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    Carespanece a na Batre serv ce Dwnatgo nate de St ev Aedes 50,0 Se ones Eke atreteracor pe Reeds 04081 Apts 880% [isis “Soft steroids” o corticoides suaves en Dermatologia Pediatrica Dra Rosas Ballona Ch Servicio de Dermatologla, Insitute Especiiaado de Salud dal Ni, JESNY, Pet Dermatol Pediatr Lat 2005; (2): 150.157 Resumen os coricoldes wpicos sguen siendo la piedra anguior y uno de los watarientos mds effcaces en fa mayoria de cusdros dermatoligiens, por sus inciscutbies efectos artinflamatories, aniproliferatives. Jnmunosupresoes. ‘Su utiizaciin roconal requiere de una cuidadosa evsluacién de foctores que dependen cldsicamente del _medicamento (potencia, vehicuh), de fo enfermedad (pa severidad, sto de aplicacién) asf como de lo edad el pacente, ‘in embargo, fa utiizacisn de los cantcoides tpicos también implica el conocimiento del mecanismo de ‘cif, elacionado con las madifcaciones de su moléaula bésica hicrocortisona (halogenacién esteriicacén), que han permiido tener un arsenc! de moléculas con efactwidad, seguridad y toxcidad varioda os llamados “soft stervides” o esteroides no halogenados 0 simplemente esteroides esterfcados son la ‘mejor clternatva pora el tratariento de ka mayoria de dermatosis, en la edad pexlidrica, Polabras clave: Corticoides t6pices; HologenacrEsterfcacin, Contcoies suave; Nios. Abstract Topical crtcosterids remain the mainstay of theropy fr mary dermatoses due tb their antinfammatory, noprotferatve and rmurosuppressor effets. Their tional use requte o carefol evaluation of factors depending on the medication (potency, vehic). type of dermatoses as wel os ofthe fationts oe. However he use of te topical cordate oso invale the knowlege of ts mechenism action related withthe basic molecule modifications its hikoconisone (holgencton sterifeaon) that hove alowed mates with varied effectiveness, security and tity. The socal "soft steroids”, non obgenated or senficted cr steroids coricosteroids are the best atemative fr the trectment of most patric demote Key words Topica! cortcosteric; Halogenated Sterfcation Soft steroids. Introduccién Desde que en 1952 Sulzberger y Witten sinte- tizan un compuesto tépicamente activo deno- ‘minado inicialmente como sustancia Fy poste- riormente reconocido como hidrocortisona 0 cortisol’, los aportes referidos a los corticoi- des topicos se mantienen hasta la actualidad. El punto de partida de la corticoterapia topica se inicia con la sintesis de la hidrocortisona (Fig), fa cual por sus efectos terapéuticos limitados en la mayorfa de dermatosis, es modificada constantemente en su estructura ‘quimica, en primera instancia por procesos de “Soft steric Dermatol edit Lat Yor 4 N° 2 Moyo ~ Agosto 2006 hhalogenacién y luego procesos de esterifica- cién, obteniéndose un nimero importante de rmoléculas andlogas con grandes diferencias en su actividad? Fig | Estrectare quinica del contol hidocorthona Las modificaciones de la hidrocortisona en e! proceso de halogenacion van desde la adicion de flor o cloro en posicién Cét 0 C9 (uno (© més atomos), adicién de dobles enlaces entre el Cl y C2,asi como utilzacién de gru- pos aceténido en posicién C16 y C17 (eriam- cinolona), de betametilacién en C17 (betame- tasona), alfametilacion en C16 (dexametaso- na). Estas modificaciones mejoran la penetrabi- lidad de ta molécula, protegen al anillo esteroi- deo de fa conversion metabdlica’, ademas de aumentar su actividad glucocorticoide y dismi- ‘nuir anular fa actividad mineralocorticoide. Con halogenaciones miltiples de la molécula, hay aumentos variados de la potencia, una mejora en la absorcién y proteccién de la accién enzimética, con una eliminacién casi completa de fa molécula e incrementindose por ello los efectos adversos (Fig. 2).E! valerato de betametasona, es considerado el gold stan- dard actual de los corticoides tépicos haloge- nados y el propionato de clobetasol es el corti- coide t6pico mas potente que existe, | 000 veces superior a la hidrocortisona’. La adicién del grupo 16-metil, es una constante en estas moléculas que les permite eliminar la actividad mineralocorticoide (retencion de agua y sodio)"*. ‘ig 2 Resutados del procee de halogenaebn, En los afios ochenta aparece una nueva genera- cién de corticoides, en un intento de disociar la ‘eficacia clinica, de fa produccién de los efectos adversos. A esta generacién pertenecen os derivados no fluorados de hidrocortisona,como el 17-butirato 0 el |7-valerato de hidrocortiso- ra, que tienen uma potencta intermedia a alta con efectos adversos similares a los producidos por la hidrocortisona, Esta disociacién se alcan- 1a con la adicion de diferentes radicales, atin en mokéculas ya halogenadas, conociéndose a este proceso como esterifcacién’. Fig. 3. + Hee eres tec de ‘i 3 Reseda del procte de estericacion Posteriormente otros corticoides mas potentes y con escasos efectos adversos han sido obteni- dos bajo este proceso: de la prednisolona (pred- ricarbato), de la metiiprednisolona (aceponato cde metifprednisolona), el furoato de mometaso- ra el propionato de fluticasona, Mecanismo de accion Para su utilidad t6pica, lo ideal es que los cor- ticoides deben penetrar el estrato cérneo y alcanzar concentraciones adecuadas en la epi- Dermatol Peictr Lot Vol 4 N* 2 Maya - Agosto 2006 Soft seria dermis sin llegar a un nivel sérico alto:hasta el momento el intento lo hacen los corticoides esterifados, que ain distan del corticoide idear* Los corticosteroides (CTs) son moléculas con potentes efectos antiinfamatorios. Su meca- nismo de accién determina la descompacta- ‘ci6n 0 compactacién de la cromatina, con la consiguiente expresion de genes que produ- cen sustancias antiinflamatorias y fa supresién de genes pro inflamatorios™. Los CTs difunden ficilmente 2 través de fa membrana celular uniéndose a sus receptores (RG) a nivel citoplasmatico. Los RG se mantie- nen inactivos gracias a su unién con moléculas chaperonas como fa proteina de choque tér- mico (HSP-$0),inmunofilinas, cicloflinas,y cal: reticulina’*'* Al unirse CTs al RG, éste se disocia de su pro- teina, quedando disponible para migrar al nucleo. EI complejo CTS-RG se une a una secuencia del ADN, conocida como elemento de respuesta al glucocorticoide, y de esta forma se determina un aumento de la tras- cripcién de genes (transactivacién), una acci6n de la RNA polimerasa Il con la consecuente trascripcién de proteinas antiinflamatorias ‘como Ia anexina (ipocortina), la proteina inhi- bidora de la lipooxigenasa, el inhibidor de leu- coproteasa secretoria, entre otros. Se han detectado RG en la epidermis humana normal y en los fibroblastos de la dermis". Fig. 4, Los CTS a nivel nuclear también tienen una actividad de trans-represién, dada por fa inhi- bicibn de la trascripcién de la proteina de unién-respuesta al AMP ciclico (PAMPe), la cual es activada por agentes que determinan la sintesis de sustancias pro-inflamatorias como el factor nuclear Kappa B (NF-KB) y le prote- fina coactivadora { (AP-1)*Esta actividad inmu- nosupresora también esti relacionada con a supresion y disminucién de la proliferacion de las células T, la supresion de fa actividad de ICAM-1, ingerteukina | (IL1), 1L2, 1L6, factor estimulante de las colonias de macréfagos-gra- nulocites, factor de necrosis tumoral alfa e ig 4 Mecanizmo de occén de to cortcerterodes interferén alfa, todos componentes del siste- ma inmune™", A nivel epidermal los CTs bloquean la expre- sion de genes de las queratinas, por lo que el adelgazamiento de la epidermis,no sélo es por accion de CTs a nivel de sintesis de coligeno sin que estaria relacionado con su capacidad de suprimir los genes de queratina K5-K14, (marcadores de los queratinocitos basales): con la supresién de genes de K6-KI6 (marea- doras de actividad de queratinocitos) y un mecanismo més por el que aumentan su acti- Vidad anciinflamacoria se da al suprimir el gen de expresion de K7, que est presente en la epidermis sélo durante procesos inflamatorios relacionados con IFN alfa’, Finalmente toda actividad y efectividad de los CTs estaria influenciada por su afinidad o sus- ceptibildad hacia sus receptores, punto inical de todo su mecanismo de accion". Corticoides esterificados Incluye al grupo de CTs derivados de hidro- cortisona y moléculas afines, que son obteni- "oft sterocs” das en el afin de disociar la actividad antiinfla- matoria de los efectos adversos locales y sis- ‘témicos. Estas ventajas son alcanzadas con la adicién de diferentes radicales en la estructu- ra bisica, dando como resultado moléculas ‘con gran actividad lipofilca y por lo tanto con tuna gran absorcién percutinea, asi como una capacidad de unién aumentada y disociacién de sus receptores. gran facilidad para ser degradadas, quedando. metabolitos inactivos que van a la circulacién sistémica como pro- dductos finales‘ Los CTs con estas caracteristicas son los flax mados corticcides suaves © “soft steroids”, farmacos actives caracterizados por una trans- formacién metabélica epidermal y consecu- cién de un répido efecto terapéutico con pro- duccién de metabolitos no téxicos'™’ Los CTS agrupados con esta denominacién son: Haoganader: Fuocorinba Budasond arava de momatsonn Propet de aso No hlogeratos: Preoncarbato Dasonida ‘Aeeponai de itrcortsona ‘Aceporat de metipresnscions tat popioate de idrocortsona Fluocortibutil no posee gran potencia, su uso se reduce a algunos casos de dermatitis que también responden a la hidrocortisona, por lo ‘que no aporta una gran ventaja terapéutica’ Budesonida se sintetiz6 con un aceténido asi- métrico, no es degradada en piel y presenta tuna gran afinidad por receptores de CTs, sus excedentes forman ésteres con Acidos de cadena larga, en una reaccién reversible, dando lugar a formacin de depésitos de budesonida en el interior de las células. Este complejo se inactiva cuando tas concentra- ciones libres de budesonida disminuyen por Dermatol cat Lat Vet 4 N® 2 Myo - Agosto 2008 accién de las lipasas sobre los éteres forma- dos". La biodisponobilidad de la budesonida después de su aplicacion en piel es limitada al igual que su absorcién, comparada con su absorcién a nivel de vias respiratorias, por lo que tiene poca utilidad en dermatologia, ade- mas de estar asociada a frecuentes reaccio- nes alérgicas cutéineas'". Furcato de mometasona (FM) es un éter furo- ato con cloro en posiciones C9 y C21, que aunque no puede adscribirse totalmente al concepto de corticoide suave, es un corticoi- de con una elevada relacion benefcio/riesgo'. FM tiene una eficacia clinica comparable con el propionate de fluticasona y con una alta afini- dad a los RG, 2 200 veces més que fa dexa- ‘mentasona”, Su alta eficacia y seguridad esta dada por su gran actividad antiinflamatoria y sus bajas concentraciones plasmaticas como consecuencia de su rapido y efectivo metabo- lismo hepético. Los efectos indeseados repor- tados estén relacionados con la formacién de metabolites (més de diez) entre los mis importantes estén 6s-OH FM y el"'epoxi FM ccuyas actividades se demuestran por su union alos RG", FM tiene un elevado efecto antiinflamatorio y ‘menor supresin del eje hipotdlamo-hipdfisis- adrenal respecto al valerato de betametasona; ‘e5 mas util en la reduccion del eritema indus do por fa luz solar, induce menos atrofia de piel y ha sido eficaz en ef tratamiento de la dermatitis atépica y psoriasis tanto de cuero cabelludo como vulgar en nifios y adultos. ‘Ocasionalmente puede provocar hipersensibi- lidad, sensacién de ardor y no presenta reac- clones cruzadas con otros agentes’, FM tiene como vehiculos a propilene o penti- Tene glicol,sustancias que actian como solven- tes y atrapadoras de agua; liberan triyotiroacé- tico, ol cual tiene una comprobada actividad antimicrobiana, o que potenciay le da un efec- to agregado per se’, Propionato de fluticasona, es un corticoide potente, halogenado, con alta lipofilia, alta selectividad y afinidad por receptores, con Dermot! Pediatr Lat Vol 4 NY 2 Mayo -Agosto 2006 ‘Soft steroids” disminuida absorcién sistémica, un répido metabolismo hepatico y eliminacion de inac- ‘vos. Tiene una alta permanencia en sitios de aplicacion y una prolongada absorcién percu- ‘tanea, a pesar de no tener metabolismo en piel humana". Se reportan riesgos de efectos adversos variados, dependiendo de la con ‘centracion de la droga (fluticasona propiona- to al 0.005%; 0.05%) y tiempo de aplicacién por lo que en nifios ha sido utilizada en mayo- res de dos afios hasta por dos semanas en brotes de dermatitis atépica y en mayares de 12 afios dos veces por semana asociada a ‘emolientes para disminuir los brotes de der- ‘matitis atépica hasta por cuatro semanas con efectos adversos como blanqueamiento cuté- neo y supresion temporal del eje hipotdlamo- hip6fisis-adrenar, Prednicarbato, primer corticoide no haloge- nado, introducido en 1986" es un doble éster derivado de la predrisolona, resulta equiva- lente a corticoides de potencia moderada. Es efectivo en el tratamiento de dermatitis até- Pica y psoriasis inciuyendo pacientes pedtétri- cos" como concluyen trabajos multicéntri- 05, con la aplicacién de cremas a! 0.025%, 0.1%, 0.25% hasta por tres semanas, Eventos adversos han sido reportados, tales como sensacién de quemadura, prurito, der- matitis de contacto asi como parestesias, urticaria, foliculitis y rash®*. Uno de sus metabolitos, el 17 etilearbonato prednisolona {PITEC), tiene una gran actividad ancinflama- toria pero un alto potencial atrofogénico, se encuentra en bajas concentraciones en los fibroblastos y se considera que la atrofia reportada es atribulda a prednicarbato nativo y no a sus metabolitos”. Desonida posee un grupo aceténido en C16 y C17, es uno de los CTs més antiguos en esta categoria, parece por fos aifos 70, con buena tolerancia, no tiene efectos adversos reporta- dos y las primeras preparaciones de 0.05% y 0.1% son clasificades como de potencia mode- rada y con actividad antiinflamatoria insuficien- te en dermatitis atépica®. Cambios en su forma galénica. a través de la micronizacién de la droga, mejoran su bioviabilidad cutdnea y su potencia, siendo reclasiicado a la clase de potentes, un incremento en los efectos adver- sos es esperado. Comparando desonida 0.1% con el dipropionato de betametasona en el tratamiento de la dermatitis atépica tiene similar actividad antiinflamatoria, con menos supresion de la corteza adrenal, probablemen- te por su variable afinidad a los receptores, al tipo de metabolitos, inactivacién en la circula- én y un répido metabolismo hepatico™”, Aceponato de metilprednisolona (AMP) es un CTs diéster no halogenado, con un grupo metil en Cé, dos grupos ésteres en C17 y C2I (doble esterificacién) que brinda una alta lipoflicidad, una eficiente y répida penetra- cién por el estrato cémeo, alta concentra- ci6n en el sitio de actividad terapéutica en la pieliy no le permite alcanzar concentraciones séricas altas reduciendo la posibilidad de ‘efectos adversos'”. Se absorbe y es hidroliza- do por esterasas epidérmicas a su principal ‘metabolito: |7 propionato metilprednisolona. Este metabolite tiene alta afinidad 2 los receptores, una bioactivacién acelerada en dafiada ¢ inflamada, por mayor presencia de esterasas. Es répidamente inactivado y excretado principalmente por la orina, con menor riesgo de toxicidad”, AMP estd ubicado en el grupo de corticoides potentes y en seis estudios multicéntricos controlados, a doble ciego realizados en I 723 pacientes con enfermedades eccemato- sas,se comparé la eficacia y tolerabilidad del AMP con el estandar valerato de betameta- sona y se estableci6 fa equivalencia entre fa aplicacién de una vez al dia de AMP y dos apli- caciones diarias para el valerato de betame- tasona. En los resultados el AMP es tan efec- tivo como el CTs estandar cuando es admi- nistrado una sola vez al dia”. AMP es una molécula muy segura y eficaz por fo que es aplicada tanto en dermatitis atépica infantil, dermatosis que comprome- ten cara, quemaduras solares, dermatitis seborreica y psoriasis en poblacion pedié- trica como adulta, Soft ster Dermatol Pediatr Lat Yo! 4 N” 2 Maya - Agosto 2606 Comentario En la prictica clinica se necesitan esteroides mas seguros y no més eficaces. Los CTs este- rificados se han disefiado especificamente para etener su capacidad anti-inflamatoria con menos efectos antiproliferativos y sistémicos, responsables de su toxicidad. La fobia al uso de corticoides tépicos es un temor que se fomenta desde la consulta médi- ca, hasta en un 33% de informacién que reci- ben los familiares acerca de los CTs proviene de su médico tratante”. El reto de la prescripcién de CTs en pediatria es considerar lo que clésicamente conocemos: factores dependientes del paciente (zona afec- tada, condiciones de la piel, extensién de fa dermatosis) factores dependientes de la droga (a potencia, concentraci6n, vehiculo, efecto reservorio),factores que modifican la respues- ta como [a forma de aplicacién. En la actualidad con la presencia de CTs este- rificados pareciera que el panorama se aclara, estas moléculas brindan potencias variadas con menos efectos adversos, casi todos demuestran seguridad, por lo tanto a cual de ellos seleccionar? Y si observamos la tabla del ranking realizado por la Sociedad Alernana de Dermatotogie™ en la que se evidencia la equi- dad de CTs esterificados mas usados (cuadro 2), tendremos que poner en juego otras variables como el tipo de vehiculos y sus cua- lidades. Las formulaciones clésicas siguen presentin- dose en: cremas, ungiientos, leches, lociones, eles, aerosoles, es decir la forma de sus vehi- culos no ha variado. Lo que observamos cada ‘vez mas es el aumento de los beneficios extras de los vehiculos como utilizar Acidos grasos similares a los de la piel, para hidratar y acele- rar la restauracion de la barrera, en otros casos utilizar vehiculos con actividad antibac- teriana y de esa forma actuar contra agentes bacterianos, sin crear resistencia a los antibié- ticos convencionales . Cuadro 2. indice terapéutico de los CTs tépicos més usados - Sociedad Alemana de Dermatologia - 2003. aTinkos ea? Ta Rel tomate tO 2 Maeno Foraoeetontwom 60902 Poncises td Froperan deeb 270A barre sdwrotbva eg oA letodnDdonesens 80 OR + teres para mer ec: se de vasoconsricn y ‘Sac on demaoss instore: Dermat apc © Ceeros de feces: sta cate cn sabre { hiposo.pnserinadronlpocncal aro Rado en rlcn de efiac cad CTamds ht: voy menos fects aderos ire BT mis ako Por iilkimo, otro hecho que crea temor en el uso de los corticoides por muy seguros que sean considerados, es la extensién del cuadro y la cantidad de CTs a aplicar. Las emulsiones se han convertido en el instrumento més dil cuando son areas extensas aun con compro- rmiso facial.Y en cuanto a la cantidad que se va aplicar, sigue teniendo vigencia la medida det dedo del adulto como unidad, asi mismo se considera la edad del paciente y area afectada”™ (ig 5). atten A Pepa Ve ee teeta oe ae aa Dermatol Peciay Lat Vol 4 N® 2 Mayo - Agosto 2006 ‘Soft steroids” |. Giménez Arrau AM. Corticoides tépicos (0: desa- roll, mecanismo de actin, farmacologia. Act Dermatol. 1997:7:495-508. 2. Gregurek-Novak T Topical therapy with fuorina- ‘ted and nen-fuorinated corticosteroid in patient ‘with atopic dermatitis. | Eur Dermatol venerol 2001;15(1): 81-2. 3. Ballona R, Ballona C. Cortcoides tdpicos : Una puesta al dia Dermatol Peruana. 2003:13(3}:163- 170. 4. Sierra Valent X, Panorémica de la corticoterapia tpiea Pie. 1966:11:217- 230. 5. Brazzini 8, PimpinelliN. New and established topi- cal corticosteroids in Dermatology. Clinial Pharmacology and Therapeuric use. Am J Clin Dermatol.2002: 31) 47-58 6. Barnes P). Corticosteroid effects on cel signaling Eur Respir J.2006: 27-413 -16. 7. Barnes PJ, Antzinflamatory actions of glucocorti-

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