Seminario Lectura 10

Coagulacién sanguinea Jeffrey I. Weitz Los sistemas fisiologicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos. La sangre debe permanecer liqui- da dentro del 4rbol vascular y aun asi coagular con rapidez cuando entra en contacto con superficies subendoteliales cen sitios de lesién vascular. Cuando se forman trombos in- travasculares, la activacién répida del sistema fibrinolitico restaura el trénsito expedito. Bajo circunstancias normales, ‘un equilibrio fino entre la coagulaeién y la fibrindlisis evita Ia twombosis y las hemorragias; al alterarse este balance a favor de la coagulacién, surgen trombosis. Los trombos pueden formarse dentro de arterias y de venas y estén compuestos de cimulos de plaquetas, fibrina y efitrocitos atrapados en el interior. Ante el predominio de las plaguetas y la fibrina en los trombos, los fairmacos antitrombéticos utilizados comprenden antiplaquetarios, que inhiben la activacién o la agregacién de plaquetas; anticoagulantes, que aplacan la formacién de fibrina y Gibrinoliti- cos, que degradan la fibrina. Los farmacos mencionados poseen mecanismos de acci6n muy diferentes, pero al actuar cen ctapas decisivas en Ia formacién de codgulos, todos los férmacos de esa categorfa agravan el riesgo de hemorragias, Con su uso, los efectos téxicos constituyen tipicamente una extensién de los efectos terapéuticos. Cuanto més potente sea el farmaco, mayor serd el riesgo de hemorragia. El capitulo presente se ocupa de revisar los conoci- mientos sobre los farmacos que suelen utilizarse para con- tuolar la fluidez de la sangre; incluyen: + La heparina, anticoagulante parenteral y sus derivados, 4que activan un inhibidor natural de las proteasas coagu- antes + Anticoagulantes del tipo de 1a cumarina, que bloquean intltiples pasos de la cascada de coagulacién + Fibrinoliticos que degradan trombos + Antiplaquetarios que incluyen fcido acetilsalictlico, tienopiridinas ¢ inbibidores de Ia glucoproteina Mb/TIla (GP) y anticoagulantes, fibrinoliticos y antiplaquetarios Ademés, también se describen algunos de los nuevos antitrombéticos que estén en fases avanzadas de sintesis y estudio. ASPECTOS GENERALES DE LA HEMOSTASIA: FUNCION DE PLAQUETAS, COAGULACION DE LA SANGRE Y FIBRINOLISIS La hemostasia es la interrupcin de la salida de sangre de tun vaso lesionado. Las plaquetas, en primer término, se adhieren alas macromoléculas en ls regiones subendoteliales del vaso lesionado, sitio en que se activan; una vez adhe- ridas liberan sustancias que activan a sus vecinas y asf las reclutan y las Ievan hasta el sitio de lesi6n. Las plaguetas tuna vez. activadas, se agregan para formar el codgulo he- mostético primario (tap), ‘Ademas de inducir In adherencia y la activacién plaquetarias, la lesiGn de la pared del vaso deja al descubierto factor tisular (TE. tissue factor) histico que comienza la eas- cada de la coagulacién. Las plaquetas apoyan y estimulan la activaci6n de dicha cascada al proporcionar una superficie en Ia cual se retinen los factores de coagulacién y al liberar los que estan almacenados; ello origina la generacién inmediata ¥ abundante de trombina (factor Ila, sustancia que convierte ¢l fibrinégeno en fibrina, Io cual refuerza el ciimulo o agrega- do plaquetario y lo fijaa la pared del vaso, Ademés, al actuar como un potente agonista plaguetario, la trombina también amplifica la activacin y la agregacién de las plaquetas. Mis adelante, al curar y cicatrizar la herida las plaque~ tas se agregan, y se degradan los codgulos de fibrina, Los mecanismos de agregacién plaquetaria y de coagulacién de la sangre se resumen en las figuras 30-1 y 30-2 (con- viene consultar también el sitio web de este libro para una secuencia animada). En la figura 30-3 se incluye la via de climinacién del coagulo por la fibrinélisis, junto con sitios de accién de los fibrinoliticos.350 S3UVINDSVAOIONYD SINOTDNNS SV1_3a NOTIVINGOW [tt eee) Cétulas endoteliaes Células de mascule de fibralsalmacrétagos Figuin 20:1. Adherencia y agregacén plaquetaria. GPIalla y GP son reeeptoresplaguetarios que se unen al coligene y al {actor de vo Willebrand (VWF) y hacen que las plaquetas se adhieran al plano subendoteial den vaso sangufaeo lesionado PARI y PARA son receplresaetivados por proteasa que reactionan 2 la wombina (la: P2Y, y P2Y,, son receptores de ADP: ‘cuando Son estimelados por agonistas, dchos receptors activa la proteina GPIIW/IHa que se fia aibrinégeno y a cicloox genass-] (COX-1) para induct la agregaciony la secrecién plaquetarias. El womboxano A, (TxA,) es el principal producto de ‘COX-1 que iterviene en la acticin plaquetaria La prostaglandina , (rosacelina, PGL) sntetizada pr elulas endoteiales inhib la aetivacia plaqustatia, Células de mascule iso/macrétagos Figura 30-2, Reacconesprinciates dela coagulacién sanguinea. Ene! esquema se sefalan las interaccionesenteproeinas de las vias de coagulcin “extrnseea” (actor histico y factor VID; “ntinseca” (lactones IX y VII) y “communes” (astores XV, 1) vas de a coagulacién que son importantes in vive. Los rectingulos incluyen los cimégenos del factor de coagulacion(Se8a- Ids con nimerosromanos) los ectingulo con esquinasredondeadas epresentan las proteasas activa. TF, Factor hisco. Los factors de coagulacinactivados tienen us lado la eta “aT, protombina: Ha, wombinaCéluins de miscule lisofmacrétagos Figura 20-3, Pbrindiss. Las loas endotelialessecretan el activador de plasmindgeno hstico (VPA) en los sitios lesionados VPA se hija al rina plasminggeno (PA, PAE? La coagulacién comprende una serie de reacciones de activacién del zimégeno, como se sefiala en la figura 30-2 (Mann et al, 2003), En cada etapa, una protefna precursora lamada zimégeno es transformada en una proteasa activa al, disociar una o més ligaduras péptidas en la molécula pre- ccursora. Los componentes en cada etapa comprenden una proteasa de la etapa anterior, un zimégeno, un cofactor pro- {einico no enzimético, calcio y una superficie de organiza- cidn, que constituye 1a emulsiGn de fosfolipidos in vitro 0 plaquetas activadas in vivo, La proteasa final generada es la, trombina Conversién de fibrindgeno en fibrina. El fibringgeno, una protef- 1a de 340 000 daltones (Da) es un dimero, y cada mitad consiste entres pares de cadens polipeptidicas (denominadas Ac, Bp y 7). Los enlaces de disulfuro ligan de manera covalente las cadenas y también las dos mitades de Ia molécula. La wombina converte el fibrindgeno en monémeros de fbrina al separar el ibrinopéptido [A (fragmento de 16 aminoscidos) y el fibrinopéptido B (fragmen- to de 14 aminodcidos), de las terminaciones amino de las cadenas Act y BB, respectivamente. La separacién de Ios ibrinopéptidos {enera nuevas terminaciones amino que “encajan” en los orificios preformados en otros monémeros de fibrina para formar un gel de esta tltima, que es el punto final de las pruebas de coagulacién in vitro (constitese “Coagulaci6n in vitro”). En el comienzo los mo- némeros de fibrinaestn unidos entre si en forma no covalente y ‘ds adelante el factor XII, transglutaminasa activada por latrom- bona, cataliza la aparicin de enlaces cruzados covalentes interea- tenatios entre los monémeros de fibrina vecinos, y ello intensifica Ia fuerza o resistencia del coagulo, Estructura de los factores de coagulacién. Ademés del factor XIII, los otros factores de coagulacién incluyen, el II (protrombi- conviere el plasminégeno en plasmina, que dig inaetivan PA; la atipls nina cy (A la bring Los inibidores- y -2delacivador de tiv aplasia, na), VIL, IX, X, XI, XIT y precalicreina. Un segmento de unos 200 residuos aminodcidos ea Ia terminacién cazboxilo de cada uno de los zimégenos mencionados presenta homologia con Ia tripsina ¥ contiene el sitio activo de las proteasas. Ademés, nueve a 12 residuos glutamato cerca de Ia terminacién amino de los Factores H, VII, IX y X son convertides en residuos carboxighutamato 7 (Gia) durante su biosintesis en el higado. Los residuos Gla se ligan al calcio y son necesarios para las actividades coagulantes de las proteinas mencionads. Cofactres protenices no enziméticos. Los factores V y VI, que son proteas homélogas de 350 000 Da, actéan como cofavtres EL factor VII circula en el plasma unido al factor de von Wille- brand, en tanto que el factor V, adem de circular en el plasma, también ce almacenado en I plaguetas en una forma activada parcialmente. Las plaquetas liberan dicho factor V almacenado cuando son activadas. La wombine separa los factores V y VIII para generar cofactores activados (facores Va y Villa), que po- een como minimo una actividad procoagulante SO veces maVor aque sus equivalents no activados. Los factres Va y Vl actian como vofactores al unise ala superficie de plaquetas ativadas, sitio en el cual actéan como receptors de los fatores Xa y IX, respectivament. Los cofactores aectivados permiten localiza la protzombiaa y el factor X, sustatos respectvos de tales enzimas sobre la plagueta actvada, El ensamblado de os complejos de factor de coagulacién intensifca la ef- Ciencia eatalitca de los lactoes Xa y IXa,en promedio 10° tantos El factor bistico es un cofactor lioproteinico no enzimitica gue desencadena la coagulaién al intensilicr la elcienciacata- Itica de Vila, El factor mencionado, que en ercunstancias nor rales no esti en las edlulas en contacto con la sangre, xe expresa constitutivamente en Ia superficie de células subendoteliales de isculo de fib lisa y en fbeoblastos, que quedan al descubiesto cuando se lesiona la pared del vaso, Los eentras con abundante 351 SOTUVI3NDVTALINY A SODLLFTONIUSIE ‘SHINVINDVOILINY A VANINONVS NOTDVINDVOD [PTI NN Tels)352 SHUVINDSVAOIONYD SINOTINNY SV130 NOVINGOW [tii [ene lipido de las placas ateroescleréticas también cuentan con abundante TR, lo cual explica por qué la rotura de una placa ateroescle- rética suele activar a formacisn de un wombo sobreasiadide que ‘cluye el interior del vaso. Los monocitos, si estén expuestas a estimulos coma una cendotoxina, el factor de necrosis tumoral o la interleucina (IL)-1 también expresan TF en su superficie. Los monocitos cizculantes {gue poseen dicho factory los fragmentos de membrana provenien- tes de ellos, conacides como micraparticulas, contribuyen a la trombosis. En reacién alos estimulos inflamatorios o a productos de la coagulaciéa como la fibrina, ls células endotliales expresan rmoléculas de adherencia que atraen dichos monocitos y micto- particulas a su superficie, situacién que aumenta la coagulacién al hacer que leguen més moléculas de TF a los sitios de lesién, Los ‘monocitos que portan TF y las microparticulas también se adhieren a trombos al unirse 2 Ja selectina P expresads en la superficie de plaquetas activadas, El factor histco adicional proveniente de otras fuentes conserva la coagulacidn e induce la expansién del trombo, tra proteina plasmatica, el cininégeno de alto peso molecular, también actia como cofactor, Las superficies con carga negativa como los catéteres, las endoprétesis y otros dispositivos ‘médieos en contacto con sangre, ativan el faetor XII en una reac- cign intensficada por el cinindgeno de alto peso moleculst. Como fase siguiente el factor XIla propaga la coagulacién al activar el factor XI, reaccién que también es inducida por el cininégeno mencionado. En presencia de plaguetas activadas, 1a trombina tambign activa el factor XI y con ello exquiva el factor XTla, Activacin de protrombina. Al separar das enlaces péptidos sobre la protrombina, el factor Xa la transforma en trombina. En presencia del factor Va, una superficie fosfolipida con carga negativa ¥ caleio, el factor Xa, activa la protrombina con una eficiencia 10” veces mayor. El fadice méximo de activacién solamente se presenta cuando la protrombina y el factor Xa conlienen residuos Gla que les confieren la capacidad de unisse a fosfolipidos. En estudios de coagulacién hechos en laboratorios, las mezclasartisi- ciales de fosfolipidos anidnicos sustituyen a las plaquetas activadas. Sin embargo, las plaquetas activadas, ademés de aportar wna supertcie para el ensamblado del factor de coagulacién, también liberan factor Va el eval puede asumir mayor importancia que el factor Va circulante, para la generacién de trombina, Inicio de la coagulacién. fn casi todas las circunstancias el factor histico expuesto en los sitios de lesion de la pared del vaso inicia la coagulacién por la via extrinseca. La pequetia cantidad del factor Vila que circula en el plasma se une a TF subendotelial y al complejo de dicho factor y el factor Vila, para después activar los factores X y IX (fig. 30-2). En ausen- cia de TF, el factor VIla posee minima actividad. Cuando dicho factor se fija a TF en presencia de fostolipidos aniénicos y calcio, la actividad del factor aumenta unas 30 000 veces. La vfa intrinseca comienza (in vitro) cuando el factor XII, la precalicrefna y el cinindgeno de alto peso molecular interacttian con caolin, vidrio u otras superficies, para generar cantidades pequeias de factor XIla. El siguiente paso es la activacién del factor XT en XTa y del factor IX en factor IXa; este itimo activa el factor X en una reaccién acelerada por el factor Villa, fosfolipidos aniénicos y calcio. La generacién éptima de trombina depende de la formacién de dicho complejo, con el factor IXa, porque activa el factor X con mayor eficacia que el complejo TF-factor VIla, La hhemorragia que aparece en hemofilicos con deficiencia de los factores IX u VIII destaca la importancia del complejo de factores IXa-VITla en la generacidn de trombina, La activacin del factor XII no es esencial para la hemostasia, como se advierte en el hecho de que las personas que muestran Aeficiencia del mismo, de precalicreina o de cinin6geno de alto ‘peso molecular, no tienen hemorragia excesiva. La deficiencia del factor XI se acompafa de un trastorno hemorrigico variable y de poca intensidad, Se desconoce el mecanismo encargado de activar ‘mn vivo el factor XI, y la activacién puede acaecer por un mecanismo de retroalimentecin del factor mencionado, por parte de la lrombina, Como olra posibilidad, el factor XIla puede activar el factor XI despues del daso de la pared del vaso, porque hay datos ide que el RNA liberado de céluas lesionadas activa el factor XI y Ja administracién de enzimas que degradan RNA aratones aplacala formacién de trombos después de lesién arterial. Fibrinélisis. El sistema fibrinolitico disuelve la fibrina in- twavascular, gracias a la accién de la plasmina, Para iniciar dicho fenémeno, los activadores de plasmindgeno en primer lugar convierten el plasminégeno unicatenario, que es un precursor inactivo, en plasmina bicatenaria, por desdobla- miento de un enlace péptide especffico, Se conocen dos activadores de plasminégeno diferentes; a saber: el activador de plasmindgeno tisular o histico (t-PA, tissue plasminogen ac- fivator) y el activador de plasminégeno por urocinasa (u-PA) simplemente urocinasa. Las células endoteliales sintctizan los dos activadores, pero en casi todas las situaciones predo- mina t-PA y es el que “impulsa’ la fibrindlisis intravascular A diferencia de ello, Ia sintesis de u-PA acontece més bien cn respuesta a estimulos inflamatorios y dicho activador de plasminégeno fomenta la fibrindlisis extravascular. El sistema fibrinolitico es regulado de manera que se eliminan los wombos de fibrina no deseados o insitiles, en tanto que se conserva la fibrina en las heridas para mantener Ia hemostasia (Lijnen y Collen, 2001). Las células endoteliales liberan UPA en respuesta a diversos estimulos, incluida la estasis cuando los trombos ocluyen los vasos. El t-PA liberado es eliminado répidamente de la sangre o es inbibido por el inhibidor-1 del activador de plasminégeno (PAI-I, plas- ‘minogen activator inhibitor-1), y en menor extensiGn por el inhibidor-2 del activador de plasmin6geno (PAI-2); de ese modo, UPA ejerce efecto escaso en el plasmindgeno circulante, en caso de no haber fbrina, La antiplasmina a, inhibe ripidamente cualquier plasmina que se genere, Sin embargo, si estd presente la fibrina, se liga a ella -PA al igual que Io hace el plasminégeno, La eficiencia catalitica de la activacién del plasminégeno por -PA aumenta mis de 300 veces en presencia de fibrina, que induce la generacién de plasmina en su superficie, y a su vez esta ditima degrada la fibrina, El plasminégeno y la plasmina se unen a residuos lisi- nicos sobre la fibrina a wavés de cinco regiones similares a aasas cerca de sus terminaciones amino, conocidas como dominios kringle. Para inactivar la plasmina, la antiplasmina 5 se une al primero de dichos dominios y después bloquea cl sitio activo de Ia plasmina. Los dominios mencionados estén ocupados cuando la plasmina se une a la fibrina, razén por la cual la plasmina en la superficie de la fibrina esta pro- tegida de inhibicién por antiplasmina o., y asf puede digerirla fibrina. Una vez.que el codgulo de fibrina es degradado, la antiplasmina 0, inhibe répidamente cualquier plasmina que salga de dicho medio local. Para evitar la lsis prematura del cofigulo, el factor XIIIa media la formacién de enlaces cruzados covalentes de pequefias cantidades de] antiplasmina (45, sobre la fibrina. ‘Cuando los trombos ocluyen grandes arterias © venas, fa veces se administran dosis terapéuticas de activadores de plasmindgeno para degradar la fibrina y restaurar répi- damente Ia corriente sangusnea, En dosis grandes, dichos activadores inducen la generacién de tanta plasmina, que sobrepasa con mucho los controles inhibidores. La plasmi- za es una proteasa relativamente inespecifica que ademés de digerir fibrina también degrada otras proteinas plasmiticas, incluidos algunos factores de coagulacién. La disminucién de los niveles de tales proteinas de coagulacién disminuye Ja capacidad de generar trombina, lo cual contribuye a la aparicién de hemorragia, Ademés, la plasmina no antagoni- zada tiende a disolver la fibrina en los tapones hemostiticos yy también tiene la misma funcién que en los trombos anor- ‘males, fenémeno que también agrava el riesgo de hemorra- ia, Por lo expuesto, los fibrinoliticos pueden ser téxicos y ‘ocasionar hemorragia como principal efecto adverso. En Ja figura 30-13 se resumen las vias de fibrindlisis y los sitios de modificaciones por férmacos. Coagulacién in vitro. La sangre completa coagula normalmente en ua plizo de 4 & 8 min si se coloca dentro de un tubo de vidio. Se evita la coagulaci6n si se agrega un quelante como e! écidoctilen- ciaminotetraactico (EDTA) 0 citrato, para ligar ealeio, En circunstancias normals el plasma recalcficado coagula en 2 a 4 min, El tiempo de coagulacion después de recalcificacién se acorta entre 26 a 33 s por la adiciOn de fosfllpidos de carga negativa y una sustancia en pariculas como caolin (silicato de aluminio) o calita (Gierra de diatomeas), que ativan el factor XI la medicién en cves- ti6n recibe el nombre de riempo de tromboplastina parcial activada (PTT, activated partial thromboplastin time), Como alternativa, el plasmarecalcticado coagula en 12 ld s después de agregar “trom Doplastina” (mezela de TE y fosfolipidos), yen este caso la medli- cid se denomina tiempo de protrombina (PT, prothrombin time). ‘Se han identificado dos vias de Ia coagulacién, Se considera {que Ia persona con prolongacién de aPTT y PT normal tiene tn efecto en la via intrinseca de la coagulacisn porque pertenecen al plasma (es decir, son intinsecos en él) todos los componentes de Ia prueba de aPTT (excepto caolin o celita). La persona con prolongacién de PT y aPTT normal tiene un defecto en la via ex Irinzeca de la coagulacién porque la tromboplastina no es parle del plasma, es decis es extinseca a él. La prolongaciéa de los dos factores mencionados sugiere un defecto en Ia via comin, Mecanismos anticoagulantes naturales. En el interior de lun vaso sanguineo intacto normalmente no se produce la activacién plaquetaria ni la coagulacién (Edelberg et al, 2001). Varios mecanismos reguladores que necesiten que el endotelio vascular sea sano, evitan Ia trombosis, El éxido nittico y la prostaciclina (PGL,, prostacyclin) son sintetiza- dos por las eélulas endoteliales y liberados a la sangre (cap, 33). Ambos inducen Ia vasodilatacién c inhiben la activa cién plaquetaria y la agregacién subsecuente. La antitrombina es una proteina plasmtica que inhibe las enzimas de coagulacién de las vias intrinseca y comin (consiltese “Mecanismo de accién"). El sulfato de heparano, un proteoglucano sintetizado por las células endoteliales, intensifica unas 1000 veces la actividad de la antitrombina. Otro sistema regulador comprende la proteina C, un ~im6geno plasmiético homélogo de los Factores I, IL, IX y X; su actividad depende de la unién de calcio a residuos Gla dentro de su dominio aminoterminal. La trombina activa la proteina C, pero Ia eficiencia de dicha reaccién aumenta en varios érdenes de magnitud cuando la trombina se une a la tombomodulina, su receptor en la superficie de las eélulas endoteliales (Esmon, 2003). La protefna C se une a otto receptor de células endoteliales que es el receptor de proteina C endotelial (EPCR, endothelial protein C receptor), que “presenta” Ia proteina C al complejo de trombina-trombo- ‘modulina para activaci6n. Ocurido lo anterior, la proteina C activa se disocia de EPCR y en combinacisn con la protefna S, que es su cofactor no enzimético que contiene Gla, la proteina C activada degrada los factores Va y Illa, Sin dichos cofactores activados disminuyen enormemente los {indices de activacién de la prowombina y del factor X. En consecuencia, la proteina C activada disminuye la genera- cién de trombina (Esmon, 2006). La deficiencia de las proteinas C o $ se acompaia de un mayor riesgo de formacién de trombos patolégicos y de necrosis histca vinculada con cl uso de warfarina (constiltese la seccién de “Warfarina” en pétrafos siguientes) ‘Ante el hecho de que 1a antitrombina necesita del sulfato de heparano endégeno para lograr su actividad ple- na y que la proteina C requiera activaciGa por parte de la trombomodulina ligada a trombina, los efectos de los dos anticoagulantes naturales se localizan cerca de las células endoteliales intactas. El inhibidor de la via del factor histico (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), anticoagulante natural que esti’en la fraccién lipoproteinica de! plasma, también regula la generacién de trombina al inhibirel fac tor Vila ligado a TF, en un mecanismo bifisico. En primer lugar, TFPI se une al factor Xa y lo inhibe, y este complejo binario inhibe al factor Vila. En consecuencia, el factor Xa regula su propia generacidn, por medio del mecanismo comentado, TFPI se localiza en la superficie de las eélulas endoteliales al unirse a los proteoglucanos del tipo de sulfato de heparano, ANTICOAGULANTES PARENTERALES Heparina y derivados Aspectos bioquimicos. La heparina, un glucosaminoglu- can presente en los grénulos secretores de las céhulas eeba- das, es sntetizado a partir de los precursores de UPD-aicar en la forma de un polimero en que altemnan residaos como ‘cido p-glucurénico y N-acetil-p-glucosamina (Sugahara y Kitagawa, 2002) 353 SOTUVIaNDVTLINY A SODILITONTUSLJ ‘SHINVINDVOITINY A VANINONVS NoTDVINDVOD [PTI aN ee a)354 SHUVINDSVAOIONYD SINOTINNY SV730 NOTVINGOW [tit [ene Ala proteina central se unen 10a 15 cadenas de glucosami- poglucanos y cada una contiene 200 a 300 unidades de sacéridos; de ese modo, se sintetiza un proteoglucano con una masa molecular de 750'a 1 000 kDa, En esta etapa el glucosaminoglucano cexperimenta diversas modificaciones que incluyen las siguientes Nedesacetilacién y N-sulfacién de residuos glucosaminicos; epi- merizacién del feido D-glucurénico en Seido L-idurSnico; O-2ul- facién de residuos acids idurGnico y glucurénico en la posicién C2, y O-sulfacién de residuos glucosaminicas en posiciones C3 ¥ C6, Cada una de las modificaciones anteriores es incompleta y ‘genera diversas estucturas oligosacéridas. Después del ansporte el proteoglucano heparina, los grinulos de eélulas cebadas, una cndo-B-p-glucuronidasa degrada lentamente las cadenas de glu- ccosaminoglicanos a fragmentos que tionen 5 « 30 kDa (media, 15 kDa que corzesponden a unidades de unos 40 saciridos), Fuente, La heparina se extrae normalmente de la mucosa intest- nal de cerdas en la que abundan célvlas cabadas,y los preparados pueden tener cantidades pequefas de otros glucosaminoghucanos, A pesar de la composicién heterogénea de diversos preparados comerciales, las actividades biolégicas de las heparines son si- rilares (en promedio, 150 unidades USPimg). Cada unidad USP relleja Ja cantidad de heparina que evita que se coagule durante hh un militro de plasma ctzatado de oveja después de agregarle 0.2 mil de CaCl, al 1%, Los fabricantes estadounidenses de heparina han cuantificado por costumbre la potencia de esta sustancia fen unidades USP, pero los europeos miden la potencia con una téenica contra el factor Xa; en ella se mide de manera seriada la actividad del factor Xe que se agrega al plasma citatado humano con un sustato dirigido al factar Xa sinttico que cambia su co- lor cuando es degradado por la enzima, Cuanto més grande sea Ja conceattacién de heparina en la muestra, se detectaré menor actividad residual del factor Xa. Para cuantiicar la potencia de Ja heparina se compara la actividad del factor Xa residual en la ‘muestra con la detectada en testigos que contienen concentraciones conocidas de un estindar internacional de heparina, Con esta ‘onica, la potencia de la heparina se expresa en unidades intemna- cionales por miligramo, ‘A partir del | de octubre de 2009 se equipararon las nuevas ddosis en nidades USP con las dots en unidades internacionales, Tal modificaci6n provino del hecho que la hepazina se contamina con sulfate de condroitina sobresulfatado, un glucosaminoglucano no heparinico, porque dicho contaminante no se puede detectar con las téenicas de evaluacién de USP, pero no con el méiodo antifactor Xa, Como resultado, la nveva dosis medida en unidades USP es alrededor de 10% menos patente que la antigua y las dosis dde hepatina con las nuevas unidades deben ser un poco mayores para lograr el mismo nivel de anticoagulacién; lo anterior quiz Cire ro tenga consecuencia clinica (o sea pequedia) en le sdministra- cidn subcutinea, por la biodisponibilidad baja y variable de la heparina cuando se aplica por dicha via. Sin embargo, en el caso de Ja administraci6n intravenosa pueden ser necesazios ajustes a le ddosis y Ia cuantiicacién seriada mas frecuente de aPTT, Derivados de heparina, Los devivados de heparina de uso actual comprenden las hepatinas de bajo peso molecular (LMWH, low- molecular-weight heparins)y el fondaparinu. En el euadro 30-1 se incluyea las caracteristicas que permiten distinguir dichos de rivados de Ia hepatina. En el mercado se cuenta con algunos pre- pparados como daltaparina, enoxaparina o tinzaparina, pero todas son fragmentos de heparine cuyo peso molecular vade 1 a 10KDa (media, 5 Da con un promedio de 17 unidades de disacitide). Los preparados de LMWH difieen de Ia bepatina y en menor magai- td, entre si, en sus propiedades farmacocinsticas. La patencia de cada derivado se evalia con téenicas con antifactor Xa que utili- zan como esténdarintersacional de referencia las LMWH, A diferencia de ta heparina y las LMWH, que son sustancias biolégicas obtenidas de tejidas animales, el fondaparinux es tun andlogo sintética de cinco sacdridos, de una secuencia natural ‘homénima (cinco elementos) que apareven en la heparina y las LMWH y que media su interaccidn con antitrombina. BI fonda- pparinux tiene propiedades farmacocinéticas peculiares que lo di- ferencian de LMWH y su potencia también se cuantifice com la técnica anti-Xa, Mecanismo de accién. La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux no poseen actividad anticoagulante intrinseca; en vez de ello se ligan a la anti- twombina y aceleran la velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la coagulacién, La antitrombina es un polipép- tido monocatenatio glucosilade compuesto de 432 residuos aminodcidos (Olson y Chuang, 2002). Dicha sustancia, sintetizada en el higado, circula en el plasma con una con- centracién aproximada de 2.6 1M. La antitrombina inhibe los factores de coagulacién activados y que participan en las vias intrinseca y comin, pero es relativamente poca st actividad contra el factor Vila, Se le considera como un “sustrato suicida” respecto a dichas proteasas; surge la in- hibicién cuando la proteasa ataca una ligadura de péptido specifica (Arg-Ser) en el bucle (asa) del centro reactivo de Ja antitrombina y queda atrapado en Ia forma de un complejo estable I: La heparina se fija ala antitrombina por medio de una secuencia especilica de pentasacérido que contiene un re- ‘Comparacién de las caracteristicas de la heparina, las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y el fondaparinux CARACTERISTICAS HEPARINA, MW FONDAPARINUX Origen Biolégico Biolégico Sintico Peso molecular (Da) 15.000 5.000 1500 Estructura en que actia ‘Factores Xa y la Xaylla Xa Biodispomibilidad (%) 30 90 100 Semivida(h) 1 4 7 Excrecién renal No St sé Efecto del antidote Complete Parci Ninguno Trombocitopenia 5% 1% <1%,(o-) Hegosos 00" H;C080," H.gosoe =0. 6. \ ~ 90° ‘0 Kou oH © Kesox oe © Kou - °. °. - o— WHCOCH, on NHSO,” 0805 NHSO,” (0-80) Netceti 380-Dinulatede — 2-0-Sulatode ——«6.0-Sutato de guzoeamina Acido dlucosamna edo durénco——alucossmina S-O-sulata lcarénico Nesulstada esutatade 6 Figura 80-4. Estructura pentasacdvida dela hepavina que se fj ala antitrombina. Ea rojo se scala los grupos sulfeto nece- satios para a unidn con la atitrmmbina siduo 3-0-sulfatado de glucosamina (fig. 30-4), estructura ue esta presente en aproximadamente 30% de las moléeu- Jas de heparina y no es tan abundante en las moléculas dl sulfato de heparano endégeno. Otros glucosaminoglucanos (como el sulfato de dermatano, el condtoitin-4-sulfato y el condroitin-6-sulfato) no poseen la estructura de unién con Ia antitvombina ni activan a esta dltima La unién del pentasacérido con Ia antitrombina induce un cambio de conformacién en esta tltima que vuelve su sitio reactive més accesible a la proteasa especitica que actuard en él (Big. 30-5). Este cambio de conformacién acelera cuando menos ea dos 5 400 Da) tienen longitud suliciente para “unt” como puente la antitrombina y Ia trombina. Con un peso molecular medio de 15000 Da, ruchas de las cadenas de heparina tienen la longitud suficiente para cumplir con tal funcién. En consecuencia, por definiciém, la hheparina cataliza en grado similar los indices del factor Xa y Ja trombina como se expresa en una razén de antfactor Xa/antifactor Ila (trombina) con relacién de 1:1, A diferencia de ello, ‘cuando menos Ia mitad de las moléeulas de LMWH (peso molecular medio de $000 Da y alrededor de 17 unidades de sacéridos) son demasiado cortas para ocuparse de tal funcién “de puente”, y no tienen efecto alguno en la rapidez de inhibicién de la trombina por parte de la antiirombina, Aun asi, estas moléculas més cortas inducen un cambio de conformacién en la antitrombina, que ace- Jera la inbibicién del factor Xa, raz6n por la cual las heparinas de ‘hajo peso molecular muestran mayor actividad antifactor Xa en ‘comparacin con la actividad contra Ils, y la rez6n varia de 3:1 a 2:1 dependiendo de la preparacién. El fondaparinus, anslogo de la secuencia del pentasacéndo en la heparina o en LMWH, que media sus nteracciones con laantitrombina, posee solamente actividad antifactor Xa, porque e demasiado corto para cubrir a manera de ppueate la unida de antivombina con wombina (lg. 30). La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y él fondaparinux actian a modo de catalizadores. Después de ‘unisse a la antitrombina e inducir la formacién de complejos covalentes entre esta tiltima y las proteasas que tienen tal funcién, los tres anticoagulantes mencionados se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina, Cuando 1a concentracién de heparina en plasma es de 0.1 1 unidades/ml, surge inhibicién répida dela trombina y los factores IXa y Xa (semivida <0. s), por accién de la antitrombina; icho efecto prolonga el de aPTT (descrto en pirrafos anteriores) y el tiempo de trombina (es decir, el tempo necesario pars. que se coagule el plasma cuando se agrega trombina exégena); el PT ts afectado en grado menor. El factor Xa unido a las plaquetas en cl complejo de prouombinasa y protrombina unida a la fibrina, queda protegido de 1a inhibicién por parte de la antitrombina en presencia de heparina o LMWH, Por esa razén, la heparina y las LMWH pueden inducir a inhibieién del factor Xa y de trombina solamente después de que han mostrado difusicn desde los sitios 6c unién mencionades. El factor 4 plaquetario, protein caténica liberada de los gré- nulos 6: durante la activacin de los trombocites, se une ala hepa rina e impide que interactie con la antitombina, dicho fenémeno puede limitar Ie actividad de Ia heparina en una zona muy cercana la de trombos con abundantes plaquetas, Las LMWH y el fondaparinux muestran menor afinidad por el factor 4 plaquetaro, razén por la cual ambos firmacos pueden conservar su actividad en zonas Yeeinas a la de Tos trombas, en mayor extensién, que la heparina Efectos formacoldgices diversos. Dosis grandes de heparina inter- fleren en la agregaci6n plaquetaria y con ello protongan el tiempo de hemorragia, A diferencia de lo sefalado, las LMWH y o! fondaparinux ejercen escaso efecto en las plaquetas. No se conoce cl grado en que el efecto antiplaquetario de la heparina conteibu- ye a las complicaciones hemorragicas de la administraci6n de tal anticoagulante, La heparina “limpia in vivo el plasma lipémico al liberar la lipoproteinlipasa al interior dela circulacign y esta dle ‘ima enzima hidroliza los riglicéridos hasta la forma de glicerol y cidos grasos libres. La "limpieza” del plasma lipémico puede ab- servarse con concentraciones de heparina por debajo de las necesarias para producir un efecto anticoagulante, Una ver que se deja Ud administrar la heparina, a veces hay bipeslipemia de rebote Uso clinico. Cabe utilizar heparina, LMWH y fondapari- ‘aux para iniciar el tratamiento de la trombosis venosa y la cembolia pulmonar, porque las tres tienen comienzo répido de acci6n (Hirsh et al, 2001). Por lo comin se inicia al mismo tiempo la administracién del antagonista de vitamina K ingerido (como la warfarina), y se continta el uso de la heparina 0 uno de sus derivados durante cinco dias, como mi- 355 SOTUVIaNDVTALINY A SODLTONTUSLY ‘SHNVINDVOITINY A VANINONVS NOTDVINDVOD [PTI aN Ieee)S3UVINDSVAOIONYD SINOTDNNS SV1_3a NOTIVINGOW [tit eet) * eee sear verre sacuncnde 98%) penasaciiao 9 5 ° sinarrorne i peso molecular Figura 30-5, Mecanismo de acién dela heparin, de as heparins de bajo peso molecular (LMM) y del fendeparnu, un pen- tasacrdosintatce. A. La hepatina se ie aa anitrombina por medio de su secuensia de penasaciridos ello induce un cambio la confrmacign en el bucle central reactvo dela antitombina, ue aclera su ineracign con cl factor Xa, Para potenciar la inhibicign de tombine la hepatina debe jars simltéacamente a la antitombina y Ia uombina. Solamente las eadenas de heparina que tienen como minimo 18 unidades de sacérdo (peso molecular aproximado de 5 400 Da) tienen longitu sueiente ara actuar como “puenies”o elementos de unin. Con el peso molecular meio de 15 000 Da préticamente todas las eadenas de heparina een a longitud suiciente para actuaramaner de puenteB. Las LMWH tienen mayor capacidad para potenciala inbibieén del factor Xs por pate de anitrombina, que por la tombina, porque como minimo, la mitad dela eadenas de LMWH (peso molecular medio, 4 500 a 5 000 Da) son demasiado cortas pra “cubrir a manera de puente” el espacio entre aniombina y wombina. C, El pentasecsidoacelera solamente la inhibin del factor Xa por la anttombina; el pentasacrido es demasiado ‘coro para cuir el espacio deanttombina y wombina, a manera de puente‘nimo, para que la warfarina logre su efecto terapéutico com- pleto (consultar en Warfarina “Uso clinico” y “Vigilancia de la terapia anticoagulante” en secciones ultetiores, pégina 865). Es posible utilizar los tres anticoagulants mencionados en el tratamiento inicial de sujetos con angina inestable 6 infarto agudo del miocardio. En el caso de muchas de las indicaciones comentadas se ha sustituido a la heparina en venoclisis continua por las LMWH y cl fondaparinux, porque conllevan ventajas farmacocinéticas que permiten la ad- ministracién subcuténea una o dos veces al dfa en dosis fijas © ajustadas al peso corporal, sin la vigilancia (medicidn) seriada de la coagulacién. Por lo contrario, las dosis com- pletas de heparina obligan al goteo endovenoso continuo y Iamedici6n frecuente de aPTT, que aseguren que se alcanz6 el nivel terapéutico de anticoagulacién, Las heparinas de bajo peso molecular o el fondaparinux, ante el hecho de que no nevesitan medicign seriada y sistemtica por técnicas de laboratorio, pueden utilizarse fuera del hospital {atencién ambulatoria) en personas con trombesis venoss 0 embolia pulmonar, estrtegia que aminora los costos asistenciales. Los pacientes que muestran los dos trastornos mencionados eausados por eéncer suelen ser atados durante largo tiempo con LMWH en ver de warfarina, @ causa de la néusea y el vomito por quimiote- ripicos, afeccisn del hfgado por el céncer y dificultad para user la ‘fa venosa, por lo cual seria muy diffi usar la warfaina, La hepatina y las LMWH se utlizan duraae angioplastia con {lobo en coronarias con colocacién de endoprétsis con filtro 0 sin 61 para evitar la trombosis, En tal situacién no se usa el fondaparinux anle el peligro de tombosis por el cate, complicacién causada por Ia actvacidn del factor XII debido a la presencia del catéter, las mo- Ieulas de hepatina de mayor longitud son mis adecuadas que las ‘mas cortas para bloquear dicho proceso, La citculacién extracorporal tambign activa el factor XII y ello puede hacer que se coagule el circuito del oxigenador. La heparina sigue siendo el farmaco més indicado en la cirugia en que se necesita derivacién extracorporal porque bloquea dicho proceso, y el anticoagulante en cuesti rpi- damente et neuralizado por el sulfato de protamina después de tal procedimiento, La heparin también se usa para wats a enfermos se- Jeecionados que muestran coagulacién intravascular diseminada. Los regimenes con dosie pequefias de heparina, LMWH o fondaparinux son efieaces, pero el régimen recomendado para eviir Ia rombosis ‘venosa profunda en el posoperatorio (DVT, deep venous thrombo- sis) ¢s Ia administracin subcuténea de dosis pequedas de heparina ¥y también para evitar la embolia pulmonar en sujetos a quienes se Practica cirugia abdominotorscica mayor o que estén en peligro de presentar enfermedad tomboembéica. Es nevesaziorevisat las reco ‘mendaciones especificas del uso dela heparina (Geers et al, 2008), A diferencia dela warfarina, no cruzan la placenta la heparina, las LMWH y el fondaparinan, y no se les ha achacado la génesis de ‘malformaciones ftaes; pr esa causa, on los productos mas indica- dos come anticoagulants durante el embarazo, En tl peiodo ms a ‘menudo se utlizan LMWH 0 fondaparinux porque necesitan admi- nistarse solamente una vez al da por inyeccign subeuténea. Ademés con LMWH o el fondaparinux es menor el riesgo de twombocitopenia ‘osteoporosis inducidss por heparin, que con cl uso de esta hima, Al parecer la heparina, las LMWH y el fondaparinux no incremen- ‘an la mortalidad fetal ni la premadurez, En la medida de lo posible, Dhabra que interumpir el uso de dichos femacos 24h antes del past, para levar al minim el riesgo de hemorragia en el puerperi. Absorcién y farmacocinética, La heparina, las LMWH y el fondaparinux no se absorben en 1a mucosa del tubo digestivo; por ello, habré que aplicarlos por via parenteral, La heparina se introduce en goteo intravenoso continuo, en goteo intermitente cada 4 a 6 h o por inyeccién subcutdnea cada 8 a 12 h; es inmediato su comienzo de accién por la via endovenosa, A diferencia de lo mencionado, se advierte enorme variacién en la biodisponibilidad de tal anticoagulante por via subcuténea y el comienzo de accidn se retrasa 1a2h, Después de inyeccién subcuténea se absorben con mayor uniformidad LMWH y fondaparinux. La semivida de Ia heparina en plasma depende de la dosis administada. Si se inyectan por via endovenosa dosis de 100, 400 1s 800 unidacdes de heparinalke de peso, la semivida de sus activi- ddades anticoagulantes es de 1, 2.5 y 5h, respectivamente (consultar el Apéndice II para obtener datos farmacocinéticos). Al parecer la beparina es captada para su eliminacidn y degradada predominsan- temente por el sistema reticuloendotelial y una pequetia cantidad de [a sustancia no degradada también aparece en la orina, Las se- mividas bioldgicas de LMWH y el fondapariaux son mis largas aque las de la heparina, y son 4a 6h, y en promedio, 17 b, resp vvamente. Ante el hecho de que dichos fragmentos de heparina mas pequefios son eliminados casi exclusivamente por los rifones, los férmacos se acumulan en individuos con insuliciencia rena, lo que tambien puede culminar en hemorragias. En individuos cuya depu- racion de creatinna es menor de 30 ml/min, estén conteaindicados Jas LMWH y el fondaparinux; ademas, este timo tampoco esti indicado en pacientes con peso corporal <50 kg, que muestran frac- turade cadera, que se someteréa areemplazo de dicha aticulaciéa, ‘operaciones de reemplazo de rola oa cirugta abdominal. ‘Administraci6n y mediciones seriadas. La heparina en dosis com- pletas por lo comin se administra por goteo intravenoso continuo E] uatamien‘o dela twomboembolia venosa se iniia con una inyec- cién de dosisfja en bolo de 5 000 unidades o con un bolo ajustado al peso corporal, seguido de $00 2 1600 unidades/s, par medio ide una bomba de infusién, La terapia se evalla sisteméticamen- te al medir aPTT. Se considera que los Iimites terapéuticos de la heparina son aquellos en que es equivalente a un nivel de hepar na plasmatica de 0.3 a 0.7 unidades/ml, tal como se valora con la téenica del antifactor Xa (Hirsh et al, 2001). La eifra de aPTT que coztesponda a dichos Limites vata con el reactiv y con el instru- mento que se use para realizar la cuantficacién. En términos generales, se supone que cuando aPPT es dos a tres veces mayor que st ‘media normal, est en limites terapéuticos: sin embargo, las cifras dentro de tales limites que se obtienea con algunas técnicas de eva- Iuacién quizé estimen en demasfa (sobrestimen) 1s cantidad de heparina ciculante, y por ello sus efectos sean subterapsuticos, EL peligro de que reaparezca la tromboemboliaes mayor en sujetos en quienes no se logra el nivel terapéutico de anticoagulacién en las primeras 24 h, En el comienzo, babré que medir aPTT y ajustar la velocidad de goteo cada 6 h los ajstes en las dosis se fciitan con 1 uso de nomogramas, y los que se basan en el peso corporal al parecer generan cifras mayores de las reales, en comparaci6n con las que usan dosis fijas (Hitsh et al, 2001), Una vez que se ha esta- blecido un esquema posoldgico regular en un pacienteestable, por lo comin basta la medicién diaria de los valores en el Iaboratero, Se necesitan dosis muy grandes de heparina para evitar la coagulacién durante laciculacin extracorporal, El aPTT se prolon- aga de manera infinita en el rango de dosis wilizadas. Para vgilar Ueatamiento en tal situacién, se recure a un métedo de coagulacién menos sensible, come el iempo de coagulacién ativado, y dado que este time se puede medi en un punto cercano al pacieate, en for- ‘ma tipica se puede cuantficar Ia terapia de heparina con esa técnica, cn los enfermos a quienes se practicars angioplasia coronaria, 357 SOTUVIaNDVTLINY A SODLTONTUSLJ ‘SHINVINDVOITINY A VANINONVS NoTDVINDVOD [PTI aN Tee a)358 SHUVINDSVAOIONYD SINOTINNY SV 30 NOVINGOW [tit [ene Con fines terapéuticos también se aplica la heparina por via subcutinea dos veces al dia, Por lo comin basta una dosis diaria total de unas 35 000 unidades en fracciones, cada 8 a 12 b, para aleanzar aPT del doble de la cifra testigo (que se mide en un mo- ‘mento intermedio entre una y otra dosis), La medicién seriada por lo comin no es necesaria una ver que se establece una posologia constante y uniforme. En el caso de la administracién de hepa- sina en desis pequetas (para evitar DVT y la womboembolia en pacientes médicas o quirirgicos hospitalizados), se aplica por via subcuténea una dosis de 5 000 unidades dos a tres veces al dia. Las ‘mediciones seriadas de la heparina en el laboratoio, si se adminis- ‘ta por la via mencionada, no son necesarias porque los regimenes base de dasis pequetias ejescen efectos insignificantes en aPT. [Entre las heparinas de bajo peso molecular estén enoxaparina, lalteparna, inzaparina, ardeparina, nadroparina y reviparina (esta ‘hima no se distibuye actualmente en Estados Unidos). La compo- sicién de los farmacos mencionades difiere considerablemente Y es Jmposible suponer que dos de los preparados anteriores que muestan actividad antifator Xa similar, ejerzan efectos antitombéticos equiva- lentes. Sin embargo as propiedades farmacocinéticas mas predecibles de las LMWH permiten utilizar un eégimen de desis fas o austadas al peso, una o dos veces al dia por medio de inyeecién subcuténe, Con las LMWH se obtiene una respuesta anticoagulante relativamente predecible y por esa razén no se practicasistemsti- ccamente la medicién seriada en el Iaboratorio, Se puede necesitar dicha medicién en sujelos con insuficiencia o deficiencia renales ¥ para ello se usa la tGenica con antifactor Xa, porque tal problema puede prolongar Ia semivida y lentficar la eliminacién de las hheparinas mencionadas. También necesitan medicién seriada los ‘besos y los nifios que reciben LMWH. Los datos y publicaciones del fabricante pueden sefialar recomendaciones de dosis especti- «as respecto a los preparados de este ipo de heparinas. I fondaparinux se aplica por inyeccién subcutsnea y en ceuestién de 2b aleanza sus méximas concentraciones plasmiticas ¥ es excretado en la otina con una semivida de 17 b, Es impor- ‘ante no usatlo en individuos en insuficiencia renal. No interactia cn grado importante con clementos figurados de la sangre ni con proteinas plasmalicas, excepto a antitrombina y portal raz6n, se puede aplicar una ver al dia en una dosisfija sin mediciones setia- das de la coagulacién, Al parecer con el fondaparinux existe una probabilidad mucho menor que con Is heparina o con LMWH de {desencadenar el indrome de trombocitopenia inducida por kepari- 1a (véase mas adelante). En Estados Unidos se ha aprobado el uso del fondaparinux como tromboprofilitico en individuos a quienes se practicaré cirugia de cadera o rodillau operaciones para tratar fractura de cadera (Buller et al, 2003) y en enfermos, médicas 0 4quirirgicos generales. También te utiliza como férmaco inicial en individuos con embolia pulmonar o trombosis venosa profunda Bl idreparinux, una versiéa hipermetilada del fondaparinux, cestd en Ia fase III de investigacin clinica; au semivida es de 80 h 1 se aplica por vfasubcutinea solamente una Vez por semana Para ‘superar el problema de la falta de un antidoto se agreg6 a fracci6n biotina al idraparinux para generar idrabiotaparinux, que puede ser neutrlizado con avidina intravenosa. En los estudios en marcha de {ase TIT en humanos se compara el idrabiotaparinux con la warlasi- ‘a para iratar la embolia pulmonar a evita el accidente cerebrovascular en individuos con fibrilacién auricular. En la prictca clinica dliaria no se cuenta con idraparinax,idrabiotaparinux, ni avidina Resistencia a (a heparina. La dosis de heparina necesaria para ‘ob(ener aPTT terapéutico vara a causa de diferencias en las concentraciones de proteinas que se ligan a ella en el plasma como la lucoproteina com abundante histidina, la vitronectins y grandes ‘mullmeros del factor de von Willebrand y el factor 4 plaquetazio. Las proteinas en cuestin inbiben compettivamente Ia unién de Ja heparina con la anttrombina. En algunos enfermos no se logra aPTT terapéutico, salvo que se administzen dosis muy grandes de ‘heparina (ms de 50 000 unidades/dia); en tales enfermios se pueden Jograr cancentraciones“terapéuticas” de dicho anticoagulanteen ot plasma con las dosis usuales, y se miden por medio de la técnica on antifactor Xa; dca "seudorresistencia” alaheparina se observa porque los enfermas en cuestia tienen antes del watamiento valores breves de aPTT como resultado de las mayores concentraciones del factor VIL En el caso de otros pacientes, se necesitan grandes dosis de heparina porque ésta es eliminada de manera acelerada, come puede ocurtir en el caso de embolia pulmonax masiva, Los individuos que muestran una deficiencia hereditaria de anttromabi- ra por lo comtin tienen 40 a 60% de la concentracién plasmética usual de dicho inhibidor y reaceionan de manera normal ala patina intravenosa. Sin embargo, se detecta a veces la defciencia dquirida de antitrombina en que las concentraciones pueden ser rmenores de 25% de lo normal, en individuos con cirrosis hepética, sindrome nefrético o coagulacién intravascular diseminada y en ellos dosis grandes de heparina tal vez no prolonguen el aPTT. Las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux muestran una menor unién con las protefnas plasmiticas, salvo con la an- Uizombina, y por ess azn con ese grupo defiemacos rata Vee surge resistencia & la hepatina por esa causa, no se necesita la medicion rutinara yfrecuente de a coagulacién. Algunos pacientes ocasion les y en particular los que enen edncer oculto o primario terminan por mostrar trombosis recurente a pesar del uso de dosis texapéutica de LMWH En ese grupo de enfermas a menudo son subterapéuticas Jas cifras de téenicas con antfactor Xa y se necesitan dosis mayores dde LMWH para aleanzar una respuesta terapéutic, Efectos secundarios y toxicidad Hemorragia. Lapérdida hemética constituye el primer efecto adverso de la heparina, y la de grandes proporciones se observa.en 1 a 5% de pacientes tratados con hepatina inttavenosa, en casos de tromboembolia venosa (Hirsh et al, 2001). Lain- cidencia de dicha complicacién es un poco menor en personas ue reciben LMWH, para tal indicaci6n. Bl peligro de hemo- sragia al parecer aumenta con dosis totales diarias de heparina mayores y con la magnitud de la prolongacisn del aPTT, pero tales cortelaciones tienen poco sustento y son débiles y las ‘personas pueden sangrar con cifras de aPTT dentro de limites {erapéuticos, A menudo hay una causa primaria de la pérdida sanguinea, como serfa una operacién reciente, traumatismo, enfermedad ulceropéptica o disfuncién plaquetaria, EL efecto anticoagulante de la heparina desaparece en tér- rmino de horas de haber interrumpido st uso. La hemorragia leve caausada por ella se puede controlar sin necesidad de administrar alga antagonista, En caso de hemorragia letal se pueden sever- lr los efectos de la heparina en forma muy répida con el goteo endovenoso de sulfato de protamina, una mezcla de polipéptidos alealinos aislados del liquide seminal del salmén. La protamina se fija Svidamente a la heparina y con ello neutraliza su efecto anticoagulante; dicho producto también interactGa con plaquetas, ‘Sbrinégeno y otras protenas plasmsticas y puede causar un efecto anticoagulante por sf misma. Por esa razéa, es necesario admi- aistar la dosis minima de protamina nevesaria para neutraliza ka heparina presente en el plasma, y es de aproximadamente 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina que queda en el interior del paciente; se administra por via endovenosa (basta un sniximo de 50 mg) con sitmo mis lento (en un plaza de 10 min)La protamina se utiliza sistemsticamente para revert el efecto anticoagulante de la heparina después de operaciones en corazén y otras procedimientos en vatos. En aproximadamente 1% de sujetos con diabetes mellitus que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH 0 insulina cine protamina} sut- {gen reacciones anafilicticas, pero las reacciones adversas no son cexclusivas de ese grupo. Una reacciéa menos frecuente que con siste en vasovonstriccién pulmonar, disfuncién del ventfculo de- echo, hipotensinsistémica y neutropenia transitoria se observa a veces después de administrar protamina, La protamnina también se une con moléculaslargas de hepa- sina y por consiguiente, solamente revierte de modo parcial la acti- vvidad anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular y no cjerce efecto alguno en la del fondaparinux. Las moléculas largas de heparina son las que tienen la actividad antifactor la de las heparinas mencionadas, y por esa raz6a Ia protamina revierte del todo tal actividad. A diferencia de ello, la protamsinarevierte sélo de manera parcial la actividad de LMWH antifactor Xa que es mediada moléculas més cortas de heparina. Las moléeulas ulteacortas de fondaparinux no se unen & la protamina y por esa raz6n, no se cuenta con un antidoto especifico de dicho anticoagulante Trombocitopenia inducida por heparina, El trastomo recién ‘mencionaudo en que el ntimero de plaquetas es menor de 150000 cclulasiml o un decremento de 50% de la cifra previa al trata- ‘miento, aparece en aproximadamente 0.5% de pacientes médi cos, cinco a 10 das después de comenzar la administracign de dicho anticoagulante (Warkentin, 2007). La incidencia puede ser menor, pero tambign se observa trombocitopenia con las, LMWH y con fondaparinux y es importante medi de manera seriada el mimero de plaquetas. En alrededor dela mitad de los, suijetos afectados tratados con heparina pueden surgir compli caciones trombsticas letales, o que culminen en la amputacién dde una extremidad, y pueden aparecer antes de que lo haga la tombocitopenia. La incidencia de Ia rombocitopenia y la ‘trombosis inducida por heparina es mayor en pacientes quirtr- ‘icos que en enfermos médicos, las mujeres son dos veces ms propensas que los hombres a desarrollar esta condicisn. La tromboembolia venosa aparece més a menudo, pero tambign se observan trombosis arerales que originan igquemia de ex- ‘uemidades, infato del miocardio y enfermedad cerebrovascular. La ‘wombocitopenia inducida por heparina puede acompafiar ala hemorragia de ambas suprarrenales, a lesiones cutineas en el sitio de in- ‘yeccisn subcutsnea del anticoagulant y ors eacciones sistémicas diversas. La generacin de anticuerpos de tipo Ig contra complejos de heparina con el factor 4 plaquetario (@ en raras ocasiones, otras {guimocinas) parece ser la causa de todas las reacciones mencionadas; dichos complejos activan plaguetas al unitte a los receptores Fela, lo cual ocasiona agregacién de plaquetas,liberaci6n de més factor 4 plaquetario y generaci6n de wombina, Los anticuerpos pueden desencadenar también dafo de vasos al unrse al factor 4 plaquetario adjunto en el sulfato endégeno de heparano en el endotli. Es importante inferrumpir inmediatamente el uso de hepa- sina, LMWH y fondaparinux en casa de que en cinco dias © més de haber comenzado el tratamiento, sea cual ea la dosis 0 a via de administracién, surja trombocitopenia no explicada o cualquiera de las manifestaciones clinicas mencionadas. El comienzo de la ‘wombocitopenia inducida por heparina puede ser ms temprano en individuos queen los tres a cuatro meses previos ecibieron heparina ¥y que tienen anticuerpos circulantesresiduales. El diagndstic de la ‘wombocitopenia inducida por heparina se confirma por la teniea de activacin plaquetaria que depende de hepatina o una cuantificacion en busca de anticuerpos que teaccionan con complejos de hepatinal factor 4 plaquetario, Las complicaciones trombsticas pueden surgir después de interrumpir la administracién del producto y por ello bbabrd que administras a individuos con esa forma de wombocitopenia heparinégena otro anticoagulante como lepirudina, argatroban (véase la seceién siguiente) o fondaparinux, Es mejor no usar preparados de LMWH porque suelen mostrar eaeciones eruzadat con alguna téenica para detectar anticuerpos, que dependa de heparina AA diferencia de cllo, el fondaparinux no muestra ese tipo de reacciones con tales anticuerpos que dependen de heparina y « pesar de aque no se cuenta con grandes investgaciones ea seres humanos, se ha ulizado con buenos resultados en personas con tromboritopenia beparin6gena, La warfarina puede desencadenar gangrena venosa de extremidades o necrosis cuténea mulicéntrica en personas con Ja wombocitopenia inducida por heparina y ex mejor no uilizarla basta que haya mostrado resolucién la twombocitopenia y la persona estéanticoagulada adecuadamente con otro firmaco, Otros efectos tdvicos. Las anormalidades en las pruchas de fun- cid hepitiea aparecen & menudo en individuos que reciben heparina o LMWH. Se observan incrementos leves de las actividades Ge las tyansaminasas hepéticas en plasma sin que sumeaten los niveles de bilirubina nila actividad de fosfatasaalcalina, En ocasiones aparece osteoporosis que culmina en fracturas vertebrales espontineas (poco comunes) en personas que han recibido dosis {erapéuticas totales de heparina (mas de 20 000 unidades/dfa) por largo tiempo (p.¢), tesa seis meses), El riesgo de asteoporosis es menor con LMWH o fondaparinux que con heparina; esta iltima Inhibe la sintesis de aldosterona por las suprarrenales y en ocasiones origina hiperpotasiemia incluso con dosis bajas. Son raras las reacciones alérgicasa Ja heparina (salvo la trombocitopenia), Otros anticoagulantes parenterales Lepirudina. La lepirudina es un derivado de Ia hirudina (Leu!-Ti?-63-desulfohirudina) obtenida por ingenieria ge- nética, y es un inhibidor directo de la trombina, que aparece cn las glindulas salivales de las sanguijuelas medicinales. Es un polipéptido de 65 aminoscidos que se une évidamente al sitio catalitico y también al sitio de reconocimiento ex- tendido del sustrato (exositio I) de la trombina, En Estados Unidos ha sido aprobada para tratar individuos con trombocitopenia inducida por heparina, La lepirudina se administra por via intravenosa en una dosis ajustada para conservar aPTT 1.5 a 2.5 la mediana de los limites Tire normales de dicho tiempo de protrombina en el laboratorio. ruaco se excreta por los rifones y su semivida es de 1.3 h. Es necesario usatla con cautelaen sujcts en insuficiencia renal, porque se acumula y origina hemorragia en ellos. Los pacientes pueden presentar anticuerpos contra la hirudina que a veces prolongan st semivida y ocasionan una prolongacién paradéjica de aPTT; por esa razén se recomienda la medicién diaria de dicho tiempo de tromboplastina. No se cuenta con antidato de la lepirudina, Desirudina. La desirudina es un derivado de la hirudina obtenida por ingenieria genética que se diferencia de ella s6lo por no tener un grupo sulfato en Tix® La desirudina esté indicada para evitar la wombosis venosa, profunda en personas a quienes se planea realizar cirugta de reemplazo de cadera, La dosis recomendada es de 15 mg cada 12h por inyeccién subcutines, Es eliminada por el riidn y su semivida es de unas 2 h después de su aplicacién subcuténea. En forma simi- Jar @ la lepirudina, hay que utilizar el farmaco con gran cautels 359 SOTUVIaNDVTLINY A SODILITONTUSLJ ‘SHINVINDVOITINY A VANINONVS NoTDVINDVOD [PTI aN ee a)360 SHUVINDSVAOIONYD SINOTINNY SV 30 NOVINGOW [tit [ene cn individuos con disminuciéa de Ja funcién renal, y medir todos los dfs la creatinina sérica y aPTT, Bivalirudina, La bivalirudina es un polipéptido sintético de 20 aminogcidos que inhibe directamente la protrombina ppor un mecanismo semejante al de la lepirudina, La bivalirudina tiene la secuencia Fel-Pro®-Arg*-Prof, que ‘ocupa el sitio cataitico de Ia wombina, seguida de un segmento de enlace de teraglicina, y una secuencia similar a la hiradina se ‘ja al exostio I. La twombina separa lentamente el enlace péptido Arg3-Prod y de ese modo recupera su actividad, La bivalirudina se administra por via endavenosa y se utiliza en ver. de la heparina en personas que se someterin a angioplastia coronaria o una derivacién extracorporal. Lor sujetos con trombocitopenia inducida por heparinao el antecedente de haberla padeci- sd también pueden recibir bvalirudina en vez de heparina durante la angioplasta coronaria, La semivida de este compuesto en pacientes con funcién renal norml es de 25 min y se recomienda disminuir Jas dosis en individues con deficiencia renal moderada o grave. Argatroban, Bl argatroban, compuesto sintético basado en Ja estructura de L-arginina, se liga de modo reversible al sitio catalitico de la trombina, BI argatroban se administra por via intravenosa y su co- rmienzo de accién es inmediato, Su semivida es que 40 a SO min: cs metabolizado por CYP del higado y excretado en la blis; por esa raz6n,en individuos en insuficiencia hepatica se necesita dis- ‘minuir sus dosis. La dosis se ajusta para conservar aPTT 1.5 3 veces la cfta iniial o basal, El producto puede uilizarse en vez de la lepitudina como proflictico o para trata sujetos con teom- Docitopenia inducida por heparina 0 en peligro de presentarla ‘Ademés de prolongar aPTT, e] argatroban también incrementa cl tiempo de protrombina lo cual complica la maniobra de cambiar argatroban a warfarina. Puede ser tiizada, en vez del tiempo de prowrombins para medir en forma seriada la warfarina en dichos pacientes, una técnica cromégena del factor X Drotrecogin alfa, Es una forma de laproteina C activada de hhumanos obtenida por ingenierfa genética que inhibe la coa- ulacién por inactivacién proteolitica de factores Va y VIIa ‘También posce efectos antiinflamatorios (Esmon, 2003). La administracién por venoclisis continua de drotrecogin alfa durante 96 h disminuye la mortaidad en adultos que estén expuestas @ un grave riesgo de muerte por sepsis profunda si se le administra en téemino de 48 h de baber comenzado la disfuncién de érganos (como choque, hipoxemia, oliguria) El principal efec- to adverso es la hemorragia, Antitrombina. Es una forma de antitrombina humana obtenida por ingenieria genética a partir de la leche de cabras modificadas genéticamente. En Estados Unidos se ha aprobado como anticoagulante para individuos con deficiencia hereditaria de antitrombina y que se someterdn a métodos operatorios. ANTICOAGULANTES ORALES Warfarina Historia, Campbell y Link en 1939 después de enterazse de la notifcacién de un trastomo hemortégico en ganado vacuno como consecuencia de Ia ingestién de trsbol dulce descompuesto en si- los, identificaron el frmaco hemorrigico como bishidroxicumari- 1a (dicumarol). Bn 1948 se introdujo como un raticida extraordin riamente eficaz un congénere sintéico més potente que recibié el nombre de warfarina, coma acrénimo del propietario de la patente (Wisconsin Alumni Research Foundation, WARE). Se identiicé la capacidad de la warfarina como anticoagulante terapéutico, aunque no fue aceptada ampliamente, en parte por el temor de que taviera efectos téxicos inaceptables, Sin embargo, en 19SI un re- cluta militar sobrevivi6 sin problems un intento de suicidio con dosis masivas de un preparado de warfarina destinado al control de roedores. Desde esa fecha, ambos anticoagulants se han vuelto los elementos bésicas para evitar Ia enfermedad tromboemblica Aspectos quimicos. Se han sintetizado innumerables anticoagu- lamtes derivados de la 4-hidroxieumarina y un compuesto afin, indan-I,3-diona (Aig. 30-6). Sélo los cumarinicos se ailizan am pliamente; 1a estructura minima necesaria para la actividad de este anticoagulant es el residue 4-hidroxicumarina con un subsi- guiente carbono no polar en la posicién 3; dicho carbono es asimé- teico en la warfarina (y en fenprocumon y acenocumarol). Ea los cnantiémeros R- y S- difiere la potencia anticoagulante, metabolismo, eliminacidn e interacciones con otros medicamentos. Los preparados de tales anticoagulantes en el comercio son mezclas racémicas y no se ha definido ventaja alguna por administrar un enantiémero solo Mecanismo de accién. Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K (véase la seccién “Vitamina K’ adelante). El higado sintetiza principalmente los factores de 2 on “HIOROXICUMARINA iO) a TX if os ro i 2 ao on oH INDANG 3-010NA, cHcoH, ACENOCUMAROL ANISINDIONA Flours 20-8, Rima estructural de lor antagonistar de le vitami na K. Las moléeuls originales de las cuales derivan los antagonistas de ‘viamina K ton 4hideosieumarina eindan-l dona, Se sefilan en rojo los lomos de cathono asimétricas en Ins cumatinas,coagulacién Il, VI, IX y X y las protefnas anticoagulantes Cy S, y son bioldgicamente inactivos, hasta que se car boxilan 9 a 13 de los residuos glutamato aminoterminales para formar residuos Gla que se unen a calcio; esta reaccién de Ia proteina precursora de descarboxilacién necesita de CO,, 0, y vitamina K reducida y es catalizada por la gluta- milcarboxilasa ¥ (fig. 30-7). La carboxilacisn esté acoplada directamente a Ia oxidacién de la vitamina K, a su epéxido correspondiente. Es necesaro regenerar Ia vitamina K reducida del ep6xido, para carboxilacién sostenida y sntesis de proteinas biolégicamente competentes. La enzima que cataiza tal reaccién, la vitamina K epéxido reductasa (VKOR, vitamin K epoxide reductase) es inbibi- da por desis terapéuticas de warfarina, También puede convertirse en la vitamina K (pero no la vitamina K epéxido) en la hidroqui- rnona correspondiente por una segunda reductasa, la DT-tiaforasa, cenzima que necesita de grandes concentraciones de vitamina K y es menos sensible a los cumarfnicos, lo cual puede explicar por qué la administacién de vitamina K en cantdad suficiente puede ntagonizar incluso grandes dosis de anicoagulantes orales. Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen 30 a 50% de Ia cantidad total de cada factor de coagulacién que depende de vitamina K, sintetizado por el higado; ademés, las moléculas se- cretadas son subearboxiladas, con lo eval disminuye s actividad biol6gica (10 a 40% de lo normal). Las deficiencias congénitas de las protefnas procoagulantes en los niveles mencionados originan trastomos hemorrégicos de poca intensidad. Los antagonistas de vitamina K no ejercen efecto alguno en la actividad de moléculas carboxiladas totalmente, en la circulacién y de este modo, el lapso rnecesario pata que la actividad de cada factor en el plasma aleance tun nuevo estado de equilibrio dinmico después de que la terapia se inicia © ajusta, depende de la rapidez de eliminacién propia ide cada persona, Las temividas aproximadas en horas son las gulentes: factor VII, 6; factor IX, 24: factor X, 36; factor TI, 50, proteina C. 8 y proteina S, 30, Ante la semivida larga de algunos de los facores de congulacisn y en particular el factor I, durante varios dias no se manifiesta plenamente el efecto antitrombstico de Ia warfarina, aunque el tiempo de protrembina puede prolon- garse poco después de administrar tal anticoagulante, y eso se debe @ la disminucién mas répida de factores con una semivida ins breve, en particular el factor VIL No se advierte selectividad obvia del efecto de la warfarina en cualquier factor particular de coagulacién que depende de la vitamina K a pesar de que el bene- ficio antitrombotico y el riesgo hemorrégico de la terapia pueden ‘guardar relacién con el nivel funcional de protrombina y en menor ‘magnitud, con el factor X (Zivelin, etal, 1993). on ° om, or cit oO Stamina 0 8 n on 3 nan WSCRCY nanH, oxigada copy 1a, RWaravina ei ems Figura 30 S-y R- la S-warlarina es més activa. Al bloquear la epéxido reductase codicada por el gen VKORCI Ja wart ‘oaversion del epéxido de vitamins K oxidado hasta su forma reduida que es la hdrogdinona de vitamina K. Inibe la carboslacin 7 de factores I, VI, IX y X que depende de vitamina K. porque l sy que cataliza cl proceso carbon cofactor de la glutamilearbos | Ciclo de la vitamina Ky meconismo de accisn de la worfaring, Bn la mezcla raeémiea de los enanliémeros snhibe la fauna K redcida acta como ‘i yy de esa manera convierte los prozimégenos en imégenos capaces de jar calcio e interactuar con superficie de fosfolpidos aninicos, S-warfarina es metabolizada por (CYP2C9. Los polimotismes gendticos eomunes en dichs enzima luyen en el metabolismo de warfaina. Los polimestse mos en la subunidad CI de la reductasa de la vitamina K (VKORC!) también afectan la susceptibilidad de la enzima a la inhibiciOn inducida por wararina y eon ello ineluyen las dosis necesarias de este anticoagulant 361 SOTUVISNDVTALINY A SODLLFTONIUSIE 'SHINVINDVOILINY A VANINONVS NOTDVINDVOD [PTI NN Tels)362 SBUVINDSVAOIONYD SINOTINNY SV130 NOVINGOW [tit ene) Dosis. La dosis usual de warfarina para el adulto es de 2a 5 mp/dfa durante dos a cuatro dias, y a ellos seguirin 11a 10 mgidia tal como lo sefialen las mediciones del indice internacional normalizado (INR, international normalized ratio), valor derivado del tiempo de protrombina del paciente (consultar Ia definicién funcional de INR en la seccién ‘Vigilancia de Ia terapia anticoagulante”, pag. 865). Como ser indicado luego, los polimorfismos genéticos eomunes tornan a los pacientes més o menos sensibles a Ia warfarina Bn el caso de personas que tienen un mayor peligro de sangrar, ncluidos los ancianos, habré que utilizar una dosis injcial menor. La warfarina por lo comiin se administra oral, y lnedad guarda relacién con una mayor sensibilidad a ella ‘También se puede aplicar por via intravenosa, sin modificar Jas dosis (orales). La inyecci6n intramuscular no es reco- rendable, por el peligro de que se forme un hematoma. Absorcién. La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa por vias oral, itravenosa o rectal. Se sabe que han surgido hemorragias por el contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas como rodenticidas, Sin embargo, los preparados comerciales en comprimidos varfan cen la rapidez de disolucién y ello origina algunos cambios en larapidez y Ia magnitud de la absorcién, Bl alimento presente en el aparato gastrointestinal también puede disminuir la rapidez de absorci6n, En término de 1 h de haber sido inge- rida, por lo comin se detecta la warfarina en el plasma y las concentraciones alcanzan su méximo en un lapso de 2 a8 b, Distribucién. La warfarina se liga de manera casi completa (99%) a las proteinas plasmiticas, en particular a la albémi- nna, y se disttibuye con rapidez en un volumen que equivale al espacio de la albiimina (0.14 L/kg). Las concentraciones ene plasma fetal son similares a las de la madre, pero no se identifica warfarina activa en la leche matemna (a diferencia de lo que se observa con otras cumarinas ¢ indandionas). En consecuencia, es posible administrar la warfarina a mujeres que amamantan a sus hijos. Biotransformacién y eliminacién. La warfarina se administra en la forma de mezela racémica del farmaco S- y R- La primera (S-) es tres a cinco veces mas potente que ia se- sgunda (R-) y es metabolizada principalmente por CYP2C9. Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en ori- nay heces. La velocidad promedio de eliminacién desde el plasma es de 0.045 ml/min"! -ke~!. La semivida del férmaco varfa de 25 a 60 h, con una media aproximada de 40 h, y 1a, duracién de accién de la warfarina es de das a cinco dias. Los polimorfismos en dos genes C¥P2C9 y VKORCI (complejo de vitamina K epéxido reductasa, sbunidad 1) explican gran parte de la contribucién genética ala varibilidad en la respuesta ‘Ja warfacina, Las varianles CYP2C9 afectan Ia farmacocinétia de la warfarina, en tanto que VKORCI afecta la farmacodinémmi- cca de este anticoagulante. Las variaciones frecuentes en el gen CYP2C9 (esignada CYP2C9*2 y *3), codifican una enzima con menor actividad, y de este modo originan mayores concen- lraciones del farmaco, con la disminucién consiguiente de las dosis nevesarias de warfarina. En aproximadamente 25% de europeoestadounidenses se detecta cuando menos un alelo variante de CYP2C9"2 0 de CYP2C9*3, pero las dos variantes son relativamente raras en afvoestadounidenses y poblaciones asisticas (cuadzo 30-2), La heterocigosidad de CYP2C9*2 0 *3 disminuye 20.2 30% la dosis de warfurina necesatia para la anticoagulaciéa, fen comparacién con personas de tipo “natural” (CYP2C9*//*1), La homocigosidad de CYP2C9"2 0 “3 disminuye SO a 70% las Udosis necesarias de warfatina, En términos generals, el alelo *3 rmuestra un efeeto mayor que el alelo *2. Como un aspecto congruente con la disminucién de Iss dosis necesarias de warlarina, los sujelos que portan como minimo una copis del alelo variante CYP2C%9 al parecer estin expuestos a un mayor peligro de sangra, Por ese razén, en comparacién com sujetos sin alelos variants, los portadares de CYP2C9*2 y CYP209*3 tienen ‘iesgos elativos de hemorragia de 1.91 y de 1.77, respectivamente, VKORCI reduce la vitamina K epéxide a vitamina K hie Aroquinona (fig. 30-7) y es el sitio en el que actuardn los anticoagulantes curmarinicos como la warfarina, Algunas variaciones gensticas de VKORC] muestran un potente desequilibrio del i- gamiento, y han sido designados heplotipos Ay B (0 no A). Las variantes VKORCI son mis prevalentes que las de CYP2C9. L provalencia de las variantes genéticas de VKORC] es mayor en asidticos y le siguen en frecuencia europeoestadounidenses y afroestadounidenses. EI polimorfismo en VKORCI explica, en promedio, 30% de la vatiabilidad de las dosis necesarias de warfarina, En comparacién con los homacigotos VKORCII no-Alno-A Jas dosis necesarias de warfarna disminuyen en promedio 25% en heterocigotos y 50% en homocigotos AJA. ‘La importancia elinica de tales polimerfismos genético no se tha dilucidado. El objetivo de administrar warfrina es conservar ala persona dentro de ls limites de INR "prefijados”, ms a menudo un valor entre 2y 3. peligro de hemorragia grave aumenta con valores de INR mayores de 4 y es maximo en el comienzo de la administracin de warfarina. Las varintes de VKORC] tienen un mayor efecto aque las variantes CYP2C9 en la respuesta de warfaina en los co- ‘mienzos del tratamiento. Los pacientes con haploipo A de VKORC] lienen cifras signilicativamente mayores de INR en la primera semana de recibir wazfarna que los homacigotos no-A; los que tienen ‘uno o dos alos del haplotipo A VKORCI. aleanzan INR con mayor rapidez y en ellos hay mayor posibiidad de que excedan las cuatro tuidades de INR que las personas con dos alclos no-A. El haplotipo VRORCI y el genotipo CYP2C9 tienen un efecto importante en las dosis de warfarina después de las dos semanas de tratamiento, Con base en datos de que las variaciones genéticas modiican Jas dosis necesarias de warfarina y 1a respuesta a la terapia, en Esta- dos Unidos la FDA comigié la informaciéa posolégica Sobre warla- sina en 2007 y seal que hay que pensar en disminuir las dosis in- ciales de dicho anticoagulante en personas con variaciones genéticas de C¥P2C9 y VKORCI. Los intentos para feiitar la incorporacién racional de informacign genética a la atencién clinica incluyeron la claboracién de un algoritmo posolégico de warfarina y métodos de prictica cercana al pacienle para precsar el genotipo de CYP2C9 y VRORCI. En un estudio hecho en més de 4 000 enferms, el iter- national Warfarin Pharmacogenetics Consortium (2009) compaté la previsin del agoritmo fumacogenstico que incluia los genotipos VRORCI y C¥P2C9 con dos estrategias clinicas convencionales: una basada en informacién clinica para ajustar la desis iicial, ya otracon tun enfoque de dosis jas, algortmo farmacogenétco predijo a dosis de warfarina signfieativamente mayor que lor otros dos enfoques dems, el algorimo farmacogenético mejor6 significaivamente el cleuloanticipado de dsis en personas que necesita dosis grandes 0 pequedias de warfarina (21 mg/semana 0 >49 me/semana), La variacién genética modifica claramente las dosis nece- satias de warfatina y su predisposicién a causar efectos t6xicosar Frecuencias de los genotipos CYPZC9 y los haplotipos VKORC1 en diferentes poblaciones su efecto sobre la warfarina. Dosis requeridas DISMINUCION DE DOSIS EN Reon FRECUENCIA (1) CCOMPARACION CON EL TIPO HAPLOTIPO RAZABIANCA __ AFROESTADOUNIDENSES ASTATICOS NATURAL (1) crP2ce sum 0 90 9s — 2 7 2 ° 2 “13 8 3 4 34 22 2 ° ° 6 oes 1 ° ° 33 308 ° ° 1 16 VKORCI NoAINoA, 37 82 1 — NoA/A 45 2 30 26 NA 18 6 3 50 El cuadro 30-2 resume el efecto de los factores gensticos cono- cidos, en las dosis necesarias de warfarina, Sin embargo, no s¢ sabe si los métodos de elaboracién de genotipo de pacientes y Ja modificacién de la terapia con dicho anticoagulante a partir de sus resultados, mejorara la calidad de la anticoagulaci6n, tal ‘como generarian resultados linicamente importantes del tipe del tiempo hasta INR terapéutico, tiempo dentro de los limites pre- Iijados de INR e indices de hemorragia grave, Estén en marcha ‘grandes estudios comparative aleatorizados en que se comparan la terapia basada en genotipo con la atencién estandar, para defi- nir le trascendencia clinica de incorporarinformacién genética en lprictica clinica Interacciones del farmaco y otras més. Lalista de medicamentos y otros factores que pudieran modificar la accién de los anticoagulantes ingeribles es prodigiosa y cada vez. ‘més amplia (Hirsh et al, 2003). Cualquier sustancia 0 cuadro es potencialmente peligroso si altera + La captacisn o el metabotismo del anticoagulante oral o de la vitamina K. + La sintesis, funci6n o eliminacién de cualquier factor 0 célula que participa en la hemostasiao la fibrin6liss, + Laimtegridad de cualquier superficie epitelial Es necesario orientar a los pacientes para que setialen al médico la adicién o eliminacién de cualquier férmaco, in-
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