producción de citocinas Activación de PMN
Activación de célula T
Hiperalgesia
Permeabilidad vascular

Flgur~ 53­4. Meta~olisl!'o del ác~d~ araquidó~ico con contribución de los metabolitos a la respuesta Inflamatoria. Abrevia-
turas. HPE!E =.ácido h1droperox1e1~otetraeno1co; LTB = !eucotrieno B; FLAP =proteína activadora de 5­lipoxigenasa; PGI =
=
prostaglandlna 1, TBX = tromboxano, PGH = prostaglandtna H; LTC leucotrieno C; LTA = leucotrieno A; PMN neutrófilos =

Cuadro 53­5d!:fectos·secundarlos efecto citoprotector de la prostaglandina E sobre la

del tratamlenti> con AINE mucosa gástrica y 3) efecto tóxico directo de los AINE,
los cuales son ácidos orgánicos, que pueden dañar los
Gastrointestinales enterocitos después de la absorción. Ciertos factores
Gastritis ponen a los pacientes en riesgo elevado de complica­
Úlcera duodenal
Úlcera gástrica ciones gastrointestinales (cuadro 53­6).
En estudios controlados de AINE, entre 1Oy40%
Renales de los pacientes interrumpieron el fármaco por sínto­
ReducciÓn en la depuración de creatinina
mas gastrointestinales superiores como dispepsia, náu­
Insuficiencia renal aguda
Nefritis intersticial sea y vómito. Los AINE pueden inducir úlceras
gástricas y duodenales que varían en gravedad desde
Sistema nervioso central hallazgos endoscópicos sin síntomas hasta causar he­
Cefalea
morragia gastrointestinal alta y perforación. Los inhi­
Confusión, pérdida de memoria, cambios <le personali­
dad, en especial en individuos ancianos bidores específicos de COX­2 inducen una reducción
importante en las úlceras detectadas por endoscopia
Efectos secundarlos que no comparten todos ie>s AINE
rnslificlencia de médula ósea con fenilbutazona en comparación con los AINE no selectivos, pero aún
Exantema con meclofenamato se desconoce si estos nuevos fármacos se relacionan
con reducción en los efectos secundarios de impor­
Abreviatura: AINE = antiinflamatorios no ésteroldeos
tancia clínica (úlceras sintomáticas, úlceras sangran­
 Tratamiento inmunosupresor, anuinflamatorio
Cuadro 53-6. Características relacionadas
con aumento del riesgode hemorragia
gastrolntesttnalalta con AINE
Edad avanzada
Antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica
Uso concomitante de corticosteroides
Uso concomitante de anticoagulantes
Estado hipofuncional
Enfermedades relacionadas con alcohol
Abreviatura:AINE = antiinftamatorios no esteroideos
tes, perforaciones). La frecuencia de dispepsia no re­
lacionada con úlcera en pacientes tratados con inhibi­
dores selectivos de COX­2 es similar a la frecuencia
en quienes reciben AINE no selectivos.
La principal complicación renal del uso de AINE
se relaciona también con inhibición de la ciclooxige­
nasa, pero aún se encuentra en investigación activa la
contribución relativa de COX­1 y COX­2 (esta última
también se expresa en forma constitutiva en el riñón).
En pacientes con enfermedad renal preexistente o en­
fermedad circulatoria que produce reducción del flujo
sanguíneo renal, los AINE pueden disminuir dicho flujo
y reducir todavía más la tasa de filtración glomerular al
eliminar los mecanismos compensadores mediados por
prostaglandinas. En algunos pacientes esto tiene im­
portancia clínica y puede conducir a insuficiencia re­
nal, la cual casi siempre se corrige con la interrupción
de los AINE. Los efectos secundarios renales son poco
comunes en pacientes con función renal normal.
El ácido acetilsalicílico y los AINE no selectivos
bloquean la agregación plaquetaria a través de sus efec­
tos sobre COX­1. Este efecto antiplaquetario puede
exacerbar la hemorragia gastrointestinal inducida por
AINE, pero también tiene aplicaciones terapéuticas,
como la prevención del infarto miocárdico y apople­
B jías. Como el efecto del ácido acetilsalicílico sobre
ll COX­1 es irreversible, éste es el fármaco antiplaque­
j tario preferido. El ácido acetilsalicílico inhibe la fun­
ción plaquetaria durante la vida de la plaqueta, en tanto
que el efecto de otros AINE no selectivos es reversi­
1
.
ble. Las plaquetas no expresan COX­2 y los inhibido­
.¡¡ res selectivos de esta enzima no afectan la función
­! plaquetaria.
j Los AINE pueden precipitar crisis asmáticas, en
"" particular en individuos con la triada de rinitis vaso­
1 motora, poliposis nasal y asma preexistente. Esta no
es una respuesta inmunitaria al fármaco y es probable
que los individuos que muestran esta forma de hiper­
] sensibilidad a los AINE sean sensibles a todos los
¡¡¡ medicamentos de este grupo farmacológico. Esta res­
l
puesta idiosincrásica puede ser consecuencia de la re­
ducción en la concentración de prostaglandinas
111 broncodilatadoras o del incremento local en la pro­
@
ducción de leucotrienos broncoconstrictores.
e inmunomodulador • 885
Antagonistasde leucotrienos
Además de ser un sustrato para la ciclooxigenasa, el
ácido araquidónico también puede ser modificado por
la 5­lipooxigenasa (que actúa en forma conjunta con la
proteína activadora de 5­lipooxigenasa o FLAP) para
formar leucotrieno A4, el cual se metaboliza a cisteinil
leucotrienos (leucotrienos C4, D4 y E4) o leucotrieno
B4 (figura 53­4). Como los cisteinil leucotrienos son
broncoconstrictores potentes, se han desarrollado anta­
gonistas de los leucotrienos para el tratamiento del asma.
En la actualidad se dispone de dos tipos de antileuco­
trienos: antagonistas de los receptores (Cis­LTI) para
los cisteinil leucotrienos (zafirlukast, pranlukast y mon­
telukast) e inhibidores de la 5­lipooxigenasa (zileuton).
Aunque en los estudios clínicos se ha establecido la efi­
cacia de estos antileucotrienos para el tratamiento del
asma, los efectos beneficiosos para la mayoría de los
pacientes parecen ser modestos y menores que con el
uso de corticosteroides inhalados. Sin embargo, ciertos
pacientes, incluyendo aquellos con antecedentes de sen­
sibilidad al ácido acetilsalicílico, muestran mejoría no­
table. Los antagonistas de los leucotrienos por lo general
son bien tolerados. Han ocurrido varios casos de sín­
drome de Churg­Strauss en asociación con antagonis­
tas de Cis­LTl, posiblemente por desenmascarar una
vasculitis pulmonar suprimida por esteroides, cuando
el tratamiento con antileucotrienos conduce a reducción
de corticosteroides.
COLCHICINA
La colchicina ha sido remplazada en gran medida en
el tratamiento de las crisis agudas de gota por los AINE,
los cuales tienen efecto con mayor rapidez, su eficacia
es al menos similar y son menos tóxicos. En ocasio­
nes se utiliza como tratamiento adyuvante con AINE
en gota crónica o poliarticular y también como agente
profiláctico en dosis bajas (0.6 mg 1 o 2 veces al día)
para prevenir crisis gotosas.
En fechas recientes se ha encontrado que el con­
sumo profiláctico crónico de colchicina reduce las cri­
sis de fiebre familiar del mediterráneo y evita el
desarrollo de amiloidosis en pacientes con esta enfer­
medad. Se ha reportado que la colchicina reduce la
progresión de la cirrosis en pacientes con hepatopatía
alcohólica.
El mecanismo de acción de la colchicina no se ha
comprendido por completo. Se une a los dímeros de
tubulina, con lo que se evita su polimerización para
formar microtúbulos. Éstos participan en muchos as­
pectos de la movilidad y función celulares. El objeti­
vo celular de la colchicina en la gota y seudogota son
los neutrófilos, en los cuales la interferencia con los
microtúbulos evita la desgranulación y liberación de
886 • Inmunología básica y clínica
factores quimiotácticos (como IL­1 y LTB4) inducida
por los cristales.
FÁRMACOS QUE SUPRIMEN
LAS REACCIONES
DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA
Cromoglicato sódico
El cromoglicato sódico inhibe la liberación de media­
dores a partir de las células cebadas, con lo que se
bloquea la respuesta tisular y los síntomas mediados
por lgE en la alergia. Se desconoce el mecanismo pre­
ciso de acción del cromoglicato sódico, pero hay da­
tos los cuales sugieren que interfiere con la entrada de
calcio a través de la membrana celular. No se interpo­
ne con la unión de lgE a las células cebadas ni con la
interacción de los antígenos con la lgE unida a las cé­
lulas cebadas. Más bien suprime la desgranulación que
normalmente se presenta por la formación de enlaces
cruzados de lgE de superficie con el antígeno.
El cromoglicato sódico es eficaz sólo como pro­
filáctico. Se absorbe mal después de su administra­
ción bucal y por lo tanto es efectivo únicamente cuando
se administra en forma tópica a través de mucosas. Se
encuentra disponible como polvo micronizado en un
inhalador de dosis medida o como polvo para inhala­
ción en dispositivos especiales para el asma, en forma
de soluciónen aerosol nasal para rinitis alérgica o como
gotas oftálmicas para conjuntivitis alérgica y como
preparado bucal para uso en alergias alimentarias o
por mastocitosis sistémica. El nedocromil sódico no
está relacionado químicamente, pero tiene efectos te­
rapéuticos similares a los del cromoglicato.
Los efectos secundarios del cromoglicato son
bajos y se asocian principalmente con irritación pro­
ducida por inhalación del fármaco en forma de polvo.
No se conoce su utilidad en otros trastornos inflama­
torios.
Tratamiento con anticuerpos
monoclonales contra lgE
Los esfuerzos para bloquear los eventos dependientes
de lgE han conducido al desarrollo de rhuMAb­E25,
un anticuerpo monoclonal humanizado que identifica
IgE en el mismo sitio como receptor Fe de alta afini­
dad para IgE (fceRI). RhuMAb­E25 se une a la IgE
libre (pero no a la que se encuentra sobre las superfi­
cies celulares) e interfiere con su unión a FceRI, con
lo que inhibe la liberación de mediadores dependien­
tes de alergenos a partir de células cebadas y basófi­
los. RhuMAb­E25 permanece como fármaco en etapa
de investigación,pero estudios controlados indican que
tiene eficacia en el asma alérgica moderada a grave.
(Capítulo 53)
Antihistamínicos
Los dos tipos de antihistamínicos, denominados blo­
queadores H1 y H2, corresponden a dos de los tres ti­
pos de receptores de histamina que se encuentran en
los tejidos de mamíferos. Sólo se analizan los bloquea­
dores H1, porque los bloqueadores H2 no poseen acti­
vidad antiinflamatoria identificable aunque en
ocasiones se utilizan para tratar trastornos alérgicos.
Las propiedades farmacológicas de los antihistamíni­
cos bloqueadores H1 se enumeran en el cuadro 53­7.
Las principales funciones terapéuticas de los an­
tihistamínicos son en el tratamiento de enfermedades
alérgicas que implican reacciones de hipersensibili­
dad mediadas por IgE. Son eficaces en la reducción
de secreciones nasales y lagrimales en rinitis y con­
juntivitis estacionales (fiebre del heno). También son
efectivos para tratar urticaria y angioedema y redu­
cen el prurito relacionado con otras dermatosis. Otras
funciones terapéuticas importantes de los antihista­
mínicos son para el tratamiento de cinetosis y de en­
fermedad de Meniere,
Los principales efectos secundarios de los anti­
histamínicos son sedación, sequedad de mucosas y
estreñimiento. Se han desarrollado varios antihista­
mínicos que carecen de efectos sedantes, probable­
mente por su incapacidad para penetrar la barrera
hematoencefálica.
Una gran cantidad de fármacos poseen efectos
antihistamínicos.En el cuadro 53­8 se presenta la cla­
sificación química de dichos fármacos y los ejem­
plos representativos.
Fármacos simpaticomiméticos
Los fármacos simpaticomiméticos o adrenérgicos si­
mulan los efectos de la estimulación de los nervios
simpáticos. Tienen dos mecanismos de acción gene­
ral: 1) estimulación de los receptores adrenérgicos y
2) incremento en la liberación de catecolaminas a par­
tir de las terminales nerviosas simpáticas; algunos fár­
macos poseen ambas propiedades.
El sistema nervioso simpático no participa de ma­
nera primaria en la patogenia de las enfermedades alér­
gicas, pero ciertas reacciones alérgicas (en particular el
Cuadro 53-7. Acciones de la hlstamlna
en sitios H, ·inhibidoscon antlhlstamínlcos
Incremento en la permeabilidad capilar después de la ex­
posición a histamina o exposición a antígenos
Constricción de músculo liso, en particular bronquial y del
tubo digestivo
Estimulación de las terminales nerviosas sensoriales, lo
cual ocasiona prurito y estornudos
Secreción de las glándulas exocrinas
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador • 887

choque anafiláctico y el asma agudo) así como los efec­
tos vasculares y viscerales evocan respuestas simpati­
comiméticas secundarias para mantener la homeostasis
y función de los órganos afectados. Los fármacos sim­
paticomiméticos son por tanto muy eficaces en el trata­
miento de muchas manifestaciones de la alergia mediada
porlgE.
Las diversas acciones de las aminas simpaticomi­
méticas se explican por dos clases de receptores, ex y
~.y sus subclases, ex1, cx.i, ~1 y ~2 (cuadro 53­9).
Los agonistas a.1 adrenérgicos causan vasocons­
tricción de las mucosas y se utilizan ampliamente como
descongestionantes nasales. Ejemplos de tales fárma­
cos son fenilefrina y fenilpropanolamina. Se dispone
de una gran variedad de broncodilatadores ~2 selecti­
vos para el tratamiento del asma. Estos incluyen meta­
proterenol, terbutalina, salbutamol, pirbuterol, isoetarina
y procaterol. La epinefrina es el fármaco de elección
para el tratamiento de la anafilaxis porque tiene efectos
estimulantes ex y ~ potentes los cuales son necesarios
para contrarrestar los efectos sistémicos de la anafilaxis.
poco hidrosoluble y puede administrarse en forma de
sal, como aminofilina u oxtrifilina. La teofilina y sus
sales se utilizan en el tratamiento de asma crónica. Los
efectos secundarios incluyen nerviosismo, insomnio,
taquicardia, arritmias ventriculares, diuresis, anorexia,
náusea, vómito y dolor abdominal. Los efectos secun­
darios de la teofilina se relacionan con sus concentra­
ciones sanguíneas, las cuales se pueden medir con
facilidad en la mayor parte de los laboratorios clínicos.
Se desconoce el mecanismo de acción. Las meti­
lxantinas inhiben la fosfodiesterasa, con lo que se redu­
ce el metabolismo del AMP ciclíco e incrementan las
concentraciones del mismo. Sin embargo, la inhibición
de fosfodiesterasa requiere concentraciones mucho más
elevadas de teofilina de las que son eficaces en la clíni­
ca para broncodilatación. Otro posible mecanismo es el
antagonismo de la adenosina. Sin embargo, la enprofi­
lina, una metilxantina con actividad broncodilatadora,
no es antagonista de la adenosina.

Metilxantinas
INMUNOMODULADORES
Las metilxantinas incluyen cafeína y teofilina. Se utili­
zan sobre todo como estimulantes del sistema nervio­ John Davis, Jr. MD, MPH, y David Wofsy, MD
so central y como broncodilatadores. La teofilina es

Los avances tecnológicos han hecho posible el desarro­

llo de anticuerpos monoclonales (mAbs) y proteínas
Cuadro 53-8. Antlhlstamfrtlcos 'utlllzados con
frecuencia (bloqúeadonH~H1) recombinantes como agentes terapéuticos. Aún más, la
mejoría en la comprensión del sistema inmunitario y de
Cléalcoa Nueva generación las enfermedades inmunitarias proporcionan una base
Alquilaminas Aerlvastlna=
Clorfenltamina racional para buscar nuevas estrategias terapéuticas. En
Oexclorfenirainina esta sección se revisan las estrategias más promisorias
Bromofeniramina que actualmente se encuentran en uso clínico.
Tripolidina
Etanolamlnas
ts Difenhidramina
Dimenhidrinato
Ketotifenob
Oxatomlda"
INHIBIDORES DE CITOCINAS
!{l Clemastina

1 Olnarlzlna" La inhibición selectiva de citocinas particulares es una

promesa de importancia para el tratamiento de enfer­
Etllenedlamlnas medades inmunitarias, desde el asma hasta esclerosis
"' Tripelenamina
·lii múltiple. La mayor parte de los esfuerzos terapéuticos

i
Plperazlnas para bloquear citocinas específicas aún se encuentra
Hidroxicina Cetirizinaª·º
Meclizina en etapas preclínicas o en tempranas de pruebas clíni­
LL
cas. Sin embargo, se han logrado progresos conside­

1
Fenotlazlnas rables en el desarrollo de inhibidores de TNF, una
Prometazina Mequitazinaa­c
citocina proinflamatoria. En fechas recientes la FDA

1
Plperl~lnas aprobó el uso clínico de dos inhibidores de TNF.
Ciproheptadina Loratadina e.e
Azatadina Asteinlzolª·º
lil Terfenadina• lnhibidoresdel factorde necrosis
Azelastinab tumoral
1 ªNo sedante.
b No disponible en EUA (hasta diciembre de 1995).
e Dosificaciónuna vez al día. ··
El TNFex es una citocina derivada de los macrófagos
que desempeña una función importante en la respuesta
888 • Inmunología básica y clínica (Capítulo 53)

Cuadro·53­9. Dlstrlbuclóntlsular y efectos de los diferentes receptores adrenérglcos

Receptor Distribución en los tejidos Acción Efecto fisiológico
ª1 Músculo liso vascular Contracción Vásoconstricción
Músculo radial de la pupila Contracción Dilatación de la pupila
Músculo del esfínter del trígono Contracción Inhibición de la micción
Músculo liso pilomotor Contracción Piloerección
Hígado Aumento de la gluco~ogénesis Incremento.en la glucemia
ª2 Receptores adrenérgicos del Activación Diversos
sistema nervioso central
Plaquetas Agregación . Agregación
Nerviós periféricos adrenérgicos 'lrihlbición de la liberación de DiVersos
presinápticos y cólinérgicos neurotransmisores
Algunos mú8culos lisos vasculares Contracción VasoconstriccJón
Músculo liso gastrointestinal Relajación ·. Rec;f1Jcción de la motilidad
~1 Músculo cardiaco Incremento de AMP cíclicoª Incremento de.la frecuencia
cardi¡¡ca,. fuerza de contrae­
ción, velocidad de conducción
Músculo liso de los vasos ·Contracción Vasoconstricción
coronarios
Células adiposas Incremento de AMP cíclico Lipólisis
~2 Músculo liso bronquial Relajación Broncodilatación
Hígado Incremento de.la gluconeogénesis ·. Incrementode la glucemia
Riñón Incremento de AMP cíclico Incremento en la secreción de
ranina
M(lli(;ulo liso gastrointestinal Relajación Reducción de la motilidad
Abreviatura: AMP = monofosfato de adenosina.
•La activación de todos los receptores 111 o 112 produce incremento en el AMP cíclico. Se mencionan otras acciones más distales, si se conocen.

inflamatoria protectora contra la infección, pero tam­
bién contribuye a la inflamación en la artritis reumatoi­
de, enfermedad de Crohn y otros padecimientos. TNF~
es una citocina derivada de las células T con propieda­
des proinflamatorias similares. Los dos receptores de
TNF (p75 y p55) se unen a las dos formas de TNF con
la misma afinidad.
Se han investigado dos estrategias en un esfuerzo
para bloquear TNF. Una implica a anticuerpos mono­
clonales murinos "humanizados" (infliximab) que se
unen a TNFa (pero no a TNF~) y evitan la fijación de
TNFa a sus receptores. El infliximab es eficaz en el
tratamiento de enfermedad de Crohn y la FDA ha apro­
bado su uso para la cicatrización de fístulas en esta
enfermedad. Este fármaco también produce mejoría
notable de las manifestaciones clínicas de artritis reu­
matoide cuando se utiliza solo o en combinación con
metotrexato. Este último parece inhibir la respuesta
de anticuerpos del huésped que pueden desarrollarse
contra los componentes murinos del infliximab y que
de otra forma comprometerían su uso a largo plazo.
Otro esfuerzo terapéutico para bloquear TNF ha
conducido al desarrollo etanercept, una proteína de
fusión que consiste en un dominio extracelular (ligan­
do de unión) del receptor p75 de TNF unido a una re­
gión constante de lgG humana. El componente p75 de
etanercept se une a TNFa y TNF~ con una gran afini­
dad e inhibe sus interacciones con los receptores endó­
genos de TNF. Se ha probado que el etanercept es muy
eficaz en la artritis reumatoide y la FDA aprobó su uso
para el tratamiento de esta enfermedad. No son comu­
nes las respuestas de anticuerpos del huésped contra
esta proteína quimérica humana.
Como el TNF desempeña una función decisiva en
la inflamación y en la inmunidad protectora, el riesgo
potencial es que el tratamiento contra TNF predispon­
ga a los pacientes contra infecciones o neoplasias. Has­
ta la fecha, estas complicaciones parecen ser poco
frecuentes, pero se requiere vigilancia a largo plazo para
observar con precisión la magnitud de estos posibles
riesgos.
ADMINISTRACIÓN FARMACOLÓGICA
DE CITOCINAS
Existe interés considerable en el posible uso de citoci­
nas recombinantes como agentes farmacológicos, a
menudo con el objetivo de aumentar la respuesta inmu­
nitaria, pero también, en el caso de citocinas antiinfla­
matorias, de inhibir la inflamación. Algunas de estas
estrategias se encuentran en etapas tempranas de desa­
rrollo. Los efectos secundarios y la eficacia limitada han
reducido el entusiasmo para ciertos tratamientos con
citocinas, como el uso de IL­2 como inmunoestimulan­
te en el tratamiento de neoplasias. Hasta la fecha, la prin­
cipal indicación para el tratamiento con citocinas es con
interferones, un grupo de citocinas diversas, pero rela­
 Tratamiento inmunosupresor, antiinflamatorio e inmunomodulador • 889
donadas, con efectos antivirales, antiproliferativos e in­
munomoduladores (capítulo 10). Se han descrito tres
formas: interferón a (IFNa), producido por leucocitos;
interferón ~ (IFN~), generado por fibroblastos; e inter­
ferón y (IFNy), producido por células T y células asesi­
nas naturales. Cada una de estas formas de IFN tiene
propiedades biológicas distintas que se han explotado
para crear nuevos tratamientos para personas con enfer­
medades virales, neoplásicas o autoinrnunitarias.
El IFNa se ha estudiado ampliamente en el trata­
miento de hepatitis viral. En hepatitis B, el tratamiento
con IFNa incrementa la esperanza de vida y reduce la
frecuencia del estado de portador. En hepatitis C, IFNa
es prometedor, en particular en combinación con otros
fármacos antivirales. La administración intralesional o
tópica de IFNa ha causado mejoría en varias infeccio­
nes virales, incluyendo condilomas acuminados, papi­
lomatosis laríngea y queratoconjuntivitis herpética.
IFNa también ha mostrado actividad en el tratamiento
de sarcoma de Kaposi en individuos infectados con VIH,
pero sólo a expensas de efectos tóxicos sustanciales.
El IFNa se ha aprobado como posible tratamiento
para diversas neoplasias. La mayoría de los pacientes
con leucemia de células vellosas responden a IFNcx.
aunque es común la recaída después de interrumpir el
tratamiento. IFNa también ha probado ser útil en pa­
cientes con leucemia mielógena crónica, mieloma múl­
tiple, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T
y diversos tumores sólidos incluyendo melanoma ma­
ligno, adenocarcinoma renal, cáncer vesical y ovárico.
Aunque se ha estudiado menos a IFN~, parece
ser eficaz en el tratamiento de ciertos trastornos neoplá­
sicos, en particular del sistema nervioso central. Por
ejemplo, IFN~ induce respuestas parciales hasta en
20% de los pacientes con gliomas. Los reportes preli­
minares sugieren que IFN~ también puede ser de uti­
lidad en el tratamiento de algunas enfermedades
autoinmunitarias como esclerosis múltiple.
En pacientes con infecciones por VIH, IFNy ha re­
~ tardado la progresión del sarcoma de Kaposi y reducido
:i la frecuencia de infecciones oportunistas, pero no ha
mejorado la supervivencia global. El tratamiento con IFNy
., mejora la función pulmonar en pacientes con fibrosis
­~ pulmonar idiopática. Los beneficios de IFNy, al igual que
·! los de otros interferones, se han logrado a expensas de
~ efectos secundarios que reflejan su actividad biológica.
Tales efectos de todos los interferones incluyen síndro­
1
LL
me seudogripal, astenia, anorexia, fiebre, artralgias, mial­
gias y anomalías en las pruebas de función hepática
1
¡¡¡ TRATAMIENTOS DIRIGIDOS
1;: CONTRA CÉLULAS T
Los primeros tratamientos que utilizaban anticuerpos
@
monoclonales contra células T tenían por objeto agotar
dichas células o interferir con la función de la pobla­
ción total de éstas o de grandes subpoblaciones de ellas.
De hecho, los anticuerpos monoclonales contra células
T OKT3, los cuales se unen a componentes CD3 de los
receptores de antígenos expresados por todas las célu­
las T, probaron ser eficaces en el tratamiento del recha­
zo de aloinjerto (capítulo 52). Sin embargo, tales
tratamientos dirigidos contra todas las células T no han
producido éxito importante en el tratamiento de enfer­
medades autoinmunitarias. Por ejemplo, en el caso de
anticuerpos monoclonales contra CD4, el tratamiento
inhibe las respuestas inmunitarias protectora y patoló­
gica. Aún más, el agotamiento inesperadamente pro­
longado de las células T CD4 complica los estudios
clínicos tempranos con anticuerpos monoclonales diri­
gidos contra CD4.
Se ha enfocado un gran interés en el desarrollo de
estrategias terapéuticas que pudieran lograr inmuno­
supresión selectiva, por ejemplo la inhibición de la res­
puesta autoinmunitaria sin afectar la capacidad de
responder a los patógenos extraños. Estas estrategias
se han dirigido a las interacciones decisivas en la su­
perficie celular que ocurren entre las células T y las
células presentadoras de antígeno (APCs) durante la
identificación de antígenos. En forma específica, la in­
teracción de las moléculas B7 que se encuentran en las
CPA con las células CD28 que se encuentran en las
células T proporcionan un importante coestímulo para
la activación de células T. Cuando in vitro se interrum­
pe la interacción coestimuladora B7­CD28, el acopla­
miento del receptor con el antígeno de células T induce
anergia de estas células (un estado de falta de respuesta
duradera) o apoptosis (figura 9­10). Los intentos para
extender esta observación a sistemas in vivo se han di­
rigido sobre nuevas estrategias que toman ventaja de la
homología entre CD28 y otras moléculas de superficie
de las células T, designadas CTLA­4. CTLA­4 se ex­
presa sobre las células T activadas y se une a B7 con
mayor avidez que a CD28. B7 se une a una proteína de
fusión de dominio extracelular de CTLA­4 y a la re­
gión constante de lgGl (CTLA41g), bloquea la inte­
racción B7/CD28 e inhibe la activación de células T .
Como el bloqueo in vitro de B7 sólo induce anergia y
apoptosis cuando hay estimulación concomitante de
antígeno con receptores de células T, CTLA4Ig puede
causar anergia o reducción in vivo sólo de las células T
que responden al antígeno al momento de la adminis­
tración de CTLA4Ig. Por tanto, se espera que inhiba
en forma selectiva a las células T que identifican au­
toantígenos en personas con enfermedades autoinmu­
nitarias y aloantígenos en individuos que recibirán
trasplantes. CTLA4Ig se ha utilizado con éxito en mo­
delos murinos para inducir tolerancia a aloinjertos y
bloquear la producción de autoanticuerpos, así como
para retardar enfermedades autoinmunitarias. Con base
en estas observaciones, se han iniciado estudios clíni­
890 • Inmunología básica y clínica
cos con CTLA4Ig en seres humanos. Los estudios clí­
nicos de fase 1 con CfLA4Ig reportaronresultadosalen­
tadores en psoriasis. Actualmente se encuentran en
progreso estudios de CTLA41gen otras enfermedades
mediadas por células T.
Una segunda estrategia para obtener supresión
selectiva de respuestas inmunitarias indeseables se di­
rige contra CD154 (también denominada gp39 o li­
gando de CD40). CD154 se expresa en las células T
colaboradoras activadas, pero no en aquellas en repo­
so, se une a CD40 que se encuentra en todas las célu­
las B y proporciona un estímulo decisivo para la
proliferación de células B, producción de inmunog­
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(Capítulo 53)
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tulo 8). La interacción entre CD40 y CD154 también
promueve regulación ascendente de la expresión de
B7 en las células presentadoras de antígeno y contri­
buye a la coestimulación de las células T. El trata­
miento contra CD154, el cual ocasiona pérdida de
interacción entre CD154 con CD40, facilita la acep­
tación de aloinjertos y suprime la respuesta autoin­
munitaria en ratones y al menos en ciertos modelos
de animales actúa en forma sinérgica con CTLA4Ig.
Actualmente están en progreso estudios clínicos con
tratamiento dirigido contra CD154 en seres humanos
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fs
ll

1
·i

t
u..

i
1
iQ

1
@
 Apéndice
La clasificaciónde grupos
de diferenciación(CD) para
los marcadores de superficie
de células hematopoyéticasª

Marcador Otros nombrea TipC>s y_ líneaa celulares Funciones y propiedades prlnclpalea

CD1 TS . TimOicitoe CGlfticales; células Familia de proteínas similares al MHC clase 1
dehdrftiOas, célul8s B, no clásicas; modalidades especializadas
eplteliO intestinal <;fe presentación de antígeno
CD2 T11, receptor el& ­Célufas:T, células NK Se une a LFA­3 (CD58); señalización
eritrocitos de
carnero
CD3 T3,Leu4 Linfopitos T · Tn;iASdl,tce sef\ales de receptor de célula T;
marcador de línea celular T
CD4 T4, Leu3a . LinfQcitos T, monocitos, Correoeptor para el MHC de clase 11; marcador
maqrófagos, células B para células T cooperadoras; señalamiento;
transformadas por VEB receptor para virus de inmunodeficiencia
humana (VIH)
CD5 T1 LintOcitos T, algunas células B Enlaza CD72; señalización; marcador
de subgrupo para células B
CD7 Leu9 Células T, células NK, algunos Marcado temprano de línea celular T;
p'reclJrsores linfoldes y míeloides señalización
CDá T8,Leu2a Linfocitos T Correceptor para el MHC de clase I; marcador
para células T citotóxicas; señalización
ts CD10 CALLA Precursores de célula B, estroma Endopeptidasa; marcador para leucemia
de la médula ósea linfocítica aguda
8l
CD11a LFA­1 cadena a Linfocitos, monocitos, neutrófilos, lntegrina; se une a ICAM­1 (CD54), ICAM­2

1
células NK o ICAM­3; media la adhesión de leucocitos
a otros leucocitos o al endotelio
CD11b MAC­1, CR3 Céh.rlas NK, monocitos, neutrófilos lntegrina; receptor para fragmento del

t
­~ complemento C3bi, fibrinógeno o factor X
de coagulación
u.
CD11c CR4 Células NK, monocitos, neutrófilos lntegrina; receptor para fragmento
clel complemento C3bi

1 • Sók:> Sé incluyen marcadOres seleCcionados. Ciertas designaciones CD (como CD3) se refieren a complejos heteroméricos de cadenas de polipép­
tldos múltiples. Algunas proteínas CD (como las integrlnas) deben relacionarse con otras proteínas para mediar las funciones que se incluyen aquí.
=
Abreviaturas: CALLA = antígeno de leucemia linlocítica aguda común; LFA =antígeno funcional de leucocito; MAC oomplejo de ataque de

1
iil
membrana; NI(= asesina natural; VEB =virus de Epstein­Barr, MHC =complejo principal de histocompatibilidad; ICAM =moléculas de adhesión
intercelular; VCAM = molécula de adhesión de célula vascular; LPS = lipopolisacárldo bacteriano; HEV = vénula de endotelio alto; APCs =célula
=
monocltos; SCF = factor de células precursoras.
=
presentadora de antígeno; IFN lnterferón;TNF =:factor de necrosis tumoral; IL interleuclna; MCSF =factor estimulante de las colonias de

Jill
@
893
894 • Inmunología básica y clínica (Apéndice)

Marcador Otro8 nombres Tipos y líneas celulares Funciones y propiedades prlnclpales

CD14 LeuM3 Monocitos·· Receptor de LPS
CD16 FcyRlll Macrófagos, neutrófilos, Afinidad limitada para el receptor Fe de lgG;
células NK marcador de línea celular para células NK
CD18 LFA­1 cadena B Linfocitos T y 8, monocitos, lntegrina; se une a ICAM­1 (CD54) o ICAM­2;
célulasNK media la unión de leucocitos a células
endoteliales
CD19 84 Linfocitos 8 Señalización
CD20 81 Linfocitos 8 Señalización
CD21 CR2, 82 Linfocitos 8 Receptor para fragmento del complemento
1
C3d, C023 y VEB
CD22 Linfocitos 8 Se une a CD45RO (en células T) o CD75
(encélulas B); señalización
CD23 FceRll Células B activadas, macrófagos, Receptor de Fe de poca afinidad; para lgE;
eosinófilos, epitelio tfmico, ligando para CD21
plaquetas
CD25 IL­2R cadena a, Tac Linfocitos T y B activados, Receptor de IL­2 de limitada afinidad;
monocitos marcador para activación de linfocito
CD28 Linfocitos T activados (especial­ Media la coestimulación de células T mediante
mente células T CD4), timocitos unión a proteínas 87.1 (COSO) o 87.2
(CD86) en APC activadas; señalización
CD29 lntegrína ~1 Todas las celulas hematopoyéticas lntegrina; se une a los componentes
y muchos otros tipos de la matriz extracelular
CD32 FOyRll Linfocitos B, macrófagos, Receptor Fe de afinidad media para complejos
neutrófilos, eosinófilos lgG; señalización
CD34 HEV de ganglio linfático, células Sialomucina; ligando para selectina L,
precursoras hematopoyétlcas, adresina vascular en ganglios periféricos;
endotéflo marcador de linea celular para celulas
precursoras hematopoyéticas
CD35 CR1 Linfocitos B, monocitos, Receptor para fragmentos del complemento
neutrófilos, algunas células NK C3by C4b
CD38 T10 Linfocitos activados Desconocidas
CD40 Linfocitos B Media células T cooperadoras al enlazar
ligando inducible (CD40L) en la superficie
de células TH; señalización
CD43 Leucosialina Células T, 8 y NK, monocitos Ligando de sialomucina para ICAM­1 (CD54);
deficiente en el síndrome de Wiskott­Aldrich
CD44 Hermas Células T, 8 y NK, monocitos Receptor de hialuronato; media la unión de
leucocitos a otros leucocitos, al endotelio
o a matriz extracelular; señalización
CD45 Antígeno Todos los leucocitos Proteína tirosina fosfatasa; múltiples isoformas
Leucocitaria de dominio extracelular debido a splicing
frecuente; T200; alterno de ANA; modula la señalización;
8220; lsoformas: isoforma de CD45RO (en células T), se une
=
CD45R 220 kd a CD22 (en células B); marcador de células
CD45RA 205 a = T de memoria (CD45RO) que reemplaza al
220 kd de las células T vírgenes (CD45RA)
CD45RO 180 kd =
CD49d VLA­4 cadena a Linfocitos T y 8, monocítos lntegrina; media interacciones de leucocitos
y células endoteliales al unirse a VCAM­1

CD54 ICAM­1 Linfocitos activados, células Se une a LFA­1 o CD43; receptor para
endoteliales rinovirus y para Plasmodium falciparum
CD55 Factor acelerador Muchos tipos celulares Degrada la convertasa C3 en las
del deterioro, DAF superficies celulares; evita la activación
del complemento.
CD56 N­CAM Células NK Adhesión de célula NK; marcador de línea
celular para células NK
 La clasificación de grupos de diferenciación (CD) • 895

Marcador Otros nombres Tipos y líneas celulares Funciones y propiedades prlnclpales

CD58 LFA­3 Linfocitos activados, muchas otras Ligando para CD2
células
CD62E Sekttna E Endotelio Adhesión de leucocito y endotelio

CD62L Seleotina L Leucocitos Adhesión de leucocito y endotelio

CD62P Selecllna P Plaquetas, endotelio Adhesión de leucocito y endotelio

CD63 Neutrófilos, monocitos, plaquetas Marcador de activación para neutrófilos

y plaquetas
CD64 FcyRI Monocitos, macrófagos Receptor FC de gran afinidad para lgG
CD71 T9 Linfocitos y macrófagos activados, Receptor de transferrina
muchas células en proliferación
CD72 Linfocitos B Ligando para CDS

CD73 5'­nucleotidaila Algunos linfocitos B y T Ecto 5'­nucleotidasa; puede regular

la captación de nucleótldo
CD74 Cadena invariable Células que expresan al MHC de Presentación de antígeno endocítico
clase 11 por el MHC de clase 11
CD79ci,·p lg­a.. lg­~ Linfocitos B Transduce sel'\ales para receptor de antígenos
de células B
coso 87.1 Linfocitos B~ células. dendríticas, Ligando de superficie de APCs para célula T
maérófagas · CD28 (cooperadora)o CTLA­4 (inhibidora)
CD86 87.2 Linfocitos B, células dendríticas, Ligando de superficie de APCs para célula T
macrófagos CD28 (cooperadora) o CTLA­4 (lnhibidora)
CD89 FccxR Leucocitos Receptor Fe para lgA
CD95 Fas, Apo­1 Muchos tipos celulares Induce apoptosis por enlace del ligando
Fas (Fas­L)
CD102 ICAM­2 Células endoteliales Se une a LFA­1; adhesión de leucocito
y endotelio
CD106 VCAM­1 Células endotellales Molécula de adhesión
CD115 c-fms MonOéitos•macrófagos Receptor MCSF
CD117 e-kit Progenitores·hematopoyéticos. Receptor SCF
CD118 tf=Na. ¡JR Muchos tipos celulares Receptor para interferones tipo 1
CD119 IFNyR Monocitos­macrófagos,células B, Receptor para IFN')'
endotelio
CD1208rb TNFR Muchos tipos celulares Receptor de los TNF tipos 1 y 11

t
5
CD122 IL­2R~ Células NK, algunas cél1,1las B y T Receptor de IL­2 cadena p

IB

1
f
1
1
lil

1
o
 ,
Indice

ERRNVPHGLFRVRUJ
NOTA: Los números de página en negritas indican cuadros y en cursivas corresponden a figuras.

A Adhesión leucocitaria, deficiencia de,

282,342,344
en neumonitis por hipersensibili­
dad, 459
Adrenalina acuosa para anafilaxia, 441 modificados, 842
AAC (acrodermatitis atrófica crónica), Adresinas ocupacionales, 427
815 vasculares, 66 pruebas de broncoprovocación con,
Abacavir, 764 y residencia en mucosas, 238 424
ABO Adyuvante(s), 83, 90 Alergia, 124, 215, 360,411
grupo sanguíneo, 289 completo de Freund, 90 a fármacos, 465­473
tipificación, 845 para inmunoterapiaalergénica, 843 base inmunológica de, 465
tipo y detección de, 293 vacunas que contienen, 826 específicos, 470
Aborto espontáneo Aeroalergenos micóticos frecuentes, factores de riesgo, 465
esterilidad y, 657 416 reacciones mediadas inmune­
recidivante, 660 Afinidad lógicarnente, 465
ABPA (aspergilosis alérgica broncopul­ de la interacción antígeno­anticuer­ vía de administración, 465
monar), 450 po, 85 al látex, 439
ACA (anticuerpo anticardiolipina), 532 maduración por, 142 atópica, 229
Acantólisis, 597 Agammaglobulinemia cutánea e intradérmica, pruebas de,
Ácaros del polvo casero, 416 de Bruton, 275 417
ACG (arteriti.s de células gigantes), 541 ligada a X, 133, 342, 351 desensibilización en, 839­844
Ácido(s) Aglutinación, prueba de,con látex, 254 en urticaria y angioedema, 444
acetilsalicílico, 882 Aglutininas frías, 254 ocupacional, 416
araquidónico, metabolitos del, 221 Agranulocitosis, 516 Algodoncillo, 569
lipoteicoico, 24 AlCD (muerte celular inducida por acti­ Alimentos, anafilaxia por, 438

t5 nucleico(s ),
metabolismo de, 882
vación), 79
AlF (factor inductor de apoptosis), 20
Alinfoplasia tímica, 412
Aloinjerto, 631
sondas de, 301 A1NE (antiinflamatorios no esteroideos ), disfunción del, 861
8
Acrodermatitis atrófica crónica, 815 472,883 pulmonar, rechazo crónico en, 864

1
·5
Acrosoma, reacción de, 652
Activación
endotelial, 32
Albúmina sérica bovina, 571
Alelos, 97
Alergenos, 411
vigilancia del, 861, 864
Alorreacción, 103
Alorreactividad y rechazo de trasplantes,

t
fase de, 35 alimentarios, 416 103
marcadores de, 280 anafilaxia por, 438 Alquilantes, 875
LL Actividad citotóxica, 53 animales, 416 Aluminio, sales de, 91
atópicos, 413 Alveolitis, 643

1
ADA (desarninasa de adenosina), 385
ADCC (citotoxicidad mediada por célu­ de artrópodos, 416 alérgica extrínseca, 459
las dependientes de anticuerpos), 77, de hongos, 414 ALX (agarnmaglobulinemia ligada a X),

1
iil
124,676
Adenohipofisitis linfocítica, 511
Adenosina, 223
deficiencia de desarninasa de, 385
del polen, 413
en dermatitis,
alérgica por contacto, 456
fotoalérgica por contacto, 458
342,351
AMDL (antígenos de membrana deter­
minado por linfocito), 769, 770
Amígdalas, 61

1
o
897
898 • Amilasa/Antígeno(s) (Índice)

Amílasa, concentración baja de, 859 idiopático, 445 neutralizantes, 824

Amíloidosis, 704 urticaria y, 443 precipitantes, 463
Amíodarona, neumonitis por, 635 Angiogénesis, 194 séricos, 293
Ampliación del repertorio, 604 Angioinvasión, 776 tecnologías de, 121
Ampollas en pénfigos vulgar y foliáceo, Animal huésped, constitución genética trastornos de inmunodeficiencia
597 del, 82 mixta de, 375
Amprenavír, 764 Antagonistas Antidepresores tricíclicos, congestión
ANA (anticuerpo antinuclear), 263, 478 de folato, 873 nasal por, 420
Anafilaxia, 215, 435­443, 831 deleucotrienos,885 Antigenemia por VIH, 758
aparato digestivo y, 435 del receptor de IL­1, 170 Antígeno(s), 51, 81
aparato respiratorio y, 435 Anti­idiotipo, 119 adhesión del, a una superficie
idiopática, 440 Antiadhesina, 824 sólida, 253
inducida por ejercicio, 440 Antibióticos anérgicos, 278
nolgE,440 ¡3­lactámicos, 470 ­anticuerpo,
por agregado, 440 naturales, 128 aspectos cuantitativos de las
por alergenos, 438 peptídícos, 25 interacciones, 85
por alimentos, 438 Anticonceptivos orales, congestión nasal bases fisicoquímicas del enla­
por medicamentos, 438 por, 420 ce, 84
por venenos de insectos, 439 Anticuerpo(s) unión de, 247
Anafilotoxína, 208 adhesión del, a una superficie sóli­ asociados con tumores, 674
Análisis da, 253 carcinoembrionario, 674
citogénico, 689 anticardíolipina, 532 células presentadoras de, 45, 50,
de inmunoabsorbencia ligada a en­ antiDNA y lupus eritematoso sisté­ 51, 71, 72, 103, 710
zimas, 254, 469 mico, 479 citometría de flujo para detección
de Ouchterlony, 249 antieritrocito y lupus eritematoso de,270
genético, sistémico, 479 con línea celular mieloide, 687
molecular, 692 antiespermatozoides, 659 contra eritrocitos, detección de, 292
para fagocitosis, 391 antiMBG, 643 de células,
ínmunofenotípico, 686 antinucleares, 263 B, 50, 83, 274, 687
radioalergoabsorbente, 417, 469 lupus eritematoso sistémico y, B, receptor de, 135
ANCA (anticuerpos citoplásmicos anti­ 478 T,86
neutrófilos), 535, 571, 574 captura de, 255 T, receptor de, 149
Anemia catalíticos, 122 TyNK, 687
aplásica, 518, 524 células B y, 50 tumorales, 673
trasplante de médula ósea y, citoplásmicos antineutrófilos, 535, de membrana determinado por lin­
866 558,571,574 focito, 769, 770
trastornos relacionados con, citotóxicos, 846 del eritrocito, 289, 291
523 contra componentes celulares, 573 duffy (antígeno farsante), 196
hemolítica autoinmunitaria, 532 contra membrana basal glomerular, en activación de linfocitos, 55
por anticuerpos calientes, 519 583 formas especializadas de presenta­
hemolítica inmunitaria, 518 detección de, 323 ción de, 105
por fármacos, 521 anti­HLA a través del método funcional leucocitario 1, 35, 134
perniciosa, 552 ELISA, 324 glucolipídicos, 165
Anemófilas, 413 citometría de flujo y, 324 implantados, 574
Anergia, 157, 225 contra eritrocitos, 292 independientes de célula T, 135
clonal, 147 efectos virales de, 730 inmunógenos y, 71
Anestesia general, alergia a fánnacos y, 471 enfermedades oculares mediadas interacción de, 69
Anestésicos locales, 472 por, 623 intracelulares, 277
Aneuploidía, 277 heterófilos, 254 leucocitarios humanos, 95, 313,
Anfotericina B IgE, 435, 443 845
para aspergilosis, 788 anafilaxia y, 437 complejo de genes, 99
para coccidioidomicosis, 782 pruebas in vitro para detección genética del sistema de, 315
para criptococosis, 787 de,418 herencia de, 319
para histoplasmosis, 783 inmunodeficiencia de, 349­364 placentarios, expresión de, 655
para mucormicosis, 789 inmunoglobulinas como, J 09 polimorfismo y nomenclatura
Angeítis mecanismos mediados por, 571 del sistema de, 316
alérgica, 645 métodos de laboratorio clínico para mecanismo de eliminación de, 76
por hipersensibilidad, 544 detección de, 247­267 métodos de laboratorio clínico para
Angioedema, 442 monoclonal(es), 110, 122, 247, 269 detección de, 247­267
hereditario, 206,405,445 administración de, 680 mieloides, 275
cininas en, 213 contralgE, tratamiento con, 886 presentación de, 93­107
 Antiglobulina/Cl q • 899

procesamiento y presentación de, reumatoidea, 624 gramnegativos, enfermedades bac­

72, 93, 102 juvenil,624 terianas por, 721
reconocimiento de, 150 ASB (albúmina sérica bovina), 571 Bacillus
sitio de unión de, 110 Ascariasis, 807 anthracis, 719
TI­1, 137 Ascomicetos, 416 cereus, 719
TI­2, 137 Asma, 422, 451 enfermedades bacterianas por, 719
tumorales, alérgica, 412, 426, 452 Bacterias
inmunización con, 679 cardiaca, 426 encapsuladas, 717, 722
únicos, 673 cininas en, 212 intracelulares, 717, 724
únicos específicos de tumor, 673 corticosteroides para, 428 Bacteroidesfragilis, 724
Antiglobulina, pruebas de, 292 cromolín para, 428 Banco de sangre e inmunohematología,
Antihistarnínicos, 221, 886 de inicio adulto, 423 289­300
para rinitis alérgica, 421 desencadenantes inespecíficos del, Bandas, 39
Antiinflamatorios, 878­887 425 Basidiomicetos, 416
no esteroideos, 472, 882 extrínseca,423 Basófilo(s), 219, 412
Antimembrana basal glomerular glucocorticoides para, 428 e IgE, 117
(AntiMBG), 643 intrínseca, 423 Bazo, 59
Antisuero, 121 nedocromilo para, 428 BCG (bacilo de Calmette­Guérin), 90
específico, 78 ocupacional, 426 Bcl­2, 20, 80, 130
Antitoxinas, 824 simpaticomiméticos para, 427, 428 BCR (receptor de antígeno de célula B),
animales, suero y, 829 xantinas para, 428 135
Aortitis, 542 Aspergiloma, 452 Biopsia
sifilítica, 810 Aspergilosis, 787 percutánea, trasplante hepático y,
Aparato reproductor, infección por VIII alérgica broncopulmonar, 412, 429, 857
y,662 447,450 trasplante de páncreas y, 859
APCs (células presentadoras de antíge­ ·asmay,636 Biotina
no), 71, 103 en fibrosis quística, 452 /avidina, mejorados con, 256
Aplasia invasora, 452, 787 deficiencias de carboxilasa depen­
pura de eritrocitos, 523 Aspergillus fumigatus, 869 dientes de, 373
tímica congénita, 367 Aspirina, 221 Blastocisto, 652
AP0­1, 79 alergia a la, 472 Blastomicosis, 776
Apoplejía, características inmunitarias broncospasmo por, 635 BLC, quimiocina, 195
de,619 congestión nasal por, 420 Bloqueo génicoµ, 605
Apoptosis, 18, 79, 172, 277, 278 para artritisjuvenil, 486 Bordetella pertussis, enfermedades por,
factor inductor de, 20 sensibilidad a la, 425 720
inhibidores de, 18 mediante asma, 472 Borrelia, 809
efectos virales de, 731 Ataxia, 612 burgdorferi, 814
Arreflexia, 612 ­telangiectasia, 380, 412 Botulismo, 830
Arreglos genómicos, 310 Atopia, 215; 411 BPI (proteína bactericida que incrementa
Arteriopatía coronaria Atresia biliar extrahepática, 854 la permeabilidad), 27
detectable, 862 Auto­MHC faltante (hipótesis del Bradicinina, 211
.¡¡ en el aloinjerto, 864 "missing self'), 164 Broncoconstricción por ejercicio, 426
~ Arteritis Autoanticuerpos Broncodilatadores adrenérgicos ~. 428
j craneal, 541 contra componentes citoplásmicos Broncospasmo por aspirina, 472, 635
de células gigantes, 541, 628 de neutrófilos, 584 Bronquiolitis obliterante, 864
corticosteroides para, 542 correspondencia cruzada para, 327 Bronquitis asmática, 426
l. de Takayasu, 542 en penfigoide buloso, 588 crónica, 426
.e: Artralgias, 449 específicos a órganos, 501 Brucella, 725, 726
111
Artritis lupus eritematoso sistémico y, 478 abortus, 726
·l aguda y enfermedad de Lyme, 815 monoclonales, 406 melitensis, 726
j degenerativa, 483 piel y, 587 suis, 726

1
gotosa, 483 Azatioprina, 87 4 Btk, proteína, 133
hipogammaglobulinemia y, 497 para trasplante renal, 848 Bursa de Fabricio, 351
juvenil, 484

e
monoarticular, 498

J
¡¡¡
periférica, 483
psoriásica, 483, 496
B
1
reumatoide, 480
cirugía ortopédica para, 484 B7,56, 74, 139, 157 Clq
juvenil relacionada con MHC, Bacilo(s) pruebas de fijación de, 201
o 107 de Calmette­Guérin, 90 receptores, 208
900 • C2/Célula(s) (Índice)

C2, 201 Caspasa­1, 170 espectadora, 76

vía del salto de, 403 Caspasas, 18 foliculares, 233
C3, 203 CBH(hipersensibilidad de basófilos cu­ ligandos complejos por, 140
deficiencia de, 402 táneos), 230 malignidad de, 129
receptores, 209 CBP (cirrosis biliar primaria), 560 policlonal,activadoresde, 137
C4, 201 ce, quimiocina, 189, 192 respuestas de, 761
proteína unida a, 206 CD (grupo de diferenciación), 270, 686 tolerancia de, 145
C4bp (proteína unida a C4), 206 CDl, 105 trastornosde inmunodeficien­
C5 a 9, componentes tardíos, 205 CDld, 165 cia mixta de, 375­389
C5a, 208, 223 CD2,52 ·trastornos por inmunodefi­
ClINH (inhibidor Cl), 206 CD4,53 ciencia de, 349­364
Cadena(s) correceptores, 151 bifenotípicas, 684
a de IL­2, 376 CD8,53 cebadas,31,217,412
a del receptor de IL­7, 376 correceptores, 151 de la lámina propia, 234
E y y del receptor de células T, 376 CD14 del tejido conjuntivo, 235
y e del receptor de IL­2, 376 de membrana, 42 elgE, 117
complementarias,301 soluble, 25, 26 gránulos metocromáticos y,
invariable, 101 CD22, 134 218
J y el componente secretorio, 116 CD23, 134, 216 mediadores de, 219
ligeras, 50 CD27, 174 citotóxicas T, 74
genes de, 125 CD28, 56, 74, 157 de autorrenovación,3
inmunoglobulinasde, 110 coestimulación por, 157 de Hofbauer, 655
subrogadas, 133 CD30, 174 de Ito, 803
tipos y subtipos de, 112 CD34, 6,67 de Kupffer,40
variantes alotípicas (alélicas) CD40,55, 76, 134, 137, 171, 174 de lámina propia, 234
de, 114 CD40L (ligando de CD40), 55, 76, 137 de Langerhans, 62, 74, 104, 456
pesada(s), 50 deficiencia congénita de, 342 histiocitosis de, 710
cambio de clase de, 142 CD43, 379 del área del domo, 232
clases y subclases de, 113 CD44, 10 dendrítica(s),52, 72, 104, 184, 195
enfermedades de, 704 CD45, 138, 156 foliculares, 58, 144
genes de, 126 CD45R, 138 sanguíneas, 104
inmunoglobulinasde, 110 CD59, 210, 406 sarcomas de, 711
variantes alotípicas (alélicas) CD95, 19, 79 doble­positivas, 152
de, 114 CDK (cinasas dependientesde ciclina), efectoras, 49
Calcinosis circunscrita, 490 16 endoteliales, 220
Calcio CDR (regiones de determinación de activación de, 32
libre intracelular, iones de, 55 complementariedad), 118 enfermedades mediadas por, 626
metabolismo del, 882 CDR3 (terceraregión hipervariable),126 epitelioides, 44
Calicreínas tisulares, 212 CEA (antígeno carcinoembrionario), fluorescentes (muertas), 278
Cambio antigénico, 832 674 gigantes multinucleadas,45
cAMP (monofosfatode adenosina cícli­ Cefalosporinas,alergia a; 471 hematopoyéticas,
co), 385, 395 Célula(s) crecimiento y diferenciación
Campylobacterjejuni, 612 activadascon fluorescencia,clasifi­ de,6
Gandida, 773 cadores/distribuidoresde, 272 diferenciadas terminalmente,
albicans,hipersensibilidadretarda:­ aislamiento de, 321 5
da y, 278 asesinasactivadaspor medio de lin­ inflamación aguda y, 575
SIDA y, 568 focinas, 163 inflamatorias, 215
Candidiasis, 784 asesinas naturales, 5, 47, 149­166, inmaduras, 104
bucal, 569 163,372,676 inmunidad mediada por, 23
mucocutánea crónica, 370, 785 desarrollo y distribucióntisu­ interdigitantes, 59, 104
seudomembranosa,568 lar de, 163 linfoides malignas, 683
Caquectina, 171 en la defensa del huésped, 165 relación de línea celular en,
Caquexia, 28 funciones efectoras de, 163 684
Carbohidratos, metabolismo de, 882 autorreactivas,79 M,232
Carboxilasa dependiente de biotina, de­ B,49 maduras, 104
ficiencia de, 373 activación de, 75 NKT, 165
Cardiopatía potencialmente letal, 8® antígenos de, 274 pasajeras, 848
Carditis y enfermedad de Lyme, 815 CDS, 134 peludas, neutropenia con leucemia
Cascada desarrollo de la, 131­148 de,517
de cininas, 210 destrucción dependiente de plasmática(s), 50, 141
del complemento, 27 anticuerpos y, 676 discrasia de, 702
 Célula(sYCoccidioides immitis • 901

mieloma de, 703
trastornos clonales de, 702
pre­B, 133
presentadoras de antígeno, 45, 50,
51, 71, 72, 103,234,710
pro­B, 131
progenitora(s );
comprometidas con la línea, 5
factor de, 48
hematopoyéticas,3,275
linfoide, 4 7
trasplante de, 377
proliferación y superviviencia de, 16
reticulares, 58
sanguíneas, bases biológicas de, 3
T,50,675
yo, 162
activación de, 154
antígenos independientes de,
135, 137
autorreactoras, 103
cadenas E y y del receptor de,
376
CD4, 72
CD4, subgrupos de, 841
CDS, 72
cítotóxícas, 161
citotóxícas, activación de, 75
citot6xicas, respuestas de, 281
cooperadora y señales acceso­
rias, 137
cooperadoras, 53, 74, 158
de memoria, 162
foliculares, 233
ontogenia de, 152
respuestas inmunitarias me­
diadas por, 157
respuestas proliferativas de,
759
restringidas a clase 1, 102
restringidas a clase 11, 102
selección positiva y negativa
t5 de, 102
subpoblaciones de, 52
18
trastornos de inmunodeficien­
Centrifugación inmediata, 293 Cirrosis biliar primaria, 560
Centro germinal, 144 Cirugía de trasplante, 847
folículos linfoides y, 142 Cisticercosis, 805
folículos secundarios de, 59 Citocina(s), 7, 44, 167­188, 220, 413
Centroblastos, 144 administración de, 888
Centrocitos, 144 en neutropenia, 517
Centros germinales, 195 expresada por el timo, 62
CEP (colangitis esclerosante primaria), familias de recepores de, 184
562 forma autocrina de, 167
Cercarlas, 803 forma paracrina de, 167
Cestodos, 805 hematopoyéticas y sus receptores,
CF (fijación al complemento), 251 11
CFA (adyuvante completo de Freund), inhibidores de, 887
90 inmunorreguladora, 182
CFU(unidades formadoras de colonias), interleucina­ó y, 177
8 producción de, 281
CHSO, unidad, 264 receptores de, 12
Chancro sifilítico, 810 señalización mediada por, 14
Chitina, 773 síntesis defectuosa de, 376
Choque Citocromo e, 20
anafiláctico,435,436 Citomegalovirus, 196, 766, 830
por Ascaris, 807 neumonitis primaria por, 864
tratamiento de, 441 Citometría de flujo
séptico, 172 aplicaciones clfuicas de la, 272
Ciclinas, 16 colección y análisis de datos para,
Ciclo celular, 16 . 271
efectos virales del, 732 con correspondencia cruzada con,
punto de verificación del, 16 327
Ciclofosfamida, 875 paradetección,
para granulomatosis de Wegener, de anticuerpos, 324
540 de antígenos, 270
para trasplante renal, 848 preparación de la muestra para, 271
Ciclooxigenasa Citómetros de flujo, 270
inhibidores de la, 445 Citotoxicidad mediada por células depen­
productos de la, 221 dientes de anticuerpos, 77, 124, 164,
Ciclosporina, 156, 876 676,851
para trasplante renal, 848 Citotóxicos, 873
CIE (inmunoelectroforesis de contraco­ Citotrofoblasto, 653
rriente), 249 Cladribina, 874,875
Cigomicosis, 788 CLIP (péptido del lóbulo intermedio
Cinasa(s) análogo de corticotropina), 102
de la familia Src, 14 CLL (leucemia linfocítica crónica), 181
dependientes de ciclina, 16 Clona de linfocito virgen, 70
JAK.­3, 376 Clonalidad de células linfoides malignas,
Cininas 683

1
·i
cia mixta de, 375­389
trastornos por inmunodefi­
ciencia de, 367­373
tratamientos contra, 889
amplificación y regulación de gene­
ración de, 212
cascada de, 210
complemento y, 199­214
Clorambucilo, 876
Clostridium
botulinum, 719
enfermedades bacterianas por, 718

J Tc,53
TH,53
en la enfermedad, función de, 212
etapas en la activación de, 211
perfringens, 719
tetani, 718

1
THl, 158 inhibidores plasmáticos de la gene­ CLPMO (cultivos a largo plazo de mé­
TH2, 159 ración de, 212 dula ósea), 8, 9
TH3, 182,842 nomenclatura de, 201 Clusterina, 207

1
TRl, 842 proteínas de la cascada de, 21 l CMI (inmunidad mediada por células),
tumorales, Cininógenos 224
antígenos de, 673 de alto peso molecular, 211 c-Myc, 17, 55, 129
lll

1
fenotipificación de, 277 de bajo peso molecular, 212 Coagulación
mecanismos inmunitarios Circulación inhibidores circulantes de la, 531
efectores contra, 675 linfática, 57 intravascular diseminada, 172
o respuesta inmunitaria y, 677 uteroplacentaria, 653 Coccidioídes immitis, 779
902 • Coccidioidino/Dermografismo
Coccidioidina, hipersensibilidad retarda­
da y, 278
Coccidioidomicosis, 779
Codominante, 99
Coestimuladores, .56
Colangiografía, 561
Colangitis esclerosante primaria, 562
Colapso vasovagal, 441
Colchicina, 885
Colectomía, 558
Cólera, 833
toxina del, 720
vacuna para, 825
Colitis ulcerosa, 557
Colonias, análisis de formación de, 8
Colonización folicular, 700
Competencia inmunitaria, evaluación de
laboratoratorio de la, 341­345
Complejo(s)
antígeno­anticuerpo,226
CD3,52
de ataque a la membrana, 205, 401
inmunitario(s), 226, 467
circulantes, 571
depósito de, 227
enfermedades alérgicas por,
447­453
formación de, 226, 522
formación in situ de, 572
métodos de laboratorio que
dependen de, 248
solubilización de, 407
principal de histocompatibilidad,
52, 72, 93­107
clase 1, 95, 100, 181
clase 1, deficiencia del, 378
clase II, 94, 101, 134, 182
clase II, deficiencia del, 377
enfermedad y, 106
­péptidos, ensamblaje y pre­
sentación de, 100
­péptidos, reconocimiento por
células T de, 102
polimorfismo del, 97
proteínas clásicas del, 95
restricción del, 103, 150
Complemento, 77
activación del, 77, 200, 467
e infiltración celular, 228
en la inflamación, 208
activadores no inmunitarios de la
vía clásica del, 203
cascada del, 27, 201
cininas y, 199­214
deficiencias del, 401­410
de la vía alterna, 404
de la vía clásica, 403
de receptores, 406
tratamiento de las, 406
efectos virales del, 730
en la respuesta inmunitaria adqui­
rida, 210
enfermedad autoinmune y, 407
ensayos del, 264
evaluación de deficiencias del, 344
funciones del, 199
mimetismo de proteínas del, 210
nomenclatura del, 201
receptores del, 37, 208
reguladores de flujo y fase del, 205
sistema del, 199
vía alterna del, 27, 201, 204
vía clásica del, 27, 200, 201
Componente( s ), 201
sanguíneos, terapéutica con, 298
secretorio y cadenas J, 116
terminales, deficiencias de, 404
Condón, terapéutica con, 660
Congestión nasal por fármacos, 420
Conjuntivitis
papilar gigante reversible, 420
primaveral,623
Constante de disociación (Kd), 86
Convertasa
C3,
de la vía alterna, 204
de la vía clásica, 203
es, 20s
de la vía clásica, 203
Corazón, lupus eritematoso sistémico y,
477
Córnea, injerto de
reacciones a, 629
rechazo tardío del, 630
rechazo temprano del, 630
Corpúsculos de Hassall, 62
Correspondencia cruzada, 325
con citometría de flujo, 327
con linfocitotoxicidad,
de células B, 326
de células T, 325
de LSP (PBL), 325
para autoanticuerpos, 327
prueba de, 315
Corticosteroides, 16, 878
para arteritis de células gigantes,
542
para artritis juvenil, 486
para asma, 428
para dermatitis alérgica por contac­
to, 457
para poliarteritis nudosa, 537
para polimiositis­dermatomiositis,
494
para púrpura trombocitopénica
idiopática, 528
para trasplante renal, 848
sistémicos para rinitis alérgica, 421
terapéuticacon;660
Corynebacterium diphtheriae, enferme­
dades bacterianas por, 719
CpG (fosfato de citocina­guanosina), 42
Crioglobulinas, 251
(Índice)
Crioglobulinemia, 704
Criptococosis, 786
Cristales de Charcot­Leyden, 217
Cromoglicato sódico, 886
Cromolín para asma, 428
Cromosoma X, síndrome linfoprolifera­
tivo ligado al, 387
CSF (factores estimulantes de colonias),
7, 183
CSF­1 (factor estimulante de colonias­1 ),
517
CTL (linfocitos T citotóxicos), 53, 161
CTLA41g, 889
Cuentas leucocitarias elevadas, 407
Cuerpos
apoptóticos, 18
de Weibel­Palade, 32
Cumulus oophorus, 652
CX3C, quimiocina, 189, 193
CXC, quimiocina, 189
D
DAF (factor acelerador de decaimiento),
210,406
DAG (diacilglicerol), 54
DARC (antígeno duffy), 196
Decidua, 649, 652
Defensinas, 25
o, 38
como ligandos para receptores de
quimiocinas, 196
Deficiencias enzimáticas, 375
inmunodeficiencia con, 385
Degranulación, 37, 38, 285
células cebadas y, 219
determinación del estallido respira­
torio y, 283
extracelular, 39, 217
Delavirdina, 764
Deleción clonal, 147
Derivado proteínico purificado, 279
hipersensibilidad y, 278
Dermatitis
alérgica, 412
por contacto, 225, 455, 467
atópica, 429
función de la alergia en, 431
regulación linfocítica defec­
tuosa y, 430
trastornos sistémicos relacio­
nados con, 431
fotoalérgica por contacto, 458
herpetiforme, 594
por contacto, 629
Dermatofito, hipersensibilidad retardada
y,278
Dermatosis bulosa lineal por IgA, 596
Dermografismo, 444
 Desensibilización!Enfennedad(es) • 903

Desensibilización, 197 Echinococcus granulosus, 805 no atópicas, 411

Deshidratación y asma, 428 Edema laríngeo, 441 por complejos inmunitarios,
Destrucción bacteriana, 285 Efavirenz, 764 447­453
Desviación inmunitaria, 841 Efecto booster, 279 atópicas, 411­434
Determinante antigénico, 81 EG­DH (enteropatía por gluten­derma­ autoinmunitaria(s), 146, 215, 360,
Diabetes mellitus (tipo 1) titis herpetiforme), 547 406,468
insulinodependiente, 502, 509, 858 características clínicas de la, 549 complemento y, 407
relacionada con MHC, 107 EGC (enfermedad granulomatosa cróni­ deficiencias del complemento
Diacilglicerol, 54 ca), 283, 342 y,403
Diálisis renal, 208 EIA (ensayos inmunológicos acoplados bacterianas, 717­727
Diapédesis, 67 a enzimas), 256 toxigénicas, 718
DIC (coagulación intravascular disemi­ Eicosanoides, 221 bucales locales y mecanismos in­
nada), 172 EIPID (enfermedad inmunoproliferativa munitarios, 563
2' ,7'­Diclorofluoresceína, prueba de, 283 del intestino delgado), 551 bucodentales,563
Didanosina, 764 ELA (esclerosis lateral amiotrófica), 618 concomitantes, 596, 599
Dieta libre de gluten, 596 ELC, quirniocina, 195 de Addison, 502, 510
Difenilhidantoína Electroforesis de Alzheimer, 618
afecciones pulmonares por, 636 de desnaturalización, 257 de Behcet, 494, 629
síndrome de lupus por, 636 de proteínas séricas, 257 de Buerger, 543
Difosfato de guanosina, 14 de zona, 257 de cadena a pesada, 551
Difteria, 830 en gel para desnaturalización, 259 de Crohn, 555
vacuna para, 825 métodos de, 257 de Duncan, 387
Dilatación aumentada de vasos sanguí­ por inmunofijación, 259 de Graves, 502, 506
neos microscópicos, 30 Electrólitos, metabolismo de, 882 relacionada con MHC, 107
Dinucleótidos CpG no metilados, 42 Electromiografía para polimiositis­der­ de Hashimoto, 502
Dipéptidos, 91 matomiositis, 493 de Hodgkin, 708
Diphyllobothrium latum, 805 Elefantiasis, 808 de injerto contra huésped, 868
Discrasia de célula plasmática, 702 Elemento de supresión de K, 146 crónica, 868
Disfunción fagocítica, enfermedades por, ELISA, 254, 469 de Kawasaki, 543
391­399 detección de anticuerpos anti­HLA de Lyme, 814, 833
Disgenesia reticular, 375 y,324 aguda diseminada, 815
DMID (diabetes mellitus insulinodepen­ EMAD (encefalomielitis aguda disemi­ crónica, 815
diente), 509 nada), 610 función de la autoinmunidad
DNA Embarazo en,817
análisis de, 277 inmunidad en el, 655 localizada, 814
con CpG no metilada, 24 mecanismos sugeridos de al­ vacuna para, 819, 825
desnudo, vacunas de, 843 teración de la, 656 de Reiter, 624
ploidía del, 277 normal, supervivencia del, 657 de Still, 484
polimerasas, 308 reactividad de linfocitos disminui­ de Weber­Christian, 497
ramificado, 303 da intrínsecamente, 657 de Whipple, 550
recombinante, 824 susceptibilidad a la infección du­ del injerto contra huésped, 383

t5 vacunas de, 90 rante el, 655 del sueño, 800

Dolores torácicos, 451 toxemia del, 666 del suero, 226,227,448,467,831
Donador( es) Enanismo de extremidades cortas, 376 · causas de la, 449
111
cadavérico,847 con inmunodeficiencia, 384 dermatológicas, 587­602

1 de corazón, 861 Encefalitis desmielinizantes, 603

de médula ósea, 865 difusa, 810 en etapa terminal, 863
de pulmón, selección de, 863 japonesa, vacuna para, 825 endocrinas,501­514
·i

t
valoración del, y procedimiento, Encefalomielitis autoinmunitarias, 501
847 aguda diseminada, 61 O gastrointestinales, 360, 547­558
u, DTH(hipersensibilidad de tipo tardío), 224 posvacunal, 611 granulomatosa crónica, 283, 342,
Encefalopatía desmielinizante, 831 392

1 E
Endocérvix, 649
Endocitosis mediada por receptores,
hematológicas, 515­533
hemolítica del recién nacido, 291,

]
35,37 523
Endometrio, 649 hepatobiliares, 558­563
EAG (enfermedad por almacenamiento Endosálpinx, 650 inflamatorias periodontales, 563
iil
de glucógeno), 395 Endotoxinas, 717 inmunoproliferativa del intestino
JiB Eccema, inmunodeficiencia con, 379
Ectocérvix, 649
Enfermedad( es)
alérgicas,
delgado, 551
intestinales inflamatorias, 554
@ Ecuación de von Krogh, 265 e IL­4, 177 mediadas por células, 626
904 • Enfisema/Factor( es)
meningovascular, 81 O
micóticas, 773­792
neurológicas, 603­­021
anomalías inmunitarias en, 616
oculares, 623­631
mediadas por anticuerpo, 623
parasitarias, 412, 793­808
porespiroquetas,809­820
pulmonar(es),
ambientales, 63_9
obstructiva crónica, 426
ocupacionales, 639
renales, 571­586
específicas mediadas por sis­
tema inmunitario, 576
mecanismos inmunitarios de,
571
respiratorias, 633­647
por fármacos, 633
reumáticas, 475­499
reumatoideas que afectan el ojo, 624
sistémica del suero, 447
tiroideas autoinmunitarias, 503
trasplante­contra­huésped, 314
tubulointersticiales, 584
venooclusiva hepática, 869
Enfisema y asma, 426
Ensayo(s)
AH50,265
de Western Blot­VIH, 261
del complemento, 264
funcionales para citometría de flu­
jo, 277
hemolíticos, 264
inmunológicos,
acoplados a enzimas, 256
enzimáticos con micropartícu­
las, 256
inmunoquímicos para evaluar com­
ponentes del complemento, 266
sandwich, 254
Enterobacteriaceae, 722
Enteropatía
perdedora de proteínas, 551
por gluten, 547
atrofia vellosa no ocasionada
por, 550
características clínicas de la,
549
Enterotoxinas, enfermedades bacterianas
por, 722
Entomófilas, 413
Enzimas
antimicrobianas, 24
como mediadores inflamatorios, 223
de restricción, 304
Eosinofilia, 216
infestaciones por helmintos y, 804
pulmonar idiopática simple, 637
aguda y asma, 636
pulmonar tropical, 639
Eosinófilos, 177, 216
hipodensos, 217
peroxidasa de, 216
Epidermólisis bulosa adquirida, 593
Epilepsia parcial continua, 619
Epitopo(s), 81
conformacionales y lineales, 84
de célula B, 83
tamaño y localización de; 83
de célula T, 83, 86, 87
OKT4, deficiencia del, 376
EPO (eritropoyetina), 8
EPOC (enfermedad pulmonar obstructi­
va crónica), 426
EPP (enteropatía perdedora de proteí­
nas), 551
Equinococosis, 805
Eritema, 30
migratorio, 814
Eritroblastosis, 830
fetal, 830
Eritrocito(s), 3, 298
antígenos del, 289, 291
aplasia pura de, 523
lisis de, 251
trastornos de, 518
Eritropoyetina, 8, 517
ERNH (enfermedad hemolítica del re­
cién nacido), 291
Erupción pruriginosa, 449
Esclerodermia, 490
Esclerosis
lateral amiotrófica, 618
múltiple, 603
sistémica progresiva, 490
anonnalidades cutáneas y, 490
aparato digestivo y, 491
articulaciones y músculos en,
490
corazón y, 491
de inicio, 490
pulmones y, 490
riñones y, 491
síndrome de Sjogren y, 491
Esclerótica, nódulos en la, 625
Escherichia coli, 722
Espermatozoide(s)
lavado de, 660
tolerancia a la invasión de, 651
y óvulo, fusión de, 652
Espiroquetas
enfermedades por, 809­820
persistencia de, enfermedad de
Lymey, 818
Espondilitis anquilosante, 495, 624
relacionada con MHC, 107
Espondiloartropatías, 494
Esporocistos, 803
Esporozoítos, 794
Espundia, 798
Esquistosomiasis, 803
(Índice)
Esquistosómulos, 803
EST (señalizador de secuencia expresa­
da), 310
Estado de portador, 385
Estasis, 31
Estavudina, 764
Esterilidad, 659
aborto espontáneo y, 657
terapéuticas inmunitarias para, 660
Estertores de velero, 642
Estrato funcional, 649
Estrés emocional, urticaria por, 445
Estroma de médula ósea, 6
Etanercept, 888
ETCH (enfermedad trasplante­contra­
huésped), 314
Exantema maculopapular, 383
Exclusión
alélica e isotópica, 134
inmunitaria, 236, 237
Exones, 125, 301
Exotoxinas, 717
Explosión respiratoria, 39
Extractos alergénicos, 416
F
Factor(es), 201
XI de coagulación, 211
~ transformador del crecimiento,
182
acelerador de decaimiento, 210,
406
activador de plaquetas, 220, 223
de crecimiento nervioso, 174
de Hageman, 211
de necrosis tuinoral,
o, 646
a como agente terapéutico,
172
o, efectos inflamatorios no
inmunológicos de, 172
ay sus receptores, 171
efectos virales del; '131
inlúbidores del, 887
interleucina­1 y, 169
de restricción homóloga, 210, 406
de veneno de cobra, 205
de von Willebrand, 530
estimulante de colonias, 7
de granulocitos, 276, 344, 517
de granulocitos­monocitos,
517
hematopoyéticas, 183
estimulante de colonias­!, 517
H, proteína unida a, 206
humorales que reconocen al lipopo­
lisacarido, 26
I, proteína unida a, 206
 Fagocitoisí/Granulomasosis • 905

J,207 de aguas negras, 795 específica de locus, 330

nefrítico C3 (C3NeF), 403 de Katayama, 804 grupo­específica, 330
quirniotácticosleucocitarios,35 del heno, 23, 419 análisis de rearreglo de, para la clo­
reumatoides, 252, 625 por fármacos, 468 nalidad de linfocitos, 305
lupus eritematoso sistémico y, Fijación al complemento, 251 de la cadena,
479 Filariasis linfática, 808 ligera, 125
Fagocito(s), 32 FK506,878 pesada, 126
evaluación de la función de, 343 Fludarabina, 874, 875 deTCRayp, 149
mononucleares, 40 Fluorescencia, 264 no productor, 405
sistema de, 41 Folículos para inmunoglobulina, 124
opsonización y activación de, 77 linfoides, 58 rearreglos del, 129
Fagocitosis, 35, 37, 283 centros germinales y, 142 superfamilia de, 119
frustrada, 40, 285 primarios,59 GGIV (inmunoglobulina intravenosa),
Fagosomas, 37 secundarios, 59 355,377,828
Fármaco(s) N­Formilmetionina, 35 Gingivitis, 563
adsorción del, 522 Fosfatidilserina, 20 Glándula(s)
no específica, 522 Fosfato de citocina­guanosina, 42 de Littré, 650
anemia hemolítica inmunitaria por, Fosfolipasa C lagrimal, 625
521 -t 1, 54 Globulina
antiinflamatorios no esteroideos, activación de, 156 antilinfocito para trasplante renal, 848
221 Fotosensibilidad por fármacos, 468 antitimocito paratrasplante renal, 848
antirreumáticos modificadores de FPI (fibrosis pulmonar idiopática), 641 Glóbulos
enfermedad, 483 Fracción de fase S, 277 blancos, 3
congestión nasal por, 420 Fractalcina, 189, 193 rojos, 3
desensibilización rápida del, 469 Fragmento(s) Glomerulonefritis
enfermedades respiratorias por, 633 añadido al final, 114 aguda, linfocitos T y, 575
fiebre por, 468 de restricción, 304 enfermedades sistémicas y, 581
inmunoquímica de, 465 F(ab)'2, 112 membranoproliferativa, 580
neutropenia inmunitaria por, 516 Fab, 111 membranosa,576
pleura inducida por, 636 Fe, 111 posinfecciosa, 577
primaria, 576
remisores para artritis juvenil, 486
Glucanos, 773
síndrome antifosfolípido por, 532
trombocitopenias inmunitarias por, G Glucemia, pérdida del control de la, 859
Glucocorticoides, 172, 878
528 efectos metabólicos de, 882
FARME (fármacos antirreumáticos mo­ G­CSF (factor estimulante de colonias de para asma, 428
dificadores de enfermedad), 483 granulocitos), 276, 344, 517 Glucógeno tipo lB, enfermedad por al­
Fas, 19, 79, 174 G6PD (deficiencia de glucosa­é­fosfato macenamiento de, 395
ligando de, 19, 79 deshidrogenasa), 394 Glucolípidos, 87, 105
FasL (ligando de Fas), 19, 79, 171 Gametocito, 794 distintivos, 24
muerte por la vía, 162 Gametos, transferencia intrafalopiana de, Glucoproteína(s)
j FceRI,218,412,420 660 de membrana para fagocitosis, 391
:e FceRil,216,220 Gammaglobulina, 109 variable de superficie, 800
5 FcyRII, 217 Gammopatía monoclonal de significado Glucesa­ó­fosfato deshidrogenasa, defi­
IB FcyRIII, 217 indeterminado, 703 ciencia de, 394
FDC (células dendríticas foliculares), 144 Ganglios linfáticos, 57 Gluten, dieta libre de, 596
l. Fecundación, 652 corteza de, 58 GM­CSF (factor estimulanre de colonias
Fenómeno Garrapatas de ciervo, 814 de granulocitos), 511
:ti de autocuración, 806 Gastritis crónica GMSI (gammopatía lll®OClonal de sig­
de privilegio inmunitario, 80 relacionada con anemia perniciosa, nificado indeterminado), 703
u, Fenotipos bilineales, 684 552 Goma sifilítica, 810

1
Fertilización in vitro, 660 relacionada con helicobacter pylo­ Gonadotropina coriónica humana, 657
a­Fetoproteína, 675 ri, 553 Gonococo, 724
FEVl (volumen espiratorio forzado en Gastroenteritis infantil por rotavirus, va­ Granulomas, 44

1
un segundo), 424 cuna para, 825 eosinofílicos, 71 O
Fibrosis Gastroenteropatía alérgica, 431 formación de, 803
iil pulmonar idiopática, 641 GDP (difosfato de guanosina), 14 no caseosos, 627
quística, ABPA en, 452 Gell y Coombs, clasificación de, 466 Granulomatosis

1
o
Ficomicetos, 416
Fiebre, 172, 449, 451
amarilla, vacuna para, 825
Gen(es)
amplificación de,
alelo­específica, 330
alérgica,
asmay,636
de Churg­Strauss, 637
906 • Gránulos!/CAM-1 (Índice)

broncocéntrica,645 Hematoxilina, cuerpo teñido por, 476 transitoria de la infancia, 356

de Churg­Strauss, 645 Hemoglobinuria paroxística Hipoparatiroidismo
de Wegener, 538 fría, 522 idiopático, 511
insuficiencia renal en, 539 nocturna,210,406,523 inmunodeficiencia con, 367
lesiones cutáneas en, 539 Heparina, 218 primario,502
manifestaciones gastrointesti­ Hepatitis Hipoplasia de cartílago/pelo, 384
nales en, 539 o(VHD), 746 Hiposensibilizacién, 839
manifestaciones neurológicas A, 740, 830, 832 Hipotiroidismo primario, 508
en,539 vacuna para, 825 Histamina, 31,218,220,229
síntomas cardiacos en, 539 B, 741, 830, 832 Histiocitos, 41, 710
síntomas musculoesqueléticos vacuna para, 825 Histiocitosis
en,539 C, 744 de células de Langerhans, 71 O
síntomas urogenitales en, 539 crónica activa autoinmunitaria, 559 maligna, 711
tracto respiratorio inferior en, E(VHE), 746 Histocompatibilidad, 95
539 G(VHG), 747 ensayos celulares para evaluar la,
tracto respiratorio superior en, Hepatosplenomegalia, artritis juvenil y, 336
539 485 métodos serológicos en la evalua­
linfomatoide, 645 Herpes ción de la, 319
sarcoide necrosante, 645 gestacional, 591 pruebas de, 313­340
Gránulos saimiri, 185 métodos basados en biología
azurofflicos, 33, 34 Herpes virus molecular y, 328
de gelatinasa, 33, 34 humano 8, 196, 739 para trasplantes, 314
deficiencias de, 344 humano tipo 6, 770 Histoplasma capsulatum, 782
específicos, 33, 34 Hibridación Histoplasmina, hipersensibilidad retarda­
deficiencia de, 395 dot blot, 303 da y, 278
Granzima(s), 161 ensayos de, 302 Histoplasmosis, 782
B,20 in situ, 307 HLA (antígenos leucocitarios humanos),
Grupo(s) Hibridoma, 122 95,313
de diferenciación, 270, 686 Hidralacina, LES por, 636 genética del sistema, 315
sanguíneos, 289 Hiedra venenosa, 225 HLA­A,97
GTP (trifosfato de guanosina), 14 Himenópteros, veneno de, 839 HLA­B,97
Guanetidina, congestión nasal por, 420 Hiper­IgE, síndrome de, 412 HLA­C, 97
Guanosina, trifosfato de, 14 Hiper­IgM HLA­DM, 100, 102
inmunodeficiencia con. 359 HLA­00, 100, 102
síndrome de, 137, 275, 342 HLA­DP, 97
H Hipergammaglobulinemia policlonal, 800
Hipermutación somática, 142
HLA­DQ,97
HLA­DR,97
Hiperplasia HLA­E, 100
H, grupo sanguíneo, 289 plasmocítica, 711 HLA­G, 100
Hl, receptor, 221 polimorfa, 711 Hongos dimorficos, 773
HZ, receptores, 221 Hipersensibilidad, 215, 411 Hormonas esteroideas, secreción placen­
H3, receptor, 221 a fármacos, base inmunológica de, taria de, 656
Haemophilus influenzae, 723 465 HPN (hemoglobinuria paroxística noc­
vacuna contra, 825 angeítis por, 544 turna), 406, 523
Haplotipo, 99, 319 de basófilos cutáneos, 230 HRF (factor de restricción homóloga),
compatibilidad de, 846 inmediata, 229, 472, 886 210,406
Haptenación, 465 tipo 1, 466 HTI (hipogammaglobulinemia transito­
Haptenots), 86 mediada por células, 455­464 ria de la infancia), 356
adsorción del, 522 nematodos e, 806 HTR (hipersensibilidad retardada),
HCG (gonadotropina coriónica huma­ neumonitis por, 455, 459 278,343
na), 657 por contacto, 279 Hymenolepis nana, 805
Helicobacter pylori, gastritis crónica re­ respuestas de, 633
lacionada, 553 retardada, 343
Helmintiasis, 413
Helmintos, 639
pruebas cutáneas de, 278
tardía,44,224,455
1
infestaciones por, 216 respuestas anormales por, 759
respuesta inmunitaria contra, 802 Hipnozoítos, 794 1­lCB, 16
Hematopoyesis, 3 Hipogammaglobulina, 830 IAP (inhibidores de apoptosis), 18
ontogenia de la, 5 Hipogammaglobulinemia iC3b, 207
Hematopoyetina, familia del receptor de, adquirida, 356 ICAM­1 (molécula de adhesión interce­
12, 185 artritis e, 497 lular l ), 32, 134
 ICU/nmurwdeficiencia • 907

ICL (injerto contra leucemia), 866
IDCG (inmunodeficiencia combinada
grave), 274, 342, 375
IDCV (inmunodeficiencia común varia­
ble), 342, 356, 550
Idiotipos, 118
IFA (pruebas de inmunofluorescencia),
262
directa, 262
indirecta, 263
IFNa (interferón a), 181
IFN~ (interferón ~), 181
IFNy (interferón y), 42, 77, 181
IFNro(interferón o), 181
Ig­a, 135
Ig­B, 135
lgA (inmunoglobulinaA), 117, 235
deficiencia selectiva de, 342, 359,
831
cáncer y, 361
en adultos aparentemente sa­
nos, 360
factores genéticos y, 361
fármacos y, 361
estructura y función de, 235
nefropatía por, 579
polimerización de, e interacción
con el componente secretor, 235
propiedades antiinflamatorias de,
235
propiedades proinflamatorias de,
236
regulación de la síntesis de, en la
mucosa, 237
resistencia a la proteólisis, 235
secretora, 235
comparada con la circulante,
237
transporte de, 236
IgD (inmunoglobulina D), 117, 134
IgE (inmunoglobulina E), 117
j enfermedades asociadas con, 412
~ inflamación mediada por, 228
~ reacciones de, 217
sérica total, valor de, 451
IgG (inmunoglobulina G), 116
l. deficiencia selectiva de subclases
·i de, 362
cadena ade, 376 hiperagudo, 852
cadena 'Y e del receptor de, 376 Inmunidad
como agente terapéutico, 177 adquirida,23
en células no T, efectos de la, 176 celular, 23, 269
IL­3 (interleucina 3), 517 detección de la, 269­287
IL­5 (interleucina 5), 216 comunitaria, 831
IL­6 (interleucina 6), 517 concomitante, modelo de, 804
IL­ 7 (interleucina­ 7), 48 de las mucosas, 650
cadena a del receptor de, 376 en el embarazo, 655
IL­8 (interleucina­S), 189 humoral, 23, 50, 269
Implantación, 652 evaluación de la, 342
Incompatibilidad Rh, 201 innata, 23­46
Indinavir, 764 proteínas humorales de, 24
Induración, 225 mediada por células, 23, 51, 224,
Infección( es) '367
bacterianas toxigénicas, 717 Inmunización, 823­­838
en trasplante cardiaco, 862 activa, 824
recurrentes, deficiencia de C3 e, 402 combinada, 831
respuestas vasculares a, 29 infección previa e, 824
sinusal y pulmonar recurrente, 360 vacunas para, 825
virales, 729­750 vía de, 824
con secuelas inmunitarias, antecedentes históricos de la, 823
732 con antígenos tumorales, 679
crónicas, 729 edad de, 834
del sistema inmunitario, 751­ eficacia de la, 834
772 en adultos y ancianos, 836
efectos inmunopáticos de, 729 esquema de, 834
efectos viropáticos de, 729 factores en la, 824
latentes, 729 indicaciones clínicas para la, 831
Infiltración celular, activación del com­ oral versus inducción de tolerancia
plemento e, 228 oral, 240
Infiltrado inflamatorio crónico, 225 para los viajeros al extranjero, 836
Inflamación, 29, 77, 215­230 pasiva, 828
aguda, 39 combinada, 831
mediadores secundarios de, en enfermedades no infeccio­
575 sas, 830
crónica, 44 riesgos de la, 831
granulomatosa, 225, 803 reacciones adversas de la, 826
mediadores de la, 29, 220 recomendaciones para, en la infan­
por complejo inmunitario, 226 cia, 835
porlgE, 228 simultánea con múltiples antígenos,
Infliximab, 888 836
Influenza, 729,832 técnicas de, 826
proteínas principales de, 733 tiempo de, 826
vacuna para, 825 tipos de, 823
variación antigénica de, 732 Inmunodeficiencia
Inhibidor( es) causas de, 350
et, 206 combinada grave, 274, 342, 375

t
IGIM (inmunoglobulina intramuscular), circulantes de la coagulación, 531 ligada al cromosoma X, 376
355,828 de la ciclooxigenasa, 445 trasplante de médula ósea e,
u. IgM (inmunoglobulina M), 117 selectivos de la vía del leucotrieno, 866
deficiencia selectiva de, 362 221 común variable, 275, 342, 356, 550

1 IL­1 (interleucina­1)
como agente terapéutico, 172
efectos inflamatorios no inmunoló­
Iniciación específica de secuencias, 330
Injerto
contra huésped, reacción de, 412
con deficiencia enzimática, 385
con hiper­IgM, 359
con hipoparatiroidismo, 367
J
111
gicos de, 172
IL­lRl,171
contraleucemia,866
disfunción primaria del, 855
con timoma, 363
con trombocitopenia y eccema, 379
IL­lRil,171 óseo alógeno fresco, 870 de anticuerpos, 349­364

1
o
IL­ lRA (antagonista del receptor de IL­
1 ), 170
IL­2 (interleucina 2), 56, 74, 517
rechazo de, 848
agudo,848
crónico, 853
trastornos de, 375­389
de células T, trastornos por, 367­
373
908 • Inmunodifusión/Lamivudina (Índice)

manifestaciones pulmonares por, superfamilia de genes codificadores ­6, 517

645 de, 184, 185 y citocinas relacionadas, 177
mecanismos de, 349 tripanosomiasis africana e, 800 ­7, 48, 178
mixta, unidad básica de cuatro cadenas, ­8, 189
celular, trastornos de, 375­389 110 ­9, 179
con defectos de la membrana Inmunohematología, banco de sangre e, 10, 179
de células T, 377 289­300 12, 91, 179
con defectos de señalización, lnmunohistoquímica, 262 13, 177
377 Inmunología 15, 179
primaria, 633 de la leche materna, 241 16, 180
trastornos por, 351 tumoral, mecanismos de, 671 17, 180
tratamiento de, 352 Inmunomodulación, 841 18, 180
Inmunodifusión, 248 Inmunomoduladores, 83, 91, 887­891 efectos virales de, 731
Inmunodominancia, 89 Inmunoprecipitación, 248 humanas, propiedades principales
Inmunodominantes,89 Inmunorreceptor de tirosina, motivo de de, 168
Inmunoelectroforesis, 259 activación, 135, 155 Intrones, 125, 301
de contracorriente, 249 Inmunosupresión Iones de calcio libre intracelular, 55
Inmunofilinas­ciclofilinas, 876 de mantenimiento, 864 IP 3 ( 1,4,5­trifosfato de inositol), 54
Inmunofluorescencia en el posoperatorio, 848 Iridociclitis ·
directa, 587 en trasplante, aguda,
indirecta, 587 cardiaco; 861 con espondilitis anquilosante,
pruebas de, 262 de corazón­pulmón, 864 624
Inmunogenicidad, 87 de páncreas, 859 con hipopión, 625
lnmunógenos, 72,81 hepático,857 artritis juvenil e, 485
antígenos e, 71 óseo,871 Isoinmunización Rh, 297, 830
propiedades de, 82 Irununosupresores, 873­877 prevención de, 830
lnmunoglobulina(s), 37, 49, 109 Inmunoterapia Isoniacida, síndrome de lupus por, 636
A, 117, 235 alergénica, 839­844 ITAM (motivo de activación basado en
actividades biológicas de, 109, 116 con péptidos, 842 inmunorreceptorde tirosina), 135, 155
barril de, 110 eficacia de, 839 IVH (enfermedad del injerto contra hués­
cadenas constitutivas de, 112 estrategias futuras, 842 ped), 383, 868
clasificación de, 112 mecanismos inmunitarios de, Ixodes, 814
composición de las clases y subcla­ 841
ses de, 113 métodos de, 839
D,117
de la membrana y secretadas, 113
seguridad de la, 840
vías alternas de administra­
J
E, 117 ción, 843
desensibilización alérgica e, con células T adoptivas, 679 J­H, reacción de (reacción de Jarisch­
841 para aborto espontáneo recurrente, Herxheimer), 813
especificidad de, 109 661 Jak/Stat, vía de señalización, 14
estructura tridimensional de, 119 para tumores, 679
G, 116 Inmunotoxina, 122
desensibilización alérgica e,
841
Inseminación intrauterina, 660
Insuficiencia
K.
genes para, 124 ovárica prematura, 511
rearreglos del DNA en células respiratoria, tratamiento de, 428 Kala­azar, 800
B, 124 Integrinas, 35, 282 Kappa (K), 112
superfamilia de, 119 ~.407 KIR (receptores inhibidores asesinos),
humanas, 828 fase mediada por, 35 164
preparaciones especiales de, Interferón(es), 180, 888 Klebsiella pneumoniae, 722, 724
829 y,42, 77
intramuscular, 355, 828 antivirales, 180
intravenosa, 355, 377, 828
M, 117
efectos virales de, 730
inmune, 182 L
organización y diversidad de, 109 Interleucina( s ), 7
producción en la mucosa de, 237 ­1 y factor de necrosis tumoral, 169 LAD (adhesión leucocitaria, deficiencia
productos de la digestión enzimáti­ ­2, 74, 174, 517 de), 282, 342, 344
ca de, 111 receptores de, 74 LAK (células asesinas activadas por me­
rearreglos del gen de la, 129, 130 ­3, 517 dio de linfocinas), 163
regiones variables de, 118 ­4, 177 Lambda (A.), 112
secreción de, 141 ­5, 177 Lamivudina, 764
 IARC/UC • 909

LARC, quimiocina, 195 Linfadenopatía, 59, 449 tipificación de tejidos y, 320

Larva migrans visceral, 639 artritis juvenil y, 485 Linfoma(s)
Látex, alergia al, 634 Linfangiectasia intestinal, 551 angiocéntrico NK!f, 707
LCGA (linfomas de células grandes ana­ Linfoblasto, 55 centrocítico, 699
plásicas ), 708 Linfocinas, 50, 167 clasificación de, 693
LCM (linfoma de células de manto), 698 Linfocito(s), 33 de Burkitt, 129
Lectina, 10 activación del, 54 y similares al de Burkitt, 702
de unión a mananos, 25, 201, 401 adhesión primaria y secundaria del, de célula(s),
deficiencia de, 404 67 B de zona marginal, 700
mitogénica, 343 análisis de rearreglo de genes para B grande difusa, 701
vía dela, 27 la clonalidad de, 305 B monocitoide no degrada­
Leche materna, inmunología de la, 241 B, 105 dos, 700
Leflunomida,876 como células presentadoras de de manto, 698
Legionella, 725 antígeno, 139 grandes anaplásicas, 708
pneumophila, 725 de memoria, 141 T angioinmunoblástica, 707
Leishmania major, 160 generación de, 131 T intestinal, 708
Leishmaniasis, 797 maduros, 134 T periférica, 707
cutánea, 798 ontogenia del, 131 de tejido linfoide asociado a la mu­
lupoide, 798 vírgenes, maduración y libera­ cosa, 553
recidivante, 798 ción de, 134 de zona de manto, 699
visceral, 799 CD4, reducción del número de, 759 del centro folicular, 699
Leptospira, 809 circulación y residencia de, 64 esplénicos con linfocitos peludos,
LES (lupus eritematoso sistémico), 475 citotóxicos, 700
Lesión pulmonar aguda relacionada con e, efectos virales de, 730 folicular, 80, 130
transfusión, 294 respuestas de, 760 hendidos difusos pequeños, 699
Leucemia(s), 8 de la lámina propia, 233 inmunoblásticos, 711
comparada con linfoma, 685 de memoria, 49 linfoblástico, 685, 695
de células, dinámica de las poblaciones de, 69 linfocítico,
peludas, 701 dobles negativos, 53 intermedio, 699
T del adulto, 176 en reposo, 48 pequeño,696
T humanas, virus de, 770 ensayos que evalúan la activación linfoplasmacitoide, 698
de linfocitos granulares grandes, de,280 MALT, 700
705 intraepiteliales, 233 mediterráneo; 551
linfoblástica aguda, 695, 866 organización clonal de, 69 polimorfo, 711
hiperdiploidea, 696 proliferación de, 280 Linfoplasmaféresis, 848
linfocítica crónica, 135, 181 requerimientos para la activación Linfopoyesis, 48, 49
de células B, 696 de,55 Linfotactina, 189
linfoepiteliales, 700 simples positivos, 53 Linfotoxina ex, 159, 174
­linfoma de células T adultas, 706 T, 149­166 Lípidos, 87, 105
mielógena, citotóxicos, 53, 161 metabolismo de, 882
aguda,866 glomerulonefritis aguda y, 575 Lipooxigenasa, productos de, 222
crónica, 866 lesión renal mediada por, 574 Lipopolisacárido, 24, 72, 137, 170,
f
§
mieloide, 275 nefritis tubulointersticial agu­ 343
g¡ prolinfocítica, 698 da y, 575 factores humorales que reconocen,

i
de células T, 705 subpoblaciones de, 269 26
Leucocito(s), 3 T cooperadores, activación de, 74 Líquido(s)
deficiencia de adhesión de, 282 efecto autocrino de, 74 intersticial, 57
fenotipificación de, 269, 277 efecto paracrino de, 74 metabolismo de, 882
·i
tipo 1, defecto de adhesión de, 396 señal coestimulante para, 74 Lisinas, 824

f
u.
tipo 2, defecto de adhesión de, 397
trastornos de, 515
tejidos linfoides y, 47­68
vírgenes, 48
Lisis, 199
de eritrocitos, 251

1
Leucopenia, 375,515 Linfocitopenia CD4 idiopática, 373 de sangre entera, 271
Leucoplaquia vellosa, 568 Linfocitosis monoclonal de significado Lisosomas, 41
Leucotrieno(s), 31 incierto, 698 Lisozima, 24, 25

1 antagonistas de, 885

inhibidores selectivos de la vía del,
Linfocitotoxicidad
correspondencia cruzada con,
Listeria, 725
monocytogenes, 726

;
iil
221 de células B, 326 Livedo reticularis, 620
LFA­1 (antígeno funcional leucocitario de células T, 325 LLA (leucemia linfoblástica aguda), 695,
1), 35, 134 de LSP (PBL), 325 866
LIE (linfocitos intraepiteliales ), 233 prueba de, dependiente del comple­ LLB (linfoma linfoblástico ), 695
o Linfa, 57 mento, 321 LLC de células T, 706
910 • UC-B/Músculo liso (Índice)

LLC­B (leucemia linfocítica crónica de Matriz extracelular, 8 Mieloperoxidasa, 38, 277

célula, 696 MBG (membrana basal glomerular), 572 deficiencia de, 344, 395
LLGG (leucemias linfocíticas granulares MBL (lectina de unión a mananos), Mimetismo molecular, 603, 817
grandes, 705 25,201,401 Miocarditis, artritis juvenil y, 485
LLP (linfocito de la lámina propia), 233 MBT (membrana basal tubular), 572 Miopericarditis,815
LLP (linfoma linfocítico pequeño), 696 MEC (matriz extracelular), 8 Miositis focal, 815
LMA (leucemia mielógena aguda), 866 Mediadores Miracidios, 803
LMC (leucemia mielógena crónica), 866 inflamatorios, 30, 215, 220 Mitocondrias, 20
LPL (leucemia prolinfocítica), 698 de célula cebada, 219 Mitogénesis, 54
LPLT (leucemia prolinfocítica de células de contracción del músculo Mitogenos, 55
T), 705 liso, 220 Mixedema, 507
LPS (lipopolisacárido), 24, 72, 170, 343 enzimáticos,223 Modelo de avidez de la selección de cé­
LTP (linfomas de célula T periférica), 707 quimiotácticos, 223 lulas T, 153
Lupus eritematoso sistémico, 475, 614 vasoactivos, 220 Molécula(s)
anticoagulantes circulantes y, 479 moleculares, 575 complementarias, 85
anticuerpos vasoactivos, 30 de adhesión, 9
anticitoplasmáticos y, 479 Mediastino, 636 de células vasculares 1, 1 O, 32
antiplaquetarios y, 479 Medicamentos, anafilaxia por, 438 intercelular 1, 32, 134
antifosfolípidos y, 479 Médula reguladoras, 210
aparato digestivo y, 477 de ganglios linfáticos, 58, 59 Monocinas, 167
articulaciones y músculos en, 476 ósea, Monocitos, 40
autoanticuerpos y, 478 células en sangre y, 3 ­macrófagos, 32
complejos inmunitarios y, 479 cultivos a largo plazo de, 8 en infección por VIH, 761
deficiencia del complemento de, 478 estroma de, 6 ensayos de, 282
factores rewnatoides y, 479 interacciones celulares en, 8 sistema de, 40
inmunofluorescencia tisular y, 480 trasplante de, 693, 865, 867 Monofosfato de adenosina cíclico, 385,
mediada por anticuerpos, 626 Membrana basal 395
por hidralacina, 636 glomerular, 572 Mononucleosis
por procainamida, 636 anticuerpos contra, 583 agudaporVIH, 757, 761
relacionado con MHC, 107 depósito de anticuerpos con­ infeccciosa, 771
tiroiditis de Hashimoto y, 503 tra, 572 Monospot, prueba del, 254
tubular, 572 Mordedura de víbora, 830
Memoria inmunitaria, 69 Mucina, 10
M Meningitis aséptica, 810
Meningococos, 724
Mucormicosis, 788
Mucosas
vacuna para, 825 agregados linfoides de las, 232
mAb (anticuerpos monoclonales), 247, 6­mercaptopurina (6­MP), 874 inmunidad de las, 650
269 Merozoítos, 794 linfoma de tejido linfoide asociado
con correspondencia de isotipo, 276 Metabolismo óseo, 882 · a, 553
MAC (complejo de ataque a la membra­ Metilxantinas, 887 producción de inmunoglobulinas
na), 205 Métodos heterodúplex, 335 en las, 237
Mac­1, 35 Metotrexato, 873 regulación de la síntesis de IgA en
Macrófagos, 41, 105, 182, 677 MHC (complejo principal de histocom­ las, 237
activación de, 42 patibilidad), 52, 72, 93 residencia en, 238
Macroglobulinemia de Waldensttüm, 698 Mialgias, 449 sistema de las, 231
Macromoléculas específicas de patóge­ Miastenia grave, 614 tejido linfoide difuso de las, 233
no, 24 Micofenolato mofetilo, 848, 876 Muerte
Macropinocitosis, 95 Micosis, 773 celular,
Maduración por afinidad, 59 fungoides, 706 activa, 278
Malassezia. 773 inmunidad contra, 776 dominio para, 172
Malestar general, 451 sistémicas invasivas, 776, 784 inducida por activación, 79
Malignidad de la célula B, 129 subcutáneas y sistémicas, 773 programada, 18
MALT (tejido linfoide asociado con superficiales, 773 programada en el sistema in­
mucosa), 62, 700 Micotoxicosis pulmonar, 463 munitario, 79
Mananos,24 ~rmicroglobulina, 96 citotóxica, 76
Manosa, receptor de, 42 Mielodisplasia, 518 intracelular, curva cuantitativa de, 391
Manto de folículos secundarios, 59 Mieloma, 711 por gránulos citotóxicos, 161
MAPK (proteincinasa relacionada con de células plasmáticas, 703 por la vía Fas­ligando Fas, 162
mitosis), 14 IgE, 412 por olvido, 134
Mastocitos, 31 múltiple, 110, 702 Músculo liso, mediadores de contracción
Mastocitosis sistémica, 445 proteínas del, 11 O del, 220
 Mutaciones genéticas/PEES • 911

Mutaciones genéticas, 375, 405 por hipersensibilidad, 455, 459 2' ­5' Oligoadenilato (2­5A) sintetasa,
Mycobacterium, 726 por sales de oro, 635 181
avium, 726 primaria por citomegalovirus, 864 Onchocerca volvulus, 807
bovis, 726 Neuropatía(s) Ooforitis autoinmunitaria, 659
tuberculosis, 726 inflamatorias crónicas, 613 Opsoninas, 37, 77, 824
motora multifocal (NMM), 614 Opsonización, 38, 124, 199
Neutrófilos, 32 órganos linfoides, 57
N adhesión de, 282
análisis de la función de, 277
primarios, 48
secundarios (periféricos), 48
ensayos que evalúan la función de, subepiteliales, 61
NADPH,38 282 terciarios, 68
NBT (nitroazul de tetrazolio), 283, 393 marginación de, 34, 36 Orquitis autoinmunitaria, 660
Necrosis, 18 migración de, 35, 36 Ovario, 652
en puente, 741 polimorfonucleares, 282 enfermedades autoinmunitarias de,
fragmentaria, 741 quimiocinas y, 192 659
Nedocromilo para asma, 428 Neutropenia, 391 Óxido nítrico, 38
Nefelometría, 249 asociada con fármacos, 517
de velocidad, 250 autoinmunitaria, 515, 517
Nefritis cíclica, 516, 517
con leucemia de células peludas,
p
anti­MBT, 573
intersticial aguda, 468 517
lúpica, 581 crónica, 517 p53, 18
por anticuerpos contra membrana inmunitaria por fármacos, 516 Pacientes inmunosuprimidos, prolifera­
basal tubular, 585 quimioterapéutica citotóxica para, ciones hemáticas en, 711
tubulointersticial, 517 PAF (factor activador de plaquetas), 220
aguda y linfocitos T, 575 tratamiento de, 516 Paludismo, 794
mediada por linfocitos, 586 Nevirapina, 764 cuartano, 795
relacionada con lupus, 584 NF­JCB, vía de la señalización, 16 por Plasmodium falciparum, 193
Nefropatía por IgA, 579 NGF (factor de crecimiento nervioso), PAM (poliangeítis microscópica), 537
Neis seria 174 PAN (poliarteritis nudosa), 536
enfermedades bacterianas por, 724 Níquel, alergia al, 225 Páncreas
gonorrhoeae, 724 Nitroazul de tetrazolio, 393 endocrino, trastornos del, 509
meningitidis, 724 para fagocitosis, 391 trasplante de, 857
Nelfinavir, 764 prueba del, 283 Pancreatitis,cininasen,212
Nematodos, 806 Nitrofurantoína, 635 Panencefalitis esclerosante subaguda,
filiarlas, 807 NK, células (células asesinas naturales), 737
Neoplasias 5,47,372,676 Paniculitis recidivante, 497
de fagocitos mononucleares, 710 NO (óxido nítrico), 38 Panoftalmitis, 815
de linfocitos B, 693 Nódulos Papaína, 111
de linfocitos T, 693 de Dalen­Fuchs, 628 Papilas gigantes (guijarros) de la conjun­
del sistema inmunitario, 683­715 subcutáneos, artritis juvenil y, 485 tiva, 624
Northem blot, 309
t5
padecimientos benignos que Paracoccidioidomicosis, 783
semejan o se asocian con, Nucleasa, protección de, 303 Paracoccidoides brasiliensis, 783
712 Nucleósidos, fosforilasa de, deficiencia Paracorteza, 59
18
terapéutica para, 692 de desarninasa de edenosina y de, 385 Parálisis de Bell, 815

1
·iii
en urticaria y angioedema, 445
trasplante cardiaco y, 862
Neumatosis cistoide intestinal, 490
5'Nucleotidasa, 134
deficiencia de, 364
Paramixovirus, 738
Paraproteínas, 342
Parénquima, afección del, 635

! o
Neumocistosis, 789 Paresia, 81 O
Neumococos, vacuna para, 825 Parotiditis, vacuna para, 825
u.. Neumonía eosinofilica, 636 Parto, trabajo de parto y, 665

i
aguda,638 Patógenos, patrones moleculares especí­
asma y, 636 Obstrucción ficos de, 24
idiopática crónica, 637 bronquial, anafilaxia y, 441 PBPM (proteínas de bajo peso molecu­
asma y, 636 respiratoria inferior, anafilaxia y, 436 lar), 100

J
¡¡¡
por fármacos, 638
asma y, 636
Oclusión cerebrovascular, 542
Oftalmía simpática, 627
PCR (reacción en cadena de la polime­
rasa), 308

1
por parásitos, 639 Oftalmoplejía,612 PDIC (polirradiculoneuropatía desmieli­
asmay,636 Ojos nizante inflamatoria crónica), 613
Neumonitis lupus eritematoso sistémico y, 477 PEES (panencefalitis esclerosante sub­
o por arniodarona, 635 morados alérgicos, 419 aguda), 737
912 • Pénfigo/Proteína(s)
Pénfigo
foliáceo,597
paraneoplásico, 600
vulgar, 597
mediado por anticuerpos, 626
Penfigoide
buloso, 588
cicatrizal mediado por anticuerpos,
626
mucoso, 591
urticario, 589
n­penicilamina
síndrome de lupus por, 636
síndrome de seudoGoodpasture por,
636
Penicilina
alergia a la, 4 70
para sífilis, 812
Péptido(s)
antigénicos, 93
transportadores de, 94, 95
vía citosólica (clase 1), 94
vía endocítica (clase Il), 93
con N­fonnilmetionilo, 24
del lóbulo intermedio análogo de
corticotropina, 102
sitios de unión a, %
Peptidoglucano, 24, 25
PeptidOllUlllllDOS, 773
Pérdida fetal recidivante, 532
Perforina, 161
Periodontitis,397,563
juvenil, 566
Permeabilidad aumentada de vasos san­
guíneos microscópicos, 30
Peste, vacuna para, 825
PFC (plasma fresco congelado), 299
PGD2 (prostaglandina D2), 221
Picaduras
de araña viuda negra, 830
venenosas, seroterapia contra, 830
Piel
ámpulas en la, 587
anafilaxia y, 435, 437
curada en sal, 589
lupus eritematoso sistémico y, 476
Pinocitosis, 37
Pirógenos endógenos, 172
Pityrosporum, 773
Placas de Peyer, 61, 62, 232
Placenta
como órgano inmunitario, 653
inmunosupresión local en, 656
Plaquetas, 3, 220, 298
activación de, 220
cinética de las, 527
mecanismos inmunitarios de des­
trucción de, 524
trastornosdelas,524
Plasma
fresco congelado, 299
(Índice)
productos del, 299 Precipitina, reacción de, 227
Plasmacitoma solitario, 703 Prednisona
Plasmodium falciparum, paludismo por, para arteritis de células gigantes,
793 542
PLC (activación de fosfolipasa C), 156 para polimiositis­dermatomiositis,
Pleura inducida por fármacos, 636 494
PMNs (neutrófilos polimorfonucleares), Preeclampsia, 666
282 Prelisosomas, 102
Pneumocystis carinii, neumonía por, 789 Procainamida, lupus eritematoso sistémi­
PNP (fosforilasa de nucleósidos de pu­ co por, 636
rinas), 385 Profilaxis
Poliangeítis microscópica, 537 después de la exposición, 833
afecciones pulmonares en, 538 posexposición para hepatitis B, 744
afecciones renales en, 538 Progenitores
manifestaciones cutáneas en, 538 completamente asignados, 8
manifestaciones gastrointestinales multipotenciales, 8
en,538 Progesterona, administración comple­
síntomas musculoesqueléticos en, mentaria de, 662
538 Proinflamatorios, 220
Poliarteritis nudosa, 536, 628 Promastigotos, 797
efectos gastrointestinales en, 536 Properdina, 205
insuficiencia cardiaca en, 536 deficiencia de, 404
insuficiencia renal en, 536 Propranolol, congestión nasal por, 420
manifestaciones cutáneas en, 536 Prostaglandina, 31
manifestaciones oftalmológicas en, D2, 221
537 Protectina, 406
manifestaciones urogenitales en, Proteína( s)
537 . 12 fijadora de FK, 876
síntomas musculoesqueléticos en, amiloide P sérica, 25
536 bactericida que incrementa la per­
síntomas neurológicos en, 536 meabilidad, 27
síntomas pulmonares en, 536 básica mayor, 216
Poliartritis, 355, 483 e reactiva, 25
Policondritis recidivante, 497 C3 del complemento, 25
Polimialgia reumática, 542 con actividad recombinasa, 376
Polimiositis­dermatomiositis, 492 controladoras, deficiencias de, 405
Polimorfismo(s) de bajo peso molecular, 100
conformacionales de cadena senci­ de cristal de Charcot­Leyden, 216
lla, 309 de fase aguda, 28
de la longitud de fragmentos de res­ de fusión, 843
tricción, 328, 329, 388 de la cascada de cinina, 211
delMHC,97 de la superfamilia de receptores de
tipificación de HLA'y, 315 TNF, 174
Polineuropatía desmielinizante inflama­ de tirosina fosfatasa, 138
toria aguda, 612 de unión, 24
Poliomielitis, 832 a LPS (LBP), 25, 26
vacuna para, 825 del complemento, mimetismo de,
Poliovirus, 747 210
Pólipos nasales, 422 delMHC,
Poliposis nasal, 420 clásicas, 95
por aspirina, 472 estructura, función y genética
Polirradiculoneuropatía desmielinizante de,95
inflamatoria crónica, 613 no clásicas, 100
Polisacáridos, capacidad de respuesta sitios de unión a péptidos de,
alterada a, 363 95
Poliserositis, lupus eritematoso sistémi­ del mieloma, 110
co y, 476 efectoras, 24
Poxvírus, 185, 1% fijadora de C8, 210
PPD (derivado proteínico purificado), G, receptores acoplados a, 191
278,279 humorales de inmunidad innata, 24
Precalicreína, 211 IL­1 y sus receptores, 169
 Proteincinasa/Receptor( es) • 913

metabolismo de, 882 na, 705 Radiculoneuropatía periférica dolorosa,

placentarias, secreción de, 657
RAG­1yRAG­2,128
reguladoras,
de membrana, 208
del complemento, 207
S,207
Stat, 14
surfactante pulmonar A, 25
tirosina cinasa, 13, 54
Proteincinasa
C,55
relacionada con mitosis, 14
Proteoglucanos, 223
Proteosomas, 94
Protozoarios, respuesta inmunitaria con­
tra, 793
Prozona, 248
Prueba(s)
cruzada,293
cutánea, 224
de alergia cutánea e intradérmica,
417
de broncoprovocación con alerge­
nos, 424
de dosis­respuesta, 469
de funcionamiento pulmonar, 451
de la floculación de bentonita, 807
de provocación, 419
bronquial, 451, 463
de reactividad cutánea, 841
de Schirmer, 488
del fotoparche, 458
del parche, 279,419,457,469
dérmica de Casoni, 806
enzimáticas para fagocitosis, 391
inmunohistoquímicas, 264
inmunológicas, variables y limita­
ciones de, 341
intradérmica de Bachman, 807
pretransfusional, 293
.¡¡¡ Prurito (comezón), 229
~
~
. de los nadadores, 804
intenso, 592
postransfusional, 529 815
trombocitopénica, 831 Radioterapia para neoplasias del sistema
idiopática, 525 inmunitario, 693
trombótica, 530 Rapamicina, 878
Pus, 39 Ras, vía de señalización dependiente de,
14
RAST (análisis radioalergoabsorbente),
Q 417,469
Ratones knockout, 168
Reacción( es)
Quemaduras solares, 29 . adversas a fármacos, 465
Queratitis, 815 alérgicas, 216
Queratocitos, 630 anafilácticas, 229, 416, 466, 471
Queratoconjuntivitis anafilactoide, 435, 439
atópica, 623 colinérgica, 440
flictenular, 629 para compuestos iónicos, 440
primaveral, 420 citotóxicas tipo 11, 467
seca, 482 cruzadas,
Quimerismo . de la interacción antígeno­an­
prueba del, 335 ticuerpo, 85
trasplante hepático y, 853 en trasplante de páncreas, 859
Quimiocinas, 35, 189­197, 223 en trasplante hepático, 857
actividades biológicas de, 191 en trasplante renal, 846
aplicaciones terapéuticas de, 196 de Arthus, 226, 228, 447
ce. 192 causas de la, 448
del desarrollo, 191, 194 de hipersensibilidad tipo III, 467
e inflamación, de Jarisch­Herxheimer, 441, 813
aguda, 192 de precipitina, 227
crónica, 192 en cadena de la polimerasa,
ELR+CXC, 192 307,308
ELR­CXC, 192 de transcriptasa inversa, 31 O
en enfermedades renales, 576 gastrointestinales, anafilaxia y, 442
homeostáticas, 191, 194 hemorrágica localizada de Shwar­
inhibidores de, 196 tzman, 172
inmunidad innata y, 192 inflamatorias mediadas por IgE,
interacciones microbianas con las 217
vías de, 196 seudoalérgicas, 471
proinflamatorias, 191 transfusionales, 293
receptores para, y transducción de alérgicas, 295
señales, 191 febriles, 294
Quimiolurniniscencia para fagocitosis, hemolíticas, 293
391
Quimioluminiscentes, 256
mecanismos inmunitarios de,
296

l·t
Pseudomonas aeruginosa, 722 Quimiotácticos, 223 Rearreglo de V/(D)/J, base molecular del,
Psyllium, 634 Quimiotaxia, 283 128
PI'K (proteína tirosina cinasa), 13, 54 efectos virales de, 731 Receptor( es)
·li PIT (pútpura trombocitopénica trombó­ para fagocitosis, 391 acoplados a proteína G, 191
tica), 530 Quimioterapéutica citotóxíca en neutro­ basurero, 42
Pulmón(es) penia, 517 C3b,203
... de aficionado a las aves, 459 Quimioterapéuticos, 635 de antígeno de célula B, 135

i
de granjero, 452, 459, 461 Quimioterapia para neoplasias del siste­ de antígeno de célula T, 149
lupus eritematoso sistémico, 477 ma inmunitario, 693 af3, estructura de, 150
Pulpa Quiste hidatídico, 805 generación de la diversidad

1
blanca esplénica, 61 del, 149
roja esplénica, 61 interacción con superantíge­
¡¡¡ Punto de equilibrio virológico, 755
R nos, 151

i
Purina, análogos de la, 874 transducción de señal por, 155
Púrpura de célula T, 51
de Henoch­Schonlein, 543, 582 Rabia, 747, 830, 833 de citocinas, 12
o hipergammaglobulinémica benig­ vacuna contra, 825 de desecho, 283
914 • Recombinasa Vl(D)IJ/Síndrome
de hematopoyetina, familia del, 185
delL­2, 74
transducción de señales y, 175
de manosa, 42
de residencia, 66
de superficie/trasducción, 376
de TNF, proteínas de la superfarni­
lia de, 174
del complemento, 37, 208
edición de, 128, 146
Fc,37, 77, 111, 122, 138,276
Hl, 221
H2, 221
H3, 221
inhibidores,
asesinos, 164
en células NK, 164
para quimiocinas, 191
PTK, 13
señuelo, 171
tipo lectina, 164
tipo Toll, 27' 42
7­transmembranal, 35
Recombinasa Y/(D)/J, 128
Rechazo pulmonar agudo, 864
Región(es)
constante de inmunoglobulinas, 11 O
de cambio, 142
de determinación de complementa­
riedad, 118
de la bisagra, 111
hipervariables, estructura funda­
mental y, 118
N, 126
V, subgrupos de la, 118
variable de inmunoglobulinas, 110
Relajantes musculares, alergia a fánna­
cos y, 472
Repertorio linfocítico primario, 70
Reproducción y sistema inmunitario,
649­670
RER (retículo endoplásmico rugoso), 95
Reserpina, congestión nasal por, 420
Respuesta(s)
cardiovascular, 436
de fase aguda, 28, 172, 177
humorales primaria y secundaria,
145
inflamatoria(s),
fase inmediata de la, 229
fase tardía de la, 229
mediadas inmunitariamente,
224
inmunitaria, 69­80, 106
adquirida, complemento en la,
210
anamnésica o secundaria, 79
aspectos cuantitativos y ciné­
ticos de, 78
contra helmintos, 802
contra protozoarios, 793
(Índice)
del huésped en nematodos fi­ Salk, 832
larias, 807 Salmonella, 725
etapa de declinación de la, 78 choleraesuis, 725
etapa de meseta de la, 78 enteritidis, 725
etapa exponencial de la, 78 typhi, 725
etapa latente o retardada de la, Sangre, terapéutica con componentes de
78 la, 298
humoral, 131­148, 135 Saquinavir, 764
localización de, 78 Sarampión, 737, 830
mediada por célula T, 157 hipersensibilidad retardada y, 278
primaria, 78 inmunización pasiva contra, 739
suceso preparador de la, 78 vacunas contra, 739, 825
vasculares a trauma o infección, 29 Sarcoidosis, 640
Restricción clonal, 70, 134 ocular, 627
Reticulina, 58 Sarcomas
Retículo endoplásmico rugoso, 95 de células dendríticas, 711
Reticuloendoteliosis leucémica, 701 reticulares interdigitantes, 711
Reticulosis polimorfa, 645 SBT (tipificación basada en secuencias),
Retrovirus, 672 333
RF (factores reumatoides), 252 SCF (factor de célula progenitora), 48
RFLP (polimorfismo de la longitud de SCH (síndrome de Chédiak­Higashi),
fragmentos de restricción), 328, 329, 394
388 Schistosoma
Rh haematobium, 803
grupo sanguíneo, 291 japonicum, 803
isoinmunización, 297 mekongi, 803
profilaxia contra, 297 SDF­1, quimiocina, 194
Rh¿ (D), tipo y detección de, 293 SDRA (síndrome de dificultad respirato­
Rinitis ria del adulto), 646
alérgica, 412, 419 Selección clonal, 70, 135
antihistamínicos para, 421 Selectina(s), 10, 282
corticosteroides sistémicos E,32
para, 421, 422 fase mediada por, 34
desensibilización y, 422 L, 35, 66, 134
cininas en, 212 P, 32
crónica no alérgica (vasomotora), Semen, transformación de, 660
420 Seno subcapsular, 58
infecciosa, 420 Sensibilidad, 411
medicamentosa, 420 Sensibilización, 315
Rinoconjuntivitis alérgica, 419 Señal de recombinación, secuencias de,
Rinoscopia, 419 128
Rinosinusitis por aspirina, 472 Señalizador de secuencia expresada,
Riñones, lupus eritematoso sistémico y, 310
477 SH2, dominios de, 14
Ritonavir, 764 Shigellaflexneri, 722
RNA SHU (síndrome hemolítico urémico),
de doble cadena, 24 530
métodos para analizar el, 309 SIDA (síndrome de inmunodeficiencia
Roptrias, 797 adquirida), 568,629,662
Rotavirus, enfermedad por, 833 infecciones virales del sistema in­
RT­PCR (reacción en cadena de la poli­ munitario, 751­772
merasa de transcriptasa inversa), 310 Sífilis, 809
Rubéola, vacuna contra, 825 latente y terciaria, 81 O
primaria, 809
s
secundaria, 810
Simpaticomiméticos,886
para asma, 427
Sinapsis inmunitaria, 87
Sabio, 832 Sincitiotrofoblasto, 653
SAF (síndrome antifosfolípido), 531 Síndrome
Sales de oro, neumonitis por, 635 antifosfolípido, 531, 661
 Sindrome/Iimocitos • 915

anormalidades cardiacas y, linfoproliferativo ligado al cromo­ Strongyloides stercoralis, 806

532 soma X, 342, 387 Suero
asociado con infecciones, 532 miasténico de Lambert­Eaton, 616 viscosidad del, 261
por fármacos, 532 mielodisplásico, 275, 344 y antitoxinas anímales, 829
arterial isquémico e infarto, 532 paraneoplásico, 617 Sulfasalacina, infiltrados pulmonares
CREST,490 parecído al lupus originado por fár­ por, 636
de Chédiak­Higashi, 342, 344, macos, 478 Superóxidos, producción de, para fago­
394 POEMS,614 citosis, 391
de choque tóxico, 151 poliglandular autoinmunitario, 511 Syk, 135
de Churg­Strauss, 540 tipo 1, 511
y asma, 636 tipo 11, 512
de dificultad respiratoria del adul­
to, 208, 646
tipo m, 512
por aglutinina fría, 521
T
de DiGeorge, 274, 367 Sinusitis, 422
de Duncan, 342 Sírolímo, 876 t(8,14), 129
de eosinofilia­mialgia, 638 Sístema t(l4,18), 130
asmay,636 cardiovascular, anafilaxia y, 435 Tabes dorsal, 810
de Felty, 482 hematopoyético, lupus eritematoso Tacrolimo, 848,876
de fuga vascular, 177 sistémico y, 477 Taenia
deGood, 363 inmunitario, saginata, 805
de Goodpasture, 643 de las mucosas, 231­243 solium, 805
de Griscelli, 376 muerte celular programada en, TAIN (trombocitopenia aloinmunitaria
de Guillain­Barré, 612 79 neonatal), 529
de Hand­Schüller­Christian, 710 neoplasias del, 683­ 715 TAP (transportadores de péptidos antigé­
de hiper­IgE, 412 tratamiento de restauración nicos), 95
de hiper­lgM, 137, 275, 342 del, 764 TAP­1, 95, 99
de hiperinmunoglobulinemia E, 395 nervioso, TAP­2, 95, 99
de hiperviscosídad, 261 central con características au­ Tapasina, 100
de individuo rígido, 619 toinmunitarias, 619 Tapones mucosos, 451
de irununodeficíencia adquirida, lupus eritematoso sistémico y, Taquizoítos, 797
568,629,662, 757 477 TC, células (citotóxicas T), 74
de Job, 395 vascular, lupus eritematoso sistémi­ TCR (receptor de antígeno de célula T),
de Kawasaki, 831 co y, 477 149
de Kostmann, 344 Sitio protegido, concepto de, 207 TdT (transferasa de desoxinucleótido ter­
de la tercera y cuarta bolsa/arco, SLC, quimiocina, 195 minal), 126
367 SOCS (señalización mediada por citoci­ TECK, 195
de Letterer­Siwe, 710 nas), 14 Tejido(s)
de linfocitos escasos, 342, 376, 377 Sondas adyacentes, inmunosupresión local
de Loffler y ~II)a. 636 de ácidos nucleicos, 301 en,656
de lupus, 636 de oligonucleótidos específicos de linfoide,
de Nezelof, 376 secuencias, 331 asociado con mucosa, 62, 700

1s de Omenn, 376, 379

de Reiter, 496
Southem blot, 304
SPEP (electroforesis de proteínas séri­
difuso de las mucosas, 233
linfocitos y, 47­68
relacionado con MHC, 107 cas), 257 ·matemos por trofoblastos, invasión
IS
de respuesta inflamatoria intraute­ SRN (síndrome de rotura de Nijmegen), de,653

1
·i
rina, 667
de rotura de Nijmegen, 382
de seudoGoodpasture, 636
382
SSCP (polimorfismos conformacionales
de cadena sencilla), 309
Terapéutica sistémica con cortícosteroi­
des a grandes dosis, 452
Terapia génica, 7

!
de Sézary, 706 SSOP (sondas de oligonucleótidos espe­ Tercera región hipervariable, 126
de Shwachman, 397 cíficos de secuencias), 331 Testículos, 651
LL
de Sjogren, 482, 487 SSP (iniciación específica de secuen­ enfermedades autoinmunitarias de
esclerosis sistémica progresi­ cias), 330 los, 659

1 va y, 491
LES y,478
Staphylococcus
aureus, enfermedades bacterianas
Tetania, 719
Tétanos, 830

1
relacionado con MHC, 107 por, 720 vacuna para, 825
de Vogt­Koyanagi­Harada, 627 epidermidis, 721 TGFB (factor B transformador del creci­
¡¡¡ de Wiskott­Aldrich, 274, 342, 344, Streptococcus miento), 182
375, 379,412 agalactiae (grupo B), 723 TH, células (T cooperadoras), 74

1 hemolítico urémico, 530

hipereosinofílico, 639
asmay,636
enfermedades bacterianas por, 721
pneumoniae, 722
pyogenes, 721
Tifoidea, vacuna para, 825
Timo, 62
Timocitos, 62
916. Ttmoma/Urttcaria (Índice)

dobles negativos, 152 TRAIL, 174 linfoproliferativos, 711

etapas del desarrollo de, 152
selección positiva y negativa de, 152
simples positivos, 152
Timoma, inmunodeficiencia con, 363
Tioridacina, congestión nasal por, 420
Tipificación
ABO, 845
basada en secuencias, 333
de baja resolución, 319
de ID.A, 103
de alta resolución, 319
para trasplantes alogénicos,
336
polimorfismo y, 315
serológica, reactivos para, 322
serológica, variabilidad de los
resultados de, 323
mediante SSP, 330
molecular,
limitaciones de los métodos
de,333
métodos de, 328
SSOP, 331
Tiroiditis
de Hashimoto, 503
posparto,505
silenciosas, 506
subaguda (de Quervain), 505
transitoria, 505
Tirosínfosfatasa requerida para el seña­
lamiento del TCR, 156
1LR (receptores tipo Toll), 42
1LRM (linfomas del tejido linfoide re­
lacionado conmucosa), 553
TMP­SMZ, desensibilización oral lenta
TRANCE, 174
Transcobalamina 11, deficiencia de, 364
Transcriptasa inversa, 672
Transducción de señales; 12
porelTCR, 155
receptores de IL­2 y, 175
receptores para quimiocinas y, 191
Transferasa de desoxíimcleótido termi­
nal, 126, 277
Transformación blástica, 55
Transfusión
infección transmitida por, 295
lesión pulmonar aguda relacionada
con,294
sanguínea,847
Transmisión neuromuscular, 614
Trasplante, 845­872
alogénico, tipificación de Hl.A para,
336
cadavérico, 846
cardiaco, 860
complicaciones en, 862
contraindicaciones en, 860
rechazo crónico en, 862
rechazo hiperagudo de, 862
cirugía de, 847
de células de los islotes, 859
de corazón y pulmón, 862
de donador vivo relacionado y no
relacionado, 846
de médula ósea, 865
alógeno, 867
autólogo, 867
complicaciones después del,
867
no inmunitarios, 639
pulmonares, 452
Trauma, respuestas vasculares a, 29
Trematodos, 802
Treponema, 809
pallidum, anticuerpos específicos
contra, 811
Tricofito, hipersensibilidad retardada y,
278
Trichinella spiralis, 806
1,4,5­trifosfato de inositol, 54
Trimetoprim­sulfametoxazol para neu­
mocistosis, 790
Tripéptidos muramil, 91
1­Triptófano, 638
Triquinosis, 806
Trofoblastos, 653
invasión de tejidos matemos por,
653
Trombocitopenia, 524, 532
aloinmunitaria neonatal, 529
inmunitaria,
por fármacos, 528
por quinina con SHU, 531
inmunodeficiencia con, 379
Trombopoyetina, 12
Trombosis venosa, 532
Trypanosoma brucei, 800
Tuberculosis, vacuna para, 825
Tuftsina, deficiencia de, 397
Tumores
desarrollo de, 671
determinantes asociados con, 673
malignos, 406

u
a,470 infecciones en, 869
TNFa (factor de necrosis tumoral a), de páncreas, 857
218,646 aislado, 858
1NFR1, 172 de pulmón, 862
TNFRII, 172 obtención del órgano, 863 Úlcera
Tolerancia selección del receptor para, de los chicleros, 798
de zona alta, 83 863 tropical, 798
oral, 239 hepático,853 Ulceración aftosa recurrente, 566
inmunización oral versus in­ complicaciones infecciosas Unidad(es)
ducción de, 240 del, 856 alergénica (UA), 417
periférica, 154 contraindicaciones para, 854 formadoras de colonias, 8
Tos, 451 rechazo al, 856, 857 Unión
ferina, 830, 832 obtención del órgano para, 861 diversidad de, 125
por Bordetella pertussis, 720 óseo, 870 fosfoinositídica glucosídica, 210
vacuna contra, 825 evolución después del, 870 imprecisa, 126
Toxina(s) rechazo inmunitario al, 870 Uretra
del cólera, 720 renal, 845 fosa navicular de la, 650
neutralización de, 76 rechazo al, 848 parte cavernosa de la, 650
Toxoide, 90, 719 simultáneo, 858 Urticaria, 229, 442
tetánico, hipersensibilidad retarda­ terapéutica con citocina y, 518 aguda,444
da y, 278 Trastornos angioederna y, 436, 443
Toxoplasmosis, 796 alérgicos, 160 neoplasias en, 445
ocular, 796 inmunoglobulína E y, 117 vasculitis en, 445
TPO (trombopoyetina), 12 autoinmunitarios, 106, 160 colinérgica, 444
Trabajo de parto y parto, 665 gastrointestinales, anafilaxia y, 437 familiar fría, 444
 Uveítis/Zoonosis • 917

fría, 444 sanguíneos microscópicos, 30 transmisión perinatal de, 664

idiopática, 445 VCAM (molécula de adhesión de célu­ tratamiento antirretroviral del,
pigmentosa, 445 las vasculares 1), 10 762
por estrés emocional, 445 VCAM­1 (molécula de adhesión de cé­ vigilancia del paciente con in­
por presión, 444 lulas vasculares), 32 fección por, 763
Uveítis VDRL (Veneral Visease Research Labo- de la influenza, 729
anterior aguda relacionada con ratory), 812 proteínas principales del, 733
MHC,107 VEA (vénulas con endotelio alto), 66 de la rabia, 747
inducida por el cristalino, 626 VEB (virus de Epstein­Barr), 296 de leucemia de células T humanas,
Velocidad de sedimentación globular, 29 770
Veneno del sarampión, 737
V de himenópteros, 839
de insectos, anafilaxia por, 439
neutralización de, 77
sincitial respiratorio, 735
Veneral Visease Research Laboratory, transmitidos por transfusión, 747
Vaccinia, 90 812 Viscosímetro de Ostwald, 261
Vacunación antes de la exposición, 833 Vénulas Vitronectina, 207
Vacunas, 89, 824 con endotelio alto, 66 Volumen espiratorio forzado en un se­
atenuadas, 90, 824 poscapilares, 30 gundo, 424
modelo de, 804 Vesiculación, 18 VSG (glucoproteína variable de superfi­
con microorganismos vivos, riesgos VHA (virus de hepatitis A), 740 cie), 800
clínicos de, 826 VHa (virus de.hepatitisB), 741 VSR (virus sincitial respiratorio), 735
con virus muertos, 827 VHC (virus de hepatitis C), 744 vWF (factor de von Willebrand), 530
con virus vivos, 827 VHH­6 (herpesvirus humano 6), 770,
contra enfermedad de Lyme, 819 771 . .
contra sarampión, 739
contra VIH, 765
deDNA, 90
VHH­8 (herpesvíms humano 8),.196,
739
Vías
w
desnudo, 843 reproductoras, anatonúa e inmuni­ Western blot
de subunidad, 90 dad de, 649 método de, 259
en desarrollo actual, 837 respiratorias, ­VIH, 260
glucoconjugadas, 90 afección de, 633
inactivadas, 824 anafilaxia y, 437
muertas, 90, 824 Vibrio cholerae, enfermedades bacteria­
para inmunización activa, 825 nas por, 720
Vida media de disociación (t1h), 86
X
para poblaciones especiales, 837
peptídicas, 90 vm (virus de inmunodeficiencia huma-
reacciones alérgicas de