Kevin C. Osterhoudt y Trevor M. Penning La farmacologta se ocupa de los férmacos y sus propiedades © caracteristicas quimicas, su mecanismo de acciGn, las re puestas fisiol6gicas a los farmacos y las aplicaciones clinicas de los mismos, La farmacologia se interrelaciona con la toxi- cologia cuando la respuesta fisiol6gica a un férmaco es un efecto adverso. Latoxicologia suele definirse como laciencia de las sustancias t6xicas o laintoxieacisn, pero es problema- tico establecer una definicién estricta de una sustancia t6xiea Una sustancia téxica es cualquier sustancia, incluso algin {frmaco, que puede dafiar a un microorganismo viviente, Al meédico renacentista Paracelso (1493-1541) se le atribuye la famosa definicisn filosética de las sustancias t6xicas: “{ Qué cosa existe que no sea t6xica? Todas las cosas son t6xicas y nada esté exento de ser téxico, tinicamente la dosis determi- nna que algo no sea t6xico”, Sin embargo, el témino intoxi- cacién implica inherentemente que los efectos fisiolégicos nocivos sc deben a la exposicisn a férmacos, drogas ilegales co sustancias quimicas. De manera que cada férmaco que apa- rece en la farmacopea es una potencial sustancia t6xica y Ia dosis individual, las circunstancias, el ambiente y los factores relacionados con los genes contribuyen a la capacidad de un férmaco para alcanzar su potencial adverso, Algunas sustancias qufmicas pueden inherentemente ser ‘oxinas, como el plomo, que no tiene ninguna funciéa conocida en cl organismo humano y que se sabe produce lesién neuronal aun en concentraciones de exposicién muy bajas. La mayor parte de ls férmacos son sustancias xicts a determinado umbral; en do- sis terapéutica el Lirmaco se utiliza para conferir una ventaja en lo relacionado con la salud, pero en dosis mis alls el farmaco puede prodiucir un efecto t6xico, Por ejemplo, el hiesro es un nuttimento cesencial para la sintesis del grupo hem y miltiples funciones enzi- indticas, pero la sobredosis de sulfato ferroso puede desencadenar una disfuncién multiorgénica que puede ser letal, DOSIS-RESPUESTA La evaluacién de la relacién dosis-respuesta 0 dosis-efecto tiene importancia decisiva para los toxicélogos. Existe una relacién dosis-respuesta gradual en un individuo y una rela- cin dosis-respuesta cudntica en la poblacién (wéanse caps. 2 y 3). Las dosis graduadas de un férmaco administrado a una persona por lo general dan por resultado una mayor magnitud Toxicidad e intoxicacién por farmacos de la respuesta a medida que se incrementa la dosis. Bn una relacién dosis-respuesta cusntica, el porcentaje de Ia pobla- cin afectada se incrementa conforme se aumenta la dosis; la relacién es cusntica por cuanto el efecto especificado se pre- senta ono se presenta en un determinado individuo (fig. 4-1) Este fonémeno de dosis-respuesta cudntica es muy importan- te en toxicologia y se emplea para determinar la dosis leral mediana (LD) de férmacos y otras sustancias quimicas. La LDg, de un compuesto se determina de manera ex- perimental, por lo general mediante la administraién de la sustancia quimica a ratones o ratas (por via oral o intraperi- toneal) en varias dosis de un intervalo letal (fig. 4-1A). Para representar de manera lineal estos datos, Ia respuesta (ouerte) puede convertrse en unidades de desviacidn de la media 0 probitios(contracci6n de probability units, unidades de probabi- lidad), El probitio designa la desviacién con respecte a la medi- na; un probitio de 5 corresponde a una respuesta de SO% y puesto que cada probitio equivale a una desviavién estindar, un probitio de 4 equivale a 16% y uno de 6 equivale a 84%. La representacién aréfica del porcentaje de la poblacién con respuesta, en unidades de probabilidad, en relacim al logaritmo de la dosis genera una linea recta (Og. 4-1B). La LDzy se determina trazando una linea vertical desde el punto en la linea donde el probitio equivale aS (mortalidad de 50%), La pendionte de la curva dasis-efecto tam bign es importante, La LD para los dos compuestos ilustrados en fa figura 4-1 es la misma (+10 mg/kg). Sin embargo, las pendien- tes de las curvas de dosis-respuesta son muy diferentes. Con una ddosis equivalente a Ia mitad de la LD (5 mg/kg), menos de 5% de los animales expuestos al compuesto B morirfa, pero esto oct rritfa en sélo 30% de los animales que reciben un compuesto A. En la figura 4-2 se ilustra Ja relacién entre 1a cur- va de dosis-respuesta cusntica para que el efecto tera péutico de un firmaco genere una dosis eficaz media (ED), Taconcentracién de un férmaco a la cual 50% de la poblacion tendré la respuesta deseada, y una curva de dosis-respuesta cudintica para la letalidad por el mismo férmaco. Estas dos curvas se pueden utilizar para generar un indice terapéutico (TI, therapeutic index), que cuantifica la seguridad relativa de un {érmaco, Desde luego, cuanto mis alto es el cociente, tanto més seguro es el farmaco. TI=LD,yEDssaTywanao sordDniud INTERES orn de MRTALOAD ein i ; : SIS imo, excl lager) ours 4-1. Relaciones doss-respuesto, A. La seepucstatéxica a una suse tancia quimica se evala con varias dosi de un intervlot6xic o ltl. El punto medio de la curva que representa el porcetaje de lapoblacin que responde (la respuesta aqui es el fllecimiento) frente a la dosi (excala Jogardumica representa la LD, ola concentracién de un Ermaco que et Jetal en 50% de Ia poblacin. Bx Una transformacién lineal de lo datos en el cuatro A obtenida mediante larepresentacion grilica del logaritmo de la dosisadministuada frente l poreatae de la poblacién que fallece, en unidades de probabildad (probitios. : © ° i 2 Bas m RESPUESTA \ ‘Umbra para Invesecsn Dosis Figura 3. Conan de dosisrespuesto en farma de U para los metales sencales y ls vteminas, Las vitaminas y los metales esenciales son indispensables para vivir y su carencia puede causar reacciones adversas (eepresenadas en el ee vertical, lo mismo que su exces, dando por re- sultado una curva de concentaciSn-electo deforma ea U. Los frmacos muestran una amplia gama de'TI, desde 1 a2 hasta >100. Los farmacos con un TI bajo se deben administrar con precaucidn, Los que corresponden a esta ccalegorfa son el glucésido cardiaco digital y los farmacos ‘quimioterapéuticos antineoplésicos. Los compuestos far- macolégicos con un TI muy elevado son extremadamente seguros como ocurre con algunos antiiticos (p. ¢., peni- cilina), a menos que haya una respuesta alérgica conocida. Bl empleo de la LDsp y EDs no esté exento de des- venlajas, pues las dosis megianas no toman en cuenta que los declives de las curvas de dosis-respuesta para los efectos terapéutico y letal (Wéxicos) pueden ser diferentes. Como ‘una alternativa, la EDgg para el efecto terapéutico se puede ‘comparar con la LD, para la letalidad (efecto t6xico) y asi generar un margen de seguridad ‘Margen de seguridad = LD ED gy Las curvas de dosis-respuesta cusinticas deseritas hasta abo sa representan la proyeccién lineal de las curvas de dosis-respuesta sigmoidea (ig. 4-1). Sin embargo, no todas las curvas de dosis-res- puesta siguen esta forma. Es posible observar curvas de dosis- respuesta con forma de “U" eneleaso de los metals esenciales ylas vitaminas (Hg. 4-3). A una dosis baja se observan efectos adversos, puesto que hay una deficiencia de estos nuttimentos pasa mantenet la homeostasis, A medida que se incrementa la dosis, se aleanza la homeostasis y se lega a la base de la curva de dosis-respuesta de forma de “U", Conforme se inerementa la doxis para superar la ‘cantidad nevesaria para mantener la homeostasis, puede sobzevenit la toxicidad por sobredosis, Por consiguiente, se observan efectos adversos tanto con la dosis baja como con la dosis ata FARMACOCINETICA FRENTE A TOXICOCINETICA ‘OSI ok) Figure 4-2. Comparacn de dossefiaz (ED) y desis ltl (LD). Vase en texto la explicavin de as unidades de probabildad (eobitios), Obsée- ‘ese que la abscisa et una excaalogatsica En los capitulos 2, 5 y 6 se deseriben los principios de la farmacocinética (absoreiGn, distribucién, metabolismo y climinacién) y se exponen detalles especilicos en todo este texto. La foxicocinética (farmacocinética de un frmaco en condiciones que producen toxicidad o exposicién excesiva)puede diferir ntablemente después de la intoxicacisn y es- tas diferencias pueden modificar en alto grado las decisiones de tratamiento y el pronéstico. La ingestién de un férmaco en dosis mayores que las terapéuticas puede prolongar su absorci6n, alterar su unidn a proteinas y su volumen de dis- tribucién aparente y modificar su farmacocinética metabéli- ca, Al tratar una intoxicacién potencial el clinico debe tener presentes dos aspectos primordiales: 1. (Por cuinto tiempo se debe vigilar al paciente asinto- mitico (absorcisn y dinémica del farmaco)? 2, ;Cudnto tardaré un paciente intoxicado en mejorar (cli- minacién y dindmica del farmaco)? Absoreln de los frmacos. Segdin los centros de control toxicolé- ico de Estados Unidos, laintoxicaciGn pot écido acetilsalcilico es una de las principales causas de marbilidad y mortaidad por sobtedosis (Bronstein et al,, 2008). En dosisterapéuticas, el & do aceilsalicfivo alcanca sus concentraciones plasméticas mé ‘mas en ~1 h (cap. 34). Sin embargo, después de la sobredosis, se modifican varios factors relacionados con el firmaco y con 1a fisiologia, La sobredosis de dcidlo acctlsaliclico puede causar cspasmo de la valvula pilériea y demorar Ia entrada del Farmaco en el intestino delgado. El dcido acctilsalciico, sobre todo las formas farmacéuticas con cubierta entérica, pueden expecimeatar coalescencia y formar bezoares, reduciendo el érea de superficie clectiva para la absorcign, Las concentraciones plasméticas mé amas de salicilato derivadas de la sobtedosis de deido acetisalisi- co pueden no alcanzarse durante 4 a 35 h después de Ia ingestion (Rivera tal, 2004), iminacién del Farmaco, Bl Sido valproico tiene una semivida de climinacign (,) de aproximadamente 14 h (Apéadice I) despuss de la administraci6n de una dosisterapéutica. La intoxicacién por Acido valproico puede desencadenar coma, Para pronosticr la dura- cid del coma es importante tomar en cuenta que después dela so- tnedosis parece que se saturan los proceses metabélicos de primer orden y Ia, de eliminacion puede superar las 30a 45h (Sztajnkry- cer, 2002), Este aspecto tiene importantes ramificaciones elinicas relativas al pronéstico, la utlizacig de recursos y el tratamiento, En el cuadro 41 se enumeran algunos Flemacos notorios por su tendencia a producirsintomas iniciales después de un pe- odo de observacién en urgenciastipica de 4a 6 h por una sobre- dosis de Férmacos sospechada, Férmacos que suelen producir sintomas iniciales en un término de mas de 4 a 6 h después de la sobredosis oral” ‘Acido acetlsaleticn Acido valproico Aaticoagulantes watfarinicos Drogas ilegates en sacos de caucho 0 plstico Fizmacos en formulacin de iberacién prolongada Hormona troideas Inhibidores dela monoaminooxidasa Paracetansol Sulfonilureas eee ea er ee ee Inean on arden nod ci. mae cu] [oom | eee) erates] [tee = as Flours 6-6. Gama de efectos de ls frmacos. Tipos de toxicidad de farmacos terapéuticos En terapéutica un férmaco suele producir miltiples efectos, pero por lo gencral sélo se busca uno como el objetivo prin- cipal del tratamiento; la mayor parte de los demés efectos son los lamados efectos adversos de ese férmaco para esa indicacién terapéutica (fig. 4-4). Los efectos secundarios de los férmacos suelen set molestos peto no nocives: com- prenden efectos como sequedad de la boca que ocurre tras, el tratamiento con antidepresivos triefclicos. Otros efectos adversos pueden caracterizarse como efectos t6xicos, Reacciones dependientes de la dosis. Los efectos t6xicos de los férmacos pueden clasificarse como farmacol6gicos, ppatolégicos 0 genotSxicos. Por lo general, a frecuencia y la gravedad de la toxicidad tienen una relacisin proporcional eon Ta concentracién del frmaco en el organismo y con la dura- cisn de Ia exposicisn, La sobredosis de un farmaco constitu- ye un ejemplo espectacular de las toxicidades dependientes de Ia dosis, ‘Toxicidad farmacoldgica. La depresidn del SNC producida por los barbitéricos en gran parte es previsible en una forma dependiente ide la dosis, La evolucisn de los efectos elinicos va desde Ia aa- siGlisis hasta Ia sedacién y la sommolencia y finalmente el coma, Asimismo, el grado de hipotensién que produce la nifedipina guards relacién con la dosis del férmaco que se administra, La discinesia tardfa (cap. 16), un tastorno motor extrapiramidal re- lacionado con el empleo de antipsicdticos, al parecer depende de Ja duracién de la exposicién, Asimismo, puede presentarse toxici- ddad farmacol6gica cuando se administra la dosis correcta: en los pacientes tratados con tetraciclina, sulfonamidas, clorpromazina Y Acido naliixico la exposicisn a la luz solar se acompata de fototoxicidad. Toxicidad patolégica, EI paracetamol (acetaminofén) es meta- bolizado a glacurénido y conjugado de sulfalo no Wxicas y tam biga aun metabolito muy reactivo, N-avetil-p-benzoguinoneinina (NAPQI) a través de isoformas de CYP. A la NAPQL se le conoce como un compuesto intermedia biolégicamente reactivo y tales ‘compuestos intermedios a menudo se forman debido al melabolis- SOOVWYYS Yod NOTDVDIXOINI 3 avarsIKXo1 FPN NTE LE)saTywanao sordDniud INTERES mo del femaco. En dosisterapéuticas, la NAPQI se une al gluta- ‘én nuclesfilo; sin embargo, en caso de sobredosis, el gotamiento de gluta puede desencadenae una nectosis hepatica (lig. 4-5). Efectos genotéxicas. Se sabe que la radiacién ionizante y muchas suslancias quimicas ambientales lesionan el DNA y pueden desen- cadenar efectos tGxicos mutigenos 0 cancerigenas. Muchos de los firmacos quimioterapéaticos antineoplisicos (caps. 60-63) pueden ser genot6xicos. En los capitulos 6 y 7 se describe la genotoxicidad Reacciones alérgicas, Una alergia es una reaccidn adver- sa debida a la sensibilizacisn previa a una sustancia quimica especifica o a una que es estructuralmente similar, Estas re- acciones son mediadas por el sistema inmunitario, Para que ‘una sustancia quimica de bajo peso molecular produzca una reaccign alérgica, ella o su producto metablico suelen ha- cer las veces de un hapteno que se combina con una proteina cendégena para formar un complejo antigénico. Estos antige- nos inducen a la sintesis de anticuerpos, por lo general des- pués de un periodo de latencia de un minimo de una a dos semanas, La exposicién subsiguiente a la sustancia quimica produce una interaccién antfgeno-anticuerpo que desenca- dena las manifestaciones caracteristicas de la alergia. Las relaciones dosis-respuesta no stielen ser evidentes para el desencadenamiento de las reacciones alérgicas. Las reaccio- nes alérgicas se han dividido en cuatro categorias generales basandose en el mecanismo de la alteracién inmmunitaria Tipo I: Reacciones anafilécticas. La anaflania es mediada por an- Licuerpos IgE, El fragmento Fe de la IgE puede unisse a ls recep- {ores en las eéiulas ccbadas y los baséilos, Si despues el fragmento Fab de la molécula de anticuerpo se une al antigeno, se liberan di- raveeana Tcoen, @) TY WL Lo) fe wpa ee i en A oe ‘cutatéin we Macromeléeulas on iy ‘edo mareapinco Muere cout Figuia 65. Vlas del metabotsme del parocetamol y su toxiidad. Bl compuest intermedio txica NAPOI ex N-aclikp-benzoguinenciming versos mediadores(p. ¢, histamina, eucotrienos y prostaglandinas) y producen vasodilataciGn, edema y una respuesta inflamatoria. Los principales objetivos de este tipo de reaccién son el tubo digestivo (alespias a los alimentos), a piel (urticaria y dermatitis at6pica) et aparato respiratorio (rinitis y asma) y el sistema vascular (chaque anafilctco). Estas respuestastienden a presentarse con rapide des- pués del estimulo con un antigeno al cul la persona se ha sensibili- ‘ado y se denominan reacciones de hipersensbilidad inmediata Tipo TI: Reacciones citoliticas. Las alergias de tipo I son medis- das por anticuerpos IgG ¢ IgM y por lo general se tribuyen a su ‘capacidad para activarel sistema de complemento. Los principales lejidos que son objetivo de las reaccionescitoliticas son las eélulas del sistema circulatorio. Son ejemplos de las reacciones alétgicas de tipo TT, la anemia hemolitica provocada por la peniciina, la prpura rombocitopénica provocada por la quinidina y la granu- Jocitopenia provocada por la sulfonamida. Por fortuna, esas reac- ‘ones autoinmunitarias alos firmacos suelen desaparccer al cabo de varios meses después que se elimina el compuesto nocivo, ‘ipo ll: Reacciones de Arthus. Las reaceiones alérgicas de tipo IM son mediadas predominantemente por IgG: el mecanismo con- leva la generaci6n de complejos antigeno-anticuerpo que después fijan complemento, Los complejas se depositan en el endotelio vascular donde se presenta una respuesta inflamatoria destruciva denominada enfermedad por el suero. Este fenémeno conirasta ‘con la reacci6n de tipo TI, en la cual la respuesta inflamatoria es desencadenada por los anticuerpos dirigides contra los antige- nos de los tejidos. Los sintomas de Ia enfermedad por el suero ‘comprenden erupciones cutineas de tipo urticaria, artealgia 0 atts, infadenopatta y fier. Diversos férmacos, incluidos los antibidticos de uso frecuente, pueden desencadenar reaccianes si- milares a las de la enfermedad por el suero, Estas reacciones por lo general persisten durante seis a 12 dias y después desaparecen luna vez que se ha eliminado el compuesto nocivo, Tipo IV: Reacciones de hipersensiblidad tardfa. Estas reacciones son mediadas por linfocitos T y macr6fagos sensibilizados. Cusn- do las eélulas sensbilizadas entran en contacto con el anigeno, 8¢ genera una reacei6n inflamatoria por la produccién de linforinas y Ja ailuencia subsiguiente de neutrsfilos y macréfagos. Un ejemplo de hipersensibilidad de tipo TV o tardiaes la dermatitis por eantac- to causada por la hiedra venenosa Reacciones idiosincrasicas. La idiosincrasia es una reac: lividad anormal a una sustancia quimica que es especilica de un determinado individuo. La respuesta idiosincrisica puede adoptar Ia forma de una sensibilidad extrema a las dosis bajas o de una insensibilidad extrema a las dosis altas de los férmacos. Las reacciones idiosinerisicas pueden de- berse a polimorfismos genéticos que producen diferencias individuales en la farmacocinética del férmaco, a factores farmacodindmicos del tipo de las interacciones entre férma- co y receptor (Evans y Rolling, 1999) o a la variabilidad en la expresisn de la actividad enzimética. Se conoce como far- macogenética el empleo de la informacin genética para ex- plicar las diferencias interindividuales de las respuestas a los ‘armacos o para individualizar las dosis de los férmacos en pacientes con polimortismos genéticos conocidos (cap. 7) Se observa un ineremento de la frecuencia de neuropatia pe- riférica en los pacientes con deficiencias heredadas en la acoilacién ‘cuando se uiliza isoniazida para tratar la tuberculosis, por ejemplo, cexisten aceliladores lentos y répidos debido a polimorlismos de la‘N-acetltransferasa, Muchos varones de raza negra (~ 10%) presen= (an una anemia hemolitica grave cuando reciben primaguina como aantipalddico. Estas personas tienen una deficiencia de la glucosa- 6-fostatodeshidrogenasa en los eritrocitos. La resistencia genéti- ‘camente determinada a la accién anticoagulante de la warfanina se debe a una alleracign de la epéxido reductasa de vitamina K Interacciones farmacolégicas. Los pacientes suelen tra: tarse con més de un férmaco, tienen diferentes opciones indivi- dduales en su alimentacién y también pueden estar consumiendo medicamentos de venta sin prescripcidn médica (OTC, over- the-counter,vitaminas y otros suplementos “naturales”. Esta, naturaleza polifarmacéatica de la asistencia sanitaria obliga a {omar en cuenta las posibles interacciones farmacol6gicas (fig. 4.6), De un modo similar a los cambios observados en la far ‘macocinética y la farmacodinmica después de una sobredosis dun férmaco, las interacciones farmacol6gicas pueden desen- cadenaralteraciones de las tasas de absorci6n, ateraciones de Ia unién a protefnas o diferentes tasas de biotransformacién 0 excrecién de uno o ambos compuestos interactivos. La farma- codindmica de un férmaco puede alterarse por la competencia Alnivel de los receptores y es posible que se presenten interac- ciones farmacodindmicas en las que no intervengan receptores cuando dos férmacos tienen acciones similares através de dife- rentes mecanismos celulares, La induccién o la inhibicién del ‘metabolismo de los farmacos por el sistema enzimstico CYP. (cap. 6) constituye wna de las nteracciones farmacol6gicas que plantean més dificultades clinicas. Lnteracci6n a nivel de la absorein, Un férmaco puede causar un {ncremento o una reduccién de la absorcién de otto farmaco en la Juz intestinal. La ranitidina es un antagonista de los receptores Hl, ala histamina que aumenta el pH del tubo digestivo e incrementa la absorciéa de flemacos bisicos como el triazolam (O*Conner- — rarwacocnércos | | NaCODINA evans q omen armen cer = — Figuia 4-6. Mecansmes y clasifieacisn de las interaciones farmacolé gicas, Semmes et al,, 2001), Por el contrari, la colestiramina que fija fcidos biliares desencadena una disminucién importante de las concentraciones séricas de propranolol y disminuye su efecto ‘una determinada dosis (Hibbard et al, 1984). Interaccién a nivel dela unién aproteinas. Muchos férmacos, por sjemplo, Acido acctilsalieflico, barbitiricos, enitoina (dilenil- hidantofna), sulfonamidas, écido valproico y warfarina, se unen considerablemente a las proteinas presentes en el plasma y el Lit- ‘aco libre (no unido alas proteinas) es el que produce los efectos clinicos. Estos farmacas pueden producir mas toxicidad en caso de sobredosis si se saturan los sitios de unién a las proteinas, en estados fsiol6gicos que originan hipoalbuminemia 0 cuando son desplazados de las proteinas plasmiticas por ottos farmacos, ‘Los efectos anticoagulantes de la warfarina pueden inlensificarse ‘cuando ésta se desplaza desde la protesnas plasmiticas durante el leatamiento simulténeo con écido valproice (Guthiie eta, 1925), Interaccin a nivel del metabelismo. Un férmaco a menudo in- fuye en el metabolismo de uno o diversos otros férmacos (cap. 6) yeslo_es en especial notable en el citocromo P-450 (CYP) del higa do. El paracetamol es transformado parcialmente pot a isoenzima CYP2EL en el metabolito téxico NAPQI (fig. 4-5). La ingestién de etanol, un activador potente de la isoenzima 2E1, puede des- encadenar un ineremento de la susceptibilidad a la intoxicaci6n por paracetamol después de una sobredosis (Dat et al, 2006), Asimismo, diversos antbistaminicos de segunda generacién de- rivados de la piperidina (terfenadina y astemizol) se retiraron det comercio cuando se observé que desencadenaban prolongacién del intervalo QT y taguiarritmias si se administraban simulténea- mente con antibistics de tipo macrélide, Interaccién a nivel de la unin al receptor. La buprenorfina es un ‘opidceo con actividades agonistas y antagonistas mixtos. Se puede ullizar como un analgésico pero es més frecuente que se emplee para tratat la adiccién a los opiiceos. Bl firmaco se une a los xe- ceptores de opisceos con gran afinidad y puede evitar Ia cuforia por el empleo concomitante de narcéticas. Interaccién por la accién terapéutica. Bl dcido acetilsalictlico es un inbibidor dela agregacién plaquetatiay la heparina es un anti- coagulaate; cuando se administran en forma conjunta pueden inere- mentar el riesgo de hemorragia. Las sulfonilureas producen hipo- ¢glucemia al estimular la beracin de insulina pancreética, en tanto {que las biguanidas (metZormina) desencadenan una disminucién de Ja sintesis hepitica de glucosa y estos farmacos se pueden wulizar en forma conjunta para controlar la hiperglicemia de! diahstico, Se dice que una interaccién farmacolégica es aditiva euando el efecto combinado de dos farmacos equivale a la suma del efecto de cada uno de ellos administrado por separa- do. Un efecto sinérgico se produce cuando a accién combina- da supera la suma de los efectos de cada uno de los férmacos administrados por separado. La potenciacién es la crescién de un efecto téxico de un férmaco debido a la administracion concomitante de otro firmaco, El antagonismo es la interfe- rencia de un farmaco con ls accién de otro. Elantagonismo de ‘un fGemaco puede confer una ventaja terapéutica cuando se ‘va a utilizar un fémaco como un antdoto contra la toxicidad de otro. El antagonism funcional ofsioldgico ocue cuando dos sustancias quimicas producen efectos opuestos en la mis- sma funcién; este mecanismo consttuye Ia base de Ia mayor parte de los cuidados de apoyo que se brindan a los pacientes tratados de intoxicacién por sobredosis de un firmaco, El an- SOOVWYYS Yod NOTDVDIXOINI 3 avarsIKXo1 FPN NTE LE)2B saTywanao sordDniud INTERES {agonismo guimico, 0 inactivacién, es una reaccién entre dos sustancias guimicas para neutralizar sus efectos, como el que se observa tras el tralamiento con quelantes. El antagonismo farmacocinético es la alteracisn de la farmacodindmica de una ssustancia (su absorci6n, biotransformacién, disribucién 0 ex- crecién) de manera que una menor cantidad del férmaco llega al Grgano terminal o se reduce su permanencia en el mismo. El antagonismo de receptor comprende el bloqueo del efecto de un farmaco con otro que compite en el sitio del receptor. PRUEBAS DE TOXICIDAD DESCRIPTIVAS EN ANIMALES Las prucbas de toxicidad descriptivas realizadas en animales se basan en dos principios fundamentales. En primer lugar, los efectos de las sustancias quimicas producidas en animales de laboratorio, cuando cumplen los requisites apropiados, son aplicables a la toxicidad humana, Los efectos xicos en ef ser humano por lo general aparecen en el mismo intervalo de cconcentaciones que en los animales de experimentacién, si se calculan basindose en la dosis por unidad de superficie corpo- ral. Si se determinan sega el peso corporal, los seres humanos por lo general son més vulnerables que los animales de experi- ‘mentaci6n, Esta informacisn se uiliza al seleccionar las dosis para los estudios elinicos de farmacos candidatos terapéuticos ¥ para tratar de establecer los limites de la exposicisn permisi- ble a las sustancias téxicas ambientales En segundo lugar, la exposicién de los animales de ex- perimentacién a los farmacos Wxicos en dosis elevadas cons- tituye un método necesario y vilido para descubrir posibles riesgos para los seres humanos que estin expuestos a dosis ‘mucho mis bajas. Este principio se basa en el concepto de do- sis-respuesta cudntica. Por cuestiones précticas, cl nimero de animales que se uliliza en experimentos de sustancias tGxicas por lo general ser pequefio en comparacién con la magnitud de las poblaciones humanas con riesgo potencial. Por ejemplo, tuna frecuencia de 0.01% de un efecto téxico grave (p. ej, cin- cer) representa 25 000 personas de una poblacién de 250 millo- nes. Tal frecuencia es inaceptablemente elevada. Sin embargo, el etectaruna frecuencia de 0.01% en condiciones experimen- tales probablemente exigirfa un minimo de 30 000 animales. ara estimar el riesgo en una dosis baja, se deben administrar dosis allas a grupos relativamente pequefios, La validez de la cxtrapolaci6n necesaria es sin duda una cuestién crucial, Se analizan primeramente las sustancias qufmicas para de- terminar su toxicidad calculando la LD en dos especies de ani- ‘males mediante dos vias de administracion; una de éstas es la via 4e exposicion esperada en el ser humano @ la sustancia quimica due se va e evaluar. Se registra el nimero de animales que muere nun periodo de 14 dias después de una sola dosis. Asimismo, se examina a los animales en busca de signos de intoxieaci6n, letar- gia, modificacin de la conducta y morbilidad, Después se evalia Ia sustancia quimica para determinar su toxicidad con la exposi- cig repetida, por lo general durante 90 dias. Este estudio se leva cabo muy a menudo en dos especies por la via de administraci6n fo de exposicin que se pretenderé utilizar con un minimo de tres sis. Se vigila una serie de variables durante este periodo y al {inal del estudio un patélogo examina los 6rganos y los ted, Se llevan a cabo estudias a largo plazo o erénicos en anima~ les al mismo tiempo que se realizan los estudios cliicos, En el caso de los farmacos, la duracién de la exposicién depende un poco de Ja aplicacin clinica que se pretenda, Si el férmaco normalmente se va aublizar por periodos breves bajo supervisién médica, como en cl easo de un anlimicrobiano, podria ser suliciente una exposicién ‘exénica de los animales durante seis meses. Si se fuese a uilizat el irmaco en seres humanos por periodos més prolongados, puede ser necesario un estudio de uso prolongado durante dos aos. Se suclen emplear estudios de exposicidn erénica para de- terminar el potencial cancerfgeno de sustancias quimicas. Estos ‘studios casi siempre se realizan en ratasy ratones durante la vida ‘promedio de la especie. Otras prucbas tienen como propésita eva- luar la Leratogenicidad (malformaciones congénitas), la toxicidad perinatal y la posnatal, af como los efectos sobre la fertlidad. Los ‘studios de teratogenicidad por Io regular se levan a cabo median te la administraciGn de férmacos aratas y conejas prefiadas duran lc el periodo de organogenesis. Como se indica en el capitulo 6, los anilisis bioinformticos in silicio de las interacciones quiimicas de los sistemas biol6gicos tal vez conteibuyan a tales estudios. TOXICOLOGIA, PRUEBAS . DE TOLERABILIDAD Y ENSAYOS CLINICOS ‘Menos de un tercio de los farmacos que se evaltian en estu- ios clinicos Hegan a comercializarse, Las leyes estadouni- denses y las consideraciones éticas exigen que el estudio de nuevos fairmacas en el ser humano se Ileve a cabo segiin di- reottices estrictas. Tales estudios se aplican a los principios de toxicologia antes mencionados. Tan pronto se considera que un farmaco esté listo para su ‘evaluacién en el ser humano, se debe solicitar ala FDA un permiso de exencién para la investigacién de un nuevo férmaco (IND, Investigational Exemption for a New Drug). La IND comprende. 1) informacién sobre la composicién y el origen del farmaco: 2) informacién sobre su composicién quitnica y produccién; 3) todos los datos derivados de estudios realizados en animales; 4) planes y protocolos elinicas propuestas; 5) los nombres y las eertifiacio- nes de los médicos que llevaran a cabo las estudios clinicos, y 6) ‘uns recopilacién de los datos clave para el estudio del férmaco en celser humano y que se pone « disposicién de los investigadores y sus consejos de andlisis institucional. ‘A menudo se necesita cuatro a seis aos de pruebas elinicas ‘para acumulary analizar todos los datos necesarios. La evaluacién en ‘ler humano se comienza despuss que se han conclido ls estos ide toxicidad animal aguda y subaguda suficientes. Las pruebas de tolerancia créinic en los animale, includes los estudios de caxcino- zenicidad, por lo general se realizan al mismo tiempo que los esta- ‘os clinicos, En cade una de las tres fasesformales de los ensayos cliicos, los voluntarios oles pacientes deben estar informados de la ‘etapa de investgacién en que se encuentra un férmaco asf como de los resgos posiblesy se les debe permitirrechazar o dar su consen- limicnto para recibir el Lérmaco, Estos reglamentos se basan en los principios éicas establecidos en la declaracin de Telsinki. Ademés ‘dela aprobacién de la organizacién financiadray la FDA, un conse- 40 de andlsis institucional interdisciphnario donde se levaré a cabo ‘elestudio clinica sobre el férmaco debe analiza y autorizat los pl nes centlicos y éicas para realizar las pruebas en seres humanes. in Ia fase 1, se establecen los efectos del férmaco dotermi- nados por la dosis en un pequeio nimero (20 a 100) de veluntaios sanos. Aungue el objetivo es descubnir la desis maxima tolerads, cel estudio esta concebido para evitar una toxicidad grave, Si es deesperar que el férmaco tenga una toxicidad importante, como puc de ser el caso con el atamiento de las neoplasia cancerosas y del SIDA, en la fase 1 se recure a los voluntaros con la enfermedad ‘mas que los voluntarios sin la enfermedad, Los estudios de fase 1 estin concebidos para determinar los probables limites del inter- valo de dosis elinicas inocuas. Estos estudios pueden ser abiertos 0 no ciegos; es decir, los investigadoresy, los investigadores y los suje- tos saben To que se les est adminstrando, Una alternativa es que ios ensayos pueden ser “a ciegas” o controlados por placcho, o ambos La selectin del disefio depende de! frmaco, la enfermedad, los ob- Jetivos de los investigadores y consideraciones éticas. En esta fase se detectan muchos efectos téxicos previsibles y se suele llevar a cabo Ja medicién de la variables farmacocinéticas de absorci6n,f,y me- tabolismo, Los esti de fase 1 por lo general se llevan a cabo en centros de investigacién y lo realizan farmacélogos clinicos. Enla fase 2, el Farmaco se estudia en pacientes con la enfer- ‘edad elegida como objerive para determinar su efcacia (“pruc- ba de concepto") y las dosis que se van a uilizar en eualesquier studios de seguimiento, Un nlimeso moderado de pacientes (100 2200) son estudiados con detalle, Se puede utilizar un disefio de enmascaramiento simple, con un placebo inerte y un firmaco ac- tivo establecido (control postivo) ademés del férmaco en fase de investigacién, Las estudios de fase 2 suelen realizarse en centros eliieos especiales (p. e., hosptales universitarios). En esta fase se puede detectar una gama mas amplia de efectos txicos, Los es- tudios de fase 2 tienen la tasa més elevada de fracasos de férmacos y s6lo alzededer de 25% de los mismnos llega ala fase 3 En a fase 3, el farmaco se evalia en muchos mas pacientes con la enfermedad elegida como objetivo —por lo general milla- res— para establecer na vez mis y contirmar la tolerabilidad y Ia eficacia, Utlizando la informacién recopilada en las fases 1 y 2, las estudios de fase 3 tienen como objeto minimizar los errores ‘eausados por los efectos placebo, la evolucin variable de la enfer- ‘medad, ec. Por tanto, a menudo se ullizan las enicas de doble fenmascaramiento (doble ciego) y eruzamiento. Los estudios de fase 3 suelen realizarse en mbites similares a los previstos para I aplicacién final del frmaco. Los estudios de fase 3 pueden set icles de disefar y poner en practica y son extraondinariamente ccostosos debido al gran némero de pacientes que intervienen y la cantidad de datos que se deben recabar y analiza. El fismaco se formula como se va a comercilizar, Los investigadores suelen sor cspecialistas en la enfermedad que se esté tratando. Determinados efectos téxices, sobre (odo los causados por procesos inmunita- ‘os, pueden resultarevidentes en los estudios de fase 3. Silos resultados de la ase 3 cumplen las expectatvas, se soi- citaala FDA el permiso para comercializarel nuevo firmaco. Parala aprobacién de la comercializacin es necesaro remit una soliitud {de un nuevo Farmaco (NDA, New Drug Application) (0 en el caso de Jos compuestos biol6gicas, una solicitud de autorizacién biol6gica [BLA, Biological License Application)) 2 la FDA. Obsérvese que ‘aun en esta elapa del proceso, la experiencia con el nuevo fésmaco se limita a la informacién referida par algunos millaes de pacientes, Por consiguicnt, la vigilancia después de la omercializacién es de- cisiva para determina la verdadera toxicidad del férmaco a medida due se administra @ una poblacién mucho mas numerosa en la cual serdn notoras las reacciones adversas com una lrecuencia baja. EPIDEMIOLOGIA DE LAS REACCIONES ADVERSAS DE LOS FARMACOS E INTOXICACION FARMACEUTICA La intoxicacién puede presentarse de miltiples maneras tras las exposiciones terapéuticas y no terapéuticas a férma- Circunstancias potenciales en las que se presentan intoxicaciones “Toxicidad terapéalica de los (armacos [Exposicién de nifios pequefios exploradores ambiental Iaboral Absa recreativa Bzror de medicacién Enor de prescripeiéa Error de dispensacién Error de administracién Adminstracia con el propésito de atolesionarse ‘Administraci6n can el propésito de dtiara otra persona cos 0 sustancias quimicas (cuadto 4-2). La incidencia de reacciones adversas graves y mortales a los férmacos en los hospitales estadounidenses es muy alta (Institute of Medi cine, 1999; Lazarou et al., 1998). Se calcula que cada aio aproximadamente dos millones de pacientes hospiltalizados presentan reacciones adversas graves a los farmacos y alte- dedor de 100 000 presentan reacciones adversas mortales La aplicacién de los principios satisfactorios de la prescrip- cign que se describen en el Apéndice Ly se relacionan en el cuadro 4-6 ayuda a evitar estas reacciones adversas, Algunos efectos tSxicos de los férmacos pueden preverse to- mando en cuenta su mecanismo farmacolégico conocido: sin em- ‘argo, a menudo no es sino hasta el periodo subsiguiente a la ca- rercializacin cuando la toxicidad terapéutica de un férmaco llega a conacerse totalmente. En Estados Unidos, e! sistema para la apro- acid de nuevos farmacos suele exigir 610 500 a 3000 sujetos ex- puestos. Es posible que este sistema permita identifica los efectos adversos que curren en 1% 0 més de los pacientes que reciben un irmaco (Strom, 2004) El Sistema de Notificacién de Reaeciones Adversas se basa en dos sebiales para detectar ls reacciones ad- versas ms inftecuentes. En primer lugar Ia FDA exige (Cédigo de Reglamentos Federales, Titulo 21, Volumen 5, Seccién 314.80) alos laboratories productores de férmacos que leven a cabo wna vigilancia de los frmacos de venta con prescripeién médica des- pués de la comervializacién y existen reglamentos similares para los productos de venta sin preseripcién médica. En segundo lugar, la FDA opera un sistema de notiicacién voluntaria (MedWatch, en linea en https www £da.govSafety/MedWatch/default htm) lispo- nile tante para el personal sanitario como para el consumidor. Los hhospitales también pueden brindar apoyo a los comités de vigilan- cia de reacciones adversas de los {armacos para que investiguen las posibles reacciones adversas y para que los resultados de estas investigaciones se comuniquen a la indusiria farmacéutica y a las autoridades sanitarias. Lamentablemente, toda serie de datos nacio- rales subestimaré en grado importante Ia morbilidad y la mortali- dad atrbuibles a las reacciones adversas a causa de las deficiencias en la notficacin y porque es difeilestimar el denominador de las exposiciones totales del paciente para cada reaccién adversa que se nolifica una vez que se comienza a comercializar el [érmaco, Como un ejemplo, la vigilancia posterior a la comercial cig permitié idemtiticar Ios efectos adversos relacionados con el rmodulador del receptor de serotonina cisaprida, Se sabia que este irmaco intensiticaba la motilidad del tubo digestivo y se comer- Cializaba en Estados Unidos para traar el reflujo gastroesofagico, SorvWays ¥od NOIDVOIXOINT 3 avarotKo1 [ESTEE]saTywanao sordDniud INTERES 1a vigilancia subsiguiente a la comercializacién revel6 que la ci saprida se acompafaba de prolongacién del intervalo QT y que predisponta a las arzitmias ventricular. Se dejé de comercializar y los estudios de casos y testigos subsiguientes demostraron un Increment del riesgo de arritmias (Hennessy etal, 2008), En la actuslidad la eisaprida se distsibaye s6lo a través de un programa de acceso para investigaciéa conttolado por el laboraterio pro- ductor. En otro caso, se cteia que los inhbidores selectivos de Ia recaplacién de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake in- Iubitors, cap. 15) eran mis inocuas que los inhibidores de la mo- rpoaminooxidasa y los antidepresores ticflicos y se prescriben fen general para el tratamiento de Ia depresiGn; sin embargo, en las estudios actuales subsiguientes a la comercializacién se est cevaluando si el empleo de los SSRI predispone al suicidio a los pacientes adolescentes y adultos j6venes (Barbui et al, 2009). Por consiguiente, la determinacién de los efectos adversos de los fat- ‘macos va mas alld de las etapas de su desarrollo, Segiin se observa en el cuadro 4-2, la toxicidad te- rapéutica de los farmacos constituye sélo un subgrupo de las intoxicaciones. El mal uso y el abuso de los férmacos de venta con prescripcién médica y de las drogas constitu- yen un problema de salud péblica importante. La incidencia de la intoxicaci6n no yatrégena, no intencional es bimodal, afectando principalmente a nifios pequesios curiosos de uno cinco aftos de edad y a los ancianos. La sobredosis inten- cional con Férmacos es més frecuente en los adolescentes y en los adultos. Cincuenta y uno por ciento de las exposi- ciones a sustancias t6xicas notificadas a la American Asso- ciation of Poison Control Centers (AAPCC) afectan a niios de cinco o menos afios de edad, pero este grupo constituye menos de 3% de los decesos notificados, lo cual demues- tra que las intoxicaciones intencionales son inherentemente is peligrosas que las exposiciones por curiosidad o inad- vertidas (Bronstein et al, 2008), La cuantifcacién exacta de los casos de intoxicacién no ‘erapéutica sigue siendo difeil de estimar. El Narional Instrute of Drag Abuse (NIDA), comisioné a la Universidad de Michigan para que levase a cabo la encuesta "Vigilancia del futuro” en ai- fos estadounidenses de edad escolar para determinar los tipos de uso de drogas (NIDA, 2009). En 2008, 47% de los estudiantes aque cursaban los ttimos aos de secundaria encuestados respon dieron que habfan utilizado previamente una droga ilegal. De los j6venes con sbuso del consumo de férmacos, 13% notilicaron haber consumido en exceso un narcético no herofnico, 10% una droga anfetamfnica, 8.9% una benzodiazepina, un antidepresivo (ub anlipsicético y 8.5% un barbititico, El NIDA también se encarga de vigilar las consulas en el servicio de urgencias a través de la Drug Abuse Warning Nerwork (DAWN). Bn 2006, cerca de 250 consullas en el servicio de urgencias por 100 000 de pobla- ign estuvieron relacionadas con efectos toxicos de los firmacos 4 49% de estas consultas se relacionaron con el empleo no médico Yel abuso del consumo de productos farmacéaticos (U.S. DHHS), Enel cuadro 4-3 se enumeran las cinco sustancias principales que produjeron muertes relacionadas con drogas notificadas a la red DAWN en 2005 por los eansultorios de examinadores méticos. La AAPCC (www.2apce.org) offece un teléfono de urgen- cias para informacién gratuita sobre las intoxicaciones en todas las entidades estatales de Estados Unidos y han recabado notlica- ciones volustarias de exposiciones potenciales a sustancias t6xi cas por més de 25 aos. En la actualidad tienen registrados en su Las cinco drogas principales que se correlacionan con decesos ‘Cocaina Opiiceos Benzediazepinas Alcohol ‘Aantidepresivos Posne US DS, Sustancias que més a menudo intervienen en las exposiciones a intoxicaciones humanas Sustani % Analgésicos 125 Productos para cuidado personal 31 Sustancias para limpieza 87 Sedantes,hipnéticos y antipsicéticos 62 ‘Cuerpos extraes sa Preparados t6picos 45 Meaicamentos para tratar el resfriado y la tos 45 Antidepresivas 40 Pure Duo de Bros a, 2008 Sustancias téxicas relacionadas con el mayor nimero de decesos humanos ‘Sedantes, hipnstieos y antipsieéticas Paracetamol ‘Opiécens Aatidepresivos Firmacos cazdiovasculares Drogas estimulantes y de la calle Alcoholes ‘base de datos més de 46 millones de casos de exposicién humana. Ep 2007, cerca de 2.5 millones de casos, incluidas 1 239 intoxi- ceaciones mortales, fueron notlicados voluntariamente al National Poison Data System (NPDS) de la AAPCC. Ochenta y tres por ‘iento de las exposiciones humanas a sustancias txicas que se no- tficaron al NPDS fueron no intencionales, 13% fueron intencio- rales y 2.5% fueron reacciones adversas (Bronstein et a., 2008) En Jos cuadros 4-4 4-5 se presentan las sustancias afectadas més ‘ menudo en las exposiciones humanas y los decesos. PREVENCION DE LA INTOXICACION Reduccién de los errores de medicacién. Durante el ‘iltimo decenio se ha prestado considerable atencién a la reducciGn de los errores de medicacién y a las reacciones adversas a los férmacos (ADE, adverse drug events). Los cerrores de medicacién pueden presentarse en cualquier parte cl proceso de prescripciGn o uso de medicamentos, cn tanto {que las reacciones adversas son lesiones relacionadas conel empleo o no empleo de los medicamentos. Se conside- ra que los errores de medicacién son SO a 100 veces més frecuentes que las reacciones adversas (Bates et al., 1995). ‘Algunas reacciones adversas, como las alergias previamen- te desconocidas, no son prevenibles, pero la mayor parte de ellas se pueden prevenir. Tradicionalmente en las salas de hospitales se han ensefiado los “cinco aciertos” de la admi- nistracién de medicamentos sin riesgo: Farmaco correcto, paciente correcto, dosis correcta, via correcta y horario correcto. ‘Sin embargo, para poder reducir los errores de me- dicaci6n es necesario un andlisis de los sistemas que inter- vienen en la prescripcién, documentacién, transcripeidn, dispensacisn, administracidn y vigilancia de un tratamicn- to, segtin se presentan en el Apéndice I, Los procedimien- tos satisfactorios para el uso de los medicamentos tienen controles obligatorios y redundantes, como el hacer que un farmacéutico, un médico y una enfermera revisen y confit- ‘men que una dosis de un medicamento prescrito sea la apro- piada para un paciente antes de administrar el {érmaco. Bn tal sistema, los errores de medicacién ocurren sélo cuando existen varios “agujeros” en las medidas de seguridad para la administracién de los medicamentos y se alinean sinnulté- neamente (fig. 4-7), Se han recomendado varias estrategias pricticas para reducir los errores de medicacién, tanto en hospitales como en ottas unidades de asistencia sanitaria (cuadro 4-6) y estas estrategias constantemente se estén ac- tualizando. Prevencién de la intoxicacién en el domicilio. Enel cua- dro 4-2 se muestra que hay varios contextos hacia los cuales se puede dirigir la prevencién de la intoxicacién. Se debe tratar la depresién y las ideas suicidas, La exposicisn a los peligros en el domicilio, en exteriores y en los ambientes Exot 8 Ftesto adverse Fioue 4-7. Modelo de “queso sueo” de eres en la medicacisn. Vacios puntos de contol suelen exist para idetificary evitar una reaccién ad versa aun frmaco y esta reacién adverse s6lo puede ocumt# existe agujecs en la alieacion de varios sistemas. A. Un err sistmtico no Aesencadens una reaccin avers, pues se evita con oa verificacin en lsistema, B, Cuando varios ores sstemdticos a alineanes posible que ‘cura una reaesi6n versa, (Adaptada de Reason, 2000.) Recomendaciones practicas para reducir los errores de administracién de medicamentos® ‘corto plazo + Mantener los sistema de distribuci6n de dosis en unidades para los medicamentos que no son de urgencia + Hacer que las farmacias preparen las soluciones intravenosas + Retrar los medicamentosinherentemente peligrosos(P. ¢ KC! concestrado) de lugares donde se aiende a pacientes + Implantar procedimientos especiales para los Lérmacos com alo riesgo + Mejorar los recursos de informacién las férmacos + Mejora la nformaci6n para laadministraci6n de los ‘medicamentos dirgida alos médicos + Informar a los pacientes sobre el uso seguro y exacto de los smedicamentos + Mejorar la comunicacién de es médicos de eahecera con los Tarmacéuticos A largo plazo Implantar medidas de seguridad basadas en nuevas ecnologias: + Captura dela prescripcién en el ordenador + Veriicacién infarmstiea de las dsisy las alergias + Seguimiento informético de la medieacién + Uiilizaee6digos de bazeao lectares electeénicos para la reparacin y a administracién de medicamentos de trabajo debe reducitse a grados aceptablemente alean- rales, Las estrategias de prevencién de la intoxicacién pue~ den clasificarse como pasivas, las cuales no exigen un cam- bbio de 1a conducta por parte del individuo, o activas, las cuales obligan a una adaptacién continuada para que resul- ten eficaces, Las estrategias de prevencién pasiva son las mis eficaces y en el cuadro 4-7 se enuncian varios tipos de prevencién pasiva de Ia intoxicaci Estrategias y ejemplos para la prevencién “pasiva”” de las intoxicaciones ‘Reducir la manufacturay venta de sustancias Gxieas Retirada de la fenformina del mercado farmacéutico en Estados Unidos Disminui la canidad de sustanca txiea en productos de Limitar el mimero de comprimidos contenidos en um solo frasco de dcide acetitsalietlice para tactantes [Evita el aceso alas sustanciastxicat El empleo de envases resitentes a nifios ‘Modiiear la formulaciéa del producto Retirar el etanol del enjuague bucal SOOVWYYS Yod NOTDVDIXOINI 3 avarsIKXo1 FPN NTE LE)82 saTywanao sordDniud INTERES 1a incidencia de intoxicacién en los nifas ha disminuide Aristicamente en los stimos cuatro decenios. La tendencia favo- rable en gran parte se debe a las mejoras en el envasado seguro de férmacos, limpiadores de drenajes, urpentina y otras sustancias 4quimicas domésticas, las mejoras en la capacitacién médica y la asistencia sanitaria, y a un incremento de la concienciacién del piblico en torno a las posible sustancias txicas. De 1958 a 1973, la ingestién de fcido acetitsaliciico era tuna causa frecuente de muerte por intoxicacién durante la in- {ancia. En 1973, se inslauraron reglamentos que exigian envases resistentes a nifios para los productos que contenfan Acido avetl- salicflco dinigidos al consumidor, y este cambio en el envasado se acompaié de una reduccién de 34%e en la tasa de mortalidad infantil relacionada con el écido acetlsaliciico (Rodgers, 2002) En 2007, no se notificaron decesos por fcido acetilsalicilico en niios menores de seis aos de edad a los AAPCC (Bronstein et al, 2008), De 1983 a 1990, el hier fue la causa individual mas {recuente de mortalidad por ingestién no inlencional de férmacos cn nifos menores de seis abs de edad y contsibuyé en casi un tercio a tales fallecimientos. En 1997, se exigié envasar en una presentacién de dosis untaria los productos farmacol6gicos con '30:mg o més de hierro elemental por unidad de dosis, Este cambio cen cl envasado se elacioné con una disminuciéa de la mortalidad (oportunidades relativas de 0.07; intervalo de confianza de 95%: (0.52.80.01) (Tenenbein, 2005), PRINCIPIOS TERAPEUTICOS DE LAS INTOXICACIONES La mayor parte de las intoxicaciones notificadas a los cen- tos de control toxicoldgico de Estados Unidos se conside- ran no t6xicas 0 sélo minimamente tGxicas (Bronstein et al., 2008), Cuando cabe esperar la toxicidad, o se presenta, lo prioritario del tratamiento de la intoxicacién es brindar apoyo a las funciones vitales hasta que se elimine del or- ganismo el ffrmaco o Ia sustancia quimica, Debido a la manifiestaci6n aguda de los efectos y Ia duracién limitada de los mismos, en la mayor parte de los frmacos, el trata- miento de las intoxicaciones debe ser inmediato y dirigir- se a objetives concretos. El primer objetivo es mantener las funciones vitales y evitar que se alteren. El segundo es mantener la concentracién de la sustancia (éxica en los te- jidos lo mas baja posible evitando su absorcién y aumen- (ando su eliminaciGn, El tercer objetivo es contrarrestar los efectos toxicolégicos de la sustancia téxica en los sitios afectados. Estabilizacién inicial del paciente intoxicado. El re- curso nemotéenico "ABC” de la asistencia urgente que se ennsefia en todas partes es aplicable al tratamiento de la in- toxicacién aguda (cuadro 4-8). En los casos graves, puede necesitarse intubacién endotraqueal, ventilacién mecsnica, apoyo farmacolégico @ la presisn arterial o puede ser nece- sario y apropiado el apoyo circulatorio extracorporal. Identificacién de los tipos clinicos de toxicidad. Una anamnesis detallada permite crear una lista de medicamen- 'ABCDE: enfoque terapéutico inicial en la intoxicacién aguda fas respirtorias_ Mantener Ia permesbilidad ‘Mantener la oxigenaciény la ventlaci6n ‘adecuada Mantene el Ajo sang ‘rganosvitales Respiracién Circulacién 1 adecuado de ‘Valorar Ia diefuncién del sistema nervioso central Sse observa dacopacidad neuolsica + La administracin de oxigeno (verificar la fximetria de pulso) + Administraciin de dextrosa(verificar la ‘concentracién sanguinea de glucosa) + Adbinistracién de naloxona (evaluar una prueba de tratamiento empirice) + Tiamina (para los pacientes adultos que reciben dextrosa} ‘Valorar un “toxfndreme” (cuadeo 4-9) Discapacidad Exposicién tos 0 firmacos disponibles que podrfan intervenir en una intoxicaci6n, A menudo la observacién de los sfntomas y signos fisicos son la tinica clave adicional para el diagnés- tico de una intoxicacién, Los grupos de signos y sintomas {isicos que se relacionan con los sindromes de intoxicacién cespeefficos se conoven como toxindromes (Brickson, 2007; Osterhoudl, 2004), En el cuadro 4-9 se describen los toxin- dromes frecuentes El anlisistoxicol6gico de firmacos en I orina que se suele ullizar es un inmunoandliss que se realiza para detectarfarmacos de abuso Trecuente como anfetaminas, barbitiricos, benzodiaze- pinas, cannabis, cocaina y opiaceos. La intoxicacién aguda con «sas sustancias por lo general se puede determinar con base en los ‘datos elinicosy ls resullados de estos andlisis por lo regular no se oblienen con la suficiente rapidez para que sitvan de gufa en la es- tabilizacién, Ademés, la deteccién de farmacos o sus metabolites ‘e0 un inmunoandlisis de orina no significa que el férmaco detec: lado sea la causa de laintoxicacién actualmente observada. Cuan do no es posible descartar la ingestién de paracetamol o cido acetlsalicilice por los antecedentes de exposicin, se recomienda la cuantificacién de estos férmacos en el suero, ‘Un electro diograma (ECG) puede ser stil para detectar bloqueos cardiacos, Dloqueo de los conductos de Na o blogueo de los conductos de K* que acompaiian a clases de farmacos espectficas (cuadto 4- 10), Los andlisis de Iaboratorio adicionales, como el empleo de las determinaciones de gases sanguineos, quimicas sanguineas, hhemogramas completos y otras pruebas, deben adaplarse ala cir ‘cunstancia de la intoxicacién individual, Descontaminacién del paciente intoxicado. Las expo- siciones a t6xicos pueden ocurrir por inhalacién, absorcién culénea o mucosa, inyeccidn o ingestién, El primer paso para cvitarla absorcién de la sustancia t6xica consiste en in- \errumpir cualquier exposicisn persistente. Si es necesatio, se deben lavar los ojos y la piel con agua abundante,Toxindromes frecuentes TAMAR DE LAS CLASE DE FARMACO ExEMPLOS estapo menta_[ wR [ar [ae | 1 | Pupiias orros: ‘Simpatcomiméicor | Cocaina ‘Asitacién TIT] [tt “Tembores, diaforess Aofetaina Difenhidramina Delirio TT T(t Tieo, rubefaccién Atrpa belladonna ‘Organoioalace | Sominolencialcoma TT OW ‘SLUDGE? fasciculaciones Heroine Somnolenciacoma | | |L| |U Oxicodona ‘Sedanteshipndiicos | enzodiazepinas __ | Somnolencialcoma Tv Burbiteicos Salicilatos Kcido acetilsalicico | Confusién T tlt Diaforesis, vémitos Blogueante eos | Verapanslo Ti conducts de Ca?* THR Frecendn rac BP pein ane RR, eae repiorin Tempurta “SLUDGE cess mavasics cone niin laine, acc, lean, ‘onions expan goin 9 weno, La descontaminacién del tubo digestivo es el proceso para evitar o reducir la absorcién de una sustancia después que se ha ingerido. Las estrategias primarias parala desconta- ‘minaciGn del tubo digestivo son vaciamiemto géstico, adsor- cin de Ia sustancia t6xica y catarsis. Las indicaciones mini- zmas para considera la descontaminacién del tubo digestivo son: 1) la sustancia t6xica debe ser potencialmente peligro- 2) la sustancia téxica debe esta todavia sin ser absorbida enel estémago o en el intestino, de manera que la desconta- wo minacién debe ser poco después de la ingestién, y 3) el pro- cedimiento debe poder realizarse sin riesgo y con la técni- a apropiada. Pocas veces se recomienda ya la evacuacién gfstrica, pero la administracién de carbén activado y Ia irri- gacién de todo el intestino siguen siendo opciones terapéu- ticas La evacuacién gastrica puede intentarse provocando el v6~ ‘mito o mediante el lavado gistrico. Histéricamente, los métodos farmacol6gicos para estimular el vérnito han consistdo en la ad- Diagndstico diferencial de la intoxicacién (vista parcial) segtin las manifestaciones electrocardiogréficas de la toxicidad [BRADICARDIA/BLOQUEO CARDIACO PROLONGACION DEL INTERVALO QRS PROLONGACION DEL INTERVALO ai Colinérgicos| Fisostigmina ‘Neostigmina Organofostatos, carbamatos Rérmacos simpaticolitces [Antagonistas de receptor Clonidina Opiceos Otros Digoxina Blogueantes de los condctos de Ca Lito Aantiartmicos Buprepicn Cloroquina Difenhideamina Lamotrigina Fenotiazinas Propranolol Aatidepresivostrifelicos (Véase Avizona Center for Education and Research on Therapeutics, gina Web, up www. azcertorg/mesdical-pros/drag- Tistscrg- list cfm) SOOVWYYS Yod NOTDVDIXOINI 3 avarsIKXo1 FPN NTE LE)saTywanao sordDniud INTERES ‘ministracin de desis potencialmente txicas de sulfato de cabre 0 de apomorfina, mis recientemente,eljarabe de ipecacuana asumi6 su lugar como el firmaco preferido para provocar el vémito. Se haa demostrado en estudios de voluntaios que en condiciones 6p- timas Ia evacuacién géstrica reduce la absorcién del frmaco en casi un tercio (Tenenbein, 1987). Un estudio aleatorizado sobre el vaciamicnto gistsico en pacientes intoxicados no mostté mejoras en el desenlace clinico (Pond et al., 1995), pero la seleccién de ls sujetos y el tiempo del tratamisnto pueden haber sesgado cl estudio hacia la hipdtesis nula. Raséndose en el andliss de las pruebas existentes, la American Academy of Pediateies ya no re- comienda el jarabe de ipecacuana como parte de su programa de prevencidn de las intoxicaciones en nics (AAP. 2003) y la. Ame- rican Academy of Clinical Toxicology prohibe el empleo siste- imético de la evacuacién géstrica en el paciente con intoxicacién (ACT, 2004, Manoguerra y Cobaugh, 2005). La aplicacién cada vver menos frecuente del jarabe de iperacuana en el tratamiento de a intoxicacign se pone de maniliesto por su empleo en menos de 0.19 de los eases notificados a los AAPCC en 2007, en compara- cei6n con aproximadamente 10% en 1987 (Bronstein etal, 2008) Jarabe de ipecacuana, La FDA, autorié vender sin preseripeién médica el jaabe de specacuana en 1965. Los alcaloides cefaina y ‘emetina que conticnen jarabe deipecacuana hacen las veees de emé- ticos por un efecto de ieritacién local sobre el intestno y también por un efecto central sobre la zona quimiorreceptora detonadora enel tea postrema del bulbo raquideo. El jarabe de ipecacuana se comercializa en frascos de 0.5 y 30 ml, Laipecacuana se administra por via oral en una dosis de 15 ml en los nifios de hasta 12 aos y 30 tal para los nitios mayores y los adultos. La administracién 4e ipecacuana suele acompafarse de un trago de agua y produce de manera fable el vémito en 15 a 30 min, Las contraindicacio- nes para Ia adminisiracin del jarabe de ipecacuana son depresion existent o inminente del sistema nervioso central, ingestién de un firmaco corosivo 0 que contenga hidrocarburo (debido al surgi- ‘miento de neumonia quimica) 0 la cxistencia de un trastorno méi- co que pueda exacerbarse por el vémito. Los pacientes bulfmicos than mal utlizado la ipecacuana; en casos de Wastosno facticio(sin- drome de Munchausen) con sfntomas fisicos y de abuso ex6nico, Ia ipecacuana puede causar anomalias de los electrlitos en suero, miocardiopatia eritmias ventriculares y muerte de paciente Layado gistrics. El procedimiento pars el lavado géstrico consis {een introducir una sonda géstica (del nimero 24F en los nifios pequetios y hasta 40F en Jos adultos) en el estémago mientras el paciente se coloca en la posicién de deesbito lateral izquierdo con Ia cabeza en un nivel més bajo que los pies. De preferencia, la sondla debe estar disefiada expectticamente para el lavado y tendrs agujeros laterales de gran tamafo en el tubo. Después de extracr el contenido géstrico, se administran y se retiran 10 a 15 mlikg (has- ‘a 250 mi) de solucién salina para el lavado, Este procedimiento ‘ontinga hasta que el Kquido del lavado se recupere claro, Las complicaciones del procedimiento son el traumatisme mecénico el estémago o el eséfago, le aspiracién pulmonar del contenido {strico y a estimmulacién del nervio vago. La adsorcién de una sustancia (Gxica designa la fija- cin de la misma a la superficie de otra sustancia, Una toxina absorbida esta menos disponible para la absorcisn hacia el organismo. Es bien sabido que la sensacisn de plenitud det cestémago por una comida afecta a Ia cinética de la absor- cin de un {4rmaco. Se ha recomendado la tierra de Fuller como un adsorbente para el paraquat, El azul de Prusia fija talio y cesio y el poliestireno de sodio puede adsorber litio, Bl adsorbente mas frecuente que se utiliza en el tratamiento dela sobredosis aguda de férmacos es el earbén activado studios realizados en voluntarios indican que el car bn activado es mis eficaz para reducir Ia adsorciGn del frmaco que el vémito provocado o Ia evacuacién gésttica (Tenenbein, 1987). En un documento de los eriteios de la American Academic of Clinical Toxicology para el empleo del carbén activado en una sola dosis, se comunica la opinién de que el carbén en una sola dosis no se debe administra sis- tematicamente en el tratamiento de los pacientes intoxicados y que sélo se debiera evaluar su uso si una persona ha ingeri- do una sustancia potencialmente txica hasta una hora antes de la administracién del carbén activado (ACT, 2005). En 2007, se uilizs el carbén activado en 4.3% de los casos no- lifcados a los eenttos de conttoltoxicol6gico estadouniden- ses (Bronstein etal, 2008). Los indicios clinicos de mejoras| ‘en las variables vitales del paciente tas el tratamiento con ‘carbon activado estin surgiendo lentamente (Buckley etal, 1999; Isbister et a., 2007; Page et al, 2008), pero todavia se ccarece de buenos resultados derivados de ensayos elinicos. Carbon activado. El carbin se crea a través de la piréisis contro- lada de la materia orgénica y es activado através de un vapor o tr=- lamicnto quimico que inerementa su estructura porosa interna y la ‘capacidad de adsorcién de su supertice. La superficie del earbn sctivado contiene un ambiente de carbono, como grupos carboni- lo¢ hidroxilo, que pueden fijarsustancias txicas. La dosis reco mendada sucle ser 05 a 2 g/kg de peso corporal, hasta una dosis ma tolerada de 7S a 100 g. Como una estimacién aproximada, 10 g de carbén activado se espera fijen alrededor de 1 g del farms co Lacficacia del carbén activado para adsorber el férmaco ingeri- {do disminuye conel tiempo, Se considera que el carhén no adsorbe bien alcoholes, compuestos corrosives, hidrocarburos y meiales. Las complicaciones del tratamiento con carb activado son vomito, estreiimiento, broncoaspiracién pulmonary muerte. Los se- «dimentos del carbén son negros y terrosos; en una serie de nifos alos {que se oftecié carbén en un servicio de urgencias pediticas, s6lo 44% de los nihos menores de ses afios aceptaron la sustancia por via oral (Osterhoual et a, 2004a). La administracién nasogésrica de ‘carbéinincrementala frecuencia de vémito (Ostehoudt etal, 20046) y puede aumentar el riesgo de broncoaspirariGn pulmonar. No se ‘debe administrar carbn a pacientes con sospecha de perforacin del tubo digestivo 0 los que tienen indicaciones para endoscopia. Irrigacién de todo el intestino. La irtigacién de todo el intestino (WBI, whole bowel irrigation) consiste en la admi- nistracin enteral de abundantes volimenes de una solueién isoosmética de electrlitos con polietilenglicol de gran peso molecular con el objetivo de eliminar Ia sustanca téxica por elrecto antes que se absorba. Las posiblesindicaciones para Ia irigacién de todo el intestino son: 1) “portadores de dro- gas” con sacos intestinales de dogas ilegales; 2) pacientes ‘eon sobredosis de hicrro; 3) pacientes que han ingerido fér- ‘macos de parches, y 4) pacientes con sobredosis de férma- ‘cos de liberacién prolongada 0 formadores de hezoares. La solucién electrolitica con politilenglico! suele adminis trarse-a‘una tasa de 25 a 40 mil/kghh hasta que el liquid que sale por el recto esté claro y no se expulse ms frmaco, Para aleanzar ‘eslas tasas elevadas de administracin se puede utilizar una sonda nasogisitica, Se han administrado dosis altas sin afectar de manera