ResearchGate esi ene as mcg eer 109200 Fisiologia da Pancreatite Aguda caper Noverber 206 o 3929 OD orice BP oo oteco soncotnentee pinata wong ona ee Oe [5B sovornvomuroavucounsusit mEsnd cL ATION CES HAN BPERIENTA NOEL OF ASTRUSCHSSINBS i ct _Aorenfoowng ms pages place by ores Sez on 2 October 207OINLdVS FISIOPATOLOGIA DA PANCREATITE AGUDA Samara Rodrigues Bonfim Damasceno Marielle Pires Quaresma Deysen Kerlla Fernandes Bezerra Kaira Emanvella Sales da Silva Cecilia Mendes Morais de Carvalho David Neil Criddle Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza Pedro Marcos Gomes Soares752 Sistema digestério: integragdo bésico-clinica 28.1 ASPECTOS GERAIS E EPIDEMIOLOGIA A pancreatite é caracterizada sada, dentre outros fatores, or uma doenga inflamatéria do pancreas, cau- manifes condicao. A pancreatite (LANKISCH et al., 2015). Na sua forma aguda, foi responsavel no Brasil por mais de 24.908 in- ternagées hospitalares em 2011, em que 5,91% vieram a dbito, apresentando gastos em torno de 16 milhdes neste ano (IBGE, 2013). A pancreatite aguda é geralmente leve ¢ autolimitada, no entanto, cerca de 20% dos pacientes podem apresentar a de duas formas uma aguda e outra crénica © que caracte- riza a forma grave, ou necrozante da doenga. Dados do governo americano de 2009 mostram um aumento do indice de pancreatite aguda que passaram de 13 para 45 por 100.000 habitantes acarretando elevados custos hospitalares (PEERY et al., 2012). ‘A condigio grave da panereatite tem uma taxa de mortalidade entre 7 ¢ 15%. Esse indice aumenta consideravelmente na presenga da sindrome de dis- fungio miltipla de drgios. Desta forma, a taxa de mortalidade dos com pancreatite aguda acientes . respectivamente (HAJJAR et al., 2012). A pancreatite aguda, devido as suas repercussoes sistémicas e mortalidade, tém sua etiologia ¢ patogenia intensamente investigada em todo o mundo. Classicamente a contudo, novos caminhos fisiopatolégicos nas células acinares in- duzida por varias toxinas incluindo efeito dos acidos biliares, os metabolitos oxi dativos e nao-oxidativos de alcool; essa condigao leva a disfuncao mitocondrial, falha na producao de ATP tendo com conseqiiéncia a morte celular pela via ne- crotica (MUKHERJEE ct al., 2015, WEN et al., 2015). No caso do Acido biliar, evidéncias recentes mostram uma agio sobre um receptor plasmatico (Gpbar!) acoplado a proteina-G nas células acinares (PERIDES et al., 2010). E para a \arereatiebalcoateh seus mecanismos de lesdo na célula acinar seria por um lefeito t6xico direto. Esse efeito, poderia surgem; como aReinaldo Barreto Ori 753 ser resultado do metabolismo do Alcool nessas células, levando a producao de) metabélitos t6xicos como: acetaldefdo, etil éster de dcidos graxos e espécies | Feativas deloxigenio (CRIDDLE 2015). Fsses metabélitos podem promover a desestabilizagao lisossomial e de enzimas pancredticas, bem como ativagao de células estrelares pancredticas, culminando em autodigestao ¢ inflamagao (LANKISCH et al., 2015). A classificagdo da pancreatite segue a Classificagdo de Atlanta de 1992 ¢ re- visada em 2012 em que estabelece a pancreatite em leve, moderada e grave. Essa estratificacao da classificagio se baseia no aparecimento da faléncia de 6rgios e€ se essa é persistente e a presenga de necrose. Pacientes com a classificagio de pancreatite grave podem ter os indices de mortalidade em torno de 30%. Patio! | (BANKS PA ct al., 2013). tratamento da pancreatite 6 uma temAtica complexa, pois, nao hd uma . Assim, a terapéutica é de suporte e é modificada na medida do agravamento da evolugio da pancreatit Assim, baseia- se na hidratagao, analgesia e suporte nutricional nas sit yes. Nas situages mais graves antibioticoterapia, nutrientes funcionais e procedi- mentos cirtigicos podem ser indicados (BANKS PA et al., 2013). Neste capitulo, vamos analisar trés aspectos importantes da fisiopatologia da pancreatite aguda envolvidos diretamente no pior prognéstico na evolugio dessa fisiopatologia. Os aspectos sio: morte celular (necrose), dano remoto pulmonar (complicagio sist@mica) e a dor. 28.2 MORTE CELULAR NA PANCREATITE AGUDA A gravidade da pancreatite aguda correlaciona-se com a extensio ¢ 0 tipo de lesdo e consequente morte celular. Embora miiltiplas formas de morte celular existam em condigées fisiolégicas e patolégicas, os tipos mais amplamente tudados no contexto da pancreatite aguda clinica e experimental ‘A necrose é um processo de autodestruicao celular desordenada, carac- terizada por mudangas fisiopatolégicas graves, incluindo tumefacao mitocon- drial, ruptura da membrana plasmatica, culminando com Este tiltimo evento do com exacerbagio da pan- creatite. Varios mecanismos participam da regulagao do processo de necrose tecido circundante; e754 Sistema digestério: inlegragéo basico-linica na PA, tais como 0 estresse oxidativo, abertura dos poros de transi¢éo de permeabilidade mitocondrial, liberagao de catepsinas, bem como os mecanis- mos mediados pela deplegao de ATP; além desses fatores, a elevagao anormal e prolongada da Elevagées sustentadas de calcio induzidas através da hiperestimulagao por ceruleina, sais biliares, metabélitos nio-oxidativos do 4lcool (ctil ésteres de Acidos graxos) c dcidos graxos, podem levar & ativago premarura dos granulos de zimogénio, formagio de vactiolo, disfungao mitocondrial e necrose acinar. Em um cendrio clinico a extensio da necrose determina a severidade da doenca e pior prognéstico (CRIDDLE et al. 2007). Evidéncias recentes mostram o potencial terapéutico da protegao da fungdo mitocondrial para melhorar a pancreatite aguda. A prevengio da for- magao do poro de transigao de permeabilidade mitocondrial pelo tratamento com inibidores farmacoldgicos da ciclofilina D melhorou a pancreatite alcod- lica em varios modelos experimentais (MUKHERJEE ct al., 2015). Ademais, © bloqueio da entrada de cAlcio nas células acinares pela inibigao da proteina Orail, preveniu a disfunco mitocondrial e subsequente necrose; tratamento com farmacos inibidores seletivos da proteina Orail também protegeram a pancreatite aguda em diversos modelos experimentais (WEN et al., 2015), abi do ae va a ensaios clinico: teragdes morfolégicas incluem retraimento celular, vesiculagio da membra- na, condensagao da cromatina, fragmentagao do DNA e formagao de corpos apoptoticos (KANG et al., 2014). A geragao de estresse oxidativa em celulas acinares promove a morte apoptotica (CRIDDLE et al., 2006) ¢ foi mostrado recentemente pelo grupo de Criddle ¢ colaboradores que as espécies reativas de oxigénio sio geradas de forma aguda pela mitocéndria em resposta aos Acidos biliares em células acinares pancreaticas humanas e de roedores, como. resultado da sobrecarga de cAlcio nessa organela. A consequéncia da elevacio das espécies reativas de oxigénio nestas células é a indugao de apoptose, que atua possivelmente como um mecanismo protetor endégeno, com 0 propésito de evitar a morte por necrose e facilitar sua remogdo sem desenvolvimento de inflamagao (Figura 28.1) (BOOTH et al., 2011). Dessa forma, 0 equilibrio entre os fatores que levam a necrose ou apoptose no Ambito da pancreatite aguda é um fator importante que pode influenciar a sua gravidade, sendo, por esse motivo, alvo de pesquisas nesse campo.Reinaldo Barreto Ori 755 pestmesse_ Figure 28.1 —Interacio de fatores desencadeantes de morte celular na pancreatite aguda. Na figura A ¢ ilustrado que ‘aumentos oscilatorios dos niveis de (a+, desencadeados pela liberaciio de Ca’ do reticulo endoplasmatico (RE) por estresse moderado a célula, como por exemplo, bile em pequenas quantidades, causa despolarizacio mitocondrial (A‘F) parcial e promove apoptase, quando fatores adicionas,tois como geracio de espécies reativas de oxigénia (EROS), esto presente. Eniretanto, fatores de estresse mais severos & célula (figura B), como causados por ell ésteres de fcidos graxos, causam deplesio dos estoques de Ca* do RE e sustentadas elevacdes patologicas de Ca”, através da entrada extracelular excessiva ddesse ion, que leva a uma inibicao irreversivel da funcdo mitocondrial, com deplecdo de ATP e parada da atividade das bombus de Ca? que sao dependentes de energia, levando « uma ativacdo prematura das enzimas pancredticas digestivas, presentes nos grinulos de zimogénio (ZGs). 0 efeito final destas mudancas é a morte necrética da célula acinar. Os ensaios clinicos com antioxidantes tem sido desapontadores, mostran- do resultados ambiguos (ARMSTRONG et al., 2013). Um estudo randomizado, duplo-cego, nao demonstrou efeito benéfico dos antioxidantes em pacientes com pancreatite aguda (SIRAWARDENA et al., 2007). Mais ainda, o grupo tratado mostrou uma tendéncia em desenvolver maior dano remoto em 6rgaos a distancia, consistente com a inibigéo de um mecanismo protetor promovido pela apoptose. 28.3 ALTERACOES PULMONARES NA PANCREATITE A progressio dos danos locais ara uma inflamagao sistémica determina a severidade da doen Respiratorio Agudo (ZAHEER et al., 2013).