Seyhan Ege - Química Orgánica. Estructura y Reactividad. Tomo 2-Editorial Reverté (2018)

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VALORES DE pKa
Ácido pKa Base conjugada
Ácido más fuerte Base más débil
H2SO4 –9 HSO4–
HI –9 I–
+ OH O
CH3CCH3 –7,3 CH3CCH3
HCl –7 Cl–
H
CH3CH2OCH2CH3 –3,6 CH3CH2OCH2CH3
+
H
CH3CH2OH –2,4 CH3CH2OH
+
H 3O+ –1,7 H 2O
HNO3 –1,3 NO3–
O O
CCl3COH 0,64 CCl3CO–
O O
CHCl2COH 1,3 CHCl2CO–
O O
CH2ClCOH 2,8 CH2ClCO–
HF 3,2 F–
O O
O 2N COH 3,4 O2N CO–
O O
HCOH 3,7 HCO–
O O
COH 4,2 CO–
+
NH3 4,6 NH2
O O
CH3COH 4,8 CH3CO–
+
N H 5,2 N
H2CO3 6,5 HCO3–
O2N OH 7,2 O2N O–
SH 7,8 S–
O O O O
–
CH3CCH2CCH3 9,0 CH3CCHCCH3
VALORES DE pKa (continuación)
Ácido pKa Base conjugada
HCN 9,1 CN–

NH4+ 9,4 NH3
(CH3)3NH+ 9,8 (CH3)3N
OH 10,0 O–
HCO3– 10,2 CO32–

–
CH3NO2 10,2 CH2NO2
CH3CH2SH 10,5 CH3CH2S–
CH3NH3+ 10,6 CH3NH2
O O O O
–
CH3CCH2COCH2CH3 11,0 CH3CCHCOCH2CH3
H H H H
15,0 –
H H H H
H H H
O O
–
CH3CNH2 15,0 CH3CNH
CH3OH 15,5 CH3O–
H 2O 15,7 OH–
CH3CH2OH 17 CH3CH2O–
CH3 CH3
CH3 C OH 19 CH3 C O–
CH3 CH3
O O
CH3CCH3 19 CH3CCH2
O O
–
CH3COCH2CH3 23 CH2COCH2CH3
–
CHCl3 25 CCl3
HC CH 26 HC C–
H2 35 H–
NH3 36 NH2–
CH2 CH2 36 CH2 CH–
–
CH3 41 CH2
H H H H
H H 43 H –
H H H H
CH4 49 CH3–
Ácido más débil Base más fuerte

Seyhan Ege
Química
Orgánica
ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD
TOMO 2
The University of Michigan
E
S REV RTÉ A
E D I T O R I A L R E V E R T É , S . A .
Barcelona - Bogotá - Buenos Aires - Caracas - México
Título de la obra original:
Organic Chemistry, Structure and Reactivity. Third Edition
Edición original en lengua inglesa publicada por:

D. C. Heath and Company, Lexington, MA 02173
Copyright © by D. C. Heath and Company
Edición en español:
© Editorial Reverté, S. A.
Edición en papel
ISBN: 978-84-291-8025-1 Tomo I
ISBN: 978-84-291-8026-8 Tomo II
ISBN: 978-84-291-7067-2 Obra completa
Edición e-book (PDF)

ISBN: 978-84-291-9225-4 Tomo I
ISBN: 978-84-291-9461-6 Tomo II
Versión española por:

Dr. Jorge García
Dr. Pedro Romea
Dr. Fèlix Urpí
Profesores Titulares de Química Orgánica
Departamento de Química Orgánica
Universidad de Barcelona
Propiedad de:
EDITORIAL REVERTÉ, S.A.
Loreto, 13-15, Local B
08029 Barcelona
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# 1195
A mis profesores y mis estudiantes
PREFACIO
El espíritu pedagógico de Química Orgánica: Estructura y Reactividad es el de

educar a los estudiantes en la reflexión personal sobre la química orgánica. Lejos
de la memorización de una lista de reacciones, la única forma de aprender real-
mente química orgánica consiste en el desarrollo de una actitud activa que permita
la comprensión práctica de las causas que originan los cambios químicos. Todas las
ediciones de este libro han hecho especial hincapié en los temas más importantes,
volviendo una y otra vez sobre los conceptos fundamentales. De esta manera se
consigue que los estudiantes piensen como verdaderos químicos a la hora de pre-
decir la reactividad de una estructura y que, como ellos mismos confiesan, asimilen
una nueva forma de analizar los problemas y los datos experimentales, de razonar
por analogía y, en definitiva, de pensar, que cambia su disposición frente al estu-
dio.
Como en las dos ediciones anteriores, esta tercera edición de Química Orgáni-
ca: Estructura y Reactividad pretende inculcar rápidamente a los estudiantes la
idea de que la estructura de un compuesto determina su reactividad y, con este
propósito, se ha mantenido la organización de la segunda edición. La mayor parte
de los conceptos fundamentales se presentan en los seis capítulos iniciales. Los as-
pectos relacionados con la estructura y la reactividad que introducen las nociones
básicas sobre estructura y enlace se abordan en los dos primeros capítulos. Así los
estudiantes se familiarizan rápidamente con los conceptos de conectividad e iso-
mería, la relación entre estructura y propiedades físicas, las características más re-
levantes de los grupos funcionales y la descripción orbitálica del enlace.
El Capítulo 3, el primero dedicado a la reactividad, aprovecha el carácter ácido
o básico de los compuestos orgánicos para centrar la atención en las reacciones de
protonación y desprotonación. La resolución de los problemas de acidez y basici-
dad permite que los estudiantes desarrollen su capacidad para predecir la reactivi-
dad de un compuesto tal y como lo hacen los químicos: analizando su estructura y
aplicando conceptos fundamentales (radios atómicos e iónicos, estabilización por
resonancia, valores de pKa por ejemplo). En este capítulo también se introducen
las ideas básicas sobre las relaciones energéticas, la estabilidad relativa de las es-
pecies, los equilibrios, la entalpía, la entropía, la energía libre y los mecanismos de
las reacciones orgánicas y su representación. Por otra parte, los estudiantes entran
en contacto con reacciones que constituyen la piedra angular de numerosas trans-
formaciones que se describen más adelante.
El Capítulo 4 está dedicado al análisis de los conceptos de nucleofilia y electro-
filia utilizando los conceptos, el lenguaje y el simbolismo descritos en el Capítulo
3. Las reacciones del clorometano con el ion hidróxido y del bromuro de hidróge-
no con el propeno sirven como ejemplos para presentar conceptos cinéticos, ideas
sobre caminos e intermedios de reacción y el problema de la regioselectividad,
El Capítulo 5 trata de la nomenclatura y análisis conformacional de los alcanos
y cicloalcanos. La estereoisomería se trata en el Capítulo 6.
VII
VIII De esta manera, al final de estos seis primeros capítulos los estudiantes deben
PREFACIO haber asimilado los conceptos imprescindibles para entender la química que se
describe en el resto del libro. Por último, cabe señalar que la existencia de nume-
rosas referencias cruzadas confiere al texto una gran flexibilidad cuando se plantea
la posibilidad de alterar el orden de los temas. Hay quien, por ejemplo, explica la
sustitución electrófila aromática (Capítulo 19) a continuación del Capítulo 6.
CARACTERÍSTICAS DE LA TERCERA EDICIÓN
Se han mantenido los detalles pedagógicos de ayuda al aprendizaje introducidos

en la segunda edición.
Énfasis en el proceso
Esta tercera edición, al igual que las anteriores, está concebida para que se entien-
da la reactividad y no para que se adquiera un conocimiento enciclopédico de las
reacciones. El principal problema al que se enfrentan los estudiantes es el de me-
morizar un exceso de información sin desarrollar la capacidad para predecir el re-
sultado de una nueva reacción. La capacidad de pensar por sí mismos es un logro
muy valioso para seguir cursos avanzados de química y de otras materias con un
importante componente de química. Una comprensión profunda de los mecanis-
mos de las principales reacciones permite que los estudiantes apliquen los princi-
pios que han aprendido y les da la suficiente confianza para abordar situaciones
más complejas. Personalmente prefiero enseñar a alumnos seguros de sus posibi-
lidades que a otros saturados por una gran masa de conocimientos no digerida.
Una vez que se han asimilado las líneas fundamentales del razonamiento en quí-
mica resulta sencillo que cada profesor pueda explicar las reacciones que conside-
re más oportunas.
La extensión de este libro es, pues, el resultado de la explicación meticulosa de
unas pocas reacciones que incluye la descripción detallada de sus mecanismos, me-
canismos que han sido elegidos por su carácter paradigmático. Mi propia experien-
cia me ha convencido de que únicamente este enfoque proporciona a los
estudiantes el método que necesitan para aprender un tema que al principio se
percibe como arduo.
¿Tiene éxito este enfoque? Los comentarios y opiniones de los estudiantes han
sido tan positivos que me han animado a mantener el mismo enfoque en las tres
ediciones. Estoy particularmente satisfecho con los informes de otros centros so-
bre las óptimas calificaciones obtenidas por los estudiantes que siguieron este tex-
to, los cuales incluso han llegado a quejarse de la facilidad de las pruebas. Si este
libro se utiliza en el sentido como ha sido pensado, los estudiantes llegan a disfru-
tar y a progresar por sí mismos. No hace falta decir que ello constituye la máxima
satisfacción para cualquier profesor.
Visualización de la reacción
En este libro se analizan detalladamente los mecanismos de cada tipo de reacción,
descritos en los recuadros titulados “Visualización de la reacción”. Los estudiantes
deben desarrollar su imaginación y seguir todo el proceso con una mentalidad crí-
tica y con este fin se han utilizado colores para destacar los aspectos más significa-
tivos. Así, las especies ácidas o electrófilas se indican en rojo, las básicas o
nucleófilas en azul y los grupos salientes en gris. También se han utilizado colores
para indicar que las especies reactivas se convierten en nuevas especies reactivas
tras una reacción, poniendo así de manifiesto la reversibilidad de muchos proce-
sos, especialmente las reacciones ácido-base.
Nueva química IX
PREFACIO
Respecto a las anteriores ediciones, la tercera edición hace más hincapié en el con-
cepto de conectividad y en la manera como pueden elucidarse las fórmulas estruc-
turales de un compuesto a partir de su fórmula molecular. También se incluyen por
primera vez aspectos nuevos como la oxidación de Swern, la estereoquímica de las
reacciones de los grupos carbonilo, la química del dieno de Danishefsky, de los fu-
llerenos y de los radicales derivados de los compuestos fluorocarbonados, respon-
sables de la destrucción de la capa de ozono, y también el uso de carbohidratos
como materiales de partida quirales.
Uso de ejemplos biológicos para ilustrar reacciones químicas

Esta tercera edición, así como ocurría en las anteriores, utiliza ejemplos de tipo
biológico para ilustrar reacciones químicas. Las reacciones biológicas de alquila-
ción sirven como ejemplo de la sustitución nucleófila en el Capítulo 4. Más adelan-
te, en el Capítulo 7, la misma reacción permite comprobar que la estructura de los
grupos salientes es muy variada. La química de las iminas del Capítulo 13 se ilustra
con la descripción del papel de la vitamina B6 en las reacciones de transaminación
catalíticas. Los problemas propuestos ponen de relieve, una vez más, la relación
entre la química y la biología.
Método para la resolución de problemas

Como consecuencia de mi experiencia docente he llegado a la conclusión de que
el medio más adecuado para que los estudiantes desarrollen su capacidad intelec-
tual consiste en inducirles a analizar los problemas de una manera sistemática. Las
secciones Método para la resolución de problemas, una novedad que incorpora
este libro, proponen una forma sistemática de resolver los problemas en química
orgánica y describen los razonamientos que conducen a la solución.
* En el Capítulo 1 se introduce la idea de que un análisis por etapas permite re-
solver un problema en química. Dicho análisis se articula alrededor de una se-
rie de preguntas que los propios estudiantes pueden formularse de una manera
sistemática.
* El análisis retrosintético aplicado a algunas secuencias sintéticas sencillas se
muestra en el Capítulo 4.
* El tipo de cuestiones que hace posible la predicción del producto de una reac-
ción y la transformación de un material de partida en el producto deseado se
describe en el Capítulo 7. No todas las preguntas pueden aplicarse a todos los
problemas pero constituyen etapas de los procesos de decisión sobre el uso de
los datos que da el problema.
* El mismo método se aplica en el Capítulo 9 a la descripción de mecanismos.
Con el fin de afianzar esta práctica, en la mayoría de los capítulos se resuelve
un problema utilizando las mismas preguntas.
* En la Guía de Estudio se sigue el método sistemático descrito en el libro y se
aplica a algunos de los problemas del final de cada capítulo.
Problemas
En la medida de lo posible intentamos utilizar ejemplos de la literatura más recien-
te para las preguntas de los exámenes e informamos a los estudiantes que los pro-
blemas que tienen ante ellos son casos reales con los que se enfrentan los
científicos en su investigación hoy en día. La elección de los problemas del texto,
muchos de los cuales son nuevos, responde a la misma filosofía. Excepto unos po-
cos problemas básicos el resto intenta ser un reflejo de la química orgánica en la
actualidad.
X Esquemas conceptuales
PREFACIO
Los esquemas conceptuales que aparecen en la Guía de Estudio han sido concebi-
dos con el objeto de organizar y resumir los temas desarrollados, y en ellos se ex-
ponen abreviadamente los principales ideas. Las notas en los márgenes del texto
indican los esquemas a los que el estudiante puede dirigirse. Si bien los esquemas
conceptuales suponen por sí solos una ayuda a los estudiantes, es preciso animarles
a que los estudien y creen sus propios esquemas, puesto que su elaboración exige
profundizar y relacionar los diferentes temas abandonando ideas preconcebidas o
excesivamente simples. Conforme a mi experiencia, los estudiantes que han segui-
do este método para organizar sus apuntes han encontrado que los esquemas con-
ceptuales son, además de útiles, divertidos. Animar a los alumnos a estudiar de esta
manera facilita un mejor conocimiento de la química orgánica y desarrolla su capa-
cidad de relación.
Se ha puesto a disposición de los profesores un paquete de transparencias ori-
ginales que abarcan los esquemas conceptuales que aparecen en la Guía de Estu-
dio.
Libro de ejercicios
Una novedad de la tercera edición es la introducción en la Guía de Estudio de un
libro de ejercicios para los Capítulos 1-9 y 11, 13, 14, 16 y 19 que se indica mediante
notas en los márgenes del texto. Estos ejercicios pretenden insistir y recordar a los
estudiantes las ideas explicadas en capítulos anteriores pero expuestas en contex-
tos diferentes antes de avanzar en el temario. Es importante que los estudiantes se
den cuenta de que muchas reacciones que a primera vista parecen completamente
diferentes pueden relacionarse por sus similitudes mecanísticas. Es de esperar que
la resolución de los problemas facilitará una dedicación activa a la búsqueda de las
relaciones estructurales. No se facilitan las soluciones de los ejercicios, de manera
que es conveniente que se resuelvan en común para que se discutan todos los inte-
rrogantes que plantean. Para resolver estos ejercicios los estudiantes deben de ser
capaces de analizar toda la información que se da y sugerir sus propias soluciones
a problemas que versan sobre estructuras completamente nuevas para las que no
tienen una respuesta evidente. Si consiguen familiarizarse con este proceso alcan-
zan una confianza en sí mismos que constituye uno de los principales logros de su
estudio de la química orgánica.
Uso de cuatro colores

Si bien el uso de colores se ha concentrado en los apartados “Visualización de la
reacción”, se ha recurrido también al color para destacar algunas figuras y para su-
brayar algunas características estructurales importantes. Por ejemplo, el rojo y el
lila se han utilizado para destacar las relaciones estereoquímicas en las secciones
de introducción a la estereoquímica.
Resúmenes
A lo largo del texto, junto a los esquemas conceptuales de la Guía de Estudio, apa-
recen otras dos clases de resúmenes:
* Un resumen al final de cada capítulo reúne los principales conceptos tratados
en él.
* Las tablas al final de cada capítulo resumen las reacciones que aparecen en el
capítulo. No se pretende que sirvan para memorizar los contenidos del capítulo
sino más bien para que ayuden a visualizar todas las etapas de cada reacción,
indicando las especies reactivas, los intermedios y la estereoquímica. Estas ta-
blas son especialmente útiles cuando se utilizan junto con los esquemas concep-
tuales de la Guía de Estudio.
Referencias cruzadas XI
PREFACIO
La tercera edición contiene un sistema de referencias cruzadas que hace posible
que tanto estudiantes como profesores localicen los temas relacionados con rapi-
dez.
"ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD" COMO BASE DEL CURSO DEL PRIMER AÑO
Desde 1989 los nuevos alumnos que han eligido química en la High School tienen
la oportunidad de empezar sus estudios de química en la University of Michigan
con un curso denominado “Estructura y reactividad”. Cada otoño aproximada-
mente setecientos de los mil cien alumnos del curso tienen su primer contacto con
la química a un nivel universitario de una nueva manera. “Estructura y reactivi-
dad” presenta conceptos fundamentales de la química en el contexto de los meca-
nismos de la química orgánica. En este curso se insiste en la manera como los
químicos razonan los resultados experimentales y desarrollan modelos teóricos
cada vez más sofisticados que permiten correlacionarlos y explicarlos. Se anima a
los estudiantes a que desarrollen su propia capacidad para resolver cuestiones re-
lacionadas con la estructura y la reactividad de sistemas desconocidos, tomando
como base datos cuantitativos tales como valores de pKa, energías de activación o
velocidades de reacción. Asimismo se pretende que los estudiantes tomen con-
ciencia de que existe una única interpretación molecular que permite explicar fe-
nómenos tan dispares como los biológicos o los relacionados con las propiedades
de los materiales. Las clases teóricas se complementan con cursos prácticos en los
laboratorios que ayudan a reforzar la capacidad de cada alumno para resolver pro-
blemas. Los alumnos tienen también la opción de iniciar sus estudios con un curso
que dura un semestre, “Principios” (se imparte aproximadamente a mil quinientos
alumnos) para continuar con “Estructura y reactividad” en el segundo semestre
del primer año. “Estructura y reactividad” dura dos semestre y trata de los funda-
mentos de química orgánica necesarios para poder seguir estudios de química, bio-
logía, ingeniería química o de preparación para medicina.
El estrecho contacto con este tipo de alumnos ha resultado muy útil para ayu-
darme a reconocer ciertos malentendidos sobre los fenómenos moleculares. Aho-
ra soy consciente de que la mayor parte de los alumnos llegan a la universidad con
ideas erróneas, aunque pocos sean capaces de articularlas con claridad. En gene-
ral, estoy satisfecho de la buena acogida que esta nueva manera de iniciar el estu-
dio de la química ha tenido entre los estudiantes, tal y como han puesto de
manifiesto evaluaciones independientes sobre el programa de innovación pedagó-
gica en marcha.
SUPLEMENTOS
Guía de estudio
Roberta K. Kleinman de la Lock Haven University, Pennsylvania, y Marjorie L.
C. Carter de la Eastern Michigan University han colaborado conmigo en la elabo-
ración de la Guía de Estudio. Su ayuda ha resultado fundamental, especialmente
la de Roberta Kleinman, quien, por sus profundos conocimientos informáticos, ha
sido la responsable de elaborar el material seleccionado para poder ser introduci-
do en un ordenador. Como en ediciones anteriores, esta tercera edición contiene
soluciones detalladas de todos los problemas del texto junto a las correspondientes
explicaciones de los razonamientos que permiten resolver cada uno de ellos. Las
respuestas incluyen numerosas representaciones tridimensionales. Algunos de los
problemas de esta edición han sido resueltos siguiendo las cuestiones planteadas
en las secciones de Método para la resolución de problemas del texto con el obje-
tivo de facilitar a los estudiantes la comprensión de este enfoque.
XII Los esquemas conceptuales, las tablas que resumen los vínculos entre las ideas
PREFACIO básicas de cada sección o parte de sección constituyen una forma nueva para repa-
sar y ponerlas en práctica. Las anotaciones en los márgenes del texto indican a los
estudiantes los esquemas conceptuales más importantes de la Guía de estudio y los
ejercicios del nuevo libro de problemas, problemas adicionales de revisión que no
tienen respuesta en la Guía de Estudio.
Transparencias originales
Se dispone de una serie de Transparencias originales que cubren los esquemas con-
ceptuales de la Guía de Estudio para uso del profesor en clase.
Transparencias
Se pone a disposición de los organismos docentes que adopten este libro como tex-
to oficial una colección completa de Transparencias (8,5 × 11"), muchas de ellas en
color. Estas transparencias reproducen las principales figuras y estructuras del tex-
to, incluyendo espectros, orbitales moleculares, modelos moleculares, estereoquí-
mica y mecanismos de reacción. Es conveniente destacar que se incluyen dos
mapas de densidad electrónica en color, obtenidos por Roberta Kleinman con el
programa Personal CAChe, que muestran la interacción del ion hidróxido con el
clorometano y la del bromuro de hidrógeno con el propeno.
Software
Se dispone de diferentes programas de software. Para obtener más información y
discos de demostración se puede contactar con el Marketing Department en D. C.
Heath, 1-800-235-3565.
AGRADECIMIENTOS
Son muchos los que han contribuido a la tercera edición de este libro. En particu-
lar, Brian Coppola ha sido de entre todos mis colegas de la University of Michigan
quien más ha influido en la evolución de mis ideas sobre la pedagogía de la química
orgánica y, por lo tanto, en la elaboración de este texto. Es un profesor magnífico
y creativo, constantemente preocupado por encontrar nuevas vías para introducir
a los estudiantes en el lenguaje químico, el fundamento de los mecanismos y la re-
lación entre reacciones en apariencia dispares y sin ningún punto en común. He te-
nido la oportunidad de impartir con él el curso de “Estructura y reactividad” y
evaluar los exámenes que nosotros mismos habíamos puesto con el fin de compro-
bar si realmente alcanzaban los objetivos que nos habíamos propuesto. Asimismo
dirigimos un seminario informal abierto a todo aquel que deseaba participar en el
siempre fascinante debate de cómo los estudiantes aprenden o desgraciadamente
no aprenden química. Es un crítico implacable y, como tal, a él he recurrido cuan-
do he necesitado un consejo. Por ello muchas de sus ideas e innovaciones se han
incorporado a este libro; en concreto, a él se debe el conjunto de los ejercicios de
la Guía de Estudio. Por otra parte, su participación en la docencia y en la evalua-
ción de los nuevos cursos ha sido esencial para la puesta a punto del nuevo currí-
culum de la University of Michigan. Por todo ello le estoy sumamente agradecido.
Las correcciones y sugerencias de los profesores y estudiantes que han utiliza-
do el libro han sido especialmente valiosas. En este sentido deseo agradecer la co-
laboración de Richard Lawton, William Pearson y John Wiseman de la University
of Michigan, Jeffrey Moore de la University of Illinois, David Reingold del Juniata
College y David Todd del Worcester Polytechnic Institute. A Stanley Winters del
Goldenwest College debo comentarios muy interesantes tanto sobre el texto como
sobre la Guía de Estudio. A Derek Horton, ahora en la American University, de-
seo agradecer su revisión crítica del capítulo dedicado a los carbohidratos. Anne
Sommer puso a mi disposición cuando todavía era una estudiante su aguda vista
para detectar errores tipográficos y su mente crítica para insistir en una presenta- XIII
ción más clara de algunos conceptos. A ella se debe la corrección de la última ver- PREFACIO
sión de la Guía de Estudio.
El Dr. Alex Aisen del Department of Radiology de la University of Michigan
me facilitó información sobre resonancia magnética nuclear y la fotografía que
aparece en la página 455 del texto. Torin Dewey, un antiguo alumno que ahora
está realizando estudios de postdoctorado en el Massachusetts Institute of Tech-
nology, registró la mayor parte de los espectros de resonancia magnética nuclear
de protón. Por último y por lo que respecta a los espectros que ilustran las técnicas
espectroscópicas de resonancia magnética nuclear e infrarrojo de transformada de
Fourier quiero agradecer la ayuda de Frank Parker y James Windak.
También estoy profundamente reconocido a todos aquellos que habiendo uti-
lizado la segunda edición de este texto me han hecho llegar sus comentarios y su-
gerencias: George B. Clemans de la Bowling Green State University, Thomas A.
Dix de la University of California-Irvine, David Eck de la Sonoma State Universi-
ty, James P. Hagen de la University of Nebraska-Omaha, Viresh H. Rawal de la
Ohio State University, Robert Walkup de la Texas Tech University, Joseph W.
Wilson de la University of Kentucky y James K. Wood de la University of Nebras-
ka-Omaha.
Asimismo estoy en deuda con los consejos de aquellos que han revisado esta
tercera edición: Ron Batstone-Cunningham de la University of South Dakota, Ro-
nald J. Baumgarten de la University of Illinois-Chicago, John R. Grunwell de la
Miami University, Kenneth Piers del Calvin College y D. S. Wulfman de la Uni-
versity of Missouri-Rolla.
A Roberta Kleinman y Marjorie Carter deseo agradecer su gran colaboración
en la elaboración tanto del texto como de la Guía de Estudio. Todas las figuras tri-
dimensionales del texto han sido realizadas por Roberta Kleinman que combina un
talento artístico y un profundo conocimiento de los entresijos del diseño gráfico
con un sincero interés por la manera como los estudiantes visualizan los esquemas
y aprenden química. Juntos hemos intentado ver los conceptos y los problemas tal
y como los estudiantes los ven y no como nosotros, con años de experiencia, sabe-
mos que son. Ella fue quien insisitió en utilizar el Chem 3D PlusTM de la Cambrid-
ge Scientific and Personal CAChe de la CAChe Scientific para conseguir que las
representaciones de las moléculas fueran correctas y no simples interpretaciones
artísticas. Muchos de los aciertos de este texto se deben a ella. Marjorie Carter ha
aportado el punto de vista de los estudiantes y una permanente disposición para la
siempre ingrata tarea de la revisión del borrador. Su insistencia ha conseguido que
en numerosas ocasiones se hayan dibujado de nuevo estructuras y que alguna ex-
plicación se haya extendido para aclarar ciertos aspectos. Ella ha sido también
quien ha preparado el índice de las tres ediciones. Por todo ello tengo en gran con-
sideración la ayuda que me han prestado estas dos buenas amigas.
Estoy sumamente agradecido del apoyo recibido por Kent Porter Hamann,
Editorial Director en D. C. Heath, que ha dirigido la revisión del libro. Karen
Wise, Senior Production, y Lyri Merrill, Production Editor, han resuelto con pa-
ciencia y competencia los numerosos inconvenientes técnicos que plantea la edi-
ción de un libro de química en cuatro colores para conseguir un texto
científicamente correcto y a la vez agradable desde el punto de vista puramente es-
tético. Sin su colaboración y su experiencia el proceso de edición habría sido sin
duda mucho más traumático.
Mi familia y mis amigos ya se han hecho a la idea de que la vida no volverá a
ser la de "antes del libro". A pesar de ello continúan animándome. Sin su apoyo
incondicional mi trabajo no habría sido posible. A todos ellos gracias por su cariño
y atención.
Seyhan N. Ege
ÍNDICE ABREVIADO
TOMO I
CAPÍTULO 1 INTRODUCCIÓN A LA ESTRUCTURA Y A LOS ENLACES DE

LOS COMPUESTOS ORGÁNICOS 1
CAPÍTULO 2 ENLACE COVALENTE Y REACTIVIDAD QUÍMICA 45
CAPÍTULO 3 REACCIONES DE LOS COMPUESTOS ORGÁNICOS COMO

ÁCIDOS Y COMO BASES 87
CAPÍTULO 4 MECANISMOS DE REACCIÓN 131
CAPÍTULO 5 ALCANOS Y CICLOALCANOS 165
CAPÍTULO 6 ESTEREOQUÍMICA 209
CAPÍTULO 7 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA Y DE

ELIMINACIÓN 255
CAPÍTULO 8 ALQUENOS 307
CAPÍTULO 9 ALQUINOS 367
CAPÍTULO 10 ESPECTROSCOPIA INFRARROJA 393
CAPÍTULO 11 ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNÉTICA

NUCLEAR 415
CAPÍTULO 12 ALCOHOLES, DIOLES Y ÉTERES 463
CAPÍTULO 13 ALDEHÍDOS Y CETONAS, REACCIONES DE ADICIÓN SOBRE

EL ÁTOMO DE CARBONO ELECTRÓFILO 517
CAPÍTULO 14 ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y DERIVADOS I. REACCIONES DE

SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN EL GRUPO
CARBONILO 593
CAPÍTULO 15 ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y DERIVADOS II.

TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS Y COMPUESTOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO 643
XV
TOMO II
CAPÍTULO 16 ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO NUCLEÓFILOS I.

REACCIONES DE ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN 685
CAPÍTULO 17 POLIENOS 737
CAPÍTULO 18 ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO NUCLEÓFILOS II.

REACCIONES DE ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS 793
CAPÍTULO 19 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS I.

SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA AROMÁTICA 835
CAPÍTULO 20 RADICALES LIBRES 889
CAPÍTULO 21 ESPECTROMETRÍA DE MASAS 935
CAPÍTULO 22 QUÍMICA DE LAS AMINAS 959
CAPÍTULO 23 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS II.

TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS 1013
CAPÍTULO 24 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 1059
CAPÍTULO 25 CARBOHIDRATOS 1125
CAPÍTULO 26 AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS 1197
CAPÍTULO 27 QUÍMICA MACROMOLECULAR 1249
CAPÍTULO 28 REACCIONES CONCERTADAS 1297
XVI
ÍNDICE ANALÍTICO
TOMO II
PREFACIO VII
CAPÍTULO 16 ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO NUCLEÓFILOS I.

REACCIONES DE ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN 685
Consideraciones previas 686

16.1 Enoles 687
A Carbaniones como intermedios de reacción 687
B Enoles y aniones enolato 687
16.2 Reacciones de enoles y enolatos 690
16.3 Regioselectividad de la reacción de enolización. Enolatos termodinámi-
cos frente a enolatos cinéticos 696
16.4 Reacciones de los aniones enolato de cetonas y ésteres con haluros de
alquilo como electrófilos 699
A Alquilación de cetonas 699
B Alquilación de ésteres 700
16.5 Reacción entre enolatos estabilizados y haluros de alquilo 701
A Alquilación de compuestos con metilenos activos 701
B Derivados del ácido barbitúrico 704
C Descarboxilación de ácidos con un grupo carbonilo en β 706
16.6 Reacciones de los aniones enolato con compuestos carbonílicos 709
A Reacción aldólica 709
B Importancia biológica de la reacción retroaldólica 713
C Formación de β-cetoésteres. La condensación de Claisen 716
D La condensación de Dieckmann 719
E Una visión unificada de las reacciones de condensación 720
F Método para la resolución de problemas 722
RESUMEN 725
Problemas adicionales 728
CAPÍTULO 17 POLIENOS 737

17.1 Enlaces múltiples aislados, alternados, conjugados y acumulativos 738
17.2 1,3-Butadieno 740
17.3 Reacciones de adición en sistemas conjugados 742
XVII
XVIII A Adición de electrófilos. Adiciones 1,2 y 1,4. Control cinético y control
ÍNDICE ANALÍTICO termodinámico de una reacción 742
B Adición de hidrógeno a dienos conjugados 745
17.4 La reacción de Diels-Alder 746
A Introducción 746
B Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder 747
C Compuestos bicíclicos derivados de reacciones de Diels-Alder.
Estereoquímica endo y exo 748
D Reacciones de Diels-Alder de dienos y dienófilos no simétricos 750
E Método para la resolución de problemas 755
17.5 Alquenos y polienos de interés biológico 759
A Feromonas 759
B Terpenos y terpenoides. Isopreno y la regla del isopreno 761
C Biosíntesis de terpenos 763
D Esteroides 766
E Carotenoides. Vitamina A 769
17.6 Espectroscopia ultravioleta 771
A Transiciones entre niveles energéticos electrónicos 771
B Cromóforos 774
C El espectro de absorción 775
D Relación entre la estructura y la longitud de onda en el máximo de
absorción 776
RESUMEN 779
CAPÍTULO 18 ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO NUCLEÓFILOS II.

REACCIONES DE ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS 793

18.1 Reacciones de nucleófilos con compuestos carbonílicos α,β-insaturados
que actúan como electrófilos 795
A Reacciones de nucleófilos de nitrógeno, oxígeno y azufre con compues-
tos carbonílicos α,β-insaturados 795
B Reactivos organocúpricos 798
C Reacción de reactivos organocúpricos con compuestos carbonílicos
α,β-insaturados 800
18.2 Reacciones de aniones enolato con compuestos carbonílicos α,β-
insaturados 802
A Reacción de Michael 802
B La anulación de Robinson: una reacción de ciclación de los productos de
las reacciones de Michael 805
C Método para la resolución de problemas 807
18.3 Carbaniones estabilizados por fósforo 810
A Iluros de fosfonio 810
B La reacción de Wittig 811
C Reacciones de Wittig modificadas 814
18.4 Carbaniones estabilizados por azufre. Aniones ditiano 816
RESUMEN 818
CAPÍTULO 19 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS I.

SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA AROMÁTICA 835

19.1 Aromaticidad 836 XIX
A Introducción. Estabilización por resonancia del benceno 836 ÍNDICE ANALÍTICO
B El sexteto aromático 837
C Reconocimiento de la aromaticidad mediante la espectroscopia de
resonancia magnética nuclear 841
D Aromaticidad de los aniones y cationes hidrocarbonados 842
19.2 Estructuras de Kekulé y nomenclatura de los compuestos
aromáticos 844
19.3 C60. Buckminsterfullereno 847
A El descubrimiento de la estructura del C60 847
B Química del C60 849
19.4 Reacciones de sustitución electrófila aromática 851
A Observaciones experimentales en las reacciones de halogenación y
nitración 851
B Mecanismo de la sustitución electrófila aromática 854
C Efecto de un sustituyente activador sobre la orientación en las
sustituciones electrófilas aromáticas 858
D Efecto de un sustituyente desactivador sobre la orientación en las
sustituciones electrófilas aromáticas 860
E Efectos estéricos en las sustituciones electrófilas aromáticas 862
19.5 Reacciones de sustitución aromática con carbocationes como
electrófilos 865
A Alquilaciones de Friedel-Crafts 865
B Acilaciones de Friedel-Crafts 869
19.6 Reacciones de sulfonación de compuestos aromáticos 873
A Sulfonación. El trióxido de azufre como electrófilo 873
B Química de los ácidos sulfónicos y sus derivados 875
19.7 Reacciones de sustitución electrófila en compuestos aromáticos polisus-
tituidos. Reactividad y orientación 878
RESUMEN 880
CAPÍTULO 20 RADICALES LIBRES 889

20.1 Reacciones de los radicales libres con alcanos 890
A Reacciones del cloro con alcanos 890
B Reacciones en cadena de los radicales libres 891
C La selectividad de las reacciones de cloración 894
D Reacción del bromo con alcanos 895
E Reacciones en cadena de radicales libres de halocarbonos con el
ozono 896
20.2 Reacciones de sustitución por radicales libres de los alquenos 897
20.3 Reacciones de halogenación por radicales libres en la posición
bencílica 901
20.4 El radical trifenilmetilo, un radical libre estable 903
20.5 Reacciones de adición de radicales libres a alquenos 905
A Adición anti-Markovnikov de bromuro de hidrógeno 905
B Otras adiciones de radicales libres a alquenos 907
C Reacciones de adición intramolecular de radicales libres 908
20.6 Oxidaciones radicalarias con oxígeno molecular 910
A Autooxidación 910
B Oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados 911
C Biosíntesis de las prostaglandinas 913
XX 20.7 Oxidación de fenoles 915
ÍNDICE ANALÍTICO A Quinonas 915
B Reacciones de acoplamiento oxidativo de fenoles 919
C Los fenoles como antioxidantes 921
D La vitamina E y la vitamina K 922
RESUMEN 924
CAPÍTULO 21 ESPECTROMETRÍA DE MASAS 935

21.1 El espectro de masas 936
21.2 El ion molecular 942
21.3 Principales tipos de fragmentación 946
21.4 Transposiciones de los iones moleculares 950
RESUMEN 953
CAPÍTULO 22 QUÍMICA DE LAS AMINAS 959

22.1 Estructura y abundancia natural de las aminas 960
22.2 Nomenclatura de las aminas 963
22.3 Basicidad de las aminas 964
22.4 Preparación de aminas 967
A Reacción del amoníaco y de las aminas con haluros de alquilo 967
B Síntesis de Gabriel 968
C Reducción de azidas 970
D Reducción de iminas y de derivados de ácido 971
E Reducción de compuestos nitrados (nitroderivados) 974
F Aminas biológicamente importantes obtenidas a partir de
nitroderivados 976
22.5 Nitrosación de las aminas 978
A Ácido nitroso 978
B Nitrosación de alquilaminas. N-Nitrosoaminas 979
C Nitrosación de las arilaminas. Cationes arildiazonio 983
22.6 Transposiciones sobre el átomo de nitrógeno 984
A La transposición de Beckmann 984
B La transposición de Hofmann 986
C Derivados nitrogenados del ácido carbónico 989
22.7 Química de los compuestos con nitrógenos cuaternarios 992
A La eliminación de Hofmann 992
B Compuestos biológicamente activos con nitrógenos cuaternarios 995
RESUMEN 998
CAPÍTULO 23 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS II.

TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS 1013

23.1 Sustitución del nitrógeno en los iones arenodiazonio 1015
A Reacciones de Sandmeyer 1015
B Método para la resolución de problemas 1017 XXI
C El bencino y sus reacciones 1019 ÍNDICE ANALÍTICO
23.2 El ion diazonio como electrófilo 1022
A Síntesis de azoderivados 1022
B Colorantes azoicos e indicadores ácido-base 1023
23.3 Sustitución nucleófila aromática 1026
A Activación de los anillos aromáticos por grupos atrayentes de
electrones 1026
B Activación de los anillos aromáticos por complejación con un
metal 1030
23.4 Oxidación de las cadenas laterales en los arenos 1033
23.5 Los fenoles 1035
A La acidez de los fenoles 1035
B Herbicidas derivados de fenoles. Dioxina 1037
23.6 Óxidos de arenos 1038
23.7 Espectroscopia ultravioleta de los compuestos aromáticos 1042
RESUMEN 1045
CAPÍTULO 24 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 1059

24.1 Nomenclatura de los compuestos heterocíclicos 1060
24.2 Compuestos heterocíclicos aromáticos 1064
24.3 Reacciones de los heterociclos como ácidos y bases 1064
24.4 Síntesis de heterociclos por reacción de nucleófilos con compuestos
carbonílicos 1067
A Heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo 1067
B Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos 1069
C Heterociclos de seis miembros 1071
24.5 Reacciones de sustitución en compuestos heterocíclicos 1073
A Sustitución electrófila aromática. Reacciones de los heterociclos de
cinco miembros 1073
B Reacciones de sustitución aromática en la piridina 1075
C Oxidación de una cadena lateral alquílica de la piridina 1079
24.6 Pirimidinas, purinas y piridinas de importancia biológica 1080
A Pirimidinas y purinas 1080
B Ácidos ribonucleicos y desoxirribonucleicos 1084
C Reacciones biológicas de oxidación-reducción 1093
24.7 Heterociclos de cinco miembros de importancia biológica 1097
A Heterociclos con azufre 1097
B Heterociclos nitrogenados. Pirrol 1100
24.8 Alcaloides 1104
A Alcaloides del tropano 1104
B Alcaloides del indol 1107
C Alcaloides de la isoquinolina 1108
RESUMEN 1113
CAPÍTULO 25 CARBOHIDRATOS 1125

25.1 Estructuras y abundancia natural de los carbohidratos 1126
XXII 25.2 Estereoquímica de los azúcares 1129
ÍNDICE ANALÍTICO A El gliceraldehído, el compuesto clave en la asignación de las
configuraciones relativas 1129
B Representaciones bidimensionales de compuestos quirales:
Proyecciones de Fischer 1130
C Designación de un compuesto quiral como D o L 1134
D Las configuraciones relativas del (+)-gliceraldehído y del ácido
(–)-tartárico 1135
E Determinación de la configuración absoluta 1137
F Nomenclatura estereoquímica de los monosacáridos 1139
25.3 Estructura de la glucosa 1141
A La glucosa es un pentahidroxialdehído 1141
B Estructura cíclica de los monosacáridos 1143
25.4 Reacciones de los monosacáridos como compuestos
carbonílicos 1147
A Formación de glicósidos 1147
B El efecto anomérico 1151
C Formación de glicosilaminas 1153
D Interconversión de glucosa, manosa y fructosa 1154
E Formación de osazonas. Relaciones configuracionales entre los
monosacáridos 1156
25.5 Reacciones de los monosacáridos como alcoholes 1159
A Esterificación 1159
B Esteres del ácido fosfórico 1160
C Formación de éteres 1162
25.6 Reacciones de oxidación de azúcares 1164
A Azúcares reductores. Ácidos aldónicos 1164
B El ácido nítrico como agente oxidante. Ácidos aldáricos 1165
C Reacciones de oxidación utilizadas para establecer la configuración
relativa y la estructura del anillo en los monosacáridos 1166
25.7 Transformaciones sintéticas de los monosacáridos 1168
A La síntesis de Kiliani-Fischer 1168
B La familia de las D-aldosas 1170
C Los sacáridos como reactivos en la síntesis de compuestos
quirales 1173
25.8 Disacáridos 1176
A Lactosa 1176
B Maltosa y celobiosa 1176
C Sacarosa 1177
25.9 Polisacáridos 1178
A Almidón 1178
B Celulosa 1179
25.10 Otros productos naturales derivados de los carbohidratos 1181
A Ácido ascórbico. Vitamina C 1181
B Glicósidos cardíacos 1182
C Carbohidratos ácidos biológicamente importantes 1183
RESUMEN 1185
CAPÍTULO 26 AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS 1197

26.1 Estructura y propiedades de los aminoácidos 1198
A Estructura y estereoquímica de los aminoácidos 1198
B Aminoácidos como ácidos y bases 1198
C Clasificación de los aminoácidos de las proteínas 1203
D Biosíntesis de los aminoácidos 1204
26.2 Determinación de la estructura de péptidos y proteínas 1206 XXIII
A La degradación de proteínas en péptidos y aminoácidos. Hidrólisis ÍNDICE ANALÍTICO
ácida 1206
B Nomenclatura de los péptidos 1208
C Análisis del extremo terminal de péptidos y proteínas 1209
D La degradación de proteínas y péptidos con enzimas. El puente
disulfuro 1214
26.3 Síntesis de péptidos y proteínas en el laboratorio 1216
A Protección de los grupos funcionales reactivos 1216
B Activación del grupo carboxilo y formación de los enlaces
peptídicos 1220
C Síntesis de péptidos en fase sólida 1223
26.4 La conformación de los péptidos y la estructura de las proteínas 1225
26.5 Quimotripsina. Funcionamiento de un enzima 1231
RESUMEN 1235
CAPÍTULO 27 QUÍMICA MACROMOLECULAR 1249

27.1 Introducción a las macromoléculas 1250
A Macromoléculas de importancia biológica 1250
B Macromoléculas de importancia industrial 1252
C Propiedades especiales de las macromoléculas 1254
D Tipos de reacciones de polimerización 1257
27.2 Mecanismos de polimerización por crecimiento de la cadena 1259
A Reacciones radicalarias 1259
B Reacciones aniónicas 1264
C Reacciones catiónicas 1268
27.3 Reacciones de polimerización con la estereoquímica controlada 1271
A Regularidad estereoquímica en las estructuras poliméricas 1271
B Catálisis heterogénea. Catalizador de Ziegler-Natta 1272
27.4 Polimerización de crecimiento por etapas 1275
A Poliamidas y poliésteres 1275
B Poliuretanos 1278
C Polímeros producidos por reacciones de condensación del
formaldehído 1279
D Resinas epoxi 1283
27.5 Una macromolécula natural, el caucho 1285
A Estructura del caucho y de la gutapercha 1285
B Cauchos sintéticos 1287
RESUMEN 1290
CAPÍTULO 28 REACCIONES CONCERTADAS 1297

28.1 Introducción a las reacciones concertadas 1298
A Algunos ejemplos de reacciones concertadas 1298
B La evolución de la teoría de las reacciones concertadas 1302
C Una revisión de los orbitales moleculares 1303
D Interacciones entre los orbitales moleculares 1305
28.2 Reacciones de cicloadición en compuestos de carbono 1306
A Dimerización fotoquímica de alquenos 1306
B Descripción de los orbitales moleculares en la reacción de
XXIV Diels-Alder 1309
ÍNDICE ANALÍTICO 28.3 Reacciones electrocíclicas 1311
A Interconversión entre ciclobutenos y dienos conjugados 1311
B Interconversión de ciclohexadienos y trienos 1315
C Algunas generalizaciones sobre las reacciones de cicloadición y
electrocíclicas 1320
28.4 Adiciones 1,3-dipolares. Cicloadición de compuestos que contienen
nitrógeno y oxígeno 1322
28.5 Transposiciones sigmatrópicas 1329
A Migraciones de hidrógeno 1329
B Transposición de Cope 1331
C La transposición de Claisen 1334
28.6 Reacciones de carbenos 1337
RESUMEN 1342
AGRADECIMIENTOS 1355
ÍNDICE ALFABÉTICO 1357

16
ENOLES Y ANIONES ENOLATO
COMO NUCLEÓFILOS I. REACCIONES
DE ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN
CONSIDERACIONES PREVIAS 686
16.1 Enoles 687

A Carbaniones como intermedios de reacción 687
B Enoles y aniones enolato 687
16.2 Reacciones de enoles y enolatos 690
16.3 Regioselectividad de la reacción de enolización. Enolatos termodinámicos frente a enola-
tos cinéticos 696
16.4 Reacciones de los aniones enolato de cetonas y ésteres con haluros de alquilo como elec-
trófilos 699
A Alquilación de cetonas 699
B Alquilación de ésteres 700
16.5 Reacción entre enolatos estabilizados y haluros de alquilo 701
A Alquilación de compuestos con metilenos activos 701
B Derivados del ácido barbitúrico 704
C Descarboxilación de ácidos con un grupo carbonilo en β 706
16.6 Reacciones de los aniones enolato con compuestos carbonílicos 709
A Reacción aldólica 709
B Importancia biológica de la reacción retroaldólica 713
C Formación de β-cetoésteres. La condensación de Claisen 716
D La condensación de Dieckmann 719
E Una visión unificada de las reacciones de condensación 720
RESUMEN 725
686 CONSIDERACIONES PREVIAS
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO
NUCLEÓFILOS I. REACCIONES DE
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN Los átomos de hidrógeno unidos al átomo de carbono adyacente al grupo carbo-
nilo de un aldehído, una cetona o un éster son ácidos. El carbanión resultante de
la desprotonación de un carbono como los que se acaban de mencionar está esta-
bilizado por deslocalización de la carga negativa sobre el átomo de oxígeno del
grupo carbonilo:
H B+
..
–
O δ
–
O
..
..
O
..
..
..
..
δ+
C .–. C C
C C C
B
..
H
carbanión estabilizado por deslocalización
ácido de la carga sobre el oxígeno
un anión enolato
Estos carbaniones se denominan aniones enolato.

Los enoles son los ácidos conjugados de los aniones enolato. Los enoles y los
aniones enolato son nucleófilos y reaccionan con electrófilos como los halógenos,
los haluros de alquilo y los grupos carbonilo:
..
+
O H O H B+
..
..
..
..
OH
..
C C
C C C
C .. –
Br Br Br
..
..
..
..
..
..
.. .. .. .. ..
Br Br
..
..
.. ..
enol reaccionando con un halógeno
O
..
..
..
–
O
..
..
C
C C
C .. –
CH3 I
..
..
..
..
CH3 .I.
..
enolato reaccionando con un haluro de alquilo
O
..
..
..
O –
..
..
C
C C
C
H C CH3
–
H C CH3 O
..
..
..
O
..
..
enolato reaccionando con un compuesto carbonílico
Las reacciones de los aniones enolato con carbonos electrófilos constituyen un

capítulo de gran importancia en síntesis orgánica porque dan lugar a la formación
Ejercicios de la GdE de enlaces carbono-carbono.
16.1 ENOLES 687
16.1 ENOLES
A. Carbaniones como intermedios de reacción
Los carbaniones son intermedios de reacción (intermedios reactivos) en los que un
átomo de carbono tiene un par de electrones no enlazantes y posee una carga ne-
gativa. Los carbaniones son nucleófilos y bases fuertes (pp 121 y 258).
Los carbaniones se pueden preparar de dos maneras. Un primer método utiliza
una base para arrancar un protón de un compuesto orgánico. Dado que la mayor
parte de los enlaces carbono-hidrógeno son muy poco ácidos, este método sólo es
apropiado cuando hay grupos atrayentes de electrones que estabilizan la carga ne-
gativa del carbanión. La forma más efectiva de estabilizar esa carga es por deslo-
calización sobre grupos funcionales vecinos. Por ejemplo, los aniones derivados de
la desprotonación del nitrometano (pKa 10,2, p. 122 y de la acetona (pKa 19, p.
520) están estabilizados por resonancia. Si se utiliza una base suficientemente fuer-
te puede incluso arrancarse el hidrógeno de un alquino terminal y obtener un in-
termedio carbaniónico; estos intermedios, sintéticamente muy útiles, se forman en
la preparación de los derivados organosódicos y organomagnésicos de los alquinos
(pp. 369 y 535).
El segundo método de que se dispone para generar carbaniones se basa en el
tratamiento de haluros de alquilo con metales, que permite obtener reactivos
organometálicos. Los reactivos de Grignard y los organolíticos, preparados de esta
manera, constituyen una fuente de átomos de carbono con un fuerte carácter bási-
co y nucleófilo. Su reactividad ya se estudió en la Sección 13.6, por lo que ahora
sólo hay que insistir en su capacidad para formar nuevos enlaces carbono-carbono.
Los carbaniones obtenidos por desprotonación de un compuesto carbonílico
son nucleófilos y reaccionan con los carbonos electrófilos de carbonilos y haluros
de alquilo formando nuevos enlaces carbono-carbono. El presente capítulo mues-
tra la importancia sintética de estas reacciones.
B. Enoles y aniones enolato

Todos los carbonilos están en equilibrio con sus correspondientes formas enólicas.
El porcentaje de enol presente en el equilibrio depende de la estructura del carbo-
nilo así como de otros factores (por ejemplo, del disolvente). Para un compuesto
como la acetona, con un solo grupo carbonilo, el equilibrio está muy desplazado
hacia la forma ceto o cetónica, mientras que para compuestos 1,3-dicarbonílicos
como la 2,4-pentanodiona la forma enol o enólica supone una parte significativa
de la mezcla en equilibrio:
O OH
C C
H2O
CH3 CH3 25 °C CH3 CH2
forma ceto forma enólica
pKa 19,0
el equilibrio está
completamente desplazado
hacia la forma ceto
O O OH O
C C C C
H 2O
CH3 CH2 CH3 25 °C
CH3 CH CH3
pKa 9,0 17% en el equilibrio
83% en el equilibrio
El proceso por el cual un carbonilo se convierte en su enol se denomina enoliza-

ción. La extensión de la enolización depende de la estructura del grupo carbonilo,
688 la cual, a su vez, determina la acidez de los hidrógenos en α. La enolización de la
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO acetona se ha mostrado en la p. 521. Las etapas allí indicadas son las propias de las
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN
reacciones de enolización catalizadas por una base. Las diferencias radican en la
naturaleza de los diferentes grupos que pueden estabilizar un anión enolato. En el
caso de la 2,4-pentanodiona, los átomos de hidrógeno más ácidos (pKa 9,0) son los
que están unidos al átomo de carbono situado entre los dos carbonilos. La pérdida
de uno de estos protones da lugar a la formación de un enolato (p. 520) estabiliza-
do por deslocalización de la carga negativa sobre los átomos de oxígeno de los dos
grupos carbonilo. La protonación del átomo de oxígeno del enolato permite obte-
ner un enol (p. 521).
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
Enolización mediante catálisis básica
un grupo metileno activo
O O
..
..
..
..
C C
CH3 CH CH3
H B
..
2,4-pentanodiona
pKa 9,0
H B+
.. – – ..
O O
..
..
..
..
O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
C C C C C C
CH3 CH
..
CH3 CH3 CH CH3 CH3 CH CH3
–
..
O H
..
B
..
O
..
..
C C
CH3 CH CH3
enol
Se dice que un grupo metileno en α respecto a dos carbonilos es un grupo me-

tileno activo o activado. Bases como los aniones alcóxido (sus ácidos conjugados
tienen un pKa ~ 17) arrancan fácilmente los hidrógenos de un grupo metileno ac-
tivo porque su base conjugada, el enolato, está muy estabilizada por resonancia.
La acetona (pKa 19), por ejemplo, es mucho menos ácida que la 2,4-pentanodiona.
Separar o arrancar un protón de la acetona resulta más difícil porque el ion que se
forma está estabilizado por deslocalización de la carga sobre un solo átomo de oxí-
geno. El enolato de la acetona no está, pues, tan estabilizado como el de la 2,4-pen-
tanodiona, con relación a sus correspondientes cetonas.
Un grupo metileno activo no sólo puede encontrarse entre dos cetonas. El 3-
oxobutanoato de etilo (acetoacetato de etilo, pKa 11,0) también tiene un metileno
activo, así como el nitroacetato de etilo (pKa 5.8) y el cianoacetato de etilo (pKa 689
~ 9). Todos ellos son más ácidos que el acetato de etilo (pKa 23). 16.1 ENOLES
grupo metileno activo

O O O
CH3COCH2CH3 CH3CCH2COCH2CH3
acetato de etilo acetoacetato de etilo
pKa 23 pKa 11,0
no tiene ningún grupo
metileno activo
grupo metileno activo grupo metileno activo

O O O
–
O NCH2COCH2CH3 N CCH2COCH2CH3
+
nitroacetato de etilo cianoacetato de etilo
pKa 5,8 pKa ~9
Los anteriores valores de pKa sugieren que el grupo carbonilo de un éster no

contribuye a la estabilización del anión enolato en la misma medida que el grupo
carbonilo de una cetona. El acetoacetato de etilo es un ácido más débil que la 2,4-
pentanodiona y el acetato de etilo más débil que la acetona. Las diferencias de po-
laridad y electrofilia entre los grupos carbonilo de cetonas (y aldehídos) y los de
los derivados de ácido ya han sido tratadas, especialmente los aspectos relaciona-
dos con su reactividad (p. 595). La presencia de pares de electrones no comparti-
dos sobre el átomo de oxígeno del grupo alcóxido de un éster disminuye la eficacia
de su grupo carbonilo para deslocalizar la carga. Por otra parte, un grupo nitro es
más efectivo que un carbonilo (p. 122), mientras que un grupo ciano no es tan efec-
tivo como una cetona pero es mejor que un éster.
PROBLEMA 16.1
Escriba los mecanismos de la enolización del acetato de etilo, acetoacetato de eti-

lo, nitroacetato de etilo y cianoacetato de etilo. Indique las formas resonantes de
cada uno de los aniones enolato.
Las reacciones de enolización tratadas anteriormente están catalizadas por ba-

ses y todas ellas se inician con una etapa de desprotonación. Pero está demostrado
que los ácidos también pueden catalizar la enolización, según un proceso tal como
el que se representa a continuación para el caso de la acetona:
Enolización de la acetona mediante catálisis ácida
H H .. H H H
+
..
+
H O O O
..
..
..
O O
..
..
..
H +
C C C
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
protonación de la forma ceto
de la acetona
690
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO ..
H ..
H
NUCLEÓFILOS I. REACCIONES DE O O H
..
..
C+
..
C +O
CH3 CH2 CH3 CH2 H H

H forma enólica
de la acetona
..
..
O
H H
pérdida de un protón
de un carbono α de
la cetona protonada
Guía de Estudio El grupo carbonilo de una cetona se protona en medio ácido. La posterior pérdida
Esq. Concept. 16.1 de un protón del carbono α conduce a un enol.
PROBLEMA 16.2
Prediga qué compuesto de cada pareja está enolizado en una mayor proporción.
O O
(a) o
O
O
O O O
(b) CCH2CCH3 o CCH2CH2CH3
O O
(c) CH3CNCH3 o CH3COCH2CH3
CH3
O O O O
(d) CH3OCCH2CH2COCH3 o CH3OCCH2COCH3
16.2 REACCIONES DE ENOLES Y ENOLATOS
Los enoles y los enolatos son nucleófilos y, por lo tanto, reaccionan con electrófilos
tales como ácidos, haluros de alquilo, halógenos y grupos carbonilo.
Desde el punto de vista experimental no es posible detectar la reacción de un
enolato con un ácido a menos que se utilice un isótopo del hidrógeno para distin-
guir el átomo que se ha incorporado a la molécula de aquellos que se encontraban
previamente en ella. Sin embargo, estas reacciones de protonación se pueden re-
conocer si se recurre al óxido de deuterio, D2O, también conocido como "agua pe-
sada". Por ejemplo, cuando se añade acetona a óxido de deuterio que contiene
trazas de ácido sulfúrico sus hidrógenos en α se intercambian por deuterios:
691
O O
16.2 REACCIONES DE ENOLES Y
CH3CCH3 + D2O CH3CCH2D + HOD ENOLATOS
H2SO4
trazas
El enol de la acetona es el nucleófilo que reacciona con los átomos de deuterio

electrófilos del óxido de deuterio:
Reacción de un enol con un ácido
D D
O H +
..
H .. O H
..
.. +
H
O D H
..
O O
..
..
..
+
..
C O C C
CH3 CH2 D H CH3 CH2 CH3 CH2
D D
forma enólica electrófilo
de la acetona
nucleófilo
Si el tiempo de reacción se prolonga y se va añadiendo óxido de deuterio, todos los

hidrógenos enolizables de un compuesto carbonílico acaban siendo sustituidos por
deuterios:
O O
D2O (exceso)
CH3CCH2D CD3CCD3
H2SO4 (trazas)
> 95% de deuterio
El enol de la acetona también reacciona con halógenos. Así, con bromo se ob-
tiene mayoritariamente la 1-bromo-2-propanona:
O O O O
CH3CCH3 + Br2 CH3CCH2Br + CH3CCHBr2 + BrCH2CCH2Br + HBr
H2O
65 °C
acetona bromo 1-bromo-2- 1,1-dibromo- 1,3-dibromo- ácido

propanona 2-propanona 2-propanona bromhídrico
~ 50%
pequeñas cantidades
El bromo, un electrófilo, reacciona con el enol, un nucleófilo, y la desprotonación

de la halocetona resultante conduce al producto final:
692
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN Reacción de un enol con un halógeno
..
..
H H H B+
+
O
..
O O
..
..
..
C C .. C ..
CH3 CH2 CH3 CH2 Br CH3 CH2 Br
..
..
.. ..
.. .. ..
Br Br Br
..
..
..
..
.. .. ..
reacción del enol desprotonación
con el bromo (electrófilo) de la halocetona
protonada
Se ha observado experimentalmente que la velocidad de la reacción de halogena-

ción es igual a la velocidad de incorporación del deuterio a la acetona (p. 691) y
depende únicamente de la concentración de la cetona. Estos hechos sugieren que
la formación del enol a partir de la cetona es la etapa limitante de ambas reaccio-
nes y que, una vez formado el enol, éste reacciona rápidamente con cualquier elec-
trófilo presente en el medio.
PROBLEMA 16.3
La 3-metil-2,4-pentanodiona intercambia un hidrógeno por deuterio si está en

contacto con óxido de deuterio a temperatura ambiente durante varios días. Es-
criba una ecuación y un mecanismo para esta reacción. ¿Cómo puede explicarse
su selectividad?
PROBLEMA 16.4
(a) La reacción de la 3-metil-2,4-pentanodiona con bromo en agua da un producto

que contiene un solo átomo de bromo. Escriba una ecuación para esta reacción.
(b) Si la 3-metil-2,4-pentanodiona se disuelve en agua y se deja durante un día se ob-
tiene una solución que reacciona con bromo con una velocidad inicial muy ele-
vada. Tras unos instantes, la desaparición del color del bromo se hace más lenta,
manteniéndose constante. Explique estas observaciones experimentales.
Las reacciones de los aniones enolato con haluros de alquilo son sustituciones
nucleófilas que reciben el nombre de reacciones de alquilación (p. 135). El enolato
de la ciclohexanona reacciona, por ejemplo, con bromuro de alilo, obteniéndose
un producto con un nuevo enlace carbono-carbono.
Na+ ..
–
O O O
..
..
..
..
H H – H .–. H H H
+ Na+ NH2 + NH3
H H dietil éter H H
(éter dietílico)
ciclohexanona amiduro de sodio enolato de la ciclohexanona amoníaco

O– Na+ O
H H H H
+ CH2 CHCH2Br + Na+ Br–
H dietil éter H CH2CH CH2
principal forma bromuro de alilo 2-alilciclohexanona

resonante del enolato ~60%
de la ciclohexanona
En la ecuación anterior se indican dos estructuras en resonancia (las dos formas

resonantes o canónicas) del anión enolato. Estas formas canónicas ponen de mani-
fiesto que el ion enolato tiene densidad electrónica y carga negativa en dos posicio-
nes. El átomo de oxígeno del carbonilo y el átomo de carbono en α son centros
básicos y nucleófilos; así, el enolato puede protonarse (Visualización de la reac-
ción, p. 521) o reaccionar con un electrófilo por ambas posiciones. Los aniones que
poseen esta capacidad de reaccionar por dos posiciones diferentes se denominan
aniones o nucleófilos ambidentes (o ambidentados). Que un anión como el descri-
to reaccione por el átomo de carbono o por el de oxígeno depende de las condicio-
nes de reacción, de la naturaleza del catión asociado al anión, del disolvente y de
la naturaleza del electrófilo. El rendimiento de 2-alilciclohexanona es, por ejem-
plo, sólo del 60%. Es evidente, pues, que la ciclohexanona experimenta otras re-
acciones secundarias, posiblemente la alquilación del átomo de oxígeno. En
general, los electrófilos carbonados favorecen la alquilación del átomo de carbono
mientras que, como se verá en la siguiente sección, los electrófilos de silicio reac-
cionan exclusivamente con el átomo de oxígeno.
Cuando se escriben las ecuaciones y los mecanismos de una reacción se utiliza
la estructura en resonancia más importante. Por ejemplo, el grupo carbonilo se es-
..
cribe como C O
.. ,
aunque no debe olvidarse que existe una forma resonante,
..
–
C O
.. ,
que resulta útil para racionalizar la electrofilia del átomo de carbono
..
del grupo carbonilo. La forma canónica en la que la carga negativa se sitúa sobre
el átomo de oxígeno es la más importante en la descripción del anión enolato y por
ello es la que se usó para completar la ecuación de la reacción de la ciclohexanona
con bromuro de alilo. También se utilizará para escribir el mecanismo de la reac-
ción.
Alquilación de un enolato
.. ..
– –
O Br
..
..
..
..
O
..
..
..
H H .. H H
Br CH2CH CH2
..
H .. H CH2CH CH2
principal forma resonante del electrófilo

enolato de la ciclohexanona,
un nucleófilo
693
694 Las dos formas resonantes del enolato de la ciclohexanona deben dar la misma re-
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO acción y el mismo producto porque no se trata de entidades diferentes, sino mane-
ras de describir la distribución electrónica de una misma especie.
PROBLEMA 16.5
Proponga un mecanismo para la alquilación del enolato de la ciclohexanona to-

mando como punto de partida la otra forma resonante.
Las reacciones de los aniones enolato con los carbonos electrófilos de los gru-
pos carbonilo dan compuestos con nuevos enlaces carbono-carbono, tal como se
ha visto que ocurría con los haluros de alquilo. Así, la ciclopentanona reacciona
con benzaldehído en medio básico dando 2-bencilidenociclopentanona:
Na+ ..
–
O
..
..
O O
..
..
H H H .– . H H H + HO
+ Na+ OH– 2
H H H2O H H
etanol
ciclopentanona enolato de la ciclopentanona
O– Na+ O H
O
H H + H C
CH + Na+ OH–
H H
principal forma benzaldehído 2-bencilidenociclopentanona

resonante del enolato 71 %
de la ciclopentanona
La etapa crítica de esta reacción es, de nuevo, el ataque nucleófilo del anión eno-
lato sobre el electrófilo:
Reacción de un enolato con un carbonilo
..
O
..
..
O
..
..
..
..
..
C O H O
H H .. H H H H
H ..
H –
..
H C O
..
electrófilo
enolato de la ciclopentanona,
un nucleófilo protonación
..
..
.. H O
.. ..
– .. – O H H –
..
O H H O H
..
..
O
..
..
O
..
..
.. O ..
..
..
H
H H H H C H C
H C O H H H
..
..
eliminación
enolización
El producto tiene un doble enlace entre los carbonos α y β respecto al grupo car-
bonilo. Se dice que este doble enlace está conjugado (p. 405) con el grupo carbo-
nilo y, en este caso, también con los enlaces π del grupo fenilo. La conjugación
hace que este doble enlace sea particularmente estable, hasta el punto de que es
posible eliminar agua del alcohol intermedio en medio básico. El ion hidróxido es
ahora el grupo saliente, algo que no se había observado en las reacciones de elimi-
nación de los alcoholes (p. 316).
Las características fundamentales de estas reacciones se resumen a continua-
ción. A pesar de que volverán a estudiarse en las últimas secciones de este capítulo,
sería conveniente que desde este momento se entendiese que todas ellas, por en-
cima de los detalles que las diferencian, responden al modelo general que se expo-
ne en el siguiente esquema:
Etapa 1. Enolización ..
OH
..
C
C
O HB+
..
..
un enol
C
C B:
..
–
O
..
..
H
un hidrógeno enolizable C
C
un ion enolato
Etapa 2. Reacción con el

electrófilo H
.. H B H B+
..
+
O
..
O O
..
..
..
E+
C C C
C un electrófilo C C
E E
un enol desprotonación producto
un nucleófilo
..
–
O
..
..
O
..
..
E+
C C
C un electrófilo C
E
un ion enolato, producto
un nucleófilo
695
La aplicación del modelo que se acaba de describir permite predecir el resulta-
Guía de Estudio do de reacciones que todavía no se han estudiado, como en los problemas que si-
Esq. Concept. 16.2 guen a continuación.
PROBLEMA 16.6
Indique el enol o el enolato, identifique el electrófilo y prediga el producto de las

siguientes reacciones.
O O
(a) + D2O (b) + Cl2

NaOD H2O
D2O
O
O O O
(c) CH3CH2CCH2CH3 + Br2 (d) + CH3COCCH3
NaOH BF3 H2O
2 equiv. H2O
CH3
O SeCl
(CH3CH)2N–Li+
(e) CCH2CH3
hexano (Sugerencia:
¿contiene este reactivo
un grupo saliente?)
O O
CH3
(f) H + D2O
16.3 REGIOSELECTIVIDAD DE LA REACCIÓN DE ENOLIZACIÓN.

ENOLATOS TERMODINÁMICOS FRENTE A ENOLATOS CINÉTICOS
La enolización de un compuesto carbonílico asimétrico conduce a dos enolatos di-

ferentes. Por ejemplo, cuando se calienta una solución de 2-metilciclohexanona y
trietilamina en dimetilformamida en presencia de cloruro de trimetilsililo se obtie-
ne una mezcla de dos éteres de enol:
O OSi(CH3)3 OSi(CH3)3
CH3 CH3 CH3
(CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N
+
dimetilformamida
∆
2-metilciclohexanona 22% 78%
El cloruro de trimetilsililo reacciona exclusivamente con el átomo de oxígeno del

enolato porque se forma un enlace silicio-oxígeno fuerte, razón por la que se utili-
za para atrapar los enolatos en forma de los correspondientes éteres de enol. La
composición de la mezcla refleja la estabilidad relativa de los dos enolatos deriva-
dos de la 2-metilciclohexanona:
696
..
–
..
– 697
O O
..
..
..
..
O
..
..
16.3 REGIOSELECTIVIDAD DE LA
CH3 H B CH3 H B CH3 H REACCIÓN DE ENOLIZACIÓN.
..
..
ENOLATOS TERMODINÁMICOS FRENTE
H H B+ H H H B+ H A ENOLATOS CINÉTICOS
enolato más estable; enolato menos estable;

el doble enlace está más el doble está menos
sustituido sustituido
(CH3)3SiCl (CH3)3SiCl
.. ..
O Si(CH3)3 O Si(CH3)3
..
..
CH3 H CH3 H
H H
producto mayoritario producto minoritario
El enolato más estable es aquel en el que el doble enlace está más sustituido y, por
lo tanto, es el que predomina en el equilibrio.
Las condiciones descritas en la reacción anterior permiten que se establezca un
equilibrio entre los dos enolatos. Así, la reacción se lleva a cabo a temperatura ele-
vada utilizando una base no muy fuerte, como la trietilamina, de manera que su
ácido conjugado (pKa ~10) y las moléculas de cetona que no han reaccionado (pKa
~16) actúan como ácidos que protonan los enolatos haciendo posible su intercon-
versión a través de la cetona. Todos estos factores permiten afirmar que la mezcla
que se obtiene refleja la estabilidad termodinámica relativa de los enolatos. Se dice
que el enolato más sustituido es el enolato termodinámico de la cetona. En las con-
diciones de equilibrio las diferencias de energía libre (es decir, la termodinámica),
determinan el producto mayoritario de la reacción.
Ya se ha comentado que los enolatos son intermedios versátiles en procesos de
formación de enlaces carbono-carbono. Resulta importante, pues, conocer cómo
es posible controlar la composición de las mezclas que se obtienen a partir de ce-
tonas asimétricas. Gilbert Stork, en la Columbia University, y Herbert O. House,
en el Georgia Institute of Technology, han contribuido de manera especial al de-
sarrollo de métodos de enolización regioselectivos. Por ejemplo, cuando se añade
lentamente 2-metilciclohexanona a una solución de diisopropilamiduro de litio,
una base muy fuerte, en 1,2-dimetoxietano a 0 °C y la mezcla resultante se trata
con cloruro de trimetilisililo en presencia de trietilamina se obtiene casi exclusiva-
mente el éter de enol menos sustituido.
.. ..
O – Li+ O – Li+
..
..
..
..
O
..
..
CH3
CH3 CH3 CH3
(CH3CH)2N– Li+ (CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N
+
1,2-dimetoxietano
0 °C
2-metilciclohexanona producto mayoritario
añadida gota a gota en las condiciones
y en frío descritas
a la solución de la base .. ..
O Si(CH3)3 O Si(CH3)3
..
..
CH3 CH3
99% 1%
producto mayoritario
698 Las condiciones de reacción descritas no permiten que los dos posibles enolatos
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO se equilibren. Ahora, para desprotonar la cetona se utiliza una base muy fuerte, el
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN anión diisopropilamiduro; su ácido conjugado, la diisopropilamina (pKa ~ 36), no
es lo suficientemente fuerte como para protonar el enolato que se forma. El otro
ácido del sistema, la 2-metilciclohexanona (pKa ~ 16), nunca está presente al mis-
mo tiempo que el enolato porque se añade lentamente a la solución de la base;
siempre existe, pues, un exceso de base y la cetona se desprotona completamente.
Por otra parte, la temperatura se mantiene baja. En estas condiciones el producto
mayoritario es el enolato cinético, el enolato que se forma más rápidamente y no
el más estable desde el punto de vista termodinámico. Los enolatos cinéticos sue-
len ser los menos sustituidos. La rotura del enlace carbono-hidrógeno del carbono
en α al grupo carbonilo es la etapa limitante de la reacción de enolización y puesto
que los átomos de hidrógeno del carbono α menos sustituido están menos impe-
didos estéricamente son los que reaccionan más rápidamente con una base fuerte.
Así pues, cuando no se alcanza el equilibrio son consideraciones cinéticas (p. 149)
las que determinan el producto mayoritario de la reacción.
Es interesante conocer las razones por las que se suele elegir el diisopropilami-
duro de litio como base fuerte. En primer lugar, porque se prepara con facilidad
tratando diisopropilamina con un alquil-litio, normalmente butil-litio (n-butil-li-
tio), en un éter o un hidrocarburo como disolvente. El anión butiluro es una base
muy fuerte que desprotona completamente la diisopropilamina; el resultado es
una solución de diisopropilamiduro de litio:
CH3 CH3 CH3 CH3

.. .–.
CH3CH N CHCH3 + CH3CH2CH2CH2Li CH3CH N
.. CHCH3 + CH3CH2CH2CH3 ↑
hexano
H 25 °C Li+
diisopropilamina butil-litio diisopropilamiduro de litio butano
Las soluciones de diisopropilamiduro de litio en hidrocarburos son estables, pero

no las etéreas. La base es capaz de desprotonar los éteres, por lo que las soluciones
etéreas deben mantenerse frías y utilizarse recién preparadas.
Otra ventaja del anión diisopropilamiduro es que, a pesar de ser una base fuer-
te, es un mal nucleófilo, porque está muy impedido desde el punto de vista estéri-
co. En consecuencia, no reacciona ni con los haluros de alquilo ni con otros
compuestos que reaccionan con los enolatos en las siguientes etapas. Además, el
punto de ebullición de la diisopropilamina, el ácido conjugado del anión diisopro-
pilamiduro, es de 86 °C, lo que permite separarla fácilmente del resto de productos
de la reacción. Por último, el pequeño catión litio, con una elevada concentración
Guía de Estudio de carga, se coordina estrechamente con el átomo de oxígeno e incrementa la re-
Esq. Concept. 16.3 gioselectividad de la enolización.
PROBLEMA 16.7
Prediga el producto mayoritario de las siguientes reacciones.

O
(CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N
(a) CH3CH2CCH3
dimetilformamida
CH3
O
(CH3CH)2N–Li+ (CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N
(b) CH3CH2CCH3
1,2-dimetoxietano
(adición sobre
la base)
16.4 REACCIONES DE LOS ANIONES ENOLATO DE CETONAS Y ÉSTERES CON 699
HALUROS DE ALQUILO COMO ELECTRÓFILOS 16.4 REACCIONES DE LOS ANIONES
ENOLATO DE CETONAS Y ÉSTERES CON
HALUROS DE ALQUILO COMO
A. Alquilación de cetonas ELECTRÓFILOS
La alquilación de un enolato supone la introducción de un nuevo sustituyente en

el carbono α (p. 693). Por ejemplo, cuando la 2-bencilciclohexanona se trata con
diisopropilamiduro de litio se genera un enolato que reacciona con yoduro de me-
tilo vía una sustitución nucleófila:
O O–Li+ O–Li+
CH3
CH2 CH2 CH2
(CH3CH)2N– Li+
+
1,2-dimetoxietano
0 °C
2-bencilciclohexanona enolato cinético
O O
CH3I (exceso) CH2 CH3 CH2
LiI + +
1,2-dimetoxietano CH3
25 °C
2-bencil-6-metilciclohexanona 2-bencil-2-metilciclohexanona
76% 6%
El producto mayoritario es el derivado del enolato cinético (p. 698).

La alquilación intramolecular de enolatos también sirve para preparar anillos
condensados. Por ejemplo, la ciclación de un ciclopentano disustituido conduce a
dos compuestos bicíclicos diferentes en función de si las condiciones de reacción
favorecen la formación del enolato cinético o termodinámico:
O
CCH3
CH2CH2CH2Br
CH3
(CH3)3CO–K+
alcohol terc-butílico (CH3CH)2N–Li+
∆ éter dietílico
– 60 °C
.. ..
O –K+ O –Li+
..
..
..
..
C C
CH3 CH2
.. ..
CH2CH2CH2 Br CH2CH2CH2 Br
..
..
.. ..
enolato termodinámico enolato cinético
tetrahidrofurano
∆
700
tetrahidrofurano
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO ∆
..
O CH3
..
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN O
..
C
..
+ KBr + LiBr
~90% ~80%
B. Alquilación de ésteres
Los enolatos de los ésteres o esteres también se pueden preparar utilizando diiso-
propilamiduro de litio. Y pueden alquilarse, como en el caso siguiente, en el que
la alquilación del enolato del butanoato de metilo con yoduro de etilo permite ob-
tener 2-etilbutanoato de metilo con excelente rendimiento:
CH3 O–Li+
O O
(CH3CH)2N–Li+ CH3CH2I
CH3CH2CH2COCH3 CH3CH2CH COCH3 CH3CH2CHCOCH3 + LiI
tetrahidrofurano hexametilfos-
– 78 °C forotriamida CH2CH3
– 78 °C
butanoato de metilo 2-etilbutanoato de metilo
96%
Las lactonas experimentan reacciones similares. Por ejemplo, se puede introducir

un grupo alilo en el carbono 2 de la lactona derivada del ácido 4-hidroxibutanoico
mediante una secuencia de desprotonación y alquilación como las descritas ante-
riormente:
O CH3 O–Li+ O
α (CH3CH)2 N–Li+ CH2 CHCH2Br CH2CH CH2
O O O
tetrahidrofurano hexametilfosforotriamida
γ β – 78 °C – 78 °C
lactona del ~90%
ácido
4-hidroxibutanoico
una γ-lactona
El hecho de que el diisopropilamiduro de litio reaccione con cetonas, esteres y lac-

tonas dando enolatos y no los productos que cabría esperar de los ataques nucleó-
filos sobre el carbonilo (p. 632) es una prueba más de la escasa nucleofilia del anión
diisopropilamiduro.
PROBLEMA 16.8
Proponga fórmulas estructurales para los reactivos, intermedios y productos in-

dicados con letras.
O O
CH2C CH
O A HC CCH2Br O
(a) B
– 78 °C – 78 °C
CH3 O
CH3
(CH3CH)2N–Li+
(b) C CH3
hexano, éter dietílico
– 60 °C
O O
D F
(c) CH3CH2CH2COCH3 E CH3CH2CHCOCH3
– 78 °C – 78 °C CH2OCH3
16.5 REACCIÓN ENTRE ENOLATOS ESTABILIZADOS Y HALUROS DE ALQUILO
A. Alquilación de compuestos con metilenos activos

Los enolatos de los compuestos que contienen grupos metileno activados por gru-
pos atrayentes de electrones se forman fácilmente y con una elevada regioselecti-
vidad. Por ejemplo, la enolización del acetoacetato de etilo conduce a uno solo de
los enolatos posibles, aquel en que la carga se puede deslocalizar sobre los dos áto-
mos de oxígeno. La regioselectividad de la enolización permite que el acetoacetato
de etilo se alquile selectivamente en el “metileno activo”. El producto de alquila-
ción es un nuevo β-cetoester, el 2-butilacetoacetato de etilo.
–
O
..
..
O O O O O
..
..
K2CO3
CH3CCH2COCH2CH3 C C C C K+
dimetilformamida
100 °C CH3 CH
..
OCH2CH3 CH3 CH OCH2CH3
–
O O
CH3CH2CH2CH2I
CH3CCHCOCH2CH3
CH2CH2CH2CH3
2-butilacetoacetato de etilo
99%
El malonato de dietilo, que contiene también un metileno activo, ha resultado

ser un compuesto de partida muy adecuado en numerosas síntesis. Su enolato re-
acciona con el bromuro de sec-butilo dando el correspondiente éster sustituido:
O O
–
CH2(COCH2CH3)2 + CH3CH2O–Na+ Na+: CH(COCH2CH3)2 + CH3CH2OH
malonato de dietilo etóxido de sodio sal sódica del enolato
del malonato de dietilo,
representada como carbanión
O O CH3 O O
CH3CH2OCCHCOCH
.. 2CH3 + CH3CH2CHBr CH3CH2OCCHCOCH2CH3 + NaBr
–
Na+ CH3CH2CHCH3
bromuro de sec-butilo sec-butilmalonato de dietilo
~80%
Un éster malónico o acetoacético monosustituido posee todavía un hidrógeno

en el carbono situado entre los dos grupos carbonilo, por lo que aún es posible lle-
var a cabo una segunda alquilación (se trata de un CH, un grupo metino, que to-
701
702 davía está activado). La presencia de un grupo alquilo hace que este hidrógeno sea
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO menos ácido y a menudo es necesario recurrir a una base más fuerte para generar
el enolato. Por ejemplo, para enolizar el isopropilmalonato de dietilo y poder in-
troducir un segundo grupo alquilo se utiliza el terc-butóxido de sodio, una base
más fuerte que el etóxido de sodio.
CH3 O CH3
CH3CHCH(COCH2CH3)2 + CH3CO–Na+
alcohol terc-butílico
CH3
isopropilmalonato de dietilo terc-butóxido
de sodio
CH3 CH3 O CH3 O

CH3CH2I
CH3COH + CH3CHC(COCH
.. 2CH3)2 CH3CHC(COCH2CH3)2
– ∆
CH3 Na+ CH2CH3
etilisopropilmalonato de dietilo
65%
A medida que se ha ido disponiendo de un abanico más amplio de bases fuer-

tes, ha sido posible generar dianiones de compuestos con CHn activos (sean meti-
lenos, metinos o metilos), lo que ha permitido llevar a cabo reacciones sobre el
enolato menos sustituido con elevada regioselectividad. La síntesis de uno de los
componentes de las secreciones de varios insectos que se describe a continuación
constituye un ejemplo de lo que se acaba de decir.
O O
C C + NaH
tetrahidrofurano
CH3 CH2 CH3 – 15 °C
2,4-pentanodiona hidruro de sodio
O– O O O– O O
C C C C C .–. C Na+ + H2 ↑
CH3 C CH3 CH3 C CH3 CH3 C CH3
H H H
enolato procedente de la desprotonación
de un metileno activo
O– O– O O–
CH3CH2CH2CH2Li Na+
C C C C + CH3CH2CH2CH3 ↑
tetrahidrofurano –
CH2 C CH3 CH2 C CH3
..
– 15 °C
Li+
H H
dianión de la segunda desprotonación,
correspondiente a la posición menos ácida
THPO H THPO H
C O O
CH3 CH2CH2I NH4Cl C
CH3 CH2CH2CH2CCH2CCH3
tetrahidrofurano H2O
producto de alquilación
de la posición más básica y nucleófila
Las dos reacciones de desprotonación tienen lugar consecutivamente y el dia- 703
nión que se forma posee dos posiciones con un carácter básico y nucleófilo dife- 16.5 REACCIÓN ENTRE ENOLATOS
ESTABILIZADOS Y HALUROS DE
renciado. La carga negativa derivada de la desprotonación del grupo metileno se ALQUILO
deslocaliza sobre dos átomos de oxígeno. El segundo enolato, en el que la carga se
deslocaliza sobre un único átomo de oxígeno, es más básico y más nucleófilo. En
la etapa de alquilación, el nuevo enlace carbono-carbono se forma, pues, sobre el Guía de Estudio
carbono terminal de la cadena y no sobre el grupo metileno. Esq. Concept. 16.4
PROBLEMA 16.9
Proponga fórmulas estructurales para todas las especies indicadas con letras.
Br
O
CH3CH2ONa CH3CHCH3
(a) CH2(COCH2CH3)2 A B
etanol
CH3
CH3CONa
O
CH3 BrCH2CH CH2
(b) CH3CH2CH(COCH 2CH3)2 C D
alcohol
terc-butílico
O CH2Cl
CH3CH2ONa
(c) CH2(COCH2CH3)2 E F
etanol
O
O O
CH3CH2ONa BrCH2CH2COCH2CH3
(d) CH3CCH2COCH2CH3 G H
etanol
O O
CH3CH2ONa (1 equivalente) ClCH2CH2CH2Br
(e) CH3CCH2COCH2CH3 I J
etanol
O O
CH3CH2ONa CH2 CHCH2CH2Br
(f) CH3CCH2COCH2CH3 K L
etanol
I
M CH3CHCH3
N O
tolueno
O
(g) CH2CH2 + NaCH(COCH2CH3)2 P
O
(Sugerencia: puede ser útil repasar la p. 483)
O O
NaH CH3CH2CH2CH2Li
(h) CH3CCH2COCH2CH3 Q R
tetrahidrofurano hexano
PhOCH2CH2Br H3O+ LiAlH4 H3O+

S T + U
tetrahidrofurano
PROBLEMA 16.10
La química de los esteres malónicos juega un papel importante en la síntesis de

las feromonas sexuales de las cucarachas. A continuación se indican algunas eta-
pas de una de estas síntesis. Proponga estructuras para los compuestos A-E.
704 CH3
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO O O
NUCLEÓFILOS I. REACCIONES DE NaH CH3CHI LiAlH4
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN CH3OCCH2COCH3 A B
tetrahidrofurano tetrahidrofurano tetrahidrofurano
O O O
O
H2O (0,3 equivalentes) CH3SCH3, ClC CCl (CH3CH2)3N
C D E
N –
+ OTs
H
cloruro de metileno
B. Derivados del ácido barbitúrico

En el caso de los ésteres malónicos, la dialquilación de su metileno activo es im-
portante desde el punto de vista farmacéutico, ya que al reaccionar dichos ésteres
con urea dan compuestos de gran interés conocidos con el nombre de derivados
del ácido barbitúrico o barbituratos.
derivado de un
ester malónico
sustituido
derivado H H
de la urea
O N O O N O
CH2CH3 CH2CH CH2
N N
H CHCH2CH2CH3 H CHCH2CH2CH3
O O
CH3 CH3
pentobarbital secobarbital
Nembutal Seconal
la duración de su efecto es intermedia la duración de su efecto es corta
H H
O N O O N O
CH2CH3 CH2CH3
N N
H CH2CH3 H
O O
barbital fenobarbital
Veronal Luminal
su efecto es duradero su efecto es duradero
Las propiedades fisiológicas de los derivados del ácido barbitúrico dependen

de los sustituyentes del átomo de carbono que formaba parte del metileno activo
del malonato de dietilo. Los barbituratos actúan como sedantes e hipnóticos, es
decir, como somníferos. Algunos de ellos inducen el sueño rápidamente pero ac-
túan durante un corto periodo de tiempo. Otros, por el contrario, tienen una ac-
ción más prolongada pero sus efectos se advierten más lentamente. Alguno, como
el fenobarbital, es también un anticonvulsivo. En general, los barbituratos dismi-
nuyen la actividad del sistema nervioso central, razón por la cual una dosis elevada
puede afectar al sistema respiratorio, lo que explica su toxicidad. Todos ellos pro-
ducen adicción; es decir, un consumo regular puede provocar la aparición de los 705
síntomas característicos de las drogodependencias. 16.5 REACCIÓN ENTRE ENOLATOS
El Veronal se sintetiza por reacción de dietilmalonato de dietilo con urea en ALQUILO
presencia de metóxido de sodio:
Na+
O O –O N O
CH3O–Na+
CH3CH2C(COCH2CH3)2 + H2NCNH2 CH2CH3
metanol N
CH2CH3 ∆ H CH2CH3
O
dietilmalonato de dietilo urea sal sódica
del ácido 5,5-dietilbarbitúrico
Veronal
Un ciclo de seis miembros con dos átomos de nitrógeno separados por uno de
carbono se denomina anillo pirimidínico. Este sistema cíclico se encuentra en los
derivados del ácido barbitúrico. La timina, la citosina y el uracilo, bases todas ellas
presentes en el ADN y en el ARN, son, desde el punto de vista estructural, pirimi-
dinas y se estudiarán con más detalle en la Sección 24.6A.
N
pirimidina
Este tipo de compuestos recibió el nombre de derivados del ácido barbitúrico

porque las pirimidinas que se obtienen en la reacción de los ésteres malónicos con
urea son ácidas. Si el carbono entre los dos grupos carbonilo todavía posee un hi-
drógeno enolizable se puede escribir una forma enólica para la molécula que pre-
senta carácter aromático, haciéndose entonces más evidente su relación con la
pirimidina. Incluso los derivados del ácido barbitúrico con dos sustituyentes sobre
el átomo de carbono se ionizan con facilidad, dado que la base conjugada que se
forma al perderse un protón del nitrógeno se estabiliza por deslocalización de la
carga sobre los dos grupos carbonilo:
O OH
H H R
N N
R
O N O HO N OH
H
de un ácido barbitúrico de un ácido barbitúrico
monosustituido monosustituido
O OH
H
R' R'
N N
R R
O N O O N OH
H
de un ácido barbitúrico de un ácido barbitúrico
disustituido disustituido
706 ..
–
O
..
..
O O
..
..
..
..
NUCLEÓFILOS I. REACCIONES DE ..
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN R' – R' R'
N N N
..
..
..
R R R
.. .. .. ..
..
..
–
O N O O N O O N O
..
..
..
..
H H H
formas resonantes de la base conjugada
de un ácido barbitúrico disustituido
La mayor parte de los derivados del ácido barbitúrico se preparan y comercializan

en forma de sales sódicas. El Veronal, por ejemplo, se aísla como sal (p. 705).
PROBLEMA 16.11
La estructura del barbiturato Amital se indica a continuación. Sugiera alguna

síntesis tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cual-
quier otro compuesto que no contenga más de tres átomos de carbono.
H
O N O
CH2CH3
N
H CH2CH2CHCH3
O
CH3
amobarbital
Amital
C. Descarboxilación de ácidos con un grupo carbonilo en β
Los ácidos carboxílicos que tienen un grupo carbonilo en la posición β son inesta-
bles y pierden dióxido de carbono fácilmente. La inestabilidad de este tipo de com-
puestos permite utilizar ésteres con hidrógenos activos en α, como el acetoacetato
de etilo o el malonato de dietilo, que hacen posible la sustitución regioselectiva pa-
ra, a continuación, eliminar el grupo éster una vez su misión ha concluido. Por
ejemplo, el acetoacetato de etilo puede utilizarse en la síntesis de la 2-heptanona
de acuerdo con la siguiente secuencia de reacciones:
O O O O
NaOH aq (5%) H2SO4 dil.
CH3CCHCOCH2CH3 CH3CCHCO–Na+
25 °C
CH2CH2CH2CH3 4h CH2CH2CH2CH3
2-butilacetoacetato de etilo 2-butilacetoacetato de sodio
O O O
CH3CCHCOH CH3CCH2CH2CH2CH2CH3 + CO2 ↑
∆
CH2CH2CH2CH3
ácido 2-butilacetoacético 2-heptanona
~60%
El acetoacetato de etilo se alquila selectivamente en el metileno activo con yoduro 707
de butilo (p. 701). El resultado de la alquilación es un β-cetoéster. La saponifica- 16.5 REACCIÓN ENTRE ENOLATOS
ción del éster con una base diluida seguida de la adición de ácido diluido, gota a ALQUILO
gota y en frío, da un β-cetoácido que pierde dióxido de carbono cuando se calienta.
El producto es una metilcetona.
Una descarboxilación similar ocurre cuando se calienta ácido malónico o, en
general, un ácido malónico sustituido. Así, el sec-butilmalonato de dietilo, sinteti-
zado en la p. 701, pierde un grupo carboxilo cuando se saponifica y se calienta en
medio ácido:
CH3 O CH3 O
KOH H2SO4
CH3CH2CHCH(COCH2CH3)2 CH3CH2CHCH(CO–K+)2
H 2O H2O
∆ ∆, 3 h
sec-butilmalonato de dietilo sec-butilmalonato de dipotasio
proviene del
haluro de alquilo proviene del
utilizado en la sustitución CH3 malonato de dietilo
O
CH3CH2CHCH2COH + CO2 ↑
ácido 3-metilpentanoico
~60%
La pérdida de dióxido de carbono no se produce hasta que la solución se acidifica

y se calienta. En ese momento se observa el desprendimiento de un gas.
La alquilación del malonato de dietilo, la hidrólisis del diéster y la descarboxi-
lación del diácido convierten el bromuro de sec-butilo en un ácido que posee dos
átomos de carbono más que el haluro. Esta secuencia constituye, pues, un método
general de síntesis de ácidos carboxílicos, por lo que éstos pueden considerarse
como derivados del ácido acético: el grupo ácido y el carbono en α provienen del
malonato de dietilo y el resto de la molécula del haluro de alquilo utilizado en la
reacción de sustitución.
La hidrólisis y posterior descarboxilación de un éster malónico disustituido dan
lugar a un ácido carboxílico con una ramificación en el carbono α.
carbono procedente
del metileno activo
del malonato de dietilo
CH3 O CH3 O CH3 O
KOH H3O+
CH3CHC(COCH2CH3)2 CH3CHC(CO–K+)2 CH3CHCHCOH + CO2 ↑
H 2O ∆
CH2CH3 ∆ CH2CH3 CH2CH3
etilisopropilmalonato de dietilo ácido
2-etil-3-metilbutanoico
Los ácidos carboxílicos con grupos carbonilo en posición β con respecto al car-
boxilo son inestables porque pierden CO2 –descarboxilan– con relativa facilidad.
La transferencia de un protón, con generación de un enol, y la formación de dióxi-
do de carbono tienen lugar simultáneamente (según un mecanismo concertado, a
través de un estado de transición cíclico). Por ejemplo, cuando el ácido 2-butilace-
toacético pierde dióxido de carbono se forma un enol de la 2-heptanona. La des-
protonación del oxígeno y la protonación del carbono α lo convierten en la
correspondiente cetona.
708
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN Descarboxilación de un β-cetoácido
.. ..
CH3 O
.. CH3 O
..
C H C H
CH3(CH2)3CH O CH3(CH2)3CH
..
.. H B+
C CO2
O
..
..
protonación del enol
pérdida de dióxido de carbono de la 2-heptanona
de un β-cetoácido (en presencia de HB+)
H B+
.. ..
CH3 O
.. CH3 O +
B
..
C C H
CH3(CH2)3CH2 CH3(CH2)3CH2
2-heptanona desprotonación
Cuando el compuesto de partida es el acetoacetato de etilo se forman metil ce-

tonas. El uso de otros β-cetoésteres conduce, obviamente, a cetonas diferentes.
Por ejemplo, la 2-etilciclopentanona se puede sintetizar a partir del 2-oxociclopen-
tanocarboxilato de etilo de acuerdo con una secuencia similar. La síntesis de los
β-cetoésteres que pueden utilizarse como materiales de partida en estas reaccio-
nes se describe en la p. 716.
CH3CH2O CH3CH2O CH3CH2O

H C O Na C O CH3CH2I CH3CH2 C O
benceno
O O–Na+ O
2-oxociclopentano- sal sódica del enolato 1-etil-2-oxociclopentano-

carboxilato de etilo del 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo
carboxilato de etilo un β-cetoéster
O
H2SO4 CH3CH2 C O CH2CH3 + CO2 ↑
H
H 2O α
∆ β O O
ácido 1-etil-2-oxo- 2-etilciclopentanona

ciclopentanocarboxílico
un ácido β-cetocarboxílico
709
PROBLEMA 16.12
16.6 REACCIONES DE LOS ANIONES
ENOLATO CON COMPUESTOS
Proponga un mecanismo para la formación de 2-etilciclopentanona a partir del CARBONÍLICOS
ácido 1-etil-2-oxociclopentanocarboxílico, que es la última etapa de la síntesis re-
cién descrita.
PROBLEMA 16.13
Sugiera un mecanismo de descarboxilación del ácido malónico.
PROBLEMA 16.14
Indique la estructura de todos los compuestos señalados con una letra en las re-
acciones siguientes.
O
O O
CH3CH2ONa ClCH2COCH2CH3 H3O+
(a) CH3CCH2COCH2CH3 A B C
etanol ∆ ∆
O O
CH3CH2ONa BrCH2C CH H3O+
(b) CCH2COCH2CH3 D E F
etanol ∆ ∆
O
CH3CH2ONa (1 equivalente) BrCH2CH2CH2Cl
(c) CH2(COCH2CH3)2 G
etanol
CH3CH2ONa (1 equivalente) H3O+
H I J
etanol ∆
16.6 REACCIONES DE LOS ANIONES ENOLATO CON COMPUESTOS CARBONÍLICOS
A. Reacción aldólica
La reacción de carbonos nucleófilos con carbonos electrófilos que conduce a la for-
mación de enlaces carbono-carbono es muy general y constituye el núcleo de nu-
merosas transformaciones sintéticas. En particular, las reacciones de carbaniones
con compuestos carbonílicos son especialmente importantes cuando se pretende
sintetizar estructuras complejas. A este respecto, ya se ha estudiado la adición de
compuestos organometálicos a aldehídos o cetonas (p. 536), a ácidos (p. 648) y de-
rivados de ácido (p. 644) y la reacción de los enolatos con grupos carbonilo para
formar un nuevo enlace carbono-carbono. Así, el acetaldehído reacciona consigo
mismo en medio ácido o básico para dar un β-hidroxialdehído, llamado aldol por-
que proviene de un aldehído y un alcohol:
O OH O
NaOH H3O+
2 CH3CH CH3CHCH2CH
H2O
acetaldehído 5 °C 3-hidroxibutanal
1h (un aldol)
50%
Esta reacción implica la enolización de un pequeño porcentaje de moléculas de

acetaldehído y el ataque de los aniones enolato resultantes sobre el carbonilo de
las moléculas de acetaldehído que siguen en el medio como tales (aunque en equi-
librio con su enolato).
710
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN La reacción aldólica
..
–
O
..
..
O O
..
..
..
..
–
..
..
C H2 C H C H2 C H C H2 C H O
..
H H
H enolato del acetaldehído
..
–
O H
..
..
.–.
H O H
..
..
O H O
..
..
..
..
CH3 C H .. .. H
–
O O
..
..
..
O O
..
..
..
..
..
–
O
..
..
CH3CHCH2CH CH3CHCH2CH
β α
C H2 C H
reacción del enolato protonación
con el carbonilo de una del ion alcóxido
molécula de acetaldehído
El disolvente, agua, protona el alcóxido resultante, regenerándose el catalizador,

el ion hidróxido. El producto de la reacción es un β-hidroxialdehído.
Por extensión, cualquier reacción de un enolato de un compuesto carbonílico
con el grupo carbonilo de otro compuesto, que conduzca a un β-hidroxicarbonilo
se suele denominar una reacción aldólica.
Los β-hidroxialdehídos son bastante inestables y experimentan con facilidad
una deshidratación que da lugar a un doble enlace conjugado con el carbonilo. En
general, si la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas se obtiene el com-
puesto insaturado; entonces se dice que ha tenido lugar una condensación aldólica.
carbono del
grupo carbonilo de una
molécula de aldehído carbono α de otra
molécula de aldehído
O OH O CH3CH2CH2 CH2CH3
NaOH
2 CH3CH2CH2CH CH3CH2CH2CHCHCH C C
H2O –H2O
80 °C (durante la destilación) H CH
CH2CH3
2,5 h O
(no se aísla)
butanal (E)-2-etil-2-hexanal
86%
Es importante insistir en el hecho de que es el carbono α de una molécula de

aldehído el que reacciona con el carbonilo de una segunda molécula de aldehído.
Dado que la cadena carbonada del acetaldehído se limita al carbono α, la corres-
pondiente reacción aldólica da un compuesto de cadena lineal. Por el contrario, los
productos de reacción (aldoles) que se obtienen a partir de cualquier otro aldehído
están ramificados en la posición α.
Las cetonas no experimentan reacciones de autocondensación tan fácilmente
como los aldehídos. El grupo carbonilo de una cetona es menos electrófilo y en el
equilibrio entre una cetona y su correspondiente “aldol” aquélla es el producto 711
mayoritario. Si se pretende obtener el producto de condensación es preciso ex- 16.6 REACCIONES DE LOS ANIONES
traerlo del medio de reacción para evitar que se produzca una reacción retroaldó- CARBONÍLICOS
lica catalizada por base.
Así se consigue que la acetona, la cetona más sencilla, autocondense. El pro-
ducto es una cetona α,β-insaturada:
O CH3 H
2 CH3CCH3 C C + H2O
Ba(OH)2
CH3 CCH3
O
acetona 4-metil-3-penten-2-ona
Los dos compuestos carbonílicos que participan en una aldólica no tienen que
ser necesariamente el mismo. Así, es posible llevar a cabo reacciones aldólicas en-
tre compuestos diferentes. Uno de ellos debe dar origen al enolato, mientras que
el otro debe disponer de un carbonilo para que el ataque pueda tener lugar. Por
ejemplo, la 2-pentanona puede convertirse en su enolato cinético con diisopropila-
miduro de litio a una temperatura baja; en estas condiciones, la autocondensación
de la cetona no se produce. Si se añade ahora butanal, dicho enolato reacciona fá-
cilmente con el carbonilo del butanal (segunda etapa de la reacción).
O
CH3 O–Li+
O CH3CH2CH2CH
(CH3CH)2N–Li+ butanal
CH3CH2CH2CCH3 CH3CH2CH2C CH2
tetrahidrofurano
2-pentanona – 78 °C enolato cinético
O OH O
TsOH
CH3CH2CH2CCH2CHCH2CH2CH3 CH3CH2CH2CCH CHCH2CH2CH3
benceno
6-hidroxi-4-nonanona ∆ 5-nonen-4-ona
65% 72%
La posibilidad de reacciones secundarias se reduce cuando uno de los compo-

nentes no posee hidrógenos en α. En este caso, un reactivo genera el enolato mien-
tras que el otro se limita a aportar el grupo carbonilo. El benzaldehído es un
ejemplo de aldehído que reacciona con enolatos sin que pueda, en cambio, gene-
rarlos por sí mismo. Su reacción con el enolato de la ciclopentanona se ha descrito
en la p. 694. Además, también reacciona con el enolato de la acetona dando una
cetona α,β-insaturada:
O O H
NaOH H3O+
CH + CH3CCH3 C C
H2O
H CCH3
O
benzaldehído acetona (E)-4-fenil-3-buten-2-ona
~70%
712 El intermedio de la reacción aldólica de aldehídos aromáticos pierde agua con
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO gran facilidad porque el producto de deshidratación tiene un doble enlace conju-
gado no sólo con el carbonilo sino también con el anillo aromático. Los productos
de las condensaciones aldólicas son de configuración E en la mayoría de los casos.
Puede afirmarse que cualquier compuesto con un carbonilo α,β-insaturado
puede sintetizarse mediante una condensación aldólica. Los productos de la iz-
quierda en las cuatro ecuaciones siguientes se pueden desconectar o seccionar
mentalmente tal como se indica, para mostrar los compuestos carbonílicos de don-
de proceden:.
carbono α de un reactivo
CH3CH2CH2 CH2CH3 CH3CH2CH2 H CH2CH3

C C C O C
H CH H H CH
proviene del O O
carbonilo de un reactivo
CH3 H CH3 H H
C C C O C
CH3 CCH3 CH3 H CCH3
O O
O O H O
CH3CH2CH2CCH CHCH2CH2CH3 CH3CH2CH2CCH HCCH2CH2CH3
H
H H H
C C C O C
H CCH3 H H CCH3
O O
Se puede observar que el grupo carbonilo de un reactivo se reconstruye sustituyen-

do un doble enlace carbono-carbono por un doble enlace carbono-oxígeno. Sólo
queda añadir dos hidrógenos al carbono α del otro reactivo para reconocer los dos
Guía de Estudio compuestos que pueden servir como materiales de partida en la condensación
Esq. Concept. 16.5 aldólica.
PROBLEMA 16.15
Complete las reacciones siguientes.
O
NaOH H3O+
(a) + CH3CCH3
H2O
O CH
O
O O
NaOH H3O+
(b) 2 CH + CH3CCH3
H2O
713
O O
HCl 16.6 REACCIONES DE LOS ANIONES
(c) CH + CH3CCH2CH3 ENOLATO CON COMPUESTOS
CARBONÍLICOS
(Sugerencia: ¿qué enol es más estable?)
O
NaOH
(d) 2 CH2CH
H2O
PROBLEMA 16.16
Sugiera la estructura de los materiales de partida que podrían utilizarse para sin-
tetizar los siguientes compuestos.
OH O
CH3O
(a) (b) CH3CH2CH2CH2CHCHCH
CH3
C C CH2CH2CH3
H CH
O
O CH3
C CCH3 H
(c) CH3 (d) C C
H C
O
PROBLEMA 16.17
¿Cómo podría explicarse la siguiente transformación?
Li+
O– O O
+ CH
CH3O
tetrahidrofurano
(de – 70 °C a 0 °C)
Li+
–
O O O
+ CH3O CH
Proponga un mecanismo que la justifique.
B. Importancia biológica de la reacción retroaldólica
La reacción aldólica es reversible (Problema 16.17). La reacción inversa, un ejem-

plo de la cual se muestra a continuación, recibe el nombre de reacción retroaldó-
lica:
La reacción retroaldólica
..
H B+
..
H .. ..
O O – O –
..
..
..
..
..
O O O
..
..
..
..
..
..
CH3C CH2 CH CH3C CH2 CH CH3CH CH2 CH
H H
desprotonación formación acetaldehído enolato del

del aldol del carbonilo acetaldehído
y rotura del
enlace carbono-carbono
El grupo alcohol de un compuesto β-hidroxicarbonílico puede perder un protón en

medio básico. El alcóxido resultante puede entonces fragmentarse regenerando
los dos componentes que intervinieron en la reacción aldólica. La formación de un
grupo carbonilo proporciona la fuerza impulsora de este proceso.
La reversibilidad de la reacción aldólica es crucial en el metabolismo de la glu-
cosa. En el organismo la glucosa se convierte en ácido láctico a través de un proceso
conocido como glicólisis. La fructosa-1,6-difosfato, sintetizada a nivel biológico a
partir de la glucosa (pp. 1154 y 1161), es el intermedio que experimenta la reacción
retroaldólica. La forma cíclica de la fructosa es un hemiacetal que está en equilibrio
con la forma lineal, la β-hidroxicetona. Un enzima cataliza la pérdida del protón del
grupo hidroxilo que desencadena la reacción retroaldólica, la cual, en último térmi-
no, conduce a dos carbohidratos más pequeños, cada uno de ellos con un grupo fos-
fato.
O O O O
– – – –
O P O O P O O P O O P O
– – – –
O CH2 CH2 O O CH2 CH2 O
O OH
..
H HO H2O H HO O
..
OH aldolasa
H H
HO H B H O H
..
..
..
hemiacetal cíclico de la fructosa-difosfato la β-hidroxicetona de la fructosa-difosfato

experimenta la reacción aldólica inversa
desprotonación
714
desprotonación
O O O O
– – – –
O P O O P O O P O O P O
–
–
O CH2 +B H CH2 O – –
O CH2 CH2 O
OH OH
HO C .. ..
C O – rotura H HO
..
.. O
..
H CH H +B H
H
– O H
..
..
O
..
..
..
D-gliceraldehído- enolato del fosfato de la
3-fosfato dihidroxiacetona
tautomerización
O
P O–
O
B O–
..
CH2 ..
C O
..
HOCH2
fosfato de la dihidroxiacetona
Un fragmento es un fosfato del gliceraldehído; el otro el fosfato de la dihidroxia-

cetona. El fosfato de la dihidroxiacetona se convierte en el fosfato del gliceralde-
hído y éste en el anión del ácido pirúvico (p. 601) en las últimas etapas de la
glicólisis. Por otro lado, el ion piruvato puede transformarse en el ion lactato a ni-
vel muscular cuando las células no reciben suficiente oxígeno; precisamente, los
dolores musculares que se sufren tras un intenso ejercicio son consecuencia de la
acumulación de ácido láctico:
CH2OH CH
éster fosfato C O C
OH
O CH2 O CH2
triosafosfato- H
–O P O isomerasa –O P O
O – O –
fosfato de la D-gliceraldehído-
dihidroxiacetona 3-fosfato
oxidación de las funciones

O alcohol y aldehído O
–
C O C O–
PO43– + C O C
lactato- OH
deshidrogenasa CH3 reducción del carbonilo
CH3 H
reducción del éster fosfato
ion fosfato ion piruvato ion lactato
715
716
PROBLEMA 16.18
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN Escriba un mecanismo detallado que explique la conversión del fosfato de dihi-
droxiacetona en el D-gliceraldehído-3-fosfato. (Sugerencia: aplique las cuestio-
nes planteadas en la sección "Método para la resolución de problemas", pp. 375-
377.)
C. Formación de β-cetoésteres. La condensación de Claisen

La reacción aldólica supone la reacción de un enolato con un grupo carbonilo de
un aldehído o cetona. Los enolatos de los ésteres pueden reaccionar de una mane-
ra similar con los grupos carbonilo de los derivados de ácido para formar, en este
caso, β-cetoésteres (también llamados β-cetoesteres o 3-oxoesteres). Se trata de
reacciones de acilación de aniones enolato. En esta reacción el carbono α del com-
puesto a partir del que se genera el enolato acaba unido a un grupo acilo. Por ejem-
plo, el tratamiento del 2-metilpropanoato de terc-butilo con una base fuerte en
condiciones de no equilibrio conduce a un enolato que reacciona con cloruro de
benzoílo para dar, en última instancia, el 3-fenil-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de
terc-butilo.
CH3 CCl
CH3 CH3 CH3 CH3 O CH3 O CH3
(CH3CH)2 N–Li+ cloruro de benzoílo
CH3CHCOCCH3 CH3C COCCH3 C C COCCH3
benceno
O CH3 25 °C Li + –
O CH3 CH3 CH3
2-metilpropanoato 3-fenil-2,2-dimetil-3-oxopropanoato
de terc-butilo de terc-butilo
Un éster se acila en el carbono α mediante la anterior secuencia de reacciones. El

producto de la acilación de un enolato es siempre un compuesto dicarbonílico en
el que ambos grupos carbonilo están separados por un solo átomo de carbono. Ta-
les estructuras se denominan compuestos 1,3-dicarbonílicos.
La reacción del enolato de un éster con el carbonilo de un segundo éster recibe
el nombre de condensación de Claisen. Un ejemplo clásico es la condensación de
dos moléculas de acetato de etilo que da el enolato del acetoacetato de etilo. Al
final, la adición de ácido a la mezcla de reacción permite aislar el correspondiente
β-cetoéster:
O O–Na+ O
2 CH3COCH2CH3 + CH3CH2O–Na+ CH3C CHCOCH2CH3 + CH3CH2OH

acetato de etilo O
CH3COH
O O
CH3CCH2COCH2CH3
acetoacetato de etilo
El grupo alcóxido del éster es el grupo saliente del intermedio tetraédrico que se
forma cuando el enolato ataca al grupo carbonilo. La formación de un anión rela-
tivamente tan estable como el del acetoacetato de etilo, por desprotonación de su
metileno activo, es lo que desplaza los equilibrios hacia el producto final:
717
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 16.6 REACCIONES DE LOS ANIONES
Condensación de Claisen CARBONÍLICOS
..
–
O
..
..
O
..
..
C C
CH2 O CH2CH3 CH2 O CH2CH3
..
..
.. .. ..
H H O
.. CH2CH3
.. enolato
– O CH2CH3 del acetato de etilo
..
..
desprotonación del éster
O
..
..
..
–
O
..
..
C ..
CH3 O CH2CH3 CH2 C O CH2CH3
..
.. ..
.. ..
O – CH2C O CH2CH3
..
..
..
O
..
..
C
CH2 O CH2CH3 intermedio tetraédrico
..
..
pérdida de un anión alcóxido
reacción del enolato de una
molécula de éster con
el carbonilo de otra
..
–
O
..
..
O O O
..
..
..
..
..
..
.. ..
CH3C CHCOCH
.. 2CH3 CH3C CH C O CH2CH3
..
H pKa 11
.. ..
H O CH2CH3 O CH2CH3
..
.. – ..
pKa 17 formación del anión del β-cetoéster
Es importante destacar que la reacción de un enolato con un éster es una reacción

reversible, razón por la cual la condensación de Claisen no suele dar buenos ren-
dimientos de β-cetoéster a menos que éste no se convierta cuantitativamente en su
anión en el medio de reacción. Si esto no ocurre, el ataque de un alcóxido sobre la
cetona del β-cetoéster regenera el intermedio tetraédrico descrito previamente,
cuya descomposición revierte en el enolato y el éster iniciales. La última etapa de
la reacción, la protonación-desprotonación del metileno activo del β-cetoéster, se
describe como un equilibrio en el que el enolato del β-cetoéster predomina porque
es más ácido (pKa 11) que el etanol (pKa 17). Al final, el enolato del cetoéster se
convierte en el producto deseado por simple adición de un ácido orgánico como el
ácido acético.
Así como la reacción aldólica podía tener lugar entre diferentes aldehídos o en-
tre un aldehído y una cetona, una condensación de Claisen también puede llevarse
a cabo entre ésteres diferentes. Si la reacción se desarrolla en condiciones de equi-
librio uno de los ésteres debe carecer de hidrógenos en α para que el enolato se
forme unívocamente a partir del segundo éster. El formiato de etilo, el carbonato
de dietilo, el oxalato de dietilo y el benzoato de etilo son ejemplos de ésteres sin
hidrógenos en la posición α que pueden utilizarse en este tipo de reacciones:
O O O O O
HCOCH2CH3 CH3CH2OCOCH2CH3 CH3CH2OC COCH2CH3 COCH2CH3
formiato de etilo carbonato de dietilo oxalato de dietilo benzoato de etilo
Por ejemplo, el butanodioato de dietilo, comúnmente llamado succinato de dietilo,

reacciona con oxalato de dietilo dando un triéster:
O O O O
CH3CH2O–Na+
CH3CH2OCCH2CH2COCH2CH3 + CH3CH2OC COCH2CH3
tolueno
succinato de dietilo oxalato de dietilo
O O
CH3CH2OCCH2CHCOCH2CH3
C COCH2CH3
O O
triéster derivado de la condensación entre
succinato de dietilo y oxalato de dietilo
~90%
La reacción tiene lugar en dos etapas. En primer lugar la base enoliza el succinato
de dietilo:
O O
CH3CH2OCCH2CH2COCH2CH3 + CH3CH2O–Na+
succinato de dietilo etóxido de sodio tolueno
pKa ~23
O O–Na+
CH3CH2OCCH2CH COCH2CH3 + CH3CH2OH
enolato del etanol
succinato de dietilo pKa 17
El enolato del succinato de dietilo está en equilibrio con el éster porque la base, el
etóxido de sodio, no es lo bastante fuerte como para desprotonarlo completamen-
te. Si se añadiese al medio de reacción un segundo éster con hidrógenos en α, éste
también participaría en los equilibrios de protonación-desprotonación. Se forma-
rían entonces dos enolatos diferentes que, en presencia de dos electrófilos poten-
ciales, darían una mezcla de cuatro productos. Sin embargo, en nuestro caso sólo
se forma un tipo de enolato que, en una segunda etapa, reacciona con un grupo
carbonilo del oxalato de dietilo, desplazando a un ion etóxido y dando un triéster
como único producto. Los grupos carbonilo del oxalato de dietilo son más electró-
filos y están menos impedidos que los del succinato de dietilo, por lo que el ataque
del enolato tiene lugar preferentemente sobre el oxalato:
O O–Na+ O O
CH3CH2OCCH2CH COCH2CH3 + CH3CH2OC COCH2CH3
enolato del oxalato de dietilo
succinato de dietilo
O O
CH3CH2OCCH2CHCOCH2CH3 + CH3CH2O–Na+
C COCH2CH3
O O
718
719
PROBLEMA 16.19
El triéster que se acaba de describir fue preparado con objeto de sintetizar el áci- CARBONÍLICOS
do 2-oxopentanodioico, conocido como ácido α-cetoglutárico, un importante in-
termedio del metabolismo de los aminoácidos.
(a) ¿Cuál es la estructura del ácido 2-oxopentanodioico?
(b) ¿Cómo podría convertirse el triéster en el ácido 2-oxopentanodioico? Puede
resultar útil repasar la Sección 16.5 C.
PROBLEMA 16.20
Los enolatos de cetonas y aldehídos pueden reaccionar con ésteres sin átomos de
hidrógeno en posición α. Prediga los productos de la reacción del enolato de la
ciclohexanona con (a) formiato de etilo, (b) oxalato de dietilo y (c) carbonato de
dietilo.
PROBLEMA 16.21
Los productos de las reacciones del Problema 16.20 se enolizan fácilmente. Di-
buje las fórmulas estructurales de sus formas enólicas.
PROBLEMA 16.22
El producto de la reacción de la ciclohexanona con oxalato de dietilo se utiliza

para introducir un grupo metilo en la ciclohexanona sustituida. Escriba la ecua-
ción de dicho proceso indicando con claridad cómo se llevaría a cabo y qué pro-
ducto cabría esperar.
D. La condensación de Dieckmann
Si una molécula posee dos grupos éster separados por cuatro o cinco átomos de
carbono, el carbonilo de uno de los carboxilos se halla en una posición inmejorable
para recibir el ataque del enolato generado en el otro. Se obtiene, entonces, un β-
cetoéster cíclico aprovechando la facilidad con la que se forman anillos de cinco y
seis miembros (p. 477). Esta variante de la condensación de Claisen se denomina
condensación de Dieckmann, un ejemplo de la cual se muestra a continuación:
Condensación de Dieckmann
.. –
O
..
..
O O
..
..
..
..
..
CH2 .. CH2 .. O
.. CH2CH3
COCH
.. 2CH3 C O
.. CH2CH3
KH H
CH2 CH2
..
tetrahidrofurano .–. .. ..
CH2COCH
.. 2CH3 20 min CHCOCH
.. 2CH3 COCH2CH3
CH2 CH2 ..
O
..
..
O
..
..
O
..
..
hexanodioato de dietilo el anión enolato ataca el el intermedio

C del carbonilo (del carboxilo), tetraédrico pierde
intramolecularmente el ion alcóxido
..
H OCH
.. 2CH3
O ..
.–.
..
.. ..
O –
O .. O OCH2CH3
..
.. ..
10% CH3COH ..
H H
.. 0 °C .. ..
COCH
.. 2CH3 COCH
.. 2CH3 COCH
.. 2CH3
O O O
..
..
..
..
..
..
2-oxociclopentanocarboxilato anión del desprotonación del
de etilo 2-oxociclopentanocarboxilato β-cetoéster
86% de etilo
Los factores que caracterizan a la condensación de Dieckamnn son los mismos que
se han mencionado para la de Claisen: por un lado, se trata de un proceso reversi-
ble; por otro, en medio básico el β-cetoéster se estabiliza en forma de enolato.
PROBLEMA 16.23
El enolato que estabiliza el producto de las condensaciones de Claisen y Dieck-

mann suele ser el que procede de la desprotonación del metileno activo del β-ce-
toéster. Sin embargo, es posible preparar β-cetoésteres sin átomos de hidrógeno
en el carbono α a ambos carbonilos si se recurre a bases muy fuertes.
CH3 O
CH3CH2O–Na+
CH3CH COCH2CH3 no se obtiene producto de condensación
etanol
O
CH3 O CH3 O CH3 O
KH CH3COH
CH3CH COCH2CH3 CH3CH C C COCH2CH3
H2O
CH3
¿Qué enolato se debe formar para que se produzca esta reacción? ¿Por qué se
forma en la segunda reacción pero no en la primera?
E. Una visión unificada de las reacciones de condensación

Los aniones de los ésteres también intervienen en reacciones con aldehídos y ce-
tonas. El acetato de etilo, por ejemplo, en presencia de trazas de etóxido de sodio
reacciona con benzaldehído dando un éster insaturado (que se puede luego hidro-
lizar al ácido correspondiente con facilidad):
O O OH O
Na – H 2O
CH + CH3COCH2CH3 CHCH2COCH2CH3
etanol
benzaldehído acetato de etilo intermedio

(β-hidroxiéster)
720
721
H H ENOLATO CON COMPUESTOS
CARBONÍLICOS
C C C C
H COCH2CH3 H COH
O O
(E)-3-fenil-2-propenoato de etilo, ácido (E)-3-fenil-2-propenoico
un éster α,β-insaturado o ácido trans-cinámico,
~70% un ácido α,β-insaturado
Otro ejemplo significativo es la reacción del malonato de dietilo (a través del

grupo metileno que está activado) con formaldehído, que se puede llevar a cabo
en condiciones muy suaves:
O
O O HOCH2 COCH2CH3
K2CO3
CH2(COCH2CH3)2 + 2 HCH C
H2O
HOCH2 COCH2CH3
O
malonato de dietilo formaldehído bis(hidroximetil)propanodioato de
dietilo
Los rendimientos de estas reacciones son elevados porque sólo uno de los reac-
tivos dispone de hidrógenos enolizables. Además, es preciso subrayar el hecho de
que cualquier enolato reacciona más fácilmente con un aldehído que con un éster.
Por otro lado, se puede observar que el intermedio hidroxilado de la reacción del
benzaldehído experimenta una deshidratación mucho más fácilmente que el
formaldehído, cuyo producto final conserva el grupo hidroxilo en posición β.
Las reacciones de enolatos con compuestos que contienen grupos carbonilo o
grupos carboxilo son, por supuesto, muy variadas. Muchas de ellas son conocidas
por los nombres de los químicos que las descubrieron y las estudiaron. Sin embar-
go, la variedad de nombres y estructuras no debería ocultar la unidad y sencillez
de este tipo de reacciones. Para decidir qué clase de reacción puede tener lugar
sólo es preciso responder a las cuatro preguntas que se formulan a continuación:
1. ¿Posee uno de los reactivos algún hidrógeno enolizable? Los hidrógenos en
alfa respecto a grupos nitro o ciano también son hidrógenos ácidos.
2. ¿Existe algún grupo carbonilo susceptible de experimentar un ataque por parte
de un enolato? El carbonilo de un aldehído es más reactivo que el de una ceto-
na y, en general, el de un éster menos que cualquiera de los anteriores porque
está más estabilizado por resonancia (p. 595).
3. ¿Se encuentra el grupo carbonilo en la misma molécula que el hidrógeno eno-
lizable? Si existe la posibilidad de formar un ciclo de cinco o seis miembros —
una molécula cíclica de cinco o seis átomos—es plausible esperar que se pro-
duzca la reacción intramolecular.
4. ¿Está unido a algún grupo saliente (normalmente al grupo alcóxido de un és-
ter) el carbonilo que actúa como electrófilo? Si la respuesta es afirmativa, dicho
grupo se pierde y la reacción puede clasificarse como una condensación de
Claisen. Si la respuesta es negativa, el producto que se obtiene es un β-hidroxi-
carbonilo o su producto de deshidratación y la reacción suele calificarse de
aldólica.
La asimilación de las ideas fundamentales y una cierta práctica en el uso de los
puntos que se acaban de exponer son los únicos requisitos necesarios para predecir
el resultado de este tipo de reacciones, en apariencia tan variado y caótico. A este
respecto, el siguiente problema pretende probar el nivel de comprensión alcanza- Guía de Estudio
do. Esq. Concept. 16.6
722
PROBLEMA 16.24
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN Proponga estructuras para los intermedios y productos indicados mediante una
letra.
CH3
O CH3COK
O
CH2COCH2CH3 CH3
(a) C + A
CH2COCH2CH3 alcohol
terc-butílico
O
O
O O
NaH CH3CH2OCOCH2CH3 CH3COH

(b) B C D
benceno
∆
O
O
CH2COCH2CH3
COCH2CH3 CH3CH2ONa H3O+
(c) CH3CH + E F
COCH2CH3 etanol
CH2COCH2CH3
O
O
PROBLEMA 16.25
Las reacciones de condensación entre un aldehído o una cetona y un compuesto

con un metileno activo, catalizadas por aminas o sales de amonio, se denominan
reacciones de Knoevenagel. Sugiera los productos que se obtienen en las reaccio-
nes que se indican a continuación.
O
O O
CH3CO–NH4+
(a) CCH3 + N CCH2COCH2CH3
ácido acético
benceno
∆
O
O –OC
O N +
H H
(b) CH + CH2(COCH2CH3)2
benceno
∆
F. Método para la resolución de problemas
PROBLEMA RESUELTO
La síntesis de un producto natural implica la siguiente transformación. ¿Có-

mo se podría llevar a cabo?
CH3 O CH3 O
CH3 O CH3 O
CH2COH
O
CH3
CH3
723
Solución 16.6 REACCIONES DE LOS ANIONES
1. ¿Cuál es la conectividad de los dos compuestos? ¿Cuántos átomos de CARBONÍLICOS
carbono posee cada una de sus moléculas? ¿Son moléculas cíclicas?
¿Cuáles son las posiciones ramificadas de sus esqueletos carbonados?
¿Qué grupos funcionales contienen?
El compuesto de partida posee dos anillos de cinco eslabones o miem-
bros con un átomo de carbono común. El compuesto final tiene dos áto-
mos de carbono más que el inicial, los dos del cetal cíclico. La cadena
lateral de dos carbonos del compuesto de partida forma parte de un ter-
cer anillo en el producto final. El carbono del carboxilo del compuesto
inicial es el carbono de la cetona protegida del producto final.
2. ¿Qué cambios experimentan los grupos funcionales? ¿Es posible identi-

ficar algún grupo saliente en el sustrato inicial?
El grupo carboxilo del compuesto de partida se ha convertido en una ce-
tona cíclica, protegida en forma de cetal. El grupo hidroxilo del ácido
carboxílico constituye un buen grupo saliente y se pierde en la transfor-
mación.
3. ¿Qué enlaces se rompen y cuáles se forman?
enlaces rotos
CH3 O CH3 O
H
CH3 H
H O CH3 O
CH2C OH
O
CH3
CH3 principal enlace formado
El cambio más importante supone la aparición de un enlace entre el car-

bono α de la cetona y el carbono del ácido carboxílico.
4. Cuando un electrófilo reacciona con un nucleófilo se forman enlaces

nuevos. ¿Es posible identificar alguna parte de la molécula final como
resultado de una adición electrófila o nucleófila?
El enolato de la cetona es un buen nucleófilo que reacciona fácilmente
con el carbono electrófilo de un carbonilo o de un carboxilo. Para que
esta reacción pueda llevarse a cabo es preciso convertir el ácido en un és-
ter puesto que una base fuerte, necesaria para formar el enolato, despro-
tonaría previamente el ácido y el carboxilato resultante impediría la
sustitución (no reaccionaría con el enolato).
CH3 O CH3 O
CH3 O CH3 O
CH3OH
CH2COH CH2COCH3
H2SO4
∆
CH3 CH3
724
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO 5. ¿Qué tipo de compuesto sería un precursor adecuado del producto fi-
NUCLEÓFILOS I. REACCIONES DE nal?
La cetona de donde proviene el cetal es una buena candidata.
CH2CH2
CH3 O CH3 O
HO OH
CH3 O (1 equivalente) CH3
TsOH O
O tolueno
∆
CH3 CH3
6. Una vez llegados a este punto, ¿se conoce algún método para transfor-
mar el sustrato inicial en el producto final? Si la respuesta es negativa se
debe analizar la estructura obtenida en el paso 5 aplicando los puntos 4
y 5.
El enolato de la cetona reaccionará intramolecularmente con el carboxi-
lo del éster dando la cetona que se necesita para completar la síntesis.
CH3 CH2CH2 CH3

O O
HO OH
CH3 O (1 equivalente) CH3
TsOH O
O tolueno
∆
CH3 CH3
3
CH3
(CH3CH)2N–Li+
2
CH3 O CH3 O
CH3 O CH3 H O
CH3OH H
CH2COH CH2COCH3
H2SO4
∆
1
CH3 CH3
Las dos etapas de la transformación anterior ofrecen un interesante

ejemplo de regioselectividad. La cetona y el éster que se obtienen en la
primera etapa poseen hidrógenos enolizables. Sin embargo, los proto-
nes α de la cetona (pKa ≈ 20) son más ácidos que los del éster (pKa ≈
23) y pueden arrancarse selectivamente en la segunda etapa. Además,
el anillo que se forma en esta condensación es más estable que el que se
formaría si el enolato del éster fuese el que atacase a la cetona. En la
tercera etapa tiene lugar la protección selectiva de la cetona menos im-
pedida estéricamente, la que no posee dos metilos en la posición adya-
cente.
725
PROBLEMA 16.26
RESUMEN
¿Cómo podría transformarse la dicetona siguiente en el producto natural indica-

do a la derecha?
O
CCH2CH3 H CH3
HO H
CH2O H
CH3 CH3 H 3C CH3
CH3 CH3
H H
PROBLEMA 16.27
(a) Proponga un mecanismo para la siguiente reacción. (Sugerencia: puede ser

útil revisar las cuestiones de la sección "Método para la resolución de pro-
blemas", pp. 375-377.)
O CH2 OCH2CH3
CH2 C
CH3 CH3CH2ONa
O O
etanol CH2
COCH2CH3
CH2 CH COCH2CH3
O
CH3
(b) Cuando el diéster preparado en la reacción anterior se trata con un equiva-

lente de hidruro de sodio sin que en el medio se halle presente ningún alco-
hol se obtiene el 3-metil-2-oxociclohexanocarboxilato de etilo con un
rendimiento del 90%. ¿Por qué se forma este compuesto y no el 1-metil-2-
oxociclohexanocarboxilato de etilo en estas condiciones?
PROBLEMA 16.28
El éster malónico disustituido necesario para sintetizar el fenobarbital (p. 704)

no puede prepararse a partir del enolato del malonato de dietilo porque los ha-
luros de arilo más comunes no intervienen en reacciones de sustitución nucleófila
(al menos en condiciones como las descritas a lo largo de este capítulo). Sugiera
una síntesis del etilfenilmalonato de dietilo a partir del fenilacetonitrilo utilizando
reacciones de condensación y de alquilación de compuestos con metilenos activos.
CH2C N
fenilacetonitrilo
RESUMEN
Los compuestos carbonílicos están en equilibrio con sus tautómeros, llamados

enoles. La concentración de la forma enólica en el equilibrio es despreciable a me-
nos que el compuesto posea un CHn activo (generalmente un metileno activo), es
decir, salvo que el hidrógeno o los hidrógenos de ese carbono estén activados por
el hecho de encontrarse en α respecto a dos grupos carbonilo, carboxilo o ciano o
respecto a un grupo nitro. La conversión de un carbonilo en su enol puede llevarse
a cabo tanto con catálisis ácida como básica.
Cuando un compuesto carbonílico asimétrico se enoliza en condiciones que
permiten alcanzar el equilibrio (temperaturas altas y bases o ácidos débiles como
726 catalizadores) se forma mayoritariamente el enolato en el que el doble enlace está
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO más sustituido. Si, por el contrario, el carbonilo se trata con un exceso de una base
fuerte (normalmente diisopropilamiduro de litio) y la temperatura de la reacción
se mantiene baja se arranca el hidrógeno menos impedido estéricamente. El eno-
lato que se forma es, pues, el que tiene el doble enlace menos sustituido; es el me-
nos estable pero es el que se forma más rápidamente, razón por la cual se le
denomina “el enolato cinético”.
Los enoles y los enolatos son nucleófilos y reaccionan con electrófilos como,
por ejemplo, halógenos, haluros de alquilo, compuestos carbonílicos y derivados
de ácido. En concreto, las formas enólicas de las cetonas reaccionan con halógenos
Tabla 16.1 Reacciones de los enoles con halógenos

Compuesto Condiciones de Estructura del Reactivos de
carbonílico enolización intermedio la segunda etapa Producto
O OH O
R H3 O+ X2, H2O R
R
H X
Tabla 16.2 Reacciones de los aniones enolato con haluros de alquilo

Reactivos de
Compuesto Condiciones de Estructura del la segunda
carbonílico enolización intermedio etapa Producto
O (CH3CH2)3N, ∆ O– R'X O
R o R (R' es primario R
CH3 R'' O– CH3 o secundario) CH3
H R'
O CH3 O– O
R R R
CH3 (CH3CH)2N–Li+ CH3 R'X CH2
–78 °C H
H H R'
O CH3 O
– O
R R R
OCH2CH3 (CH3CH)2N–Li+ R'X OCH2CH3
–78 °C OCH2CH3
H R'
–
O O O O O O
CH3CH2 O– R'X
OCH2CH3 OCH2CH3 OCH2CH3
R H R R R'
H3O+, ∆
O H
R' + CO2
R
–
O O O O O O
CH3CH2 O– R'X
CH2CH2O OCH2CH3 CH2CH2O OCH2CH3 CH2CH2O OCH2CH3
R H R R R'
H3O+, ∆
O
H
R' OH + CO2
R
Tabla 16.3 Reacciones aldólicas y condensaciones aldólicas
HO H O
O O– O R
R R R H
H H NaOH H H H
H
H H H H R H
∆
H
O
R
H
H
H R
HO R' O
O O– O R
R R R H
H R' NaOH H R' R'
R'
H H H H R H
∆
R'
O
R
H
R'
H R
H
O
O Na o NaH o O– O
R R
H CH3
OR' R'' OR'
OR' R'' H
H (CH3CH)2 N–Li+ H
R
dando α-halocetonas (Tabla 16.1). Por otro lado, las reacciones de los enolatos con
haluros de alquilo (Tabla 16.2), compuestos carbonílicos y derivados de ácido son
importantes porque se forma un nuevo enlace carbono-carbono. Los enolatos de
los β-cetoésteres y 1,3-diésteres se alquilan regioselectivamente en su metileno ac-
tivo. La hidrólisis de β-cetoésteres conduce a β-cetoácidos que pierden dióxido de
carbono fácilmente permitiendo la síntesis, en última instancia, de cetonas. A su
vez, pueden obtenerse ácidos carboxílicos con dos átomos de carbono más que los
haluros de alquilo de procedencia utilizando 1,3-diésteres como reactivos.
En una reacción aldólica el enolato de un aldehído ataca al carbonilo de un se-
gundo aldehído obteniéndose un β-hidroxialdehído (Tabla 16.3). Las cetonas dan
reacciones similares aunque más lentamente. Los β-hidroxialdehídos y las β-hi-
droxicetonas experimentan una fácil deshidratación que conduce a compuestos
carbonílicos α,β-insaturados. Los enolatos también atacan al carbono carbonílico
o carboxílico de derivados de ácido como los cloruros de ácido y los ésteres (Tabla
16.4). La reacción de un enolato con un éster se denomina condensación de Clai-
sen cuando es intermolecular y de Dieckmann cuando se trata de un proceso intra-
molecular. Los productos de la reacción de enolatos con derivados de ácido son
compuestos 1,3-dicarbonílicos.
727
Tabla 16.4 Reacciones de los aniones enolato con derivados de ácido
O CH3 O– O O O
R R
H OR' (CH3CH)2 N–Li+
OR' R'' Cl R'' OR'
H H R H
–
O O– O
R O O
R R R
H OR' R'O– H OR' OR'
OR'
H H H H R
(Condensación de Claisen) HB+
R O O
H OR'
R H
H
–
O O O O
(CH2)n OR' Na o KH o (CH2)n OR' (CH2)n OR'

OR' R'O– OR'
HB+
O O–
O
n=2ó3 (Condensación de Dieckmann) O
(CH2)n OR'
H
PROBLEMAS ADICIONALES
16.29 Indique qué compuesto es más ácido.
O O O O
(a) CH3CCH2CCH3 o CH3CCH2CCF3
O O
O O
C C
CH3 OCH2CH3
(b) o
O O O O
(c) CH3CCH2COCH2CH3 o CH3CCHCOCH2CH3
CH2CH3
O O
(d) O2NCH2COCH2CH3, O2NCH2NO2, o O2NCH2CCH3
O O O O O O
(e) HCCH2CH, CH3CH2OCCH2COCH2CH3, o CH3CH2OCCHCOCH2CH3
CH2CH3
728
16.30 Proponga estructuras para todos los intermedios y los productos indicados con una 729
letra en las siguientes ecuaciones. PROBLEMAS ADICIONALES
O
O
CH3CO– NH4+
(a) O + N CCH2COCH2CH3 A
ácido acético
benceno
∆
CH3
O
CH3CH2ONa CH3CHCH2Br H3O+
(b) CH2(COCH2CH3)2 B C D
etanol ∆
CH3 CH3
O
Br2
(c) E
ácido acético
CH3
CH2 CH O (CH3CH)2N– Li+ ClCH2OCH2C6H5
(d) O F G
tetrahidrofurano
–78 °C
OCH2OCH2C6H5
O O
CH3ONa (exceso) H3O+
(e) O2N CCH3 + CH3COCH3 H + I
(1) CH3CH2ONa
(f) O J + K
(2) H3O+
OCH2CH3
O
O
CH3CH2ONa Cl
(g) CH2 (COCH2CH3)2 L M
etanol
16.31 Sugiera las estructuras que faltan.

O
O
C
NaNH2
(a) A B
éter dietílico
O
O O CCl
NaOH
(b) CH3CCH2COCH2CH3 C D
H2O NaOH
O
O O N
CH
H
(c) CH3CCH2COCH2CH3 + E
ácido acético
OCH3
CH3O
CH3 O
O O
(CH3CH)2N– Li+ CH3CH NH4Cl
(d) CH3CCH2CCH2CH2CH2CH CH2 G
tetrahidrofurano tetrahidrofurano H2O
730 O
NUCLEÓFILOS I. REACCIONES DE CH3CH2ONa CH3CH2OCOCH2CH3
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN (e) CH2C N H I
etanol tolueno
∆
O
O
H CH
CH3
(f) O C C
(CH3CH)2N– Li+ CH3 H H3O+
CH2CH2CH CH2 K
H tetrahidrofurano
mezcla de
– 75 °C
diastereómeros
O
CH
CH3CH2CH2CH2NH2
(g) + CH3CH2NO2 L
tolueno
OCH3 ∆
O N +
CrO3Cl–
H KOH
(h) CH3(CH2)4CH2CCH2CH2CH2OH M N
cloruro de metileno H2O
tetrahidrofurano
16.32
(a) El control de la estereoquímica de los enolatos (Z o E) y la comprensión de su relación

con la estereoquímica de los productos de las reacciones aldólicas ha suscitado un enor-
me interés. El éter de trimetilsililo de la 2-hidroxi-2-metil-3-pentanona da mayoritaria-
mente el enolato Z cuando se desprotona con diisopropilamiduro de litio. ¿Cuál es la
estructura del enolato?
(b) Este enolato reacciona con el 2-metilpropanal dando un aldol en el que la configuración
de los dos nuevos estereocentros es opuesta. ¿Cuál es la estructura del producto?
16.33 La secuencia que se describe a continuación se ha aplicado en la síntesis de unos

compuestos aislados de las secreciones de insectos. Sugiera reactivos para llevar a cabo las
siguientes transformaciones indicando la estructura de los intermedios y los productos.
O O O O O OTHP
CH3CH2OCCH2CCH2COCH2CH3 CH3CH2OCCH2CCHCH2CHCH3
COCH2CH3
O
O OTHP O OTHP
CH2 CHCH2CH2CHCCHCH2CHCH3 CH2 CHCH2CH2CH2CCH2CH2CHCH3
CH3CH2OC COCH2CH3
O O
16.34 Gilbert Stork (Columbia University) descubrió que las enaminas, compuestos ni-
trogenados análogos a los enolatos, poseen carbonos nucleófilos de gran utilidad en síntesis.
Las siguientes ecuaciones describen la preparación y una aplicación sintética de una enami-
na. Proponga mecanismos para dichas reacciones.
731
O N
+ + H2O
benceno
N ∆
H
ciclohexanona pirrolidina enamina pirrolidínica
de la ciclohexanona
~85%
CH3
N N
+
+ CH3I
benceno I–
∆
CH3 CH3
N O
+ H2O
+
I– ∆
N
H
2-metilciclohexanona pirrolidina
16.35 Un hidrógeno en α con respecto al grupo carboxilo de un ácido carboxílico puede

sustituirse por un halógeno, obteniéndose un α-haloácido. Esta reacción, llamada de Hell-
Volhard-Zelinsky, da mejores resultados cuando el ácido se va convirtiendo catalíticamen-
te en su haluro de ácido. Proponga un mecanismo para esta reacción que explique la razón
por la que la halogenación da mejores resultados con el haluro de ácido que con el propio
ácido.
16.36 Cuando se trata una metil cetona con un halógeno en presencia de base se obtiene
un ácido carboxílico. La reacción de la acetona con yodo en presencia de hidróxido de sodio
puede ser un ejemplo.
O O
H2O
CH3CCH3 + I2 (exceso) + NaOH CHI3 ↓ + CH3CO–Na+
acetona yodo hidróxido triyodometano acetato
de sodio o yodoformo de sodio
Esta reacción se conoce con el nombre de reacción del haloformo porque uno de los pro-
ductos es un haloformo (un trihalometano), concretamente el yodoformo en la reacción an-
terior. Proponga un mecanismo para ella. Es necesario considerar dos aspectos: en primer
lugar, la razón por la que sólo se sustituyen los hidrógenos de un lado de la cetona y, en se-
gundo lugar, la facilidad con la que se produce la rotura del enlace carbono-carbono que
conduce finalmente al carboxilato y al yodoformo.
16.37 Sugiera un mecanismo que justifique la formación del producto de la siguiente re-
acción.
O
O
Na2CO3
H2O
O
96%
732 16.38 Proponga las estructuras de los intermedios y los productos señalados mediante
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO una letra en la siguiente secuencia.
ALQUILACIÓN Y CONDENSACIÓN CH3 O O
COCH3 LiAlH4 H3O+ PBr3 CH2(COCH2CH3)2
A B
dietil éter CH3CH2ONa
CH2COCH3 (ver Problema
15.26)
O
KOH H3O+ CH3OH NaH H3O+

C D E F G (C11H18O)
H2O ∆ H2SO4 benceno ∆
metanol ∆
16.39 ¿Qué reactivos son necesarios para llevar a cabo las siguientes reacciones?
CH3CH2 O CH3CH2 O
COCH2CH3 COCH2CH3
OH OCH2COCH2CH3
O
CH3CH2 O CH3CH2
O O O
COCH2CH3 COCH2CH3
O H O CH2CH CH2
CH3CH2 CH3CH2
O H OH
H H
O CH2CH CH2 O CH2CH CH2
16.40 En la síntesis de un alcaloide se utilizaron las reacciones que siguen. Escriba la es-
tructura de los compuestos indicados con una letra.
CH3 CH3
H H O
N Ph (CH3CH)2N–Li+ CH3I H3O+ Cl COOH
A B + C D + E
tetrahidrofurano tetrahidrofurano diastereómeros NaHCO3
O diclorometano
H
El peroxoácido o peroxiácido ataca uno de los lados del sistema bicíclico preferentemente.
¿Cuál de ellos?
16.41 Las 1,3-dicetonas se fragmentan al calentarlas en presencia de una base. Por ejem-
plo:
O O O O O O
K+ –OC H3O+ HOC
KOH
metanol
Proponga un mecanismo para esta reacción.
16.42 Sugiera un mecanismo que justifique la formación del producto que se indica en la
ciclación siguiente:
O O 733
CH3 CH3 PROBLEMAS ADICIONALES
TsOH
benceno
O ∆
OH
O O
16.43 Escriba unos mecanismos que permitan racionalizar las siguientes observaciones
experimentales:
O
CH3
(CH3CH)2N–Li+ H3O+
O
dietil éter
CCH3 CH2CH2CH3
CH2 producto mayoritario
O
CH2 CCH2CH2CH3 O
CH2 CH2CH3
H2SO4 (1,5 M)
CH3
producto mayoritario
16.44 En un trabajo de investigación sobre agentes inhibidores de los enzimas que catali-
zan la multiplicación del virus del SIDA se llevaron a acabo las siguientes reacciones.
O
(CH3)3Si
CCl O
OH (CH3)3SiN–Li+ O
(2 equivalentes) (1 equivalente) H3O+ CH3COH
CH3 tetrahidrofurano A B
tetrahidrofurano H2SO4 (trazas)
C – 78 °C – 78 °C ∆
O O
(a) El primer reactivo es la base conjugada del hexametildisilazano, (CH3)3SiNHSi(CH3)3.

¿A qué otro reactivo recuerda?
(b) Proponga estructuras para los compuestos A y B y sugiera un mecanismo para la trans-
formación de B en el producto final.
16.45 Unos químicos han utilizado la espectroscopia de resonancia magnética nuclear

para establecer si el catión metálico de un enolato está principalmente asociado al oxígeno
o al carbono del anión enolato (p. 692). Los espectros de resonancia magnética de protón
del enolato de litio derivado de la 1-fenil-2-metil-1-propanona en varios disolventes (te-
trahidrofurano o benceno por ejemplo) muestran dos singuletes en la zona de δ 1.0-2.0.
Compare las estructuras de las principales formas resonantes posibles del enolato de la 1-
fenil-2-metil-1-propanona y explique qué se puede concluir de los datos espectroscópicos.
16.46 Escriba un mecanismo detallado para la siguiente transformación.
O
CCH3
O O
O O
Na CH2Cl CH3COH
CH3CCH2COCH2CH3 ClCH2 O
O
etanol
16.47 Cuando la cetolactona representada a continuación se calienta en ácido clorhídrico

concentrado se obtiene 5-cloro-2-pentanona. Por otro lado, el tratamiento de la 5-cloro-2-
734 pentanona con hidróxido de sodio acuoso da ciclopropil metil cetona con un 80% de rendi-
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO miento, aproximadamente. ¿Cómo se explican estos hechos?
CCH3
O
O
cetolactona utilizada
como material de partida
16.48 Los grupos ciano se comportan como los carbonilos cuando se trata de estabilizar
una carga negativa generada en la posición adyacente (p. 689) y también tienen un carácter
electrófilo. Sugiera un mecanismo para la siguiente transformación que tenga en cuenta es-
tos hechos.
CH2C N
CH2 NH2
KH H2O
CH2 tetrahidrofurano 0 °C
CN
CH2C N
16.49 Se pueden preparar dianiones de compuestos carbonílicos (p.712) utilizando bases

muy fuertes. Un dianión de este tipo es el derivado del éster acetoacético sustituido utiliza-
do en la síntesis de la dihidrojasmona, un compuesto habitual en perfumería. Su síntesis se
indica a continuación junto con algunas sugerencias que deben facilitar la identificación de
las estructuras de los compuestos señalados con una letra.
O O
CH3CH2ONa CH3(CH2)4Br NaH CH3CH2CH2CH2Li
CH3CCH2COCH2CH3 A B C
etanol tetrahidrofurano hexano
(¿qué hidrógeno de B
es más ácido?)
O CH3
CH3 NaOH H2SO4 CrO3 NaOH
D E F G H
H2O H2O (CH2)4CH3
(¿qué otros (¿sobre qué + CO2
protones de C posición ∆ etanol
O
pueden ser tiene lugar
arrancados por la reacción,
el anión butílico?) mayoritariamente?) dihidrojasmona
¿Qué otro producto puede formarse en la última etapa de la síntesis? ¿Cómo se explica la
regioselectividad de la reacción?
16.50 El compuesto A, de fórmula C12H20O2, se ha aislado de un hongo. Su espectro de IR

presenta señales a 2978 (s), 2935 (s), 2850 (s), 1735 (s), 1450 (m), 1365 (m), 1225 (s) y 975 (s)
cm–1. Su espectro de resonancia de protón presenta un doblete correspondiente a tres hi-
drógenos a δ 1,2 y una banda correspondiente a dos hidrógenos a δ 5,3 ppm.
Cuando A se trata con ozono en etanol y acetato de etilo, la mezcla resultante se
calienta con ácido fórmico y peróxido de hidrógeno y, a continuación, con una solución
alcohólica de hidróxido de potasio, se obtienen dos ácidos al acidificar y extraer: se obtie-
nen dos ácidos ácido octanodioico y ácido 3-hidroxibutanoico.
El compuesto A reacciona con hidrógeno en presencia de platino dando B,
C12H22O2. Si B se calienta en medio básico acuoso y después se acidifica se obtiene C,
C12H24O3. El tratamiento de C con trióxido de cromo en ácido acético da un compuesto D,
C12H22O3, que reacciona con yodo en medio básico convirtiéndose en yodoformo (Proble-
ma 16.36) y ácido undecanodioico.
Proponga estructuras para A, B, C y D que sean compatibles con los datos que se
acaban de exponer.
16.51 ¿Cómo podría llevarse a cabo la siguiente transformación? 735
D
O O D
D
CH3CCH2CH2CH2COH
C O O
D
D
16.52 ¿Cuál puede ser el mecanismo de la reacción siguiente?
O O
O
O CH2CH2COCH3
CH2CH2COCH3
CH3 C CH3
CH CHCH2COCH3 CH3ONa
O
CH3OH O
CH2 O
CH2CCH3 CH3
16.53 ¿Qué reactivos serían necesarios para completar las siguientes transformaciones?
CH3 O O CH3 O O
CH2COH CH2COCH3
CH3 CH3
CH3 O CH3 OH O
O CH2COCH3
CH3 CH3
CH3 O
O
CH3 CH3
16.54 Proponga un mecanismo por etapas que explique la formación del producto final.
O
O H
CH3 O C
O
(CH3CH)2N– Li+ CH3
CH3CH2CSPh + PhSLi
tetrahidrofurano
– 78-0 °C
16.55 ¿Qué reactivos son precisos para completar la secuencia sintética que se muestra a
continuación?
–
..
N C H N C Li+ N C CH2CH2Cl
N
736 16.56 ¿Cómo podría convertirse el acetato de terc-butilo en el siguiente compuesto? In-
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO dique todos los reactivos que se necesitarían y los intermedios que se formarían.
COC(CH3)3 O
H
17 POLIENOS
17.1 Enlaces múltiples aislados, alternados, conjugados y acumulativos 738

17.2 1,3-Butadieno 740
17.3 Reacciones de adición en sistemas conjugados 742
A Adición de electrófilos. Adiciones 1,2 y 1,4. Control cinético y control termodinámico de
una reacción 742
B Adición de hidrógeno a dienos conjugados 745
17.4 La reacción de Diels-Alder 746
A Introducción 746
B Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder 747
C Compuestos bicíclicos derivados de reacciones de Diels-Alder.
Estereoquímica endo y exo 748
D Reacciones de Diels-Alder de dienos y dienófilos no simétricos 750
E Método para la resolución de problemas 755
17.5 Alquenos y polienos de interés biológico 759
A Feromonas 759
B Terpenos y terpenoides. Isopreno y la regla del isopreno 761
C Biosíntesis de terpenos 763
D Esteroides 766
E Carotenoides. Vitamina A 769
17.6 Espectroscopia Ultravioleta 771
A Transiciones entre niveles energéticos electrónicos 771
B Cromóforos 774
C El espectro de absorción 775
D Relación entre la estructura y la longitud de onda en el máximo de absorción 776
RESUMEN 779
1
POLIENOS
Los enlaces múltiples que están separados entre sí por enlaces sencillos se deno-
minan enlaces conjugados o sistemas conjugados:
En el capítulo 18 se tratarán las reacciones de los compuestos en los que un grupo

carbonilo está conjugado con un doble enlace carbono-carbono (es decir, con un
enlace doble entre carbono y carbono), pero el presente capítulo se centrará en las
reacciones de los alquenos conjugados.
Algunas reacciones de los compuestos que poseen enlaces múltiples, conjuga-
dos, son las propias de los grupos funcionales aislados, pero hay otras que son el
resultado de la interacción entre esos enlaces múltiples. La característica más no-
table derivada de dicha interacción es la tendencia a reaccionar por los extremos
del sistema conjugado:
Br Br
1 1 1
2 2
+ Br2 Br +
3
4 4
Br
Muchas sustancias que son importantes desde el punto de vista biológico tienen
varios enlaces múltiples o derivan de tales tipos de compuestos. En este capítulo
veremos cómo los organismos vivos construyen estos compuestos de estructura
compleja a partir de unidades más simples.
17.1 ENLACES MÚLTIPLES AISLADOS, ALTERNADOS, CONJUGADOS Y

ACUMULATIVOS
La química de los compuestos con enlaces múltiples entre carbono y carbono ya se

ha tratado en capítulos anteriores: los compuestos que contienen dobles o triples
enlaces adicionan halógenos y ácidos; se reducen con hidrógeno; se oxidan con
reactivos como ozono, permanganato de potasio y peroxiácidos; reaccionan con
diborano originando organoboranos que pueden ser convertidos en alcoholes; etc.
Esta reactividad también se manifiesta en los compuestos que contienen más de
un enlace múltiple, como se ha comprobado en ejemplos de capítulos anteriores.
En todos esos casos, no obstante, los enlaces múltiples estaban separados entre sí
por uno o más átomos de carbono tetraédrico.
Los enlaces múltiples que están separados por dos o más carbonos tetraédricos
se denominan enlaces múltiples aislados. A continuación se muestran algunos
ejemplos de compuestos que contienen enlaces múltiples aislados:
739
CH2 CHCH2CH2CH CH2 HC CCH2CH2CH2C CH
17.1 ENLACES MÚLTIPLES AISLADOS,
1,5-hexadieno 1,6-heptadiino ALTERNADOS, CONJUGADOS Y
ACUMULATIVOS
CH2 CHCH2CH2CH CHCH2CH2CH CH2 HC CCH2CH2CH CH2
1,5,9-decatrieno 1-hexen-5-ino
Estos compuestos se nombran indicando el número de enlaces múltiples mediante

sufijos tales como -dieno, -trieno, -diino o -triino y la situación de dichos enlaces
indicando la posición del primer átomo de carbono de cada uno de ellos según la
numeración de la cadena. Cuando un compuesto contiene un doble y un triple en-
lace, el triple enlace se menciona un último lugar.
También son frecuentes los enlaces múltiples que están separados por un único
carbono tetraédrico (dos enlaces sencillos). Los ácidos grasos poliinsaturados (p.
664), por ejemplo, contienen estructuras de este tipo (es decir, con los dobles en-
laces alternados). Esta característica estructural hace que estos compuestos sean
especialmente reactivos en determinadas circunstancias (Sección 20.6 B).
Si los enlaces múltiples están separados entre sí por un enlace sencillo, los or-
bitales p de los átomos de carbono adyacentes pueden interaccionar. Un ejemplo
importante de este tipo de interacción tiene lugar en el benceno: el solapamiento
lateral de un orbital p de cada uno de los seis átomos de carbono del anillo se tra-
duce en la deslocalización de los seis electrones sobre la totalidad del anillo ben-
cénico (p. 76). Los enlaces múltiples que están separados entre sí por un enlace
sencillo se llaman conjugados. El concepto de conjugación ya se introdujo al tratar
los grupos carbonilos separados por un enlace sencillo de un enlace doble o un ani-
llo aromático (p. 405). Se muestran a continuación algunos ejemplos adicionales
de sistemas conjugados:
CH2 CH CH CH2 CH2 CH CH CH CH CH2

1,3-butadieno 1,3,5-hexatrieno
HC C C CCH2CH3 HC C CH CHCH3
1,3-hexadiino 3-penten-1-ino
CH3
CH2 CH C O
3-buten-2-ona
Cuando al menos tres átomos de carbono adyacentes de una molécula están

unidos por enlaces dobles, se dice que el compuesto es un cumuleno o que tiene
dobles enlaces acumulativos o acumulados. El cumuleno más sencillo es el 1,2-pro-
padieno, generalmente llamado aleno:
H
C C C
H Figura 17.1 Enlace del aleno.

740 3 2 1
POLIENOS CH2 C CH2
1,2-propadieno
aleno
El átomo de carbono central presenta una hibridación sp y está unido a los otros
Guía de estudio dos átomos de carbono del sistema por enlaces π que forman un ángulo recto entre
Esq. concept. 17.1 sí (Figura 17.1).
PROBLEMA 17.1
Nombre los siguientes compuestos:
(a) CH3C CCH2C CH (b) CH3CH CHC CCH3
(c) (d)
(e) H (f) ClCH2C CC CCH2CH3

C C
H CH2CH CH2
PROBLEMA 17.2
Escriba las fórmulas estructurales de los siguientes compuestos:

(a) 5-hexen-2-ona (b) 1,5-hexadiino (c) 1,4-pentadieno
(d) 2,5-heptadiino (e) (E)-4,4-dimetil-1,6-octadieno (f) 3,5-hexadien-1-ino
17.2 1,3-BUTADIENO
El 1,3-butadieno es el compuesto más simple que contiene dos dobles enlaces se-
parados por un enlace sencillo. Los estudios de difracción electrónica han demos-
trado que el 1,3-butadieno es una molécula plana. Los dobles enlaces en el 1,3-
butadieno miden 1,34 Å, que es prácticamente igual a la distancia entre los carbo-
nos del eteno; la longitud del enlace sencillo es 1,48 Å, algo más corta que un en-
lace sencillo (1,49 Å) adyacente al doble enlace en el propeno y significativamente
más corta que el enlace sencillo del etano (1,54 Å).
H H
119,8° 1,48 Å
H C C
C C H
122,4°
1,08 Å 1,34 Å
H H
estructura del 1,3-butadieno
El calor de hidrogenación (p. 311) del 1,3-butadieno (– 57,1 kcal/mol) difiere en

unas 4 kcal/mol del valor calculado para un compuesto que contiene dos dobles en-
laces aislados (– 61 kcal/mol). El 1,3-butadieno es, por tanto, 4 kcal/mol más estable
de lo esperado. La diferencia entre la estabilidad, determinada experimentalmente,
de un compuesto (en este caso el 1,3-butadieno) y lo que puede predecirse para una
orbital p 741
17.2 1,3-BUTADIENO
H
H
H
enlaces σ
enlaces σ y orbitales p
(cada uno con un electrón)
del 1,3-butadieno
H H
H
H
H H
H H
H H
H H
Figura 17.2 Una representación de
1,3-butadieno representado con los la estructura del 1,3-butadieno que
dobles enlaces localizados muestra los orbitales implicados.
molécula hipotética con los dobles enlaces aislados se llama la energía empírica de
resonancia del sistema.
El 1,3-butadieno tiene un esqueleto de cuatro átomos de carbono en una cade-
na a la que están unidos seis átomos de hidrógeno mediante enlaces σ. Cada átomo
de carbono presenta una hibridación sp2 y un orbital p que contiene un electrón
(p. 60). Los dobles enlaces del 1,3-butadieno se forman por solapamiento o recu-
brimiento de pares de orbitales p de átomos de carbonos adyacentes (Figura 17.2).
Pero este modelo del 1,3-butadieno, con dobles enlaces localizados entre los áto-
mos de carbono 1 y 2 y los átomos de carbono 3 y 4, no explica la planaridad de la
molécula, ni que el enlace sencillo sea más corto de lo normal, ni la energía empí-
rica de resonancia determinada para el compuesto.
Se ha desarrollado un modelo más refinado para describir el enlace del 1,3-bu-
tadieno mediante la teoría de orbitales moleculares (p. 61). En este modelo, los
cuatro orbitales atómicos p de los átomos de carbono se combinan para formar
cuatro orbitales moleculares π : Ψ1, Ψ2, Ψ3 y Ψ4 (Figura 17.3).
Los orbitales moleculares Ψ1 y Ψ2 son orbitales enlazantes con dos electrones
cada uno. Los otros dos orbitales son antienlazantes y no contienen electrones.
De acuerdo con esta descripción del 1,3-butadieno, la molécula es plana para per-
mitir la interacción entre los orbitales p de los átomos de carbono 2 y 3. Existe,
por tanto, un cierto carácter de doble enlace entre estos dos carbonos debido a la
contribución del orbital molecular de menor energía, Ψ1, que provoca una dismi-
nución de la distancia C–C del enlace sencillo. En resumen, el 1,3-butadieno es
unas 4 kcal/mol más estable que una molécula con dos doble enlaces aislados de-
bido a la deslocalización de electrones sobre toda la molécula, representada por
el orbital Ψ1.
742
POLIENOS ψ4
ψ3
Energía
ψ2
ψ1
Figura 17.3 Los cuatro orbitales

moleculares del 1,3-butadieno, que “propiedades nodales” solapamiento niveles de energía
de los orbitales p entre los orbitales y ocupación de los
derivan de la combinación de los del 1,3-butadieno p en los diferentes electrones en el estado
orbitales atómicos p. orbitales moleculares fundamental
En la Figura 17.2 se muestra el 1,3-butadieno en una conformación en la que

los dos dobles enlaces están dispuestos en lados opuestos del enlace sencillo. Esta
conformación se conoce como conformación s-trans, donde la s quiere decir que la
estereoquímica está referida a un enlace sencillo. Una conformación de mayor
energía pero que es importante en las reacciones del butadieno es la conformación
s-cis. Ambas conformaciones se encuentran en equilibrio y en ambas los cuatro
átomos de carbono y todos los átomos hidrógenos están en el mismo plano.
H
H C H H H
C C C C
H C H H C C H
H H H interacción estérica
conformación s-trans conformación s-cis

Guía de estudio del 1,3-butadieno del 1,3-butadieno
Esq. concept. 17.2 ~95% ~5%
17.3 REACCIONES DE ADICIÓN EN SISTEMAS CONJUGADOS
A. Adición de electrófilos. Adiciones 1,2 y 1,4. Control cinético y control

termodinámico de una reacción
El 1,3-butadieno experimenta reacciones en las que unos reactivos electrófilos

como el cloro y cloruro de hidrógeno se adicionan a uno o a ambos dobles enlaces.
Si se usa 1 equivalente de un reactivo electrófilo se obtiene una mezcla de dos pro-
ductos mayoritarios. En la adición de cloro al butadieno las observaciones experi-
mentales son las siguientes:
743
CH2 CHCH CH2 + Cl2
17.3 REACCIONES DE ADICIÓN EN
cloroformo SISTEMAS CONJUGADOS
– 15 °C
ClCH2CHCH CH2 + ClCH2CH CHCH2Cl + ClCH2CHCHCH2Cl
Cl Cl Cl
3,4-dicloro-1-buteno 1,4-dicloro-2-buteno 1,2,3,4-tetraclorobutano
~60% de los ~40% de los trazas
productos diclorados productos diclorados
∆ (200 °C)
o ZnCl2
3,4-dicloro-1-buteno + 1,4-dicloro-2-buteno
30% 70%
El 3,4-dicloro-1-buteno es el producto resultante de la adición de cloro a uno de

los dobles enlaces del 1,3-butadieno. Se trata del producto de adición 1,2. El 1,4-
dicloro-2-buteno, en cambio, proviene de la adición de cloro sobre los carbonos 1
y 4 del sistema conjugado, con el doble enlace restante desplazado sobre el enlace
central de la molécula. Al compuesto se le llama producto de adición 1,4.
Se ha comprobado experimentalmente que, a bajas temperaturas, el 3,4-diclo-
ro-1-buteno se forma en mayor extensión que el 1,4-dicloro-2-buteno. No obstan-
te, la mezcla formada puede equilibrarse a temperaturas más altas o en presencia
de un ácido de Lewis, ZnCl2, que facilita la salida del ion cloruro. En el equilibrio
la mezcla contiene un 70% de 1,4-dicloro-2-buteno. Este compuesto es termodiná-
micamente más estable que el otro isómero, como revela su predominio en las con-
diciones de equilibrio. En cambio, a bajas temperaturas, en condiciones que no
permiten el equilibrio, el 3,4-dicloro-1-buteno se forma en mayor extensión. En
otras palabras: el 3,4-dicloro-1-buteno es el producto cinético de la reacción, el que
se forma más rápidamente a baja temperatura (p. 698).
Adición electrófila a un dieno. Primera etapa
CH2 CHCH CH2
δ. +
.
δ. –.
Cl Cl
..
..
.. ..
+ .. .. + .. +
–
CH2 CH CH CH2 Cl Cl CH2 CH CH CH2 Cl CH2 CH CH CH2
..
..
..
..
.. .. ..
Cl ..
..
..
.. – ..
Cl
..
..
.. Cl CH2 CH CH CH2
..
..
carbocatión primario, +
sin estabilización por carbocatión alílico, estabilizado
resonancia; se formaría por deslocalización de carga;
si el ataque tuviera lugar en formado por ataque sobre
el átomo de carbono central el átomo de carbono terminal
744 Un sistema diénico conjugado siempre recibe el ataque del electrófilo en uno
POLIENOS de sus extremos, puesto que así se obtiene el intermedio catiónico más estabiliza-
do, como se muestra en la página anterior. El intermedio formado por la adición
de un átomo de cloro al extremo de un sistema conjugado es un carbocatión alílico,
que está estabilizado por deslocalización de la carga positiva. La adición de un áto-
mo de cloro a uno de los carbonos centrales en el 1,3-butadieno, en cambio, da lu-
gar a un carbocatión primario inestable sin la posibilidad de estabilización por
resonancia.
Un examen de las dos estructuras resonantes del catión alílico muestra por qué
se forman productos de adición 1,2 y 1,4: el catión alílico tiene la carga positiva des-
localizada entre los átomos de carbono 2 y 4 de la cadena, lo que permite al ion
cloruro cargado negativamente reaccionar con el catión por cualquiera de las dos
posiciones:
Adición electrófila a un dieno. Segunda etapa

.. ..
Cl CH2 CH CH CH2 Cl CH2 CH CH CH2
..
..
.. + ..
+
.. ..
– –
Cl Cl
..
..
..
..
.. ..
.. .. ..
Cl CH2 CH CH CH2 Cl CH2 CH CH CH2 Cl
..
..
..
.. .. ..
Cl
..
..
..
producto de adición 1,2 producto de adición 1,4
∆G‡ para la adición 1,4
∆G‡ para la adición 1,2

energía libre
ClCH2CH CH CH2
+
–
Cl
ClCH2CHCH CH2
CH2 CHCH CH2
Figura 17.4 Diagrama de energía Cl
+ Cl2
(perfil de reacción) con las energías
relativas de activación de las adicio- ClCH2CH CHCH2Cl
nes 1,2 y 1,4 de cloro al 1,3-buta-
dieno. coordenada de reacción
El producto de adición 1,4, que presenta un doble enlace interno, es termodinámi- 745
camente más estable que el producto de adición 1,2, que posee el doble enlace ter- 17.3 REACCIONES DE ADICIÓN EN
SISTEMAS CONJUGADOS
minal (p. 310). No es tan fácil de justificar por qué el producto de adición 1,2 es
más favorable cinéticamente. En otras palabras, la energía libre o entalpía libre de
activación (p. 140) en la formación del producto de adición 1,2 a partir del inter-
medio es menor que la energía de activación que conduce al producto de adición
1,4 a partir del mismo intermedio. Estas relaciones energéticas se muestran en la
Figura 17.4.
El diagrama muestra que el 1,4-dicloro-2-buteno es más estable (tiene menor
energía) que el 3,4-dicloro-1-buteno. No obstante, la energía libre de activación, la
montaña que debe superarse para alcanzar el estado de transición a partir del in-
termedio catiónico común, es mayor para el producto de adición 1,4. La mayor di-
ferencia de energía libre de activación corresponde, por supuesto, a la que lleva a
la formación del intermedio reactivo, el catión, a partir de los reactivos iniciales,
butadieno y cloro. Esta es la etapa determinante de la velocidad de la reacción glo-
bal (p. 151).
¿Por qué la energía libre de activación es mayor para la adición 1,4 que para la
adición 1,2? Una posible explicación es que el intermedio tiene un cierto carácter
de ion cloronio cíclico (p. 337), con lo que el ataque sobre el carbono 1 está favo-
recido porque abre el anillo de tres miembros:
+ ..
..
..
Cl Cl
..
..
..
CH2 CH CH CH2 Cl CH2 CH CH CH2
..
..
..
–
Cl
..
..
..
ion cloronio que es atacado

por el ion cloruro sobre el
átomo de carbono 1
Debido a que un haluro de alilo se ioniza fácilmente, cualquiera de los productos

puede perder un ion haluro y convertirse otra vez en catión alílico, permitiendo
que se establezca una equilibrio entre ellos:
ClCH2CHCH CH2 o ClCH2CH CHCH2Cl
Cl ∆ o ZnCl2
ClCH2CHCH CH2 ClCH2CH CHCH2 Cl –

+ +
La competición entre la adición 1,2 y 1,4 que se acaba de describir para el 1,3-
butadieno puede también aplicarse a las adiciones de halógeno o haluro de hidró-
geno a otros dienos conjugados. En general, los productos de adición 1,4 están fa-
vorecidos en condiciones de equilibrio, pero los productos de adición 1,2
predominan a bajas temperaturas.
B. Adición de hidrógeno a dienos conjugados

El hidrógeno se adiciona a los dienos en presencia de un catalizador (p. 329). Si la
hidrogenación catalítica se detiene antes de haberse consumido dos equivalentes
de hidrógeno se obtienen mezclas de alquenos y una cantidad muy pequeña del al-
746 cano correspondiente. Estos resultados indican que el dieno reacciona más rápida-
POLIENOS mente con hidrógeno que los dobles enlaces aislados. Por ejemplo, cuando el
butadieno se hidrogena hasta su desaparición de la mezcla de reacción, se ha ab-
sorbido un 54% del hidrógeno requerido para la hidrogenación total y sólo un 6%
de la mezcla de reacción es butano. El resto es una mezcla de 1-buteno, (E)-2-bu-
teno y (Z)-2-buteno.
CH2 CHCH CH2 + H2

1,3-butadieno
Pd
etanol
– 12 °C
CH3 H CH3 CH3
CH3CH2CH2CH3 + CH3CH2CH CH2 + C C + C C
butano 1-buteno H CH3 H H
Guía de estudio 6% 45% (E)-2-buteno (Z)-2-buteno
Esq. concept. 17.3 38% 10%
PROBLEMA 17.3
Complete las siguientes reacciones:
Br2 (1 equivalente) HCl (1 equivalente)

(a) (b) CH2 CHCH CH2
tetracloruro de carbono
0 °C
CH3 CH3 CH3
Br2 (1 equivalente) H2 (1 equivalente)
(c) CH2 C C CH2 (d)
0 °C
CH3
17.4 LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER

A. Introducción
Una de las reacciones más importantes de los dienos conjugados es la adición 1,4
de otro enlace múltiple al sistema conjugado, que da un anillo de seis miembros.
Un ejemplo clásico de esta reacción es la formación de un ciclohexeno sustituido
a partir de 1,3-butadieno y anhídrido maleico.
O H O
+ O O
benceno
O H O
conformación s-cis anhídrido anhídrido
del 1,3-butadieno maleico tetrahidroftálico
dieno dienófilo ~95%
La reacción del 1,3-butadieno con anhídrido maleico es un ejemplo de reacción

de Diels-Alder, nombre que recuerda a los químicos alemanes Otto Diels y Kurt
Alder que demostraron la generalidad de la reacción y que recibieron en 1950 el
Premio Nobel por el conjunto de sus trabajos sobre dicho tema. En esta reacción de
adición intervienen dos reactivos: uno es un dieno conjugado, que puede presentar
diferentes tipos de sustituyentes; el otro reactivo siempre tiene un doble o triple en-
lace y se conoce como dienófilo, porque es un compuesto que reacciona con el die-
no. El dienófilo puede ser un alqueno simple o bien una parte de un sistema diénico. 747
Los dienófilos más reactivos tienen un grupo carbonilo u otro grupo atrayente de 17.4 LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER
electrones, tal como un grupo ciano o nitro, conjugado con el doble enlace carbono-
carbono.
B. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder

La reacción de Diels-Alder conlleva una redistribución de electrones y enlaces.
Transcurre en una única etapa y no se forman, por tanto, intermedios de reacción.
Desaparecen dos dobles enlaces y se forman dos nuevos enlaces sencillos, junto
con un nuevo enlace que aparece entre dos átomos que estaban unidos antes por
un enlace sencillo.
Reacción de Diels-Alder del 1,3-butadieno con anhídrido maleico

nuevo enlace
O nuevo doble H O
H enlace
O O
H
O H O
nuevo enlace
dieno en dienófilo, un enlace los átomos de hidrógeno
conformación múltiple conjugado del anhídrido maleico
s-cis con grupos atrayentes retienen la
de electrones estereoquímica cis
Los aspectos esenciales de la reacción de Diels-Alder quedan reflejados en la

reacción anterior. Un dieno conjugado reacciona con un dienófilo obteniéndose
un anillo de seis miembros con un doble enlace en él. Se cree que la reacción trans-
curre a través de un estado de transición cíclico. Por otra parte, es altamente este-
reoselectiva: los sustituyentes del dienófilo así como los del dieno mantienen la
estereoquímica relativa que tenían antes de la reacción. Para poder reaccionar el
dieno debe estar en una conformación s-cis.
En una reacción de Diels-Alder el dienófilo puede contener un triple enlace en
vez de un doble enlace. Por ejemplo, los ésteres del ácido acetilenodicarboxílico son
dienófilos muy reactivos, como lo demuestra la reacción del acetilenodicarboxilato
de dietilo, o butinodioato de dimetilo, con (1E,3E)-1,4-difenil-1,3-butadieno:
O OCH2CH3
O
C
H COCH2CH3
H C
+
H C 140-150 °C
H 5h COCH2CH3
C
O
O OCH2CH3
(1E,3E)-1,4-difenil- acetilenodicarboxilato cis-3,6-difenil-1,4-ciclohexandieno-

1,3-butadieno de dietilo 1,2-dicarboxilato de dietilo
90%
748 Debe destacarse que los grupos fenilo, en el producto de la reacción de Diels-Al-
POLIENOS der anterior, tienen una relación estereoquímica específica que refleja la
estereoquímica del dieno usado como material de partida.
C. Compuestos bicíclicos derivados de reacciones de Diels-Alder. Estereoquími-

ca endo y exo
Los dienos cíclicos son especialmente reactivos en las reacciones de Diels-Alder
debido a que los dos dobles enlaces se mantienen en una conformación s-cis en los
anillos de cinco o seis miembros (la conformación s-trans está favorecida en los
dienos de cadena abierta; ver p. 742). El ciclopentadieno es tan reactivo que forma
un aducto de Diels-Alder consigo mismo en una reacción que se consigue invertir
o revertir a temperaturas altas:
H
H ~ 160 °C
+
temperatura ambiente
dieno "dienófilo"
dímero del p.e. 42 °C
ciclopentadieno (mantenido en hielo)
En esta reacción, una molécula de ciclopentadieno actúa como dieno y uno de los
dos dobles enlaces de otra molécula como dienófilo. El ciclopentadieno se encuen-
tra normalmente en su forma dímera. Si el dímero se calienta a aproximadamente
160 °C, el ciclopentadieno que destila puede recogerse en un recipiente enfriado
por hielo y ser usado inmediatamente (con el tiempo el ciclopentadieno revierte a
su forma dimérica). El ciclopentadieno acabado de destilar reacciona con anhídri-
do maleico o con propenal (2-propenal) formando aductos de Diels-Alder.
O
H
+ O H
0 °C O
pocos minutos
O O
O
ciclopentadieno anhídrido maleico anhídrido cis-norborneno-5,6-
dieno dienófilo endo-dicarboxílico
(98% del producto de adición)
H
+
25 °C H
CH algunas horas
H
O CH
O
ciclopentadieno 2-propenal endo-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-
dieno dienófilo 2-carbaldehído
(90%)
mezcla racémica
Las reacciones de ciclopentadieno con dienófilos conducen a compuestos que

contienen un anillo de ciclohexeno con un átomo de carbono como puente. El
nombre común del hidrocarburo que contiene este esqueleto carbonado es nor-
bornano y el nombre sistemático es biciclo[2.2.1]heptano:
7 7 749
4 4
3 5 3 5
1 6 1 6
2 2
biciclo[2.2.1]heptano biciclo[2.2.1]hept-2-eno
norbornano norborneno
El nombre sistemático deriva de la forma en que los siete átomos están unidos en
una estructura con dos anillos, una estructura bicíclica. Los dos anillos comparten
dos átomos de carbono, numerados como 1 y 4 en la fórmula estructural. Estas po-
siciones se llaman posiciones cabeza de puente. Los átomos de carbono 1 y 4 están
unidos por tres puentes, dos de los cuales tienen dos átomos de carbono y uno que
tiene un único átomo de carbono. Los números entre corchetes, [2.2.1], represen-
tan el número de átomos en los puentes. La presencia de un sustituyente o un do-
ble enlace en un compuesto bicíclico se indica mediante prefijos o sufijos de igual
forma que para otros tipos de compuestos. Así pues, el compuesto que resulta
cuando el eteno se adiciona sobre ciclopentadieno recibe el nombre común de nor-
borneno y el nombre sistemático de biciclo[2.2.1]hept-2-eno.
Los productos de reacción del ciclopentadieno con dienófilos plantean una
cuestión estereoquímica interesante. Los sustituyentes del sistema bicíclico crea-
do en la reacción de Diels-Alder están orientados alejándose del carbono puente,
en la otra cara del anillo de seis miembros o eslabones. Tal orientación se conoce
como endo, queriendo indicar que los sustituyentes se proyectan hacia la cavidad
de la cara cóncava del anillo bicíclico. La otra orientación, en la que los sustituyen-
tes están dirigidos hacia fuera de la cavidad, se conoce como orientación exo.
sustituyente que se
dirige hacia el exterior
de la cavidad
puente sobre el anillo puente
del ciclohexano
O
H CH
sustituyente que se
H dirige hacia el interior H
de la cavidad
CH H
cavidad HO H
orientación endo orientación exo
del grupo aldehído del grupo aldehído
En las reacciones del ciclopentadieno con anhídrido maleico, con propenal y en

su propia dimerización se obtienen productos en los que predomina la orientación
endo, lo que suele ser bastante general. Este fenómeno se estudiará con mayor de-
talle en la Sección 28.2B, en la que se examina la naturaleza de la interacción entre
los enlaces π del dieno y del dienófilo.
El carácter electrónico de dieno y dienófilo tienen importancia en la facilidad
con que la reacción de Diels-Alder tiene lugar. Este hecho se pone de manifiesto
al comparar la reacción del ciclopentadieno y el anhídrido maleico (arriba) con la
reacción del ciclopentadieno y el eteno (o etileno). La mezcla de ciclopentadieno
y anhídrido maleico debe enfriarse en hielo para evitar que la reacción sea tan vi-
gorosa que el ciclopentadieno, que tiene una temperatura de ebullición baja (p.e.
42 °C), se evapore. Para la reacción del ciclopentadieno con etileno, en cambio, se
debe usar un reactor de acero como recipiente en el que la mezcla de reacción debe
mantenerse a 800-900 psi (unas 60 atm) y a unos 200 °C durante siete horas.
750
POLIENOS CH2
+
CH2 200 °C
800-900 psi
7h
ciclopentadieno etileno norborneno
~ 60%
Es evidente que el efecto de atracción de electrones de los grupos carbonilo con-

jugados del anhídrido maleico hace de esta molécula un mejor dienófilo que el ete-
no o etileno, que tan solo tiene un doble enlace.
Los dienos “ricos” en densidad electrónica (con un cierto exceso de densidad
electrónica) actúan como nucleófilos, mientras que los dienófilos cuyos enlaces
múltiples están conjugados con grupos atrayentes de electrones se comportan
como electrófilos. La reacción clásica de Diels-Alder tiene lugar cuando interac-
cionan estos dos tipos de compuestos. Esta reacción es enormemente útil para sin-
tetizar ciclos funcionalizados de seis átomos con elevada estereoselectividad.
PROBLEMA 17.4
Todos los pares de reactivos siguientes experimentan una reacción de Diels-Al-

der. Complételas, mostrando, cuando sea posible, la estereoquímica del producto.
N
C
(a) + (b) +
O
C
O N
(c) + O (d) +
NO2
O
O O
(e) + N (f) + O
O O
O OH
(g) + (h) +
O O OH
PROBLEMA 17.5
Las reacciones de Diels-Alder son reversibles. El ciclohexeno, por ejemplo, pue-

de fragmentarse en un dieno y un dienófilo cuando se pone en contacto con un
alambre incandescente en ausencia de aire. Escriba la ecuación de esta reacción.
D. Reacciones de Diels-Alder de dienos y dienófilos no simétricos.

En los ejemplos de reacciones de Diels-Alder tratados hasta ahora se han utilizado
dienos o dienófilos simétricos, por lo que no hay ninguna ambigüedad en lo que
respecta a la regioselectividad. No obstante, las reacciones de Diels-Alder presen- 751
tan, normalmente, una elevada regioselectividad además de una gran estereoselec- 17.4 LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER
tividad. A continuación se muestran algunos ejemplos de reacciones entre dienos
y dienófilos sustituidos no simétricos:
OCH2CH3 O CH3CH2O O
CH CH
+
∆
1-etoxi- propenal 2-etoxi-3-ciclohexenocarbaldehído

1,3-butadieno 58%
CH3 O CH3 O
COH COH
+
hidroquinona
(inhibidor de radicales libres)
(E)-1,3-pentadieno ácido 130 °C ácido
propenoico 2-metil-3-ciclohexenocarboxílico
~58%
Estos hechos experimentales indican que cuando un dieno sustituido en el primer

átomo de carbono reacciona con un dienófilo no simétrico, el producto mayorita-
rio normalmente tiene los dos sustituyentes sobre carbonos vecinos.
La regioselectividad observada en las reacciones de Diels-Alder puede inter-
pretarse, para los casos anteriores, escribiendo las principales formas resonantes
del dieno y el dienófilo y comparando los estados de transición. Por ejemplo, el
curso de la reacción del 1-etoxi-1,3-butadieno con propenal puede justificarse fá-
cilmente de esta manera:
Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder
.. + δ+
..
..
por tanto
δ–
..
–
..
O – δ– O
..
..
O
..
..
α H α H α H
por tanto
β β + β
δ+
δ+ δ–
OCH2CH3 O CH3CH2O O
H CH
δ+
δ–
752 La polarización del 1-etoxi-1,3-butadieno tiende a incrementar la densidad elec-
POLIENOS trónica en el carbono 4 del dieno. El átomo de carbono β del compuesto carboní-
lico α,β-insaturado, por su parte, es deficiente en electrones. En el estado de
transición, las moléculas se colocan de forma que las cargas parciales interaccionan
una con otra, lo que da lugar al producto en el que el grupo etóxido y el aldehído
están uno al lado de otro.
Si el sustituyente está sobre el segundo carbono del dieno se obtiene otro tipo
de producto:
C N
β-naftilamina
+ 12 h +
∆
C N C N
2-fenil-1,3- propenonitrilo 4-ciano-1-fenilciclohexeno 4-ciano-2-fenilciclohexeno
butadieno 4:1
CH3O CH3O CH3O

+ +
150 °C
2-metoxi-1,3- fenileteno 4-fenil-1-metoxiciclohexeno 4-fenil-2-metoxiciclohexeno

butadieno 12 : 1
En estos casos, el anillo de ciclohexeno formado suele presentar los sustituyentes

localizados sobre las posiciones 1 y 4 del anillo. Estos productos son más difíciles
de explicar de una forma simple. De todas formas, las consideraciones teóricas de-
sarrolladas en la Sección 28.2B predicen bastante bien que las posiciones relativas
1,4 de los sustituyentes están favorecidas. Por ahora nos limitaremos a aceptar que
estos son los resultados experimentales en la mayoría de los casos.
La adición del 2-metoxi-1,3-butadieno a alquenos es una excelente forma de
sintetizar ciclohexanonas sustituidas. Los productos de Diels-Alder en estos casos
son éteres de enol y se hidrolizan con facilidad a las cetonas correspondientes
(Problema 13.18, p. 551):
CH3O O
H3O+
+ CH3OH
4-fenil-1-metoxiciclohexeno 4-fenilciclohexanona
88%
Un dieno que presenta una reactividad y una regioselectividad particularmente

buenas fue diseñado por Samuel Danishefsky en la Universidad de Yale y se cono-
ce como el dieno de Danishefsky. Este compuesto es el 1-metoxi-3-[(trimetilsi-
lil)oxi]-1,3-butadieno:
OCH3 OCH3
(CH3)3SiO TMSO
1-metoxi-3-[(trimetilsilil)oxi]-1,3-butadieno
Este dieno reacciona con dienófilos de una forma muy regioselectiva. A continua- 753
ción se reproducen un par de ejemplos: 17.4 LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER
OCH3 CH3O
O H O
+ O O
diclorometano
TMSO alta presión TMSO
CH3 40 °C H CH3
dieno de lactona del ácido 48 h 90%
Danishefsky (Z)-4-hidroxi-2-
pentenoico
OCH3 O OCH3 O
CH3 COCH3 COCH3
+ CH3
benceno
TMSO 95 °C TMSO
dieno de 2-metilpropenoato 22 h producto único,
Danishefsky de metilo estereoquímica no determinada
metacrilato de metilo
En el dieno de Danishefsky, ambos sustituyentes oxigenados ceden electrones

hacia un mismo extremo del sistema conjugado, polarizando el dieno de forma que
reacciona regioselectivamente con un dienófilo.
Polarización del dieno de Danishefsky

.. CH3 .. CH3 .. CH3
O O+ O
..
..
.. .. +
O O – O –
..
..
..
..
..
TMS TMS TMS

δ– CH3 ..
.. CH3 O
..
..
δ+ O
..
O
..
..
O ..
..
..
CH3 COCH COCH
.. 3
.. 3
CH3
..
.. O
..
δ+
O δ–
..
TMS
TMS
Dicho dieno es útil en otro sentido. Los productos de sus reacciones de Diels-
Alder pueden convertirse fácilmente en cetonas α,β-insaturadas por tratamiento
con ácido muy diluido. Por ejemplo:
OCH3 O O
COCH3 COCH3
0,005 M HCl
CH3 CH3 + CH3OH + (CH3)3SiCl
tetrahidrofurano
TMSO O
754 Esta reacción de hidrólisis es similar a la del 4-fenil-1-metoxiciclohexeno vista en
POLIENOS la página 752, en la que un éter de enol se convertía en cetona. La diferencia estri-
ba en que la presencia de la segunda función oxigenada en el anillo permite la in-
troducción de un doble enlace además del grupo cetona. En las condiciones
descritas antes, se cree que la reacción se inicia por protonación del grupo metoxi.
H H
O + O
..
.. ..
H H H
CH3 .. H
CH3 ..
O
O O
..
..
..
..
O .. +
.. ..
COCH
.. 3 COCH
.. 3
CH3 CH3
.. ..
O protonación O
..
..
CH3 Si CH3 CH3 Si CH3
CH3 CH3
eliminación de un buen
grupo saliente
CH3 .. H
O
.. O
..
..
O
..
..
..
.. COCH
.. 3
COCH
.. 3
CH3
CH3
.. O
..
eliminación del grupo TMS
O +
.. por ataque nucleófilo al átomo
.. de silicio electrófilo CH3 Si CH3
Cl
..
..
..
CH3 Cl –
..
..
..
CH3 Si CH3
Guía de estudio CH3

Esq. concept. 17.4
PROBLEMA 17.6
El dieno de Danishefsky se prepara por enolización y formación del trimetilsili-

léter del enol a partir de una cetona α,β-insaturada fácilmente asequible. Pro-
ponga el mecanismo de la reacción.
OCH3 OCH3
(CH3CH2)3N
+ (CH3)3SiCl CH3
ZnCl2
O benceno CH3 Si O
CH3
E. Método para la resolución de problemas 755
PROBLEMA RESUELTO
Un intermedio importante en la síntesis de la vernolepina y la vernomenina,

dos productos naturales con actividad como inhibidores tumorales, es el si-
guiente compuesto:
O
COCH3
O
H
Se sintetizó mediante una reacción de Diels-Alder entre el dieno de Danis-

hefsky y un dienófilo.
O
OCH3
COCH3
H3 O+
+ dienófilo A
TMSO O
H
El dienófilo también se obtuvo mediante otra reacción de Diels-Alder.

¿Cuál es la estructura del dienófilo que se necesita para esta reacción?¿Qué
dieno y qué dienófilo son los precursores necesarios para obtener dicho die-
nófilo?
Solución
1. ¿Cuál es la conectividad en los dos compuestos?¿Cuántos átomos de
carbono contienen cada uno? ¿Hay anillos? ¿Qué grupos funcionales es-
tán presentes y dónde están situados en el esqueleto carbonado?
El producto tiene dos anillos de seis miembros fusionados con una fun-
ción cetona α,β-insaturada en uno de los anillos, un grupo éster (metíli-
co) en uno de los carbonos de unión de los anillos y un doble enlace en
el segundo anillo. Hay once átomos de carbono en total. El dieno de Da-
nishefsky contribuye con cuatro átomos de carbono a la formación de
uno de los anillos de seis miembros, aquel que contiene la función cetona
α,β-insaturada. Esta función proviene de la pérdida de los grupos me-
tóxido y trimetilsililo del producto de Diels-Alder.
2. ¿Cómo cambian los grupos funcionales al pasar de las sustancias de par-
tida a los productos? ¿Poseen los materiales de partida un buen grupo
saliente?
La cetona α,β-insaturada del producto puede obtenerse de la hidrólisis
del aducto de Diels-Alder derivado del dieno de Danishefsky. El grupo
metóxido puede convertirse en un buen grupo saliente. El grupo ester y
el doble enlace del segundo anillo deben provenir del dienófilo.
3. ¿Es posible diseccionar las estructuras del material de partida y del pro-
ducto para ver qué enlaces deben romperse y cuáles deben formarse?
756
POLIENOS O
OCH3
COCH3
TMS O O
H
enlaces rotos enlaces formados
4. Cuando un electrófilo reacciona con un nucleófilo se forman nuevos en-
laces. ¿Podemos reconocer en la molécula del producto algún fragmento
que provenga de un buen nucleófilo o de una adición electrófila?
El dieno de Danishefsky es un dieno rico en electrones (con un relativo
exceso de densidad electrónica). Se requiere un dienófilo deficiente en
electrones para reaccionar con él.
5. ¿Qué tipo de compuesto podría ser un precursor del producto?
El precursor inmediato sería el producto derivado de la adición del die-
no de Danishefsky a un dienófilo.
O O
CH3O
COCH3 COCH3
H3O+
O TMSO
H H
Los precursores del aducto de Diels-Alder son el dieno de Danishefsky
y el dienófilo.
O
OCH3 O CH3O
COCH3
CH3OC
TMSO TMSO
H
6. Después de esta etapa, ¿puede vislumbrarse cómo podría obtenerse el
producto a partir de los materiales de partida? Si no es así, se debe ana-
lizar la estructura obtenida en la etapa 5 y aplicar de nuevo las preguntas
4 y 5.
Dado que el propio dienófilo procede de una reacción de Diels-Alder,
cabe plantearse a partir de qué precursores se puede obtener. Para ello
necesitamos analizar su estructura.
4. (repetición). Cuando un electrófilo reacciona con un nucleófilo se for-
man nuevos enlaces ¿Podemos reconocer en la molécula del producto
algún fragmento que provenga de la adición de un buen nucleófilo o
electrófilo?
El dienófilo de la pregunta 5 puede desconectarse en dieno y dienófilo
de dos formas distintas.
O O O
1 2
CH3OC CH3OC CH3OC
1 2
1 2
757
Una de estas desconexiones (la primera) nos da un dienófilo con un gru- 17.4 LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER
po atrayente de electrones y el butadieno como dieno. Estos materiales
de partida reaccionarán entre sí más fácilmente que los componentes ob-
tenidos en la segunda desconexión.
5. (repetición). ¿Qué tipo de compuesto podría ser un precursor del pro-
ducto?
El butadieno y el propionato de metilo serían unos precursores adecua-
dos del dienófilo de la pregunta 5.
O O
CH3OC CH3OC
6. (repetición). Después de esta etapa, ¿puede vislumbrarse como obtener

el producto a partir de los materiales de partida? Si no es así, necesita-
mos analizar la estructura obtenida en la etapa 5 y aplicar de nuevo las
preguntas 4 y 5.
Podemos ahora completar la síntesis:
O O
CH3O
COCH3 COCH3
H3O+
O TMSO
H H
OCH3 O
CH3OC
+
TMSO
O
CH3OC
+
PROBLEMA 17.7
En la síntesis de cierto antibiótico se preparó el compuesto intermedio que se in-

dica, a partir de ciclohexanona. ¿Cómo se llevaría a cabo esta transformación?
O
758
PROBLEMA 17.8
POLIENOS
Asigne una estructura a los productos mayoritarios designados por letras de las
siguientes reacciones:
O
CH3O CH
(a) + C CH A (b) + B
∆ ∆
(c) + COCH3 C
∆
O
CH3O Cl
CH3 H3O+
(d) + D E (e) + F
∆ ∆
COCH3 COH
O O
OCH3 O
CH3 CH
H3O+
(f) + G H
benceno
TMSO ∆
PROBLEMA 17.9
¿Qué reactivos se necesitarían para obtener cada uno de los aductos de Diels-Al-
der indicados a continuación?
CH3
(a) (b) H
CH3 COH H
O
CH3
(c) (d)
O
COCH3
OCH3 O HO H O
C O
CH3
(e) (f)
TMSO
H O
759
PROBLEMA 17.10
17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO
La estereoquímica del producto de una reacción de Diels-Alder no es siempre fá-
cil de determinar. La siguiente secuencia se utilizó en cierta ocasión para deter-
minar la estereoquímica de un aducto de Diels-Alder.
O
CH3ONa
+ COH A B C D E
100°C metanol
ácido ácido ester ∆ ester ácido
insaturado saturado metílico metílico distinto
diferente de B
de C
Proponga los reactivos que permitan llevar a cabo las transformaciones, cuando
éstos no se indiquen, y escriba las estructuras, incluyendo la estereoquímica, de
los compuestos A-E. ¿Qué puede concluirse con estas reacciones acerca de la
estereoquímica del producto de adición de Diels-Alder (compuesto A)?
17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE INTERÉS BIOLÓGICO

A. Feromonas
Los insectos se comunican entre sí y con su entorno por medio de compuestos or-
gánicos secretados en cantidades ínfimas. Esta substancias, conocidas como fero-
monas, pueden tener una gran diversidad de estructuras y una amplia variedad de
grupos funcionales.
Al tener que trabajar con cantidades tan pequeñas de sustancia, la química re-
lacionada con el aislamiento de estos compuestos y su determinación estructural
es especialmente interesante y difícil. Muchas de las determinaciones estructurales
se han realizado sólo con unos pocos miligramos de material aislado. Los métodos
de separación y purificación, así como las técnicas espectroscópicas, fueron perfec-
cionadas para poder trabajar con cantidades tan pequeñas de muestra. Por ejem-
plo, la extracción de las glándulas abdominales de 500 000 mariposas vírgenes del
género Lymantria permitieron el aislamiento de sólo 75 mg de feromona activa
como atrayente de los machos. Esta cantidad de material activo tuvo que ser sepa-
rado de unos 250 g de ácidos grasos y sus ésteres y de unos 70 g de esteroides, en
su mayor parte colesterol. Este proceso de purificación, que bien puede comparar-
se al de buscar una aguja en un pajar, contó con la ayuda de ensayos biológicos en
los que mariposas macho se exponían a las diferentes fracciones obtenidas en las
etapas de separación. Las fracciones que no atraían a los machos eran descartadas
y las que sí lo hacían eran purificadas hasta obtener finalmente un único compues-
to con propiedades atractivas.
La feromona sexual de Lymantria dispar, un insecto que es una plaga devasta-
dora para los bosques caducifolios, es un oxirano quiral. El compuesto dextrógiro,
conocido como disparlura, atrae a los machos de Lymantria, pero el enantiómero,
el compuesto levógiro, no presenta ninguna actividad.
H
O
H
(+)-disparlura
feromona sexual de Lymantria dispar
760 Por lo general, cada feromona sexual es específica para una especie de insecto.
POLIENOS La comprensión de cómo actúan las feromonas puede permitir a los científicos en-
contrar maneras de controlar la población de ciertos insectos sin dañar el medio
ambiente. Hasta ahora las feromonas sexuales se han utilizado como cebos en
trampas que permiten a los guardabosques hacer una estimación de la población
de un determinado insecto en una región. Por ejemplo, la captura en 1980 de una
mosca mediterránea de la fruta, en una trampa de ese tipo en una plantación de
cítricos en California, puso sobre aviso de que una nueva infestación de esta des-
tructiva plaga estaba en marcha y alertó a los técnicos agrícolas de dicho Estado.
La plaga se convirtió en una desastrosa realidad en el verano de 1981.
Las feromonas sexuales de muchos insectos son alcoholes o ésteres de cadena
larga, con uno o más dobles enlaces en su estructura. En algunos casos los dobles
enlaces están conjugados, pero en otros casos no. Estos dobles enlaces pueden te-
ner estereoquímica (cis o trans). Dentro de este grupo pueden destacarse las fero-
monas sexuales siguientes que fueron perfectamente caracterizadas hace ya
bastantes años.
O
OCCH3
acetato de (E)-10-propil-5,9-tridecadienilo,
del gusano rosado del algodón (Pectinophora gossypiella)
OH
(10E,12Z)-10,12-hexadecadien-1-ol,
del gusano de seda (Bombyx mori)
OCCH3
O
acetato de (Z)-11-tetradecenilo,
de la Argyrotaenia velutinana
Entre las feromonas de insecto, las que se liberan en mayor concentración son
las feromonas de alarma, unas sustancias químicas usadas para avisar de un peligro
al resto de la colonia de insectos. Un compuesto de estructura tan sencilla como el
acetato de 3-metilbutilo es la feromona de alarma de la abeja. Muchas otras espe-
cies e insectos usan terpenos (p. 761) como el citronelal y el limoneno como fero-
monas de alarma.
Incluso el hecho de morir se comunica por señales químicas en el mundo de los
insectos. Las hormigas, por ejemplo, no reconocen que una hormiga recientemen-
te congelada está muerta y la tratan de una forma bastante diferente al principio
que al cabo de un rato. Aparentemente, la descomposición bacteriana, cuando el
insecto muere, libera ácidos grasos tales como oleico y linoleico. Si mezclas de áci-
dos como éstos se colocan en un trocito de papel y éste se deposita dentro de la
colonia, las hormigas rápidamente sacan el papel y lo depositan en una pila de ba-
sura, lo mismo que hacen con una hormiga que lleva muerta un cierto tiempo.
Los compuestos orgánicos se usan para regular las relaciones entre un insecto
y su medio natural de muchas otras maneras. Las plantas sintetizan compuestos
que las preservan de ser devoradas por los insectos y los insectos producen secre-
ciones defensivas que mantienen a los pájaros y a los mamíferos a distancia. Tam-
bién los mamíferos tienen métodos de comunicación química de los que
empezamos ahora a reconocer su importancia. Los perfumistas, por supuesto, 761
siempre han tenido presente la importancia del olor como medio de comunicación. 17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO
PROBLEMA 17.11
La feromona sexual del lepidóptero Trichoplusia ni tiene la estructura que se

muestra a continuación:
OCCH3
O
Acetato de (Z)-7-dodecenilo
(a) Plantee una síntesis de este compuesto. Los reactivos orgánicos disponibles para
la síntesis son etilenglicol (glicol del etileno), acetileno (etino), bromuro de bu-
tilo y 6-hidroxihexanal. Puede suponerse que el laboratorio está bien provisto de
disolventes, ácidos, bases y catalizadores. (Sugerencia: puede ser útil revisar las
pp. 378 y 563).
(b) También se ha sintetizado el isómero E de dicha feromona. ¿Cómo puede mo-
dificarse la síntesis para obtener dicho isómero?
B. Terpenos y terpenoides. Isopreno y la regla del isopreno

Los seres humanos han sabido durante siglos que pueden aislarse aceites volátiles
de ciertas plantas con una gran variedad de fragancias y sabores. Estos compues-
tos se encuentran en todas las partes de las plantas y se llaman aceites esenciales.
Además de su gran importancia comercial como perfumes o como aditivos alimen-
tarios muchos han sido usados con fines medicinales. Los constituyentes químicos
de los aceites esenciales presentan una amplia variedad de estructuras: un gran
porcentaje contienen anillos o uno o más dobles enlaces; algunos de ellos son al-
coholes o éteres, otros son cetonas o aldehídos.
Después de muchos años de experiencia en la determinación estructural de es-
tos interesantes y sugestivos compuestos, los químicos empezaron a detectar algu-
nas regularidades. Por ejemplo, el número de átomos de carbono en la fórmula de
la mayor parte de estos compuestos era múltiplo de cinco. Se descubrieron familias
enteras de compuestos y se clasificaron de acuerdo con sus fórmulas moleculares.
Estos productos naturales se llamaron terpenos. Los principales constituyentes de
los aceites esenciales son los compuestos con 10 átomos de carbono o monoterpe-
nos, los que tienen 15 átomos de carbono o sesquiterpenos y los que tienen 20 áto-
mos de carbono o diterpenos. Los esteroides son triterpenos, compuestos con 30
átomos de carbono, o derivados de éstos. Las sustancias que dan color a las plantas,
como el caroteno (de las zanahorias), son tetraterpenos y contienen 40 átomos de
carbono. El caucho es un terpenoide polimérico (p. 1285).
A continuación se muestran las estructuras de algunos componentes de los
aceites esenciales así como otros constituyentes de las plantas.
OH
OH
CH
O HO
geraniol (R)-(–)-linalool (R)-(+)-citronelal (R)-(+)-limoneno (–)-mentol

del aceite de (–)-, del aceite de rosa del aceite de limón de los aceites de del aceite de menta
geranio turco (+)-, del aceite de naranja limón y naranja
OH
O
H
COH
H
O
bisabolol (+)-alcanfor ácido (+)-2-careno
(+)-trans-crisantémico
de los aceites de del tronco de un árbol que se de la piretrina I, un constituyente de varios aceites
manzanilla y lavanda encuentra mayoritariamente con propiedades insecticidas del esenciales
en Formosa Chrysanthemum cinerariifolium
El ácido crisantémico y el 2-careno tienen una cierta importancia histórica. En

1920, el químico yugoslavo Leopold Ruzicka, que trabajó en Suiza y posteriormen-
te ganó el premio Nobel por sus descubrimientos sobre la química de los terpenos,
determinó la estructura del ácido crisantémico. Este compuesto es un constituyen-
te de una piretrina, un componente del extracto insecticida de un tipo de crisante-
mos que crece originariamente en África Oriental (las piretrinas tienen
actualmente mucho interés comercial como insecticidas altamente selectivos y bio-
degradables). En el mismo año, el químico británico John L. Simonsen determinó
la estructura del 2-careno. Ruzicka se sorprendió de la semejanza entre los dos
compuestos y pudo ver en ambos la unidad estructural de cinco carbonos conocida
como isopreno. Los terpenos, en efecto, están constituidos por unidades de isopre-
no.
COH
O
2-metil-1,3-butadieno, ácido 2-careno isopreno en la
isopreno crisantémico conformación s-cis
En otros compuestos naturales ya conocidos por aquella época, en especial en

algunos que no contenían un anillo, se pudo observar otra regularidad. Tomando
el extremo ramificado de la molécula de isopreno como su cabeza y el otro extre-
mo como su cola, las moléculas que contenían dos o más unidades de isopreno te-
nían la cabeza de un isopreno unido a la cola de la unidad siguiente en la cadena:
5 5 5
2 4
2 4 2 4 OH
1 3 1 3 1 3
cabeza del cola del geraniol, un terpeno derivado de la
isopreno isopreno unión de dos unidades de isopreno
unidas "cabeza con cola"
cadena de cuatro carbonos con una ramificación
metilo sobre el segundo carbono
5 5 5
2 4 2 4 2 4 OH
1 3 1 3 1 3
farnesol, aroma del lirio del valle, un sesquiterpeno
construido con tres unidades de isopreno unidas "cabeza con cola"
762
Ruzicka planteó la hipótesis de que estos constituyentes vegetales se sintetizaban 763
en la Naturaleza por una conexión "cabeza con cola" de unidades de isopreno. 17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO
Examinó un gran número de compuestos terpenoides durante años y encontró que
la estructura de la mayor parte de ellos mostraba esta regularidad. A partir de esto,
formuló la regla del isopreno.
Por la regla del isopreno se entiende que, puestos a escoger entre posibles es-
tructuras para un producto natural que contiene un número de átomos de carbono
múltiplo de cinco, será más probable aquella que parece estar construida con uni-
dades de isopreno unidas de la forma "cabeza con cola". La regla del isopreno no
tiene en cuenta si el compuesto contiene dobles enlaces o grupos funcionales oxi-
genados. En estos productos naturales aparecen una amplia variedad de tipos de
anillo, insaturaciones y grupos alcohol, carbonilo y carboxilo. La regla del isopreno
se aplica únicamente al esqueleto carbonado de la molécula. Cuando hay anillos
presentes, debe pensarse que se han formado en puntos adicionales de unión entre
varias unidades de isopreno. Aún en estos casos, es posible reconocer las unidades
de isopreno en la estructura de la molécula. A continuación se muestra la desco-
nexión en unidades de isopreno de algunos compuestos terpenoides cíclicos:
5 5
5
2 2 4 3 1
1 4
1 3 3 3 4
2
4 2 3 5
4 4 4 1
O 3
3 3 1 5 2 4 2
2 2 5 1
1 5 1 5
(–)-mentona α-cardineno β-selineno
aceites de menta aceite de limón aceite de apio
En algunas estructuras es posible encontrar más de una posibilidad de desco-

nexión en unidades de isopreno.
A medida que las moléculas son mayores, la estructura final parece ser el resul-
tado de algunas transposiciones moleculares durante la biosíntesis. La regla del
isopreno no se cumple en todas las partes de tales estructuras, aunque aún es po-
sible encontrar fragmentos de la molécula que siguen la regla.
PROBLEMA 17.12
Señale las unidades de isopreno presentes en los siguientes compuestos.
OH OH
O
O
mentofurano bisabolol alcanfor linalool camfeno α-pineno
C. Biosíntesis de terpenos
La unidad estructural de los terpenos que se encuentran en la Naturaleza es el pi-
rofosfato de un alcohol insaturado de cinco carbonos, el 3-metil-3-buten-1-ol. El
ácido pirofosfórico o difosfórico es un anhídrido del ácido fosfórico y parece ser la
herramienta que usa la Naturaleza para “crear” buenos grupos salientes. El piro-
fosfato de 3-metil-3-buten-1-ilo, conocido en la literatura bioquímica como el pi-
rofosfato de isopentenilo, se isomeriza enzimáticamente a pirofosfato de 3-metil-
764 2-buten-1-ilo, pirofosfato de dimetilalilo, en una reacción que puede racionalizarse
POLIENOS a través de la protonación de un átomo de carbono sp2 y una desprotonación del
carbocatión incipiente en otro punto para formar el alqueno más sustituido. La
participación de un enzima, un catalizador biológico altamente específico (un
ejemplo de cómo funciona un enzima puede verse en la p. 1231), asegura que no
se formen intermedios de energía elevada en ninguna etapa del mecanismo de la
reacción.
O O
..
..
..
..
.. .. ..
–
O P O P O
..
.. .. ..
– –
O O
..
..
..
..
.. ..
grupo pirofosfato
+ B
..
B H
O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
.. .. .. ..
– –
P O P O P O P O
..
..
.. .. .. ..
O – –
isopentenil- O – –
O O O O
..
... .
..
..
..
..
..
..
..
..
..
.. .. isomerasa .. ..
H B
..
H B+
pirofosfato de isopentenilo, pirofosfato de dimetilalilo,
pirofosfato de 3-metil-3-buten-1-ilo pirofosfato de 3-metil-2-buten-1-ilo
Los electrones π del pirofosfato de isopentenilo actúan como un nucleófilo y des-

plazan el anión pirofosfato del pirofosfato de dimetilalilo al mismo tiempo que se
pierde un protón para crear un doble enlace:
O O
..
..
..
..
.. ..
–
P O P O
..
.. ..
O – –
O O
.. . .
..
..
..
..
.. ..
dimetilalil-
O O transferasa
..
..
..
..
.. ..
–
P O P O
..
.. ..
O – –
O O
.. . .
..
..
..
..
.. ..
H B
..
O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
.. .. .. .. ..
– – –
P O P O O P O P O H B+
..
..
..
.. .. .. .. ..
O – – – –
... .
O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
.. .. .. ..
pirofosfato de geranilo, anión pirofosfato
el éster del pirofosfórico y el geraniol
El producto es un terpeno de diez carbonos, el geraniol. 765
Nótese que el mecanismo propuesto para la síntesis de terpenos lleva siempre 17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO
a la unión "cabeza con cola" de las unidades de isopreno. En cada reacción se
añaden cinco átomos de carbono y el extremo de la cadena queda funcionalizado
como un éster de pirofosfato que puede servir de grupo saliente en la siguiente re-
acción. Las protonaciones y desprotonaciones posteriores provocan la isomeriza-
ción de los dobles enlaces y determinan su estereoquímica. Los grupos funcionales
oxigenados pueden modificarse a su vez por reacciones de oxidación y reducción,
al igual que se crean nuevos grupos hidroxilo por adición de agua a los dobles en-
laces o por reacciones de oxidación enzimática en posiciones inactivadas. Por el
contrario, la deshidratación de funciones alcohol introduce insaturaciones en la
molécula. Algunas reacciones biológicas reductivas convierten los alquenos en al-
canos. La creación de los anillos puede provenir del ataque de un doble enlace a
un carbocatión originado por la protonación de otro doble enlace o la pérdida de
agua de un alcohol protonado en otra parte de la molécula. El siguiente problema
repasa esta química, ya conocida, en el contexto de las reacciones de terpenos.
PROBLEMA 17.13
En todos los apartados de este problema se puede usar HB+ para simbolizar un
ácido y B: para simbolizar una base, cuando sea necesario. El agua está siempre
presente como nucleófilo.
(a) El geraniol (p. 761) tiene un diastereómero llamado nerol. El nerol también es
un producto natural pero algo menos abundante que el geraniol. Escriba la fór-
mula estructural del nerol y proponga un mecanismo para la isomerización de
geraniol a nerol.
(b) El tratamiento del geraniol o del nerol con ácido acuoso da lugar a α-terpineol y
terpina, cuya estructura se muestra más abajo. El nerol sufre esta conversión más
rápidamente que el geraniol. Escriba los mecanismos de la formación de α-ter-
pineol y la terpina a partir de nerol.
OH
OH OH
α-terpineol terpina
(c) El limoneno, un constituyente del aroma de los cítricos (p. 761), se forma a partir
de α-terpineol y también a partir de la terpina. Escriba ecuaciones que muestren
cómo puede tener lugar estos procesos.
(d) El linalool (p. 761) puede considerarse derivado tanto del geraniol como del ne-
rol. Sugiera mecanismos para su formación.
PROBLEMA 17.14
El isopreno experimenta la reacción de Diels-Alder consigo mismo obteniéndo-

se un compuesto ópticamente inactivo que se denominó dipenteno durante algún
tiempo. El dipenteno fue finalmente identificado como la forma racémica de un
terpeno natural. Escriba una ecuación para la reacción e identifique el terpeno,
que aparece en la p. 761.
PROBLEMA 17.15
Sugiera cómo puede formarse el sesquiterpeno farnesol (p. 762) a partir de piro-
fosfato de geranilo (p. 764) y pirofosfato de isopentenilo (p. 764).
766
PROBLEMA 17.16
POLIENOS
Los diterpenos, unos compuestos que contienen 20 átomos de carbono, derivan

de un pirofosfato que tiene la siguiente estructura:
O O
–
O P O P O
O– O –
Proponga una biosíntesis para este compuesto (a veces llamado pirofosfato de

geranilgeranilo).
D. Esteroides
Los esteroides son triterpenoides y constituyen un grupo de compuestos produci-
dos tanto por plantas como por animales. Se hallan ampliamente repartidos en la
Naturaleza y a menudo tienen funciones biológicas importantes; algunas hormo-
nas y el colesterol (pp. 522 y 769) son esteroides, por ejemplo. Se denominan ter-
penoides a los derivados de los terpenos cuyo número de átomos de carbono de su
fórmula molecular no es múltiplo de cinco.
Los esteroides se caracterizan por una estructura tetracíclica. Un típico esque-
leto de esteroide consta de tres anillos de seis miembros y un anillo de cinco miem-
bros todos fusionados. Dependiendo de su origen y su función biológica, los
esteroides pueden tener también una variedad de grupos funcionales como susti-
tuyentes en el esqueleto (p. 522).
Los anillos de un esqueleto esteroídico se designan con las letras A, B, C y D.
H 22 24 26
21 25
18
12 20 23
17
19 11 27
1 C 13 D 16
9
2 14 15
A 10 B 8
3
5 7
4 6
H 22 24 26
18
19 21
20 23 25
11 13
12
2 10 9 C D 17
1 27
A B 8 15
14
3 4 6 16
5 7
colestano
La fusión de los cuatro anillos confiere rigidez a la molécula del esteroide. Los
cambios conformacionales (p. 196), que son fáciles para los anillos de ciclohexano
individuales, no son posibles a temperatura ambiente en los anillos fusionados.
Los esteroides se han empleado, por otra parte, para investigar la influencia de la
conformación en el curso de las reacciones orgánicas. Sir Derek H. R. Barton, de
Gran Bretaña, recibió el Premio Nobel en 1969 por darse cuenta de que los grupos
funcionales podían modificar su reactividad en función de que ocuparan una posi-
ción axial o ecuatorial en un anillo. Esta manera de enfocar la estereoquímica, lla-
mada análisis conformacional, ha influido en gran medida en la forma en que los
químicos estudian la reactividad.
El escualeno, C30H50, se aisló por primera vez en 1916 del aceite de hígado de 767
tiburón. Desde entonces, se ha establecido su papel en la formación de los anillos 17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO
del esqueleto esteroídico en los seres vivos. El escualeno es un triterpeno, pero en
este caso se transgrede la regla del isopreno en una de las uniones. En vez de una
disposición de seis unidades de isopreno unidas "cabeza con cola", la molécula pa-
rece provenir de dos unidades de farnesilo unidas "cola a cola".
unión "cola a cola"
1 3 7 11 13 15 17 21
5 9 19 23
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
24
escualeno,
(6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexametil-
2,6,10,14,18,22-tetraicosahexaeno
un triterpeno
Después de mucho trabajo experimental en el que se usaron átomos de carbono e

hidrógeno marcados selectivamente, se confirmó la conexión "cola a cola". Otras
evidencias indican que cuando dos unidades de pirofosfato de farnesilo interaccio-
nan existe una formación y posterior rotura de un anillo de ciclopropano en medio
de la cadena.
El intermedio crucial en la conversión del escualeno en el esqueleto de un es-
teroide es un oxirano, el 2,3-óxido de escualeno, que se transforma enzimática-
mente en el lanosterol, un alcohol esteroídico que puede encontrarse en la grasa
de la lana. Una ciclación similar también tiene lugar en el laboratorio con un ácido
de Lewis o de Brønsted como catalizador. Se piensa que la molécula de escualeno
está en una conformación tal que permite que un doble enlace tras otro reaccionen
como nucleófilos con un centro catiónico cercano en la molécula. El grupo saliente
inicial que desencadena el proceso es el átomo de oxígeno protonado o compleja-
do del anillo de oxirano de forma que se convierte en un mejor grupo saliente. Los
oxiranos, por ser compuestos con un ciclo pequeño, tensionado, son reactivos fren-
te a los nucleófilos, en especial en sistemas donde el átomo de oxígeno adquiere
una carga positiva por protonación (p. 481).
Ciclación del óxido de escualeno
6 H 11
..
14 H
+ 3 H 19
O 7 10 15
H 2 H 18
H
ciclación
lanosterol ciclasa
768
POLIENOS lanosterol ciclasa
H
..
6 11 H
O
.. 7 15 14
3 2 10 18
H
H H +
H 19
desplazamientos 1,2 de hidruro y de metilo
..
H
.. 19
O
.. 6 11 H
7 18
H 3 2 10 15
14
H +
H H
desprotonación
+
B H
.. 11 19
O
.. 6
18 H
H 3 2 7
15 14
H 10
H H
El proceso global, catalizado por un enzima, es altamente estereoselectivo.

Cada una de las etapas de la transformación es una reacción típica de carbocatio-
nes que debe resultarnos ya familiar (p. 316). Al generarse un carbocatión, éste se
comporta como un ácido de Lewis frente a los electrones π de un doble enlace cer-
cano, con lo que se crea un nuevo centro catiónico y de esta forma la ciclación pro-
gresa. El producto inicial de la ciclación es un catión que difiere del lanosterol en
la posición de dos grupos metilo. El doble enlace aparece en el anillo B por una
serie de transposiciones 1,2 que acaban en un catión terciario que sufre una des-
protonación final.
El escualeno es el precursor biológico de muchos triterpenoides. Entre ellos
destacan los esteroides, uno de los cuales es el colesterol. En la conversión bioló-
gica del lanosterol a colesterol se pierden tres grupos metilo, la cadena hidrocar-
bonada se reduce a una estructura saturada y la posición del doble enlace en el
anillo B del esteroide cambia. Los detalles exactos de cómo ocurren estas transfor-
maciones no se conocen. Pueden estar implicados más de un camino biosintético.
El hecho de que el lanosterol se transforme en colesterol por la acción de enzimas
hepáticos se ha probado en numerosos experimentos. Por ejemplo, cuando una
muestra de lanosterol, marcado con carbono-14 radiactivo y purificado cuidadosa- 769
mente de forma que no contenga colesterol, se incubó con células de hígado de ra- 17.5 ALQUENOS Y POLIENOS DE
INTERÉS BIOLÓGICO
ta, se recuperó colesterol radiactivo.
HO
H
lanosterol
H
H
H H
HO
colesterol
E. Carotenoides. Vitamina A
Los carotenoides son compuestos que derivan de ocho unidades de isopreno y que
normalmente contienen anillos y un cierto número de dobles enlaces conjugados.
El esqueleto de la cadena parece estar construido mediante la unión "cola a cola"
de dos unidades de pirofosfato de geranilgeranilo (Problema 17.16), de forma si-
milar a como el escualeno deriva de una combinación de dos unidades de pirofos-
fato de farnesilo. Los carotenoides son insolubles en agua pero solubles en grasas
e hidrocarburos. Todos los carotenoides, que generalmente presentan un color
que va del amarillo al rojo, están ampliamente distribuidos en la Naturaleza tanto
en plantas como en animales.
El licopeno es el carotenoide más simple. Está relacionado con los otros caro-
tenoides por cambios estructurales tales como la reducción de algunos dobles en-
laces, una ciclación, la isomerización de la posición de un doble enlace o la
introducción de grupos funcionales oxigenados.
5
6
32 4
31 25 23 21 19 17 15 13 11 9
3
30 7 2
26 24 22 20 18 16 14 12 10 8
1
29
27
28
licopeno
desconexión del punto de unión "cola a cola"
de dos unidades de 20 carbonos
Debe destacarse que todos los dobles enlaces del licopeno son de configuración
trans y que, excepto los más cercanos a los extremos de la molécula, están todos
conjugados. En la Sección 17.6A se mostrará cómo este sistema muy conjugado es
el responsable del color de estos compuestos, que son pigmentos de muchas plan-
tas. El licopeno, por ejemplo, abunda en los tomates.
770 El caroteno, el pigmento de las zanahorias, es de especial interés por estar re-
POLIENOS lacionado estrechamente con la vitamina A, un diterpenoide esencial para el cre-
cimiento, la salud de las membranas y la visión. En las zanahorias abundan dos
isómeros del caroteno, que difieren entre sí en la posición de un doble enlace. Am-
bos isómeros muestran una actividad acusada de vitamina A en los tests biológi-
cos.
β−caroteno
α−caroteno
7 9 11 13 15
CH2OH
1
2 6 8 10 12 14
3 5
4
vitamina A,
retinol
Parece evidente como los carotenos pueden derivar del licopeno por ciclación
de los dos extremos de la molécula. El β-caroteno, en el que todos los dobles enla-
ces están conjugados, es más abundante que el α-caroteno, en el que uno de los do-
bles enlaces (el que se encuentra en el anillo de la derecha en el dibujo anterior)
no está conjugado con el resto. Una molécula de vitamina A corresponde a media
molécula de caroteno y es un alcohol. Es de color amarillo pálido, en comparación
con el color rojo o anaranjado oscuro del caroteno cristalino. Algunos experimen-
tos sobre alimentación animal demuestran que los carotenos se transforman en vi-
tamina A en el organismo de la mayoría de los mamíferos, pero con diferente
extensión.
La vitamina A, también llamada retinol, interviene en el proceso de la visión
en forma de aldehído y con configuración cis en el doble enlace de la posición 11,
según la numeración tradicional para estos sistemas. Este compuesto, el (11Z)-re-
tinal, está unido a través de una unión imina (p. 553) a una proteína, la opsina, en
el pigmento visual de la retina del ojo humano. La molécula compleja que resulta,
llamada rodopsina, absorbe luz en la región visible del espectro. Cuando se absor-
be la luz, el (11Z)-retinal sufre una isomerización y adquiere la configuración
todo-trans del retinal. En esta forma no puede permanecer unida a la proteína y se
disocia en (11E)-retinal y opsina, que no absorben luz en la región visible del es-
pectro. Esta conversión se conoce como el blanqueo del pigmento visual. El (11E)-
retinal se reconvierte en la forma cis enzimáticamente, se une de nuevo a la opsina
y el ciclo visual se inicia de nuevo. De un modo u otro, el cambio en la configura-
ción del doble enlace y la disociación resultante del pigmento visual se traduce en
la retina en un mensaje que viaja a través del nervio óptico al cerebro, para ser in-
terpretado allí como visión y color.
H
11
9 12 9 11 13 15 N-lisina-proteína
hv
10 10 12 14
13
14
15 enlace imina, inestable,
en el retinal todo-trans
H N-lisina-proteína
"púrpura visual", rodopsina
enlace imina con la opsina
H 2O
enzima
H
11
12 11 O
enzima 12
+
H O H2N-lisina-proteína
+
forma blanqueada del pigmento visual
H2N-lisina-proteína
La descripción detallada de los cambios que ocurren entre el momento en que

la luz entra en la retina y la creación de una imagen visual no son aún bien conoci-
dos. Sólo podemos asombrarnos del modo como la Naturaleza utiliza reacciones
químicas simples de forma tan precisa que un cambio estereoquímico en una pe-
queña parte de una macromolécula inicia transformaciones de consecuencias tan
grandes.
La absorción de luz por un sistema conjugado como la vitamina A y como esto
puede llevar a la isomerización de un doble enlace se discuten en la página 772.
PROBLEMA 17.17
(a) La vitamina A en forma de alcohol libre es sensible al aire. Sus ésteres son más
estables. Se encuentra en los aceites de pescado en forma de éster del ácido
hexadecanoico (palmitato). ¿Cuál es la estructura de este éster?
(b) La vitamina A se comercializa a menudo en forma de acetato. Escriba las ecua-
ciones que indiquen cómo la vitamina puede ser convertida en su correspon-
diente acetato en el laboratorio.
PROBLEMA 17.18
El β-caroteno se convierte por acción del ácido monoperoxiftálico en una mezcla

de un monoepóxido y un diepóxido. ¿Qué dobles enlaces del β-caroteno podrían
ser más sensible a la oxidación con un peroxiácido? (Sugerencia: véase la p. 353).
Escriba las fórmulas estructurales de los mono- y diepóxidos del β-caroteno.
17.6 ESPECTROSCOPIA ULTRAVIOLETA
A. Transiciones entre niveles energéticos electrónicos

La absorción de energía correspondiente a las zonas del ultravioleta y visible del
espectro electromagnético provocan transiciones entre los niveles de energía elec-
trónica de las moléculas. Un alqueno sencillo como el eteno o etileno, por ejemplo,
absorbe radiación a la longitud de onda de 171 nm. Un nanómetro, abreviado nm,
es 10–7 cm (10–9 m o 10 Å). La energía de la transición puede ser calculada por la
relación ∆E = hv, es decir por
771
772 hc
∆E = ------
POLIENOS λ
donde h es la constante de Planck, 6,624 × 10–27 erg . s, y c es la velocidad de la

luz, 2,998 × 1010 cm/s. La radiación que tiene una longitud de onda de 171 nm co-
rresponde a 1,16 × 10–11 erg/molécula, 6,99 × 1012 erg/mol o 166 kcal/mol. Así pues,
la energía absorbida en la región ultravioleta y visible del espectro es del mismo
orden que la energía de un enlace covalente (Tabla 2.4, p. 72) y a menudo causa
cambios químicos. La parte de la química que trata de las transformaciones que su-
fren los compuestos orgánicos cuando absorben radiación ultravioleta o visible se
conoce como fotoquímica. Una reacción fotoquímica bien conocida es la que inicia
el fenómeno de la visión, la isomerización del (11Z)-retinal a (11E)-retinal debido
a la absorción de luz, descrita en la Sección 17.5E.
La teoría de los orbitales moleculares permite interpretar lo que ocurre cuando
una molécula absorbe luz. El enlace π de un alqueno, por ejemplo, se construye
por la combinación de dos orbitales 2p de átomos de carbono que contienen cada
uno un electrón. Los dos orbitales atómicos se combinan para formar dos orbitales
moleculares: un orbital π enlazante de energía menor que los orbitales atómicos y
un orbital antienlazante de energía mayor que se designa como π* (p. 62). Los dos
electrones de los átomos de carbono se encuentran normalmente en el orbital en-
lazante π, el estado de menor energía. Si una molécula absorbe radiación corres-
pondiente a la diferencia energética entre los orbitales enlazante y antienlazante,
uno de los electrones pasa al nivel de mayor energía. Se dice que la molécula ha
sufrido una transición π →π* y que se ha pasado del estado fundamental a un es-
tado excitado, que es una situación inestable de alta energía (Figura 17.5).
Un orbital molecular π enlazante presenta dos lóbulos que se encuentran arri-
ba y abajo del plano definido por los dos átomos de carbono del alqueno y los cua-
tro átomos unidos a él. Entre los dos átomos de carbono existe densidad
electrónica y la necesidad de solapamiento lateral de los orbitales p para que se
forme enlace π evita la rotación de los dos átomos de carbono uno respecto al otro.
Este fenómeno es el responsable de la existencia de isómeros cis y trans en los al-
quenos (p. 241).
Un orbital molecular antienlazante π* no sólo tiene un nodo en el plano del al-
queno, sino que también presenta un plano nodal que corta el enlace entre los dos
átomos de carbono (Figura 2.16, p. 52). Cuando uno de los electrones de un orbital
π se excita a un orbital π*, la densidad electrónica entre los dos átomos de carbono
decrece. El enlace entre ellos pasa a ser similar a un enlace sencillo y por tanto la
rotación de un carbono respecto al otro se hace más fácil. En consecuencia, una de
las reacciones que se observan cuando los alquenos absorben radiación es la
isomerización cis-trans alrededor del doble enlace.
π*, antienlazante π*, antienlazante

energía
hv
2p 2p
Figura 17.5 Representación esque-
mática del cambio en la configura-
ción electrónica de una molécula de
alqueno al absorber radiación electro-
magnética. Transición π →π*. π, enlazante π, enlazante
773
π* π* π*
17.6 ESPECTROSCOPIA ULTRAVIOLETA
∆E
∆E
n n n
Figura 17.6 Configuraciones elec-
π π π trónicas y representación simplifi-
cada de los niveles de energía de los
configuración estado excitado estado excitado
electrones π y de los electrones no
electrónica en resultante de la resultante de la
el estado promoción de un promoción de un enlazantes (n) del formaldehído, en el
fundamental electrón no electrón π estado fundamental y en los estados
enlazante a un orbital a un orbital excitados correspondientes a n →π* y
antienlazante antienlazante π →π*.
Un grupo carbonilo tiene un enlace π y también experimenta transiciones

π→π*. Además, el grupo carbonilo posee dos pares de electrones no enlazantes
(representados por n) sobre el átomo de oxígeno. Los electrones no enlazantes
ocupan orbitales designados como orbitales n, que tienen una energía mayor que
los orbitales enlazantes π, pero menor que los orbitales antienlazantes π*. En la Fi-
gura 17.6 se muestran los niveles energéticos relativos de los orbitales π, π* y n (re-
presentación simplificada) para un compuesto carbonílico, el formaldehído. De
igual manera que los electrones no enlazantes están más disponibles para la pro-
tonación que los electrones π, también al orbital π* del grupo carbonilo. Así pues,
el grupo carbonilo absorbe radiación ultravioleta en dos regiones: la transición de
energía menor corresponde a la promoción de uno de los electrones no enlazantes
al orbital antienlazante π*, y se designa por n→π*; la transición π →π* correspon-
de al paso de un electrón del orbital enlazante π al orbital antienlazante π* y re-
quiere más energía que la transición n →π*.
Los espectrofotómetros habituales de ultravioleta y visible no permiten irra-
diaciones a longitudes de onda inferiores a 200 nm. En general, el espectro ultra-
violeta de los compuestos orgánicos tiene interés cuando dos o más enlaces
múltiples están conjugados. La interacción extendida entre los orbitales π conju-
gados disminuye el salto energético entre los orbitales moleculares enlazantes y
antienlazantes (Figura 17.7). Esto rebaja la cantidad de energía necesaria para la
ψ4
π*
ψ3
∆E ∆E
ψ2
π
ψ1 Figura 17.7 Comparación de la con-

figuración electrónica y los niveles de
energía entre un alqueno sencillo y un
orbitales en el etileno orbitales en el butadieno alqueno conjugado.
774 transición π →π* y aumenta la intensidad de absorción de la radiación. Si el siste-
POLIENOS ma conjugado se extiende lo suficiente, la absorción tiene lugar en la zona visible
del espectro. El caroteno de ciertos vegetales tales como las zanahorias, los pi-
mientos rojos o las naranjas aparece rojo-naranja a nuestros ojos debido a que ab-
sorbe la parte violeta-azul del espectro visible, dejando que llegue a nuestros ojos
sólo la parte rojo-naranja.
B. Cromóforos
El espectro infrarrojo de un compuesto depende de su estructura exacta y puede
usarse para distinguir compuestos parecidos sobre la base de diferencias en la re-
gión de la huella dactilar (p. 398), pero el espectro ultravioleta de un compuesto
muestra solo la presencia o la ausencia de ciertas partes de la molécula que sufren
transiciones π →π* o n →π*. Las agrupaciones que absorben radiación ultravioleta
o visible son normalmente dobles enlaces conjugados, dobles enlaces conjugados
con grupos carbonilo o anillos aromáticos; se conocen como cromóforos.
La espectroscopia ultravioleta indica la presencia de cromóforos en moléculas
complicadas, pero no aporta información sobre otras posibles diferencias sustan-
ciales que pueden existir en la estructura. Por ejemplo, la 4-colesten-3-ona y la 4-
metil-3-penten-2-ona presentan esencialmente el mismo espectro ultravioleta,
con una transición π →π* alrededor de 240 nm y una transición n →π* alrededor
de 310 nm.
H
CH3 CH3
H H
O CH3 O
H
4-metil-3-penten-2-ona 4-colesten-3-ona
R R1
O R2
H
el cromóforo común
a ambos compuestos
Ambos compuestos tienen un grupo carbonilo conjugado con un doble enlace.

El grupo carbonilo corresponde a una alquil cetona y el átomo de carbono β del
sistema insaturado tiene dos grupos alquilo como sustituyentes. Todo esto en con-
junto contribuye a la longitud de onda característica y a la intensidad de absorción
de la radiación, que es bastante similar para ambos compuestos. De la gran molé-
cula del esteroide sólo el cromóforo interacciona con la radiación ultravioleta pro-
duciendo una absorción de energía en la región del espectro que utiliza el
espectrofotómetro de ultravioleta. El resto de la molécula es invisible por lo que
respecta a esta técnica espectroscópica. Esta simplicidad cualitativa de la espec-
troscopia ultravioleta ha demostrado ser extremadamente útil para identificar
compuestos que contienen cromóforos semejantes, sin tener en cuenta la comple-
jidad y las diferencias del resto de sus moléculas. La misma cualidad lo convierte
en una herramienta analítica muy válida cuando se trata de un compuesto con un
espectro de absorción característico e intenso.
disco giratorio espejo 775
cubeta o celda de
lentes y espejos (“alternador” 17.6 ESPECTROSCOPIA ULTRAVIOLETA
del rayo referencia
luminoso)
rendija rendija
espejo
detector registro
lámpara de deuterio redes y
prismas
(ultravioleta) o lámpara para dispersar cubeta o celda
de halógeno-tungsteno la luz con la muestra
(visible)
espejo
fuente de luz monocromador fotómetro compartimiento Figura 17.8 Esquema de un espec-

de la muestra trofotómetro típico.
nm
182 200 250 300 400 500
105
CH3 H
C C H
104 H C C
H H
103
102
Figura 17.9 Espectro ultravioleta del

1,3-pentadieno en heptano. (Del UV
50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
Atlas of Organic Compounds.)
cm–1
C. El espectro de absorción
Un espectro ultravioleta o visible de un compuesto se obtiene por comparación de
la radiación absorbida por una solución del compuesto con la radiación absorbida
por un espesor similar de disolvente puro. En la Figura 17.8 se representa un es-
quema de un espectrofotómetro de ultravioleta.
Los dos aspectos importantes de un espectro ultravioleta son la longitud de
onda a la que tiene lugar la absorción y la intensidad de dicha absorción. El espec-
tro de absorción ultravioleta del 1,3-pentadieno que se reproduce en la Figura 17.9
es típico de un dieno conjugado. De entrada puede sorprender la simplicidad de
este espectro comparado con los espectros infrarrojos ordinarios. Aparece una
única absorción en forma de banda ancha. A menos que el compuesto se irradie
con una única longitud de onda, las transiciones moleculares no sólo tendrán lugar
entre un nivel de energía electrónica y el siguiente sino también entre diferentes
776 niveles energéticos vibracionales cercanos entre sí pertenecientes a cada uno de
POLIENOS los niveles electrónicos. El espectro infrarrojo de un compuesto refleja las transi-
ciones entre estos niveles vibracionales (p. 395). El espectro ultravioleta es de he-
cho la envolvente de una serie de transiciones muy cercanas agrupadas alrededor
de la transición electrónica principal.
La longitud de onda correspondiente a la energía de la transición electrónica se
refleja en el espectro, donde se representa la absortividad molar, , una medida de
la intensidad de la absorción característica del compuesto, frente a la longitud de
onda (o frente al número de ondas por cm). La posición del máximo de absorción
aparece como λmax, que es de 224 nm para el 1,3-pentadieno. Dado que el disol-
vente puede afectar al espectro —por ejemplo, un alcohol interacciona con los
electrones no enlazantes de un grupo carbonilo—, se debe especificar también el
disolvente. La designación completa de la longitud de onda del máximo de absor-
ción para la muestra de la Figura 17.9 es:
λ máx
heptano 224 nm
La absortividad molar o coeficiente de extinción molar del 1,3-pentadieno se

determina a partir de la absorbancia medida para la disolución del compuesto en
heptano. La absorbancia está relacionada con el número de moléculas de 1,3-pen-
tadieno que la luz encuentra a su paso. Esto depende de la concentración de la di-
solución y del grosor de la cubeta o celda a través de la que pasa la radiación.
Cuanto mayor es el grosor de la celda mayor es la distancia que atraviesa el rayo
luminoso y mayor el número de moléculas que se encontrará la luz en su camino,
lo cual se traduce en una mayor absorción de energía. La absortividad molar se re-
laciona con la absorbancia, A, mediante la siguiente ecuación:
A
= ------
bc
A es la absorbancia determinada experimentalmente, b es la longitud de la celda

en cm y c es la concentración en moles por litro. Para el 1,3-pentadieno, vale 26
000 L/mol.cm.
Por tanto, la información sobre el espectro ultravioleta de un compuesto se da
en dos partes: la longitud de onda o longitudes de onda de absorción máxima y
la absortividad molar del compuesto a estas longitudes de onda. Para el espectro
ultravioleta del 1,3-pentadieno la información completa es λ máxheptano 224 nm ( 26
000). Debe hacerse notar que normalmente no se indican las unidades de .
D. Relación entre la estructura y la longitud de onda en el máximo de absorción

La longitud de onda del máximo de absorción, λmáx , depende de la estructura
exacta del cromóforo. Por ejemplo, el 2,5-dimetil-2,4-hexadieno tiene el espectro
ultravioleta que se muestra en la Figura 17.10. Es de destacar la similitud de este
espectro con el del 1,3-pentadieno (Figura 17.9). La diferencia estriba en el despla-
zamiento de la posición del máximo de absorción hacia una mayor longitud de on-
da, λ máx
heptano 243 nm ( 24 500). Es decir, se necesita menos energía para que tenga
lugar la transición π →π* en este dieno más sustituido. Este fenómeno es bastante
general: la posición de la λmáx depende de la extensión de la conjugación y del gra-
do de sustitución del sistema conjugado.
Para las cetonas, la transición π →π* da lugar a una banda de absorción más in-
tensa que la transición n →π*. La acetona tiene dos bandas de absorción: λ máx hexano
189 nm ( 900) y 279 nm ( 15). La de menor longitud de onda, y por tanto mayor
energía de absorción, es la transición π →π*; la absorción a 279 nm corresponde a
la transición n →π*. No hay ninguna banda intensa en una cetona alifática simple.
El efecto de la conjugación en el espectro de una cetona puede observarse en
los espectros de la 3-penten-2-ona y la 4-metil-3-penten-2-ona (Figura 17.11). En
nm 777
182 200 250 300 400 500 17.6 ESPECTROSCOPIA ULTRAVIOLETA
105
CH3
H
C
CH3 C C CH3
104 C
H
CH3
103
102

2,5-dimetil-2,4-hexadieno. (Del UV
50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000 Atlas of Organic Compounds.)
cm–1
la 3-penten-2-ona pueden apreciarse dos bandas: a λ máx

etanol 220 nm ( 13 000) y 311
nm ( 35). El cromóforo en este compuesto es diferente del de la acetona y esta

transición π →π* corresponde al sistema conjugado global y no a un enlace π de-
terminado. La absorción de este sistema conjugado a 220 nm es muy intensa.
Cuando aumenta el número de sustituyentes alquilo sobre el doble enlace carbo-
no-carbono de un sistema conjugado, la longitud de onda de la absorción máxima
tiende a aumentar. Para la 4-metil-3-penten-2-ona, las bandas de absorción son
λ máx
etanol 236 nm ( 12 600) y 314 nm ( 58).
nm nm
182 200 250 300 400 500 182 200 250 300 400 500
105 105
CH3 H CH3 H
C C CH3 C C CH3
104 H C 104
CH3 C
O O
103 103
102 102

50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000 50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
cm–1 cm–1
Figura 17.11 Espectro ultravioleta de la 3-penten-2-ona y la 4-metil-3-penten-2-ona en
etanol. (Del UV Atlas of Organic Compounds.)
778 nm
POLIENOS 182 200 250 300 400 500
105
CH3 O
C
104 CH3
103
102

Figura 17.12 (Del UV Atlas of Orga- 50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
nic Compounds.) cm–1
Cuando se trata de un sistema muy conjugado, como en la vitamina A o el ca-

roteno, λmáx se desplaza a la región del espectro visible, aproximadamente entre
380 nm y 780 nm. La intensidad de la absorción también crece. Las bandas de
mayor absorción en el β-caroteno, por ejemplo, se presentan a λ máx
hexano 425 nm (
103 000), 450 nm ( 145 000) y 477 nm ( 130 000). Esta absorción se encuentra en
la región azul-violeta del espectro visible.
Deben tenerse muy presentes los siguientes puntos:
1. El espectro ultravioleta revela la presencia de agrupaciones características de
átomos que implican normalmente sistemas conjugados, llamados cromóforos.
2. En general, cuanto más extendida está la conjugación, mayor es la longitud de
onda a la que tiene lugar la absorción y mayor es la intensidad de dicha absor-
ción.
3. Al aumentar el grado de sustitución, incluso con grupos alquilo, sobre el siste-
ma conjugado suele aumentar la longitud de onda de la absorción.
A un nivel más avanzado, es posible precisar mucho más sobre cómo la conjuga-
ción y la sustitución afectan la absorción de energía en la región ultravioleta del
espectro electromagnético. No obstante, nos conformaremos de momento con ser
capaces de reconocer y aplicar los principios de la lista anterior.
Guia de estudio En la Sección 23.7 se estudian otros sistemas cuyos espectros ultravioleta son
Esq. Concept. 17.5 también característicos.
PROBLEMA 17.19
¿Cuál de los siguientes compuestos absorberá a mayor longitud de onda?
O O H H
C H C H C C H
HO C C OH HO C C H H C C OH
H C H C C OH H C
O H C O
O
779
PROBLEMA 17.20
RESUMEN
En la Figura 17.12 se muestra el espectro ultravioleta del 1-acetil-2-metil-1-ciclo-

hexeno en etanol. Identifique las transiciones electrónicas que son responsables
de las bandas de absorción del espectro. Determine λmáx y para este compuesto.
Presente de forma estándar la información sobre la absorción ultravioleta del 1-
acetil-2-metil-1-ciclohexeno.
RESUMEN
Los sistemas conjugados contienen enlaces múltiples alternados con enlaces sen-
cillos. La interacción de los orbitales p que forman parte de dos o más enlaces π se
traduce en la deslocalización de los electrones π por todo el sistema conjugado.
Los enlaces múltiples de un sistema conjugado pueden reaccionar como enlaces
aislados o bien de una forma distinta debido a la conjugación. Por ejemplo, los ha-
lógenos se adicionan a los dienos conjugados dando productos de adición 1,2 y 1,4.
En general, el producto de adición 1,2 se forma más rapidamente y predomina a
temperaturas bajas. Se trata del producto cinético de la reacción. El producto de
adición 1,4 es más estable. Por ello, el producto de adición 1,2 se va convirtiendo
en el producto de adición 1,4 cuando puede existir equilibración. Por tanto, el pro-
ducto de adición 1,4 es el producto termodinámico de la reacción.
La reacción de Diels-Alder es un caso peculiar e importante en el que un 1,3-
dieno experimenta una adición 1,4. Un dieno en la conformación s-cis reacciona
con un dienófilo, normalmente un alqueno con un grupo atrayente de electrones.
El producto es un ciclohexeno sustituido. La reacción transcurre con retención de
la estereoquímica del dienófilo y de los sustituyentes sobre el dieno. Si el dieno es
cíclico, se forma un compuesto bicíclico y el sustituyente del dienófilo presenta
normalmente una orientación endo. Las reacciones de los dienos se resumen en la
Tabla 17.1.
Muchos tipos de productos naturales importantes se relacionan con polienos.
Entre los más importantes se encuentran los terpenoides, cuya estructura deriva
de la unión de unidades del isopreno, una molécula de cinco carbonos. La regla del
isopreno establece que, dadas varias estructuras posibles para un producto natural
que contiene un número de átomos de carbono múltiplo de cinco, los químicos su-
ponen que aquella que parece derivar de unidades de isopreno conectadas "cabe-
za con cola" será probablemente la correcta. Entre las moléculas que se sintetizan
en la Naturaleza por unión de unidades de isopreno se encuentran los carotenoi-
des, con los que está relacionada la vitamina A, y los esteroides. Los carotenoides
y esteroides presentan a menudo conexiones "cola a cola".
La espectroscopia ultravioleta se usa para detectar e identificar compuestos
que contienen sistemas conjugados. El conjunto de enlaces conjugados de una
molécula que absorbe radiación visible o ultravioleta se conoce como cromóforo.
Cada cromóforo absorbe radiación a una longitud de onda e intensidad caracterís-
ticas. La longitud de onda a la que absorbe energía un cromóforo se relaciona con
el salto energético entre los orbitales moleculares enlazantes y los antienlazantes
del sistema conjugado. Un incremento en la conjugación o un sustituyente alquilo
sobre los enlaces múltiples provocan que los orbitales moleculares enlazantes y an-
tienlazantes estén más próximos energéticamente, por lo que disminuye la energía
necesaria para excitar un electrón de un orbital enlazante a otro antienlazante. De
esta forma, aumenta la λmáx y, normalmente, la intensidad (dada como , absorti-
vidad molar o coeficiente de extinción molar) de la banda de absorción.
Tabla 17.1 Reacciones de los dienos
Adiciones a dienos
Dieno Reactivo Intermedio Producto
R .. X X
..
X
..
R X
X2 + R R
..
X – R'
..
..
..
R' R' R' X

R R R R
H2,
catalizador
R' R' R' R'
Reacción de Diels-Alder
R EWG R
EWG
EWG = grupo atrayente
de electrones
R' R'
R
EWG EWG
R'
EDG EDG
EWG
EWG
EDG = grupo dador

o donador de electrones
EDG EWG EDG
EWG
(CH2)n
EWG
(CH2)n
EWG
17.21 Proponga fórmulas estructurales para todos los productos señalados mediante le-
tras en las siguientes ecuaciones. Cuando sea posible, indique su estereoquímica correcta.
780
CH3 781
O
CH3 PROBLEMAS ADICIONALES
(a) O + O A (b) +
CH3 B
CH3
CH3 O
O
O
HCl (1 equiv.)
(c) C+D (d) + O E
O
O
CH
(e) + F
H2
(f) CH3C CCH2C CCH2CH3 G
Pd/BaSO4
quinolina
O
O
CH3COOH
(g) CH3OCCH2CH2CH2 CH2OH H
C C
H H
17.22 Dibuje las estructuras de A–O.

O
Cl Cl
Cl Cl COCH3
Cl
C
(a) Cl Cl A (b) + B
∆ C
Cl Cl Cl
COCH3
Cl Cl O
C N
C H2NNH2, KOH H2
(c) + C (d) D E
C dietilenglicol Pt
C O ∆
C N
H
BH3 H2O2, NaOH

(e) CH3CH CHCH2O F G
O tetrahidrofurano
H2 NaOH
(f) H I
O Pt/C
O acetato de etilo
trimetilamina
O N
O
H H3O+
(g) CH J K
ácido acético
O benceno
∆
O
782
CH3
POLIENOS
CH3COK
Br N+
CrO3Cl–
H CH3 H3O+
(h) L M
diclorometano alcohol
terc-butílico
OH
OCH2Ph
(i) N
tolueno
∆
OTBDMS
CH3
NO2
(j) O
SiO2
hexano
temperatura ambiente
17.23 Sugiera los reactivos necesarios para llevar a cabo las siguientes transformaciones.
En algunos casos puede ser necesaria más de una etapa.
CH3O CH3O
(a)
CH3 CH3 CH2CH CH2
O O
H O
(b)
O
CH2 CH2
OCH3 OCH3
CHOCH3 CHOCH3
(c) CH3 CH3
O O
HO O
OH
OH
CH CH2
(d)
C O C O
H H
se forma el
diol cis
CH3 CH3
O CCH3 O CCH3
HO CH3 O CH3
O O
(e)
O CCH2CH2 O CCH2CH2
CH3 CH3
O O
17.24 Los siguientes compuestos pueden sintetizarse mediante reacciones de Diels-Al- 783
der. Escriba las ecuaciones correspondientes a estas síntesis, mostrando el dieno y el dienó- PROBLEMAS ADICIONALES
filo que deberían utilizarse en cada caso.
H O H
C H
H
(a) (b) (c)
H H
C N
COH COCH3 C N
O O
CH3
O O
CH3 O
COCH3
(d) (e) COCH3 (f) O
COCH3
O
O CH3
CH3CH2
CH3 NO2 C N
(g) (h)
CH3 CH3 CH3
17.25
(a) La siguiente secuencia de reacciones se ha usado para convertir el isobutil éter de enol
de la 1,3-ciclohexanodiona en 4-propilciclohexanona. Proponga las fórmulas estructu-
rales de los intermedios, productos y reactivos indicados por letras.
O CH3
O
CH2CH CH2
(CH3CH)2N–Li+ B LiAlH4
CH3 A CH3
tetrahidrofurano éter dietílico
CH3CHCH2O – 78 °C CH3CHCH2O
O
H3O+ H2
C D
25 °C Pd/C
30 min etanol
CH3CH2CH2
(b) El isobutil éter del enol de la 1,3-ciclohexanodiona (3-isobutoxi-2-ciclohexenona) se ob-

tiene con un 90% de rendimiento calentando dicha dicetona con alcohol isobutílico y
ácido p-toluenosulfónico en benceno. Escriba un mecanismo de reacción que muestre
por qué es tan fácil obtener este éter de enol.
17.26 Dibuje fórmulas estructurales para los productos y reactivos indicados mediante le-
tras en la siguiente secuencia de reacciones:
H2
+ A B
∆ Pd/CaCO3
Cl acetato de etilo
N
B C
∆
784 Mg CO2 H3O+
POLIENOS B D E F
éter dietílico
Br2
C G
cloroformo
KMnO4, NaOH
C H
H2O
O3 H2O2, NaOH
C I
17.27 Las siguientes reacciones forman parte de la síntesis de un monoterpeno. Proponga

las fórmulas estructurales de los reactivos y productos designados por letras.
O
Cl COOH
(1 equivalente)
A
diclorometano
(a)
O
B C
(b) H
O O O
H O O
[(CH3)2CHCH2]2AlH
(2,2 equiv.)
(c) D
tetrahidrofurano
COCH2CH3
O
OH
N+
HCl aq (2%) CrO3Cl–
H
(d) O E F
acetona diclorometano
C9H16O2 C9H14O2
O
CH3 H
(CH3CH)2N–Li+ CH3I O
(e) F G
tetrahidrofurano
– 78 °C O
H
(+)-isoridomirmecina
17.28 El 1,3-butadieno se adiciona a una velocidad razonable al anhídrido maleico a

100 °C y lentamente a temperatura ambiente. En cambio, el 2,3-di-terc-butil-1,3-butadieno
no reacciona con el anhídrido maleico en estas condiciones. Sugiera una explicación de es-
tos hechos experimentales.
17.29 Algunos dienos, llamados dienos "push-pull", están pensados para que un extremo 785
del dieno tenga mayor densidad electrónica que el otro extremo. Uno de estos dienos PROBLEMAS ADICIONALES
"push-pull" se muestra en la figura junto con el dienófilo con el que reacciona. Indique cuál
será la regioselectividad de esta reacción.
O
COCH3
+ ?
O
CH3O O
17.30 El doble enlace carbono-oxígeno de un grupo carbonilo puede servir como dienó-
filo, especialmente cuando se usa un ácido de Lewis como catalizador y un dieno rico en
electrones como el otro reactivo. Un dieno de Danishefsky modificado (p. 752) reacciona
con benzaldehído en tetrahidrofurano, en presencia de bromuro de magnesio, dando, tras
tratamiento con ácido acético, una mezcla de las dos dihidropironas (y sus enantiómeros)
que se muestran a continuación:
CH3 CH3
O O
O Ph O Ph
CH3 CH3
68 : 1
¿Cuál es la estructura del dieno usado en esta reacción? Dibuje un mecanismo mostran-
do la formación del aducto de Diels-Alder a partir del dieno y benzaldehído.
17.31 El 1,3,5-hexatrieno reacciona con 1 equivalente de bromo obteniéndose una mezcla

de productos de adición 1,2 y 1,6. No se obtiene, en cambio, producto de adición 1,4. Expli-
car este fenómeno con ayuda de las ecuaciones correspondientes y represente las estructu-
ras de los intermedios más importantes.
17.32 Proponga las fórmulas estructurales, incluyendo la estereoquímica correcta, de los

productos mayoritarios A–E en la siguiente secuencia de reacciones:
O O
CH3CH2OH H2 LiAlH4 H3O+ (CH3C)2O

+ O A B C D E
benceno TsOH Ni éter dietílico ∆
∆, 8 días
O
17.33 En una investigación sobre el enzima que cataliza la ciclación del pirofosfato de far-
nesilo en los sistemas biológicos, tuvo que sintetizarse estereoselectivamente un inhibidor
de dicho enzima. Algunas de las etapas de la síntesis se apuntan a continuación. Sugiera las
fórmulas estructurales de los reactivos y productos designados por letras.
O O O
A B C Zn, NaI
(a)
ácido acético
O O
O
O O
(R)-(+)
786
POLIENOS
D E NaN3
(b) F
dimetil-
formamida
O OH OTs
O
(CH3CH2CH2CH2)4N + –OCCH3
(c) G
dimetilformamida
(estereoisómero de
uno de los compuestos
OH preparados antes)
17.34 Dibuje los productos de las siguientes reacciones del ácido crisantémico y sus éste-
res completando las siguientes ecuaciones.
NaHCO3 H2
(a) (b)
H2O PtO2
ácido acético
COH COH 20°C
O O
CH3OH OsO4
(c) (d) Producto del apartado c
H2SO4 H2O
dioxano
COH
O
O
O3 Zn Cl COOH
(e) Producto del apartado c (f)
H2O éter dietílico
COH
O
CH3NHCH3
(g) Producto del apartado f
H2O
∆
17.35
(a) El bisaboleno, C15H24, se encuentra ampliamente distribuido en la Naturaleza y es es-

pecialmente abundante en la mirra y el aceite de bergamota. La hidrogenación en ácido
acético sobre platino da un compuesto X, C15H30. ¿Cuántas insaturaciones posee el
bisaboleno? ¿Cuántas de ellas se deben a la presencia de anillos?
(b) El bisaboleno experimenta una hidrogenación parcial en ciclohexano dando el com-
puesto Y, C15H28. La ozonólisis de Y produce la 6-metil-2-heptanona y la 4-metilciclo-
hexanona. ¿Cuál es la estructura del compuesto Y?
(c) En la ozonólisis del bisaboleno se obtienen, entre otros productos, acetona y ácido 4-
oxopentanoico. Asigne una estructura parcial en base a estos datos. ¿Qué podemos afir-
mar sobre la estructura del bisaboleno con los datos obtenidos hasta este momento?
(d) De las flores de la naranja amarga se obtiene un producto, el nerolidol, cuya ciclación
catalizada por ácido produce, entre otros productos, el bisaboleno y un alcohol derivado
de éste. La fórmula estructural del nerolidol es la siguiente:
787
OH
Proponga un mecanismo para la ciclación catalizada por ácido del nerolidol a bisabole-
no. ¿Qué podemos sugerir ahora, en combinación con todos los datos anteriores, sobre
la estructura del bisaboleno?
(e) ¿Cuál es la estructura del bisabolol, un producto que también se forma en la ciclación
catalizada por ácido del nerolidol?
(f) El bisaboleno reacciona fácilmente con cloruro de hidrógeno dando el compuesto Z,
C15H27Cl3. El compuesto Z también se obtiene cuando se trata con cloruro de hidróge-
no la mezcla de bisaboleno y bisabolol derivada del nerolidol. ¿Cuál es la estructura del
compuesto Z? Escriba las ecuaciones que justifiquen su formación a partir de bisabole-
no y bisabolol.
17.36 La disparlura, la feromona sexual de Lymantria dispar (p. 759), se ha sintetizado en

forma de mezcla racémica mediante la secuencia de reacciones que aparece a continuación.
Sugiera estructuras para los productos y reactivos que se designan mediante letras.
Na B CH3CH2CH2CH2Li
HC CH A CH3(CH2)9C CH
tetrahidrofurano diglime
CH3
D E G
C CH3(CH2)9C C(CH2)4CHCH3 F disparlura (racémica)
CH3
H
CH3CHCH2CH2CH2CH2OH D
17.37 Asigne estructuras a los compuestos designados por letras. También se proporcio-
nan los datos del espectro infrarrojo. Asignar todas las bandas que sean posibles.
CH3O
H CH2CH2OCH2CH3
+ C C A
O2N H 100 °C
υ máx (tetracloruro de carbono
6h
2844, 1658, 1377, 1178,
1166, 1117 cm–1
H3O+
A B
etanol
υmá x (tetracloruro de carbono)
2844, 1722, 1350, 1117 cm–1
17.38 En una síntesis del terpeno neointermedeol se llevaron a cabo las reacciones que
siguen. ¿Cuál es la estructura del neointermedeol y de los intermedios que aparecen en su
síntesis?
CH3
CH3CO–K+
H2 HOCH2CH2OH CH3
A B
Pt TsOH sulfóxido de
O ácido acético ∆ dimetilo
Cl
H3O+ CH3MgI H3O+

C D E F
dioxano éter neointermedeol
∆ dietílico
788 17.39 El monoepóxido del β-caroteno (Problema 17.18, p. 771) transpone en ácido clorhí-
POLIENOS drico diluido a un compuesto que tiene la estructura que se muestra en la figura. Proponga
un mecanismo para su formación a partir del monoepóxido del β-caroteno.
17.40 Los esteroides, debido a la rigidez de sus anillos fusionados de seis miembros, se
han empleado para estudiar la estereoquímica de muchas reacciones.
(a) ¿Qué ion bromonio (p. 337) es el intermedio en la adición de bromo al colesterol (p.
769)? ¿Cuál es la estereoquímica del dibromuro que se forma? (Sugerencia: puede ser
útil revisar la Sección 12.5D).
(b) Dos bromohidrinas isómeras derivadas de un esteroide reaccionan con base a velocida-
des diferentes dando oxiranos (p. 478). Las estructuras parciales, A y B, de los dos com-
puestos se representan a continuación. Indique qué compuesto se transforma en
oxirano con buen rendimiento en 30 segundos y cuál necesita 24 horas para alcanzar el
mismo rendimiento. ¿Cómo puede explicarse la diferencia de reactividad entre los dos
isómeros?
OH CH3 H CH3
H Br
H HO
Br H H H
A B
17.41 La helenalina, un producto natural aislado de Helenium autumnale, la “hierba de

estornudar”, ha despertado interés debido a su citotoxicidad. A continuación se muestran
algunas etapas de una síntesis reciente del compuesto. ¿Qué reactivos pueden o deberían
usarse en estas transformaciones?
CH3 H
H
O
O
CH3
O OH CH2
helenalina
CH3 H CH3 H CH3 H

O OH
C C C
CH CHOCH3 CH2CH CH2CHCH3
CH2OH CH2OH CH2OH
CH3 CH3 CH3
C6H5CH2O C6H5CH2O C6H5CH2O
CH3 H
O CH3 H
C
CH2CCH3 O
CH
CH3 CH3
C6H5CH2O O C6H5CH2O
17.42 Un intermedio en la síntesis de la cuadrona, un sesquiterpeno con potencial activi- 789
dad antitumoral, se ha preparado a través de la siguiente secuencia de reacciones. Escriba PROBLEMAS ADICIONALES
las fórmulas estructurales de los compuestos A–E.
O
CH3SCl
HOCH2CH2OH BH3 H2O2, NaOH O
CH3O A B
TsOH tetrahidrofurano H2O CH3CH2NCH2CH3
tolueno
HO CH2CH3
CH3OC (sugerencia: ¿qué ocurre cuando
O se trata un éter de enol con ácido?)
Br
LiBr H3O+ CH3ONa

C D E O
acetona metanol
0°C
CH3OC
O
17.43 Las etapas siguientes forman parte de la síntesis de los dihidroxicalciferoles, que
son las formas activas de la vitamina D. Sugiera los reactivos que hagan posible estas trans-
formaciones. TBDMS es el grupo terc-butildimetilsililo, y THP, el grupo protector tetrahi-
dropiranilo (Sección 13.10).
CH3 CH2OH CH3 CH2OTs

CH CH
CH3 CH3
TBDMSO TBDMSO
CH3 CH3
CH3 CH2CH2CH2COTHP CH3 CH2C CCOTHP
CH CH3 CH CH3
CH3 CH3
TBDMSO TBDMSO
CH3 CH3
CH3 (CH2)3COH CH3 (CH2)3COH
CH CH CH CH
CH3 3 CH3 3
OH O
17.44 El taxol, aislado de la corteza del tejo del Pacífico, presenta una actividad antitu-
moral prometedora, especialmente contra cánceres difíciles de tratar, como el cáncer de
ovario. Los químicos están trabajando en la síntesis del compuesto, que tiene la estructura
que se muestra en la figura:
790 O
POLIENOS O
CH3CO
Ph NH O OH
O
Ph O A B
C
OH
HO H D
PhCO O O
O CCH3
O
En unos estudios sobre la síntesis de los anillos A y B de compuestos análogos al taxol se

llevaron a cabo las reacciones siguientes. ¿Cuáles son las fórmulas estructurales de los com-
puestos que faltan?
OH O O O
CH3SCH3, ClC CCl (CH3CH2)3N MgBr
A
O tetrahidrofurano
O O O 0 °C
O
NH4Cl CH3SCH3, ClC CCl (CH3CH2)3N
B C
H2O
OCH3
TMSO HCl 0,1 M H2O

C D E F
benceno tetrahidrofurano TsOH
125 °C C21H30O4 45 °C C19H26O3
17.45 Los vinilboranos dan reacciones de Diels-Alder con facilidad, lo que puede utilizar-
se para obtener 3-ciclohexen-1-oles. Sugiera fórmulas estructurales para A, B y C en las
ecuaciones siguientes:
B
B A C
25 °C
+ 23 h (un 3-ciclohexen-1-ol)
17.46 Las reacciones de Diels-Alder intramoleculares son importantes en la síntesis de

compuestos policíclicos. A continuación se indican las reacciones que se llevaron a cabo en
una investigación orientada hacia la preparación de sistemas con anillos fusionados de cinco
y seis miembros.
(a) Dé las fórmulas estructurales de los reactivos, intermedios o productos A–D.
O CH3 O
(CH3CH)2N–Li+ CH CHCH H3O+
A
tetrahidrofurano
–78 °C
OH
H
MsCl D
B C
(CH3CH2)3N
(producto de una
reacción de eliminación)
(b) Cuando el trienol obtenido en la reacción anterior se calienta en clorobenceno a 185 °C 791
tiene lugar una reacción de Diels-Alder. Se pueden formar ocho estereoisómeros PROBLEMAS ADICIONALES
(¿cuántos pares de enantiómeros?). Dibuje un enantiómero de cada par.
17.47 El borjatriol es un compuesto con propiedades antiinflamatorias y antirreumáticas.

(a) A continuación se muestran algunas etapas de una síntesis del compuesto. Proponga los
reactivos necesarios para las transformaciones indicadas.
O O
OH OH
A B
OH
OH
H H
OH O
OH O
O O
C D
H H
OH OH
H H
O O OH
O O OH
O O O
E F
H H H
O OH OH
H H H
(–)-borjatriol
(b) Dibuje una fórmula estructural representando la conformación del (–)-borjatriol. La es-
tructura tridimensional del colestano (p. 766) será útil para recordar cómo pueden di-
bujarse los anillos de seis miembros fusionados.
17.48 Se sabe que tres muestras, marcadas como compuestos A, B y C, contienen ácidos
carboxílicos insaturados. Se registraron los espectros ultravioleta de las tres muestras con los
siguientes resultados: compuesto A, λ máxetanol = 302 nm ( 36 500); compuesto B, λ etanol =
máx
208 nm ( 12 000); compuesto C, λ máx
etanol = 261 nm ( 25 000). ¿Qué fórmulas, de las siguien-
tes, pueden pertenecer respectivamente a A, B y C?
COH
O COH
O COH
O
17.49 Un compuesto con fórmula molecular C4H6O presenta los sigueintes máximos de
absorción: λ máx
etanol = 219 nm ( 16 600) y λ etanol = 318 nm ( 30).
máx
(a) ¿Cuántas unidades de insaturación tiene el compuesto?
792 (b) Dibuje algunas estructuras compatibles con su fórmula molecular y su espectro ultravio-
POLIENOS leta.
(c) ¿Qué estructuras no son compatibles con el espectro ultravioleta aunque cumplan con
la fórmula molecular?
17.50 De los tres compuestos isómeros siguientes, ¿cuál absorberá a mayor longitud de
onda?
O O O
CH3CH2
CH2CH3
CH2CH3
17.51 La irona, responsable de la fragancia de las violetas, es una mezcla de isómeros cu-
yas fórmulas se representan a continuación. Uno de los compuestos, la β-irona, absorbe a
λ máx
etanol = 294,5 nm. Los otros dos, la α-irona y la γ-irona, presentan bandas de absorción a
λ máx
etanol = 229 nm y 226,5 nm. ¿Cuál de las fórmulas estructurales pertenece a la β-irona?
O O O
17.52 De los dos hexadienoles isómeros que siguen, el 5-metil-2,4-hexadien-1-ol y el 2-

metil-3,5-hexadien-2-ol, uno absorbe a λ máx
etanol = 223 nm y el otro a λ etanol = 236 nm. Dibuje
máx
las fórmulas de los dos e indique a quién corresponde cada espectro.
ENOLES Y ANIONES ENOLATO
18
COMO NUCLEÓFILOS II.
REACCIONES DE ADICIÓN
CONJUGADA; ILUROS
18.1 Reacciones de nucleófilos con compuestos carbonílicos α,β-insaturados que actúan como
electrófilos 795
A Reacciones de nucleófilos de nitrógeno, oxígeno y azufre con compuestos carbonílicos
α,β-insaturados 795
B Reactivos organocúpricos 798
C Reacción de reactivos organocúpricos con compuestos carbonílicos α,β-insaturados 800
18.2 Reacciones de aniones enolato con compuestos carbonílicos α,β-insaturados 802
A Reacción de Michael 802
B La anulación de Robinson: una reacción de ciclación de los productos de las reacciones de
Michael 805
C Método para la resolución de problemas 807
18.3 Carbaniones estabilizados por fósforo 810
A Iluros de fosfonio 810
B La reacción de Wittig 811
C Reacciones de Wittig modificadas 814
18.4 Carbaniones estabilizados por azufre. Aniones ditiano 816
RESUMEN 818
1
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS Cuando un doble enlace carbono-carbono está conjugado con el doble enlace car-
bono-oxígeno de un grupo carbonilo, el carácter electrófilo del carbono carboníli-
co se transmite al átomo de carbono β del sistema carbonílico α,β-insaturado. Un
compuesto en el que un doble enlace carbono-carbono está conjugado con un gru-
po atrayente de electrones se llama un alqueno electrófilo.
δ– .. centro electrófilo ..
_ _
O O O
..
..
..
..
..
..
β δ+ β
C α C C α C β C α C
C C + + C
formas resonantes de un sistema α,β-insaturado
Los nucleófilos se adicionan al doble enlace de un alqueno electrófilo por ata-

que al átomo de carbono β. Un anión enolato, por ejemplo, actúa como nucleófilo
en una reacción conocida como adición de Michael:
..
O O –
..
..
..
..
C C C C C C
C C
O
..
..
C C
O –
..
..
..
..
–
O O
..
..
..
..
C C C C C C
C C C C H B
..
H B+
O O
..
..
..
..
El producto de una adición de Michael siempre presenta dos grupos carbonilos se-
parados por tres átomos de carbono tetraédricos. Estos productos pueden experi-
mentar reacciones aldólicas intramoleculares posteriores que permiten obtener
compuestos cíclicos y constituyen un importante proceso sintético.
Este capítulo tratará también de las reacciones de iluros, que son carbaniones
estabilizados por fósforo o azufre.
+ .–.
P C P C
un iluro de fósforo
..
O
..
C ..
O C
..
O C
..
..
P C
.–. P C
+
P C
Un carbanión estabilizado por fósforo, un iluro de fósforo, resulta útil para reem-
plazar el grupo carbonilo de un aldehído o cetona por un doble enlace.
18.1 REACCIONES DE NUCLEÓFILOS CON COMPUESTOS CARBONÍLICOS 795
α,β-INSATURADOS QUE ACTÚAN COMO ELECTRÓFILOS 18.1 REACCIONES DE NUCLEÓFILOS
CON COMPUESTOS CARBONÍLICOS
α,β-INSATURADOS QUE ACTÚAN
A. Reacciones de nucleófilos de nitrógeno, oxígeno y azufre con compuestos COMO ELECTRÓFILOS
carbonílicos α,β-insaturados
Los compuestos carbonílicos α,β-insaturados, es decir, aquellos que contienen un
doble enlace carbono-carbono conjugado con un grupo carbonilo, reaccionan con
nucleófilos por el doble enlace. El comportamiento de los compuestos con este
tipo de estructura contrasta con los alquenos ordinarios, que normalmente reac-
cionan con electrófilos pero no con nucleófilos. Las reacciones de alquenos con
electrófilos tales como ácidos, halógenos y agentes oxidantes se trataron en el Ca-
pítulo 8, pero en esos ejemplos no habían reacciones que se iniciaran con el ataque
de un nucleófilo sobre el doble enlace carbono-carbono.
En cambio, la dietilamina se adiciona al doble enlace que está conjugado con
un grupo carbonilo en la metil vinil cetona:
O CH2CH3 O
CH2 CHCCH3 + CH3CH2NCH2CH3 CH3CH2NCH2CH2CCH3
ácido acético
0 °C
H
metil vinil dietilamina 4-(N, N-dietilamino)-2-
cetona butanona
68%
La reacción requiere catálisis ácida suave y el átomo de carbono nucleófilo se une

al átomo de carbono β al grupo carbonilo:
Adición de un nucleófilo a un compuesto carbonílico α,β-insaturado

..
–
O O
..
..
..
..
CH2 CH CCH3 CH2 CH CCH3

+
CH3CH2 N CH2CH3
..
CH3CH2 N CH2CH3 B H
..
H
ataque nucleófilo sobre desprotonación
el átomo de carbono β
..
CH3CH2 O –
..
..
O
..
..
CH3CH2NCH2CH2CCH3 CH2 CH CCH3

..
B CH3CH2NCH2CH3 H B+
..
..
protonación
La reacción se inicia con la formación del enlace entre el átomo de nitrógeno

nucleófilo de la amina y el átomo de carbono β de la metil vinil cetona obtenién-
796 dose un enolato. La reacción se completa con la desprotonación del átomo de ni-
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO trógeno y la protonación del átomo de carbono α.
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS
Los alquenos que reaccionan con nucleófilos contienen siempre grupos atra-
yentes de electrones. En estos compuestos el doble enlace está conjugado con un
grupo carbonilo, un grupo ciano, un grupo nitro u otros grupos capaces de deslo-
calizar la carga negativa. Estos alquenos se llaman con frecuencia alquenos elec-
trófilos. El intermedio formado tras el ataque nucleófilo sobre el átomo de
carbono β de un alqueno electrófilo se estabiliza por deslocalización de la carga
negativa por resonancia. Por ejemplo, se puede comparar el intermedio formado
tras el ataque del amoníaco sobre la metil vinil cetona con el resultante de un ata-
que similar sobre el 1-buteno:
..
O O – O
..
..
..
..
..
..
.–.
CH2 CH C CH3 CH2 CH C CH3 CH2 CH C CH3
+ +
.. H N H H N H
H N H
H H
H
deslocalización de la carga sobre el
oxígeno (el átomo más electronegativo);
este intermedio estabilizado se forma
con facilidad
.–.
CH2 CHCH2CH3 CH2 CHCH2CH3
+
.. H N H
H N H
H
H
no es posible la deslocalización
de la carga; intermedio inestable
que no llega a formarse
La reacción con la cetona α,β-insaturada pasa a través de un intermedio de reac-

ción relativamente estabilizado, que corresponde a un estado de transición de baja
energía y a una pequeña energía de activación. Por eso la reacción tiene lugar con
facilidad. Por el contrario, el ataque a un doble enlace no sustituido por un grupo
atrayente de electrones llevaría a un intermedio de alta energía, con la carga nega-
tiva localizada sobre un átomo de carbono. Un intermedio así requiere un estado
de transición de mucha energía y, por tanto, no se forma a una velocidad aprecia-
ble.
Algunos compuestos de azufre también actúan como nucleófilos frente a com-
puestos carbonílicos α,β-insaturados. Por ejemplo, el sulfuro de hidrógeno reac-
ciona con dos moléculas de propenoato de metilo obteniéndose un sulfuro
orgánico:
O O O O
–
CH3CO Na +
2 CH2 CHCOCH3 + H2S CH3OCCH2CH2SCH2CH2COCH3
etanol
∆
propenoato de metilo sulfuro de bis(2-carbometoxietilo)
~75%
Guía de estudio La primera etapa de la reacción produce un tiol, que se adiciona entonces a otra
Esq. concept. 18.1 molécula de propenoato de metilo dando el producto final.
797
PROBLEMA 18.1
18.1 REACCIONES DE NUCLEÓFILOS
Escriba con detalle el mecanismo de la reacción del sulfuro de hidrógeno con α,β-INSATURADOS QUE ACTÚAN
propenoato de metilo. COMO ELECTRÓFILOS
La adición de un nucleófilo a un alqueno electrófilo tiene una gran trascenden-

cia biológica. Tiene lugar dos veces en el ciclo de Krebs, una serie de reacciones
cruciales en el metabolismo de la glucosa y en la generación de energía en las cé-
lulas. En una de esas etapas, el dianión del ácido (E)-2-butenodioico (conocido
normalmente como ácido fumárico) se convierte estereoselectivamente en el dia-
nión del ácido (S)-(–)-2-hidroxibutanodioico (denominado habitualmente ácido
málico).
O O
H CO – H OH
– OC O
C C + H2O C C
–
OC H
fumarasa CO –
H H
O
ion fumarato (S)-(–)-malato
A pH fisiológico (~6,5) ambos ácidos existen mayoritariamente en su forma anió-

nica. La reacción, una adición anti (p. 338) de agua al doble enlace, está catalizada
por un enzima que asegura que sólo se forme uno de los dos posibles enantiómeros
del ácido málico.
PROBLEMA 18.2
Compruebe que la adición anti de agua al ion fumarato puede dar las dos confi-
guraciones (R y S) del ácido málico.
Un compuesto carbonílico α,β-insaturado puede reaccionar con un nucleófilo

sobre el grupo carbonilo produciendo una modificación en dicho grupo funcional.
Esta reacción se denomina una adición 1,2 al sistema conjugado, por analogía a las
reacciones de dienos conjugados (p. 742). De forma alternativa, el nucleófilo pue-
de atacar el átomo de carbono β dando un producto en el que se regenera el grupo
carbonilo a partir de un enolato intermedio. Cuando el nucleófilo queda unido al
átomo de carbono β se habla de una adición 1,4 o una adición conjugada.
¿Por qué un electrófilo reacciona con el átomo de carbono β de un sistema car-
bonílico α,β-insaturado y no sobre el átomo de carbono electrófilo del grupo car-
bonilo? En algunos casos, por supuesto, reacciona sobre el grupo carbonilo. Por
ejemplo, en muchas ocasiones el borohidruro de sodio o el hidruro de aluminio y
litio reducen el grupo carbonilo de un sistema carbonílico α,β-insaturado sin afec-
tar el doble enlace carbono-carbono (p. 531). Muchos compuestos carbonílicos
α,β-insaturados reaccionan con reactivos de Grignard sobre el grupo carbonilo o
con reactivos como la hidroxilamina para dar derivados del carbonilo.
Que una reacción tenga lugar sobre el grupo carbonilo o sobre el átomo de car-
bono β depende de la naturaleza del nucleófilo y de la estructura del compuesto
carbonílico. Por ejemplo, el impedimento estérico sobre el átomo de carbono β fa-
cilita el ataque sobre el grupo carbonilo. El ion hidruro, una especie química pe-
queña con alta concentración de carga, reacciona en principio con el grupo
carbonilo, mientras que un átomo de azufre, grande y polarizable, es más frecuen-
te que reaccione con el átomo de carbono β. La siguiente Sección trata de cómo
798 el cambio en la naturaleza de un reactivo organometálico altera la posición por la
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO que reacciona con un compuesto carbonílico α,β-insaturado.
PROBLEMA 18.3
Dé las fórmulas estructurales de los reactivos y productos representados por le-

tras en las siguientes ecuaciones:
CH3 CH3 O
(a) A + B CH3N C CH2CCH3
CH3
(b) CH2 CHC N (2 equiv.) + NH3 C
H2O
O
CH3ONa
(c) D + E SCH2CH2COCH3
O
(d) C C C + CH3CH2NHCH2CH3 (1 equiv.) F
éter
dietílico
B. Reactivos organocúpricos
Los reactivos de Grignard y los compuestos organolíticos reaccionan con los gru-
pos carbonilo (p. 536) pero no reaccionan fácilmente con haluros orgánicos para
formar nuevos enlaces carbono-carbono. El cobre, no obstante, facilita las reaccio-
nes sobre otros carbonos electrófilos diferentes de los carbonos carbonílicos. Los
reactivos organocúpricos son particularmente útiles y se preparan tratando un
compuesto organolítico con un haluro de cobre(I), normalmente yoduro de co-
bre(I).
2 CH3Li + CuI (CH3)2CuLi + LiI

éter dietílico
metil litio yoduro de 0°C dimetilcuprato yoduro
cobre(I) de litio de litio
Al igual que ocurría con los reactivos de Grignard, no se conoce la estructura

exacta de los reactivos organocúpricos; la fórmula anterior representa únicamente
la estequiometría observada para la reacción. Al parecer, dos grupos orgánicos es-
tán asociados al átomos de cobre formando una especie cargada negativamente
que es la fuente de los átomos de carbono nucleófilos. El nombre dimetilcuprato
de litio indica que el cobre está asociado al anión del compuesto. A partir de halu-
ros de alquilo primarios pueden obtenerse organocupratos razonablemente esta-
bles. De igual manera, pueden prepararse los organocupratos de vinilo y arilo.
Los organocupratos reaccionan con los haluros orgánicos dando cadenas hi-
drocarbonadas más largas. Por ejemplo, en la reacción del dibutilcuprato de litio
con el 1-bromopentano se obtiene nonano:
(CH3CH2CH2CH2)2CuLi
CH3CH2CH2CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3
tetrahidrofurano
1-bromopentano 25°C, 1h nonano
98%
También pueden usarse los organocupratos para sintetizar alquenos o polienos. La

insaturación del producto puede provenir del organocuprato, del haluro con el que
reacciona o de ambos. Por ejemplo, se puede obtener 3-isopropenil-1-metilciclo-
hexeno por reacción del 3-bromo-1-metilciclohexeno con diisopropenilcuprato de 799
litio. 18.1 REACCIONES DE NUCLEÓFILOS
α,β-INSATURADOS QUE ACTÚAN
Br CH3C CH2 COMO ELECTRÓFILOS
CH3
CH3 C 2CuLi
tetrahidrofurano
CH3 0 °C, 6h CH3
3-bromo-1-metilciclohexeno 3-isopropenil-1-metilciclohexeno
75%
La diferencia de reactividad entre los reactivos organocúpricos y los reactivos

organolíticos queda patente en la reacción de la 4-bromociclohexanona con el dii-
sopropenilcuprato de litio:
O O
CH3
CH3 C 2CuLi
tetrahidrofurano
0 °C, 6h
Br CH3C CH2
4-bromociclohexanona 4-isopropenilciclohexanona
65%
Un reactivo organolítico reaccionaría antes con el grupo carbonilo (p. 538) de la 4-

bromociclohexanona que con la función haluro de alquilo de la misma molécula.
PROBLEMA 18.4
Complete las siguientes ecuaciones:
(a) CH3CH2CH2CH2Li + CuI

éter dietílico
0 °C
(CH3)2CuLi
(b) CH3CH2CH2CH2CH2I
éter dietílico
25 °C
CH3 H
C C CuLi
H I
2 (CH3)2CuLi
(c) CH3(CH2)6CH2Cl (d)
hexametilfosforotriamida éter dietílico
25 °C 0 °C
PROBLEMA 18.5
¿Cómo es de esperar que reaccionen el siguiente oxirano y un reactivo con un

carbono nucleófilo? Puede ser útil revisar las secciones 12.5C y 13.6C.
(CH3)2CuLi NH4Cl
O ?
éter dietílico H2O
PROBLEMA 18.6
Las hormonas juveniles son sustancias que bloquean la maduración de los insec-
tos en el estadio de pupa. La hormona juvenil del gusano de seda gigante presen-
ta la siguiente estructura:
CH2CH3 CH2CH3 O
CH3CH2 O CH2CH2C CHCH2CH2C CHCOCH3

C C
CH3 H
Una etapa importante en la síntesis del compuesto corresponde a la siguiente
transformación. Sugiera un reactivo adecuado para llevarla a cabo.
I CH2CH3
CH3CH2 CH2CH2C CHCH2OH CH3CH2 CH2CH2C CHCH2OH

C C C C
CH3 H CH3 H
C. Reacción de reactivos organocúpricos con compuestos carbonílicos

α,β-insaturados
La adición de los reactivos de Grignard a las cetonas α,β-insaturadas tiene lugar
mayoritariamente sobre el grupo carbonilo.
O CH3 OH O
CH3MgBr H3O+
CH3 éter dietílico CH3 + CH3 CH3
3,5,5-trimetil-2- 1,3,5,5-tetrametil- 3,3,5,5-tetrametil-
ciclohexenona 2-ciclohexen-1-ol ciclohexanona
91% 1,5%
producto de adición 1,2 producto de adición conjugada
Los organocupratos reaccionan con los compuestos carbonílicos α,β-insatura-

dos sobre el átomo de carbono β dando productos de adición conjugada (p. 797)
con altos rendimientos. Por ejemplo, la 2-ciclohexenona se transforma casi cuanti-
tativamente en 3-metilciclohexanona por la acción del dimetilcuprato de litio; la
reacción se lleva a cabo a baja temperatura para optimizar la regioselectividad:
O O–Li+ O
(CH3)2CuLi H3O+
éter dietílico
–78 °C CH3 CH3
2-ciclohexenona anión enolato 3-metilciclohexanona
derivado de la 97%
adición conjugada
El mecanismo exacto de la reacción se desconoce. Al ser necesario un exceso de

organocuprato se han sugerido mecanismos que implican la formación de un com-
plejo entre el reactivo organometálico y el compuesto carbonílico. En la reacción
se forma un ion enolato intermedio que puede usarse en reacciones posteriores de
formación de enlace carbono-carbono, como por ejemplo:
800
O O–Li+ O
CH3
(CH3CH2CH2CH2)2CuLi CH3I NH4Cl
tetrahidrofurano hexametilfosforotriamida H 2O
(CH2)3CH3 – 30 °C (CH2)3CH3
2-ciclohexenona 3-butil-2-metil-
ciclohexanona
84%
El producto obtenido puede racionalizarse a través de un ataque nucleófilo sobre

el carbono β, dando lugar a un anión enolato que entonces se alquila con yoduro
de metilo.
La adición conjugada de reactivos organocúpricos se usa frecuentemente en
síntesis orgánica para la construcción de las cadenas hidrocarbonadas.
PROBLEMA 18.7
Proponga las fórmulas estructurales de los reactivos, intermedios y productos

desconocidos en las siguientes ecuaciones:
(CH2 CHCH2)2CuLi NH4Cl, NH3

(a) A B
– 78 °C
O
CH3 NH4Cl, NH3

(b) Li + CuBr C D E
éter dietílico éter dietílico H2O
0 °C 0 °C
O
(CH3)2CuLi NH4Cl, NH3
(c) F G CH3
0°C CH3
O O O
CHCH3
H CH3CH TsOH
(d) I J
ZnCl2 benceno
∆ CH3
OCH2Ph
(CH3)2CuLi NH4Cl
(e) K + L
O O producto producto
–78 °C
mayoritario minoritario
PROBLEMA 18.8
El pentaleneno es un hidrocarburo relacionado con la pentalenolactona, un an-

tibiótico que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos en las células bacterianas. En
una síntesis del pentaleneno se utiliza la siguiente reacción. Escriba las fórmulas
estructurales de los compuestos indicados por letras.
Cl
CH3 CH2 CHCH2CH2)2CuLi H3O+
O A B
tetrahidrofurano
CH3 C14H21ClO
801
802 18.2 REACCIONES DE ANIONES ENOLATO CON COMPUESTOS CARBONÍLICOS
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO α,β-INSATURADOS
A. Reacción de Michael
Los aniones enolato reaccionan con los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
en el átomo de carbono δ mediante adiciones conjugadas. Por ejemplo, el anión
generado por tratamiento del malonato de dietilo con sodio (metal) se adiciona al
propenoato de metilo:
O
β α
O O CH2 CHCOCH3
+ – propenoato de metilo
CH2(COCH2CH3)2 + Na Na CH(COCH2CH3)2
..
O O
(CH3CH2OC)2CHCH2CH2COCH3
β α
2-etoxicarbonilpentanodioato
de etilo y metilo
76%
El producto de adición de un anión enolato a un compuesto carbonílico α,β-insa-

turado es un compuesto 1,5-dicarbonílico.
De forma similar, los dos átomos de hidrógeno del metileno activo del ace-
toacetato de etilo pueden sustituirse por grupos alquilo por adición de los aniones
correspondientes a la metil vinil cetona.
O O
α β
O O O
CH3CH2O–Na+ CH3CCH2CH2 CCH3
CH3CCH2COCH2CH3 + 2 CH2 CHCCH3 C
β α etanol CH3CCH2CH2 COCH2CH3
acetoacetato de etilo metil vinil cetona 35-40 °C α β
O O
92%
El carbanión no debe derivar necesariamente de un compuesto carbonílico.

Los grupos nitro también estabilizan carbaniones (p. 122). Por ejemplo, el 2-nitro-
propano se adicionará a la metil vinil cetona en presencia de metóxido de sodio:
CH3 O CH3 O
CH3O–Na+
CH3CHNO2 + CH2 CHCCH3 CH3CCH2CH2CCH3
β α éter dietílico β α
NO2
2-nitropropano metil vinil cetona 5-metil-5-nitro-2-hexanona
69%
Un grupo nitro puede estabilizar también el carbanión resultante del ataque de un

anión sobre un alqueno electrófilo. Por ello, el ion enolato del malonato de dime-
tilo se adiciona al 2-fenil-1-nitroeteno con buen rendimiento:
O O
CH3O–Na+
CH2(COCH3)2 + CH CHNO2 (CH3OC)2CHCHCH2NO2
β α metanol β α
malonato de dimetilo 2-fenil-1-nitroeteno 3-fenil-2-metoxicarbonil-4-nitro-

butanoato de metilo
92%
En todos estos ejemplos, un carbanión estabilizado se adiciona al átomo de carbo- 803
no β de un doble enlace que debe su carácter electrófilo a la presencia como susti- 18.2 REACCIONES DE ANIONES
tuyente de un grupo atrayente de electrones. CARBONÍLICOS α,β-INSATURADOS
Las reacciones que se acaban de describir se conocen como reacciones de Mi-
chael, en honor de Arthur Michael, de la Tufts University. El compuesto que con-
tiene el carbono nucleófilo se denomina dador de Michael y el compuesto que
posee el doble enlace polarizado se conoce como aceptor de Michael. Las reaccio-
nes de los aceptores de Michael con nucleófilos de oxígeno, nitrógeno y azufre usa-
das como ejemplos en la Sección 18.1 no son estrictamente reacciones de Michael,
pero se llaman con frecuencia reacciones de tipo Michael. Tales adiciones de áto-
mos distintos del carbono a aceptores de Michael son importantes desde el punto
de vista biológico. Las proteínas y los componentes del RNA y DNA contienen
grupos amino, tiol o hidroxilo nucleófilos. Los aceptores de Michael son tóxicos
para los organismos vivos debido a su tendencia a reaccionar con estos grupos. Por
ejemplo, una de las secreciones defensivas de la termita del África Oriental es la
1-dodecen-3-ona. La termita la usa para matar otros insectos. Los químicos creen
que la sustancia es tóxica porque reacciona con nucleófilos biológicos. Por ejem-
plo, puede desactivar un enzima por reacción con un grupo amino o tiol de una
parte importante de la molécula.
Los aceptores de Michael son un ejemplo más de una clase de compuestos tóxi-
cos conocidos como agentes alquilantes porque pueden introducir grupos alquilos
sobre centros nucleófilos de moléculas biológicamente importantes. Otros com-
puestos como el yoduro de metilo y el sulfato de dimetilo son considerablemente
tóxicos por la misma razón.
PROBLEMA 18.9
Escriba una ecuación mostrando como un tiol, RSH, puede reaccionar con la 1-
dodecen-3-ona.
PROBLEMA 18.10
Muestre la estructura y justifique la estabilidad del carbanión derivado del 2-ni-

tropropano.
PROBLEMA 18.11
Escriba fórmulas estructurales que racionalicen la polaridad del doble enlace en

el 2-fenil-1-nitroeteno.
PROBLEMA 18.12

O
Na
(a) CH2(C N)2 + 2 CH2 CHCCH3
benceno
O O O CH3
(b) CH3CHCCH2COCH2CH3 + CH3C C CH2
CH3 O
CH3ONa
(c) N CCH2COCH3 + CH2 CHC
metanol
O
NaNH2 CH2 CHC N
(d)
(Sugerencia: ¿qué anión enolato será más estable?)

804 O O
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO Na
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE (e) CHCOCH2CH3 + CH2 CHCCH3
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS benceno
C N
CH3 O
CH3CH2NHCH2CH3
(f) CH3NO2 + CH3C CHCCH3
O
O
CH3CH2ONa
(g) + CH2(COCH2CH3)2
etanol
PROBLEMA 18.13
Se ha usado la siguiente secuencia de reacciones en la síntesis de la pentalenolac-

tona (Problema 18.8, p. 801). Sugiera las fórmulas estructurales de los reactivos,
intermedios y productos designados por letras.
CH3 O
CH3O
(CH3CH)2N–Li+ CH2 CHCOCH3 H3O+
A B
CH3 tetrahidrofurano –78 °C –78 °C
–67 °C
O
CH3O
C D O
B
CH3 CH2CH2COH
O
PROBLEMA 18.14
El cetoácido que es producto de la secuencia de reacciones del Problema 18.13

se convierte en otro cetoácido cuando se trata con metil-litio y a continuación con
ácido clorhídrico diluido. Escriba ecuaciones que muestren cómo tiene lugar esta
conversión.
CH3O O
O CH3Li (exceso) H3O+ O
CH3 CH2CH2COH tetrahidrofurano CH3 CH2CH2COH
–78 °C
O CH3
¿Cómo puede explicarse la regioselectividad de la reacción con metil-litio?
PROBLEMA 18.15
La síntesis de la pentalenolactona continúa con la conversión del cetoácido del

Problema 18.14 en una dicetona bicíclica. Establezca las fórmulas estructurales
de los reactivos usados en las dos etapas de esta transformación, correspondien-
tes a A y B en la siguiente ecuación:
O
CH3 CH2CH2COH CH3
A B
CH3
CH3
O O O
B. La anulación de Robinson: una reacción de ciclación de los productos de las 805
reacciones de Michael 18.2 REACCIONES DE ANIONES
El producto de una reacción de Michael es a menudo un compuesto carbonílico CARBONÍLICOS α,β-INSATURADOS
que enoliza en las condiciones de la reacción o en presencia de la base añadida. Si
la estructura lo permite, el nuevo ion enolato reacciona con otros grupos funcio-
nales de la misma molécula formando anillos. Por ejemplo, la 2-metil-1,3-ciclo-
hexanodiona se adiciona a la metil vinil cetona dando una metil cetona que está en
equilibrio con varios iones enolato:
O O O
O ..
CH3 KOH CH3 O N CH3 O –
..
..
+ CH2 CHCCH3
metanol H
H ∆ CH2CH2CCH3 CH2CH2C CH2
benceno
O O ∆ O
2-metil-1,3- metil vinil
ciclohexanodiona cetona
..
O O –
O
..
..
.. ..
CH3 – CH3 O – CH3
O
..
..
..
..
O
CH2CH2C CH2 CH2CH CCH3 CH2CH2CCH3
O O O
aniones enolato en equilibrio
O O
CH3
CH3
CH2 H 3 O+ + H2O
CH2
O
..
O CH2
..
..
– O
intermedio de la ~65%
condensación aldólica
En uno de los aniones enolato, el centro carbaniónico está en una posición que
permite la formación de un anillo de seis miembros mediante una condensación
aldólica con uno de los dos grupos carbonilo equivalentes de la ciclohexanodiona.
La protonación y pérdida de una molécula de agua da lugar a una cetona α,β-insa-
turada cíclica como producto final de la reacción.
Este método de creación de nuevos anillos unidos a anillos de ciclopentano o
ciclohexano funcionalizados se conoce como anulación de Robinson, nombre de-
bido a Sir Robert Robinson, quien lo desarrolló y usó extensamente en sus traba-
jos de investigación. En reconocimiento de sus muchas contribuciones a la química
orgánica, Robinson fue galardonado con el Premio Nobel en 1947.
En la anulación de Robinson un anillo único de seis miembros se transforma
en un par de anillos de seis miembros fusionados prácticamente en una etapa.
Además, el producto bicíclico contiene una cetona α,β-insaturada que puede uti-
lizarse para transformaciones posteriores. De igual manera el material de partida
puede contener otros grupos funcionales que se mantienen en el producto. Tal es
el caso de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona; de esta forma, el producto de su anula-
ción de Robinson tiene varios puntos reactivos. Por ejemplo, la reacción del acet-
iluro de sodio (p. 539) con el grupo cetona de ese producto da un alcohol con una
función alquino que puede convertirse en una metil cetona α,β-insaturada en me-
dio ácido:
anillo C del esteroide
deshidratación en potencia
hidratación
O CH3
O OH C
H3C H3C C CH H3C
HC C – Na + H3O+ H3O+
..
A B
NH3(líq)
O O O
La etapa final de la transformación puede visualizarse como una hidratación del
alquino catalizada por ácido que conduce a una metil cetona (p. 374) y deshidrata-
ción del alcohol terciario. La metil cetona α,β-insaturada resultante puede ser usa-
da a su vez como un aceptor de Michael, por lo que es posible construir un nuevo
anillo en el sistema.
Incluso la pequeña porción de la síntesis que se ha esbozado sugiere cómo pue-
den introducirse los elementos estructurales que son importantes en la síntesis de
esteroides. Por ejemplo, el producto final, tal como se ha dibujado, muestra los
anillos A y B del sistema esteroídico junto al inicio de la construcción del anillo C.
El grupo metilo en la posición angular entre los anillos A y B y la función cetona
α,β-insaturada del anillo A son características estructurales frecuentes en los este-
roides naturales (p. 522).
En muchas anulaciones de Robinson, en lugar de la metil vinil cetona que es
inestable, se usa un compuesto capaz de generarla. El aceptor de Michael se obtie-
ne fácilmente a partir de compuestos que contienen grupos salientes sobre el áto-
mo de carbono β. En el ejemplo que se muestra a continuación, la metil vinil
cetona se genera en la mezcla de reacción a partir de la 4-(N,N-dietilamino)-2-bu-
tanona. El dador de Michael es el ion enolato derivado del 2-oxociclohexanocar-
boxilato de etilo:
O CH2CH3 O CH2CH3
+
–
CH3CCH2CH2NCH2CH3 + CH3I CH3CCH2CH2NCH2CH3I
4-(N,N-dietilamino)-2-butanona yoduro de metilo
CH3
O CH2CH3 O CH3
+
– CH3CH2O – Na +
CH3CCH2CH2NCH2CH3 I CH3CCH CH2 + CH3CH2NCH2CH3
etanol
metil vinil dietilmetilamina
CH3 cetona
O O
COCH2CH3 O CH2CH3
+
–
2 CH3CH2O – Na +
+ CH3CCH2CH2NCH2CH3 I
etanol
CH3
2-oxociclohexanocarboxilato
de etilo
O O anillo formado en
O O la anulación
CH2CH2CCH3 HO
COCH2CH3
O COCH2CH3 COCH2CH3
O O
producto de adición de Michael intermedio de la 70%
condensación aldólica anillo original
La 4-(N,N-dietilamino)-2-butanona reacciona con yoduro de metilo dando un

compuesto que posee un átomo de nitrógeno cargado positivamente unido a cua-
806
tro grupos orgánicos. Tales compuestos, conocidos como derivados de amonio 807
cuaternario, contienen un grupo saliente, una amina terciaria, por lo que experi- 18.2 REACCIONES DE ANIONES
mentan con facilidad reacciones de eliminación. Estas reacciones se tratan en de- CARBONÍLICOS α,β-INSATURADOS
talle en la Sección 22.7A. El anión derivado del 2-oxociclohexanocarboxilato de
etilo se adiciona a la cetona α,β-insaturada que se genera en la mezcla de reacción
y el intermedio se ioniza en esas condiciones, por lo que el producto es el resultan-
te de la reacción aldólica de ciclación.
La anulación de Robinson permite la construcción de anillos de seis miembros
que contienen un carbonilo α,β-insaturado, por combinación de una reacción de
Michael de la metil vinil cetona (o un compuesto equivalente) con una reacción
de condensación intramolecular del producto de la primera etapa. Los productos
de la anulación de Robinson son sistemas con anillos fusionados dotados de fun- Guía de Estudio
ciones carbonilo que permiten posteriores transformaciones sintéticas. Esq. Concept. 18.2
C. Método para la resolución de problemas
PROBLEMA RESUELTO
¿Cómo se podría llevar a cabo la siguiente transformación?
O O CH
3
CH3
O O
CH2CH2CH CH2
Solución
1. ¿Cuál es la conectividad en los dos compuestos?¿Cuántos átomos de
carbono contienen cada uno? ¿Hay anillos? ¿Qué grupos funcionales y
ramificaciones hay presentes y dónde están situados en el esqueleto car-
bonado?
El material de partida es una 1,3-dicetona cíclica. El producto es una ce-
tona bicíclica que presenta un carbonilo α,β-insaturado con una cadena
lateral que contiene un doble enlace carbono-carbono. A partir del ani-
llo inicial se ha construido un segundo anillo de seis miembros con una
cadena de cuatro carbonos como sustituyente.
2. ¿Cómo cambian los grupos funcionales al pasar de las sustancias de par-
tida a los productos? ¿Poseen los materiales de partida algún buen grupo
saliente?
El doble enlace del sistema α,β-insaturado del producto está situado
donde existía uno de los grupos carbonilos de la dicetona inicial. No hay
ningún grupo saliente en el material de partida.
3. ¿Es posible diseccionar las estructuras de las sustancias de partida y de
los productos para ver qué enlaces deben romperse y cuáles deben for-
marse?
O O
CH3 CH3
H
O O
CH2CH2CH CH2
enlaces que deben romperse enlaces que deben formarse
808
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS C
C
C
C O
C C
C C
esqueleto carbonado que debe añadirse

laces. ¿Podemos reconocer en la molécula del producto algún fragmen-
to que provenga de la adición de un buen nucleófilo o electrófilo?
El material de partida puede ser desprotonado dando un ion enolato, un
buen nucleófilo. Este nucleófilo debe entonces reaccionar con un alque-
no electrófilo en el carbono β respecto al grupo carbonilo que formará
parte del segundo anillo.
..
–
O
..
..
..
..
CH3
O
..
..
CH3
CH2 CH C R H B+
.. ..
O –
O R O
..
.. ..
O
..
..
CH3
..
.. ..
O
.. R O
..
5. ¿Qué tipo de compuesto podría ser un precursor del producto?

El producto final es un compuesto carbonílico α,β-insaturado. Tales
compuestos derivan de reacciones de condensación aldólica. En la des-
conexión del aldol resultante se obtiene el precursor, que también es el
producto de la etapa 4.
O O
CH3 CH3
NaOH
H
O O H C O
CH2CH2CH CH2 CH2CH2CH CH2
6. Después de esta etapa, ¿puede vislumbrarse cómo obtener el producto

a partir de los materiales de partida? Si no es así, se debe analizar la es-
tructura obtenida en la etapa 5 y aplicar de nuevo las preguntas 4 y 5.
La síntesis completa sería:
809
O O 18.2 REACCIONES DE ANIONES
CH3 CH3 ENOLATO CON COMPUESTOS
CARBONÍLICOS α,β-INSATURADOS
NaOH
O O CH2 O
CH2CH2CH CH2 CH2CH2CH CH2
O
CH2 CHC(CH2)3CH CH2
O –
O
CH3 CH3
H NaH
O O
PROBLEMA 18.16
Complete las siguientes ecuaciones indicando en primer lugar el producto de la

reacción de Michael y luego el producto de la anulación de Robinson.
O
CH3
NaH HC CCCH3
(a)
O
CH3
O CH2CH3
O
+ CH3CH2OK
–
(b) + CH3CCH2CH2NCH2CH3 I
etanol
CH3
OCH3
O CH2CH3
+
CH3 CH3CH2CCH2CH2NCH2CH3 I –
O
NaNH2 CH3 H3O+
(c)
éter dietílico etanol
CH2CH3
+
CH2NCH2CH3 I– O O
CH3CH2ONa H2O
(d) CH3 + CH3CCH2COCH2CH3
etanol ∆
O ∆
CH3
PROBLEMA 18.17
¿Cómo podría llevarse a cabo la siguiente transformación?
O
810 18.3 CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE A. Iluros de fosfonio
Los químicos están interesados en nuevas formas de estabilizar carbaniones que
puedan generarse en unas condiciones tales que permitan su uso en diferentes ti-
pos de síntesis. Los investigadores han encontrado que los elementos del tercer pe-
ríodo de la Tabla Periódica, tales como el azufre y el fósforo, son capaces de
estabilizar átomos de carbono vecinos cargados negativamente en diferentes es-
tructuras.
Cuando una fosfina, el análogo con fósforo de una amina, reacciona con un ha-
luro de alquilo, se forma un átomo de fósforo cargado positivamente. El compues-
to de fosfonio puede desprotonarse en el átomo de carbono adyacente al fósforo
resultando un carbanión estabilizado por el átomo de fósforo cargado positiva-
mente. Esta secuencia de reacciones se muestra a continuación tomando como
ejemplo la trifenilfosfina:
+ –
P + CH3Br P CH3 Br
..
benceno
trifenilfosfina bromuro de metilo bromuro de

trifenilmetilfosfonio
–
+ –
CH3CH2CH2CH2Li +
..
P CH3 Br P CH2 + CH3CH2CH2CH3 + LiBr
éter dietílico
bromuro de un iluro de fosfonio butano

Estos carbaniones estabilizados se conocen como iluros de fosfonio. Un iluro es

una especie reactiva que posee un átomo cargado positivamente al lado de otro
con carga negativa. El iluro de fosfonio puede escribirse con un doble enlace (co-
mo un fosforano) que simboliza la donación de electrones del orbital 2p del átomo
de carbono a los orbitales 3d vacíos del átomo de fósforo.
enlace creado por la interacción

de un orbital 3d del fósforo con
un orbital 2p del carbono
–
..
+
P CH2 P CH2
formas resonantes de un iluro de trifenilfosfonio

En la forma resonante o estructura en resonancia que presenta un doble enlace en- 811
tre el fósforo y el carbono, ningún átomo tiene carga formal. Aunque aparecen 18.3 CARBANIONES ESTABILIZADOS
POR FÓSFORO
diez electrones alrededor del fósforo en dicha forma resonante, esto es posible
para un elemento del tercer período.
Pueden prepararse iluros de fósforo con una gran variedad de estructuras, pero
un tipo especialmente interesante de iluros proviene de los α-haloésteres como el
bromoacetato de etilo:
P (C6H5)3P
..
O Br – O O
+ + .–.
NaOH
(C6H5)3P + BrCH2COCH2CH3 (C6H5)3PCH2COCH2CH3 (C6H5)3P CHCOCH2CH3
H2O
trifenilfosfina bromocetato de etilo sal de fosfonio iluro de fosfonio
La comparación de la reacción anterior con la que aparecía indica que arrancar un

protón de la sal de fosfonio derivada del bromoacetato de etilo es mucho más fácil
que arrancarlo del bromuro de trifenilmetilfosfonio. Para desprotonar el bromuro
de trifenilmetilfosfonio se necesita una base fuerte, como el butil-litio, y por ello la
reacción se realiza en éter dietílico seco, un disolvente no prótico. Sin embargo, los
hidrógenos del grupo metileno situado entre el átomo de fósforo cargado positiva-
mente y el grupo carbonilo del éster, son mucho más ácidos que los hidrógenos
del grupo metilo del bromuro de metiltrifenilfosfonio. Para arrancar un protón de
la sal de fosfonio del éster es suficientemente fuerte el hidróxido de sodio acuoso
y el iluro resultante es estable en agua, un medio que debe ser evitado en la mayor
parte de los otros tipos de iluros. Los iluros de fósforo con grupos atrayentes de
electrones sobre el centro carbaniónico son, en general, más estables y menos reac- Guía de Estudio
tivos que otros tipos de iluros de fósforo. Esq. Concept 18.3
B. La reacción de Wittig
Los iluros de fósforo reaccionan con aldehídos o cetonas introduciendo selectiva-
mente un doble enlace carbono-carbono en lugar del grupo carbonilo. Por ejemplo,
el iluro derivado del bromuro de trifenilmetilfosfonio reacciona con ciclohexanona
dando metilenociclohexano:
Br –
+
(C6H5)3P CH3 + CH3CH2CH2CH2Li (C6H5)3P CH2 + CH3CH2CH2CH3
tetrahidrofurano
bromuro de butil-litio – 78 °C + LiBr
O
tetrahidrofurano
(C6H5)3P O + CH2
óxido de metilenociclohexano
trifenilfosfina
812 La base usada en la desprotonación de la sal de fosfonio en esta reacción es el bu-
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO til-litio. El iluro reacciona rápidamente con la cetona y los productos de reacción
son el alqueno y el óxido de trifenilfosfina. Se cree que la reacción se inicia por el
ataque nucleófilo del iluro sobre el grupo carbonilo. La naturaleza del intermedio
en tales reacciones depende de las condiciones usadas. A bajas temperaturas, se ha
observado por resonancia magnética nuclear un intermedio inestable que posee
un anillo de cuatro miembros, un oxafosfetano. En presencia de bromuro de litio
también se forma un intermedio iónico estabilizado por la interacción de los iones
litio y bromuro. Una reorganización en los enlaces de estos intermedios conduce
a los productos.
La reacción de Wittig
.. + .–.
(C6H5)3P CH2 (C6H5)3P CH2
..
..
.. O
O P(C6H5)3
..
.. + oxafosfetano intermedio
–
CH2 P(C6H5)3
ataque nucleófilo
sobre el carbonilo
LiBr
..
– +
O Li
..
.. .. .. +
O P(C6H5)3 – O P(C6H5)3
CH2
..
.. ..
CH2 P(C6H5)3
+
Br –
intermedio iónico
El óxido de trifenilfosfina es un compuesto estable y, de hecho, la formación

del enlace fósforo-oxígeno tiene mucho que ver con la fuerza impulsora (o “fuerza
motriz”) de la reacción. En el producto el grupo que en la fórmula aparece unido
por un doble enlace al átomo de fósforo del iluro acaba siempre unido por un do-
ble enlace al átomo de carbono del grupo carbonilo del aldehído o cetona usados
en la reacción. Por ejemplo, el benzaldehído se convierte en un éster α,β-insatura-
do en la reacción con el iluro de fosfonio (fosforano) que proviene del bromoace-
tato de etilo:
O
Br – O O CH
+ CH3CH2O – Na +
(C6H5)3P CH2COCH2CH3 (C6H5)3P CHCOCH2CH3
etanol
sal de fosfonio derivada del iluro de fosfonio
bromoacetato de etilo (fosforano)
813
O
18.3 CARBANIONES ESTABILIZADOS
H COCH2CH3 POR FÓSFORO
C C
H + (C6H5)3P O
(E)-3-fenil-2-propenoato de etilo óxido

100% de trifenilfosfina
El producto de la reacción anterior se forma exclusivamente con la configuración

trans en el doble enlace, pero esto no siempre es así. En la mayoría de los casos, en
donde hay posibilidad de estereoisomería, se forma una cierta cantidad de cada
isómero. La composición de la mezcla depende de factores tales como el disolven-
te usado, la presencia de sales inorgánicas en la mezcla de reacción y la tempera-
tura a la que la reacción transcurre.
En las dos reacciones representadas anteriormente, el grupo carbonilo se ha
sustituido por un doble enlace que lo une al átomo de carbono que era el centro
aniónico del iluro de fosfonio. Este método de formación de dobles enlaces carbo-
no-carbono es bastante selectivo y se llama reacción de Wittig en honor del quími-
co alemán que la desarrolló, Georg Wittig. A los iluros de fosfonio se les conoce
también como reactivos de Wittig. La reacción es muy útil dado que es capaz de
introducir dobles enlaces en puntos específicos de las moléculas. La reacción de
Wittig es especialmente importante en la preparación de compuestos como el me-
tilenociclohexano (p. 811) que poseen un doble enlace exocíclico, es decir un doble
enlace carbono-carbono que está fuera del anillo pero que comparte un átomo de
carbono con el anillo. Este tipo de compuestos es termodinámicamente menos es-
table que su isómero en el que el doble enlace está dentro del anillo y es, por tanto,
difícil de preparar; métodos como la deshidratación de alcoholes (p. 316) o las re-
acciones de eliminación (p. 290) suelen dar mezclas de productos. Dado que la re-
acciones de Wittig tienen lugar normalmente a bajas temperaturas y en
condiciones básicas, no suele haber transposiciones en las moléculas complejas.
Debe hacerse notar que la reacción de Wittig en el fondo se parece a la condensa-
ción aldólica (p. 709).
PROBLEMA 18.18
Revise mentalmente las dificultades asociadas a la obtención de metilenociclo-

hexano de forma selectiva por otros métodos que partan de la ciclohexanona.
¿Cómo se introduciría primero un átomo de carbono y después un doble enlace?
PROBLEMA 18.19

O
I– CH
+ CH3CH2CH2CH2Li
(a) (C6H5)3P A B+C
éter dietílico
O
Br– O
+ CH3CH2ONa CH3CH CHCH
(b) (C6H5)3PCH2COCH2CH3 D E+F
etanol
O
CH
O
Br–
+ COCH2CH3 CH3CH2ONa
(c) (C6H5)3PCH2 G H+I
etanol
814 O
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE (C6H5)3P CH2
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS (d) J
HO
C. Reacciones de Wittig modificadas

La reacción de Wittig es tan útil en la síntesis de alquenos y polienos que se han
dedicado grandes esfuerzos en desarrollarla y hacerla más eficaz. Una modifica-
ción de la reacción de Wittig ampliamente utilizada se basa en el uso de fosfonatos
en lugar de iones fosfonio como fuente de carbaniones estabilizados por fósforo.
Por ejemplo, se llevó a cabo la siguiente reacción dentro de unos estudios sintéti-
cos sobre caliculinas, unos compuestos aislados de esponjas marinas que presentan
una fuerte actividad antitumoral:
H CH3 H CH3 O
CH3 C C CH2P(OCH 2CH3)2
C C C OTBDMS + O C + NaH
O C H H OTBDMS OCH2CH3
CH3 benceno
100 °C
16 h
H CH
H CH 3
3
C
CH3 C OTBDMS
C O
H C C
–
C C H H OTBDMS + Na+ + OP(OCH2CH3)2 + H2
O C CH3 fosfato de dietilo
(en forma iónica)
OCH2CH3
El fosfonato se convierte en iluro, en presencia del compuesto carbonílico, por

desprotonación con hidruro de sodio:
O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
–
CH3CH2OC CH2 P(OCH2CH3)2 + Na + H CH3CH2OC CH
..
P(OCH2CH3)2
–
..
–
O O
..
..
..
..
CH3CH2OC CH
..
P(OCH2CH3)2
..
–
O O
..
..
..
..
CH3CH2OC CH P(OCH2CH3)2 Na+ + H2

carbanión estabilizado por resonancia
La especie resultante reacciona con la cetona y se obtiene un éster α,β-insaturado.

El otro producto de la reacción es el ion fosfato, que por ser soluble en agua puede
separarse más fácilmente de los productos orgánicos que el óxido de trifenilfosfi-
na, el producto de la reacción de Wittig (p. 811).
Estos reactivos presentan otras ventajas. Se preparan más fácilmente que los
iluros de fosfonio, son más reactivos tanto con aldehídos como con cetonas y son
menos sensibles a la naturaleza de la base y a la presencia del oxígeno, por lo que
son más fáciles de manipular. No obstante, tiene una desventaja: sólo sirven aque-
llos fosfonatos que tienen otro sustituyente (como el grupo éster del ejemplo an- 815
terior) que pueda ayudar a la estabilización del carbanión por resonancia. 18.3 CARBANIONES ESTABILIZADOS
POR FÓSFORO
PROBLEMA 18.20
Los fosfonatos de alquilo se preparan por una secuencia de reacciones conocida Guía de Estudio
como la reacción de Arbuzov. El proceso general se muestra a continuación: Esq. concept. 18.4
OR OR O
–
RO P OR + R'X RO P OR X RO P OR + RX
R' R'
Proponga un mecanismo detallado para esta serie de transformaciones.
PROBLEMA 18.21
En todas las reacciones siguientes se forma un doble enlace carbono-carbono por

reacción de un carbanión estabilizado por fósforo con un grupo carbonilo. Pro-
ponga las fórmulas estructurales de los reactivos, intermedios de reacción y pro-
ductos designados por letras.
O
CH3CH2CH2CH2Li
(a) CH2 CHCH2PPh2 A
tetrahidrofurano
hexametilfosforotriamida
– 78 °C
(b) A + B
O
O O N
(base fuerte)
(c) (CH3CH2O)2PCH2COCH2CH3 C
LiCl
acetonitrilo
(d) C + D
H
O [(CH3)2CHCH2]2AlH
(2 equivalentes)
(e) + Ph3P CHCOCH2CH3 E F
tetrahidrofurano
O 0 °C
H
PROBLEMA 18.22
¿Cómo puede llevarse a cabo la siguiente transformación?

O CH2
CH3
CH3
816 18.4 CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE. ANIONES DITIANO
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE En la búsqueda de equivalentes sintéticos del grupo carbonilo con carácter nucleó-
filo en las reacciones de sustitución, E. J. Corey y Dieter Seebach desarrollaron un
carbanión estabilizado por azufre, el anión del 1,3-ditiano. El átomo de carbono
de un grupo carbonilo es un centro electrófilo que puede ser atacado por nucleó-
filos. Estos investigadores pensaron que sería útil disponer de un método sintético
para introducir un grupo carbonilo por sustitución nucleófila iniciada por un grupo
que fuera un carbonilo en potencia. Para ello escogieron un tioacetal cíclico de
aldehídos, el sistema de 1,3-ditiano, como la fuente del equivalente carbaniónico
de un grupo carbonilo.
En general el anión derivado de un aldehído, llamado anión acilo, no puede
prepararse directamente arrancando el hidrógeno unido al carbono carbonílico. El
butil-litio, por ejemplo, se adiciona al grupo carbonilo del formaldehído (p. 538)
en vez de desprotonarlo. El protón que se pierde o se arranca en la mayoría de los
aldehídos es el que está unido al carbono α, no el que está enlazado al grupo car-
bonilo. La conversión del aldehído en 1,3-ditiano protege al grupo carbonilo e in-
crementa la acidez del átomo de hidrógeno de forma que una base fuerte es capaz
de arrancarlo:
O O
– +
RCH + CH3CH2CH2CH2Li RC Li + CH3CH2CH2CH3
..
anión acilo
no se forma
+ CH3CH2CH2CH2Li + CH3CH2CH2CH3
S S S S
C C –
..
R H R Li +
equivalente a un anión acilo
El átomo de carbono electrófilo del grupo carbonilo se convierte de esta forma

en un nucleófilo.
La conversión del formaldehído en 6-undecanona ilustra las principales carac-
terísticas del método sintético de Corey:
átomo de carbono
derivado del
formaldehído
O S H CH3CH2CH2CH2Li
KOH
HCH + HSCH2CH2CH2SH
(CH3CH2)2O · BF3 H2O tetrahidrofurano
S H –20 °C
formaldehído 1,3-propanoditiol ácido acético
cloroformo 1,3-ditiano
el átomo de carbono
es electrófilo
S H CH3CH2CH2CH2CH2Br
S H CH3CH2CH2CH2Li
–
..
Li + tetrahidrofurano tetrahidrofurano
S –20 °C S CH2CH2CH2CH2CH3 –20 °C
anión del 2-pentil-1,3-ditiano
átomo de carbono
1,3-ditiano del formaldehído
92%
convertido en nucleófilo
Li +
S
–
S
..
CH3CH2CH2CH2CH2Br CH2CH2CH2CH2CH3 HgCl2, H2O
S CH2CH2CH2CH2CH3
tetrahidrofurano metanol, ∆
–20 °C S CH2CH2CH2CH2CH3 3h
anión del 1,3-ditiano,
sustituido 2,2-dipentil-1,3-ditiano
85%
grupo carbonilo
liberado en la
hidrólisis
CH2CH2CH2CH2CH3 SHgCl
O C + + 2 HCl
CH2CH2CH2CH2CH3
SHgCl
6-undecanona
87%
En esta secuencia de reacciones, la polaridad del grupo carbonilo se ha invertido,

lo que resulta de gran versatilidad en el diseño de síntesis.
El tioacetal (p. 561) se prepara a partir del aldehído por tratamiento con 1,3-
propanoditiol en presencia de catálisis ácida. El 1,3-ditiano se desprotona en el áto-
mo de carbono situado entre los dos átomos de azufre por la acción de una base
fuerte como el butil-litio, dando un carbanión estabilizado por deslocalización de
la carga sobre los dos átomos de azufre. El carbanión resulta un nucleófilo potente
que reacciona con haluros de alquilo en reacciones de sustitución nucleófila. En la
síntesis mostrada antes, el 1,3-ditiano se desprotona y alquila dos veces. El produc-
to, el 2,2-dipentil-1,3-ditiano contiene un grupo carbonilo oculto en forma de fun-
ción tioacetal. El grupo carbonilo normalmente se libera por hidrólisis en presencia
de sales de mercurio(II), que actúan como ácidos de Lewis coordinándose con los
átomos de azufre y ayudando a la rotura de los enlaces carbono-azufre.
Los aniones del 1,3-ditiano reaccionan con otros tipos de átomos de carbono
electrófilos, tales como grupos carbonilo. La adición de dichos carbaniones a com-
puestos carbonílicos debe llevarse a cabo a muy baja temperatura si el compuesto
carbonílico tiene átomos de hidrógeno enolizables. La reacción del anión derivado
del 1,3-ditiano con benzaldehído, que no tiene átomos de hidrógeno en α, no pre-
senta estos problemas:
S O S S
H H H3O+ H
+ CH
..
– +
Li CH CH
S S S
– +
carbanión benzaldehído O Li OH
estabilizado
91%
Este tipo de carbaniones también reaccionan con oxiranos por ataque al átomo de
carbono menos sustituido cuando se trata de oxiranos no simétricos (p. 482):
S H O S H S H
+ H3O+
CH2 CHCH3
..
– +
Li CH2CHCH3 CH2CHCH3
S S S
– +
O Li OH
73%
Las reacciones de los aniones derivados de ditianos con compuestos carbonílicos o

con oxiranos son una vía de acceso a potenciales compuestos hidroxicarbonílicos.
817
818
PROBLEMA 18.23
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS Muestre cómo pueden llevarse a cabo cada una de las siguientes conversiones.
O S
(a) CH
Guía de Estudio S
H
Esq. concept. 18.5
S S
(b)
H CHCH2CH3
S S
CH3
S
H
(c)
H HO
S S
S
O O
(d) HCH CH2CH2CCH2CH2
PROBLEMA 18.24
El sulfóxido de dimetilo, CH3SOCH3, se desprotona con hidruro de sodio dando

un carbanión (el metilsulfinilmetiluro). Escriba la ecuación de formación de este
anión. ¿Cómo puede explicarse la acidez de los átomos de hidrógeno del sulfóxi-
do de dimetilo? ¿A qué otras especies se parece este anión? Prediga cómo reac-
cionará con benzofenona y con ciclohexanocarboxilato de etilo.
RESUMEN
Un compuesto en el que un doble enlace carbono-carbono está conjugado con un

grupo atrayente de electrones, sea un grupo carbonilo, carboxilo, nitro o ciano, se
conoce como un alqueno electrófilo. Los alquenos electrófilos reciben el ataque de
los nucleófilos en el átomo de carbono β al grupo electroatrayente; el anión eno-
lato resultante se protona dando un compuesto sustituido en β. Dependiendo de
la naturaleza del nucleófilo, pueden ocurrir otras reacciones posteriormente.
Los reactivos organocúpricos (pero no los reactivos de Grignard o los reactivos
organolíticos) se adicionan al átomo de carbono β de un compuesto carbonílico
α,β-insaturado para dar enolatos sustituidos, que pueden a su vez reaccionar con
haluros de alquilo o compuestos carbonílicos. Los aniones enolato, especialmente
aquellos que derivan de compuestos que tienen metilenos activos, se emplean tam-
bién como nucleófilos en las reacciones con compuestos carbonílicos α,β-insatura-
dos. Los productos de estas reacciones, conocidas como reacciones de Michael,
son compuestos 1,5-dicarbonílicos. En condiciones básicas, los productos de la re-
acción de Michael experimentan una condensación aldólica intramolecular dando
anillos de seis miembros que contienen, también, funciones carbonilo α,β-insatu-
radas. Esta reacción de ciclación se conoce como anulación de Robinson.
Las reacciones de alquenos electrófilos se resumen en la Tabla 18.1.
Los carbaniones estabilizados por la presencia de átomos de azufre o fósforo
son también útiles sintéticamente. La trifenilfosfina reacciona con los haluros de
Tabla 18.1 Reacciones de alquenos electrófilos
Reactivos de
Alqueno Nucleófilo Intermedio la segunda etapa Producto
O O– O
R R
R2NH R HB+ R
N N
–
O O
RSH HB+
RS RS
–
O O
R2CuLi HB+
R R
O
R'X
R
R'
O O
R'CR''
luego HB+ R
R'
OH
R''
–
O O O O O– O O
o + R +
4 HB 4
3 1 N 3 1 R R 5 3 1 R 5 3 1
2 2 2 2
R R
producto de Michael
O O O O– O
4 B 4 1
..
R 5 3 1 R 5 3 1 HB+
2 2 2
R R 3
producto de Michael 4
5 R
R
producto de anulación
de Robinson
alquilo dando una sal de fosfonio que puede desprotonarse y obtener así un iluro.
Un iluro es un intermedio que presenta una carga positiva y una carga negativa so-
bre átomos vecinos. Los iluros de fósforo pueden también obtenerse por despro-
tonación de ésteres de fosfonato. Los iluros de fósforo reaccionan con aldehídos o
cetonas y el átomo de oxígeno del grupo carbonilo se sustituye por un doble enlace
por el carbono. Esta reacción, que se llama reacción de Wittig, es especialmente
útil para obtener alquenos que son termodinámicamente menos estables que sus
isómeros y, por tanto, difíciles de obtener por otros métodos.
El átomo de carbono de un grupo carbonilo es un centro electrófilo. Al conver-
tir un aldehído en un 1,3-ditiano por reacción con un ditiol se obtiene un compues-
to que puede desprotonarse. Esto crea un centro nucleófilo sobre el átomo de
carbono que originariamente formaba parte del grupo carbonilo. Los aniones di-
tiano reaccionan con electrófilos dando ditianos sustituidos que pueden hidrolizar-
se para recuperar el grupo carbonilo.
Las reacciones de los carbaniones estabilizados por fósforo y azufre se resumen
en la Tabla 18.2.
819
Tabla 18.2 Preparación y reacciones de carbaniones estabilizados por heteroátomos
Reacción de Wittig, iluros de fosfonio
Reactivos que
Reactivos que dan lugar reaccionan con
Especies reactivas a dichas especies iluros Producto
O
R (C6H5)3P R'CH CHR
R'CH
(C6H5)3P C RCH2X R'
O
H BuLi C CHR
R'CR'' R''
O (C6H5)3P O O
COCH2CH3 O R'CH R'CH CHCOCH2CH3

(C6H5)3P C XCH2COCH2CH3 O O
R'
H NaOH R'CR'' C CHCOCH2CH3
R''
O O
(CH3CH2O)3P
O O R'CH R'CH CHCR
O
(CH3CH2O)2P CHCR
.. O O
– XCH2CR R'
NaH R'CR'' C CHCR
R''
Aniones del ditiano

Reactivos que dan Reactivos de
lugar a dichas la primera Reactivos de
Especies reactivas especies etapa Producto la segunda etapa Producto
O
RCH O
H2O
S S S S
HS SH R'X HgCl2 RCR'
..
R
–
Li +
BF3 R R' ∆
luego BuLi
O O
H2O
R'CH S S HgCl2 RCCHR'
H ∆
R OH OH
R'
O
O H2O
R' S S RCCH2CHR'
HgCl2
H ∆
R CH2CHR' OH
OH
820
PROBLEMAS ADICIONALES 821
18.25 Dé las fórmulas estructurales de todos los intermedios y productos designados me-
diante letras en las siguientes ecuaciones.
O CH3 O
CH3ONa CH3ONa
(a) CH3CCH CCH3 + CH2(COCH3)2 A B
metanol metanol
O
CH3 KOH
(b) + CH2 CHC N C
CH3
(c) (C6H5)3P CH + O D+E

éter dietílico
24 h
20 °C
O
(d) CH CH C + N H F
etanol
∆
O3 CH3SCH3 NaOH
(e) G H
cloroformo H2O
O CH2CH3
+
CH3 CH3CCH2CH2NCH2CH3 I–
O NaNH2 CH2CH3 H3O+

(f) I
éter dietílico
O
C CH2
CH3ONa
(g) CH2 J
CH3OC metanol
CH2 O
O
CH2CH CH2
O
CH3 CH3
O – +
CH3OC
(CH3CH)2N Li CH3C CHCH2CH2I
(h) N CCH2CH2CH2CH2OCH2Ph K L M
–78 °C
18.26 ¿Qué compuestos son A–Y?
O
HSCH2CH2CH2SH CH3CH2CH2CH2Li CH3I
(a) HCH A B
(CH3CH2)2O·BF3 tetrahidrofurano
ácido acético – 20 °C
cloroformo
CH2Br
CH3CH2CH2CH2Li HgCl2, H2O
C D E F
tetrahidrofurano ∆
– 20 °C
O
NaOH
(b) (C6H5)3P + BrCH2CH CHCOCH2CH3 G H
benceno H2O
822 CH3
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO O
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE HSCH2CH2CH2SH CH3CH2CH2CH2Li CH3CHI HgCl2, H2O
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS (c) CH I J K L
(CH3CH2)2O · BF3 tetrahidrofurano ∆
ácido acético –20 °C
cloroformo
CH3 H
O C C CuLi
H
2 NH4Cl, NH3
(d) M N
– 78 °C
O
CH2CH3 O
O H (C6H5)3P CHCOCH3 H3O+
(e) CH2CH2CHCH CHCH CHCH O P
frío
O
O
O [(CH3)2CHCH2]2AlH
(C6H5)3P CHCOCH3 (exceso) H3O+
(f) CH3CH2CHCH Q R
benceno diclorometano
CH3 ∆
(CH3)2CuLi NH4Cl
(g) S T
CH2 CH
CH3 3
C H2
(h) CH3 U
RhCl[P(C6H5)3]3
O
OCH3 O
CH3 CH3
(C6H5)3P CHCH NaBH4
(i) V W
benceno etanol
HC O O 0 °C
20 min
O
CH3
CH2 C 2CuLi (CH3)3SiCl
(j) O X Y
tetrahidrofurano
18.27 Resuelva los siguientes problemas indicando el producto mayoritario de cada una
de las reacciones siguientes.
O
CH3 CH3
O CH
(CH3CH)2N–Li+ NH4Cl
(a) CH3CH2C CH3 A B
–78 °C
CH3
CH3
O CH3
(CH3CH)2N–Li+ (CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N

(b) CH3 C D
tetrahidrofurano
0 °C
CH3OCH2O CH3
823
CH2O CH3 PROBLEMAS ADICIONALES
CH3
O (CH3CH)2N–Li+ CH3I
(c) E F
tetrahidrofurano
0 °C
O
O O
S H CH2 CHCH(OCH2CH3)2 H3O+ (CH3C)2O HgO, H2O
(d) – G H I
..
Li + tetrahidrofurano piridina BF3

S – 20 °C tetrahidrofurano
S CH3
(e)
HgCl2, H2O
S CH2 J
acetonitrilo
CaCO3, ∆
O
CH3 CH3
CCH3
(CH3CH)2N–Li+ (CH3CH)2N–Li+ CH3I
(f) K L M N
hexano hexametilfosforo- 1,2-dimetoxietano 1,2-dimetoxietano
CH2CH2Br – 60 °C triamida
22°C
CH3
O
HSCH2CH2CH2SH CH3CH2CH2CH2Li CH3CHBr HgCl2, H2O
(g) CH3CH O P Q R
HCl (g) tetrahidrofurano metanol
cloroformo – 20 °C
O
CH3
CH3 O CH
(h) CH3C CCH2CH3 S T
CH3 – 78 °C
O O
OTHP O
CH3CCH2P(OCH3)2, NaH
(i) CH3CH2C CCHCH2CH2CH U
18.28 Sugiera los reactivos que podrían usarse para llevar a cabo las siguientes transfor-
maciones. En algunos casos puede ser necesaria más de una etapa.
(a) CH2 CHC N SCH2CH2C N
O
O
(b) CH3CH
CH CHCH
O
(c) CH3CH2CH2CH2CH2I CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH CH2
O O HO CH3
(d) O
CH2CH2CH2CCH3
CH3
824 O
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO O O
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS (e) CH3CH2OC(CH2)5COCH2CH3
COCH2CH3
O
O O
(f) CH2COCH2CH3 CHCOCH2CH3
C COCH2C H3
O O
18.29 Indique los reactivos necesarios.
O O CH3 O
(a) CH2(COCH2CH3)2 CH3CCH2C CH(COCH2CH3)2
CH3
CH2CH3 O
+
CH2 NCH2CH3 I– COCH2CH3
(b) CH2CH3
O O
O S CH CH2
(c) CH2 CHCH
S CH3
O O CH
3
CH3
(d)
CH3CH CH2CH2CH2CH2Br CH3CH
CH3
CH3
O O
(e) CH3CH2CH2COCH3 CH3CH2CHCOCH3
HC CCH2
S CH3 O
(f) CH3CCH2CH
S H
OH
O
(g) O CHCOCH3
18.30 En una reacción de Michael tanto el ion enolato como el aceptor de Michael pue-
den ser el origen de los estereocentros creados en la reacción. El curso estereoquímico de
esta reacción se puso a prueba en la reacción del enolato derivado de la N,N-dimetilpropa-
namida con la 2,2-dimetil-4-hexen-3-ona que actuaba como aceptor de Michael. Escriba las
ecuaciones mostrando la formación del enolato y su reacción con la enona. ¿Cuántos
estereoisómeros son posibles? Dibuje la fórmula estructural del producto y asigne las con-
figuraciones de los estereocentros creados en la reacción.
18.31 Un carbanión cuya carga negativa se encuentra sobre un carbono adyacente a una 825
sulfona, que es un compuesto que posee un átomo de azufre unido a dos átomos de oxígeno, PROBLEMAS ADICIONALES
es una base más débil que un carbanión en el que la carga negativa está sobre un carbono
adyacente a un sulfóxido, que es un compuesto que tiene sólo un átomo de oxígeno unido
al azufre. ¿Cómo puede racionalizarse este hecho experimental?
O –. .
O –. .
R S CH2 es una base más débil que R S CH2
O
18.32 Escriba un mecanismo para la siguiente reacción que explique el producto obteni-
do.
O O
NaNH2
S(CH2)4CH2Cl S
dimetoxietano
O O
18.33 Las brevitoxinas son unos potentes tóxicos del sistema nervioso y del corazón que
se han aislado de las algas causantes de las mareas rojas. A continuación se muestran algu-
nos intermedios de la síntesis de una brevitoxina. Indique como podrían llevarse a cabo las
transformaciones apuntadas.
OH OTBDMS
O
OTBDMS OTBDMS
O O
COCH3
OTBDMS OTBDMS
OH
(Sugerencia: puede ser de utilidad, para
completar esta etapa, una
revisión del problema 13.47)
OH
18.34 Un estudio sobre la forma en que ciertos organismos marinos sintetizan ácidos gra-
sos de cadena larga ramificada necesitó muestras de ácidos marcados con carbono-14 ra-
diactivo en el átomo de carbono carbonílico. Se llevó a cabo una síntesis del ácido 12-
metiltetradecanoico usando como materiales de partida el 9-bromo-1-nonanol y el 2-metil-
butanal junto con K14CN como fuente de carbono radiactivo. Describa una síntesis en la
que se emplee la reacción de Wittig. El éter de tetrahidropiranilo juega un importante papel
como grupo protector en esta síntesis.
18.35 Algunas plantas producen sustancias químicas que evitan que sean utilizadas por
los insectos como alimento. En el esquema que sigue se muestran algunas etapas de la
síntesis de un compuesto de este tipo, también conocidos por el término inglés antifeedant.
Sugiera los reactivos necesarios para las transformaciones. (Las líneas onduladas indican
que la estereoquímica no es conocida o que se trata de una mezcla de estereoisómeros.)
826
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO O O O
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE H3C H3C H3C
O O O
+
CH3 CH3 CH3
H
HO
mezcla
O O O
H3C H3C H3C
O O O
CH3 CH3 CH3

H H H
H2C O O
O
H3C O H3C O
CH
CH3 CH3
H H
H2C H2C
18.36 Los éteres y las lactonas macrocíclicas (p. 661) presentan interesantes propiedades
como antibióticos y probablemente juegan un papel importante en el transporte de iones a
través de las membranas. A continuación se muestran algunas etapas de la síntesis de uno
de estos compuestos. ¿Cómo podrían llevarse a cabo estas transformaciones?
O O
HO COCH3 THPO COCH3
COCH3 COCH3
O O
O
CH3CO–K+
sulfóxido de dimetilo
140 °C
O
THPO THPO CO–K+
OH
(proponga un mecanismo para
esta etapa de la reacción)
O
THPO THPO
OSCH3 I
O
O O
THPO (CH2)8COCH3 THPO (CH2)8COCH3
O OH
18.37 Las siguientes reacciones corresponden a una síntesis estereoselectiva de polime-

toxi-1-alquenos aislados de algas verde-azuladas.
(a) Proponga las fórmulas estructurales correspondientes a los productos A–G. Es impor-
tante establecer la estereoquímica de estos productos.
827
O O PROBLEMAS ADICIONALES
LiI, LiAlH4 H2O KH
O A
éter dietílico tetrahidrofurano
– 100 °C configuración S en
el nuevo estereocentro
CH3I
tetrahidrofurano
O S
O
S TsCl
CH3CH2CH2CH2Li CH3O–K+ (1 equiv.) H3O+
E D C B
tetrahidrofurano metanol piridina metanol
NH4Cl
H2O
CH3I (100 equiv.),
H2O
F G
CaCO3
acetonitrilo
(b) La presencia de un exceso de iones litio es imprescindible para obtener la estereoquími-

ca que se muestra en la reducción de la cetona en la primera etapa de las reacciones an-
tes indicadas. ¿Por qué? Una revisión de las pp. 542-543 y del Problema 15.40 puede ser
de utilidad.
(c) Las condiciones de reacción en la transformación de F en G se diseñaron para liberar el
grupo carbonilo sin tener que usar iones mercurio(II). Proponga un mecanismo para la
apertura del anillo de ditiano en el que el ioduro de metilo actúe de forma similar a
como lo haría el ion mercurio(II). Plantee la respuesta en términos de nucleófilos, elec-
trófilos y grupos salientes.
18.38 La química de la visión es un tema de activa investigación en la actualidad. Se han

sintetizado algunos compuestos similares a la rodopsina (p. 770) para estudiar su compor-
tamiento y sus funciones. El esquema de una de estas síntesis se reproduce a continuación.
Sugiera los reactivos necesarios para realizar las conversiones que se indican.
O
CH C N
COH COH
O O
O
+ CH
N
COH COH
–
O ClO4 O
18.39 Las cucarachas son una plaga importante en muchas partes del mundo, por lo que
se ha dedicado un gran esfuerzo en la investigación de cómo controlar su población. Gran
parte de este esfuerzo se ha centrado en la síntesis de las feromonas sexuales de estos insec-
tos. En el Problema 16.10, p. 703, se trataron algunas etapas de una de estas síntesis. El
aldehído allí sintetizado se usa con el reactivo de Wittig de la página siguiente para obtener
la feromona. Sugiera las fórmulas estructurales correspondientes a los reactivos, interme-
dios y productos designados mediante letras.
828
OH OTHP
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS O
(0,3 equivalentes) MsCl C (C6H5)3P
A B D
(CH3CH2)3N acetonitrilo
OH N – OTs Br
+
H
diclorometano
OTHP
OH
O
CH3CH2CH2CH2Li H TsOH
E F OH
metanol
feromona sexual de la cucaracha
18.40 Una síntesis del β-caroteno (p. 770) usa los dos compuestos siguientes:
H
C O CH P(C6H5)3
+ (C6H5)3P CH
2
éter
dietílico
β−caroteno
50%
El doble reactivo de Wittig se sintetiza a través de la siguiente secuencia de reacciones. Es-

criba las fórmulas estructurales de los compuestos e intermedios indicados por letras.
CH
O (2 equiv.) H3O+ H2
HC CH + 2 CH3CH2MgBr A B C
éter Pd/CaCO3
dietílico quinolina
Li (2 equiv.)
HBr, 48% (C6H5)3P (2 equiv.)
D E F reactivo de Wittig
– 10 °C benceno éter dietílico
18.41 La síntesis de polimetoxi-1-alquenos iniciada en el Problema 18.37 se continuó en

una etapa posterior con las siguientes reacciones. Sugiera fórmulas estructurales para los
productos A–D.
OCH3 OCH3 OCH3

O (CH3CH2CH2CH2)2CuLi NH4Cl KH
A
éter dietílico H2O tetrahidrofurano
hexano
CH3I OsO4, NaIO4 HSCH2CH2CH2SH

B C D
tetrahidrofurano H2O (CH3CH2)2O·BF3
dioxano
18.42 Se llevó a cabo una síntesis de la disparlura, la feromona sexual de Lymantria dispar 829
(p. 759), según el siguiente esquema. Proponga fórmulas estructurales para los compuestos PROBLEMAS ADICIONALES
o intermedios que se designan por letras.
CH3
O H3O+ HBr (C6H5)3P
CH3CHCH2CH2MgBr A B C
benceno dimetilformamida
O
O
base CH3(CH2)9CH Cl COOH disparlura
D E F
hexametilfosforotriamida racémica
La reacción de Wittig en hexametilfosforotriamida (p. 279) conduce mayoritariamente al
alqueno Z.
18.43 El atrayente sexual de un escarabajo que parasita al pino ponderosa presenta una
estructura bicíclica inusual: un cetal cíclico interno entre una metil cetona y un diol. El com-
puesto, que se llama brevicomina, existe en su forma bicíclica en forma de isómeros exo y
endo, siendo cada uno de ellos una mezcla racémica. Ambos diastereómeros se encuentran
en la Naturaleza pero sólo el isómero exo tiene actividad biológica.
sustituyente más voluminoso

en el lado del puente
O O
H
H
O O sustituyente más voluminoso
alejado del puente
(y su enantiómero) (y su enantiómero)
exo-brevicomina endo-brevicomina
Ambos diastereómeros de la brevicomina se sintetizaron mediante la siguiente secuencia
de reacciones. Proponga las estructuras correspondientes a los intermedios y productos no
dibujados. Especifique la estereoquímica de cada etapa en la medida de lo posible.
O O
CH3CH2ONa Br(CH2)3Br (1 equiv.) HBr, 48%
CH3CCH2COCH2CH3 A B
etanol ∆
O O
Li
HOCH2CH2OH (C6H5)3P CH3CH2CH Cl COOH
C D E F G
TsOH tolueno benceno éter dietílico benceno
(dos
benceno
diastereómeros)
H3O+ exo- y endo-brevicomina

H I
separadas cromatográficamente
(¿cuántos (un intermedio que no
estereoisómeros?) se aísla, ¿estereoquímica?)
Se muestra a continuación otra síntesis de la exo-brevicomina. Complete las etapas de esta

nueva síntesis.
O
C
CH3 HBr HOCH2CH2OH CH3CH2C CNa H2 (1 equiv.)
J K L
O TsOH xileno Ni
O benceno dimetilformamida
O
Cl COOH H3O+ exo-brevicomina
G H
benceno únicamente
(un diastereómero) (¿cuántos
estereoisómeros?)
830 18.44 Los mamíferos también utilizan feromonas como los insectos. La feromona sexual
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO del macho del ratón doméstico, Mus musculus, se aisló de su orina. Su estructura es similar
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE a la de la brevicomina (Problema 18.43).
H3C
O
H
O
CH2CH3
H
feromona sexual del ratón doméstico (macho)
Una etapa decisiva de su síntesis es la formación del anillo de seis miembros que contiene
el doble enlace y un átomo de oxígeno, que puede realizarse por medio de una reacción de
Diels-Alder entre un dieno y un aldehído (Problema 17.30).
(a) Dibuje la estructura del aducto de Diels-Alder que resulta de la reacción que se muestra
a continuación:
OTMS
O
OCH2Ph
+ H ?
MgBr2
TMSO CH3CH2 H tetrahidrofurano
Utilice la estructura y la estereoquímica de la feromona para determinar la estereoquí-

mica de la reacción de adición. En el curso estereoquímico de la reacción es muy impor-
tante la utilización del tetrahidrofurano y el bromuro de magnesio.
(b) En una segunda etapa de la reacción, el aducto de Diels-Alder se trata con ácido trifluo-
roacético. ¿Cuál es la estructura del producto que resultará de dicho tratamiento ácido?
18.45 Se representan a continuación algunas etapas de los estudios sintéticos encamina-

dos a la obtención de caliculinas, unos compuestos con actividad antitumoral aislados de es-
ponjas marinas. Proponga las fórmulas estructurales de los productos A–D, incluyendo la
estereoquímica cuando sea posible.
CH3
(CH3)3C Si Cl
O [(CH3)2CHCH2]2AlH
CH3 O H2 CH3 (1 equivalente)
A B
5% Rh sobre imidazol tolueno
alúmina (un único dimetilformamida –78 °C
HO CH3
acetato de etilo estereoisómero)
P(C6H5)3
C OCH2CH3
CH3 C
O
C D
benceno
un hemiacetal 100 °C
18.46 En las reacciones de los aniones enolato con los compuestos carbonílicos α,β-insa-
turados, las adiciones al grupo carbonilo (adiciones 1,2) compiten con las adiciones conju-
gadas. Se han observado las siguientes reacciones:
CH3 O
O
N
tetrahidrofurano – 78 °C H2O
1h
831
OH
O
N O
O +
N
5% 95%
CH3 O
O
N
tetrahidrofurano 66 °C H2O
16 h
OH
O
+
N O
O
N
95% 5%
¿Qué puede deducirse de estos datos acerca del producto cinético y el producto termodiná-
mico de la reacción? ¿Qué condición deben cumplir estas reacciones para que sean posibles
los resultados anteriores? Escriba un mecanismo para estos procesos.
18.47 Durante un estudio de la estereoquímica de la reacción de Michael se hizo necesa-

rio sintetizar algunas cetonas α,β-insaturadas. Los cuatro ejemplos siguientes muestran cua-
tro vías diferentes de obtención de tales compuestos. Complete dichas síntesis teniendo en
cuenta que se requiere más de una etapa en cada una. (Nota: se trata de excelentes ejemplos
para practicar el "Método para la Resolución de Problemas".)
O O
(a)
H
O O
(b)
CH3O CH3O
O O
(c) Br
O
(d) H
18.48 La primera etapa de la transformación que se resume en este ejercicio es una adi-
ción de Michael intramolecular sobre un éster α,β-insaturado. Cuando se añade agua a la
mezcla de reacción, el aducto de Michael se convierte en el producto final. Proponga una
estructura para el compuesto A y un mecanismo que explique la transformación de A en el
producto final.
832 O
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO O
NUCLEÓFILOS II. REACCIONES DE CH3(CH2)3 COCH2CH3
H2O
ADICIÓN CONJUGADA; ILUROS A O O
O NH tolueno
C
CH3(CH2)3 N CCl3
CCl3
H
18.49 Las siguientes reacciones forman parte de la síntesis de algunos macrociclos.

(a) ¿Cuáles son los reactivos requeridos en las transformaciones siguientes?
H CH2OH
A B
OH O
CH3CH2AlCl2 CH
(1 equivalente)
O O
E
OH OH
G
(b) El reactivo que promueve la ciclación en la etapa clave de la síntesis es un ácido de

Lewis, el CH3CH2AlCl2, tal como se muestra en el esquema. Proponga un mecanismo
para la ciclación. Es útil numerar los átomos de la cadena para poner de manifiesto
cómo cambia la conectividad en la reacción.
18.50 En el siguiente ejemplo se ilustra un método para generar 1,3-dienos con

estereoquímica E,Z.
O–Li+
+ + + O
O–Li+ PPh3 Br–
H
Li+ –O + Ph3PO + Li+Br–

O
(a) El dianión se prepara por tratamiento del ácido propanoico con 2 equivalentes de diiso- 833
propilamiduro de litio. La sal de fosfonio se obtiene por reacción del (E)-1,4-dibromo- PROBLEMAS ADICIONALES
2-buteno con 1 equivalente de trifenilfosfina seguida de la adición de diisopropilamidu-
ro de litio. Escriba las ecuaciones y los mecanismos correspondientes a la formación de
estos intermedios.
(b) El producto final deriva del ataque nucleófilo del dianión sobre la sal de fosfonio. Este
ataque genera un iluro que reacciona con el carbonilo del aldehído (reacción de Wittig).
Escriba el mecanismo de formación del producto final a partir de los reactivos que se
muestran en la figura.
18.51 El ácido 12-oxofitodienoico es un compuesto frecuente en las plantas. Este com-

puesto, cuya estructura se representa en la figura, es extremadamente sensible a los medios
ácidos o básicos. Los ácidos causan una isomerización (epimerización) en el carbono-13,
mientras que tanto los ácidos como las bases provocan la migración del doble enlace, dando
la ciclopentenona más sustituida.
O
13
O
COH
ácido 12-oxofitodienoico
(a) Dibuje las fórmulas estructurales de los dos isómeros del ácido 12-oxofitodienoico des-
critos antes.
(b) Este compuesto se sintetizó de forma que el doble enlace estaba protegido formando
parte de un sistema bicíclico. Proponga las fórmulas estructurales de los reactivos nece-
sarios para realizar las transformaciones que se muestran en el esquema siguiente. Cada
letra puede significar más de una etapa.
H O H O
A
H H OTHP
B
H O H O
C
O
H COH H OH
(c) El ácido 12-oxofitodienoico se obtiene a partir del compuesto bicíclico sintetizado en el
apartado (b) por una reacción de retro-Diels-Alder (Problema 17.5) realizada en pre-
sencia de (E )-1,2-dicianoeteno usado para desplazar el equilibrio en el sentido deseado.
Indique cómo este procedimiento da lugar al ácido 12-oxofitodienoico. ¿Cuál será el
otro producto mayoritario de la reacción?
18.52
(a) Hay dos mecanismos diferentes por los que los compuestos de partida que se muestran
a continuación pueden convertirse en el producto. Estos mecanismos difieren en el or-
den en el que tienen lugar las dos reacciones necesarias para dicha conversión.
I + CH2NH2 N
etanol
O
O O
O
¿Cuáles son los dos tipos de reacciones que tienen lugar en la transformación?
834 (b) Se llevó a cabo el siguiente experimento para intentar elucidar el orden en el que tenían
ENOLES Y ANIONES ENOLATO COMO lugar los dos tipos de reacciones.
I + O + CH2NH2
O
etanol
12 h
en la mezcla de reacción no aparece 1-iodohexano ni bencilamina;

el éster α,β-insaturado se recupera en su mayor parte inalterado
Dibuje un mecanismo completo de la reacción representada en la parte (a) que sea con-
sistente con el resultado del experimento descrito en la parte (b).
18.53 El espectro de resonancia magnética nuclear, de protón, del (E)-3-fenilpropenoato

de etilo se reproduce en la Figura 18.1. Asigne las bandas del espectro y analice cualquier
desdoblamiento que se observe. ¿Cómo puede explicarse la gran diferencia de desplaza-
miento químico entre los dos átomos de hidrógeno vinílicos?
18.54 El espectro de resonancia magnética nuclear, de carbono-13, del ácido (E)-2-bute-

noico presenta bandas a 18,0, 122,6, 147,5 y 172,3 ppm a campos más bajos que el TMS.
Asigne estas bandas a los átomos de carbono del ácido (E)-2-butenoico y explique cómo
pueden hacerse estas asignaciones. La Tabla 11.4 (p. 451) puede ser de utilidad.
500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

Figura 18.1 PPM(δ)
19
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN
ELECTRÓFILA AROMÁTICA
19.1 Aromaticidad 836

A Introducción. Estabilización por resonancia del benceno 836
B El sexteto aromático 837
C Reconocimiento de la aromaticidad mediante la espectroscopia de resonancia magnética
nuclear 841
D Aromaticidad de los aniones y cationes hidrocarbonados 842
19.2 Estructuras de Kekulé y nomenclatura de los compuestos aromáticos 844
19.3 C60. Buckminsterfullereno 847
A El descubrimiento de la estructura del C60 847
B Química del C60 849
19.4 Reacciones de sustitución electrófila aromática 851
A Observaciones experimentales en las reacciones de halogenación y nitración 851
B Mecanismo de la sustitución electrófila aromática 854
C Efecto de un sustituyente activador sobre la orientación en las sustituciones electrófilas
aromáticas 858
D Efecto de un sustituyente desactivador sobre la orientación en las sustituciones electrófilas
aromáticas 860
E Efectos estéricos en las sustituciones electrófilas aromáticas 862
19.5 Reacciones de sustitución aromática con carbocationes como electrófilos 865
A Alquilaciones de Friedel-Crafts 865
B Acilaciones de Friedel-Crafts 869
19.6 Reacciones de sulfonación de compuestos aromáticos 873
A Sulfonación. El trióxido de azufre como electrófilo 873
B Química de los ácidos sulfónicos y sus derivados 875
19.7 Reacciones de sustitución electrófila en compuestos aromáticos polisustituidos.
Reactividad y orientación 878
RESUMEN 880
1
ELECTRÓFILA AROMÁTICA Los hidrocarburos aromáticos contienen múltiples enlaces π pero, a diferencia de
los alquenos, no participan en reacciones de adición electrófila. Por el contrario,
experimentan sustituciones electrófilas, un ejemplo de las cuales se indica a conti-
nuación.
.. –
Br
..
..
..
..
H Br
..
H H H ..
H .. ..
H H H Br H Br
..
..
.. .. ..
..
Br Br
..
..
.. .. +
H H H H H H
H H H
reacción con el electrófilo desprotonación del hidrocarburo sustituido
intermedio catiónico
El hecho de que un elevado número de electrófilos reaccionen con los hidro-

carburos aromáticos hace que las sustituciones electrófilas aromáticas ocupen un
lugar destacado en síntesis orgánica. La estructura del compuesto aromático deter-
mina su reactividad y la regioselectividad de la reacción.
El presente capítulo se dedica al estudio de las sustituciones electrófilas aromá-
ticas y muestra cómo es posible predecir el producto mayoritario de este tipo de
procesos. También aborda el análisis del fenómeno de la aromaticidad y presenta
Ejercicios de la GdE un modelo que permite su descripción.
19.1 AROMATICIDAD
A. Introducción. Estabilización por resonancia del benceno
La vainilla y el aceite de Gaultheria procumbens son ejemplos representativos de
un tipo de aromas de origen vegetal que contienen sustancias calificadas de aro-
máticas debido a sus fragancias características:
O O
CH COCH3
OH
OCH3
OH
vainillina salicilato de metilo
componente de la componente del aceite
vainilla de Gaultheria procumbens
Cuando se elucidó la estructura de estos compuestos se comprobó que todos ellos

contenían bencenos sustituidos, por lo que, para distinguirlos del resto de los
hidrocarburos, el benceno y sus derivados fueron bautizados con el nombre de
compuestos aromáticos. Con el paso del tiempo, el término aromático ha ido in-
cluyendo a aquellos compuestos que presentan un comportamiento y unas propie-
dades químicas similares a las del benceno, a pesar de que éste no forme parte de
sus estructuras. Todos ellos poseen lo que se ha venido en llamar aromaticidad.
El concepto de aromaticidad todavía está sujeto a cierta polémica. En un prin-
cipio el calificativo de aromático aludía a la especial estabilidad, definida normal-
mente como energía de resonancia, de ciertos compuestos que no experimentaban
las reacciones de adición que podían esperarse de moléculas con un elevado grado 837
de insaturación (p. 15). La reactividad del benceno y de los bencenos sustituidos 19.1 AROMATICIDAD
difiere sustancialmente, pues, de la de otros tipos de compuestos y grupos funcio-
nales. Su estabilidad ya se ha puesto de manifiesto a lo largo de los capítulos ante-
riores en numerosas reacciones de los sustituyentes de los anillos aromáticos que
dejan a éstos inalterados. Así, mientras que un alqueno se puede hidrogenar a pre-
sión atmosférica y a temperatura ambiente utilizando una gran variedad de catali-
zadores, como paladio, platino o níquel (p. 329), es preciso recurrir a presiones y
temperaturas elevadas y catalizadores especiales para hidrogenar un sistema aro-
mático. El o-xileno, por ejemplo, sólo se convierte en una mezcla de cis y trans-1,2-
dimetilciclohexano a 100 °C y a 1000 psi (66 atm).
CH3 CH3 CH3

H2 (1000 psi)
+
5% Rh/C
CH3 100 °C CH3 CH3
o-xileno 9: 1
cis-1,3-dimetilciclohexano trans-1,3-dimetilciclohexano
El calor de hidrogenación (p. 311) del benceno es de – 49,8 kcal/mol, unas

36 kcal/mol inferior al que se podría esperar para el "1,3,5-ciclohexatrieno", un
hipotético anillo de seis miembros que contendría tres dobles enlaces localizados
(indicado alternando enlaces dobles cortos con enlaces simples largos). Este valor
esperado se obtiene de triplicar el calor de hidrogenación del ciclohexeno.
+ H2 H° = – 28,6 kcal/mol
catalizador
ciclohexeno ciclohexano experimental
+ 3 H2 H° = – 85,8 kcal/mol
catalizador
"1,3,5-ciclohexatrieno" ciclohexano calculado
+ 3 H2 H° = – 49,8 kcal/mol
catalizador
calor
benceno presión ciclohexano experimental
El benceno, pues, es 36 kcal/mol más estable de lo que cabría esperar para un com-
puesto con tres dobles enlaces en un ciclo de seis miembros. Este valor de 36 kcal/
mol recibe el nombre de energía de resonancia empírica (p. 741) del benceno y es
un reflejo de la estabilización del sistema aromático atribuible a la deslocalización
de los electrones π. La energía de resonancia de los compuestos aromáticos es pre-
cisamente la responsable de su baja reactividad si se compara con la de los enlaces
π de los alquenos y alquinos.
B. El sexteto aromático
En 1926, Sir Robert Robinson, un químico británico que colaboró activamente en
el desarrollo de los conceptos mecanísticos que nos permiten interpretar y racio-
nalizar las reacciones orgánicas, advirtió que todos aquellos compuestos que ha-
bían sido clasificados bajo el título de aromáticos poseían seis electrones situados
ya sea en orbitales π o en orbitales no enlazantes, en un anillo plano. El benceno,
naturalmente, era uno de ellos. Robinson sugirió que existía una especial estabili-
838
ELECTRÓFILA AROMÁTICA ψ6
ψ4 ψ5
energía
ψ2 ψ3
Figura 19.1 La combinación de los ψ1

seis orbitales atómicos 2p del benceno
da lugar a seis orbitales moleculares π,
tres enlazantes y tres antienlazantes.
dad asociada con lo que él denominó sexteto aromático. Además del benceno,
otros compuestos mostraban las propiedades que, como la resistencia a experi-
mentar adiciones, caracterizan el fenómeno de la aromaticidad.
N
..
benceno piridina
6 electrones π 6 electrones π en el sexteto
en el sexteto aromático aromático: el nitrógeno de la
piridina tiene un par de
electrones adicionales no enlazantes
y, por lo tanto, es una base
.. ..
S
..
N
H
tiofeno pirrol
4 electrones π 4 electrones π
y 2 electrones no enlazantes y 2 electrones no enlazantes
en el sexteto aromático en el sexteto aromático
Cuando la teoría del enlace alcanzó una mayor madurez resultó evidente que 839
el sexteto era realmente un número significativo que correspondía al número de 19.1 AROMATICIDAD
electrones que ocupan los tres orbitales moleculares enlazantes del benceno. Dada
la estabilidad de esta distribución parece razonable pensar que la separación de un
par de electrones, con la consiguiente formación de especies de carácter radicala-
rio, o su promoción a un orbital antienlazante de más alta energía deben ser pro-
cesos excepcionales y muy poco favorecidos. Así, el benceno tiene una capa de
orbitales moleculares llena que le confiere su estabilidad característica. A este res-
pecto puede ser oportuno recordar que el carácter tan sumamente poco reactivo
de un elemento como, por ejemplo, el neón se asocia al hecho de que su configu-
ración electrónica dispone de una capa llena de orbitales atómicos.
En 1931, el químico alemán Erich Hückel señaló qué otros números de electro-
nes satisfacían el requisito de las capas llenas en anillos pequeños o grandes y pro-
puso que cualquier polieno monocíclico conjugado que fuera plano y contuviera
(4n + 2) electrones π, donde n = 0, 1, 2 ..., poseería la estabilidad característica de
los compuestos aromáticos, enunciado que se conoce como regla de Hückel. Des-
de entonces se han sintetizado numerosos productos que han confirmado la pre-
dicción de Hückel.
El benceno es el compuesto aromático ideal. Tiene seis electrones π, (4n + 2) =
6 con n = 1. La hibridación de sus seis átomos de carbono es sp2, por lo que los án-
gulos de enlace de 120° forman un hexágono perfecto. La molécula es plana y,
puesto que todos los átomos del anillo son carbonos, no existen diferencias de po-
laridad. Por lo tanto, los electrones se deslocalizan homogéneamente sobre todo
el sistema.
El ciclobutadieno, un polieno cíclico conjugado con cuatro átomos de carbono
en el anillo, es inestable, mientras que el ciclooctatetraeno, un anillo de ocho esla-
bones, se comporta como un polieno:
ciclobutadieno ciclooctatetraeno
4 electrones π 8 electrones π
inestable reacciona como un polieno
ambos polienos conjugados no poseen
(4n + 2) electrones π y no son aromáticos
El ciclobutadieno tiene cuatro electrones π y no cumple, pues, con la condición de

los (4n +2) electrones π de la regla de Hückel. Hasta el momento, este compuesto
no se ha podido aislar, pero ha sido posible detectarlo por espectroscopia infrarro-
ja cuando se genera a temperaturas extremadamente bajas (de unos 4 K). La reac-
tividad del ciclooctatetraeno es la propia de un polieno. Su no planaridad (los
ángulos de un octágono regular son de 135°) impide la conjugación entre los do-
bles enlaces y sus ocho electrones π tampoco cumplen la condición de aromatici-
dad que impone la regla de Hückel. No se trata, pues, de un compuesto aromático.
Los anillos más grandes con dobles enlaces conjugados cis no pueden ser pla-
nos porque los ángulos de los correspondientes polígonos serían incluso superiores
a 135°. Si la estereoquímica de los dobles enlaces es trans los átomos de hidrógeno
se disponen hacia el interior del anillo, de manera que aparecen importantes inte-
racciones estéricas que impiden que el sistema sea plano. Únicamente los ciclos
grandes, de dieciocho o más átomos de carbono, minimizan estas interacciones y
sus propiedades son las propias de los compuestos aromáticos. Sin embargo, nin-
guno de estos anillos de gran tamaño, denominados anulenos, alcanza la estabili-
dad del benceno. El [18]anuleno se muestra a continuación.
840
ELECTRÓFILA AROMÁTICA H
H H
H H
H
[18]anuleno
plano
el [18]anuleno tiene (4n + 2) electrones π con n = 4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 600 500 400 300 200 100 0

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Figura 19.2 Espectros de resonan-
cia magnética nuclear de protón del 10
benceno y del 1,3,5,7-ciclooctate-
traeno. (The Aldrich Library of NMR 0 600 500 400 300 200 100 0
Spectra.) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
841
PROBLEMA 19.1
19.1 AROMATICIDAD
Indique de entre las siguientes especies cuál es aromática y cuál no lo es.

H
H B H
N N
(a) (b) (c)
O B B
O H N H
H
N
(d) (e) (f) N
N N
O
+ H
[Sugerencia: dibuje los orbitales de (c)]
C. Reconocimiento de la aromaticidad mediante la espectroscopia de resonancia

magnética nuclear
El criterio actual que permite calificar como aromático a un compuesto cíclico in-
saturado consiste en la detección de una corriente de anillo (p. 428) mediante la
espectroscopia de resonancia magnética nuclear. La comparación de los espectros
del benceno y del 1,3,5,7-ciclooctatetraeno (Figura 19.2) pone claramente de ma-
nifiesto el desapantallamiento de los átomos de hidrógeno del anillo bencénico. El
desplazamiento químico de los hidrógenos del 1,3,5,7-ciclooctatetraeno es similar
al de los hidrógenos vinílicos del ciclohexeno (Figura 11.7, p. 426). Esta diferencia
está de acuerdo con las hipótesis teóricas y las evidencias experimentales sobre el
carácter no aromático del polieno en el que los dobles enlaces están localizados.
Una de las pruebas más concluyentes de la existencia de una corriente de anillo
en los polienos cíclicos conjugados aparece en el espectro de resonancia magnética
de protón del [18]anuleno (p. 840). Su espectro presenta dos señales a δ 8,9 y δ –1,8
con una intensidad relativa de 2:1. La señal a campos bajos se asigna a los átomos
de hidrógeno de la parte exterior del anillo, situados en una zona desapantallada
100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
90 S
80
70
60
50
40
30
20
10
0 600 500 400 300 200 100 0

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
(The Aldrich Library of NMR Spectra) Figura 19.3
842 alrededor de la molécula. La señal a campos altos se asigna a los átomos de hidró-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS geno dirigidos hacia el interior del anillo, situados en este caso en una zona de ma-
yor apantallamiento creada por el campo magnético inducido. El [18]anuleno
satisface, pues, el criterio de aromaticidad exigido por la resonancia magnética nu-
clear.
PROBLEMA 19.2
Los hidrógenos de los carbonos sp2 del sulfuro de metilo y vinilo, CH3SCH=CH2,
aparecen a δ 4,95, 5,18 y 6,43. El espectro de resonancia magnética de protón del
tiofeno (p. 838) se muestra en la Figura 19.3. ¿Qué se puede concluir sobre el ca-
rácter aromático del tiofeno?
D. Aromaticidad de los aniones y cationes hidrocarbonados

Los iones, al igual que las moléculas neutras, también pueden tener carácter aro-
mático. Por ejemplo, el ciclopentadieno (pKa 15) resulta ser un ácido más fuerte
que otros alquenos y puede perder un protón en presencia del anión terc-butóxido:
CH3
CH3CO– K+
H CH3 –
..
H
H alcohol
terc-butílico
ciclopentadieno anión
pKa 15 ciclopentadienilo
4n + 2 = 6,
n=1
H
H –. . –
..
–
..
H –
..
–
..
H
H
formas resonantes del
anión ciclopentadienilo
La facilidad con la que el ciclopentadieno pierde un protón revela que el anión re-
sultante es particularmente estable, estabilidad que es debida a la deslocalización
de la carga. Sin embargo, si ésta fuera la única razón de su estabilidad, el catión
ciclopentadienilo, para el que se puede dibujar el mismo número de formas reso-
nantes, debería ser igualmente estable. Y no lo es. El anión ciclopentadienilo dis-
pone de seis electrones en un anillo plano que, de acuerdo con la regla de Hückel,
pueden deslocalizarse por todo el sistema. Por el contrario, el catión ciclopentadie-
nilo sólo posee cuatro electrones π ; no satisface, pues, la regla de Hückel y resulta
inestable.
– +
orbital p
vacío
orbitales p del anión ciclopentadienilo orbitales p del catión ciclopentadienilo

que ponen en evidencia la presencia que ponen en evidencia la presencia
de 6 electrones de tan sólo 4 electrones
(4n + 2, n = 1)
El cicloheptatrieno es un hidrocarburo cíclico con seis electrones π. No es aro- 843
mático porque uno de los carbonos del anillo tiene hibridación sp3, haciendo im- 19.1 AROMATICIDAD
posible la deslocalización electrónica a lo largo de todo el sistema. En consonancia
con su carácter no aromático, el cicloheptatrieno adiciona bromo para perder a
continuación bromuro de hidrógeno con facilidad. El compuesto cristalino que se
obtiene es insoluble en disolventes orgánicos apolares como el éter pero se disuel-
ve fácilmente en agua fría; además, cuando se añade nitrato de plata a esta solu-
ción aparece instantáneamente un precipitado de bromuro de plata. Por último,
cabe añadir que este compuesto funde y descompone a 203 °C. Todas estas obser-
vaciones sugieren que el compuesto monobromado experimenta la ionización que
se indica a continuación:
Br2
tetracloruro de carbono ∆
0 °C Br Br – HBr Br
H H H
H H H H
1,3,5-cicloheptatrieno dibromuro del
1,3,5-cicloheptatrieno,
resultante de una
adición 1,6
100%
AgNO3
AgBr
H2O
+ –
Br
bromuro de
cicloheptatrienilo,
bromuro de tropilio
descompone a 203 °C;
insoluble en disolventes orgánicos
apolares, soluble en agua
En otras palabras, el compuesto al que se ha hecho referencia es el bromuro de un

carbocatión estable conocido como catión tropilio. Su aromaticidad le proporcio-
na tal estabilidad que sorprendentemente el enlace carbono-bromo es iónico en Guía de Estudio
vez de covalente. Esq. Concept. 19.1
PROBLEMA 19.3
Proponga un mecanismo para la formación del bromuro de tropilio a partir del

1,3,5-cicloheptatrieno.
PROBLEMA 19.4
Además del producto resultante de una adición 1,6, ¿qué otros dibromuros del
1,3,5-cicloheptatrieno podrían formarse?
PROBLEMA 19.5
Dibuje el ion tropilio indicando el esqueleto σ de la molécula y los orbitales p que

pueden usarse para deslocalizar la carga. Incluya todos los electrones π disponi-
bles.
844 19.2 ESTRUCTURAS DE KEKULÉ Y NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS
Michael Faraday aisló el benceno en 1825 de los residuos de las fracciones gaseo-
sas del carbón. La fórmula estructural que se usa en la actualidad se debe al quí-
mico alemán August Kekulé. El propio Kekulé explicó que la sugirió en 1865 tras
un sueño en el que se le aparecieron filas de átomos girando con el movimiento de
una serpiente: "una de las serpientes se mordía la cola y giraba y giraba con sorna
ante mis ojos; desperté con esta visión en mi mente como si fuese un relámpago en
la oscuridad y dediqué el resto de la noche a evaluar las consecuencias de las hipó-
tesis que había soñado". Kekulé reconoció que las propiedades químicas del ben-
ceno no eran compatibles con la disposición alternada de enlaces sencillos y dobles
que su fórmula estructural implicaba. Por ello, en 1872 propuso la idea de que los
dobles enlaces no estaban localizados. Escribió las dos estructuras que ahora co-
nocemos con el nombre de formas resonantes del benceno (p. 77) para poner de
manifiesto la naturaleza cambiante de los dobles enlaces, una idea extremadamen-
te osada si se tiene en cuenta el estado de la química en aquel entonces, cuando los
electrones ni siquiera habían sido descubiertos.
Junto con el benceno se han ido aislando otros hidrocarburos aromáticos,
procedentes en su gran mayoría del alquitrán. Algunos de ellos se indican a conti-
nuación:
CH3 CH3 CH3

CH3
CH3
metilbenceno 1,2-dimetilbenceno 1,3-dimetilbenceno
tolueno o-xileno m-xileno
CH3
CH3
1,4-dimetilbenceno naftaleno bifenilo
p-xileno
antraceno fenantreno pireno
El benceno, el resto de los hidrocarburos aromáticos y sus alquil derivados reciben

el nombre genérico de arenos. Hay, además, toda una serie de compuestos aromá-
ticos que contienen nitrógeno, oxígeno o azufre. De entre éstos, los que poseen al-
gún heteroátomo formando parte del anillo aromático (piridina, quinolina, indol y
tiofeno) se denominan compuestos heterocíclicos.
4 5 4 4 3
3 5 6 3 5
2
2 6 7 2 6 N 1
N N S
8 7
1 1 H
piridina quinolina indol tiofeno
845
OH OH OH OH
19.2 ESTRUCTURAS DE KEKULÉ Y
CH3 OH NOMENCLATURA DE LOS
COMPUESTOS AROMÁTICOS
CH3
fenol o-cresol p-cresol 1-naftol 2-naftol
α-naftol β-naftol
Otros compuestos aromáticos se nombran como producto de la sustitución del

benceno o de alguno de los que se acaban de citar. El nombre de los sustituyentes
precede entonces al del compuesto modelo, indicando con números su localización
relativa. En el caso de los derivados del benceno se utilizan los prefijos orto, meta
y para para indicar las relaciones 1-2, 1-3 y 1-4 entre dos sustituyentes. Los siguien-
tes ejemplos ilustran estas reglas.
Br Cl CH3
Cl I
bromobenceno 1,4-diclorobenceno 4-yodotolueno
p-diclorobenceno p-yodotolueno
el grupo metilo determina
el carbono 1
OH OH OH
Br Br NO2
Br CH3 CH3
2,4,6-tribromofenol 4-metil-2-nitrofenol 4-metil-1-naftol
el grupo OH determina
el carbono 1
4 3 4 4
3 CH3 3
5 5
5 2
S 2 CH3
6 2
1 6 N
N 1
1 7
H
2-feniltiofeno 3-metilpiridina 2-metilindol
Algunos de los compuestos citados contienen más de un anillo aromático. El

bifenilo (p. 844), por ejemplo, tiene dos anillos conjugados entre sí unidos por un
enlace sencillo. También puede ocurrir que los anillos aromáticos compartan uno
o más enlaces; tal es el caso del naftaleno, antraceno, fenantreno y pireno. En estos
casos se habla de sistemas fusionados o de hidrocarburos aromáticos policíclicos.
Las formas resonantes de los hidrocarburos aromáticos fusionados difieren li-
geramente de las del benceno. Por ejemplo, las estructuras de Kekulé o fórmulas
estructurales con enlaces sencillos y dobles localizados que pueden proponerse
como formas resonantes del naftaleno no son equivalentes.
846 par de electrones π
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS compartidos por ambos anillos
formas resonantes del naftaleno
La no equivalencia de las formas resonantes de los hidrocarburos aromáticos

policíclicos se refleja en sus propiedades químicas. Así, los anillos del antraceno y
del fenantreno presentan una reactividad muy diferenciada. En el caso del antrace-
no el anillo central es especialmente reactivo: la adición de anhídrido maleico, por
ejemplo, da lugar a un aducto de Diels-Alder, una reacción en la que los dos dobles
enlaces centrales se comportan como si se tratase de un dieno clásico:
O
O O
H
O
+ O H
102 °C
2h
O
antraceno anhídrido maleico aducto de Diels-Alder

del antraceno y del anhídrido maleico
67%
Es importante resaltar que cuando el anhídrido maleico reacciona con el anillo

central los anillos laterales mantienen su carácter aromático.
De igual manera, el bromo reacciona con las posiciones centrales del antraceno
en un proceso semejante a una adición 1,4 a un dieno:
Br H
8 9 1
7 2 Br2
6 3
∆
5 10 4
H Br
antraceno 9,10-dibromo-9,10-dihidroantraceno
El anillo central del fenantreno es también el más reactivo. La mayor parte de

las formas resonantes que pueden escribirse para el fenantreno poseen un doble
enlace localizado entre los átomos 9 y 10 (la numeración habitual de los carbonos
del fenantreno se indica a continuación). El bromo se adiciona a estas posiciones
como si se tratase de un simple alqueno (p. 337):
5 7
4 Br2
8
3 cloroformo
éter dietílico Br
2 9 ~10 °C
1 10 H
Br H
fenantreno 9,10-dibromo-9,10-dihidrofenantreno
Por todo ello y aunque siempre es posible hablar en términos teóricos de nive-
les de energía molecular y de deslocalización de electrones, las estructuras de Ke-
kulé con sus enlaces sencillos y dobles alternados resultan muy útiles para 847
comprender y racionalizar la química de los compuestos aromáticos. Así, ha resul- 19.3 C60. BUCKMINSTERFULLERENO
tado imposible sintetizar estructuras en las que sería acertado hablar de deslocali-
zación de electrones pero para las que no se pueden escribir estructuras de Kekulé.
Por estas razones se ha preferido utilizar las estructuras de Kekulé para dibujar el
benceno y evitar la convención de un círculo inscrito en un hexágono que en oca-
siones sirve para representarlo.
PROBLEMA 19.6
NO2 CH2CH3
CH3
(a) (b) (c)
NO2 NO2
CH3
OH CH3 CH3CCH3
Cl
(d) (e) (f)
Cl Cl NO2
PROBLEMA 19.7
Represente los siguientes compuestos:

(a) 2,4-dinitrofenol (b) 2,4,6-trimetilpiridina (c) 8-hidroxiquinolina
(d) 2,4,6-trinitrotolueno (TNT) (e) 4-bromo-2-metilnaftaleno
(f) 4,4'-dibromobifenilo (g) 8-metil-1-naftol (h) 3-etiltiofeno
(i) 2,4-dibromo-1-pentilbenceno
PROBLEMA 19.8
Dibuje las formas resonantes del fenantreno. Razone por qué es plausible espe-
rar que el enlace 9,10 del fenantreno tenga un carácter de doble enlace más acu-
sado que los demás enlaces.
19.3 C60. BUCKMINSTERFULLERENO
A. El descubrimiento de la estructura del C60

En 1985 Harold Kroto de la University of Sussex y Richard Smalley de la Rice
University anunciaron el descubrimiento de estructuras estables que únicamente
contenían átomos de carbono. El descubrimiento sobrevino en una serie de expe-
rimentos en los que se pretendía estudiar la conversión de carbono gaseoso en par-
tículas (es decir, en hollín), un proceso que se cree que tiene lugar en las estrellas.
La más abundante y estable de las nuevas estructuras fue una molécula de fórmula
C60 que inmediatamente atrajo la imaginación de los químicos y que desde enton-
ces ha sido objeto de un estudio intensivo. Esta especie es una nueva forma del car-
bono que se añade a las dos ya conocidas, grafito y diamante (Figura 19.4). A
diferencia de éstas, la nueva especie está constituida por moléculas discretas y no
por redes de átomos de carbono.
En el caso del grafito los átomos de carbono forman capas que recuerdan a hi-
drocarburos policíclicos aromáticos. Estas capas se mantienen unidas por interac-
ciones de van der Waals (p. 33), razón por la cual se deslizan unas sobre otras
848
Figura 19.4 Estructuras tridimensio-

nales del grafito (izquierda) y del dia-
mante (derecha).
cuando se aplica una presión. Esta propiedad hace del grafito un lubricante seco.
Por otra parte las "puntas" de los lápices están hechas de una mezcla de grafito y
una cola que les confiere la dureza necesaria para soportar la presión de la escri-
tura. La proporción de cola determina la dureza del lápiz. Así pues, cuando escri-
bimos vamos dejando una traza de grafito sobre el papel.
En el caso del diamante los átomos de carbono están unidos covalentemente
mediante enlaces σ. Se forma de esta manera una red tridimensional que propor-
ciona una gran rigidez y dureza que hacen que los diamantes se encuentren entre
los sólidos más duros que se conocen y que se usen industrialmente para cortar
otros materiales.
Cuando el hollín que se forma en los experimentos antes mencionados se extrae
con benceno se obtienen soluciones de color rojo. Su purificación cromatográfica
permite aislar dos especies en una proporción de 5:1. La especie mayoritaria es C60,
cuyo peso molecular de 720 uma se puede determinar mediante espectrometría de
masas; la especie minoritaria, de un peso de 840 uma, es C70. El C60 puro es un só-
lido de color mostaza, soluble en los disolventes orgánicos comunes (cuando se uti-
liza benceno y tolueno se obtienen soluciones de un color rojo magenta); el color
rojo de las soluciones bencénicas del extracto de hollín se debe al C70. Hay que
añadir que si bien es cierto que ambos compuestos se disuelven en la mayoría de
los disolventes orgánicos, siempre lo hacen lentamente, lo cual es un indicio de que
su empaquetamiento cristalino es muy bueno. Por último se debe señalar que sus
puntos de fusión son muy elevados.
En el caso del C60, el espectro de resonancia magnética nuclear de carbono-13
muestra un solo pico a 142,68 ppm, como era lógico esperar para una especie en la
que todos los átomos de carbono son equivalentes. La estructura que se ha sugeri-
do para el C60 es parecida a la de una pelota de fútbol o, más correctamente, a la
de un icosaedro truncado (Figura 19.5). Cada átomo de carbono ocupa el vértice
de un anillo de cinco miembros y dos anillos de seis miembros que contienen tres
dobles enlaces. La unidad básica del C60 puede resumirse en el siguiente fragmen-
to estructural:
849
19.3 C60. BUCKMINSTERFULLERENO
Figura 19.5 El buckminsterfullereno

y una pelota de fútbol (la representa-
ción del buckminsterfullereno ha sido
dibujada con el CSC Chem 3DTM, una
parte del CSC ChemOfficeTM. Impreso
con permiso de la Cambridge Scienti-
fic Computing, Inc., Cambridge, MA).
La especie C60 ha recibido el nombre de buckminsterfullereno en honor de Buck-

minster Fuller, inventor de las estructuras arquitectónicas basadas en cúpulas geo-
désicas. En general, el término fullereno engloba a todas aquellas estructuras
constituidas por anillos de cinco y seis miembros; el C70, por ejemplo, es otro fulle-
reno.
El desarrollo de métodos adecuados de síntesis (vaporización del grafito con
láser) y purificación de C60 ha permitido abordar el estudio de su reactividad, que
se comenta a continuación.
B. Química del C60

Los estudios que se han llevado a cabo indican que el C60 no es un compuesto aro-
mático en el mismo sentido que el benceno. La señal, por ejemplo, de su espectro
de resonancia magnética de carbono-13 a 142,68 ppm es más propia de un sistema
aromático tensionado que de una molécula como el naftaleno, cuyo espectro
muestra un pico a 133,7 ppm.
El C60 experimenta reacciones de adición a sus dobles enlaces. Por ejemplo, re-
acciona fácilmente con bromo:
Br 2
C 60 C 60 Br 2 + C 60 Br 4
25 °C
También reacciona con cloro, aunque a temperaturas superiores:

Cl 2
C 60 C 60 Cl n
> 300 °C
n ≈ 24 – 36
Cuando el compuesto clorado se trata con hidróxido de potasio en metanol se ob-
tiene un producto cuyo espectro de resonancia magnética de protón muestra un
pico amplio a δ 3,7. Este hecho sugiere que ha tenido lugar una sustitución nucleó-
fila del cloro por metóxido:
C 60 Cl n + CH 3 OH + KOH C 60(OCH 3) n + K + Cl –
metanol
El producto resultante tiene un peso molecular de 1526 uma que corresponde a
una fórmula molecular de C60(OCH3)26.
El tamaño y la simetría de C60 dificultan el conocimiento detallado de los cen-
tros que han tomado parte en una reacción y el resultado de la misma. Para sosla-
850 yar estos problemas se ha recurrido a la preparación de derivados cristalinos que
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS pueden estudiarse mediante rayos X. El primero de estos productos en ser prepa-
ELECTRÓFILA AROMÁTICA rado fue un aducto de tetraóxido de osmio:
CH3 CH3
CH3CCH3 CCH3
CH3
O N
O
C60 + OsO4 + C60 Os
N O N
O CH3
1 equiv. 2 equiv.
CCH3
CH3
Su espectro de rayos X muestra claramente que el tetraóxido de osmio se adiciona

a un doble enlace compartido por dos anillos de seis miembros. Asimismo, permitió
confirmar la estructura de icosaedro truncado que se había postulado (Figura 19.6).
Ningún químico puede contemplar la estructura del C60 sin imaginar algún
compuesto encapsulado en su interior. Cuando el grafito se empapa de una solu-
ción de una sal metálica, se seca y se vaporiza, una parte de las moléculas de C60
que se forman contienen iones metálicos dentro. Por ejemplo, cuando se trata el
grafito con una solución acuosa de cloruro de lantano, se seca y se vaporiza, se de-
tectan mediante espectrometría de masas unas especies que corresponden a molé-
culas de C60 que contienen un ion lantano. Este compuesto se formula como La
@ C60, donde"@" indica que la especie que se describe está encapsulada por el fu-
llereno. Hoy en día todavía es motivo de debate la naturaleza de las interacciones
que se establecen entre el ion y los electrones π del fullereno.
El descubrimiento accidental de C60 es un ejemplo más de la importancia de la
investigación básica. En este caso el hallazgo de unos resultados inesperados ha te-
nido unas consecuencias imprevisibles y ha abierto un campo completamente nue-
vo en la investigación de nuevos materiales con una química diferente.
N2 N1
03
0S
02 01
Figura 19.6 Modelo de la estructura

cristalina del aducto C60-tetraóxido de
osmio con dos moléculas de 4-terc-
butilpiridina formando un complejo
con el átomo de osmio determinada
por rayos X. (Reproducido con per-
miso de "Crystal Structure of Osmyla-
ted C60: Confirmation of the Soccer
Ball Framework" Joel M. Hawkins et
al., Science, 1991, 253, 312-313.
Copyright © 1991 por AAAS)
19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA AROMÁTICA 851
19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
A. Observaciones experimentales en las reacciones de halogenación y nitración ELECTRÓFILA AROMÁTICA
El benceno es un compuesto rico en electrones y a la vez inerte ante las reacciones

de adición porque éstas sólo tendrían lugar a costa de destruir el sexteto cíclico de
electrones que es, precisamente, la razón de su gran estabilidad. Sin embargo, el
benceno y en general los hidrocarburos aromáticos experimentan ataques de elec-
trófilos que conducen a la sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por la es-
pecie atacante. Estas reacciones reciben el nombre de sustituciones electrófilas
aromáticas.
El benceno, por ejemplo, reacciona con bromo en presencia de un catalizador,
ya sea hierro o un ácido de Lewis como el cloruro de aluminio, dando mayoritaria-
mente bromobenceno (también se obtienen pequeñas cantidades de o-dibromo-
benceno y p-dibromobenceno) y bromuro de hidrógeno:
Br Br Br
Br
+ Br2 + + + HBr
Fe o AlCl3
∆
Br
benceno bromobenceno p-dibromobenceno o-dibromobenceno
mayoritario minoritario trazas
De forma parecida, el benceno se convierte en nitrobenceno cuando se trata

con ácido nítrico en ácido sulfúrico concentrado:
NO2
+ HONO2 + H2O
H2SO4
~60 °C
benceno ácido nítrico nitrobenceno
La naturaleza de los sustituyentes de un compuesto aromático determina su

reactividad. La transformación, por ejemplo, de benceno en bromobenceno se lle-
va a cabo en presencia de un ácido de Lewis como catalizador y a temperaturas de
unos 80 °C. Por el contrario, una solución diluida de bromo en ácido acético a tem-
peratura ambiente es suficiente para bromar el fenol, mayoritariamente en la po-
sición para:
OH OH OH
Br
+ Br2 + + HBr
ácido acético
30 °C
Br
fenol p-bromofenol o-bromofenol
88% 12%
En este último caso el medio de reacción juega un papel importante. Así, si el fenol
se trata con bromo acuoso se forma inmediatamente 2,4,6-tribromofenol. Esta di-
ferencia de comportamiento puede entenderse si se advierte que el fenol está en
equilibrio con el anión fenolato y que éste es mucho más reactivo frente a los ata-
ques electrófilos que el propio fenol:
852
OH OH
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN Br Br
+ Br2 + HBr
H2O
20 °C
Br
fenol 2,4,6-tribromofenol
El 2,4,6-tribromofenol es menos soluble en agua que el fenol y precipita en el me-

dio de reacción. La reacción es tan rápida que a menudo se utiliza como método
de análisis cualitativo de fenoles.
PROBLEMA 19.9
Dadas dos soluciones de fenol en agua y ácido acético, ¿en cuál de ellas es mayor
la concentración del ion fenolato?
PROBLEMA 19.10
El anión fenolato reacciona con electrófilos más fácilmente que el propio fenol
porque la carga positiva que aparece en el intermedio resultante del ataque elec-
trófilo está mejor estabilizada por resonancia. El mecanismo general de la bro-
mación se ha descrito en el apartado "Consideraciones previas" al principio de
este capítulo. Estudie los intermedios que se forman cuando el bromo ataca la
posición para de un fenol y de un ion fenolato. ¿Cuál está mejor estabilizado por
resonancia? ¿Por qué? ¿Qué efecto determina las velocidades relativas de las re-
acciones de bromación del fenol y del fenolato?
Algunos sustituyentes dificultan la introducción de un segundo grupo sobre el

anillo aromático. Por ejemplo, la nitración del nitrobenceno necesita condiciones
más enérgicas que la del benceno (p. 851). Es preciso ahora utilizar ácido nítrico
fumante y trabajar a una temperatura de 100 °C:
NO2 NO2
+ HONO2 (fumante) + H2O

H2SO4
100 °C NO2
nitrobenceno ácido nítrico m-dinitrobenceno
88%
El segundo grupo nitro entra en posición meta respecto al primero.

Por otro lado, el fenol se nitra con ácido nítrico diluido a temperatura ambien-
te. En este caso se obtiene una mezcla de o- y p-nitrofenol.
OH OH
OH
NO2
+ HONO2 + + H2O
H 2O
20 °C
NO2
fenol ácido nítrico p-nitrofenol o-nitrofenol
60% 40%
De los resultados que se acaban de mencionar se infieren dos importantes

conclusiones. En primer lugar, la presencia de un grupo sobre el anillo aromático
puede facilitar o dificultar la introducción de un nuevo sustituyente. Se dice que 853
un grupo es un activador o que activa el anillo cuando facilita la introducción de 19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
un nuevo sustituyente en una sustitución electrófila aromática; el hidroxilo del fe-
nol es un ejemplo de grupo activador. Si, por el contrario, el efecto del grupo pre-
sente en el anillo es exactamente el opuesto, es decir, si hace más difícil la
sustitución electrófila aromática se dice que el grupo desactiva el anillo o que es
un desactivador; el grupo nitro es un caso de grupo desactivador.
La segunda conclusión a la que se aludía se refiere a la influencia que el grupo
presente en el anillo ejerce sobre la posición que ocupa el nuevo sustituyente.
Cuando el fenol experimenta una sustitución electrófila, el nuevo sustituyente se
coloca en orto o para respecto al hidroxilo. Se dice entonces que el hidroxilo es un
director orto-para o, más sencillamente, que orienta a orto-para. En cambio, el
grupo nitro orienta a meta y se dice que es un director meta.
Por lo tanto, los sustituyentes de un anillo aromático pueden clasificarse como
directores orto-para o meta. Un grupo alquilo, por ejemplo, dirige básicamente a
las posiciones orto-para, tal y como se pone de manifiesto en la nitración del etil-
benceno:
CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3

NO2
+ HONO2 + +
H2SO4
20-30 °C NO2
NO2
etilbenceno ácido nítrico o-nitroetilbenceno p-nitroetilbenceno m-nitroetilbenceno
45% 48% 7%
Los productos mayoritarios de esta reacción, el o- y el p-nitroetilbenceno, se ob-

tienen aproximadamente en la misma proporción. El producto sustituido en meta
es minoritario. Por otra parte, el m-nitrobenzoato de metilo es el producto mayo-
ritario de la nitración del benzoato de metilo:
O O
COCH3 COCH3
+ HONO2
H2SO4
5-15 °C NO2
benzoato ácido nítrico m-nitrobenzoato de metilo
de metilo ~85%
Resulta evidente que un grupo éster dirige a meta. Es importante señalar que esta
reacción no requiere condiciones experimentales tan drásticas como las que son
necesarias para nitrar el nitrobenceno.
La Tabla 19.1 clasifica los diferentes grupos funcionales de acuerdo con su com-
portamiento en las reacciones de sustitución electrófila. Si se exceptúa a los haló-
genos, los demás grupos directores orto-para son activadores. Todos ellos, salvo
los grupos alquilo, se caracterizan por poseer como mínimo un par de electrones
no enlazantes sobre el átomo directamente unido al anillo aromático. Todos los
grupos que orientan a meta desactivan el anillo aromático. Desde un punto de vis-
ta estructural, el átomo directamente unido al anillo es electrónicamente deficita-
rio, es decir, soporta una densidad de carga positiva.
Las Tablas 19.2 y 19.3 (pp. 880 y 881) resumen los diferentes tipos de electrófi-
los que reaccionan con compuestos aromáticos y la regioselectividad de estos pro-
cesos.
En la siguiente sección se aborda el estudio del mecanismo que se propone para Guía de Estudio
explicar las reacciones de sustitución electrófila. Esq. Concept. 19.2
854 Tabla 19.1 Sustituyentes de los anillos aromáticos clasificados como directores orto,
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS para y meta
ELECTRÓFILA AROMÁTICA Directores orto-para Directores meta
+
N(CH3)2 muy N(CH3)3 muy
NH2 activadores NO2 desactivadores
OH C N
OCH3 SO3H
O O
NHCCH3 CH
O O
OCCH3 CCH3
O
R COH
O
Cl, Br, I desactivadores COCH3
débiles
O
CNH2
NH3+
PROBLEMA 19.11
Complete las siguientes ecuaciones.

O
OCH3 CCH3
Br2 HNO3
(a) (b)
Fe H2SO4
O O
COH NHCCH3 CH3CHCH3
Br2 HNO3 HNO3

(c) (d) (e)
Fe H2SO4 H2SO4
B. Mecanismo de la sustitución electrófila aromática
El bromo y los ácidos fuertes son electrófilos que permiten introducir nuevos susti-
tuyentes en un anillo aromático. En el caso del bromo es necesario utilizar un ácido
de Lewis a menos que el anillo esté fuertemente activado. Es suficiente, por ejem-
plo, con añadir una pequeña cantidad de hierro al matraz de reacción (p. 851). El
hierro, en contacto con el bromo, se oxida dando bromuro de hierro(III), un ácido 855
de Lewis. Este ácido de Lewis se coordina con los electrones no enlazantes del bro- 19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
mo y polariza el enlace bromo-bromo, con lo que uno de los átomos de bromo se
vuelve más electrófilo y el otro mejor grupo saliente:
3 Br2 + 2 Fe 2 FeBr3
bromo hierro bromuro de hierro (III)
un ácido de Lewis
Br Br
Br Br Fe Br Br Br Fe Br
Br Br
complejo de bromo con el
ácido de Lewis
Los electrones π del benceno atacan al átomo de bromo sobre el que se está desa-
rrollando una carga positiva; se forma un enlace covalente entre éste y un átomo
de carbono del benceno y el segundo átomo de bromo queda unido al ácido de
Lewis:
Primera y segunda etapa de una sustitución electrófila aromática
Br
δ+ δ–
Br Br Fe Br
Br
formación del electrófilo;
los electrones π del anillo
atacan al electrófilo polarizado
lenta
H H H
H Br H Br H + Br
H H H –
FeBr4
H + H H + H H H
H H H
formas resonantes del intermedio catiónico
en la reacción del benceno
con un átomo de bromo electrófilo
Se obtiene entonces un catión que posteriormente pierde con facilidad un protón,

regenerándose el sistema aromático. El ion bromuro (o FeBr4–) es un base sufi-
cientemente fuerte como para captar el protón que se libera:
856
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
ELECTRÓFILA AROMÁTICA Tercera etapa de una sustitución electrófila aromática
Br ..
Br
– Br
..
..
H ..
+ HBr
rápida
+ H
desprotonación bromobenceno
Las etapas que se acaban de describir constituyen la columna vertebral del

mecanismo de cualquier sustitución electrófila aromática.
1. La especie atacante, polarizada o completamente ionizada, es electrónicamen-
te deficiente, es decir, es un electrófilo.
2. El anillo aromático se comporta como un nucleófilo que ataca al reactivo elec-
trófilo, formándose un intermedio carbocatiónico.
3. El carbocatión pierde un protón y se regenera el sistema aromático. En el pro-
ducto final un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un nuevo sustitu-
yente.
La formación del intermedio carbocatiónico es la etapa limitante en la mayoría
de las reacciones de sustitución electrófila aromática.
La energía de activación de la primera etapa es elevada porque la formación
del intermedio carbocatiónico implica la pérdida de la aromaticidad del anillo ben-
cénico (Figura 19.7). La posterior pérdida de un protón es una etapa rápida porque
se regenera el sexteto cíclico de electrones.
H
–
Br + FeBr4
+ H
energía libre
δ+ δ–
+ Br Br FeBr3 Br
+ FeBr3 + HBr
Figura 19.7 Diagrama de energía

(perfil de reacción) de la bromación
del benceno. coordenada de reacción
Es posible verificar que esta segunda etapa no es el paso limitante de la reac- 857
ción con tan solo sustituir los átomos de hidrógeno del sistema aromático por deu- 19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
terios. Deuterio e hidrógeno son átomos químicamente similares porque ambos
poseen un protón y un electrón, pero sus masas son diferentes: la masa del deuterio
es el doble de la del hidrógeno.
Es conveniente recordar que la rotura de un enlace covalente supone que su
energía vibracional alcanza el valor de la energía de disociación (p. 70). La energía
vibracional es inversamente proporcional a de las masas de los átomos que forman
el enlace, es decir, es menor cuanto mayor es la masa de los átomos del enlace (p.
397). En consecuencia la energía del estado vibracional fundamental de un enlace
carbono-deuterio es inferior a la del enlace carbono-hidrógeno equivalente. Esta
es la razón por la que una reacción que implica la rotura de un enlace carbono-hi-
drógeno tiene una energía de activación inferior que la análoga en la que el hidró-
geno ha sido sustituido por un deuterio y, por lo tanto, es más rápida. Así pues, si
el cambio de benceno, C6H6, por benceno deuterado, C6D6, no afecta a la veloci-
dad de una sustitución electrófila aromática, puede afirmarse que la etapa en la
que se pierde un protón del intermedio carbocatiónico no es el paso limitante de
la reacción.
Experimentalmente, por ejemplo, no se ha detectado ninguna diferencia en las
velocidades de nitración del benceno, C6H6, y del benceno deuterado, C6D6. Un
resultado experimental que confirma que la rotura del enlace carbono-hidrógeno
no es la etapa limitante de esta reacción.
El electrófilo de la reacción de nitración que se acaba de comentar es el catión
nitroílo o ion nitronio, NO2+. El catión nitroílo se genera en el medio de reacción
por protonación del ácido nítrico por el ácido sulfúrico seguida de la pérdida de
una molécula de agua:
Formación del catión nitroílo (ion nitronio)

..
O H
..
..
N O ..
O H
..
..
..
.. ..
– + + ..
O H O
..
SO3H N O
.. –
..
O SO3H
..
..
– +
O H ..
..
..
ácido conjugado anión hidrogenosulfato,

del ácido nítrico base conjugada del
con un buen grupo ácido sulfúrico
saliente (H 2O)
O
..
..
H
..
+
N + O
..
H
O
..
..
catión nitroílo
La reacción del NO2+ con los electrones π del anillo aromático da lugar a un inter-
medio carbocatiónico que pierde un protón para regenerar el sexteto aromático:
858
ELECTRÓFILA AROMÁTICA Reacción de nitración
..
..
..
+ –
N O
..
O NO2
..
..
..
+ H
N B
..
+ HB +
O H
..
..
+
benceno intermedio nitrobenceno

carbocatiónico
Los ácidos también reaccionan con los sistemas aromáticos. Por ejemplo, cuan-
do se trata benceno monodeuterado (dueteriobenceno) con ácido sulfúrico a tem-
peratura ambiente, los átomos de deuterio acaban siendo sustituidos por
hidrógenos:
H H
H D H H
H2O
H H H2SO4 H H
25 °C
H H
benceno monodeuterado benceno
(deuteriobenceno)
Intercambio de átomos de hidrógeno mediante catálisis ácida
H
..
O
H H H
..
H
H D H D H H
+ H H..
+
H O + D O
..
H
H H
H H H + H H H
H H H
A la vista de estos resultados parece lógico pensar que la protonación y desproto-

nación de un anillo aromático en medio ácido es un proceso ininterrumpido. El he-
cho de que el material de partida y el producto final sean idénticos hace que esta
Guía de Estudio reacción pase desapercibida a menos que, como se acaba de ver, se utilicen com-
Esq. Concept. 19.3 puestos marcados con isótopos del hidrógeno.
C. Efecto de un sustituyente activador sobre la orientación en las sustituciones

electrófilas aromáticas
El mecanismo propuesto en la sección anterior también debe dar cuenta del efecto
orientador que los diferentes grupos presentes en un anillo aromático ejercen en
las sustituciones electrófilas aromáticas. En otras palabras, debe ser capaz de ex- 859
plicar su regioselectividad. 19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
El problema de la regioselectividad de una reacción ya se ha planteado en casos
anteriores como, por ejemplo, la adición de bromuro de hidrógeno al propeno (p.
145), la formación de alquenos vía procesos de eliminación (p. 292) o la reacción
del diborano con dobles enlaces (p. 326). En todos ellos la comparación de los po-
sibles estados de transición permitía racionalizar el comportamiento observado.
Así, se asumía que la diferencia de energía entre los posibles estados de transición
determinaba el resultado de la reacción, de manera que el producto mayoritario
era aquel que poseía un estado de transición de menor energía.
Este mismo criterio también es válido para racionalizar la regioselectividad de
las sustituciones electrófilas aromáticas. A continuación se muestra cómo la eva-
luación de las energías relativas de los diferentes estados de transición permite
predecir el producto o productos mayoritarios de la reacción, asumiendo que la es-
tructura y las características de los estados de transición son equiparables a las de
los correspondientes intermedios carbocatiónicos.
Cuando el bromo reacciona con el fenol pueden obtenerse tres bromofenoles
diferentes que se distinguen por la posición relativa (orto, meta o para) que ocupa
el átomo de bromo respecto al grupo hidroxilo. Las formas resonantes de los inter-
medios carbocatiónicos resultantes de la adición de un átomo de bromo a cada una
de estas posiciones se indican a continuación:
H .. H .. H .. H
O O O O
..
..
..
..
.. .. .. ..
+ +
Br Br Br Br
..
..
..
..
..
..
..
..
H H H H
+
+ H
principal
forma resonante
H .. H .. H ..
O O O
..
..
..
+ H +
.. .. ..
Br Br Br
..
..
..
.. .. ..
H H + H
H .. H .. H .. H ..
O O O O
..
..
..
+
+
+
H +
.. .. .. ..
H Br H Br H Br H Br
..
..
..
..
.. .. .. ..
principal
forma resonante
formas resonantes de los intermedios catiónicos que resultarían del ataque de un
átomo de bromo a las posiciones orto, meta y para del fenol
En este punto es conveniente recordar que la estabilidad de una estructura se

relaciona con el número de formas resonantes que pueden escribirse y que, entre
ellas, aquellas en las que todos los átomos disponen de ocho electrones están espe-
cialmente favorecidas.
En el caso que nos ocupa el número de formas resonantes que pueden escribir-
se para los intermedios carbocatiónicos resultantes del ataque del bromo a las po-
siciones orto y para es mayor que el que puede escribirse para el intermedio
860 resultante del ataque del bromo a la posición meta. Además, una de las formas re-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS sonantes de los intermedios con el electrófilo en orto o para cumple con la condi-
ción de que todos sus átomos poseen el octete electrónico, condición que no
alcanza ninguna de las formas resonantes del intermedio que se obtiene cuando el
ataque tiene lugar en la posición meta. Así pues, no resulta descabellado concluir
que los estados de transición que conducen a los intermedios de los fenoles susti-
tuidos en orto y para son más estables que el que conduce al del fenol sustituido en
meta y que, por lo tanto, aquéllos serán los productos mayoritarios de la reacción.
Las conclusiones que se desprenden del caso anterior pueden generalizarse a
todos aquellos sustituyentes que dispongan de un átomo con un par de electrones
no enlazantes directamente unido al anillo aromático.
Por otro lado, cualquier grupo alquilo también estabiliza mejor los intermedios
carbocatiónicos resultantes de los ataques a las posiciones orto y para.
CH3 .. CH3 .. CH3 ..

Br Br + Br
..
..
..
..
..
..
H H H
+
+ H
principal
forma resonante
CH3 CH3 CH3
+ H +
.. .. ..
Br Br Br
..
..
..
.. .. ..
H H + H
CH3 CH3 CH3
+
+
H +
.. .. ..
H Br H Br H Br
..
..
..
.. .. ..
principal
forma resonante
átomo de bromo a las posiciones orto, meta y para del tolueno
En definitiva, la diferente estabilización de los posibles intermedios que causa

o induce un grupo presente en el anillo explica su carácter director u orientador.
D. Efecto de un sustituyente desactivador sobre la orientación en las

sustituciones electrófilas aromáticas
La presencia de un grupo fuertemente desactivador sobre el anillo hace aumentar
la energía de los intermedios carbocatiónicos y dificulta cualquier sustitución elec-
trófila aromática. El intermedio que ahora se obtiene por ataque a la posición
meta resulta ser el más favorecido porque está menos desestabilizado. Es el caso
de la nitración del nitrobenceno:
..
..
..
..
..
..
..
..
..
– – –
O + O O + O O + O
..
..
..
..
..
..
N N N
NO2 NO2 + NO2
H H H
H +
+
forma resonante poco favorecida
al situar dos cargas positivas
en posiciones adyacentes
861
..
..
..
..
..
..
..
..
..
– – –
O + O O + O O + O 19.4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
..
..
..
N
..
N N
..
..
+ H +
NO2 NO2 NO2
H H + H
..
..
..
..
..
..
..
..
–
..
– –
O + O O + O O + O
..
..
..
..
..
N N
..
N
+
+
H +
H NO2 H NO2 H NO2
forma resonante poco favorecida
al situar dos cargas positivas
en posiciones adyacentes
catión nitroílo a las posiciones orto, meta y para del nitrobenceno
Ninguno de los intermedios que se acaban de describir está especialmente estabi-

lizado. Bien al contrario, una de las formas resonantes de los intermedios en los
que el ataque tiene lugar en orto y en para sitúa dos cargas positivas en posiciones
adyacentes y, por lo tanto, es muy desfavorable. En suma, el estado de transición
que resulta de la aproximación del NO2+ a la posición meta es el menos inestable
de entre los tres posibles y la sustitución del nitrobenceno se produce mayoritaria-
mente en esta posición.
El caso de los halobencenos es especial. El carácter electronegativo de los ha-
lógenos se traduce en un efecto inductivo negativo (electroatrayente, o atrayente
de electrones) que dificulta cualquier sustitución electrófila aromática; en este sen-
tido los halógenos son, pues, grupos desactivadores. Sin embargo, orientan a orto
y para. Esta aparente contradicción puede entenderse si se advierte que los pares
de electrones no enlazantes del halógeno pueden colaborar en la estabilización de
la carga positiva que aparece sobre el anillo aromático en el estado de transición
vía efecto mesómero o resonante (el papel estabilizador de un carbocatión por los
pares de electrones no enlazantes de un halógeno ya había aparecido en la reac-
ción de adición de un haluro de hidrógeno a un alquino, p. 371). El carácter dual
de los halógenos (atrayentes de electrones por efecto inductivo, donadores por
efecto mesómero o resonante) permite explicar su carácter desactivador (el efecto
inductivo prima sobre el mesómero) pero director orto-para (el intermedio
carbocatiónico resultante del ataque del electrófilo a estas posiciones puede des-
localizar mejor la carga sobre el átomo de halógeno). Por ejemplo, una de las for-
mas resonantes que describen el intermedio que conduce al p-dibromobenceno
implica la participación de uno de los pares de electrones no enlazantes del bromo;
la carga se deslocaliza y todos los átomos tienen el octete electrónico. Ello no es
posible en el caso de que el ataque tenga lugar sobre la posición meta:
.. .. + ..
Br Br Br
..
..
..
Br
..
..
..
..
..
+
+
..
H .. .. ..
H Br
..
H Br H Br H Br
..
..
..
.. .. .. ..
deslocalización de la carga sobre el átomo de bromo;
formas resonantes del intermedio que conduce al p-dibromobenceno
862 .. .. ..
Br Br Br
..
..
..
..
..
..
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN + H
ELECTRÓFILA AROMÁTICA .. + .. ..
Br Br Br
..
..
..
.. .. ..
H H + H
la carga no puede deslocalizarse sobre el átomo de bromo
en ninguna de estas formas resonantes;
formas resonantes del intermedio que conduce al m-dibromobenceno
La imposibilidad de deslocalizar la carga en el intermedio que conduce al m-

dibromobenceno es pues la causa de que la proporción (1,8%) de este isómero que
se obtiene en la bromación del bromobenceno sea mínima.
E. Efectos estéricos en las sustituciones electrófilas aromáticas

Los argumentos esgrimidos en la p. 859 para justificar el carácter director u orien-
tador a orto y para del grupo hidroxilo en el fenol y del metilo en el tolueno se ba-
san en consideraciones electrónicas que determinan las energías relativas de los
diferentes estados de transición. Su aplicación no permite distinguir ninguna dife-
rencia entre las posiciones orto y para, por lo que si ambas fueran realmente equi-
valentes la proporción entre los isómeros orto y para debería ser estrictamente
estadística, es decir, de dos a uno, dado que el anillo dispone de dos posiciones orto
y una sola para. Sin embargo, los resultados experimentales no confirman esta pre-
visión (p. 852). De hecho, y aunque la relación orto/para sea muy variable, el isó-
mero para suele obtenerse en una proporción superior a la que estadísticamente
le correspondería. La razón de esta desviación se halla en los impedimentos esté-
ricos del grupo unido al anillo, que sólo entran en juego cuando el electrófilo se
aproxima a las posiciones orto. Así, cuanto mayor sea el volumen del sustituyente,
mayores serán las dificultades que el electrófilo encontrará para atacar a la posi-
ción vecina (orto). Este efecto se pone claramente de manifiesto en la nitración de
la serie de alquilbencenos que se muestra a continuación. Resulta evidente que la
proporción de isómeros orto/para disminuye a medida que el grupo alquilo se hace
más voluminoso:
CH3
CH3 CH3CH2 CH3CHCH3 CH3CCH3
58,5 45,0 30,0 15,8
4,4 6,5 7,7 11,5

37,2 48,5 62,3 72,7
tolueno etilbenceno isopropilbenceno terc-butilbenceno
porcentaje de isómeros orto, meta y para
que se obtienen en la nitración de alquilbencenos
La necesidad de introducir consideraciones de tipo estérico se pone también de re-

lieve cuando aumenta el volumen de la especie electrófila. La cloración del bro-
mobenceno, por ejemplo, conduce a un 42% de o-bromoclorobenceno y un 53%
del isómero para. Por otra parte, la bromación del bromobenceno rinde un 85%
de p-dibromobenceno y sólo un 13% del isómero orto. Por lo tanto, para un mismo
sustituyente, cuanto mayor es el volumen del halógeno que se introduce mayor es
la proporción del isómero para que se obtiene.
Estos datos ayudan a recapacitar sobre el hecho de que los factores electróni-
cos no son los únicos que determinan el curso de una reacción. Las interacciones
estéricas desempeñan también un importante papel en la evaluación de las
Guía de Estudio energías de los estados de transición y, por lo tanto, en la descripción mecanística
Esq. Concept. 19.4 y en el resultado de una reacción.
863
PROBLEMA 19.12
El catión trimetilamonio, (CH3)3N+—, es un grupo fuertemente desactivador
que orienta a meta. Explique este hecho. (Sugerencia: ¡un dibujo vale más que
mil palabras!)
PROBLEMA 19.13
Los siguientes grupos no figuran en la Tabla 19.1. Prediga su carácter director.
+
(a) CF3 (b) (CH3)3P (c) O2NCH2
+
(d) (CH3)2S (e) (f) CH3CH CH
PROBLEMA 19.14
Justifique el siguiente resultado experimental. (Sugerencia: ¿qué especies se for-

man cuando la N,N-dimetilanilina se disuelve en una mezcla de ácidos nítrico y
sulfúrico concentrados?)
CH3NCH3 CH3NCH3
HNO3 NH3
H2SO4 H2O
5-10 °C NO2
N,N-dimetilanilina ~60%
PROBLEMA 19.15
Cuando una mezcla equimolar de p-nitrofenol y agua deuterada, D2O, se agita

en presencia de ácido perclórico, HClO4, a 100 °C durante 100 h, se obtiene un
producto que contiene dos átomos de deuterio. Uno de ellos se pierde instantá-
neamente cuando el producto se trata con H2O. Proponga una estructura para
este producto y explique la diferente facilidad con la que se pierde uno de los dos
átomos de deuterio que se han incorporado.
F. Método para la resolución de problemas
PROBLEMA RESUELTO
¿Cómo se podría llevar a cabo la siguiente transformación?

O
O2N COH
NO2
Solución
1. ¿Cuál es la conectividad de los dos compuestos? ¿Cuántos átomos de
carbono posee cada uno de ellos? ¿Son compuestos cíclicos? ¿Cuáles
son las posiciones ramificadas de sus esqueletos carbonados? ¿Qué gru-
pos funcionales contienen?
864
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS El material de partida es benceno, un hidrocarburo aromático. El pro-
ducto es un ácido carboxílico aromático con dos grupos nitro en posición
meta respecto al grupo carboxilo. Ha tenido lugar, pues, la introducción
del átomo de carbono del grupo carboxilo y de dos grupos nitro en las
posiciones antes mencionadas.
2. ¿Qué cambios experimentan los grupos funcionales? ¿Es posible identi-
ficar algún grupo saliente en el sustrato inicial?
Han tenido lugar sendas reacciones de sustitución electrófila aromática.
3. ¿Qué enlaces se rompen y cuáles se forman?
H H O
H H O2N COH
H H H H
H NO2
enlaces que se rompen enlaces que se forman

laces. ¿Es posible indentificar alguna parte de la molécula final como re-
sultado de una adición electrófila o nucleófila?
El enlace carbono-carbono entre el grupo carboxilo y el anillo aromático
puede formarse fácilmente mediante la reacción de un carbono nucleó-
filo con el carbono electrófilo del dióxido de carbono. Un compuesto
organometálico derivado del benceno (por ejemplo, un reactivo de Grig-
nard) podría utilizarse para ta fin. Por último, y dado que el grupo car-
boxilo orienta a meta, los grupos nitro pueden introducirse mediante
una sustitución electrófila sobre el ácido aromático.
5. ¿Qué tipo de compuesto sería un buen precursor del producto final?
O O
O2N COH COH MgBr
HNO3 H3O+ CO2
H2SO4
∆
NO2
6. Teniendo en cuenta el punto anterior, ¿se conoce algún método para

transformar el sustrato inicial en el producto final? Si la respuesta es ne-
gativa se debe revisar la estructura propuesta en el paso 5 aplicando de
nuevo los puntos 4 y 5.
Una sustitución electrófila aromática sobre el benceno permite obtener
bromobenceno que, a continuación, puede servir para preparar el reac-
tivo organometálico que se requiere.
MgBr Br
Mg Br2
dietil éter Fe
Una posible secuencia alternativa podría partir del 3,5-dinitrotolueno

obtenido en la nitración del benceno.
865
NO2 NO2 AROMÁTICA CON CARBOCATIONES
COMO ELECTRÓFILOS
HNO3 Br2
H2SO4 FeBr3
∆ NO2 (reacción difícil) Br NO2
NO2
O
HOC NO2
Sin embargo, esta posible secuencia no merece ser tenida en considera-
ción por dos razones: (1) la presencia de dos grupos nitro desactivan ex-
traordinariamente el anillo, haciendo muy difícil la bromación posterior;
y (2) no puede prepararse un compuesto organometálico en presencia de
grupos nitro ya que se comportan de una manera similar a los carbonilos
ante este tipo de especies.
PROBLEMA 19.16
Proponga una síntesis para los siguientes compuestos a partir de benceno o to-
lueno y cualquier otro reactivo orgánico que no contenga más de tres átomos de
carbono. Suponga que los isómeros orto y para pueden separarse.
O
COH NO2 Br
(a) (b) (c)

Cl
CH3 Cl
CH3 CH3CH2CHOH O
NO2 C
(d) (e) (f) NH2
NO2 NO2
19.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN AROMÁTICA CON CARBOCATIONES COMO

ELECTRÓFILOS
A. Alquilaciones de Friedel-Crafts
Los electrófilos que pueden participar en sustituciones electrófilas aromáticas no
se reducen, evidentemente, al bromo y al catión nitroílo (ion nitronio) citados en
la Sección 19.4A. Los carbocationes, por ejemplo, constituyen una clase de elec-
trófilos sumamente interesante porque su reacción con anillos aromáticos conduce
a la formación de un nuevo enlace carbono-carbono. A grandes rasgos, los méto-
866 dos de generación de carbocationes pueden reducirse a tres tipos fundamentales:
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS protonación de un alqueno, protonación de un alcohol seguida de la pérdida de
ELECTRÓFILA AROMÁTICA agua e ionización de un haluro de alquilo. Cualquiera de ellos puede utilizarse para
introducir cadenas alquílicas en un anillo aromático en reacciones de sustitucion
electrófila aromática que reciben el nombre de alquilaciones de Friedel-Crafts en
honor del químico francés Charles Friedel y del químico americano James Crafts
que desarrollaron estos métodos.
Así, el benceno reacciona con el ciclohexeno en presencia de cantidades cata-
líticas de ácido sulfúrico para dar ciclohexilbenceno y, en menor proporción, dici-
clohexilbenceno, incluso cuando se añade benceno en exceso:
+ +
H2SO4
benceno ciclohexeno ciclohexilbenceno p-diciclohexilbenceno

(exceso) mayoritario minoritario
Esta reacción ilustra uno de los inconvenientes de las alquilaciones de Friedel-

Crafts: la polialquilación. El hecho de que los grupos alquilo activen el anillo aro-
mático ante una sustitución electrófila aromática hace que un alquilbenceno sea
más reactivo que el propio benceno. Así, a medida que se va formando, el alquilo-
benceno experimenta fácilmente reacciones de alquilación que conducen a pro-
ductos di e incluso trisustituidos.
El mecanismo de la alquilación del benceno con ciclohexeno se adapta al es-
quema general descrito en la p. 855. En primer lugar, la protonación del ciclohexe-
no por el ácido sulfúrico genera la especie electrófila. A continuación, su reacción
con los electrones π del sistema aromático conduce a un intermedio carbocatiónico
que, en último término, pierde un protón y se convierte en el producto final:
Una alquilación de Friedel-Crafts
H H
.. ..
–
H O SO3H H O SO3H
..
.. ..
H + H
catión ciclohexilo
el electrófilo
B
..
H B+
H
+
H +
reacción del el intermedio carbocatiónico

electrófilo con pierde un protón
los electrones π
La naturaleza carbocatiónica del electrófilo que participa en una alquilación de 867
Friedel-Crafts limita su potencialidad sintética. Resulta difícil, por ejemplo, intro- 19.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA CON CARBOCATIONES
ducir un alquilo primario sobre un anillo aromático mediante este tipo de reacción. COMO ELECTRÓFILOS
Así, cuando se hace reaccionar benceno con cloruro de propilo (cloruro de n-pro-
pilo) en presencia de cantidades catalíticas de tricloruro de aluminio se obtiene
una mezcla de dos alquilbencenos cuya composición depende de las condiciones
experimentales:
CH3CH2CH2 CH3CHCH3
+ CH3CH2CH2Cl +
AlCl3
5h
benceno cloruro de propilo propilbenceno isopropilbenceno
a – 6 °C 60% 40%
a 35 °C 40% 60%
Un ácido de Lewis como el tricloruro de aluminio interactúa con los electrones no

enlazantes del átomo de cloro del cloruro de propilo y polariza el enlace carbono-
cloro. El carácter catiónico del carbono primario de la especie que se forma es en-
tonces suficiente para que tenga lugar una transposición (p. 319) que lo convierte
en un carbocatión secundario más estable.
Formación del electrófilo en una alquilación de Friedel-Crafts

.. ..
Cl Cl
..
..
..
..
.. .. δ+ .. δ– . .
CH3CH2CH2 Cl Al Cl CH3CH2CH2 Cl Al Cl
..
..
..
.. .. .. ..
Cl Cl
..
..
..
..
.. ..
transposición
CH3
–
CH3CH AlCl4
+
par iónico
carbocatión secundario
La proporción de los alquilbencenos que se obtienen en la reacción que se aca-

ba de describir pone una vez más de manifiesto lo difícil que resulta generar carbo-
cationes primarios. Si la temperatura se mantiene baja, la reacción se desarrolla
bajo control cinético (p. 743) y el producto mayoritario, el propilbenceno, procede
de la reacción del carbono primario de la cadena alquílica. Por el contrario, tempe-
raturas más altas favorecen la formación del carbocatión secundario, termodinámi-
camente más estable, y el isopropilbenceno pasa a ser el producto mayoritario.
Evidentemente este problema no se plantea si se recurre a un haluro de alquilo
cuya ionización conduce directamente al carbocatión termodinámicamente más
estable. Por ejemplo, el p-terc-butiletilbenceno es el único producto que se obtiene
en la reacción del cloruro de terc-butilo con etilbenceno.
868
CH3CH2 CH3CH2
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN CH3
ELECTRÓFILA AROMÁTICA + CH3CCl
FeCl3
CH3 – 10 °C
CH3CCH3
CH3
etilbenceno cloruro de p-terc-butil-
terc-butilo etilbenceno
Un carbocatión también puede generarse a partir de un alcohol en medio áci-

do. Una vez más la estabilidad del carbocatión que se forma determina el curso de
la reacción. El alcohol isopropílico reacciona, por ejemplo, con benceno para dar
isopropilbenceno como se muestra a continuación.
CH3CHCH3
+ CH3CHCH3
H2SO4
OH 65 °C
benceno alcohol isopropilbenceno
isopropílico o cumeno
65%
PROBLEMA 19.17
CH3
(a) OH + CH3CHCH2OH
H2SO4
∆
CH3
(b) Cl + CH3CHOH (c) + CH3CH2CH CH2
H2SO4 H2SO4
∆
CH3
(d) + CH3CCH2CH3 (e) + CH3CH2Br
FeCl3 AlCl3
Cl ∆
PROBLEMA 19.18
Cuando los dos alcoholes que se indican a continuación se tratan con una solu-
ción etérea de trifluoruro de boro se obtiene el mismo producto. Proponga una
estructura para este producto y escriba un mecanismo de formación.
OH
OH
o ?
(CH3CH2)2O·BF3
PROBLEMA 19.19
Cuando se hace reaccionar el clorobuckminsterfullereno, C60Cln, con benceno y

tricloruro de aluminio se obtiene un compuesto cuyo espectro de resonancia
magnética nuclear de protón muestra un pico amplio a δ 7,2. Escriba una ecua-
ción para esta reacción que justifique el anterior dato espectral.
B. Acilaciones de Friedel-Crafts 869
Los cloruros y anhídridos de ácido constituyen una fuente alternativa de electrófi- AROMÁTICA CON CARBOCATIONES
los en las reacciones de Friedel-Crafts. La acetofenona, por ejemplo, se obtiene COMO ELECTRÓFILOS
por reacción del benceno con anhídrido acético en presencia de tricloruro de alu-
minio:
O CH3
C
O O O
+ CH3COCCH3 + CH3COH
AlCl3
(exceso)
benceno anhídrido acético ∆ acetofenona ácido acético
~80%
El producto es una cetona. En este caso es un grupo acilo el que se ha introducido

en el anillo aromático. Este tipo de reacción se denomina acilación de Friedel-
Crafts.
La acilación del bromobenceno con cloruro de acetilo constituye otro ejemplo
de esta clase de sustituciones electrófilas aromáticas:
Br Br
O
+ CH3CCl + HCl
AlCl3
∆
bromobenceno cloruro C
de acetilo O CH3
p-bromoacetofenona
70%
Tanto los anhídridos como los cloruros de ácido poseen un buen grupo saliente
(p. 616). Los complejos que ambos forman con el tricloruro de aluminio (represen-
tados a continuación de manera algo simplificada) facilitan la generación del ca-
tión acilio por pérdida del grupo saliente:
Formación del electrófilo en una acilación de Friedel-Crafts
O O
..
..
..
..
.. ..+ – + .. .. –
CH3C Cl AlCl3 CH3C Cl AlCl3 [CH3C O Cl AlCl3]
..
..
.. .. .. ..
complejo ion acilio (como par iónico)
O O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
.. .. + .. .. –
CH3C O
..
CCH3 CH3C O+ CCH3 [CH3C O
..
CH3 C O
..
AlCl3]
– AlCl3
AlCl 3
complejo ion acilio (como par iónico)
El ion acilio es relativamente estable porque la carga positiva puede deslocalizarse

sobre el átomo de oxígeno:
870 ..
+ +
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS CH3C O CH3C O
..
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN ..
ELECTRÓFILA AROMÁTICA forma resonante
particularmente importante
(8 electrones sobre cada átomo)
formas resonantes del ion acilio
Los iones acilio no experimentan reacciones de transposición por lo que el clo-

ruro de un ácido de cadena larga permite introducir una cadena carbonada en for-
ma de grupo acilo sobre un anillo aromático. El cloruro de propanoílo, por
ejemplo, se utiliza para introducir una cadena lineal de tres átomos de carbono en
el benceno.
O
CCH2CH3
O
+ CH3CH2CCl
AlCl3
benceno cloruro de 1-fenil-1-propanona

propanoílo 65%
Una acilación de Friedel-Crafts seguida de la reducción del carbonilo es el me-

jor método para introducir grupos alquilo no ramificados sobre un anillo aromáti-
co. Así, por ejemplo, la reducción de Wolff-Kishner (p. 559) de la 1-fenil-1-
propanona permite obtener propilbenceno evitando la formación del producto de
transposición.
O CH2CH3
C CH2CH2CH3
H2NNH2, KOH
"dietilenglicol"
∆
1-fenil-1-propanona propilbenceno
82%
Las acilaciones de Friedel-Crafts gozan de una ventaja adicional sobre las

alquilaciones. El carácter atrayente de electrones del grupo carbonilo desactiva los
productos acilados frente a posteriores reacciones y, de esta manera, se evita la
formación de productos poliacilados.
Los anhídridos cíclicos son electrófilos sintéticamente muy útiles en las acila-
ciones de Friedel-Crafts porque el grupo saliente permanece unido al resto de la
molécula y el producto final dispone de un grupo funcional adicional. Por ejemplo,
la reacción del anhídrido succínico con benceno conduce a una cetona que contie-
ne un grupo ácido:
O
O CH2CH2COH
O C
+ O
AlCl3
∆
O
benceno anhídrido ácido 4-fenil-4-
succínico oxobutanoico
~90%
El electrófilo que interviene en esta reacción tiene dos grupos funcionales: un ion 871
acilio y un carboxilato que forma un complejo con el tricloruro de aluminio. La 19.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA CON CARBOCATIONES
formación de este ion acilio puede visualizarse (muy simplificadamente, como en COMO ELECTRÓFILOS
la pág. 869, sin hacer intervenir ningún oxígeno carbonílico en la complejación)
como sigue:
Una acilación de Friedel-Crafts

..
..
O O
..
..
O
..
..
+ – .. + .. –
..
O AlCl3 O AlCl3 O CCH2CH2COAlCl3

.. ..
..
..
ion acilio
..
..
O O
..
..
B
..
O O O
..
..
..
..
..
..
.. + .. – .. –
O
..
CCH2CH2C O
..
AlCl3 H CCH2CH2C O
..
AlCl3
H
+
reacción de un ion acilio desprotonación del

con electrones π intermedio carbocatiónico
..
..
O O
..
..
..
..
O .. O .. –
..
..
CCH2CH2COH
..
CCH2CH2C O
..
AlCl3
AlCl3 +
B H
B
..
Esta molécula bifuncional puede experimentar una posterior acilación de Friedel-

Crafts entre el grupo ácido y el anillo. Una reducción de Clemmensen (p. 559) de
la cetona lo convierte en el ácido 4-fenilbutanoico. El grupo ácido puede entonces
transformarse en su correspondiente cloruro de ácido que, en presencia de triclo-
ruro de aluminio, acila el anillo aromático dando una cetona cíclica:
O
C Zn(Hg), HCl CH2 SOCl2
CH2 CH2
tolueno
∆
CH2 CH2
HO C HO C
O O
ácido 4-fenil-4- ácido 4-
oxobutanoico fenilbutanoico
90%
872
CH2
CH2
AlCl3
CH2 disulfuro de carbono
Cl C ∆
O
O
cloruro de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
4-fenilbutanoílo (α-tetralona)
~80%
La formación de un ciclo de seis miembros viene determinada por consideraciones

de tipo estructural. La secuencia de reacciones que se acaba de describir constituye
un método habitual para construir sistemas cíclicos con anillos fusionados. Cabe
añadir que la presencia de un grupo carbonilo en el producto final permite modi-
ficar posteriormente la cadena carbonada.
PROBLEMA 19.20
Prediga el resultado de las reacciones del 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno con

los siguientes reactivos.
(a) NaBH4, CH3CH2OH A

NH4Cl
(b) CH3CH2MgBr, dietil éter B C
H2O
NH4Cl
(c) NaC CCH3, NH3(líq) D E
H2O
(d) NHNH2, ácido acético F
(e) HOCH2CH2OH, TsOH, tolueno G

∆
Complete las secuencias.
BH3 H2O2, OH–
(f) A H3PO4, ∆
H I
tetrahidrofurano
(g) C H3PO4, ∆
J
H2 9-BBN H2O2, OH–

(h) H K L M
Pd/BaSO4
quinolina
PROBLEMA 19.21
O O
O CH2 CCl
(a) + (b) 2 + CH2
AlCl3 AlCl3
O CH2 CCl (exceso)
O
O
(c) CH2CCl +
AlCl3
O O
(d) OCH3 + CH3COCCH3
AlCl3
873
PROBLEMA 19.22
19.6 REACCIONES DE SULFONACIÓN
DE COMPUESTOS AROMÁTICOS
O O
CCH3 CH2CCH2CH3
H2NNH2, KOH Zn(Hg), HCl

(a) (b)
dietilenglicol ∆
∆
O O
CCH2CH2COH
Zn(Hg), HCl
(c)
∆
O
CH
H2NNH2, KOH
(d)
dietilenglicol
CH3O OCH3 ∆
OCH3
O
CCH2CH2CH3
HSCH2CH2SH Ni Raney
(e)
BF3 etanol
∆ ∆
19.6 REACCIONES DE SULFONACIÓN DE COMPUESTOS AROMÁTICOS

A. Sulfonación. El trióxido de azufre como electrófilo
El ácido bencenosulfónico se obtiene por reacción del benceno con ácido sulfúri-
co. Se trata de una reacción reversible que hace necesaria la eliminación del agua
del medio de reacción, mediante su destilación con benceno o el uso de trióxido de
azufre como electrófilo, si se desea obtener un elevado rendimiento:
SO3H
+ H2SO4 + H2O
170-180 °C
benceno ácido ácido agua
sulfúrico bencenosulfónico separada del medio
95% de reacción por
destilación con benceno
SO3H
+ SO3
cloroformo
0-10 °C
benceno trióxido de ácido
azufre bencenosulfónico
90%
La velocidad de la reacción depende de la concentración de trióxido de azufre.

Este hecho induce a pensar que, incluso cuando se utiliza ácido sulfúrico, la espe-
cie reactiva es el trióxido de azufre.
874
ELECTRÓFILA AROMÁTICA La reacción de sulfonación
..
–
O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
+ + +
S S S S
..
..
..
..
..
..
..
..
– –
O O O O O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
formas resonantes del trióxido de azufre
..
O
..
..
H ..
O
..
..
–
S O
..
..
..
S O
..
.. O
..
..
O
..
+ H
reacción del electrófilo desprotonación del
con los electrones π intermedio carbocatiónico
O O
..
..
..
..
.. .. +
–
S O
.. H B S O H B
..
..
..
O O
..
..
..
..
protonación del
anión bencenosulfonato
Cuando un ácido sulfónico se calienta en medio acuoso se produce la reacción

inversa:
SO3H H
+ H2O ∆
+ H2SO4
ácido agua benceno ácido

bencenosulfónico sulfúrico
El benceno se puede obtener a partir del sulfonato por pérdida de una molécula
de trióxido de azufre y protonación del anión que se forma.
Reacción de desulfonación mediante catálisis ácida

+
B
..
B H O
..
..
.. –
S O H
..
..
O + SO3
..
..
SO3 + H2O H2SO4

Guía de Estudio
Esq. Concept. 19.5
875
PROBLEMA 19.23
19.6 REACCIONES DE SULFONACIÓN
DE COMPUESTOS AROMÁTICOS
CH3CHCH3 Br CH3
SO3 CH3
H2SO4 (1 equiv.) H2SO4
(a) (b) (c) ∆
100 °C 60 °C
1h
PROBLEMA 19.24
Cuando el tolueno se trata con ácido sulfúrico concentrado a 0 °C se obtiene una

mezcla constituida por un 53% de ácido p-toluenosulfónico, un 43% de ácido o-
toluenosulfónico y un 4% de ácido m-toluenosulfónico. Si la reacción se lleva a
cabo a 100 °C el ácido p-toluenosulfónico representa un 79% de la mezcla. ¿Có-
mo puede explicarse este cambio en la composición de las mezclas de reacción?
(Sugerencia: puede ser útil revisar la p. 743)
B. Química de los ácidos sulfónicos y sus derivados
Los productos de las reacciones de sulfonación son los ácidos sulfónicos, unos áci-
dos orgánicos derivados del ácido sulfúrico. Los ácidos sulfónicos son ácidos fuer-
tes porque el anión resultante de la pérdida del protón está estabilizado por
resonancia. Por otro lado, el resto orgánico de la molécula los hace solubles en la
mayoría de los disolventes orgánicos. El ácido p-toluenosulfónico, por ejemplo, se
utiliza a menudo cuando se precisa de un ácido fuerte en un medio de reacción tí-
picamente orgánico.
La química de los ácidos sulfónicos está íntimamente relacionada con la de los
ácidos carboxílicos. Así, los cloruros de los ácidos sulfónicos se preparan calentan-
do los correspondientes ácidos con cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo (p.
613). La transformación del ácido metanosulfónico y del bencenosulfonato de so-
dio en los respectivos cloruros de sulfonilo son ejemplos de estas reacciones:
O O
CH3SOH + SOCl2 CH3SCl + SO2 + HCl
90 °C
O 3,5 h O
ácido cloruro de cloruro de
metanosulfónico tionilo metanosulfonilo
O O
–
SO Na + + PCl5 SCl + POCl3 + NaCl
170-180 °C
O 15 h O
bencenosulfonato pentacloruro cloruro
de sodio de fósforo de bencenosulfonilo
La reacción de los cloruros de sulfonilo con alcoholes y aminas permite obtener

ésteres y amidas de ácidos sulfónicos, respectivamente (las amidas de los ácidos
sulfónicos son sólidos de elevado punto de fusión que reciben el nombre de sulfo-
namidas). Las reacciones de los cloruros de sulfonilo con alcoholes, amoníaco o
aminas se llevan a cabo en presencia de una base con objeto de neutralizar el ácido
clorhídrico que se forma. En el ejemplo que se muestra a continuación la piridina
se utiliza como base y como disolvente:
876
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS TsCl
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN OH OTs +
ELECTRÓFILA AROMÁTICA –
N + Cl
CH CH2 N CH CH2
– 10 °C H
trans-2- 20 h tosilato del trans-2- hidrocloruro
vinilciclohexanol vinilcliclohexilo de piridina
88%
La formación del tosilato en la ecuación anterior se desarrolla con retención de la

configuración del átomo de carbono al cual está unido el grupo hidroxilo. La
estereoquímica de esta reacción es importante porque los tosilatos suelen utilizar-
se en síntesis y en estudios mecanísticos (p. 285).
La p-toluenosulfonamida se obtiene cuantitativamente cuando el cloruro de p-
toluenosulfonilo se calienta con amoníaco acuoso concentrado:
O O
CH3 SCl + 2 NH3 CH3 SNH2 + NH4Cl
H2O
O ∆ O
cloruro de p-toluenosulfonamida
p-toluenosulfonilo 100%
En esta reacción el amoníaco actúa como nucleófilo (ataca al cloruro de p-

toluenosulfonilo) y como base (neutraliza el ácido clorhídrico que se desprende).
En general, cuando se desea preparar la sulfonamida derivada de cualquier otra
amina es conveniente utilizar una base para neutralizar el ácido que se libera. Por
ejemplo, el cloruro de bencenosulfonilo reacciona con aminas en presencia de hi-
dróxido de sodio acuoso:
O O
NaOH H3O+
SCl + H2N SNH
H2O
O O
cloruro de anilina N-fenilbencenosulfonamida
bencenosulfonilo
Las sulfonamidas en las que el átomo de nitrógeno no está totalmente sustitui-

do se diferencian de las correspondientes amidas de ácidos carboxílicos por su ca-
rácter ácido. La acidez de este tipo de sulfonamidas puede entenderse si se
considera la estabilidad que la deslocalización electrónica sobre los dos átomos de
oxígeno confiere al anión que resulta de la pérdida de un protón.
Acidez de una sulfonamida

.–.
Na + O H
..
..
O H
..
..
S N
..
O
..
..
H H
O
..
..
..
–
O
..
..
O O
..
..
..
..
.–.
S N
..
S N
..
S N
..
Na +
O
.. O
..
..
..
O
..
..
.. –
H H
..
+
..
O O
..
H H H
..
O O H
..
..
..
..
S N
..
S N
..
–
O O
..
..
..
..
sal sódica de la N-fenilbencenosulfonamida N-fenilbencenosulfonamida
compuesto iónico soluble en agua compuesto covalente insoluble en agua
Una sulfonamida así es razonablemente ácida y si el resto orgánico de la amina

no es demasiado hidrofóbico puede incluso disolverse en una solución diluida de
hidróxido de sodio. Es el caso de la N-fenilbencenosulfonamida. Sin embargo, la
N-fenil-N-metilbencenosulfonamida es insoluble en medio básico acuoso porque
el nitrógeno no está unido a ningún hidrógeno:
O O CH3
NaOH
SCl + CH3NH S N
H2O
O O
cloruro de N-metilanilina N-fenil-N-metilbencenosulfonamida
bencenosulfonilo no es ácida; es insoluble en medio básico
Al igual que ocurría con los cloruros y los anhídridos de ácido, los compuestos
que se obtienen en la reacción de los cloruros de sulfonilo con aminas terciarias no
son estables.
PROBLEMA 19.25
Escriba un mecanismo detallado de la reacción del amoníaco con el cloruro de p-

toluenosulfonilo. Compare las etapas de este mecanismo con el de la reacción del
amoníaco con un cloruro de ácido (p. 594).
PROBLEMA 19.26
O O OH
(a) CH3 SOH + PCl5 (b) CH3SCl +
∆ piridina
O O CH3
O
(c) SCl + 2 CH3CH2NHCH2CH3
O
877
878 O
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS NaOH
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN (d) SCl + CH3CH2CH2CH2NH2
H2O
ELECTRÓFILA AROMÁTICA O
H3O+
(e) producto del apartado (d)
O CH2CH3
NaOH
(f) SCl + CH3CH2NCH2CH3
H2O
O
PROBLEMA 19.27
Las reacciones de sustitución aromática se han tratado en las Secciones 19.4, 19.5
y 19.6. Prediga el resultado de las siguientes reacciones (el electrófilo que inter-
viene no ha sido estudiado en las mencionadas secciones).
CH3NCH3 OH
(a) + HONO (b) + HOCl
19.7 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA EN COMPUESTOS AROMÁTICOS

POLISUSTITUIDOS. REACTIVIDAD Y ORIENTACIÓN
Cuando un anillo aromático posee dos sustituyentes que orientan o dirigen la en-
trada del electrófilo hacia una misma posición resulta relativamente fácil predecir
el producto mayoritario de la reacción. Es el caso de la bromación del p-nitroto-
lueno:
CH3 CH3
Br
Br2
Fe
75-80 °C
1,5 h
NO2 NO2
4-nitrotolueno 2-bromo-4-nitrotolueno
90%
Los grupos metilo y nitro orientan a orto-para y meta, respectivamente. El bromo,

pues, se sitúa en posición orto respecto al metilo y meta respecto al grupo nitro.
Cuando los efectos directores de los grupos unidos al anillo no coinciden suele
predominar el efecto del grupo activador más fuerte. Por ejemplo, el 2-fluorome-
toxibenceno se nitra en orto y para respecto al grupo éter:
OCH3 OCH3 OCH3

F F O2N F
HNO3
+
NO2
2-fluorometoxibenceno 2-fluoro-4- 2-metoxi-3-
nitrometoxibenceno nitrofluorobenceno
La siguiente escala clasifica los grupos activadores de acuerdo con su eficacia

como directores a orto-para, de manera que pueda predecirse el producto mayo-
ritario de una sustitución electrófila aromática sobre un anillo con dos o más de es-
tos grupos:
879
O O
NH2, OH, O – > OCH3 ≥ OCR, NHCR > X > CH3 ELECTRÓFILA EN COMPUESTOS
AROMÁTICOS POLISUSTITUIDOS.
REACTIVIDAD Y ORIENTACIÓN
Los grupos amino, hidroxilo o alcoxi son los que con mayor eficacia dirigen la en-
trada del electrófilo a las posiciones orto y para relativas a ellos mismos. El grupo
metilo resulta ser el menos efectivo porque no dispone de electrones no enlazantes
para estabilizar por resonancia el intermedio carbocatiónico. Por ejemplo, la nitra-
ción del 2-clorotolueno conduce a una mezcla constituida por cuatro productos,
siendo mayoritarios aquellos que poseen el grupo nitro en orto y para respecto al
átomo de cloro:
CH3 CH3 CH3

Cl Cl O2N Cl
HNO3
+ +
H2SO4
O2N
2-clorotolueno 2-cloro-5-nitrotolueno 2-cloro-6-nitrotolueno
43% 21%
CH3 CH3
Cl Cl
+
NO2
NO2
2-cloro-3-nitrotolueno 2-cloro-4-nitrotolueno
19% 17%
Este ejemplo sirve, asimismo, para ilustrar cuán complejas pueden llegar a ser las
mezclas que se obtienen en los casos en los que el carácter director de los sutitu-
yentes es similar.
PROBLEMA 19.28
Prediga el o los productos mayoritarios de las siguientes reacciones:
OCH3 OH
CH3CHCH3
NO2 CH3
OH Br2 Br2
(a) (b) (c)
HF ácido acético Fe
10-20 °C 25 °C
CH3
NO2
PROBLEMA 19.29
Sugiera una síntesis de los siguientes compuestos (la que tenga el menor número
de etapas posible) a partir de benceno y de cualquier otro producto orgánico que
no contenga más de tres átomos de carbono.
(a) CH2CH2CH2CH3 (b) CH2 CH2CH3

C C
O H H
CH3 CH3
(c) (d) CCH2CH3
OH
880 RESUMEN
ELECTRÓFILA AROMÁTICA Los polienos cíclicos planos que poseen 4n + 2 electrones π donde n es 0, 1, 2, etc.
poseen una estabilidad especial que los hace inertes ante numerosos reactivos que
atacan a los alquenos. Estos compuestos reciben el nombre de aromáticos. El ben-
ceno y sus derivados son hidrocarburos aromáticos que han sido estudiados en este
capítulo. Es preciso recordar que una especie iónica también puede ser aromática.
Los compuestos aromáticos experimentan reacciones de sustitución y no de
adición electrófila. Los halógenos (normalmente en presencia de un ácido de
Lewis), el ion NO2+ generado en una mezcla de ácidos nítrico y sulfúrico, el trióxi-
do de azufre o el ácido sulfúrico concentrado, los carbocationes derivados de la
protonación de alquenos y alcoholes y, por último, los cationes acilio que se obtie-
nen en la reacción de un cloruro de ácido o un anhídrido con un ácido de Lewis
son ejemplos de electrófilos que reaccionan con sistemas aromáticos. Las reaccio-
nes de sustitución electrófila aromática se resumen en las Tablas 19.2 y 19.3.
La presencia de un grupo en el anillo aromático plantea cuestiones relaciona-
das con la activación-desactivación del anillo y la regioselectividad de las sustitu-
ciones electrófilas aromáticas. Si el grupo facilita el ataque de un electrófilo (grupo
dador, “electron-donating group”) se dice que se trata de un grupo activador. Si lo
hace más difícil (grupo atrayente, “electron-withdrawing group”) se dice que es un
grupo desactivador. La mayor parte de los grupos activadores orientan a orto-pa-
ra. Los grupos desactivadores orientan a meta. Los halógenos son una excepción:
Tabla 19.2 Reacciones de sustitución electrófila aromática

Compuesto
aromático Electrófilo* Intermedio(s) Producto(s)
H
E E
E+
+
H
+ +
EDG EDG EDG EDG EDG
E E
E+ H
EDG= H E E
OH, OR, las proporciones relativas
NR2, R , dependen del tamaño de
X, etc. EDG y E
EWG EWG EWG
E+
+ H
E
EWG= E
+ H
NO2, NR3,
CN, SO3H,
O
CR, etc.
* Véase Tabla 19.3 (diferentes electrófilos).

Tabla 19.3 Reacciones de sustitución electrófila aromática 881
RESUMEN
Reacción Reactivos Electrófilo Producto de sustitución
X X
Halogenación Cl2 o Br2 X Fe X X
FeX3 δ+ δ+
X
NO2
+
Nitración HNO3 NO2
H2SO4
SO3H
Sulfonación SO3 SO3
H2SO4
R
Alquilación de ROH o RX R+
Friedel-Crafts HB+ AlCl3
+
H
HB+ H
O
O
CR
Acilación de RCCl RC O+
Friedel-Crafts AlCl3
O
O O
CR
RCOCR RC O+
AlCl3
O O
C O+ C
O
–
COAlCl3 HOC
O
O O
AlCl3
desactivan el anillo pero orientan a orto-para. La Tabla 19.1 (p. 854) resume el ca-
rácter director de los grupos que más a menudo se encuentran unidos a un anillo
aromático. El análisis de las formas resonantes del intermedio carbocatiónico que
se forma en el paso limitante de la reacción de una sustitución electrófila aromáti-
ca permite racionalizar el carácter director de los diferentes grupos: aquellos que
orientan a orto-para estabilizan el intermedio resultante del ataque del electrófilo
a estas posiciones mientras que esto no ocurre en el caso de los grupos que orien-
tan a meta.
La naturaleza y la posición relativa de los sustituyentes determinan el resultado
de la sustitución electrófila que experimenta un anillo aromático polisustituido. En
general, el efecto de los grupos activadores suele ser el más importante a la hora
de predecir el producto mayoritario.
882 PROBLEMAS ADICIONALES
ELECTRÓFILA AROMÁTICA 19.30 Nombre los siguientes compuestos.
CH3
NO2 CH2CH2CH2CHCH3
CH2CH3
(a) (b) (c)
CH3 Cl
CH3
O
CH3 Br COCH3
NO2
(d) (e) (f)
COH CH3 CH3
NO2 O
O O
CCH2CH2CH3 CH
(g) (h)
CH3 Br
19.31 Formule los siguientes compuestos.

(a) m-clorobenzoato de etilo (b) 1,4-dimetilnaftaleno
(c) 1-fenil-3-metil-1-hexanona (d) 1-cloro-1-fenilpropano
(e) m-bromonitrobenceno (f) p-bromoclorobenceno
19.32 Indique la estructura de los compuestos designados con una letra.
O
CH3
HNO3 CH3CCl
(a) Cl A+B (b) CH3 CHCH3 C+D
H2SO4 AlCl3
∆
O
H2NNH2, KOH
(c) CH3 CCH2CH2CH3 E
etilenglicol
∆
O O
Br2 Zn(Hg), HCl
(d) CH3 CCH2CH2CH3 F (e) CCHCH3 G
FeBr3 ∆
∆ CH3
CH3CHCH3
CH3
Cl
(f) CHCH3 H+I (g) CH3 + J+K
AlCl3 HF
O COOCH3
O
O
(h) CH3 + L+M (i) + O N
AlCl3 ∆
O presión
O
SCH3
883
O O O
(j) P
Pd/C C26H16
∆
(no H2)
19.33 Complete las siguientes reacciones.
H3PO4 Br2
(a) Cl OH A (b) NO2 B
FeBr3
∆
D
O
SO3
(c) OCH3 C+D (d) CH3 + O E+F
H2SO4 AlCl3
O
Zn(Hg), HCl OsO4 KOH
(e) HO CH G (f) H I
∆ dietil éter H2O
OCH3
O
(CH3C)2O HNO3 H3O+
(g) NH2 J K+L M+N
∆
CH3
O
CH3
O
CH3OCCH2
HOCH2CH2OH KOH HF
(h) O P Q
TsOH metanol
CH-3O benceno
∆
O
COH
HOCH2 CH2OH NaH CH3I
SO3 (exceso) (2 equiv.) (2 equiv.)
(i) R (j) S T
H2SO4 tetrahidrofurano
∆
Br
19.34 La siguiente secuencia sintética forma parte de un programa encaminado a la

síntesis de fenoles que inhiben la acción de las hormonas que intervienen en el proceso de
coagulación de la sangre. La primera reacción es una alquilación de Friedel-Crafts a partir
de un alcohol. ¿Cuál es la estructura de A y C? ¿Y la de los reactivos B y D?
Br
CH3 CH3 CH3 CH3
B D O
+A C
etapa 1 etapa 2
CH3 CH3 CH(CH2)5COH
OH OH
F
884 19.35 El 1,3,5-trimetilbenceno puede convertirse en el ácido 2,4,6-trimetilfenilacético de
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS acuerdo con la secuencia que se indica a continuación. Proponga un mecanismo para la pri-
AROMÁTICOS I. SUSTITUCIÓN mera etapa. ¿Cuál es la estructura de los reactivos A y B?
O
CH2Cl CH2C N CH2COH
O
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
HCH, HCl A B
CH3 CH3 CH3 CH3
19.36
(a) El benceno de Dewar (Problema 2.25, p. 78) se sintetizó hace tiempo, comprobándose
que su reactividad difiere notablemente de la del benceno. Prediga la estructura de los
productos A–D.
Br2 (exceso)
A
octano
0 °C
benceno de Dewar
OsO4 (exceso) H2S
B C
dietil éter metanol
octano
– 5 °C
O
COOH
Cl
D
dietil éter
(b) Cuando el benceno de Dewar se trata con un ácido de Lewis (AlCl3) o con un ácido pró-
tico (H2SO4) se forma benceno. Sugiera un mecanismo para la última transformación.
19.37 Proponga una síntesis lo más corta posible de los siguientes compuestos a partir de
benceno, tolueno y cualquier otro compuesto orgánico que no contenga más de tres átomos
de carbono.
Br
(a) CH3 (b)

COCHCH3
O
(c) CH3 CH2CH2CH2CH2OH (d) CH2CH2CH2CH3
NO2
O CH3
(e) CH3 CCH2CH2CHCH3 (f)
CCH3
O
885
(g) (h)
CH3 O
CH2CH3
(i)
CH2 CH2
C C
H H
19.38 El 1,3,5-trimetilbenceno experimenta una sustitución electrófila aromática con clo-

ruro de yodo, ICl. Escriba una ecuación para esta reacción en la que se indique con claridad
y de una manera justificada la estructura del producto final.
19.39 Cuando el alcohol alílico se trata con fluoruro de hidrógeno en presencia de bence-
no se obtiene una mezcla constituida por 3-fenil-1-propeno y 1,2-difenilpropano. Sugiera
mecanismos para la formación de ambos productos.
19.40 Si se calienta una mezcla de ácido 2-hidroxibenzoico y alcohol isobutílico en pre-

sencia de ácido sulfúrico se obtiene un compuesto A. Se puede preparar el mismo compues-
to utilizando alcohol terc-butílico en vez de alcohol isobutílico. ¿Qué compuesto es A?
Sugiera un mecanismo que justifique los resultados descritos.
19.41 El azuleno es un hidrocarburo cuya estructura se muestra a continuación. ¿Es aro-

mático?
azuleno
19.42 La siguiente secuencia se ha utilizado en la síntesis de un alcaloide.

(a) Proponga estructuras para los compuestos designados mediante letras mayúsculas.
OTHP
CH2Br
O HONH2 · HCl KH
A
piridina dimetoxietano
etanol
O O O
H3O+ CH3SCH3, ClC CCl (CH3CH2)3N
B C
H2O
metanol
O
D + CH2OH
175-185 °C
1,3,5-trisopropilbenceno N
(b) Sugiera un mecanismo para la conversión de D en el producto final.
19.43 Cuando el 3,7-di-terc-butilnaftaleno se trata con dos equivalentes de bromo, en pre-

sencia de bromuro de hierro(III), se obtiene mayoritariamente un producto cuyo espectro
de resonancia magnética de protón revela que contiene tres tipos de protones en una pro-
porción de 9:1:1. ¿Cuál es su estructura más probable? (Sugerencia: considere los factores
estéricos.)
886 19.44 Los pKa del amoníaco y de dos heterociclos, el pirrol y el indol, se indican a conti-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS nuación. ¿Por qué el pirrol es mucho más ácido que el amoníaco?
NH3
..
.. ..
N N
H H
amoníaco pirrol indol
pKa ~36 ~15 ~15
19.45 Las síntesis del anión ciclononatetraenilo y del dianión ciclooctatetraenilo han per-
mitido comprobar experimentalmente que se trata de especies razonablemente estables. El
primero se prepara por tratamiento del ciclononatetraeno con el anión del dimetilsulfóxido.
La reacción de dos equivalentes de potasio (metal) con ciclooctatetraeno permite obtener
el segundo. Escriba las ecuaciones correspondientes a ambos procesos y explique la causa
de la estabilidad de los dos aniones.
19.46 Los heptafulvenos son derivados del cicloheptatrieno que poseen un doble enlace
exocíclico. El compuesto modelo que se indica en la siguiente página es altamente inestable.
Sin embargo, la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del doble enlace exocíclico por
sendos grupos ciano estabiliza este tipo de estructuras. ¿Por qué? (Sugerencia: escriba las
formas resonantes de los dos compuestos.)
C C
H H N C C N
heptafulveno un dicianoheptafulveno
inestable estable
19.47 Proponga un mecanismo para la siguiente reacción.
O
O CH2CCH3
– –
+ BF4 + CH3CCH3 BF4
catálisis
ácida
19.48 El dieno de Danishefsky (p. 752) se ha utilizado en la síntesis de compuestos aro-

máticos, como en el ejemplo siguiente.
O
OCH3 O
COCH3
COCH3
HCl 0,1 M
+ A
benceno tetrahidrofurano
TMSO COCH3 ∆ HO COCH3
O O
79%
(a) ¿Cuál es la estructura de A?

(b) Sugiera un mecanismo para la segunda etapa.
19.49 Teniendo en cuenta el mecanismo de las sustituciones electrófilas aromáticas, pro-

ponga un mecanismo en varias etapas para la siguiente transformación.
H O H
O
H + CH3CCl CCH3
AlCl3
19.50 Los compuestos aromáticos polialquilados experimentan transposiciones del es- 887
queleto carbonado en el transcurso de algunas alquilaciones de Friedel-Crafts. La transpo- PROBLEMAS ADICIONALES
sición que experimenta el tetrahidronaftaleno se ha estudiado mediante resonancia
magnética nuclear de carbono-13, observándose que el material de partida marcado con
carbono-13 se convierte en un "isotopómero" (un isómero que se diferencia únicamente en
la posición de un isótopo marcado) cuando se calienta en benceno en presencia de tricloru-
ro de aluminio y una pequeña cantidad de agua. La mezcla en equilibrio contiene las mis-
mas cantidades de ambos compuestos.
*
AlCl3·H2O
*
benceno
80 °C
horas
* = 13C
Proponga un mecanismo para esta transformación. ¿Por qué es necesaria la presencia del
agua como fuente de protones?
19.51 La última etapa de una reciente síntesis del coranuleno implica el calentamiento del
compuesto que se indica a continuación con paladio en ausencia de hidrógeno. ¿Cuál es la
estructura del coranuleno? (Sugerencia: el coranuleno se parece a un fragmento del buck-
minsterfullereno, p. 849.)
coranuleno
Pd/C
∆
C20H10
(sin H2)
19.52 El siguiente reactivo constituye una fuente de catión nitroílo (ion nitronio).
O O
+ + – –
CH3C N N O BF4
Cuando se trata el 1,4-di-terc-butilbenceno con este reactivo se obtiene un 43% del produc-
to mayoritario que cabía esperar y un 15% de 1-terc-butil-4-nitrobenceno.
(a) ¿Cuál es la estructura del producto mayoritario?

(b) Sugiera un mecanismo que explique la formación del producto minoritario. ¿Sería ra-
zonable esperar la misma reacción en el caso del 1,4-dimetilbenceno?
19.53 Cuando el C60 se trata con un exceso de benceno en presencia de tricloruro de alu-
minio se obtiene un compuesto de peso molecular 1656 uma. Su espectro de infrarrojo
muestra las señales características del enlace C(aromático)-H. Por otra parte, el espectro de
resonancia magnética de protón contiene dos bandas a δ 7,4 y 4,5 en una proporción de 5:1.
(a) Determine su fórmula molecular a partir del peso molecular sabiendo que se forma a
partir de benceno y C60.
(b) ¿Qué clase de estructura sugiere su espectro de resonancia magnética nuclear?
(c) Escriba un mecanismo para esta reacción teniendo en cuenta que el agua en presencia
de tricloruro de aluminio, puede servir de fuente de protones.
20 RADICALES LIBRES
20.1 Reacciones de los radicales libres con alcanos 890

A Reacciones del cloro con alcanos 890
B Reacciones en cadena de los radicales libres 891
C La selectividad de las reacciones de cloración 894
D Reacción del bromo con alcanos 895
E Reacciones en cadena de radicales libres de halocarbonos con el ozono 896
20.2 Reacciones de sustitución por radicales libres de los alquenos 897
20.3 Reacciones de halogenación por radicales libres en la posición bencílica 901
20.4 El radical trifenilmetilo, un radical libre estable 903
20.5 Reacciones de adición de radicales libres a alquenos 905
A Adición anti-Markovnikov de bromuro de hidrógeno 905
B Otras adiciones de radicales libres a alquenos 907
C Reacciones de adición intramolecular de radicales libres 908
20.6 Oxidaciones radicalarias con oxígeno molecular 910
A Autooxidación 910
B Oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados 911
C Biosíntesis de las prostaglandinas 913
20.7 Oxidación de fenoles 915
A Quinonas 915
B Reacciones de acoplamiento oxidativo de fenoles 919
C Los fenoles como antioxidantes 921
D La vitamina E y la vitamina K 922
RESUMEN 924
1
RADICALES LIBRES
Un radical libre es un intermedio de reacción con un electrón desapareado. En el

Capítulo 5 ya se introdujeron brevemente como intermedios involucrados en las
reacciones de halogenación de los alcanos (p. 201), pero los radicales libres tam-
bién son importantes en muchas otras reacciones. La estructura de un carbono ra-
dical se comparó con la de los carbocationes y carbaniones. Un radical tiene un
octeto incompleto y no posee carga. Así pues, los átomos de halógeno, con siete
electrones en la capa de valencia, pueden considerarse radicales:
.. ..
.
Br . Cl
..
..
.. ..
electrón desapareado
También la molécula de oxígeno, O2, es un dirradical en su estado fundamental.

De este hecho se derivan muchas consecuencias importantes.
Un radical libre se comporta como un electrófilo que "busca" únicamente un
electrón. Este electrón se obtiene a menudo de un enlace sigma que suele ser un
enlace carbono-hidrógeno, mediante una reacción de sustracción o captura de hi-
drógeno:
semiflecha que simboliza átomo de halógeno
la transferencia de un con un electrón
único electrón desapareado
.. ..
. Br
..
H Br
..
.. ..
H .
H
C H C H
H H
H
átomo de bromo capturando radical metilo
un átomo de hidrógeno
El producto de una reacción de sustracción o “abstracción” de hidrógeno es un

nuevo radical, que a su vez puede capturar otro átomo. Por ejemplo, el radical me-
tilo es capaz de arrancar un átomo de bromo de una molécula de bromo, formando
bromoetano y un átomo de bromo:
.. .. nuevo radical
..
Br Br
..
..
.. .. .. . Br
..
. Br ..
..
..
H
C H C H
H H
H
A menudo, las reacciones de los radicales libres son reacciones en cadena, es
decir el producto de una de la etapas es el reactivo en la siguiente. Por ejemplo, en
el proceso representado anteriormente, el átomo de bromo formado en la segunda
reacción es un reactivo en la primera y reaccionará con otra molécula de metano
reiniciando el ciclo.
En este capítulo se estudiarán las reacciones de los radicales y se examinarán
algunas consecuencias prácticas de su reactividad.
20.1 REACCIONES DE LOS RADICALES LIBRES CON ALCANOS

A. Reacciones del cloro con alcanos
El cloro o el bromo reaccionan con los alcanos en presencia de luz formando ha-
luros de alquilo. Por ejemplo, el metano reacciona con cloro originando una mez-
cla de productos clorados:
891
CH4 + Cl2 CH3Cl + CH2Cl2 + CHCl3 + CCl4
hv 20.1 REACCIONES DE LOS RADICALES
metano cloro cloro- dicloro- tricloro- tetracloro- LIBRES CON ALCANOS
metano metano metano metano
La composición de la mezcla obtenida depende de la proporción de los reactivos

iniciales y de la temperatura, pero siempre se producen mezclas, incluso cuando se
emplea un gran exceso del alcano.
Cuando un alcano con diferentes tipos de átomos de hidrógeno se clora, se pue-
den sustituir los distintos hidrógenos. Por ejemplo, cuando el 2-metilbutano se clo-
ra a 300 °C se obtiene la siguiente mezcla:
CH3 CH3 CH3

Cl2
CH3CHCH2CH3 ClCH2CCH2CH3 + CH3CCH2CH3 +
300 °C
H Cl
2-metilbutano 1-cloro-2- 2-cloro-2
metilbutano metilbutano
33,5% 22%
CH3 CH3
CH3C CHCH3 + CH3CCH2CH2Cl
H Cl H
2-cloro-3- 1-cloro-3-
metilbutano metilbutano
28% 16,5%
Si se observa la proporción en que se encuentran los diferentes tipos de átomos de

hidrógeno, estos resultados experimentales sugieren que un átomo de hidrógeno
terciario es aproximadamente 4 veces más probable que sea reemplazado que uno
primario, y un átomo de hidrógeno secundario es aproximadamente 2,5 veces más
reactivo que uno primario.
nueve átomos de hidrógeno primarios

50% de sustitución
CH3
CH3 C CH2 CH3
H
un átomo de hidrógeno terciario dos átomos de hidrógeno secundarios
22% de sustitución 28% de sustitución
terciario 22/1 4
---------------------- = ---------- = ---
primario 50/9 1
secundario 28/2 2 ,5
---------------------------- = ---------- = -------
primario 50/9 1
B. Reacciones en cadena de los radicales libres

Las reacciones en las que el producto de una de las etapas es el reactivo del si-
guiente paso se denominan reacciones en cadena. Todas las reacciones en cadena
se caracterizan por una secuencia de tres etapas: (1) iniciación, en la que se forma
el primer intermedio y se inicia la cadena; (2) propagación, en la que la cadena se
repite muchas veces; y (3) terminación, en la que la reacción en cadena se detiene.
Se ha demostrado que las reacciones de los halógenos con alcanos tienen lugar a
través de intermedios que son radicales libres, es decir a través de especies que tie-
nen un electrón desapareado. Estos intermedios, muy reactivos, aparecen en reac-
892 ciones de oxidación, reacciones de combustión y muchas reacciones biológicas,
RADICALES LIBRES algunas de las cuales se tratarán posteriormente en este capítulo (pp. 910-915).
La halogenación de un alcano es una reacción en cadena de radicales libres. Las
reacciones en cadena también tienen lugar con otros tipos de intermedios tales
como aniones y cationes. Estas reacciones en cadena, iónicas, son particularmente
importantes en la síntesis de polímeros (Secciones 27.2B y 27.2C).
Después de la absorción de energía en forma de luz, la molécula de halógeno
se disocia en dos átomos de halógeno en la etapa de iniciación de la reacción en
cadena (que conducirá finalmente a la sustitución de los átomos de hidrógeno del
alcano por átomos de halógeno):
Iniciación
.. .. .. ..
Cl Cl . .
Cl Cl
..
..
..
..
.. .. hv .. ..
molécula de cloro átomos de cloro
Este proceso es una rotura homolítica del enlace (p. 70) en la que cada uno de los
electrones del enlace covalente que se rompe va a parar a átomos distintos. Este
tipo de rotura se simboliza empleando semiflechas (p. 380).
Un átomo de cloro es muy reactivo debido a la presencia de un electrón des-
apareado en su capa de más externa. Por ello, es un electrófilo que busca un único
electrón para completar su octeto. La sustracción de un átomo de hidrógeno de un
alcano, en este caso el metano, le permite obtener este electrón:
Propagación
H H
.. ..
H C H . H C . H Cl
Cl
..
..
.. ..
H H
metano átomo radical cloruro
de cloro metilo de hidrógeno
Esta reacción origina a nueva especie electrófila, el radical metilo, que tiene tam-
bién un electrón desapareado. Esta es una de las etapas de propagación de la re-
acción en cadena. En una segunda etapa de propagación, el radical metilo captura
un átomo de cloro de una molécula de cloro:
893
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 20.1 REACCIONES DE LOS RADICALES
LIBRES CON ALCANOS
Propagación
H H
.. .. .. ..
H C . Cl Cl H C Cl .
Cl
..
..
..
..
.. .. .. ..
H H
radical cloro clorometano átomo
metilo de cloro
Los productos de esta reacción son el clorometano y un nuevo átomo de cloro, que
abstrae a su vez un átomo de hidrógeno de otra molécula de metano y mantiene
así el proceso de la reacción en cadena.
La reacción representada anteriormente implica las siguientes etapas:
1. Iniciación. En la reacción de halogenación por radicales libres, la etapa de ini-
ciación es la formación de los átomos de halógeno por disociación de la molé-
cula de halógeno.
2. Propagación. Las etapas de propagación de la reacción de halogenación por ra-
dicales libres incluyen la sustracción o “abstracción” de un átomo de hidrógeno
por el átomo de halógeno y la captura de un átomo de halógeno por el radical
metilo. En la cloración de un alcano tienen lugar alrededor de 10 000 etapas de
propagación por cada etapa de iniciación.
3. Terminación. Es el conjunto de etapas que ocurre cuando dos radicales libres
colisionan entre sí formando un enlace covalente y deteniendo la cadena de re-
acciones. Las posibles etapas de terminación para la halogenación de un alcano
se indican a continuación. En cada una de estas reacciones de terminación se
destruyen dos radicales libres, lo que detiene dos cadenas de propagación. Sin
embargo, la concentración de los radicales en la mezcla de reacción es muy pe-
queña comparada con las concentraciones de los otros reactivos, por lo que el
exceso favorece enormemente la colisión entre un radical y una molécula de
reactivo sobre la colisión entre dos radicales. Por lo tanto, las etapas de propa-
gación son mucho más frecuentes que las etapas de terminación.
Terminación
H H H H
H C . . C H H C C H
H H H H
radicales metilo etano
H H
.. ..
H C . . H C Cl
Cl
..
..
.. ..
H H
radical átomo clorometano
metilo de cloro
.. .. .. ..
Cl . . Cl Cl Cl
..
..
..
..
.. .. .. ..
átomos de cloro cloro
894 Así pues, los radicales se forman en las etapas de iniciación, su número perma-
RADICALES LIBRES nece constante durante las etapas de propagación y desaparecen en las etapas de
terminación.
Las reacciones que tienen lugar a través de radicales libres como intermedios
son bastante diferentes de las que evolucionan mediante intermedios iónicos. De-
bido a que los radicales libres no poseen cargas negativas o positivas, su reactivi-
dad no varía apenas con la polaridad de los disolventes. Sin embargo, algunas
substancias denominadas inhibidores afectan a la velocidad de reacción ya que re-
accionan con los radicales libres y, en consecuencia, detienen las cadenas de pro-
pagación. La reacción de cloración, por ejemplo, es sensible a la presencia de
oxígeno, que es un dirradical (p. 911). En las reacciones en cadena de radicales li-
bres no se observan transposiciones, como las que se producen en los intermedios
carbocatiónicos (p. 319). Todos estos hechos ponen claramente de manifiesto que
Guía de Estudio los intermedios involucrados en las reacciones en cadena de radicales libres son di-
Esq. concept. 20.1 ferentes de los implicados en otras reacciones de sustitución.
C. La selectividad de las reacciones de cloración

La selectividad observada en la cloración del 2-metilbutano (p. 891) se puede expli-
car examinando las estabilidades relativas de los diferentes radicales alquilo que
pueden actuar como intermedios. Las estabilidades relativas de los radicales se co-
rrelacionan con las estabilidades de los correspondientes carbocationes (pp. 147 y
202), es decir un radical alquilo terciario es más estable que uno secundario, que a
su vez es más estable que uno primario. Para los radicales derivados del 2-metilbu-
tano, por ejemplo, las estabilidades relativas se indican a continuación:
CH3 CH3 CH3 CH3

CH3CCH . CH
. 2CH3 > CH3CHCHCH
. 3 > 2CHCH2CH3, CH3CHCH2CH
. 2
radical terciario radical secundario radicales primarios
La facilidad con que los diferentes tipos de átomos de hidrógeno son separados o
arrancados refleja las energías de disociación de enlace de los diferentes enlaces
carbono-hidrógeno (p. 70). El examen de los cambios de energía que tienen lugar
durante la sustracción de un átomo de hidrógeno por un átomo de cloro ilustra es-
tas diferencias:
CH3 CH3
..
CH3CHCH2CH2 H + . Cl CH3CHCH2CH + HCl
..
.. . 2
DH° 98 kcal/mol radical primario 103 kcal/mol

∆Hr = – 5 kcal/mol
CH3 CH3
..
CH3CHCHCH3 + . Cl CH3CHCHCH3 + HCl
..
.. .
DH° H
95 kcal/mol radical secundario 103 kcal/mol
CH3 CH3
..
CH3CCH2CH3 + . Cl CH3CCH2CH3 + HCl
..
.. .
H
DH° 91 kcal/mol radical terciario 103 kcal/mol
En cada caso, se debe suministrar suficiente energía para romper un enlace carbo- 895
no-hidrógeno y la energía se recupera con la formación del enlace carbono-cloro. 20.1 REACCIONES DE LOS RADICALES
LIBRES CON ALCANOS
La diferencia entre estas dos energías es la entalpía de cada reacción. Las tres re-
acciones representadas antes, que involucran un átomo de cloro, son exotérmicas,
pero la cantidad de energía cedida como calor se incrementa al pasar de la abstrac-
ción de un átomo de hidrógeno primario a uno terciario. Las reacciones de sustrac-
ción de hidrógeno también tienen una pequeña energía de activación, desde 3,8
kcal/mol para el metano a aproximadamente 1 kcal/mol para la captura de hidró-
genos primarios y cerca de 0,7-0,9 kcal/mol para la sustracción de hidrógenos se-
cundarios o terciarios. La diferencia entre la energía de activación para la
formación del radical primario y del radical terciario es pequeña. Por lo tanto, la
regioselectividad de la reacción de abstracción de hidrógeno por átomos de cloro
es también pequeña.
PROBLEMA 20.1
Suponga que las reactividades relativas determinadas para la reacción del 2-me-
tilbutano con cloro a 300 °C se mantienen para otros alcanos. ¿Qué tipo de mez-
cla de reacción resultaría de la cloración del propano y del 2-metilpropano en las
mismas condiciones?
PROBLEMA 20.2
La regioselectividad de la reacción de cloración depende de la temperatura. A

600 °C, la reactividades relativas de los hidrógenos primarios, secundarios y ter-
ciarios son 1 : 2,1 : 2,6, en lugar de la relación 1 : 2,5 : 4 observada a 300 °C. ¿Cómo
se explicaría este resultado experimental?
D. Reacción del bromo con alcanos

Las reacciones de bromación son mucho más selectivas que las reacciones de clo-
ración. Por ejemplo, cuando el 2-metilpropano se trata con bromo, a 127 °C, en
presencia de luz, el producto obtenido es casi exclusivamente el 2-bromo-2-metil-
propano:
CH3 CH3 CH3

Br2
CH3CCH3 CH3CCH3 + CH3CCH2 Br
hv
H 127 °C Br
2-metilpropano 2-bromo-2- 1-bromo-2-
metilpropano metilpropano
99% trazas
Cuando esta reacción de bromación se lleva a cabo en presencia de butano como

reactivo, las reactividades relativas de los átomos de hidrógeno primarios, secun-
darios y terciarios son 1 : 82 : 1640, respectivamente.
Las energías de disociación de enlace y las entalpías de las reacciones de cap-
tura de hidrógenos primarios y terciarios con bromo se indican a continuación:
CH3 CH3
..
CH3CHCH2 H + . Br CH3CHCH + HBr
..
.. . 2
DH° 98 kcal/mol radical primario 87 kcal/mol

∆Hr = + 11 kcal/mol
896
CH3 CH3
RADICALES LIBRES ..
CH3CCH3 + . Br CH3CCH + HBr
..
.. . 3
H
DH° 91 kcal/mol radical terciario 87 kcal/mol
∆Hr = + 4 kcal/mol
Ambas reacciones son endotérmicas. La energía de activación de la primera reac-

ción es, como mínimo, de 11 kcal/mol y la de la segunda, la formación del radical
terciario, es, por lo menos, de 4 kcal/mol. Así, la diferencia de energía entre las dos
reacciones es como mínimo de 7 kcal/mol, lo que produce una diferencia significa-
tiva en las velocidades de sustracción de los átomos de hidrógeno primarios y ter-
Guía de Estudio ciarios. Esta elevada regioselectividad en la bromación de alcanos se debe a la
Esq. concept. 20.2 distinta energía absorbida en las reacciones de sustracción de hidrógeno con áto-
mos de bromo.
PROBLEMA 20.3
El neopentano (2,2-dimetilpropano) reacciona muy lentamente con bromo en

presencia de luz, incluso a temperaturas relativamente elevadas, pero reacciona
con facilidad con cloro en las mismas condiciones. ¿Cómo se explica esta diferen-
cia de reactividad?
E. Reacciones en cadena de radicales libres de halocarbonos con el ozono

La investigación de la química de los procesos que conducen a la destrucción del
ozono, además de los procesos de equilibrio descritos en la Sección 8.9A, demuestra
que los átomos de halógeno, especialmente los átomos de cloro y bromo, son los
principales responsables. Los átomos de cloro se generan en la estratosfera median-
te reacciones de rotura homolítica de enlace de los clorofluorocarbonos (o CFCs),
compuestos que se han empleado durante años en los acondicionadores de aire y en
las neveras. Cuando se lanzan a la atmósfera, estos compuestos, que se escogieron
por su falta de reactividad, sobreviven lo suficiente para alcanzar la estratosfera,
donde se descomponen por la acción de la radiación ultravioleta. Un clorofluorocar-
bono típico es el triclorofluorometano, conocido como Freón-11 o CFC-11. En la es-
tratosfera, el triclorofluorometano se rompe produciendo dos radicales:
.. ..
Cl Cl
..
..
..
..
.. .. .. ..
. .
F C Cl F. . C Cl
..
..
..
..
.. .. hv ..
Cl Cl
..
..
..
..
.. ..
triclorofluorometano radical átomo de cloro,
Freón-11 diclorofluorometilo también un radical con
CFC-11 un electrón desapareado
El cloro atómico tiene un electrón desapareado y es extremadamente reactivo.

Captura un átomo de oxígeno del ozono generando el radical del monóxido de clo-
ro, que desempeña un papel fundamental en la destrucción de la capa de ozono:
.. .. ..
. Cl O .
Cl + O3 + O2
..
..
.. .. ..
átomo ozono monóxido oxígeno
de cloro de cloro
Los vuelos estratosféricos sobre la Antártida han medido las variaciones de las
concentraciones de monóxido de cloro y de ozono en las regiones aisladas por los
vientos que circundan el continente. En estas zonas, un incremento del monóxido 897
de cloro se correlaciona con una disminución del ozono. 20.2 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
POR RADICALES LIBRES DE LOS
Mientras que la formación de una molécula de monóxido de cloro destruye una ALQUENOS
molécula de ozono, el daño real sobre la capa de ozono proviene de las reacciones
en cadena de los radicales libres, en las que los átomos de cloro se regeneran repe-
tidamente reaccionando con el ozono. Al parecer, el ciclo más importante es el re-
presentado más abajo. En estas ecuaciones, M representa un tercer cuerpo, una
molécula inerte, como el nitrógeno, que elimina el exceso de energía generado en
estas reacciones. El proceso se inicia con la combinación de dos moléculas de mo-
nóxido de cloro para dar un dímero:
.. .. .. .. .. .. .. ..
Cl O . .O Cl Cl O O Cl
+ + M + M
..
..
..
..
.. .. .. .. .. .. .. ..
Este dímero absorbe radiación ultravioleta y se rompe originando un átomo de

cloro y un radical (clorodioxígeno) de tipo peróxido:
.. .. .. .. .. .. .. ..
Cl O O Cl Cl O O . .
+ Cl
..
..
..
.. .. .. .. hv .. .. .. ..
Dicho radical pierde oxígeno para formar una molécula de oxígeno y un nuevo
átomo de cloro:
.. .. .. ..
Cl O O . .
+ M Cl + O2 + M
..
..
.. .. .. ..
Cada átomo de cloro puede atacar otra molécula de ozono. El resultado global del
ciclo es la conversión de dos moléculas de ozono en tres moléculas de oxígeno con
un átomo de cloro como catalizador del proceso. Así pues, un único clorofluoro-
carbono descompuesto en la estratosfera es capaz de catalizar la destrucción de
muchas moléculas de ozono.
Recientemente, las autoridades de muchos países han propuesto eliminar la
utilización de los clorofluorocarbonos. Por ello, se están investigando sustitutivos
de estos compuestos que posean la mayor parte de sus propiedades pero que se
rompan en capas inferiores de la atmósfera para que no puedan alcanzar la capa
de ozono. La mayoría de los sustitutivos están siendo diseñados para contener en-
laces carbono-hidrógeno, que incrementarán la reactividad de los compuestos y
disminuirán su vida media en la atmósfera. Uno de estos compuestos, que está
siendo ensayado extensamente, es el hidrofluorocarbono (un HFC) HFC-124a,
cuya fórmula es CF3CH2F.
20.2 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN POR RADICALES LIBRES DE LOS ALQUENOS

En un medio polar, tal como una mezcla de dimetil sulfóxido (sulfóxido de dime-
tilo) y agua, la N-bromosuccinimida puede emplearse como una fuente de bromo
electrófilo y reaccionar con los alquenos dando lugar a halohidrinas a través de un
ion bromonio intermedio (p. 343). Sin embargo, en un disolvente apolar como el
tetracloruro de carbono, la N-bromosuccinimida reacciona con los alquenos que
tienen átomos de hidrógeno alílicos sustituyendo uno de esos átomos de hidrógeno
por bromo. Por ejemplo, el ciclohexeno reacciona con N-bromosuccinimida en te-
tracloruro de carbono a reflujo dando 3-bromociclohexeno:
O Br O
+ N Br + N H
∆
O O
ciclohexeno N-bromosuccinimida 3-bromociclohexeno succinimida
(NBS) 60%
898 Este tipo de reacción es bastante general. En efecto, la N-bromosuccinimida (a
RADICALES LIBRES menudo abreviada en las ecuaciones como NBS) reacciona con una gran variedad
de alquenos para sustituir un hidrógeno alílico por bromo. La reacción está catali-
zada por peróxidos, calor o luz y se supone que en ella se genera un átomo de bro-
mo, que posteriormente captura o arranca un hidrógeno alílico (p. 311) del
alqueno:
Sustracción de un hidrógeno alílico
O O
.. ..
N Br N. . Br
..
..
..
..
.. hv o ∆ ..
O O
.. ..
H H . Br H H Br
..
..
. ..
..
sustracción de un radical alílico

átomo de hidrógeno alílico secundario
el intermedio más estable
Las estabilidades de los radicales alquilo, que son especies deficientes en elec-
trones, son similares a las de los carbocationes (p. 894). Así pues, un radical alquilo
terciario es más estable que uno secundario, el cual a su vez es más estable que un
radical primario. Ahora bien, los radicales libres estabilizados por resonancia son
los más estables y, por tanto, se obtienen más fácilmente. Un radical que tenga el
átomo de carbono deficiente en electrones adyacente a un doble enlace, es decir
en una posición alílica, está estabilizado por resonancia:
C . . C
C C C C
formas resonantes de un radical alílico
El producto mayoritario de la reacción de bromación del ciclohexeno deriva

del intermedio formado por abstracción de hidrógeno por el átomo de bromo. El
otro producto de la reacción de sustracción del hidrógeno es el bromuro de hidró-
geno, que reacciona con N-bromosuccinimida dando bromo y succinimida:
899
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 20.2 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
POR RADICALES LIBRES DE LOS
Reacción del bromuro de hidrógeno con N-bromosuccinimida ALQUENOS
.. + ..
O H Br O H O H
..
..
..
..
..
..
.. ..
N Br N Br N Br2
..
..
..
..
..
.. ..
..
O O O
..
..
..
..
..
..
–
Br
..
..
..
protonación reacción con
el ion bromuro
.. ..
O H +
O H B O H B+
..
..
..
..
N H B+ N H N H
..
..
..
O O O
..
..
..
..
..
..
tautomerización succinimida
Como resultado de esta secuencia de reacciones, el bromuro de hidrógeno, que es

un producto de la reacción de sustracción de hidrógeno, se convierte en bromo.
Ahora bien, la cantidad de bromo presente en la mezcla de reacción está limitada
por la cantidad de bromuro de hidrógeno que se genera en el paso o etapa anterior
de la reacción. Por otro lado, el radical alílico formado en el primer paso de la re-
acción sustrae o captura un átomo de bromo de una molécula de bromo para dar
el 3-bromociclohexeno y un átomo de bromo, que inicia de nuevo el ciclo:
Reacción de un radical alílico con una molécula de bromo
.. .. ..
H Br Br ..
..
..
. Br
..
.. .. H Br
..
. ..
..
Cuando el bromo molecular reacciona con los alquenos, se adiciona al doble

enlace (p. 336). Sin embargo, no se detectan reacciones de adición cuando se em-
plea N-bromosuccinimida. ¿Por qué el bromo formado en la reacción del bromuro
de hidrógeno con la N-bromosuccinimida no se adiciona al doble enlace del ciclo-
hexeno? La explicación que se ha sugerido de esta distinta reactividad se basa en
el hecho de que en la mezcla de reacción hay una concentración muy pequeña de
bromo. La adición inicial de bromo al doble enlace implica solamente uno de los
dos átomos bromo para formar el ion bromonio cíclico intermedio (p. 337). La for-
mación de este intermedio es reversible. Cuando no hay ion bromuro cerca, no se
900 puede completar la fomación del dibromuro. Esta teoría se ha confirmado ensa-
RADICALES LIBRES yando reacciones con concentraciones muy bajas de bromo molecular, en las cua-
les se observa la sustitución alílica en lugar de la reacción de adición. La N-
bromosuccinimida compite con el ion bromonio por el ion bromuro y, por ello, la
reacción de sustitución alílica está favorecida.
El mecanismo de las reacciones de halogenación que emplean N-bromosucci-
nimida se ha estudiado ampliamente, pero aún no se ha conseguido comprender
en su totalidad. Las ideas comentadas son únicamente un esbozo de lo que ocurre
en una serie de condiciones experimentales.
Las reacciones ilustradas para el caso del ciclohexeno se han empleado en mu-
chos otros sistemas. Por ejemplo, el 2-pentenoato de etilo se convierte en el 4-bro-
mo-2-pentenoato de etilo, con elevado rendimiento, con N-bromosuccinimida en
presencia de peróxido de benzoílo, un iniciador de radicales, aunque su papel en
esta reacción no es del todo claro:
O O
NBS
CH3CH2CH CHCOCH2CH3 CH3CHCH CHCOCH2CH3
peróxido de benzoílo
tetracloruro de carbono Br
2-pentenoato de etilo ∆ 4-bromo-2-pentenoato de etilo
84%
La reacción también se ha utilizado para llevar a cabo distintas transformacio-

nes en las estructuras de los esteroides. Por ejemplo, el acetato de testosterona se
convierte con buen rendimiento, mediante este reactivo, en el acetato de 6-bromo-
testoterona:
O O
OCCH3 OCCH3
NBS
∆
O O
Br
acetato de testosterona acetato de 6-bromotestoterona
72%
A menudo el átomo de halógeno alílico se introduce para eliminarlo posterior-

mente y formar un segundo doble enlace conjugado con el primero.
PROBLEMA 20.4
¿Cuál es el producto de la reacción de eliminación del 3-bromociclohexeno?¿Y

del acetato de 6-bromotestoterona?
PROBLEMA 20.5
Prediga el producto (o los productos) de las siguientes reacciones.
NBS NBS (1 equiv.)

(a) (b)
tetracloruro de carbono peróxido de
benzoílo
O
NBS
(c) OCCH3
901
PROBLEMA 20.6
20.3 REACCIONES DE HALOGENACIÓN
POR RADICALES LIBRES EN LA POSICIÓN
Cuando el 3-fenil-1-propeno se trata con N-bromosuccinimida en presencia de BENCÍLICA
peróxido de benzoílo se obtiene 3-bromo-1-fenil-1-propeno (50%) y 3-bromo-3-
fenil-1-propeno (10%). Escriba el mecanismo de la reacción y explique por qué
el producto mayoritario es el 3-bromo-1-fenil-1-propeno.
PROBLEMA 20.7
Cuando el 2-hepteno reacciona con N-bromosuccinimida se obtiene 4-bromo-2-

hepteno con un rendimiento del 60%. ¿Cuáles son los otros posibles productos
de sustitución en esta reacción? Escriba las ecuaciones para la formación de di-
chos productos.
20.3 REACCIONES DE HALOGENACIÓN POR RADICALES LIBRES EN LA POSICIÓN

BENCÍLICA
Cuando el tolueno reacciona con bromo en presencia de un ácido de Lewis se ob-

tienen dos productos, que son el o-bromotolueno y el p-bromotolueno (pp. 860 y
862):
CH3 CH3 CH3

Br
+ Br2 +
FeBr3
60 °C
Br
tolueno o-bromotolueno p-bromotolueno

25% 55%
Sin embargo, el tolueno tiene, además de los átomos de hidrógeno unidos a los car-
bonos del anillo aromático, tres átomos de hidrógeno en el grupo metilo. Si el bro-
mo y el tolueno se mezclan en ausencia de un catalizador se forma también un
tercer producto de sustitución, en el que se ha reemplazado uno de los átomos de
hidrógeno del grupo metilo:
CH3 CH3 CH3 CH2Br

Br
+ Br2 + +
tetracloruro
de carbono
Br
tolueno o-bromotolueno p-bromotolueno bromuro de bencilo

23% 32% 45%
Los átomos de hidrógeno del grupo metilo del tolueno están unidos a un átomo
de carbono bencílico, es decir, a un átomo vecino a un anillo aromático. Los áto-
mos de hidrógeno bencílicos presentan una reactividad semejante a los átomos de
hidrógeno alílicos (p. 898). Por ejemplo, se sustituyen con facilidad en reacciones
con radicales libres, ya que el radical que se forma cuando se arranca un hidrógeno
bencílico está estabilizado por resonancia:
902
RADICALES LIBRES VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
Sustitución de un hidrógeno bencílico por halógeno
.. . ..
CH2 H . Br CH2 H Br
..
..
.. ..
formación de un radical bencilo
.
CH2 CH2 CH2 CH2
. .
estabilización por resonancia de un radical bencilo
. .. .. ..
CH2 Br Br CH2Br . Br
..
..
..
.. .. ..
radical bencilo bromo bromuro de bencilo átomo de bromo
La deficiencia electrónica que provoca el electrón desapareado está deslocalizada

por todo el anillo aromático, dando lugar a una especie relativamente estable. Este
radical captura un átomo de bromo de la molécula de bromo, formando bromuro
de bencilo y un nuevo átomo de bromo, que puede continuar la reacción.
El bromo actúa a la vez como electrófilo respecto al anillo aromático del tolue-
no y como una fuente de átomos de bromo, que permite la reacción de los radicales
libres en la cadena lateral. Las reacciones de los radicales libres con bromo son
más frecuentes cuando se emplea calor o luz para provocar la disociación de la
molécula de bromo en dos átomos de bromo.
La N-bromosuccinimida, que se utiliza para sustituir un átomo de hidrógeno en
posición alílica por un átomo de bromo (p. 898), manifiesta el mismo tipo de reac-
tividad hacia los átomos de hidrógeno bencílicos. En consecuencia, se puede em-
plear para reemplazar selectivamente esta posición, sin ninguna sustitución
competitiva en el anillo aromático. Por ejemplo, en el difenilmetano un átomo de
hidrógeno bencílico (unido a un átomo de carbono entre dos grupos fenilo) se sus-
tituye selectivamente con N-bromosuccinimida:
NBS
CH2 CH
∆ Br
difenilmetano bromodifenilmetano
81%
Los átomos de hidrógeno de un grupo metilo que esté unido al naftaleno son tam-
bién de naturaleza bencílica y experimentan esta reacción de sustitución:
903
CH3 CH2Br
20.4 EL RADICAL TRIFENILMETILO, UN
RADICAL LIBRE ESTABLE
NBS
∆
1-metilnaftaleno 1-(bromometil)naftaleno
90%
Obsérvese que los átomos de hidrógeno aromáticos no reaccionan en estas condi-

ciones.
Los radicales bencílicos, como los alílicos, son mucho más estables que los ra-
dicales alquílicos. De hecho, los estados de transición que conducen a la formación
de los radicales bencílicos tienen menor energía que los estados de transición de
otras reacciones en competencia, por lo que, cuando es posible, las reacciones de Guía de Estudio
sustitución evolucionan a través de estos intermedios. Esq. concept. 20.3
PROBLEMA 20.8
Cl2 NBS
(a) CH2CH3 (b)
hv peróxido de benzoílo
∆ tetracloruro de carbono
∆
CH3 Br2
NBS
(c) (d) CH2CH3
tetracloruro hv
de carbono
∆
20.4 EL RADICAL TRIFENILMETILO, UN RADICAL LIBRE ESTABLE
En 1900, Moses Gomberg (Universidad de Michigan) describió un radical libre

que era suficientemente estable para poder ser detectado. Gomberg intentaba sin-
tetizar el hexafeniletano por reacción del bromotrifenilmetano con plata. Cuando
llevó a cabo la reacción en atmósfera de dióxido de carbono obtuvo un sólido blan-
co, que reaccionaba muy rápidamente con el oxígeno y los halógenos, incluido el
yodo. Una solución de este sólido en benceno preparada en ausencia del aire era
amarilla. Sin embargo, el color amarillo desaparecía cuando una pequeña cantidad
de aire se introducía en el matraz de reacción, pero después reaparecía de nuevo.
Gomberg postuló que el color amarillo se debía a la formación del radical trifeni-
lmetilo que estaba en equilibio con el hexafeniletano y que este radical reacciona-
ba con el oxígeno molecular, que es un dirradical (p. 911), formando un peróxido.
2 C Br + 2 Ag C C + 2 AgBr
benceno
CO2
bromotrifenilmetano hexafeniletano, postulado

como producto de la reacción
904
RADICALES LIBRES
O2
2 C . C O O C
radical peróxido, producto

trifenilmetilo, de la reacción
amarillo del radical
con el oxígeno
H desplazamiento
C C H C C
1,5 de hidrógeno
producto real de la producto transpuesto

combinación de los dos que se aísla en
radicales trifenilmetilo esta reacción
Inicialmente, muchos químicos rechazaron la idea de Gomberg de que un radi-

cal libre pudiera ser suficientemente estable como para ser observado como un in-
termedio en una reacción. Pero en 1911 ya se habían preparado y caracterizado
muchos radicales similares. Muchos años después se demostró que el radical trife-
nilmetilo se adiciona en la posición para de uno de los fenilos de un segundo radical
trifenilmetilo produciendo el producto observado y que el hexafeniletano, que ten-
dría un enlace sencillo carbono-carbono enormemente tensionado, no se obtiene.
Desde los experimentos iniciales de Gomberg, se han sintetizado radicales que
no solamente son estables sino que son inertes. Uno de ellos es el radical perclo-
rotrifenilmetilo:
Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
.
Cl C Cl
Cl Cl Cl Cl
Cl Cl
radical perclorotrifenilmetilo
un radical libre inerte
Este radical no reacciona con el oxígeno y es estable a temperaturas por encima de

los 300 °C. La ausencia de reactividad de esta especie se atribuye a la presencia de
los átomos de cloro que protegen el átomo de carbono central deficiente en elec-
trones y le impiden entrar en contacto con los reactivos.
905
PROBLEMA 20.9
20.5 REACCIONES DE ADICIÓN DE
RADICALES LIBRES A ALQUENOS
Razone la estabilidad del radical trifenilmetilo.
20.5 REACCIONES DE ADICIÓN DE RADICALES LIBRES A ALQUENOS

A. Adición anti-Markovnikov de bromuro de hidrógeno
Cuando se estudiaron las reacciones de adición electrófila se describieron unas
condiciones específicas para la adición de bromuro de hidrógeno al propeno (p.
143). Un cambio de condiciones conduce a un producto distinto en esta reacción.
En efecto, cuando el bromuro de hidrógeno y el propeno se mezclan a –78 °C, en
presencia de peróxido de benzoílo y aire, tiene lugar una reacción muy rápida, ob-
teniéndose una mezcla de bromuro de propilo (bromuro de n-propilo, 96%) y de
bromuro de isopropilo (4%):
CH3CH CH2 + HBr CH3CH2CH2Br + CH3CHCH3
peróxido
de benzoílo Br
propeno – 78 °C bromuro de propilo bromuro de isopropilo
96% 4%
En esta reacción intervienen radicales libres como intermedios de reacción. Prime-

ro tiene lugar la rotura homolítica del enlace sencillo oxígeno-oxígeno, que es re-
lativamente débil, del peróxido de benzoílo:
Rotura homolítica de un enlace covalente
O O O
..
..
..
..
..
..
.. .. ..
C O O C 2 C O .
.. .. ..
peróxido de benzoílo radical benzoiloxi
Los radicales benzoiloxi, derivados del peróxido de benzoílo, captan átomos de hi-
drógeno del bromuro de hidrógeno generando átomos de bromo en la segunda
etapa de iniciación:
Iniciación
O O
..
..
..
..
.. .. .. ..
. H Br .
H + Br
..
C O C O
..
.. .. .. ..
radical bromuro ácido átomo

benzoiloxi de hidrógeno benzoico de bromo
El átomo de bromo es un electrófilo capaz de reaccionar con los electrones π del

doble enlace formando radicales carbonados (localizados sobre un carbono):
906
RADICALES LIBRES VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
Adición de radicales libres a un doble enlace. Propagación
CH3 H
C C CH3CHCH
. 2 CH3CHCH
. 2
H H
Br Br
..
..
..
..
.. .. ..
.
Br
..
.. un radical un radical
secundario primario
..
.
CH3CHCH2Br CH3CHCH2Br Br
..
. ..
H
..
H Br
..
.. bromuro de propilo átomo de bromo
Que se forme un radical primario o secundario depende del átomo de carbono del
doble enlace que se une al átomo de bromo. De hecho, estos radicales son también
electrófilos y, por ello, el producto mayoritario, el bromuro de propilo, se obtiene
cuando el radical secundario sustrae un átomo de hidrógeno del bromuro de hidró-
geno. Además, también se forma un átomo de bromo que permite propagar la re-
acción en cadena.
El resultado de esta secuencia de etapas es que el bromuro de hidrógeno se adi-
ciona al doble enlace del propeno con una regioselectividad totalmente contraria
a la descrita cuando se lleva a cabo la reacción en ausencia de aire y peróxidos. Se
dice que esta regioselectividad da lugar a una adición anti-Markovnikov (p. 325)
del bromuro de hidrógeno al alqueno. El cambio de orientación es debido al cam-
bio del mecanismo de la reacción. Esta inversión de la orientación se conoce como
el efecto del peróxido y se observa con el bromuro de hidrógeno pero no con otros
halo-hidrácidos. (Este hecho se puede razonar en la resolución del problema
20.34, al final de este capítulo.)
El orden de las estabilidades relativas de los radicales alquilo es semejante al
de los carbocationes (p. 894), pero las diferencias de estabilidad entre los radicales
son mucho menores. El radical terc-butilo, por ejemplo, es únicamente 7 kcal/mol
más estable que el radical isobutilo.
PROBLEMA 20.10
La diferencia entre la estabilidad del radical terc-butilo y la del radical isobutilo

se obtiene a partir de las energías de disociación de enlace (Tabla 2.3, p. 71). ¿Có-
mo se puede calcular esta diferencia? ¿Cuál es la diferencia de estabilidad entre
los radicales isopropilo y propilo?
Diferentes experimentos han demostrado que la regioselectividad de la adición

de los radicales libres a los alquenos se debe más a factores estéricos que a las es-
tabilidades relativas de los radicales formados. El carbono menos sustituido del
doble enlace o el carbono con los sustituyentes más pequeños recibe predominan-
temente el ataque del radical.
Durante mucho tiempo, la adición de bromuro de hidrógeno a los alquenos
provocó bastante confusión entre los químicos, ya que los alquenos reaccionan con
el oxígeno (aire) formando peróxidos, que pueden iniciar reacciones como las que
se acaban de comentar. De hecho, las reacciones que se llevaban a cabo con alque-
nos y disolventes impurificados producían mezclas complejas de productos. Esto 907
generó una importante controversia en la literatura química hasta que Morris S. 20.5 REACCIONES DE ADICIÓN DE
Kharasch y sus colaboradores, en la Universidad de Chicago, trabajando con reac-
tivos cuidadosamente purificados en condiciones que excluían el aire, descubrie-
ron el origen del problema alrededor de 1930.
PROBLEMA 20.11
El mecanismo de la reacción de adición cambia cuando el aire y los peróxidos se

eliminan, y el bromuro de propilo es el producto mayoritario si no se eliminan.
¿Afectan estos hechos a los niveles de energía relativos del propeno y del bromu-
ro de hidrógeno y del bromuro de propilo y del bromuro de isopropilo (Figura
4.5, p. 150)? Explique la respuesta.
B. Otras adiciones de radicales libres a alquenos

Hay muchos otros reactivos que se adicionan a los alquenos en condiciones que ge-
neran radicales libres, es decir, empleando temperaturas elevadas, rayos ultravio-
leta, radiación gamma de origen radiactivo, peróxidos u oxígeno que actúan como
iniciadores de radicales libres. A continuación se ilustran tres ejemplos de estos ti-
pos de reacciones de adición:
Cl3CBr + CH2 CH(CH2)5CH3 Cl3CCH2CH(CH2)5CH3

O O
CH3COOCCH3 Br
bromotriclorometano 1-octeno hv 3-bromo-1,1,1-triclorononano
88%
CH3 CH3
CH3CH2SH + CH2 CCH3 ∆ CH3CH2SCH2CHCH3
etanotiol 2-metilpropeno sulfuro de etilo e isobutilo
94%
Cl3SiH + CH2 CH(CH2)5CH3 Cl3SiCH2CH2(CH2)5CH3
O O
triclorosilano 1-octeno octiltriclorosilano
CH3COOCCH3 99%
∆
En cada una de estas reacciones, uno de los reactivos tiene un enlace lo suficiente-
mente débil como para romperse homolíticamente en las condiciones de la reac-
ción. Los productos, que se originan por la adición de un radical de carbono, de
azufre o de silicio a un doble enlace, se obtienen con rendimientos elevados.
PROBLEMA 20.12
Escriba un mecanismo para cada una de las tres reacciones anteriores.
PROBLEMA 20.13
Prediga el producto (o productos) de cada una de las siguientes reacciones.
HBr
(a) + CH3SH acetona (b) CH3(CH2)5CH CH2
peróxidos
hv
CH2CH3
(c) Cl3CBr + CH2 CCH2CH3 ∆
(d) CH3(CH2)4SiH3 + CH2 CH(CH2)5CH3
peróxidos
908 Industrialmente, las reacciones más importantes de adición de radicales libres
RADICALES LIBRES a alquenos son las reacciones de polimerización, que se utilizan para producir
grandes cantidades de material polimérico como plásticos o fibras sintéticas. La
polimerización con radicales libres del cloruro de vinilo, que permite obtener el
poli(cloruro de vinilo), PVC, implica las tres etapas representadas a continuación:
. CH2 CHCl .
RO . + CH2 CHCl ROCH2CHCl ROCH2CHCH2CHCl
Cl
iniciador cloruro de vinilo dímero
monómero
RO CH2CH n
R'
Cl
poli(cloruro de vinilo)
polímero
En estas reacciones, el radical carbonado, que es el producto de una de las etapas,

se adiciona a otra molécula de alqueno dando un nuevo radical que continúa la re-
acción en cadena. Las reacciones de polimerización están favorecidas cuando una
pequeña cantidad de iniciador y una gran cantidad de alqueno se mezclan y todos
los pasos de propagación involucran adiciones de radicales a alquenos. Las reac-
ciones de polimerización se discuten con más detalle en el Capítulo 27.
C. Reacciones de adición intramolecular de radicales libres

La adición intramolecular de un radical libre a un doble enlace da lugar a un anillo.
Los anillos de cinco miembros se forman con preferencia sobre los anillos de seis
eslabones. Por ejemplo, cuando el 6-bromo-1-hexeno reacciona con un radical tri-
butilestaño se obtiene como producto mayoritario el metilciclopentano:
Br
+ (CH3CH2CH2CH2)3SnH
CN CN
CH3C N N CCH3
CH3 CH3
6-bromo-1-hexeno tributilestannano azobis(isobutironitrilo)
40 °C
H
+ + + (CH3CH2CH2CH2)3SnBr
metilciclopentano 1-hexeno ciclohexano bromuro de

90% 10% (trazas) tributilestaño
El iniciador de esta reacción es el azobis(isobutironitrilo), que es muy utilizado

porque se descompone fácilmente cuando se calienta, dando nitrógeno molecular
y radicales estabilizados por el grupo ciano. Estos radicales capturan el hidrógeno
del tributilestannano (hidruro de tributilestaño):
909
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 20.5 REACCIONES DE ADICIÓN DE
Iniciación
CN CN CN
.. ..
CH3C N N CCH3 2 CH3C . N N
..
..
∆
CH3 CH3 CH3
descomposición del radicales estabilizados
azobis(isobutironitrilo)
CN CN
CH3C . H SnBu3 CH3C H . SnBu3
CH3 CH3
sustracción de hidrógeno radical del tributilestaño
A continuación, el radical del tributilestaño (radical tributilestannilo) captura un

átomo de halógeno del haloderivado y el radical resultante reacciona con el doble
enlace dando los productos observados:
Ciclación por radicales libres de un haloalqueno

..
Br . SnBu3
..
.
..
BrSnBu3
sustracción de un ciclación del

átomo de bromo radical sobre el carbono
. H SnBu3
. SnBu3
metilciclopentano sustracción de un hidrógeno
. H SnBu3 H . SnBu3
sustracción de un hidrógeno 1-hexeno
Las reacciones intramoleculares de adición mediante radicales libres se emplean Guía de Estudio
con frecuencia en síntesis orgánica. El siguiente problema es un ejemplo. Esq. concept. 20.4
910
PROBLEMA 20.14
RADICALES LIBRES
El 6-silfiperfoleno es un producto natural que se sintetizó a partir del primer

compuesto representado a continuación. ¿Cómo se podría llevar a cabo esta
transformación?
O O H
Br 6-silfiperfoleno
20.6 OXIDACIONES RADICALARIAS CON OXÍGENO MOLECULAR
A. Autooxidación
Cuando los compuestos orgánicos se dejan en contacto con el aire reaccionan len-
tamente con el oxígeno formando hidroperóxidos. Esta reacción de oxidación se
denomina autooxidación y es la responsable del gradual deterioro que sufren, en
contacto con el aire, la comida (sección siguiente y p. 922), el caucho y las pinturas.
La reacción está catalizada por la luz, razón por la cual los reactivos orgánicos se
almacenan en latas o botellas de color marrón oscuro. La facilidad con que un
compuesto experimenta la autooxidación está directamente relacionada con la fa-
cilidad con que puede formar radicales libres. Por ello, la autooxidación tiene lugar
sobre todo en las posiciones bencílicas o alílicas. El cumeno, por ejemplo, se trans-
forma en un hidroperóxido muy fácilmente:
CH3 CH3
C H + O2 C OOH
CH3 CH3
cumeno oxígeno hidroperóxido de cumeno
Los átomos de hidrógeno unidos a los carbonos adyacentes a los oxígenos de éte-
res y alcoholes son también reemplazados con facilidad por grupos hidroperóxido,
tal como se representa en la siguiente reacción:
OOH
+ O2
H
O O
tetrahidrofurano hidroperóxido del
tetrahidrofurano
Ciertos disolventes, cuando, una vez abiertos, se guardan durante un tiempo, con-
tienen casi con certeza algún hidroperóxido. Los hidroperóxidos son compuestos
inestables y pueden descomponerse violentamente cuando se calientan. Por razo-
nes de seguridad, en el laboratorio se comprueba si los éteres contienen hidrope-
róxidos y, si es así, se purifican antes de utilizarlos.
El átomo de hidrógeno unido al grupo carbonilo de un aldehído también suele
verse implicado en un proceso similar. De hecho, los aldehídos se oxidan a ácidos
carboxílicos a través de un peroxiácido (p. 352) cuando se exponen al aire. Por
ejemplo, en el laboratorio se observa habitualmente que el benzaldehído, un com-
puesto líquido, una vez abierta la botella y expuesto al aire, forma sobre su super- 911
ficie una capa sólida de ácido benzoico. 20.6 OXIDACIONES RADICALARIAS
CON OXÍGENO MOLECULAR
O O
CH + O2 COOH
benzaldehído oxígeno ácido peroxibenzoico
O O O
COOH + CH 2 COH
ácido peroxibenzoico benzaldehído ácido benzoico
En la siguiente sección, se ilustran los detalles de la formación de hidroperóxi-

dos en la reacción del oxígeno con ácidos grasos insaturados.
PROBLEMA 20.15
Se cree que la reacción del ácido peroxibenzoico con el benzaldehído, que da áci-
do benzoico, tiene lugar a través de un intermedio que es idéntico al que se forma
en la primera etapa de la reacción de Baeyer-Villiger (p. 660). En lugar de una
transposición, el mecanismo propuesto implica la rotura heterolítica del enlace
oxígeno-oxígeno del intermedio formándose un ion carboxilato y especies oxige-
nadas deficientes de electrones. Escriba el mecanismo de la formación del inter-
medio de la reacción de Baeyer-Villliger y de los otros dos fragmentos. Indique
cómo estos fragmentos podrían reaccionar entre sí para producir dos moléculas
de ácido benzoico.
B. Oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados

Los ácidos grasos poliinsaturados (p. 664) reaccionan con oxígeno
transformándose en compuestos que contienen oxígeno y dobles enlaces conjuga-
dos. La formación de estos compuestos es la causa del enranciamiento de los acei-
tes y, por tanto, del deterioro de los alimentos que los contienen. Los ácidos grasos
insaturados, principalmente en forma de ésteres, son componentes del cuerpo hu-
mano. El papel de la química de los radicales libres en el cuerpo y especialmente
su relación con los procesos de envejecimiento son objeto de un intenso debate. El
oxígeno molecular es un dirradical, es decir tiene dos electrones desapareados y,
por ello, en la reacción de un ácido insaturado con el oxígeno intervienen interme-
dios radicalarios. La oxidación del ácido linoleico, catalizada por un enzima de la
soja, produce el ácido (9Z,11E)-13-hidroperoxi-9,11-octadecadienoico:
H H H H
C C C C O
O2
CH3(CH2)4 CH2 (CH2)7COH
enzima
ácido linoleico
H H
C C H
CH3(CH2)4CH C C O
OOH H (CH2)7COH
ácido (9Z,11E)-13-hidroperoxi-
9,11-octadecadienoico
912 Mediante experimentos de marcaje isotópico se ha demostrado que los átomos de
RADICALES LIBRES oxígeno del producto provienen de moléculas de oxígeno y no de moléculas de
agua.
Formación de un hidroperóxido
H H H H H H H H
C C C C O C C C C O
CH3(CH2)4 (CH2)7COH CH3(CH2)4 .C (CH2)7COH
C
H H H
.. .. .. ..
ácido linoleico
R O O . R O
..
O
..
H
.. ..
radical
alquilperoxi .. ..
H H O. O. H HH H
..
..
H C C O .C C C C O
C C (CH2)7COH CH3(CH2)4 (CH2)7COH
C
CH3(CH2)4CH H
H
O
..
.. ..
O . H R (puede ser ácido linoleico)
..
H H
H C C O
C C (CH2)7COH
CH3(CH2)4CH H . R
O
..
..
O H
..
..
ácido (9Z,11E)-13-hidroperoxi-9,11-octadecadienoico
La naturaleza exacta del radical que captura el primer hidrógeno del ácido li-
noleico se desconoce. Se cree que pueden ser algunas especies de tipo peroxi. Los
átomos de hidrógeno en posiciones alílicas a los dos dobles enlaces son particular-
mente vulnerables al ataque de un iniciador de radicales, ya que el radical alílico
que se forma está estabilizado por deslocalización, originando un sistema de do-
bles enlaces conjugados. El nuevo doble enlace formado entre los átomos 11 y 12
es siempre trans. La combinación del radical con el oxígeno molecular produce un
radical alquilperoxi, que inicia de nuevo la reacción en cadena con la captura de
un átomo de hidrógeno alílico. Cuantos más dobles enlaces contenga el ácido gra-
so, más puntos reactivos tendrá en las reacciones de sustracción de hidrógeno y,
por ello, se obtendrá una mezcla más compleja de productos. También es posible
que los radicales alquilperoxi ataquen los dobles enlaces de otras moléculas de áci-
dos insaturados, produciendo moléculas grandes y complejas en las que muchas
unidades de ácido están unidas entre sí a través de átomos de oxígeno. Se cree que 913
la sequedad característica que adquiere el aceite de linaza cuando se deja en con- 20.6 OXIDACIONES RADICALARIAS
CON OXÍGENO MOLECULAR
tacto con el aire, que actúa como una dura capa protectora de la pintura, se debe
a que se forman este tipo de enlaces entre las moléculas del ácido linolénico.
PROBLEMA 20.16
Cuando el ácido linoleico reacciona con el oxígeno, en ausencia de enzimas, se

forma el ácido 9-hidroperoxioctadecadienoico junto con el isómero 13-hidrope-
roxi representado en la p. 912. ¿Cómo tiene lugar este proceso?
C. Biosíntesis de las prostaglandinas

Las prostaglandinas y los ácidos poliinsaturados relacionados que contienen vein-
te átomos de carbono constituyen un tipo de compuestos que poseen una amplia
gama de funciones biológicas. El nombre prostaglandina se debe a que estos com-
puestos se aislaron por primera vez del líquido seminal. Con posterioridad, las
prostaglandinas se han encontrado distribuidas en todos los tejidos del cuerpo y se
ha reconocido el importante papel que desempeñan en la reproducción, en el sis-
tema nervioso, en el sistema intestinal, en la coagulación de la sangre y en el desa-
rrollo de reacciones alérgicas e inflamatorias.
El ácido araquidónico (p. 664) es el precursor biológico de la prostaglandina
E2. Las estructuras del ácido araquidónico, la prostaglandina E2 y un intermedio
clave en la transformación del primero en el segundo se representan a continua-
cion:
O HOO O
8 6 5 6 5 H
3 1 COH COH
9 7 4 2 9
10
20
O 15
13 16 18 11
11 17 19
12 14 15 O
ácido araquidónico endoperóxido
oxidación del 6 5 O
carbono 9 3 1
O 7 4 2 COH
9 8
10
15
12 14 18 20
11 16
13 17 19
HO H OH
reducción del peróxido reducción del peróxido
prostaglandina E2
Se ha comprobado que en la transformación biológica del ácido araquidónico en

la prostaglandina E2 intervienen dos moléculas de oxígeno, y que los átomos de
oxígeno de los carbono 9 y 11 de la prostaglandina derivan de una misma molécula
de oxígeno. La ciclación enzimática del ácido araquidónico para formar la prosta-
glandina implica varios intermedios y se inicia con la sustracción de un átomo de
hidrógeno del carbono 13 para formar un radical libre. Este radical inicia una ca-
dena de reacciones de radicales libres, que incluyen la formación de un anillo de
cinco miembros (p. 908) y la adición de oxígeno a través del anillo sobre los carbo-
914 nos 9 y 11 para formar un endoperóxido. El endoperóxido se convierte en la pros-
RADICALES LIBRES taglandina E2 mediante varias etapas de oxidación y reducción.
Las diferentes estructuras de prostaglandinas representadas a continuación de-
rivan también del endoperóxido intermedio mediante reacciones que nos son fami-
liares, tales como la reducción del doble enlace entre los carbonos 5 y 6, la pérdida
de agua del anillo de ciclopentano y la reducción de las cetonas a alcoholes. Sin em-
bargo, no todas estas estructuras derivan biológicamente del ácido araquidónico.
O
O
COH
HO H OH
prostaglandina E1
O
O COH
H OH
prostaglandina A2
O
HO COH
HO H OH
prostaglandina F2α
Otra serie de compuestos que tiene una importante actividad biológica y que
también son ácidos poliinsaturados de veinte átomos de carbono son los leucotrie-
nos, que, a pesar de su nombre, poseen cuatro dobles enlaces. Así, por ejemplo, el
leucotrieno C está relacionado con el shock anafiláctico, la respuesta del cuerpo a
una sustancia extraña que provoca importantes reacciones alérgicas, como en el
caso del asma o de las picaduras de insectos. No se conoce la manera exacta como
el leucotrieno C participa en ello. De algún modo las células son estimuladas para
liberarlo como respuesta a la presencia de alérgenos, las sustancias que desenca-
denan las alergias.
HO H O
11 9 7 3
12 1 COH
10 8 6 4 2
5
13 16 O O
H
14 17 SCH2CHCNHCH2COH
15
18 NH
19 O
CCH2CH2CHCOH
20
O
NH2
leucotrieno C
915
H O
11 9 7 O 3 átomo de azufre nucleófilo 20.7 OXIDACIÓN DE FENOLES
12 1 COH
10 8 4 2
5 O O
13 6
H HSCH2CHCNHCH2COH
16 18 20
14
15 17 19
NH O
leucotrieno A
CCH2CH2CHCOH
O
NH2
glutatión
un péptido que contiene
tres aminoácidos y dos
enlaces peptídicos
Los leucotrienos A y C tienen un átomo de oxígeno unido al átomo de carbono

5 de la cadena. De hecho, el leucotrieno A es un intermedio en la biosíntesis del
leucotrieno C. La transformación del primero en el segundo involucra la adición
del glutatión (un péptido) a un oxirano. El glutatión contiene cisteína, un aminoá-
cido que en la cadena lateral posee un grupo tiol. El ataque nucleófilo del átomo
de azufre (p. 482) del glutatión sobre el oxirano provoca su apertura para formar
el leucotrieno C.
PROBLEMA 20.17
El ácido (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-icosatrienoico se convierte, mediante oxígeno

molecular y un enzima llamado lipoxidasa, en el ácido (8Z,11Z,13E)-15-hidrope-
roxi-8,11,13-icosatrienoico. Escriba las fórmulas estructurales del compuesto de
partida y del producto y proponga un mecanismo para esta reacción.
PROBLEMA 20.18
Escriba un mecanismo para la reacción del anillo de oxirano del leucotrieno A

con el péptido glutatión, indicando claramente la estereoquímica. Las estructu-
ras abreviadas a continuación representan las dos moléculas que reaccionan. En
un sistema enzimático, siempre están disponibles ácidos (HB+) y bases (B:).
O
R2 H RSH
H R1
leucotrieno A glutatión
20.7 OXIDACIÓN DE FENOLES
A. Quinonas
La capacidad de los fenoles para experimentar reacciones de sustitución electrófi-
la aromática sugiere que los electrones del anillo aromático son capaces de reac-
cionar con especies deficientes en electrones. Por eso los agentes oxidantes que,
como los electrófilos, pueden considerarse aceptores de electrones, reaccionan
con los fenoles así como con las aminas aromáticas. En especial, existen dos tipos
de compuestos aromáticos que se oxidan con gran facilidad: los que tienen grupos
hidroxilo y/o amino en orto o en para entre sí. Estos compuestos se oxidan forman-
do quinonas, compuestos carbonílicos muy coloreados.
916 Un ejemplo de este tipo de reactividad es la oxidación del 1,4-dihidroxibence-
RADICALES LIBRES no, llamado habitualmente hidroquinona, con el ion plata. Esta reacción se emplea
para revelar las películas fotográficas, que contienen granos de bromuro de plata
finamente divididos sobre una capa de gelatina. La luz activa las partículas de bro-
muro de plata haciéndolas especialmente susceptibles de reducirse a plata metáli-
ca. El proceso del revelado convierte estas partículas de bromuro de plata en plata
metálica, lo que origina un oscurecimiento de la película en esos puntos. Como re-
ductor se emplea una solución acuosa básica de hidroquinona. La química esencial
del proceso se representa a continuación:
OH O– O–
OH – OH –
H2O H2O
OH OH O–
hidroquinona aniones de la hidroquinona en
equilibrio con ella en la solución básica
.. .. este átomo de oxígeno

– ha perdido un electrón
O O
..
..
..
.
+ Ag + + Ag
– –
O O
..
..
..
..
.. ..
dianión de semiquinona
hidroquinona (anión radical)
..
O
..
O
.
..
..
+ Ag + + Ag
O
..
..
O –
..
..
..
semiquinona p-benzoquinona
(anión radical) amarilla
La hidroquinona se convierte en su anión por reacción con la base. Este anión se

oxida con el ion plata en dos etapas, perdiendo un electrón en cada una de ellas.
Es decir, dos iones plata ganan un electrón para convertirse en plata metálica. El
intermedio de la oxidación es un anión radical conocido como semiquinona. Uno
de sus átomos de oxígeno tiene un electrón desapareado y por ello tiene carácter
de radical; el otro soporta una carga negativa. Tanto el radical como la carga ne-
gativa están deslocalizados por todo el anillo de átomos de carbono y sobre el otro
átomo de oxígeno.
La hidroquinona y la p-benzoquinona se interconvierten a través de reacciones
de oxidación y reducción. El ion metálico está relacionado con el metal libre de
manera similar. Las reacciones se resumen a continuación en forma de dos semi-
reeacciones:
semirreacción de reducción: Ag + + e– Ag
ion plata plata metálica
917
OH O
20.7 OXIDACIÓN DE FENOLES
semirreacción de oxidación: + 2 H+ + 2 e–
OH O
hidroquinona p-benzoquinona
Resulta obvio, después del examen de estas dos semirreacciones, que se necesitan
dos iones plata para oxidar una molécula de hidroquinona a quinona.
La hidroquinona, que es incolora, forma un complejo muy coloreado con la
quinona. Este complejo, llamado quinhidrona, es mucho menos soluble que cual-
quiera de sus dos componentes. En la quinhidrona, una molécula de hidroquinona
y una molécula de quinona están unidas por la atracción entre el anillo de quinona,
que es deficiente en electrones, y el anillo de hidroquinona, que es rico en electro-
nes. Un complejo de este tipo se denomina un complejo de transferencia de carga,
para indicar que tiene lugar una transferencia real de carga entre los dos anillos y
que el enlace entre ellos tiene un cierto carácter iónico.
OH O OH O
+ .
etanol
OH O OH O
hidroquinona p-benzoquinona quinhidrona
incoloro amarillo verde oscuro
Las quinonas pueden tener dos grupos carbonilo en posición relativa para,
como en la p-benzoquinona, u orto, como en la o-benzoquinona:
OH O
Ag2O
dietil éter
OH Na2SO4 O
1,2-dihidroxibenceno (agente desecante) o-benzoquinona
catecol
La o-benzoquinona es bastante inestable, especialmente en presencia de hume-

dad, y se prepara con reactivos muy anhidros. Algunas quinonas también se obtie-
nen por oxidación directa de los hidrocarburos correspondientes. Por ejemplo, la
vulnerabilidad de las posiciones para del anillo central del antraceno, demostrada
por la adición de bromo a este anillo y por su capacidad de actuar como dieno en
la reacción de Diels-Alder, permite una oxidación fácil del antraceno a antraqui-
nona, una quinona para:
O
Na2Cr2O7
H2SO4
H2O
O
antraceno antraquinona
~90%
amarilla
De manera similar, el anillo central del fenantreno se oxida formando una quinona
orto.
918
RADICALES LIBRES
K2Cr2O7
H2SO4
O
O
fenantreno fenantraquinona
~50%
naranja
Conviene destacar que el anillo de quinona no tiene carácter aromático. Ahora

bien, contiene un grupo carbonilo conjugado con un doble enlace y muchas de sus
reacciones se deben a estos dos grupos funcionales. Por ello, las quinonas se puede
emplear como dienófilos en reacciones de Diels-Alder (p. 746). La p-naftoquino-
na, por ejemplo, se adiciona al 2,3-dimetil-1,3-butadieno para formar una antra-
quinona parcialmente reducida:
O O
8 1
8a 9a 2
7 9
+
etanol 6 10
∆ 10a 4a 3
5h 5 4
O O
p-naftoquinona 2,3-dimetil- cis-1,4,4a,9a-tetrahidro-
dienófilo 1,3-butadieno 2,3-dimetilantraquinona
dieno 90%
Todas las quinonas poseen una coloración intensa pero, en general, las quinonas
orto (orto-quinonas) son más coloreadas que las correspondientes quinonas para
(para-quinonas). El cromóforo responsable del color es la disposición de dobles en-
laces conjugados dentro y fuera del anillo de seis eslabones. Por ello, a las disposi-
ciones de la p-benzoquinona y de la o-benzoquinona se las denomina estructuras
quinoides, sin importar si tienen átomos de oxígeno en los extremos del sistema:
O
O
O
O
p-benzoquinona disposición de o-benzoquinona disposición de
los dobles enlaces los dobles enlaces
de tipo p-quinoide de tipo o-quinoide
Por ejemplo, las formas resonantes de los hidrocarburos aromáticos policíclicos

pueden analizarse en función de si los anillos tienen carácter bencenoide o quinoi-
de. Las formas resonantes que contienen más anillos bencenoides que quinoides
son las más importantes en estos hidrocarburos aromáticos policíclicos:
bencenoide o-quinoide o-quinoide
bencenoide
una forma resonante del una forma resonante del
naftaleno con un anillo antraceno con un anillo o-quinoide
bencenoide y otro o-quinoide y dos anillos bencenoides
Algunos fenoles y quinonas son productos naturales importantes. De ellos, al- 919
gunas estructuras complejas, como las vitaminas E y K, se discuten en la sección 20.7 OXIDACIÓN DE FENOLES
20.7D. También son p-naftoquinonas otros dos productos naturales más sencillos
de origen vegetal, la 2-hidroxi-p-naftoquinona y la 8-hidroxi-p-naftoquinona:
O OH O
OH
O O
2-hidroxi-p-naftoquinona 8-hidroxi-p-naftoquinona
(lawsona) (juglona)
pigmento de la alheña, pigmento de la cáscara de nuez,
colorante naranja colorante marrón
La lawsona se obtiene de las hojas de la alheña y en el Oriente Medio las mujeres

la emplean para colorearse de color rojo el cabello, las palmas de las manos y las
uñas. La juglona es el colorante marrón que se encuentra en la cáscara blanda más
externa de las nueces.
Las quinonas son además importantes desde el punto de vista biológico debido
a la facilidad con que se reducen a fenoles. Estas parejas de quinona-fenol inter-
vienen en determinadas reacciones de oxidación y reducción de los organismos vi-
vos (p. 923).
B. Reacciones de acoplamiento oxidativo de fenoles
Hay una amplia gama de agentes oxidantes que transforman los fenoles con un
único grupo hidroxilo en compuestos en los que se han formado enlaces carbono-
carbono entre anillos aromáticos. Las reacciones de oxidación que dan lugar a la
formación de enlaces carbono-carbono se denominan reacciones de acoplamiento
oxidativo. Ahora bien, si el fenol no se escoge cuidadosamente, se obtiene una
mezcla de productos. Por ejemplo, el 1-naftol cuando se oxida con cloruro de hie-
rro(III) origina tres productos:
OH
OH
OH OH OH
FeCl3
+ +
OH
1-naftol
OH
Debe destacarse que los nuevos enlaces carbono-carbono entre los anillos aromáti-
cos aparecen siempre en las posiciones orto o para respecto a los grupos hidroxilos.
La reacción se inicia con la eliminación o pérdida de un átomo de hidrógeno
del fenol para formar un radical. Habitualmente esto requiere la captura del pro-
tón del fenol por el medio básico de la reacción y después la separación o captura
de un electrón del ion fenolato por el agente oxidante. El radical de tipo fenoxi
está estabilizado por deslocalización del electrón desapareado sobre las posiciones
orto y para del anillo.
Oxidación de un ion fenolato a un radical fenoxi
..
..
.. H –
.. .. O ..
O H – H H
O O O.
..
..
..
..
..
..
FeCl3
(– 1 e – )
anión radical
1-naftolato 1-naftoxi
..
O.
..
O O
..
..
..
..
.
principales formas resonantes del radical 1-naftoxi
A continuación, dos radicales se combinan formando un intermedio inestable, que

tautomeriza al producto difenólico aromático:
Acoplamiento de radicales de tipo fenoxi
O H O
..
..
..
..
H
. .
H
H O
..
..
O
..
..
intermedio inestable derivado

del acoplamiento de dos
radicales por su posición orto
..
–
H
..
O H
..
–
O H
..
..
H O
..
..
..
..
.. H
–
O O
..
..
..
O H
..
..
H –
O
..
..
O O
..
..
..
.. ..
H
H
.. ..
– –
O H
..
H O
..
.. H O ..
..
..
forma cetónica de forma enólica de

un fenol un fenol
920
Las reacciones de acoplamiento oxidativo de fenoles solamente son útiles sin- 921
téticamente cuando algunas de las posiciones del anillo del compuesto de partida 20.7 OXIDACIÓN DE FENOLES
están bloqueadas por sustituyentes de tal manera que sólo se pueda obtener un
único producto con buen rendimiento. Un ejemplo de este tipo de reacción es la
oxidación, en medio básico y presencia de oxígeno, del 2,6-di-terc-butilfenol:
CH3 CH3 CH3

CH3CCH3 CH3CCH3 CH3CCH3
O2
2 HO O O
NaOH
CH3CCH3 CH3CCH3 CH3CCH3

CH3 CH3 CH3
2,6-di-terc-butilfenol una quinona difenílica
98%
marrón rojizo
En esta reacción, el oxígeno actúa como agente oxidante en dos etapas: en la pri-
mera forma un radical fenoxi y en la segunda elimina átomos de hidrógeno del in-
termedio de la reacción de acoplamiento oxidándolo a quinona.
PROBLEMA 20.19
Complete las siguientes ecuaciones. Decida en cada caso si el reactivo que se in-
dica encima de la flecha es un agente oxidante o reductor.
OH O
Br Br HO OH
FeCl3 SnCl2
(a) (b)
etanol HCl
HO OH
OH O
+ –
NH3 HSO4 OH
K2Cr2O7 FeCl3
(c) (d)
H2O etanol
OH
OH
CH2CH CH2
FeCl3
(e)
etanol
NH2
C. Los fenoles como antioxidantes

Los fenoles sustituidos se emplean como antioxidantes en muchos alimentos enva-
sados. Las etiquetas de productos tales como cereales, galletas y derivados del
arroz indican que contienen como ingredientes BHA o BHT. La etiqueta apunta
algunas veces que la sustancia se adiciona para retrasar el deterioro o el enrancia-
miento del producto. BHA significa hidroxianisol butilado y es una mezcla de terc-
butilmetoxifenoles. El BHT es el hidroxitolueno butilado o 2,6-di-terc-butil-4-me-
tilfenol:
922
CH3 OH CH3 OH CH3 OH
RADICALES LIBRES
CH3C CCH3 CCH3
CH3 CH3 CH3 CH3
CCH3
CH3 OCH3 OCH3 CH
3
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol 2-terc-butil-4-metoxifenol 3-terc-butil-4-metoxifenol
(hidroxitolueno butilado) (hidroxianisol butilado)
BHT BHA
dos antioxidantes comercialmente importantes
Como se ha comentado anteriormente, el oxígeno del aire reacciona con los

compuestos que poseen dobles enlaces mediante reacciones en cadena de radica-
les libres (p. 911). Cuando estas reacciones no se detienen, los aceites de los ali-
mentos mantenidos a temperatura ambiente en los supermercados o en las
despensas de las casas se oxidan gradualmente y se vuelven rancios. Los aceites
rancios no solamente tienen mal sabor sino que también son tóxicos. A medida
que la industria alimentaria está más y más centralizada, necesita que los alimentos
que suministra tengan una larga vida. Por esto los químicos desarrollaron aditivos
capaces de detener las reacciones en cadena de los radicales libres, básicamente
por reacción con cualquier radical formado. Los fenoles son muy reactivos frente
a los radicales (p. 919) y, además, el BHA y el BHT originan radicales fenoxi muy
impedidos que son inertes y que provocan la terminación de las reacciones en ca-
dena de los radicales libres. Como resultado de ello, se emplean para retrasar las
reacciones de oxidación radicalarias de los alimentos. Un antioxidante natural que
se encuentra en los alimentos que tienen un porcentaje elevado de ácidos grasos
insaturados, como los aceites vegetales, es la vitamina E, que se estudia en la si-
guiente sección.
PROBLEMA 20.20
(a) El BHA se prepara industrialmente a partir de p-metoxifenol y 2-metilpro-

peno. Sugiera cómo se puede llevar a cabo esta reacción.
(b) Una reacción similar se utiliza para sintetizar el BHT a partir p-metilfenol y
2-metilpropeno. ¿Por qué el BHA que se suministra comercialmente es una
mezcla de isómeros, mientras que la reacción de preparación del BHT es más
regioselectiva?
D. La vitamina E y la vitamina K
La vitamina E, también llamada α-tocoferol, tiene componentes fenólicos e iso-
prenoides. Su estructura se puede dividir en una trimetilhidroquinona y una cade-
na que contienen cuatro unidades de isopreno, un grupo fitilo.
CH3
HO
CH3 O
CH3
CH3
una trimetilhidroquinona cadena lateral diterpenoide,
un grupo fitilo
α-tocoferol o vitamina E
La vitamina E tiene un papel biológico considerable como antioxidante. Es es-

pecialmente importante para prevenir la formación de hidroperóxidos derivados
de los ácidos grasos poliinsaturados (p. 911) y se encuentra en abundancia en las 923
semillas ricas en estos ácidos grasos. 20.7 OXIDACIÓN DE FENOLES
En 1930, se descubrió que las gallinas desarrollaban hemorragias cuando se ali-
mentaban con una dieta artificial de la cual se habían eliminado todos los compo-
nentes grasos. Esta observación permitió descubrir que una vitamina liposoluble,
llamada vitamina K, es fundamental en la coagulación de la sangre. Posteriormente
se determinó que una familia de compuestos tenía la misma actividad que la vitami-
na K. Estos compuestos tienen una subestructura de 2-metil-1,4-naftoquinona con
diferentes cadenas laterales de naturaleza isoprenoide unidas al carbono 3 del anillo
de quinona. La vitamina K es también importante en el metabolismo del calcio:
O cadena lateral derivada del fitol
O
2-metil-1,4-naftoquinona vitamina K1
filoquinona
O
H
O n
vitamina K2
menoquinonas
n = 6, 7, 8 ó 9
La vitamina K1, también conocida como filoquinona, posee una cadena lateral de-
rivada de un alcohol diterpénico llamado fitol; a su vez, la cadena lateral de la vi-
tamina E también deriva del fitol. La vitamina K2 es, en realidad, un grupo de
compuestos, las menaquinonas, que contienen diferente número de unidades de
isopreno en la cadena lateral. La vitamina K2 está relacionada con el transporte de
electrones, es decir, la transferencia de electrones de un lugar a otro, que es esen-
cial para las reacciones de oxidación y reducción de las células.
Las vitaminas K se hallan en las hojas de las plantas verdes y también las sinte-
tizan las bacterias en los intestinos. Al estar estos compuestos tan ampliamente
distribuidos, es inusual que una persona desarrolle una deficiencia de vitamina K
a no ser que no ingiera en absoluto ningún vegetal verde.
Ciertos compuestos son antagonistas de la vitamina K, ya que aumentan el
tiempo de coagulación de la sangre. Estos compuesto se conocen como anticoagu-
lantes. Por ejemplo, el ácido salicílico, un producto de la hidrólisis de la aspirina,
tiene este efecto. Dos anticoagulantes más activos son el dicumarol y la warfarina:
O
O OH OH OH CH2CCH3
OCCH3 OH
COH COH O OO O O O
O O
ácido acetilsalicílico ácido o-hidroxibenzoico dicumarol warfarina
aspirina ácido salicílico
algunos compuestos que aumentan el tiempo de coagulación de la sangre
(anticoagulantes)
924 El dicumarol es un componente del trébol descompuesto que se descubrió a
RADICALES LIBRES causa de que los animales que lo comían sangraban de manera anormal. Se utiliza
en medicina para prevenir los coágulos de sangre. Por el contrario, la warfarina es
un compuesto sintético, diseñado deliberadamente como anticoagulante y em-
pleado como veneno para las ratas. Obsérvese que todos estos anticoagulantes tie-
ne un grupo hidroxilo fenólico o enólico. El dicumarol y la warfarina son también
lactonas de fenoles. El sistema de “lactona de fenol” que poseen estos compuestos
se halla presente también en la cumarina, un constituyente aromático del trébol:
O O
cumarina
una lactona fenólica
Guía de Estudio La cumarina no actúa sobre la coagulación de la sangre y se ha empleado como

Esq. concept. 20.5 agente aromatizante.
PROBLEMA 20.21
El anticoagulante warfarina se emplea en forma de su sal de sodio. ¿Cuál es la

estructura de este compuesto?
PROBLEMA 20.22
La 2-metil-1,4-naftoquinona es un análogo de la vitamina K. Para estudiar el me-

tabolismo de la vitamina K se necesitó una muestra de este compuesto marcado
en el grupo metilo con carbono-14 radiactivo. La síntesis empleaba 2-bromonaf-
taleno como material de partida, así como 14CO2. Las dos últimas etapas de la
síntesis se representan a continuación. ¿Cómo sintetizaría este haluro marcado
isotópicamente?
O
14CH 14CH 14CH
2Br H2 3 CrO3 3
catalizador
PROBLEMA 20.23
El esqueleto carbonado de la 2-metil-1,4-naftoquinona se ha sintetizado median-

te una reacción de Diels-Alder entre un dieno y una quinona. ¿Qué dieno y qué
quinona se deben emplear? ¿Cuáles son los pasos posteriores necesarios para
convertir el aducto Diels-Alder en la naftoquinona?
RESUMEN
Los radicales libres son intermedios de reacción importantes. Un radical libre es

una especie con un electrón desapareado que reacciona como un electrófilo bus-
cando un único electrón para completar su octeto.
Los radicales libres se forman en las reacciones de iniciación en condiciones
que provocan la rotura homolítica de enlaces. A su vez, estos radicales sustraen o
capturan átomos de hidrógeno o de halógeno creando nuevos radicales en las eta-
pas de propagación. Si dos de estos radicales se encuentran, un hecho relativamen-
te poco frecuente, se combinan (etapa de terminación). Así pues, las etapas típicas
de las reacciones en cadena son la iniciación, la propagación y la terminación.
Los alcanos se transforman en haluros de alquilo mediante reacciones de halo- 925
genación radicalaria. La utilidad sintética de estas reacciones depende de la estruc- RESUMEN
tura del alcano, del halógeno empleado y de las condiciones de la reacción. El
bromo es mucho más selectivo en estas reacciones que el cloro. La facilidad con
que se sustraen los diferentes tipos de hidrógeno refleja las estabilidades de los ra-
dicales formados:
R H H H
. .
CH2, RCH CHCH2 > R C . > R C . > R C . > H C .
R R H H
Entre las halogenaciones radicalarias sintéticamente útiles hay que destacar las
que tienen lugar en las posiciones alílicas o bencílicas empleando N-bromosuccini-
mida.
Los radicales libres, como los electrófilos, se adicionan a los alquenos atacando
al carbono menos sustituido del doble enlace. El radical formado arranca un átomo
de hidrógeno o de halógeno de una molécula de otro reactivo. Si el reactivo es el bro-
muro de hidrógeno se produce una orientación anti-Markovnikov en la reacción de
adición. La adición de radicales libres a los alquenos tiene lugar con elevado rendi-
miento obteniéndose productos con nuevos enlaces carbono-carbono, carbono-azu-
fre o carbono-silicio. Si el radical generado en los etapas de iniciación posee un doble
enlace en la misma molécula, tiene lugar una adición radicalaria intramolecular que
forma un compuesto cíclico, habitualmente un anillo de cinco miembros. Las reac-
Tabla 20.1 Reacciones de halogenación

condiciones radicales
compuesto que reacciona reactivo de iniciación (intermedios) producto
.. ..
Cl . o Br .
..
..
.. ..
C H Cl2 o Br2 hv o ∆ C Cl o C Br
C .
terciario > secundario > primario > metano
el más rápido el más lento
..
Br .
..
..
H O . Br
C C C
C N Br hv, ∆ C C
C peróxidos C C
O
..
O Br .
..
..
C H N Br hv, ∆ C Br
peróxidos C .
O
.. ..
Cl . o Br .
..
..
.. ..
Cl2 o Br2 hv o ∆ C Cl o C Br
C .
926 ciones en cadena propagadas por adición de radicales carbonados a alquenos produ-
RADICALES LIBRES cen polimerización, un proceso industrialmente importante.
El oxígeno es un dirradical. Todos los compuestos orgánicos se oxidan lenta-
mente con oxígeno en presencia de trazas de iniciadores de radicales libres o de
luz, formando hidroperóxidos. Estas reacciones de oxidación son las responsables
del deterioro de ciertas substancias, como el caucho o los aceites, cuando se expo-
nen al aire. Las reacciones de oxidación a menudo implican radicales como inter-
medios, como, por ejemplo, la oxidación de fenoles a quinonas y las reacciones de
acoplamiento oxidativo de fenoles. Los fenoles estéricamente impedidos como el
BHT y BHA son inhibidores de las reacciones en cadena y se emplean como an-
tioxidantes.
Las transformaciones químicas en las que intervienen radicales libres se resu-
men en las Tablas 20.1, 20.2 y 20.3.
Tabla 20.2 Reacciones de adición a alquenos

condiciones radicales
alqueno reactivo de iniciación (intermedios) producto(s)
R' R' R'
..
R C CH2 HBr peróxidos Br . y R C. CH2Br R C CH2Br
..
..
H
R' R'
Cl3Br o CCl4 peróxidos, hv Cl3C . y R C. CH2CCl3 R C CH2CCl3
X
X = Br o Cl
..
R' R'
R''SH ∆ R''S . y R C CH2SR'' R C CH2SR''
.. .
H
R' R'
R''3SiH peróxidos, ∆ R''3Si . y R C. CH2SiR''3 R C CH2SiR''3
H
peróxidos o
R' CN CN R' R' R' R'
R C CH2 CH3CN NCCH3 R''CH2C . y R''CH2CCH2C . R'' CH2C R''
CH3 CH3 R R R R n
CN CN CN
Br (reacción
CH3CN NCCH3 CH3C . y (CH3CH2CH2)3Sn . y
intramolecular) H
CH3 CH3 CN
y
(CH3CH2CH2CH2)3SnH .
y . y
Tabla 20.3 Reacciones de oxidación
compuesto que
reacciona reactivo(s) radicales (intermedios) producto
C O C O2, otro R·, ion metálico ROO · y C O C C O C

·
H HOO
C H O2, otro R·, ion metálico ROO · y C· C OOH
O O O O
RCH O2 HOO · y RC · RCOOH RCOH
H
ROO · y
H H . H
O2, otro R·
H H
OOH
· ·
OH O· O
R R R
Ag+, OH–
OH O – O
OH O·
FeCl3 O O
20.24 Complete las siguientes ecuaciones, indicando el producto o los productos espera-
dos. Indique claramente la estereoquímica de aquellas reacciones en que ésta se conozca.
Br2 (1 equiv.)
(a) CH3CH CHCH CHCH3
NBS O2
(b) (c)
tetracloruro
de carbono
Cl2 NBS
(d) CH3CH2CH3 (e)
hv tetracloruro
de carbono
∆
CH3
O2
(f) HO CCH3
∆
CH3
927
928
OH
RADICALES LIBRES
CH3 CH3 CH3 CH3
Ag2O Br2
(g) (h) CH3C CCH3
tetracloruro
CH3 CH3 CH3 H de carbono
OH hv
CH3
CH3
Na2Cr2O7 NBS (2 equiv.)
(i) (j)
H2SO4 peróxido de benzoílo
H2O CH3 tetracloruro de carbono
∆
(k) Br
+ (CH3CH2CH2CH2)3SnH
CN CN
PhO
CH3 C N N C CH3
CH3 CH3
90 °C
20.25 ¿Qué productos se obtendrán?
(a) CH3CH2CH2CH CH2 + Cl3SiH

280 °C
(b) CH3(CH2)5CH CH2 + CCl4
O O
CH3COOCCH3
hv
HBr
(c) CH CH2
peróxido
O
H COCH2CH3
C
CH3O CH3 C
H COCH2CH3
(d) (CH3CH)2N–Li+ O H3O+
CH3 CH2CH CH2
tetrahidrofurano
O – 78 °C
CH3
Cl2 HBr
(e) CH3CH2CH2CH3 (f) CH3CHCH CH2
hv peróxido
(en exceso)
(g) CH3CH2SH + CH2 CHOCH2CH3

∆
Cl
HBr
(h) BrCH2CH CH2 (i) + H2S
O2 hv
Br
(j) + (CH3CH2CH2CH2)3SnH
CN CN
CH3C N N CCH3
CH3 CH3
O ∆
NBS
(k)
∆
20.26 El pigmento amarillo de la semilla del algodón, el gosipol, posee la estructura que 929
se representa a continuación. Algunos trabajos realizados en la República Popular de Chi- PROBLEMAS ADICIONALES
na han apuntado que este compuesto actúa como un anticonceptivo masculino. Sugiera
cómo se podría sintetizar el esqueleto de gosipol a partir del 5-isopropil-3-metil-6,7-dime-
toxi-1-naftol.
O
OH
CH OH OH
HO CH3O
OH
OH CH
HO CH3O
O
gosipol 5-isopropil-3-metil-
6,7-dimetoxi-1-naftol
20.27 Proponga un mecanismo para la formación de los dos productos en la siguiente re-
acción.
Cl Cl Cl
CH3Si H + CH3CH CH2 CH3SiCH2CH2CH3 + CH3SiCH2CH2CH2CH2CH2CH3
∆
Cl Cl Cl
20.28 Se han llevado a cabo las siguientes reacciones:
O O
CH3CH + CH3(CH2)5CH CH2 CH3C(CH2)7CH3
OH OH
+ CH3(CH2)5CH CH2
H (CH2)7CH3
NH2 NH2
+ CH3(CH2)5CH CH2
H (CH2)7CH3
¿Qué condiciones son necesarias? Prediga si el alcohol terc-butílico reaccionará con el 1-oc-
teno en dichas condiciones.
20.29 Los radicales libres generalmente arrancan átomos de hidrógeno mediante un esta-
do de transición cíclico de seis miembros. Esta reacción se puede emplear para transferir un
radical de un punto de la molécula a otro. La siguiente reacción utiliza este desplazamiento
de la posición de un radical para formar un sistema bicíclico. Represente los radicales que
se forman cuando el compuesto inicial evoluciona hasta formar el producto final. Se requie-
ren varios pasos.
O
O
(CH3CH2CH2CH2)3SnH
I
CN CN
TBDMSO CH3 C N N C CH3
O
CH3 CH3
benceno
∆
930 20.30 ¿Cómo llevaría a cabo las siguientes transformaciones?
RADICALES LIBRES
O O
O O O O
(a)
CH3OC OCCH3 CH3OC OCCH3
I
(b) CH CHCH2OTs CH CHCH2CH3
CH3 CH3 CH3

CH3 CH3
(c)
O O
CH3 CH3
CH3 CH3
(d)
Br CH3
C C
CH2 Br CH2 CH3
O
(e)
OH O
O
20.31 Las siguientes reacciones se llevaron a cabo en la síntesis de algunos compuestos

aislados de las secreciones glandulares de varios insectos, tales como abejas y moscas. Indi-
que cómo tienen lugar estas transformaciones, escribiendo el mecanismo y las fórmulas es-
tructurales de los intermedios de reacción y de los compuestos intermedios.
I (CH3CH2CH2CH2)3SnH
O O + CN
CN CN
CH3 C N N C CH3
CH3 CH3
benceno
∆
OH
CN MgBr
O HCl
O O
dietil éter H2O
OH
20.32 En la síntesis de una prostaglandina se emplearon las siguientes reacciones. ¿Qué

reactivos son necesarios para cada una de estas transformaciones?
OH OCH2 OCH2
O
HO CH2O CH2O
931
OCH2 OCH2 PROBLEMAS ADICIONALES
CH2CH CH2 CH2CH CH2
CH2O OH CH2O OTs
OCH2
OCH2
O
CH2CH CH2CH
O O
CH2O OTs CH2O OTs
20.33 Cuando el ácido linoleico se oxida en el laboratorio con aire u oxígeno puro, se for-
man cuatro hidroperóxidos diferentes, uno de los cuales es el compuesto que se obtiene bio-
lógicamente (p. 911). Otro de los hidroperóxidos constituye el tema del Problema 20.16.
Estos isómeros difieren en la posición del grupo hidroperóxido y en la estereoquímica de
los dobles enlaces. Escriba las estructuras de los otros dos compuestos.
20.34 Empleando las energías de enlaces representadas en las Tablas 2.3 y 2.4 (pp. 71 y
72), calcule la entalpía de reacción, ∆Hr, para cada una de las etapas del mecanismo general
propuesto para la adición radicalaria de un haluro de hidrógeno al propeno, cuando X es
Cl, Br y I. Para romper el enlace π de un alqueno se necesitan 59 kcal/mol.
.. ..
(1) CH3CH CH2 + X . CH3CHCH X
..
..
.. . 3 ..
.. .. ..
.
(2) CH3CHCH 2X + H X CH3CHCH2X + X
..
..
..
. .. .. ..
H
¿Explican estos cálculos por qué el efecto del peróxido se produce únicamente con el bro-
muro de hidrógeno?
20.35 A continuación se esquematizan algunas transformaciones relacionadas con la

síntesis de compuestos utilizados en el estudio de reacciones de ciclación radicalaria. Indi-
que los reactivos necesarios para realizar estas transformaciones.
HO OH A PhCH2O OH B
O O O O
H O
COCH2CH3
PhCH2O O C PhCH2O D
O O O O
(y diastereómero)
O H O
COCH2CH3 COCH2CH3
HO E O F
O O O O
O
COCH2CH3
CH2
O O
932 20.36 Los siguientes compuestos se han empleado para estudiar las reacciones de cicla-
RADICALES LIBRES ción radicalaria.
Br Br Br Br
Suponiendo que tanto el 5-bromo-1-penteno como la 6-metil-6-hepten-2-ona son compues-

tos de partida asequibles, ¿cómo se sintetizarían los bromoalcanos representados antes?
20.37 El compuesto de partida utilizado en la síntesis del 6-silfiperfoleno (Problema

20.14, p. 910) se preparó mediante la siguiente secuencia de reacciones. Indique los reacti-
vos para cada una de estas transformaciones.
O O O
Br
O O O OCH2CH3
OH
Br Br Br
20.38 El acetato de colesterilo se convierte en el laboratorio en el acetato de 7-deshidro-

colesterilo, un compuesto que se transforma en la piel por acción de la luz solar en la vita-
mina D3. El 7-deshidrocolesterol posee un sistema conjugado en el anillo B del núcleo del
esteroide, con dobles enlaces entre los átomos de carbono 5 y 6 y los átomos de carbono 7
y 8. ¿Cómo se puede transformar el colesterol en el acetato de 7-deshidrocolesterilo?
20.39 El tamoxifeno se emplea en el tratamiento del cáncer de pecho, ya que inhibe el cre-
cimiento de los tumores al bloquear la unión del estrógeno, la hormona sexual femenina, con
los receptores del estrógeno en los tumores que lo necesitan para su crecimiento. La síntesis
del tamoxifeno marcado radiactivamente es importante ya que el compuesto radiactivo per-
mite seguir la droga en el cuerpo e investigar su metabolismo. Las siguientes reacciones se em-
plearon en la síntesis del tribromotamoxifeno, que puede convertirse en tamoxifeno marcado
con tritio (3H, T) por tratamiento con T2 en presencia de un catalizador. Indique la fórmula
estructural de los reactivos y los productos designados mediante letras.
S S
CH3 H Ph
NBS CH3CH2CH2CH2Li eliminación del
A B
peróxido de benzoílo hexano grupo protector,
Br Br tetracloruro de carbono tetrahidrofurano el ditiano
Br hv
Br Br
O O
C D
Br CH2C Br CHC
CH2CH3
Br Br
CH3 933
CH3NCH2CH2O MgBr
HCl NaOH
E
tetrahidrofurano metanol
∆
CH3 CH3
OCH2CH2NCH3 OCH2CH2NCH3
Br T
Br T
T2
catalizador
Br T
CH2CH3 CH2CH3
(y diastereómero) tamoxifeno marcado radiactivamente
20.40 En la síntesis de algunos compuestos, que se emplearon para estudiar las reacciones
de los radicales libres en conexión con la formación de enlaces carbono-carbono, se lleva-
ron a cabo las siguientes reacciones. Proponga los reactivos apropiados.
A B C
H H Li
OH OTHP OTHP
D E
OTHP OTHP
OTBDMS OH
F G
H
OTHP OTHP OH
O
20.41 En el mismo estudio descrito en el Problema 20.40, se observaron las siguientes

tranformaciones:
CN
O Ph3SnH
+ CN
Si CN CN
O
CH3 C N N C CH3 Si
Br CH3 CH3
El producto es el resultado de cuatro etapas sucesivas de formación radicalaria de enlaces

carbono-carbono. Construir el producto final a partir de los dos compuestos de partida.
¿Qué reacción de formación de enlace carbono-carbono se producirá en primer lugar? Re-
cuerde que si es posible una reacción intramolecular (con formación de un anillo de cinco
o seis carbonos), está tendrá lugar más fácilmente que una reacción intermolecular.
20.42 Las reacciones de ciclación radicalaria desempeñan un papel importante en la

síntesis de la crinipelina A, un metabolito antibacteriano presente en un hongo. Las dos
partes de la síntesis se representan a continuación. Prediga los productos en cada caso.
934 O
RADICALES LIBRES
COCH2CH3
(a) + (CH3CH2CH2CH2)3SnH A
CN CN
Br CH3 C N N C CH3
Cl CH3 CH3
benceno
80 °C
O O O
TBDMSO OH
CH3SCH3, ClC CCl (CH3CH2)3N
(b) B
CH3 D
+ CH3CH2CH2CH2Li
Br– Ph3PCHCH3 C
hexano
(CH3CH2CH2CH2)4N+F– NH4Cl MsCl NaI

D E F G
tetrahidrofurano H2O (CH3CH2)3N acetona
(CH3CH2CH2CH2)3SnH
G HyI
CN CN
compuestos tricíclico
CH3 C N N C CH3 (diastereómeros)
CH3 CH3 con anillos de cinco
miembros fusionados
benceno
80 °C
Puede ser útil escribir el mecanismo de la reacción de ciclación radicalaria para imaginarse
las estructuras resultantes.
21 ESPECTROMETRÍA DE MASAS
21.1 El espectro de masas 936

21.2 El ion molecular 942
21.3 Principales tipos de fragmentación 946
21.4 Transposiciones de los iones moleculares 950
RESUMEN 953
1
ESPECTROMETRÍA DE MASAS
La espectrometría de masas se diferencia de las otras técnicas espectroscópicas vis-

tas hasta ahora en que un espectro de masas no es un registro de la energía absor-
bida por las moléculas al pasar de un nivel energético a otro. Un espectro de masas
es un registro de la masa exacta de una serie de iones que se forman en la fragmen-
tación de una especie molecular que se crea por la colisión de una molécula con
una partícula de alta energía, normalmente un electrón. La colisión arranca un
electrón de la molécula, transformándose ésta en un catión-radical (una especie
con carga positiva y un electrón desapareado) llamado el ion molecular:
H H
.. . +
– e–
H C F H C F
..
..
.. ..
H H
fluorometano catión-radical formado por
la pérdida de un electrón
(ion molecular del fluorometano)
m/z 34
El ion molecular es inestable y se fragmenta en otras especies químicas, tales como

cationes-radicales más pequeños, carbocationes, radicales y moléculas neutras.
Las especies cargadas positivamente se separan de acuerdo con su relación masa a
carga, m/z, y sus masas se registran, obteniéndose así el espectro. Los picos más in-
tensos en el espectro del fluorometano son los de m/z 34 (el ion molecular), 33 y
15. El pico a m/z 33 corresponde a la pérdida de un átomo de hidrógeno del ion
molecular:
H
. + +
H C F H C F + H .
..
..
.. ..
H H
m/z 34 m/z 33
La pérdida de un átomo de flúor del ion molecular genera el catión metilo, m/z 15:
H H
.+ ..
+ .
H C F H C + F
..
..
.. ..
H H
m/z 34 m/z 15
Sólo las especies cargadas positivamente aparecen en el espectro.

En este capítulo se mostrará la utilidad de la espectrometría de masas en la de-
terminación de la estructura de los compuestos orgánicos.
21.1 EL ESPECTRO DE MASAS
Un espectro de masas se obtiene inyectando una cantidad muy pequeña de mues-

tra de un compuesto (es suficiente una millonésima de gramo, 10–6 g) en un espec-
trómetro de masas (Figura 21.1), donde se somete al bombardeo con un haz de
electrones de alta energía. La primera reacción que tiene lugar en el espectróme-
tro de masas es la formación de un ion molecular por pérdida de un electrón de la
molécula. Este electrón puede provenir de cualquier enlace de la molécula. Sin
embargo, un electrón no enlazante se encuentra generalmente en un orbital mole-
cular de mayor energía que un electrón de un enlace π, que a su vez se encuentra
en un orbital molecular de mayor energía que un electrón de un enlace σ (Figura
moléculas 937
no ionizadas 21.1 EL ESPECTRO DE MASAS
filamento e iones
negativos
haz de a la bomba de vacío
electrones
polo del imán
muestra
moléculas
no ionizadas iones cargados
placa placas positivamente
reflectora aceleradoras
y de enfoque polo del
de iones
imán
ranura de salida de iones
colector de iones
multiplicador electrónico
registro Figura 21.1 Esquema de un espec-

trómetro de masas típico.
17.6, p. 773). Por tanto, un electrón no enlazante se arranca más fácilmente que un
electrón de un enlace π , que a su vez se pierde más fácilmente que un electrón de
un enlace σ. Por ejemplo, es uno de los electrones no enlazantes del átomo de flúor
el que se pierde al formarse el ion molecular del fluorometano.
La fragmentación del ion molecular da lugar a otros cationes-radicales, carbo-
cationes y moléculas neutras. Las especies cargadas positivamente se separan de
acuerdo con su relación masa a carga, m/z, por diferentes técnicas. Dado que la
mayoría de los iones que se forman en el espectrómetro de masas soportan o tie-
nen una única carga positiva, la separación se produce, en realidad, de acuerdo con
la masa. Una vez que se ha conseguido la ionización, los iones de diferentes masas
se aceleran por un campo eléctrico y son entonces desviados cuando pasan a través
de un campo magnético, como se muestra en la Figura 21.1. Así pues, los iones de
diferentes masas impactan por separado sobre un multiplicador electrónico y son
registrados en el espectro. La calibración del instrumento permite conocer no sólo
las masas de los iones registrados sino también el número relativo de cada tipo.
El espectro de masas de la acetona y del acetaldehído, expresado en forma de
gráfico de barras, se muestra en la Figura 21.2. Las líneas verticales aparecen en el
espectro sobre números del eje horizontal que corresponden a las masas de los io-
nes que se han formado cuando moléculas de estos compuestos se han bombardea-
do con electrones de alta energía. La primera reacción en ambos casos es la
pérdida de un electrón no enlazante del átomo de oxígeno generándose los iones
moleculares, que son cationes-radicales:
+ catión-radical
O O.
..
..
..
– e–
C C
CH3 CH3 CH3 CH3
ion molecular de la acetona,
formado por la pérdida de
un electrón no enlazante
del oxígeno
C3H6O·+, m/z 58
938 catión-radical
ESPECTROMETRÍA DE MASAS +
O O.
..
..
..
– e–
C C
CH3 H CH3 H
ion molecular del
acetaldehído
C2H4O·+, m/z 44
Los cationes radicales se crean en fase gas y conllevan un notable exceso de

energía. Son especies inestables que se fragmentan a través de series de reacciones
unimoleculares. Un examen del espectro de masas de la acetona indica que el ion
más abundante tiene un valor de m/z igual a 43. El ion más abundante del espectro
de masas de un compuesto se llama el pico base. El gráfico de barras se dibuja de
forma que el pico base tiene siempre una intensidad del 100%. La abundancia de
los otros iones se muestra referida a la del pico base. De esta forma, el ion mole-
cular de la acetona, m/z 58, tiene una abundancia de aproximadamente el 40% de
la del ion con m/z 43.
El pico base del espectro de la acetona corresponde a la pérdida de un fragmen-
to de 15 unidades de masa (58 – 43 = 15). Un grupo metilo, CH3, tiene una masa
de 15, por lo que el ion molecular de la acetona se fragmenta mayoritariamente
con pérdida de un grupo metilo:
Acetona C3H6O 58,04187

100
abundancia relativa
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
m/z
Acetaldehído C2H4O 44,02622

100
abundancia relativa
80
60
40
20
Figura 21.2 Espectros de masas de 0

la acetona y el acetaldehído. (Adapta-
20 40 60 80 100 120 140 160
dos y reproducidos con permiso de
Stenhagen et al.) m/z
939
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 21.1 EL ESPECTRO DE MASAS
Rotura homolítica de enlace en un catión-radical
+
O.
..
..
+
C CH3 C O + · CH3
CH3 CH3
ion molecular de radical metilo
la acetona C2H3O+ neutro,
m/z 58 m/z 43 por lo que no aparece
en el espectro de masas
La reacción se muestra como una fragmentación o rotura homolítica (representa-

da por semiflechas) de uno de los enlaces entre el grupo carbonilo y un grupo me-
tilo. Como consecuencia se forman un radical metilo y un ion acilio, un intermedio
que aparecía en las reacciones de Friedel-Crafts de cloruros de ácido y anhídridos
(p. 869). El radical metilo no es una partícula cargada y por tanto no aparece en el
espectro de masas. Existe, no obstante, un pequeño pico a m/z 15 que corresponde
a la formación de pequeñas cantidades de catión metilo derivadas de una rotura
alternativa:
Rotura heterolítica de enlace en un catión-radical

.. ..
+ O. O+
..
..
O.
..
C C C.
CH3 CH3 CH3 + CH3 CH3 CH3
formas de resonancia del ion molecular de la acetona
..
O+
..
. ..
C
.
CH3 C O CH3+
CH3 CH3
m/z 58 un radical acilio catión metilo
m/z 15
Las abundancias relativas de los cationes acilio (m/z 43, 100%) y metilo (m/z 15,
15%) es un reflejo de las estabilidades relativas de las dos especies. En cualquier
caso es importante tener presente que las reacciones tienen lugar en fase gaseosa, en
especies que tienen mucho exceso de energía. Obsérvese también que en cualquier
fragmentación el número de electrones desapareados y las cargas presentes en las
especies originales deben conservarse.
Al lado del ion molecular, m/z 44, el espectro de masas del acetaldehído presen-
ta picos importantes a m/z 43 y a m/z 29 (pico base). Estos picos pueden asignarse
a los iones que se forman por pérdida de un átomo de hidrógeno (44 – 43 = 1) y de
un radical metilo (44 – 29 = 15) a partir del ion molecular:
940
ESPECTROMETRÍA DE MASAS VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
Roturas homolíticas de enlaces en un catión-radical
+
O.
..
.. +
C CH3 C O + ·H
CH3 H
ion molecular un ion acilio átomo de
del acetaldehído m/z 43 hidrógeno
m/z 44
+.
O
..
..
+
C H C O + · CH3
CH3 H
ion molecular un ion acilio radical metilo
del acetaldehído m/z 29
m/z 44
El espectro de masas es un registro de las especies catiónicas que se forman

cuando se emplea un haz de electrones para formar cationes-radicales llamados io-
nes moleculares, que se fragmentan posteriormente en iones más pequeños. La
masa de estos iones puede usarse para hacer deducciones sobre la estructura del
compuesto del que derivan los iones. El espectro de masas de un compuesto, sea
cual sea su complejidad, es único en la distribución de sus picos y la intensidad re-
lativa de éstos, por lo que puede servir como “huella dactilar” del compuesto. Dado
que se requiere una cantidad muy pequeña para obtener el espectro de masas, éste
representa una herramienta poderosa para la identificación de compuestos de los
que disponemos cantidades mínimas. Los espectrómetros de masas se encuentran
conectados a menudo con cromatógrafos de gases, que separan las mezclas de for-
ma eficiente y con ordenadores que identifican automáticamente los componentes
de las mezclas por comparación del espectro de masas con los modelos almacena-
dos en la memoria (es decir, con compuestos conocidos). Tales técnicas hacen po-
sible obtener información sobre compuestos presentes en mezclas complejas,
incluso a nivel de trazas, como puedan ser los fluidos fisiológicos o los residuos de
plantas industriales.
PROBLEMA 21.1
El espectro de masas de la Figura 21.3 corresponde a un aldehído. Determine la

estructura del aldehído y escriba las ecuaciones químicas que expliquen la forma-
ción del ion molecular y del ion correspondiente al pico base.
PROBLEMA 21.2
En la Figura 21.4 se muestra el espectro de masas de un ácido carboxílico. Deter-

mine la estructura del ácido y justifique la formación de cualquier ion de abun-
dancia superior al 40%.
PROBLEMA 21.3
En la Figura 21.5 se reproducen dos espectros de masas. Uno corresponde a la 2-

pentanona y el otro a la 3-pentanona. ¿Cuál es uno y cuál es el otro? Escriba las
ecuaciones que justifiquen la elección.
100 941
21.1 EL ESPECTRO DE MASAS
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
(Adaptado y reproducido con el permiso de Stenhagen et al.) Figura 21.3
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
942 2,2-Dimetilpropanal C5H10O 86,07317
ESPECTROMETRÍA DE MASAS 100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
Figura 21.6 (Adaptado y reproducido con el permiso de Stenhagen et al.)
PROBLEMA 21.4
El espectro de masas del 2,2-dimetilpropanal se representa en la Figura 21.6.

Asigne una estructura para el pico base del espectro y escriba una ecuación para
la formación de esta especie a partir del ion molecular. ¿Cuál sería la especie
equivalente en la fragmentación del ion molecular del acetaldehído? ¿Es esta es-
pecie visible en el espectro de masas del acetaldehído (Figura 21.2, p. 938)? ¿Có-
mo puede explicarse la diferencia entre las reacciones de los respectivos iones
moleculares?
21.2 EL ION MOLECULAR
En los espectros de masas de la acetona y del acetaldehído (Figura 21.2, p. 938) se

ven pequeñas señales, a m/z 59 y m/z 45, al lado de los picos asignados a los iones
moleculares. Estos picos provienen de la existencia de isótopos de carbono, hidró-
geno y oxígeno en esos compuestos. Los isótopos más importantes de los elemen-
tos habituales en los compuestos orgánicos, su masa atómica redondeada al
número entero más próximo y su abundancia relativa referida al isótopo más abun-
dante del elemento (al que se asigna el 100%) se muestran en la Tabla 21.1. Así
pues, cualquier compuesto que contiene un cierto número de átomos de carbono,
hidrógeno y oxígeno tendrá algunos picos en su espectro de masas a valores una o
dos (o más) unidades por encima de la masa calculada para su forma molecular
cuando se usan los pesos atómicos de los isótopos más comunes. Por ejemplo, un
compuesto que contiene diez átomos de carbono es de esperar que presente un ion
a una masa M + 1, con una intensidad de aproximadamente el 11% (10 × 1,08%)
de la del pico asociado a su ion molecular (M+). Este pico correspondería a todas
aquellas especies en las que un átomo de carbono de la molécula es 13C en lugar
de 12C. La intensidad de este pico, en relación con la intensidad del ion molecular,
irá creciendo al aumentar el número de átomos de hidrógeno y nitrógeno. Si hay
presentes muchos átomos de oxígeno se incrementará la intensidad del pico a M +
2, que provienen de aquellas especies moleculares en las que hay un 18O en lugar
de 16O. Por supuesto, el pico M + 2 también proviene de especies en las que haya
al mismo tiempo un 13C y un 2H. La probabilidad de este tipo de moléculas aumen-
ta con el número total de carbonos e hidrógenos en la fórmula del compuesto.
Los picos M + 2 más característicos de los espectros de masas aparecen cuando
están presentes en la molécula átomos de bromo o cloro. El bromo tiene dos isó-
topos, 79Br y 81Br, de abundancia muy similar. Por lo tanto en una muestra de com-
puesto que contiene un átomo de bromo, aproximadamente la mitad de las
moléculas tienen 79Br y la otra mitad 81Br. Cualquier especie que contenga bromo
Tabla 21.1 Abundancia isotópica natural de algunos elementos. 943
21.2 EL ION MOLECULAR
Isótopos más comunes
Elemento Masa % Masa %
H 1 100 2 0,016
C 12 100 13 1,08
N 14 100 15 0,36
O 16 100 18 0,20
F 19 100 - -
Cl 35 100 37 32,5
Br 79 100 81 98,0
I 127 100 - -
Bromuro de metilo CH3Br 93,94181

100
80
60
40
20 Figura 21.7 Espectro de masas del

bromuro de metilo. (Adaptado y
0 reproducido con el permiso de Sten-
20 40 60 80 100 120 140 160 hagen et al.)
se verá como un par de picos separados por dos unidades de masa. En la Figura
21.7 se muestra el espectro del bromuro de metilo. El ion molecular del CH379Br
aparece a m/z 94 y el del CH381Br a m/z 96. Estos dos picos tienen aproximada-
mente la misma intensidad, hecho que refleja la abundancia similar de los dos isó-
topos del bromo en la Naturaleza. Los picos correspondientes al 79Br+ y 81Br+
pueden observarse a m/z 79 y m/z 81, respectivamente. El pico base del espectro
se encuentra a m/z 15 y corresponde al catión metilo.
Iones isotópicos del bromuro de metilo

.. .. +
CH3 79Br +. . CH 79Br
..
.. 3 ..
.. ..
79Br – e– 79Br +. m/z 94
CH3 CH3
..
.. ..
.. .. +
m/z 94 81Br +. . CH 81Br
CH3
..
.. 3 ..
.. .. m/z 96
81Br – e– 81Br +.
CH3 CH3
..
.. .. .. ..
+. +
m/z 96 CH3 Br CH3 Br .
..
.. ..
m/z 94 o m/z 96 m/z 15 átomo de bromo
sin carga, no aparece en
el espectro de masas
944 Cloruro de metilo CH3Cl 49,99233
80
60
40
Figura 21.8 Espectro de masas del 20

cloruro de metilo. (Adaptado y repro-
ducido con el permiso de Stenhagen 0
et al.) 20 40 60 80 100 120 140 160
Es importante entender que los espectros de masas muestran los iones que tie-
nen distinta composición isotópica como picos individuales. El espectro de masas
de un compuesto contiene picos que corresponden a especies individuales con to-
das las posibles combinaciones de isótopos. La masa de las especies que aparecen
en la espectrometría de masas no es la misma que el peso molecular calculado
cuando se utilizan los pesos atómicos medios que se encuentran en la Tabla Perió-
dica.
Los compuestos que contienen un átomo de cloro muestran un pico M + 2 con
una intensidad aproximada de una tercera parte de la del pico molecular. El espec-
tro del cloruro de metilo presenta esta característica (Figura 21.8). El ion molecu-
lar del cloruro de metilo de composición CH335Cl aparece a m/z 50. Un pico con
aproximadamente la tercera parte de la intensidad del anterior se ve a m/z 52 y co-
rresponde al ion molecular de composición CH337Cl. La principal fragmentación
observada para estos iones moleculares es la pérdida del átomo de cloro la que re-
sulta un catión metilo (m/z 15).
PROBLEMA 21.5
Escriba las ecuaciones que expliquen la formación de los iones moleculares del
cloruro de metilo y sus fragmentaciones.
Muchos de los espectros utilizados como ejemplos en este capítulo se dan con el
peso molecular del compuesto con cinco cifras decimales. Esta es la precisión con
la que las masas pueden determinarse en los modernos espectrómetros de masas de
alta resolución. Con este nivel de precisión la masa del ion molecular puede usarse
para determinar la fórmula molecular del compuesto. Por ejemplo, la acetona,
+ +
C3H6O (M · 58,04187), puede distinguirse del butano, C4H10 (M · 58,07825), aun-
que ambos tienen una masa de 58 uma, por aproximación a la unidad de masa más
cercana. De hecho, la composición elemental de cada ion del espectro de masas
puede también determinarse de la misma manera.
No todos los compuestos dan iones moleculares fácilmente detectables en un
espectrómetro de masas. Los iones moleculares de algunos compuestos son tan
inestables que se fragmentan antes de alcanzar el detector. Los alcoholes y las ami-
nas están entre los compuestos cuyo ion molecular es muy poco intenso. El ion
molecular de la butilamina, por ejemplo, es tan inestable que sólo un número muy
pequeño de estos iones sobrevive lo suficiente para ser captados por el detector;
sólo un análisis cuidadoso del espectro (Figura 21.9) permite ver el pico (m/z 73).
El ion molecular del alcohol terc-butílico no aparece en su espectro (Figura 21.9).
Butilamina C4H11N 73,08915 945
100 21.2 EL ION MOLECULAR
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
Alcohol terc-butílico C4H10O 74,07317

100
80
60
40
20 Figura 21.9 Espectros de masas de

la butilamina y del alcohol terc-butí-
0 lico. (Adaptado y reproducido con el
20 40 60 80 100 120 140 160 permiso de Stenhagen et al.)
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
PROBLEMA 21.6
En la Figura 21.10 se reproduce el espectro de masas de un haloalcano. Determi-

ne la estructura del compuesto.
PROBLEMA 21.7
El compuesto cuyo espectro de masas aparece en la Figura 21.11 contiene un úni-

co átomo de carbono y dos tipos de halógenos. Asigne una estructura al com-
puesto después de consultar la Tabla 21.1 (p. 943). Justifique los picos que se ven
en el espectro.
946 100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
21.3 PRINCIPALES TIPOS DE FRAGMENTACIÓN
Los iones moleculares pueden fragmentarse unimolecularmente tanto por roturas

heterolíticas como homolíticas de los enlaces adyacentes al lugar de formación del
catión-radical. En las primeras dos secciones de este capítulo se han planteado
ejemplos de cómo la pérdida de un electrón no enlazante de un átomo de oxígeno
o un átomo de halógeno da lugar a un catión-radical. Posteriormente el ion mole-
cular pierde diferentes especies radicalarias transformándose en diversos frag-
mentos iónicos. También son posibles otros tipos de reacciones, pero esta sección
se centrará en los modelos de fragmentación más simples.
Los iones más abundantes registrados en un espectro de masas son aquellos en
los que o bien el ion mismo es muy estable (como el ion acilio, m/z 43, del espectro
de masas de la acetona, p. 938) o bien el fragmento sin carga que se pierde es esta-
ble. Por ejemplo, el catión metilo (m/z 15) del espectro del fluorometano (p. 936),
aunque no es muy estable, se forma por la pérdida de un átomo de flúor estable
del ion molecular.
La fragmentación de una amina o un alcohol está condicionada por los grupos
adyacentes al nitrógeno o al oxígeno. Así, tanto en el espectro de masas de la bu-
tilamina como en el del alcohol terc-butílico (Figura 21.9, p. 945), el pico base pue-
de justificarse mediante la fragmentación homolítica de un enlace (rotura α) del
catión radical que soporta el átomo de oxígeno o nitrógeno:
La reacción de rotura en α de los cationes-radicales
.. .+
– e–
CH3CH2CH2 CH2 NH2 CH3CH2CH2 CH2 NH2
butilamina ion molecular
m/z 73
muy poco intenso en
el espectro
+ .
CH2 NH2 CH3CH2CH2
un ion iminio radical
m/z 30 1-propilo
pico base
CH3 CH3 CH3
.. +
– e–
..
.
CH3 C O CH3 C O CH3 C CH3
..
.
+
H H O
..
CH3 CH3
H
alcohol terc-butílico ion molecular un ion oxonio radical
m/z 74 m/z 59 metilo
no se observa pico base
en el espectro
En estas fragmentaciones se forman cationes oxonio o iminio estables. El pico del

ion molecular normalmente es débil o inexistente en los espectros de tales alcoho-
les y aminas debido a la facilidad con la que transcurren dichas fragmentaciones.
PROBLEMA 21.8
En la Figura 21.12 se presentan los espectros de masas de tres aminas isómeras:

sec-butilamina, isobutilamina y terc-butilamina. Decida qué espectro correspon-
de a cada amina y escriba las ecuaciones que justifiquen la asignación.
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
60
40
20
20 40 60 80 100 120 140 160

947
948 2-Metil-2-penteno C6H12 84,09390
80
60
40
Figura 21.13 Espectro de masas del 20

2-metil-2-penteno. (Adaptado y repro-
0
ducido con el permiso de Stenhagen
et al.) 20 40 60 80 100 120 140 160
La rotura de los enlaces unidos a grupos carbonilos y la pérdida de halógenos

en forma de átomos o iones ya se ha abordado con ejemplos en las pp. 939 y 943.
Los espectros de masas de los alcanos y alquenos son complicados debido a las
transposiciones de los cationes y radicales intermedios que tienen lugar cuando la
molécula es de un cierto tamaño. El ion molecular de los alquenos proviene de la
pérdida de un electrón del enlace π. Luego se suele fragmentar un enlace σ de uno
de los carbonos alílicos de la molécula original, formándose un radical alquilo y un
catión alílico. El ion que deriva de un proceso como éste puede verse en el espectro
del 2-metil-2-penteno (Figura 21.13). La formación del ion molecular y la rotura
del enlace alílico en el 2-metilo-2-penteno se representan a continuación.
Reacción de rotura en α del catión-radical derivado de un alqueno

– e– +
.
C C C C
CH3 H CH3 H
2-metil-2-penteno ion molecular
m/z 84
+
CH3 CH2 CH3
CH2
+
C C C C . CH3
CH3 H CH3 H
un catión alílico radical
m/z 69 metilo
PROBLEMA 21.9
En la Figura 21.14 se muestra el espectro de masas del 1-hexeno. Escriba las

ecuaciones químicas que muestren cómo el ion molecular da lugar al pico base.
1-Hexeno C6H12 84,09390 949
100 21.3 PRINCIPALES TIPOS DE
FRAGMENTACIÓN
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
Otro tipo de reacción de fragmentación importante es la rotura de enlaces ben-

cílicos. El espectro de masas del tolueno ilustra esta fragmentación (Figura 21.15,
p. 950). El espectro de masas del tolueno muestra el pico del ion molecular a m/z
92 y el pico base a m/z 91, que deriva del primero por pérdida de un átomo de hi-
drógeno:
Reacción de rotura en α del catión-radical derivado de un areno
CH2 H CH2 H
.
+
– e–
tolueno ion molecular

m/z 92
CH2
+
+ H .
catión cicloheptatrienilo
(ion tropilio)
C7H7+
m/z 97
especie aromática estable
Se cree que el catión formado por la pérdida de un átomo de hidrógeno presenta

una estructura de catión cicloheptatrienilo (p. 843) y no la de un típico catión ben-
cilo.
950 Tolueno C7H8 92,06260
80
60
40
20
Figura 21.15 Espectro de masas del
tolueno. (Adaptado y reproducido con 0
el permiso de Stenhagen et al.) 20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
PROBLEMA 21.10
En la Figura 21.16 se reproducen los espectros de masas de los compuestos isó-

meros 1-fenil-2,2-dimetilpropano y 3-fenil-2-metilbutano. Decida qué espectro
corresponde a cada compuesto y explique la formación del pico base.
21.4 TRANSPOSICIONES DE LOS IONES MOLECULARES

Una de las transposiciones o reagrupamientos más comunes e importantes que se
observan en un espectrómetro de masas es la transferencia de un átomo de hidró-
geno de una parte de la cadena a un radical situado en otra parte, normalmente a
través de un estado de transición cíclico de seis miembros o eslabones. La reacción
es particularmente fácil de observar en compuestos carbonílicos pero constituye
también uno de los mecanismos por el que transcurren las transposiciones de alque-
2-Metil-1-penteno C6H12 84,09390 951
100 21.4 TRANSPOSICIONES DE LOS IONES
MOLECULARES
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
2-Hexanona C6H12O 100,08882

100
80
60
40
20 Figura 21.17 Espectros de masas del

2-metil-1-penteno y de la 2-hexa-
0 nona. (Adaptado y reproducido con el
20 40 60 80 100 120 140 160 permiso de Stenhagen et al.)
nos. Tales transposiciones se postulan para explicar los cationes-radicales que apa-
recen en los espectros de masas del 2-metil-1-penteno y 2-hexanona (Figura 21.17).
El pico base del espectro del 2-metil-1-penteno está a m/z 56 y resulta de la pér-
dida de un fragmento de 28 unidades de masa (84 – 56 = 28). Dicho fragmento pue-
de ser etileno, C2H4:
Transposición del catión-radical de un alqueno
H
CH3 CH2 CH2 . CH2
– e– +
CH2 C CH2 C
CH2 CH3 CH2 CH3
2-metil-1-penteno ion molecular del
2-metil-1-penteno
m/z 84
CH3 . H
CH2 CH2 CH2
+ . +C +
CH2 CH2 CH2 C
CH3
CH2 CH3
etileno m/z 56 catión radical
(M = 28) pico base transpuesto
(catión-radical m/z 84
de masa inferior)
952 Un átomo de hidrógeno se transfiere de un átomo de carbono a otro y el radical
ESPECTROMETRÍA DE MASAS pasa de una parte a otra de la cadena a través de un estado de transición cíclico que
implica seis átomos. El nuevo catión radical se fragmenta dando un alqueno esta-
ble y otro catión-radical de masa menor.
El pico base del espectro de la 2-hexanona, m/z 43, proviene de la rotura de un
enlace vecino al grupo carbonilo. Un pico significativo aparece a m/z 58 y se ori-
gina por migración de un átomo de hidrógeno desde el átomo de carbono γ al gru-
po carbonilo, como puede verse a continuación:
Transposición de McLafferty
CH3 H CH3
O CH2 O+
. CH γ
..
..
..
– e–
C CH2 C CH2
β
CH3 CH2 CH3 CH2
α
2-hexanona ion molecular
m/z 100
CH3 H CH3
+ .
H CH2 O CH
..
+
O CH2
..
CH2 C
C . CH3 CH2
CH3 CH2 propeno catión radical
(M = 42) transpuesto
m/z 100
.+
H
O
..
C
CH3 CH2
m/z 58
El catión radical con m/z 58 puede atribuirse a un tautómero del catión radical de
la acetona que sufrirá fragmentaciones posteriores típicas de la acetona. Este tipo
de transposiciones se observa en una amplia variedad de compuestos que contie-
nen dobles enlaces carbono-oxígeno y se conoce como transposición de McLaffer-
ty en honor de Fred W. McLafferty, de la Cornell University, que descubrió la
generalidad del proceso.
PROBLEMA 21.11
En la Figura 21.18 se reproduce el espectro de masas de la 3-metil-2-pentanona.

Explique la formación de los iones con m/z 29, 43, 56 y 72. (Sugerencia: puede
ser útil revisar las ecuaciones de la Sección 21.1.)
3-Metil-2-pentanona C6H12O 100,08882 953
100 RESUMEN
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
PROBLEMA 21.12
Hay dos picos importantes del espectro de masas del 1-hexeno (Figura 21.14, p.
949), m/z 56 y 42, que pueden explicarse por mecanismos parecidos a los que se
muestran en la p. 948 para el 2-metil-1-penteno. Dibuje las reacciones de trans-
posición y fragmentación necesarias para llegar a las estructuras de estos cationes
radicales. (Sugerencia: cualquiera de los átomos de carbono que forman parte del
doble enlace pueden adquirir carácter catiónico o de radical.)
RESUMEN
Un espectro de masas es un registro de la abundancia relativa de una serie de iones

de masas diferentes que se forman cuando una muestra de un compuesto se bom-
bardea con electrones de alta energía en un espectrómetro de masas. Este bombar-
deo causa la pérdida de un electrón de la molécula del compuesto y provoca la
formación de un catión-radical conocido como ion molecular. El ion molecular se
fragmenta por pérdida de radicales o moléculas neutras dando iones cargados po-
sitivamente. El espectrómetro de masas separa estos cationes de acuerdo con su
relación masa/carga, m/z, y registra sus masas y abundancia relativa. El ion más
abundante del espectro se registra como el pico base y se le asigna una abundancia
del 100%.
Las masas registradas en un espectrómetro de masas son números exactos, en
el sentido que las moléculas con distinta composición isotópica dan lugar a iones
moleculares diferentes. Por ejemplo, el bromuro de metilo presenta dos iones mo-
leculares de abundancia parecida, proviniendo uno del CH379Br y el otro del
CH381Br.
Las formas de fragmentación que se observan en los diferentes tipos de com-
puestos son característicos de sus estructuras. Las fragmentaciones más frecuentes
producen cationes estables o moléculas neutras estables. También son posibles
transposiciones, como las transposiciones de McLafferty, en las que un átomo de
hidrógeno del carbono γ se transfiere al átomo de oxígeno en el catión radical de-
rivado de un compuesto carbonílico.
Para la obtención de los espectros de masas se requiere muy poca muestra.
Existen programas informáticos que permiten la comparación de las fragmenta-
ciones observadas en el espectro de un compuesto con los espectros de otros com-
puestos conocidos, lo que aumenta enormemente la utilidad de esta técnica en la
identificación de compuestos orgánicos.
21.13 En la Figura 21.19 se muestran los espectros de resonancia magnética de protón y

de masas del compuesto A, C9H12O. En el espectro de infrarrojo del compuesto se observan
fuertes señales a 3338 y 1031 cm–1. En el espectro de resonancia magnética de carbono-13
aparecen picos a 32,1 (t), 34,2 (t), 61,6 (t), 125,8 (d), 128,4 (d) y 141,9 (s) ppm. Asigne una
estructura al compuesto A. En la determinación de la estructura deben tenerse en cuenta
los desdoblamientos de señales en los espectros de resonancia magnética nuclear. Explique
la formación del ion que origina el pico base del espectro de masas.
Compuesto A
500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

PPM(δ)
Compuesto A
100
80
60
40
20
0
Figura 21.19 20 40 60 80 100 120 140 160
21.14 El compuesto B sólo contiene carbono, hidrógeno y un halógeno. Su espectro de

masas es el de la Figura 21.20. Dibuje la estructura de este compuesto.
Compuesto B 955
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
21.15 El compuesto C es un éster. Presenta un singulete en su espectro de resonancia

magnética de protón a δ 3,69. Identifique el ion molecular a partir de su espectro de masas
(Figura 21.21). Indique la estructura de este ion y de todos aquellos que presenten una in-
tensidad superior al 50%.
Compuesto C
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
21.16 El ion molecular del compuesto D no aparece en su espectro de masas. No obstan-

te, los picos correspondientes a las fragmentaciones principales son claramente visibles en
la Figura 21.22. Asigne una estructura al compuesto D.
Compuesto D
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
956 21.17 En la Figura 21.23 se incluyen los espectros de masas de dos alcoholes isómeros, los
ESPECTROMETRÍA DE MASAS compuestos E y F. El ion molecular puede verse en un espectro pero no en el otro. Propon-
ga estructuras para los dos alcoholes y explique la formación del ion responsable del pico
base de cada espectro.
Compuesto E
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
(Adaptado y reproducido con el permiso de Stenhagen et al.)
Compuesto F
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
21.18 El pico base del espectro de masas del pentanal (Figura 21.24) es el resultado de
una transposición o reagrupamiento. Muestre cómo se forma el ion correspondiente a dicho
pico base.
100
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160
21.19 En la Figura 21.25 se muestran los espectros de resonancia magnética de protón y 957
de masas del compuesto G. Puede observarse el ion molecular en el espectro de masas. El PROBLEMAS ADICIONALES
espectro de resonancia magnética de carbono-13 del compuesto tiene picos a 33, 120 y 135
ppm. Asigne las señales de los espectros de resonancia a los correspondientes átomos de hi-
drógeno y carbono del compuesto. Interprete la formación del ion responsable del pico
base del espectro de masas.
Compuesto G
500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

PPM(δ)
Compuesto G
100
80
60
40
20
20 40 60 80 100 120 140 160 Figura 21.25
21.20 El espectro de resonancia magnética de protón del compuesto H puede verse en la

Figura 21.26. El compuesto presenta una fuerte banda de absorción a 1676 cm–1 en su es-
pectro infrarrojo. En su espectro de masas aparece el pico correspondiente al ion molecular
a m/z 150 mientras que el pico base se encuentra a m/z 135. Asigne una estructura al com-
puesto H a partir de los datos suministrados.
958 Compuesto H
ESPECTROMETRÍA DE MASAS 500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

Figura 21.26 PPM(δ)
21.21 El compuesto I presenta absorción a 1703 y 2730 cm–1 en el espectro infrarrojo. En

su espectro de masas, el pico correspondiente al ion molecular se ve a m/z 120 pero presenta
dos picos base a m/z 119 y 91. En el espectro de resonancia magnética de carbono-13 apa-
recen señales a 21,6 (c), 129,6 (d), 134,4 (s), 145,3 (s) y 191,4 (d) ppm. El espectro de reso-
nancia magnética de protón del compuesto I se reproduce en la Figura 21.27. Proponer una
estructura para el compuesto. Analice todos los datos espectrales y explique la presencia de
dos picos base en el espectro de masas.
Compuesto I
500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

Figura 21.27 PPM(δ)
22 QUÍMICA DE LAS AMINAS
22.1 Estructura y abundancia natural de las aminas 960

22.2 Nomenclatura de las aminas 963
22.3 Basicidad de las aminas 964
22.4 Preparación de aminas 967
A Reacción del amoníaco y de las aminas con haluros de alquilo 967
B Síntesis de Gabriel 968
C Reducción de azidas 970
D Reducción de iminas y de derivados de ácido 971
E Reducción de compuestos nitrados (nitroderivados) 974
F Aminas biológicamente importantes obtenidas a partir de nitroderivados 976
22.5 Nitrosación de las aminas 978
A Ácido nitroso 978
B Nitrosación de alquilaminas. N-Nitrosoaminas 979
C Nitrosación de las arilaminas. Cationes arildiazonio 983
22.6 Transposiciones sobre el átomo de nitrógeno 984
A La transposición de Beckmann 984
B La transposición de Hofmann 986
C Derivados nitrogenados del ácido carbónico 989
22.7 Química de los compuestos con nitrógenos cuaternarios 992
A La eliminación de Hofmann 992
B Compuestos biológicamente activos con nitrógenos cuaternarios 995
RESUMEN 998
1
QUÍMICA DE LAS AMINAS
En capítulos anteriores se han descrito algunos métodos de síntesis de diversos

compuestos nitrogenados tales como las azidas (p. 259), las oximas (p. 555), las
iminas (p. 553), las amidas (p. 632) y los compuestos nitrados (nitroderivados,
apartado 19.4). En el presente capítulo se describe su reducción a aminas:
– + reducción
R N N N R NH2 + N2
azida
R R
reducción
R C N R C NH
imina u oxima H
O
reducción
R' C NH R R' CH2 NH R
amida
reducción
Ar NO2 Ar NH2
nitroderivado
En principio, las aminas también pueden obtenerse mediante reacciones de susti-

tución nucleófila a partir de amoníaco (o de algunos derivados del amoníaco).
El par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno dota a las ami-
nas de un carácter básico (pp. 123-124) y nucleófilo. Su carácter nucleófilo se pone
de manifiesto en las reacciones con los centros electrófilos de los derivados de áci-
do (p. 632) o con el ácido nitroso, un electrófilo que convierte las aminas primarias
en iones diazonio que, a su vez, pierden nitrógeno con gran facilidad.
buen grupo saliente
HNO2 +
RNH2 R N2 productos de sustitución
o de eliminación
Si la reacción de un compuesto nitrogenado conduce a una especie en la que el

nitrógeno es deficiente en electrones, las transposiciones moleculares que tienen
lugar son similares a las que ocurren en los carbocationes (p. 319). Este capítulo
también se dedica al estudio de algunos ejemplos de estas transposiciones.
22.1 ESTRUCTURA Y ABUNDANCIA NATURAL DE LAS AMINAS
Desde el punto de vista estructural las aminas son compuestos en los que se han
sustituido uno o varios de los hidrógenos del amoníaco por radicales alquilo o ari-
lo. Las aminas son muy abundantes en la Naturaleza. Los alcaloides, por ejemplo,
son aminas de origen vegetal de una elevada complejidad estructural que suelen
tener un importante efecto sobre el metabolismo humano. La morfina, uno de los
sedantes más potentes que se conocen, y la quinina, un destacado agente antima-
lárico, son ejemplos de alcaloides que se utilizan con fines terapéuticos. En otro
sentido, la nicotina, el componente responsable del carácter adictivo y estimulante
del tabaco, es un alcaloide sumamente tóxico que, de hecho, puede utilizarse como
insecticida:
H H
HO C C
H N H
N H C
O N CH3 H
CH3O H
N CH3
H
HO N
(–)-morfina (–)-nicotina (–)-quinina
algunas aminas de origen vegetal
Los α-aminoácidos constituyen otro ejemplo de biomoléculas en los que el gru-

po amino juega un papel fundamental. Un α-aminoácido se caracteriza por poseer
un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo carbono. El enlace amida
formado entre el grupo amino de un α-aminoácido y el grupo carboxilo de un se-
gundo α-aminoácido recibe el nombre de enlace peptídico (p. 618) y la molécula
resultante se denomina dipéptido. Los grupos amino y carboxilo de un dipéptido
pueden a su vez formar nuevos enlaces peptídicos. Este proceso iterativo genera
polímeros denominados péptidos. Las proteínas, componentes fundamentales de
la estructura y del metabolismo de los seres vivos, tienen una estructura polipeptí-
dica:
O
CO – H O R H
C N C C
R H C N C
+ NH3
H R H O
un α -aminoácido fragmento de una proteína

que contiene dos α -aminoácidos
grupos amino en un α -aminoácido libre
y formando parte de un enlace peptídico en una proteína
Los métodos de síntesis de los α-aminoácidos son similares a los de las alquilami-
nas que se describirán en este capítulo. Las principales características estructurales
de los α-aminoácidos se tratan en el Capítulo 26, dedicado a la química de los
péptidos y las proteínas.
Durante el proceso de putrefacción de la materia viva los aminoácidos y las
proteínas descomponen dando aminas simples como la metilamina, la 1,4-butano-
diamina o la 1,5-pentanodiamina. Así, el olor característico del pescado podrido se
debe a aminas de bajo peso molecular, como la metilamina, mientras que, por
ejemplo, la 1,4-butanodiamina y la 1,5-pentanodiamina se conocen con el nombre
vulgar de putrescina y cadaverina, respectivamente:
CH3NH2 NH2CH2CH2CH2CH2NH2 NH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2

metilamina 1,4-butanodiamina 1,5-pentanodiamina
putrescina cadaverina
algunas aminas que se forman durante la putrefacción de la materia viva
Las aminas pueden clasificarse según el número y la naturaleza de los susti-

tuyentes del nitrógeno. Así, se habla de aminas primarias, secundarias o terciarias
dependiendo de si la amina resulta de la sustitución de uno, dos o los tres hidróge-
nos del amoníaco. Es preciso advertir que, a diferencia de los alcoholes y los halu-
ros de alquilo, la clasificación de las aminas en primarias, secundarias o terciarias
961
962 responde al grado de sustitución del átomo de nitrógeno y no del átomo de carbo-
QUÍMICA DE LAS AMINAS no al que está unido el nitrógeno. Si se atiende a la naturaleza de los sustituyentes,
las aminas pueden dividirse en arilaminas y alquilaminas. Una amina recibe el
nombre de arilamina cuando por lo menos uno de los sustituyentes es un radical
aromático (o radical arilo). En las alquilaminas todos los sustituyentes son radica-
les alquilo.
CH3 CH3
CH3NH2 CH3CHNH2 CH3CNH2
CH3
metilamina isopropilamina terc-butilamina
alquilamina primaria alquilamina primaria alquilamina primaria
CH3
CH3CH2NHCH2CH3 CH3NCH3
dietilamina trimetilamina
alquilamina secundaria alquilamina terciaria
NH2 NHCH3 CH3CH2NCH2CH3
anilina N-metilanilina N,N-dietilanilina

alquilamina primaria alquilamina secundaria alquilamina terciaria
Las aminas primarias y secundarias pueden participar en enlaces por puente de

hidrógeno (o enlaces de hidrógeno) como aceptores y donadores (p. 38). Es con-
veniente recordar que el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno. En
consecuencia, un enlace nitrógeno-hidrógeno está menos polarizado que el corres-
pondiente enlace oxígeno-hidrógeno y los enlaces de hidrógeno son más débiles en
las aminas que en los alcoholes. Los puntos de ebullición de las aminas son, pues,
inferiores a los de los alcoholes de un peso molecular similar, pero superiores a los
de otros compuestos de tamaño comparable que no pueden establecer enlaces de
hidrógeno, como es el caso de los hidrocarburos. La comparación de los puntos de
ebullición del pentano, la butilamina y el alcohol butílico (alcohol n-butílico) ilus-
tra la tendencia que se ha expuesto:
CH3CH2CH2CH2CH3 CH3CH2CH2CH2NH2 CH3CH2CH2CH2OH

pentano butilamina alcohol butílico
M = 72 M = 73 M = 74
p.e. 36 °C p.e. 78 °C p.e. 118 °C
no forma puentes de hidrógeno puentes de hidrógeno muy fuertes
efecto de los enlaces por puente de hidrógeno en los

puntos de ebullición de compuestos de similar peso molecular
Los electrones no enlazantes de un átomo de nitrógeno son más asequibles a

los átomos de hidrógeno del agua que los respectivos pares de electrones de un
átomo de oxígeno. La basicidad de las aminas está relacionada con este hecho (pp.
123-124).
Por último, cabe señalar que las aminas primarias, secundarias y terciarias cu-
yos restos orgánicos no son demasiado voluminosos se disuelven en agua.
22.2 NOMENCLATURA DE LAS AMINAS 963
22.2 NOMENCLATURA DE LAS AMINAS
Las aminas sencillas se nombran añadiendo el sufijo -amina al nombre del radical
alquilo unido al nitrógeno. Los prefijos di- y tri- se utilizan para indicar la presen-
cia de dos o tres radicales iguales; si todos ellos son diferentes se citan en orden
decreciente de complejidad. En la nomenclatura IUPAC el sufijo amina sustituye
la o final del alcano del que procede, utilizándose un localizador para indicar la po-
sición del grupo amina en la cadena o anillo carbonado.
En los casos más complejos, el prefijo amino- y el correspondiente localizador
determinan la posición del grupo amino en el esqueleto carbonado. La presencia
de cualquier otro grupo sobre el átomo de nitrógeno se indica nombrándolo pre-
cedido de una N.
CH2CH2CH3
CH3CH2NH2 CH3NHCH3 CH3CH2CH2NCH2CH2CH3
etilamina dimetilamina tripropilamina
CH3
CH3CHCH2CH2NH2 HOCH2CH2CH2CH2NH2
3-metil-1-butilamina 4-amino-1-butanol
CH2NH2 CH2NHCH2CH3
bencilamina N-etilbencilamina
NH2 CH3
CH3CH2CHCHCH3
CH3
CH3NCH3
trans-2-metil-1-ciclohexanamina N,N-dimetil-3-metil-2-pentanamina
trans-(2-metilciclohexil)amina 2-(N,N-dimetilamino)-3-metilpentano
La arilamina más sencilla es la anilina. Salvo las aminas derivadas del tolueno,
denominadas toluidinas, la mayoría de las arilaminas se nombran como anilinas
sustituidas. Si el número de sustituyentes en un anillo aromático es elevado, se uti-
liza el prefijo amino- para nombrar dicho grupo. Los compuestos cíclicos en los que
el átomo de nitrógeno forma parte del anillo reciben el nombre de heterociclos (p.
844); algunos, conocidos por sus nombres no sistemáticos, ya han aparecido en ca-
pítulos anteriores.
Br CH3
NH2 NH2 NH2 CH3 NH2
anilina m-bromoanilina o-toluidina p-toluidina
NO2
O
H2N COH CH3 NHCH3 CH3 NH2
ácido p-aminobenzoico N-metil-p-toluidina 4-metil-3-nitroanilina

964
NH2
2-naftilamina
2-aminonaftaleno
β-naftilamina
N N N
H H
piridina piperidina pirrolidina
La química de las aminas heterocíclicas se trata en el Capítulo 24.
PROBLEMA 22.1

NH2
CH3
(a) CH3CHCH2NH2 (b) CH2CH3
CH2CH3
(c) CH3CH2NCH2CH2CH2CH3 (d) CH2CH2CH2NH2
NO2 Br
(e) NH2 (f) Br NH2
22.3 BASICIDAD DE LAS AMINAS
Las alquilaminas son bases ligeramente más fuertes que el amoníaco (p. 123). Su
basicidad depende en buena medida del grado de sustitución del átomo de nitró-
geno. Así, las aminas terciarias son menos básicas que las aminas primarias y se-
cundarias. La disminución del carácter básico se debe al incremento de los
impedimentos estéricos, puesto que la presencia de tres grupos orgánicos sobre el
átomo de nitrógeno dificulta la protonación propiamente dicha y la solvatación del
catión resultante.
PROBLEMA 22.2
El estudio de la reacción
+ –
R3N BR'3 R3N + BR'3
..
..
permitió determinar las siguientes constantes de equilibrio, denominadas cons-

tantes de disociación.
+ – + – + – + –
H3N B(CH3)3 CH3NH2 B(CH3)3 CH3NH B(CH3)3 (CH3)3N B(CH3)3
..
..
..
..
Kdis 4,6 Kdis 0,0350 Kdis 0,0214 Kdis 0,477
(a) Escriba una expresión para la constante de disociación de la reacción anterior.

(b) Justifique los datos experimentales.
PROBLEMA 22.3
Justifique la variación de los pKa de los ácidos conjugados de las aminas que se
indican a continuación.
CH3
CH3(CH2)3NH2 CH3O(CH2)3NH2 CH3OCHCH2NH2 N CCH2CH2NH2 N CCH2NH2
pKa 10,60 pKa 9,92 pKa 8,54 pKa 7,8 pKa 5,34
Las arilaminas son bases mucho más débiles que el amoníaco. El ácido conju-
gado de la anilina es un poco más ácido (pKa 4,6) que el ácido acético (pKa 4,8) y
mucho más que el ion metilamonio (pKa 10,6):
+
–
NH2 + H2O NH3 + OH
anilina ion anilinio

base pKa 4,6
ácido conjugado
El carácter básico de una amina depende de la disponibilidad del par de electrones

no enlazantes del átomo de nitrógeno para reaccionar con un ácido. En este senti-
do, el par de electrones del nitrógeno de la anilina está menos disponible que el de
una alquilamina por dos razones: (1) el nitrógeno está unido al carbono sp2 de un
anillo aromático (p. 76), más electronegativo que el carbono sp3 de una alquilami-
na (p. 69); (2) los electrones no enlazantes pueden deslocalizarse sobre el sistema
aromático. Las formas resonantes o estructuras en resonancia de la anilina revelan
que la densidad electrónica sobre el átomo de nitrógeno disminuye, mientras que
aumenta la que existe sobre el anillo:
+ + +
NH2
..
NH2 NH2 NH2

– –
..
..
..
–
formas resonantes de la anilina
El carácter fuertemente activador del grupo amino en las sustituciones electrófilas

aromáticas (p. 854) se justificaba de la misma manera. La basicidad de las aminas
aromáticas depende de los grupos unidos al anillo. Por ejemplo, el pKa (1,0) del
ácido conjugado de la p-nitroanilina es el propio de una base muy débil. Este po-
bre carácter básico puede entenderse a la vista de las formas resonantes en las que
los electrones no enlazantes del grupo amino se deslocalizan extensamente sobre
todo el sistema:
+ + + +
NH2
..
NH2 NH2 NH2 NH2

– –
..
..
–
..
+ + +
.. N .. .. N .. ..N+ .. .. N+ .. .. N ..
–
O O – O O –
O O –
O O – –
O O
..
..
..
..
..
..
.. .. .. .. .. .. .. .. ..
..
965
966 Sin embargo, el ácido conjugado de la p-anisidina o 4-metoxianilina tiene un
QUÍMICA DE LAS AMINAS pKa de 5,34. El grupo metoxi es atrayente de electrones por efecto inductivo pero
dador de electrones (electrodonador) por efecto resonante y se puede suponer que
éste último efecto colabora en la estabilización de la carga positiva del ácido con-
jugado de la amina:
+ + + +
NH3 NH3 NH3 NH3
–
..
–
..
..
–
+ + +
OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
..
.. .. .. ..
Una amina poco soluble en agua como la anilina puede disolverse fácilmente
en medio ácido diluido gracias a la naturaleza iónica de la sal que resulta de su
protonación. Cuando el ácido conjugado se trata con una base fuerte el nitrógeno
se desprotona y se regenera la amina insoluble en agua:
+ –
NH2 NH3 Cl
HCl
H2O
NaOH
anilina H 2O cloruro de anilinio
covalente iónico
insoluble en agua soluble en agua
La fácil interconversión entre una amina y su ácido conjugado es muy útil a la hora
de separar las aminas de otros compuestos que no son lo bastante básicos para ser
protonados en ácido clorhídrico diluido.
PROBLEMA 22.4
La interconversión del ácido benzoico y su base conjugada se ha mostrado en la

p. 599. Teniendo en cuenta el comportamiento descrito, proponga un método
para separar los componentes de una mezcla de anilina, ácido benzoico y benza-
nilida (p. 606). Es preferible disolverlos en algún disolvente orgánico como el
dietil éter o el cloruro de metileno antes de intentar extraer sus sales en agua.
PROBLEMA 22.5
Justifique las variaciones de pKa que se observan en las siguientes series de com-
puestos:
NH2 NH2 NH2 NH2

C N
(a)
C N
C N
pKa 4,60 0,95 2,75 1,74
O
(b) NH2 C NH2 CH3 NH2
pKa 4,60 2,17 5,10

967
(c) (CH3CH2)2NH CH3CH2NH2 CH3 NH2 22.4 PREPARACIÓN DE AMINAS
pKa 10,6 10,5 5,10
(d) NH2 N
H
pKa 4,60 0,8
22.4 PREPARACIÓN DE AMINAS

A. Reacción del amoníaco y de las aminas con haluros de alquilo
Las aminas se pueden obtener por sustitución nucleófila de los haluros de alquilo
con amoníaco. La reacción del yoduro de metilo con amoníaco ilustra este tipo de
transformación:
+
CH3I + NH3 CH3NH3 I –
yoduro de amoníaco yoduro de
metilo metilamonio
+ +
CH3NH3 I – + NH3 CH3NH2 + NH4 I –
yoduro de amoníaco metilamina yoduro de
metilamonio amonio
El desplazamiento del átomo de yodo del haluro de alquilo por el amoníaco con-
duce al yoduro de metilamonio. Dado que el ion metilamonio carece de pares de
electrones libres y, por lo tanto, de carácter nucleófilo, podría creerse que la reac-
ción concluye en este punto. Sin embargo, puede desprotonarse en presencia de
otra molécula de amoníaco, liberándose metilamina, una amina nucleófila que
ahora es capaz de reaccionar con otra molécula de yoduro de metilo. Así, esta re-
acción conduce a mezclas de metilamina, dimetilamina e incluso de trimetilamina:
CH3
CH3I CH3I
CH3NH2 CH3NHCH3 CH3NCH3
NH3 NH3
metilamina dimetilamina trimetilamina
La dificultad de evitar estas reacciones de polialquilación hace que este método no

sea adecuado para preparar aminas primarias. Si, pese a todo, se pretende utilizar
con fines sintéticos, es preciso trabajar con un gran exceso de amoníaco para mini-
mizar las reacciones secundarias de polialquilación. La glicina, por ejemplo, se
puede preparar de esta manera a partir del ácido cloroacético y un gran exceso de
amoníaco:
O O
+ +
–
ClCH2COH + 2 NH3 H3NCH2CO + NH4 Cl –
H2O
ácido cloroacético amoníaco 25 °C glicina cloruro de
(60 equiv.) (65%) amonio
La preparación de aminas secundarias a partir de una amina primaria y un haluro

de alquilo se enfrenta con el mismo problema. Así, en la siguiente reacción es pre-
ciso utilizar un exceso de anilina para minimizar la formación de la correspondien-
te amina terciaria, la N,N-dibencilanilina:
+
CH2Cl + NH2 CH2 NH + NH3 Cl –
cloruro de bencilo anilina N-bencilanilina hidrocloruro

(4 equiv.) (85%) de anilina
PROBLEMA 22.6
¿Qué material de partida sería el más idóneo para sintetizar los siguientes com-
puestos? Suponga que se dispone de benceno, anilina y cualquier otro compuesto
orgánico que no contenga más de tres átomos de carbono.
O
–
(a) CH3CHCO (b) NHCH3 (c) CH2CH2NH2
+ NH3
B. Síntesis de Gabriel
Las reacciones de sustitución nucleófila de los haluros de alquilo con amoníaco
dan mezclas de aminas primarias, secundarias y terciarias a menos que se utilice
un gran exceso de amoníaco. Si se pretende sintetizar aminas primarias con buen
rendimiento, evitando los problemas de polialquilación que se han mencionado, es
conveniente recurrir a materiales de partida en los que el átomo de nitrógeno esté
protegido, de manera que únicamente pueda tener lugar una sola alquilación. Un
compuesto que satisface esta condición es la ftalimida, una imida que se desproto-
na con facilidad (pKa 7,4):
..
..
O O
..
..
..
KOH
.. ..
–
N H N K + + H2O
etanol
..
..
O O
..
..
ftalimida ftalimida de potasio

pKa 7,4 (85%)
La acidez de la ftalimida puede entenderse si se advierte la posibilidad de desloca-

lización de la carga negativa en su base conjugada:
..
..
–
..
..
O O O
..
..
..
.. ..
–
N N N
..
..
..
..
.. ..
O O –
O
..
..
..
formas resonantes del anión de la ftalimida
El anión de la ftalimida (o ftalimiduro) es un buen nucleófilo que participa en

muchas reacciones de sustitución nucleófila. En concreto, puede utilizarse para
preparar con elevados rendimientos aminas primarias que son difíciles de obtener
por simple alquilación del amoníaco. Por ejemplo, la reacción de la ftalimida de
potasio con cloruro de bencilo permite obtener la N-bencilftalimida, cuya hidróli-
sis ácida da ácido ftálico y la amina primaria:
968
..
O O O
..
CH2Cl HCl
K2CO3 H2O
.. ..
– +
NH N K NCH2
∆ ∆ ∆
..
O O O
..
ftalimida ftalimida de potasio N-bencilftalimida
O
COH + NaOH
–
+ CH2NH3 Cl CH2NH2
H2O
COH
O
ácido ftálico hidrocloruro de la bencilamina bencilamina
Esta secuencia de reacciones es un ejemplo de un método de síntesis de aminas

que se conoce con el nombre de síntesis de Gabriel.
Este método resulta muy útil cuando se pretende preparar aminas primarias
que contienen otros grupos funcionales. El ácido 4-aminobutanoico, un agente
neurotransmisor denominado GABA (del inglés gamma-aminobutanoic acid), se
obtiene fácilmente a partir de la ftalimida de potasio y el 4-clorobutanonitrilo:
..
O O
..
H2O
.. ..
–
N K+ + ClCH2CH2CH2C N N CH2CH2CH2C N
∆ H2SO4
∆
..
O O
..
ftalimida de potasio 4-clorobutanonitrilo

O
COH O O
+ BaCO3 +
– –
+ HSO4 H3NCH2CH2CH2COH H3NCH2CH2CH2CO
ácido 4-aminobutanoico
COH ácido γ-aminobutírico
O GABA
La hidrólisis de la N-(3-cianopropil)ftalimida libera la amina y, además, convierte

el nitrilo en el correspondiente ácido carboxílico.
PROBLEMA 22.7
¿Por qué no se utiliza el ácido 4-clorobutanoico para alquilar la ftalimida de po-

tasio en la síntesis anterior?
PROBLEMA 22.8
¿Cómo se podría preparar el 4-clorobutanonitrilo a partir del 1,3-propanodiol?
PROBLEMA 22.9
En la ecuación anterior el ácido γ-aminobutírico se ha representado con el protón

ácido unido al grupo amino y el carboxilato libre. Explique la razón por la que el
uso del ion carbonato en el último paso de la síntesis conduce a esta forma del
aminoácido. Sería útil repasar el Problema 3.44.
969
970 C. Reducción de azidas
El anión azida, N3– , es un buen nucleófilo que se suele utilizar para formar enlaces
carbono-nitrógeno (p. 259) mediante reacciones de sustitución nucleófila. La re-
ducción de las azidas orgánicas así obtenidas con hidruro de litio y aluminio o bien
con hidrógeno en presencia de un catalizador permite obtener aminas primarias.
Por ejemplo, el (S)-2-octanol se convierte en la (R)-2-octilamina mediante la si-
guiente secuencia de reacciones:
CH3(CH2)5 CH3(CH2)5
TsCl
C OH C OTs
H piridina H
CH3 CH3
(S)-2-octanol
NaN3
CH3OH, H2O
70 °C
(CH2)5CH3 (CH2)5CH3
NaOH LiAlH4
H2N C N3 C
H H2O dietil éter H
CH3 CH3
(R)-2-octilamina
El desplazamiento del ion tosilato por el ion azida se produce con inversión de la
configuración. Por el contrario, la reducción de la azida transcurre con retención
de la configuración. En esta reducción la amina conserva el átomo de nitrógeno
unido al carbono, mientras que los dos restantes se pierden en forma de N2.
Los oxiranos también pueden experimentar reacciones de apertura nucleófila
del anillo en presencia de azida de sodio. El óxido de ciclohexeno, por ejemplo, se
puede convertir fácilmente en el trans-2-aminociclohexanol como se indica a con-
tinuación:
NaN3 H2
N3 NH2
H2O PtO2
O
dioxano
OH OH
óxido de trans-2-azido- trans-2-amino-
ciclohexeno ciclohexanol ciclohexanol
61% 81%
Es importante insistir una vez más en la estereoquímica trans que resulta de la

apertura nucleófila de un oxirano (p. 483).
Si la molécula contiene algún otro grupo funcional que puede verse afectado
por los reductores que se han citado puede recurrirse a la hidrogenación con cata-
lizadores envenenados. Por ejemplo, el (E)-3-bromo-1-fenil-1-propeno se trans-
forma en el (E)-3-amino-1-fenil-1-propeno de acuerdo con la siguiente secuencia
de reacciones:
H H H
LiN3 H2 (1 atm)
C C C C C C
H2O Pd/CaCO3
H CH2Br tetrahidrofurano H CH2N3 quinolina H CH2NH2
(E)-3-bromo-1-fenil- (E)-3-azido-1- etanol (E)-3-amino-1-fenil-1-propeno
1-propeno fenil-1-propeno 93%
971
PROBLEMA 22.10
Prediga los productos de las siguientes reacciones:

O
LiAlH4 H2O H2
(a) CCH2N3 (b) CH3(CH2)4C C(CH2)8N3
dietil Pd/CaCO3
éter quinolina
D. Reducción de iminas y de derivados de ácido

Las iminas y las oximas, compuestos que contienen un doble enlace carbono-nitró-
geno, se obtienen por reacción de las aminas o la hidroxilamina con un aldehído o
una cetona (pp. 552 y 554). Los nitrilos, compuestos que contienen un triple enlace
carbono-nitrógeno, se preparan mediante reacciones de sustitución nucleófila con
el ion cianuro. Todos ellos pueden reducirse a aminas con hidruros metálicos o con
hidrógeno en presencia de un catalizador.
La fenilimina del benzaldehído que se obtiene por condensación del
benzaldehído con la anilina puede reducirse a la correspondiente amina secunda-
ria con borohidruro de sodio:
NaBH4, CH3OH
CH N CH2NH
fenilimina del benzaldehído N-bencilanilina

97%
La polarización del doble enlace carbono-nitrógeno de la imina es similar a la del

doble enlace carbono-oxígeno de un carbonilo y, como éste, experimenta reduc-
ciones con hidruros:
Reducción de una imina
δ+ δ– .. –
CH N
..
CH2 N
..
–
H BH3 Na + Na +
BH3
.–.
..
..
O OCH
..
.. 3
H CH3
H
.. –
CH2 N
..
CH2 N
..
Na +
La fenilimina del benzaldehído también puede reducirse catalíticamente:
H2
CH N CH2NH
Ni
100 °C
fenilimina del benzaldehído N-bencilanilina
99%
972 No es habitual que se aísle la imina cuando se pretende obtener la correspon-
QUÍMICA DE LAS AMINAS diente amina. Las iminas de aldehídos y cetonas derivadas del amoníaco son muy
inestables. Por ello, la imina se forma y se reduce en una sola reacción en la que se
mezcla el compuesto carbonílico con el amoníaco en presencia de hidrógeno y un
catalizador. Este proceso recibe el nombre de aminación reductora. La acetofeno-
na se convierte en la α-feniletilamina de esta manera:
O NH NH2
H2
CCH3 + NH3 CCH3 CCH3 + H2O
Ni
acetofenona imina α -feniletilamina

postulada como intermedio 64%
También es posible utilizar otras aminas en reacciones de aminación reductora. La

anilina, por ejemplo, se transforma en la N-isopropilanilina por reacción con ace-
tona en presencia de borohidruro de sodio:
O CH3
NaBH4
NH2 + CH3CCH3 NHCHCH3
CH3CO2– Na+
CH3CO2H
anilina acetona N-isopropilanilina
91%
Al igual que ocurría con las iminas, la hidrogenación de las oximas permite ob-
tener aminas. Así, por ejemplo, la hidrogenación catalítica de la oxima del penta-
nal conduce a la pentilamina.
H2
CH3CH2CH2CH2CH NOH CH3CH2CH2CH2CH2NH2 + H2O
Ni
oxima del pentanal 100 °C pentilamina
62%
Es conveniente recordar que los nitrilos se reducen a iminas con un equivalente

de hidruro de diisobutilaluminio y que la hidrólisis de las iminas resultantes las
transforma en carbonilos (p. 654). Los nitrilos pueden reducirse a aminas si se uti-
liza un hidruro más enérgico, el hidruro de aluminio y litio (tetrahidruroaluminato
de litio, p. 652). La octilamina, por ejemplo, se obtiene por reducción del octano-
nitrilo con este reductor:
LiAlH4 H2O
CH3(CH2)6C N CH3(CH2)6CH2NH2
éter dietílico
octanonitrilo octilamina
90%
También es posible reducir los nitrilos catalíticamente. Así, el bromuro de butilo

se convierte en una amina primaria que contiene un átomo de carbono adicional
mediante una sustitución nucleófila seguida de una reducción catalítica, tal y como
se indica a continuación:
CH3CH2CH2CH2Br + K + CN – CH3CH2CH2CH2C N + K + Br –
bromuro de butilo pentanonitrilo
H2
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
Ni
pentilamina
90%
El hidruro de aluminio y litio también reduce las amidas formadas en la reac-

ción del amoníaco o de una amina con los derivados de ácido. El tipo de amina que
se obtiene depende de la estructura de la amida de partida. Los detalles de esta re- 973
ducción ya se han descrito en la p. 652. El siguiente ejemplo sólo pretende recordar 22.4 PREPARACIÓN DE AMINAS
este método de síntesis de aminas:
O
LiAlH4 H 2O
OCH2CNH2 OCH2CH2NH2
éter dietílico
α -fenoxiacetamida β -fenoxietilamina
80%
PROBLEMA 22.11
Las siguientes reacciones forman parte de la síntesis de una serie de compuestos

utilizados en la investigación de los enlaces por puente de hidrógeno intramole-
culares entre aminas y ácidos carboxílicos. Proponga las estructuras de los com-
puestos A, B y C.
O O O
H3C
H3COC
HCl HONH2 · HCl H2 HCl (g)
A B C
CH3OH piridina PtO2
H2O metanol ácido acético
PROBLEMA 22.12
En numerosas síntesis suelen elegirse aminoácidos naturales como materiales de

partida quirales. El éster metílico de la serina, por ejemplo, es el material de par-
tida de la siguiente. Proponga fórmulas estructurales para los reactivos y los pro-
ductos señalados con una letra.
O
HO O CH
NaBH4 HCl (g)
A B C
OCH3 pH 8 metanol
30 min
H NH3+ Cl –
HO O
D
NH2
H NHCH2
PROBLEMA 22.13
¿Cómo podrían llevarse a cabo las siguientes transformaciones?
(a) CH2OH CH2CH2NH2
(b) CH3CH2CH2CH2OH CH3CH2CH2CHCH2CH3

NH2
O
(c) COH CH2NH2
CH2NH2
(d) CH2 CHCH CH2
CH2NH2
974 E. Reducción de compuestos nitrados (nitroderivados)
La nitración de un anillo aromático y la posterior reducción del grupo nitro cons-
tituye una vía de acceso a aminas aromáticas. La reducción puede llevarse a cabo
con estaño o hierro en medio ácido; si se utiliza ácido clorhídrico se obtiene la ami-
na en forma de su hidrocloruro. La hidrogenación catalítica de un grupo nitro
constituye un método alternativo de reducción; en este caso se obtiene la amina
libre. La preparación de anilina a partir de nitrobenceno es un ejemplo clásico de
reducción de un grupo nitro con un metal y un ácido:
nitrógeno unido a dos átomos
de oxígeno, estado oxidado
+
2 NO2 + 3 Sn + 14 HCl 2 NH3 Cl – + 3 SnCl4 + 4 H2O
∆
nitrobenceno hidrocloruro de la anilina
nitrógeno unido a dos átomos
de hidrógeno, estado reducido
+
NH3 Cl – + NaOH NH2 + NaCl + H2O
hidrocloruro de la anilina anilina
El estaño(0) se oxida a estaño(IV) y el nitrógeno se reduce. El cloruro de esta-

ño(II) también reduce un grupo nitro. Al final, la amina se encuentra en forma de
su hidrocloruro, que al ser tratado con una base fuerte como el hidróxido de sodio
libera la anilina.
La hidrogenación catalítica se utiliza en el proceso de síntesis del ácido p-ami-
nobenzoico:
O O
H2
O2N COH H2N COH
Pt/C
metanol
ácido p-nitrobenzoico ∆ ácido p-aminobenzoico
El ácido p-aminobenzoico tiene unas propiedades fisiológicas interesantes. Las

bacterias lo incorporan al ácido fólico, una vitamina esencial para el crecimiento
bacteriano:
fragmento derivado
del ácido p-aminobenzoico
H2N N N O
O COH O
N
N CH2NH CNHCHCH2CH2COH
HO
ácido fólico
Las sulfamidas son capaces de inhibir el crecimiento bacteriano porque su estruc-

tura es similar a la de los compuestos que se han mencionado. Es el caso del ácido
p-aminobenzoico y de la sulfanilamida:
grupo amino
NH2 NH2
anillo aromático plano
C OH H2N S O
O átomos de hidrógeno ácidos O
Tanto el ácido p-aminobenzoico como la sulfanilamida tienen un hidrógeno ácido 975
unido a un átomo electronegativo (oxígeno o nitrógeno) y grupos amino aromáti- 22.4 PREPARACIÓN DE AMINAS
cos débilmente básicos en posición para respecto a un grupo en el que el átomo
central está unido por un doble enlace a un oxígeno. La disposición espacial de los
grupos funcionales y de los centros ácidos y básicos es muy similar en las dos molé-
culas y el enzima bacteriano responsable de la síntesis del ácido fólico no puede
distinguirlas. La sulfamida sustituye entonces al ácido p-aminobenzoico en la su-
perficie catalítica del enzima y bloquea la síntesis de la vitamina esencial, inte-
rrumpiendo los procesos metabólicos de la bacteria. Las sulfamidas no afectan al
metabolismo humano por la simple razón de que nuestros organismos no sinteti-
zan ácido fólico.
Los ésteres del ácido p-aminobenzoico se utilizan como anestésicos locales.
Los p-aminobenzoatos de etilo y de 2-(N,N-dimetilamino)etilo se conocen con los
nombres de benzocaína y procaína respectivamente; el hidrocloruro de la pro-
caína, la novocaína, es muy utilizado por los dentistas.
O O CH3
COCH2CH3 COCH2CH2NCH3
NH2 NH2
p-aminobenzoato de etilo p-aminobenzoato de
(benzocaína) 2-(N,N-dimetilamino)etilo
(procaína)
Otros derivados del ácido p-aminobenzoico se usan en cremas para proteger la

piel de las radiaciones solares más peligrosas.
PROBLEMA 22.14
(a) Una síntesis del ácido p-aminobenzoico parte de la p-toluidina e implica la

oxidación de un grupo metilo a ácido carboxílico (p. 1033). La primera etapa
de la síntesis consiste en la protección del grupo amino en forma de acetami-
da. ¿Por qué es necesaria esta protección?
(b) El medio de reacción al final de la síntesis es básico y resulta entonces preciso
acidificarlo con sumo cuidado para poder aislar el ácido p-aminobenzoico.
¿Por qué es tan importante el pH?
PROBLEMA 22.15
Dibuje la estructura de la novocaína, un anestésico local que tiene por fórmula

C11H16N2O2 · HCl y es el hidrocloruro de la procaína. (Sugerencia: ¿cuál de los
centros de la procaína es más básico?)
El carácter nucleófilo del ion nitrito se aprovecha para preparar nitroalcanos a

partir de haluros de alquilo primarios y secundarios. El nitrociclopentano se obtie-
ne de esta manera.
O
+
Br + NaNO2 N O – + NaBr
dimetilformamida
bromociclopentano nitrito nitrociclopentano bromuro
de sodio 57% de sodio
976 Los nitroalcanos también pueden reducirse a las correspondientes aminas con
QUÍMICA DE LAS AMINAS un metal en medio ácido o por hidrogenación catalítica. Cualquiera de estos mé-
todos puede aplicarse a la preparación de la butilamina:
+
–
CH3CH2CH2CH2NO2 + 2 Fe + 7 HCl CH3CH2CH2CH2NH3 Cl + 2 FeCl3 + 2 H2O
1-nitrobutano hidrocloruro de la butilamina
H2
CH3CH2CH2CH2NO2 CH3CH2CH2CH2NH2 + 2 H2O
Ni
1-nitrobutano presión elevada butilamina
Las reducciones que se acaban de citar son análogas a las que se han visto para los
nitroderivados aromáticos.
F. Aminas biológicamente importantes obtenidas a partir de nitroderivados

La condensación de nitrometano con un aldehído rinde con facilidad un nitroalque-
no. Esta reacción es muy útil en la síntesis de β-feniletilaminas, un tipo de aminas
que desempeñan un importante papel en los sistemas biológicos. La adrenalina,
una hormona que dispone al organismo para una acción enérgica ante situaciones
de peligro o de placer, la norepinefrina (o noradrenalina), implicada en los procesos
de transmisión nerviosa, y la mescalina, un alucinógeno que se extrae del peyote,
son ejemplos de estas β-feniletilaminas:
OCH3
CH2CH2NH2 CH3O CH2CH2NH2
OCH3
β-feniletilamina mescalina
OH OH
HO CHCH2NHCH3 HO CHCH2NH2
OH OH
adrenalina noradrenalina
o epinefrina o norepinefrina
β-feniletilaminas importantes desde un punto de vista biológico
Los mecanismos biológicos de síntesis, degradación, activación y desactivación

de estos compuestos han sido objeto de numerosos estudios. Se han sintetizado
muchos compuestos estructuralmente análogos a estas hormonas que han permi-
tido estudiar las relaciones estructura-actividad. Así, se sabe que la síntesis de una
β-feniletilamina se inicia con la condensación del 3,4-metilenodioxibenzaldehído
con el nitrometano:
O OH
CH CH CH2NO2
NaOH
+ CH3NO2
O O
O O
3,4-metilenodioxi- nitrometano
benzaldehído HCl
977
CH CHNO2
O
O
2-(3,4-metilenodioxifenil)-1-nitroeteno
93%
La reacción, catalizada por una base, transcurre por adición del carbanión del ni-
trometano al carbonilo de un aldehído. El alcohol resultante pierde agua con faci-
lidad, formándose un doble enlace conjugado con el anillo aromático y el grupo
nitro:
La condensación de un aldehído con nitrometano
– –
..
..
..
..
.. .
..
O O O O
..
..
+ + + +
..
..
..
CH2 N CH2 N CH N CH N O
– – .. 2 – .. 2 H H
..
..
..
..
– –
O O O O
H
..
..
..
..
..
..
..
..
– nitrometano anión del nitrometano
H O
..
..
(estabilizado por resonancia)
..
–
..
..
O O H
..
..
H H
..
O O H
..
..
..
..
+ O
..
.. ..
O CH O CHCH2 N
..
..
–
..
..
.–. + O O
..
..
..
CH2 N
O – O
..
..
O
..
..
..
..
..
reacción "aldólica" y HCl

protonación ∆
..
+ O
..
..
O CH CH N
..
–
..
O
..
..
O
..
..
2-(3,4-metilenodioxifenil)-1-nitroeteno
La hidrogenación catalítica del nitroalqueno lo convierte en una β-feniletilamina:
CH CHNO2 CH2CH2NH2
H2 NaOH
Pd
O ácido acético O
H2SO4 Guía de Estudio
O O Esq. Concept. 22.1
978
PROBLEMA 22.16

O
H2 LiAlH4 H2O
(a) CH + NH3 (b) CH2CH2N3
Ni Raney éter dietílico
O
H2 NaN3 H2
(c) O2N CH2COH (d) O
Ni H2O PtO2
dioxano
CH2CN H2O
LiAlH4
(e)
éter dietílico
PROBLEMA 22.17
¿Cómo podrían llevarse a cabo las siguientes transformaciones? Es posible que

las síntesis impliquen más de una etapa.
CH3
(a) O NCH3
(b) CH3O CH3O NH2
O CH2CH2CH2CH3
(c) CH3CH2CH2CH NCH2CH2CH2CH3
(d) CH3CH2CH2CH2Br CH3(CH2)6CH2NH2 (sugiera tres

síntesis diferentes)
PROBLEMA 22.18
Proponga una síntesis para cada una de las siguientes aminas a partir de benceno
o tolueno y cualquier compuesto orgánico que no contenga más de tres átomos
de carbono, utilizando la reducción de un grupo nitro en alguna etapa.
CH3 CH3
(a) NCH3 (b) O2N NH2 (c) CH3CHCH2CH2NH2
22.5 NITROSACIÓN DE LAS AMINAS

A. Ácido nitroso
El ácido nitroso, HNO2, es una especie inestable que sólo existe en forma de sal o
en solución. En este caso, la acidez del medio y la naturaleza y concentración de
los otros iones presentes en la solución determinan la composición del equilibrio.
En el laboratorio se puede generar por simple adición de un ácido mineral fuerte,
normalmente ácido clorhídrico, a una solución de nitrito de sodio a 0-5 °C.
+ NO2 – – –
Na + + H3O + + Cl HO N O + Na + + Cl
H2O ácido nitroso
0 °C pKa 3,23
Es difícil establecer la naturaleza de todas las especies reactivas en una solución

de ácido nitroso. El ácido está en equilibrio con su anhídrido, el trióxido de dini-
trógeno, que a su vez está en equilibrio con el monóxido y con el dióxido de nitró-
geno:
979
2 HO N O H2O + O N O N O N O + NO2
22.5 NITROSACIÓN DE LAS AMINAS
ácido nitroso trióxido de monóxido de dióxido de
dinitrógeno nitrógeno nitrógeno
gas pardo
El ácido nitroso se protona en medio fuertemente ácido. Su ácido conjugado pier-

de entonces una molécula de agua y se forma el catión nitrosilo (o ion nitrosonio).
En presencia de iones haluro, el catión nitrosilo se convierte en el correspondiente
haluro de nitrosilo:
H
+
+
HO N O + H3O HO N O H2O + N O
+
ácido nitroso ácido conjugado catión nitrosilo
del ácido nitroso
+
N O – Cl N O
+ Cl
ion nitrosilo cloruro de nitrosilo
Todas estas especies son fuentes potenciales de NO+.
El catión nitrosilo o nitrosonio es un electrófilo y, al igual que ocurría con el
catión nitroílo o nitronio (p. 857), puede participar en reacciones de sustitución
electrófila aromática. Sin embargo, es un electrófilo más débil que el catión nitroí-
lo y su reactividad frente a los sistemas aromáticos no es tan acusada.
+ + ..
N O N O
..
..
..
..
formas resonantes del catión nitrosilo
El catión nitrosilo reacciona fácilmente con los electrones no enlazantes de los

átomos de nitrógeno, desencadenando una serie de procesos que alteran profun-
damente la estructura de una amina. Las reacciones de las aminas con el ácido ni-
troso reciben el nombre de reacciones de nitrosación.
B. Nitrosación de alquilaminas. N-Nitrosoaminas

La primera etapa de la reacción del ácido nitroso con una amina consiste en la for-
mación de una N-nitrosoamina. Las N-nitrosoaminas secundarias son estables y tie-
nen un gran interés biológico porque son agentes mutágenos y carcinogénicos. Uno
de los más potentes es la N-nitrosodimetilamina, formada a partir de dimetilamina
y ácido nitroso:
CH3 NaNO2 CH3

HCl
CH3NH CH3NNO
H2O
dimetilamina N-nitrosodimetilamina
El ataque de los electrones no enlazantes del nitrógeno de la amina a la especie
electrófila, el catión nitrosilo, inicia la reacción:
Nitrosación de una amina secundaria

+
CH3 CH3 CH3 H B
B
..
+ ..
CH3 N
..
H CH3 N H CH3 N
..
N
.. O
..
..
..
N O
..
N O N-nitrosodimetilamina
..
..
+ ..
980 Desde que se descubrió el efecto carcinógeno de las nitrosoaminas se han lle-
QUÍMICA DE LAS AMINAS vado a cabo numerosos estudios sobre la presencia en los sistemas biológicos de
aminas secundarias susceptibles de formar nitrosoaminas y sobre el efecto del
anión nitrito en los alimentos (el nitrito de sodio genera ácido nitroso por acción
del ácido clorhídrico de los jugos gástricos). Los dos precursores de las nitrosoami-
nas se hallan con excesiva frecuencia en los alimentos. La dimetilamina forma par-
te de muchos pescados y carnes; además, la dimetilamina, la metiletilamina y la
pirrolidina, una amina secundaria cíclica (p. 963), son algunos de los componentes
del humo del tabaco. Por su parte, el nitrito de sodio se utiliza como conservante
de productos de alimentación como el beicon, las salchichas o las conservas; ade-
más, los nitratos, ampliamente utilizados como fertilizantes, se reducen a nitritos
en el organismo humano y en algunas plantas, por lo que los residuos de nitratos
en los alimentos pueden contribuir a la generación de nitritos. El peligroso carác-
ter carcinógeno de las nitrosoaminas ha impulsado el estudio de otros conservan-
tes que puedan sustituir a los nitritos.
La reacción de una alquilamina primaria como la butilamina con ácido nitroso,
generado a partir de nitrito de sodio y ácido clorhídrico, da una mezcla de produc-
tos que incluye alcoholes, alquenos y haluros de alquilo:
NaNO2
HCl
CH3CH2CH2CH2NH2 N2 + CH3CH2CH2CH2OH + CH3CH2CHCH3 +
H2O
0 °C OH
butilamina alcohol butílico alcohol sec-butílico
25% 13%
CH3CH2CH2CH2Cl + CH3CH2CHCH3 + CH3CH2CH CH2 + CH3CH CHCH3

Cl
cloruro de butilo cloruro de sec-butilo 1-buteno 2-buteno
5% 3% 26% 10%
La reacción se inicia de la misma manera que en el caso de las aminas secundarias.

En este caso la desprotonación y protonación de la nitrosoamina resultante produ-
ce una especie muy inestable, un ion alquildiazonio, con un grupo saliente muy
bueno, una molécula de nitrógeno:
Formación de un ion diazonio

+ ..
N O .. ..
..
..
N O N O
..
..
.. ..
.. +
CH3CH2CH2CH2 N H CH3CH2CH2CH2 N H CH3CH2CH2CH2 NH
..
H B+
H H
B
..
reacción de un grupo amino desprotonación una N-nitrosoamina

(nucleófilo) con el catión
nitrosilo (electrófilo)
..
+
N O H B B
..
..
.. ..
.. ..
CH3CH2CH2CH2 N
..
H CH3CH2CH2CH2 N N O
..
H
B
..
tautomerización de la protonación H B+
N-nitrosoamina
..
O H
..
H
+ .. .. +
CH3CH2CH2CH2 N N CH3CH2CH2CH2 N N O H
..
..
H
B
..
un catión alquildiazonio pérdida de agua
como grupo saliente
Los iones alquildiazonio tienden a perder nitrógeno, incluso a baja temperatu-

ra. La molécula de nitrógeno puede ser entonces sustituida en una reacción SN2 tí-
pica por cualquier nucleófilo presente en el medio o bien perderse como grupo
saliente en una reacción de eliminación E2:
Reacciones SN2 y E2 de los cationes diazonio
+
B H B
H ..
+ SN2 +
CH3CH2CH2CH2 N N N N CH3CH2CH2CH2 O H CH3CH2CH2CH2OH
..
..
..
..
alcohol butílico
..
..
O
H H
+ SN2
CH3CH2CH2CH2 N N CH3CH2CH2CH2Cl N N
..
..
..
cloruro de butilo
..
–
Cl
..
..
..
+
E2
CH3CH2CH CH2 N N CH3CH2CH CH2 N N
..
..
..
1-buteno
H
B H B+
..
También puede ocurrir que la pérdida de la molécula de nitrógeno dé lugar a la

formación de un carbocatión que, a su vez, puede experimentar una transposición
para formar un carbocatión más estable. Cualquiera de ellos puede reaccionar con
un nucleófilo en una reacción SN1 o perder un protón en una reacción E1. Por
ejemplo:
981
Reacciones SN1 y E1 de los cationes diazonio

+ +
CH3CH2 CH CH2 N N CH3CH2CHCH3 + N N
..
..
..
H un carbocatión
secundario
ionización y migración
1,2 de hidruro
E1 E1 H2O Cl –
pérdida de un protón pérdida de un protón reacción con nucleófilos
CH3CH2CH CH2 CH3CH CHCH3 CH3CH2CHCH3 CH3CH2CHCH3

OH Cl
En el caso del ion butildiazonio el grupo saliente está unido a un carbono primario
y la mayor parte de los productos provienen de reacciones SN2 y E2.
Aunque no tan fácilmente como las aminas primarias o secundarias, las aminas
terciarias también reaccionan con ácido nitroso a temperaturas y pH bajos. Si el
pH o la temperatura aumentan, la nitrosación de una amina terciaria provoca una
degradación que conduce a N-nitrosoaminas secundarias. En este proceso uno de
los carbonos unidos al nitrógeno se convierte en un carbonilo siempre y cuando
posea un átomo de hidrógeno. La reacción de la tribencilamina con ácido nitroso
es un ejemplo típico.
O
CH2 CH2 O
NaNO2, CH3COH
CH2 N CH2 CH2 N N O + CH
acetato de sodio
pH 4-5
90 °C
tribencilamina N-nitrosodibencilamina benzaldehído
PROBLEMA 22.19
Complete las siguientes ecuaciones indicando qué producto o productos pueden

esperarse en cada caso.
NaNO2, HCl NaNO2, HCl

(a) CH3CH2CH2CHCH3 (b)
H2O H2O
NH2 0 °C N 0 °C
H
O
CH3 O
NaNO2, CH3COH NaNO2, HCl
(c) CH3CH2CH2NCH3 (d) CH3NHCNHCH3
O H2O
0 °C
CH2CO–Na+
∆
982
CH3 983
NaNO2, HCl 22.5 NITROSACIÓN DE LAS AMINAS
(e) CH3CNH2
H2O
CH3 0 °C
PROBLEMA 22.20
Una amina secundaria es soluble en el medio ácido de una reacción de nitrosa-

ción pero la correspondiente N-nitrosoamina secundaria suele ser un precipitado
o un aceite insoluble. ¿Por qué?
PROBLEMA 22.21
La desaminación de una alquilamina primaria por acción del ácido nitroso podría
tener lugar a través de una reacción SN2 o, si el nitrógeno es un buen grupo salien-
te, a través de un carbocatión. Se han investigado ambas posibilidades utilizando
una 1-butanamina quiral en la que uno de los hidrógenos del carbono primario se
había reemplazado por un deuterio. La amina quiral procedía de un alcohol qui-
ral que, a su vez, se obtuvo por reducción del deuteroaldehído, [1-2H]butanal, con
levadura. La estereoquímica de los compuestos que toman parte en estas reaccio-
nes se indica a continuación.
TsCl NaN3
CH3CH2CH2CHDOH CH3CH2CH2CHDOTs
piridina
(S)-[1-2H]-1-butanol (S)-tosilato
> 99% S
LiAlH4 NaNO2, HCl
CH3CH2CH2CHDN3 CH3CH2CH2CHDNH2
H2O
(R)-azida (R)-[1-2H]-1-butanamina
98% R
CH3CH2CH2CHDOH
(S)-[1-2H]-1-butanol
97% S
(a) Represente los compuestos mencionados indicando con claridad su
estereoquímica.
(b) ¿Qué permite concluir este experimento a propósito del mecanismo de desa-
minación de una alquilamina primaria?
C. Nitrosación de las arilaminas. Cationes arildiazonio

Las aminas aromáticas experimentan las mismas reacciones que las alquilaminas.
Sin embargo, a diferencia de los iones alquildiazonio, los iones arildiazonio que se
obtienen en la nitrosación de las aminas aromáticas primarias son lo suficiente-
mente estables a baja temperatura para poder ser luego muy útiles en toda una se-
rie de reacciones en las que la molécula de nitrógeno se elimina de una forma
controlada. Estas reacciones tienen una gran importancia sintética y se discuten
con más detalle en la Sección 23.1.
El mecanismo de la formación de un ion alquildiazonio, descrito en la p. 980,
es asimismo válido para el caso de la nitrosación de una amina aromática. La ani-
lina, por ejemplo, se convierte en el cloruro de bencenodiazonio cuando se trata
con nitrito de sodio y ácido clorhídrico a 0 °C. Esta reacción se denomina reacción
de diazotación o diazoación.
NaNO2, HCl +
–
NH2 N N Cl
H2O
0 °C
anilina cloruro de
bencenodiazonio
soluble en agua,
estable a 0 °C
984 Por otro lado, la N-metilanilina, una amina aromática secundaria, se convierte
QUÍMICA DE LAS AMINAS en una N-nitrosamina en las mismas condiciones de reacción:
CH3
NaNO2, HCl
NHCH3 N N O
H2O
0 °C
N-metilanilina N-metil-N-nitrosoanilina
insoluble en agua
Las aminas aromáticas terciarias pueden comportarse de dos maneras diferen-

tes. Si el carbono de la posición para al grupo amino no está sustituido, el anillo
aromático experimenta una sustitución electrófila en la que el catión nitrosilo ac-
túa como electrófilo:
CH3 CH3
NaNO2, HCl
NCH3 O N NCH3
H2O
0 °C
N,N-dimetilanilina N,N-dimetil-p-nitrosoanilina
Si la posición para ya está sustituida, la reacción tiene lugar sobre el grupo amino
(p. 979). Por ejemplo, la N,N-dimetil-p-nitroanilina se convierte en N-metil-N-ni-
troso-p-nitroanilina y formaldehído.
CH3 CH3 O
NaNO2, HCl
O2N NCH3 O2N N N O + HCH
H2O
0 °C
N,N-dimetil-p-nitroanilina N-metil-N-nitroso- formaldehído
Guía de Estudio p-nitroanilina
Esq. Concept. 22.2 90%
PROBLEMA 22.22
NH2 Br
NH2
NaNO2, HCl NaNO2, HCl
(a) (b)
H2O H2O
0 °C – 5 °C
O
I
COH
ICl NaNO2, HCl NaNO2, HCl
(c) (d) O2N NH2
HCl (diluido) H2O H2O
NH2 0 °C 0– 5 °C 0– 5 °C
I
22.6 TRANSPOSICIONES SOBRE EL ÁTOMO DE NITRÓGENO
A. La transposición de Beckmann
La reacción en la que una oxima se convierte en una amida por acción de un ácido
de Lewis o un ácido prótico fuerte recibe el nombre de transposición de Beck-
mann. La acetanilida, por ejemplo, puede prepararse por reacción de la oxima de
la acetofenona con ácido trifluoroacético:
985
OH
N O 22.6 TRANSPOSICIONES SOBRE EL
O ÁTOMO DE NITRÓGENO
C NHCCH3
CH3 CF3COH
100 °C
oxima de la acetofenona acetanilida

91%
Un estudio más detallado de las estructuras de la oxima y de la amida sugiere que

se ha producido una migración del grupo fenilo desde un átomo de carbono hasta
el átomo de nitrógeno:
La transposición de Beckmann
H H H H
+ O
.. O H B+ O
..
B ..
..
..
..
.. ..
N N H
..
C C N C CH3
CH3 CH3 +
protonación de la oxima pérdida de una molécula reacción del

de la acetofenona de agua (grupo saliente) y carbocatión con el
migración del grupo fenilo nucleófilo
B B+ H B H H B
..
..
..
H + .. +
O B H O O
..
..
..
..
.. .. ..
NHCCH3 N C CH3 N C CH3
acetanilida tautomerización de la desprotonación

forma enólica de la amida del intermedio
Esta transposición es similar a las migraciones 1,2 de un grupo alquilo sobre un

átomo de carbono deficiente en electrones que experimentan los carbocationes (p.
319). La primera etapa de la transposición de Beckmann, la transformación del hi-
droxilo de la oxima en un buen grupo saliente, es bien conocida. Así, el desplaza-
miento del grupo saliente se ve facilitado por la aproximación de un sustituyente
al nitrógeno por el lado opuesto; la pérdida del grupo saliente está, pues, asociada
a la migración de un grupo sobre el nitrógeno y la generación de un carbono defi-
ciente en electrones. El carbocatión que se forma reacciona fácilmente con agua
dando, en último término, una amida. Esta amida, si luego se somete a una reac-
ción de hidrólisis, permite obtener una amina y un ácido carboxílico, cada uno de
ellos derivados de una parte de la oxima:
O O
NaOH –
NHCCH3 NH2 + CH3CO Na +
H2O
∆
acetanilida anilina acetato de sodio
986 La formación de la -caprolactama a partir de la oxima de la ciclohexanona es
QUÍMICA DE LAS AMINAS una transposición de Beckmann de gran importancia industrial. La -caprolactama
es el material de partida del nailon 6 (nilón-6) que se usa en la fabricación de fibras
sintéticas.
OH
N O
NH
H2SO4
80-85%
oxima de la 140 °C -caprolactama
ciclohexanona
La transposición de Beckmann de la oxima de una cetona cíclica da lugar a una

amida cíclica, llamada lactama, cuyo anillo tiene un miembro más que el de la ce-
tona de partida. La polimerización de la -caprolactama da una poliamida lineal:
O
α O O
NH
β C(CH2)5NHC(CH2)5NH
cantidad n
catalítica de
γ δ
H 2O
-caprolactama nailon 6 (nilón 6)
B. La transposición de Hofmann
La transformación de una amida primaria en una amina primaria que contiene un
carbono menos recibe el nombre de transposición de Hofmann. La síntesis de la 3,4-
dimetoxianilina a partir de la 3,4-dimetoxibenzamida ilustra este tipo de reacción:
O
CNH2 NH2
Cl2, NaOH
+ NaCl + Na2CO3
H2O
CH3O 70-75 °C CH3O
OCH3 OCH3
3,4-dimetoxibenzamida 3,4-dimetoxianilina
80%
La transposición de Hofmann, como la de Beckmann, transcurre a través de la mi-

gración de un grupo orgánico desde un átomo de carbono a un átomo de nitróge-
no. En este caso el grupo saliente es un ion haluro. El mecanismo se describe a
continuación:
La transposición de Hofmann
O O
..
..
..
..
.. .–. .. ..
–
O H
..
C N H C N H O
..
..
..
H H H
.. ..
CH3O
..
CH3O
..
OCH OCH
..
..
.. 3 .. 3
desprotonación de la amida
O O
..
..
..
..
.. .. .. .. .. ..
– –
C N Cl Cl C N Cl Cl
..
..
..
..
..
..
.. .. .. ..
H H
.. ..
CH3O
..
CH3O
..
OCH
.. OCH
..
.. 3 .. 3
reacción del anión de la amida una N-cloroamida

con el halógeno (electrófilo)
O O
..
..
..
..
.. .. .–. ..
C N Cl C N Cl
..
..
.. .. ..
H H
.. ..
.–.
CH3O CH3O O
..
O H
..
.. .. ..
..
OCH OCH H
..
..
.. 3 .. 3
desprotonación de la N-cloroamida
O
..
..
.–. .. .–. + .. .. ..
C N Cl N C O N C O
..
.. .. .. .. .. ..
–
Cl
..
..
..
.. .. ..
CH3O
..
CH3O
..
CH3O
..
OCH OCH OCH
..
..
..
.. 3 .. 3 .. 3
pérdida del grupo saliente, un isocianato

el ion cloruro,
y migración del grupo arilo
..
H O
..
H O
..
..
.. – .. ..
N
.. C O
..
N
..
C O
..
H
..
– ..
.. OH .. –
..
OH
..
CH3O .. CH3O
.. .. ..
OCH OCH
..
..
.. 3 .. 3
ataque nucleófilo protonación

sobre el grupo carbonilo y desprotonación
..
O H
..
.. H
–
OH
..
H O
..
..
..
..
–
NH N C O
..
.. 2 .. ..
.. ..
CH3O
..
CO2 CH3O
..
OCH3 OCH3
..
..
el intermedio inestable
pierde dióxido de carbono
987
988 Los átomos de hidrógeno unidos al nitrógeno de una amida primaria son lige-
QUÍMICA DE LAS AMINAS ramente ácidos y pueden ser arrancados por una base. El anión resultante reaccio-
na entonces con cloro para dar una N-cloroamida. Dado que esta N-cloroamida es
mucho más ácida que la amida de partida, la pérdida del segundo átomo de hidró-
geno unido al nitrógeno resulta más fácil que la del primero. El anión de la N-clo-
roamida es inestable y la migración del grupo arilo desde el átomo de carbono al
átomo de nitrógeno y el desplazamiento del anión cloruro tienen lugar simultá-
neamente. El intermedio que se forma es un isocianato que, en medio básico acuo-
so, descompone dando la amina libre y dióxido de carbono. El átomo de carbono
del dióxido de carbono era el del grupo carbonilo de la amida.
Esta reacción puede llevarse a cabo con otros halógenos. Pero siempre la amida
tiene que ser primaria, es decir, el nitrógeno no debe estar sustituido.
PROBLEMA 22.23
¿Por qué la N-cloroamida es más ácida que la amida no sustituida?
La transposición de Hofmann permite sintetizar aminas que no son fáciles de

preparar por otros métodos. La neopentilamina constituye un buen ejemplo. La
sustitución nucleófila directa del bromuro de neopentilo con amoníaco no es posi-
ble porque los impedimentos estéricos de los grupos metilo sobre el carbono en β
al centro reactivo impiden la SN2. La reducción del cianuro de terc-butilo podría
constituir una alternativa sintética; sin embargo, el cianuro de terc-butilo es muy
difícil de preparar a partir del correspondiente haluro, el bromuro de terc-butilo,
porque en presencia de ion cianuro experimenta eliminaciones más fácilmente que
la sustitución que se precisa (p. 290). En cambio, la neopentilamina se obtiene con
facilidad cuando la 3,3-dimetilbutanamida se trata con bromo e hidróxido de so-
dio:
CH3 O CH3
Br2, NaOH
CH3CCH2CNH2 CH3CCH2NH2 + NaBr + Na2CO3
H 2O
CH3 CH3
3,3-dimetilbutanamida neopentilamina
94%
El conocimiento de los detalles mecanísticos de las transposiciones molecula-

res siempre ha suscitado un gran interés. El momento en el que un grupo migra y
la naturaleza de los enlaces que participan en el proceso de la migración son los
aspectos que han sido estudiados con mayor atención. Así, resulta importante sa-
ber si el grupo que migra se separa del resto de la molécula. En este sentido, los
compuestos ópticamente activos en los que el átomo de carbono del que parte el
grupo que migra es un estereocentro se han utilizado extensamente para resolver
esta duda, en los casos de las transposiciones de Beckmann y Hofmann. Algunos
de los resultados de estos estudios se resumen a continuación:
Br2, NaOH
H2O
C C
CH3 H CH3 H
CNH2 NH2
O
(S)-(+)-2-fenilpropanamida (S)-(–)-α−feniletilamina
96% de pureza óptica
(caracterizada en forma de acetamida)
989
H2SO4
22.6 TRANSPOSICIONES SOBRE EL
éter dietílico ÁTOMO DE NITRÓGENO
C C
CH3 H CH3 H
C N NHCCH3
CH3 OH
O
oxima de la (S)-(–)-N-acetil-α−feniletilamina
(S)-(+)-3-fenil-2-butanona 99% de pureza óptica
La migración del grupo α-feniletilo se produce con una retención prácticamente

completa de la configuración en los casos que se acaban de describir. Por lo tanto,
el grupo alquilo debe estar en todo momento parcialmente unido a los átomos de
carbono y nitrógeno por la misma cara del estereocentro. Un intermedio en el que
el grupo α-feniletilo estuviera completamente separado del resto de la molécula
perdería su quiralidad de forma inevitable. Este hecho queda reflejado en el me-
canismo de la formación de la 3,4-dimetoxianilina a partir de la 3,4-dimetoxiben- Guía de Estudio
zamida descrito previamente (p. 986). Esq. Concept. 22.3
PROBLEMA 22.24
El grupo saliente en la transposición de Beckmann es una molécula de agua uni-

da al átomo de nitrógeno. Asimismo, la reacción del intermedio carbocatiónico
con una molécula de agua conduce a la amida final (p. 985). Por ello resulta lógi-
co plantearse el grado de asociación de la molécula de agua durante la migración.
Para responder a esta pregunta se llevó a cabo un experimento en el que se
añadió agua marcada con oxígeno-18 al medio de reacción, observándose que el
oxígeno-18 se incorporaba al producto final.
16O H 18O
N
C NHC
H2SO4
H218O
Sugiera un mecanismo que explique este hecho. ¿Qué se puede concluir sobre el
carácter intra o intermolecular de esta transposición?
C. Derivados nitrogenados del ácido carbónico

El intermedio de la transposición de Hofmann descrito en la p. 986, un isocianato
de arilo, está relacionado con otros derivados nitrogenados del ácido carbónico.
O O O
HOCOH ClCCl H2NCNH2
ácido carbónico fosgeno urea
cloruro de ácido amida
del ácido carbónico del ácido carbónico
O O CH3 O
CH3CH2OCOCH2CH3 H2NCOH CH3C OCCl
CH3
carbonato de dietilo ácido carbámico clorocarbonato de terc-butilo
éster del ácido carbónico semiamida del mitad éster, mitad cloruro de ácido
ácido carbónico (del ácido carbónico)
990
O
H2NCOCH2CH3 N C O N C N
carbamato de etilo o uretano isocianato de fenilo diciclohexilcarbodiimida

mitad amida, mitad éster un isocianato
(del ácido carbónico)
algunos derivados del ácido carbónico
El propio ácido carbónico es inestable y descompone con facilidad dando

dióxido de carbono y agua. El ácido carbámico, asimismo inestable, descompone
dando dióxido de carbono y amoníaco. En general, todos los derivados del ácido
carbónico en los que sólo uno de los dos grupos ácidos está sustituido pierden
dióxido de carbono con suma facilidad. Únicamente son estables aquellos deriva-
dos en los que, como ocurre en el fosgeno, la urea o el carbamato de etilo, los dos
grupos OH han sido sustituidos. El fosgeno es un gas venenoso que fue utilizado
durante la Primera Guerra Mundial; reacciona fácilmente con agua dando dióxido
de carbono y ácido clorhídrico que daña gravemente los pulmones. La urea es muy
importante en el metabolismo de los mamíferos porque constituye el principal
producto de la degradación de las proteínas que se elimina por la orina; un adulto
expulsa por término medio 30 g de urea al día.
Los derivados asimétricos del ácido carbónico poseen la reactividad de los dos
tipos de grupos funcionales. Por ejemplo, el clorocarbonato de terc-butilo (cloro-
formiato de terc-butilo) es un éster y un cloruro de ácido. Así, reacciona con ami-
nas como si fuese un cloruro de ácido. La hidrólisis de los carbamatos que se
obtienen permite regenerar el grupo amino con facilidad. Esta última etapa cons-
tituye una prueba más de la inestabilidad de los derivados del ácido carbónico par-
cialmente sustituidos:
CH3 O CH3 O
CH3C OCCl + 2RNH2 CH3C OCNHR + RNH3 + Cl –
CH3 CH3
clorocarbonato de amina un carbamato
terc-butilo de terc-butilo
H3O+
O CH3
CO2 + RNH2 HOCNHR + CH3C CH2
amina un ácido carbámico metilpropeno
regenerada N-sustituido procedente del
catión terc-butilo
La necesidad de proteger el grupo amino para que no interfiera en la reactividad

del grupo ácido, que la secuencia anterior pone en evidencia, se puede generalizar
a todas aquellas reacciones en las que participan aminoácidos. Evidentemente, una
vez concluida la reacción sobre el carboxilato debe ser posible eliminar el grupo
protector de la amina en unas condiciones que no afecten al resto de la molécula.
Hay algunos compuestos relacionados con el clorocarbonato de terc-butilo que sa-
tisfacen ambas condiciones y que se utilizan frecuentemente para proteger aminas.
Los isocianatos y las carbodiimidas experimentan fácilmente reacciones de adi-
ción de nucleófilos como el agua, los alcoholes y las aminas. El isocianato de 1-naf-
tilo, por ejemplo, se utiliza para convertir los alcoholes líquidos en derivados
sólidos que facilitan su identificación:
O
N C O NHCOCH2CH2CH2CH3
+ CH3CH2CH2CH2OH
isocianato de 1-naftilo alcohol butílico N-(1-naftil)carbamato de butilo

p.e. 118 °C naftiluretano de butilo
p.f. 71 °C
La reacción de isocianatos polifuncionales con alcoholes polifuncionales tiene un

considerable interés industrial porque constituye la base de la síntesis de los poliu-
retanos, compuestos utilizados en la fabricación de materiales de relleno, fibras
elásticas, neumáticos, etc. (p. 1278).
La diciclohexilcarbodiimida permite formar un enlace amida entre un ácido
carboxílico y una amina en condiciones muy suaves, por lo que esta reacción resul-
ta muy útil en la síntesis de péptidos (p. 1220).
PROBLEMA 22.25
O
(a) ClCCl + NH3 (exceso)
O
(b) ClCCl + CH2OH (1 equiv. molar)
(c) N C O + CH3CH2CH2NH2
O
(d) CH3CH2OCNH2 + H2O
H3O+
∆
(e) N C S + NH2
isotiocianato de fenilo
PROBLEMA 22.26
El carbaril es un pesticida que se ha desarrollado con el fin de sustituir los hidro-

carburos policlorados no biodegradables como el DDT. El carbaril es, desde el
punto de vista estructural, un carbamato.
O
OCNHCH3
CCl3
Cl CH Cl
carbaril 1,1,1-tricloro-2,2-bis(p-clorofenil)etano
DDT
un pesticida biodegradable
un pesticida no biodegradable
Sugiera un mecanismo para la degradación del carbaril en agua. Suponga que el

pH puede ser tanto básico como ácido.
991
992 22.7 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS CON NITRÓGENOS CUATERNARIOS
A. La eliminación de Hofmann
La reacción del amoníaco con un haluro de alquilo como el yoduro de metilo pro-
duce una mezcla de aminas primarias, secundarias y terciarias (p. 967). Si se utiliza
un gran exceso de reactivo puede incluso obtenerse la correspondiente sal de amo-
nio con cuatro grupos orgánicos unidos al átomo de nitrógeno. Estos compuestos
se denominan sales de amonio cuaternario:
CH3 CH3
.. ..
+ –
CH3 N + CH3 I CH3 N CH3 I
..
..
..
..
.. ..
CH3 CH3
trimetilamina yoduro de yoduro de
metilo tetrametilamonio
una sal de amonio
cuaternario
Las sales de amonio cuaternario son interesantes por dos motivos. En primer
lugar, la amina terciaria que forma parte de su estructura puede considerarse un
grupo saliente, ya que estas sales experimentan reacciones de sustitución y elimi-
nación. En segundo lugar, los iones amonio de este tipo forman parte de los siste-
mas de neurotransmisión del organismo humano y muchas drogas y compuestos
tóxicos que afectan al sistema nervioso contienen esta clase de funcionalidad. Al-
gunos de estos compuestos, de interés biológico, se estudian en la siguiente sec-
ción.
El yoduro de tetrametilamonio se convierte en el correspondiente hidróxido
por simple tratamiento con óxido de plata húmedo:
CH3 CH3
+ – Ag2O + –
CH3NCH3 I CH3NCH3 OH + AgI
H 2O
CH3 CH3
yoduro de hidróxido de
tetrametilamonio tetrametilamonio
La descomposición térmica del hidróxido de tetrametilamonio en metanol y trime-

tilamina constituye un típico ejemplo de sustitución nucleófila bimolecular.
.. CH3 .. CH3
H O –
CH3 N+ CH3OH N
..
..
.. CH3 ∆ .. CH3
CH3 CH3
metanol trimetilamina
Aunque un hidróxido de amonio cuaternario derivado de una amina con gru-

pos alquilo diferentes del metilo también experimenta reacciones de sustitución
nucleófila, las eliminaciones son en estos casos las reacciones predominantes. La
sec-butilamina, por ejemplo, se convierte con facilidad en el hidróxido de N,N,N-
trimetil-sec-butilamonio, cuya descomposición térmica da 1-buteno y, en menor
proporción, 2-buteno.
993
CH3I (exceso) Ag2O
CH3CH2CHCH3 CH3CH2CHCH3 CH3CH2CHCH3 22.7 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS
+ H 2O + CON NITRÓGENOS CUATERNARIOS
NH2 CH3NCH3 I – CH3NCH3 OH –
CH3 CH3
sec-butilamina yoduro de hidróxido de
N,N,N-trimetil- N,N,N-trimetil-
sec-butilamonio sec-butilamonio
CH3
CH3CH2CH CH2 + CH3CH CHCH3 + CH3NCH3 + H2O
150 °C
1-buteno 2-buteno trimetilamina
95% 5%
Este tipo de eliminación se conoce con el nombre de eliminación de Hofmann.

Los resultados experimentales, incluidos los que se refieren a los detalles
estereoquímicos tratados en la Sección 7.6 C para otras reacciones de eliminación,
sugieren que esta reacción sigue el mecanismo E2. Sin embargo, en este caso se ob-
tiene mayoritariamente el alqueno menos sustituido y no el termodinámicamente
más estable. Las razones de esta regioselectividad han sido motivo de un amplio
debate en el que se han utilizado argumentos estéricos y electrónicos para racio-
nalizar el comportamiento experimental observado. A diferencia de las reacciones
de deshidrohalogenación estudiadas en el Capítulo 7, el grupo saliente es ahora
una trialquilamina en lugar de un anión haluro. Un factor que merece ser tenido
en cuenta es la similitud estructural del estado de transición y de los alquenos re-
sultantes de estas eliminaciones. Un grupo saliente relativamente malo, como es el
caso de una amina, hace que la rotura del enlace carbono-hidrógeno en el estado
de transición sea más extensa que la del enlace carbono-grupo saliente, tal y como
se indica en la fórmula de la derecha:
δ–
X
X X δ– X
C C δ–
C C C C C C
δ–
H .. H ..
H O
..
H H O
..
H
.. ..
– –
H O H O
..
..
.. ..
estado de transición en que estado de transición en que
se ha desarrolado un considerable el enlace carbono-hidrógeno
carácter de doble enlace se ha empezado a romper
sin que se haya desarrollado
tanto carácter de doble enlace
En estas condiciones la acidez del hidrógeno que se pierde es más importante que
la estabilidad de los alquenos que se forman a la hora de determinar la energía re-
lativa de los estados de transición. Por lo tanto, el producto mayoritario de estas
eliminaciones es aquel que resulta de la captura o sustracción de un hidrógeno del
átomo de carbono β menos sustituido.
El interés de las eliminaciones de Hofmann radica, precisamente, en la posibi-
lidad de obtener los alquenos menos sustituidos. Por ejemplo, es de esperar que el
1-metilciclopenteno sea el producto mayoritario de la reacción del 1-bromo-1-me-
tilciclopentano con hidróxido de potasio en medio alcohólico (p. 293):
CH3 KOH, 4 M
CH3
Br etanol
∆
1-bromo-1-metilciclopentano 1-metilciclopenteno
994 En cambio, el metilenociclopentano es el principal compuesto que se obtiene al ca-
QUÍMICA DE LAS AMINAS lentar el hidróxido de amonio cuaternario derivado del 1-amino-1-metilciclopen-
tano:
CH3 CH3 CH3

CH3I (exceso) CH3 Ag2O CH3
NH2 + NCH3 I – H 2O + NCH3 OH –
1-amino-1-metilciclopentano
CH3 CH3
CH3
CH2 + CH3 + CH3NCH3 + H2O
∆
metilenociclopentano 1-metilciclopenteno
91% 9%
La eliminación de Hofmann proporciona una información muy valiosa sobre la

posición del átomo de nitrógeno en compuestos cíclicos. Históricamente, la eluci-
dación de la estructura de los alcaloides fue posible gracias a esta reacción. La eli-
minación de las sales de amonio cuaternario recibe el nombre de eliminación de
Hofmann en honor de August Wilhelm von Hofmann quien, en 1881, determinó
la estructura de la piperidina, una amina cíclica que forma parte de muchos alca-
loides. La piperidina se transforma en su hidróxido de amonio cuaternario por re-
acción con un exceso de yoduro de metilo y posterior tratamiento con óxido de
plata húmedo. La eliminación tiene lugar cuando se calienta este hidróxido:
CH3I (exceso) Ag2O

+ H2O
H 2O ∆
– –
N N + I N + OH N
H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
Tras la primera eliminación, el grupo saliente, la trialquilamina, permanece unido

a la molécula. Es preciso llevar a cabo una segunda metilación seguida de la for-
mación y descomposición del correspondiente hidróxido de amonio cuaternario
para obtener una amina terciaria y un compuesto sin nitrógeno:
CH3
CH3I Ag2O
+ CH3NCH3
+ H 2O + ∆
– –
N N I N OH
1,4-pentadieno
CH3 CH3
Estas reacciones constituyeron la base de numerosos estudios encaminados hacia

la elucidación estructural de los alcaloides. El número de etapas necesarias para
eliminar el nitrógeno de la molécula está relacionado con su posición en la molé-
cula y con el número de anillos de los que forma parte. Además, el conocimiento
Guía de Estudio de la estructura del alqueno final permitía establecer con exactitud la localización
Esq. Concept. 22.4 del átomo de nitrógeno.
PROBLEMA 22.27
Prediga los principales compuestos que se aíslan cuando se calienta el producto

que se obtiene al tratar el yoduro de N-etil-N-metilpiperidinio con óxido de plata
húmedo.
995
PROBLEMA 22.28
22.7 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS
CON NITRÓGENOS CUATERNARIOS
El sistema cíclico de la quinuclidina forma parte de la estructura de la quinina (p.
961). ¿Cuántas eliminaciones de Hofmann sería necesario llevar a cabo para ob-
tener un producto que no contenga nitrógeno? ¿Cuál sería la estructura del al-
queno que se obtendría? Escriba las ecuaciones oportunas.
quinuclidina
PROBLEMA 22.29
El mismo Hofmann aplicó la eliminación que hoy lleva su nombre en los estudios
encaminados a la elucidación de la estructura de la coniina, un alcaloide tóxico
que se aísla de la cicuta. La coniina provoca la parálisis del sistema nervioso y la
muerte sobreviene por asfixia. La cicuta fue precisamente el veneno que se utili-
zó para ejecutar a Sócrates.
(a) La coniina es la 2-propilpiperidina. Su degradación por sucesivas eliminacio-
nes de Hofmann conduce a una mezcla de alquenos. ¿Cuáles? Escriba las
ecuaciones correspondientes.
(b) La coniina se encuentra en la Naturaleza tanto en la forma levo como en la
forma dextrorrotatoria. La forma levorrotatoria tiene la configuración R. Di-
buje la estructura tridimensional de la (R)-coniina.
B. Compuestos biológicamente activos con nitrógenos cuaternarios

La colina, cuyo nombre sistemático como catión es 2-(trimetilamonio)etanol, o ion
(2-hidroxietil)-trimetilamonio, forma parte de la lecitina, el principal componente
de las membranas celulares. Además, desempeña una importante función en la
transmisión de los impulsos nerviosos. La colina se convierte en las terminaciones
nerviosas en su éster acético, la acetilcolina, por acción de un enzima con la parti-
cipación del acetil coenzima A (p. 631):
CH3 O CH3 O
+ +
CH3NCH2CH2OH + CoA SCCH3 CH3NCH2CH2OCCH3 + CoA SH
colina-
CH3 acetilasa CH3
colina acetil- acetilcolina coenzima A
coenzima A
En el preciso momento en que se transmite un impulso nervioso la acetilcolina se

desplaza a través de las sinapsis, el punto donde el impulso nervioso pasa de una
célula nerviosa a otra. En los nervios motores este proceso desencadena la con-
tracción del músculo. La acetilcolina-esterasa (la esterasa de la acetilcolina), un
enzima situado en la parte del receptor, cataliza la hidrólisis de la acetilcolina a co-
lina y ácido acético; el impulso nervioso se detiene y el músculo se relaja.
CH3 O CH3 O
+ +
ROH + CH3NCH2CH2OCCH3 CH3NCH2CH2OH + CH3COR
acetilcolina-
CH3 esterasa CH3
función
hidroxilo acetilcolina colina enzima acilado
en el enzima
Cualquier obstáculo que interfiera con este proceso de síntesis y degradación

de la acetilcolina en las uniones nerviosas produce parálisis. El enzima acetilcoli-
996 na-esterasa es particularmente vulnerable. Aunque el enlace que se hidroliza en el
QUÍMICA DE LAS AMINAS centro activo del enzima es un éster, la sal de amonio cuaternario cargada positi-
vamente es vital para que la acetilcolina se coloque en la posición que hace posible
la hidrólisis. La estructura de las proteínas se estudiará con detenimiento en el Ca-
pítulo 26, pero puede avanzarse que la localización de los restos ácidos, básicos,
cargados o incluso hidrofóbicos de estas macromoléculas son cruciales para que las
interacciones entre los enzimas y las moléculas sobre las que actúan sean efectivas
y la reacción pueda tener lugar.
La importancia del grupo amonio cuaternario en la acción de la acetilcolina-es-
terasa resulta evidente si se tiene en cuenta que muchos compuestos que poseen
sales de amonio cuaternario actúan como agentes paralizadores del sistema ner-
vioso. La (+)-tubocurarina, un producto natural cuya estructura contiene una sal
de amonio cuaternario, es el principio activo del curare, un veneno con el que al-
gunas tribus de Sudamérica emponzoñan las puntas de las flechas para paralizar a
sus presas. El bromuro de decametonio, una droga sintética que produce los mis-
mos efectos que la (+)-tubocurarina, contiene como ella dos centros de sales de
amonio cuaternarios separados por la misma distancia:
–
Cl
CH3 CH3 OH OCH3
+
N
CH2 O
N
CH3O +
O CH2 CH3 CH3
Cl –
HO
tubocurarina
CH3
CH3 +
+ N CH3
– CH3 N –
Br Br
CH3
CH3
bromuro de decametonio
La tubocurarina y el bromuro de decametonio se utilizan en cirugía, como relajan-

tes musculares. Ambos interactúan con la acetilcolina-esterasa y bloquean su cen-
tro activo gracias a la presencia en sus estructuras de grupos amonio cuaternario.
De esta manera consiguen inhibir la acción del enzima e impiden la hidrólisis de la
acetilcolina, interfiriendo la transmisión de los impulsos nerviosos. Una dosis ex-
cesiva de tubocurarina paraliza los músculos respiratorios y provoca la muerte por
asfixia.
Un hongo, la Amanita muscaria, contiene otro potente tóxico que antaño fue
utilizado para matar moscas. Aparte de colina y acetilcolina, este hongo contiene
un alcaloide, la muscarina:
residuo de colina
incorporado en la
muscarina
HO
CH3
+
CH3 CH2NCH3 I–
O
CH3
(+)-muscarina
La colina forma parte de la estructura de la muscarina, tal como se indica en la 997
zona sombreada de la fórmula. La muscarina es un buen ejemplo de la elevada 22.7 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS
CON NITRÓGENOS CUATERNARIOS
estereoselectividad de las reacciones enzimáticas. Así, mientras que la (+)-musca-
rina compite con la colina y, por lo tanto, es tóxica, su enantiómero, la (–)-musca-
rina, muestra bajos niveles de toxicidad.
El papel de la colina en la transmisión de los impulsos nerviosos es muy dife-
rente del de su función estructural como componente de la lecitina. La lecitina es
un triglicérido (p. 664) en el que uno de los alcoholes primarios del glicerol forma
un enlace éster con el ácido fosfórico y los dos restantes están esterificados con áci-
dos grasos, normalmente con ácido esteárico y ácido oleico. El ácido fosfórico está
a la vez unido al alcohol de la colina:
O
colina esterificada
CH3(CH2)16COCH2 (con ácido fosfórico)
O O CH3
+
CH3(CH2)7CH CH(CH2)7COCHCH2 O P OCH2CH2N CH3
–O CH3
extremo apolar extremo polar

de la molécula de la molécula
fosfoglicérido de colina
lecitina
La lecitina forma parte de una serie de compuestos denominados fosfolípidos.

A pH fisiológico, la parte que corresponde al ácido fosfórico está cargado negati-
vamente y el grupo amonio cuaternario del resto derivado de la colina lo está po-
sitivamente. Una molécula de lecitina es globalmente neutra, pero un extremo
posee una alta densidad de cargas mientras que el otro es muy apolar. Se cree que
las membranas celulares están constituidas por dos capas de fosfolípidos en las que
medio acuoso exterior de la célula

hidrofílico
H H H
O O H H O
O O
H H H H H
+ – + – + – + – + – + – + – extremo polar
del fosfolípido
parte apolar
membrana del fosfolípido
hidrofóbica
móvil
– + – + – + – + – + – + – +
O H H H O
H H O H H
O
H
hidrofílico Figura 22.1 Modelo de bicapa fos-
medio acuoso interior de la célula folipídica de una membrana celular.
998 los extremos cargados se orientan hacia el interior y hacia el exterior de la célula,
QUÍMICA DE LAS AMINAS mientras que los extremos hidrocarbonados apolares que interactúan entre sí se
colocan en la zona intermedia (Figura 22.1). La superposición de las colas de los
fosfolípidos forma una zona apolar en la que las especies polares no son solubles,
evitando que éstas penetren en la célula a través de la membrana. Son las partes
polares de la membrana las que están en contacto con el medio acuoso del interior
y del exterior de la célula. Por último, cabe añadir que la flexibilidad que caracte-
riza a las membranas celulares se asocia con una relativa libertad de movimiento
de las dos capas fosfolipídicas.
PROBLEMA 22.30
La actividad neurotóxica de la (+)-muscarina la ha convertido en objeto de una

activa investigación orientada a la síntesis de estereoisómeros que permitieran
estudiar sus reacciones con los receptores del sistema nervioso.
(a) A continuación se indican algunas de las etapas de una síntesis de la musca-
rina. Sugiera la estructura de los compuestos A-F.
OCH3
O
CH3O
CH3OH, (CH3O)3CH B
CH3 COCH3 A CH3 CH2OH
O H2SO4 O
O MsCl
(CH3CH2)3N
cloruro de
metileno
O
NaI D
E C
CH2I acetona
CH3 O
los isómeros trans y cis se separan
en este punto, cada uno en forma racémica
O HO HO
F
+
CH3 CH2I CH3 CH2I CH3 CH2I
O O O
enantiómero enantiómero
mayoritario minoritario
(b) Uno de los productos finales que se acaban de describir puede convertirse en
(+)-muscarina. ¿Cuál? ¿Qué reactivos serían precisos para completar la
transformación?
RESUMEN
Las aminas, los derivados orgánicos del amoníaco, tienen un carácter básico. La
basicidad de las alquilaminas es similar a la del amoníaco. Las arilaminas, aquellas
en las que el átomo de nitrógeno está unido a algún grupo arilo, son bases más dé-
biles. La basicidad de las arilaminas está determinada en buena medida por la
naturaleza de los sustituyentes sobre el anillo aromático; los grupos atrayentes de
electrones como el grupo nitro debilitan más aún su carácter básico.
Las aminas pueden obtenerse a partir de haluros de alquilo mediante reaccio-
nes de sustitución nucleófila. La reacción de un haluro de alquilo con amoníaco
podría ser el método más eficaz para sintetizar aminas si no fuese por la dificultad
Tabla 22.1 Preparación de aminas.
A partir de haluros de alquilo
Producto de la
reacción de Reactivos Producto
Material de partida Nucleófilo sustitución de la segunda etapa final
+ +
RX NH3 RNH3X – RNH3X –
R = alquilo primario (1 equivalente)

o secundario
NH3 RNH2 RX RNH2
(exceso) R2NH
R3N
O O
H2O, H3O+, ∆
.. ..
– +
N K N R después OH – RNH2
..
O O
NaCN RCN H2/catalizador RCH2NH2

o LiAlH4
NaN3 RN3 H2/catalizador RNH2

o LiAlH4
–
NaNO2 RNO2 Fe/HCl, después OH RNH2
o H2/catalizador
A partir de compuestos carbonílicos y derivados de ácido
O R'
R'
R'CR'' RNH2 C NR NaBH4, CH3OH R''CHNHR
R'' o H2/catalizador
(se denomina aminación
reductora si la imina no se aísla
y la reacción se lleva a cabo
sobre la mezcla de la amina
y el compuesto carbonílico)
R'
R'
H2NOH C NOH H2/catalizador R''CHNR2
R''
O O
R'CCl o R2NH R'CNR2 LiAlH4 R'CH2NR2
O O
R'COCR'
A partir de compuestos aromáticos

–
R R Sn/HCl, luego OH R
NO2 o NH2
HNO3 Fe/HCl, luego OH –
H2SO4 o
H2/catalizador
999
Tabla 22.2 Transposiciones de especies deficientes en electrones
Generación de las especies Especies que experimentan
deficientes en electrones la transposición Productos Fuerza impulsora
Transposición de carbonos deficientes en electrones
A. Migraciones de hidruro 1,2
Alquenos, alcoholes y/o

haluros derivados de:
R R R R R R
R C C H + HB + R C C H R C C H Formación del
+ + carbocatión más estable
H OH H H
R R R R R R
R C C H R C C H R C C H
+ +
H X H H
R R R
+
R C CH CH2 + HB R C CH CH3 R C CH CH3
+ +
H H H
B. Migraciones de alquilo 1,2
Alquenos, alcoholes y/o
haluros derivados de:
R R' R R' R R'
R C C H + HB +
R C C H R C C H Formación del
+ + carbocatión más estable
R OH R R
R R' R R' R R'
R C C H R C C H R C C H
+ +
R X R R
R R R
+
R C CH CH2 + HB R C CH CH3 R C CH CH3
+ +
R R R
Transposiciones de oxígenos deficientes en electrones

Reacción de Baeyer-Villiger
O O O O Formación del
.. .. .. carbocatión más estable;
RCR' + R''COOH H O O O
. . CR'' RCOR'
..
.. estabilización asociada
C a la energía de enlace
R R' del grupo carbonilo
Transposición de nitrógenos deficientes en electrones

A. Transposición de Beckmann
H
NOH O
..
. . +O + H2O
RCR' + HB + N H R N C R' RNHCR' Formación del
R C R' catión más estable
B. Transposición de Hofmann
O O
.–. .. H2O
RCNH2 + X2 + NaOH R C N
.. X RN C O RNH2 + CO2 Octetes alrededor
..
..
de todos los átomos
1000
de evitar ciertas reacciones secundarias. Una amina primaria puede prepararse 1001
por reacción del anión de la ftalimida (o ftalimiduro) con un haluro de alquilo se- RESUMEN
guida de la hidrólisis de la imida resultante. El ion cianuro, el ion azida y el ion ni-
trito reaccionan con haluros de alquilo dando respectivamente nitrilos, azidas y
nitrocompuestos que, a su vez, pueden ser reducidos a aminas. Las oximas y las
iminas derivadas de compuestos carbonílicos pueden asimismo reducirse a aminas.
En el caso de las iminas no es preciso aislarlas; cuando se mezclan un compuesto
carbonílico y amoníaco o una alquilamina en presencia de un agente reductor se
pueden obtener directamente las correspondientes aminas en un proceso denomi-
nado aminación reductora. Las amidas y los grupos nitro también pueden reducir-
se a aminas. Las reacciones que permiten sintetizar aminas se resumen en la Tabla
22.1.
Las aminas tienen carácter nucleófilo (son nucleófilas). Como tal reaccionan
con el ácido nitroso, una fuente de catión nitrosilo. Las alquilaminas primarias se
convierten en iones diazonio por acción del ácido nitroso. Estos iones diazonio son
inestables, pierden nitrógeno con gran facilidad y dan mezclas de productos deri-
vados de reacciones de sustitución y eliminación. Más estables son los iones diazo-
nio de aminas aromáticas primarias por lo que resultan intermedios muy útiles en
síntesis (ver Sección 23.1). La reacción del ácido nitroso con aminas secundarias
conduce a N-nitrosoaminas. Cuando esta reacción se lleva a cabo con aminas aro-
máticas terciarias sin ningún sustituyente en para al grupo amino se obtienen p-ni-
trosoaminas.
Tabla 22.3 Reacciones de las aminas como nucleófilos

Reactivos de la
Amina Electrófilo Intermedio segunda etapa Producto
R' R'
+ –
RNH2 R'X RNH2 X RNH2 RNH
R' R'
+ –
R2NH R'X R2NH X R2NH R2N
+
–
R3N R'X R3NR' X
+
RNH2 HNO (NO+) R N2 Cl–, H2O RCl, ROH
a partir de NaNO2 y HCl
R R +
NH2 N2
NO+ (ver Sección 23.1)
R2NH NO+ R2N NO
O
RCH2NR2' NO+ RCH + R2'N NO
NR2 NR2
NO+
NO
1002 Las reacciones en las que se generan átomos de nitrógeno deficientes en elec-
QUÍMICA DE LAS AMINAS trones provocan a menudo transposiciones moleculares en las que un grupo unido
a un carbono migra hacia el nitrógeno. La protonación de una oxima crea un buen
grupo saliente unido al átomo de nitrógeno, desencadenando la transposición de
Beckmann; la pérdida del grupo saliente es simultánea a la migración sobre el ni-
trógeno de un grupo unido al carbono vecino, formándose un carbocatión que re-
acciona con agua dando la amida final. En la transposición de Hofmann, una
amida primaria se convierte en una amina con un átomo de carbono menos. Esta
transposición se lleva a cabo por tratamiento de la amida con un halógeno en pre-
sencia de ion hidróxido y transcurre a través de intermedios como una N-haloami-
da y un isocianato. Las transposiciones moleculares en las que intervienen
carbonos, nitrógenos u oxígenos deficientes en electrones se resumen en la Tabla
22.2 de la p. 1000.
Las sales de amonio cuaternario se obtienen por reacción de aminas terciarias
con haluros de alquilo. En presencia de una base, un ion amonio cuaternario pier-
de una amina terciaria (grupo saliente). En las reacciones de eliminación de hi-
dróxidos de amonio cuaternario, conocidas como eliminaciones de Hofmann, se
obtiene el alqueno menos sustituido, una regioselectividad opuesta a la de las eli-
minaciones de los haluros de alquilo. Los compuestos que contienen amonios cua-
ternarios tienen una gran importancia en los procesos metabólicos; la colina, por
ejemplo, desempeña un papel fundamental en la transmisión de los impulsos ner-
viosos y es un componente fundamental de los fosfolípidos. Las reacciones de las
aminas y de los amonios cuaternarios se resumen en las Tablas 22.3 (p. 1001) y 22.4
respectivamente.
Tabla 22.4 Reacciones de los compuestos con grupos amonio cuaternarios

Producto de la Condiciones
Sal de amonio Reactivo primera reacción de reacción Productos
(CH3)4N+I– Ag2O, H2O (CH3)4N+OH– ∆ (CH3)3N + CH3OH
RCH2CH CH3 Ag2O, H2O RCH2CH CH3 ∆ RCH2CH CH2

–I + N(CH + + (CH3)3N
3)3 HO– N(CH 3)3
H H
H
N + I– Ag2O, H2O H N + OH– ∆ N
H
–I
+ H
N CH
3
CH3 CH3
+ (CH3)3N
PROBLEMAS ADICIONALES 1003
22.31 Nombre los siguientes compuestos.
CH2CH3 CH2CH3
(a) (b) (c) CH3CH2NCH2CH3
NHCH3 N CH3
O NH2
COH O Cl Cl
+ –
(d) (e) H3NCH2CH2CH2CO (f)
CH3 NH2
Cl
CH2CH3
CH3 NCH2CH3
(g) CH3CHCH2CH2CHCH3 (h) NH2 (i)
NH2 O2N
OH
22.32 Formule los siguientes compuestos.

(a) trans-2-aminociclopentanol (b) N-metil-N-propilciclohexilamina
(c) 3,5-dinitroanilina (d) N,N-dimetil-p-metoxianilina
(e) m-toluidina (f) 2,5-octanodiamina
(g) 3-hexanamina (h) ácido 4-amino-2,2-dimetilpentanoico
22.33 Sugiera la estructura de los compuestos señalados con una letra.
LiAlH4 H2O
(a) CH N A
dietil éter
O O
Cl2, NaOH NH3, pH 8
(b) HOC CNH2 B
H2O
O CH3
NH3
(c) CH3CCH CCH3 C
H2O
CH3 O
H2
(d) CH3CCH2CH2COCH3 D (C6H11NO)
Ni
NO2 ∆
Br2
(e) H2N SO2NH2 E
Fe
O +
HONH3 HSO4– H2SO4
(f) CH3CH2CCH2CH2CH3 F + G H + I
Na2CO3
O
NH3, H2
(g) CH3CCH2CH2CH2CH2CH3 J
Ni
∆
O
HCH H2SO4, Fe Ca(OH)2
(h) CH3CH2CH2NO2 K L M
NaOH
1004 22.34 Proponga una estructura para los compuestos indicados con una letra en las si-
QUÍMICA DE LAS AMINAS guientes secuencias.
CH3NHCH3 (2 equiv.) BaO CH3I (2 equiv.) Ag2O

(a) Br Br A B C D + E
H2O
∆
O
C 6H5 +
HONH3Cl– LiAlH4 H3O+ NaOH
(b) C6H5 F G H
piridina dietil éter H2O
∆
+ Na2CO3 NaNO2, HCl

(c) –O3S NH3 I J
H2O H2O
0-5 °C
N3
LiAlH4 H2O
(d) K
dietil éter
CH3
NH3, H2
(e) O L
Ni
CH3 ∆, presión
CH3
O NH2
NaOH
(f) CH3CCH3 M N
HCl, catalizador
O
Br2, NaOH
(g) CNH2 O
H2O
Br
N
F
P Q
(h) F OH F OTs N
Cl
Cl
22.35 ¿Qué son A-O?
O C N
NaNO2 LiAlH4 H2O
(a) CH3CHCOCH2CH3 A (b) B
dimetil dietil éter
Cl sulfóxido CH3
O O
Br2, KOH H2
(c) CH3CNH2 C (d) NH2 + CH D E
H2O Ni
CH3
TsCl CH3NHCH3 NaOH CH3I

(e) CH3CH2CHCH2CH2CH3 F G H
piridina acetonitrilo
OH
CH3 1005
Ag2O PROBLEMAS ADICIONALES
(f) Br(CH2)10Br + CH3NCH3 I J K
metanol H2O 100-130 °C
2 equivalentes 25 °C
2 semanas
O O
CH3OCC CCOCH3 O NaNO2
(g) NHCH3 L (h) CH2CH2Br M
dimetil
O sulfóxido
O O
Cl COOH O
(i) CH3 N (j)
cloruro de metileno
18 h
CH3 N3 NH2
22.36 ¿Cómo podrían llevarse a cabo las siguientes transformaciones? Téngase en cuenta
que algunas de ellas pueden requerir más de una etapa.
O
(a) CH CHCH2NO2
CH
CH3C COCH2CH3
O O
O CH3 O CH3
(b) HOCCH2CHCH2CH2COH H2NCH2CHCH2CH2NH2
O O
(c) CH3CH2CCH2CH3 CH3CH2CNHCH2CH3
O O
(d) CH2CH2CCH2CCH3 CH2CH2CHCH2CHCH3
NH2 NH2
(dos métodos diferentes)
(e) HOCH2CH2CH2OH CH2OCH2CH2CH2NH2
(dos métodos diferentes)
22.37 Muchas síntesis de aminoácidos utilizan la ftalimida para introducir el grupo amino
en el esqueleto carbonado. Estas síntesis se inician con la reacción entre el anión ftalimidu-
ro y el bromomalonato de dietilo, continúan con la alquilación del malonato de dietilo sus-
tituido que se obtiene (p. 701) y finalizan con su hidrólisis y descarboxilación. De acuerdo
con este modelo general describa las ecuaciones de las síntesis de los aminoácidos metioni-
na, fenilalanina y ácido aspártico.
O O O O
CH3SCH2CH2 CHCO– CH2 CHCO– HOCCH2CHCO–
+ NH3 + NH3 + NH3
metionina fenilalanina ácido aspártico
22.38 La siguiente secuencia sintética permite completar las síntesis de un aminoácido.

Sugiera la estructura de los intermedios y los productos indicados mediante letras mayús-
culas.
1006 O
K2Cr2O7
O + H2NCH2CH2OH A B
H2SO4
ácido acético
O ∆
H2O
B C + D
HCl
∆
D aminoácido
piridina
22.39 La alanina, o ácido 2-aminopropanoico, tiene un isómero, el ácido 3-aminopropa-

noico, denominado β-alanina. La β-alanina puede prepararse mediante una síntesis de Ga-
briel en la que el anión ftalimiduro se adiciona al propenonitrilo según una reacción de
Michael (p. 806). Sugiera un mecanismo para esta reacción. ¿Qué otras reacciones son ne-
cesarias para completar esta síntesis de β-alanina?
CH2 CHC N
propenonitrilo
22.40 Se ha podido establecer que la pérdida de una molécula de nitrógeno desde un ca-
tión diazonio de alquilo primario procede vía un mecanismo de sustitución nucleófila bimo-
lecular, SN2, en la que se invierte la configuración del carbono unido al nitrógeno. Por otra
parte, la desaminación de los α-aminoácidos quirales inducida por el ácido nitroso transcu-
rre con retención de la configuración. Por ejemplo, el ácido (S)-aspártico se convierte en el
ácido 2-bromosuccínico con un 100% de retención de la configuración del estereocentro:
NaNO2, NaBr
H NH2 O 1 M H2SO4 H Br O
O O
OH OH
HO HO
ácido (S)-aspártico 100% configuración S
Sin embargo, la desaminación del diéster del ácido L-aspártico ocurre con un elevado por-
centaje de racemización:
NaNO2, NaBr
H NH2 O 1 M H2SO4 H Br O Br H O
O O + O
OCH3 OCH3 OCH3
OCH3 OCH3 OCH3
38% 62%
Se ha comprobado experimentalmente, pues, que la presencia de un grupo ácido libre en α

respecto al estereocentro resulta esencial para que la reacción transcurra con retención de
la configuración. Proponga un mecanismo que justifique este hecho. (Sugerencia: dos eta-
pas con inversión de configuración tienen el mismo efecto que una sola con retención.)
22.41 Cuando el (aminometil)ciclopentano se trata con nitrito de sodio y dihidrogenofos-

fato de sodio (un ácido) en medio acuoso se obtiene la siguiente mezcla de alcoholes:
NaNO2, H3O+
CH3 OH
CH2NH2 CH2OH + +
OH
5% 19% 76%
Proponga un mecanismo detallado para la anterior reacción que dé cuenta de la formación

de todos los productos.
22.42 El anillo pentagonal (D) de la estrona, un esteroide, se convierte en un anillo de seis 1007
miembros de acuerdo con la siguiente secuencia sintética. ¿Cuál es la estructura de los com- PROBLEMAS ADICIONALES
puestos indicados con una letra? Proponga un mecanismo para la etapa de expansión del
anillo D.
CH3 O O
NaNO2
(CH3C)2O HC N H2 HCl
C D A B C
catalizador H2O
ácido acético
A B
HO CH3 O
C D
NaOH H3O+
D A B
H2O
∆ HO
22.43 El desarrollo de algunos cánceres de pecho está asociado a una hormona sexual fe-
menina (estrógeno). Una posible terapia consiste en la administración a la paciente de una
serie de compuestos que reaccionen con receptores de las células tumorales y bloqueen la
acción del estrógeno. A continuación se indican algunas de las etapas de la síntesis de com-
puestos que bloquean la biosíntesis del estrógeno en el organismo. ¿Cuál es la estructura de
los reactivos y los productos indicados con una letra?
CH3
+
CH2NCH3 OH–
CH3
NaNH2, I
(una base fuerte) C
A B
tolueno metanol
benceno dioxano
CN
O
CH3COH O HNO3 H2
CN
D E
H2SO4 NH H2SO4 Pd
CN C16H20N2O2
etanol
O
22.44 La naturaleza de la interacción de la morfina y la heroína con las células nerviosas

del cerebro siempre ha fascinado a los químicos. Una vía para abordar su estudio consiste
en sintetizar diferentes compuestos y analizar su interacción con los mismos receptores.
Parte de alguna de estas síntesis se resume a continuación. ¿Cuál es la estructura de los pro-
ductos A-F?
N
(buena base y
O NaBH4 mal nucleófilo)
MsCl
O A B
metanol trietilamina 100 °C
O 0 °C cloruro de metileno
0 °C
O N
Cl COOH H
C D E + F
cloruro de metileno H2O
ambos
0 °C 80 °C C12H21NO3
1008 22.45 En la Sección 19.6 B se ha descrito el diferente comportamiento del cloruro de ben-
QUÍMICA DE LAS AMINAS cenosulfonilo frente a aminas primarias, secundarias y terciarias. Así, reacciona con anilina
y N-metilanilina pero no lo hace con una amina terciaria. También se ha insistido en las pro-
piedades ácido-base de las sulfonamidas resultantes. La reacción del cloruro de benceno-
sulfonilo con aminas en presencia de hidróxido de sodio acuoso constituye la base de una
prueba o test de análisis cualitativo conocido como test de Hinsberg que permite distinguir
entre aminas primarias, secundarias o terciarias de bajo peso molecular. Escriba las ecua-
ciones que sería razonable que tuviesen lugar en el mencionado test de Hinsberg tomando
la hexilamina, la dipropilamina y la trietilamina como casos modelo. Describa en cada pun-
to lo que podría observarse si la reacción se efectuase en un tubo de ensayo (las aminas son
líquidos y las sulfonamidas sólidos).
NaOH HCl
amina + SO2Cl A B
H2O a pH 3
¿Por qué esta prueba permite saber si una amina es primaria, secundaria o terciaria?
22.46 Cuando un anillo grande contiene grupos funcionales apropiados en posiciones

opuestas existe una cierta tendencia a formar estructuras bicíclicas. Por ejemplo:
HO O
HO
O
La hidroxicetona reacciona lentamente con cloruro de tosilo en piridina y el tosilato que se
obtiene puede ser desplazado a continuación con ion azida. La reducción de la azida con-
duce a un compuesto que a temperaturas inferiores a los 0 °C tiene una estructura bicíclica.
Escriba las ecuaciones correspondientes a los procesos que se acaban de describir
y sugiera una estructura para el compuesto bicíclico final que está en equilibrio con otra for-
ma cíclica.
22.47 La reactividad de la función imina (un doble enlace carbono-nitrógeno) se asemeja

en ciertos aspectos a la del grupo carbonilo (un doble enlace carbono-oxígeno). Suponien-
do, pues, un comportamiento análogo al de un carbonilo, prediga el producto resultante de
la siguiente transformación:
Ph N CH3CH2CH2CH2Li H2O
A
hexano
OCH3
22.48 La secuencia de reacciones que sigue ha permitido sintetizar una amina bicíclica.
¿Cuál es la estructura de los compuestos A, B y C?
+ H A
C C (mezcla de
NO2 estereoisómeros)
H
Fe, HCl
A (con un grupo nitro en posición endo) B
H2O
H2
A C
Pd/C
4 atm
etanol
La estructura del compuesto C pudo confirmarse mediante las siguientes reacciones. ¿Cuál
es la estructura de D y H?
1009
NH3 H2 Br2, NaOH
+ D E F C PROBLEMAS ADICIONALES
H H2O Pt H2O
C C 0 °C metanol
H CCl
O
NaOH H3O+
D G H
H2O
22.49 El trimetilenociclopropano, C6H6, es un isómero constitucional del benceno que se

sintetizó con el objeto de estudiar sus propiedades físicas y químicas.
(a) Sugiera la estructura de los compuestos indicados con una letra en la siguiente síntesis:
O
COCH2CH3
KOH H3O+ PCl5 CH3NHCH3
A B
etanol éter dietílico
CH3CH2OC COCH2CH3
O O
LiAlH4 H2O CH3I (exceso) Ag2O

C D E F
éter dietílico etanol H2O ∆
trimetilenociclopropano
(b) El compuesto E se preparó como sigue:

O
COCH2CH3 CH3
LiAlH4 H3O+ TsCl NaI CH3NCH3
G H I E
éter dietílico piridina acetona etanol
CH3CH2OC COCH2CH3 ∆
–5 °C
O O
(c) La conversión de G en I podría haberse llevado a cabo con ácido yodhídrico. Sin em-
bargo, esto fue desestimado ante la posibilidad de que produjese transposiciones inde-
seadas. Escriba las ecuaciones que describen estas posibles transposiciones y explique
la razón por la que esta síntesis debe ser ejecutada cuidadosamente.
(d) ¿Qué otro estereoisómero del ciclopropanotricarboxilato de trietilo podría elegirse
como material de partida de esta síntesis? Dibuje su estructura y razone la respuesta.
(e) El trimetilenociclopropano puede prepararse siguiendo otra ruta sintética a partir de I.
Escriba las ecuaciones de esta alternativa.
22.50 Los compuestos marcados con carbono-13 pueden ser fácilmente analizados me-
diante resonancia magnética nuclear por lo que, a menudo, son utilizados en el estudio con-
formacional de los anillos de seis miembros. A continuación se muestra uno de los posibles
precursores marcados y uno de los productos que pueden preparase a partir de él. ¿Cómo
podría llevarse a cabo tal transformación? (Sugerencia: la reacción de Diels-Alder resulta
muy adecuada para sintetizar anillos de seis miembros o eslabones.)
O
O O *
CCH3
CH3O*CCH2CH2*COCH3
22.51 Los siguientes compuestos son intermedios de la síntesis de un alcaloide. Proponga

los reactivos necesarios para completar todas las transformaciones.
1010 CH3O CH3O CH3O
HO CH3O CH3O
C C
H O H O
COCH2CH3
O
CH3O CH3O
CH3O O CH3O O
COCH2CH3 COCH2CH3
CH3CH2OC C N
O N
O
H
22.52 Las siguientes transformaciones se llevaron a cabo en el marco de un estudio que

tenía por objeto la determinación de la cantidad de nitrosoaminas presentes en los tejidos
tratados con productos químicos que son utilizados en las zonas pesqueras. ¿Qué reactivos
se necesitan en cada etapa?
O O O O
HC CCH2CH2 C CH3 CH3C CCH2CH2 C CH3
CH3 O O
CH3C CCH2CH2C CHCOCH2CH3 CH3C CCH2CH2CCH3
CH3 CH3 O
CH3C CCH2CH2C CHCH2OH CH3C CCH2CH2C CHCH2OSCH3
O
CH3
CH3C CCH2CH2C CHCH2NHCH2CH2OH
CH3 NO
CH3C CCH2CH2C CHCH2NCH2CH2OH
22.53 Proponga un mecanismo para la siguiente transformación.
N3 H2
O
Pd/CaCO3 NH
quinolina
22.54 Las transposiciones de Curtius y Hofmann (p. 986) tienen en común la migración 1011
de un grupo desde el carbonilo al átomo de nitrógeno. Se diferencian en la manera como se PROBLEMAS ADICIONALES
genera la especie deficitaria en electrones. La transformación que a continuación se descri-
be forma parte de la síntesis de un alcaloide. ¿Cuál es el grupo saliente en la transposición?
¿Cual es el intermedio A que reacciona con el alcohol bencílico? (Resultaría útil repasar la
transposición de Hofmann.)
O O
CH2OH
A
80 °C
N 12 h N O
N3 COCH2
N
O H
22.55 Los tejidos cerebrales de los ancianos fallecidos a causa del mal de Alzheimer
muestran un déficit importante de acetilcolina, un importante neurotransmisor. Actual-
mente se hallan en curso numerosos trabajos de investigación dedicados a la síntesis de
compuestos análogos a la acetilcolina que permitan estudiar sus efectos biológicos.
(a) La síntesis de uno de estos compuestos se describe a continuación. Indique la estructura
de los reactivos y productos señalados con una letra.
O HO CN
A HCl CH3OH D
B C
N H2O N H2O HCl (g)
+
0 °C ∆
H Cl–
CH3 CH3
H H
HO O O
HO O O
E
+
N N N
(b) Cuando la temperatura de la primera reacción se aumentó a 40 °C se obtuvo un

estereoisómero de la cianohidrina descrita. ¿Cuál es la estructura de la nueva cianohi-
drina? ¿Cuál de las dos es el producto cinético de la reacción? ¿Cuál el termodinámico?
22.56 Un compuesto A (C7H7NO3) se convierte en B (C7H9NO) cuando se reduce con

estaño en ácido clorhídrico. El espectro de resonancia magnética nuclear, de protón, de B
se muestra en la Figura 22.2. Proponga estructuras para A y B.
22.57 El espectro de resonancia magnética de protón del compuesto C (C10H15N) se re-

produce en la Figura 22.3. ¿Cuál es su estructura?
22.58 El espectro de resonancia magnética nuclear de carbono-13 de la N-etilacetamida

presenta picos a 14,6, 22,8, 34,4 y 171,0 ppm. Asigne dichos picos a los diferentes carbonos
de la molécula. La Tabla 11.4 (p. 451) puede ser útil.
22.59 El espectro de resonancia magnética de carbono-13 de un compuesto D (C3H9N)

presenta dos picos a 26,2 y 42,8 ppm. ¿Cuál es su estructura?
22.60 El espectro de resonancia magnética de carbono-13 de un compuesto E (C8H11N)

muestra picos a 40,2, 112,7, 116,6, 129,0 y 150,7 ppm. El compuesto E es soluble en ácido
clorhídrico diluido pero no en agua. Por otra parte, no reacciona con cloruro de benceno-
sulfonilo en presencia de hidróxido de sodio. Proponga una estructura para E y asigne los
picos de su espectro.
1012 Compuesto B
QUÍMICA DE LAS AMINAS 500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

Figura 22.2 PPM(δ)
Compuesto C
500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

Figura 22.3 PPM(δ)
23
AROMÁTICOS II.
TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS
23.1 Sustitución del nitrógeno en los iones arenodiazonio 1015

A Reacciones de Sandmeyer 1015
B Método para la resolución de problemas 1017
C El bencino y sus reacciones 1019
23.2 El ion diazonio como electrófilo 1022
A Síntesis de azoderivados 1022
B Colorantes azoicos e indicadores ácido-base 1023
23.3 Sustitución nucleófila aromática 1026
A Activación de los anillos aromáticos por grupos atrayentes de electrones 1026
B Activación de los anillos aromáticos por complejación con un metal 1030
23.4 Oxidación de las cadenas laterales en los arenos 1033
23.5 Los fenoles 1035
A La acidez de los fenoles 1035
B Herbicidas derivados de fenoles. Dioxina 1037
23.6 Óxidos de arenos 1038
23.7 Espectroscopia ultravioleta de los compuestos aromáticos 1042
RESUMEN 1045
1
AROMÁTICOS II. TRANSFORMACIONES
SINTÉTICAS Las reacciones de sustitución electrófila aromática se estudiaron con detalle en el
Capítulo 19. Por otra parte, en el Capítulo 22 se comentó cómo transformar un ni-
troderivado aromático, el producto de una reacción de sustitución electrófila aro-
mática, en una amina primaria, y cómo convertir ésta en la correspondiente sal de
diazonio. Los iones arenodiazonio (es decir, las sales de diazonio aromáticas) po-
seen un buen grupo saliente, el nitrógeno molecular, y experimentan reacciones de
sustitución que permiten reemplazar el nitrógeno por una amplia variedad de sus-
tituyentes:
R R R
reducción NaNO2, HCl
H2O
+ –
NO2 NH2 N N Cl
R R
diferentes
reactivos
+ N2
+ –
N N Cl X
X = F, Cl, Br, I, CN, H o OH
Además, las sales de diazonio son también electrófilas y, por lo tanto, pueden
participar en reacciones de sustitución electrófila sobre anillos aromáticos activa-
dos dando un tipo de compuestos que se utilizan como colorantes:
+
CH3
N N + N N N
CH3
CH3
N
CH3
un colorante azoico
Los anillos aromáticos no reaccionan fácilmente con nucleófilos. Sin embargo,

en este capítulo se mostrará que la introducción en un anillo aromático de grupos
atrayentes de electrones o su complejación con un metal de transición lo hacen su-
ficientemente electrófilo como para reaccionar con nucleófilos:
S H
– agente
..
H S
S Li + oxidante
S
Cr(CO)3
Esta inversión de la polaridad normal del anillo aromático permite sintetizar direc-
tamente algunos compuestos que de otra manera son muy difíciles de obtener.
23.1 SUSTITUCIÓN DEL NITRÓGENO EN LOS IONES ARENODIAZONIO 1015
23.1 SUSTITUCIÓN DEL NITRÓGENO
A. Reacciones de Sandmeyer EN LOS IONES ARENODIAZONIO
Cuando las aminas aromáticas primarias se tratan con ácido nitroso dan lugar a io-
nes arenodiazonio, que son bastante estables en solución a baja temperatura (p.
983) y pueden emplearse como reactivos en síntesis. En estas sales de diazonio se
puede reemplazar el grupo saliente, una molécula de nitrógeno, mediante una am-
plia variedad de reacciones de sustitución. Algunas de estas reacciones están cata-
lizadas por cobre metálico o por sales de cobre(I) y se conocen como reacciones
de Sandmeyer. El mecanismo de estas reacciones de sustitución no se conoce con
exactitud, aunque probablemente en algunos casos intervienen radicales como in-
termedios y en otros reacciones de sustitución iónica. Ahora bien, sintéticamente
este tipo de reacción posee una enorme utilidad ya que permite sustituir selectiva-
mente un grupo amino primario de un anillo aromático por un halógeno, un hidró-
geno, un grupo ciano o un grupo hidroxilo.
Por ejemplo, cuando se broma el tolueno, se obtiene una mezcla de isómeros
compuesta por o-bromotolueno, p-bromotolueno e incluso bromuro de bencilo si
la reacción se lleva a cabo en presencia de luz (p. 901). Cuando se desea obtener
únicamente el o-bromotolueno, la mejor vía sintética consiste en la diazoación de
la o-toluidina (o-metilanilina) y posterior tratamiento de bromuro del o-tolueno-
diazonio resultante con cobre metálico o bromuro de cobre(I):
CH3 CH3 CH3

+ –
NH2 N N Br Br
NaNO2, HBr Cu o CuBr
+ N2
H2O ∆
0 °C
o-toluidina bromuro de o-bromotolueno
o-toluenodiazonio
Una reacción análoga permite introducir regioselectivamente un átomo de cloro.

El flúor (F2) y el yodo (I2) no se pueden o no se suelen utilizar en reacciones de
sustitución electrófila aromática (por motivos contrapuestos). Generalmente, los
fluoroderivados y los yododerivados aromáticos se preparan a partir de las corres-
pondientes aminas. La anilina, por ejemplo, se convierte en yodobenceno y en
fluorobenceno tal como sigue:
NaNO2, HCl + – KI
NH2 N N Cl I + N2
H2O
0-5 °C
anilina cloruro de yodobenceno
bencenodiazonio 75%
soluble en agua
HBF4
+ –
N2 + BF3 + F N N BF4
∆
fluorobenceno fluoroborato de
55% bencenodiazonio
insoluble en agua
El yodobenceno se puede obtener a partir del cloruro de bencenodiazonio por

reacción directa con ion yoduro. Sin embargo, para obtener el fluorobenceno, es
necesario cambiar el ion cloruro del cloruro de bencenodiazonio por el ion fluoro-
borato, mediante el tratamiento de la sal de diazonio con ácido fluorobórico. El
1016 fluoroborato de diazonio resultante es mucho menos soluble en agua que el corres-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS pondiente cloruro y precipita. Una vez aislado y seco, descompone si se le calienta,
SINTÉTICAS
dando fluorobenceno, trifluoruro de boro y nitrógeno.
El grupo ciano tampoco se puede introducir directamente en un anillo aromá-
tico ya que los haluros de arilo no experimentan fácilmente reacciones de sustitu-
ción nucleófila (p. 1026). Para reemplazar el nitrógeno de una sal de diazonio por
un grupo ciano se emplea el cianuro de cobre(I). De nuevo, la reacción tiene lugar
con total regioselectividad, como se ilustra en la transformación de la p-toluidina
en el p-metilbenzonitrilo:
CH3 CH3 CH3
NaNO2, HCl Na2CO3 CuCN

+ N2
H2O (para neutralizar
0-5 °C el exceso de ácido)
NH2 + N N Cl – C N
p-toluidina cloruro de p-metilbenzonitrilo
p-toluenodiazonio 65%
En todas las reacciones descritas anteriormente se obtienen fenoles como pro-

ductos secundarios debido a la reacción del ion diazonio con agua. Esta reacción,
la sustitución del nitrógeno por un grupo hidroxilo, puede ser la mayoritaria si se
prepara la sal de diazonio con un ácido cuya base conjugada sea un nucleófilo muy
débil y después se calienta la mezcla de reacción. Por ejemplo, el m-nitrofenol, que
no puede prepararse directamente por nitración del fenol (p. 852), se obtiene me-
diante esta estrategia. Conviene destacar la utilización de ácido sulfúrico en la re-
acción de diazoación:
+ –
NH2 N N HSO4 OH
NaNO2, H2SO4 H2O

+ N2
H2O H2SO4
NO2 NO2 ∆ NO2
m-nitroanilina hidrogenosulfato de m-nitrofenol
m-nitrobencenodiazonio 80%
Finalmente, el grupo amino se puede emplear para dirigir la sustitución elec-

trófila aromática en el anillo y después eliminarlo mediante la diazoación y la sus-
titución por hidrógeno con una reacción de reducción. Esta secuencia de
reacciones se ilustra en la preparación del ácido 2,4,6-tribromobenzoico. La bro-
mación del ácido benzoico conduce mayoritariamente al ácido m-bromobenzoico
ya que el grupo carboxilo es desactivante y orienta a la posición meta. Sin embar-
go, el grupo amino en el ácido m-aminobenzoico activa el anillo y dirige los átomos
de bromo sobre las posiciones orto y para. A continuación, el grupo amino se pue-
de eliminar por diazoación seguida de reducción del ion diazonio con ácido hipo-
fosforoso, H3PO2, un agente reductor:
O O
COH COH
Br Br
Br2 (exceso) NaNO2, H2SO4
HCl aq H2O
NH2 NH2 –5 °C
ácido Br
m-aminobenzoico
1017
O O
COH COH EN LOS IONES ARENODIAZONIO
Br Br Br Br
H3PO2
+ N2
+ –
N N HSO4
Br Br
ácido
2,4,6-tribromobenzoico
75%
Las reacciones anteriores representan un vía sintética a través de la cual se pue-

den introducir regioselectivamente en el anillo aromático diversos grupos funcio- Guía de Estudio
nales. Esq. concept. 23.1
B. Método para la resolución de problemas
PROBLEMA RESUELTO
¿Cómo llevaría a cabo la siguiente transformación?
Cl
CN
Solución:
1. ¿Cuáles son las conectividades de los dos compuestos?¿Cuántos átomos
de carbono contiene cada uno de ellos?¿Cuáles son las posiciones de las
ramificaciones y de los grupos funcionales en las cadenas carbonadas?
El compuesto de partida es el benceno, un hidrocarburo aromático. El
producto que se desea obtener posee en el anillo aromático un átomo de
cloro y un grupo ciano como sustituyentes, en una posición relativa “pa-
ra”. El producto tiene un átomo de carbono más que el compuesto de
partida; este carbono corresponde al grupo ciano. También se ha incor-
porado un átomo de cloro sobre el anillo.
2. ¿Cuál es el cambio que experimentan los grupos funcionales al pasar del
compuesto de partida al producto final?¿Posee el compuesto de partida
un buen grupo saliente?
El anillo aromático ha experimentado una sustitución en dos posiciones.
3. ¿Es posible desconectar las estructuras del compuesto de partida y del
producto final para observar qué enlaces tienen que romperse y cuáles
han de formarse?
H Cl
H H H H
H H H H
H CN
enlaces que deben romprese enlaces que deben formarse
1018
4. Cuando los nucleófilos reaccionan con los electrófilos se forman nuevos
AROMÁTICOS II. TRANSFORMACIONES enlaces. ¿Se puede reconocer una parte de la molécula final procedente
SINTÉTICAS de un buen nucleófilo o de una adición electrófila?
Un átomo de cloro se puede incorporar por sustitución electrófila aro-
mática. El grupo ciano tiene que introducirse indirectamente, obtenien-
do previamente una sal de diazonio.
5. ¿Qué tipo de compuesto sería un buen precursor del producto final?
Se necesita la amina correspondiente en la posición del grupo ciano.
Cl Cl Cl
CuCN Na2CO3 NaNO2, HCl

H2O
0°C
CN + N N Cl – NH2
6. Después del último paso, ¿se puede visualizar cómo transformar el com-
puesto de partida en el producto? Si no es así, será necesario analizar la
estructura obtenida en la etapa 5 aplicando de nuevo las cuestiones 4 y 5.
La amina se prepara por reducción de un compuesto nitrado (un nitro-
derivado), que es el producto de una sustitución electrófila aromática.
Como el cloro orienta a orto y para, dicho sustituyente se debe introdu-
cir en primer lugar.
Cl Cl Cl
H2 HNO3 Cl2
catalizador H2SO4 Fe
NH2 NO2
Para llevar a cabo esta secuencia por la otra vía posible, esto es, incorporar
en primer lugar la amina y después llevar a cabo la cloración, se debe pro-
teger el grupo amino en forma de amida y desprotegerlo más tarde.
O O
NO2 NH2 NHCCH3 NHCCH3
O
H2 (CH3C)2O Cl2
catalizador Fe
Cl
NH2
H3O+ NaOH
∆
Cl
Además, la cloración directa de la anilina para obtener un producto de mo-
nocloración es difícil, ya que el grupo amino activa fuertemente el anillo
aromático y, por ello, se forman productos de policloración. Un producto de
esta reacción de sustitución es el cloruro de hidrógeno que protonará el gru-
po amino a medida que la reacción progrese transformándolo en la corres-
pondiente sal de amonio, que es un orientador meta. Por otra parte, las
aminas (que son nucleófilas) reaccionan directamente con cloro (un electró-
filo) en el átomo de nitrógeno. Todos estos hechos aconsejan introducir en
primer lugar el átomo de cloro.
1019
PROBLEMA 23.1
EN LOS IONES ARENODIAZONIO
Los compuestos de partida de las síntesis representadas en la sección 23.1A se
pueden preparar por reacciones estándar de sustitución y posterior manipulación
de los sustituyentes. ¿Cómo se prepararían los siguientes compuestos a partir de
benceno o de tolueno?
O
CH3 CH3 COH
NH2
(a) (b) (c)
NH2
NH2
PROBLEMA 23.2
Diseñe una síntesis de cada uno de los siguientes compuestos a partir de benceno
o de tolueno.
Br OH CH3
(a) (b) (c)

Cl
CH3 COH
O
F OCH3 OH
NO2
(d) (e) (f)
NO2 NH2 I
C. El bencino y sus reacciones

Un fenómeno interesante tiene lugar cuando el ácido o-aminobenzoico, también
llamado ácido antranílico, se diazoa. La molécula pierde nitrógeno y dióxido de
carbono dando lugar a un intermedio muy reactivo, el bencino, que es un buen die-
nófilo y también puede ser atacado por nucleófilos. La generación de un bencino
a través del bencenodiazonio-2-carboxilato se representa a continuación. Se em-
plea un nitrito de alquilo con un ácido fuerte para formar la sal de diazonio del áci-
do antranílico. Este cloruro de diazonio se convierte después en una sal interna
eliminado el cloruro de hidrógeno con óxido de plata:
CH3 + +
NH2 N N Cl – N N
CH3CHCH2CH2ONO, HCl Ag2O
+ AgCl + H2O
COH COH CO –
O O O
ácido o-aminobenzoico bencenodiazonio-2-carboxilato
(ácido antranílico) ~60%
+
N N
+ N2 + CO2
CO –
O
bencenodiazonio-2-carboxilato bencino
1020
SINTÉTICAS Formación y reacciones del bencino
+
N N
..
N N
..
..
.. ..
.. O C O
– .. ..
C O
..
..
O
..
..
O
..
..
..
O
..
reacción de Diels-Alder
..
H CH3
H CH3
O C CH3
..
.. +
O C CH3
CH3
..
CH3
–
..
H B+
ataque de un nucleófilo etapas de protonación
y desprotonación
CH3
H B+ ..
O C CH3
.. CH3
H
B
..
Se cree que el bencino tiene un triple enlace en el anillo de benceno. La molé-

cula continúa conservando el carácter aromático ya que, de hecho, el sexteto aro-
mático en el anillo de seis eslabones no experimenta ninguna perturbación. Ahora
bien, dos de los átomos de carbono tienen un enlace π adicional muy tensionado
y, por lo tanto, muy reactivo, que se puede representar tal como se muestra en la
Figura 23.1.
Hay algunas reacciones que aportan pruebas evidentes de la existencia de los
arinos como intermedios de reacción. Uno de los experimentos más convincentes
sobre la participación de un intermedio bencino emplea yodobenceno marcado
con el isótopo radiactivo del carbono, 14C, en el átomo de carbono que está unido
al átomo de yodo. Este yodobenceno marcado se sintetiza a partir de anilina mar-
cada selectivamente en el átomo de carbono unido al grupo amino, por diazoación
y sustitución de nitrógeno por el ion yoduro; esta secuencia de reacciones es un
buen ejemplo de una aplicación de las síntesis estudiadas en la Sección 23.1A. A
continuación, el yodobenceno marcado se hace reaccionar, en amoníaco líquido,
con ion amiduro, un nucleófilo fuerte que al mismo tiempo es también una base
fuerte. La anilina obtenida en esta reacción de sustitución nucleófila aromática
enlace π originado por solapamiento 1021
o superposición de orbitales p 23.1 SUSTITUCIÓN DEL NITRÓGENO
perpendiculares al plano del EN LOS IONES ARENODIAZONIO
anillo aromático
orbitales sp2 en el plano del anillo aromático, Figura 23.1 Representación de los
que al interaccionar forman un enlace (tensionado) orbitales que intervienen en los enla-
entre los dos átomos de carbono ces π del bencino.
presenta la radiactividad distribuida aproximadamente igual en el carbono que

originalmente está unido al grupo amino y en el átomo de carbono vecino. En la
ecuación que sigue, un asterisco señala el átomo de carbono radiactivo:
+ –
* NH2 * N N Cl * I
NaNO2, HCl KI K+NH2– NH4+Cl–
H2O NH3 (liq)
0 °C – 33 °C
* * NH2
+
NH2
~50% ~50%
La observación experimental de que la radiactividad esté distribuida en dos posi-

ciones adyacentes se explica aceptando como un postulado que la reacción trans-
curre a través de un intermedio de tipo bencino. Se admite que el anión amiduro,
una base fuerte, produce una reacción de eliminación en el yodobenceno dando lu-
gar a un bencino (al bencino marcado que se indica), que después adiciona amo-
níaco formándose el enlace C–N sobre cualquiera de los carbonos del triple enlace
del bencino con la misma probabilidad:
Formación del bencino y su reacción con un nucleófilo

..
I
..
* ..
.–.
H NH2
..
..
* H NH2 * NH3
..
.. –
.I.
..
..
..
NH3
..
H NH2
1022
H –. .
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS +
AROMÁTICOS II. TRANSFORMACIONES * H * N H NH2
..
SINTÉTICAS
H H
+ .–.
N H NH2 H
..
H
* * NH2
NH3
..
NH2
~50% ~50%
Las reacciones de los haluros de arilo con amiduro de potasio parecen simples re-
acciones de sustitución pero son de hecho reacciones de eliminación-adición.
PROBLEMA 23.3
Cuando el o-bromofluorobenceno se trata con magnesio en presencia de ciclo-

pentadieno, se obtiene el producto representado a continuación:
F
+ Mg
Br
Sugiera un mecanismo para esta reacción.
23.2 EL ION DIAZONIO COMO ELECTRÓFILO
A. Síntesis de azoderivados
Una reacción de las sales de diazonio que tiene una aplicación práctica importante
en la industria de los colorantes es una reacción de acoplamiento entre el ion are-
nodiazonio, que actúa como electrófilo, y un anillo aromático activado, tal como
un fenol o una amina aromática. Una reacción típica es la del cloruro de benceno-
diazonio y el fenol, que se lleva a cabo en una solución ligeramente básica. El ata-
que electrófilo del ion bencenodiazonio tiene lugar sobre una de las posiciones
activadas del anillo, es decir en orto o en para respecto al grupo hidroxilo:
El ion diazonio como electrófilo

+
+ .. .. ..
– –
N N O N N O
..
..
.. .. .. ..
H
B
..
..
..
..
–
N N O N N O
..
.. .. .. .. ..
H
B H B+
..
p-hidroxiazobenceno
λ etanol
máx 349 nm ( 26 300)
En esta reacción se obtiene un compuesto azoico o azoderivado, un producto que

posee un doble enlace nitrógeno–nitrógeno que puede presentar isomería E/Z de
manera similar al doble enlace carbono–carbono. El azoderivado con un grupo fe-
nilo en ambos extremos del enlace azo se llama azobenceno, del que se conocen
ambos isómeros:
N N N N
(E)-azobenceno (Z)-azobenceno
estereoisómeros del azobenceno
El cloruro de bencenodiazonio también se acopla con aminas aromáticas ter-

ciarias. Por ejemplo, reacciona con la N,N-dimetilanilina dando el p-dimetilami-
noazobenceno, un colorante llamado vulgarmente amarillo de mantequilla o
“amarillo manteca”, que se solía utilizar para colorear la margarina hasta que se
descubrió que era carcinógeno.
CH3
+
N N + NCH3 N N + HCl
..
Cl –
N CH3
CH3
cloruro de N,N-dimetilanilina p-dimetilaminoazobenceno
bencenodiazonio
B. Colorantes azoicos e indicadores ácido-base

Los compuestos con un enlace azo entre dos anillos aromáticos presentan una in-
tensa coloración. En efecto, estos compuestos tienen un sistema conjugado muy
extendido y, por ello, sus absorciones máximas aparecen en la zona visible del es-
pectro electromagnético. El (E)-azobenceno, con una λ máx etanol
a 318 nm ( 21 380),
absorbe en la región del ultravioleta cercano y tiene color naranja. Este fenómeno
es la base de un análisis cualitativo de las aminas aromáticas primarias. La apari-
ción de un color rojo cuando la solución de amina diazoada se adiciona al 2-naftol
(en la práctica, al anión del 2-naftol) sugiere la presencia de un ion diazonio aro-
mático y, por lo tanto, de una amina aromática primaria.
1023
OH
HO
NaNO2, HCl +
NH2 N N N N
H2O
0 °C Cl –
R R R
amina ion
aromática primaria arenodiazonio colorante rojo
Los grupos hidroxilo y amino, especialmente si están en orto o para respecto al

enlace azo, intensifican el color de los compuestos azoicos. Por ejemplo, el p-hi-
droxiazobenceno tiene una λ máx
etanol
a 349 nm ( 26 300) y el p-dimetilaminoazoben-
ceno muestra una λ máx a 408 nm ( 27 540). Cada uno de estos compuestos
etanol
absorbe a una longitud de onda mayor que el propio azobenceno y, en cada caso, la
absortividad molar, , es también más elevada. Los azoderivados en los que un gru-
po dador de electrones en uno de los anillos aromáticos está conjugado con un gru-
po atrayente de electrones en el otro anillo presentan una coloración muy intensa.
Un buen ejemplo es el azobenceno que tiene un nitro en posición para respecto al
grupo azo, en uno de los anillos, y un grupo dimetilamino en el otro anillo también
en para al grupo azo:
..
–
O O
..
..
..
..
estructuras
+ +
.. N –
.. N p-quinoides
– O O
..
..
.. ..
.. ..
N
..
N N
..
N
.. +
N CH3 N CH3
CH3 CH3
4-dimetilamino-4'-nitroazobenceno
λ etanol
máx 478 nm ( 33 110)
Una de las formas resonantes del compuesto posee una estructura quinoide, una
característica que suele tener relación con el color intenso de determinados com-
puestos (pp. 916-919).
Los anillos aromáticos de un azoderivado permiten la fácil introducción de una
amplia variedad de grupos funcionales que pueden interaccionar químicamente
con puntos ácidos, básicos o polares de las fibras utilizadas en la fabricación de
ropa o papel. De hecho, se ha obtenido una gran variedad de colorantes utilizando
las reacciones representadas anteriormente.
Muchos colorantes tiene grupos sulfónicos como sustituyentes, lo que les capa-
cita para adherirse a fibras como la seda o la lana, que están compuestas mayori-
tariamente de proteínas y, por lo tanto, tienen grupos funcionales básicos. Uno de
estos colorantes es el “naranja de metilo”, sintetizado a partir de ácido sulfanílico
y N,N-dimetilanilina.
SO3 – SO3 – Na + SO3 – Na +

N(CH3)2
Na2CO3 NaNO2, HCl (N,N-dimetilanilina)
+
NH3 NH2 +
N N Cl –
ácido sulfanílico
1024
–O S –O S
3 3
+
N N NaOH N N
H
N(CH3)2 N(CH3)2
naranja de metilo
El naranja de metilo se emplea también como indicador ácido-base. En efecto,

en disoluciones diluidas de pH superior a 4,4 es amarillo (λmáx 460 nm). Cuando se
adiciona un ácido a esta solución, el naranja de metilo se protona y el ion protona-
do predomina cuando el pH es igual o inferior a 3,2. Esta forma protonada tiene
una λmáx de 520 nm y es de color rojo:
Na + – O3S Na + – O3S
.. HCl + ..
N
..
N N N
NaOH
H
.. ..
N(CH3)2 N CH3
a pH 4,4
amarillo CH3
λmáx 460 nm
Na + – O3S
una estructura
p-quinoide
.. ..
N N
H
+
N CH3
CH3
ácido conjugado del
naranja de metilo, estabilizado
por deslocalización de la carga;
a pH 3,2;
rojo (λmáx 520 nm)
El naranja de metilo y su ácido conjugado tienen diferentes cromóforos (p. 774) y,

en consecuencia, absorben a diferentes longitudes de onda en la zona visible del
espectro. Los diferentes colores que presenta el compuesto permiten emplearlo
para detectar un cambio en la acidez de una disolución alrededor del valor de pH Guía de Estudio
en que se protona y desprotona. Esq. concept. 23.2
PROBLEMA 23.4
El naranja de metilo tiene tres átomos de nitrógeno. ¿Por qué se protona en el

átomo de nitrógeno indicado en la ecuación representada anteriormente?
PROBLEMA 23.5
El “rojo para” es un colorante azoico que se utiliza para teñir algodón. El algo-
dón se sumerge en uno de los componentes del colorante y después se adiciona
la sal de diazonio del otro componente para formar el colorante azoico directa-
mente dentro de las fibras y atraparlo allí. El rojo para posee la estructura repre-
sentada a continuación. Escriba las estructuras de los componentes que se
emplearían para sintetizarlo.
1025
1026
OH
SINTÉTICAS O2N N N
rojo para
PROBLEMA 23.6
Una molécula de un colorante azoico debe tener una extensa conjugación para
que presente un color azul. Este colorante azul se ha sintetizado mediante las reac-
ciones que siguen. Escriba las fórmulas estructurales de los compuestos A y B.
NaNO2 (2 equiv.), HCl

H2N NH2 A
H2O
10-15 °C OH NH2
CH3 CH3 SO3H (2 equiv.)
SO3H
B
un colorante azul
23.3 SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA AROMÁTICA
A. Activación de los anillos aromáticos por grupos atrayentes de electrones
La sustitución nucleófila del átomo de halógeno de un haluro de arilo sin grupos

electroatrayentes es difícil. De hecho, los haluros de arilo son inertes frente a los
nucleófilos en las condiciones en que reaccionan los haluros de alquilo. Sin embar-
go, cuando el anillo aromático tiene grupos atrayentes de electrones, especialmen-
te grupos nitro en posiciones orto o para con respecto al átomo de halógeno, la
sustitución nucleófila tiene lugar con relativa facilidad. Por ejemplo, la 2,4-dinitro-
fenilhidrazina, un reactivo que se utiliza para preparar derivados de aldehídos y
cetonas con objeto de identificarlos, se prepara mediante una de estas reacciones:
Cl NHNH2
NO2 NO2
–
+ H2NNH2 + H2NNH3+ Cl
"trietilenglicol"
15-20 °C
NO2 20-30 min NO2
1-cloro-2,4-dinitrobenceno hidrazina 2,4-dinitrofenil- hidrocloruro
hidrazina de hidrazina
La hidrazina o hidracina, un base y un nucleófilo, desplaza al ion cloruro del anillo

aromático. Uno de los productos de la reacción es el cloruro de hidrógeno, que re-
acciona con el exceso de hidrazina formando una sal.
Esta reacción puede llevarse a cabo con cualquier nucleófilo y cualquier grupo
saliente. Por ejemplo, el 1-cloro-2,4-dinitrobenceno se convierte en el 2,4-dinitro-
fenol cuando se calienta con carbonato de sodio y agua:
1027
Cl O – Na + OH
23.3 SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA
NO2 NO2 NO2 AROMÁTICA
Na2CO3 H3O+
H2O
24 h
NO2 NO2 NO2
1-cloro-2,4- 2,4-dinitrofenolato 2,4-dinitrofenol
dinitrobenceno de sodio 91%
En este caso, el nucleófilo es el ion hidróxido que está presente en una disolución
acuosa de carbonato de sodio.
El 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno es un haluro de arilo que reacciona muy rápida-
mente con las aminas y, por eso, se utiliza habitualmente en la química de
proteínas para identificar grupos amino libres en una proteína o en una cadena
peptídica. A continuación se muestra la reacción de este compuesto con el aminoá-
cido glicina:
O O
+
H3NCH2CO – H2NCH2COH
O
F NHCH2COH
NO2 O NO2
+ H2NCH2COH + HF
NO2 NO2
1-fluoro-2,4-dinitrobenceno glicina N-2,4-dinitrofenilglicina
Aunque el ion fluoruro no es un buen grupo saliente en las reacciones de sus-

titución nucleófila que implican haluros de alquilo, es un excelente grupo saliente
en las reacciones de sustitución nucleófila de los haluros de arilo. En la siguiente
reacción, en la que una amina cíclica, la piperidina, desplaza al ion haluro de un 1-
halo-2,4-dinitrobenceno, el fluoroderivado reacciona unas 3300 veces más rápido
que el correspondiente yododerivado:
O2N X + H N O2N N + HX
metanol
0 °C
NO2 NO2
1-halo-2,4-dinitrobenceno piperidina N-2,4-dinitrofenilpiperidina
X krel
F 3300
I 1
Los datos espectroscópicos y cinéticos sugieren que la reacción tiene lugar por ata-
que del nucleófilo sobre el anillo aromático en las posiciones más deficientes de
electrones, que son las orto y para, respecto a los grupos nitro atrayentes de elec-
trones, formándose un intermedio con un átomo de carbono tetraédrico, semejan-
te al catión intermedio que se produce en la sustitución electrófila aromática. En
este caso, sin embargo, el intermedio es rico en electrones, en lugar de ser deficien-
te en electrones, y está estabilizado por deslocalización de la carga negativa sobre
los grupos nitro.
1028
SINTÉTICAS Sustitución nucleófila aromática
..
CH3
H N H
CH3
..
..
..
CH3 –
..
O O N+
..
+ lenta +
..
..
N F N CH3
..
.. ..
F
..
..
..
– O – ..
+ .. O + ..
..
..
..
..
N O N O
..
.. ..
..
–
..
O –
O
..
..
..
..
ataque del nucleófilo desprotonación del intermedio
sobre el anillo arómatico
rápida
CH3 CH3
..
..
..
–
..
O O
..
N N
..
..
+ +
CH3 CH3
N .. N .. H B+
F F
..
..
..
..
– .. –
O + .. O +
..
..
..
..
..
..
–
N O N O
..
.. ..
..
..
– –
O O
..
..
..
..
intermedio aniónico, tetraédrico,
que se forma por ataque del
nucleófilo sobre el haluro de arilo
CH3
..
..
..
–
..
O N O CH3
..
..
+ + .. ..
CH3 –
N N N F
..
..
.. ..
F rápida CH3
..
..
..
– .. –
O + .. O + ..
..
..
..
..
N O
..
N O
..
..
..
– –
O O
..
..
..
..
pérdida del ion fluoruro,

el grupo saliente
La etapa determinante de la velocidad de reacción es la formación del interme-

dio tetraédrico por ataque nucleófilo de la amina sobre el átomo de carbono al que
está unido el átomo de halógeno. Un fluoroderivado reacciona con un nucleófilo
mucho más rápidamente que un yododerivado por dos razones: en primer lugar,
el flúor es mucho más electronegativo que el yodo, por lo que el átomo de carbono
que está enlazado con el átomo de halógeno presenta una mayor carga positiva en
un fluorobenceno que en un yodobenceno; en segundo lugar, un átomo de flúor es
más pequeño que un átomo de yodo y, por lo tanto, presenta un menor impedi-
mento estérico y facilita la aproximación del nucleófilo que formará el enlace con
el átomo de carbono dando lugar al intermedio tetraédrico. Una vez que se ha for-
mado el intermedio tetraédrico, la amina cede un protón a la base y el anión resul-
tante está estabilizado por deslocalización de la carga sobre los grupos nitro. La
salida de un ion fluoruro restablece la aromaticidad y conduce al producto de la
reacción. En disolventes próticos, como el metanol, esta etapa es rápida con res-
pecto a la primera.
En algunos casos, especialmente cuando tanto el nucleófilo como el grupo sa- 1029
liente son iones alcóxido, los intermedios son estables y pueden aislarse en forma 23.3 SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA
AROMÁTICA
de sales, tal como se ilustra a continuación:
NO2 NO2
..
–
O OCH3
..
..
+
–
O2N OCH2CH3 + CH3O Na + .. N Na +
–
O OCH2CH3
..
..
NO2 NO2
1-etoxi-2,4,6-trinitrobenceno metóxido de sodio un complejo de
Meisenheimer
Estos compuestos iónicos se denominan complejos de Meisenheimer, en referen-

cia al químico alemán que los descubrió. La existencia de estos compuestos es una
evidencia de que en la sustitución nucleófila aromática se forma un intermedio
aniónico y tetraédrico.
Así pues, en el caso de los haluros de arilo la sustitución nucleófila no tiene lu-
gar a través de un mecanismo SN2 en el que no se formarían intermedios de reac-
ción. Por el contrario, la sustitución nucleófila aromática implica una secuencia de
dos etapas: la adición del nucleófilo para formar un intermedio y la eliminación del
grupo saliente para recuperar la aromaticidad. El diagrama de energía de la reac-
ción de sustitución nucleófila aromática se asemeja enormemente al de la reacción
de sustitución electrófila aromática (Figura 19.7, p. 856).
PROBLEMA 23.7
(a) O2N Br + HN
metanol
NO2
(b) O2N F + S – Na +
metanol
NO2
NO2
(c) O2 N OTs + H2N

benceno
∆
NO2
NO2
(d) O2N Cl + H2N N

cloroformo
NO2
CH3
+
(e) O2N F + H3NCHCO –
H2O
O
NO2
1030 B. Activación de los anillos aromáticos por complejación con un metal
SINTÉTICAS Los anillos aromáticos se emplean como ligandos (p. 332) en algunos compuestos
organometálicos. Por ejemplo, el hexacarbonilcromo reacciona con benceno dan-
do un complejo:
O
O C
C C O
Cr + + 3 CO
O C C
O
C Cr
N CH3 C O
O N2 , ∆ C C
O
O
hexacarbonil- benceno π-(benceno)- monóxido

cromo tricarbonilcromo de carbono
91%
dieciocho electrones dieciocho electrones
El cromo es el cuarto de los metales de transición y tiene seis electrones en su capa

de valencia, con una configuración electrónica 3d54s1. En el hexacarbonilcromo,
seis moléculas de monóxido carbono, cada una las cuales contribuye con dos elec-
trones, un total de doce electrones, proporcionan al cromo una configuración de
gas noble con dieciocho electrones. En el complejo con el benceno, los seis elec-
trones π del benceno reemplazan los electrones de tres de las moléculas de mo-
nóxido de carbono.
Como el átomo del metal de transición tiene un número de oxidación variable,
puede estabilizar una carga en un anillo aromático vecino. Además, esta coordi-
nación activa el anillo aromático respecto a ataques nucleófilos. Por ejemplo, el π-
(benceno)tricarbonilcromo reacciona con el anión del 1,3-ditiano (1,3-ditianuro,
p. 816) formando un nuevo complejo de cromo, que se puede descomponer por
oxidación con yodo:
S H
–
S
..
Li+ I2 (exceso)
S
tetrahidrofurano tetrahidrofurano
H S
Cr(CO)3
93%
En esta reacción se ha formado un enlace carbono-carbono entre el anillo aromá-

tico y un reactivo nucléofilo y básico.
La reacción tiene lugar por adición del nucleófilo sobre el anillo aromático por
la cara contraria a la que ocupa el metal coordinado con los grupos carbonilo, es
decir, por la cara menos impedida. La adición nucleófila produce un anión, estabi-
lizado por un átomo metálico —por un grupo Cr(CO)3— que es capaz de aceptar
más electrones.
1031
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 23.3 SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA
AROMÁTICA
Sustitución nucleófila en un complejo arilo-metal
H S S S
– cinco electrones
.. en el anillo H
Li + S
H
H
eliminado por el
agente oxidante
Cr Li + – Cr
CO CO
OC CO OC CO
ataque nucleófilo un electrón se coloca sobre
el metal, que todavía tiene dieciocho
electrones a su alrededor
anión estabilizado por el metal
S S
H
H S
I2 –
H HI + 3 CO + Cr3 + + 3I +
S
estado estado
Li + – Cr oxidado reducido
CO de metal del yodo
OC CO
Este complejo arilo-metal reacciona con aniones enolato que provienen de és-
teres, con iones estabilizados por nitrilos y, en general, con aniones de carbonos
ácidos con valores de pKa mayores de 20. Sin embargo, no reacciona con enolatos
estabilizados, tales como los derivados del malonato de dietilo, ni con reactivos de
Grignard ni con organocupratos. Si bien el terc-butil-litio o los aril-litios reaccio-
nan con este complejo, los alquil-litios primarios o secundarios no.
Los complejos de los haluros de arilo con metales de transición experimentan
la sustitución nucleófila del halógeno de manera similar a los haluros de arilo con
grupos nitro como sustituyentes (p. 1026). Por ejemplo, el complejo con cromo del
fluorobenceno experimenta la sustitución nucleófila con el anión del malonato de
dietilo dando con elevado rendimiento el fenilmalonato de dietilo. El fenilmalona-
to de dietilo es un intermedio clave en la síntesis de barbitúricos y no se puede pre-
parar directamente a partir del malonato de dietilo mediante otra secuencia
sintética (Problema 16.28, p. 725):
O
O
Na+ –:CH(COCH 2CH3)2 I2
F CH(COCH2CH3)2
hexametilfosforotriamida
50 °C, 20 h
Cr(CO)3
tricarbonil[π-(fluoro- fenilmalonato de dietilo
benceno)]cromo 95%
1032 Se ha demostrado que a temperaturas bajas el nucleófilo ataca al átomo de carbo-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS no del anillo en posición meta respecto al átomo de flúor. Únicamente a tempera-
SINTÉTICAS turas más elevadas migra hacia el carbono que está unido con el halógeno y es
entonces cuando tiene lugar la eliminación de este halógeno.
Guía de estudio
Esq. concept. 23.3
PROBLEMA 23.8
Proponga estructuras para los intermedios y productos A-H:
CH3
CH3
(CH3CH)2N– Li+ Cr(CO)3 I2
(a) CH3CHC N A B C
CH3 Li
I2
(b) D E
tetrahidrofurano
Cr(CO)3
O CH3
LiCH2COCCH3
CH3 I2
(c) F G
Cr(CO)3 hexametilfosforotriamida
CN
LiC(CH3)2 I2
(d) Cl H
Cr(CO)3
PROBLEMA 23.9
El demerol, un analgésico comercial, es la 4-etoxicarbonil-4-fenil-N-metilpiperi-

dina:
CH3 N
COCH2CH3
O
Se puede preparar a partir del tricarbonil[π-(fluorobenceno)]cromo y la 4-etoxi-

carbonil-N-metilpiperidina. Proponga una síntesis del demerol.
PROBLEMA 23.10
El tricarbonil[π-(fluorobenceno)]cromo reacciona con la amida del ácido trifluo-

roacético en presencia de hidruro de sodio dando una trifluoroacetamida aromá-
tica. Escriba la ecuación de esta reacción, representando claramente el nucleófilo
que ataca al complejo arilo-metal.
1033
PROBLEMA 23.11
23.4 OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES EN LOS ARENOS
Algunos antibióticos y agentes antitumorales, entre otros compuestos fisiológi-
camente importantes, contienen éteres de diarilo. La búsqueda de secuencias sin-
téticas útiles para obtener tales éteres en condiciones suaves ha llevado a la
utilización de complejos π cloroareno-metal. Uno de estos complejos es un catión
tricarbonilocloroarenomanganeso. Este complejo se comporta como los comple-
jos de carbonilcromo de los arenos por lo que respecta a la activación del haluro
de arilo frente a la sustitución nucleófila. Prediga qué producto se obtendría en
la siguiente reacción.
Na+ – O
Cl + A
acetona
+ Mn(CO) 0 °C
3 O 10 min
PF6– CH3OC NHCCH3
O H
23.4 OXIDACIÓN DE LAS CADENAS LATERALES EN LOS ARENOS
La reactividad de la posición bencílica de un alquilbenceno se refleja en la facili-

dad con que las cadenas hidrocarbonadas de los anillos aromáticos experimentan
reacciones de oxidación. Normalmente, un alcano no se oxida con reactivos tales
como el permanganato de potasio (p. 349) o el dicromato de sodio (p. 490). Ahora
bien, los compuestos aromáticos que tienen cadenas laterales se oxidan a ácidos
carboxílicos con permanganato de potasio o con ácido crómico; el anillo aromático
no reacciona, no se altera. Por ejemplo, el p-nitrotolueno se convierte en el ácido
p-nitrobenzoico, cuando se le calienta durante 1 hora en una solución ácida de di-
cromato de sodio:
NO2 NO2
Na2Cr2O7
H2O
H2SO4
∆
CH3 1h COH
O
p-nitrotolueno ácido p-nitrobenzoico
86%
En condiciones enérgicas, el permanganato de potasio oxida el p-clorotolueno

a ácido p-clorobenzoico:
Cl Cl Cl
KMnO4 H3O+
H2O
~100 °C
6-8 h
CH3 CO – K + COH
O O
p-clorotolueno p-clorobenzoato ácido
de potasio p-clorobenzoico
89%
1034 La reducción del permanganato de potasio en agua da un medio básico aunque no
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS se emplee ninguna base como catalizador (p. 349). Por eso el ácido benzoico sus-
SINTÉTICAS
tituido se obtiene en forma de su sal potásica y, para recuperar el ácido carboxílico
libre, la mezcla de reacción debe acidificarse.
Aunque la cadena lateral del anillo aromático tenga más de un átomo de car-
bono, la oxidación enérgica conduce a un ácido aromático. Los otros átomos de
carbono de la cadena lateral se pierden, como puede observarse en la oxidación
del 1-fenilpropano a ácido benzoico, con dicromato de potasio acuoso:
O
CH2CH2CH3 COH
K2Cr2O7
H2O
H2SO4
∆
1-fenilpropano ácido benzoico
propilbenceno
Se cree que todas estas reacciones de oxidación se inician con la captura o sus-
tracción de un átomo de hidrógeno bencílico por el agente oxidante, formándose
un radical bencílico relativamente estable (p. 902). El hecho de que un grupo terc-
butilo no se oxide pone de manifiesto la importancia de esta primera etapa. El me-
canismo de la reacción a partir del radical depende enormemente del agente oxi-
dante y de las condiciones de reacción.
Conviene señalar que las reacciones de oxidación de las cadenas laterales re-
quieren que el compuesto inicial se caliente con el oxidante durante largo tiempo.
Por consiguiente, si en la cadena lateral se hallan presentes otros grupos funciona-
les, también pueden oxidarse. No obstante, es posible seleccionar unas condicio-
nes de reacción que permitan que estos otros grupos se oxiden y que la cadena
lateral no sea destruida. Por ejemplo, en permanganato de potasio diluido y frío el
(Z)-1-fenilpropeno se oxida al correspondiente diol:
CH3 H OH
KMnO4 HO
C C C C H
H2O
H H 5 °C CH3
(Z)-1-fenilpropeno 1-fenil-1,2-propanodiol
41%
mezcla racémica
PROBLEMA 23.12
N + CrO Cl–
3
H
(a) CH
diclorometano
OH
1035
KMnO4 H3O+ KMnO4 23.5 LOS FENOLES
(b) CH2CH3 (c)
NaOH H2O
H2O 0 °C
∆ 30 min
CH3 CH3
KMnO4 H3O+ Na2Cr2O7

(d) (e)
NaOH H2O
Br H2O H2SO4
∆ CH3 ∆
23.5 LOS FENOLES
A. La acidez de los fenoles

Los fenoles son compuestos en los que un grupo hidroxilo está unido directamente
a un átomo de carbono con hibridación sp2 de un anillo aromático. Un fenol típico
es mucho más ácido que un alcohol, aunque menos que un ácido carboxílico. El
fenol tiene un pKa de 10,0; el pKa del alcohol bencílico es aproximadamente 16 y
el del ácido benzoico, 4,2. Como ya se ha comentado anteriormente (p. 116 y 474),
un anión alcóxido, formado por desprotonación de un alcohol, es una base fuerte
ya que la carga negativa está localizada sobre el átomo de oxígeno. En cambio, un
anión carboxilato es mucho menos básico que un anión alcóxido ya que la carga
negativa está deslocalizada entre los dos átomos de oxígeno. A su vez, el anión de
un fenol, un anión fenolato, también tiene la carga deslocalizada; las formas reso-
nantes que se pueden representar colocan la carga negativa en las posiciones orto
y para del anillo aromático:
..
–
CH2 O
..
..
anión bencilato o bencilóxido

no hay deslocalización de la carga;
el más básico
–
..
.. .. .. .. ..
O – O – O O O –
..
..
..
.. .. .. .. ..
..
–
anión fenolato o fenóxido
deslocalización de la carga sobre el anillo aromático
..
..
..
..
– –
..
..
O O O O
..
..
..
..
C C C C
..
..
..
..
O – O – O O
..
..
..
..
..
..
anión benzoato
deslocalización de la carga sobre los 2 átomos de oxígeno;
el menos básico
De los tres aniones representados, el anión benzoato es el más estable y el menos

básico. Las dos formas resonantes del anión benzoato son equivalentes y colocan
la carga negativa sobre los átomos más electronegativos, estabilizando el anión.
Aunque en el caso del anión fenolato hemos dibujado alguna forma resonante
más que en el caso del anión benzoato, hay tres formas resonantes del anión feno-
1036 lato que colocan una carga negativa sobre un átomo de carbono en vez de sobre el
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS átomo más electronegativo. En consecuencia, si bien el anión fenolato está más es-
SINTÉTICAS
tabilizado que el anión bencilato, en el que no es posible ninguna deslocalización,
no lo está tanto como el anión benzoato.
La acidez de los fenoles tiene consecuencias prácticas importantes en el labo-
ratorio. Por ejemplo, un fenol puede separarse de un ácido carboxílico teniendo en
cuenta su diferencia de acidez. El ácido benzoico, un ácido carboxílico que es
sólido, es insoluble en agua fría pero se disuelve en una disolución acuosa de bicar-
bonato de sodio (hidrogenocarbonato de sodio). Su disolución va acompañada de
la aparición de burbujas de CO2, que indican que se está formando ácido carbó-
nico (p. 115). Un fenol como el 2-naftol es también insoluble en agua pero no reac-
ciona con bicarbonato de sodio acuoso, al ser un ácido más débil que el ácido
carbónico. Es decir, el fenol no es suficientemente ácido como para protonar el
anión bicarbonato. Sin embargo, un fenol es un ácido más fuerte que el agua y
reacciona con el ion hidróxido. En otras palabras, el 2-naftol se disolverá en una
disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio:
OH O – Na +
+ Na + OH – + H2O
H2O
2-naftol 2-naftolato de sodio agua

pKa ~10 compuesto iónico, pKa 15,7
compuesto covalente, soluble en agua
insoluble en agua
La acidez de los fenoles depende de los sustituyentes del anillo aromático:
OH OH
CH3
fenol p-cresol
pKa 10,0 pKa 10,2
OH OH OH
NO2
Cl NO2 NO2
p-clorofenol p-nitrofenol 2,4-dinitrofenol
pKa 9,38 pKa 7,15 pKa 4,02
Los efectos de los sustituyentes en los fenoles son paralelos a los efectos que los
mismos sustituyentes tienen sobre la acidez de los ácidos carboxílicos (p. 608).
PROBLEMA 23.13
(a) El pKa del m-nitrofenol es 8,39 y el del p-nitrofenol es 7,15. ¿Cómo se pueden
racionalizar estos hechos? El pKa del fenol es 10,0.
(b) El 2,4,6-trinitrofenol, llamado también ácido pícrico, tiene un pKa de 0,25.
¿Será soluble el ácido pícrico en una disolución de bicarbonato de sodio? Ra-
zone la respuesta.
1037
PROBLEMA 23.14
23.5 LOS FENOLES
Supóngase que se trabaja en un laboratorio deficientemente equipado y que se

desea distinguir un ácido carboxílico, como el ácido p-clorobenzoico, de un fenol,
como el p-clorofenol. No se dispone de ningún tipo de instrumentación, pero se
poseen algunos reactivos inorgánicos simples, como hidróxido de sodio, ácido
clorhídrico y bicarbonato de sodio. ¿Cómo se puede resolver este proble-
ma?¿Cómo se puede decidir qué compuesto es cada uno de ellos?
B. Herbicidas derivados de fenoles. Dioxina

Hay derivados de fenoles policlorados que se han empleado extensamente como
herbicidas, o sustancias que provocan la muerte de determinadas plantas: el ácido
(2,4,5-triclorofenoxi)acético (abreviado como 2,4,5-T) y el ácido (2,4-diclorofe-
noxi)acético (abreviado como 2,4-D). Se asemejan a una hormona de las plantas
que controla el crecimiento de sus células. Cuando el herbicida entra en contacto
con la planta provoca un crecimiento incontrolado que muy pronto la mata.
O O
OCH2COH OCH2COH
Cl Cl
Cl
Cl Cl
ácido (2,4,5-triclorofenoxi)acético ácido (2,4-diclorofenoxi)acético
2,4,5-T 2,4-D
Estos compuestos son componentes del “agente naranja”, un defoliante em-

pleado durante la guerra de Vietnam.
El 2,4,5-T se prepara a partir del 1,2,4,5-tetraclorobenceno mediante reaccio-
nes de sustitución nucleófila:
Cl O – Na +
O
Cl Cl
NaOH ClCH2CO– Na+
CH3OH
Cl ∆ Cl
Cl Cl
1,2,4,5-tetraclorobenceno
O O
– +
OCH2CO Na OCH2COH
Cl Cl
HCl
Cl Cl
Cl Cl
2,4,5-T
85%
Una reacción secundaria en la síntesis del 2,4,5-triclorofenol a partir del 1,2,4,5-

tetraclorobenceno es una reacción de sustitución nucleófila “interna” (de dimeri-
zación) que genera uno de los compuestos químicos más tóxicos que se conocen:
1038 el 2,3,7,8-tetraclorodibenzo[b,e][1,4]dioxino, que vulgarmente se llama dioxín,
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS dioxino o “dioxina”. Así pues, por su proceso de preparación el 2,4,5-T puede estar
SINTÉTICAS
contaminado con pequeñas cantidades de “dioxina”.
Cl O – Na + Cl O Cl
2
Cl Cl Cl O Cl
"dioxina"
La “dioxina” es extraordinariamente tóxica con un valor de LD50 de 0,6 µg/kg (µg

es un microgramo, 10–6 g) en las cobayas. Esto significa que una dosis tan pequeña
como la indicada mataría la mitad de las cobayas que la ingirieran. Además, la
“dioxina” es un potente carcinógeno. Las causas de su elevada toxicidad no se co-
nocen con absoluta certeza pero se están estudiando en muchos laboratorios. Para
hacer una comparación, puede decirse que el cianuro de sodio tiene un valor de
LD50 (oral) de 15 mg/kg en las ratas, mientras que la estricnina, que se utiliza a me-
nudo como plaguicida, tiene un LD50 de 0,96 mg/kg. Ahora bien, la “dioxina” es
105 veces menos tóxica que la toxina del botulismo.
PROBLEMA 23.15
El herbicida 2,4-D se prepara mezclando 2,4-diclorofenol y ácido cloroacético en

presencia de un poco más de 2 equivalentes de hidróxido de sodio en disolución
acuosa y acidificando después la solución resultante con ácido clorhídrico. Escri-
ba una ecuación que muestre todas las especies que se forman cuando el fenol y
el ácido se disuelven en medio básico. Identifique todos los nucleófilos y los gru-
pos salientes presentes en la disolución. El 2,4-D se obtiene con un rendimiento
del 78% ¿Cómo explicaría la selectividad de la reacción?
23.6 ÓXIDOS DE ARENOS

El organismo humano convierte los compuestos aromáticos en fenoles para dismi-
nuir su toxicidad y poder excretarlos. De esta manera los hidrocarburos totalmen-
te apolares adquieren grupos funcionales polares que los hacen más solubles en el
disolvente fisiológico, el agua. El grupo hidroxilo del hidrocarburo se emplea en el
organismo para unir los residuos aromáticos con otros grupos funcionales que au-
mentan aún más su solubilidad en agua. Por ejemplo, se pueden formar los ésteres
sulfúricos de un fenol o el grupo hidroxilo se puede unir con un ácido glucurónico
(p. 1128) en forma de acetal. Estos grupos funcionales se emplean para mantener
el residuo hidrocarbonado en disolución, lo que facilita su transporte fuera del
cuerpo.
El hígado es el órgano más importante del cuerpo en lo que respecta a la elimi-
nación de las toxinas. De hecho, las drogas, los contaminantes, los aditivos alimen-
tarios e incluso algunos componentes naturales de los alimentos son sustancias
químicas que no pueden incorporarse en la estructura del organismo y se deben
excretar. Muchas de estas sustancias se transforman por reacciones de oxidación
catalizadas por enzimas, que son muy abundantes en el hígado. Los enzimas más
importantes son un grupo de proteínas muy coloreadas conocidas como citocro-
mos. Estos enzimas, que contienen hierro, se encuentran en la fracción microsomal
de las células del hígado. Su función es convertir el oxígeno del aire en una forma
altamente reactiva que puede atacar sistemas normalmente resistentes a la oxida-
ción con aire.
Cuando los hidrocarburos aromáticos experimentan estas oxidaciones se obtie-
nen oxiranos inestables conocidos como óxidos de arenos. El naftaleno, por ejem-
plo, se convierte mediante enzimas microsomales del hígado de rata en el 1039
naftaleno-1,2-óxido (1,2-epoxinaftaleno): 23.6 ÓXIDOS DE ARENOS
H
O
H
O2
enzimas
(hígado de rata)
naftaleno naftaleno-1,2-óxido
Otro enzima (una epóxido-hidrasa, es decir una hidrasa o hidrolasa de epóxidos)

cataliza la apertura de este óxido, que es muy reactivo, formándose un diol-1,2
trans. Los resultados experimentales han demostrado que el átomo de oxígeno del
grupo hidroxilo en posición bencílica proviene del oxígeno molecular mientras
que el otro proviene del agua:
HO H OH
O
H2O + H
epóxido
hidrasa
naftaleno-1,2-óxido trans-1,2-dihidro-
1,2-dihidroxinaftaleno
El mecanismo de estas reacciones de los óxidos de arenos tiene una gran im-
portancia ya que hay muchas evidencias de que estos óxidos son los responsables
de la acción carcinógena de muchos hidrocarburos aromáticos. Es una ironía que
el mismo proceso de oxidación que es capaz de transformar sustancias químicas
nocivas en otras inocuas y que permite al organismo liberarse de ellas también
puede formar metabolitos que son mucho más carcinógenos que los mismos hidro-
carburos originales.
La primera sospecha de que ciertas sustancias que se hallaban en los residuos
de la combustión del carbón y la madera provocaban cáncer surgió en 1775 cuando
un médico británico notó que los deshollinadores de chimeneas eran más propen-
sos a desarrollar cánceres de escroto que individuos con otra ocupación. Esos com-
puestos nocivos, que están también presentes en el humo de los cigarillos, de los
motores de los automóviles y de las emisiones industriales, son hidrocarburos aro-
máticos policíclicos. Uno de los que ha atraído mayor interés es el benzo[a]pireno
(p. 1040). Se han aislado y caracterizado cerca de 40 de sus metabolitos oxigena-
dos. Estos compuestos son mutágenos y posiblemente carcinógenos ya que pueden
interrumpir los procesos genéticos celulares. De hecho, una célula cancerosa es
simplemente una célula que ha sido transformada de tal manera que los procesos
que normalmente controlan el crecimiento y la reproducción no actúan.
Se cree que las reacciones que están involucradas en la transformación del ben-
zo[a]pireno en su metabolito mutágeno son muy similares a las representadas an-
teriormente para la conversión biológica del naftaleno en el trans-1,2-dihidro-1,2-
dihidroxinaftaleno. Un citocromo cataliza la conversión del benzo[a]pireno en un
óxido de areno, sobre el que se adiciona agua mediante catálisis enzimática para
formar un diol trans. En el doble enlace del mismo anillo que posee el diol tiene
lugar una nueva epoxidación y se obtienen los dos diol-epóxidos estereoisómeros.
(Figura 23.2). El nuevo anillo de oxirano puede tener dos orientaciones con respec-
to a los grupos hidroxilo que están presentes. El 7,8-diol-9,10-epóxido del ben-
zo[a]pireno con el anillo de oxirano trans respecto al grupo hidroxilo bencílico, el
llamado isómero anti, es un mutágeno más potente que el otro estereoisómero.
1040
O2
SINTÉTICAS citocromo
P-450
(microsomas del hígado)
O
benzo[a]pireno benzo[a]pireno-7,8-epóxido
H2O
epóxido-hidrasa
HO
OH
benzo[a]pireno-trans-7,8-diol
O2
citocromo P-450
O O
HO HO
OH OH
trans-7,8-diol-9,10-epóxido del trans-7,8-diol-9,10-epóxido del
Figura 23.2 La conversión del benzo[a]pireno con el anillo de benzo[a]pireno con el anillo de
benzo[a]pireno en sus metabolitos oxirano en el mismo lado que el grupo oxirano en el lado opuesto al grupo
mutágenos. hidroxilo bencílico (orientación sin) hidroxilo bencílico (orientación anti)
El 9,10-epoxibenzo[a]pireno-7,8-diol interrumpe el mecanismo genético de la

célula de varias maneras, pero únicamente se tratará aquí la reactividad de estos
oxiranos con nucleófilos. En una molécula de ADN hay muchos puntos de
carácter nucleófilo. Uno de ellos es un grupo amino del anillo heterocíclico de la
desoxiguanosina, que forma parte del esqueleto del ADN (p. 1084):
O
N H
N
HOCH2 N
O N NH2
H H
H H grupo amino
nucleófilo
HO H
desoxiguanosina
un componente del ADN
La reacción de dicho epóxido con el ADN, la degradación de la macromolécula

obtenida y la purificación de las fracciones que contienen el residuo hidrocarbona-
do han permitido el aislamiento del compuesto que sigue:
1041
O
23.6 ÓXIDOS DE ARENOS
N H
N
HOCH2 N
O N NH
H H
H H HO
HO H
HO
OH
aducto de desoxiguanosina y 9,10-epoxibenzo
[a]pireno-7,8-diol
El grupo amino de la desoxiguanosina actúa como nucleófilo atacando el anillo de

oxirano y dando el aducto representado. Este mismo aducto se obtiene cuando el
benzo[a]pireno se incuba con células embrionarias de ratones, lo que sugiere que
el diol-epóxido es el metabolito intermedio responsable de la reacción con el
ADN.
Por otro lado, cuando el hidrocarburo aromático que está siendo metabolizado
contiene un cadena lateral alquílica, las oxidaciones biológicas que tienen lugar se
asemejan a la reacción de oxidación en posición bencílica comentada en la página
1033. El benceno, que no tiene ninguna cadena lateral, se transforma muy lenta-
mente en el organismo y actúa como un veneno acumulativo, ya que no puede ser
excretado rápidamente, afectando la médula ósea y causando anemia aplástica y
leucemia. En contraste, el tolueno es mucho menos tóxico; la vía predominante de
su transformación (y de la consiguiente pérdida de toxicidad) en el organismo es
la oxidación de la cadena lateral que produce el alcohol bencílico:
H OH
O2
O
enzima
H
ruta oxidativa predominante para eliminar
la toxicidad del benceno; lenta
CH3 CH2OH
O2
enzima
ruta oxidativa predominante para eliminar

la toxicidad del tolueno; rápida
Como consecuencia de estos resultados se suele recomendar la sutitución del ben-

ceno por tolueno en todos los laboratorios.
PROBLEMA 23.16
Mediante dos experimentos complementarios se comprobó la formación de un

óxido de areno como intermedio en el metabolismo del naftaleno a trans-1,2-di-
hidro-1,2-dihidroxinaftaleno. En uno de los experimentos, el naftaleno se incubó
con aire que contenía 18O2 en agua normal, H216O. En el otro, el naftaleno se in-
cubó con aire normal en H218O. Considerando las ecuaciones de la página 1039,
escriba un mecanismo que justifique la composición isotópica del diol trans que
se forma en cada experimento.
1042 nm
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS 182 200 250 300 400 500
AROMÁTICOS II. TRANSFORMACIONES 105
SINTÉTICAS
CH3
104
103
102

tolueno en hexano. (Adaptado del UV 50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
Atlas of Organic Compounds.) cm–1
23.7 ESPECTROSCOPIA ULTRAVIOLETA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS
Los anillos aromáticos son, por sí mismos, cromóforos. En la región ultravioleta

del espectro electromagnético, el benceno presenta unas bandas de absorción
máximas a 180 ( 60 000), 200 ( 8000) y 254 nm ( 212), así como otras bandas más
débiles a 234, 239, 243, 249, 261 y 268 nm. La presencia de grupos alquilo en el ani-
llo aromático aumenta ligeramente las longitudes de onda de las absorciones máxi-
mas. Por ejemplo, el tolueno absorbe a λ máx hexano
189 ( 55 000), 208 ( 7900) y 262
nm ( 260) (Figura 23.3). En este caso, el cromóforo es un anillo aromático con un
sustituyente alquilo.
En los hidrocarburos policíclicos, las bandas de absorción en el espectro ultra-
violeta se deplazan a mayores longitudes de onda y son más intensas. Por ejemplo,
el naftaleno presenta una λ máxmetanol
a 311 nm ( 239), que corresponde a la banda de
absorción a 254 nm ( 212) del benceno.
En los fenoles y éteres aromáticos, la interacción entre los electrones no enla-
zantes del átomo de oxígeno con el anillo aromático desplaza las bandas de absor-
ción observadas en el benceno a valores mayores. Para observar este efecto,
obviamente, el átomo de oxígeno debe estar unido directamente al anillo aromáti-
co. La comparación del espectro del metoxibenceno (Figura 23.4) con el del tolue-
no ilustra este fenómeno. El metoxibenceno presenta las siguientes absorciones
λ máx
isooctano
220 ( 8100), 271 ( 2200) y 278 nm ( 2250).
La transformación de un fenol en ion fenolato origina un desplazamiento de la
absorción máxima en el espectro ultravioleta a longitudes de onda aún más eleva-
das. Este efecto refleja el aumento de la densidad electrónica del anillo aromático
cuando el fenol se desprotona. El espectro del fenol en agua y en hidróxido de sodio
acuoso (Figura 23.5) ilustra este hecho. En el anión fenolato, las bandas de absor-
ción del fenol (211 y 270 nm) aparecen a longitudes de onda mayores (235 y 287 nm)
y aumentan su intensidad. Este cambio es típico del espectro de los fenoles y puede
emplearse como un test para determinar si el anillo aromático que contiene oxíge-
no es un fenol.
En las aminas aromáticas, que tienen un átomo de nitrógeno unido directamen-
te al anillo aromático, es posible la interacción entre los electrones no enlazantes
del átomo de nitrógeno y los electrones π del anillo. De manera similar a lo que
nm 1043
182 200 250 300 400 500 23.7 ESPECTROSCOPIA ULTRAVIOLETA
105 DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS
OCH3
104
103
102

metoxibenceno en isooctano. (Adap-
50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000 tado de UV Atlas of Organic Com-
cm–1 pounds.)
nm nm
182 200 250 300 400 500 182 200 250 300 400 500
105 105
OH O– Na+
104 104
103 103
102 102

50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000 50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
cm–1 cm–1
Figura 23.5 Espectros ultravioleta de fenol en agua y en hidróxido de sodio acuoso.
(Adaptados del UV Atalss of Organic Compounds.)
ocurre con los fenoles y los éteres arílicos, el cromóforo del anillo aromático cam-
bia y las bandas de absorción en el espectro ultravioleta aparecen a longitudes de
onda mayores y son más intensas. El espectro de una amina aromática en medio
ácido se asemeja al de un alquilbenceno, ya que la protonación del átomo de nitró-
geno impide la interacción electrónica con el anillo. Los espectros de la anilina en
una solución reguladora o tamponada de pH 8,0 y en ácido sulfúrico ilustran este
fenómeno (Figura 23.6). La anilina presenta las siguientes bandas de absorción:
H2 O
λ máx 196 ( 34 500), 230 ( 8200) y 281 ( 1400). Las bandas del espectro de la so-
nm nm
182 200 250 300 400 500 182 200 250 300 400 500
105 105
+ –
NH2 NH3 HSO4
104 104
103 103
102 102

50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000 50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
cm–1 cm–1
Figura 23.6 Espectros ultravioleta de la anilina a pH 8,0 y en ácido sulfúrico acuoso.
(Adaptado del UV Atlas of Organic Compounds.)
lución ácida a 200 ( 7600) y 254 nm ( 165) corresponden a la bandas a 230 y 281
nm del espectro de la anilina en agua. Así pues, tanto la posición de absorción
máxima como la intensidad de la absorción disminuyen con la protonación del áto-
mo de nitrógeno de la amina aromática. De hecho, el espectro del ion anilinio es
muy similar al del tolueno (Figura 23.3).
PROBLEMA 23.17
El espectro ultravioleta representado en la Figura 23.7 pertenece al compuesto

X, C10H15N, y se registró en heptano. Utilizando este espectro, ¿cuál de las si-
guientes estructuras es el compuesto X?
CH3CH2 CH2CH3 CH3

N CH2CH2N CH3
PROBLEMA 23.18
metanol
El compuesto Y, C7H8O, tiene λ máx a 214 ( 6030) y 273 nm ( 1820). Cuando
el compuesto Y se disuelve en metanol con un poco de hidróxido de potasio, el es-
pectro ultravioleta presenta bandas de absorción a 238 ( 5510) y 282 nm ( 1990).
Proponga una estructura para el compuesto Y.
PROBLEMA 23.19
metanol
El compuesto Z, C7H7BrO, tiene λ máx a 227 ( 14 200), 281 ( 1580) y 288 nm
( 1280). El espectro infrarrojo del compuesto Z no posee ninguna banda de ab-
sorción intensa entre 4000 y 3200 cm–1 ni entre 2000 y 1600 cm–1. Asigne una es-
tructura al compuesto Z que sea compatible con estos datos espectroscópicos.
1044
nm 1045
182 200 250 300 400 500 RESUMEN
105
104
103
102

50 000 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000
Figura 23.7 (Adaptado del UV Atlas
cm–1 of Organic Compounds.)
RESUMEN
Las sales de diazonio, que se obtienen por reacción de las aminas aromáticas pri-
marias con ácido nitroso, son intermedios importantes en muchas síntesis de com-
puestos aromáticos. Los nitrógenos de un ion diazonio pueden reemplazarse
directamente por un halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un átomo de
hidrógeno. Las sales de diazonio son también electrófilos que reaccionan con com-
puestos aromáticos con el anillo activado dando azoderivados (compuestos azoi-
cos), que se emplean como colorantes e indicadores. Las reacciones de las sales de
diazonio se resumen en la Tabla 23.1.
Las reacciones de eliminación de los haluros de arilo con una base fuerte dan
bencino, un intermedio que reacciona con dienos y con nucleófilos. El bencino
también se puede generar cuando el bencenodiazonio-2-carboxilato pierde simul-
táneamente nitrógeno y dióxido de carbono.
Los haluros de arilo con grupos fuertemente atrayentes de electrones en las po-
siciones orto y para experimentan reacciones de sustitución nucleófila mediante
un mecanismo en el que el nucleófilo se adiciona al anillo aromático y forma un
intermedio aniónico, que después pierde el grupo saliente. El ataque nucleófilo so-
bre el benceno también se puede activar por complejación del anillo aromático con
un metal de transición, con un grupo tal como el Cr(CO)3, que es capaz de estabi-
lizar la carga negativa que se forma.
Las cadenas laterales de un anillo aromático se pueden oxidar al correspon-
diente ácido carboxílico en unas condiciones que no oxidan el anillo aromático.
Este es un método importante para la preparación de ácidos carboxílicos aromáti-
cos. Las reacciones de los compuestos aromáticos, excepto la sustitución electrófi-
la aromática, se resumen en la Tabla 23.2.
Los fenoles son compuestos en los que, como mínimo, un grupo hidroxilo está
unido directamente a un átomo de carbono (con hibridación sp2) de un anillo aro-
mático. En consecuencia, los fenoles son mucho más ácidos que los alcoholes (aun-
que no tanto como los ácidos carboxílicos).
Muchos compuestos aromáticos son importantes desde un punto de vista bio-
lógico. Por ejemplo, un dioxino vulgarmente llamado “dioxina”, que es un subpro-
1046 Tabla 23.1 Reacciones de los iones diazonio
AROMÁTICOS II. TRANSFORMACIONES Ion Reactivo Producto
SINTÉTICAS
R R
+
N N CuCl Cl
CuBr Br
R
Na2CO3, CuCN CN
Kl I
R
+
BF4– N N BF4–
R R
+
N N BF4– ∆ F
R R
+
N N H2O, ∆ OH
R
H3PO2 H
R R
O–
N N
R'
OH
R
R'
N N
N
R'
N R'
R'
Tabla 23.2 Reacciones de los compuestos aromáticos distintas de la sustitución electrófila
Sustitución nucleófila
Reactivos de la
Compuesto aromático Nucleófilo Intermedio segunda etapa Producto
X NHR
X NHR
NO2 NO2 NO2
RNH2
+
NO2 N NO2
–
O O–
OR
X OR
NO2 NO2
–
RO
+
N NO2
–O O–
CR3
CR3
–
R3C: Li +
derivado de R3CH H I2
pKa > 20
Cr(CO)3 Cr(CO)3
R'
– +
X R': M R'
– +
(puede ser R3C: Li I2
o enolatos)
Cr(CO)3 Cr(CO)3
Oxidaciones de las cadenas laterales
Reactivos de la
Compuesto aromático Agente oxidante Intermedio segunda etapa Producto
O
CHR2 COH
Na2Cr2O7
H2SO4
H2O
∆
X X
O O
– +
CO K COH
KMnO4
H2O H3O+
∆
X X
ducto de la síntesis del ácido (2,4,5-triclorofenoxi)acético (un herbicida), es muy

tóxico. Otro ejemplo: muchos hidrocarburos aromáticos policíclicos, por oxida-
ción enzimática en el hígado, dan óxidos de areno (epóxidos), que están relaciona-
dos con la capacidad carcinógena de estos compuestos policíclicos.
Los compuestos aromáticos presentan espectros ultravioleta muy característi-
cos. Los espectros de los compuestos que tienen átomos con electrones no enla-
zantes que pueden conjugarse con el anillo, son muy distintos de los espectros de
compuestos relacionados en los que esta conjugación no es posible. Por ejemplo,
el valor de λmáx para el fenol se desplaza a longitudes de onda mayores al despro-
tonarlo. Asimismo, una amina protonada tiene un valor de λmáx menor que el de
la correspondiente amina libre.
1047
SINTÉTICAS 23.20 Proponga fórmulas estructurales para todos los reactivos, intermedios y productos
designados por letras en las reacciones siguientes:
NaBH4 H3O+
(a) OCH3 A B
metanol dioxano
CHOCH3
CH
O
(Sugerencia: el compuesto B no presenta ninguna banda de carbonilo en su espectro de in-

frarrojo.)
OH CH3
NaH CH3I BH3 H2O2, NaOH

(b) C D
CrO3 H3PO4 LiAlH4 H2O

(c) D E F G
H2SO4 ∆
H2O
∆
O O
H3PO4
(d) HOCCH2CH2 CH2CH2COH H + I
∆
KMnO4
(e) O2N F + CH3ONa J (f) K
metanol H2O
N CH3 ∆
NO2
O
CH
LiCH2CN I2 H2NNH2, KOH
(g) L (h) M
tetrahidrofurano tetrahidrofurano "etilenglicol"
OH
Cr(CO)3 OCH3
O
CH
NaBH4 NaH (2 equiv.) CH3I (1 equiv.)
(i) N O
tetrahidrofurano
OH
OCH3
NO2
Br Cl
O
Na NO2
(j) CH2(COCH2CH3)2 P Q
dietil
éter
O O Br
HO COH CH3O COCH3 CH3O CH2OH CH3O CH2OH
R S T
(k)
OH OCH3 OCH3 OCH3

23.21 ¿Qué son A-U? 1049
N
+
N Cl –
HNO3 Sn NaNO2, HCl Na2CO3 CuCN

(a) A B C
HCl H2O ∆
0 °C
OCH3
(b) O2N O NO2 + HN D + E

agua
dioxano
NO2
ICI (exceso) NaNO2, H2SO4 KI

(c) O2N NH2 F G
ácido acético H2O
5 °C
Br2 NaNO2, HCl H3PO2

(d) CH3CH2O NH2 H I J
ácido H2O
acético 0 °C
NaNO2, HCl KI
(e) HO NH2 K L
H2O Cu
0 °C ∆
NH2
NaNO2, HCl HBF4
(f) M N O
H2O ∆
0-5 °C
H2 NaNO2, H2SO4 CuCN H3O+

(g) O2N CH3 P Q R S
Ni H2O ∆ ∆
0 °C
CH3
NaNO2 (exceso), HCl H3PO2 (exceso)

(h) H2N NH2 T U
H2O
5-10 °C
CH3O OCH3
23.22 Escriba las fórmulas estructurales de todos los productos e intermedios designados
por letras en las ecuaciones siguientes:
O
HNO3 SnCl2 NaNO2, HCl CuCl
(a) CH A B C D
H2SO4 HCl H2O HCl
0-5 °C
NH2 Br
NaNO2, H2SO4 H2O NaNH2
(b) E F (c) G+H
H2O H2SO4 NH3(líq)
CH3O OCH3 0-5 °C
OCH3
CH3
NO2 H2
O2N
(1 equiv.) NaNO2, H2SO4 H2O
(d) I J K
Ni, etanol H2O H2SO4
0-5 °C
+
H2 HONH3Cl– Na
(e) CH2C N L (f) O M N
Ni acetato de sodio etanol
NH3 H2O
O CH3
COH NCH3
NaNO2, HCl
(g) O P (rojo de metilo)
H2O
NH2 3-5 °C
CH3
NaNO2, HCl NaNO2
(h) N Q (i) CH2Br R
H2O dimetil-
0-5 °C formamida
O
H2
(j) O2N COCH2CH3 S
Ni
acetato de etilo
OH
CH3I (exceso) KOH CH3I KOH
(k) T U V W + X
∆ ∆
N
H
23.23 Escriba un mecanismo que explique la siguiente observación experimental:

O C N
CH3CH2ONa
O2N Cl + N CCH2COCH2CH3 O2N CHCOCH2CH3
etanol
O
NO2 NO2
90%
23.24 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la síntesis de la sacarina, un edul-

corante. Proponga las estructuras de los compuestos A y B.
O
CH3
(NH4)2CO3 KMnO4 HCl
A B NH
NaOH
SO2Cl H2O SO2
∆ sacarina
23.25 Las siguiente serie de reacciones se llevó a cabo para preparar compuestos marcados
con carbono radiactivo, 14C, que se utilizaron para estudiar el mecanismo de la solvólisis.
O
14 2 CH3Li H2O LiAlH4 H3O+
CH2 COH A B
dietil
éter
O
TsCl HCOH LiAlH4 H3O+
B C D B;
piridina dietil
éter
HBr SOCl2 KMnO4
B E; B F; B G+H
NaOH
H2O
∆
(a) ¿Cuáles son las estructuras de los compuestos A–H?
(b) Suponiendo que se dispone de bromobenceno y de dos compuestos marcados con 14C,
como son 14CO2 y Na14CN, ¿cómo sintetizaría el ácido fenilacético marcado radiactiva-
mente que se emplea como compuesto de partida en la secuencia de reacciones que se
acaba de mostrar?
1050
23.26 Para estudiar la evolución de un óxido de areno derivado del tolueno se necesitaba 1051
el 4-deuterotolueno. ¿Cómo sintetizaría el 4-deuterotolueno a partir del tolueno? Suponga PROBLEMAS ADICIONALES
que dispone de agua pesada, D2O.
23.27 Ordene cada uno de los siguientes grupos de compuestos en orden decreciente de
acidez.
O
COH NH2 OH CH2OH OH OH OH OH
(a) , , , (b) , , ,
CH3 CH3 CH3 CH3 F NO2

O O O O
COH COH COH COH
(c) , , ,
OCH3 NO2 Cl
23.28 El p-fluoronitrobenceno reacciona con una serie de nucleófilos en metanol a 25 °C.

Las velocidades relativas de estas reacciones se indican a continuación. Explique estas ob-
servaciones experimentales. (Sugerencia: puede ser útil repasar la Sección 7.4.)
Haluro Nucleófilos
–
O2N F CH3O S– O– NH2
velocidades relativas 11 600 10 800 65 1
23.29 Se han estudiado las reacciones de sustitución nucleófila del 1-cloro-2,4-dinitroben-

ceno con una serie de anilinas sustituidas. Escriba una ecuación general para la reacción
descrita y prediga el orden de reactividad de las siguientes anilinas, indicando claramente
cuál sería de esperar que reaccionara más rápidamente y cuál sería la más lenta.
NH2 NH2 NH2 NH2 NH2
CH3 NO2 Cl OCH3
23.30 ¿Qué reactivos se necesitarían para llevar a cabo las siguientes transformaciones?
En algunas casos puede necesitarse más de una etapa.
O
(a) CH3 F COCH2CH3
(b) CH3 HO CH3
Br
CH2CH3
(c) CH2Br CH2CHCH2NH2
1052
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS (d) Br I Br
SINTÉTICAS
(e) Cl H2N Cl
CH3 O
(f) CH3 CH3N COH
23.31 El ibuprofeno, un analgésico, se puede sintetizar a partir del benceno. Algunos de

los intermedios claves de su síntesis se representan en el esquema que sigue. Para obtener
un intermedio a partir de otro pueden ser necesarias varias etapas. Indique los reactivos.
O O H O O O O
O O O O O O
23.32 Se han estudiado las reacciones de algunos 1-cloro-2,4-dinitrobencenos con piperi-

dina empleando etanol como disolvente. Las fórmulas estructurales de los compuestos y las
velocidades relativas de sus reacciones se representan a continuación. ¿Cuál es el factor que
determina estas velocidades? ¿Cómo explicaría este efecto? (Sugerencia: el examen cuida-
doso de la fórmula estructural del complejo de Meisenheimer de la página 1029 puede dar
una pista.)
Cl Cl Cl
NO2 NO2 NO2
CH3
CH3 CH3C
NO2 NO2 NO2
CH3
Krel 956 267 16,2
23.33 Cuando la sal de potasio del anión del ciclopentadieno (ion ciclopentadienuro) se
trata con cloruro de hierro(II) se forma un compuesto estable en el que el átomo de hierro
está colocado entre dos anillos de ciclopentadieno. Este compuesto, el bis(ciclopentadie-
nil)hierro se denomina también ferroceno. El ferroceno experimenta reacciones de sustitu-
ción aromática. Por ejemplo, cuando se calienta con anhídrido acético y ácido fosfórico se
obtiene el acetilferroceno. ¿Cómo se puede explicar la estabilidad del ferroceno? (Sugeren-
cia: no se obtiene un compuesto estable y similar con hierro(III); conviene revisar la Tabla
Periódica —la configuración electrónica del hierro.)
O
O O
H3PO4 CCH3
Fe + CH3COCCH3 Fe
∆
ferroceno acetilferroceno
todos los enlaces C—H del
ferroceno son equivalentes
23.34 Se han llevado a cabo las siguientes reacciones con objeto de preparar algunos com- 1053
puestos utilizados en la tomografía de emisión positrónica (PET). Proponga las fórmulas PROBLEMAS ADICIONALES
estructurales de los reactivos y productos designados mediante letras mayúsculas.
N N
O
CH2 CHCOCH2CH3 B
(a) NH A N OH
tolueno
∆
Cl Cl
Cl Cl
N N N
CH3 C CH3 H2 E G CH3

(b) N N D F N
PtO2
NO2 I
Cl Cl Cl
Cl Cl Cl
23.35 La determinación de la estructura de los metabolitos —se llaman así las sustancias
que provienen del metabolismo de otros compuestos— tiene una gran importancia, ya que
este conocimiento permite una mejor comprensión de la química de los sistemas biológicos.
En un caso concreto relativamente reciente, unos investigadores creían que un metabolito
del ácido ftálico tenía la siguiente estructura:
O
HO COH
HO COH
O
Para demostrar esta hipótesis se plantearon una síntesis de este producto.
(a) Dibuje las fórmulas estructurales de los reactivos y productos implicados.
O O
CCl (CH3)3SiCH2CH2OH O
(exceso) B COCH2CH2TMS
A
(CH3CH2)3N H
ClC diclorometano
H
O COCH2CH2TMS
O
C
O
O
HO O
CH3CCH3
D COCH2CH2TMS
(CH3)2C(OCH3)2 HO H
TsOH
H
COCH2CH2TMS
O
1054
(CH3)3Si
AROMÁTICOS II. TRANSFORMACIONES (CH3)3SiN– Li+
SINTÉTICAS tetrahidrofurano
OH O
O COCH2CH2TMS
NH4Cl
H2O
O COCH2CH2TMS
O
MsCl
(CH3CH2)3N
E
(el producto de una
reacción de eliminación)
(b) Proponga un mecanismo para la reacción de D con la base fuerte que, seguida por tra-
tamiento con cloruro de amonio, permite obtener el producto representado.
(c) El producto E se convierte en un diéster de un dihidroxiciclohexadieno desprotegido,
F, por tratamiento con yodo (que actúa como un ácido de Lewis) en condiciones en las
que se excluyé cuidadosamente el oxígeno. ¿Por qué es tan importante trabajar en au-
sencia de oxígeno en estas últimas etapas de la síntesis?
(d) El éster bis[2-(trimetilsilil)etílico] se elimina fácilmente por tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio. ¿Cuál es el mecanismo de esta reacción y cuáles son los otros produc-
tos que se obtienen?
O CH3 O
RCOCH2CH2SiCH3 + (CH3CH2CH2CH2)4N+ F– (CH3CH2CH2CH2)4N+ –OCR + ?
tetrahidrofurano
CH3
23.36 Un posible método de tratamiento de tumores es unir covalentemente enjambres

(clusters) de átomos de boro (como los que se encuentran en el compuesto B10H10) con los
anticuerpos que atacan las células cancerígenas. Los átomos de boro, cuando se bombar-
dean con neutrones, emiten partículas α que matan las células cancerígenas de los alrede-
dores. La siguiente secuencia de reacciones se llevó a cabo para explorar la química de los
compuestos de carbono unidos covalentemente al B10H10 y determinar si estos compuestos
podían unirse a las proteínas de los anticuerpos. Sugiera los reactivos A-E que son necesa-
rios. Cada letra puede indicar más de un reactivo.
OH
H A Li B C
C C C C C C O
B10H10 B10H10 B10H10 O
OH OH
D E
O2N C C OH H2N C C OH
B10H10 OH B10H10 OH
isómero mayoritario
OH
OH N C C OH
N B10H10 OH
utilizado como modelo del

aminoácido tirosina
Compuesto A 1055
500 400 300 200 100 0 Hz PROBLEMAS ADICIONALES
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

PPM(δ)
Compuesto B
500 400 300 200 100 0 Hz
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

PPM(δ) Figura 23.8
23.37 Los compuestos A y B son isómeros cuyos iones moleculares aparecen a m/z 122.
Sus espectros de resonancia magnética nuclear, de protón, se representan en la Figura 23.8.
El compuesto A posee bandas intensas a 3329 y 1046 cm–1 en su espectro infrarrojo y un
pico base a m/z 91 en su espectro de masas. Las absorciones más importantes en el espectro
infrarrojo del compuesto B aparecen a 1245 y 1049 cm–1 y el pico base de B en su espectro
de masas tiene una m/z igual a 94. Asigne estructuras a los compuestos A y B. Demuestre
cómo los datos espectrales justifican estas asignaciones. Escriba las ecuaciones de la forma-
ción del ion responsable del pico base de cada compuesto. (Sugerencia: para imaginar cómo
se forma el ion de B, decida cuál es la estructura del compuesto neutro que se pierde.)
1056 Compuesto C
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS 500 400 300 200 100 0 Hz
SINTÉTICAS
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

PPM(δ)
Compuesto C
100
80
60
40
20
0
Figura 23.9 20 40 60 80 100 120 140 160
23.38 El compuesto C tiene λmáx a 225 ( 8900) y 280 nm ( 1600) en ácido clorhídrico
0,1 M. En una solución de hidróxido de sodio 1 M se observa una λmáx a 244 ( 11 700) y otra
a 298 nm ( 2600). El espectro de infrarrojo del compuesto C presenta una banda de absor-
ción ancha a 3400 cm–1. El espectro de resonancia magnética de protón y el espectro de masas
de C se representan en la Figura 23.9. Su espectro de resonancia magnética de carbono-13
tiene bandas a 116,9 (d), 126,2 (s), 129,7 (d) y 153,6 (s) ppm. Asigne una estructura al com-
puesto C. (Sugerencia: el ion molecular es el responsable del pico base.) Analice los dife-
rentes datos espectrales, razonando cómo cada porción justifica la asignación realizada.
23.39 El espectro de resonacia magnética de protón del compuesto D se representa en la

Figura 23.10. Si se agita la muestra del compuesto con D2O, la banda a δ 3,2 desaparece. El
compuesto D tiene bandas en su espectro de infrarrojo a 3480, 3376 y 1621 cm–1. En su es-
pectro de resonancia magnética de carbono-13 aparecen picos a 13,0, 23,9, 115,4, 118,6,
126,7, 128,0, 128,3 y 144,3 ppm. Cuando se registra el espectro ultravioleta en ácido clorhí-
drico 2 M la λmáx es 259 nm y a pH 9,2 λmáx es 280 nm. Asigne una estructura al compuesto
D y razone cómo los distintos datos espectrales encajan y justifican esta asignación. ¿Per-
miten estos datos hacer una asignación definitiva de la estructura?
Compuesto D 1057
500 400 300 200 100 0 Hz PROBLEMAS ADICIONALES
8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0

PPM(δ) Figura 23.10
23.40 Dos isómeros tienen las fórmulas estructurales que se indican a continuación. Uno
etanol
de ellos presenta λ máx a 254 (log 2,34), 259 (log 2,38), 262 (log 2,37), 265 (log 2,27)
y 268 (log 2,24) nm. Las absorciones más intensas del espectro ultravioleta del otro isóme-
etanol
ro son a λ máx 246 (log 4,25), 284 (log 2,99) y 293 (log 2,84) nm. ¿Qué espectro ultra-
violeta le corresponde a cada estructura?
CH CHCH3 CH2CH CH2
23.41 El litio en amoníaco líquido se comporta como el sodio en amoníaco líquido, pro-
vocando la adición de hidrógeno a los alquinos (p. 380 y Problema 12.48). El hidrógeno que
se genera con este procedimiento puede dar también una adición 1,4 sobre dobles enlaces
conjugados.
Cuando el C60 se trata con litio en amoníaco líquido y alcohol terc-butílico, el color
marrón oscuro de la solución de C60 desaparece y se forma un nuevo compuesto, que tiene
un color crema pálido, cuyo espectro de masa tiene un ion molecular a m/z 756. El nuevo
compuesto presenta multipletes anchos en su espectro de resonancia magnética nuclear,
de protón, a δ 3,80 y δ 3,35. El espectro infrarrojo de C60 no muestra bandas significativas
por encima de 1 428,5 cm–1; el nuevo compuesto absorbe a 2925, 2855, 1620, 1450, 1400 y
675 cm–1. Mientras que el C60 absorbe en el ultravioleta a 218, 258, 330 y 378, el nuevo com-
puesto lo hace únicamente a 222 nm.
Utilice los datos espectrales para sugerir lo que le ocurre al compuesto C60 cuando
se trata con litio en amoníaco líquido.
23.42 La vitamina B6, o piridoxina, se ha aislado del salvado del arroz y tiene la fórmula
molecular C8H11NO3. Su espectro ultravioleta cambia con el pH. En agua, a pH 2,1, el es-
pectro muestra una λ máx a 292 ( 6950); a pH 10,2 se observan λ máx a 240 ( 5500) y 315
( 5800).
(a) Cuando el protón ácido de la vitamina B6 se reemplaza por un grupo metilo, el espectro
del compuesto resultante presenta una única banda a 280 nm ( 5800) que no cambia
con el pH. ¿Qué conclusiones podrían deducirse sobre la estructura de la vitamina B6?
(b) La oxidación del éster metílico de la vitamina B6 con permanganato de bario en agua, a
temperatura ambiente y durante 16 horas, seguida por filtración del dióxido de manga-
1058 neso que se forma y acidificación de la solución con ácido sulfúrico, da dos productos,
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS una lactona y un ácido dicarboxílico. Sus estructuras se representan a continuación:
SINTÉTICAS O
O
O COH O
CH3O CH3O COH
CH3 N CH3 N
lactona ácido dicarboxílico
obtenida por obtenido por
oxidación del éster metílico oxidación del éster metílico
de la vitamina B6 de la vitamina B6
¿Cuál debería ser la estructura de la vitamina B6? ¿Por qué dos de las cadenas laterales
de este anillo aromático se oxidan pero el grupo metilo permanece inalterado? Escriba
el mecanismo de formación de la lactona.
(c) Si se estuviera intentando confirmar la estructura de la vitamina B6 mediante la espec-
troscopia ultravioleta, ¿qué compuestos más simples se utilizarían como modelos? Di-
buje las fórmulas estructurales de algunos de los que serían utiles. ¿En qué condiciones
se registraría el espectro ultravioleta de los modelos?
23.43 El colorante “amarillo manteca”, el p-dimetilaminoazobenceno (p. 1023), tiene una

λmáx a 408 nm en soluciones neutras. Cuando se adiciona ácido a la solución, se detectan es-
pectroscópicamente dos especies diferentes. Una de ellas tiene su λmáx a 320 nm y la otra a
510 nm. Escriba las fórmulas estructurales de las especies que contienen los cromóforos que
originan estas bandas de absorción.
24 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS
24.1 Nomenclatura de los compuestos heterocíclicos 1060

24.2 Compuestos heterocíclicos aromáticos 1064
24.3 Reacciones de los heterociclos como ácidos y bases 1064
24.4 Síntesis de heterociclos por reacción de nucleófilos con compuestos carbonílicos 1067
A Heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo 1067
B Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos 1069
C Heterociclos de seis miembros 1071
24.5 Reacciones de sustitución en compuestos heterocíclicos 1073
A Sustitución electrófila aromática. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros 1073
B Reacciones de sustitución aromática en la piridina 1075
C Oxidación de una cadena lateral alquílica de la piridina 1079
24.6 Pirimidinas, purinas y piridinas de importancia biológica 1080
A Pirimidinas y purinas 1080
B Ácidos ribonucleicos y desoxirribonucleicos 1084
C Reacciones biológicas de oxidación-reducción 1093
24.7 Heterociclos de cinco miembros de importancia biológica 1097
A Heterociclos con azufre 1097
B Heterociclos nitrogenados. Pirrol 1100
24.8 Alcaloides 1104
A Alcaloides del tropano 1104
B Alcaloides del indol 1107
C Alcaloides de la isoquinolina 1108
RESUMEN 1113
1
HETEROCÍCLICOS
Los compuestos orgánicos cíclicos se dividen en dos grandes grupos: aquellos que
sólo contienen átomos de carbono en sus anillos, denominados compuestos carbo-
cíclicos, y aquellos en los que hay átomos de otros elementos distintos del carbono
que forman parte de los anillos, llamados compuestos heterocíclicos. Los com-
puestos heterocíclicos están tan ampliamente difundidos en la Naturaleza y son de
tal importancia química que al tratar cualquier tema de química orgánica no tar-
dan en aparecer. Por ejemplo, compuestos heterocíclicos como la piridina, el te-
trahidrofurano y el oxirano deben resultarnos ya familiares.
O
N O
piridina tetrahidrofurano oxirano
un heterociclo un heterociclo un heterociclo
aromático saturado saturado
Algunos compuestos heterocíclicos, como la piridina, son aromáticos. Otros,

como el tetrahidrofurano, no lo son. La reactividad de los heterociclos aromáticos
es muy variada. Algunos, como el tiofeno, son mucho más reactivos frente a la sus-
titución electrófila que el benceno. En este caso, la sustitución tiene lugar en la po-
sición 2 del anillo:
4 3
Br2
5 .. 2 (sin ácido ..
de Lewis) Br
S
.. S
..
1 0 °C
Otros, como la piridina, requieren condiciones muy enérgicas para reaccionar con
electrófilos. La nitración, por ejemplo, tiene lugar en la posición 3 pero sólo a tem-
peraturas muy altas:
4
NO2
5 3 HNO3
6 2 330 °C
N
..
N
..
1
En cambio, reaccionan con nucleófilos con relativa facilidad. En este capítulo se

tratarán estas diferencias.
Los compuestos heterocíclicos juegan un importante papel farmacológico y
bioquímico. Las bases púricas y pirimidínicas, unidades estructurales del ARN y
ADN, son compuestos heterocíclicos, al igual que muchas drogas como la morfina,
la heroína y la cocaína. La química de los compuestos heterocíclicos es un campo
tan extenso que este capítulo por fuerza debe limitarse a dar una ojeada muy se-
lectiva. Sólo se recalcan, pues, aquellas reacciones que ayudan a consolidar y am-
pliar el conocimiento de los principios químicos básicos que se han ido
desarrollando en los capítulos precedentes.
24.1 NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

Los compuestos heterocíclicos se pueden clasificar de diversas maneras: por el ta-
maño del anillo o ciclo, por la naturaleza y número de heteroátomos (átomos dis-
tintos del carbono) en el anillo, por el grado de insaturación del anillo y en función
de si el compuesto tiene carácter aromático o no.
Los compuestos heterocíclicos aromáticos se incluyeron en la Sección 19.1 para 1061
mostrar que los electrones no enlazantes de determinados heteroátomos pueden 24.1 NOMENCLATURA DE LOS
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
formar parte de un sexteto aromático. Se dibujan a continuación los sistemas he-
terocíclicos aromáticos más importantes de entre los que contienen un único hete-
roátomo. Los electrones no enlazantes que se representan dentro del anillo
forman parte del sexteto aromático del sistema. Debe repararse en que algunos
heterociclos aromáticos tienen electrones no enlazantes adicionales sobre un áto-
mo de nitrógeno, oxígeno o azufre que no contribuyen a la aromaticidad del com-
puesto. Algunas de las consecuencias químicas de estas propiedades estructurales
se tratan en la Sección 24.2.
4 5 4 5 4
5 3 6 3 6 3
..
6 2 7 2 7
N N 2
.. 8 .. 8 1
1 1
piridina quinolina isoquinolina
(o quinoleína) (o isoquinoleína)
4 3 4 3 4 3 4 3
5
5 .. 2 5 .. 2 5 .. 2 2
..
N S O 6
1 .. .. N 1
H 1 1 7
H
pirrol tiofeno furano indol
Al heteroátomo de un sistema heterocíclico se le asigna el número más bajo po-

sible en la numeración alrededor del sistema cíclico. En la isoquinolina, uno de los
átomos de carbono posee un número más bajo que el nitrógeno para preservar una
secuencia ordenada alrededor de la periferia de los dos anillos. Los compuestos
heterocíclicos sustituidos se nombran mediante el sistema usual, es decir aña-
diendo un número que indica la posición sobre el anillo seguida del nombre del
sustituyente. El nombre del sustituyente puede aparecer como prefijo o sufijo del
nombre del heterociclo, dependiendo de las reglas de preferencia de los grupos
funcionales (p. 525):
4 CH2CH3
4 3 4 3
5 3
2
2 5 .. 5 .. 2
6 COH
N CH3 O
.. 1
N 1
.. 1 O
H
2-metilpiridina ácido 2-furanocarboxílico 3-etilpirrol
ácido furoico
4 3 5 4
CH3 5
6 3
4 3 2
..
6 N
..
7
5 .. 2 N 1 2
7 8 1
S. . 1 H CH3
3-feniltiofeno 5-metilindol 1-metilisoquinolina
Los compuestos citados tienen un único heteroátomo en sus anillos. Hay otros
compuestos heterocíclicos con cierto carácter aromático que tienen dos o más he-
teroátomos, uno de los cuales es nitrógeno. Cuando tales compuestos son sistemas
cíclicos de cinco miembros (es decir, cuando sus moléculas tienen la forma de ani-
llos de cinco eslabones) sus nombres terminan en azol. El resto del nombre nos in-
dica los otros heteroátomos que están presentes.
1062
4 3 4 3
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS N
..
HETEROCÍCLICOS
N 2
..
5 .. 2 5 ..
N 1
N 1
H H
pirazol imidazol
4 3 4 3 4 3
N N
..
..
2 2 .. N
..
5 .. 5 .. 5 2
S
.. 1 O
.. 1 O
.. 1
tiazol oxazol isoxazol
A los dos compuestos isómeros que contienen dos átomos de nitrógeno en el anillo
se les llama pirazol e imidazol. El nombre tiazol indica que el anillo tiene un átomo
de azufre y un átomo de nitrógeno, mientras que oxazol indica la presencia de oxí-
geno y nitrógeno. Este nombre se reserva para el sistema en el que los heteroáto-
mos están separados por un átomo de carbono; el compuesto en el que el oxígeno
y el nitrógeno son adyacentes se denomina isoxazol.
Los sistemas heterocíclicos aromáticos de seis miembros de los que dos son ni-
trógenos existen en tres formas isómeras, la más importante de las cuales es la pi-
rimidina. Otro heterociclo de importancia biológica es la purina.
4 6 ..
3 7
5 N 5 N
.. N
..
1
.. 8
6 2
N 2 N
.. N 4 9
..
1 3 H
pirimidina purina
Todos los compuestos que se han tratado en esta sección presentan el máximo
grado de insaturación. También existen heterociclos parcial o totalmente satura-
dos; por ejemplo, el tetrahidrofurano es la forma totalmente saturada del furano.
Veamos algunas estructuras de compuestos heterocíclicos con diferentes grados
de insaturación:
4 3 4 3 4 3
5 .. 2 5 .. 2 5 .. 2
N 1 N 1 N 1
H H H
pirrol 2-pirrolina pirrolidina
4 3 4 3 4 3
2
N N N
..
..
..
5 .. 2 5 .. 2 5 ..
H
O
.. 1 O
.. 1 O
.. 1
isoxazol 2-isoxazolina isoxazolidina
H H
4 4 4
5 3 5 3 5 3
6 2 6 .. 2 6 .. 2
N
.. 1 N 1 N 1
H H
piridina 1,4-dihidropiridina piperidina
(hexahidropiridina)
insaturación creciente
Hay ciertos heterociclos de cuatro miembros que también son importantes. Por 1063
ejemplo, las azetidinonas sustituidas son componentes de antibióticos como la pe- 24.1 NOMENCLATURA DE LOS
nicilina y la cefalosporina:
O
anillo de O anillo de
azetidinona azetidinona COH O
H COH
O O O O CH2OCCH3
N CH3 O N
C C
CH2 NH CH3 HOCCH(CH2)3 NH
S S
H H NH2 H H
penicilina G cefalosporina C
La reactividad del grupo carbonilo de la azetidinona, una amida cíclica de cuatro

miembros, tensionada (también llamada β-lactama), es la responsable de la activi-
dad biológica de estos antibióticos. Estos compuestos actúan como agentes acilan-
tes e impiden la síntesis de las paredes bacterianas.
PROBLEMA 24.1
Nombre los siguientes compuestos.
NH2
(a) (b) (c)
CH3 CH3
N S N
COCH2CH3
O
CH2CH3
CH3
(d) (e) N (f)

N
O N
CH2CH3
O
COH
CH3 H CH3
(g) CH3 N
(h) (i) (j)
O N O N
H OH
O
CH3 CNH2 N
(k) (l) (m) O

N
N S
CH3
PROBLEMA 24.2
Escriba las fórmulas estructurales de los siguientes compuestos.

(a) 4-etilindol (b) 6-aminoquinolina (c) 5-fenil-2-metiltiofeno
(d) 1,4-dimetilisoquinolina (e) 5-fenilisotiazol (f) 2,5-dimetilfurano
(g) 3-etilisoxazol (h) 5-cloropirimidina (i) 1,2-dihidropiridina
(j) 2,4-dimetiloxazol (k) 3-metiltetrahidrofurano
(l) 3,5-dimetilpirazol (m) ácido 3-etil-2-pirrolcarboxílico
1064 Tabla 24.1 Energías de resonancia de algunos compuestos cíclicos
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS (Obtenidas a partir de calores de combustión)
HETEROCÍCLICOS
Compuesto Energía de resonancia
benceno 36
tiofeno 29
pirazol 29
piridina 28
pirrol 22
imidazol 22
furano 16
ciclopentadieno 3
24.2 COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS

Los compuestos heterocíclicos aromáticos son semejantes al benceno en la medida
en que todos ellos demuestran tener, experimentalmente, una determinada “ener-
gía de resonancia”. En otras palabras, son más estables de lo que cabría esperar de
un compuesto similar con los dobles enlaces localizados. Las energías de resonan-
cia calculadas a partir de los calores de combustión de algunos heterociclos se indi-
can en la Tabla 24.1. A modo de comparación también se incluyen el benceno y el
ciclopentadieno.
Ninguno de los compuestos heterocíclicos aromáticos tiene mayor estabiliza-
ción por resonancia que el benceno. No obstante, todos los anillos heterocíclicos
de cinco miembros o eslabones, son mucho más estables que lo esperado para un
dieno cíclico, representado en la Tabla 24.1 por el ciclopentadieno. El tiofeno, el
pirazol, la piridina, el pirrol y el imidazol deberían tener la reactividad propia de
los compuestos aromáticos. En la Sección 24.5 se estudiarán las reacciones de sus-
titución electrófila aromática de algunos heterociclos y podrá comprobarse que
esta predicción es más o menos correcta.
En la Tabla 24.1 el furano aparece como el compuesto de menor estabilización
por resonancia de los heterociclos simples. La pérdida de aromaticidad no es un
factor muy importante en la reactividad del furano. En general, interviene en re-
acciones de adición antes que de sustitución con mucha mayor facilidad que los
otros compuestos heterocíclicos (p. 1073). El escaso carácter aromático del furano
también se manifiesta en la relativa facilidad con que actúa como dieno en algunas
reacciones de Diels-Alder. Es mucho menos reactivo que el ciclopentadieno que,
al ser un dieno cíclico, reacciona fácilmente con todo tipo de dienófilos (pp. 740 y
1022), pero es mucho más reactivo que el tiofeno o el pirrol. El furano reacciona
Guía de Estudio sólo con dienófilos muy reactivos, tales como el acetilenodicarboxilato de dimetilo
Esq. Concept. 24.1 (p. 747) y el bencino (p. 1020).
24.3 REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS COMO ÁCIDOS Y BASES

Una revisión de las fórmulas estructurales de los heterociclos aromáticos suscita
interesantes preguntas sobre su acidez y basicidad. Por ejemplo, el pirrol, en el que
los electrones no enlazantes sobre el nitrógeno forman parte del sexteto aromáti-
co, es muy poco básico. La protonación tiene lugar sobre uno de los átomos de car-
bono adyacentes al nitrógeno. Por otra parte, el hidrógeno unido al nitrógeno
puede arrancarse (como protón) con ion hidróxido, dando la base conjugada del
pirrol. Las sales que contienen el anión del pirrol se preparan fácilmente de esta
manera. Los valores de pKa para el pirrol y su ácido conjugado se pueden compa-
rar con los valores para el ion amonio y el amoníaco, tomados de la tabla de valores
de pKa de la contraportada de este libro:
1065
H base base 24.3 REACCIONES DE LOS
.. .. HETEROCICLOS COMO ÁCIDOS Y BASES
N+ H ácido N ácido N
..
–
H H
ácido conjugado pirrol base conjugada
del pirrol del pirrol
pKa –3,80 pKa ~15
base base –. .
+
NH4 NH3 NH2
..
..
ácido ácido
ion amonio, amoníaco ion amiduro,
ácido conjugado base conjugada
del amoníaco del amoníaco
pKa 9,4 pKa 36
El par de electrones no enlazantes sobre el nitrógeno del pirrol está mucho menos
disponible para la protonación que en el caso del amoníaco. El ácido conjugado
del pirrol es un ácido fuerte, cuyo pKa es –3,80. El pirrol mismo, con un pKa ~15,
es un ácido mucho más fuerte que el amoníaco. La base conjugada del pirrol con-
tinúa siendo una especie aromática aunque ahora hay un par de electrones no en-
lazantes adicional localizado en un orbital sp2 sobre el átomo de nitrógeno. En
cambio, la carga negativa del anión amiduro, NH2–, se encuentra en un orbital de
tipo sp3, menos electronegativo que un orbital sp2 (de hecho, en el ion amiduro hay
cuatro electrones no enlazantes en dos orbitales sp3). El resultado práctico es que
los electrones no enlazantes del anión del pirrol están menos disponibles para en-
lazarse con un ácido que los del anión amiduro (p. 69).
PROBLEMA 24.3
Escriba formas resonantes para el furano, tiofeno y pirrol. ¿Qué forma resonante
es la más importante en estos casos?
PROBLEMA 24.4
¿Por qué el pirrol se protona sobre el carbono vecino al nitrógeno antes que so-
bre el nitrógeno mismo?
Las reacciones ácido-base del imidazol son importantes en muchos sistemas

biológicos. El imidazol es una base más fuerte que el pirrol debido a que el segun-
do nitrógeno tiene un par de electrones no enlazantes que no forman parte del sex-
teto aromático. El imidazol también tiene un protón que puede perderse en
presencia de una base, por lo que puede considerarse un ácido. A continuación se
muestran las especies que aparecen en las reacciones de protonación y desproto-
nación del imidazol:
+
H
N
..
N
..
N base base
.. .. ..
N ácido N ácido N
..
–
H H
ácido conjugado imidazol base conjugada
del imidazol del imidazol
pKa 6,95 pKa 14,5
1066 El ácido conjugado del imidazol se estabiliza por deslocalización de la carga sobre
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS ambos átomos de nitrógeno, dando lugar a dos estructuras en resonancia equiva-
HETEROCÍCLICOS
lentes, de idéntica energía.
+
H H
N N
..
..
N N+
H H
formas resonantes del
ácido conjugado del imidazol
También es interesante comparar el carácter básico de la piridina y la pirimidi-

na, dos heterociclos de seis miembros. La piridina es una base débil pero es más
fuerte que el pirrol. El ácido conjugado tiene un pKa igual a 5,2. Los electrones no
enlazantes sobre el átomo de nitrógeno no forman parte del sexteto aromático
pero se encuentran sobre un nitrógeno con hibridación sp2. Se postula que los elec-
trones están en un orbital de este tipo y no en un orbital sp3 como en el caso del
amoníaco. Por lo tanto se mantienen más cerca del núcleo del átomo de nitrógeno
de lo que ocurre en las aminas normales por el mayor carácter s del orbital.
La introducción de un segundo átomo de nitrógeno en el anillo de piridina re-
baja aún más la basicidad de la molécula. El ácido conjugado de la pirimidina tiene
un valor de pKa igual a 1,3. El nitrógeno es más electronegativo que el carbono y
el efecto inductivo del segundo átomo de nitrógeno hace que los electrones del pri-
mer nitrógeno estén menos disponibles para la protonación.
La piridina es el heterociclo que más se parece al benceno en estructura y esta-
bilidad. Las reacciones de sustitución electrófila de la piridina se tratan en la Sec-
ción 24.5B, donde se realiza una comparación más exhaustiva de los dos
compuestos aromáticos.
PROBLEMA 24.5
Analice la tendencia observada en los valores experimentales de pKa (en agua a

temperatura ambiente), que corresponden a los ácidos conjugados de los com-
puestos que se muestran, para cada una de las siguientes series de bases.
NO2
(a)
N N CH3 N
piridina 2-metilpiridina 3-nitropiridina
pKa 5,2 pKa 6,0 pKa 0,8
CH3
N N N
(b)
N N N COCH3
O
pirimidina 4-metilpirimidina 2-pirimidinacarboxilato
pKa 1,3 pKa 2,0 de metilo
pKa –0,68
C N
C N
(c)
N C N N N
2-cianopiridina 3-cianopiridina 4-cianopiridina
pKa –0,3 pKa 1,5 p Ka 1,9
24.4 SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR REACCIÓN DE NUCLEÓFILOS CON 1067
COMPUESTOS CARBONÍLICOS 24.4 SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR
REACCIÓN DE NUCLEÓFILOS CON
COMPUESTOS CARBONÍLICOS
A. Heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo
La ciclación de un compuesto carbonílico utilizando un reactivo nucleófilo que in-
troduce el heteroátomo o heteroátomos deseados es un método general de síntesis
de compuestos heterocíclicos. La preparación del 2-fenil-5-metilpirrol a partir de
1-fenil-1,4-pentanodiona y amoníaco, es un ejemplo de este tipo de síntesis.
O O
CCH2CH2CCH3 + NH3 + 2 H2O
etanol N CH3
∆
H
1-fenil-1,4-pentanodiona amoníaco 2-fenil-5-metilpirrol
70%
Se cree que la reacción que transcurre a través de un aminocetal intermedio,

resultante del ataque nucleófilo del amoníaco sobre un grupo carbonilo. El inter-
medio experimenta luego una ciclación dando un anillo estable de cinco eslabones
que a continuación pierde una molécula de agua. Los últimos estadios del meca-
nismo consisten en unas reacciones de protonación y eliminación:
Formación de un heterociclo a partir de un compuesto 1,4-dicarbonílico
+
O O
..
..
..
..
H B
O O
..
..
..
..
C C
C6H5 CH2 C6H5 CH2
C6H5CCH2CH2CCH3 H
B
..
..
+
H N CH2
H
N CH2
.. C .. C ..
H
H N H H CH O – H B+ H CH O
..
..
3 .. 3 ..
H
ataque nucleófilo etapas de desprotonación aminocetal que experimenta
sobre el grupo carbonilo y protonación la ciclación y protonación
H
+
B H O
..
+
..
B H H B
..
H H H +
.. O .. ..
H O
..
H O H H O O H
..
..
..
..
..
.. .. +
C6H5 N CH3 C6H5 N CH3 C6H5 N CH3
+ H
H B H H H
B
..
producto después de la eliminación de agua etapas de desprotonación

segunda deshidratación y protonación
En éste, como en otros mecanismos de este capítulo donde hay protonación y des-
protonación de la misma especie, las dos etapas consecutivas se resumen en una
única estructura.
1068 Si la 1-fenil-1,4-pentanodiona se calienta con sulfuro de fósforo(V), de fórmula
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS molecular P4S10, se forma el 2-fenil-5-metiltiofeno:
HETEROCÍCLICOS
O O
CCH2CH2CCH3 + P4S10 CH3 + H3PO4
∆ S
1-fenil-1,4-pentanodiona sulfuro 2-fenil-5-metiltiofeno ácido

de fósforo(V) ~65% fósforico
La estructura del sulfuro de fósforo(V) es demasiado compleja para poder dibujar

un mecanismo simple, pero el reactivo actúa reemplazando los grupos carbonilo
por tiocarbonilos, empezando probablemente por carbonilo alifático. El fósforo,
que es pentavalente en el sulfuro, se convierte en ácido fosfórico. La reacción de
ciclación puede representarse por un ataque del átomo de azufre nucleófilo sobre
el otro grupo carbonilo de la molécula:
Formación de un heterociclo a partir de un tioenol

+
O H B +
..
..
H B
C ..
C6H5 CH2 H O
..
..
.. CH3
S
..
CH C6H5
H C S +
H B
..
CH3
un tioenol, obtenido por desprotonación
sustitución del átomo de oxígeno y protonación
del grupo carbonilo por azufre
ataque nucleófilo al grupo
carbonilo y protonación
H
+ H
O B
..
..
.. H B H
+
..
H O
H
.. CH3 .. CH3
C6H5 S. . C6H5 S
.. +
H B
eliminación de agua
En una reacción análoga, la 1-fenil-1,4-pentanodiona cicla a 2-fenil-5-metilfu-

rano cuando se calienta en presencia de ácido. Si no hay un nucleófilo presente que
pueda proporcionar otro heteroátomo distinto del oxígeno se forma el anillo de fu-
rano:
O O
CCH2CH2CCH3 CH3 + H2O
HCl (conc.) O
∆
1-fenil-1,4-pentanodiona 2-fenil-5-metilfurano
En este caso, la forma enólica de una de las cetonas actúa como nucleófilo para 1069
formar un hemicetal cíclico, que deshidrata posteriormente. 24.4 SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR
La fuerza impulsora o “fuerza motriz” de todas estas reacciones es la formación COMPUESTOS CARBONÍLICOS
de un anillo aromático de cinco miembros. El tiofeno y el pirrol no experimentan
reacciones de apertura del anillo. El furano, en cambio, puede verse como un he-
miacetal cíclico que se ha deshidratado y por tanto puede volver a hidrolizarse a
compuesto dicarbonílico cuando se calienta con ácido diluido:
O O
+ H2O CH3CCH2CH2CCH3
H2SO4
CH3 CH3 ácido acético
O
∆
2,5-dimetilfurano 2,5-hexanodiona
PROBLEMA 24.6
O O O O
P4S10 HCl
(a) CH3CCH2CH2CCH3 (b) HCCH2CH2CH
∆
O O O O
P4Se10 CH3NH2
(c) CH3CCH2CH2CCH3 (d) CH3CCH2CH2CCH3 ∆
∆
(Sugerencia: ¿dónde está situado el selenio en la Tabla Periódica?)
B. Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos

Los reactivos con dos heteroátomos adyacentes, como la hidrazina (o hidracina) y
la hidroxilamina, reaccionan con compuestos 1,3-dicarbonílicos dando pirazoles e
isoxazoles. Por ejemplo, la 2,4-pentanodiona reacciona con hidrazina obteniéndose
3,5-dimetilpirazol y con hidroxilamina dando 3,5-dimetilisoxazol.
CH3
O O
+ – NaOH
CH3CCH2CCH3 + H2NNH3 HSO4 N + 2 H2O
H2O CH3
15°C
N
H
2,4-pentanodiona sulfato de hidrazina 3,5-dimetilpirazol
~80%
CH3
O O
+ – K2CO3
CH3CCH2CCH3 + HONH3 HSO4 N + 2 H2O
H2O CH3
O
∆
2,4-pentanodiona sulfato de hidroxilamina 3,5-dimetilisoxazol
84 %
Tanto la hidrazina como la hidroxilamina son reactivos básicos que se conservan y

manipulan mejor en forma de sales. En presencia de bases como iones hidróxido
o carbonato se generan nucleófilos libres que reaccionan con los compuestos car-
bonílicos. Por ejemplo, la 2,4-pentanodiona reacciona con hidroxilamina dando
una oxima (p. 555), que cicla. El intermedio resultante se deshidrata con facilidad
y se obtiene el anillo aromático.
1070
PROBLEMA 24.7
HETEROCÍCLICOS
Escriba los mecanismos de formación del 3,5-dimetilpirazol y del 3,5-dimetili-
soxazol a partir de la 2,4-pentanodiona.
Los imidazoles se sintetizan a partir de dos compuestos carbonílicos que se

unen por átomos de nitrógeno procedentes del amoníaco. Por ejemplo, cuando
una mezcla de 1,2-difenil-1,2-etanodiona (también llamado bencilo) y benzaldehí-
do se calienta con un exceso de acetato de amonio en ácido acético glacial se ob-
tiene 2,4,5-trifenilimidazol:
O O O
C + N
+ CH + CH3CO – NH4
ácido acético
C
O ∆ N
H
1,2-difenil-1,2- benzaldehído acetato 2,4,5-trifenilimidazol

etanodiona de amonio 90%
(bencilo)
Los tres átomos de carbono del anillo de imidazol provienen de los átomos de car-
bono del grupo carbonilo de los reactivos orgánicos; los átomos de nitrógeno pro-
ceden del amoníaco, en equilibrio con el ion amonio del acetato de amonio (se
trata de una sal del ácido acético, que es un ácido débil).
PROBLEMA 24.8
¿Cuál será el producto mayoritario de las siguientes reacciones?
O O
HONH3+ Cl–, NaOH
(a) CCH2C
∆
O
O O O
CH3CO– +NH4
(b) C C + CH3CHCH
ácido acético
CH3 ∆
O S
(c) HCCH2Br + C NH2
NH
etanol
∆
O O
(d) CCH2CCH3 + NHNH2
∆
(Sugerencia: ¿qué grupo carbonilo es más propenso a sufrir el primer ataque

nucleófilo?)
O O +
H2NNH3 HSO4–, NaOH
(e) CCH2CCH3
∆
1071
PROBLEMA 24.9
24.4 SÍNTESIS DE HETEROCICLOS POR
La penicilina y la cefalosporina son antibióticos importantes que poseen anillos COMPUESTOS CARBONÍLICOS
que contienen azufre. Los químicos que trabajan en el desarrollo de antibióticos
más eficaces, con menores efectos secundarios, y de nuevos antibióticos que evi-
ten la capacidad de los microorganismos para desarrollar mecanismos de resis-
tencia, necesitan disponer de reacciones de síntesis de heterociclos sulfurados. A
continuación se muestra una secuencia encaminada a crear heterociclos de azu-
fre similares a los de las penicilinas. Proponga fórmulas estructurales para los
reactivos o productos designados por letras.
H Br H Br Br
A B
(a) HO OMs H
OH OMs
S
H Br H H
C O D O
(b) HO
OH OH OMS
H
Na2S F
E TsO
acetonitrilo
S
(c) Escriba un mecanismo que explique la formación de E a partir del oxirano
mesilado y sulfuro de sodio.
C. Heterociclos de seis miembros

De entre los heterociclos de seis miembros, la piridina y algunas piridinas sustitui-
das sencillas pueden obtenerse de fuentes naturales. En cambio, se ha dedicado un
gran esfuerzo, a la síntesis de pirimidinas debido a su importancia como medica-
mentos y por formar parte de las bases presentes en los ácidos nucleicos. La
síntesis de barbituratos a partir de derivados de malonato de dietilo y urea (p. 704)
es una aplicación de un método general de crear el anillo de pirimidina: la conden-
sación de un compuesto 1,3-dicarbonílico con un reactivo relacionado estructural-
mente con la urea. Los productos formados dependen de los sustituyentes de cada
fragmento. A continuación se presentan dos ejemplos:
CH3 CH3
O O O +
H2SO4 NH – BaCO3 N
CH3CCH2CCH3 + H2NCNH2 HSO4 + BaSO4
etanol
CH3 N OH CH3 N OH
2,4-pentanodiona urea 2-hidroxi-4,6-
dimetilpirimidina
OH
O O S
K2CO3 N
CH3CCH2COCH2CH3 + H2NCNH2
H2O
∆ CH3 N SH
acetoacetato de etilo tiourea 4-hidroxi-2-mercapto-
6-metilpirimidina
95%
En la 2,4-pentanodiona los grupos carbonilo no tienen, como es obvio, grupos

salientes unidos a ellos. La reacción con urea pasa por la condensación de los gru-
pos amino de la urea con los grupos carbonilo; la tautomerización lleva luego a un
sistema aromático.
Formación de una pirimidina a partir de un compuesto 1,3-dicarbonílico y urea
..
+ +
H B B H H
.. ..
–
O O O O O O
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
CH3CCH2CCH3 CH3 C CH2CCH3 CH3 C CH2CCH3
+ .. ..
.. .. H N CNH2 H N
.. CNH2
H N CNH2
B H O
..
O
..
..
..
..
H O
..
..
ataque nucleófilo sobre etapas de desprotonación protonación
el grupo carbonilo y protonación
H H
O O
..
..
H .. H
..
..
CH3 CH3 O+ O
..
..
CH 3 CH2CCH3
C CH3 C CH2CCH3
N
..
N
..
.. ..
N NH2 B
..
.. H N
.. CNH2
C
OH O
..
..
..
..
O
..
..
ciclación seguida de pérdida de agua
pérdida de agua
y tautomerización
Cuando un carbonilo o ambos son en realidad carboxilos, como en el caso del

malonato de dietilo o el acetoacetato de etilo, un alcóxido actúa como grupo sa-
liente y la reacción de condensación sigue entonces un camino diferente. El carbo-
nilo del éster se incorpora a la pirimidina; de hecho, los átomos de carbono que
formaban parte de los grupos carbonilo del éster y la urea (o tiourea) aparecen en-
Guía de Estudio lazados a sustituyentes hidroxilo (o tiol) en el anillo aromático del producto, des-
Esq. concept. 24.2 pués de la tautomerización.
PROBLEMA 24.10
O O O
(a) CH3CCH2COCH2CH3 + H2NCNH2
HCl
etanol
O O O
(b) CH3CCH2CCH3 + CH3ONHCNH2
HCl
etanol
O O O
(c) CCH2CCH3 + H2NCNH2
HCl
etanol
1072
24.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 1073
24.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN
A. Sustitución electrófila aromática. Reacciones de los heterociclos de cinco COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
miembros
Los anillos heteroaromáticos de cinco eslabones son más reactivos frente a elec-
trófilos que el benceno. La reactividad del anillo en estos compuestos recuerda a
la del fenol por la facilidad con la que tienen lugar las sustituciones. Por ejemplo,
el tiofeno reacciona con bromo dando una mezcla de bromotiofenos:
+ Br2 + + HBr
tetracloruro de Br Br Br
S carbono S S
tiofeno 0 °C 2-bromotiofeno 2,5-dibromotiofeno
Por otra parte, el furano reacciona con bromo a través de una adición 1,4, lo
que vuelve a poner de manifiesto la poca aromaticidad de este heterociclo. Cuan-
do la reacción se efectúa en metanol, el producto obtenido deriva de la solvólisis
del dibromuro intermedio:
Na2CO3 H H CH3OH H H
+ Br2
benceno Br Br CH3O OCH3
O metanol O O
furano – 5 °C adición 1,4 2,5-dimetoxi-2,5-
de bromo al furano dihidrofurano
75%
Los heterociclos aromáticos de cinco miembros también pueden experimentar

reacciones de nitración. No obstante, dado que la mezcla de ácido nítrico y ácido
sulfúrico usada para la nitración del benceno (p. 851) destruye los heterociclos, se
usa un agente nitrante más suave, que se prepara disolviendo ácido nítrico en anhí-
drido acético. El anhídrido acético actúa como agente deshidratante y crea cationes
nitroílo (iones nitronio) a partir del ácido nítrico. La sustitución en el tiofeno tiene
lugar preferentemente en uno de los carbonos vecinos al heteroátomo:
+ HNO3 + H2O
anhídrido NO2
S acético S
furano 2-nitrotiofeno
70%
La regioselectividad observada en las reacciones de sustitución de estos hete-

rociclos se puede racionalizar con argumentos parecidos a los que se usaban para
explicar los efectos directores de los sustituyentes en el benceno (p. 858). Basta
comparar las formas resonantes de los intermedios que resultan del ataque del ca-
tión nitroílo al carbono 2 y al carbono 3 del anillo del tiofeno.
Regioselectividad de la sustitución electrófila en el tiofeno

+
O
..
..
+ H H H
..
N .. ..
NO2 + NO2 NO2
S O S S S
..
..
.. .. .. .. +
formas resonantes del intermedio formado
por el ataque del ion nitronio al carbono 2
1074
H H
O
..
..
HETEROCÍCLICOS NO2 NO2
+
..
N .. +
S O S S. . +
..
..
.. ..

por el ataque del ion nitronio al carbono 3
El carbocatión formado cuando el ion nitronio ataca al carbono 2 del tiofeno es

más estable que el otro porque es posible una mayor deslocalización de la carga.
La reacción transcurre, pues, a través de dicho intermedio, al que corresponde un
estado de transición de menor energía. El carbocatión intermedio pierde un pro-
tón con facilidad y el producto adquiere de nuevo la estabilidad de un anillo aro-
mático.
Las reacciones de acilación de Friedel-Crafts son otro tipo de reacciones de
sustitución aromática (p. 869) que pueden experimentar los heterociclos de cinco
miembros. El tiofeno, por ejemplo, reacciona con cloruro de benzoílo en presencia
de cloruro de aluminio dando fenil 2-tienil cetona:
O
+ CCl + HCl
AlCl3 C
S disulfuro S
de carbono O
25 °C
tiofeno cloruro de benzoílo 2-benzoiltiofeno
(fenil 2-tienil cetona)
90%
Los heterociclos aromáticos sustituidos dan las reacciones típicas de los grupos
funcionales que están presentes. Por ejemplo, un hidrógeno del grupo metilo del
3-metiltiofeno se sustituye por bromo cuando reacciona con N-bromosuccinimida,
en una típica reacción de sustitución radicalaria (pp. 902 y 903):
CH3 O CH2Br O
+ N Br + NH
S benceno S
O ∆ O
3-metiltiofeno N-bromosuccinimida 3-(bromometil)tiofeno succinimida
75%
Las reacciones que se acaban de indicar demuestran que los heterociclos aro-
máticos de cinco miembros se comportan de forma muy parecida al benceno y sus
derivados, en las reacciones de sustitución electrófila. Estas sustituciones tienen
lugar preferentemente sobre el carbono 2. La presencia de un hetereoátomo hace
al compuesto heterocíclico más reactivo que el benceno, por lo que algunas con-
diciones de reacción deben ser modificadas. Los sustituyentes sobre el anillo he-
terocíclico reaccionan de la forma esperada.
1075
PROBLEMA 24.11
24.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN
Escriba las fórmulas estructurales de todos los intermedios y productos designa-
dos mediante letras en las siguientes ecuaciones:
O
(a) + CH3CH2CCl A
(CH3CH2)2O · BF3
S
(b) + HNO3 B
anhídrido
N acético
CH3
Mg CO2 H3O+
(c) C D E
Br éter
S dietílico
CH3
(d) + HNO3 F
COH anhídrido
S acético
O
– 5 °C
O
(e) + (CH3CH2C)2O G
CH3 CH3 (CH3CH2)2O · BF3
O
CH3
– +
(f) + Cl N N SO3H H
CH3 CH3
N
H
NO2 O
(g) + (CH3C)2O I
(CH3CH2)2O · BF3
N 100 °C
CH3
O
KOH CH3I
(h) J K (i) + O L
AlCl3
N S nitrobenceno
O 0 °C
H O
NaNH2 CH3CH2OCOCH2CH3 H3O+
(j) M N O
CCH3 NH3(líq)
S
O
N
(k) + HNO3 P+Q
CH3 H2SO4
N ∆
H
PROBLEMA 24.12
Cuando el 2-acetil-1-metilpirrol se trata con ácido nítrico en anhídrido acético a

0 °C se forman dos productos de nitración. Prediga sus estructuras en base a ra-
zonamientos sobre las estabilidades relativas de los intermedios formados. Indi-
que cuál será el isómero mayoritario.
B. Reacciones de sustitución aromática en la piridina

A diferencia de los heterociclos de cinco miembros, que son mucho más reactivos
frente a los electrófilos que el benceno, la piridina es mucho menos reactiva que el
1076 benceno. La presencia en el anillo hexagonal de un átomo de nitrógeno (más elec-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS tronegativo) en lugar de un átomo de carbono disminuye la disponibilidad electró-
HETEROCÍCLICOS
nica y hace más difícil el ataque de un electrófilo. En efecto, las condiciones
necesarias para conseguir la sustitución sobre el anillo piridínico normalmente son
más drásticas que las que se requieren para una sustitución en el nitrobenceno. Un
ejemplo puede ser la nitración de la piridina, que tiene lugar a 330 °C.
NO2
KNO3
+ HNO3
330 °C
N N
piridina 3-nitropiridina
15%
Incluso a esta temperatura sólo se nitra una pequeña parte de las moléculas de pi-
ridina.
La sustitución tiene lugar preferentemente sobre el carbono 3 del anillo de pi-
ridina. El átomo de nitrógeno del anillo desactiva con más intensidad las posicio-
nes orto y para respecto a él que la posición meta. En este aspecto, el efecto es
similar al de un grupo nitro en el benceno. Parte de este efecto reside en que la pi-
ridina se protona o coordina con los ácidos de Lewis imprescindibles en muchas de
las reacciones de sustitución. Por ejemplo, en la reacción de nitración, la especie
que sufre la sustitución es el ion piridinio y no la propia piridina.
+ HNO3
N N + NO3 –
H
piridina ácido nítrico nitrato de piridinio
Las estructuras en resonancia de los intermedios que se forman cuando un elec-

trófilo ataca al carbono 2 o al carbono 3 del anillo de piridina se muestran a conti-
nuación:
Regioselectividad en la sustitución electrófila de la piridina
O
..
..
+ +
N+ H H H
+
N O N NO2 N NO2 N NO2
..
..
.. .. .. ..
por ataque electrófilo al carbono 2
+
O H H H
..
..
+
N NO2 +
NO2 NO2
+
N O N N N
..
..
.. .. .. ..
por ataque electrófilo al carbono 3
Al comparar las formas resonantes se observa que el intermedio formado por ata-
que electrófilo sobre el carbono 3 es más estable. La deslocalización de la carga po-
sitiva en el intermedio que proviene del ataque en el carbono 2 coloca la carga
sobre el átomo de nitrógeno que, de hecho, ya soporta una carga positiva debido 1077
a la protonación previa o a la coordinación con un ácido de Lewis. Por otro lado, 24.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN
la forma resonante con la carga positiva sobre el nitrógeno no es demasiado esta-
ble dado que este elemento es más electronegativo que el carbono y presenta en
este caso sólo un sexteto de electrones. La deslocalización de carga en el interme-
dio derivado del ataque sobre el carbono 3 no implica ninguna forma resonante de
tan alta energía.
Aunque la propia piridina es resistente al ataque electrófilo, las piridinas con
grupos donadores de electrones reaccionan más fácilmente. El grupo amino es
particularmente efectivo en la activación del anillo frente a la sustitución. La
2-aminopiridina, que se prepara fácilmente a partir de piridina (p. 1077), se broma
en condiciones suaves:
Br Br Br
Br2
+
ácido + +
N NH2 acético N NH3 Br – N NH3 Br –
2-aminopiridina producto mayoritario producto minoritario
NaOH
Br Br NO2 Br NH2
HNO3 Fe, HCl NaOH
H2SO4 etanol
N NH2 0 °C N NH2 N NH2
2-amino-5- 2-amino-5-bromo- 2,3-diamino-5-bromopiridina
bromopiridina 3-nitropiridina ~70%
~80%
El segundo sustituyente (el átomo de bromo) ocupa la posición para respecto al
grupo activador y meta respecto al átomo de nitrógeno desactivante del anillo. La
reacción de sustitución posterior también transcurre sin dificultad. (Compare las
condiciones de reacción en este caso con las de nitración de la piridina, p. 1076.) Por
otro lado, en el esquema anterior se pone también de manifiesto que los sustituyen-
tes de la piridina pueden transformarse en otros grupos funcionales a través de re-
acciones similares a las utilizadas con derivados bencénicos; por ejemplo, el
nitroderivado se reduce a amina por acción de un metal y ácido clorhídrico (p. 974).
PROBLEMA 24.13
Escriba las fórmulas estructurales de los productos A-E:

CH3
KNO3 Br2 (2 equiv.)
(a) A (b) B
H2SO4 etanol
CH3 N CH3 100 °C H2N N CH3
NO2 O
COH OCH3
H2 SOCl2
(c) C (d) D E
catalizador AlCl3
N CH3 N
Los derivados de la piridina difieren notablemente de la mayor parte de deri-

vados bencénicos en la facilidad con que experimentan reacciones de sustitución
nucleófila aromática. Las piridinas con un halógeno en las posiciones 2 ó 4 presen-
tan el tipo de reactividad descrita para los 2,4-dinitrohalobencenos (pp. 1026-
1029). Por ejemplo, la 2-bromopiridina reacciona con anilina dando 2-(N-fenilami-
no)piridina:
1078
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS Na2CO3
HETEROCÍCLICOS + NH2
∆
N Br 1,5 h N NH
2-bromopiridina anilina 2-(N-fenilamino)piridina
PROBLEMA 24.14
Proponga un mecanismo detallado para la reacción de la 2-bromopiridina con

anilina.
La propia piridina es susceptible de ataque nucleófilo. El caso más útil de este

tipo de reacción es la formación de 2-aminopiridina por tratamiento de la piridina
con amiduro de sodio:
H2O
+ NaNH2 + H2
tolueno
N ∆ N NH2
piridina amiduro 2-aminopiridina hidrógeno
de sodio ~70%
La reacción se inicia con un ataque del anión amiduro sobre el carbono 2 del anillo,
seguida de pérdida de un ion hidruro que desprotona el grupo amino. El producto,
la 2-aminopiridina, se forma al añadir agua a la mezcla de reacción:
Sustitución nucleófila en la piridina
–
..
H H
..
N
..
H N
..
N
..
– NH
.. 2 – NH
.. 2
NH2
..
ataque nucleófilo estabilización del anión por

al anillo deslocalización de la carga
H
.. .. H ..
N
..
N
..
N N
..
NH
..
– NH
.. 2
–
H
H – H H
..
pérdida de ion hidruro desprotonación de la amina

(aromatización) por el ion hidruro
..
–
OH
..
..
..
O ..
H H
..
N
..
NH
..
N
..
NH
.. 2
–
protonación del ion amiduro por el
agua añadida al final
Tal y como se ha comentado antes, las aminopiridinas así preparadas son reactivos 1079
valiosos en la síntesis de piridinas más sustituidas. 24.5 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN
La reactividad de la piridina en las sustituciones aromáticas electrófila y
nucleófila descritas en las páginas anteriores era previsible, dadas sus característi-
cas electrónicas. Como se podía esperar, en efecto, la sustitución electrófila ocurre
fundamentalmente sobre el carbono 3 y la sustitución nucleófila sobre el carbono
2. Se ha apuntado también que muchas reacciones de los sustituyentes del anillo Guía de Estudio
piridínico se parecen a las de esos mismos sustituyentes en el benceno. Esq. Concept. 24.3
PROBLEMA 24.15
La piridina reacciona con el fenil-litio dando 2-fenilpiridina e hidruro de litio en

una reacción análoga a la de la piridina con ion amiduro.
+ Li + LiH
tolueno
N 110 °C N
Sugiera un mecanismo para esta reacción. ¿Cómo se inicia?¿Cuál es el grupo sa-

liente? ¿Por qué este grupo saliente es adecuado en esta reacción y en la del ami-
duro con piridina?
C. Oxidación de una cadena lateral alquílica de la piridina

La piridina es muy resistente a la oxidación, lo que la diferencia de los heterociclos
aromáticos de cinco miembros que son destruidos por los oxidantes fuertes. Por
ejemplo, el clorocromato de piridinio, un complejo de trióxido de cromo y ácido
clorhídrico con piridina, se usa como agente oxidante de alcoholes sensibles al me-
dio ácido o para oxidar un alcohol primario a aldehído (p. 492). La facilidad de oxi-
dación de un anillo aromático se relaciona con la densidad electrónica del anillo.
Este mismo factor influye también en la facilidad con la que tienen lugar las susti-
tuciones electrófilas aromáticas. Así pues, los heterociclos aromáticos de cinco
miembros que dan sustitución rápidamente son también fáciles de oxidar. La piri-
dina no se sustituye con facilidad y también resiste a la oxidación.
Las metilpiridinas, por ejemplo, se oxidan con permanganato de potasio calien-
te dando el ácido carboxílico correspondiente (p. 1033). Un ejemplo de esta reac-
ción es la conversión de la 4-metilpiridina en el ácido 4-piridinacarboxílico:
O O O
– +
CH3 CO K COH CNHNH2
HCl
KMnO4 hasta pH 3,6
H2O
N ∆ N N N
4-metilpiridina 4-piridinacarboxilato ácido 4-piridinacarboxílico hidrazida del ácido
de potasio ácido isonicotínico isonicotínico
76% (isoniacida)
fármaco usado en el
tratamiento de la tuberculosis
El ácido 4-piridinacarboxílico, también llamado ácido isonicotínico, tiene una apli-

cación médica: su hidrazida se usa en el tratamiento de la tuberculosis.
1080
PROBLEMA 24.16
HETEROCÍCLICOS
Escriba las fórmulas estructurales de los compuestos representados por letras en
las siguientes ecuaciones.
O
NH3
(a) A (b) + CCl B
H2O piridina
N Br ∆ N NH2
O
CNH2
NaNO2, HI Br2, NaOH
(c) C (d) D
H2O
N NH2 0 °C N
O
CCH3
NaNH2 H2NNH2, KOH
(e) E (f) F
tolueno "trietilenglicol"
N CH3 ∆ N ∆
OH
NaNO2, HCl (dil)

(g) G H
0 °C base
N NH2
24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y PIRIDINAS DE IMPORTANCIA BIOLÓGICA
A. Pirimidinas y purinas
La química de las pirimidinas y las purinas es de gran interés porque estos hetero-
ciclos se encuentran en los ácidos desoxirribonucleicos (ADN; en inglés DNA) y
ribonucleicos (ARN; en inglés RNA), las complejas moléculas que transmiten la
información genética e intervienen en la síntesis de las proteínas en las células. Las
estructuras y las propiedades químicas de algunas pirimidinas y purinas determi-
nan qué interacciones son posibles entre las diferentes cadenas de ADN y entre las
moléculas de ADN y ARN. Se considera que dichas interacciones son las máximas
responsables del almacenamiento y transmisión de la información genética de las
células. La forma en que estos heterociclos determinan la estructura y la función
del ADN y del ARN será tratada con mayor detalle en la próxima sección.
Las bases pirimidínicas y púricas que se encuentran en el ADN y ARN son las
que se muestran a continuación:
O O NH2
4 3 4 3 4 3
H CH3 5 H
5 N N 5 N
2 2 2
6 6 6
N1 O N1 O N1 O
H H H
uracilo timina citosina
se encuentra en el ARN se encuentra en el ADN se encuentra tanto en el
ARN como en el ADN
bases pirimidínicas
1081
O NH2
7 7 24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y
6 1 6
N 5 H N 5 1 PIRIDINAS DE IMPORTANCIA
N N BIOLÓGICA
8 2 8 2
9 N 4 N NH2 9 N 4 N
3 3
H H
guanina adenina
se encuentra tanto en el se encuentra tanto en el
ARN como en el ADN ARN como en el ADN
bases púricas
Un examen de las estructuras de las purinas revela que contienen un anillo de imi-
dazol fusionado con un anillo de pirimidina. El sistema de numeración que se
muestra es el usado comúnmente para estos compuestos en los sistemas biológicos.
Las formas tautómeras de las bases antes representadas son las mayoritarias en
agua a pH 7, las condiciones en las que se encuentran dichas bases en los ácidos
nucleicos. La tautomería es importante en este caso porque la localización exacta
de los átomos de hidrógeno sobre oxígenos y nitrógenos determina la forma en
que las bases interaccionan entre sí por puentes de hidrógeno (p. 1086).
Algunas otras purinas, cuyas estructuras se muestran a continuación, se en-
cuentran en la Naturaleza e incluyen la xantina, la hipoxantina y el ácido úrico. La
cafeína, que se encuentra en el café, el té, las nueces de cola, etc., la teobromina
del cacao y la teofilina, que se encuentra en el té, son xantinas metiladas:
O O H O
N H N H N H
N N N
O
N N N N O N N O
H H H H H
hipoxantina xantina ácido úrico
CH3 O CH3 O H O
N CH3 N H N CH3
N N N
N N O N N O N N O
CH3 CH3 CH3
cafeína teobromina teofilina
se encuentra en el té, alcaloide principal de la está presente en
el café, las hojas de yerba mate, semilla de cacao; se encuentra pequeñas cantidades
la pasta de guaraná y también en el té y en las en el té
las nueces de cola nueces de cola
La cafeína es un poderoso estimulante del sistema nervioso central. La teofilina es

un estimulante más suave y también un relajante muscular. La teobromina no pre-
senta mucha actividad como estimulante. La hipoxantina, la xantina y el ácido úri-
co son productos del metabolismo de las bases púricas adenina y guanina. La gota
es una enfermedad que deriva de un fallo en el metabolismo y la excreción del áci-
do úrico.
Las bases púricas y pirimidínicas ocupan un lugar importante en los procesos
metabólicos de las células ya que intervienen en la regulación de la síntesis de
proteínas. Su importancia ha hecho que los químicos diseñen medicamentos que
incorporan sus sistemas cíclicos y mimetizan sus estructuras. Se espera que tales
1082 compuestos interrumpan los procesos metabólicos en las células cancerosas. Se
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS han sintetizado y probado muchos compuestos de este tipo. Dos de ellos se usan
HETEROCÍCLICOS
en el tratamiento del cáncer, el 5-fluorouracilo y la 6-mercaptopurina:
O SH
F H N
N N
N O N N
H H
5-fluorouracilo 6-mercaptopurina
El 5-fluorouracilo fue diseñado por su similitud estructural con la timina. Interac-

ciona con enzimas que intervienen en la síntesis de ARN y ADN y evita que ten-
gan lugar los procesos metabólicos normales. La 6-mercaptopurina se parece en su
estructura a la adenina, excepto en que un átomo de azufre ocupa el lugar de un
NH del grupo amino. Este compuesto también actúa en las células bloqueando la
síntesis de ácidos nucleicos. Las células cancerosas crecen de forma descontrolada
en comparación con las células normales y, por tanto, se confía en que dichas cé-
lulas sean más vulnerables que las células normales a los compuestos antitumora-
les que interrumpen los procesos metabólicos. En principio, aunque esto es cierto,
todos los medicamentos que se usan en el tratamiento del cáncer son también ex-
tremadamente tóxicos para las células normales del cuerpo.
El papel que las bases púricas y pirimidínicas juegan en los sistemas biológicos
confiere importancia al estudio de su reactividad química. La química de las piri-
midinas se parece a la de las piridinas pero el segundo nitrógeno del anillo aromá-
tico hace a las primeras aún más resistentes a los ataques electrófilos. Por ejemplo,
la nitración del anillo de una pirimidina sólo ocurre cuando hay dos sustituyentes
activantes en el anillo. Como se indica a continuación, el uracilo, una de cuyas for-
mas tautómeras es la 2,4-dihidroxipirimidina, se puede nitrar:
O OH OH O
H O2N O2N H
N N HNO3 N N
50-60 °C
N O N OH N OH N O
H H
uracilo en la uracilo en la 2,4-dihidroxi-5-nitropirimidina
forma ceto forma enol 5-nitrouracilo
99%
Debe destacarse que el electrófilo ataca a la posición 5 de la pirimidina en dicha

reacción de sustitución. Los argumentos presentados en el estudio de las reaccio-
nes de sustitución de la piridina pueden usarse, en principio, para justificar que el
intermedio más estable proviene del ataque sobre la posición que está en meta res-
pecto a los dos átomos de nitrógeno del anillo y en orto y para respecto a los grupos
hidroxilos (p. 1077).
Las aminopirimidinas y las aminopurinas reaccionan con ácido nitroso diluido,
obteniéndose los compuestos hidroxílicos correspondientes (p. 1016). Se cree que
esta reacción es la responsable del daño que ocasiona el ácido nitroso (y por tanto
los nitritos) al ADN, dando lugar a mutaciones en organismos tales como la leva-
dura. Por ejemplo, la citosina se convierte en uracilo por acción del ácido nitroso,
como se ilustra en la conversión del nucleósido citidina en uridina:
NH2 OH O
H
N N N
O N O N O N
HOCH2 HOCH2 HOCH2
O NaNO2 O O
H H ácido acético H H H H
H H acetato de sodio H H H H
0 °C
HO OH HO OH HO OH
citidina uridina
La citidina y la uridina son ribonucleósidos, pero en las aminopirimidinas y purinas

presentes en los ácidos desoxirribonucleicos tienen lugar reacciones similares. En
los procesos implicados en la transmisión genética, la citosina se aparea con la gua-
nina por interacciones muy precisas (mediante enlaces por puentes de hidrógeno,
también llamados enlaces de hidrógeno). De forma similar, el uracilo interacciona
con la adenina. La conversión de citosina en uracilo por una reacción química mo-
difica el emparejamiento de las bases y, por tanto, cambia el código genético (p.
1086).
Los grupos funcionales en las purinas y pirimidinas reaccionan de forma similar
a como lo hacían en los anillos bencénicos.
PROBLEMA 24.17
Escriba las fórmulas estructurales de todos los intermedios y productos que se

designan con letras en las reacciones siguientes:
NH2
O
N ClCOCH2CH3
(a) A
NaOH
CH3CH2 N CH2CH3 H2O
O O
N H
N (CH3C)2O LiAlH4 H2O
(b) B C
piridina éter
N N NH2 dietílico
H
CH3 Cl
CH3
N KMnO4 N Br2
(c) D (d) E
H2O hv
N ∆ Cl N Cl
OH O
CH3CH2OC
N HNO3 N NaOH
(e) F (f) G
ácido H2O
HO N CH3 acético N ∆
∆
OH
N CCH2CH2
N HCl, H2O
(g) H
∆
CH3 N NH2
1083
1084 O
HETEROCÍCLICOS COH O O
H2N H
N CH3OH N CH3CH H2
(h) I (i) J K
HCl Ni
N ∆ N O
H
NH2 O
CCl
N
(j) L
piridina
N O
H
B. Ácidos ribonucleicos y desoxirribonucleicos

Algunas de las mayores moléculas conocidas, a menudo con pesos moleculares
que sobrepasan el millón, son los ácidos nucleicos que se encuentran en el núcleo
de las células. Los esqueletos de los ácidos nucleicos contienen unidades de azúcar
con anillos de cinco miembros. Estos anillos se unen mediante un enlace éster de
ácido fosfórico por los alcoholes de los carbonos 3 y 5. En los ácidos ribonucleicos
(abreviado ARN), el azúcar es la D-ribosa; en los ácidos desoxirribonucleicos
(abreviado ADN) es la D-2-desoxirribosa (p. 1139):
5 5
HOCH2 OH HOCH2 OH
O O
4 H H 1 4 H H 1
H H H H
3 2 3 2
OH OH OH H
β-D-ribosa β-D-2-desoxirribosa
Cada unidad de azúcar está también unida por su carbono 1 a un heterociclo nitro-
genado, dando como resultado unos compuestos llamados nucleósidos. Los éste-
res de ácido fosfórico de los nucleósidos se conocen como nucleótidos. El ARN y
el ADN son polímeros constituidos de unidades de nucleótido y se llaman tam-
bién, por tanto, polinucleótidos. Las fórmulas estructurales y los nombres de los
nucleótidos que se encuentran normalmente en el ARN y el ADN se muestran a
continuación:
NH2 O
N H N
N N
N N H2N N N
O O
5' 5'
HOP O CH2 HOP O CH2
O O
– 1' –O 1'
O 4' H H 4' H H
H H H H
3' 2' 3' 2'
HO OH H en lugar de OH HO OH
en el ADN
ácido 5'-adenílico ácido 5'-guanílico

adenosina-5'-fosfato guanosina-5'-fosfato
5'-AMP 5'-GMP
1085
O O
24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y
H CH3 H PIRIDINAS DE IMPORTANCIA
N N BIOLÓGICA
O O
O N O N
HOPOCH2 HOPOCH2
– O – O
O H H O H H
H H H H
HO H HO OH
ácido 5'-timidílico (ADN) ácido 5'-uridílico (ARN)
timidina-5'-fosfato uridina-5'-fosfato
5'-TMP 5'-UMP
NH2
N
O
O N
HOPOCH2
– O
O H H
H H
HO OH H en lugar de OH
en el ADN
ácido 5'-citidílico
citidina-5'-fosfato
5'-CMP
La historia de la determinación de las estructuras y funciones del ARN y el

ADN es muy larga. Empezó con el aislamiento de un material rico en fósforo del
núcleo del esperma de salmón por Friedrich Miescher en Alemania en 1868. Este
material se llamó primero nucleína y después ácido nucleico. A principios de siglo
se identificaron los componentes de los ácidos nucleicos: bases heterocíclicas, azú-
cares y ácidos fosfóricos. En la década de los veinte se determinaron las estructuras
de cada uno de los nucleótidos. Al inicio de 1939, el químico británico Sir Alexan-
der Todd demostró que estaban unidos formando polinucleótidos, en forma de és-
teres del ácido fosfórico, a través de los grupos hidroxilos de los carbonos 3 y 5 de
las unidades de azúcar. En 1957 recibió el Premio Nobel por su contribución a la
determinación de las estructuras del ARN y el ADN.
Otro avance importante se realizó en la década de los 50 cuando Erwin Char-
gaff de la Columbia University investigó los ácidos desoxirribonucleicos de muy
distintas fuentes que incluían virus, bacterias, líquenes, levaduras, insectos, plantas
y mamíferos. Encontró que los ácidos nucleicos de organismos diferentes conte-
nían cantidades también distintas de bases púricas y pirimidínicas, pero en cada
caso la relación molar de adenina respecto a timina y de guanina respecto a citosina
en el ácido desoxirribonucleico se aproximaba a 1,00. Razonó entonces que la cons-
tancia en dicha relación en una variedad tal de organismos no podía ser accidental
y sugirió alguna asociación de la adenina con timina y de la guanina con citosina.
En los años 50 otros investigadores realizaban progresos en el desarrollo de
técnicas para la determinación de estructuras de moléculas orgánicas complejas
por difracción de rayos X. Los modelos que se obtenían y obtienen sobre una placa
fotográfica cuando se expone un cristal a los rayos X se pueden interpretar en fun-
ción de la localización de los átomos que difractan dichos rayos, dando así pistas
sobre la estructura molecular. Dorothy Crowfoot Hodgkins, de Gran Bretaña, una
de las pioneras en este tipo de investigación, recibió el Premio Nobel en 1964 por
1086 su trabajo sobre la estructura de la vitamina B12. Hacia los años 50, la técnica había
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS madurado lo suficiente para ser usada en la investigación de la estructura de las
HETEROCÍCLICOS
proteínas y los ácidos nucleicos. Los mejores datos cristalográficos de rayos X fue-
ron obtenidos por Rosalind Franklin en el King's College de Londres. Ella trabajó
con la sal sódica, cristalina, del ácido desoxirribonucleico del timo de un ternero.
El modelo de difracción observado para este ADN podía explicarse mejor si se su-
ponía que la molécula tenía una estructura helicoidal con una distancia de 3,4 Å
entre las diferentes unidades de nucleótido y un diámetro de 20 Å.
James Watson y Francis Crick, investigadores del Cavendish Laboratory de
Cambridge, en Inglaterra, se dieron cuenta de que una molécula de ADN consis-
tente en un único filamento en forma de hélice que tuviera estas dimensiones no
tendría la densidad que se había determinado. Poco después, al ver los datos de ra-
yos X obtenidos por Franklin, sugirieron la idea de que la molécula de ADN esta-
ba constituida por dos filamentos enrollados uno con el otro formando una doble
hélice dispuesta de manera que las bases nitrogenadas, más hidrófobas, estaban en
la parte interna de la hélice y los azúcares y grupos fosfatos más hidrofílicos esta-
ban en la parte externa. En un artículo publicado en 1953 junto con otros artículos
de Maurice Wilkins, también del King's College, y Franklin, en los que se descri-
bían los datos cristalográficos de rayos X, propusieron que los dos filamentos de la
doble hélice se mantenían unidos por puentes de hidrógeno entre las bases adeni-
na y timina y las bases guanina y citosina. Así pues, aunque no existe una regulari-
dad en el orden en que aparecen las bases sobre el esqueleto carbonado de
cualquier cadena, hay una correspondencia entre el número de unidades de adeni-
na y de timina de uno a uno, al igual que entre las unidades de guanina y citosina,
para las dos cadenas tomadas en conjunto. Se dice que la adenina y la timina cons-
tituyen un par de bases y la guanina y la citosina constituyen otro. Los puentes de
hidrógeno responsables del apareamiento de los nucleótidos que contienen estas
bases se muestran a continuación de forma esquemática:
timidina CH3
O
H H
N N N adenina
H
O N
N
N N
esqueleto de
carbohidrato fosforilado
H
N
H
N N O
H
O N
N
citosina H
N N N
H
guanina
los enlaces por puente de hidrógeno entre nucleótidos
son los responsables del emparejamiento de bases
eje imaginario
20 Å
timina
fosfato de la posición
3' terminal de la
fosfato de la adenina segunda cadena
posición 5' terminal
3,4 Å
fosfato de la posición
guanina 5' terminal de la
fosfato de la segunda cadena
posición 3' terminal
citosina
Figura 24.1 La doble hélice.
El diámetro de la doble hélice es tal que una base púrica de un filamento o ca-
dena debe poder interaccionar con una base pirimidínica de la otra. Los anillos pla-
nos de las bases se disponen paralelos unos con otros de forma apilada en la
dirección del eje de la hélice. Las unidades de azúcar a las que están unidas las bases
y las uniones fosfato entre los azúcares forman en conjunto una cinta doblada en la
parte externa de la hélice. Un polinucleótido tiene direccionalidad. Un grupo fos-
fato sin enlazar aparece en el carbono 5 de la última unidad de azúcar de un extre-
mo de la cadena y otro en el carbono 3 de una unidad análoga en el otro extremo
de la molécula. Los dos filamentos de la doble hélice son cadenas polinucleótidas
dirigidas en sentidos opuestos. Un fragmento de una doble hélice y una visión de
su tamaño global se representa en la Figura 24.1, en donde se pueden observar al-
gunas de estas relaciones.
1087
1088 5' 3'
A T
HETEROCÍCLICOS
G C
T A
T A
C G
3' 5'
A T
5'
G G C
G C G C
T A T A
C G C G
A T A T
A T A T
G C C
5'
Figura 24.2 Representación esque- C G
mática del proceso de réplica (de
“replicación”) del ADN: la conversión T A
de una doble hélice en dos dobles
hélices iguales. 3' 5'
Incluso antes de conocerse su estructura se sabía que el ADN está implicado en

el almacenamiento y transmisión de la información genética. Watson y Crick reco-
nocieron que el apareamiento de las bases de un filamento de la doble hélice con
el otro proporcionaba un mecanismo por el que la información genética podía
transmitirse. En principio, cada cadena de la doble hélice podría, si se separaba de
su pareja, dirigir la síntesis de una nueva cadena que contuviera exactamente las
mismas bases púricas y pirimidínicas de la cadena perdida, como se ve en la Figura
24.2.
Watson y Crick propusieron como “dogma central” de la nueva ciencia de la
genética molecular que las bases son como las letras de un alfabeto, que los genes
son, en esencia, moléculas de ADN y que el orden de las bases sobre el esqueleto
de la cadena de polinucleótido constituye un código genético. El código se repro-
duce cuando el ADN promueve la síntesis de moléculas de ácido ribonucleico. El
orden de las bases en las cadenas de ARN se determina cuando esas bases se apa-
rean mediante puentes de hidrógeno enlazándose con las que constituyen la cade-
na de ADN. Los ácidos ribonucleicos, por su parte, dirigen la síntesis de proteínas.
Las moléculas de ácido ribonucleico son generalmente más pequeñas que las de
ácido desoxirribonucleico. Sus pesos moleculares varían entre 30 000 y 2 500 000.
Un ácido ribonucleico no forma una doble hélice debido a que el grupo hidroxilo
presente en el carbono 2 de la ribosa (a diferencia del hidrógeno que ocupa dicha
posición en la 2-desoxirribosa) es demasiado voluminoso para permitir que dos ca-
denas de ARN se aproximen lo suficiente para interaccionar de esta forma. Las
moléculas de ARN se encuentran en forma de cadenas únicas que se doblan y ha-
cen bucles mediante asociaciones internas de bases en ciertos puntos. En el ARN
la adenosina crea puentes de hidrógeno con el uracilo y la guanina con la citosina.
Debido a que el ARN no tiene estructura de doble hélice en la que cada base de 1089
una cadena se empareja con la base correspondiente de la cadena opuesta, los aná- 24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y
PIRIDINAS DE IMPORTANCIA
lisis de muestras de ARN no muestran la regularidad en la relación molar de bases BIOLÓGICA
púricas respecto a las pirimidínicas característica del ADN. Esta es una diferencia
fundamental entre estos dos tipos de polinucleótidos.
Se ha determinado experimentalmente que tres bases consecutivas de un tipo
de ácido ribonucleico, conocido como ARN mensajero, constituyen el código para
un aminoácido determinado. El primero de estos códigos de tres nucleótidos fue
identificado cuando se descubrió que el ácido poliuridílico dirigía la síntesis del
péptido polifenilalanina. Así pues, tres bases de uracilo codifican la síntesis del
aminoácido fenilalanina. A menudo un aminoácido está codificado por más de una
secuencia de tres nucleótidos. Por otra parte hay porciones de las moléculas de
ARN que hasta la fecha no se han identificado como código de nada. Otras se-
cuencias de tres nucleótidos actúan como signos de puntuación, por ejemplo, como
señal para parar la síntesis del polipéptido. Se ha encontrado que algunos nucleó-
tidos forman parte del código de dos aminoácidos diferentes. La secuencia de có-
digos se solapan en ellos. Los aminoácidos que se han de incorporar a una cadena
proteica son transportados al ARN mensajero por otro tipo de ARN conocido
como ARN de transferencia. Cada aminoácido tiene como mínimo un ARN de
transferencia específico.
Actualmente existen métodos para determinar la secuencia de bases de porcio-
nes muy pequeñas de moléculas de ADN. Es posible por tanto, en principio, com-
parar la secuencia de bases de un fragmento de ADN con la estructura del
polipéptido que se sintetiza a partir del gen. Se ha llevado a cabo un análisis com-
pleto de algunas proteínas relativamente complejas como la cadena β de la hemo-
globina de ratón.
El Instituto Nacional de la Salud (NIH, USA) está dando apoyo al Proyecto
Genoma Humano, un intento de obtener un mapa completo del ADN humano.
Este proyecto ha originado mucha controversia, en parte debido a su costo, pero
también porque el ADN humano no es una única estructura uniforme. Por supues-
to, una gran parte del ADN es compartido por todos los seres humanos, pero otras
partes son diferentes en cada individuo. El uso de una “huella dactilar” de ADN
para identificar una persona, por ejemplo, requiere que la base de datos usada
para las comparaciones incluya ADN procedente de una amplia selección de indi-
viduos pertenecientes a diferentes grupos étnicos y raciales. Por tanto, se plantean
interesantes interrogantes al intentar crear el mapa genético de una especie con ta-
les variaciones individuales como la humana.
Watson, Crick y Wilkins recibieron el Premio Nobel en 1962 por sus trabajos so-
bre la estructura del ADN. El modelo que desarrollaron dio pie a un tremendo es-
fuerzo investigador en la química de polinucleótidos y en la manera como dichas
moléculas interaccionan con otros constituyentes de las células. El ácido desoxirri-
bonucleico con el que se trabajó y del que se obtuvieron los datos de difracción de
rayos X era una muestra muy purificada y cristalizada. Incluso así, se observó que
podía tener una estructura diferente en función de la humedad ambiental. La es-
tructura molecular del ADN y la manera como actúa son modelos simplificados ob-
tenidos a partir de los datos cristalográficos. Un modelo que debe ser modificado
cuando se pretende interpretar el comportamiento del ADN en las células vivas.
Las histonas son proteínas básicas que se han encontrado junto al ADN en el
núcleo de las células del timo de ternero. A pH 7 las histonas están cargadas posi-
tivamente y se unen a los grupos fosfato de la doble hélice por enlaces de hidróge-
no e iónicos, estabilizando la molécula. Una cadena polipeptídica se sitúa a lo largo
del surco de la estructura helicoidal y se une al polinucleótido por varios puntos.
La estructura combinada polipéptido-polinucleótido se conoce como nucleopro-
teína. En el núcleo de las células del timo de ternero existe también una pequeña
fracción de proteínas ácidas. Éstas también se encuentran asociadas con el ADN
1090 y con las histonas. Las proteínas constituyen un 30% aproximadamente del peso
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS seco del núcleo de la célula, lo que sugiere que deben tener un importante papel.
HETEROCÍCLICOS
Se distinguen tres niveles estructurales en el ADN: la estructura primaria, la es-
tructura secundaria y la estructura terciaria. La estructura primaria del ADN se re-
fiere al orden de los nucleótidos en la cadena carbonada de un único filamento. La
síntesis de un polinucleótido requiere la colocación ordenada de un nucleótido tras
otro en la cadena unidos por fosfatos. En el organismo, este proceso está cataliza-
do por un enzima, la ADN-polimerasa (polimerasa de ADN):
trifosfato de desoxirribonucleótido + plantilla de ADN

ADN-polimerasa
Mg2+
nuevo ADN + pirofosfato
La estructura secundaria del ADN trata de la disposición helicoidal que caracteri-

za a la cadena de ADN y la doble hélice que forma cuando se sintetiza la cadena
complementaria. En la Figura 24.1 (p. 1087) se muestra la doble hélice con su eje
central representado por una línea recta. Raramente es así. La doble hélice se do-
bla y se retuerce de diferentes maneras lo que constituye su estructura terciaria.
Algunas formas de esta superestructura (superespirales) se representan en la Fi-
gura 24.3. El ADN mantiene la estructura terciaria, responsable de su actividad
biológica, sólo en un estrecho margen de pH, temperatura y composición del di-
solvente. Cuando las condiciones cambian demasiado drásticamente, el ADN se
desnaturaliza. La causa más importante de la desnaturalización es la rotura de los
enlaces iónicos y de hidrógeno que dan a la doble hélice su estabilidad. Por ejem-
plo, un aumento de pH implicaría la pérdida de protones por parte de las proteínas
básicas asociadas a los grupos fosfato de la doble hélice. Los enlaces iónicos que
los mantienen unidos se romperían y el exceso de carga negativa en la hélice la des-
estabilizaría.
PROBLEMA 24.18
Los puntos en los que la adenina se empareja con la timina en el ADN son los
primeros en separarse cuando se desnaturaliza el ADN. De hecho, la estabilidad
de una forma concreta de ADN, reflejada por la temperatura a la que se puede
calentar antes de fundir, está directamente relacionada con la cantidad relativa
de guanina (y citosina) que contiene. ¿Cómo puede explicarse esta observación
experimental? (Sugerencia: puede ser útil repasar el apareamiento de bases de la
p. 1086.)
Cualquier reacción que altere el correcto emparejamiento de las bases por

puentes de hidrógeno altera la transmisión del código genético. Una transmisión
incorrecta de la información genética por el ADN puede dar lugar a una mutación
en la especie. Las mutaciones ocurren constantemente en la Naturaleza, pero al-
gunos compuestos, conocidos como mutágenos, aumentan notablemente la fre-
cuencia de estas mutaciones. Muchos mutágenos son también carcinógenos, que
son compuestos que aumentan la probabilidad de que se desarrolle en el organis-
mo vivo un tumor maligno.
Otra forma de afectar la reproducción de un organismo es evitar la síntesis de
su ADN. En este sentido se están investigando activamente compuestos que evi-
tan que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), supuesto responsable del
desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pueda reprodu-
doble cadena helicoidal 1091
de ADN
24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y
BIOLÓGICA
doble cadena
helicoidal
de ADN
Figura 24.3 “Superestructura” de

estructura del ADN en mamíferos una molécula de ADN.
cirse. Muchos de los compuestos prometedores en ensayos clínicos porque retar-

dan el proceso de la enfermedad son derivados de nucleósidos que no presentan
un grupo hidroxilo en la posición 3' del anillo de desoxirribosa:
O O
H CH3 H CH3
N N
5' O N 5' O N
HOCH2 HOCH2
O O
3' 3'
N3 F
3'-azido-2'desoxitimidina 3'-fluoro-2'desoxitimidina
AZT FLT
O NH2
H N
N N
5' N N 5' O N
HOCH2 HOCH2
O O
3' 2' 3' 2'
2',3'-didesoxiinosina 2',3'-didesoxicitidina
ddI ddC
La estructura de los compuestos indicados es lo bastante similar a la de los com-

ponentes normales del ADN para que los enzimas que catalizan la síntesis del
1092 ADN los incorporen a la cadena en crecimiento del ADN del virus de la VIH a tra-
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS vés del grupo hidroxilo de la posición 5'. Para que la cadena continúe se requiere,
HETEROCÍCLICOS
no obstante, que un grupo hidroxilo en la posición 3' se enlace a través de un fos-
fato con el grupo hidroxilo en la posición 5' de otra unidad de nucleósido. Como
no hay grupos hidroxilo en la posición 3' de los compuestos mostrados antes, la
síntesis del ADN se detiene cuando uno de ellos se ha incorporado a la cadena en
crecimiento. Esto detiene la reproducción del virus y retarda el desarrollo de la en-
fermedad.
Para que una molécula de ADN sirva de plantilla o molde en la síntesis de otra
molécula de ADN, o bien de moléculas de ARN cuando se trata de la síntesis pro-
teica, la doble hélice debe estar desenrollada en alguna zona. En otras palabras,
debe tener lugar una rotura de la disposición más estable de la molécula gigante.
Las histonas asociadas con el ADN en los organismos multicelulares juegan un im-
portante papel en la regulación de este proceso. Deben separarse de alguna mane-
ra para dejar libre parte del polinucleótido antes de que pueda servir como
plantilla. No está aún bien determinado cómo ocurre y cómo se inicia este proceso
en los organismos vivos.
El proceso de almacenamiento y transmisión de la información genética toda-
vía se está desentrañando. Los avances en la llamada “tecnología del ADN recom-
binante” han permitido romper selectivamente moléculas de ADN y combinar un
fragmento determinado con trozos de moléculas de ADN de otros organismos. Es-
tos experimentos han llamado la atención del público sobre el posible uso, para
bien o para mal, de la manipulación genética. En 1975, los investigadores que tra-
bajaban en este campo se detuvieron a considerar las posibles consecuencias de su
trabajo. Como resultado de sus reflexiones se decidió limitar los experimentos per-
mitidos y se establecieron las precauciones y procedimientos experimentales que
deben seguirse para minimizar cualquier riesgo. Esta es la primera ocasión en que
los científicos se reunieron para imponer controles formales a su propio trabajo.
En la actualidad se usan sistemas biológicos transformados para obtener co-
mercialmente productos útiles tales como la insulina humana para diabéticos, hor-
monas de crecimiento y varios factores inmunológicos que pueden ser útiles para
provocar resistencia a las enfermedades, incluida el cáncer. Algunas veces los re-
sultados científicos deben armonizarse con cuestiones sociales; así, por ejemplo,
los científicos deben plantearse si una hormona modificada genéticamente para in-
crementar la producción de leche es beneficiosa o no, teniendo en cuenta que pue-
de provocar que muchos pequeños granjeros pierdan sus granjas. Así pues, esta
rama de la ciencia plantea a menudo cuestiones en las que se deben tener en cuen-
ta otros argumentos distintos de los puramente científicos.
PROBLEMA 24.19
Escriba las fórmulas estructurales de los siguientes compuestos. Puede ser útil
una revisión de las estructuras de las pp. 1080 y 1081.
(a) adenosina-3',5'-difosfato (b) deoxiguanosina-5'-fosfato (c) citidina
(d) timidina-3'-fosfato (e) guanosina (f) uridina-2'-fosfato
PROBLEMA 24.20
Algunos de los mutágenos más potentes son heterociclos de tres miembros, como
los oxiranos y las aziridinas (anillos de tres miembros que contienen nitrógeno).
Escriba una ecuación química que explique por qué tales compuestos son tan
destructivos para el ADN.
C. Reacciones biológicas de oxidación-reducción

Muchas de las reacciones biológicas de oxidación-reducción son catalizadas por 1093
enzimas que están asociados con coenzimas en los que la nicotinamida forma parte 24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y
de su estructura. En estos coenzimas, la nicotinamida, una de las vitaminas B, está BIOLÓGICA
unida a una ribosa por el átomo de nitrógeno del anillo de piridina. La molécula
también contiene el nucleótido adenosina-5'-fosfato.
Las reacciones de oxidación-reducción (las reacciones red-ox) tienen lugar en
la parte de nicotinamida de la molécula, por lo que en las ecuaciones químicas la
fórmula estructural del dinucleótido de adenina y nicotinamida se abrevia usando
R para simbolizar el resto de molécula que está unido al átomo de nitrógeno del
anillo de piridina.
O O
C C
NH2 NH2
O O
– –
O P O CH2 N+ O P O CH2 N+
O O
H H H H
H H H H
O HO OH NH2 O HO OH NH2
N N
N N
–O P O CH2 N –O P O CH2 N
N N
O O
O H H O H H
H H H HO
HO OH HO O P O–
O–
"nicotinamida-adenina-dinucleótido" "nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato"
NAD+ NADP+
El hecho de que el anillo piridínico esté cargado positivamente es importante.

El átomo de nitrógeno del anillo está en forma de ion de amonio cuaternario y, por
tanto, el anillo está muy activado frente al ataque nucleófilo, más que la propia pi-
ridina.
Los coenzimas NAD+ y NADP+ se encuentran asociados a un gran número de
enzimas conocidos como deshidrogenasas. Una reacción típica, catalizada por una
deshidrogenasa presente en el hígado, es la oxidación del etanol a acetaldehído:
O O
H H
C O C
NH2 NH2
CH3CH2OH + + H2O CH3CH + + H3O +
deshidrogenasa
N+ hepática N
R R
etanol NAD+ acetaldehído NADH
En el proceso, el NAD+ se reduce a “dihidronicotinamida-adenina-dinucleótido”,

abreviadamente NADH, y un protón se transfiere a una molécula de agua.
La reacción se inicia con la transferencia de un ion hidruro del alcohol al
NAD+. Por ejemplo, si se trata de etanol marcado con deuterio en el carbono 1,
aparece deuterio en el producto de reducción del NAD+:
El átomo de deuterio se transfiere con una gran selectividad a una de las caras del
anillo de piridina, por lo que el producto de reducción de éste y otros enzimas
configuración R
O O
D H
C O C
NH2 NH2
CH3CD2OH + + H2O CH3CD + + H3O +
alcohol-
N+ deshidrogenasa N
de levadura
R R
etanol-1-d2 NAD+ acetaldehído-1-d NADD,

producto de reducción del
NAD+ deuterado
siempre tiene la configuración R en el carbono 4. No todos los enzimas tienen la

misma estereoselectividad. Algunos de ellos catalizan la transferencia de ion hi-
druro a la otra cara de la nicotinamida.
Las deshidrogenasas (como las deshidrogenasas de alcoholes ya apuntadas) ca-
talizan tanto las reacciones de reducción como las de oxidación. La nicotinamida
reducida puede actuar como un agente reductor altamente estereoselectivo. Por
ejemplo, si el acetaldehído-1-d, un producto de la reducción mostrada antes, se re-
duce con NADH se obtiene el etanol-1-d con la configuración S:
O O
H H
O C C
NH2 OH NH2
+
CH3CD + + H3O + + H2O
alcohol- C
N deshidrogenasa CH3 H N+
de levadura D
R R
acetaldehído-1-d NADH (S)-etanol-1-d NAD+

[α]20D –0,28
Por otra parte, si se usa NADD para reducir acetaldehído, se obtiene el (R)-eta-
nol-1-d:
O O
D H
O C C
NH2 OH NH2
+
CH3CH + + H3O + + H2O
alcohol- C
H CH3
N deshidrogenasa N+
de levadura D
R R
acetaldehído NADD (R)-etanol-1-d NAD+
En otras palabras, el enzima distingue entre las dos caras del grupo carbonilo pla-
no. El ion hidruro entrante siempre queda unido a la misma cara del plano del gru-
po carbonilo y procede sólo de una de las caras del anillo de nicotinamida.
La reducción de un compuesto carbonílico por NADH es análoga a la reduc-
ción mediante un hidruro metálico como el borohidruro de sodio, con la salvedad
de que la reacción con NADH es estereoselectiva.
El etanol que no está marcado con deuterio no es quiral. No obstante, si uno de
los átomos de hidrógeno del grupo metileno se sustituye por otro grupo como deu-
1094
1095
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 24.6 PIRIMIDINAS, PURINAS Y
Reducción de un grupo carbonilo por NADH BIOLÓGICA
H ..
O O
..
..
..
..
C O
.. H H H
CH3 C C
NH C .. NH
.. 2 H O .. 2
..
H ..
CH3 H
B
+ N N+
B
..
R R
terio se forma uno de los dos posibles enantiómeros. La sustitución alternativa del
otro átomo de hidrógeno por deuterio daría el isómero especular del primer com-
puesto. Los dos átomos de hidrógeno del carbono 1 del etanol se llaman enantio-
tópicos porque al reemplazar uno u otro por otro grupo se forman compuestos
enantiómeros. Los dos hidrógenos secundarios del carbono 2 del butano son tam-
bién enantiotópicos. Sustituyendo uno de ellos por un átomo de cloro se obtiene
el (R)-2-clorobutano y sustituyendo el otro se forma su enantiómero, el (S)-2-clo-
robutano (p. 210). Un reactivo aquiral no distingue entre átomos de hidrógeno
enantiotópicos, pero si es quiral sí puede hacerlo. Así pues, cuando el butano re-
acciona con el cloro, un reactivo aquiral, cada uno de los dos átomos de hidrógeno
del carbono 2 tiene igual probabilidad de ser sustituido, formándose, por tanto,
igual número de moléculas de (R)- y (S)-2-clorobutano. No obstante, cuando el
etanol reacciona con NAD+ en el centro activo del enzima alcohol-deshidrogenasa
de la levadura, sólo el átomo de hidrógeno que ocupa una cierta posición en el es-
pacio se transfiere al NAD+:
átomo de hidrógeno
del carbono 1 O
que se pierde
OH C
NH2
C H + + H2O
CH3 alcohol-
H N+ deshidrogenasa
hidrógenos de la levadura
enantiotópicos
R
del etanol NAD+
átomo de hidrógeno
que proviene
del etanol O
H H
O C
NH2
C + + H3O+
CH3 H
N
R
acetaldehído NAD+
Este fenómeno sólo se detecta cuando el etanol está marcado con deuterio, pero
siempre ocurre, haya o no marca.
PROBLEMA 24.21
1096
Escriba las ecuaciones que muestren los productos esperados en la reacción del
HETEROCÍCLICOS (R)-etanol-1-d con NAD+ y del (S)-etanol-1-d con NAD+.
Un enzima puede distinguir entre los dos hidrógenos enantiotópicos del etanol
porque en el centro activo del enzima la molécula de alcohol se acomoda mejor en
una cierta orientación que en otra, imagen especular de la primera. El etanol se
acomoda bien sólo en una de las dos posiciones enantioméricas porque el centro
activo se une a tres partes de la molécula. No hay estereoselectividad si el centro
activo interacciona con sólo dos partes de la molécula ( Figura 24.4).
De forma similar, puede decirse que las dos caras de la nicotinamida en el
NAD+ son enantiotópicas. Dependiendo de la naturaleza del enzima, una u otra
cara recibe el ataque del ion hidruro estereoselectivamente. La nicotinamida mis-
ma es aquiral porque presenta un plano de simetría que coincide con el plano del
anillo, pero la presencia de las unidades de ribosa en el coenzima hace quiral a la
molécula en su conjunto. Pero aún en el caso de que no fuera así, la argumentación
desarrollada sobre el etanol sirve para mostrar que el centro activo del enzima in-
teraccionaría de forma distinta con las dos orientaciones enantioméricas del anillo
de nicotinamida.
PROBLEMA 24.22
Suponga que el centro activo de un hipotético enzima interacciona con el átomo

de nitrógeno piridínico de la nicotamida, con el grupo carbonilo de la amida y con
el carbono 5 del anillo como parte hidrófoba. Compruebe que las dos caras de la
nicotamida aquiral son enantiotópicas y, por tanto, distinguibles por un enzima.
centro activo centro activo

lugar para lugar para
el átomo de hidrógeno el átomo de hidrógeno
parte hidrófila parte hidrófoba parte hidrófila parte hidrófoba
el etanol ocupa el centro activo el etanol no interacciona bien

con una orientación adecuada con el centro activo, en esta
orientación
Figura 24.4 Dos posibles formas de interacción del etanol con el centro activo de un
enzima.
1097
PROBLEMA 24.23
24.7 HETEROCICLOS DE CINCO
MIEMBROS DE IMPORTANCIA
Revise las siguientes fórmulas estructurales y decida qué compuestos contienen BIOLÓGICA
átomos de hidrógeno enantiotópicos.
CH3
(a) CH3 C H (b) CH2CH3
CH3
CH3
(c) CH3 (d) CH3CHCH2NH2
PROBLEMA 24.24
Dos átomos de hidrógeno son diastereotópicos si cuando se reemplazan formal-

mente uno y otro por un grupo distinto se obtienen diastereómeros. Un ejemplo
lo constituye la pareja de hidrógenos metilénicos de la siguiente fórmula estruc-
tural:
cambio formal
H de uno y otro hidrógeno H CH3
H CH3 por un grupo metilo CH3 CH3 H CH3
C C C C y C C
H H H
Ph Ph Ph
OH OH OH
diastereómeros
¿Hay átomos de hidrógeno diastereotópicos en alguno de los compuestos que
aparecen en el problema 24.23? ¿Y en los compuestos que se muestran a conti-
nuación?
O O
(a) HOCCHCH2COH (b) CH3CHCH2CH3
OH Cl
CH3
(c) CH3CHCH2CH3 (d) CHCH3
NH2
PROBLEMA 24.25
El NAD+ participa en la oxidación de la hormona testosterona (p. 522). El enzi-

ma que cataliza la reacción, la testosterona-deshidrogenasa (es decir, la deshidro-
genasa de la testosterona), muestra una estereoselectividad opuesta a la del
alcohol-deshidrogenasa de la levadura. Escriba una ecuación química que mues-
tre los productos de reacción que se pueden esperar. Indique a dónde van a parar
los átomos de hidrógeno captados a la testosterona.
PROBLEMA 24.26
La nicotinamida debe su nombre a que es la amida de un ácido derivado de la

nicotina (p. 961). Escriba las ecuaciones que muestren cómo puede sintetizarse
nicotinamida a partir de nicotina.
24.7 HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS DE IMPORTANCIA BIOLÓGICA

A. Heterociclos con azufre
Una de las primeras vitaminas descubiertas fue la tiamina, o vitamina B1, que está
implicada en procesos metabólicos esenciales. El pirofosfato de tiamina (o tiami-
na-difosfato, que son los nombres triviales más usados del éster de difosfato y tia-
mina) se encuentra en todas las células del cuerpo y funciona como un coenzima
1098 en reacciones que transforman el ion piruvato, uno de los productos de la glicólisis,
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS en acetaldehído y acetilcoenzima A (p. 631). La deficiencia de tiamina en los hu-
HETEROCÍCLICOS
manos provoca una enfermedad del sistema nervioso llamada beriberi.
En la tiamina, un anillo de tiazol está unido a un anillo de aminopirimidina a
través de un grupo metileno:
tiamina
NH2 CH3
CH2 + 4 O O
N N 5 –
3 CH2CH2 O P O P O
2 S – –
CH3 N O O
1
pirofosfato de tiamina
(en su forma dianiónica)
Una característica estructural interesante e importante de esta vitamina es la pre-

sencia de un nitrógeno cuaternario en el anillo de tiazol. El átomo de hidrógeno
del carbono 2 del ion tiazolio, el carbono situado entre el átomo de nitrógeno car-
gado positivamente y el átomo de azufre, es extraordinariamente ácido. En los
años cincuenta, Ronald Breslow (Columbia University) descubrió que este hidró-
geno, en un análogo de la tiamina, se intercambiaba con el deuterio del agua deu-
terada sin necesidad de ácido o base:
Br – CH Br – CH
3 3
CH2 + CH2 +
N D2O N
28 °C
S 20 min S
H D
bromuro de bromuro de
3-bencil-4-metiltiazolio 3-bencil-4-metiltiazolio-2-d
El curso de esta reacción fue seguido mediante espectroscopia de resonancia mag-

nética nuclear y se encontró que la mitad de los átomos de hidrógeno del carbono
2 de una muestra del compuesto de tiazolio se sustituían por deuterios en 20 minu-
tos a 28 °C. Esta velocidad de reacción es extraordinariamente rápida para la ro-
tura de un enlace carbono-hidrógeno, en especial cuando no hay una base fuerte
presente.
La reacción de intercambio con deuterio se inicia con la pérdida o separación
de un protón del ion tiazolio dando una especie carbaniónica de tipo iluro:
La acidez del ion tiazolio
Br – CH Br – CH
3 3
CH2 + CH2 +
N N
–
..
S S
H
..
..
..
..
D
intermedio
O O+
..
..
..
carboniónico
D D H D un iluro
– 1099
Br CH3 24.7 HETEROCICLOS DE CINCO
CH2 + MIEMBROS DE IMPORTANCIA
N BIOLÓGICA
S
D
..
..
O
..
..
D D
La carga negativa se encuentra sobre un átomo de carbono con hibridación sp2 ve-
cino a un átomo cargado positivamente que estabiliza el carbanión. El átomo de
azufre del ion tiazolio también estabiliza el carbanión. La combinación de estos
tres factores hace posible que el anillo de tiazolio de la tiamina se ionice en un pH
neutro, o sea en las condiciones en que se encuentra en las células.
Una reacción importante catalizada por el pirofosfato de tiamina en presencia
de iones magnesio y un enzima presente en la levadura de cerveza, la piruvato-des-
carboxilasa (la descarboxilasa del piruvato), es la descarboxilación de un α-cetoá-
cido que conduce a un aldehído:
O O
C OH C + CO2
CH3 C pirofosfato de tiamina, CH3 H
descarboxilasa, Mg2+
O
ácido pirúvico acetaldehído dióxido de
carbono
La reacción transcurre por adición nucleófila del iluro de la tiamina a la función

cetona del ácido pirúvico, dando un intermedio que pierde dióxido de carbono con
facilidad.
PROBLEMA 24.27
Dibuje la estructura del intermedio de la reacción anterior. Sugiera por qué des-
carboxila tan fácilmente.
PROBLEMA 24.28
¿Cómo se forma acetaldehído a partir del intermedio del problema 24.27? ¿A

qué tipo de reacción pertenece esta transformación?
PROBLEMA 24.29
La tiamina es razonablemente estable en medio ácido. En agua pura se fragmen-

ta en tiazol y una pirimidina. El anillo de tiazol se abre en medio básico fuerte.
Sugiera mecanismos razonables para las dos reacciones que se muestran a conti-
nuación.
NH2 CH3
CH2 +
N N H2O
(a) CH2CH2OH
CH3 N S NH2 CH3
CH2OH
N N
+ CH2CH2OH
CH3 N S
1100
NH2 CH3
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS +
HETEROCÍCLICOS CH2
N N OH –
(b) CH2CH2OH
CH3 N S
NH2 CH3
CH2
N N CH2CH2OH
CH3 C –
N H OS
B. Heterociclos nitrogenados. Pirrol
El pirrol desempeña un importante papel en la química de los organismos vivos.

La conversión de la energía luminosa del sol en energía química, que se “almace-
na” en los enlaces de los carbohidratos que sintetizan las plantas verdes, se realiza
gracias a unos compuestos denominados clorofilas. La característica estructural
esencial de las clorofilas es un sistema de cuatro anillos de pirrol unidos por puen-
tes que contienen un único átomo de carbono. Este sistema de anillos, conocido
como porfina, también aparece en los grupos hemo, asociados con las proteínas
hemoglobina y mioglobina, responsables del transporte y almacenamiento de oxí-
geno en los tejidos corporales de los animales de sangre caliente.
2 α 3
1 4
A B
N N
δ H β
H
N N
8 D C
5
7 γ 6
porfina
CH CH2 CH3
CH3 CH CH2
N N
Fe
N N
CH3 CH3
HOCCH2CH2 CH2CH2COH
O O
hemo
1101
CH CH2 CH3
24.7 HETEROCICLOS DE CINCO
MIEMBROS DE IMPORTANCIA
CH2CH3 BIOLÓGICA
N N
Mg
CH3 N N
H CH3
H
CH2 H O
COCH3
CH2 O CH 3 CH3 CH3
C OCH2CH CCH2CH2(CH2CH2CHCH2)2CH2CH2CHCH3
O
clorofila a
O
CH CH2 CH
CH2CH3
N N
Mg
CH3 N N
H CH3
H
CH2 H O
COCH3
CH2 O CH 3 CH3 CH3
C OCH2CH CCH2CH2(CH2CH2CHCH2)2CH2CH2CHCH3
O
clorofila b
La porfina, con los cuatro átomos de nitrógeno de los anillos de pirrol dirigidos
hacia el centro del macrociclo, compleja fuertemente iones metálicos. En el grupo
hemo el ion es hierro(II); en las clorofilas es el ion magnesio. Estos iones metálicos
también pueden complejarse con otros ligandos por ambos lados del plano del he-
terociclo.
Los sistemas de porfinas presentes en los grupos hemo y las clorofilas presen-
tan varios sustituyentes en la periferia. Las porfinas sustituidas reciben el nombre
general de porfirinas. La porfirina del grupo hemo tiene el mismo grado de insa-
turación que la porfina. Las clorofilas, que son dihidroporfirinas con uno de los do-
bles enlaces del anillo D de la porfina reducido, reciben el nombre especial de
clorinas. Los compuestos mostrados antes son algunas de las muchas porfirinas co-
nocidas. La complejidad estructural se traduce en una amplia gama de posibilida-
des de isomería en estos sistemas.
El sistema de porfirina es muy estable y tiene carácter aromático. La extensa
conjugación presente en las porfirinas es responsable de los colores vivos de estos
compuestos. Las porfinas y hemos tienen 22 electrones π, pero sólo 18 de ellos for-
man parte de un sistema cíclico que podemos considerar aromático. En este senti-
do, una porfirina se parece a un [18]anuleno (p. 840), con (4n+2) electrones π
donde n es 4:
1102
HETEROCÍCLICOS
N N N N
H H
H H
N N N N
formas resonantes de la porfina donde se

pone de manifiesto la analogía con un [18]anuleno
Si se intenta incluir en las formas de resonancia anteriores los cuatro electrones π

que están fuera de las líneas negras más gruesas se obtienen estructuras en las que
se tiene que cambiar la posición de los protones de dos de los átomos de nitrógeno.
Esta transformación tautomérica tiene realmente lugar en las porfirinas. No obs-
tante, las dos estructuras relacionadas por un cambio en la posición de los átomos
y los electrones no son formas de resonancia.
Las porfirinas se sintetizan en la Naturaleza con notable facilidad. La unidad
básica que se combina dando porfirinas sustituidas en una amplia variedad de mo-
delos es un pirrol trisustituido llamado porfobilinógeno. En los organismos vivos
este compuesto se sintetiza por condensación de dos moléculas de ácido 5-amino-
4-oxopentanoico (ácido δ-aminolevulínico).
O O
COH CH2COH
O O
CH2 O CH2
HOCCH2 CH2CH2COH
CH2 C
+ + 2 H 2O
C CH2 deshidratasa
O H2NCH2
CH2 H2N N
NH2 H
ácido 5-amino-4-oxopentanoico porfobilinógeno
ácido δ-aminolevulínico
En presencia de un enzima, de una desaminasa (o simplemente calentando en

medio ácido), el porfobilinógeno se convierte en uroporfirinógeno I con elevado
rendimiento. Un porfirinógeno se oxida al aire dando el compuesto aromático más
estable, la porfirina, a menos que se tomen precauciones para eliminar la presencia
de aire:
Condensación de las unidades de porfobilinógeno
O O
O CH2CH2COH CH2COH O
HOCCH2 CH2 CH2CH2COH
+
NH3
..
..
N N deaminasa
CH2 H
NH2
porfobilinógeno
O
CH2COH O
O CH2 B
..
CH2COH O
H
HOCCH2 CH2 CH2CH2COH
..
+
N N
CH2 H H
NH2
NH3
..
O
O
CH2CH2COH
O CH2COH
O O O
O HOCCH2
CH2CH2COH CH2COH O CH2CH2COH
HOCCH2 CH2 N N
CH2CH2COH
HH
..
..
N N desaminasa HH
O N N
H2NCH2 H H
HOCCH2CH2 CH2COH
CH2COH O
CH2CH2COH
O
O
uroporfirinógeno I, ~90 %
aire
O
O
CH2CH2COH
O CH2COH
O
HOCCH2
CH2CH2COH
N N
H
H
O N N
HOCCH2CH2 CH2COH
CH2COH O
CH2CH2COH
O
O
uroporfina I
La porfirina no simétrica es el precursor estructural del grupo hemo y la cloro-

fila. Se forma a partir del porfobilinógeno en presencia de dos enzimas:
1103
1104
O O
HETEROCÍCLICOS HOCCH2 CH2CH2COH
H2NCH2 desaminasa y
N cosintetasa
O
H O
porfobilinógeno CH2CH2COH
O CH2COH O
HOCCH2
CH2CH2COH
N N
HH
HH
O N N O
HOCCH2 CH2COH
este anillo de pirrol
está dispuesto en una
forma opuesta al resto HOCCH2CH2 CH2CH2COH
O O
uroporfirinógeno III
PROBLEMA 24.30
En uno de los experimentos diseñados para el estudio del mecanismo de forma-

ción del uroporfirinógeno III, se sintetizó una muestra de ácido 5-amino-4-oxo-
pentanoico marcado con 13C en el carbono 5 y se convirtió en porfobilinógeno.
Prediga dónde aparecen los 13C en la molécula de pirrol trisustituido.
24.8 ALCALOIDES
A. Alcaloides del tropano

Los alcaloides, compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, se encuentran
habitualmente en las semillas, hojas y corteza de las plantas. Los alcaloides son ba-
ses y muchos de ellos tienen un sabor amargo y potentes efectos fisiológicos.
Los alcaloides del tropano son alcaloides que contienen un anillo de pirrolidina
con un puente de tres átomos de carbono entre el segundo y quinto carbono. A
esta familia pertenece la cocaína, que se encuentra presente en las hojas del arbus-
to de la coca, y la atropina, que es la forma racémica de la (–)-hiosciamina y se ob-
tiene del beleño y la belladona.
CH3 CH3
N O N
COCH3
anillo de anillo de
pirrolidina H OC pirrolidina O H
O C
O C
H CH2OH
(–)-cocaína (–)-hiosciamina
atropina = (±)-hiosciamina
La cocaína es un estimulante del sistema nervioso central y un anestésico local 1105
que bloquea la transmisión del impulso nervioso. La droga es tóxica y adictiva y 24.8 ALCALOIDES
provoca arritmia cardíaca. Por este motivo, se han sintetizado algunos compuestos
que imitan la acción de la cocaína como anestésico local pero que no poseen sus
propiedades más perjudiciales. Entre estas se encuentra la Novocaína (p. 975).
La atropina actúa como relajante de la musculatura lisa y por tanto elimina los
espasmos intestinales y bronquiales. Entre otras aplicaciones médicas, la atropina
se usa para dilatar la pupila del ojo y permitir el examen de la retina. La (–)-hios-
ciamina es el éster de un aminoalcohol heterocíclico conocido como tropina y del
ácido (S)-(–)-trópico y se hidroliza en estos dos componentes en agua fría:
CH3 CH3
O
N N
COH
H C
H2O +
HOCH2
O H HO H
C
O C
H CH2OH
(–)-hiosciamina tropina ácido (S)-(–)-trópico
El ácido trópico racemiza con facilidad por lo que la (–)-hiosciamina se convierte

en atropina ópticamente inactiva cuando se calienta en medio básico al tiempo que
se hidroliza en tropina y ácido trópico racémico.
PROBLEMA 24.31
Escriba una ecuación química en la que se muestre el mecanismo de conversión

de la (–)-hiosciamina en tropina en medio básico.
PROBLEMA 24.32
La tropina se oxida a una cetona, la tropinona, por la acción de ácido crómico.

Cuando se reduce la tropinona no se forma tropina. En su lugar se obtiene otro
alcohol, también de fórmula C8H15NO, llamado ψ-tropina. La ψ-tropina puede
oxidarse otra vez a tropinona. Escriba las ecuaciones químicas que explican estas
transformaciones.
La cocaína presenta en esencia el mismo sistema bicíclico que la atropina, pero

con diferente sustitución. La hidrólisis de la (–)-cocaína produce (–)-ecgonina, áci-
do benzoico y metanol:
CH3 CH3
N O N O
O
COCH3 H3O+ COH
+ COH + CH3OH
H H
H O C H OH
O
(–)-cocaína (–)-ecgonina ácido benzoico metanol
1106 Como se muestra a continuación, la relación entre la cocaína y la atropina se pone
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS de relieve cuando la (–)-ecgonina se oxida con ácido crómico. La tropinona (Pro-
HETEROCÍCLICOS
blema 24.32) es uno de los productos obtenidos, junto con otros compuestos deri-
vados de la rotura oxidativa del anillo:
CH3 CH3
N O N O
COH CrO3 COH
H ácido H
acético
H OH
O
(–)-ecgonina β-cetoácido (inestable)
CH3 CH3 CH3

N N N
O
O + COH + CO2
COH COH
O O O
ácido ecgonínico ácido tropínico tropinona
PROBLEMA 24.33
Se ha sintetizado una base isómera de la ecgonina por tratamiento de la tropino-

na con ácido cianhídrico seguido de la hidrólisis del compuesto resultante. Pro-
ponga una estructura para esta base, conocida como α-ecgonina, y escriba las
ecuaciones que describan las reacciones. ¿Hay alguna ambigüedad en la estruc-
tura propuesta?
PROBLEMA 24.34
En una investigación sobre la interacción de la cocaína con el cerebro se llegó a

la conclusión de que el receptor relacionado con el abuso de la cocaína estaba
asociado con la inhibición de la entrada o captación del neurotransmisor dopa-
mina en la sinapsis (p. 1110). La cocaína también inhibe la captación de seroto-
nina y norepinefrina (noradrenalina, p. 976).
En la síntesis de unos compuestos que eran necesarios para el estudio de la
interacción entre la cocaína y los receptores del cerebro se realizó la transforma-
ción siguiente. Proponga dos formas distintas de llevar a cabo esta transforma-
ción.
CH3 CH3
N O N O CH3
COH COCHCH3
H H
H H
I I
B. Alcaloides del indol 1107
24.8 ALCALOIDES
Un grupo numeroso e importante de alcaloides están relacionados con el aminoá-
cido triptófano y contienen un anillo de indol en su estructura (p. 1061). De entre
ellos la 5-hidroxitriptamina, también conocida como serotonina destaca por su im-
portancia fisiológica. Este compuesto está ampliamente distribuido en la Natura-
leza y estimula muchos músculos lisos y el tejido nervioso. En el sistema nervioso
central tiene una función esencial como neurotransmisor. Varias drogas que inter-
fieren en el metabolismo cerebral de la serotonina por ser estructuralmente simi-
lares a ella producen cambios mentales, incluyendo síntomas parecidos a los de la
esquizofrenia. A continuación se muestran las fórmulas estructurales de la seroto-
nina y de otros tres alcaloides del indol que producen alucinaciones: la bufotenina,
la psilocina y el ácido lisérgico.
CH3
CH2CH2NH2 CH2CH2NCH3
HO HO
N N
H H
5-hidroxitriptamina N,N-dimetil-5-hidroxitriptamina
serotonina bufotenina
una droga psicoactiva de
la semilla de cahobe
OH CH3
N
CH3 HOC H
OH
CH2CH2NCH3
N N
H H
N,N-dimetil-4-hidroxitriptamina ácido lisérgico
psilocina
ingrediente activo de alcaloide presente en un hongo,
ciertos hongos alucinógenos el cornezuelo del centeno;
el LSD es la N,N-dietilamida
de este compuesto
Todos los compuestos anteriores presentan un anillo de indol sustituido en el

carbono tres por una cadena de dos carbonos que acaba en un grupo amino. La se-
rotonina es una amina primaria y la bufotenina, la psilocina y el ácido lisérgico son
aminas terciarias. En el ácido lisérgico la cadena lateral forma parte de otros dos
anillos. La serotonina, la bufotenina y la psilocina también tienen un grupo hi-
droxilo, fenólico, sobre el anillo de indol. En los mamíferos la serotonina se sinte-
tiza a partir del aminoácido triptófano por hidroxilación del anillo aromático (p.
1041) seguida de descarboxilación.
O O
CH2 – CH2 – CH2CH2NH2
C CO HO C CO HO
H NH3+ enzima H NH3+ enzima
+ CO2
N N N
H H H
triptófano 5-hidroxitriptófano serotonina
1108
PROBLEMA 24.35
HETEROCÍCLICOS
A continuación se esquematiza una síntesis de ácido lisérgico racémico. Asigne
las estructuras a los compuestos A-M.
–
CH2CH2CO Na +
H2 HCl
Ni
N 200-280 atm
H 20-30 h
O
CH2CH2COH O
CCl, NaOH
SOCl2 AlCl3
A B
disulfuro
N de carbono
H
O O
Br2 CH3 CH2NHCH3 NaOH HCl NaHCO3

C D E F
ácido benceno H2O
acético ∆
CH3 O
CH3
N O
O
NaOCH3 (CH3C)2O NaBH4 SOCl2
G H I J
etanol H2O SO2 (liq)
metanol 25°C
N
H O
HOC CH3
N
NaCN
HCN CH3OH NaOH H3O+ –H2
K L M
0°C H2SO4 H2O Ni, arseniato
de sodio
N
H
ácido (±)-lisérgico
C. Alcaloides de la isoquinolina
El analgésico más potente que se conoce es el alcaloide morfina, aislado de las se-
creciones obtenidas de las cápsulas verdes de la adormidera, Papaver somniferum.
Al parecer, la morfina cambia la percepción del dolor incluso cuando el mismo do-
lor no ha disminuido. Por eso, la droga es valiosa en la práctica médica. Por des-
gracia la administración de la morfina presenta dos graves inconvenientes: es
adictiva y el organismo crea tolerancia hacia ella, por lo que cada vez son necesa-
rias dosis mayores para producir el mismo efecto analgésico. La droga también de-
prime el funcionamiento del centro cerebral que controla la respiración; dosis altas
de morfina (o de heroína, su derivado sintético diacetilado) pueden causar la
muerte por parada respiratoria. Otro alcaloide opiáceo es la codeína, un éter mo-
nometílico de la morfina. La codeína también tiene un efecto analgésico y resulta
especialmente útil como antitusígeno.
1109
hidroxilo fenólico
24.8 ALCALOIDES
HO CH3O
O O
hidroxilo
N N
alílico H CH3 H CH3
HO H HO H
H H
morfina codeína
O
CH3CO
O
N
H CH3
CH3CO H
O H
heroína
alcaloides opiáceos: morfina, codeína y el
derivado sintético heroína
Todos estos alcaloides presentan en su estructura la unidad de bencilisoquino-

lina que puede apreciarse con más facilidad en la papaverina, otro alcaloide del
opio:
CH3O
N N
CH3O
CH3O
OCH3
1-bencilisoquinolina papaverina
PROBLEMA 24.36
Halle la subestructura de bencilisoquinolina en la fórmula de la morfina.
Estos alcaloides, al igual que otros más simples, se sintetizan en las plantas a
partir del aminoácido tirosina. En primer lugar la tirosina se convierte en (3,4-di-
hidroxifenil)alanina (DOPA), un compuesto valioso en el tratamiento de la enfer-
medad de Parkinson, por oxidación del anillo aromático (p. 1041). A continuación
la (3,4-dihidroxifenil)alanina se transforma en β-(3,4-dihidroxifenil)etilamina por
descarboxilación o en ácido (3,4-dihidroxifenil)pirúvico por transaminación (p.
554).
1110
O
HETEROCÍCLICOS CO –
C
H
HO CH2
+ NH3
tirosina
oxidación del
anillo aromático
O
OH CO –
C
H
HO CH2
+ NH3
(3,4-dihidroxifenil)alanina
DOPA
descarboxilación transaminación
OH OH
O
HO CH2CH2NH2 HO CH2CCOH
O
β-(3,4-dihidroxifenil)etilamina ácido (3,4-dihidroxifenil)pirúvico
dopamina
La descarboxilación de DOPA da dopamina, una β-fenietilamina estructural-

mente relacionada con la noradrenalina y la adrenalina (p. 976). La dopamina ac-
túa como neurotransmisor. La carencia de dopamina en el cerebro de los pacientes
con enfermedad de Parkinson se relaciona con los síntomas característicos de la
enfermedad. Por otra parte, una sobreproducción de dopamina parece estar aso-
ciada a enfermedades mentales como la esquizofrenia; de hecho, los medicamen-
tos usados contra la esquizofrenia bloquean los receptores de dopamina en el
cerebro.
El esqueleto de bencilisoquinolina de los alcaloides del opio puede construirse
por condensación de la β-(3,4-dihidroxifenil)etilamina con el ácido (3,4-dihidroxi-
fenil)pirúvico seguida de una sustitución electrófila aromática que forma el anillo
de heterociclo. El anillo aromático, con dos grupos hidroxilo, está tan activado que
no es preciso un electrófilo fuerte en esta segunda reacción:
HO HO
+
NH2 N
HO HO C H
HOC
O
O
HOC formación de sustitución
una imina electrófila
O OH arómatica
OH
OH
OH
HO HO
N N
HO H HO H
HOC
descarboxilación deshidrogenación
O
OH OH
OH OH
HO CH3O
N N
HO CH3O
metilación
OH CH3O
OH OCH3
papaverina
El intermedio que proviene de la ciclación pierde dióxido de carbono y se oxida

(probablemente se oxide, descarboxile y de nuevo se oxide) formándose un siste-
ma aromático estable, un derivado de la isoquinolina. La metilación de los grupos
hidroxilo conduce a la papaverina.
PROBLEMA 24.37
Escriba los mecanismos de las primeras tres reacciones de la secuencia anterior.

Utilice HB+ y B: para indicar de manera general los ácidos y bases necesarios.
El acoplamiento oxidativo de dos anillos fenólicos (p. 919) en una bencilisoqui-

nolina es un paso clave en la biosíntesis de la morfina. En las siguientes reacciones,
el acoplamiento tiene lugar entre los carbonos orto respecto de un grupo hidroxilo
y para respecto a otro:
CH3O CH3O
las posiciones por las

que tiene lugar el HO HO
acoplamiento reducción del
oxidativo de fenoles HO CH3 grupo carbonilo
N N
están coloreadas H CH3
CH3O CH3O
O
CH3O CH3O
HO
formación del O hidrólisis del éter
N anillo de furano N de enol,
H CH3 con pérdida de agua H CH3 tautomerización
y reducción
CH3O CH3O
OH éter de tebaína
enol
1111
1112
CH3O HO
HETEROCÍCLICOS
O desmetilación O
N N
H H CH3 H H CH3
H H
HO HO
codeína morfina
La tebaína, un intermedio en la síntesis de la codeína y la morfina, es un alcaloide

que también se encuentra en el opio.
PROBLEMA 24.38
Escriba un mecanismo para la reacción de acoplamiento oxidativo que se acaba

de comentar en la síntesis de la morfina tomando al 4,5-dimetil-2-metoxifenol
como modelo de los anillos que se unen. (Sugerencia: puede ser útil una revisión
de la Sección 20.7B.)
PROBLEMA 24.39
Sugiera un mecanismo para la formación del anillo de furano y la hidrólisis del

éter de enol en la tebaína, así como para la tautomerización del producto a ceto-
na α,β-insaturada, que es el precursor de la codeína.
PROBLEMA 24.40
La tubocurarina, el potente alcaloide del curare que utilizan ciertos nativos de Su-
damérica para envenenar las puntas de sus flechas, es un derivado de la bis(ben-
cilisoquinolina). Desconecte su fórmula estructural, mostrada en la p. 996, para
poner de manifiesto las unidades de bencilisoquinolina que están presentes.
PROBLEMA 24.41
Escriba las fórmulas estructurales de los intermedios y productos indicados me-

diante letras en las siguientes ecuaciones químicas.
CH3
N
O
(a) + CHCOH A
OH
HO H
CH3
N O
COH CH3OH
(b) B
H HCl
H OC
O
O
CH3O CH
CH3NO2 H2
(c) C D
NaOH catalizador
CH3O
OCH3
1113
CH3O
RESUMEN
O CrO3
(d) N CH3 E
H H H2SO4
HO H
codeína
CH3
O O
N
COH CH CHCCl
(e) H F
H OH
CH3
N O (CH3CH)2N– Li+ (2 equiv.)
(f) N G
tetrahidrofurano
H – 78 °C
CH2CH3
O
BrCH2COCH3 (1 equiv.) H3O+
G H
–78 °C
RESUMEN
Los compuestos heterocíclicos son aquellos que contienen heteroátomos, es decir

átomos de elementos distintos del carbono, formando parte de un anillo. Los com-
puestos heterocíclicos insaturados y conjugados con 4n+2 electrones en el anillo
(que pueden incluir electrones no enlazantes del heteroátomo) son aromáticos.
Los compuestos heterocíclicos también pueden ser saturados o contener dobles
enlaces aislados. Debido a la presencia de los electrones no enlazantes del hete-
roátomo o de los heteroátomos, muchos heterociclos son básicos. Ahora bien,
cuando los electrones no enlazantes forman parte del sexteto aromático (en gene-
ral, del sistema aromático) no están disponibles, no se protonan; la basicidad de ta-
les compuestos —el pirrol es un ejemplo— es escasa.
Una forma habitual de sintetizar compuestos heterocíclicos consiste en el tra-
tamiento de un compuesto carbonílico con un nucleófilo que contenga el hete-
roátomo deseado. Los compuestos 1,4-dicarbonílicos se convierten en pirroles,
tiofenos y furanos por reacción con un nucleófilo externo que contiene un solo he-
teroátomo o por enolización del compuesto carbonílico. Los compuestos 1,3-dicar-
bonílicos reaccionan con nucleófilos que tienen dos heteroátomos adyacentes para
dar heterociclos de cinco miembros, tales como isoxazoles a partir de hidroxilami-
na y pirazoles a partir de hidrazina. Los compuestos 1,3-dicarbonílicos reaccionan
con urea para dar pirimidinas. Los compuestos 1,2-dicarbonílicos reaccionan con
amoníaco y aldehídos dando imidazoles. Estos métodos de síntesis de heterociclos
se resumen en la Tabla 24.2.
Los heterociclos aromáticos de cinco miembros experimentan sustituciones
electrófilas, normalmente en la posición 2. El furano es una excepción. Su estabi-
lización por resonancia no es muy acusada y a menudo se comporta como un die-
no, actuando como tal en reacciones de adición 1,4 con halógenos y también con
buenos dienófilos.
1114 Tabla 24.2 Síntesis de heterociclos a partir de nucleófilos y compuestos carbonílicos
HETEROCÍCLICOS Compuesto Nucleófilo o
carbonílico Reactivo intermedio Producto
O
NH3, ∆ NH3 N
O H
OH
HCl, ∆ O
O
SH
P4S10 ∆
S
O
+
O O H2NNH3 HSO4– H2NNH2 N
NaOH
N
H
+
HONH3 HSO4– HONH2
K2CO3 N
O
O O
C C N
H 2N NH2 H2N NH2
∆ N OH
OH
O O O O
C C N
OR H 2N NH2 H2N NH2
∆ N OH
OH
S S
C C N
H2N NH2 H2N NH2
∆ N SH
O
O + N
O CH3CO – NH4
+ NH3
H ∆ N
O
H
Tabla 24.3 Reacciones de sustitución en heterociclos 1115
RESUMEN
Sustitución electrófila aromática
Heterociclo Reactivo Electrófilo Producto
X2 X2
X
Y Y
Y = S, NR
HNO3 +
O O NO2
NO2
CH3COCCH3 Y
O O O
RCCl o RCOCR O
+
Y = O, S, Nr y RC O
BF3 o AlCl3 CR
Y
NO2
+
HNO3, KNO3 NO2
330 °C
N N
(bajo rendimiento)
X
X2 X2
N NH2 N NH2
O2N
HNO3, H2SO4 +
NO2
luego NaOH
N NH2
Sustitución nucleófila aromática
Heterociclo Reactivo Nucleófilo Producto
..
RNH2 RNH2
∆
N X N NHR
Na + NH2– ..
∆ NH2 –
..
N luego H2O N NH2
–
RLi R
..
N R
Los heterociclos aromáticos de seis miembros están desactivados frente a la

sustitución electrófila, debido a la presencia de un átomo electronegativo en el ani-
llo y a la complejación de los electrófilos con el heteroátomo, que lo hace aún más
atrayente de electrones. En condiciones enérgicas, la sustitución puede tener lugar
en la posición 3. La presencia del heteroátomo electroatrayente activa el anillo
frente a las reacciones de sustitución nucleófila, que tienen lugar en la posición 2.
La poca reactividad del anillo de piridina frente al ataque electrófilo también per-
mite oxidar las cadenas laterales del anillo sin que éste sea destruido. Las reaccio-
nes de sustitución de los heterociclos se resumen en la Tabla 24.3.
1116 Los compuestos heterocíclicos tienen importancia farmacológica y biológica.
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS Las bases púricas y pirimidínicas unidas a los azúcares ribosa y 2-desoxirribosa
HETEROCÍCLICOS
constituyen los nucleósidos y sus ésteres de ácido fosfórico, los nucleótidos, son los
constituyentes del ARN y el ADN. Los alcaloides, de los que la morfina es un
ejemplo, son un importante tipo de productos naturales que muy a menudo pre-
sentan actividad biológica. La nicotinamida y la tiamina se encuentran entre las vi-
taminas de estructura heterocíclica. Las porfirinas forman parte del grupo hemo,
el transportador de oxígeno en los animales de sangre caliente, y de la clorofila,
que interviene en la transformación de la energía luminosa del sol en la energía
química que se “almacena” en los carbohidratos.
24.42 Nombre los siguientes compuestos:
O
COH Cl
N
(a) (b) (c) (d)
N
N N NH2 N
O
O2N O
Cl COCH3
(e) (f) (g)
N
N
N O
H
O
CH3 N
CNH2
(h) (i) (j) (k) COH
N S S
N O
N
CH3
H
24.43 Escriba las fórmulas estructurales de todos los intermedios y productos indicados
con letras en las siguientes reacciones:
O
(a) + (CH3C)2O A (b) + H2SO4 B
NO2 (CH3CH2)2O·BF3
N ∆ S
CH3
O
COCH2CH3
LiAlH4 H3O+ H H
(c) C (d) + H2 D
éter O Ni
N dietílico CH3O OCH3
O
KMnO4
(e) CH3 E (f) + (CH3CH2CH2C)2O F
H2O BF3
N CH2CHCH3 ∆ S ácido
acético
Cl
O2N
NaNO2, HF
(g) (h) + NH2 H
H2O ∆
N NH2 0 °C N
NaOH 1117
KOH ClCOCH2CH3 Cl2 H3O+ PROBLEMAS ADICIONALES
(i) I J (j) K L
N S CCH3
H O
OCH2CH3 O
Br2 (CH3C)2O
(k) M (l) N
piridina CH2OH CH3CONa
CH3CH2O N 0 °C O
O
O O
(m) + CH3CCH2CH2CCH3 O
HCl
N NH2
OCH3 O
H2N
O Zn(Hg), HCl N (CH3C)2O
(n) P (o) N
C(CH2)4COH ∆ ∆
S N OCH3
O
24.44 ¿Qué son A-Q?
O
H2N O2N CH NH2
N N
(a) A (b) B
ácido acético ∆
N ∆ N Cl
O
H2N CCl
N
(c) C
piridina
CH3O N OCH3
CH3O
CH3I
(d) O D
N CH3
H
CH3O
tebaína
HO
OCH3
N C
HCl N H2
(e) O E (f) F
N CH3 H2O CH3O N CH3
Ni
HO H
H
H
morfina
Cl
N NaNO2, HCl
(g) G
H2O
N NH2 0 °C
1118 O
QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS Mg H3O+ PBr3 KCN KOH H3O+
HETEROCÍCLICOS (h) H I J K L M
I éter piridina etanol H2O
S dietílico H2O ∆
O
CH CH3
HOCH2 OH
CH3CHCH2NH2 H2
(i) N O
metanol Pt
N CH3 metanol
O
C O O
NH2
(j) + HOCCH2CHCOH P + Q
málico-
N+ OH deshidrogenasa
R H2O
ácido málico
24.45 Proponga fórmulas estructurales para todos los intermedios y productos designa-
dos mediante letras en las siguientes reacciones:
O
O COCH3 O
CH3OC COCH3
LiAlH4 H2O
(a) A
éter
N CH3 dietílico
O
CH
CH2NH2
HOCH2 OH H2
(b) B C
metanol PtO2
N CH3 etanol
NH2 OH
N NaNO2, HCl N HNO3

(c) D (d) E
H2O H2SO4
N OH 0 °C N NH2
N Br2
(e) F
H2O
N NH2
O
CH2OH CNH2
O
(f) HO OH + G+H
HO H2O
OHH N+ glucosa-
deshidrogenasa
glucosa R
O
O
H2N H CH CHCH CH3
N N NH3
(g) I (h) J
HCl ∆
N O ∆ N Cl
H
1119
OH NHCH3
O PROBLEMAS ADICIONALES
N CCH2CH2 H
N H2 N (CH3C)2O
(i) K (j) L
2 PtO ∆
CH3 N NH2 etanol N O
H3O+ H
CH3
Cl2 NaNH2
(k) M (l)
200 °C tolueno
N N ∆
O
(CH3C)2O (exceso) HNO3
(m) O P
H2SO4
H2N N NH2
O
O2N CH3
SnCl2, HCl HN NBS
(n) Q (o) R
∆ N ácido acético
N Br N hv
24.46 Escriba mecanismos detallados que justifiquen las siguientes transformaciones:
O
+ CH3CH + HCl
CHCH3 piridina CH CH2
S S S
Cl
24.47 Los dos enantiómeros del etanol-1-d obtenidos en la reacción descrita en la página
1094 se aislaron en tan pequeñas cantidades que no fue posible determinar su rotación óp-
tica. La demostración de que realmente eran enantiómeros se realizó mediante la siguiente
secuencia de reacciones:
O
TsCl NaOH
CH3CD + NADH alcohol A B C
piridina H2O
∆
C + NAD+ acetaldehído + NADD que contiene 1 equiv.

que no contiene de deuterio
deuterio
A + NAD+ acetaldehído + NADH que no contiene

que contiene deuterio
deuterio
Escriba las ecuaciones que indican lo que ocurre en estas reacciones, usando correctamente
las representaciones estereoquímicas de todos los compuestos que intervienen. ¿Por qué
prueban estos resultados que los alcoholes iniciales eran enantiómeros?
24.48 El sistema de 9-azabiciclo[4.2.1]nonano resulta de interés por estar presente en la

anatoxina, un metabolito tóxico encontrado en ciertas algas. (Revise, si es necesario, la p.
749 para recordar cómo se nombran los compuestos bicíclicos). En un estudio sintético de
estructuras similares a la anatoxina se llevaron a cabo las siguientes reacciones para obtener
el 9-bencil-9-azabiciclo[4.2.1]nonano. Escriba las fórmulas estructurales de los compuestos
A, B y C.
1120 O
HETEROCÍCLICOS PhCNH
LiAlH4 H2O SOBr2

A
tetrahidrofurano diclorometano
HO
CH3 CH3
CH3 N CH3
H
(buena base pero mal nucleófilo)
B C
diclorometano
9-bencil-9-aza-
biciclo[4.2.1]nonano
24.49 Los complejos del tetraóxido de osmio con aminas reaccionan con alquenos (p. 351).
Si las aminas son quirales, en la reacción se obtendrán dioles quirales. Una amina quiral que
induce cierta estereoselectividad en la reacción de un alqueno con tetraóxido de osmio es la
diamina bicíclica cuya síntesis se describe a continuación. Proponga fórmulas estructurales
para los compuestos designados por letras. Debe recordarse que la estereoquímica es impor-
tante en esta síntesis.
OH MsCl NaN3
OCH2Ph (exceso) (exceso)
PhCH2O A B
(CH3CH2)3N N,N-dimetilformamida
OH diclorometano
C
O O
NH2
D OCH2Ph
H N N H PhCH2O
NH2
PhCH2O OCH2Ph
LiAlH4 (exceso)
tetrahidrofurano
∆ O
H2O BrCH2CH2Br Zn, CH3COH N

E N OCH2Ph
K2CO3 ∆
etanol OCH2Ph
∆ diamina bicíclica
24.50 La causa de la enfermedad de Alzheimer y su posible tratamiento están siendo ob-

jeto de una intensa investigación. En este contexto, buscando sustancias capaces de unirse
al receptor de la muscarina (Problema 22.30), se llevaron a cabo las transformaciones que
siguen. Indique las fórmulas estructurales de los compuestos A-E.
O
CH3
COH
SOCl2 CH3ONH2+ Cl– [(CH3)2CHCH2]2AlH
A B
∆ piridina tolueno
N – 60 °C
O
CH3CH2CH2CH2Li
Ph3P CBr2 (2 equivalentes) CH3COH
C D E
hexano
C9H13N
El compuesto E presenta un singulete a δ 2,15 correspondiente a un hidrógeno en su espec-

tro de resonancia magnética de protón. Las señales más significativas de su espectro de re-
sonancia magnética de carbono-13 se encuentran a δ 68,9 y 89,2.
24.51 Disponga las siguientes especies, de forma razonada, en orden creciente de acidez. 1121
H H H H
+
NO2 +
CH3 + +
N N N N
N N N N
H H H H
24.52 Se indican a continuación varias etapas de una síntesis del Bao Gong Teng A, el
principio activo de unas hierbas medicinales, de origen chino, que resulta muy efectivo con-
tra el glaucoma. Proponga las fórmulas estructurales de los reactivos o productos designa-
dos por letras.
Ph
N
O
H2 (1 atm)
A
NC Pd
metanol
H B
Ph Ph
N N
H OH
OH + H
NC NC
H H
producto minoritario producto mayoritario
Ph Ph
N N
OH D OSi(CH3)3
O H H
NC
CH3 H H
O
Cl COOH
cloroformo
H
N
OH
H2 (3 atm)
E O
5% Pd/C H
etanol CH3CO
H
Bao Gong Teng A
24.53 Proponga una síntesis de cada uno de los siguientes compuestos. La síntesis debe
partir de tiofeno, furano, pirrol o una metilpiridina. Los reactivos orgánicos empleados no
deben contener más de siete átomos de carbono.
Cl
(a) (b) (c)
CHCH2CH3
S O N NH2
OH
1122
HETEROCÍCLICOS
(d) (e) (f)
CNH2 CCH2Br
C N C N S
O O
O O CH3
O
COH
CH3
(g) (h) CH2CHCH2
CCH2C(COCH2CH3)2
S S
O O O
24.54 La siguiente transformación forma parte de la síntesis de un análogo del ácido fóli-
co. ¿Cómo podría llevarse a cabo?
O O
HOC CH3 H2NC CH3
O2N H 2N
24.55 En la síntesis de un análogo del ácido fólico se trató la amina obtenida en el Proble-
ma 24.54 con ácido nitroso. El producto de la reacción es el heterociclo que se muestra a
continuación. Justifique el producto mediante razonamientos mecanísticos, dibujando los
intermedios de la reacción.
O
CH3
HN
N
N
24.56 Cuando se calienta fenilhidrazina con ácido 2-butenoico se libera agua y se forma
un compuesto heterocíclico de fórmula molecular C10H12N2O. Proponga una estructura
para este producto. (Sugerencia: puede ser útil una revisión de la Sección 18.1A.) Cuando
la fenilhidrazina se calienta con acetilacetato de etilo se forma otro heterociclo de fórmula
C10H10N2O. ¿Cuál es la estructura de este compuesto?
24.57 Los azadienos, compuestos en los que un átomo de nitrógeno forma parte de un sis-
tema diénico, permiten sintetizar compuestos heterocíclicos. A continuación se resume un
resultado experimental en relación con la química de algunos derivados del 1-azabutadieno.
SO2Ph O SO2Ph
N CH3CH2OC N OCH2CH3
+ +
25 °C
Ph Ph
2 equivalentes 2 equivalentes
O SO2Ph SO2Ph
CH3CH2OC N OCH2CH3 N OCH2CH3
+
Ph Ph
2:1
(a) Escriba un mecanismo para la formación de los aductos de Diels-Alder. ¿Cómo puede
explicarse la regioselectividad de la reacción?
(b) ¿Cómo puede justificarse el predominio del aducto de Diels-Alder derivado del azadie-
no más sustituido?
24.58 El alcaloide (R)-δ-coniceína se sintetizó en cinco etapas a partir del compuesto que 1123
se representa en la figura. En la primera de las etapas se construye el sistema bicíclico. PROBLEMAS ADICIONALES
O
5 etapas
N
CH2 N
(R)-δ-coniceína
CH2 H
COCH2CH3
O
¿Cómo puede transformarse el material de partida mostrado en (R)-δ-coniceína? Todas las

etapas corresponden a reacciones ya estudiadas en capítulos anteriores. Puede ser útil hacer
una lista de todos los cambios que deben producirse en la estructura del material de partida
para convertirse en el producto.
24.59 Las reacciones de Diels-Alder intramoleculares permiten construir sistemas policí-

clicos. Las siguientes reacciones se realizaron en la síntesis de sistemas relacionados con la
quinolina. Proponga fórmulas estructurales para las especies químicas A-E.
OH O O O O
CH3SCH3, Cl C C Cl (CH3CH2)3N
A
N C17H 19NO4
COCH2Ph O O
O (CH3CH2O)2PCH2COCH2CH3
CH3
CH3C O– K+
CH3
tetrahidrofurano
MsCl NaBH4
D C B
4-dimetilamino- CeCl3·7 H2O
piridina metanol C21H25NO5
diclorometano
xileno
O
H2 COCH2CH3
E
Pd/C
C21H25NO4
acetato de etilo
N
H
25 CARBOHIDRATOS
25.1 Estructuras y abundancia natural de los carbohidratos 1126

25.2 Estereoquímica de los azúcares 1129
A El gliceraldehído, el compuesto clave en la asignación de las configuraciones relativas 1129
B Representaciones bidimensionales de compuestos quirales: Proyecciones de Fischer 1130
C Designación de un compuesto quiral como D o L 1134
D Las configuraciones relativas del (+)-gliceraldehído y del ácido (–)-tartárico 1135
E Determinación de la configuración absoluta 1137
F Nomenclatura estereoquímica de los monosacáridos 1139
25.3 Estructura de la glucosa 1141
A La glucosa es un pentahidroxialdehído 1141
B Estructura cíclica de los monosacáridos 1143
25.4 Reacciones de los monosacáridos como compuestos carbonílicos 1147
A Formación de glicósidos 1147
B El efecto anomérico 1151
C Formación de glicosilaminas 1153
D Interconversión de glucosa, manosa y fructosa 1154
E Formación de osazonas. Relaciones configuracionales entre los monosacáridos 1156
25.5 Reacciones de los monosacáridos como alcoholes 1159
A Esterificación 1159
B Esteres del ácido fosfórico 1160
C Formación de éteres 1162
25.6 Reacciones de oxidación de azúcares 1164
A Azúcares reductores. Ácidos aldónicos 1164
B El ácido nítrico como agente oxidante. Ácidos aldáricos 1165
C Reacciones de oxidación utilizadas para establecer la configuración relativa y la estructura
del anillo en los monosacáridos 1166
25.7 Transformaciones sintéticas de los monosacáridos 1168
A La síntesis de Kiliani-Fischer 1168
B La familia de las D-aldosas 1170
C Los sacáridos como reactivos en la síntesis de compuestos quirales 1173
25.8 Disacáridos 1176
A Lactosa 1176
B Maltosa y celobiosa 1176
C Sacarosa 1177
25.9 Polisacáridos 1178
A Almidón 1178
B Celulosa 1179
25.10 Otros productos naturales derivados de los carbohidratos 1181
A Ácido ascórbico. Vitamina C 1181
B Glicósidos cardíacos 1182
C Carbohidratos ácidos biológicamente importantes 1183
RESUMEN 1185
1
CARBOHIDRATOS
Los carbohidratos, que son muy abundantes en la Naturaleza, son aldehídos o

cetonas polihidroxilados (o derivados). En consecuencia, contienen grupos carbo-
nilo e hidroxilo y, por lo tanto, presentan la reactividad típica de ambos grupos
funcionales. De hecho, el estudio de las reacciones de los carbohidratos es un repa-
so de la química de los alcoholes y de los compuestos carbonílicos.
La glucosa, la principal fuente de energía del cuerpo humano, es un carbohidra-
to típico. Su estructura se representa más abajo mostrando el equilibrio que existe
cuando la glucosa se disuelve en agua. Uno de los grupos hidroxilo de la molécula
interacciona con el grupo aldehído de la misma molécula dando lugar a las formas
hemiacetálicas del compuesto, que son las predominantes (p. 547).
HOCH2 H
CH2OH CH2OH
O C OH O O
HO
HO H C C HO OH
HO H H HO
HO OH C C HO H
H2O H OH H2O
HO H
α-D-glucopiranosa, D-glucosa con el β-D-glucopiranosa,
una forma hemiacetálica cíclica grupo aldehído libre una forma hemiacetálica cíclica
Los carbohidratos incluyen desde algunas moléculas relativamente simples, ta-

les como la glucosa, hasta las estructuras poliméricas del almidón y la celulosa o
las glicoproteínas y los glicolípidos, en los que los hidratos de carbono están unidos
a aminoácidos y ácidos grasos respectivamente y que constituyen algunos de los
componentes más importantes de las membranas celulares y de los tejidos.
La glucosa, y también los otros hidratos de carbono, poseen varios estereocen-
tros y la historia de la determinación de la estructura de los carbohidratos es, de
hecho, la historia del desarrollo de la estereoisomería. Las proyecciones de Fis-
cher, otra manera de representar la estereoquímica, se emplearán en este capítulo
para clarificar las relaciones estereoquímicas entre los hidratos de carbono:
O
O
CH
CH
H OH
H C
CH2OH CH2OH
HO
(R)-(+)-gliceraldehído (R)-(+)-gliceraldehído
fórmula en perspectiva proyección de Fischer
En este capítulo también se analizarán las reacciones, así como los razonamientos,
que permitieron asignar las estructuras de estos productos naturales complejos.
25.1 ESTRUCTURAS Y ABUNDANCIA NATURAL DE LOS CARBOHIDRATOS
Los carbohidratos o hidratos de carbono y sus derivados son componentes básicos

tanto de las plantas como de los animales. Los compuestos que clasificamos como
hidratos de carbono comprenden estructuras que varían desde unos pocos átomos
de carbono hasta macromoléculas poliméricas que tienen pesos moleculares del
orden de millones.
Los hidratos de carbono que no se pueden descomponer en unidades más sen-
cillas mediante reacciones de hidrólisis se denominan monosacáridos. El monosa-
cárido más común es la glucosa, C6H12O6, el compuesto a través del cual se
metabolizan los hidratos de carbono en el organismo. Otro ejemplo de un mono- 1127
sacárido es la fructosa, C6H12O6, que se conoce también como azúcar de la fruta: 25.1 ESTRUCTURAS Y ABUNDANCIA
NATURAL DE LOS CARBOHIDRATOS
OH OH OH O
H OH
HO HO
OH O OH
OH OH
D-glucosa D-fructosa
en forma de aldehído de cadena abierta en forma de cetona de cadena abierta
una aldohexosa una cetohexosa
La ribosa, C5H10O5, y la 2-desoxirribosa, C5H10O4, son componentes de los ácidos

ribonucleicos (ARN) y desoxirribonucleicos (ADN) respectivamente, las macro-
moléculas que juegan un papel trascendental en el almacenamiento y la transmi-
sión de la información genética (p. 1084).
OH OH OH
HO H HO H
OH O OH O
D-ribosa D-2-desoxirribosa
en forma de aldehído de cadena abierta en forma de aldehído de cadena abierta
una aldopentosa una desoxialdopentosa
Los monosacáridos se pueden subdividir en función del número de átomos de

carbono que contienen y en función de si son aldehídos (aldosas) o cetonas (ceto-
sas). La ribosa, con cinco átomos de carbono, es una pentosa y como posee un gru-
po aldehído es una aldopentosa. A su vez, la glucosa es una aldohexosa y la
fructosa una cetohexosa.
PROBLEMA 25.1
Además de las pentosas y hexosas, existen las triosas, que poseen tres átomos de
carbono, y las tetrosas, con cuatro átomos de carbono. Clasifique los siguientes
monosacáridos de acuerdo con el número de átomos de carbono y la naturaleza
del grupo carbonilo que contienen.
O O
CH2OH CH CH CH2OH
C O CHOH CHOH C O
CH2OH CH2OH CHOH CHOH
CH2OH CHOH
CH2OH
A B C D
Los grupos hidroxilo y carbonilo no son los únicos grupos funcionales que con-
tienen los monosacáridos. Algunos monosácaridos que son importantes desde el
punto de vista biológico poseen grupos carboxilo y grupos amino. Dos de estos
monosacáridos son la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa, C6H13NO5, un aminoazúcar
(que antiguamente se denominaba glucosamina), y el ácido glucurónico, un azúcar
ácido:
1128
OH NH2
CARBOHIDRATOS
H
HO
OH OH O
2-amino-2-desoxi-D-glucosa
glucosamina
OH OH
O
H
HO
OH OH O
ácido glucurónico
La fórmula molecular de la sacarosa (o sucrosa), que es el azúcar de mesa, el

azúcar usual, es C12H22O11. Cuando se calienta con agua, en presencia de trazas de
ácido, se convierte en una mezcla de glucosa y fructosa. Por ello, se clasifica como
un disacárido, un compuesto constituido por dos unidades de monosacárido:
H3O+
C12H22O11 + H2O C6H12O6 + C6H12O6
∆
sacarosa glucosa fructosa
La maltosa, otro disacárido, origina dos moléculas de glucosa cuando se hidroliza:
H3O+
C12H22O11 + H2O 2 C6H12O6
∆
maltosa glucosa
De manera semejante, los trisacáridos y los tetrasacáridos dan lugar a tres o

cuatro monosacáridos, respectivamente, por hidrólisis. Los compuestos que con-
tienen unas pocas unidades de monosacárido se denominan oligosacáridos. Los sa-
cáridos con este intervalo de pesos moleculares son compuestos de estructura y
peso definidos. Algunas veces son solubles en agua y a menudo tienen sabor dulce.
Los oligosacáridos tienen muchas funciones biológicas importantes. Por ejemplo,
los grupos sanguíneos están determinados por glicoproteínas ––proteínas con oli-
gosacáridos unidos covalentemente–– que se encuentran en la superficie de los
glóbulos rojos. El fibrinógeno, un compuesto importante en la coagulación de la
sangre, es también una glicoproteína, como lo son las inmunoglobulinas, que están
relacionadas con el desarrollo de la capacidad inmunológica. Así pues, la química
de los carbohidratos es importante en el proceso del reconocimiento celular y en
la regulación del crecimiento celular y, por lo tanto, es importante para resolver el
problema del cáncer.
Cuando una molécula contiene un gran número de las unidades de monosacá-
rido se clasifica como un polisacárido. La celulosa (p. 1179), el soporte estructural
más importante de las plantas, es un polisacárido de elevado peso molecular cons-
tituido por unidades de glucosa. No todas las moléculas de celulosa tienen el mis-
mo peso molecular. Por el contrario, cada muestra contiene moléculas con un
determinado intervalo de pesos moleculares. El almidón (p. 1178) es el polisacári-
do que emplean las plantas para almacenar glucosa y que utilizan para resolver sus
Guía de Estudio necesidades energéticas. Los animales almacenan la glucosa en forma de otro po-
Esq. concept. 25.1 lisacárido: el glucógeno.
25.2 ESTEREOQUÍMICA DE LOS AZÚCARES 1129
25.2 ESTEREOQUÍMICA DE LOS
A. El gliceraldehído, el compuesto clave en la asignación de las configuraciones AZÚCARES
relativas
La química de los carbohidratos jugó un papel decisivo en el desarrollo de la
estereoquímica y en la asignación de las configuraciones absolutas (p. 229) de los
compuestos quirales. En 1906, M. Rosanoff, un químico norteamericano, sugirió
que se asignara una configuración al (+)-gliceraldehído y se correlacionaran con
ella las otras configuraciones de los azúcares y, en último término, de otros com-
puestos quirales. La configuración que se escogió para el (+)-gliceraldehído fue la
que ahora, de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog, llamamos R y, por
ello, al (–)-gliceraldehído se le asignó la configuración que conocemos como S:
O O
CH CH
H C CH OH HOCH2
C H
2
HO OH
(R)-(+)-gliceraldehído (S)-(–)-gliceraldehído
configuraciones del (+)- y (–)-gliceraldehído
tal como se asignaron en 1906
Al (+)-gliceraldehído se le asignó la configuración representada porque Emil Fis-

cher, en 1891, había asignado arbitrariamente esta configuración al carbono 5 de la
(+)-glucosa. Como el (+)-gliceraldehído podía correlacionarse por transformacio-
nes químicas con la (+)-glucosa, los dos compuestos tenían que poseer la misma
estereoquímica en el estereocentro más próximo al grupo alcohol primario de cada
molécula. Obviamente, Rosanoff y Fischer tenían el 50% de probabilidades de que
la asignación fuera correcta, ya que el (+)-gliceraldehído podría poseer la configu-
ración R o bien la configuración enantiomérica (S).
La sugerencia de Rosanoff se aceptó rápidamente y, después de algunos años,
se habían sintetizado muchos compuestos a partir del (+)-gliceraldehído o habían
sido degradados hasta él, por lo que podía establecerse su configuración relativa.
Cada compuesto que era correlacionado con el (+)-gliceraldehído podía utilizarse
a su vez para correlacionar otros compuestos. Todo ello permitió conocer las con-
figuraciones relativas de un gran número de compuestos. Un ejemplo sencillo del
tipo de correlaciones que se llevaron a cabo es la oxidación del (R)-(+)-gliceralde-
hído a ácido (R)-(–)-glicérico (ácido 2,3-hidroxipropanoico):
O O
CH COH
oxidación
H C CH OH H C CH OH
2 2
HO HO
(R)-(+)-gliceraldehído ácido (R)-(–)-glicérico
Como esta reacción no rompe ningún enlace en el estereocentro, la configuración

relativa de los dos compuestos debe ser la misma.
La (R)-(+)-isoserina (ácido 3-amino-2-hidroxipropanoico) se emplea para co-
rrelacionar el ácido láctico (ácido 2-hidroxipropanoico), que se encuentra en la le-
che fermentada, con el (+)-gliceraldehído. La isoserina se convierte en el ácido
(R)-(–)-glicérico mediante una única reacción y en el ácido (S)-(–)-3-bromo-2-hi-
droxipropanoico con otra. El enlace halógeno-carbono en el ácido (S)-(–)-3-bro-
mo-2-hidroxipropanoico se reduce para obtener el ácido (R)-(–)-láctico.
O O O O
COH COH COH COH
HONO NOBr H2
H C CH OH H C CH NH H C CH Br catalizador H C CH
2 2 2 2 3
HO HO HO HO
ácido (R)-(–)-glicérico (R)-(+)-isoserina ácido (S)-(–)-3-bromo- ácido (R)-(–)láctico
2-hidroxipropanoico
Algunas de las reacciones necesarias para estas transformaciones se trataron en el

Capítulo 22. Conviene destacar que ninguna de estas reacciones rompe enlaces del
estereocentro y, por lo tanto, la configuración de todos estos compuestos se puede
correlacionar con el (+)-gliceraldehído.
PROBLEMA 25.2
El (–)-1-buten-3-ol se puede hidrogenar a (–)-2-butanol. La ozonólisis del bute-

nol, seguida por una oxidación suave, da ácido (–)-láctico. Represente las confi-
guraciones relativas de todos los compuestos mencionados y asignarles la
designación R o S.
B. Representaciones bidimensionales de compuestos quirales: Proyecciones de

Fischer
A lo largo de este libro las moléculas tridimensionales se han representado en dos

dimensiones mediante fórmulas en perspectiva (p. 170). El dibujo de estas
fórmulas no es muy difícil para los compuestos que contienen únicamente uno o
dos estereocentros, pero su dificultad aumenta a medida que crece el número de
estereocentros. De hecho, era evidente la necesidad de una convención para re-
presentar moléculas tridimensionales en el plano del papel de una manera con-
gruente y simple. Esta convención la introdujo el gran químico alemán Emil
Fischer. Fischer llamó a su representación fórmulas en proyección ya que esencial-
mente proyectaban una conformación tridimensional de la molécula en una super-
ficie bidimensional. Estas representaciones se denominan ahora proyecciones de
Fischer.
Dos de los enlaces de un átomo de carbono con hibridación sp3 están en un mis-
mo plano que forma un ángulo recto con el plano definido por los otros dos enla-
ces. Las proyecciones de Fischer de un átomo de carbono son un reflejo en dos
dimensiones de esta visión de la molécula. En efecto, las líneas perpendiculares en-
tre sí vienen a representar los dos planos. Un ejemplo es la proyección del (R)-(+)-
gliceraldehído que se ilustra en la Figura 25.1. En las proyecciones de Fischer, se
acostumbra a dibujar la cadena de átomos de carbono más larga de forma vertical
con la función más oxidada en la parte superior.
La conformación que se representa en la proyección de Fischer de un compues-
to con más de un estereocentro resulta ser la menos estable, es decir la conforma-
ción totalmente eclipsada de la molécula. Por eso, las proyecciones de Fischer no
representan la forma real de la molécula tal como existe en estado sólido o en di-
solución. Son únicamente una manera adecuada de comparar las configuraciones
de varios estereocentros. El dibujo original realizado por Fischer de la estructura
de la glucosa se representa en la página siguiente, junto con una representación en
la que se utilizan cuñas y líneas a trazos a modo de repaso de lo que esta conven-
ción significa. La visión lateral de la molécula de glucosa indica que el primero y el
último de los átomos de carbono de la glucosa están realmente bastante cerca uno
del otro. Es muy ilustrativo construir el modelo molecular de la glucosa, que tam-
bién será de utilidad más adelante, y comprobar estas afirmaciones.
1130
plano de la proyección 1131
AZÚCARES
O
O
CH
CH
H
C H OH
HO CH2OH
CH2OH proyección de Fischer
plano que contiene plano que contiene Figura 25.1 Los dos planos perpen-
el átomo de hidrógeno y el grupo aldehído y
el grupo hidroxilo el grupo hidroximetilo diculares en un átomo de carbono
tetraédrico y la proyección de Fischer
(R)-(+)-gliceraldehído que representa esos planos.
O
COH CH
.
H C OH H C OH O OH
.
HO C H HO C H CH CH2
. H H
H C OH H C OH C C
.
HO OH
H C OH H C OH C C
. HO H
CH2OH CH2OH H OH
proyección original de representación que ilustra visión lateral

Fischer representando la los enlaces que van del plano del
(+)-glucosa papel hacia adentro y hacia afuera
en la (+)-glucosa
Las proyecciones realizadas originalmente por Fischer se modificaron después

reemplazando los puntos por líneas que conectaban todos los grupos al este-
reocentro. Esta es la forma de las proyecciones de Fischer que se emplea actual-
mente en muchos libros. En 1893, Victor Meyer introdujó otra convención que ha
sido también muy utilizada. Sugirió que en una proyección de Fischer cada este-
reocentro fuera representado como el punto de intersección de los enlaces y que
no se dibujaran los átomos de carbono en ese punto. Estas representaciones dis-
tintas se ilustran para el (R)-(+)-gliceraldehído:
O O
rotación de la
CH molécula en el CH
espacio
H C CH OH H C OH
2
HO CH2OH
1132
O O
CARBOHIDRATOS
CH CH
H C OH H OH
CH2OH CH2OH
(R)-(+)-gliceraldehído, (R)-(+)-gliceraldehído,
proyección de Fischer modificación de Victor Meyer
de la proyección de Fischer
En este libro se utilizará exclusivamente la modificación de Meyer de la proyec-

ción de Fischer, porque la proyección de Fischer original no posee ninguna señal
que indique claramente su intención estereoquímica, lo que origina algunas veces
importantes confusiones con las estructuras de Lewis ya que son muy parecidas a
estas proyecciones de Fischer. Debe recordarse que las estructuras de Lewis no es-
tán diseñadas para indicar ningún tipo de información estereoquímica. De hecho,
a no ser que cada vez que se use la primitiva proyección de Fischer sea identificada
como tal, no hay en su apariencia nada que la distinga de una representación ordi-
naria de un átomo de carbono tetraédrico. Por el contrario, la modificación de Me-
yer es una convención claramente distinta, ya que su apariencia sugiere
immediatamente que está indicando las orientaciones específicas en el espacio de
los cuatro grupos unidos al punto de intersección.
Ahora bien, estas proyecciones tienen ciertas limitaciones. Por ejemplo, el in-
tercambio de las posiciones de dos sustituyentes en la representación de un este-
reocentro lo convierte en la representación de la configuración enantiómera, tal
como se representa a continuación:
O O
CH CH
H OH HO H
CH2OH CH2OH
(R)-(+)-gliceraldehído (S)-(–)-gliceraldehído
intercambio de dos sustituyentes de un estereocentro que convierte
la representación de un enantiómero en una representación de su imagen especular
Un intercambio del átomo de hidrógeno y del grupo hidroxilo convierte al (R)-(+)-

gliceraldehído en el (S)-(–)-gliceraldehído. Así pues, este intercambio de dos sus-
tituyentes en una molécula con un único estereocentro transforma la representa-
ción en la del enantiómero. Todas las fórmulas estructurales que siguen son
representaciones del (S)-(–)-gliceraldehído obtenidas por intercambio de dos sus-
tituyentes en la proyección de Fischer del (R)-(+)-gliceraldehído indicada ante-
riormente:
O
CH2OH CH HO O
H OH HOCH2 OH H CH
CH H CH2OH
O
distintas proyecciones de Fischer del (S)-(–)-gliceraldehído,
obtenidas por intercambio de dos sustituyentes
en la proyección de Fischer del (R)-(+)-gliceraldehído
Dos de las representaciones del (S)-(–)-gliceraldehído ilustran otro aspecto im-

portante. En efecto, cuando una proyección de Fischer se gira 180° en el plano del
papel retiene la configuración:
1133
idénticas
AZÚCARES
O O
rotación de 180°
CH CH2OH en el plano CH
del papel
HO H H OH HO H
CH2OH CH CH2OH
O
dos pares de sustituyentes intercambiados;

la molécula retiene la misma estereoquímica
Esta rotación de 180° en el plano del papel es equivalente a intercambiar dos pares
de sustituyentes en el estereocentro, es decir, el grupo aldehído se intercambia con
el grupo hidroximetilo y el grupo hidroxilo con el átomo de hidrógeno. Esta serie
de dos transformaciones convierte la proyección en otra proyección con la misma
configuración.
Se ha de ser muy cuidadoso en la asignación de la configuración de los com-
puestos representados mediante proyecciones de Fischer. Es importante recordar
que los sustituyentes en las líneas verticales de la proyección se proyectan, en rea-
lidad, del plano del papel hacia dentro del papel y que las líneas horizantales lo ha-
cen hacia el lector. Para determinar la configuración, se deben asignar prioridades
a cada uno de los sustituyentes del estereocentro de acuerdo con las reglas de
Cahn-Ingold-Prelog (p. 225). Cuando el sustituyente de menor prioridad está en
una línea vertical, la configuración se puede determinar trazando la trayectoria
imaginaria del camino que va del sustituyente de mayor prioridad al de segunda y
después al de tercera prioridad. Una trayectoria que sigue el movimiento de las
agujas del reloj significa que el centro tiene la configuración R; por el contrario, el
desplazamiento en sentido contrario al movimiento de las agujas del reloj indica
que el centro tiene la configuración S. De hecho, esta manera de determinar la
configuración es idéntica a como se realiza para asignar la configuración de una
fórmula en perspectiva de una molécula en la que el grupo de menor prioridad se
coloca dentro de la página. Por ejemplo:
3 3
CH3 CH3 CH3
CH3
C 1 I CHCH3
4H
CHCH3 2
I 2 H
1 4
(S)-3-metil-2-yodobutano (S)-3-metil-2-yodobutano
Cuando la proyección de Fischer se dibuja de tal manera que el grupo de menor

prioridad se encuentra en la línea horizontal, se debe recordar que este sustituyen-
te se proyecta hacia el lector, es decir no se aleja de él como se requiere para asig-
nar la configuración. En tal caso, la configuración de la molécula es la opuesta a la
que perece tener. Por ejemplo, con la siguiente proyección, la trayectoria inmagi-
naria a partir del grupo de mayor prioridad hacia el de segunda prioridad y de éste
al de tercera tiene lugar en sentido contrario al movimiento de las agujas del reloj.
Ahora bien, como el grupo de menor prioridad se halla en una línea horizontal, la
configuración que parecía ser S es, de hecho, R:
O
2 CH
1
H OH
4
CH2OH
3
1134 Al observar esta proyección de Fischer para asignar la configuración estamos colo-
CARBOHIDRATOS cándonos en la cara incorrecta de la molécula, con el átomo de hidrógeno proyec-
tándose hacia fuera del plano del papel. Si hubiéramos observado la molécula
desde detrás de la página, el ojo habría realizado un recorrido en el mismo sentido
del de las agujas del reloj al ir del grupo hidroxilo al grupo aldehído y de éste al
alcohol primario. Por ello, siempre que el grupo de menor prioridad esté en una
línea horizontal en una proyección de Fischer, la configuración correcta es la
opuesta a la que aparece al observar la representación tal como está dibujada.
PROBLEMA 25.3
Decida para cada uno de los siguientes pares de proyecciones de Fischer si repre-
sentan el mismo compuesto, son enantiómeros o diastereómeros. Para compro-
bar los resultados asigne a cada estereocentro la configuración R o S.
O
CH3 Br COH H O
(a) H Br H CH3 (b) H OH HO COH
CH2CH3 CH2CH3 CH3 CH3
O
CH3 CH3 COH H O
H Br H Br H OH HO COH
(c) (d)
H Br H CH3 HO H HO COH
CH3 Br COH H O
O
C. Designación de un compuesto quiral como D o L

La convención R o S para designar la configuración no se introdujo hasta los años
50 (p. 225). Antes, los químicos utilizaban otra manera de nombrar las configura-
ciones relativas. Cuando Rosanoff sugirió que se asignara una configuración par-
ticular al (+)-gliceraldehído, también propuso que esta disposición de los átomos
alrededor del estereocentro se denominara configuración D. Por consiguiente, to-
dos los compuestos que tienen una disposición de átomos similar a la de este este-
reocentro del (+)-gliceraldehído, en un átomo de carbono comparable, son
miembros de la familia D. Los que tienen la configuración contraria en este átomo
de carbono pertenecen a la familia L. Ahora bien, excepto en unas pocos casos en
los que la correlación es fácil de realizar, el sistema conlleva muchas complicacio-
nes e incongruencias y se ha abandonado completamente excepto para designar a
los carbohidratos y a los aminoácidos aunque también se emplea en cierta exten-
sión en la literatura bioquímica. Se reproducen a continuación algunos ejemplos
de compuestos pertenecientes a la familia D. En cada uno de ellos se ha sombreado
el estereocentro que determina la pertenencia a una u otra familia:
O
O O COH
CH COH HO H
H OH H OH H OH
CH2OH CH3 COH
O
D-(+)-gliceraldehído ácido D-(–)-láctico ácido D-(–)-tartárico
1135
O
O CH CH2OH AZÚCARES
CH H OH C O
H OH HO H HO H
H OH H OH H OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH
D-(–)-ribosa D-(+)-glucosa D-(–)-fructosa
Es importante darse cuenta de que el símbolo D no está relacionado en absoluto

con la cuestión de si la molécula es dextrógira o levógira, de la misma manera que
la convención R o S tampoco aporta ninguna información en este sentido.
Algunos compuestos son miembros de la familia estereoquímica relacionada
con el L-(–)-gliceraldehído:
O
O CH
O O COH O H OH
–
CH COH H OH CO HO H
+
HO H HO H HO H H3N H HO H
CH2OH CH3 COH CH3 CH2OH
O
L-(–)-gliceraldehído ácido L-(+)-láctico ácido L-(+)-tartárico L-(+)-alanina L-(+)-arabinosa
De nuevo, la designación L indica simplemente que todos estos compuestos tienen

la misma configuración en un determinado estereocentro de sus moléculas.
PROBLEMA 25.4
Determine la configuración R o S de cada uno de los estereocentros de los com-

puestos dibujados en este apartado.
D. Las configuraciones relativas del (+)-gliceraldehído y del ácido (–)-tartárico

En 1917, A. Wohl, en Alemania, logró transformar el (+)-gliceraldehído en el áci-
do tartárico mediante una serie de reacciones químicas. Inició la secuencia partien-
do del acetal dimetílico del (+)-gliceraldehído, que hidrolizó al aldehído libre:
O
CH3OCHOCH3 CH
H2SO4 0,1 N
H OH H OH + 2 CH3OH
50 °C
CH2OH CH2OH
dimetilacetal del (+)-gliceraldehído
(+)-gliceraldehído
A continuación, el aldehído se trató con una mezcla de cianuro de hidrógeno y

amoníaco acuoso obteniendo las correspondientes cianohidrinas, que se hidroliza-
ron directamente en la misma mezcla de reacción para obtener los hidroxiácidos:
1136
O O
CARBOHIDRATOS
–
C N CO COH
H OH H OH H2SO4 H OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH
O
HCN
CH
NH3 O O
H OH H2O –
3 días a C N CO COH
CH2OH temperatura
HO H HO H H2SO4 HO H
(+)-gliceraldehído ambiente
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH
cianohidrinas ácidos
del 2,3,4-trihidroxi-
(+)-gliceraldehído butanoicos
En este proceso se forma en la molécula un nuevo estereocentro; los productos de

la reacción son diastereómeros, no se obtienen en cantidades iguales y, además,
pueden separarse por recristalización, ya que tienen solubilidades diferentes.
Los ácidos trihidroxibutanoicos se separaron y después se oxidaron a los co-
rrespondientes ácidos tartáricos:
O O
COH COH
HO H HNO3 HO H
H OH H OH
CH2OH COH
O
ácido (2S,3R)-2,3,4- ácido (–)-tartárico,
trihidroxibutanoico ácido (2S,3S)-2,3-
dihidroxibutanodioico
O O
COH COH
H OH HNO3 H OH
H OH H OH
CH2OH COH
O
ácido (2R,3R)-2,3,4- ácido meso-tartárico,
trihidroxibutanoico ácido (2R,3S)-2,3-
dihidroxibutanodioico
El ácido tartárico ópticamente activo que se obtiene en esta síntesis es el ácido

(–)-tartárico. El otro ácido tartárico no es ópticamente activo ni puede resolverse
en compuestos ópticamente activos. De hecho, es un ácido tartárico meso, que no
presenta actividad óptica ya que contiene un plano de simetría interno y, por lo
tanto, no es quiral. Con este experimento se determinaron las configuraciones re-
lativas del (+)-gliceraldehído y del ácido (–)-tartárico.
1137
PROBLEMA 25.5
AZÚCARES
Dibuje la fórmula en perspectiva del ácido meso-tartárico que posee la proyec-
ción de Fischer representada anteriormente. Indique el plano de simetría que
contiene la molécula.
PROBLEMA 25.6
Utilizando proyecciones de Fischer, escriba las ecuaciones químicas de la trans-

formación del (–)-gliceraldehído en el ácido tartárico. Represente de manera cla-
ra la estereoquímica de los ácidos tartáricos que se podrían obtener e indique si
tendrían actividad óptica o no.
E. Determinación de la configuración absoluta

El ácido (+)-tartárico, el enantiómero del ácido (–)-tartárico, es el isómero del áci-
do tartárico más abundante en la naturaleza. Bijvoet lo utilizó en 1951 para deter-
minar su configuración absoluta. Este experimento, que ya se ha mencionado
anteriormente en la página 229, estableció la orientación real en el espacio de los
átomos del ácido (+)-tartárico:
O O
COH COH
H C OH H OH
HO OH HO H
H H HO C H HO H
C C H C C OH
HOC COH HOC COH COH COH
O O O O O O
distintas representaciones de la configuración
absoluta del ácido (+)-tartárico
La determinación de la estructura real del ácido (+)-tartárico también estableció

la configuración absoluta de su enantiómero, el ácido (–)-tartárico, que había sido
correlacionado estructuralmente, por síntesis, con el (+)-gliceraldehído. En conse-
cuencia, el (+)-gliceraldehído tenía realmente la configuración R.
O O
COH COH O
H OH HO H CH
HO H H OH H OH
COH COH CH2OH
O O
ácido tartárico, ácido (–)-tartárico, (R)-(+)-gliceraldehído,
estructura determinada estructura conocida ya que relacionado con el ácido
por difracción de rayos X es el enantiómero del (–)-tartárico por síntesis
ácido (+)-tartárico
configuraciones absolutas de los ácidos (+) y (–)-
tartárico y del (+)-gliceraldehído
Con este único experimento, las configuraciones relativas conocidas de cente-

nares de compuestos pasaron a ser de golpe configuraciones absolutas, ya que las
asignaciones que se habían hecho partiendo de la hipótesis que el (+)-gliceralde-
hído tenía la configuración R eran correctas. De hecho, Fischer había realizado sus
1138 asignaciones originales decidiendo arbritrariamente que la (+)-glucosa tenía una
CARBOHIDRATOS determinada configuración en el estereocentro más alejado del grupo aldehído. En
su proyección, Fischer había colocado el grupo hidroxilo en este estereocentro a la
derecha, aunque sabía que este sistema sería también válido si la estructura de la
glucosa era realmente la de su imagen especular, pero tenía que escoger una es-
tructura para ser capaz de compararla con la de los otros carbohidratos. Su elec-
ción había demostrado ser correcta.
La glucosa, en su forma abierta, tiene cuatro estereocentros y, por lo tanto, 24,
o 16, estereoisómeros diferentes, es decir ocho pares de enantiómeros. La asigna-
ción de Fischer de la estereoquímica de cada uno de los estereocentros de la glu-
cosa fue el resultado de un duro trabajo experimental y del razonamiento lógico
sobre las implicaciones de sus observaciones experimentales. En 1902 se le conce-
dió el Premio Nobel por este trabajo. Sus experimentos y razonamientos se trata-
rán con detalle en la sección 25.7B.
PROBLEMA 25.7
Dibuje las proyecciones de Fischer del enantiómero de la D-(+)-glucosa (p. 1135).
O O O O O O O O
CH CH CH CH CH CH CH CH
H OH HO H H OH HO H H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH HO H HO H HO H HO H
H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-(+)-alosa D-(+)-altrosa D-(+)-glucosa D-(+)-manosa D-(–)-gulosa D-(+)-idosa D-(+)-galactosa D-(+)-talosa
Glc Man Gul Gal Tal
O O O O
CH CH CH CH
H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-(–)-ribosa D-(–)-arabinosa D-(+)-xilosa D-(–)-lixosa
Rib Ara Xil Lix
O O
CH CH
H OH HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH
D-(–)-eritrosa
O D-(–)-treosa
CH
H OH
CH2OH
D-(+)-gliceraldehído
Figura 25.2 La familia de las D-aldosas, con las abreviaturas de tres letras de los miem-
bros más comunes.
F. Nomenclatura estereoquímica de los monosacáridos 1139
La estereoquímica de las triosas, tetrosas, pentosas y hexosas se ha establecido por AZÚCARES
correlación con el D y el L-gliceraldehído. Las fórmulas estructurales que repre-
sentan la estereoquímica de los miembros de la familia D de las aldosas se ilustran
en la Figura 25.2. Las relaciones estereoquímicas que se indican constituyen la
base del sistema de nomenclatura estereoquímica recomendado para los carbohi-
dratos. Todos los nombres comunes reseñados en la Figura 25.2 son nombres acep-
tados para cada monosacárido particular. Por otra parte, cada nombre origina un
prefijo que se puede emplear para designar la configuración relativa de los este-
reocentros en otros sacáridos, como se verá a continuación.
La raíz del nombre de una aldosa está relacionada con el número de átomos de
carbono de su cadena y a esta raíz se le añade el sufijo -osa. El compuesto se asigna
a la familia D o L de acuerdo con la configuración del estereocentro que tiene el
número mayor en la numeración de la cadena. La estereoquímica de la molécula
entera se designa por el prefijo derivado de los nombres de los monosacáridos re-
presentados en la Figura 25.2 o de sus enantiómeros. De acuerdo con estas reglas
el nombre de la glucosa es D-gluco-hexosa. El mismo prefijo gluco- se emplea para
designar la disposición de los estereocentros en otras moléculas sin importar si la
secuencia está interrumpida por átomos aquirales. Un ejemplo es el nombre del si-
guiente sacárido con ocho átomos de carbono:
O
1 CH
2
O H OH
3
CH H H
4 estereocentros que tienen
H OH HO H
la misma configuración
5 relativa que los de la
HO H la D-glucosa presenta H OH
esta relación entre los D-glucosa
6
H OH distintos estereocentros H H
7
H OH H OH
8
CH2OH CH2OH
D-gluco-hexosa 3,6-didesoxi-D-gluco-octosa
D-glucosa
El compuesto es una aldosa con ocho átomos de carbono, es decir una octosa. Sin
embargo, no posee grupos hidroxilo en los átomos de carbono 3 y 6 de la cadena,
por lo que es un desoxi-sacárido, en este caso un 3,6-didesoxiderivado. Los este-
reocentros que presenta el compuesto poseen la misma configuración relativa que
los de la D-glucosa y, en consecuencia, la estereoquímica del compuesto se designa
con el prefijo D-gluco-. Así pues, el nombre completo es 3,6-didesoxi-D-gluco-oc-
tosa.
De manera similar, en este sistema de nomenclatura, la 2-desoxi-D-ribosa es la
2-desoxi-D-eritro-pentosa:
O
1 CH O
2
H H CH
3 los dos estereocentros
H OH de la 2-desoxirribosa y H OH
4 de la D-eritrosa
H OH poseen la misma configuración H OH
5 CH
2OH CH2OH
2-desoxi-D-eritro-pentosa D-eritro-tetrosa
2-desoxi-D-ribosa D-eritrosa
1140 El nombre ribosa implica la presencia de tres estereocentros, pero la 2-desoxi-D-
CARBOHIDRATOS ribosa tiene únicamente dos estereocentros. Estos estereocentros poseen la misma
configuración relativa que los de la D-eritrosa, por lo que el nombre adecuado de
la 2-desoxi-D-ribosa es 2-desoxi-D-eritro-pentosa. Sin embargo, en la nomenclatu-
ra bioquímica se acepta para este compuesto el nombre de 2-desoxirribosa, que es
muy utilizado.
Para las cetosas, a la raíz que designa el número de átomos de carbono de la
cadena se le añade el sufijo -ulosa. Además, un número designa la posición en la
cadena del grupo carbonilo. La configuración relativa de los estereocenteros pre-
sentes se indica por un prefijo derivado de los nombres indicados en la Figura 25.2.
Por ejemplo, la D-fructosa, en este sistema de nomenclatura, es la D-arabino-2-
hexulosa:
1CH
2OH O
2 C O CH
3
HO H los estereocentros de la HO H
fructosa tienen la misma
4
H OH configuración que los H OH
5 estereocentros de la
H OH D-arabinosa H OH
6 CH
2OH CH2OH
D-arabino-2-hexulosa D-arabino-pentosa
D-fructosa D-arabinosa
La D-fructosa posee una cadena de seis átomos de carbono con el grupo carbonilo
en el segundo átomo de carbono, es decir, es una 2-hexulosa. Los tres estereocen-
tros de la D-fructosa tienen la misma configuración relativa que los de la D-arabi-
nosa, por lo que el nombre sistemático de la D-fructosa es D-arabino-2-hexulosa,
aunque también se acepta el nombre común.
Cuando un monosacárido contiene más de cuatro estereocentros, se deben em-
plear para nombrarlo dos (o más) prefijos. Por ejemplo, en algunas bacterias y
hongos se han encontrado algunas heptosas. Una de ellas es la L-glicero-D-mano-
heptosa y tiene la siguiente estructura:
O
1 CH
2
HO H
3
HO H misma estereoquímica
4 que la D-manosa
H OH
5
H OH
misma estereoquímica 6
que el L-gliceraldehído HO H
7 CH2OH
L-glicero-D-mano-heptosa
El estereocentro al que corresponde el número mayor en la númeración de la ca-

dena tiene la misma configuración que el L-gliceraldehído y los otros cuatro la mis-
ma que la D-manosa.
Cuando se nombran los sacáridos que contienen sustituyentes distintos de los
grupos hidroxilo en los estereocentros, se convierte mentalmente el sacárido en un
compuesto desoxi en este estereocentro y después se introduce el nuevo grupo. Un
ejemplo de ello es el nombre del siguiente aminoazúcar: la 2-amino-2-desoxi-D-
gluco-hexosa.
1141
O
25.3 ESTRUCTURA DE LA GLUCOSA
CH
H NH2
HO H
H OH
H OH
CH2OH
2-amino-2-desoxi-D-gluco-hexosa
2-amino-2-desoxi-D-glucosa
PROBLEMA 25.8
Nombre los siguientes compuestos basándose en las fórmulas estructurales de la

Figura 25.2 para designar la estereoquímica.
O O
CH CH2OH CH
(a) H OH (b) C O (c) H OH
HO H H OH H H
H OH H H H OH
H OH CH2OH H OH
H OH CH2OH
CH2OH
PROBLEMA 25.9
Los siguientes monosacáridos son componentes importantes en las células de las

bacterias. Dibuje las fórmulas estructurales de estos compuestos.
(a) D-glicero-D-galacto-heptosa
(b) 3,6-didesoxi-D-arabino-hexosa
(c) 4-acetamido-4,6-didesoxi-D-glucosa
25.3 ESTRUCTURA DE LA GLUCOSA
A. La glucosa es un pentahidroxialdehído
La estructura de la forma abierta de la glucosa se asignó en base a distintos resul-

tados experimentales, algunos de los cuales se describen a continuación. La gluco-
sa, que tiene la fórmula molecular C6H12O6, reacciona con oxidantes suaves tales
como el reactivo de Tollens (p. 611) y, en consecuencia, es probablemente un
aldehído. Cuando se trata con anhídrido acético (p. 614), se obtiene un pentaace-
tato y, por lo tanto, debe tener cinco grupos hidroxilo. Los compuestos que tienen
dos grupos hidroxilo en el mismo átomo de carbono, los hidratos de los compues-
tos carbonílicos, no son, en general, especies estables (p. 546). Así pues, la glucosa
debe tener cada uno de los grupos hidroxilo en átomos de carbono diferentes.
O
O reactivo
(CH3C)2O el producto de oxidación es un ácido,
de Tollens
C6H7O(OCCH3)5 C6H12O6 por lo que la glucosa debe contener
pentaacetato de glucosa; D-glucosa
un grupo aldehído
cinco grupos hidroxilo en átomos
de carbono distintos en la glucosa
1142
O
CARBOHIDRATOS
CH
estructura de la CHOH
glucosa, sin indicar CHOH
la estereoquímica,
basada en su CHOH
reactividad química
CHOH
CH2OH
En 1885 se ensayó en los azúcares la reacción de adición de cianuro de hidró-

geno a un aldehído, obteniéndose una cianohidrina (p. 532) que pudo hidrolizarse
al correspondiente ácido carboxílico (p. 617). Heinrich Kiliani, un químico ale-
mán, utilizó esta reacción para demostrar que la glucosa tenía una cadena lineal de
seis átomos de carbono. En efecto, por adición de cianuro de hidrógeno a la glu-
cosa e hidrólisis posterior del nitrilo se obtuvo un ácido hidroxicarboxílico con un
átomo de carbono más que la glucosa de partida. Este compuesto se redujo con yo-
duro de hidrógeno hasta un ácido identificado como el ácido heptanoico:
O O
O C N COH COH
CH CHOH CHOH CH2
CHOH CHOH CHOH CH2
HCN H2O HI
CHOH CHOH CHOH CH2
H 2O P
CHOH CHOH CHOH ∆ CH2
CHOH CHOH CHOH CH2
CH2OH CH2OH CH2OH CH3
glucosa ácido
heptanoico
La conversión de la glucosa, un azúcar de seis carbonos, en un ácido de siete car-

bonos de cadena lineal demostró que el grupo carbonilo sobre el que se adicionaba
el cianuro de hidrógeno se hallaba en el extremo de una cadena lineal de seis áto-
mos de carbono. Este experimento confirmó que la glucosa era el 2,3,4,5,6-penta-
hidroxihexanal.
PROBLEMA 25.10
Cuando Kiliani ensayó la secuencia de reacciones anterior con la fructosa (p.

1127) obtuvo el ácido 2-metilhexanoico. Escriba las ecuaciones de estas reaccio-
nes. ¿Qué sugieren estos resultados sobre la estructura de la fructosa?
PROBLEMA 25.11
(a) ¿Cuál es la primera etapa de la reducción del ácido polihidroxiheptanoico a

ácido heptanoico con ácido yodhídrico?
(b) El fósforo no es necesario en la reacción con ácido yodhídrico y cuando no se
utiliza, se obtiene yodo molecular en la mezcla de reacción. Esta reacción re-
duce alcoholes y yoduros de alquilo a los correspondientes alcanos.
ROH + 2 HI RH + H2O + I2
RI + HI RH + I2
Los valores de las energías de enlace (p. 72) sugieren que el enlace carbono-yodo 1143
es relativamente débil. Utilizando estos hechos, proponga un mecanismo para la 25.3 ESTRUCTURA DE LA GLUCOSA
transformación de un alcohol en un alcano con ácido yodhídrico.
B. Estructura cíclica de los monosacáridos

Desde la determinación de la estructura de la glucosa mediante las reacciones quí-
micas descritas anteriormente, se ha acumulado mucha información adicional, de
tipo espectroscópico. De hecho, la resonancia magnética nuclear de protón y la de
carbono-13 han llegado a ser muy importantes en la determinación de las estructu-
ras de los carbohidratos. Los espectros de infrarrojo y de resonancia magnética de
protón de la glucosa se representan en las Figuras 25.3 y 25.4, respectivamente. Am-
bos espectros son interesantes por distintas razones. En efecto, el espectro de infra-
rrojo no muestra absorción en la región donde se esperaría el grupo carbonilo de un
aldehído (~1740 – 1720 cm–1). De manera similar, la banda típica del átomo de hi-
drógeno de un aldehído (~ δ 9,7) no aparece en el espectro de resonancia magnética
nuclear, de protón. Así pues, la idea, esbozada en la sección anterior, de que la glu-
cosa es un pentahidroxialdehído no encaja con estas evidencias espectroscópicas.
Ahora bien, incluso antes de que estos datos espectroscópicos se conocieran,
existían suficientes evidencias como para sugerir que la estructura de un aldehído de
cadena abierta no era la mejor manera de representar la glucosa. Los primeros datos
discordantes provenían de la polarimetría, de la determinación de la rotación óptica
de la glucosa (p. 217). Cuando una disolución recién preparada, de glucosa recrista-
lizada en metanol y con un punto de fusión de 147 °C, se coloca en la cubeta de un
polarímetro, se observa una rotación inicial de +112,2. Sin embargo, si la solución se
deja un cierto tiempo en el polarímetro, la rotación disminuye lentamente hasta que
se estabiliza a +52,7. Por otro lado, cuando la glucosa se recristaliza en agua a tem-
peratura elevada se obtiene otra forma cristalina, que tiene un punto de fusión de
150 °C. Una solución, de estos cristales, colocada en la cubeta de un polarímetro in-
mediatamente después de prepararla, tiene una rotación específica inicial de +18,7.
Después de un tiempo, la rotación óptica de esta solución es +52,7. Además, cada
disolución se puede evaporar y recristalizar en las condiciones descritas anterior-
mente para obtener de nuevo la forma original de glucosa. Por lo tanto, el cambio
en la rotación óptica no se debe a la descomposición de la glucosa en solución.
El cambio de la rotación óptica experimentado por una disolución de un com-
puesto se denomina mutarrotación. El fenómeno, que se observa en las dos formas
de glucosa, sugiere un equilibrio entre dos formas estereoquímicamente distintas
del compuesto, ya que las dos soluciones tienen la misma rotación final. En prin-
MICRONES
2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 21 23 25
100
100 0,0
2,2 100
T 90
90
–0,0
R 0,05
90
A 80
80
A
–0,05
–0,1
0,1
80 B
N
S 70
70 S
70 O
M 0,2 –0,2
60
60 R
60
I
T 50
50
B
0,3 –0,3
A 50 A
N 40
40 0,4 N
–0,4
40 C
C 0,5 –0,5
I
30
30 D-glucosa 30–0,6I
0,6
A 20
20 A
0,7 –0,7
NUJOL 20–0,8
0,8 –0,9
0,9
10
10 1,0 –1,0
(%) 10
00 2,0 –2,0
4600 4400 4200 4000 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 0
NÚMERO DE ONDAS NICOLET 20SX FT-IR
Figura 25.3 Espectro infrarrojo de la α-D-glucosa. (The Aldrich Library of FT-IR Spectra).
1144
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CARBOHIDRATOS 100
90
D-Glucosa en D2O
80
70
60
50
40
30
20
Figura 25.4 Espectro de resonancia 10

magnética de protón de la D-glucosa.
(Del The Aldrich Library of NMR 0 600 500 400 300 200 100 0
Spectra.) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
cipio, para la glucosa en solución son posibles múltiples equilibrios. Por ejemplo,
el grupo aldehído puede reaccionar con agua para formar un hidrato. Por otro la-
do, los diferentes confórmeros de la glucosa en equilibrio pueden colocar a los gru-
pos hidroxilo de los carbonos 4 ó 5 en una posición muy próxima al grupo
carbonilo y mediante una reacción intramolecular, formar un hemiacetal cíclico.
Esta reacción transforma el carbono carbonílico en un nuevo estereocentro y pue-
den aparecer, en principio, cuatro hemiacetales cíclicos, dos con un anillo de cinco
eslabones y otros dos con uno de seis miembros (Figura 25.5). Estos múltiples
equilibrios están catalizados por ácidos y bases.
Un anillo de seis miembros que incluye un átomo de oxígeno se puede relacio-
nar con un heterociclo llamado pirano. Por esta razón, un sacárido que se encuen-
tra formando un anillo de seis miembros se denomina una piranosa. Así pues, los
nombres comunes de las formas cíclicas de seis eslabones de la glucosa son α-D-
glucopiranosa y β-D-glucopiranosa:
CH2OH CH2OH
O O O
HO HO OH
HO HO
HO OH HO
pirano α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa
Un anillo de cinco eslabones que incluye un átomo de oxígeno está relacionado

con el furano, otro heterociclo. En consecuencia, un sacárido que forma un anillo
de cinco eslabones se denomina una furanosa. Las dos formas de glucosa que con-
tienen anillos de cinco miembros se denominan α-D-glucofuranosa y β-D-glucofu-
ranosa:
CH2OH CH2OH
HO H H HO H OH
O O O
OH H OH H
H OH H H
H OH H OH
furano α-D-glucofuranosa β-D-glucofuranosa
1145
CH2OH CH2OH
O O 25.3 ESTRUCTURA DE LA GLUCOSA
HO H HO OH
HO HO
HO HO H
OH
α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa
H2O H2O
HOCH2 H HOCH2 H
HO OH
C OH O C OH
HO H2O HO C
C C C H
H H H
C C C C
H OH H OH
HO H HO H
una conformación de la glucosa hidrato de la glucosa
H2O
CH2OH
C H O
HO OH
H C C
H
C C
H OH
HO H
otra conformación de la glucosa
H2O H2O
CH2OH CH2OH
HO H H HO H OH
O O
OH H OH H
H OH H H
H OH H OH Figura 25.5 La mutarrotación de la
α-D-glucofuranosa β-D-glucofuranosa glucosa.
Las cuatro formas cíclicas de la glucosa están en equilibrio entre sí, pero las formas
piranósicas predominan casi completamente en agua. De hecho, en el equilibrio,
las formas furanósicas constituyen menos del 0,5%.
Cuando se forma el anillo piranósico se crea también un nuevo estereocentro
en el carbono 1, ya que el grupo hidroxilo puede ser axial o ecuatorial. La forma
hemiacetálica en la que el hidroxilo ocupa una posición axial es la α-glucosa, que
posee una rotación inicial de +112,2 y cristaliza a temperatura ambiente. Por otro
lado, la forma en la que el grupo hidroxilo del carbono 1 está en posición ecuatorial
se denomina β-glucosa. Esta forma es la predominante cuando la glucosa se recris-
taliza en agua a temperatura elevada y tiene una rotación inicial de +18,7. En so-
lución acuosa, cada una de estas dos formas está en equilibrio con la forma de
cadena abierta, que posee el grupo aldehído libre:
CH2OH CH2OH CH2OH

O OH O
HO H HO HO OH
CH
HO HO HO
HO OH HO O HO
α-D-glucosa forma de cadena abierta β-D-glucosa
p.f. 147 °C de glucosa p.f. 150 °C
+112,2 +18,7
1146 En solución, la pequeña concentración del azúcar en forma de cadena abierta
CARBOHIDRATOS es la responsable de las reacciones de la glucosa que son típicas de los aldehídos.
A su vez, el equilibrio que existe entre todas las formas es la causa del cambio que
experimenta la rotación óptica desde los valores iniciales de +112,2 para la α-glu-
cosa y +18,7 para la β-glucosa hasta el valor intermedio de +52,7 de la mezcla en
equilibio. Este valor corresponde a una mezcla compuesta por un 38% de α-glu-
cosa y un 62% de β-glucosa. La β-glucosa tiene todos los sustituyentes más volu-
minosos en las posiciones ecuatoriales en la conformación silla del anillo de seis
miembros. Es algo más estable en solución acuosa que la α-glucosa, que posee el
grupo hidroxilo del carbono 1 en una posición axial, aunque la α-glucopiranosa
cristaliza más fácilmente.
La α-glucopiranosa y la β-glucopiranosa son estereoisómeros que difieren úni-
camente en un estereocentro: el carbono 1. Así pues, son diastereómeros. Los dias-
tereómeros que tienen varios estereocentros pero que únicamente difieren entre
sí en un estereocentro se denominan epímeros. La α-D-glucopiranosa y la β-D-glu-
copiranosa son epímeros en el carbono 1. Otros azúcares son epímeros de la glu-
cosa en los otros átomos de carbono.
Los epímeros en los que la diferencia en la estereoquímica se debe al átomo de
carbono de un potencial grupo carbonilo que forma un hemiacetal cíclico se deno-
minan anómeros. Por lo tanto, la α-glucopiranosa y la β-glucopiranosa son anóme-
ros y el carbono 1 es el átomo de carbono anomérico, que posee un grupo hidroxilo
anomérico. Además, el átomo de hidrógeno unido al átomo de carbono del grupo
carbonilo en la forma aldehído de la glucosa es el átomo de hidrógeno anomérico.
El átomo de hidrógeno anomérico, que está unido a un átomo de carbono flan-
queado por dos átomos de oxígeno, está más desapantallado que los otros átomos
de hidrógeno de la glucosa. El espectro de resonancia magnética nuclear represen-
tado en la Figura 25.4 se registró a partir de una muestra de α-D-glucopiranosa
disuelta en D2O. En este disolvente, todos los átomos de hidrógeno unidos a oxí-
geno se intercambian por deuterio y el intenso singulete a δ 4,8 se debe a DOH, el
resultado de este intercambio. Las otras bandas provienen de los hidrógenos uni-
dos a átomos de carbono. Las dos que proporcionan más información son los do-
bletes centrados a δ 4,5 y 5,2, que se asignan a los átomos de hidrógeno anoméricos
de la β-D-glucopiranosa y α-D-glucopiranosa, respectivamente, que están presen-
tes ya que se ha producido la mutarrotación:
δ 5,2 desdoblado por el H en el carbono 2;

J = ~3 Hz ya que los hidrógenos
están en “gauche” entre sí
CH2OH H CH ODH H CH2ODH

2
O O O
HO H DO H + DO OD
HO D2O DO 2 DO 2
1 1
HO OH DO DO
H OD H H
α-D-glucopiranosa cristalina α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa
δ 4,2 desdoblado por el H en el carbono 2;
J = ~8 Hz ya que los hidrógenos
están en anti entre sí
El átomo de hidrógeno anomérico de la α-D-glucopiranosa ocupa una posición

ecuatorial y está en “gauche” respecto al átomo de hidrógeno del carbono 2. La
constante de acoplamiento de esta interacción es pequeña, ~3 Hz. Por el contrario,
el átomo de hidrógeno anomérico en la β-D-glucopiranosa está axial y en anti res-
pecto al átomo de hidrógeno del carbono 2. Esta disposición produce una fuerte
interacción entre los dos átomos y el resultado es una constante de acoplamiento
mayor, ~8 Hz. De hecho, el estudio de la espectroscopia de resonancia magnética
nuclear de los carbohidratos ha sido importante para entender cómo la geometría
de los protones que interaccionan determina el valor de las constantes de acopla- 1147
miento. 25.4 REACCIONES DE LOS
MONOSACÁRIDOS COMO
Los nombres α-D-glucopiranosa y β-D-glucopiranosa proporcionan toda la in- COMPUESTOS CARBONÍLICOS
formación sobre la estructura y la estereoquímica de los compuestos. La letra D
define la estereoquímica del carbono 5. La porción gluco del nombre de la molé-
cula especifica la estereoquímica relativa respecto al carbono 5 de los otros tres es-
tereocentros distintos del anomérico. La palabra piranosa indica la estructura
cíclica de seis miembros (mientras que el término furanosa sugiere una estructura
cíclica de cinco eslabones). La estereoquímica del carbono anomérico en la forma
cíclica la precisan las letras α y β. Estas designaciones se hacen con respecto a la
estereoquímica del carbono 5 en la glucosa: con α se indica que el nuevo grupo hi-
droxilo se dirige hacia abajo, y con β hacia arriba en la serie D.
Para indicar la estereoquímica y las reacciones de las piranosas se emplea a me-
nudo la conformación de tipo silla que es predominante (la forma “silla” predomi-
nante), pero el anillo de seis eslabones también se representa frecuentemente de
una manera plana. Esta representación plana de los azúcares se conoce como la
proyección de Haworth y deriva con facilidad de la forma “silla”:
por debajo del CH2OH CH2OH

plano del anillo CH2OH
O H H H OH
O O
HO OH H OH H
HO H H
HO HO OH HO H
por encima del OH
plano del anillo H OH H OH
α-D-glucopiranosa α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa
(la forma “silla”)
proyecciones de Haworth de la glucosa
En las representaciones de Haworth, el lado más inferior del anillo se proyecta

desde el plano del papel hacia el lector. Los grupos hidroxilo, los hidrógenos y los
otros sustituyentes se representan o bien por encima o bien por debajo del plano
del anillo, como se ilustra en los casos anteriores.
Las cetosas también existen en las formas piranósicas y furanósicas. La única
forma cristalina que se puede aislar de la fructosa es la β-D-fructopiranosa, que tie-
ne una rotación específica inicial de –133,5 y que experimenta una rápida mutarro-
tación hasta –92. Esta mutarrotación involucra no solamente la isomerización
entre las formas piranósicas α y β, sino también su transformación en las formas
furanósicas (Figura 25.6). La estructura fructofuranósica es importante ya que la
fructosa está presente en la sacarosa y otros oligosacáridos en esta forma.
La ribosa (p. 1127), que es una aldopentosa, existe como β-D-ribofuranosa en
los ácidos ribonucleicos, pero mayoritariamente en la forma piranósica en solución Guía de Estudio
(Problema 25.12). Esq. concept. 25.2
PROBLEMA 25.12
En solución acuosa, cuando se alcanza el equilibrio, el 80% de las moléculas de

ribosa se hallan en la forma piranósica. Dibuje la fórmula estructural de la β-D-
ribopiranosa.
25.4 REACCIONES DE LOS MONOSACÁRIDOS COMO COMPUESTOS

CARBONÍLICOS
A. Formación de glicósidos
Cuando la glucosa se trata con metanol, en presencia de cloruro de hidrógeno, se
obtienen acetales, es decir, el hemiacetal se convierte en el acetal cíclico monome-
1148
HO HO
CARBOHIDRATOS O O
HO OH HO CH2OH
OH CH2OH OH OH
β-D-fructopiranosa α-D-fructopiranosa
70% 2%
H2O H2O
CH2OH O
HO
C C
H CH2OH
C C
HO H
H OH
una conformación de la forma
abierta de la fructosa
H2O
OH O
H
C C
HOCH2 CH2OH
C C
HO H
H OH
otra conformación de la forma
abierta de la fructosa
H2O H2O
HOCH2 OH HOCH2 CH2OH

O O
H HO H HO
H CH2OH H OH
OH H OH H
Figura 25.6 La mutarrotación de la β-D-fructofuranosa α-D-fructofuranosa
fructosa. 23% 5%
tilado. Las estructuras de los acetales obtenidos dependen de las condiciones de la

reacción. A temperaturas bajas y después de tiempos de reacción cortos, los pro-
ductos mayoritarios son los glucofuranósidos de metilo, ciclos de cinco miembros:
CH2OH CH2OH
CH2OH
O CH3OH HO H H HO H OCH3
O O
HO +
HCl 0,7% OH H OH H
HO 10 °C
HO OH H OCH3 H H
tiempo de reacción corto
H OH H OH
α-D-glucofuranósido de metilo β-D-glucofuranósido de metilo
Ahora bien, calentamientos más prolongados con metanol y cloruro de hidrógeno

producen principalmente glucopiranósidos de metilo:
CH2OH CH2OH CH2OH
O CH3OH O O
HO HO + HO
OH HCl 4% OCH3
HO HO HO
HO HO OCH HO
estereoquímica 3
α- o β- no especificada α-D-glucopiranósido β-D-glucopiranósido
D-glucopiranosa de metilo de metilo
p.f. 166°C p.f. 105°C
[α] + 158 [α] – 34
En el equilibrio, el isómero α, el producto con el grupo metoxi axial, constituye el

66% de la mezcla obtenida y el 33% restante es el isómero β, cuyo grupo metóxido
está en posición ecuatorial, independientemente de que el compuesto de partida
sea la α- o la β-glucopiranosa. La estereoquímica del producto mayoritario consti-
tuye una excepción a la idea de que los grupos más voluminosos prefieren las posi-
ciones ecuatoriales en la forma silla de los anillos de seis miembros. Se cree que la
sustitución de un grupo -CH2- del ciclohexano por un átomo de oxígeno en el anillo
de piranosa es la responsable de este efecto, que se estudiará en la sección siguiente.
La formación de dos tipos diferentes de productos, dependiendo de las condi-
ciones de reacción, ya nos es familiar. Los D-glucofuranósidos de metilo, que se
forman rápidamente a baja temperatura, son los productos cinéticos de la reac-
ción. De hecho, los anillos de cinco eslabones se forman más rápidamente que los
de seis. Sin embargo, en las condiciones de reacción el anillo se puede volver a
abrir, por lo que es posible un equilibrio entre las diferentes formas. A temperatu-
ras más elevadas y tiempos de reacción más prolongados se establece el equilibrio
y predominan los productos termodinámicos: los D-glucopiranósidos de metilo,
siendo el α-D-glucopiranósido de metilo el más estable.
Los carbohidratos que contienen un acetal se conocen como glicósidos. Los
compuestos representados anteriormente se denominan glucósidos de metilo o
glucopiranósidos de metilo si se desea reflejar su estructura cíclica.
PROBLEMA 25.13
Escriba un mecanismo para la formación del α-D-glucopiranósido de metilo a

partir de la α-D-glucopiranosa. ¿Cómo puede explicar este mecanismo el hecho
de que tanto la α- como β-glucopiranosa dan la misma mezcla de glucopiranósi-
dos de metilo? (Sugerencia: puede ser útil repasar la Sección 13.7B.)
Los glucopiranósidos de metilo no experimentan mutarrotación ni ninguna de

las reacciones de los aldehídos que se observan en la glucosa. Por ejemplo, no pue-
den oxidarse fácilmente a ácidos carboxílicos. De hecho, los acetales son grupos
protectores de los grupos carbonilos. Los glucopiranósidos son estables en medio
básico, pero se hidrolizan con facilidad en medio ácido dando una mezcla en equi-
librio de α-D-glucopiranosa y β-D-glucopiranosa:
CH2OH CH2OH CH2OH

O H3O+ O O
HO HO + HO OH + CH3OH
H2O
HO HO HO
HO OCH3 HO OH
OH
α-D-glucopiranósido de metilo α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa
Los enzimas, que son catalizadores biológicos estereoselectivos, se pueden em-

plear para hidrolizar selectivamente los glucósidos. Por ejemplo, la maltasa rompe
exclusivamente los α-D-glucopiranósidos y la emulsina únicamente los β-D-gluco-
piranósidos.
1149
1150
PROBLEMA 25.14
CARBOHIDRATOS
Proponga un mecamismo detallado para la hidrólisis del α-D-glucopiranósido de

metilo en ácido diluido.
El enlace glicosídico es muy común en la Naturaleza. Este tipo de enlace entre

el carbono anomérico de un monosacárido y el grupo hidroxilo de otro es la vía
habitual de formación de los oligosacáridos y polisacáridos. En las plantas, los sa-
cáridos también forman enlaces glicosídicos con un gran número de alcoholes y fe-
noles, lo que origina una gran variedad de productos naturales que tienen utilidad
médica. Los alcoholes que están unidos a los azúcares en estos glicósidos se deno-
minan agliconas.
Un ejemplo de un glicósido que se ha empleado mucho en medicina es la sa-
licina, que se encuentra en la corteza del sauce. La salicina es el β-glicósido del
o-(hidroximetil)fenol:
CH2OH CH2OH
O
HO O
HO
HO
glucosa o-(hidroximetil)fenol
un azúcar una aglicona
salicina, un glicósido natural
La utilización de la corteza de sauce como analgésico se conoce desde la antigua

Grecia y se empleaba en general externamente ya que los jugos de sauce son muy
amargos. Durante mucho tiempo, los químicos intentaron aislar el compuesto res-
ponsable de las propiedades analgésicas de la corteza de sauce. Finalmente, el prin-
cipio activo, la salicina, se aisló de otras plantas y se convirtió en el ácido salicílico.
Este ácido, que tiene importantes propiedades médicas, no puede administrarse in-
ternamente, pero en 1899 el ácido salicílico se convirtió en su derivado acetilado, el
ácido acetilsalicílico, que ahora se conoce comúnmente como aspirina.
O
CH3C
OH OH O O O
CH2OH COH COH
o-(hidroximetil)fenol, ácido ácido o-acetoxibenzoico

aglicona de la salicina o-hidroxibenzoico, ácido acetilsalicílico
ácido salicílico aspirina
Los enlaces glicosídicos también están presentes en otros compuestos tales

como la digitoxina, un glicósido cardíaco (p. 1182), ya que actúa sobre el corazón,
y el laetrilo, un compuesto muy controvertido que parece ser activo contra el cán-
cer. El laetrilo es uno de los glicósidos naturales clasificados como glicósidos cia-
nogénicos, ya que cuando se hidrolizan en medio ácido o mediante enzimas
desprenden cianuro de hidrógeno y son, por lo tanto, considerablemente tóxicos.
La aglicona del laetrilo es el (R)-(–)-mandelonitrilo.
1151
O
25.4 REACCIONES DE LOS
COH MONOSACÁRIDOS COMO
O COMPUESTOS CARBONÍLICOS
C N
HO O
HO C H
HO
ácido (R)-(–)-mandelonitrilo
glucurónico
laetrilo
PROBLEMA 25.15
Escriba las ecuaciones de las reacciones necesarias para convertir la salicina en

ácido salicílico y en aspirina.
PROBLEMA 25.16
La arbutina es un glicósido aislado de una determinada clase de moras. Se em-

plea como diurético (un medicamento que incrementa la produción de orina) y
como antiséptico del tracto urinario. La emulsina (p. 1150) lo hidroliza obtenién-
dose glucosa e hidroquinona (p. 916). ¿Cuál es la estructura de la arbutina?
B. El efecto anomérico
Los resultados experimentales sugieren que muchas reacciones que introducen un

átomo de oxígeno o de halógeno en el átomo de carbono anomérico de un anillo
de piranosa dan como producto mayoritario el estereoisómero en el que el nuevo
grupo ocupa la posición axial. Este es el caso de los D-glucopiranósidos de metilo
(p. 1149). Cuando se alcanza el equilibrio, el α-D-glucopiranósido de metilo es el
componente mayoritario de la mezcla de productos, lo que indica que es la especie
termodinámicamente más estable. Esta preferencia de los sustituyentes electrone-
gativos por la posición axial en el átomo de carbono anomérico se denomina efecto
anomérico.
Si comparamos la piranosa con el ciclohexano se observa que un átomo de oxí-
geno ocupa uno de los vértices de la forma silla del anillo sustituyendo a un grupo
metileno. En lugar de los átomos de hidrógeno del grupo metileno, el átomo de
oxígeno tiene dos pares de electrones no enlazantes, que puede interactuar con los
electrones no enlazantes de un sustituyente en el átomo de carbono adyacente:
.. ..
H .. ..
..
..
H O
O O
CH3 CH3
H H
grupo metoxi en la posición grupo metoxi en la posición
ecuatorial del ciclohexano ecuatorial, en un átomo de carbono vecino al
átomo de oxígeno en el tetrahidropirano
1152
CARBOHIDRATOS ..
..
O
H
..
CH3
..
grupo metoxi en la posición

axial unido al átomo de
carbono vecino al átomo de
oxígeno del tetrahidropirano
Cuando el sustituyente del carbono 1 está en la posición ecuatorial, los electrones

no enlazantes del átomo de oxígeno del anillo y del grupo metoxi o metoxilo (o de
un halógeno) se repelen entre sí. Sin embargo, si el sustituyente está en una posi-
ción axial, están más alejados y la repulsión es menor.
Este hecho también puede observarse mediante las proyecciones de Newman:
δ–
δ–
X
O
X δ–
H H
grupo electronegativo en disposición "gauche"
respecto a los dos lóbulos que contienen
los electrones no enlazantes
δ–
H
O
H δ–
X X δ–
grupo electronegativo en disposición "gauche"

respecto a uno de los lóbulos de los
electrones no enlazantes pero
anti respecto al otro
Los dibujos de la derecha son proyecciones de Newman vistas desde el enlace en-
tre el átomo de carbono unido al sustituyente electronegativo (que habitualmente
es oxígeno o un halógeno en la química de los carbohidratos) y el átomo de oxíge-
no del anillo. El átomo posterior en la proyección de Newman es el átomo de oxí-
geno, que presenta un enlace con el resto del anillo y dos lóbulos que simbolizan
los pares de electrones no enlazantes. El átomo de carbono frontal posee el grupo
electronegativo en una disposición “gauche” con respecto a los dos lóbulos cuando
el sustituyente está en posición ecuatorial, pero es anti con relación a uno de los
lóbulos cuando el sustituyente es axial. La repulsión entre los dipolos es menor
cuando el sustituyente electronegativo está en posición axial.
La posición exacta del equilibrio de los isómeros α y β depende de la naturaleza
de los sustituyentes en el carbono anomérico así como de la estereoquímica de los
otros sustituyentes del anillo. El efecto del disolvente es también notable: el efecto
anomérico es más importante en disolventes no polares que en agua. Por ejemplo,
la conformación preferida del 2-metoxitetrahidropirano cambia con el disolvente.
En efecto, en tetracloruro de carbono, el 17% del 2-metoxitetrahidropirano posee
el grupo metoxi en la posición ecuatorial mientras que en D2O es el 48%.
1153
H
O MONOSACÁRIDOS COMO
O OCH3
H COMPUESTOS CARBONÍLICOS
µ ~0 D OCH3 µ 1,84 D
en CCl4 83% 17%
en D2O 52% 48%
La conformación con el grupo metoxi axial es mucho menos polar que la forma
con el metoxi ecuatorial. El disolvente más polar, el agua (en este caso D2O), es-
tabiliza el confórmero más polar. Además, el enlace por puente de hidrógeno es
también un factor importante. En efecto, en los carbohidratos que contienen mu-
chos grupos hidroxilo, los enlaces por puente de hidrógeno entre los grupos hi-
droxilo de una molécula y el disolvente son especialmente importantes para
determinar la posición del equilibrio tanto de los diferentes isómeros conforma-
cionales como de la formación de los estereoisómeros en el átomo de carbono ano-
mérico.
PROBLEMA 25.17
El estudio por resonancia magnética nuclear, de protón, del piranósido de metilo

que se representa a continuación indica que la conformación con todos los susti-
tuyentes axiales está favorecida en deuterocloroformo, pero la conformación con
todos los sustituyentes ecuatoriales es predominante en óxido de deuterio. ¿Có-
mo se puede explicar esta observación experimental?
HO H
HO
O O
H H HO OCH3
OH
H H
OCH3 H
confórmero predominante en CDCl3 confórmero predominante en D2O
PROBLEMA 25.18
El equilibrio entre la α- y la β-D-glucopiranosa está desplazado hacia el isómero

β, que constituye el 62% de la mezcla, en agua. Esto sugiere que en este caso el
efecto anomérico no es tan importante como lo es en los D-glucopiranósidos de
metilo (p. 1149). ¿Cuál es el factor que determina la diferencia de estabilidad en-
tre la α- y la β-piranosa en disolución acuosa y que no actúa en el caso de los α-
y β-piranósidos?
C. Formación de glicosilaminas
Cuando se calienta un azúcar con una amina en presencia de una cantidad catalí-
tica de ácido se forma un enlace glicosídico con el nitrógeno de la amina, obtenién-
dose las denominadas glicosilaminas, mediante una reacción que es especialmente
favorable en el caso de las aminas aromáticas:
NH2 H
OH OH HOCH2 N
O
HO H H H
+
etanol
O ∆
H H
OH
OH OH
D-ribosa anilina N-fenil-β-D-ribofuranosilamina
1154 Este tipo de enlace entre una amina y un azúcar tiene una enorme importancia bio-
CARBOHIDRATOS lógica. De hecho, las unidades estructurales que constituyen los acidos ribonuclei-
cos (ARN) y desoxirribonucleicos (ADN) son unas glicosilaminas llamadas
nucleósidos (p. 1084).
D. Interconversión de glucosa, manosa y fructosa
La glucosa, la manosa y la fructosa se interconvierten en solución, en presencia de

una base, mediante reacciones de tautomerización (p. 377). Esta tranformación se
denomina transposición de Lobry de Bruyn-Alberda van Ekenstein, en honor de
los dos químicos holandeses que la descubrieron a finales del siglo diecinueve.
Cuando la glucosa se disuelve en una solución diluida de hidróxido de sodio se
convierte parcialmente en fructosa, manosa y otros productos de descomposición:
O O O
CH CH CH2OH CH
H OH H OH C O HO H
HO H NaOH, 0,04% HO H HO H HO H
+ +
H OH H 2O H OH H OH H OH
35 °C
H OH 50 h H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
glucosa glucosa fructosa manosa
~69% ~20% ~1%
Cuando el tiempo de reacción es más prolongado se obtiene más fructosa y mano-

sa pero el rendimiento total de las hexosas disminuye hasta el 70%, debido a otras
enolizaciones así como a reacciones retroaldólicas (p. 709) que conducen a una
mezcla compleja de productos.
La conversión de la glucosa en fructosa es una etapa importante en la glicólisis,
el proceso por el cual la glucosa se metaboliza en el organismo. Se cree que esta
transformación se inicia con una reacción de enolización. El átomo de hidrógeno
del carbono vecino al grupo carbonilo es suficientemente ácido para ser arrancado
por la base formándose un ion enolato, que se reprotona con el agua. El interme-
dio obtenido es un 1,2-enodiol, un compuesto cuyo carbono 2 ya no es tetraédrico
sino plano trigonal:
Formación de un enodiol a partir de la glucosa

..
..
..
–
OH O
..
..
CH2OH .. CH2OH H H
OH H H O OH OH
..
..
..
OH –
HO O HO OH
..
H
..
C ..
HO HO
HOH H
glucosa 1,2-enodiol de la glucosa

etapas de desprotonación
y de protonación
Los dos protones enólicos son ácidos. La eliminación del protón del grupo hi- 1155
droxilo en el carbono 1 confiere carácter carbaniónico al átomo de carbono 2. La 25.4 REACCIONES DE LOS
MONOSACÁRIDOS COMO
protonación de este carbanión (enolato) da manosa o glucosa dependiendo del COMPUESTOS CARBONÍLICOS
lado de la molécula por el que se una el protón:
Conversión del enodiol en manosa

..
–
CH2OH OH
..
..
OH OH ..
O H
..
HO
HO desprotonación del hidroxilo
H ..
.. del carbono 1
O
H H
CH2OH CH2OH
OH OH – OH OH
..
..
..
HO O HO O
..
..
..
HO HO –
H H
carácter carbaniónico
(sobre el carbono 2)
..
..
O
H H
.–. .–.
O H O
.. H
..
..
CH2OH .. CH2OH
OH OH OH H
HO O HO O
HO HO
H H HO H
manosa glucosa
Por otra parte, la eliminación del protón del grupo hidroxilo en el carbono 2 del
enodiol conduce a un ion enolato que se puede convertir en fructosa por protona-
ción en el carbono 1:
Transformación del enodiol en fructosa
.–.
..
..
O O
.. H
..
H H
CH2OH .. H CH2OH ..
–
OH O OH O
..
..
..
HO OH HO OH
HO HO
H H
desprotonación del
hidroxilo del carbono 2
1156
CARBOHIDRATOS
CH2OH CH2OH . .
OH O OH O
..
HO OH HO OH
–
..
HO H HO
H H
.–.
..
..
fructosa O H
O
.. H
..
H
carácter carbaniónico
(sobre el carbono 1)
PROBLEMA 25.19
(a) Cuando la reacción descrita anteriormente se lleva a cabo en D2O, tanto la

manosa como la glucosa resultantes poseen átomos de deuterio en el carbono
2, pero en la fructosa el deuterio está unido al carbono 1. Este resultado es
una prueba del mecanismo propuesto anteriormente para la reacción. ¿Por
qué?
(b) La manosa obtenida en el experimento del apartado (a) tiene 1,4 átomos de
deuterio por molécula unidos al carbono. La fructosa aislada posee una me-
dia de 1,7 átomos de deuterio enlazados con el carbono. En función del me-
canismo, explique cómo la fructosa puede tener más de un átomo de deuterio
por molécula. ¿Qué sugiere el deuterio que contiene la manosa?
E. Formación de osazonas. Relaciones configuracionales entre los

monosacáridos
Los azúcares son muy solubles en agua, ya que contienen un gran número de gru-
pos hidroxilo que forman enlaces por puente de hidrógeno con las moléculas de
agua. Además los carbohidratos tienen tendencia a formar jarabes y su cristaliza-
ción es difícil. Sin embargo, Emil Fischer descubrió que los hidratos de carbono re-
accionan con fenilhidrazina produciendo cristales amarillos. A estos compuestos,
que contienen dos residuos de fenilhidrazina, los denominó osazonas, osa de azú-
car y azona de fenilhidrazona.
O
CH HC NNH
H OH H OH
NHNH2 2 NHNH2
HO H HO H
H OH H OH
H OH H OH
CH2OH CH2OH
glucosa fenilhidrazona de la glucosa,
que habitualmente no se aísla
1157
HC NNH MONOSACÁRIDOS COMO
COMPUESTOS CARBONÍLICOS
C NNH
NH2 + NH3 + HO H
H OH
anilina amoníaco H OH
CH2OH
glucosazona
La fenilhidrazona de la glucosa es un intermedio en la reacción de obtención

de la osazona, pero es difícil de aislar si se emplea un exceso de fenilhidrazina. El
mecanismo de la formación de la osazona a partir de la fenilhidrazona no se cono-
ce totalmente, pero se ha sugerido que transcurre a través de reacciones de tau-
tomerización semejantes a las tratadas en la sección anterior. En estas reacciones,
una imina ––bien la fenilhidrazona o bien una imina generada por reacción entre
el grupo carbonilo y la anilina (un producto de la descomposición de la fenilhidra-
zona)–– da lugar al equivalente de un enodiol, que tautomeriza situando un nuevo
carbonilo en el carbono 2.
Formación de una osazona
+
B H
H
H H
C O + H2NNHPh C N
..
N
..
Ph + H2O
..
H C OH B H C OH
..
..
R R
B
..
.. H H
H NH .. H
C H2N Ph C N
..
N
..
Ph
+
C .. C .. H B
R O + R O
.. H B .. H
B
..
equivalente a una diona equivalente a un enodiol
2 PhNHNH2
H NNHPh
C
+ NH3 + H2O
C
R NNHPh
1158 Las osazonas cristalizan en formas tan diferentes que, a menudo, en los textos
CARBOHIDRATOS de bioquímica más antiguos aparecían fotografías en color para indicar el aspecto
que tenían cuando se observaban al microscopio. De hecho, la preparación de una
osazona y la observación de los cristales en un microscopio se ha utilizado para
identificar a los azúcares más comunes. El propio Fischer descubrió que la glucosa,
la fructosa y la manosa producían la misma osazona y se dio cuenta de que esto sig-
nificaba que los tres azúcares tenían la misma configuración en los carbonos 3, 4 y
5. Además sabía que la fructosa era una 2-cetohexosa, es decir no poseía ningún
estereocentro en el carbono 2, lo que implicaba que la glucosa y la manosa tenían
que ser epímeros en el carbono 2, que es el átomo de carbono que “pierde la qui-
ralidad” cuando se forma la osazona, ya que este carbono, inicialmente tetraédri-
co, se transforma en un carbono plano trigonal.
O HC NNH
CH CH2OH
H OH C NNH C O
HO H HO H HO H
H OH H OH H OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH
glucosa glucosazona fructosa
O
CH
HO H
HO H
H OH
H OH
CH2OH
manosa
configuraciones relativas de la glucosa,
la fructosa y la manosa
PROBLEMA 25.20
Además de la glucosa y la manosa, existe otra aldohexosa isómera que es muy

común en la Naturaleza: la D-(+)-galactosa, que es un epímero de la glucosa en
el carbono 4. ¿Cuál es la estructura de la galactosa? ¿Tendrá su osazona la misma
estructura que la glucosazona?
PROBLEMA 25.21
La manosa es el epímero de la glucosa en el carbono 2 y la galactosa es el epímero

en el carbono 4. Escriba las fórmulas estructurales de la α-D-manopiranosa y de
β-D-galactopiranosa
25.5 REACCIONES DE LOS MONOSACÁRIDOS COMO ALCOHOLES 1159
A. Esterificación MONOSACÁRIDOS COMO ALCOHOLES
Los carbohidratos tienen muchos grupos hidroxilo que cuando reaccionan con
anhídridos de ácido (p. 626) permiten obtener ésteres. Por ejemplo, cuando la glu-
cosa reacciona con un exceso de anhídrido acético (p. 1141) se obtiene un penta-
acetato. Este resultado fue, en su momento, una prueba de que la glucosa era un
aldehído de cadena abierta con un grupo hidroxilo en cada uno de los cinco carbo-
nos restantes. Ahora sabemos que el pentaacetato de glucosa posee una estructura
cíclica con un grupo acetilo en el carbono 1 y no en el carbono 5. Esto es un ejemplo
de como una observación experimental es válida aun cuando su interpretación
cambia con el tiempo y con la acumulación de otros datos experimentales.
O
CH2OH O CH2OCCH3
O
O (CH3C)2O O
HO CH3CO
piridina
HO CH3CO
HO CH3CO
OH O OCCH3
O
O
α-D-glucopiranosa pentaacetato de
α-D-glucopiranosa
Los grupos ésteres del pentaacetato de glucopiranosa experimentan las reac-

ciones típicas de los ésteres. Por ejemplo, los grupos acetilo se pueden transesteri-
ficar con metóxido de sodio en metanol regenerándose la glucosa.
PROBLEMA 25.22
Escriba la ecuación de transesterificación del pentaacetato de glucosa con me-

tóxido de sodio en metanol. Escriba también el mecanismo de esta reacción uti-
lizando la siguiente estructura para representar el pentaacetato de glucosa.
O
R O C CH3
El grupo acetoxi unido al carbono 1 del pentaacetato de glucosa es más reactivo

que los otros grupos acetoxi de la molécula y se puede sustituir selectivamente. Por
ejemplo, con bromuro de hidrógeno en ácido acético se obtiene el α-bromoderiva-
do correspondiente:
O O
O CH2OCCH3 O CH2OCCH3
O HBr O
CH3CO CH3CO
ácido acético
CH3CO frío
CH3CO
CH3CO CH3CO
O OCCH3 O Br
O O
O
pentaacetato de 2,3,4,6-tetracetato del bromuro de
α-D-glucopiranosa α-D-glucopiranosilo
Estos bromoderivados se utilizan como intermedios en la formación de los glicósi-

dos. La síntesis del β-glicósido de la salicina (p. 1150) es un ejemplo de este tipo de
reacción:
O O
CH2OH
O CH2OCCH3 O CH2OCCH3 CH2OH
O O
CH3CO + KO CH3CO O
CH3CO CH3CO
CH3CO CH3CO
O Br O
O O
2,3,4,6-tetracetato del bromuro de o-(hidroximetil)fenolato tetraacetato de salicina
α-D-glucopiranosilo de potasio
NaOH
H2O
CH2OH
O CH2OH
HO O
HO
HO
salicina
PROBLEMA 25.23
Escriba un mecanismo para la formación del α-bromoderivado a partir del pen-

taacetato de glucosa.
PROBLEMA 25.24
¿Por qué es necesaria una hidrólisis básica para eliminar los grupos acetato del
tetraacetato de salicina en la síntesis de la salicina representada anteriormente?
PROBLEMA 25.25
¿Cómo se clasificaría la reacción representada en la primera etapa de la prepara-

ción de la salicina?¿Cuál es la estereoquímica de esta reacción?
B. Esteres del ácido fosfórico
En los sistemas biológicos, los ésteres más importantes de los azúcares son los que
derivan del ácido fosfórico, que suele aparecer en tres formas distintas. Dos de es-
tas pueden considerarse como formas parcialmente anhidras del ácido ortofosfó-
rico, H3PO4:
O O O O O O
H2O
HO P O P O P OH HO P O P OH + HO P OH
HO HO OH HO HO OH
ácido trifosfórico ácido pirofosfórico ácido
o difosfórico ortofosfórico
H2O
O
2 HO P OH
OH
ácido ortofosfórico
1160
Todos estos ácidos fosfóricos se hallan presentes en los nucleótidos, que son és- 1161
teres de ácidos fosfóricos y nucleósidos. Trifosfato de adenosina y adenosina-5’- 25.5 REACCIONES DE LOS
MONOSACÁRIDOS COMO ALCOHOLES
trifosfato (ATP) son los nombres triviales o abreviados que más se usan para de-
signar al éster del ácido trifosfórico con el hidroxilo del carbono 5’ de la adenosina
(trifosfato de 5’-adenosilo), que se encuentra en todos los organismos vivos. Su
presencia es sinónimo de vida, por lo que, cuando se diseñan experimentos para la
búsqueda de vida en el espacio exterior, es uno de los compuestos clave a indagar.
El trifosfato de adenosina almacena la energía química y es capaz de cederla cuan-
do los procesos celulares la necesitan. La energía se libera transfiriendo un grupo
fosfato a otra molécula, que al convertirse en el correspondiente éster del ácido or-
tofosfórico, un fosfato, se transforma en una forma más reactiva. Un ejemplo espe-
cífico que inicia el proceso de la glicólisis, el metabolismo de la glucosa en los
organismos vivos, es la conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato (fosfato de 6-
glucosilo):
Biosíntesis de la glucosa-6-fosfato
NH2
B N N
..
O O O 5 1
.. .. 5’ 4
H – 2
O P O P O P O CH2
..
CH2 O .. .. N N
..
.. – – – O 3
O O O 1’
..
..
..
..
..
..
O .. .. .. H H
HO
H H
HO ionizado
HO a pH 7 HO OH
OH
glucosa adenosina-5'-trifosfato (ATP)
hexoquinasa
+ Mg2+
B H NH2
O
–
.. .. N N
O P O CH2 O O
..
.. .. ..
– + –
O O P O P O CH2
..
..
..
.. O .. N N
HO – – O
O O
..
..
..
..
.. .. H H
HO
HO H H
OH
HO OH
glucosa-6-fosfato adenosina-5'-difosfato (ADP)
En los organismos vivos, el grupo pirofosfato es el grupo saliente en muchas reac-

ciones de sustitución, como en la biosíntesis de terpenos (p. 761) o en la reacción
representada anteriormente. De hecho, la reacción de la glucosa con el trifosfato
de adenosina es una reacción de sustitución nucleófila que está catalizada por un
enzima, la hexoquinasa, siendo necesario además la presencia de iones magnesio.
Este ion forma un complejo con los dos grupos fosfato terminales del trifosfato de
adenosina, disminuyendo la carga negativa que presenta el ion a pH fisiológico y,
por lo tanto, facilitando la reacción de sustitución nucleófila.
Posteriormente, en el proceso de glicólisis, el éster fosfato particularmente
reactivo de un enol transfiere un grupo fosfato de nuevo al disfosfato de adenosina
1162 y regenera el trifosfato de adenosina. En esta etapa, una parte de la energía gene-
CARBOHIDRATOS rada por la rotura de la glucosa en el organismo se almacena en el grupo trifosfato.
Como es habitual en las reacciones biológicas, un enzima cataliza esta reacción:
Biosíntesis del ATP a partir del ADP
NH2
O N N
..
..
O O
..
..
..
..
.. .. ..
– –
C O
..
O P O P OCH2
..
.. .. .. N N
O O
CH2 C – –
..
..
O O
..
..
..
..
.. .. .. H H
.. –
O P O
..
..
O H
..
.. .. H H
H –
O
.. HO OH
..
..
el fosfato del enol del ácido pirúvico, adenosina-5'-difosfato
un producto del metabolismo de la glucosa
piruvato-quinasa
NH2
O
..
..
.. N
– N
C O
..
O O O
..
..
..
..
..
..
..
.. .. ..
–
CH3 C + O P O P O P O CH2
..
.. .. .. N N
O
..
O –
O –
O –
O
..
..
..
..
..
..
.. .. .. H H
..
..
–
H O H H
..
..
HO OH
anión piruvato adenosina-5'-trifosfato (ATP)
La pérdida del grupo fosfato del oxígeno enólico tiene lugar con mucha facilidad
ya que se regenera el grupo carbonilo del ácido pirúvico.
C. Formación de éteres
Cuando el α-D-glucopiranósido de metilo se trata con sulfato de dimetilo en pre-

sencia de hidróxido de sodio acuoso se obtienen los éteres metílicos de los grupos
alcoholes. En esta reacción, la base ioniza parcialmente los grupos hidroxilo, dan-
do lugar a buenos nucleófilos, que reaccionan con el sulfato de dimetilo:
CH2OH CH2OCH3
O (CH3)2SO4 O
HO CH3O
NaOH
HO H2O CH3O
HO CH3O
OCH3 OCH3
α-D-glucopiranósido de metilo 2,3,4,6-tetra-O-metil
α-D-glucopiranósido de metilo
El azúcar completamente metilado se nombra como un glucopiranósido de me-

tilo que tiene cuatro grupos metilo más en los átomos de carbono 2, 3, 4 y 6. Por lo
tanto, el nombre correcto es 2,3,4,6-O-metil-α-D-glucopiranósido de metilo, en el
que la O mayúscula indica que los sustituyentes que se nombran a continuación es- 1163
tán unidos a átomos de oxígeno y no unidos a carbono. 25.5 REACCIONES DE LOS
MONOSACÁRIDOS COMO ALCOHOLES
Los éteres metílicos de los carbohidratos son estables en presencia de bases y
ácidos diluidos y se utilizan para proteger los grupos hidroxi o hidroxilo. El grupo
metoxi o metoxilo del carbono anomérico es diferente de los otros grupos éteres
de la molécula en cuanto a su reactividad. En efecto, al formar parte de un acetal
es mucho más sensible a la hidrólisis ácida. Así pues, este grupo metilo puede eli-
minarse dejando los otros intactos:
CH2OCH3 CH2OCH3
O H3O+ O
CH3O CH3O
∆
CH3O CH3O
CH3O CH3O OH
OCH3
2,3,4,6-tetra-O-metil- 2,3,4,6-tetra-O-metil
α-D-glucopiranósido de metilo α-D-glucopiranosa
Esto es posible ya que la protonación del átomo de oxígeno del grupo metoxi y la
pérdida del metanol en el carbono anomérico da lugar a un carbocatión que está
estabilizado por deslocalización de la carga sobre el átomo de oxígeno vecino (p.
551). Ahora bien, esta estabilización no es posible en los cationes que resultarían
de la pérdida de alguno de los otros grupos metoxi, lo que hace necesarias condi-
ciones mucho más drásticas para eliminarlos.
PROBLEMA 25.26
Escriba el mecanismo de la hidrólisis en ácido diluido del tetrametilglucopiranó-

sido de metilo. Demuestre que no existe una estabilización especial que sea po-
sible para los carbocationes formados por la pérdida de un grupo metóxido de
algún átomo de carbono distinto del anomérico.
PROBLEMA 25.27
Los grupos metilo de los átomos de oxígeno de los carbono 2, 3, 4 y 6 de la tetra-

metilglucopiranosa pueden eliminarse por calentamiento con ácido yodhídrico
del 57%. Uno de los productos de esta reacción es el yodometano. Utilizando
ROCH3 para representar un éter metílico, escriba el mecanismo de la elimina-
ción del grupo metilo. ¿Por qué es posible romper un éter en estas condiciones
pero no con ácido clorhídrico diluido?
La eliminación del grupo metilo del carbono anomérico regenera el hemiace-

tal. El anillo está de nuevo en equilibrio con la forma de cadena abierta y se pro-
duce la mutarrotación. Conviene señalar que el grupo hidroxilo del carbono 5 no
está metilado y retiene las propiedades típicas de un alcohol secundario:
CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3

O OH O
CH3O CH3O O CH3O
OH
CH3O CH3O CH3O
CH3O CH3O H CH3O
OH
2,3,4,6-tetra-O-metil forma de 2,3,4,6-tetra-O-metil
α-D-glucopiranosa cadena abierta β-D-glucopiranosa
En la Sección 25.8A se verá cómo las reacciones que involucran grupos hidroxilo
no metilados se pueden utilizar para determinar el tamaño del anillo de un azúcar.
1164 25.6 REACCIONES DE OXIDACIÓN DE AZÚCARES
CARBOHIDRATOS
A. Azúcares reductores. Ácidos aldónicos
Los azúcares como la glucosa y la fructosa son azúcares reductores, es decir se oxi-
dan fácilmente con agentes oxidantes suaves. De hecho, el test para la diabetes,
mediante el cual se comprueba la presencia de glucosa en la orina, es realmente un
test para determinar la presencia de azúcares reductores. Los azúcares que tienen
el grupo carbonilo formando un acetal son azúcares no reductores. Ejemplos de
este tipo de azúcares son el glucopiranósido de metilo y los disacáridos que, como
la sacarosa, tienen los átomos de carbono anoméricos de los dos monosacáridos
unidos entre sí, de tal manera que ambos grupos carbonilo están protegidos.
El grupo aldehído de la glucosa, como la mayoría de los aldehídos, se oxida con
agentes oxidantes muy suaves, como el reactivo de Benedict, que es una solución
acuosa básica de sulfato de cobre(II) y citrato de sodio (como complejante del ion
cobre), o el reactivo de Fehling (sulfato de cobre e iones tartrato). Estos reactivos
se empleaban antiguamente en la prueba de la diabetes. Otro agente oxidante de
los azúcares reductores es el reactivo de Tollens (p. 611), el ion plata en presencia
de base.
La reacciones globales que experimentan los carbohidratos en estos sistemas
son bastante complejas a causa de las múltiples reacciones que pueden tener lugar
en condiciones básicas (p. 1154). Ahora bien, en cada reacción el azúcar reductor
reduce un ion metálico a un estado de oxidación más bajo, lo que puede ser detec-
tado visualmente. Así, por ejemplo, con el reactivo de Benedict el ion cobre(II) de
color azul se transforma en un precipitado amarillo-naranja o rojo, de Cu2O, de-
pendiendo de las condiciones de la reacción. Por otro lado, el reactivo de Tollens
produce un precipitado de plata metálica, que habitualmente se deposita como un
espejo en la superficie del matraz de vidrio utilizado en la reacción. De hecho, la
glucosa se utiliza como agente reductor en la fabricación de objetos de vidrio pla-
teado.
La fructosa también reduce el cobre(II) o el ion plata, es decir da positivo en
los dos tests anteriores. En general, las α-hidroxicetonas se oxidan con facilidad a
dicetonas por lo que reaccionan tanto con el reactivo de Benedict como con el de
Tollens:
O O O
Cu2+/OH–
R CH C R' R C C R'
o
OH Ag(NH3)2+
El bromo en agua es también otro agente oxidante suave que se emplea para
distinguir una cetosa de un aldosa, ya que únicamente el grupo aldehído se oxida
con este reactivo, mientras que las cetosas permanecen inalteradas. Así, la manosa
se convierte en el correspondiente ácido carboxílico, el ácido manónico:
O O
CH COH
HO H HO H
HO H HO H
+ Br2 + 3 H2O + 2 Br – + 2 H3O +
H OH H OH
H OH H OH
CH2OH CH2OH
ácido manónico
1165
HOCH2 HOCH2
OH OH 25.6 REACCIONES DE OXIDACIÓN DE
O oxidación O AZÚCARES
HO HO
OH
HO HO O
manosa lactona del ácido
manónico
Ahora bien, en disoluciones ácidas, el hidroxiácido existe en forma de lactona (p.

658).
Los compuestos en los que el carbono 1 de un aldosa se ha oxidado al corres-
pondiente ácido carboxílico se conocen como ácidos aldónicos. Para nombrarlos,
el sufijo osa del nombre del azúcar se convierte en el sufijo ónico y se antepone la
palabra ácido. Así pues, la glucosa se oxida a ácido glucónico y la manosa a ácido
manónico.
B. El ácido nítrico como agente oxidante. Ácidos aldáricos
Cuando se emplea como agente oxidante el ácido nítrico, los azúcares se oxidan
por los dos extremos de la cadena formando un ácido dicarboxílico. Estos ácidos
se denominana ácidos aldáricos. Por ejemplo, la glucosa se oxida con ácido nítrico
a ácido glucárico:
O O
CH COH
H OH H OH
HO H HNO3 HO H
H OH H OH
H OH H OH
CH2OH COH
glucosa O
ácido glucárico
Esta reacción de oxidación jugó un papel muy importante en la determinación

de la estereoquímica de los azúcares. De hecho, en esta reacción de oxidación los
carbonos 1 y 6 del azúcar se convierten en el mismo grupo funcional, lo que pone
de manifiesto la presencia de simetría en la molécula. El hecho que los ácidos glu-
cárico y manónico tuvieran actividad óptica se utilizó en la determinación de la es-
tructura de la glucosa. El ácido galactárico, derivado de otra aldohexosa natural
también muy común, no tiene actividad óptica:
O O
CH COH
H OH H OH
HO H HNO3 HO H plano de
simetría
HO H HO H
H OH H OH
CH2OH COH
O
galactosa ácido galactárico
un compuesto meso
1166 Es una forma meso con un plano de simetría entre los carbonos 3 y 4. Como es ob-
CARBOHIDRATOS vio, estos resultados experimentales no establecieron por sí mismos las estructuras
de la galactosa, la glucosa y la manosa pero limitaron el número de estructuras po-
sibles.
PROBLEMA 25.28
Dibuje las proyecciones de Fischer de cada una de las otras D-aldohexosas que
cuando se oxidan dan un ácido aldárico meso. Puede ser de utilidad la Figura 25.2
(p. 1138).
C. Reacciones de oxidación utilizadas para establecer la configuración relativa y

la estructura del anillo en los monosacáridos
El ácido peryódico (p. 499) es un agente oxidante muy útil en la química de los car-
bohidratos, ya que rompe selectivamente los enlaces carbono-carbono de los 1,2-
dioles, de los α-hidroxialdehídos y de las α-hidroxicetonas. La reacción se lleva a
cabo a temperatura ambiente en una disolución acuosa, un disolvente ideal para
los carbohidratos que son poco solubles en disolventes orgánicos apolares.
La oxidación de los glicósidos de metilo con ácido peryódico fue uno de los mé-
todos que permitió establecer el tamaño del anillo de las estructuras cíclicas de los
azúcares y correlacionar la estereoquímica de los diferentes miembros de una se-
rie. El α-D-glucopiranósido de metilo y el α-D-manopiranósido de metilo se oxi-
dan con ácido peryódico al mismo dialdehído. Conviene destacar que la estructura
hemiacetálica de los glucopiranósidos y manopiranósidos contiene únicamente
tres grupos hidroxilo vecinos, correspondientes a dos dioles vecinos. Así pues, en
la reacción se consumen dos equivalentes de ion peryodato y se obtiene un equi-
valente de ácido fórmico que procede del carbono 3 de los dos glicósidos:
CH2OH
O
HO
–
HO 2 IO4
6 O
OH OCH O CH OH
3 2
α-D-glucopiranósido de metilo O + HCOH
C 5 3
[α] 20
D +159 H 4
O 1 H
H C
– H 2
2 IO4
HOCH2 OH [α] 20 OCH3
D +121
O
HO
HO
OCH3
α-D-manopiranósido de metilo
[α]20
D +79
En esta reacción se destruye la estereoquímica de los carbonos 2, 3 y 4, o sea, en el

dialdehído obtenido los únicos estereocentros que permanecen inalterados son los
carbonos 1 y 5. Todos los compuestos que poseen una estructura del tipo α-D-gli-
cósido de metilo producen el mismo dialdehído, lo que demuestra que todos tie-
nen la misma configuración en el carbono 5, el estereocentro que determina la
pertenencia a la familia D, y en el carbono 1, que permite distinguir si son glicósi-
dos α o β.
1167
PROBLEMA 25.29
25.6 REACCIONES DE OXIDACIÓN DE
AZÚCARES
Escriba una ecuación que muestre que el α-D-galactopiranósido de metilo da el
mismo dialdehído que el glucopiranósido y el manopiránosido anteriores.
Los dialdehídos que se obtienen en estas reacciones de oxidación no son real-

mente compuestos adecuados para la determinación estructural, ya que son muy
inestables y forman hidratos reversiblemente con agua. Además, en muchos casos,
dan lugar a hidratos cíclicos, creando nuevos estereocentros, lo que complica la
asignación de la estereoquímica:
O CH OH
2
C O CH2OH
H H2O O
O H HO
H C
H O
OCH3 OH
OCH3
hidrato cíclico
del dialdehído
Por esta razón, los aldehídos se reducen a los correspondientes alcoholes prima-
rios con borohidruro de sodio. La reacción de reducción elimina la quiralidad en
el carbono 5 y permite la comparación directa de la estereoquímica del carbono 1
de los glicósidos:
O CH OH CH2OH
2
C * O HOCH2 O
H NaBH4 * H
O CH2
H C * H H2O H
H HO OCH3
OCH3
dialdehído obtenido por oxidación producto de la reducción del dialdehído,

de los α-D-glicósidos, 1 estereocentro
2 esterocentros
PROBLEMA 25.30
¿Cuál es la relación estereoquímica entre el dialdehído derivado del α-D-gluco-

piranósido de metilo y el que se obtiene a partir del β-D-glucopiranósido de me-
tilo?¿Y entre los dos compuestos que resultan de la reducción con NaBH4 de
estos dos dialdehídos?
PROBLEMA 25.31
¿Qué productos se obtienen en la reducción con NaBH4 de la glucosa, la manosa,

la galactosa y la fructosa? En cada caso, comente (a) si se obtiene un único pro-
ducto o una mezcla y (b) si estos productos son ópticamente activos.
La formación de ácido fórmico y de un dialdehído en la oxidación con peryo-

dato de un glicopiranósido es una evidencia del tamaño del anillo del azúcar. Por
ejemplo, si el anillo es de cinco miembros, cuando se consumen dos equivalentes
de peryodato se obtiene un equivalente de formaldehído en lugar de ácido fórmi-
co, y el fragmento más grande es un trialdehído:
1168
H
CARBOHIDRATOS
O C
6 H
6
CH2OH H O
5
HO H H – C5 H
O 2 IO4 O
1 1
4 OH H 4
H OCH3 HC C OCH
3
3 2
H OH H 3O O2 H
α-D-glucofuranósido de metilo productos de la oxidación
con peryodato de un
glucofuranósido de metilo
Ahora bien, la glucosa, cuando la mayor parte de sus hidroxilos están protegidos
Guía de Estudio en forma de acetales cíclicos, no se oxida con peryodato (en la mayoría de las con-
Esq. concept. 25.3 diciones de reacción).
25.7 TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS DE LOS MONOSACÁRIDOS
A. La síntesis de Kiliani-Fischer
La reacción de Kiliani es la adición del ácido cianhídrico a un monosacárido

seguida por hidrólisis de la cianohidrina resultante (p. 532), obteniéndose un áci-
do polihidroxicarboxílico. Estos ácidos carboxílicos forman lactonas (p. 658). Las
γ-lactonas poseen un anillo de cinco miembros y suelen ser más estables que las δ-
lactonas, que presentan un anillo de seis eslabones. Estas lactonas se obtienen
cuando se intentan aislar los correspondientes hidroxiácidos:
CH2OH CH2OH
HO H O HO H
OH O
COH O + H2O
OH H OH H
H H
H OH H OH
ácido glucónico γ-gluconolactona
CH2OH CH2OH
OH O O
HO HO + H2O
COH
HO HO O
OH OH
ácido glucónico δ-gluconolactona
Estos azúcares lactónicos se conocían prácticamente desde el inicio de la quí-

mica de los carbohidratos. En 1889, Fischer descubrió que estas lactonas podían
reducirse a las correspondientes aldosas, empleando como reductor la amalgana
de sodio, es decir, una pequeña cantidad de sodio metálico disuelto en mercurio
para moderar su reactividad en agua. Otro agente reductor que se suele emplear
es el borohidruro de sodio. Por ejemplo, cuando el borohidruro de sodio se adicio-
na lentamente, para evitar la presencia de un exceso de reductor en la mezcla de
reacción, a una solución de δ-gluconolactona, la lactona se reduce a la forma he-
miacetálica de la glucosa:
1169
CH2OH CH2OH
O NaBH4 O 25.7 TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS
HO HO DE LOS MONOSACÁRIDOS
H2O
HO O HO OH
OH OH
δ-gluconolactona mezcla de α- y β-
D-glucopiranosas
PROBLEMA 25.32
¿Por qué se debe evitar un exceso de borohidruro de sodio en la reacción ante-

rior?
Así pues, Fischer fue capaz de reducir la lactona del ácido carboxílico obtenido
en la reacción de Kiliani a una aldosa. La combinación de las dos reacciones, co-
nocida como la síntesis de Kiliani-Fischer, permite sintetizar aldosas de cadena
más larga a partir de otras de cadena más corta.
La secuencia sintética se aplicó en primer lugar a la L-arabinosa, una aldopen-
tosa natural, obteniéndose L-manosa y L-glucosa. Fischer demostró en 1890 que la
L-glucosa que había obtenido era el enantiómero de la glucosa natural. Posterior-
mente, la D-arabinosa se convirtió en D-glucosa y en D-manosa. Conviene desta-
car que en la reacción de adición, los nitrilos diastereómeros, que son epímeros en
el carbono 2, no se forman en cantidades iguales:
O C N C N
CH H OH HO H
NaCN
HO H HO H + HO H
Na2CO3
H OH H2O H OH H OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH
D-arabinosa glucononitrilo manonitrilo
73% 27%
O O
COH COH
H OH HO H
Na2CO3 H3O+
HO H + HO H
H2O
∆ H OH H OH
H OH H OH
CH2OH CH2OH
ácido glucónico ácido manónico
En una solución básica, se obtiene mayoritariamente el nitrilo con la misma

estereoquímica que la glucosa. Habitualmente, los nitrilos no se aíslan, sino que se
transforman directamente en los ácidos carboxílicos.
Los ácidos carboxílicos que se obtienen en esta reacción son diastereómeros y
se pueden separar fácilmente ya que sus sales poseen diferentes solubilidades y sus
lactonas se forman con distinta velocidad. Los ácidos, una vez que se han separado
en forma de lactonas, se reducen a las correspondientes aldosas.
1170
O
CARBOHIDRATOS
CH
CH2OH CH2OH
HO H
HO H HO H
O Na(Hg) O
HO H
OH OH O OH OH OH
H3O+ H OH
H H
H H H H H OH
CH2OH
γ-manonolactona D-manosa
O
CH
CH2OH CH2OH H OH
O Na(Hg) O HO H
HO HO
H3O+ OH H OH
HO O HO
OH OH
H OH
CH2OH
δ-gluconolactona D-glucosa
En esta síntesis, el ácido manónico da lugar a una lactona de cinco miembros,

la γ-manonolactona, mientras que el ácido glucónico se aísla como una lactona de
seis eslabones, la δ-gluconolactona. Así pues, se debe recordar que, en los azúca-
Guía de Estudio res, cuando se intentan aislar los ácidos carboxílicos libres, se obtienen lactonas y
Esq. Concept. 25.4 que estas lactonas se pueden reducir hasta los correspondientes aldehídos.
PROBLEMA 25.33
El D-gliceraldehído se puede convertir en dos aldotetrosas mediante la síntesis

de Kiliani-Fischer. Por oxidación con ácido nítrico, una de ellas, la D-eritrosa, da
el ácido meso-tartárico. La otra, la D-treosa, conduce al ácido D-(–)-tartárico.
Represente estas transformaciones del D-gliceraldehído en ácido tartárico. Asig-
ne las estructuras de la D-eritrosa y la D-treosa.
PROBLEMA 25.34
La D-eritrosa se puede transformar en D-arabinosa y D-ribosa mediante la

síntesis de Kiliani-Fischer. La D-arabinosa, por oxidación con ácido nítrico, da un
ácido aldárico ópticamente activo. Sin embargo, el ácido aldárico de la D-ribosa
no posee actividad óptica. Indique cómo se puede establecer la estereoquímica
de la D-arabinosa y de la D-ribosa utilizando la información suministrada por el
Problema 25.33 y por este problema.
B. La familia de las D-aldosas
Las diferentes transformaciones químicas necesarias para establecer las estructu-

ras de los dieciséis estereoisómeros de la glucosa y de las pentosas y tetrosas, co-
rrelacionándolas con el D-(+)-gliceraldehído constituyen un conjunto de
resultados experimentales, que proviniendo de diferentes fuentes, sugieren una
estereoquímica determinada de la glucosa. Esta sección describirá algunos de los 1171
razonamientos que permitieron a Fischer asignar la estructura estereoquímica 25.7 TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS
DE LOS MONOSACÁRIDOS
completa de la glucosa.
Inicialmente, en su proyección de la glucosa, Fischer asignó arbitrariamente al
grupo hidroxilo del carbono 5 la posición de la derecha:
O
1 CH
2
5 H OH
6 CH2OH
configuración del carbono 5
de la glucosa tal como
fue asignada por Fischer
La glucosa y la manosa se pueden preparar a partir de la arabinosa y son epí-

meros en el carbono 2 (ya que existen evidencias sintéticas y además dan lugar a
la misma osazona). La arabinosa se oxida a un ácido aldárico ópticamente activo
y, por ello, tiene el grupo hidroxilo correspondiente al carbono 3 de la glucosa a la
derecha en la proyección de Fischer (Figura 25.7). Si ese átomo de carbono tuviera
O O
O O 1 CH 1 CH
2 2
2 COH 2 CH H OH HO H
3 3 síntesis de 3 3
HO H HO H HO H HO H
4 HNO3 4 Kiliani-Fischer 4 4
+
5 5 5 5
H OH H OH H OH H OH
6 COH 6 CH2OH 6 CH2OH 6 CH2OH
O
ácido arabinosa glucosa y manosa;
arabinárico Fischer no sabía, en este punto,
ópticamente activo cuál era una y cuál la otra
O O
2 CH 2 COH
3 3
H OH H OH
HNO3
4 4
plano de
5 5 simetría
H OH H OH
6 CH2OH 6 COH
O
aldopentosa con el ácido meso, Figura 25.7 Reacciones que permi-
OH en el carbono 3 que no se obtiene tieron establecer la configuración del
a la derecha experimentalmente carbono 3 de la glucosa.
1172
O O O O
CARBOHIDRATOS
1 CH 1 CH 1 COH 1 COH
2 2 2 2
H OH HO H H OH HO H
3 3 3 3
HO H HO H HNO3 HO H HO H
4 y 4 4 y 4
H OH H OH H OH H OH
5 5 5 5
H OH H OH H OH H OH
6 CH2OH 6 CH2OH 6 COH 6 COH
O O
glucosa y manosa ambos ácidos aldáricos

son ópticamente activos
O O O O
1 CH 1 CH 1 COH 1 COH
2 2 2 2 H
H OH HO H H OH HO
3 3 3 3 H
HO H HO H HNO3 HO H HO
4 y 4 4 y 4 H
HO H HO H HO H HO
5 5 5 5 OH
H OH H OH H OH H
6 CH2OH 6 CH2OH 6 COH 6 COH
O O
Figura 25.8 Evidencia de la confi- si el OH del carbono 4 entonces, ácido meso ácido ópticamente
guración del carbono 4 de la glucosa. estuviera en la izquierda activo
la configuración contraria en la aldopentosa, el ácido aldárico obtenido sería una

forma meso con un plano de simetría en el átomo central.
Tanto la glucosa como la manosa se oxidan a ácidos aldáricos ópticamente ac-
tivos (Figura 25.8), lo que sugiere que el grupo hidroxilo del carbono 4 está a la de-
recha, ya que si no fuera así, uno de los dos daría lugar a un ácido aldárico meso.
De hecho, este ácido aldárico meso es el ácido galactárico, que se obtiene por oxi-
dación de la galactosa, el epímero de la glucosa en el carbono 4.
En este punto, Fischer tenía un par de compuestos a los que había asignado
la estereoquímica relativa de cada estereocentro. Sabía que una estructura era la
glucosa y la otra la manosa, pero no conocía cuál era una y cuál la otra. Solucionó
este problema convirtiendo el ácido glucárico, obtenido a partir de la glucosa, a
través de una serie de reducciones selectivas muy ingeniosas (la reducción de la
lactona del azúcar, del grupo aldehído y de otra lactona) en un nuevo azúcar, la
gulosa (Figura 25.9, p.1174). Este azúcar pertenece a la familia L y tiene la
estereoquímica de la glucosa pero con el grupo aldehído y el grupo hidroximetilo
intercambiados. La oxidación con ácido nítrico de la gulosa da el mismo ácido di-
carboxílico que la glucosa.
El examen de las posibles estructuras de la glucosa y la manosa demuestra que
únicamente una de ellas puede transformarse en un nuevo compuesto por inter-
cambio del aldehído y del grupo hidroximetilo. La otra estructura conduce al mis-
mo compuesto, con este intercambio. Esta afirmación sólo puede confirmarse
mediante un examen detallado de las fórmulas estructurales representadas a con-
tinuación:
O O
CH CH2OH CH
H OH H OH HO H
HO H intercambio del HO H rotación de 180° HO H
H OH CH por H OH en el plano H OH
O del papel
H OH CH2OH H OH HO H
CH2OH CH CH2OH
D-glucosa O L-gulosa
la glucosa produce un nuevo azúcar cuando los grupos
CHO y CH2OH se intercambian
O O
CH CH2OH CH
HO H HO H HO H
HO H intercambio del HO H rotación de 180° HO H
H OH CH por H OH en el plano H OH
O del papel
H OH CH2OH H OH H OH
CH2OH CH CH2OH
D-manosa O D-manosa
estructura idéntica a
la de la izquierda
la manosa no origina un nuevo azúcar cuando los grupos
CHO y CH2OH se intercambian
Así pues, la glucosa se había convertido experimentalmente en un nuevo azúcar

mediante la serie de reacciones realizadas por Fischer. Esto le permitió asignar a
la glucosa la estructura que ahora sabemos que posee. Por otra parte, a la manosa
se le dio la estructura epímera en el carbono 2, que se representa en la reacciones
anteriores.
Cuando Fischer inició su trabajo en la química de los carbohidratos en 1886, los
únicos monosacáridos conocidos eran la L-arabinosa, la D-glucosa, la D-galactosa,
la D-fructosa y la L-sorbosa, que es otra 2-cetohexosa. Fischer y sus colaboradores
fueron capaces de sintetizar y estudiar las propiedades químicas de doce de las
dieciséis aldohexosas posibles antes de su muerte, en 1919. Los restantes fueron
sintetizados en otros laboratorios en aquella época. Los dos últimos se obtuvieron
en 1934. Las relaciones estereoquímicas de la familia de los monosacáridos desde
el D-(+)-gliceraldehído hasta las D-aldohexosas se representan en la Figura 25.2 de
la página 1138.
PROBLEMA 25.35
En la reducción de la L-sorbosa, una cetohexosa, se obtiene entre otros produc-

tos un alcohol, el D-glucitol (llamado también sorbitol). El mismo alcohol se
obtiene a partir de la reducción de la D-glucosa. Asigne la estructura de la L-sor-
bosa.
C. Los sacáridos como reactivos en la síntesis de compuestos quirales

Los sacáridos son una de las fuentes naturales de quiralidad más abundantes. Se
han realizado muchos esfuerzos para aprovechar la estereoquímica de un hidrato
1173
1174
O O O
CARBOHIDRATOS
CH COH CH CH2OH
H OH H OH H OH H OH
HO H HNO3 HO H reducción HO H reducción HO H
H OH H OH de la H OH del H OH
lactona aldehído
H OH H OH H OH H OH
CH2OH COH COH COH
O O O
D-glucosa ácido ácido ácido
D-glucárico D-glucurónico L-gulónico
HNO3 reducción
de la lactona
O CH2OH
CH H OH rotación de 180°
en el plano
HO H HO H del papel
HO H H OH
H OH H OH
HO H CH
miembro de CH2OH
la familia L
O
L-gulosa L-gulosa
Figura 25.9 Conversión de la D- con el carbono más oxidado con el carbono más oxidado
glucosa en L-gulosa. hacia arriba hacia abajo
de carbono de tal manera que constituya la base de la quiralidad en compuestos

que no son sacáridos. Un ejemplo del tipo de transformaciones sintéticas que son
posibles es la conversión del D-manitol en un lactona quiral.
El D-manitol, la forma reducida de la D-manosa, se convierte en un diacetal
cuando se trata con 2-metoxipropeno en presencia de ácido:
OCH3
OH OH CH2 CCH3 O OH
(2 equivalentes)
HO O
OH TsOH O
N,N-dimetil-
OH OH formamida OH O
D-manitol 1,2,5,6-di-O-isopropilideno-D-manitol
92%
Este diacetal posee dos grupos hidroxilo vecinos no protegidos y, por lo tanto, se
puede romper con peryodato de sodio para obtener un único aldehído, que es el
compuesto de partida quiral en un gran número de síntesis:
O OH O
NaIO4
O 2 O O
O NaHCO3 C
H2O
OH O H
(R)-2,3-isopropilidenogliceraldehído
Este aldehído se transforma, mediante una reacción de Wittig, en un éster α,β-in-

saturado, que se puede hidrogenar hasta el compuesto saturado.
O O 1175
25.7 TRANSFORMACIONES SINTÉTICAS
O (CH3CH2O)2PCH2COCH2CH3 O H DE LOS MONOSACÁRIDOS
K2CO3
O O O C
C H2O C COCH2CH3
H H O
O
H2
O
Pd/C COCH2CH3
etanol
O
La hidrólisis del acetal libera los dos grupos hidroxilo, uno de los cuales está en la
posición adecuada para formar una γ-lactona con el grupo carbonilo del éster:
O
O CF3COH
O H2O
COCH2CH3 tetrahidrofurano
O la estereoquímica de este
centro proviene del D-manitol
OH O
H
O
HO + CH3CH2OH
COCH2CH3 HOCH2
O (S)-5-hidroxi-4-pentanolida
El producto obtenido es básicamente un único enantiómero, que posee una eleva-

da pureza estereoquímica. En resumen, la configuración del átomo de carbono 2
(o 5) del D-manitol ha permitido obtener un nuevo compuesto quiral, que es un
intermedio sintético muy útil en la síntesis de una gran variedad de productos na-
turales.
PROBLEMA 25.36
Escriba un mecanismo para la formación del acetal cíclico a partir del 2-metoxi-
propeno y un 1,2-diol en presencia de ácido p-toluenosulfónico.
PROBLEMA 25.37
El aldehído quiral preparado por oxidación del diacetal del D-manitol se ha utili-
zado como compuesto de partida en muchas síntesis. Una transformación impor-
tante es su conversión en oxiranos quirales, especialmente en epiclorohidrinas,
que son muy reactivas y se emplean en reacciones de polimerización. La siguiente
secuencia de reacciones se puede utilizar en la síntesis de la (R)-epiclorohidrina.
Proponga las fórmulas estructurales de los reactivos y de los productos indicados
mediante letras.
O A O B O KCl
O O O OH O OMs
C
H TsCl
H3O+ (1 equivalente) HOCH2CH2O– Na+ O
C D E Cl
H2O piridina etilenglicol
(R)-epiclorohidrina
1176 25.8 DISACÁRIDOS
CARBOHIDRATOS
A. Lactosa
La sacarosa y la lactosa son dos de los disacáridos más abundantes en la Naturale-

za. La sacarosa se encuentra en las plantas y se obtiene comercialmente a partir de
la remolacha azucarera y de la caña de azúcar. La lactosa se encuentra en la leche
de los animales y por este motivo, cuando se aisló por primera vez, se la llamó azú-
car de leche. Otros disaráridos comunes se obtienen por hidrólisis de los polisacá-
ridos. Por ejemplo, la maltosa se aísla de la hidrólisis enzimática del almidón,
mientras que la hidrólisis parcial de la celulosa permite obtener la celobiosa.
En los disacáridos, dos unidades de monosacárido están unidas entre sí por un
enlace glicosídico. Para establecer la estructura de un disacárido se debe determi-
nar su composición, la estereoquímica y la posición del enlace glicosídico y si los
monosacáridos están en forma piranosa o furanosa. La hidrólisis de la lactosa con
ácido diluido produce galactosa y glucosa; se trata de una glucopiranosa sustituida.
enlace β-glicosídico en el
carbono 1 de la galactosa con el
hidroxilo del carbono 4 de la glucosa
HO H
CH2OH HO
O HO glucopiranosa,
O OH girada en el espacio
HO O
HO CH2OH
carbono 1 de la glucosa,
lactosa anómero β
H3O+
HO CH OH CH2OH
2
O O
HO
OH + OH
HO HO
HO HO H
H
galactosa glucosa
La unidad de glucosa está unida a la galactopiranosa por el átomo de oxígeno del

carbono 4. Esta galactopiranosa forma el enlace glicosídico con su carbono 1 con
una configuración β, es decir, es el grupo β-D-galactopiranosilo. Uno de los nom-
bres sistemáticos de la lactosa es 4-O-β-D-galactopiranosil-β-D-glucopiranosa.
Otra manera de indicar este enlace entre las unidades de galactosa y glucosa es
nombrar el compuesto como O-β-D-galactopiranosil-(1 → 4)-β-D-glucopiranosa.
Este tipo de nomenclatura es útil para los sacáridos más complejos y habitualmen-
te se abrevia como β-D-Galp-(1 → 4)-β-D-Glcp, utilizando las abreviaturas de tres
letras de los monosacáridos indicadas en la Figura 25.2. La p en cursiva que se es-
cribe a continuación de las abreviaturas de la galactosa y glucosa indica que estos
monosacáridos están en sus formas piranósicas.
B. Maltosa y celobiosa
La maltosa es la 4-O-α-D-glucopiranosil-D-glucopiranosa y la celobiosa es la 4-O-

β-D-glucopiranosil-D-glucopiranosa. Ambos son azúcares reductores, presentan
mutarrotación y se hidrolizan dando lugar a dos unidades de glucosa. La diferencia
entre ellos es la estereoquímica del enlace glicosídico. La maltosa se hidroliza con
maltasa, un enzima que es específico para los enlaces glicosídicos α, mientras que
la emulsina, un enzima específico para los enlaces glicosídicos β, hidroliza la celo- 1177
biosa: 25.8 DISACÁRIDOS
CH2OH
O enlace glicosídico β
HO enlace glicosídico α
OH
HO CH2OH CH2OH HO H
HO O O HO
O HO O OH
H HO
HO O
HO H CH2OH
HO OH
maltosa celobiosa
producto de la hidrólisis del almidón producto de la hidrólisis de la celulosa
Estas diferencias estructurales son importantes ya que sugieren la existencia de di-

ferencias similares entre el almidón y la celulosa, debido a que esos disacáridos de-
rivan, respectivamente, de estos dos polisacáridos por hidrólisis.
C. Sacarosa
La sacarosa no es un azúcar reductor y no experimenta mutarrotación. Tampoco

produce una osazona si no hay ácido presente. La osazona que se obtiene después
de su hidrólisis es la osazona de la glucosa. La sacarosa es dextrógira, [α]D = + 66.
La hidrólisis de la sacarosa la convierte en glucosa, [α]D = + 52,5, y en fructosa,
[α]D = – 92; la mezcla resultante es levógira. Este fenómeno se conoce como la in-
versión de la sacarosa y la mezcla de azúcares que se forma se denomina azúcar
invertido. El azúcar invertido, que es más dulce que la sacarosa, ya que la fructosa
es aproximadamente entre 1,8 y 2 veces más dulce que la propia sacarosa, es el
componente principal de la miel. La preparación de todos los jarabes azucarados
y caramelos se realiza calentando el azúcar de mesa con agua y un poco de ácido,
como vinagre, jugo de limón o tartrato del mosto, que es la sal monopotásica del
ácido (+)-tartárico. Este proceso, en realidad, no es más que la preparación del
azúcar invertido.
El hecho de que la sacarosa no sea un azúcar reductor sugiere que no posee en
la molécula un grupo aldehído o cetona en forma hemiacetálica. Así pues, el car-
bono 1 de la glucosa debe estar unido con el carbono 2 de la fructosa mediante un
enlace glicosídico. La sacarosa se hidroliza con maltasa, por lo tanto el enlace gli-
cosídico debe tener la configuración α. La estructura y la estereoquímica de la par-
te correspondiente a la fructosa fue más difícil de establecer. La determinación de
la estructura por difracción de rayos X, en 1947, demostró que la fructosa se halla
presente en la sacarosa en forma de un β-fructofuranósido.
CH2OH
O
HO H enlace α-glicosídico en
HO el carbono 1 de la glucosa
HOCH2 HO O
O
H HO enlace β-glicosídico en
el carbono 1 de la glucosa
H CH2OH
OH H
sacarosa
o
β-D-fructofuranosil-α-D-glucopiranósido
o
O- α -D- fructofuranosil-(2 ↔ 1)- α -D- glucopiranósido
o
β -D- Fruf-(2 ↔ 1)- α -D- Glcp
1178
PROBLEMA 25.38
CARBOHIDRATOS
Escriba las ecuaciones de formación de glucosazona a partir de sacarosa.
PROBLEMA 25.39
La gentiobiosa es un disacárido que se encuentra en muchos productos naturales.

Es un azúcar reductor de fórmula C12H22O11 y se hidroliza con emulsina dando
glucosa. Cuando la gentiobiosa se convierte en el compuesto totalmente metilado
y a continuación se hidroliza se obtienen la 2,3,4,6-tetra-O-metil-D-glucopiranosa
y la 2,3,4-tri-O-metil-D-glucopiranosa. ¿Cuál es la estructura de la gentiobiosa?
¿Cuál es su nombre sistemático?
25.9 POLISACÁRIDOS
A. Almidón
Los dos polisacáridos de mayor importancia biológica y económica son el almidón

y la celulosa. Las plantas almacenan su reserva de carbohidratos en forma de almi-
dón, que se halla pricipalmente en las raíces, tubérculos y semillas. El almidón es
un polisacárido de elevado peso molecular que se hidroliza parcialmente con el en-
zima maltasa, lo que establece la presencia de enlaces α, y completamente en me-
dio ácido, dando glucosa. En el almidón se pueden separar dos tipos diferentes de
moléculas. Una de ellas es la amilosa, que presenta un peso molecular medio
aproximado del orden de 106 y es un polímero de glucopiranosas unidas entre sí
por enlaces glicosídicos α entre el carbono 1 de una glucopiranosa y el grupo hi-
droxilo del carbono 4 de la siguiente:
CH2OH
O
HO
HO CH2OH
O
HO O
HO CH2OH
O
HO O n OH
HO
HO
amilosa
n ~ 1000-6000
La estructura de la amilosa se ha determinado por metilación exhaustiva seguida

de hidrólisis; esta secuencia de reacciones permite obtener casi exclusivamente la
2,3,6-tri-O-metilglucosa. La amilosa y el yodo forman un complejo de color azul
que es el color habitual que adquiere el almidón en presencia de yodo.
El componente mayoritario del almidón es la amilopectina, que posee una es-
tructura más compleja que la amilosa. Es un polímero ramificado que contiene
aproximadamente un millón de unidades de glucosa en una única molécula. La
metilación total de la amilopectina seguida de hidrólisis da lugar a un 3% de 2,3-
di-O-metilglucosa, lo que sugiere que algunas unidades de glucosa están unidas
con otras a través del grupo hidroxilo del carbono 6 además del enlace entre los
oxígenos de los carbono 1 y 4. Los estudios enzimáticos y las reacciones de hidró-
lisis han demostrado que la amilopectina posee una estructura parcialmente rami-
ficada, en la que el grupo hidroxilo del carbono 6 de algunas unidades de glucosa
forma también enlaces glicosídicos:
1179
CH2OH
O 25.9 POLISACÁRIDOS
O
HO CH2OH
O
HO O
unión (1 → 6) que origina
HO la ramificación de la cadena
HO
final reductor CH2OH O
de la cadena O
O
HO CH2
HO O
O
puntos en los que HO CH2OH
se forma el enlace 1,6 O
HO O
HO
esta glucosa da lugar a la
HO
2,3-di-O-metilglucosa
después de la metilación
cadena principal de la amilopectina,
e hidrólisis
enlaces α (1 → 4) entre dos
unidades de glucosa
amilopectina, con una ramificación en la cadena
La ramificación aparece una vez cada 20 ó 25 unidades de glucosa. Así pues, la es-
tructura global de la amilopectina se asemeja a las ramas de un árbol.
El glucógeno, la forma en que los animales almacenan los carbohidratos, está
también compuesto de unidades de glucosa y posee una estructura similar a la de
la amilopectina con la diferencia que la ramificación se presenta a intervalos más
pequeños, aproximadamente cada 12 unidades de glucosa. Es especialmente abun-
dante en el hígado de los mamíferos y también se encuentra en los riñones, el ce-
rebro y en los músculos del esqueleto y cardíacos.
B. Celulosa
La celulosa es la sustancia orgánica más abundante en la Naturaleza. Constituye el
soporte estructural de las plantas superiores y está distribuida en todos sus tejidos.
Por ejemplo, la madera contiene alrededor de un 50% de celulosa. Las fibras más
importantes comercialmente, como el algodón o el lino, son casi exclusivamente
celulosa. La hidrólisis de la celulosa produce celobiosa y, en último término, glu-
cosa. Su estructura es una cadena lineal de unidades de glucopiranosa unidas entre
sí por enlaces β-glicosídicos entre el carbono 1 de una unidad y el grupo hidroxilo
del carbono 4 de otra unidad. Es decir, consiste en largas cadena de anillos de seis
eslabones en la conformación silla más estable, con todos los sustituyentes más vo-
luminosos en las posiciones ecuatoriales:
glucopiranosa, girada en el espacio

CH2OH OH CH2OH
O HO O
O O O
HO O HO n
HO CH2OH HO
celulosa
n ~ 5000-10 000
Las cadenas individuales de celulosa están asociadas entre sí formando estruc-

turas regulares que poseen ciertas propiedades cristalinas. Entre 100 y 200 molé-
culas de celulosa, aproximadamente, se agrupan formando grandes unidades
estructurales. Si bien la naturaleza exacta de las interacciones entre estas moléculas
no se ha determinado, parece ser que los enlaces por puente de hidrógeno entre las
cadenas individuales vecinas juegan un papel fundamental en la determinación de
la fuerza y la rigidez de la celulosa como soporte estructural.
1180 La celulosa fue el primer material polimérico que se modificó químicamente
CARBOHIDRATOS para obtener nuevos polímeros de interés comercial. Los grupos hidroxilo de la ce-
lulosa poseen la reactividad típica de los alcoholes. En consecuencia, cuando la ce-
lulosa se trata con exceso de anhídrido acético en ácido acético con un poco de ácido
sulfúrico como catalizador se convierte en su acetato. El número exacto de grupos
acetilo que se forman en la molécula depende del estado físico de la celulosa al inicio
de la reacción, de las condiciones exactas de la reacción y del tratamiento posterior,
ya que algunos de los grupos acetilo se hidrolizan en contacto con el agua durante
el proceso.
El compuesto acetilado más importante es el triacetato de celulosa, que es solu-
ble en una mezcla de anhídrido acético y ácido acético o en disolventes orgánicos.
O
O
CH2OH CH2OCCH3
O (CH3C)2O O
O O
HO ácido acético CH3CO
n n
HO H2SO4 OCCH3
O
O
fragmento de fragmento del
celulosa triacetato de celulosa
En este compuesto, todos los grupos hidroxilo libres de la celulosa se han con-
vertido en ésteres. Cuando una solución del triacetato de celulosa se adiciona, a
través de pequeños agujeros, a una solución acuosa diluida de ácido acético se ob-
serva la precipitación del triacetato de celulosa en forma de un hilo continuo que
se emplea en la industria textil. Este producto es el Arnel.
Modificaciones similares de la estructura de la celulosa permiten su utilización
en una amplia variedad de productos comerciales. Estas modificaciones de la ce-
lulosa suponen la conversión de los grupos hidroxilo en otros grupos funcionales.
En el proceso, la molécula de celulosa se degrada parcialmente y es mucho más so-
luble en disolventes orgánicos. En este estado soluble se transforma en láminas o
en hilos finos y, cuando se adicionan otros disolventes para volverla a precipitar o
se invierte la reacción química inicial, se regenera la celulosa en una nueva forma
más útil. Por ejemplo, los grupos hidroxilo de la celulosa se transforman en anio-
nes alcóxido con tratamiento básico. Estos aniones nucleófilos atacan al disulfuro
de carbono para formar compuestos conocidos como xantatos, que son estables en
forma de sales en las soluciones básicas. En la celulosa, los xantatos se obtienen
inicialmente como una mezcla de todas las posiciones posibles, pero cuando se al-
canza el equilibrio se aísla como producto mayoritario el xantato en el carbono 6,
que es el más estable termodinámicamente:
CH2OH CH2O – Na +
O NaOH O CS2
O O
H2O
HO n Na+ – O n
OH O – Na +
celulosa aniones alcóxido en la celulosa
S
CH2OCS – Na + H2O CH2OH
O H2SO4 O
O O
—CS2
Na+ – O n HO n
O – Na + OH
xantato de celulosa celofán o rayón
celulosa transformada
Cuando una solución básica de las sales del xantato de celulosa se trata con ácido 1181
sulfúrico diluido pierde el disulfuro de carbono y se convierte en fibras de rayón 25.10 OTROS PRODUCTOS NATURALES
DERIVADOS DE LOS CARBOHIDRATOS
(el rayón viscoso) u hojas de celofán. Tanto el rayón como el celofán son esencial-
mente celulosa en un estado físico distinto. Los enlaces de hidrógeno entre las
moléculas de celulosa en su estado natural se distorsionan durante el proceso quí-
mico. Cuando el grupo hidroxilo se regenera después de las reacciones indicadas
anteriormente, las moléculas de celulosa son forzadas físicamente, por el proceso
de extrusión, a adoptar nuevas conformaciones, que poseen propiedades físicas
distintas.
PROBLEMA 25.40
Cuando la celulosa se trata con una mezcla de ácido nítrico y sufúrico se obtiene
el trinitrato correspondiente, que se denomina “algodón pólvora” debido a sus
propiedades explosivas. Escriba la ecuación de la formación del trinitrato de ce-
lulosa.
PROBLEMA 25.41
Escriba el mecanismo de formación del xantato de celulosa, representando la ce-

lulosa como ROH.
PROBLEMA 25.42
Entre los productos de hidrólisis de la quitina, el componente mayoritario de los

caparazones de las langostas, se encuentra un disacárido, la quitobiosa, que tiene
la fórmula C12H24N2O9. Después de una hidrólisis suave la quitobiosa da 2-aceta-
mido-2-desoxi-D-glucosa (ver p. 1128 para el 2-amino-2-desoxi-D-glucosa). Asigne
una estructura a la quitobiosa, que se asemeje estructuralmente con la celobiosa.
25.10 OTROS PRODUCTOS NATURALES DERIVADOS DE LOS CARBOHIDRATOS

A. Ácido ascórbico. Vitamina C
La vitamina C, el ácido ascórbico, es un azúcar ácido sintetizado por las plantas y
en el hígado de la mayoría de los vertebrados, pero no por los seres humanos, que
deben ingerirlo continuamente a través de los alimentos. La ruta por la que esta
vitamina se sintetiza en los organismos vivos es muy parecida a las etapas finales
de las pruebas de la estructura de la glucosa realizadas por Fischer, cuando convir-
tió la D-glucosa en L-gulosa. El grupo aldehído del ácido D-glucurónico se reduce
mediante un enzima, obteniéndose el ácido L-gulónico, que se convierte en la γ-
lactona con otro enzima, y finalmente se oxida al ácido L-ascórbico con otro siste-
ma enzimático:
O O
CH CH2OH COH
H OH H OH rotación de HO H
180° en el
HO H reducción HO H plano del papel HO H
H OH enzimática H OH H OH lactonasa
H OH H OH HO H
COH COH CH2OH
O O
ácido ácido ácido
D-glucurónico L-gulónico L-gulónico
1182
CH2OH CH2OH
CARBOHIDRATOS
H OH H OH
O O
OH OH O O
oxidasa
H H
H H HO OH
γ-L-gulonolactona ácido L-ascórbico
De hecho, Fischer redujo la misma γ-gulonolactona a L-gulosa (p. 1171).

El ácido ascórbico, que es una lactona y un enodiol, es un compuesto inestable
y un agente reductor. Se oxida con facilidad a ácido L-dehidroascórbico, que tam-
bién presenta alguna actividad de vitamina C. Sin embargo, la actividad se pierde
completamente si el anillo de lactona se hidroliza:
O
COH
CH2OH CH2OH C O
H OH H OH C O
O oxidación
O
O O H OH
H2O
∆ HO H
H H
HO OH O O CH2OH

L-ascórbico L-deshidroascórbico L-dicetogulónico
presenta actividad no presenta actividad

de vitamina C de vitamina C
El ácido ascórbico se emplea como agente reductor en muchas reaciones bioquí-

micas, pero la función fisiólogica exacta de la vitamina se desconoce. Parece que
es esencial en el mantenimiento de la integridad de las células y tejidos y en la bio-
síntesis del colágeno.
PROBLEMA 25.43
Las propiedades ácidas del ácido ascórbico se deben a los grupos enol, no a la
apertura del anillo de lactona para regenerar el ácido carboxílico. ¿Cuál es el pro-
tón más ácido en el ácido ascórbico? (Sugerencia: escriba los aniones que resul-
tarían de las posibles desprotonaciones y razone cuál tiene la carga más
deslocalizada.)
B. Glicósidos cardíacos
Los glicósidos cardíacos actúan sobre el corazón y muchos de ellos son muy tóxi-
cos. Un ejemplo bien conocido de glicósido cardíaco es la digitoxina, aislada de la
dedalera, la Digitalis purpurea. Este compuesto reduce la velocidad del pulso, re-
gulariza el ritmo cardíaco y fortalece los latidos del corazón. Es un esteroide unido
con un trisacárido que contiene tres unidades del azúcar D-digitoxosa.
1183
O
25.10 OTROS PRODUCTOS NATURALES
CH DERIVADOS DE LOS CARBOHIDRATOS
CH2
H OH CH3
O
H OH HO
OH
H OH
CH3 OH
D-digitoxosa D-digitoxosa
forma abierta como hemiacetal O
O
enlace glicosídico
trisacárido formado por con la aglicona
tres unidades de digitoxosa CH3
CH3 C D
HO
CH3 CH3
O O A B OH
HO O
O O
O
CH3
OH OH digitoxigenina
digitoxina aglicona de la digitoxina
La digitoxosa es una 2,6-didesoxialdohexosa con una configuración semejante

a la ribosa. El trisacárido contiene enlaces β entre el carbono 1 de una digitoxosa
y el grupo hidroxilo del carbono 4 de otra. La aglicona de la digitoxina es un este-
roide llamado digitoxigenina, que posee una lactona α,β-insaturada de cinco esla-
bones y un grupo hidroxilo en la unión de los anillos C y D del estereoide. La
digitoxigenina también se encuentran en otros glicósidos cardíacos que presentan
efectos similares sobre el corazón, pero los azúcares de estos compuestos son dis-
tintos.
PROBLEMA 25.44
La uzarina es un glicósido cardíaco que contiene la misma aglicona que la digi-

toxina. La aglicona está unida por un enlace β-glicosídico con la celobiosa. ¿Cuál
es la estructura de la uzarina?
C. Carbohidratos ácidos biológicamente importantes

Una membrana biológica contiene lípidos (p. 663), proteínas (p. 1203) y carbohi-
dratos en una proporción que depende de su origen. Los carbohidratos de la mem-
brana están, casi siempre, unidos covalentemente con proteínas, las denominadas
glicoproteínas, o con lípidos, en los glicolípidos. En estos últimos compuestos, los
carbohidratos forman o bien ésteres de los ácidos grasos o bien glicósidos con áci-
dos grasos hidroxilados. Por otro lado, los liposacáridos tienen una estructura mu-
cho más compleja y contienen, por lo general, polisacáridos y lípidos.
Los lípidos proporcionan a la membrana celular su integridad estructural y la
capacidad de actuar como una barrera permeable (p. 997), mientras que las
proteínas llevan a cabo funciones mucho más específicas. Los carbohidratos jue-
gan un papel importante en el reconocimiento molecular y, por lo tanto, en el sis-
tema immunológico. En efecto, el sistema immunológico del huésped es capaz de
reconocer como extrañas las células de las bacterias en gran parte debido a la pre-
sencia de cadenas de carbohidratos que se extienden por toda la superficie de las
membranas celulares. En este sentido, un compuesto importante que contienen las
1184 membranas celulares de las bacterias es el ácido murámico, que habitualmente se
CARBOHIDRATOS encuentra acetilado:
CH2OH
O
HO
OH
O O
NH
HOC C
H CH3C
CH3 O
ácido N-acetilmurámico,
un componente del polímero estructural
que forma las paredes de las células bacterianas
El ácido N-acetilmurámico y la 2-acetamido-2-desoxiglucosa son las unidades que

se repiten en las cadenas de un polisacárido que están unidas entre sí por cadenas
peptídicas de cuatro aminoácidos. Este polímero que posee una cadena polisacá-
rida unida a una cadena peptídica se denomina peptidoglicano.
Otro carbohidrato ácido, también importante, es el ácido N-acetilneuramínico,
que es uno de los compuestos conocidos como ácidos siálicos. Los ácidos siálicos
difieren en el grupo acilo de la amida:
H
OH OH
HOCH2
HO O COH
H
CH3CNH O
HO
O
ácido N-acetilneuramínico,
un ácido siálico
El ácido N-acetilneuramínico se halla presente en las mucinas, las secreciones de las

membranas mucosas de la boca, pulmones, estómago e intestinos de los aminales
superiores. Las mucinas son glicoproteínas de elevado peso molecular solubles en
agua. Sus soluciones acuosas presentan una elevada viscosidad y actúan como lubri-
cantes de la boca y esófago, y forman capas protectoras sobre los dientes.
Los ácidos siálicos se encuentran también en el calostro, la primera leche que
surge del pecho de la madre después del nacimiento del bebé, en las immunoglo-
bulinas y en el fibrinógeno. El ácido N-acetilneuramínico es un componente im-
portante de los glicolípidos que se hallan en el cerebro y que se denominan
gangliósidos. Un glangliósido típico se representa a continuación y es básicamente
un oligosacárido, que incluye unidades de ácido N-acetilneuramínico, unido por
enlaces glicosídicos con una ceramida.
2-acetamido-2-
D-galactosa desoxi-D-galactosa
HO CH OH HO CH OH D-glucosa
2 2
H
OH O O D-galactosa
CH2OH OH H
HOCH2 O O O CH2OH O
O HO
HO OH CH CNH O (CH2)12CH3
H O COH 3 O O
CH3CNH OH OH H
O O
HO H
O OH CH3(CH2)16CNH
ácido N-acetilneuramínico HOCH 2 O
HO una ceramida
H O COH
CH3CNH
HO O
O
ácido N-acetilneuramínico
un gangliósido
El ácido hialurónico es un ejemplo de un grupo de polisacáridos ácidos que se 1185
encuentran ampliamente distribuidos en los tejidos animales, especialmente en los RESUMEN
tejidos conectivos y en el fluido del globo ocular:
O
CH2OH
COH O
O HO
O O n
HO CH3CNH
OH
O
ácido hialurónico,
un polisacárido formado por
unidades de ácido glucurónico y
de 2-acetamido-2-desoxi-D-glucosa
Estos polisacáridos ácidos tienen un tamaño molecular muy grande y forman en-
laces por puente de hidrógeno con una gran cantidad de moléculas de agua dando
lugar a soluciones viscosas y gelatinosas. Sirven como matrices para mantener las
células juntas y para lubricar las articulaciones.
RESUMEN
Los carbohidratos son aldehídos (aldosas) o cetonas (cetosas) polihidroxilados.

Un carbohidrato que no se puede hidrolizar en unidades más sencillas es un mo-
nosacárido. Los oligosacáridos contienen de dos a diez unidades de monosacárido
mientras que los polisacáridos son sustancias más complejas formadas por muchas
unidades de monosacárido.
La glucosa posee cuatro estereocentros en su forma de cadena abierta. Para re-
presentar moléculas con varios estereocentros, como la glucosa, se emplea la pro-
yección de Fischer. Una manera de clasificar los carbohidratos depende de si el
grupo hidroxilo del estereocentro más próximo al grupo alcohol primario del final
de la cadena se encuentra a la derecha (la familia D) o a la izquierda (la familia L)
en la proyección de Fischer.
Los carbohidratos, que poseen grupos hidroxilo y carbonilo en la misma molé-
cula, existen en solución en equilibrio con los hemiacetales cíclicos. La formación
de estos hemiacetales introduce en la molécula un nuevo estereocentro. Así, la glu-
cosa se aísla en dos formas estereoisoméricas: la α-D-glucosa, que posee el grupo
hidroxilo del hemiacetal en posición axial, y la β-D-glucosa, en la que está en ecua-
torial. En solución, las dos formas se equilibran entre sí. Este fenómeno, que se ob-
serva como un cambio en la rotación óptica de la solución, se denomina
mutarrotación. La α-glucosa y la β-glucosa son anómeros, es decir estereoisó-
meros que difieren en el átomo de carbono derivado del grupo carbonilo. También
son epímeros, un término utilizado para los diastereómeros que difieren única-
mente en uno de los estereocentros.
Los carbohidratos, que contienen grupos hidroxilo y carbonilo, reaccionan
como alcoholes y como aldehídos o cetonas. Se convierten en ésteres con anhídri-
dos de ácido y en éteres en presencia de una base y un haluro o sulfato de alquilo.
El alcohol primario de uno de los extremos de la molécula del carbohidrato y el
grupo aldehído del otro extremo se oxidan con ácido nítrico generando un ácido
dicarboxílico llamado ácido aldárico. La cadena hidrocarbonada de un carbohi-
drato se rompe, por reacción con el ion peryodato, entre dos grupos hidroxilo ad-
yacentes o entre un grupo carbonilo y un grupo hidroxilo vecinos. Las aldosas se
oxidan fácilmente a ácidos monocarboxílicos (ácidos aldónicos) con agentes oxi-
dantes suaves, tales como agua de bromo.
Tabla 25.1 Reacciones de los carbohidratos
Reacciones como compuestos carbonílicos
Carbohidrato Reactivo Intermedio Producto
CH2OH CH2OH
O O
HO (en solución HO
OH OH
HO acuosa) HO
HO H HO H
+
CH2OH
O
HO H
HO
HO OH
CH2OH
O
ROH, HCl HO OR
HO
HO H
+
CH2OH
O
HO H
HO
HO OR
CH2OH
O
R2NH HO NR2
HO
HO H
CH2OH
O
Br2, H2O HO
HO O
HO
mezclas complejas de sales de ácidos

+ Cu2O
Cu2+, OH– mezclas complejas de sales de ácidos
+ Ag
Ag(NH3)2, OH– (las dos reacciones anteriores se
observan también en α-hidroxicetonas)
CH2OH CH2OH
O OH
HO C6H5NHNH2 HO
OH NNHC6H5
HO HO
HO H C6H5NHN H
CH2OH OH
OH O
NaOH, H2O HO HO HO OH
OH
HO
HO
H CH2OH
+
HOCH2 OH
O
HO OH
HO
H
1186
Tabla 25.1 (Continuación) 1187
RESUMEN
Reacciones como alcoholes
Carbohidrato Reactivo Producto
O
CH2OH O O O CH2OCR O
O O
HO OH RCOCR RCO OCR
HO RCO
HO H RCO H
O
O
CH2OH CH2OR
O NaOH, O
HO OR' RX RO OR'
HO o R2SO4 RO
HO H RO H
O
CH2OH COH
O HNO3 OH
HO OH RO
HO RO COH
HO H HO O
CH2OH O CH2OH
O IO4– HC
O
HO OR' OR'
HO HC
HO H O H
El hemiacetal se transforma en un acetal cuando el azúcar se trata con un alco-

hol en presencia de ácido. Los acetales de un azúcar se denominan glicósidos. To-
dos los enlaces entre las unidades de monosacáridos que forman un polisacárido
son enlaces glicosídicos. Además, estos enlaces entre azúcares y alcoholes o feno-
les (denominados agliconas) se encuentra en muchos productos naturales. Los
azúcares en forma hemiacetálica unidos con aminas son glicosilaminas. Estos com-
puestos con purinas o pirimidinas son las unidades estructurales del ARN y del
ADN.
Los carbohidratos también reaccionan con la fenilhidrazina para dar osazonas.
El tratamiento con base provoca la interconversión de los carbohidratos a través
de enodioles. Las reacciones de los carbohidratos están resumidas en la Tabla 25.1.
La síntesis de Kiliani-Fischer convierte una aldosa en dos aldosas epímeras que
tienen un estereocentro más que el compuesto de partida. La secuencia se inicia
con la adición del cianuro de sodio a un aldosa, dando las dos cianohidrinas epíme-
ras, que se hidrolizan a continuación a los ácidos carboxílicos correspondientes, los
cuales ciclan formando dos lactonas distintas. La reducción cuidadosa de las lacto-
nas conduce a los hemiacetales de dos aldosas epímeras cuya cadena tiene un car-
bono más que la aldosa de partida.
La glucosa es la fuente principal de energía del cuerpo humano. Se almacena
en las plantas en forma de almidón y en los animales como glucógeno. La celulosa,
un polímero de la glucosa, es el principal soporte estructural de las plantas y se
convierte industrialmente en fibras y películas. La sacarosa y la lactosa son disacá-
ridos que se hallan en los alimentos.
CARBOHIDRATOS
25.45 Escriba las estructuras de los siguientes compuestos, indicando claramente su

estereoquímica.
(a) N-(α-D-glucopiranosil)metilamina
(b) 2,3,4,6-tetra-O-metil-β-D-manopiranósido de metilo
(c) ácido D-manárico (d) D-manitol (e) ácido α-D-fructofuranosa-6-fosfórico
(f) 2-amino-2-desoxi-D-galactosa
(g) O-α-D-galactopiranosil-(1→6)-O-α-D-glucopiranosil-(1→2)-β-D-fructofuranósido
(h) ácido D-galacturónico
(i) L-ribo-D-mano-nonosa
25.46 Nombre los compuestos siguientes.
O
CH O
CH2OH
H NHCCH3 O
HO H
(a) HO H (b) HO O
HO
HO H O P O–
H OH O–
CH2OH
HOCH2 OCH3
O HO CH2OH
H H O
(c) (d)
H H HO O
OH H OH
O
CH
HO H HOCH2 CH3NCH3
O
(e) H OH (f) H H
H OH H H
HO H HO OH
CH2OH
CH2OH
O C O
O
HO H
CH3CO CH2OCCH3 CH3OCH2 OCH3
O O H OH
(g) (h) H H (i)
CH3CO HO H
CH3CO OCCH3 H H
O HO H
O CH3O OCH3
O CH2OH
25.47 Escriba las ecuaciones de las reacciones de la D-arabinosa con los siguientes reac-
tivos, indicando la estereoquímica cuando sea pertinente.
(a) CH3OH, HCl
(b) NHNH2 (exceso), ácido acético
(c) HNO3
(d) Br2, H2O
1189
(e) producto del apartado (a) con NaOH, (CH3)2SO4
(f) producto del apartado (e) con HCl acuoso, diluido
O O
(g) CH3COCCH3 (exceso), piridina
(h) producto del apartado (g) con HBr frío
(i) producto del apartado (h) con fenolato de sodio
(j) NaOH acuoso, diluido
(k) NH2, ∆
(l) NaCN, Na2CO3, H2O
25.48 Escriba las fórmulas estructurales de todos los compuestos representados mediante
letras. Indique la estereoquímica cuando sea conocida.
O
CH
Na14CN H3O+ Na(Hg) Na(Hg)
(a) HO H A y B; A C; B D
Na2CO3 H3O+ H3O+
H H H2O
CH2OH
O OH
HO CH2OH
O (CH3C)2O (exceso) HBr
(b) OH E F G
HO piridina NaOH
OH
HOCH2 OH NH2
O (CH3)2SO4
(c) H H H I
H H ∆ NaOH
HO H
CH2OH CH2Cl (exceso)

O
(d) HO OCH3 J
HO NaOH
HO
HO CH2OH
O NaBH4
(e) K
HO O H2O
HO
HOCH2 OH Br2 CH3OH

(f) O L M
HO OH H2O HCl
HO
CH2OH
HO H
HO H HNO3
(g) N
H OH ∆
H OH
CH2OH
1190 25.49 ¿Qué son A-L?
CARBOHIDRATOS
O
O LiAlH4
(a) COCH2CH3 + A B
(CH3CH2)2AlCl tetrahidrofurano
O diclorometano
– 20 °C HCl 10%
C
H2O C10H16O3
metanol
CH2OH
O
PhCH2O MsCl NaI
(b) PhCH2O D E
piridina acetona
PhCH2O
OCH3
O NaOH (50%) PhCH2Cl H2SO4 5%

(c) F G
O H2O H2O
CH2OH
CH2OH
O
HO NH3
(d) H
HO O ∆
OH
HOCH2 OCH3
O (CH3)2SO4 HCl
(e) H H I J
NaOH H2O
H H ∆
HO OH
HOCH2 OH
O
H H
H H HCl
(f) K+L
O O H2O
∆
H
25.50 En la química de los carbohidratos se emplean reactivos que se han descrito en ca-
pítulos anteriores. Las reacciones siguientes son un ejemplo de la utilización de algunos de
estos reactivos en contextos que no han sido descritos en este libro. Indique los compuestos
representados por letras.
OH
O O
Ph3P CHCOCH2CH3
(a) A + B
O O benceno
A y B son
80 °C
diastereómeros
PhCH2O
CH2OCH2Ph O
O
Cl COOH
(b) PhCH O C
2 diclorometano
HO
O CH O 1191
PPh3
O PROBLEMAS ADICIONALES
CH
(c) O D + E
OO tetrahidrofurano
D y E son
– 10 °C
diastereómeros
O
CH3
N
O O
N
O
NaBH4
(d) F
etanol
O O
H2 TsCl H3O+
(e) F G H I
Pd/C piridina
etanol
O O
OCH3 O
PhCH2OCH2CH CF3COH NaBH4
(f) OCPh J K
(CH3CH2)2O·BF3
O diastereómero CeCl3 · 7 H2O
tolueno metanol
mayoritario
OTMS – 78 °C
(Sugerencia: el problema 17.30 puede ayudar a resolver este problema.)
25.51 La configuración absoluta del ácido málico

O O
HOCCH2CHCOH
OH
se determinó sintetizándolo a partir del ácido (+)-tartárico (p. 1137). El ácido (+)-tartárico
se puede convertir en el ácido (+)-málico mediante la siguiente secuencia de reacciones.
Proponga las estructuras, con la estereoquímica adecuada, de todos los compuestos presen-
tes en las diferentes etapas de la síntesis.
CH3CH2OH (exceso) SOCl2
ácido (+)-tartárico A B (la reacción con cloruro de tionilo
HCl, ∆ piridina en piridina tiene lugar con
inversión de la configuración)
Zn (un agente reductor) H2O HCl
B C ácido (+)-málico
CH3CH2OH NaOH H2O
∆
25.52 Los azúcares son materiales de partida en la preparación de muchos productos qui-
rales. La siguiente síntesis pretende preparar el acetal del glicerol con la configuración R en
el átomo de carbono central de la cadena de tres átomos de carbono. El tetraacetato de plo-
mo, que convierte el compuesto B en el compuesto C, rompe los 1,2-dioles de la misma ma-
nera que el peryodato. ¿Cuáles son las estructuras de A, B y C?
OH O O
CH3CH2SH (exceso) CH3CCH3
HO H A
HCl H2SO4
HO OH CuSO4 (anhidro)
L-(+)-arabinosa
O
OH
Pb(OCCH3)4 NaBH4 NH4Cl
B C O O
producto mayoritario tetrahidrofurano H2O H2O
1192 25.53 El nombre sistemático del antiviral Vira-A es 9-β-D-arabinofuranosiladenina.
CARBOHIDRATOS ¿Cuál es la estructura del Vira-A? (La adenina se representa en la página 1081.)
25.54 Cuando la glucosa se disuelve en H218O, uno de los átomos de oxígeno de la glucosa
se intercambia lentamente con el agua marcada y finalmente en la glucosa se observa la pre-
sencia de un 18O. Partiendo de una de las formas hemiacetálicas de la glucosa, proponga un
mecanismo que explique esta observación experimental.
25.55 Cuando la forma furanósica de la α-D-glucosa reacciona con dos equivalentes de

acetona se obtienen los acetales cíclicos en los grupos hidroxilo de los carbonos 1 y 2 y de
los carbonos 5 y 6. Estos acetales cíclicos se conocen como los derivados isopropilidénicos
de los azúcares. Dibuje la fórmula estructural del 1,2,5,6-di-O-isopropilideno-D-glucofura-
nosa y proponga un mecanismo de formación.
25.56 El 1,1-dimetoxieteno es un excelente reactivo para la protección de grupos hidroxi-

lo en los sacáridos. El producto de la reacción con un diol es un ortoéster cíclico, un com-
puesto que tiene tres grupos alcoxi unidos a un átomo de carbono (un acetal únicamente
posee dos grupos alcoxi). Cuando el α-D-glucopiranósido de metilo reacciona con 1,1-dime-
toxieteno en N,N-dimetilformamida, en presencia de ácido p-toluenosulfónico y un agente
deshidratante, se obtiene un ortoéster cíclico del cual forman parte los carbonos 4 y 6.
(a) Escriba la ecuación química de la reacción anterior.
(b) Proponga un mecanismo para esta transformación. Se puede simplificar la estructura de
la glucopiranosa representándola como un diol.
25.57 Los fluoruros de glicosilo son útiles en estudios enzimáticos. La reacción siguiente
permite sustituir el grupo hidroxilo del átomo de carbono anomérico por flúor en la síntesis
de esos compuestos.
PhCH2OCH2 PhCH2OCH2
O O
PhCH2O OH + PhCH2O
PhCH2O acetona PhCH2O
OCH2Ph N + HF2– colidina (una base) PhCH2O F
2h
H
2,3,4,6-tetra-O-bencil- hidrogenodifluoruro 82%
β-D-glucosa de piridinio
Proponga un mecanismo para esta reacción.
25.58 El descubrimiento de que el AZT (Problema 2.38) retrasaba el desarrollo del SIDA
impulsó la investigación sobre compuestos de estructura similar. En la síntesis de uno de es-
tos compuestos se intentó reemplazar el grupo azido lineal del carbono 3 de la desoxirribosa
del AZT por un triple enlace carbono-carbono. Las etapas de la síntesis se indican a conti-
nuación. Proponga las fórmulas estructurales de A-E.
TBDPSO
CH2 CHMgBr
O O CuBr
A
CuBr favorece la adición conjugada
del reactivo de Grignard (p. 798)
CH3 Ph
[(CH3)2CHCH2]2AlH
TBDPS CH3C Si (1 equivalente)
CH3 Ph
TBDPSO O
O OCCH3
C
B
4-dimetilamino-
piridina
1193
CH3 CH3 PROBLEMAS ADICIONALES
O Si CCH3
CH3 CH3
CH3 timina en forma de un
N nucleófilo latente
CH3 CH3
N OSi CCH3
CH3 CH3
CH3 CH3 O
ácido de Lewis para eliminar
CH3C Si O S CF3 el grupo saliente del
carbono anomérico
CH3 CH3 O
O
CH3 H
N
TBDPSO Br2
N O D
O tetracloruro
de carbono
CH3O– Na+
O metanol
CH3 H
N
TBDPSO
N O KOH
E
O ∆
1-propanol
25.59 Se ha observado actividad anti-HIV en nucleósidos en los que la posición 3' de la

desoxirribosa se ha transformado en un heteroátomo. Uno de los compuestos que está en
fase de ensayos clínicos contra el SIDA es el BCH-189, que tiene la estructura representada
a continuación.
NH2
N
HO
N O
O
S
(+)-BCH-189
Algunas etapas de la síntesis de una muestra enantioméricamente pura del compuesto se

indican a continuación. Sugiera las fórmulas estructurales de los productos representados
mediante letras. En algunas etapas puede ser útil considerar la reacción en sentido contra-
rio.
OH S
NaIO4 NaBH4
O A B
metanol metanol
HO H2O (CH3)2C(OCH3)2
OH TsOH
1194
CARBOHIDRATOS O O
CCl O OH
10% HCl
D C O
H2O piridina
metanol
S
NaIO4
metanol
H2O CH3 Ph
CH3C SiCl
NaBH4 CH3 Ph CH3O–Na+
E F G
metanol imidazol metanol
N,N-dimetilformamida
N Cr2O72–
+
H 2
N,N-dimetilformamida
CH3 Ph
O
CH3C SiO
COH
CH3 Ph O
25.60 La gaulterina es un glicósido que se aísla a partir del aceite de gaulteria. No es un

azúcar reductor y se hidroliza con el enzima primeverosidasa dando el disacárido primeve-
rosa y la correspondiente aglicona, el salicilato de metilo. Cuando la primeverosa, que es un
azúcar reductor, se hidroliza con ácido diluido se obtienen glucosa y xilosa.
(a) La xilosa (p. 1138) se halla presente en la primeverosa en su forma piranosa. Dibuje la
estructura de la β-D-xilopiranosa.
(b) La primeverosa se reduce con borohidruro de sodio y el producto de esta reducción se
hidroliza con ácido diluido a xilosa y sorbitol (el producto de la reducción de la glucosa).
¿Qué información proporciona este resultado sobre la estructura de la primeverosa?
(c) La primeverosa se sintetiza por reacción del bromuro de 2,3,4-triacetil-α-D-xilopirano-
silo con 1,2,3,4-tetra-O-acetil-α-D-glucopiranosa que, en presencia de piridina, condu-
cen al heptaacetato de primeverosa. Este heptaacetato se convierte en primeverosa por
tratamiento con metóxido de sodio en metanol. Escriba las ecuaciones de estas reaccio-
nes, incluyendo la estereoquímica en las estructuras de los reactivos.
(d) El enlace entre la primeverosa y el salicilato de metilo, la aglicona, es β. ¿Cuál es la es-
tructura de la gaulterina?
25.61 Los pacientes con severas hemorragias o quemaduras y los que son tratados quirú-
gicamente necesitan grandes cantidades de plasma sanguíneo. No siempre es posible con-
seguir tanto plasma sanguíneo humano como es necesario, por lo que se han desarrollado
plasmas artificiales como sustitutivos. Uno de éstos se ha obtenido mediante una modifica-
ción química de la amilopectina, un componente del almidón. La reacción implicada en la
preparación de este plasma se indica a continuación. Prediga la estructura del polisacárido
modificado que se obtiene, suponiendo que uno de los grupos hidroxilo de cada unidad de
glucosa ha reaccionado.
O
amilopectina + NaOH + CH2 CH2 polisacárido modificado
H2O
25.62 Un glicósido cianogénico, la amigdalina, sustituyó en el mercado al compuesto ori-

ginalmente patentado como laetrilo. La amigdalina posee la misma aglicona, el (R)-(–)-
mandelonitrilo, que el laetrilo. La aglicona está unida por un enlace β-glicosídico con la
gentiobiosa (Problemas 25.39, p. 1178). ¿Cuál es la estructura de la amigdalina?
25.63 La amigdalina comercial contiene considerables cantidades del isómero con el es- 1195
tereocentro del mandelonitrilo en la configuración S. La amigdalina natural, la (R)-amig- PROBLEMAS ADICIONALES
dalina, epimeriza fácilmente a (S)-amigdalina cuando se trata con base. Escriba un
mecanismo para esta epimerización. ¿Por qué tiene lugar con tanta facilidad?
25.64 El D-(+)-gliceraldehído (p. 1134) se convierte en solución básica o ácida en una

mezcla de D-fructosa y D-sorbosa, cuyas formas abiertas se representan a continuación. La
transformación tiene lugar más rápidamente si se adiciona dihidroxiacetona a la solución.
Escriba las ecuaciones de estas reacciones indicando como el D-(+)-gliceraldehído se trans-
forma en la mezcla de hexosas.
CH2OH CH2OH
C O C O
HO H H OH
H OH HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH
D-fructosa D-sorbosa
25.65 El ácido shikímico es un intermedio importante en la biosíntesis de los aminoácidos

que contienen anillos aromáticos. El propio ácido shikímico se sintetiza en el organismo a
partir del ácido “fosfoenolpirúvico”, que es el éster fosfato del enol del ácido pirúvico. Al-
gunas etapas de esta biosíntesis se indican a continuación (con el grupo fosfato completa-
mente ionizado para simpificar). Escriba los mecanismos de las diferentes transformaciones,
utilizando, cuando sea necesario, catálisis ácida o básica (HB+ y B:). Los intermedios nom-
brados son compuestos conocidos, los otros no se han aislado.
O O
COH CH
CH2 C O + H OH
– H OH
O P O
– O
O
CH2O P O–
O–
ácido eritrosa-
"fosfoenolpirúvico" 4-fosfato
O
COH
O
C O –O P O– O O
CH2
O COH COH
HO H
H CH2 O H CH2 O H
H OH
H OH HO H OH
H OH
O HO H H
– OH H HO H
CH2O P O
O–
ácido 3-desoxi-α-arabino-
heptulosónico-7-fosfato
O
COH O O
H
H COH reducción H COH
H H enzimática H H
O H HO O (no es necesario
H HO H OH H OH
indicar el mecanismo)
H H HO H
HO H HO H HO H
5-dehidroquínico 5-deshidroshikímico 5-shikímico
1196 25.66 Las reacciones representadas más abajo se emplean en la síntesis del ácido octosilo
CARBOHIDRATOS A, un antibiótico antifúngico con una estructura no muy habitual que recuerda la estructura
del monofosfato cíclico de la adenosina (ciclo-adenosina-3’,5’-monofosfato, c-AMP), un
importante regulador de la actividad celular.
O O NH2
HOC
NH N
N
N O N N
OH
O O
O P
O OH O OH
HOC – O O
O
ácido octosilo A monofosfato cíclico de la adenosina
c-AMP
Los carbohidratos proporcionan muchos compuestos de partida quirales que se utilizan en

la síntesis de otros compuestos. Proponga las fórmulas estructurales de los reactivos o las
combinaciones de reactivos indicados mediante letras.
O O O
O H O H O H
O O O
A B
O
O O O O
HO O CH3CH2OCCH2O O O O
CH3CH2OC
CH
CH3CH2OC
O
C
TsO HO
HO H HO H
O O
D
O O O O
O O O O
CH3CH2OC CH3CH2OC
CH CH
CH3CH2OC CH3CH2OC
O O
O O
COCH2CH3 H
HO O
O
+
O O
O O O
OO CH3CH2OC
CH3CH2OC CH
O
CH3CH2OC
producto mayoritario O
26 AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y
PROTEÍNAS
26.1 Estructura y propiedades de los aminoácidos 1198

A Estructura y estereoquímica de los aminoácidos 1198
B Aminoácidos como ácidos y bases 1198
C Clasificación de los aminoácidos de las proteínas 1203
D Biosíntesis de los aminoácidos 1204
26.2 Determinación de la estructura de péptidos y proteínas 1206
A La degradación de proteínas en péptidos y aminoácidos. Hidrólisis ácida 1206
B Nomenclatura de los péptidos 1208
C Análisis del extremo terminal de péptidos y proteínas 1209
D La degradación de proteínas y péptidos con enzimas. El puente disulfuro 1214
26.3 Síntesis de péptidos y proteínas en el laboratorio 1216
A Protección de los grupos funcionales reactivos 1216
B Activación del grupo carboxilo y formación de los enlaces peptídicos 1220
C Síntesis de péptidos en fase sólida 1223
26.4 La conformación de los péptidos y la estructura de las proteínas 1225
26.5 Quimotripsina. Funcionamiento de un enzima 1231
RESUMEN 1235
1
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y
PROTEÍNAS
Las proteínas son uno de los constituyentes primarios de los organismos vivos. In-
cluso en las plantas, donde los carbohidratos son los componentes estructurales
más abundantes, las proteínas se encuentran presentes en aquellas partes que son
responsables del crecimiento y de la reproducción. La estructura fundamental de
las proteínas es relativamente sencilla: son largas cadenas de aminoácidos unidos
entre sí por enlaces amida, también llamados enlaces peptídicos, entre el grupo
carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de otro (pp. 618 y 961). Estas cade-
nas se denominan polipéptidos y suelen contener entre 50 y 300 unidades de
aminoácidos. Un proteína puede estar constituida por una única cadena polipep-
tídica o por varias asociadas entre sí, de tal manera que los pesos moleculares de
las proteínas varían entre 5000 y 1 000 000.
Las proteínas están constituidas por unos veinte aminoácidos diferentes. Las
posibles combinaciones de estos aminoácidos entre sí para formar una proteína
son enormemente grandes. De hecho, los aminoácidos se pueden considerar como
letras de un alfabeto con las que se puede construir una variedad infinita de pala-
bras. Aunque los aminoácidos de un polipéptido están enlazados linealmente,
cada polipéptido adopta una conformación plegada, característica de cada molé-
cula y que, en gran parte, es responsable de su actividad biológica.
Este capítulo explorará con detalle la química de los aminoácidos y péptidos.
Se estudiará su relación con las proteínas y su utilización como unidades estructu-
rales y como catalizadores en los organismos vivos.
26.1 ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE LOS AMINOÁCIDOS

A. Estructura y estereoquímica de los aminoácidos
Los aminoácidos que se encuentran en las proteínas de los animales y las plantas
superiores son ácidos α-aminocarboxílicos que poseen una configuración caracte-
rística. La literatura más antigua se refiere a ellos como L-aminoácidos, indicando
que su configuración esta relacionada con el L-(–)-gliceraldehído (p. 1135).
O O O O
– –
CO CO CH CH
+
C H3N H C HO H
R H HOCH2 H
+ NH R OH CH2OH
3
un L-aminoácido L-(–)-gliceraldehído
relaciones configuracionales entre los
L-aminoácidos y el L-(–)-gliceraldehído
La acidez y la basicidad de los aminoácidos se debe a la presencia de un grupo

carboxilo y de un grupo amino en la misma molécula. Además, los aminoácidos
pueden poseer otros grupos ácidos o básicos adicionales en la parte de su estruc-
tura simbolizada por la letra R, que también pueden influir en su química. Por ello,
es útil clasificar los aminoácidos de acuerdo con su estado iónico a pH fisiológico,
el pH de las células y de los fluidos de los seres vivos.
Los aminoácidos que habitualmente se encuentran en las proteínas se indican
Guía de Estudio en la Sección 26.1C, pero primero, en la siguiente sección, se estudiarán las reac-
Esq. concept. 26.1 ciones de los aminoácidos como ácidos y bases.
B. Aminoácidos como ácidos y bases

Los aminoácidos tienen puntos de fusión relativamente elevados y descomponen
habitualmente por encima de los 200 °C. Son muy solubles en agua pero muy poco
solubles en disolventes no polares. Poseen momentos dipolares grandes y sus so- 1199
luciones acuosas tienen constantes dieléctricas elevadas. Todos estos hechos sugie- 26.1 ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE
LOS AMINOÁCIDOS
ren que estos compuestos son especies cargadas tanto en las redes cristalinas como
en solución.
Las basicidades relativas de un anión carboxilato y de un grupo amino indican
que un aminoácido es en realidad un ion dipolar, también denominado zwitterión,
en el que el grupo amino está protonado y el grupo carboxilo existe en forma de
anión carboxilato (Problema 3.44, p. 129). En otras palabras, el grupo ácido de un
aminoácido es un ion amonio sustituido y el grupo básico es un anión carboxilato.
Las reacciones ácido-base de un aminoácido se representan a continuación:
O O O
OH– – OH–
RCHCOH RCHCO RCHCO –
H3O+ H3O+
+ NH3 + NH3 NH2
1 2 3
De este esquema se deduce que a pH muy bajo, un aminoácido existe en una forma
en que el grupo amino y el grupo carboxilo están protonados (especie 1); así pues,
en medio ácido, el aminoácido posee una carga positiva y es un ácido diprótico.
Por otro lado, a pH elevado, el aminoácido posee una carga negativa neta y tiene
dos puntos básicos que pueden ser protonados (especie 3); se debe resaltar que los
equilibrios anteriores indican que primero se protonará el grupo amino y después
el carboxilato, lo que está de acuerdo con las basicidades relativas de los dos gru-
pos. En un pH intermedio, el aminoácido existe en forma de zwitterión sin carga
neta (especie 2). Este pH se denomina punto isoeléctrico, pI, del aminoácido por-
que el aminoácido no se mueve cuando se coloca en un campo eléctrico, es decir,
no migra ni hacia el polo positivo ni hacia el polo negativo ya que las cargas están
equilibradas. Por el contrario, a pH bajo, el aminoácido posee una carga positiva
y migra hacia el polo negativo de un campo eléctrico mientras que a pH alto migra
hacia el polo positivo.
El comportamiento de un aminoácido totalmente protonado es el de un ácido
diprótico, lo que puede observarse claramente si se lleva a cabo su valoración. Para
un aminoácido típico, se determinan dos valores de pKa. Cuando se ha adicionado
a la forma totalmente protonada del aminoácido alanina (R = CH3) la mitad de
un equivalente de base el pH de la solución es 2,34. En este punto, la concentración
de la forma zwitteriónica (especie 2) es igual a la concentración del ácido diprótico
(especie 1). De acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach (Problema
3.46, p. 129), el pKa es igual al pH cuando la concentración de un ácido y de su base
conjugada son iguales. Por tanto, el pKa del grupo carboxilo de la alanina debe ser
2,34:
[HA]
pK a = pH + log -------------
-
[A – ]
cuando
– [HA]
[ HA ] = [ A ], log -------------
- = 0
[A – ]
y
pK a = pH
O O
A pH 2,34 CH3CHCOH = CH3CHCO –
+ NH3 + NH3
1200
O
PROTEÍNAS por tanto, pKa de CH3CHCOH = 2,34
+ NH3
Cuando se ha añadido un equivalente de base, la forma zwitteriónica predomina.

En este punto el pH es 6,02, el punto isoeléctrico de la alanina. Finalmente, la adi-
ción de medio equivalente más de base da lugar a un pH de 9,69 que corresponde
al pKa del ion amonio derivado del aminoácido. En este punto, las concentraciones
del zwitterión y de su base conjugada (especie 3) son iguales.
Los hechos comentados en el párrafo anterior son más fáciles de comprender
si se representan las concentraciones de las tres especies mencionadas frente al pH
de la solución (Figura 26.1). A pH bajo, la especie predominante en solución es la
forma totalmente protonada de la alanina. Cuando el pH aumenta, el porcentaje
de alanina en esta forma decrece y aumenta el porcentaje de la alanina que ha sido
desprotonada en el grupo carboxilo. Las dos concentraciones son iguales a pH
2,34, el pKa del ácido carboxílico. Cuando el pH vuelve a aumentar, la concentra-
ción del zwitterión también aumenta y llega a ser predominante a pH 6,02, el punto
isoléctrico, en el que esta forma está en equilibrio con una pequeña cantidad del
ácido totalmente protonado y de la forma totalmente desprotonada. A pH 9,69, el
pKa del grupo amino protonado, las concentraciones de zwitterión y de forma to-
talmente desprotonada de la alanina son iguales. Ahora bien, esta forma totalmen-
te desprotonada del aminoácido es la especie predominante cuando el pH es
mayor que 9,69.
El pI es el valor promedio de los dos valores de pKa del compuesto:
pI = 1--2- ( pK a1 + pK a2 )
Para un aminoácido típico, es decir, que no contenga grupos ácidos o básicos adi-
cionales en su caden lateral, el punto isoélectrico es aproximadamente 6.
El pKa del ácido carboxílico de la alanina es 2,3, o sea que es un ácido más fuer-
te que un ácido carboxílico típico como el ácido acético, cuyo pKa es 4,76. Esta di-
ferencia de pKa se debe a la presencia del grupo amino protonado que al tener una
O O O
– –
CH3CHCOH CH3CHCO CH3CHCO
+ +
NH3 NH3 NH2
100
punto
Porcentaje de cada especie
isoeléctrico
50
2,34 9,69
Figura 26.1 Proporciones relativas 0

de las diferentes formas ácido-base de 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
la alanina a medida que el pH varía. pH
carga positiva es atrayente de electrones y aumenta la fuerza del ácido (p. 118). A 1201
su vez, el grupo amino también está afectado por la presencia del grupo carboxilo 26.1 ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE
LOS AMINOÁCIDOS
vecino. En efecto, es menos básico, y por lo tanto su ácido conjugado es más ácido,
que las aminas alifáticas. Por ejemplo, el pKa del ácido conjugado de la metilamina
es 10,6, mayor que el pKa (9,69) del grupo amino protonado de la alanina.
Los aminoácidos que poseen grupos amino o grupos carboxilo adicionales en
sus moléculas presentan puntos isoeléctricos que reflejan su tendencia a ser proto-
nados o a perder un protón adicional, respectivamente. Por ejemplo, la lisina tiene
tres valores de pKa: 2,18 para el grupo carboxilo, 8,95 para el grupo α-amino y
10,53 para el grupo amino del carbono 6, el grupo -amino.
O O
+ δ γ β α OH– +
H3NCH2CH2CH2CH2CHCO – H3NCH2CH2CH2CH2CHCO –
+ H3O+
NH3 NH2
forma que predomina a pH fisiológico forma que predomina a pH 9,74
H3O+ OH– OH– H3O+
O O
+
H3NCH2CH2CH2CH2CHCOH H2NCH2CH2CH2CH2CHCO –
+
NH3 NH2
lisina a pH bajo lisina a pH elevado
El punto isoeléctrico de la lisina es 9,74. Obsérvese que el grupo -amino de la

lisina es más básico que el grupo amino en posición α y que, por lo tanto, el zwit-
terión de la lisina tiene protonado el grupo amino del carbono 6. La representación
de la variación de concentración de las distintas formas de la lisina frente al pH
muestra tres puntos de cruce ya que la forma completamente protonada de la lisi-
na posee tres puntos que pueden perder un protón y, por lo tanto, tres valores de
O O O O
+ + – + – –
H3N(CH2)4CHCOH H3N(CH2)4CHCO H3N(CH2)4CHCO H2N(CH2)4CHCO
+ +
NH3 NH3 NH2 NH2
pH fisiológico
100
punto
Porcentaje de cada especie
isoeléctrico
9,74
50
2,18 8,95 10,53
0 Figura 26.2 Proporciones relativas

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 de las diferentes formas ácido-base de
pH la lisina cuando el pH varía.
1202 pKa (Figura 26.2). El punto isoeléctrico de la lisina sugiere que este aminoácido
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y debe poseer una carga neta positiva a pH 7, un pH muy similar al de las células.
PROTEÍNAS
Este hecho es trascendente para la estructura y la función de las proteínas, tal
como se discutirá en la Sección 26.4. Únicamente cuando el pH de la solución au-
menta por encima de 9,74 la mayoría de las moléculas de lisina se convertirán en
la forma zwitteriónica y no tendrán carga neta.
Por otro lado, el ácido glutámico posee un punto isoeléctrico de 3,2. El grupo
carboxílico en el carbono 4 es similar a un grupo carboxílico alifático y tiene un
pKa de 4,25. El otro grupo carboxilo tiene un pKa de 2,19 y el grupo amino proto-
nado un pKa de 9,67.
O O O O
–
OH– –
HOCCH2CH2CHCO OCCH2CH2CHCO –
+
H3O+ +
NH3 NH3
forma predominante a pH 3,2 forma predominante a pH fisiológico
H3O+ OH– OH– H3O+
O O O O
–
HOCCH2CH2CHCOH OCCH2CH2CHCO –
+
NH3 NH2
ácido glutámico a pH bajo ácido glutámico a pH elevado
A pH fisiológico, el ácido glutámico posee un carga neta negativa. Sólo cuando el

pH baja hasta 3,2 predomina la forma zwitteriónica.
PROBLEMA 26.1
Construya un diagrama que muestre la concentración de las diferentes formas

ácido-base del ácido glutámico a valores de pH comprendidos entre 0 y 12.
O O O O
– – –
CO CO CO CO –
C CH3 C CH3 C CH3 C
H H H H
CH3 + CH3CH + CH3CHCH2 + CH3CH2CH +
NH3 NH3 NH3 NH3
(+)-alanina (+)-valina (–)-leucina (+)-isoleucina
Ala Val Leu Ile
O O O O
– – –
CO CO CO CO –
C H C H C H C H
CH2 + CH2 + CH2 + NH CH3SCH2CH2 +
NH2 NH3 3 NH3
CH2
CH2
N
Figura 26.3 Aminoácidos con gru- H
pos R apolares y que no tienen carga (–)-prolina (–)-fenilalanina (–)-triptófano (–)-metionina
neta a pH fisiológico. Pro Phe Trp Met
1203
O O O O
26.1 ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE
CO – CO – CO – CO – LOS AMINOÁCIDOS
HO
C H C H H C H C H
H HOCH2 C + HSCH2 +
+ NH3 + NH3 NH3 NH3
CH3
glicina (–)-serina (–)-treonina (–)-cisteína
Gly Ser Thr Cys
O
O
CO –
CO –
C H O O
CH2 C H
+ NH
3 CO – CO –
CH2 NH2+
O C H O C H
H C CH
H2NCCH2 + NH3 H2NCCH2CH2 + NH3 2
HO
OH Figura 26.4 Aminoácidos con gru-
(–)-tirosina (–)-asparagina (+)-glutamina (–)-4-hidroxiprolina pos R polares pero que no poseen
Tyr Asn Gln Hypro carga neta a pH fisiológico.
C. Clasificación de los aminoácidos de las proteínas
Los aminoácidos que se encuentran en las proteínas se puede clasificar en cuatro

grupos en función de sus propiedades a pH fisiológico. El primer grupo comprende
los aminoácidos que no tienen sustituyentes polares en las cadenas laterales. Todos
ellos tiene puntos isoeléctricos cercanos a 6 y no tienen carga neta a pH 6-7. En la
Figura 26.3 se indican estos aminoácidos junto con las abreviaturas que se emplean
para escribir las fórmulas de los péptidos y de las proteínas.
Otros aminoácidos poseen grupos funcionales polares que pueden participar
en enlaces por puente de hidrógeno o actuar como nucleófilos en reacciones quí-
micas, pero que no tienen carga neta a pH fisiológico (Figura 26.4). La glicina, que
no tiene una cadena lateral grande e hidrofóbica, se suele incluir en ellos.
Otro grupo está constituido por dos aminoácidos que tienen un grupo carboxi-
lo adicional en su cadena lateral y, por lo tanto, presentan una carga neta negativa
a pH fisiológico (Figura 26.5).
Finalmente, los tres aminoácidos restantes poseen grupos funcionales básicos Guía de Estudio
y están cargados positivamente en el pH de los fluidos celulares (Figura 26.6). Esq. concept. 26.2
PROBLEMA 26.2
(a) El grupo carboxilo unido al carbono 3 del ácido aspártico, ¿es más o menos
ácido que el grupo carboxilo unido al carbono 4 del ácido glutámico? Razone
la respuesta.
(b) El punto isoeléctrico del ácido aspártico, ¿es mayor o menor que el del ácido
glutámico?
O O
–
CO CO –
O C O C
H H
– OCCH2 – OCCH2CH2
+ NH3 + NH
3
ácido (+)-aspártico ácido (+)-glutámico Figura 26.5 Aminoácidos cargados
Asp Glu negativamente a pH fisiológico.
1204 O
PROTEÍNAS CO –
+ NH
2 C H
H2NCNHCH2CH2CH2 + NH3
(+)-arginina
Arg
O O
CO – CO –
C H C H
+
H3NCH2CH2CH2CH2 +
CH2 +
NH3 NH3
HN NH
+
Figura 26.6 Aminoácidos cargados (+)-lisina (–)-histidina
positivamente a pH fisiológico. Lys His
PROBLEMA 26.3
De acuerdo con la estereoquímica del carbono 2, los aminoácidos que se encuen-

tran en las proteínas pertenecen a la familia L. ¿Tienen todos ellos la misma con-
figuración, R o S, en ese átomo de carbono?
PROBLEMA 26.4
Algunos de los aminoácidos representados en esta sección poseen más de un es-

tereocentro. Asigne la configuración de estos estereocentros adicionales cuando
sea posible.
PROBLEMA 26.5
(a) La arginina es el más básico de todos los aminoácidos indicados. El pKa del
ácido conjugado del grupo guanidino de la cadena lateral es 13,2. ¿Por qué el
grupo guanidino es mucho más básico que el grupo amino de la lisina?
(b) El triptófano se clasifica como un amonácido apolar aunque tiene un átomo
de nitrógeno en un anillo de indol como parte de su cadena lateral. ¿Por qué
el triptófano no és básico? (Sugerencia: puede ser útil repasar la Sección
19.1B y el Problema 19.44, p. 886.)
D. Biosíntesis de los aminoácidos

Muchos aminoácidos se sintetizan en el organismo a partir de amoníaco y de pro-
ductos de degradación de los carbohidratos, tales como ácidos α-cetocarboxílicos,
en presencia de enzimas reductores. De hecho, esta reacción es muy similar a las
reacciones de aminación reductora descritas en la página 972. Un buen ejemplo de
ello es la síntesis del ácido glutámico que se indica a continuación:
O O
–
CO CO –
O O
C C
– OCCH CH O + NH3 – H
2 2 OCCH2CH2
L-glutamato- + NH3
α-cetoglutarato deshidrogenasa ácido glutámico
un intermedio en el
metabolismo de la glucosa
a CO2 y H2O
En el organismo, el grupo amino del ácido glutámico se transfiere a otro α-ce- 1205
toácido mediante una reacción enzimática. Un ejemplo típico se indica a continua- 26.1 ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE
LOS AMINOÁCIDOS
ción:
O O O O
– – –
CO CO CO CO –
O O
C + C C + C
– OCCH CH H transaminasa H –
CH3 O 2 2 CH3 OCCH2CH2 O
+ NH + NH
3 3
anión piruvato anión glutamato alanina anión α-cetoglutarato
Esta transformación es una reacción de transaminación porque un grupo amino se

transfiere desde una especie a la otra. El mecanismo de las reacciones de transa-
minación se esbozó en la página 554. El resultado de esta reacción es que un cetoá-
cido se convierte en el correspondiente aminoácido y el ácido glutámico se
transforma en el ácido α-cetoglutárico, que posteriormente reacciona con amonía-
co regenerando el ácido glutámico.
Ahora bien, el cuerpo humano no puede sintetizar algunos de los aminoácidos
que necesita para la síntesis de las proteínas y, en consecuencia, éstos deben inge-
rirse con los alimentos. Los aminoácidos esenciales para el ser humano son argi-
nina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina,
triptófano y valina.
PROBLEMA 26.6
Los aminoácidos experimentan las reacciones típicas de las aminas alquílicas pri-
marias y de los ácidos carboxílicos. Además, poseen la reactividad característica
de los otros grupos funcionales presentes en las cadenas laterales. Teniendo en
cuenta estos hechos, indique los productos esperados en cada una de las siguien-
tes ecuaciones. (Sugerencia: en algunas de las reacciones es necesario recordar
que pequeñas cantidades de forma no cargada de un aminoácido están siempre
en equilibrio con la forma zwitteriónica.)
O O
CO – CO –
CH3CH2OH (exceso) NaNO2, HCl
(a) C (b) C
CH3 H HCl H H H2O
+ NH3 + NH3 0 °C
O O
CO – CCl
SOCl2 NH3
(c) C A B C
CH2 H NaOH
+ NH3
O O
CO – CO – N CrO3Cl–
+
CH3I (exceso) H
(d) C (e) C
HSCH2 H NaOH HOCH2 H diclorometano
+ NH3 + NH3
1206 O O O
PROTEÍNAS CO – CO – CH
NaOH CH3
(f) C (g) C
CH2 H H2O CH3CHCH2 H
+ NH3 + NH3
OH
O
O
CO –
(CH3C)2O (exceso)
(h) + C
H3NCH2CH2CH2CH2 H
+ NH3
O
CO –
HNO3
(i) C
CH2 H
+ NH3
OH
26.2 DETERMINACIÓN DE LA ESTRUCTURA DE PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS
A. La degradación de proteínas en péptidos y aminoácidos. Hidrólisis ácida

En la naturaleza, los aminoácidos están unidos entre sí por enlaces amida formando
tanto proteínas como moléculas más pequeñas, muchas de las cuales poseen activi-
dad hormonal. Estas moléculas, que contienen únicamente unos pocos aminoá-
cidos, se denominan péptidos. Además, en el proceso digestivo, algunos enzimas
especializados, las proteasas, degradan las proteínas produciendo péptidos.
Por otro lado, también es posible degradar las proteínas en péptidos o en
aminoácidos mediante hidrólisis ácida de los enlaces amida (p. 618). Cuando una
proteína se trata con ácido clorhídrico concentrado, a 37 °C y durante algunas ho-
ras, se hidroliza dando lugar a pequeños péptidos. Ahora bien, si dicha proteína se
calienta con ácido clorhídrico del 20% durante algunos días todos los enlaces ami-
da se rompen y la proteína se degrada completamente obteniéndose los aminoá-
cidos individuales. De hecho, este tratamiento enérgico no solamente hidroliza la
proteína sino que también degrada algunos aminoácidos. Por ejemplo, el triptófa-
no no sobrevive a esta hidrólisis ácida vigorosa y la serina y la glutamina, que con-
tienen grupos hidroxilo en sus cadenas laterales, se degradan parcialmente.
Además, la asparagina y la glutamina, que tienen grupos amida en sus cadenas la-
terales, se convierten en ácido aspártico y glutámico, formándose también cloruro
de amonio.
El rápido progreso que ha experimentado la determinación de la estructura de
las proteínas ha sido consecuencia del desarrollo de métodos cromatográficos para
el análisis de mezclas de péptidos o aminoácidos. En este momento se emplean
muchas técnicas diferentes e incluso existen equipos automáticos que son capaces
de analizar completamente, en unas pocas horas, los aminoácidos que contiene
una muestra. Algunos métodos se basan en la utilización de un campo eléctrico
(electroforesis) para separar los aminoácidos de acuerdo con la carga que tienen a
un determinado pH. Por otro lado, en la cromatografía sobre papel, en la croma-
tografía de capa fina o en la cromatografía en columna los aminoácidos de polari-
dades diferentes se distribuyen entre dos fases, la fase móvil y la fase estacionaria. 1207
Las dos fases pueden ser dos líquidos de diferentes polaridades o un fase sólida y 26.2 DETERMINACIÓN DE LA
ESTRUCTURA DE PÉPTIDOS Y
una fase líquida. El aminoácido más polar queda retenido por la fase más polar y PROTEÍNAS
se puede llevar a cabo una separación. Al final del proceso, los aminoácidos se tra-
tan habitualmente con ninhidrina, que reacciona con todos ellos, excepto con la
prolina y la 4-hidroxiprolina, originando una coloración púrpura:
O O
OH
O + H2O
OH
O O
ninhidrina
O O
O NH2 O
+
–
O + H3NCHCO + RCH + CO2
R H
O O
el mismo producto aldehído
para todos los aminoácidos diferente
excepto la prolina para cada
y la 4-hidroxiprolina aminoácido
..
–
O O
..
..
O O
NH2
+ O N
H
O O O O
color púrpura
La posición concreta de las manchas coloreadas que aparecen en la hoja de pa-

pel o en la placa de capa fina se puede utilizar para identificar los distintos aminoá-
cidos presentes en la muestra. Esta posibilidad hace que algunas veces estas
manchas de aminoácidos se denominen mapas de aminoácidos. Algunas de las
técnicas mencionadas se pueden emplear también para separar e identificar pépti-
dos. Además, en la cromatografía en columna, la absorción de la coloración pro-
ducida con ninhidrina se puede detectar espectroscópicamente y emplearse para
controlar la aparición de los distintos aminoácidos a medida que salen de la colum-
na. Una vez más, la estandarización cuidadosa de las condiciones experimentales
permite comparar el comportamiento de los picos de absorción con el de patrones
e identificar los aminoácidos presentes.
Estas separaciones se suelen llevar a cabo con derivados de los aminoácidos
más que con los propios aminoácidos. Así, por ejemplo, los sistemas automáticos
emplean la separación cromatográfica de las feniltiohidantoínas (p. 1211) de los
aminoácidos de las proteínas. Esta técnica constituye una de las metodologías ana-
líticas más recientes y rápidas.
PROBLEMA 26.7
Escriba el mecanismo para la formación del colorante púrpura por reacción del
exceso de ninhidrina con el aminoderivado de la ninhidrina representado ante-
riormente.
1208 B. Nomenclatura de los péptidos
PROTEÍNAS Los péptidos se nombran en función de los aminoácidos que los constituyen, em-
pezando por el aminoácido que posee el grupo amino libre. El aminoácido final de
la cadena peptídica es el aminoácido N-terminal mientras que el que tiene el grupo
carboxilo libre es el aminoácido C-terminal. Para nombrar un péptido, cada
aminoácido, empezando por el aminoácido N-terminal, se trata como si fuera un
sustituyente alquílico de la siguiente unidad de la cadena, con la excepción obvia
del aminoácido C-terminal. Esta nomenclatura se ilustra a continuación para un
tetrapéptido:
enlaces peptídicos
CH3 H H
O H O H
+
H3N C C N C C O–
C N C C N C
HOCH2 H H O CH2 H O
H
aminoácido C-terminal
aminoácido N-terminal
serina alanina fenilalanina glicina

serilalanilfenilalanilglicina
Ser Ala Phe Gly
aminoácido aminoácido
N-terminal C-terminal
El nombre de un péptido que contenga más de tres aminoácidos es muy engo-

rroso cuando se escribe totalmente. Por ello, para construir los nombres de los
péptidos se emplean las abreviaturas de tres letras de los nombres de los aminoá-
cidos que dan lugar a nombres más manejables. La separación con guiones de las
abreviaturas de los nombres de los aminoácidos sugiere que estos aminoácidos es-
tán unidos entre sí por enlaces peptídicos en el orden indicado. Es decir, el primer
aminoácido nombrado es el N-terminal y el último es el C-terminal. De hecho, este
tipo de notación se utiliza para sustituir la fórmula estructural completa del pépti-
do. Ahora bien, la separación de las abreviaturas de tres letras de los aminoácidos
con comas indica que los aminoácidos están presentes en el péptido pero que el or-
den de sus uniones no se conoce. Por ejemplo, la hidrólisis completa del tetrapép-
tido proporciona información sobre los aminoácidos que contiene, que son
alanina, glicina, fenilalanina y serina (nombrados en orden alfabético, en inglés),
pero no permite conocer cómo están unidos entre sí:
un tetrapéptido
HCl
O O H2O O O
∆
COH COH COH COH
C + C + C + C
CH3 H H H CH2 H HOCH2 H
+ NH – + NH – + NH – + –
3 Cl 3 Cl 3 Cl NH3 Cl
Ala Gly Phe Ser

HCl 1209
un tetrapéptido Ala, Gly, Phe, Ser (en forma de sus hidrocloruros) 26.2 DETERMINACIÓN DE LA
H 2O ESTRUCTURA DE PÉPTIDOS Y
∆ PROTEÍNAS
no proporciona información sobre el orden de unión
de los aminoácidos entre sí
PROBLEMA 26.8
Se pueden formar veinticuatro péptidos diferentes al combinar cuatro aminoá-

cidos entre sí. Escriba las estructuras completas de cuatro péptidos que conten-
gan alanina, glicina, fenilalanina y serina y que sean diferentes del representado
anteriormente. Indique la estereoquímica y señale los aminoácidos N- y C-termi-
nales de cada uno de ellos.
PROBLEMA 26.9
Dibuje la estructura completa del péptido Leu-Asn-Lys-Tyr. Indique los frag-

mentos que se obtendrían al hidrolizarlo completamente con ácido clorhídrico.
Los péptidos tienen puntos isoeléctricos característicos que dependen de los

aminoácidos presentes en ellos. Los grupos carboxilo y amino que forman parte de
enlaces peptídicos no poseen propiedades ácidas o básicas, por lo que únicamente
se pueden ionizar el grupo amino N-terminal, el grupo carboxilo C-terminal y cual-
quier grupo ácido o básico presente en las cadenas laterales del péptido. El tetra-
péptido Ser-Ala-Phe-Gly, por ejemplo, posee un punto isoeléctrico cercano a 6,0.
PROBLEMA 26.10
Para cada uno de los siguientes péptidos prediga si el punto isoeléctrico será su-
perior, inferior o aproximadamente igual a 6. Cuando el pH de la solución sea
6,0, sugiera si cada uno de ellos se moverá hacia el polo positivo o negativo de un
campo eléctrico.
(a) Gly-Phe-Thr-Lys
(b) Tyr-Ala-Val-Asn
(c) Trp-Glu-Leu
(d) Pro-Hypro-Gly
C. Análisis del extremo terminal de péptidos y proteínas
Se han desarrollado diversos compuestos que reaccionan selectivamente con el

aminoácido N-terminal de un polipéptido, transformándolo en un derivado que
puede separarse de los otros aminoácidos de la cadena e identificarse posterior-
mente. Uno de los más útiles es el 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno (o 2,4-dinitrofluo-
robenceno), el reactivo de Sanger, que Frederick Sanger empleó durante la
determinación de la estructura de la insulina. Sanger, que estableció la primera se-
cuencia de aminoácidos de una proteína, recibió el Premio Nobel en 1958.
El 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno, abreviado DNFB o FDNB, es un haluro de ari-
lo con dos grupos nitro en el anillo aromático situados en posiciones orto y para,
es decir, es un haluro de arilo susceptible de ser atacado por sustitución nucleófila
aromática (p. 1026). El grupo amino libre de un aminoácido N-terminal desplaza
el ion fluoruro dando un dinitroarilaminoderivado. La hidrólisis completa del pép-
tido permite obtener todos los aminoácidos libres excepto el N-terminal, que que-
da marcado con el grupo arilo. Este proceso se ilustra con el tripéptido Ser-Gly-
Val, que se ha representado con el grupo amino no protonado:
1210
H H
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y O H O
PROTEÍNAS
H2N C C N C
O 2N F C N C C OH
HOCH2 H H O CH3CH
H
NO2
CH3
1-fluoro-2,4-dinitrobenceno
Ser–Gly–Val
H H
O H O
H
O2N N C C N C
C N C C OH
O2N HOCH2 H O CH3CH
H H
CH3
Ser–Gly–Val, marcado en la serina con
el grupo 2,4-dinitrofenilo
HCl
H2O
∆
O O O
COH COH COH
C + C + CH3 C
H H H
HOCH2 H + NH – CH3CH + NH Cl –
NH 3 Cl 3
NO2
NO2
N-2,4-dinitrofenilserina glicina valina
color amarillo;
comportamiento distinto del de la serina en
cromatografía y por electroforesis
La presencia de un grupo dinitrofenilo en el átomo de nitrógeno de la serina trans-

forma el compuesto, una alquilamina, en una arilamina y cambia drásticamente
sus propiedades ácido-base. Por consiguiente, el derivado de la serina se comporta
de manera distinta de la serina en todas las técnicas utilizadas para separar
aminoácidos y es fácilmente identificable por comparación con una muestra
auténtica de N-2,4-dinitrofenilserina.
PROBLEMA 26.11
El 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno sirve para determinar si la lisina es el aminoácido

N-terminal de un péptido o está en algún lugar del centro de la cadena peptídica.
Dibuje los segmentos de una hipotética cadena peptídica con la lisina en cual-
quier posición y muestre mediante ecuaciones químicas de qué manera se puede
llevar a cabo la determinación de la posición de la molécula de lisina.
Otro reactivo para analizar el aminoácido N-terminal es el isotiocianato de fe- 1211
nilo. Este compuesto, que se conoce como el reactivo de Edman, reacciona con el 26.2 DETERMINACIÓN DE LA
ESTRUCTURA DE PÉPTIDOS Y
grupo amino libre formando una tiourea que se puede hidrolizar selectivamente PROTEÍNAS
en medio ácido no acuoso. El péptido resultante contiene un aminoácido menos y
puede ser objeto de una nueva reacción de degradación. A su vez, el aminoácido
que se elimina de la cadena polipeptídica da lugar a una feniltiohidantoína susti-
tuida:
CH3
CH2CHCH3
O H H O
H2N C C N C
HCl
N C S + C N C C OH
nitrometano
CH3 H O ∆
H H H
isotiocianato de fenilo Ala–Leu–Gly
CH3
CH2CHCH3
S H H O
N C N C
+
–
N H + Cl H3N C C OH
O
O H
H CH3 H
feniltiohidantoína Leu–Gly
de la alanina; ha racemizado
La feniltiohidantoína sustituida se puede identificar por comparación con feniltio-

hidantoínas preparadas a partir de aminoácidos conocidos. La reacción de degra-
dación que se representa a continuación tiene lugar a través de un intermedio
inestable que experimenta una transposición que da la feniltiohidantoína.
Degradación de un péptido con el reactivo de Edman
+
B H ..
..
O NHR
..
.. .. S C
..
..
N C S
.. .. C + CHCH3
N N
O H H
..
..
H
.. ..
H N CHCNH R
B
..
H CH3 resto de la
cadena peptídica
desprotonación
ataque nucleófilo del grupo amino
sobre el isotiocianato con la subsiguiente
protonación del nitrógeno
1212
H B+
+
PROTEÍNAS H B
. . –. . ..
..
O NHR NHR
..
..
O
..
S S C
..
..
C
.. C CHCH3 .. C .. CHCH3
N N+ N N
H H H H
rotura del enlace peptídico ataque nucleófilo del azufre

sobre el carbonilo
..
.. O O O
..
S
..
+
–
Cl H3NCHCNHCH2COH B
..
.. + CH3
N N CH2CHCH3
H H CH3
intermedio inestable Leu–Gly
transposición
∆
S
N
N
O H
CH3
feniltiohidantoína
derivada de la alanina
En teoría, un polipéptido grande puede ser degradado con este reactivo

muchas veces para identificar cada nuevo aminoácido N-terminal a partir de su
feniltiohidantoína correspondiente (véase p. 1216). Ahora bien, en general, los
problemas prácticos que plantea el trabajo con pequeñas cantidades de muestra y
las reacciones laterales que tienen lugar con algunos aminoácidos limitan el
número de veces que se puede emplear esta reacción de degradación.
El enzima carboxipeptidasa elimina selectivamente el aminoácido C-terminal
de un péptido. Este proceso da lugar a un péptido más pequeño con un nuevo
aminoácido C-terminal, que puede ser atacado de nuevo y eliminado por el enzi-
ma. Así pues, analizando la velocidad con que los diferentes aminoácidos libres
aparecen en solución se puede conocer la unión de los aminoácidos de una cadena
péptidica.
Por ejemplo, cuando el tripéptido Ala-Leu-Gly se trata con carboxipeptidasa,
se libera en primer lugar la glicina. Después de un rato, aparecen en la solución la
leucina y la alanina.
1213
CH3
26.2 DETERMINACIÓN DE LA
CH2CHCH3 ESTRUCTURA DE PÉPTIDOS Y
O H H O PROTEÍNAS
+
H3N C C N C
C N C C O– carboxipeptidasa
CH3 H O H
H H
Ala–Leu–Gly
CH3
CH2CHCH3
O H O
+
–
H3N C C O + H3NCH2CO –
C N C
CH3 H O
H
Ala–Leu Gly
PROBLEMA 26.12
Cuando se lleva a cabo la hidrólisis de un péptido con carboxipeptidasa en agua

marcada con oxígeno-18, este átomo de oxígeno aparece en los grupos carboxilo
de todos los aminoácidos excepto en el C-terminal, lo que permite identificarlo.
Con Gly-Ala como ejemplo, escriba el mecanismo de esta hidrólisis, que implica
catalisis ácida y básica y H218O.
El análisis del grupo terminal de muchos péptidos biológicamente importantes

presenta una complicación adicional porque el aminoácido C-terminal está en for-
ma de amida. Además, a menudo, cuando el ácido glutámico es el aminoácido N-
terminal, se forman amidas cíclicas conocidas como ácido piroglutámico que, en
las fórmulas, se simboliza con un anillo añadido a la abreviatura de tres letras Glu.
El factor liberador de la tirotropina, una importante hormona que segrega la glán-
dula hipotálamo, posee ambas características. La fórmula estructural de esta hor-
mona se representa a continuación:
H
O O
N
O CNHCHC N
CH2 ácido C-terminal;
estructura de γ-lactama; la prolina en forma de amida
ácido piroglutámico, O C
la amida cíclica del NH2
ácido glutámico N-terminal N N H
Glu His Pro NH2

factor liberador de la tirotropina
una hormona tripeptídica
Tales péptidos no reaccionan con los reactivos de Sanger y Edman a través del
aminoácido N-terminal, ni se rompen en el aminoácido C-terminal con la carboxi-
peptidasa. La hidrólisis de una molécula de la hormona da lugar a una molécula de
amoníaco así como a los tres aminoácidos libres, el ácido glutámico, la histidina y
la prolina.
1214 D. La degradación de proteínas y péptidos con enzimas. El puente disulfuro
PROTEÍNAS Cuando la hidrólisis de una proteína se lleva a cabo en ácido clorhídrico concen-
trado y frío durante un corto período de tiempo, se obtienen una gran variedad de
fragmentos peptídicos. Ahora bien, una proteína se puede romper selectivamente
en ciertos puntos de la cadena peptídica con enzimas. La tripsina, por ejemplo, ata-
ca únicamente los enlaces peptídicos formados por el grupo carboxilo de la lisina
y la arginina, que son dos aminoácidos básicos. Los fragmentos peptídicos obteni-
dos poseen como aminoácido C-terminal o bien lisina o bien arginina, con excep-
ción del fragmento que contiene el aminoácido C-terminal original de la proteína.
Otro enzima, la quimotripsina, es menos selectiva. Hidroliza los enlaces formados
por el grupo carboxilo de la tirosina, la fenilalanina, el triptófano y la metionina.
La utilidad de estos enzimas en la rotura selectiva de los enlaces peptídicos se ilus-
tra con la determinación de la estructura de la somatostatina, un tetradecapéptido
que inhibe la secreción de la hormona del crecimiento de la pituitaria.
aminoácido Ser Thr Phe Thr

C-terminal
Cys Lys
puente disulfuro S Trp
aminoácido S Phe
N-terminal
Ala Gly Cys Lys Asn Phe
estructura de la somatostatina, con el puente
disulfuro entre dos unidades de cisteína
Tanto el aminoácido C-terminal de la somatostatina como el tercer aminoácido

a partir del N-terminal son cisteínas, que están unidas entre sí a través de un puente
disulfuro, la forma oxidada de la cisteína. Estos enlaces disulfuro son muy impor-
tantes en la estabilidad de la estructura terciaria de muchas proteínas (p. 1226). La
forma oxidada de la cisteína se conoce como cistina, un bis-aminoácido con un
puente disulfuro. Cuando la cistina se reduce da lugar a dos moléculas de cisteína:
O O O
– –
CO oxidación CO CO –
C reducción + C C
2 HSCH2 H H3N CH2 S S CH2 H
+ NH H + NH
3 3
cisteína cistina
La determinación de la estructura de la somatostatina se inicia con la reducción

del enlace disulfuro con 2-mercaptoetanol, HSCH2CH2OH, lo que convierte la
cistina en cisteína. Los grupos tiol de la cisteína obtenida se transforman a conti-
nuación en grupos inertes (a la oxidación) por alquilación con ácido yodoacético:
Ser Thr Phe Thr

Cys Lys
S Trp
S Phe
Ala Gly Cys Lys Asn Phe
somatostatina
HSCH2CH2OH
HOCH2CH2SSCH2CH2CH2OH + Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
SH SH
forma oxidada del forma reducida de
2-mercaptoetanol la somatostatina
O
ICH2COH
Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
SCH2COH SCH2COH
O O
forma reducida de la somatostatina con los grupos
tiol de las cisteínas protegidos
Esta etapa es necesaria para prevenir que las dos cisteínas se oxiden de nuevo a
cistina en presencia de aire.
A continuación, la somatostatina se rompe en dos puntos con la tripsina:
somatostatina
(reducida y alquilada)
digestión con tripsina
Ala Gly Cys Lys + Asn Phe Phe Trp Lys + Thr Phe Thr Ser Cys
SCH2COH SCH2COH
O O
La digestión de la somatostatina con la quimotripsina origina más fragmentos que

el tratamiento con tripsina:
somatostatina
(reducida y alquilada)
digestión con quimotripsina
Ala Gly Cys Lys Asn Phe + Phe + Trp + Lys Thr Phe + Thr Ser Cys
SCH2COH SCH2COH
O O
Se puede reconstruir la estructura del péptido inicial juntando las diversas se-
cuencias de aminoácidos de los fragmentos menores. Las estructuras de estos
péptidos menores se determinan por reacciones que identifican selectivamente sus
aminoácidos N- y C-terminales mediante los procesos descritos anteriormente (p.
1210). Así, por ejemplo, la determinación de los aminoácidos N- y C-terminales de
la somatostatina permitió identificarlos como alanina y cisteína, respectivamente.
Estos datos y la determinación de los fragmentos obtenidos de la degradación
enzimática se pueden combinar para deducir la estructura completa de la molé-
cula. Los fragmentos obtenidos en la escisión o rotura con tripsina y los aislados
en la digestión con quimotripsina se indican a continuación para mostrar los dife-
rentes puntos de rotura, que permiten obtener información sobre el orden de los
aminoácidos en la cadena:
péptidos obtenidos en la rotura con tripsina de la somatostatina

Ala Gly Cys Lys /Asn Phe Phe Trp Lys / Thr Phe Thr Ser Cys
Ala Gly Cys Lys Asn Phe / Phe / Trp / Lys Thr Phe / Thr Ser Cys
fragmentos obtenidos en la rotura con quimotripsina de la somatostatina
1215
1216 Independientemente, la estructura completa de la somatostatina se determinó
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y por utilización repetida del reactivo de Edman. En la práctica, la cadena se degra-
PROTEÍNAS
dó eliminando un aminoácido en cada ciclo, empezando por el N-terminal, y cada
Guía de Estudio aminoácido se caracterizó en forma de su correspondiente feniltiohidantoína (p.
Esq. concept. 26.3 1211).
PROBLEMA 26.13
Cuando las proteínas de la leche se degradaron con una proteasa de la bacteria

Bacillus subtilis se aisló un heptapéptido que contenía los aminoácidos arginina,
glicina, isoleucina, fenilalanina, prolina (2 unidades) y valina.
(a) El tratamiento del heptapéptido con tripsina da arginina y un hexapéptido.
¿Qué sugiere este hecho acerca de la estructura del péptido original?
(b) Algunos de los fragmentos obtenidos en la hidrólisis parcial del heptapéptido
son Pro-Phe-Ile, Arg-Gly-Pro, Pro-Phe-Ile-Val y Pro-Pro. Asigne una estruc-
tura al heptapéptido.
PROBLEMA 26.14
La vasopresina de arginina, una hormona que está relacionada con la regulación

del balance de agua en el cuerpo, es un nonapéptido con un puente disulfuro. En
la determinación de su estructura, se escindió primero el puente disulfuro por
tratamiento con ácido peroxifórmico que oxida la cisteína a ácido cisteico (sim-
bolizado a continuación por Cys, para simplificar).
O O
CO – O CO –
O
HCOOH
C C
HSCH2 H – OSCH
2 H
+ NH + NH3
3
O
cisteína ácido cisteico
La hidrólisis completa con ácido clorhídrico del péptido oxidado produjo tres
equivalentes de amoníaco y los aminoácidos Arg, Asp, Cys (2), Glu, Gly, Phe,
Pro y Tyr. El 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno reacciona con uno de los ácidos cistei-
cos. La digestión con tripsina permitió aislar un octapéptido que tenía arginina,
como aminoácido C-terminal, y glicinamida, Gly-NH2. La hidrólisis ácida, par-
cial, dio los siguientes fragmentos:
Asp–Cys Phe–Glu Cys–Tyr–Phe Glu–Asp–Cys Phe–Glu–Asp
Además, se obtiene un fragmento que contiene cisteína en su aminoácido N-ter-
minal y también posee arginina, glicina y prolina, en un orden no determinado.
(a) ¿Cuál es el orden de los aminoácidos que se deduce de los experimentos de
degradación?
(b) ¿Cuál es la estructura completa de dicha vasopresina?
26.3 SÍNTESIS DE PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS EN EL LABORATORIO
A. Protección de los grupos funcionales reactivos
La síntesis de un péptido requiere la formación de enlaces amida entre el grupo

amino de un aminoácido y el grupo carboxilo de otro. Para preparar un determi-
nado péptido, los aminoácidos deben añadirse a la cadena en un orden preciso. La
reacción que se quiere llevar a cabo requiere el ataque nucleófilo de un grupo ami-
no sobre el grupo carbonilo de un ácido carboxílico, pero existen otros grupos
nucleófilos tales como otros grupos amino, tioles y alcoholes en las cadenas latera- 1217
les de los aminoácidos que también pueden reaccionar con los ácidos carboxílicos. 26.3 SÍNTESIS DE PÉPTIDOS Y
PROTEÍNAS EN EL LABORATORIO
Las reacciones necesarias para formar el esqueleto de una cadena peptídica deben
involucrar únicamente al grupo amino del carbono 2 y ningún otro grupo nucleó-
filo. Además, un ácido carboxílico libre no reacciona fácilmente con aminas para
formar amidas. Habitualmente, para convertir un ácido en una amida se emplea su
cloruro de ácido o el anhídrido del ácido que implican grupos salientes mucho me-
jores que el hidroxilo del ácido carboxílico (p. 632).
Así, existen dos aspectos trascendentes en la síntesis de péptidos. En primer lu-
gar, los grupos funcionales deben protegerse selectivamente para que la reacción
se pueda dirigir hacia la parte de la molécula deseada. Por otro lado, el grupo car-
boxilo de un aminoácido debe transformarse en un grupo suficientemente reactivo
para formar un enlace amida en condiciones que no destruyan los enlaces peptídi-
cos y los otros grupos funcionales presentes en la molécula.
Así pues, el problema que deben resolver los químicos que trabajan con pépti-
dos es muy complejo. En esta sección nos limitaremos a las reacciones de protec-
ción de los grupos amino en α de los aminoácidos. La estrategia de protección de
los diferentes tipos de grupos funcionales en la síntesis de una proteína es un tema
de gran actualidad y es objeto de muchos trabajos experimentales. En los últimos
años se ha desarrollado una gran diversidad de grupos protectores muy selectivos
pero su estudio sobrepasa el objetivo de este libro. Ahora bien, en principio, los
argumentos que aplicaremos a los grupos amino en α se pueden extender a los pro-
blemas de la protección de otros grupos funcionales.
El factor más importante a considerar cuando se escoge un grupo protector de
un grupo amino es la facilidad con que el grupo protector se podrá separar o elimi-
nar en las etapas posteriores de la síntesis. Por ejemplo, las aminas se han protegido
en forma de amidas cuando se llevaban a cabo reacciones de sustitución electrófila
aromática en aminas aromáticas (p. 1018). Ahora bien, una amida normal no es un
grupo protector adecuado en la síntesis de péptidos ya que no habría manera de eli-
minar el grupo protector sin hidrolizar también los enlaces peptídicos.
Un grupo protector que se puede hidrolizar en condiciones ácidas, anhidras,
que no afectan a los enlaces peptídicos es el carbamato de bencilo o el de terc-bu-
tilo (p. 990). Estos carbamatos se preparan por reacción del aminoácido con un de-
rivado de un éster carbónico. Por ejemplo, el cloroformiato de bencilo cuando
reacciona con aminoácidos da carbamatos de bencilo:
O O
–
CO O COH
C + ClCOCH2 C + HCl
CH3 H CH3 H
+
NH3 NHCOCH2
O
alanina cloroformiato de bencilo N-benciloxicarbonilalanina

N-carbobenzoxialanina
N-Cbz-Ala
El grupo N-benciloxicarbonilo se abrevia a menudo como N-Cbz. (Por razones ob-

vias, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de una base.)
El cloroformiato de terc-butilo no es muy estable; en su lugar, se puede emplear
como reactivo para la protección de grupos amino el azidoformiato de terc-butilo,
en el que el ion azida es el grupo saliente en la reacción de sustitución. (En la ac-
tualidad hay otros terc-butoxicarbonil-derivados que son tanto o más efectivos y
menos peligrosos.) El grupo protector terc-butoxicarbonilo se abrevia habitual-
mente como Boc.
O O
– O CH3
CO .–. + .. COH
+ N N N C OCCH3 + HN3
..
C C CH3
CH2 H CH3 CH2 H
+
NH3 NHCOCCH3
O CH3
fenilalanina azidoformiato de terc-butilo N-terc-butoxicarbonilfenilalanina
N-Boc-Phe
Los grupos bencilo o terc-butilo son excelentes grupos protectores en este con-
texto ya que dan lugar a carbocationes o radicales estables. En efecto, en condicio-
nes ácidas, en ausencia de agua, se rompen dando ácidos carbámicos, que pierden
dióxido de carbono y regeneran el grupo amino. Así, el grupo terc-butoxicarbonilo
se elimina cuando se trata con un ácido tal como el ácido trifluoroacético en diclo-
rometano o el cloruro de hidrógeno anhidro en éter (por simplicidad sólo se indica
una de las posibles especies protonadas):
Eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo
O O
COH CH3 COH CH3
C CH3CCH3 diclorometano C CH3CCH3
CH2 H CH2 H
NHC O NHC O+
..
..
.. . .
H
O O
..
..
..
..
.. – O C CF
..
H O C CF3 ion oxonio que .. 3
..
descompone O
..
..
O
..
..
y da un carbocatión
N-Boc-Phe ácido trifluoroacético terciario estable
O
COH
O CH3
..
..
C
CH2 H H B +
..
C C
N O CH3 CH2
..
..
..
H H
H B+
B
..
desprotonación del desprotonación del

intermedio inestable carbocatión
O
COH H B+ CH3
.. ..
C O
..
C O
..
C H B+
CH2 H CH3 CH2
..
N H
B
..
H
Phe dióxido de carbono 2-metilpropeno
1218
Además de los aminoácidos libres, los otros productos de la reacción son el dióxido 1219
de carbono y el 2-metilpropeno, que proviene del catión terc-butilo, que son gases. 26.3 SÍNTESIS DE PÉPTIDOS Y
PROTEÍNAS EN EL LABORATORIO
Por otra parte, el grupo benciloxicarbonilo se elimina por tratamiento con un
ácido más fuerte, como el bromuro de hidrógeno anhidro disuelto en ácido trifluo-
roacético o en ácido acético:
Eliminación del grupo benciloxicarbonilo
O O
..
–
COH COH Br
..
..
O O ..
..
..
..
..
C C
CH3 H C CH2 ácido CH3 H C + CH2
NH O acético NH O
..
..
..
..
..
H
..
H Br
..
..
N-Cbz-Ala bromuro de ion oxonio que experimenta una
hidrógeno reacción SN2 en el átomo
de carbono bencílico
O O
+
COH H B COH
O
..
..
.. ..
C O C O C H C Br CH2
CH3 H .. .. CH3 H
NH N O
..
.. 2 B
..
..
..
B
..
H
H B+
Ala dióxido descomposición del bromuro de bencilo
de carbono intermedio inestable
El enlace entre el oxígeno y el grupo bencilo también se puede romper por hi-
drogenación:
O O
COH COH
O H2 O
C C + CH3
CH3 H C CH2 Pd/C CH3 H C
NH O metanol NH OH
N-Cbz-Ala tolueno
O
CO – .. ..
C + O
.. C O
..
CH3 H
+ NH3
Ala dióxido de carbono
1220 Los enlaces peptídicos son estables en cualquiera de las condiciones empleadas an-
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y teriormente para eliminar los grupos protectores. Por otro lado, los grupos amino
PROTEÍNAS
en forma de carbamato no son ni básicos ni nucleófilos, con lo que se mantienen
protegidos hasta que se elimina el grupo protector en el momento adecuado de la
síntesis.
Guía de Estudio A su vez, el grupo carboxilo de un aminoácido se protege habitualmente en for-
Esq. concept. 26.4 ma de éster metílico o etílico, que son relativamente poco reactivos.
B. Activación del grupo carboxilo y formación de los enlaces peptídicos
Para formar un enlace peptídico es necesario transformar el grupo hidroxilo del

ácido carboxílico en un buen grupo saliente. Básicamente, esta activación se puede
llevar a cabo de dos maneras. La primera implica la utilización de diciclohexilcar-
bodiimida (p. 990). En efecto, un ácido en presencia de diciclohexilcarbodiimida
reacciona con una amina formando una amida:
O O O
RCOH + R'NH2 + N C N RCNHR' + NHCNH
un ácido una amina diciclohexilcarbodiimida (DCC) una amida diciclohexilurea

carboxílico
La diciclohexilcarbodiimida (a menudo abreviada como DCC) convierte el ácido

carboxílico en un intermedio muy reactivo que posee las propiedades de un anhí-
drido de ácido:
Activación de un ácido carboxílico con diciclohexilcarbodiimida

+
B H
N C N
– ..
O
..
..
C O H
R N
..
..
protonación de un nitrógeno N C
y adición del carboxilato H
O
..
..
..
O C N R'
..
..
HB + R H
H ataque nucleófilo;
formación del intermedio tetraédrico
N
..
..
N C
H B
..
O
..
..
.. +
–
O C N R'
..
..
R H
desprotonación
+ 1221
B H H B H
..
26.3 SÍNTESIS DE PÉPTIDOS Y
N H N PROTEÍNAS EN EL LABORATORIO
..
..
..
N C N
..
C
O O
..
..
..
..
.. .. ..
–
O C NHR' NHR'
..
.. .. diciclohexilurea
R O C
..
R
regeneración del grupo carbonilo; amida
protonación del nitrógeno
En resumen, el grupo hidroxi o hidroxilo del ácido carboxílico se convierte en un

buen grupo saliente por reacción con la DCC y reacciona a continuación con una
amina dando la correspondiente amida.
Otra manera de transformar el grupo hidroxilo en un buen grupo saliente es la
preparación de un éster activo del aminoácido, como, por ejemplo, el éster p-ni-
trofenílico. En este caso la reacción implica una secuencia de dos etapas: en primer
lugar se prepara el éster p-nitrofenilíco de la glicina, protegido en el grupo amino
con el grupo benciloxicarbonilo, y a continuación este grupo carboxilo activado re-
acciona con el grupo amino de la valina.
O O O O HO NO2
SOCl 2
CH2OCNHCH2COH CH2OCNHCH2CCl
∆
N-Cbz-Gly
O O
CH2OCNHCH2CO NO2
éster p-nitrofenílico de la
N-benciloxicarbonilglicina
CH3
O O H CHCH3
CH2OCNHCH2CO NO2 + C
H2N COCH3
O
valina
protegida en el grupo carboxilo
en forma de su éster metílico
CH3
H CHCH3
O O
C
CH2OCNHCH2CNH COCH3 + –O NO2
O
N-Cbz-Gly-Val-OMe anión p-nitrofenolato
75% buen grupo saliente, estabilizado
por resonancia y por el efecto
electroatrayente del grupo nitro
1222 Las condiciones de formación del éster p-nitrofenílico son bastante drásticas y
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y no suelen ser apropiadas para activar el grupo carboxilo de un péptido grande. Por
PROTEÍNAS
eso en muchas síntesis de péptidos se emplean otros ésteres, que se pueden obte-
ner con diciclohexilcarbodiimida. Por ejemplo, a menudo se usa el éster de la N-
hidroxisuccinimida, ya que el anión N-oxisuccinimida es un buen grupo saliente:
O O
O O O O
DCC
CH2OCNHCH2COH + HO N CH2OCNHCH2C O N
dioxano
O O
N-Cbz-Gly N-hidroxisuccinimida N-Cbz-Gly-N-Su
RNH2
..
..
O
..
..
O O
..
..
..
O O
.. .. + .. +
– – –
CH2OCNHCH2C NHR + O N O N O N
..
..
..
.. .. ..
..
..
nuevo enlace
..
O O – O
..
..
amida
..
..
carga negativa estabilizada por el
efecto atrayente del nitrógeno
(N unido a dos CO)
Guía de Estudio El grupo N-oxisuccinimido se suele abreviar como N-Su.

Esq. concept. 26.5
PROBLEMA 26.15
Escriba las fórmulas estructurales de los productos y de los intermedios represen-

tados por letras en las reacciones siguientes.
O
CH3 O O O
CF3COH
(a) CH3CO CNHCH2CNHCH2COH A
diclorometano
CH3
O
O HO N
– O
CO
CH3 O
(b) C + CH2OCCl B C
CH3CHCH2 H DCC
+
NH3
O
CO – CH3 O
CH3
(c) C + CH3C O CN3 D
CH3CH H
+ CH3
NH3
1223
O 26.3 SÍNTESIS DE PÉPTIDOS Y
O
COH HO NO2 PROTEÍNAS EN EL LABORATORIO
SOCl2 H2NCH2COCH3
(d) C E F
CH3 H
NHCOCH2
O
O
, CH3COH
NaOH H2 N
G H I J
etanol Pt/C pH 7
metanol
HCl
C. Síntesis de péptidos en fase sólida
A principios de los sesenta se inició una auténtica revolución en la síntesis de

péptidos y proteínas con el desarrollo de la síntesis en fase sólida, que introdujo en
1963 Robert B. Merrifield, de la Rockefeller University. Esta técnica se diseñó
para simplificar el aislamiento y la purificación de los péptidos cuando son necesa-
rias muchas etapas en sus síntesis. Merrifield pensó que si el péptido en crecimien-
to pudiera ser incorporado a un polímero sólido, podría ser manejado como un
sólido y purificado completamente en cada paso de la síntesis por simples etapas
de lavado y filtración, lo que minimizaría las pérdidas de rendimiento. La veloci-
dad de la reacción de formación de un enlace peptídico y el rendimiento podrían
aumentarse utilizando grandes excesos de aminoácidos protegidos, que se podrían
eliminar con lavados de la cadena peptídica unida al soporte sólido. Así pues, sería
posible adicionar cada vez un aminoácido siguiendo un orden preciso para cons-
truir moléculas grandes de elevada pureza con buen rendimiento. Idealmente,
todo el proceso podría ser automatizado, es decir, los múltiples ciclos necesarios
para formar un enlace peptídico, la purificación del péptido protegido, la elimina-
ción del grupo protector y la adición de un aminoácido diferente sobre el nuevo
aminoácido N-terminal podrían ser repetidos una y otra vez casi automáticamente.
Era necesario encontrar un tipo de soporte sólido que pudiera unirse covalen-
temente con el aminoácido C-terminal del péptido mediante un enlace que fuera
estable a los reactivos necesarios para construir el péptido y para eliminar los gru-
pos protectores. Además, el soporte tenía que ser insoluble en los disolventes uti-
lizados en la reacción, poseer una cierta establidad estructural y mantener el
tamaño de partícula sobreviviendo a las manipulaciones físicas de repetidos lava-
dos y filtraciones. También tenía que ser químicamente inerte excepto en el punto
de unión con la cadena peptídica en crecimiento. Por otra parte, su estructura de-
bía permitir que las disoluciones de reactivos circularan a través de ella para que
las reacciones tuvieran lugar en una gran porción de su superficie.
Se llevaron a cabo muchas investigaciones para desarrollar un material polimé-
rico que cumpliera todos estos requisitos. El material más idóneo, en general, es
un poliestireno entrecruzado con divinilbenceno. El poliestiereno se obtiene en
partículas de aproximadamente 5 × 10–3 cm de diámetro. El entrecruzamiento pro-
porciona al polímero un elevado peso molecular y una solubilidad muy baja en di-
solventes orgánicos. La cantidad de entrecruzamiento se ajusta para que el
polímero tenga la suficiente flexibilidad y las esferas microscópicas se hinchen has-
ta el doble de su tamaño seco cuando se colocan en un disolvente orgánico para
efectuar las reacciones. Esto permite que las reacciones tengan lugar incluso den-
tro de las partículas, además de sobre su superficie. Aunque las partículas son tan
pequeñas que difícilmente pueden observarse a simple vista tienen espacio sufi-
ciente para el crecimiento de un billón de cadenas peptídicas (1012).
1224 La resina de poliestireno se convierte mediante una reacción de Friedel-Crafts
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y con clorometil metil éter en un polímero con grupos clorometilo en un 22% de los
PROTEÍNAS
anillos aromáticos:
ClCH2OCH3
SnCl4
cloroformo
CH2Cl
fragmento de poliestireno,
poliestireno convertido en un
cloruro de bencilo
PROBLEMA 26.16
Proponga un mecanismo para la reacción representada anteriomente.
El aminoácido C-terminal del péptido se une al poliestireno en forma de éster

bencílico. Los grupos amino de los aminoácidos que se deben añadir a la cadena
se protegen con grupos terc-butoxicarbonilo, que pueden eliminarse en condicio-
nes que no afectan al éster bencílico (p. 1217). La diclohexilcarbodiimida (DCC)
se emplea para activar el grupo carboxilo del aminoácido que se adiciona a la ca-
dena (p. 1220). Las diferentes etapas de la síntesis en fase sólida de un pentapép-
tido, Gly-Val-Gly-Ala-Pro, se indican a continuación prescindiendo de prefijos y
simplificando al máximo (para los aminoácidos y los grupos protectores se em-
plean las abreviaturas habituales):
Boc-Pro CF3COH (CH3CH2)3N Boc-Ala

(CH3CH2)3N diclorometano DCC
diclorometano diclorometano
CH2Cl Boc-Pro-O- CH2 Pro-O-CH2
O
CF3COH (CH3CH2)3N Boc-Gly
diclorometano DCC
diclorometano
Boc-Ala-Pro-O-CH2 Ala-Pro-O- CH2
O
CF3COH (CH3CH2)3N Boc-Val
diclorometano DCC
diclorometano
Boc-Gly-Ala-Pro-O-CH2 Gly-Ala-Pro-O-CH2
O
CF3COH (CH3CH2)3N Boc-Gly
diclorometano DCC
diclorometano
Boc-Val-Gly-Ala-Pro-O-CH2 Val-Gly-Ala-Pro-O-CH2
HBr N
+ Gly-Val-Gly-Ala-Pro Gly-Val-Gly-Ala-Pro
ácido pH 6-7
trifluoroacético en forma de
hidrobromuro
Boc-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-O-CH2 CH2Br
Los reactivos que se emplean en la síntesis de péptidos se escogen de tal manera

que las secuencias de reacciones puedan repertirse y, en consecuencia, automati-
zarse. En efecto, el grupo terc-butoxicarbonilo se elimina con ácido trifluoroacéti-
co, que protona el grupo amino del péptido resultante. A continuación, la
trietilamina elimina el protón liberando el grupo amino, que puede reaccionar con
el grupo carboxilo activado de otro aminoácido protegido. Finalmente, el bromuro
de hidrógeno, un ácido fuerte, en ácido trifluoroacético rompe el grupo protector
y el éster bencílico. Debe destacarse que los ácidos acuosos, que pueden hidrolizar
los enlaces peptídicos, no se utilizan en ninguna de las etapas. En la secuencia an-
terior, además de los reactivos que se indican existen un gran número de etapas in-
termedias en las que el polímero, con la cadena peptídica unida a él, se lava con
disolventes y se filtra para purificarlo. De hecho, para acoplar un aminoácido a la
cadena en crecimiento son necesarias un total de once etapas distintas.
PROBLEMA 26.17
Escriba las ecuaciones químicas de la síntesis en fase sólida del Phe-Leu-Gly. Es-
criba, por lo menos una vez, las estructuras completas del éster bencílico, de los
grupos protectores y de todos los reactivos implicados en la formación del enlace
peptídico. Indique la estructura completa del péptido en cada paso de la síntesis.
La síntesis en fase sólida se ha empleado para preparar una gran cantidad de

proteínas naturales, incluyendo la insulina y el enzima ribonucleasa, que Merrifield
sintetizó en 1969. La ribonucleasa tiene 124 aminoácidos y su síntesis requirió 369
reacciones químicas y 11 931 operaciones en el proceso automático. En estas con-
diciones, la introducción de un aminoácido supone un tiempo aproximado de cua-
tro horas. Si bien este proceso es mucho más rápido y eficiente que la química
clásica en solución ni siquiera se aproxima a la eficacia con que se sintetizan las
proteínas en las células vivas. Por ejemplo, una célula bacteriana completa la
síntesis de una proteína en segundos y mantiene en marcha simultáneamente unas
3000 síntesis de diferentes proteínas sin confundir los productos y los reactivos ne-
cesarios.
26.4 LA CONFORMACIÓN DE LOS PÉPTIDOS Y LA ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS
Los péptidos adoptan conformaciones características. El grupo carbonilo y los áto-

mos de nitrógeno y hidrógeno del enlace peptídico, así como los dos átomos de
1225
1226 carbono que se enlazan con el grupo carbonilo y el grupo amino están en el mismo
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y plano. La interacción por resonancia entre el átomo de nitrógeno y el grupo car-
PROTEÍNAS
bonilo produce un carácter parcial de doble enlace en el enlace carbono-nitrógeno
e impide la libre rotación:
..
–
O O
..
..
..
..
C .. C +
N N
H H
El átomo de oxígeno del grupo carbonilo y el átomo de hidrógeno unido al átomo

de nitrógeno están en trans. Las longitudes y los ángulos de enlace típicos del en-
lace peptídico se ilustran en la Figura 26.7.
El orden de los aminoácidos en el esqueleto de un polipéptido se conoce como
la estructura primaria del péptido. La conformación de la cadena peptídica da lu-
gar a la estructura secundaria. La estructura terciaria se origina cuando la cadena
peptídica se pliega en el espacio. Finalmente, algunas unidades de un polipéptido
pueden estar asociadas entre sí y con otras moléculas más simples tales como azú-
cares, residuos inorgánicos o coenzimas en lo que se conoce como la estructura
cuaternaria de las proteínas.
Todos los aminoácidos que se encuentran en los péptidos y las proteínas tienen
la misma configuración, lo que causa una regularidad estereoquímica en la cadenas
peptídicas. Estas cadenas adoptan diferentes conformaciones dependiendo princi-
palmente del tipo de aminoácidos que contienen. Una de las conformaciones más
comunes es la hélice . Esta estructura se propuso en 1951 en función de los expe-
rimentos de difracción de rayos X realizados por L. Pauling y R. Corey. En la hé-
lice α, la cadena peptídica forma una espiral que gira hacia la derecha y que
contiene 3,7 aminoácidos en cada vuelta de hélice. Esta estructura adquiere una
gran rigidez y estabilidad ya que permite la formación de enlaces de hidrógeno in-
tramoleculares entre el átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y el gru-
po carbonilo del aminoácido que se encuentra cuatro unidades más abajo en la
cadena peptídica y que está en la siguiente vuelta de la hélice. La distancia entre
los aminoácidos permite que cada enlace peptídico esté implicado en un enlace por
puente de hidrógeno (Figura 26.8, p. 1227).
La hélice α es particularmente importante en la proteínas estructurales, como
las queratinas , que constituyen la parte proteica de la piel, las uñas, los cuernos,
el pelo y las plumas. Las proteínas que forman las estructuras del pelo y de la lana
son ricas en cistina, la forma oxidada de la cisteína (p. 1214). En ellas, varias hélices
α están enrolladas entre sí para formar una hebra múltiple que se mantiene unida
1,53 Å
enlaces sencillos;
poseen libre rotación H
110°
1,47 Å O C
C H
121° carácter parcial de
1,32 Å doble enlace; no tiene
N libre rotación
H
C 120° H
H
el área sombreada representa el plano

Figura 26.7 Longitudes y ángulos que contiene el enlace peptídico
de enlace típicos del enlace peptídico. y los dos átomos de carbono vecinos
eje imaginario de 1227
una hélice α 26.4 LA CONFORMACIÓN DE LOS
PÉPTIDOS Y LA ESTRUCTURA DE LAS
PROTEÍNAS
aminoácido
C-terminal
carbono
nitrógeno
oxígeno
cadena lateral
hidrógeno
enlace de hidrógeno
hélice α, con los enlaces de hidrógeno

entre los enlaces peptídicos
eje imaginario de
una hélice α
cadena proteica
enrollada en hélice α
Figura 26.8 Hélice α, con los enlaces de hidrógeno (por puente de hidrógeno) entre los
grupos amida y la conformación plegada de la cadena peptídica.
por puentes disulfuro. De hecho, una ondulación permanente implica la reducción

de algunos de los puentes disulfuro para que el pelo pierda su conformación natu-
ral, determinada genéticamente (ya que es la rotura o escisión de enlaces disulfuro
lo que permite que el pelo adopte una nueva conformación), la fijación del pelo y
la reoxidación para formar nuevos enlaces disulfuro.
No todas las proteínas poseen estructuras en hélices α. El componente mayo-
ritario de la lana es una proteína llamada fibroína, que es una queratina β u hoja
plegada. En esta conformación, las cadena peptídicas están más extendidas y hay
dos cadenas que se alinean de manera que forman enlaces por puente de hidróge-
no entre ellas. Cuando las cadenas polipeptídicas apareadas se orientan en direc-
1228 aminoácido C-terminal
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y R
PROTEÍNAS
C
O R R
H R
R
enlace de hidrógeno
R R
Figura 26.9 Conformación en hoja aminoácido N-terminal

plegada de las proteínas. aminoácido C-terminal
ciones contrarias se produce el número máximo de enlaces por puente de

hidrógeno (Figura 26.9). Estas estructuras son más estables cuando las cadenas la-
terales de los aminoácidos que las componen son pequeñas y no tienen carga. Por
ejemplo, la fibroína de la seda está compuesta mayoritariamente de glicina y ala-
nina.
Otro tipo importante de proteínas estructurales son los colágenos, que forman
parte del tejido conectivo. Cuando el colágeno se calienta en agua se forma una ge-
latina. Los colágenos son ricos en glicina, alanina y prolina y contienen 4-hidroxi-
prolina, un aminoácido que rara vez se encuentra en otras proteínas. La estructura
del colágeno es una triple hélice de cadenas polipeptídicas cada una de las cuales
es una hélice que gira hacia la izquierda.
La queratinas y los colágenos son proteínas fibrosas. El otro gran grupo de
proteínas son las globulares, cuya estructura terciaria tiende a ser esférica o elips-
oidal con mucho enrollamiento de la cadena peptídica. Muchas proteínas, inclu-
yendo todos los enzimas, poseen este tipo de estructura.
Algunas partes de las proteínas globulares poseen la conformación en hélice α.
Otras porciones presentan una conformación enrollada al azar. No todas las cade-
nas laterales de los aminoácidos encajan bien en una hélice α. La prolina, de mane-
ra particular, provoca una curvatura en la hélice α ya que el átomo de nitrógeno
del grupo amino forma parte de un anillo de cinco eslabones. Además, la prolina
no tiene átomos de hidrógeno en el nitrógeno de la amida que puedan participar
en enlaces por puente de hidrógeno. A pH fisiológico, las cadenas laterales de la
lisina y la arginina están cargadas positivamente y se repelen entre sí, rompiendo
la estructura helicoidal. Ahora bien, las fuertes interaccions iónicas entre los
aniones carboxilatos de las cadenas laterales de los ácidos glutámico y aspártico y
los centros catiónicos de la lisina y la arginina pueden ser más importantes que los
propios enlaces de hidrógeno, en la determinación de la conformación. Los puen-
tes disulfuro entre las diferentes partes de la cadena peptídica también pueden
estabilizar conformaciones particulares de una proteína. La molécula de un
proteína globular está colocada de tal manera que las cadenas laterales hidrofóbi-
cas se dirigen hacia el interior de la molécula, donde están estabilizadas por inte-
racciones de van der Waals. Los aminoácidos más polares o cargados se hallan en 1229
la superficie de la proteína en contacto con el agua, un disolvente polar. 26.4 LA CONFORMACIÓN DE LOS
PÉPTIDOS Y LA ESTRUCTURA DE LAS
En consecuencia, la estructura completa de una proteína en su estado natural PROTEÍNAS
está determinada por una multitud de interacciones debidas al orden específico de
los aminoácidos en la cadena. Entre estas interacciones se pueden destacar las
atracciones que se producen entre puntos o centros cargados positiva y negativa-
mente, las repulsiones entre puntos de carga similar, los enlaces de hidrógeno, las
fuerzas de van der Waals que actúan entre las cadenas laterales hidrocarbonadas
de los aminoácidos y los puentes disulfuro. Como se comentará en la siguiente sec-
ción para el caso de un enzima, la quimotripsina, todos estos complejos factores es-
tructurales son los que determinan la actividad de la proteína. Recientemente se
ha llegado a la conclusión de que los enzimas que tienen el mismo tipo de función
en diferentes especies, desde los hongos hasta los mamíferos, tienen en común so-
lamente un 20% del esqueleto de sus proteínas.
Una proteína retiene su estructura en un estrecho margen de pH, temperatura
y fuerza iónica de la solución. Si a una solución de una proteína se le añade ácido,
base, iones metálicos o urea (que rompe los enlaces de hidrógeno en las proteínas),
la proteína se desnaturaliza, o sea, cambia su estructura de tal manera que pierde
su actividad biológica. Un aumento de la temperatura produce el mismo efecto,
que a menudo es irreversible; de hecho, esto es lo que ocurre cuando se cuece un
huevo. Pero algunas veces una proteína desnaturalizada puede recuperar su forma
original y recobrar la mayor parte de su actividad biológica si, por ejemplo, se res-
taura el pH adecuado. La estructura natural de una proteína está favorecida y la
proteína la adquiere de nuevo, si es posible. Por ejemplo, el enzima ribonucleasa
posee cuatro puentes disulfuro entre los ocho residuos de cisteína que están distri-
buidos por la molécula. Cuando los puentes disulfuro se rompen por reducción, la
proteína se desnaturaliza fácilmente; la adición de urea, por ejemplo, causa una
pérdida total de su actividad enzimática. Ahora bien, la eliminación de la urea per-
mite a la molécula recuperar su actividad característica, lo que sugiere que vuelve
a adoptar su estructura terciaria original formando los mismos enlaces disulfuro
por oxidación al aire. La reconexión al azar de los ocho residuos de cisteína, es de-
cir, la formación de los cuatro puentes disulfuro, podría ocurrir de más de 100 ma-
neras distintas, pero únicamente se forma una determinada combinación.
Algunas proteínas tales como la hemoglobina poseen una estructura cuaterna-
ria. En la hemoglobina, por ejemplo, hay cuatro cadenas polipeptídicas asociadas
entre sí, cada una de las cuales presenta una estructura terciaria, y cuatro molé-
culas de hemo. El grupo hemo es un heterociclo que se coordina con iones hie-
rro(II) y es capaz de actuar como transportador de oxígeno en la sangre (Figura
26.10). La hemoglobina tiene los grupos hemo colocados en las cavidades de la
proteína que forman las cadenas laterales hidrófobas de los distintos aminoácidos.
Esta disposición impide que el hierro(II) se oxide irreversiblemente con el oxígeno
a hierro(III), una reacción que tiene lugar muy fácilmente en las disoluciones de
compuestos de hierro(II). Uno de los ligandos del hierro es un residuo (una uni-
dad) de histidina, que también facilita una unión reversible y débil del hierro con
el oxígeno. De hecho, el monóxido de carbono se une más fuertemente a la hemo-
globina que el propio oxígeno, lo que explica los envenenamientos con monóxido
de carbono. Los fumadores, que inhalan grandes dosis del monóxido de carbono
presente en el humo del tabaco, tienen aproximadamente un 20% de su hemoglo-
bina en forma de este complejo inactivo.
Una proteína como la hemoglobina, en la que una molécula relativamente pe-
queña (el hemo) está asociada con una secuencia de aminoácidos, se denomina
proteína conjugada y la molécula pequeña asociada con ella es el grupo prostético.
Muchos enzimas son proteínas conjugadas con coenzimas, que a menudo son com-
puestos tales como las vitaminas.
En este momento uno de los objetivos que se plantean los químicos es el diseño
de una proteína que posea una estructura secundaria determinada y, por lo tanto,
1230 cadena β grupo hemo
PROTEÍNAS
grupo hemo
cadena α

mática de la estructura de la hemoglo-
bina, mostrando las cuatro cadenas
polipeptídicas con los cuatro grupos
hemo. (Adaptado de "The Hemoglo-
bin Molecule", de M. F. Perutz. cadena β
Copyright © 1964 de Scientific Ameri- grupo hemo
can, Inc. Todos los derechos reserva- cadena α
dos.)
una actividad biológica predecible. Se han dedicado muchos esfuerzos, tanto en el

diseño por ordenador como en la síntesis, para explorar los factores que determi-
nan la manera como los aminoácidos individuales del esqueleto de una proteína
generan finalmente su estructura secundaria. Una forma de abordar este estudio
es sintetizar un polipéptido con diferentes espaciados entre los grupos carbonilo y
los átomos de nitrógeno de los enlaces amida. Es de esperar que un cambio en el
espaciado también produzca cambios en la formación de los enlaces por puente de
hidrógeno entre los grupos carbonilo y los hidrógenos de las amidas de las diferen-
tes partes del polipéptido. A su vez, este cambio causaría una alteración de la es-
tructura secundaria del péptido.
Una manera de variar este espaciado es insertar un doble enlace entre el grupo
carbonilo y el átomo de carbono α de un aminoácido y luego construir una cadena
polipeptídica con estos aminoácidos vinílogos. Con esta idea, Stuart L. Schreiber
(Harvard University) sintetizó un polipéptido vinílogo compuesto de aminoácidos
vinílogos, de manera semejante a como un polipéptido típico está compuesto por
aminoácidos:
R R H O R
+ N
H3N CO – N N
O H O R H O
un polipéptido
R R H R
O
+ N
H3N CO – N N
O H O R H O
un polipéptido vinílogo
Los polipéptidos vinílogos que se han sintetizado (ver Problemas 26.18 y 26.26)
originan estructuras en hoja plegada y helicoidales, aunque con algunas diferen- Guía de Estudio
cias en el número de átomos en los anillos formados por los enlaces de hidrógeno. Esq. concept. 26.6
PROBLEMA 26.18
La cicloteonamida B, un producto natural aislado de las esponjas marinas Theo-

nella, es un potente inhibidor de la trombina, el agente coagulante de la sangre
(Problema 6.41). Una síntesis de la cicloteonamida B requiere la síntesis de una
tirosina viníloga, convenientemente protegida. (La estructura de la ciloteonami-
da B contiene una tirosina viníloga.) La síntesis se indica a continuación. Propon-
ga fórmulas estructurales para los reactivos y productos indicados mediante
letras.
OCH2Ph
CH3
HNOCH3 LiAlH4 C
A B
DCC tetrahidrofurano
BocNH COH diclorometano
O
F F
OCH2Ph
F OH
LiOH F F F F
D
H2O DCC
metanol diclorometano O F
BocNH
O
F F
26.5 QUIMOTRIPSINA. FUNCIONAMIENTO DE UN ENZIMA
La quimotripsina, uno de los enzimas digestivos segregados por el páncreas, per-

tenece a la familia de los enzimas que rompen las proteínas en péptidos más pe-
queños. El grupo, que incluye la tripsina, se llama el de las serina-proteasas (de las
proteasas de serina), ya que la cadena lateral de la serina juega un papel muy im-
portante en su actividad catalítica. La quimotripsina hidroliza el enlace peptídico
del grupo carboxilo de los aminoácidos que poseen cadenas laterales hidrófobas
grandes, tales como la fenilalanina, el triptófano y la tirosina (p. 1202).
En el organismo, la quimotripsina se forma cuando dos dipéptidos, los aminoá-
cidos en las posiciones 14 y 15 y en las posiciones 147 y 148, se eliminan de la molé-
cula precursora, el quimotripsinógeno, que posee 245 aminoácidos. La
quimotripsina tiene tres cadenas polipéptidicas unidas entre sí por dos puentes di-
sulfuro. Existen además otros tres puentes disulfuro en la molécula que estabilizan
1231
1232
PROTEÍNAS

mática de la molécula de quimotrip- centro o
sina donde se indica la posición de la zona de unión
histidina, del ácido aspártico y de la
serina en el centro activo. La cavidad centro activo
hidrófoba que se une a una parte del
puente disulfuro
péptido durante la rotura está debajo y
a la derecha de la serina de la posi-
ción 195. (Adaptado de "A Family of
Protein-Cutting Proteins", de Robert
M. Stroud. Copyright © 1974 de
Scientific American, Inc. Todos los
derechos reservados.)
la conformación. El enzima presenta dos regiones importantes. El plegamiento de

la molécula coloca a la histidina de la posición 57, al ácido aspártico de la posición
102 y a la serina de la posición 195 muy cerca en el espacio, en lo que se conoce
como el centro activo del enzima. Muy próxima a esta posición se encuentra una
región revestida con grupos hidrófobos donde se coloca la porción adecuada de la
cadena peptídica cuando se hidroliza. Esta región se denomina la zona de unión.
La quimotripsina se representa en la Figura 26.11 con todos los aminoácidos repre-
sentados únicamente por su átomo de carbono 2, excepto aquellos implicados en
el centro activo y en los puentes disulfuro.
La actuación de la quimotripsina se ha determinado mediante diferentes expe-
rimentos con distintos tipos de compuestos que son hidrolizados por el enzima. Al-
gunos reactivos son capaces de desactivar el enzima y cuando esto ocurre la
degradación de la molécula permite determinar los aminoácidos afectados. Tam-
bién se han empleado métodos espectroscópicos para seguir el curso de las reac-
ciones de protonación y desprotonación. De hecho, el mecanismo de la hidrólisis
de un enlace peptídico por el enzima es fácilmente asimilable a diferentes reaccio-
nes descritas anteriormente en este libro. El único aspecto nuevo son los reactivos
específicos que actúan como ácido, base y nucleófilo.
El grupo hidroxilo del residuo de serina (es decir, de la parte de la cadena
peptídica correspondiente a dicha serina), que es el nucleófilo, ataca al grupo
carbonilo del enlace peptídico para formar el intermedio tetraédrico (p. 622). La
serina es capaz de atacar este carbonilo ya que su nucleofilia ha aumentado consi-
Acilación del centro activo de la quimotripsina
His-57
CH2
H R'
..
N
..
N
O
..
..
N
..
H .. .. sustrato,
C O C O un péptido o
..
– H ..
..
Asp-102 CH2 O una proteína

CH2
..
..
Ser-195 cavidad hidrófoba

punto de unión
CH2
.. R'
H
N H ..
O N
..
..
N
..
.. .. – intermedio
O C O
..
..
C .. tetraédrico
O H
..
CH2 .. CH2
R
CH2 H ..
N R'
N residuo de
..
H serina, acilado
..
O O
..
..
N
..
..
..
O C
..
C H
..
–
CH2 O CH2
..
..
derablemente al haber transferido el protón del grupo hidroxilo al residuo de histi-

dina. A su vez, la histidina es capaz de aceptar este protón porque el residuo de
ácido aspártico, convenientemente colocado, ha capturado un protón de la histi-
dina. Después de la transferencia del protón de la histidina al átomo de nitrógeno
de la amida, el intermedio tetraédrico se rompe, ya que el grupo saliente es
entonces una amina. Al mismo tiempo la histidina recupera su protón del ácido
aspártico. En esta etapa el enzima está acilado en el residuo de serina, es decir, se
ha producido una transferencia de un grupo acilo del péptido al enzima. La serina
1233
1234 se regenera mediante una secuencia de etapas similares en las que el agua actúa
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y como nucleófilo:
PROTEÍNAS
Regeneración del centro activo de la quimotripsina
CH2 H H
O
..
..
N
..
..
O
..
..
N
..
.. O
..
C O C
..
H
..
O –
CH2 CH2
..
..
R
CH2
..
N H ..
O H
..
O
..
..
N
..
.. ..
O C O –
..
..
C ..
O H
..
CH2 .. CH2
R
CH2 H
O R
..
..
N C
..
O
..
..
N H O
..
..
..
..
O
..
C H
–
.. ..
CH2 O CH2
..
En estas etapas se produce la hidrólisis del grupo éster que se ha formado sobre el
grupo hidroxilo de la serina y los fragmentos peptídicos se alejan del centro activo
que, de esta manera, queda de nuevo libre para romper otro enlace peptídico. Es
decir, un proceso que en el laboratorio requiere ácido o base fuerte en solución
acuosa y algunas horas de calentamiento a 100 °C (p. 617) se consigue en el orga-
nismo a pH 6-7, a 37 °C y en un fracción de segundo.
La actividad de los enzimas es una poderosa demostración del efecto que pue- 1235
de tener la disminución de la energía del estado de transición en la velocidad glo- RESUMEN
bal de una reacción. La forma de una molécula enzimática crea un grado de
coordinación máximo entre las diferentes etapas necesarias para la rotura del en-
lace peptídico, lo que permite que el estado de transición de la reacción se alcance
con una mínima energía de activación.
La quimotripsina únicamente es uno más de los miles de enzimas que catalizan
los procesos químicos que sustentan la vida. Sólo se conocen suficientemente bien,
como para comprender su función, la estructura de unos pocos de esos enzimas.
Las proteínas que tienen funciones similares en los diferentes organismos presen-
tan también estructuras significativamente similares, y a veces incluso idénticas.
Casi parece que la naturaleza ha descubierto ciertas soluciones a los problemas
químicos y se sirve de ellas una y otra vez, con algunas pequeñas modificaciones
para acomodarse a las características de cada especie.
RESUMEN
Las proteínas son compuestos de elevado peso molecular formados por largas ca-
denas de aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces peptídicos (enlaces ami-
da). Únicamente cerca de veinte aminoácidos diferentes dan lugar a todas estas
cadenas polipeptídicas. El orden de los aminoácidos en una cadena peptídica de-
termina la estructura primaria de la proteína. La conformación del péptido induce
la estructura secundaria; las estructuras secundarias predominantes son las hélices
α y las hojas plegadas. El plegamiento de la cadena peptídica crea la estructura ter-
ciaria. La asociación de polipéptidos entre sí o con moléculas más sencillas (tales
como el hemo en la hemoglobina) origina la estructura cuaternaria.
Las interacciones iónicas, los enlaces de hidrógeno y los puentes disulfuro son
importantes para mantener cercanas diferentes porciones de una proteína y para
darle su forma global. Esta forma es esencial para las funciones biológicas que des-
empeña. Cuando desaparece, la proteína se desnaturaliza y no es activa biológica-
mente.
Los aminoácidos, que contienen grupos funcionales ácidos y básicos, pueden
existir en forma de zwitteriones. La carga de un aminoácidos depende del número
de grupos ácidos y básicos que contiene y del pH del medio. El punto isoeléctrico
es el pH en el que un aminoácido no tiene carga neta.
La estructura de una proteína se determina por reacciones de degradación. La
hidrólisis de un proteína da péptidos o aminoácidos individuales, que se identifi-
can por métodos cromatográficos. El aminoácido N-terminal de un péptido puede
caracterizarse selectivamente mediante la reacción con el 1-fluoro-2,4-dinitroben-
ceno (el reactivo de Sanger) antes de la hidrólisis. El isotiocianato de fenilo (el
reactivo de Edman) es apropiado para cercenar o degradar un péptido de manera
sucesiva, empezando por el aminoácido N-terminal y eliminando aminoácidos de
uno en uno e identificándolos como sus feniltiohidantoínas. En cambio, el enzima
carboxipeptidasa degrada los péptidos en el extremo C-terminal de la cadena (Ta-
bla 26.1).
Para sintetizar péptidos en el laboratorio, primero hay que proteger el grupo
amino de un aminoácido y activar su grupo carboxilo (para que reaccione adecua-
damente con el grupo amino libre de un segundo aminoácido con el carboxilo pro-
tegido, etc.). Los grupos carbobenzoxi (Cbz) y terc-butiloxicarbonilo (Boc) son los
grupos protectores de aminas más comunes en la síntesis de péptidos. Ambos gru-
pos se eliminan fácilmente con ácidos fuertes en disolventes anhidros (Tabla 26.2).
Los grupos carboxilo se activan por reacción con diciclohexilcarbodiimida o por
transformación en ésteres del p-nitrofenol o de la N-hidroxisuccinimida (Tabla
26.3). La mayoría de las síntesis de péptidos se llevan a cabo en fase sólida.
Tabla 26.1 Reacciones de degradación de los péptidos
Reactivo o condiciones de la
Péptido reacción Producto(s)
R' H O O O
N HCl, H2O, ∆ R'CHCOH RCHCOH
N
O + +
H R NH3 NH3
R' H O R' O O
N O2N F, Na2CO3 O2N NHCHCOH RCHCOH
H2N
O +
R NH3
NO2 NO2
después HCl, H2O, ∆
R' H O O
N O H2N
H2N N C S N
O R'
R S R
después HCl, nitrometano, ∆ H N
H
R' H O R'
O
N C carboxipeptidasa OH
N OH N H2N C
O R O OH
H H
R
O O
O O
S H HSCH2CH2OH HS H
S N SH N
N N
H H
O O
O
SCH2COH
después ICH2COH
N
H
Tabla 26.2 Protección del grupo amino en la síntesis de proteínas

Grupo Reactivo(s) para
funcional Reactivo Grupo protector eliminarlo Productos
O O O
+
RNH2 CH2OCCl CH2OCNHR HBr, CH3COH RNH3Br –, CH2Br, CO2
Cbz
H2, Pd/C RNH2, CH3, CO2
CH3 O CH3 O CH3

HCl, éter o +
CH3 C OCN3 CH3 C OCNHR O RNH3, CH3C CH2, CO2
CH3 CH3 CF3COH, CH2Cl2
Boc
1236
Tabla 26.3 Activación del grupo carboxilo en la síntesis de proteínas 1237
Grupo funcional Reactivo Grupo activado
H
O N
RCOH N C N N C
DCC O
O C
R
SOCl2, luego
O
HO NO2 RCO NO2
O O
O
HO N , DCC RCO N
O O
26.19 Escriba las estructuras de los siguientes compuestos:
(a) glicilalanil-lisina (b) alaninato de etilo

(c) N-benciloxicarbonilmetionina (d) N-terc-butoxicarbonilvalina
(e) N-2,4-dinitrofenil-leucina (f) tirosinato de p-nitrofenilo
26.20 Nombre los siguientes compuestos:
O
COH
(a) NO2
C
CH2 H
NH NO2
SH
O CH2 H O O
+
H3N C C NH C COH
C NH C C O –
(b) (c) C
H H O
H O CH2 H
H NH C
N
N
H
O O
CO NO2 COH
(d) (e) CH3 C
C CH3
CH3 H CH3CHCH2 H
NH2 NHCOCCH3
O CH3
1238 O
PROTEÍNAS COCH3
(f) C
HSCH2 H
NH2
26.21 Escriba las reacciones que tendrán lugar al tratar la valina con cada uno de los si-
guientes reactivos.
O
(a) CCl, NaOH (b) CH3OH, HCl (c) NaNO2, HCl, H2O, 0 °C
(d) O2N F (e) N C S (f) producto de (e), ácido, ∆
NO2
CH3 O
(g) CH3CO CN3 (h) producto de (g) + N C N
CH3
O
COCH3 O
(i) producto de (h) + C (j) CH
CH3 H
NH2
26.22 Complete las siguientes reacciones.
O
HO CO – Br2
(a)
C H2O
CH2 H
+ NH
3
O
CO –
NaNO2, HCl
(b) + C
H3NCH2CH2CH2CH2 H H2O
NH2 0 °C
O O O
–
O O
CO CO – CCl
CH3COCCH3 CH3
(c) C (d) C
CH3 H CH3CHCH2 H
+ NH3 + NH3
O
CO –
O CH3CH2OH (exceso)
(e) C
HOCCH2 H HCl
+ NH3
CH3
NO2
O H CHCH3
+ O2N F
H3N C C O–
(f) C NH C
H O
H
O O 1239
HO
H2O, HCl CH3COCCH3
(g) producto de (f) (h) –
∆ CO ácido acético
N+
O
H H
O
H CH2OCCl
N (1,1 equiv.)
CH2OH
(i)
K2CO3
acetonitrilo
– 20 °C
O H CH2CH2SCH3 N C S
+
(a) H3N C C O–
C NH C
CH2 O
H
O
COH
HCl CH3 H2
(b) producto de (a) (c) C
nitrometano CH3CHCH2 H Pd/C
∆ NHCOCH2 metanol
HCl
O
O
HO COH HCl
(d)
C dioxano
CH2 H CH3
NHCOCCH3
O CH3
O HO N
COH
O
(e) C
CH3 H CH3 DCC
NHCOCCH3
O CH3
O
O O O
COCH2Ph
N CH3SCH3, ClC CCl (CH3CH2)3N
(f) CH2OH
O
CH3CO
TsCl
(g) COCH2CH3
N piridina
O
H
1240
CH3 O –
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y N+
PROTEÍNAS O
O OsO4,
PhCH2OC Ph CH3 O
OCCH3
N (agente oxidante)
(h) OSi CCH3
alcohol terc-butílico
Ph CH3 H2O
acetona
O
CH3CCH3, (CH3)2C(OCH3)2
(i) Producto de (h)
RSO3H
26.24 Para cada uno de los siguientes péptidos, dibuje la estructura completa e indique el
estado iónico que posee cada compuesto a pH 1, 6 y 11.
(a) Phe-Val-Asp (b) Lys-Ala-Gly (c) Leu-Tyr-Gly-NH2 (d) Met-Gln-Ala
26.25 En 1975 se descubrió que existían péptidos pequeños en el cerebro, las denomina-
das encefalinas, que tienen propiedades analgésicas. Desde entonces los químicos han sin-
tetizado moléculas que son análogos estructurales de esos compuestos. Uno de estos
péptidos sintéticos, que es unas 1500 veces más activo como analgésico que una encefalina
natural, tiene la siguiente estructura:
Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Pro-NH2
Escriba la estructura completa de este péptido, indicando la estereoquímica correcta de

cada estereocentro de la molécula.
26.26 El siguiente dipéptido vinílogo se sintetizó a partir de la Boc-Phe. ¿Cómo se puede

llevar a cabo esta síntesis? Puede ser de utilidad repasar el Problema 25.18.
H O
N
BocN OCH3
H O
26.27 La vasopresina de lisina, una hormona natural, posee la misma estructura que la va-
sopresina de arginina (Problema 26.14, p. 1216) con la salvedad de que la lisina ha sustituido
a la arginina. Este compuesto se sintetiza tal como se indica a continuación. Escriba la es-
tructuras de A-I.
O CH2 OH
H
Ts NH C C OH (CH3CH2)3N
C NH C
CH2 H O
CH2 S
CH3 O
CH3CHCH2OCCl Phe-Gln-Asn
A B C
un pentapéptido protegido
O
H (CH2)4NHTs
COH O H O
N DCC
C + C C NH C
H
CH2SCH2 H NH C C OCH2CH3
NHCOCH2
O H H
O
NH3 HBr
D E F
etanol ácido acético
un tetrapéptido protegido, un tetrapéptido protegido,
como éster de la glicina como amida de la glicina
DCC Na oxidación al aire

F + C G H I
NH3(líq)
una vasopresina vasopresina de lisina
protegida
26.28 La leucina sintética, racémica, se resuelve utilizando un enzima, una acilasa aislada
de los riñones del cerdo. Este enzima cataliza únicamente la hidrólisis de las amidas de los
L-aminoácidos. Las reacciones que se llevan a cabo son las siguientes:
O
(CH3C)2O
D,L-leucina N-acetil-D,L-leucina mezcla
acilasa renal de cerdo
H2O, sol. a pH 7
El pKa del ácido acético es 4,8 y el pI de la leucina es 6,9. Por otra parte, la leucina y la N-
acetil-leucina son sólidos cristalinos cuando no tienen carga neta.
(a) Escriba todas las reacciones descritas, indicando la estereoquímica correcta de todas las
especies presentes en cada etapa. ¿Cuáles son los componentes de la mezcla formada al
final de la hidrólisis enzimática?
(b) ¿Cómo se separarían los componentes de la mezcla resultante del tratamiento enzimá-
tico? Escriba las reacciones que se tendrían que llevar a cabo para recuperar los com-
puestos individuales. (Sugerencia: ¿qué especies iónicas están presentes en la solución
cuando la reacción ha finalizado?)
(c) Indique las reacciones necesarias para recuperar la D-leucina pura.
26.29 Los enzimas se emplean cada vez más en síntesis estereoselectivas. Por ejemplo, la
lipasa PS-30, a pH 7 en un tampón fosfato, hidroliza selectivamente el enantiómero S del
3-fenil-3-hidroxipropanoato de etilo. Los enantiómeros del 3-fenil-3-hidroxipropanoato de
etilo son intermedios sintéticos de algunos antidepresivos importantes, como el Prozac.
F3C OCHCH2CH2NHCH3
Prozac
El 3-fenil-3-hidroxipropanoato de etilo racémico se puede sintetizar a partir de acetato de

etilo y benzaldehído o a través del producto de la acilación del acetato de etilo con cloruro
de benzoílo.
(a) Indique cómo se llevarían a cabo estas síntesis.
(b) Muestre cómo se utilizaría el enzima para obtener los ácidos (S) y (R)-3-fenil-3-hidroxi-
propanoato enantioméricamente puros.
26.30 En el cuerpo humano, los aminoácidos se incorporan a la cadena peptídica después

de la activación de su grupo carboxilo por formación de un enlace acilfosfato. Esta reacción
tiene lugar con ATP dando un grupo acilfosfato en el carbono 5 de la unidad de ribosa y un
anión pirofosfato. Dibuje el mecanismo de la reacción de activación para un aminoácido
cualquiera.
1241
1242 26.31 El octapéptido xenopsina, aislado de la rana Xenopus laevis, posee un notable efec-
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y to contráctil sobre los músculos. El aminoácido N-terminal de la xenopsina es el ácido glu-
PROTEÍNAS támico, que existe en los péptidos naturales en forma de ácido piroglutámico, que contiene
una amida cíclica (p. 1213). La carboxipeptidasa elimina en primer lugar leucina. El trata-
miento con tripsina da Glu-Gly-Lys-Arg y Glu-Lys-Arg-Pro-Trp. La quimotripsina

origina el mismo hexapéptido que se obtiene con la tripsina y el dipéptido Ile-Leu. ¿Cuál es
la estructura de la xenopsina?
26.32 Un extracto de muérdago europeo, Viscum album, contiene una serie de péptidos
activos farmacológicamente conocidos como viscotoxinas. La secuencia de aminoácidos de
uno de ellos, la viscotoxina A2, se determinó por digestión del péptido con tripsina y con
quimotripsina (después de “cortar” los enlaces S-S). La estructura de los fragmentos obte-
nidos de las dos hidrólisis enzimáticas se indica a continuación:
Péptidos obtenidos en la digestión con tripsina: Asn-Ile-Tyr-Asn-Thr-Cys-Arg,
Lys-Ser-Cys-Cys-Pro-Asn-Thr-Thr-Gly-Arg,
Ile-Ile-Ser-Ala-Ser-Thr-Cys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Asp-Lys,
Phe-Gly-Gly-Gly-Ser-Arg,
Ser-Cys-Cys-Pro-Asn-Thr-Thr-Gly-Arg.
Péptidos obtenidos en la digestión con quimotripsina: Asn-Thr-Cys-Arg-Phe,
Gly-Gly-Gly-Ser-Arg-Glu-Val-Cys-Ala-Ser-Leu,
Lys-Ser-Cys-Cys-Pro-Asn-Thr-Thr-Gly-Arg-Asn-Ile-Tyr,
Ser-Gly-Cys-Lys-Ile-Ile-Ser-Ala-Ser-Thr-Cys-Pro-Ser-Tyr-Pro-Asp-Lys.
La viscotoxina A2 tiene 46 aminoácidos, un peso molecular de 4833 y tanto el aminoácido
N-terminal como el C-terminal son lisinas. ¿Cuál es el orden de los aminoácidos en la vis-
cotoxina A2?
26.33 La fructosa 1,6-difosfato se convierte en el D-gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxia-

cetona-fosfato (el éster del ácido fosfórico y la 1,3-dihidroxipropanona) con un enzima lla-
mado aldolasa. La reacción enzimática tiene lugar a través de la formación de una base de
Schiff (una imina, p. 553) entre el grupo carbonilo de la fructosa y el grupo amino en de
la lisina.
(a) Escriba el mecanismo de la formación de la base de Schiff en el centro activo del enzima,
utilizando HB+ y B: para representar cualquier ácido o base que sean necesarios.
(b) Sugiera un mecanismo para la conversión del complejo enzima-sustrato en el D-glice-
raldehído-3-fosfato y la base de Schiff de la dihidroxiacetona-fosfato.
(c) Cuando la función imina en el complejo enzima-sustrato se reduce con borohidruro de
sodio y a continuación el enzima se hidroliza, se aísla un derivado de la lisina y la dihi-
droxiacetona. Proponga una estructura para este compuesto.
26.34 El péptido P está ampliamente distribuido en el cuerpo humano, especialmente en

el sistema nervioso, y se cree que está relacionado con la respuesta del cuerpo al dolor.
Cuando se determinó su estructura se obtuvieron los siguientes resultados:
1. La hidrólisis ácida, enérgica, del péptido P da Arg, Glu (2), Gly, Leu, Lys, Met, Phe (2)
y Pro (2). La hidrólisis enzimática origina Arg, Gln (2), Gly, Leu, Lys, Met, Phe (2) y
Pro (2). El péptido P tiene once aminoácidos en total.
2. Cuando el péptido P se trata con isotiocianato de fenilo se obtienen las feniltiohidantoí-
nas derivadas de la arginina, la prolina, la lisina y la prolina, en ese orden.
3. La incubación del péptido P con quimotripsina produce dos péptidos A y B.
4. El péptido A contiene Arg, Gln (2), Lys, Phe y Pro (2). La degradación de este péptido
con el reactivo de Edman da las mismas feniltiohidantoínas derivadas del péptido P ori-
ginal. La carboxipeptidadasa libera primero Phe y después Gln.
5. El péptido B reacciona con el isotiocianato de fenilo dando la fenilhidantoínas deriva-
das de la fenilalanina, la glicina y la leucina, en ese orden.
6. El péptido P es muy básico con un punto isoeléctrico por encima de 8,9. Cuando el pép-
tido se incuba con carboxipeptidasa no se libera ningún aminoácido.
7. Si el péptido P se incuba con HCl 0,03 M a 110 °C durante 8-12 horas (un procedimiento
desarrollado para hidrolizar los enlaces amida y dejar intactos los enlaces peptídicos) se
obtiene el péptido C, que reacciona con carboxipeptidasa apareciendo Gly, Met, Leu y
Phe en solución. El orden en que estos aminoácidos se liberan no se determinó exacta- 1243
mente. PROBLEMAS ADICIONALES
(a) ¿Cuál es el aminoácido N-terminal del péptido P?

(b) ¿Cuál es el aminoácido C-terminal del péptido P?
(c) ¿Cuál es la secuencia de aminoácidos del péptido A?
(d) ¿Cuál es la secuencia de aminoácidos del péptido B?
(e) ¿Cuál es la estructura completa del péptido B?
(f) ¿Cuál es la secuencia de aminoácidos del péptido C?
(g) ¿Cuál es la estructura del péptido P?
26.35 Se ha llevado a cabo la síntesis en fase sólida del péptido P (problema 26.34).
(a) Los residuos de glutamina se protegieron en el grupo amino en α en forma de terc-bu-

toxicarbonilo y el ácido carboxílico se activó formando el éster p-nitrofenílico. Escriba
las ecuaciones de la conversión de la glutamina en el Boc-Gln-O-p-nitrofenilo, con la
estructura completa del aminoácido activado y protegido.
(b) La lisina se protegió en el grupo amino en α en forma de grupo terc-butoxicarbonilo y
el grupo amino en en forma de benciloxicarbonilo. Dé la estructura completa de la li-
sina tal y como se utiliza en la síntesis del péptido.
(c) Los enlaces peptídicos que no implican la glutamina se construyeron activando el gru-
po carboxilo del aminoácido con diciclohexilcarbodiimida. Indique el mecanismo de la
reacción de Boc-Phe (escribiendo su estructura completa) con diciclohexilcarbodiimida
y la adición del fragmento N-terminal de cualquier péptido sobre el aminoácido activa-
do, para formar un nuevo enlace peptídico.
(d) En la síntesis, los grupos Boc se elimina por adición de HCl 4 M disuelto en dioxano.
Escribir la ecuación de la eliminación de los grupos protectores del fragmento peptídico
sintetizado en la parte (c).
(e) Es conocido que los ésteres de la metionina no se podían obtener con buen rendimiento
si el soporte polimérico contenía grupos de tipo cloruro de bencilo ya que la cadena la-
teral de la metionina reacciona con el cloruro de bencilo. ¿Cuál es la reacción que tiene
lugar entre la cadena lateral de la Boc-Met y el cloruro de bencilo?
25.36 El aminoácido prolina se sintetiza en el organismo a partir del ácido glutámico, me-
diante la secuencia sintética que sigue. Indique el mecanismo de cada una de estas transfor-
maciones. ATP significa adenosina-trifosfato.
O O
–
CO CO –
O O O
C + ATP C + ADP
– OCCH CH
2 2
H glutamato- – O POCCH2CH2 H
+ NH3 quinasa –
+ NH3
O
NADH,
glutamato-
desoxigenasa
O O
O
COH COH
CO –
C H C H O
NADPH, H3O+ C
H2O + NADP+ + CH2 N H CH2 N + H2O HCCH2CH2 H + NAD + + PO43–
+ NH3
CH2 CH2 CH2 C
prolina H
H H O H O
C C
NH2 NH2
.. +
N N
R R
NADH, NADPH NAD+, NADP+
1244 26.37 A menudo, el aminoácido prolina se utiliza como un material de partida quiral en
AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y la síntesis de productos naturales. En los piensos enmohecidos se encuentra la eslaframina,
PROTEÍNAS un compuesto que hace salivar excesivamente al ganado. En una síntesis de la eslaframina
se utilizaron las siguientes reacciones. Dibuje las fórmulas estructurales de A, B, C y D.
O H [(CH3)2CHCH2]2AlH
(a) CH3OC (1 equivalente)
A
N tolueno
Boc – 78 °C
O
CH3CH2CH2CH2Li
(b) O N B
– 78 °C
+
–
CH2PPh3 I
H
H
D N
(c) A + B C
N 270 °C
O Boc vacío
O
H
+ + 2 CO2
N
H2N
26.38 El taxol es un producto natural (problema 17.44) que posee en una cadena lateral
un aminoácido inusual, la N-benzoil-3-fenilisoserina. Esta cadena lateral es importante
para la actividad biológica del taxol. Este aminoácido se ha sintetizado estereoselectiva-
mente y es posible unirlo al taxol sintético o a análogos del taxol. Las etapas de esta síntesis
se indican a continuación. Proponga los reactivos que se utilizaron o se podrían utilizar.
O
C
O NH2 O NH2 O Ph NH O
H H A CNH2 B COH C COH
COCH2CH3 Ph Ph Ph
Ph
O OH OH OH
N-benzoil-3-fenilisoserina
26.39 La hormona humana del crecimiento, que se aísla de la hipófisis, tiene 188 aminoá-
cidos y se ha sintetizado en fase sólida con un procedimiento similar al desarrollado por Me-
rrifield (p. 1223). Los primeros cinco aminoácidos de la cadena, empezando por el C-
terminal, son la fenilalanina, la glicina, la cisteína, la serina y la glicina, en ese orden. Pro-
ponga una síntesis en fase sólida de esta porción de la cadena. Suponga que los aminoácidos
cisteína y serina se pueden obtener con el grupo tiol y el grupo hidroxilo de sus cadenas la-
terales protegidos como éteres bencílicos. Los grupos bencilo pueden eliminarse por redu-
ción con sodio en amoníaco.
26.40 El ácido β-carboxiaspártico, un nuevo aminoácido, se descubrió en 1981, cuando al-

gunos investigadores se dieron cuenta de que la hidrólisis ácida de las proteínas asociadas
con los ribosomas de la bacteria Escherichia coli daban más ácido aspártico que la hidrólisis
catalizada por base. El aminoácido presenta la siguiente estructura:
O 1245
– PROBLEMAS ADICIONALES
CO
O
C
HOCCH H
+ NH3
COH
O
ácido β-carboxiaspártico
(a) ¿Por qué existe esa diferencia entre los productos obtenidos mediante hidrólisis catali-
zada por ácido y los obtenidos mediante hidrólisis catalizada por base de las proteínas
que contienen estos aminoácidos?
(b) Se sintetizó el nuevo aminoácido para comparar sus propiedades espectrales con las de
los productos de la hidrólisis de las proteínas ribosómicas. Las reacciones se esquemati-
zan a coninuación. Proponga las estructuras de los compuestos representados por letras.
O
O CH2OH
CH3ONa ClCH2COCH3
CH2(COCH3)2 A B C
metanol metanol KOH
∆
Br2 (CH3CH2)3N HN3 H2

C D E F G
tetracloruro dietil tetrahidrofurano Pd/C
de carbono, éter ácido acético
oscuridad metanol
0 °C
O O
HCl
G + N2 HOCCHCHCOH
H2O
+ –
HOC NH3 Cl
O
racémico
HN3 = ácido hidrazoico (azida de hidrógeno)
(c) El procedimiento experimental especifica que es muy importante excluir completamen-

te la luz en la reacción de compuesto C con el bromo en tetracloruro de carbono. ¿Qué
reacción lateral se produciría si la mezcla de reacción se expusiera a la luz? (Sugerencia:
puede ser de utilidad un repaso de la Sección 20.3.)
(d) ¿Por qué la reacción del compuesto E con ácido hidrazoico da el compuesto F con la
orientación observada?
26.41 El aminoácido prolina se ha utilizado como compuesto de partida en la síntesis de

un gran número de aminas quirales. Una de estas síntesis es la que sigue. Escriba las
fórmulas estructurales de los compuestos A-F.
O
O
H CH2OCCl
(CH3CH2)3N ClCOCH2CH3
COH A B C
N NaHCO3
O tolueno
H
prolina
NH2
H2 LiAlH4 H2O
C D E F
Pd/C tetrahidrofurano
26.42 La 4-hidroxi-L-prolina, la (2S,4R)-2-carboxi-4-hidroxipirrolidina, se puede conver-

tir en la (2R,4S)-2-carboxi-4-hidroxi-2-metilpirrolidina, según se describe en un trabajo so-
bre la síntesis de nuevos agentes antibacterianos, mediante la secuencia de reacciones que
se indican a continuación.
1246 (a) Proponga los reactivos.
PROTEÍNAS O O
HO CH3CO CH3CO
O O O
A B
N COH N COH N COH
H H C
CH2O O
TsO HO
O O
COCH2 D COCH2
N N
C C
CH2O O CH2O O
O
O
CH3CO
CH3CO
O
F O
N COCH2
N COH
C
CH2O O H
O
(CH3)3CCH
ácido trifluoroacético
O O
HO CH3CH2 CO CH3CO
6 M HCl CH3 G
CH3
COH H2O O O
N N N
∆
H O O O
(CH3)3C (CH3)3C
(b) En el carbono α de la prolina tiene lugar una inversión de la configuración en la tercera

etapa de la secuencia (C). Proponga un mecanismo para esta reacción.
26.43 A menudo, la utilidad farmacológica de un medicamento depende de su supervi-

vencia en los procesos metabólicos del organismo. Por este motivo, los químicos buscan
continuamente la manera de incrementar la vida media, en condiciones fisiológicas, de los
compuestos que son activos biológicamente. Uno de estos proyectos de investigación se lle-
vó a cabo para alargar la vida media de los fármacos que se recetan contra la hipertensión
arterial. El alcohol obtenido de la reducción de la prolina se protegió en el nitrógeno me-
diante un grupo Boc y se convirtió en el correspondiente tosilato. El tosilato se empleó para
alquilar el agente antihipertensivo indicado en la página siguiente, utilizando hidruro de so-
dio en N,N-dimetilformamida para crear el anión sobre el nitrógeno que actúa como
nucleófilo. La acetilación en el oxígeno y la desprotección del átomo de nitrógeno derivado
de la prolina condujo al compuesto deseado.
OCH3 1247
Cl
OH
N O
H
agente antihipertensivo
que se modifica
Partiendo de la prolina, indique cómo se llevarían a cabo las reacciones descritas anterior-
mente. ¿Cuál es la estructura del medicamento obtenido?
26.44 La distamicina A, un compuesto aislado de la fermentación del microorganismo

Streptomyces distallicus, posee actividad antivírica y antitumoral. El compuesto tiene la es-
tructura siguiente:
O
HCNH
NH
N C NH +
–
CH3 O C NH2 Cl
N
O CNHCH2CH2CNH2
CH3 N
O
CH3
distamicina A
En su síntesis, que se esquematiza a continuación, se aprovechan algunos métodos desarro-
llados en la síntesis de péptidos. Proponga las fórmulas estructurales de los compuestos e
intermedios representados por letras.
O2N
H2O, NaOH H3O+ Na2CO3 H2
OCH2CH3 A B C
etanol H2O Pd/C
N C ∆ H2O
CH3 O
CH3 O
CH3C O CF O
CH2Br
CH3 H3 O+ Cs2CO3 CF3COH
C D E F G H
dietil hasta etanol dimetilformamida diclorometano
éter pH 3-4 H2O
O
HCNH
O N COH
compuesto E CF3COH CH3 O H2
H I J K
una carbodiimida diclorometano una carbodiimida Pd/C
dimetilformamida dimetilformamida dimetilformamida
O
NH2+
N OH + –
H3NCH2CH2CNH2 2 Br
O NaHCO3 HCl
L M distamicina A
DCC dioxano
dimetilformamida H2O
pH 4
27 QUÍMICA MACROMOLECULAR
27.1 Introducción a las macromoléculas 1250

A Macromoléculas de importancia biológica 1250
B Macromoléculas de importancia industrial 1252
C Propiedades especiales de las macromoléculas 1254
D Tipos de reacciones de polimerización 1257
27.2 Mecanismos de polimerización por crecimiento de la cadena 1259
A Reacciones radicalarias 1259
B Reacciones aniónicas 1264
C Reacciones catiónicas 1268
27.3 Reacciones de polimerización con la estereoquímica controlada 1271
A Regularidad estereoquímica en las estructuras poliméricas 1271
B Catálisis heterogénea. Catalizador de Ziegler-Natta 1272
27.4 Polimerización de crecimiento por etapas 1275
A Poliamidas y poliésteres 1275
B Poliuretanos 1278
C Polímeros producidos por reacciones de condensación del formaldehído 1279
D Resinas epoxi 1283
27.5 Una macromolécula natural, el caucho 1285
A Estructura del caucho y de la gutapercha 1285
B Cauchos sintéticos 1287
RESUMEN 1290
1
QUÍMICA MACROMOLECULAR
Los polímeros son grandes moléculas originadas en reacciones repetitivas de pe-

queñas unidades moleculares más simples. Los polímeros tienen una gran impor-
tancia en la sociedad industrial moderna y se usan para hacer prácticamente
cualquier cosa, desde utensilios domésticos hasta prótesis del cuerpo humano. La
pequeña unidad que reacciona muchas veces dando un polímero se llama monó-
mero (p. 318). El proceso por el que un monómero se convierte en polímero se de-
nomina polimerización. El crecimiento de un polímero puede tener lugar
mediante adiciones constantes, unidad a unidad, de moléculas de monómero en un
proceso de crecimiento de la cadena. De forma alternativa, varias unidades de mo-
nómero pueden combinarse para producir fragmentos mayores que reaccionan a
su vez dando lugar al polímero. En este caso se dice que el proceso es de crecimien-
to por etapas. En algunos polímeros todas las unidades de monómero son idénti-
cas. Los polímeros que tienen más de un tipo de unidad repetitiva se llaman
copolímeros.
El tamaño y la estereoquímica de las moléculas de polímeros son factores im-
portantes en las propiedades del material. Este capítulo tratará de las formas en
que se pueden obtener polímeros y de cómo sus características moleculares deter-
minan sus propiedades.
27.1 INTRODUCCIÓN A LAS MACROMOLÉCULAS
A. Macromoléculas de importancia biológica
Las interacciones que tienen lugar entre diferentes partes de una molécula de gran
tamaño son importantes para determinar tanto la forma como la función biológica
de la molécula. La estereoselectividad y la especificidad química de las reacciones
que tienen lugar en el centro activo de un enzima, por ejemplo, están directamente
relacionadas con la forma precisa que la gran molécula de proteína presenta en su
estado natural (p. 1227).
Las proteínas son sólo uno de los tipos de moléculas de gran tamaño con fun-
ciones biológicas. Otro grupo lo constituyen los ácidos nucleicos, el ADN y el
ARN (p. 1084). Los materiales estructurales de las plantas, la celulosa (p. 1179) y
la lignina, también son moléculas gigantes. Los espacios entre las largas fibras de
celulosa están ocupados por ligninas (página siguiente), que son moléculas com-
plejas que contienen enlaces carbono-carbono y carbono-oxígeno entre unidades
adyacentes de fenilpropanos con sustituyentes hidroxilo y metoxilo (grupos hi-
droxi y metoxi) en los anillos aromáticos. Los átomos por los que están unidas las
unidades de fenilpropano no son siempre los mismos. La molécula no es lineal y
tiene muchos puntos de unión, con lo que forma una red tridimensional. La com-
binación de las largas fibras cristalinas de celulosa con la red de lignina penetrán-
dolas crea la estructura fuerte y rígida de las plantas leñosas.
El caucho es otro compuesto que debe sus útiles propiedades a su tamaño mo-
lecular. Cuando el caucho se descompone con el calor se forma isopreno (p. 762).
La estructura y la química del caucho se tratan en la Sección 27.5.
Las proteínas, la celulosa, la lignina, el caucho y los ácidos nucleicos son ejem-
plos de una clase de compuestos naturales de importancia biológica y, más recien-
temente, industrial. Todos estos compuestos tienen en común su gran tamaño
molecular. Por esta razón se conocen como macromoléculas, o moléculas gigantes.
Sus estructuras moleculares pueden desconectarse en unidades más pequeñas. Por
ejemplo, las proteínas están formadas por unidades de aminoácido, la celulosa por
unidades de glucosa y el caucho por unidades de isopreno. Las pequeñas unidades
que reaccionan entre sí hasta dar lugar a una macromolécula se llaman monómeros,
y la gran molécula compuesta de tales unidades se conoce como polímero. El iso-
1251
CH2
27.1 INTRODUCCIÓN A LAS
CH2 CH2 MACROMOLÉCULAS
CH2OH
H
O OCH3
O
CH2 OCH3
CH2
CH3O CH2
O
H
CH2OH
CH3O
O
un fragmento de lignina
preno es un monómero y el caucho es el polímero que consta de muchas unidades

de isopreno enlazadas entre sí.
En algunas macromoléculas todas las unidades monoméricas son idénticas. El
caucho contiene sólo unidades de isopreno. La celulosa está constituida exclusiva-
mente de unidades de glucosa. Pero en las proteínas o en los ácidos nucleicos las
unidades monoméricas que se repiten no son todas iguales. En el Capítulo 26 se vio
que son posibles muchas moléculas de proteína diferentes gracias a las variaciones
en el orden en que unos veinte aminoácidos aparecen en las cadenas peptídicas. El
ADN y el ARN también constan de nucleótidos con estructuras distintas, dispues-
tos en la cadena en distintos órdenes. Los polímeros en los que hay más de un tipo
de unidad repetitiva se llaman copolímeros. El caucho y la celulosa son polímeros
simples mientras que las proteínas y los ácidos nucleicos son copolímeros comple-
jos.
Los polímeros pueden clasificarse también de acuerdo con la estructura de la
molécula. Tanto el caucho como la celulosa, las proteínas y los ácidos nucleicos son
polímeros lineales. En cada uno de estos casos el esqueleto de la macromolécula es
una larga cadena de unidades de monómero unidas por enlaces covalentes. La
unión principal entre los monómeros de las proteínas es el enlace amida, también
llamado enlace peptídico; en la celulosa, es el enlace glicosídico. Las unidades de
isopreno del caucho están unidas por enlaces covalentes entre los átomos de carbo-
no. En un polímero lineal, una vez que se ha formado la cadena, hay otros tipos de
interacciones que contribuyen a la disposición tridimensional de la macromolécula.
Por ejemplo, los enlaces por puentes de hidrógeno en las proteínas y las interaccio-
nes de van der Waals entre las diferentes partes de la cadena hidrocarbonada en el
caucho.
Las ligninas son otro tipo de polímeros estructurales en los que hay enlaces co-
valentes adicionales entre las unidades de monómero. Los monómeros no sólo for-
man largas cadenas sino que también hay unidades de distintas cadenas que están
unidos covalentemente. Estos polímeros se llaman entrecruzados. Estas uniones
pueden mantener las cadenas muy próximas, como en el caso de la lignina, o rela-
tivamente alejadas como en algunos polímeros sintéticos. Estos enlaces entre ca-
1252 denas afectan a las propiedades del polímero y a sus usos potenciales. En las
QUÍMICA MACROMOLECULAR últimas secciones de este capítulo se examinarán las relaciones entre estructura y
propiedades y cómo la introducción de enlaces entrecruzados afecta a estas pro-
piedades y cambia, por tanto, el uso del polímero.
Los seres humanos han hecho uso de las sustancias macromoleculares natura-
les desde muy antiguo. La rigidez estructural de la madera, que deriva de las ca-
racterísticas de la celulosa y la lignina, la hace útil en la construcción. Muchas
macromoléculas con estructura fibrosa pueden hilarse y se utilizan en la industria
textil. Las fibras de celulosa del algodón y del lino y las fibras de proteína de la seda
y la lana se emplean en prendas de vestir y diversos usos domésticos. Los métodos
de transporte modernos no serían posibles sin el caucho. Los seres humanos tam-
bién descubrieron formas de modificar las macromoléculas naturales para hacerlas
más útiles. Por ejemplo, una modificación de la celulosa llevó a la invención del pa-
pel, lo que constituyó un importante avance tecnológico. Dado que en las molé-
culas naturales sólo son posibles un número limitado de modificaciones sin que se
destruyan sus estructuras esenciales, se empezó a pensar en la creación de nuevos
Guía de Estudio materiales poliméricos a partir de pequeñas moléculas reactivas. El resto de este
Esq. concept. 27.1 capítulo se dedica a este último punto.
B. Macromoléculas de importancia industrial
A mediados del siglo pasado, los químicos orgánicos consideraban que las sustan-
cias de alto peso molecular que a veces aparecían en sus experimentos eran sim-
plemente el resultado de reacciones fallidas. No fue hasta principios de este siglo
que los químicos empezaron a construir polímeros deliberadamente. Para este fin
se diseñaron reacciones que permitieron el control del peso molecular medio, y
por tanto de las propiedades, de las moléculas que se estaban formando. Hermann
Staudinger, en Alemania, fue pionero en este campo, al ser uno de los primeros en
darse cuenta de que el control de las condiciones de polimerización era esencial
para la síntesis de sustancias útiles. Por su trabajo en este campo de la química re-
cibió el Premio Nobel en 1953.
Al principio, los químicos intentaron imitar la Naturaleza. Por ejemplo, la pri-
mera fibra sintética realmente útil fue el nilón o nailon, una poliamida desarrollada
en los años 30 por el químico americano Wallace Carothers. La estructura del nilón
se asemeja a la de una proteína en el hecho de que tiene muchos enlaces amida,
pero es mucho más regular en sus unidades repetitivas. A continuación se mues-
tran diferentes tipos de nilones junto con las unidades estructurales de las que de-
rivan:
O O O O
C(CH2)4CNH(CH2)6NH n
H2N(CH2)6NH2 HOC(CH2)4COH
nilón 66, una poliamida derivada de la 1,6-hexanodiamina
y el ácido hexanodioico (ácido adípico)
O O O O
C(CH2)10CNH(CH2)6NH n
H2N(CH2)6NH2 HOC(CH2)10COH
nilón 612, una poliamida derivada de la 1,6-hexanodiamina
y el ácido dodecanodioico
O O
NH(CH2)5C n H2N(CH2)5COH
nilón 6, una poliamida del ácido 6-aminohexanoico
n = número de unidades que se repiten en la cadena de polímero;
para los nilones adecuados como fibras n varía de 50 a 120
El número que aparece en el nombre del nilón indica la estructura de la poliamida. 1253
El nilón 66 o nilón-6,6 se forma a partir de una amina y un ácido que contienen am- 27.1 INTRODUCCIÓN A LAS
MACROMOLÉCULAS
bos 6 átomos de carbono; el nilón 612 o nilón-6,12 contiene unidades de amina con
6 átomos de carbono y de ácido con 12 unidades. Los nilones con un peso molecular
adecuado (n entre 50 y 120) pueden ser hilados y usarse para hacer tejidos. En una
primera aplicación, el nilón sirvió para sustituir la seda en las medias de mujer. Des-
de entonces se ha empleado en una amplia variedad de tejidos, desde alfombras a
paracaídas pasando por ropas de todo tipo. La química de los procesos de polime-
rización en la que se obtienen nilones se discuten en las pp.1257-1258 y 1267.
Desde la Segunda Guerra Mundial, al constatarse que podían sintetizarse en el
laboratorio compuestos macromoleculares útiles y producirlos a gran escala en fá-
bricas, se ha dedicado un gran esfuerzo investigador en el desarrollo de nuevos po-
límeros. En química de polímeros trabajan más químicos orgánicos industriales
que en cualquier otro campo. Los objetos hechos de polímeros son tan habituales
en la vida diaria que el nombre de los polímeros, en especial los nombres registra-
dos, forman ya parte del lenguaje popular. También se toma cada vez más concien-
cia sobre problemas relacionados con la salud o el medio ambiente provocados por
los polímeros o los monómeros que los acompañan como impureza. A continua-
ción se muestran las fórmulas estructurales de algunos polímeros habituales junto
con los monómeros de los que proceden:
CH2CH2 CH2 CH2

n
polietileno etileno (eteno)
Cl
CH2CH CH2 CHCl
n
poli(cloruro de vinilo) cloruro de vinilo
PVC
CF2CF2 CF2 CF2

n
politetrafluoroetileno tetrafluoroetileno
Teflón
C N
CH2CH CH2 CHC N
n
un poliacrilonitrilo acrilonitrilo
Orlon, Acrilán
O O O O
OCH2CH2OC C n
HOCH2CH2OH HOC COH
poli(tereftalato de etileno) "etilenoglicol" ácido tereftálico

un poliéster
Dacrón, Terilano
O O
CNH NHCOCH2CH2O n
HOCH2CH2OH O C N N C O
un poliuretano "etilenoglicol" m-fenilenodiisocianato

un diisocianato
1254 Los polímeros pueden presentar una amplia variedad de grupos funcionales.
QUÍMICA MACROMOLECULAR Estas moléculas se obtienen por las mismas reacciones que se aplican a los com-
puestos de bajo peso molecular. Hay secciones posteriores de este capítulo que se
centrarán en cómo estas reacciones generan moléculas grandes que tienen las pro-
piedades físicas adecuadas para que tengan aplicaciones prácticas.
C. Propiedades especiales de las macromoléculas
Las publicaciones científicas en el campo de la química de polímeros refleja el in-

terés de los investigadores en el peso molecular de las macromoléculas. Los proce-
sos sintéticos se juzgan esencialmente por el intervalo de pesos moleculares de los
polímeros formados. La síntesis de un polímero difiere en este aspecto de las de
compuestos de bajo peso molecular. Todas las reacciones sintéticas presentadas en
los capítulos anteriores de este texto daban compuestos de estructura bien defini-
da. En la síntesis de un polímero se obtiene, en cambio, una mezcla de compuestos
con un cierto intervalo de pesos moleculares. Por ejemplo, la ecuación química que
representa la preparación de nilón 66 a partir de ácido hexanodioico y 1,6-hexano-
diamina sólo indica una estructura aproximada del polímero formado:
O O
n HOC(CH2)4COH + n H2N(CH2)6NH2
ácido hexanodioico 1,6-hexanodiamina
hexametilendiamina
O O
+ +
n – OC(CH ) CO – n H3N(CH2)6NH3
2 4
sal del ácido y la amina
220 °C
140-175 atm
1-2 h
270-280 °C
O O
NH(CH2)6NHC(CH2)4C n
+ 2n H2O
nilón 66
La estructura exacta de la molécula de nilón depende del número de unidades re-

petitivas que quedan unidas antes de que la cadena de polímero detenga su creci-
miento. La estructura repetitiva del polímero se indica por el subíndice n fuera de
los corchetes que engloban la unidad que se repite. Cuánto mayor es n, mayor es
el peso molecular del polímero. Las moléculas de un polímero formado en cual-
quier mezcla de reacción no presentan un número idéntico de unidades repetitivas
y, por tanto, difieren en el peso molecular. El producto es una mezcla de moléculas
parecidas que difieren algo en tamaño.
La preocupación por los pesos moleculares está justificada porque las propie-
dades físicas y en definitiva los usos prácticos de un polímero dependen marcada-
mente de su peso molecular. Por ejemplo, un nilón con bajo peso molecular es un
sólido quebradizo y no tiene propiedades útiles. Sólo cuando el peso molecular su-
pera 10 000 empieza el nilón a presentar las propiedades que lo hacen idóneo como
fibra. Los nilones con peso molecular por encima de 100 000 no constituyen buenas
fibras pero tienen alta resistencia al calor y a la tensión mecánica, por lo que se
usan en otras aplicaciones industriales. Uno de estos nilones, reforzado con fibra
de vidrio, se emplea en lugar del acero para fabricar ciertas piezas de los automó- 1255
viles. 27.1 INTRODUCCIÓN A LAS
MACROMOLÉCULAS
El peso molecular es, por supuesto, un reflejo del tamaño molecular. Las molé-
culas de un polímero deben tener un tamaño mínimo para que puedan tener lugar
las interacciones que determinan las propiedades de estas sustancias. Estas interac-
ciones pueden ser entre partes diferentes de la misma molécula o entre moléculas
vecinas. Todos los factores, discutidos en el capítulo 26 en relación con la estructura
terciaria de las proteínas (como los puentes de hidrógeno y las interacciones de Van
der Waals) también son importantes en otras macromoléculas. La naturaleza de las
unidades repetitivas en un polímero determina los tipos de interacción posibles.
Para un nilón, que tiene muchas uniones amida, los puentes de hidrógeno pueden
ser importantes. En el polietileno, que es como una gigantesca molécula de alcano,
las interacciones de Van der Waals entre diferentes partes de la molécula y entre
cadenas vecinas son predominantes.
La forma de un polímero y los tipos de interacciones que pueden tener con
moléculas vecinas están marcadas por la regularidad con que las unidades repetiti-
vas aparecen en la cadena y por la estereoquímica de los puntos o centros donde
hay posibilidad de estereoisomería. Por ejemplo, al igual que los alquenos de bajo
peso molecular, un polímero puede contener dobles enlaces cis o trans. El caucho
es un ejemplo de polímero con dobles enlaces cis. El isómero trans es otro produc-
to natural llamado gutapercha y tiene algunas propiedades que difieren notable-
mente de las del caucho (p. 1285). Si las unidades repetitivas de un polímero son
quirales, como en el caso de los aminoácidos en las proteínas y de la glucosa en la
celulosa, la macromolécula entera presenta quiralidad. Incluso un polímero forma-
do por un monómero aquiral como el propeno tiene la posibilidad de estereoiso-
mería en los nuevos carbonos tetraédricos creados en el esqueleto carbonado de la
cadena (pp. 1271-1272). En resumen, los polímeros pueden existir como
estereoisómeros, difiriendo en la estereoquímica de los dobles enlaces o de los áto-
mos de carbono tetraédricos.
Un polímero dado también puede encontrarse en un gran número de confor-
maciones que derivan de la rotación de los átomos alrededor de los enlaces que
forman el esqueleto de la cadena. Al igual que la isomería conformacional es po-
sible en el butano, con cuatro átomos de carbono en su cadena (p. 180), las molé-
culas de una muestra de polímero se encuentran en muchas conformaciones
distintas que cambian constantemente. En los polímeros también se prefieren las
disposiciones anti y gauche entre los grupos de carbonos vecinos antes que las con-
formaciones eclipsadas. Las conformaciones que están favorecidas y el grado de
movimiento posible de las diferentes partes de la cadena del polímero son factores
importantes que determinan las propiedades del polímero y su comportamiento
en distintas condiciones.
Una propiedad muy importante para las aplicaciones prácticas de un polímero
es su comportamiento a diferentes temperaturas. La interacción entre las grandes
moléculas del polímero crea sólidos con un alto grado de regularidad estructural.
El polietileno lineal (p. 1273) es una sustancia altamente cristalina con un punto
de fusión de aproximadamente 135 °C. El polietileno producido en algunos proce-
sos de fabricación presenta ramificaciones en las cadenas y no resulta entonces un
sólido tan cristalino. El polietileno ramificado tiene un punto de fusión más bajo,
120 °C aproximadamente. Algunos polímeros como el caucho no se disponen efi-
cientemente en estructuras regulares y sólo pueden existir en forma de sólidos
amorfos. Muchos polímeros son parcialmente cristalinos, lo que quiere decir que
cuando el polímero líquido se enfría ciertas partes forman regiones con un alto
grado de ordenación y otras partes solidifican antes de que esta disposición tenga
lugar. El nilón es uno de estos polímeros parcialmente cristalino. Estos distintos
tipos de interacciones entre cadenas de polímeros se representan en la Figura 27.1.
El hecho de que un polímero presente o no regiones cristalinas determina pro-
piedades como su flexibilidad y resistencia mecánica. Por ejemplo, la estructura
1256
polietileno lineal, caucho,

un sólido altamente cristalino un sólido amorfo
región cristalina
región amorfa
Figura 27.1 Representaciones es- nilón

quemáticas de polímeros cristalinos, sólido con regiones
amorfos y semicristalinos. cristalinas y amorfas
amorfa y retorcida del caucho es la responsable de su elasticidad. Los polímeros

con características elásticas se conocen como elastómeros. Los polímeros semicris-
talinos son bastante duros y pueden empaquetarse en fuertes fibras. El proceso de
empaquetamiento aumenta la disposición alineada del polímero y por tanto su
cristalinidad. A menos que un polímero tenga algunas regiones cristalinas no pue-
de formar fibras; así pues, un polímero amorfo no puede producir buenas fibras.
No todos los polímeros amorfos tienen elasticidad; los que no la poseen se llaman
plásticos y requieren un moldeamiento por efecto del calor y la presión para trans-
formarse en objetos tales como juguetes y utensilios domésticos. En resumen, los
polímeros se clasifican cómo elastómeros, fibras o plásticos según sus propiedades
y sus usos.
Un polímero puede existir en diferentes formas físicas a distintas temperaturas.
A baja temperatura, se encuentra como sólido. En el estado sólido puede ser par-
cial o altamente cristalino o bien ser amorfo. Los sólidos que no son cristalinos se
llaman vidrios. La transparencia, por ejemplo, es típica de sólidos vidriosos; en
cambio, un sólido cristalino es opaco.
Cuando se calienta a una temperatura determinada, el polímero se reblandece
a un estado más flexible aunque en realidad no ha fundido. Esta temperatura, la
temperatura de transición vítrea, Tg, varía un poco según el método de determina-
ción, pero es un valor característico para cada compuesto. Para el caucho, esta
temperatura vale –70 °C; para el nilón 66 su valor es 50 °C. Por tanto, el caucho,
tal como lo conocemos, está en un estado intermedio en el que no es un sólido rí-
gido ni tampoco un líquido. Si una pelota de caucho se enfría mucho por inmersión
en nitrógeno líquido (–196 °C, por debajo del Tg, –70 °C para el caucho), ya no
puede rebotar y se hace añicos si se lanza contra una superficie dura. Este compor-
tamiento es típico del carácter frágil del vidrio.
A una temperatura aún más alta, el polímero funde y se convierte en líquido.
Esta temperatura es la temperatura de fusión del polímero, comparable a las tem-
peraturas de fusión de los compuestos orgánicos de bajo peso molecular. El punto
de fusión del caucho virgen es 30 °C; para el nilón 66 es 265 °C. El conocimiento 1257
de estas propiedades del polímero es de una importancia evidente. Por ejemplo el 27.1 INTRODUCCIÓN A LAS
MACROMOLÉCULAS
caucho sin tratar es útil a temperaturas entre –70 °C y +30 °C, por lo que no sería
de utilidad en un día caluroso. De forma similar, el nilón que se usa en las válvulas
de los automóviles debe mantener su tamaño y su forma sólida a altas temperatu-
ras. Este nilón resiste la exposición a temperaturas de unos 120 °C durante largos
períodos.
D. Tipos de reacciones de polimerización
Algunos de los polímeros representados en la p.1253 contienen todos los átomos

de las unidades monoméricas que forman el polímero. Por ejemplo el poli(cloruro Guía de Estudio
de vinilo) consta de un gran número de moléculas de cloruro de vinilo unidas entre Esq. concept. 27.2
sí por enlaces carbono-carbono:
Cl
n CH2 CHCl CH2CH
O n
cloruro de vinilo poli(cloruro de vinilo)
(CH3(CH2)10CO)2
agua
gelatina
50 °C
14-18 h
Tales polímeros se llaman polímeros de adición porque se forman por adición de

una molécula de monómero a otra.
Una poliamida, en cambio, se forma cuando una diamina reacciona con un diá-
cido con pérdida de moléculas de agua (p. 1254). Tales polímeros se llaman polí-
meros de condensación porque en su formación se unen dos tipos diferentes de
grupos funcionales con eliminación de una pequeña molécula estable, como el
agua. El agua formada se elimina a altas temperaturas en forma de vapor permi-
tiendo que la reacción continúe hasta la consumición de los reactivos.
Una forma mucho más útil de clasificar las reacciones de polimerización es se-
gún su mecanismo. El tipo de grupo funcional presente y su reactividad en diferen-
tes condiciones determina la extensión de la polimerización y, por tanto, el peso
molecular de los productos. Las reacciones de polimerización, como el resto de las
reacciones orgánicas, pueden tener intermedios de tipo catiónico, aniónico o radi-
calario. Los polímeros formados en las reacciones que transcurren a través de di-
ferentes intermedios a menudo también poseen distintas propiedades.
La forma en que crece la cadena de polímero es de gran importancia en la lon-
gitud final y el peso molecular que alcanzará dicha cadena. Las reacciones que pro-
ducen polímeros se han clasificado en dos tipos principales. Uno de los tipos se
llama polimerización por crecimiento de la cadena. En este tipo de polimerización
se forma un intermedio que reacciona rápidamente con un molécula de monómero
dando un nuevo intermedio que su vez reacciona con una nueva molécula de mo-
nómero. El monómero se consume rápidamente y siempre se adiciona a la cadena
que se hace así más y más larga. Al crearse un nuevo centro reactivo en el extremo
de la cadena de polímero, la reacción continúa por sí misma hasta la consumición
de las moléculas de monómero o bien hasta la destrucción del intermedio por al-
guna reacción de finalización. Es fácil reconocer esta descripción como la corres-
pondiente a las etapas de una reacción en cadena, radicalaria. Hay una etapa de
iniciación, varias etapas en las que cada intermedio reactivo genera un nuevo in-
termedio reactivo y, finalmente, una etapa de terminación. Las reacciones de este
tipo a menudo transcurren a través de radicales, pero en ciertas condiciones tam-
bién es posible que se den reacciones en cadena con intermedios catiónicos o anió-
nicos. Algunas de estas reacciones se tratarán en las Secciones 27.2B y 27.2C. El
aspecto más importante de estas reacciones es la presencia de intermedios que di-
1258 rigen el proceso, haciendo más probable la reacción en un centro o punto de cada
QUÍMICA MACROMOLECULAR molécula o especie que en otros. De hecho, en tales reacciones las unidades de mo-
nómero son normalmente incapaces de reaccionar entre sí hasta que se añade al-
gún reactivo iniciador que crea el intermedio. La polimerización de un alqueno,
como en la reacción del cloruro de vinilo (p. 1257), es normalmente una reacción
de crecimiento de cadena.
El otro tipo de polimerización se llama reacción de crecimiento por etapas. En
este tipo de reacciones, las unidades de monómero contienen los grupos funciona-
les que son capaces de reaccionar entre sí sin la formación de un intermedio reac-
tivo. En general, las reacciones son más lentas que las polimerizaciones de
crecimiento de cadena y los centros reactivos están distribuidos aleatoriamente.
La formación de una poliamida a partir de una diamina y un diácido constituye un
ejemplo de reacción de crecimiento por etapas:
Primera etapa
O O O O
H2N(CH2)6NH2 + HOC(CH2)4COH H2N(CH2)6NHC(CH2)4COH + H2O
1,6-hexanodiamina ácido hexanodioico la reactividad del grupo amino y la del
grupo carboxilo no son muy diferentes
monómeros de las de estos grupos
funcionales en los monómeros
Etapa(s) siguiente(s)
O O O O
H2N(CH2)6NH2 + HOC(CH2)4COH + H2N(CH2)6NHC(CH2)4COH
O O O O O O
H2N(CH2)6NHC(CH2)4COH + HOC(CH2)4CNH(CH2)6NHC(CH2)4COH
monoamida diamida derivada de una unidad
de diamina y dos de diácido
O O
+ H2N(CH2)6NHC(CH2)4CNH(CH2)6NH2 + H2O
diamida derivada de una unidad
de diácido y dos de diamina
Una inspección más atenta de las etapas individuales de la reacción anterior

pone de manifiesto los problemas asociados a las polimerizaciones de crecimiento
en etapas. La primera etapa de la polimerización da una amida formada a partir
de la diamina y el diácido. La amida mantiene grupos amino y ácido carboxílico y
las reactividades de estos grupos funcionales no son muy distintas de las reactivi-
dades de los mismos grupos funcionales en los monómeros. La siguiente etapa es
una reacción al azar del grupo carboxilo de la monoamida con la diamina y de la
función amina de la monoamida con otra molécula de diácido. En vez de un creci-
miento lineal de la cadena se obtiene una mezcla de moléculas distintas. Sólo se
obtendrán crecimientos importantes de la cadena cuando las unidades de monó-
mero se hayan agotado y las amidas que contienen varias unidades se combinen
unas con otras. El proceso de polimerización tiene lugar a saltos en vez de por adi-
ciones progresivas unidad a unidad, como ocurría en los procesos de polimeriza-
ción por crecimiento de la cadena.
1259
PROBLEMA 27.1
27.2 MECANISMOS DE
POLIMERIZACIÓN POR CRECIMIENTO
Escriba las etapas intermedias en la formación del poli(cloruro de vinilo) que de- DE LA CADENA
riva de una reacción radicalaria en cadena. El iniciador del proceso es el peróxido
de dodecanoílo, que se muestra a continuación:
O
CH3(CH2)10C O 2
PROBLEMA 27.2
Dibuje las fórmulas estructurales de los monómeros que darán lugar a los si-
guientes polímeros:
CHCH2 n
O
(a) SCH2C n
(b)
CH3 O O
(c) CH2CH (d) CNH NHCOCH2CH2O
n n
CH3
(e) CH2C
n
COCH3
O
27.2 MECANISMOS DE POLIMERIZACIÓN POR CRECIMIENTO DE LA CADENA
A. Reacciones radicalarias
La polimerización del estireno en presencia de una pequeña cantidad de peróxido

de benzoílo (peróxido de dibenzoílo) es un ejemplo típico de una reacción de po-
limerización de radicales libres:
CH CH2 CHCH2
O n
C O
2
55-60 °C
66 h
estireno poliestireno
~100%
La reacción tiene lugar en tres etapas. En la primera, la etapa de iniciación, el

peróxido de benzoílo se disocia en dos radicales benzoiloxi. El radical benzoiloxi
reacciona directamente (o, en parte, pierde CO2 dando el radical fenilo, que tam-
bién reacciona) con los electrones π del doble enlace del estireno creando un
nuevo radical más estable, un radical de tipo bencílico:
Etapa de iniciación de una polimerización radicalaria
..
..
O
..
..
..
..
C O ..
2 C O .
O C ∆ ..
..
..
O
..
..
peróxido de benzoílo radical benzoiloxi
un radical aciloxi
..
..
..
CH CH2 CH
.
CH2 O C
..
..
.O C un radical bencílico
..
O
..
..
El radical bencílico ataca otra molécula de estireno, creando un nuevo intermedio

de tipo radical o radicalario:
Etapa de propagación de la cadena en una polimerización radicalaria
O O
..
..
..
..
.. . ..
CH CH2 O C CH CH2 CH CH2 O C
. .. ..
CH2 CH
Cada nuevo radical reacciona de nuevo con una molécula de monómero en una se-
rie de etapas que constituyen la propagación de la cadena. El crecimiento de la ca-
dena de poliestireno es rápido; se ha calculado que se añaden unas 1500 unidades
de monómero por segundo en cada cadena. La reacción continúa hasta que todas
la moléculas de monómero han reaccionado o el intermedio radical se destruye
por cualquiera de las reacciones de terminación. Por ejemplo, una combinación de
dos radicales detendrá el proceso de polimerización. La mayor parte de las cade-
nas de poliestireno detienen su crecimiento como resultado de la unión de dos ra-
dicales poliestiril, lo que conduce a especies sin centros reactivos y, por tanto, a un
polímero “muerto”:
1260
1261
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 27.2 MECANISMOS DE
Etapa de terminación de una polimerización radicalaria DE LA CADENA
CH2 CH CH2 CH . . CH CH2 CH CH2

n n
etapa de terminación
CH2 CH CH2 CH CH CH2 CH CH2

n n
polímero "muerto"
El radical polimérico también puede tomar o sustraer un átomo de hidrógeno de

otra cadena, con lo que se crea un nuevo radical en el proceso que se conoce como
reacción de transferencia de cadena:
CH2 CH CH2 CH . + CH2 CH CH2 CH CH2 CH x

n
.
CH2 CH CH2 CH2 + CH2 C CH2 CH CH2 CH x
n
polímero "muerto" un nuevo radical creado por sustracción

de un átomo de hidrógeno bencílico
del centro de la cadena del polímero;
una reacción de transferencia de cadena
El nuevo radical está situado ahora en medio de la cadena, no en un extremo. Pue-

de reaccionar con un monómero, originando una ramificación de la cadena:
.
CH2 C CH2 CH CH2 CH x
+ CH CH2
1262
. CH
CH2
CH2 C CH2 CH CH2 CH x
cadena ramificada
Hay que destacar que al escribir la estructura de un polímero no se suelen espe-

cificar los extremos de la molécula. Los grupos de los extremos son una parte insig-
nificante del total de la cadena y no son necesariamente idénticos para cada
molécula de la muestra. Las propiedades del polímero están determinadas funda-
mentalmente por la parte principal de la cadena. El poliestireno, que resulta de la
simple polimerización por adición de una pequeña cantidad de peróxido de benzoí-
lo al monómero, alcanza un peso molecular aproximado de 2 500 000 y es amorfo.
El poliestireno tiene muchos usos. El polímero puede moldearse para crear car-
casas de radios y baterías. Muchos juguetes y todo tipo de contenedores están fabri-
cados con este material. Si un hidrocarburo de bajo punto de ebullición como el
pentano o un derivado clorofluorocarbonado (un freón) se adiciona al poliestireno
durante el procesado, cuando el polímero se reblandece, al ser calentado, el com-
puesto añadido vaporiza y crea burbujas que expanden el poliestireno dando lugar
a una espuma rígida pero ligera. Esta espuma tiene buenas propiedades aislantes y
se ha usado con este propósito, en la construcción. También se comercializan grá-
nulos o “pelets” de esta espuma que se pueden comprimir y moldear para construir
recipientes y aislantes como, por ejemplo, vasos aislantes para bebidas calientes.
Los recipientes para contener huevos, que deben ser al mismo tiempo rígidos pero
algo deformables, se hacen a menudo con espuma de poliestireno. La espuma se
puede moldear a la medida exacta de un objeto cuando necesita protección durante
el transporte, por lo que muchos instrumentos delicados y botellas de productos
químicos se transportan en sus propios moldes de espuma de poliestireno.
A fin de lograr propiedades específicas, se han diseñado muchos copolímeros
en los que interviene el estireno. Por ejemplo, un copolímero del estireno con acri-
lonitrilo es superior al poliestireno en dureza, estabilidad a la luz y resistencia quí-
mica. En el polímero, que se produce por polimerización de una mezcla equimolar
de los dos monómeros, se cree que predomina una disposición alternante de las
dos unidades de la cadena:
CH CH2 + CH CH2 CH CH2 CH CH2 n

150 °C
C N C N
estireno acrilonitrilo copolímero del estireno

y acrilonitrilo
La disposición exacta de las unidades de monómero en un copolímero depende de

las reactividades y concentraciones relativas de los dos monómeros en la mezcla
de reacción. Los copolímeros de estireno y acrilonitrilo tienen una claridad y resis-
tencia excepcional, habiéndose elaborado con ellos multitud de objetos, como fa-
ros de automóvil, recipientes domésticos y material clínico, incluyendo jeringuillas 1263
desechables y ciertas partes de los riñones artificiales. 27.2 MECANISMOS DE
Otro copolímero importante del estireno es el que se obtiene con el p-divinil- DE LA CADENA
benceno:
CH CH2 + CH CH2 CH CH2 CH CH2 CH CH2 y

peróxido
de benzoílo
CH CH2 CH CH2 CH CH2 CH CH2 x

estireno p-divinilbenceno p-divinil-
benceno
copolímero del estireno y del p-divinilbenceno;

el p-divinilbenceno forma enlaces
entrecruzados (entre dos cadenas de polímero)
Al poseer dos funciones alqueno, el p-divinilbenceno puede formar parte de dos

cadenas poliméricas estableciendo un enlace entre ellas. En función de las canti-
dades relativas de estireno y p-divinilbenceno, estas uniones pueden ser más o me-
nos frecuentes.
En la práctica, este copolímero entrecruzado de estireno y p-divinilbenceno,
modificado por la incorporación de grupos funcionales polares como grupos ácido
sulfónico sobre los anillos aromáticos, se usa como una resina de intercambio ióni-
co. El polímero entero, en forma de sal sódica, actúa como un gigantesco anión in-
soluble que puede intercambiar su catión con los de la solución que pasa a través
de él. Tales resinas rebajan la dureza del agua por intercambio de iones sodio por
los iones calcio y magnesio del agua dura (p. 667) y se emplean tanto en las plantas
de tratamiento de agua como en los aparatos domésticos destinados a este fin. Un
copolímero estireno-divinilbenceno es el soporte que se utiliza en la síntesis
automática en fase sólida de péptidos y proteínas (p. 1223).
PROBLEMA 27.3
Indique los monómeros apropiados para preparar cada uno de los siguientes po-
límeros. Diga también si se trata de un polímero simple o de un copolímero.
CH3 Cl Cl
(a) CH2 C CH CH (b) CH2 C CH2 C
n n
C N C N Cl Cl
CH3 CH3
(c) CH CH CH CH (d) CH2 C CH2 C
n n
C N
O O O
1264
PROBLEMA 27.4
Las resinas de intercambio iónico que rebajan la dureza del agua se obtienen in-
troduciendo grupos ácido sulfónico en un copolímero entrecruzado de estireno y
divinilbenceno. ¿Cómo llevaría a cabo esta reacción?
B. Reacciones aniónicas
Algunas reacciones de polimerización están catalizadas por metales alcalinos o

por compuestos organometálicos. En estos casos, las especies reactivas que parti-
cipan en el crecimiento de la cadena son carbaniones. El 2-fenilpropeno, denomi-
nado habitualmente α-metilestireno, polimeriza en una reacción de este tipo:
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

HCl
C CH2 . H C CH2 xC CH2 CH2 C CH2 C xH
– metanol
Na +
tetrahidrofurano
α-metilestireno poli(α-metilestireno)
La reacción está catalizada por el anión-radical (p. 380) del naftaleno, que se
origina al tratar Na con naftaleno en tetrahidrofurano. (La estructura de dicha es-
pecie, con 11 electrones π, a veces se dibuja simplificadamente como en el esque-
ma anterior, a veces con líneas de puntos en el interior del sistema bicíclico, para
dar idea de la deslocalización electrónica existente, y a veces mediante una sola
forma resonante, como en el esquema que sigue). El anión-radical del naftaleno
transfiere un electrón (y por lo tanto la carga negativa) al α-metilestireno:
centro centro
.. – carbaniónico radicalario
CH3 CH3
–
+ +
Na + C CH2 + Na C CH
..
. 2
anión-radical del α-metilestireno naftaleno anión-radical del

naftaleno α-metilestireno
Para más claridad, el electrón cedido al alqueno y los dos electrones del enlace π
se indican como si estuvieran localizados dando lugar a un centro radicalario y un
centro carbaniónico en el anión-radical. Esto es, por supuesto, una gran simplifi-
cación en la representación de tales especies reactivas, pero es de utilidad para ra-
cionalizar el curso de la reacción que se produce por combinación de dos radicales,
que forma un dianión:
CH3 CH3 CH3 CH3

– – – –
+ + +
Na C CH2 + CH C Na Na C CH2 CH2 C Na+
..
..
..
..
. . 2
dianión, producto de la
reacción de 2 radicales
El dianión está coordinado con los iones sodio. Crece por adición de unidades de 1265
monómero a cada extremo, creando nuevos aniones que a su vez están relativa- 27.2 MECANISMOS DE
mente estabilizados por su asociación con cationes: DE LA CADENA
Polimerización aniónica de un alqueno
CH3 CH3 CH3 CH3

– –
+ +
C CH2 Na C CH2 CH2 C Na CH2 C
..
..
CH3 CH3 CH3 CH3
+ – –
+
Na C CH2 C CH2 CH2 C CH2 C Na
..
..

– –
+
Na C CH2 C CH2 C CH2 CH2 C CH2 C CH2 C Na+
..
..
x x
dianión de elevado peso molecular (~50 000)

HCl
metanol

H C CH2 C CH2 C CH2 CH2 C CH2 C CH2 C H
x x
poli(α-metilestireno)
La cadena crece por ambos extremos hasta que algún reactivo que reacciona con
carbaniones se añade a la mezcla de reacción. Por ejemplo, los aniones pueden
protonarse con una solución diluida de ácido clorhídrico en metanol.
Este tipo de reacción de polimerización fue extensamente investigada por Mi-
chael Szwarc en la State University of New York de Syracuse. Él llamó a estos sis-
temas polímeros vivientes debido a que las cadenas permanecían reactivas hasta
que se añade algún compuesto con la intención de detener la reacción. Por supues-
to, los dos centros aniónicos no tienen tendencia a reaccionar entre sí. Así pues, las
CH CH2
.
–
Na+ , tetrahidrofurano, – 78 °C
–
.. –
..
+
Na CH CH2 CH CH2 x CH CH2 CH2 CH CH2 CH x CH2 CH Na +
CH2 CHC N
–
.. –
..
Na+ CH CH2 CH CH2 y CH CH2 x+1 CH CH2 CH2 CH CH2 CH x+1
CH2 CH y CH2 CH Na+
C N C N C N C N
CH3OH
CH2 CH2 CH CH2 y CH CH2 x+1 CH CH2 CH2 CH CH2 CH x+1

CH2 CH y CH2 CH2
C N C N C N C N
poliacrilonitrilo poliestireno poliacrilonitrilo
Figura 27.2 Formación de un copolímero de bloque por polimerización aniónica del

estireno y del acrilonitrilo.
reacciones de terminación en las que se combinan dos cadenas en crecimiento, un

proceso importante en radicales libres, no se producen en las polimerizaciones
aniónicas. Si los reactivos son puros y la mezcla de reacción se protege de la hume-
dad, la cadena de polímero permanece reactiva. Una polimerización aniónica di-
fiere de una reacción radicalaria en otro aspecto. Dado que todas las cadenas
empiezan a crecer al mismo tiempo, en el momento en que se añade a la mezcla de
reacción el iniciador aniónico, y que los intermedios reaccionan con el monómero
a velocidades parecidas, los polímeros formados presentan una notable uniformi-
dad tanto en la longitud de la cadena como en el peso molecular. En comparación,
el intervalo de variación de pesos moleculares en una muestra de polímero prepa-
rada radicalariamente es mucho mayor.
La copolimerización de dos monómeros por un mecanismo aniónico puede ha-
cerse de tal manera que grandes porciones de cadena polimérica consten de uni-
dades de un monómero y otras porciones contengan sólo unidades del segundo.
Tales polímeros se llaman copolímeros de bloque, por oposición a los copolímeros
alternantes o aleatorios. Por ejemplo, la polimerización radicalaria de una mezcla
de estireno y acrilonitrilo produce un copolímero alternante (p. 1262). Pero es
también posible crear un copolímero de bloque de estos dos monómeros, como se
muestra en la Figura 27.2. Controlando la concentración del iniciador y la cantidad
del primer monómero, puede controlarse la longitud de la cadena en el primer dia-
nión. La adición de una cantidad conocida de un segundo monómero provoca la
1266
creación de un nuevo dianión. Alternando las adiciones de estireno y acrilonitrilo 1267
se obtiene una cadena larga en la que porciones de poliestireno están unidas a 27.2 MECANISMOS DE
otras de poliacrilonitrilo. DE LA CADENA
Un método importante de polimerización aniónica es la apertura nucleófila de
un anillo que dé un intermedio que propague la reacción en cadena. El nilón 6, por
ejemplo, se prepara por polimerización de una lactama o amida cíclica de 7 miem-
bros, la -caprolactama (p. 986). La reacción, representada a continuación, se ca-
taliza añadiendo una amina a la mezcla de reacción en forma de sal de un ácido
orgánico:
+ +
H3N(CH2)6NH3
O O
O
–
OC(CH2)4CO –
N O NH(CH2)5C n
H2O
H 280-285 °C
4h
-caprolactama nilón 6
M ~6000
A esas temperaturas, en un reactor apropiado, una cantidad catalítica de agua es

suficiente para iniciar la reacción. Esta reacción tiene lugar por ataque nucleófilo
sobre el grupo carbonilo de la amida cíclica (sobre el grupo carboxamido), obte-
niéndose una amina que reacciona posteriormente con otra molécula de lactama.
La reacción continúa por sí misma, dado que se crea un nuevo centro nucleófilo
cada vez que se abre un anillo de lactama:
Polimerización aniónica de la caprolactama
–
Nu
..
Nu
.. ..
–
..
..
N O N O
..
..
..
H H
+
B H
nucleófilo que actúa creación de un nuevo nucleófilo
como iniciador aniónico por apertura del anillo
O O H O
H2N(CH2)5CNH(CH2)5C Nu H N(CH
.. 2)5C Nu
..
O
..
B
..
..
polímero N
H
continuación de la
polimerización
La polimerización de la caprolactama puede clasificarse cómo una reacción de cre-

cimiento de cadena con intermedios aniónicos.
1268
PROBLEMA 27.5
Complete las siguientes ecuaciones indicando los intermedios que serían respon-
sables de las reacciones de polimerización.
(a)
CH3
S O CH CO– K +
3
CH3
O
(b) CH CH2 .
– 75 °C
Na + recipiente cerrado,
una semana
tetrahidrofurano
– 80 °C
(c) CH2 CHCOCH3 + CH2 CHCl

acetona
50 °C
(d) CH CH2 +
O O O peróxido de benzoílo
benceno
80 °C
O
(e) CH3CH CH2
KOH
∆
(Sugerencia: ¿sobre qué átomo de carbono tendrá lugar el ataque del nucleófilo?)
PROBLEMA 27.6
Se ha preparado un copolímero de bloque de 2-metilpropenoato de metilo (me-

tacrilato de metilo) y propenoato de isopropilo (acrilato de isopropilo). Escriba
las ecuaciones químicas que muestren cómo podría llevarse a cabo esta síntesis.
C. Reacciones catiónicas
La polimerización de un alqueno catalizada por ácido se trató al principio de este

libro (p. 318). El ácido sulfúrico, por ejemplo, causa la polimerización del estireno
al igual que lo hacen los ácidos de Lewis. Cuando un ácido de Lewis como el tetra-
cloruro de estaño se usa como catalizador en la polimerización, son necesarias tra-
zas de agua o de un haluro de hidrógeno para que la reacción tenga lugar, lo que
sugiere que algún ácido prótico está implicado como iniciador. Las especies que
propagan la cadena son carbocationes:
CH CH2 H CH CH2 H
SnCl4 (HCl) n
nitrobenceno
0 °C
estireno poliestireno amorfo

1269
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 27.2 MECANISMOS DE
Polimerización catiónica del estireno DE LA CADENA
+ .. –
CH CH2 CH CH3 X
..
..
..
..
H X
..
..
CH2 CH
+
H CH2 CH n
H CH3 CH CH2 CH
Como en las polimerizaciones aniónicas, en una polimerización catiónica no son

posibles las reacciones de terminación de cadena que implican la combinación de
dos intermedios reactivos. Sin embargo, los carbocationes intermedios, son mucho
más propensos que los aniónicos a otros tipos de reacciones de terminación. Las
reacciones que acaban la cadena en las polimerizaciones catiónicas son las reaccio-
nes habituales en carbocationes. Entre ellas están la reacción con un nucleófilo, la
pérdida de un protón para dar un alqueno y la captura o sustracción de un ion hi-
druro de otra molécula.
H
+
CH2 CH CH2 C
n
RH B H2O
..
R+ + CH2 CH nCH2 CH2 CH2 CH nCH CH CH2 CH nCH2 CH OH
terminación de la reacción terminación de la reacción terminación de la reacción

en cadena por captura en cadena por desprotonación en cadena por reacción
de un hidruro de del catión con un nucleófilo
otra molécula
Los éteres cíclicos también sufren reacciones de polimerización que siguen me-
canismos catiónicos. Las más interesantes son aquellas en las que intervienen el
oxetano y el tetrahidrofurano:
1270
QUÍMICA MACROMOLECULAR CH2CH2CH2O
O BF3 n
– 80 °C
28 días
oxetano un poliéter
95%
CH2CH2CH2CH2O n
AlCl3
O O
CH3CCl
tetrahidrofurano un poliéter
En ambos casos el átomo de oxígeno del éter cíclico se convierte en un buen grupo
saliente por protonación o por reacción con un carbocatión. Los átomos de oxíge-
no de otras moléculas de éter actúan como nucleófilos en reacciones SN2 y se con-
vierten a su vez en intermedios reactivos que propagan la cadena. La secuencia se
representa para el oxetano:
Polimerización catiónica de un éter cíclico
H .. – .. –
..
O O BF3 O H HOBF3
+
..
+
H
..
de las trazas de O iniciación
..
agua de la
mezcla de reacción
.. .. .. .. ..
O CH2CH2CH2OCH
.. 2CH2CH2OH
..
O CH2CH2CH2 O
..
H
+ +
propagación
..
de la cadena
..
O O
..
..
propagación
de la cadena
B
..
H
.. +
O CH2CH2CH2O n
H HO
..
CH2CH2CH2O n
H
+
terminación
..
de la cadena
..
..
O HO
..
CH2CH2CH2O n
H
H +
H H B
La terminación de la reacción ocurre cuando la cadena en crecimiento reacciona

con algún nucleófilo, como el agua.
1271
PROBLEMA 27.7
27.3 REACCIONES DE POLIMERIZACIÓN
CON LA ESTEREOQUÍMICA
¿Cuál es la especie reactiva que inicia la polimerización del tetrahidrofurano en CONTROLADA
presencia de cloruro de aluminio y cloruro de acetilo? Escriba las ecuaciones quí-
micas de las etapas de iniciación y propagación de la cadena.
PROBLEMA 27.8
Los siguientes compuestos polimerizan en las condiciones que se indican. Com-

plete las reacciones dibujando los intermedios implicados en cada caso.
H
S N
(a) (b)
BF3 HCl 0,1 M
∆
2h
(c) (d)
ácido base
O O O O
CH3
(e) O O (f) CH3C CH2
en forma BF3
de sólido H2O (trazas)
O O
PROBLEMA 27.9
El tratamiento en medio básico del 1,2-bis(4-hidroxifenil)etano con 1,8-dibromo-

octano da lugar a un polímero. Dibuje una porción lo suficientemente larga de
este polímero que permita identificar su unidad repetitiva.
NaOH
HO CH2CH2 OH + BrCH2(CH2)6CH2Br polímero
1,2-bis(4-hidroxifenil)etano 1,8-dibromooctano
27.3 REACCIONES DE POLIMERIZACIÓN CON LA ESTEREOQUÍMICA CONTROLADA
A. Regularidad estereoquímica en las estructuras poliméricas
La naturaleza repetitiva de la estructura de una cadena de polímero permite tres

posibles tipos de relación estereoquímica en los sustituyentes de la cadena. Este
aspecto se ilustra con el polipropileno, formado a partir de propeno (propileno):
H3C H H3C H H3C H H3C H
H H H H H H H H
polipropileno isotáctico
H CH3 H3C H H CH3 H3C H
H H H H H H H H
polipropileno sindiotáctico
1272
H CH3 H CH3 H3C H H CH3
H H H H H H H H
polipropileno atáctico
En el primero de estos ejemplos todos los grupos metilo están al mismo lado de la
cadena cuando ésta se representa extendida y dispuesta en zigzag. La configura-
ción en cada carbono de la cadena es la misma. Un polímero de este tipo se llama
polímero isotáctico. En cambio, en un polímero sindiotáctico, hay una alternancia
regular en la configuración de los átomos de carbono tetraédricos que sustentan
los sustituyentes. En el polipropileno sindiotáctico, un grupo metilo está detrás del
plano del papel, el siguiente está delante y el tercero otra vez atrás. La tercera for-
ma del polipropileno es un polímero atáctico, en el que no hay regularidad
estereoquímica; la disposición de los grupos metilo es completamente al azar.
El hecho de que un polímero sea atáctico, isotáctico o sindiotáctico es impor-
tante en relación con sus propiedades. Para muchas aplicaciones se requieren pro-
piedades físicas que impliquen una buena cristalinidad del polímero y ésta sólo es
posible, dentro de los hidrocarburos poliméricos, en aquellos que poseen la regu-
laridad de estructura necesaria (los de tipo isotáctico y sindiotáctico). Además, los
primeros intentos de polimerizar propileno mediante iniciadores catiónicos y radi-
calarios dieron como resultado polímeros blandos sin utilidad práctica. No fue has-
ta el desarrollo de nuevos catalizadores de polimerización, en la década de los 50,
que se pudo obtener polipropileno isotáctico (p. 1271), que empezó a emplearse
industrialmente. Muchos objetos domésticos, como cubos, fuentes y contenedores
de plástico, están hechos de polipropileno. El polipropileno cristalino, por ejem-
plo, tiene un punto de fusión aproximado de 170 °C y puede usarse, por tanto, para
fabricar objetos que se expondrán a agua hirviendo. Puede también prepararse en
láminas finas, como las que se utilizan para envolver alimentos.
PROBLEMA 27.10
Escriba fórmulas estructurales de fragmentos de poliestireno isotáctico, sindio-

táctico y atáctico.
PROBLEMA 27.11
¿Por qué el polipropileno isotáctico o el sindiotáctico es más cristalino que el po-

límero atáctico?
PROBLEMA 27.12
La polimerización radicalaria del metacrilato de metilo (Problema 27.6) produce

poli(metacrilato de metilo) atáctico. Indique la fórmula estructual de un frag-
mento de esta cadena polimérica.
B. Catálisis heterogénea. Catalizador de Ziegler-Natta
Las reacciones de polimerización descritas en las dos primeras secciones del capí-
tulo no conducen a polímeros con una gran regularidad estereoquímica. Una elec-
ción cuidadosa del catalizador y de los disolventes, no obstante, hace posible
controlar la estereoquímica en la polimerización de algunos monómeros. En los
años cincuenta, Karl Ziegler en Alemania y Giulio Natta en Italia desarrollaron un 1273
sistema catalítico de polimerización de alquenos que genera polímeros lineales con 27.3 REACCIONES DE POLIMERIZACIÓN
CON LA ESTEREOQUÍMICA
elevada estereoselectividad. Estos catalizadores son mezclas de haluros de metales CONTROLADA
de transición con compuestos organometálicos, generalmente trialquilaluminio, y
no son solubles en los alcanos que sirven como disolventes en la polimerización de
alquenos. La mezcla de reacción es, por tanto, heterogénea y la polimerización tie-
ne lugar en la superficie del catalizador. El uso de estos catalizadores ha revolucio-
nado la producción de polímeros derivados de alquenos. El polietileno preparado
de esta manera, por ejemplo, es casi completamente lineal y altamente cristalino,
en cambio, otros métodos de polimerización producen un producto ramificado de
mucha menor resistencia mecánica y química y por tanto menos útil. Ziegler y
Natta ganaron conjuntamente el Premio Nobel en 1963 por el trabajo que condujo
al descubrimiento de estos catalizadores.
Un ejemplo típico de utilización del catalizador de Ziegler-Natta lo constituye
la preparación de poliestireno cristalino:
CH3OH
CH CH2 CH CH2 n
CH CH2 n
TiCl4
(CH3CH2)3Al
hexano
0 °C
complejado con el poliestireno

catalizador organometálico cristalino
En una reacción similar, el etileno conduce a un polímero llamado polietileno de

alta densidad para diferenciarlo del polímero más ramificado y de consistencia
más blanda obtenido por otros métodos:
CH3
CH3COH
CH3
CH2 CH2 CH2CH2 n
CH2CH2 n
TiCl4
(CH3CH2)3Al
heptano complejado polietileno de
con el catalizador alta densidad
organometálico
El tetracloruro de titanio es el ejemplo típico de haluro de metal de transición

y el trietilaluminio de compuesto organometálico que se utilizan en estos cataliza-
dores. Reaccionan entre sí dando un compuesto orgánico de titanio que se cree
que es el catalizador del proceso de polimerización:
CH3CH2
CH2CH3
δ– Al
CH3
CH2
Cl Cl
TiCl4 + (CH3CH2)3Al δ+ Ti
Cl Cl
centro de
coordinación con
el alqueno
1274
CH3CH2 CH3CH2
QUÍMICA MACROMOLECULAR CH2CH3 CH2CH3
δ– Al δ– Al
CH3 CH3
CH2 CH2
Cl H Cl
Cl Cl H
Ti C δ+ Ti
Cl CH2 + C6H5 Cl C
Cl Cl CH2 C6H5
enlace entre complejo entre los electrones
el titanio y el alqueno π del alqueno y el metal
de transición en el centro de coordinación
disponible en el complejo de titanio
C6H5 CH3CH2 C6H5

H CH2CH3 H
δ– Al
C C
CH3CH2 CH2 CH3CH2 CH2 n
Cl Cl
Ti δ+ Cl Cl
Ti
Cl Cl Cl
Cl
complejo del titanio con una cadena de polímero
unidad de estireno incorporada en sobre la superficie del metal
la cadena y un centro disponible,
listo para coordinarse con otra
unidad de estireno
CH3OH
C6H5 C6H5
H H
H C C
CH3OTiCl3 +
CH2 CH2 CH2CH3
n
destrucción del enlace C-Ti

con metanol
La reacción se visualiza a través de un complejo π entre el metal de transición y el

monómero. A medida que se desarrolla un enlace entre el metal y el alqueno, el
complejo metálico adquiere una carga parcial negativa mientras que el átomo de
carbono bencílico adquiere una carga parcial positiva. En algún momento del pro-
ceso, el grupo alquilo unido al metal se transfiere con su par de electrones al car-
bocatión que se está formando. El compuesto orgánico de titanio resultante es
capaz de repetir este proceso, insertando sucesivamente unidades de monómero
entre el átomo de metal y el resto de la cadena polimérica en crecimiento. La re-
acción tiene lugar de forma altamente estereoselectiva por algún motivo no deter-
minado, dado que no se conoce la naturaleza detallada del catalizador. En la
representación anterior se ha utilizado un modelo muy simplificado. El papel exac-
to del compuesto de aluminio en la reacción y si ésta tiene lugar sobre un átomo
metálico o varios son aspectos que no se conocen. Se supone que la estereoselec-
tividad observada deriva de las restricciones estereoquímicas en la etapa de adsor-
ción del monómero sobre el catalizador y que el metal es determinante. Por
ejemplo, el isopreno puede polimerizarse y dar todo-cis- o todo-trans-1,4-poliiso-
Guía de estudio preno estereoselectivamente en función de qué metal de transición actúa como ca-
Esq. concept. 27.3 talizador (p. 1288).
1275
PROBLEMA 27.13
27.4 POLIMERIZACIÓN DE
CRECIMIENTO POR ETAPAS
Complete cada una de las siguientes reacciones mostrando la estructura del po-
límero que es de esperar que se forme. Cuando se conoce con exactitud, en el
enunciado se indica la naturaleza estereoquímica del polímero. Ponga de mani-
fiesto este aspecto en la fórmula estructural dibujada. Suponga estructuras regu-
lares alternantes para los copolímeros.
CH3 TiCl4
(CH3CH2)2AlCl CH3CH2OH
(a) CH3CH2CHCH CH2 isotáctico
CH3CH2OH
(b) CH2 CHOCH3 isotáctico
VCl3
CH3
(CH3CHCH2)3Al
heptano
CH3 CH3 CH3CH2OH
(c) CH2 CH2 + C C sindiotáctico
VCl3
H H CH3
(CH3CHCH2)3AlCl
heptano
– 30 °C
CH3
CH3CH2OH
(d) CH2 CCOCH3
VCl3
O
CH3
(CH3CHCH2)3Al
heptano
CH3CH2OH
(e) CH3CH2CH CH2
FeCl3
(CH3CH2)2AlCl
27.4 POLIMERIZACIÓN DE CRECIMIENTO POR ETAPAS

A. Poliamidas y poliésteres
La preparación del nilón 66 a partir de una mezcla de 1,6-hexanodiamina y ácido
adípico (pp. 1252 y 1258) es un ejemplo de polimerización de crecimiento por eta-
pas. El nilón 66 es una poliamida típica. Algunas poliamidas se forman en procesos
de crecimiento de la cadena, como se demostró para la polimerización aniónica de
la -caprolactama que conduce al nilón 6 (p. 1267). Otras poliamidas se preparan
por reacción de un cloruro de ácido con una amina en presencia de hidróxido de
sodio, en condiciones similares a las de la reacción de Schotten-Baumann (p. 626)
para la preparación de amidas sencillas. Por ejemplo, el nilón 610 se sintetiza en
un sistema de dos fases utilizando un agitador que mezcla eficazmente las fases or-
gánica y acuosa:
O O O O
NaOH
H2N(CH2)6NH2 + ClC(CH2)8CCl NH(CH2)6NHC(CH2)8C
H2O n
1,6-hexanodiamina cloruro de tetracloroetileno poli(hexametilenosebacamida)
decanodioílo, agitación nilón 610
cloruro de sebacilo 2 min 85%
M ~20 000
El poli(tereftalato de etileno), un poliéster típico, se prepara mediante dos re-

acciones de transesterificación (p. 629) a partir de tereftalato de dimetilo y “etile-
1276 noglicol” (glicol de etileno o 1,2-etanodiol). Si el alcohol de menor temperatura de
QUÍMICA MACROMOLECULAR ebullición que se forma en cada etapa se elimina por destilación de la mezcla de
reacción, la polimerización continúa hasta que es completa. La primera etapa de
esta polimerización se resume a continuación:
O O
CH3OC COCH3 + HOCH2CH2OH
terefalato de dimetilo "etilenoglicol"
150 °C
O O
HOCH2CH2OC COCH2CH2OH +
O O O O
HOCH2CH2OC COCH2CH2OC COCH2CH2OH +
poliésteres más pesados + CH3OH
Las poliamidas y los poliésteres han tenido usos muy diversos. Ambos son im-
portantes en la industria de las fibras sintéticas. Por ejemplo, mucha ropa de algo-
dón contiene algo de fibra de poliéster. Las películas de poliéster son fuertes,
relativamente inflexibles y muy ligeras por lo que se utilizan en las velas de embar-
caciones y en las alas delta.
Las poliamidas interaccionan con el agua formando puentes de hidrógeno a
través de los enlaces amida. Por eso las propiedades de una poliamida experimen-
tan pequeños cambios con los cambios de humedad. Las cadenas de nilón 66, por
ejemplo, se hacen más móviles cuando aumenta la humedad a medida que los
puentes de hidrógeno entre las cadenas se sustituyen por puentes de hidrógeno
con las moléculas de agua. Se han obtenido nilones que son especialmente resis-
tentes a la absorción de humedad aumentando la proporción de las porciones si-
milares a hidrocarburos en la macromolécula.
Las poliamidas que contienen anillos aromáticos forman estructuras muy cris-
talinas de excepcional resistencia. Las fibras elaboradas con estas poliamidas, co-
nocidas como aramidas son más rígidas que el acero pero de mucha menor
densidad. Tales polímeros sirven para reforzar los neumáticos, para hacer trajes
antibala y para fabricar cuerdas y cables ligeros pero muy fuertes.
O O O
NH C n
NH NHC C n
Kevlar
dos poliamidas con alta rigidez molecular
Todos estos polímeros han encontrado también aplicaciones en el campo de la

medicina. No sólo todo tipo de botellas, jeringuillas y material de laboratorio des-
echable se fabrican con diferentes tipos de polímeros, sino que también se obtie-
nen prótesis de diferentes partes del cuerpo humano. Cada año algunos millones
de estas prótesis se implantan en personas que han sufrido un accidente o una en-
fermedad. El desarrollo de biomateriales, es decir de sustancias artificiales que son
compatibles con los tejidos humanos, es un tema de investigación interesante. En
algunos casos, la implantación debe permanecer en el cuerpo y por tanto debe evi-
tarse su rechazo. Por ejemplo, los tubos de poli(tereftalato de etileno) son adecua-
dos para reemplazar vasos sanguíneos. Se espera que el tejido humano crecerá
alrededor integrándolo en la estructura corporal. En otros casos el implante sólo 1277
es necesario durante cierto tiempo, pero deberá ser reemplazado por los propios 27.4 POLIMERIZACIÓN DE
tejidos corporales. En estos casos se puede emplear un poliéster como el poli(áci-
do láctico) ya que el implante es absorbido por el cuerpo y no deja un residuo per-
manente. Este poliéster se hidroliza gradualmente en el organismo a ácido láctico
y posteriormente se metaboliza a dióxido de carbono y agua, de la misma manera
que ocurre con el ácido láctico natural:
CH3 CH3
H2O
OCHC n n HOCHCOH CO2 + H2O
metabolismo
O O
poli(ácido láctico) ácido láctico
un poliéster
PROBLEMA 27.14
El policarbonato y el poliéster que se muestran a continuación son dos productos

comerciales importantes.
CH3 O O O
O C OC n
O(CH2)4OC C n
CH3
un policarbonato un poliéster
Ambos se preparan por reacciones de transesterificación (p. 629). Diseccione la

estructura de cada polímero para decidir qué reactivos se necesitan y escriba las
ecuaciones químicas de sus síntesis.
PROBLEMA 27.15
A continuación se representa la estructura del nilón 11. ¿Cómo se puede sinteti-

zar? Indique el monómero de partida y unas condiciones de polimerización ade-
cuadas. ¿Es posible disponer del monómero en forma de lactama?
O
NH(CH2)10C
n
nilón 11
PROBLEMA 27.16
Las poliamidas que contienen anillos aromáticos (aramidas) tienen temperaturas

de fusión y de transición a vidrio muy altas, lo que dificulta su transformación en
objetos mediante procesos que requieran su fusión. Se han investigado modifica-
ciones en las estructuras de las aramidas buscando cambiar sus propiedades en el
sentido de que sean más fáciles de someter a dichas transformaciones. Uno de es-
tos intentos utiliza las reacciones que siguen. Dibuje las estructuras de los com-
puestos intermedios y del polímero final.
O O
HOC COH O
SOCl2 (exceso)
+ CH A B
N,N-dimetil- piridina
formamida
NH2 ∆
B + H 2N CH2 NH2 polímero

1278 B. Poliuretanos
La reacción que origina el esqueleto de un poliuretano es la adición de un alcohol
a un isocianato (p. 991). Por ejemplo, el “etilenoglicol” reacciona con diisocianato
de 4,4'-difenilmetano, obteniéndose un poliuretano (o policarbamato):
HOCH2CH2OH + O C N CH2 N C O
4-metil-2-pentanona
diisocianato de 4,4'-difenilmetano 110-120 °C
1-1,5 h
O O
OCH2CH2OCNH CH2 NHC n
enlace
uretano
100%
Esta polimerización se lleva a cabo en una mezcla de sulfóxido de dimetilo y una

cetona que mantiene el polímero en solución, de forma que la reacción no se de-
tiene por la precipitación de un producto de alto peso molecular. En esas condicio-
nes es posible la polimerización completa.
La principal aplicación de los poliuretanos es la obtención de espumas que se
usan como material de relleno en muebles, almohadas, colchones y asientos de au-
tomóvil. Para que los poliuretanos cumplan esta función, debe existir una cantidad
moderada de entrecruzamiento en las cadenas y algún método de crear burbujas
en el polímero fundido. Los compuestos de este tipo con propiedades parecidas al
caucho presentan normalmente cadenas de polímero largas y flexibles construidas
a partir de unidades de diol que son a su vez polímeros. Cuando se desea entre-
cruzamiento se usa un exceso de diisocianato de forma que algunas cadenas de po-
límero acaban en funciones isocianato que no han reaccionado. Estos tipos de
moléculas se representan usando una línea ondulada que une los dos grupos iso-
cianato. Los diisocianatos poliméricos reaccionan con los enlaces uretano de otras
cadenas de polímero uniéndose a ellas:
CH3
CH3
CNH NHC OCH2CH n
O n'
O O
unidad de diol
polimérico
en el esqueleto
de poliuretano
N C O cadena polimérica acabada

+ en dos funciones isocianato
N C O
O CH3
CNH NHC OCH2CH n
O n'
+
O
CH3
1279
CH3
O CH3 CRECIMIENTO POR ETAPAS
CN NHC OCH2CH n
O n'
C O O
NH
NH
C O O CH3
CN NHC OCH2CH n
O n'
O
CH3
poliuretano entrecruzado
Si estas cadenas entrecruzadas son largas y flexibles, la red de poliuretano será

también flexible, es decir, el polímero será un elastómero. Si se forman un gran nú-
mero de entrecruzamientos y las cadenas entrecruzadas son cortas y rígidas, el po-
límero entero será duro e inflexible.
Los isocianatos reaccionan con agua dando dióxido de carbono y una amina (p.
991). Esta reacción es uno de los métodos para generar espuma de poliuretano (Fi-
gura 27.3). Si se añade una pequeña cantidad de agua al polímero caliente cuando
muchos grupos isocianato están presentes al final de la cadena, el dióxido de car-
bono forma burbujas que se expanden en el poliuretano caliente, obteniéndose
una textura espumosa que se mantiene cuando se enfría. Al mismo tiempo, los
nuevos grupos amina que se crean en el proceso reaccionan con los grupos isocia-
nato que quedan en exceso para formar enlaces urea. Hacia el final del proceso de
polimerización, no quedan grupos reactivos en el extremo de la cadena y la estruc-
tura de la espuma se refuerza por reacciones de entrecruzamiento posteriores.
PROBLEMA 27.17

O O
(a) ClCO(CH2)4OCCl + H2N(CH2)6NH2
NaOH
H2O
CH3
(b) + HOCH2CH2OH
O C N N C O 4-metil-2-pentanona
115 °C
(c) O C N(CH2)6N C O + HO(CH2)4OH

185-195 °C
C. Polímeros producidos por reacciones de condensación del formaldehído
Los polímeros producidos en la reacción de formaldehído con fenoles son conoci-

dos desde hace más de cien años. El químico norteamericano Leo Hendrik Baeke-
1280
N C O
N C O
H2O
amina
NH2
burbujas de CO2
atrapadas en el
polímero caliente
formando una espuma
N C O
isocianato remanente
(en exceso)
NH urea derivada de la
reacción los grupos
Figura 27.3 Reacción de los gru- amino e isocianato;
C O un entrecruzamiento
pos isocianato terminales del poliure- adicional entre
tano dando dióxido de carbono y NH las cadenas
creando nuevos enlaces cruzados en
el polímero.
land fue el primero que patentó un material de este tipo a principios de siglo. El
polímero, Bakelita, es una red tridimensional rígida con muy poca solubilidad en
disolventes orgánicos y una gran resistencia a la electricidad y el calor. Se usa en
una gran variedad de objetos domésticos y piezas eléctricas.
Los fenoles condensan con el formaldehído tanto en condiciones ácidas como
básicas. En condiciones ácidas, la polimerización conduce a una red de anillos de
fenol unidos entre sí por puentes metileno en las posiciones orto y para. Una mues-
tra de cualquiera de los productos preparados de esta manera es, por supuesto, una
mezcla muy diversa de diferentes polímeros (con un amplio intervalo de pesos mo-
leculares).
OH
O
+ HCH
fenol formaldehído
H3O+
1281
OH
CH2 CH2 CH2 CH2 CRECIMIENTO POR ETAPAS
OH OH OH
CH2 CH2 CH2 CH2
HO
CH2 CH2 CH2 CH2
OH HO
CH2 CH2 CH2 CH2
HO OH
CH2 CH2 CH2
OH
CH2
Se supone que la reacción se inicia por protonación del grupo carbonilo del
aldehído (o de su hidrato) por el catalizador ácido dando un electrófilo que es ata-
cado por el anillo de fenol, que está muy activado frente a las sustituciones elec-
trófilas aromáticas en las posiciones orto y para. Los alcoholes bencílicos
resultantes se convierten a su vez en cationes electrófilos por protonación y pérdi-
da de agua, por lo que tienen lugar nuevas sustituciones electrófilas con fenoles
creando una red.
PROBLEMA 27.18
Escriba un mecanismo mostrando cómo el formaldehído condensa con el fenol

en presencia de ácido. ¿Cómo se transforma el producto de esta reacción en un
electrófilo que reacciona con otra unidad de fenol?
También se obtienen plásticos comercialmente importantes cuando urea y me-

lamina (una triamina heterocíclica) reaccionan con formaldehído. En ambas reac-
ciones, los grupos amino se adicionan al formaldehído dando intermedios que
contienen diversos grupos hidroximetilo y que acaban convirtiéndose en los pro-
ductos de condensación esperados:
O O O O
H2NCNH2 + HCH HOCH2NHCNH2 + HOCH2NHCNHCH2OH + ...
(HOCH2CH2)3N
H 2O
pH ~7
1-2 h
urea formaldehído
1282
O O
CH2NHCNHCH2NCNH n
CH2
NH
C O
NH
O
H2N N NH2 H2N N NHCH2OH + ... + (HOCH2)2 N N N(CH2OH)2
HCH
N N NaOH N N N N
H 2O
45 °C
NH2 NH2 N(CH2OH)2
2,4,6-triamino-s-triazina mezcla de todos los posibles compuestos

(melamina) con grupos amino mono y disustituidos
NH N NH
CH2 CH2
CH2
N N NH N NH
NH N NH NH
CH2 CH2 N N
N N
NH N NH NH
NH CH2 CH2
N N
NH
Las resinas obtenidas con el tipo de reacciones que se acaban de comentar tie-
nen muchas aplicaciones. Una pequeña cantidad de resina de urea-formaldehído
aplicada a las fibras de algodón les confiere resistencia a las arrugas; de hecho, el
olor predominante en un gran almacén textil es a menudo el del formaldehído. Los
tableros se fabrican con una mezcla de serrín o viruta de madera con una resina
como ésta y tratando la mezcla en un horno caliente. El papel de embalar se hace
más resistente a la humedad por tratamiento de la pulpa del papel con resina de
urea-formaldehído. Las resinas de melamina tienen aplicaciones similares. Actual-
mente, no obstante, hay ciertas sospechas de que la exposición al formaldehído
puede ser perjudicial para la salud.
PROBLEMA 27.19
Escriba un mecanismo detallado para la reacción de urea con formaldehído que

conduce a la obtención de un polímero entrecruzado.
1283
PROBLEMA 27.20
Se pueden sintetizar poliéteres por tratamiento básico de polifenoles con un gru-
po saliente en la posición bencílica. A continuación se apunta la síntesis de uno
de estos poliéteres. Sugiera un mecanismo para la primera etapa de la reacción y
dibuje la fórmula estructural de un segmento del poliéter.
HO HO
OH Br K2CO3
A
poliéter
muy ramificado
OH OH
D. Resinas epoxi
Las resinas epoxi se usan a diario como adhesivos. Tales resinas se forman al mez-
clar dos soluciones: una de un polímero que contiene anillos de oxirano, que for-
marán entrecruzamientos entre las cadenas cuando se traten con un nucleófilo, y la
otra de un compuesto poliaminado, que es el reactivo nucleófilo que inicia el pro-
ceso y que forma, él mismo, algunos entrecruzamientos. El componente polimérico
contiene grupos hidroxilo, enlaces éter y anillos de oxirano. Todos estos grupos
funcionales, junto con los grupos amino que se añaden durante el proceso de entre-
cruzamiento, se coordinan fuertemente con superficies tales como vidrio, cerámica
y metal. Así pues, la resina epoxi une fuertemente estas superficies.
Los enlaces entrecruzados se forman cuando una amina reacciona con el oxira-
no terminal de una cadena de polímero. Los grupos que establecen la unión pue-
den ser aminas o los iones alcóxido que se crean cuando el anillo de oxirano se abre
(Figura 27.4). Debido a que los entrecruzamientos ocurren con mucha rapidez, la
amina y el polímero lineal se mezclan justo antes de aplicarlos a las superficies que
se han de pegar. La unión es tan fuerte que los objetos reparados frecuentemente
se rompen por cualquier otro sitio antes que por el lugar de la reparación.
La resina epoxi más común se genera a partir del 3-cloro-1,2-epoxipropano (es
decir, del oxirano derivado del 3-cloro-1-propeno) y del 2,2-bis(4'-hidroxife-
nil)propano, tal como se resume a continuación:
O CH3
NaOH
ClCH2CH CH2 + HO C OH
CH3
oxirano derivado del 2,2-bis(4'-hidroxifenil)propano
3-cloro-1-propeno,
epiclorohidrina
O CH3 OH CH3 O
CH CHCH2 O C O CH2CHCH2 O C O CH2CH CH2
n
CH3 CH3
El oxirano se añade en exceso, de tal forma que los grupos finales de las cadenas
de polímero sean oxiranos.
El oxirano derivado del 3-cloro-1-propeno recibe el nombre común de epiclo-
rohidrina y es un compuesto tóxico, con probable actividad carcinógena. El motivo
de su toxicidad es la facilidad con que reacciona con nucleófilos, incluyendo los
nucleófilos biológicos, para unirse a ellos. Cuando el anillo de oxirano se abre por
el ataque de un nucleófilo, el ion alcóxido que se forma desplaza al ion cloruro in-
tramolecularmente dando un nuevo oxirano. Este anillo, a su vez, se abre en otra Guía de Estudio
reacción de sustitución nucleófila. Esq. concept. 27.4
1284
..
..
QUÍMICA MACROMOLECULAR O
CH2 CHCH2
..
..
O
CH2 CHCH2
..
H2NCH2CH2
.. ..
N CH2CH2NH2
H2NCH
.. 2 CH2
CH2 CHCH2
O
..
..
CH2 CHCH2
O
..
..
..
O
..
CH2CHCH 2
O
..
..
CH2CHCH2
HNCH
.. 2CH2 ..
..
NCH2CH2NH2
..
HNCH2CH2
CH2CHCH2
O
..
..
CH2CHCH2
Figura 27.4 Entrecruzamiento de una
O
..
resina epoxi. ..
Epiclorohidrina como agente de unión de nucleófilos
CH3 CH3 H
.. .. .. ..
–
..
H O C O H H O C O O
..
..
.. .. .. ..
CH3 .. CH3 H
–
O H
..
..
nucleófilo
..
–
representado por R O
..
..
..
–
..
..
O
..
..
O .. ..
Cl CH2 CH CH Cl CH2 CH CH2 O R
..
.. ..
–
..
alcóxido intermedio que
O R
..
.. experimenta una reacción SN2 intramolecular,
más rápida que la reacción intermolecular
ataque nucleófilo
sobre el oxirano
..
– +
B Cl H B
..
..
..
..
..
..
OH O
..
R O CH2CHCH2 O R CH2 CHCH2 O
..
R
..
2 unidades de fenol, unidas por – ataque nucleófilo sobre
R O
..
reacción con una molécula de oxirano .. el nuevo oxirano y protonación
del alcóxido formado
PROBLEMA 27.21
El difenol utilizado en la preparación de policarbonatos y resinas epoxi recibe el

nombre común de bisfenol A debido a que se obtiene a partir de fenol y acetona.
Proponga un mecanismo para la formación de este reactivo.
CH3
HO C OH
CH3
2,2-bis(4'-hidroxifenil)propano
bisfenol A
PROBLEMA 27.22
La síntesis comercial del oxirano derivado del 3-cloropropeno parte de propeno

y hace uso de cloro gaseoso a temperaturas altas, seguido de cloro en agua a tem-
peratura baja y, finalmente, hidróxido de calcio. Escriba las ecuaciones de estas
reacciones mostrando como conducen a la formación del 2-(clorometil)oxirano.
Clasifique cada reacción de acuerdo con su tipo de mecanismo.
27.5 UNA MACROMOLÉCULA NATURAL, EL CAUCHO
A. Estructura del caucho y de la gutapercha
El caucho se obtiene de ciertas plantas que crecen en regiones tropicales. La espe-

cie más importante comercialmente es Hevea brasiliensis, un árbol originario de
Brasil pero que actualmente se cultiva principalmente en el Sudeste Asiático. El
polímero forma parte de un fluido conocido como látex, que sintetizan las células
que están bajo la corteza del árbol. El látex se obtiene haciendo cortes en la corte-
za y recogiendo el líquido que fluye. La Hevea brasiliensis sintetiza el látex rápida-
mente, de forma que la operación puede repetirse con el mismo árbol cada día.
1285
1286 El caucho es un polímero constituido de unidades de isopreno con dobles enla-
QUÍMICA MACROMOLECULAR ces cis. Un polímero isómero en el que los dobles enlaces son trans se obtiene de
árboles del género Dichopsis, que también se encuentra en el Sudeste Asiático.
Este material polimérico, con propiedades bastante distintas de las del caucho, se
llama gutapercha.
unidad de
isopreno
CH3 H
C C
n
C C C C
CH3 H CH3 H
caucho
dobles enlaces cis
n ~1500-15 000
M ~100 000-1 000 000
unidad de
isopreno
CH2 H CH2 H CH2 H

C C C C C C
CH3 CH2 CH3 CH2 n
CH3 CH2
gutapercha
dobles enlaces trans
n ~100
M ~7000
Tanto el caucho como la gutapercha se sintetizan en las plantas a partir de pi-

rofosfato de isopentenilo. Las reacciones que conducen a la gutapercha se parecen
a las de la biosíntesis de terpenos como el geraniol y el farnesol, que también pre-
sentan dobles enlaces trans (p. 761). El peso molecular de la gutapercha es aproxi-
madamente 7000 y el del caucho puede alcanzar más de 100 000. Por supuesto, la
biosíntesis del caucho está catalizada por un tipo de enzima distinto del que pro-
duce la gutapercha, ya que de lo contrario no se formarían con tanta estereoselec-
tividad los dobles enlaces cis del caucho.
Las propiedades físicas del caucho y la gutapercha son bastantes distintas,
como puede esperarse de las diferencias en el tamaño y la estereoquímica de sus
moléculas. El caucho tiene una estructura mucho menos lineal que la gutapercha.
La disposición cis de los dobles enlaces hace más difícil que las moléculas de cau-
cho vecinas se coloquen ordenadamente una cerca de la otra en una estructura
cristalina. Por eso el caucho es muy amorfo. Debido al enrollamiento al azar de sus
largas moléculas, el caucho puede estirarse fácilmente. Cuando se estira, las molé-
culas son forzadas a doptar una disposición más ordenada, que resulta inestable
para el polímero, por lo que tiene tendencia a volver al enrollamiento aleatorio
cuando cesa la tensión. En cambio, la estructura de la gutapercha permite a las
moléculas de polímero estar empaquetadas muy estrechamente, de forma que este
polímero es mucho más cristalino en su estado natural que el caucho. En general,
la gutapercha es más dura y menos flexible que el caucho. Por ejemplo, la cubierta
relativamente dura e inflexible de las pelotas de golf están hechas mayoritariamen-
te de gutapercha. También es un buen aislante eléctrico, lo que se aprovecha en
diversas aplicaciones, como el revestimiento de cables.
El caucho virgen se ve afectado por ciertos factores ambientales como la tem-
peratura (p. 1256) y la presencia de oxígeno. Las posiciones alílicas vecinas a los
dobles enlaces, por ejemplo, son vulnerables a la reacción con oxígeno, a través de 1287
radicales libres. Los propios dobles enlaces reaccionan con ozono, que siempre 27.5 UNA MACROMOLÉCULA
NATURAL, EL CAUCHO
está presente pero que es especialmente abundante en el aire contaminado por el
humo de los automóviles. El caucho resulta afectado por disolventes orgánicos
como la gasolina y el aceite; tiende a hincharse y disolverse en estos hidrocarburos.
La luz también estropea el caucho. Por todo ello, casi todo el caucho usado indus-
trialmente se trata antes para aumentar su estabilidad; el proceso se denomina vul-
canización. El caucho vulcanizado tiene mayor resistencia, es menos pegajoso y es
más elástico que el caucho virgen; es menos soluble en la mayoría de los disolven-
tes y tiende a retener su flexibilidad a temperaturas bajas.
Charles Goodyear, de EEUU, desarrolló la vulcanización en 1839 cuando des-
cubrió que el caucho mejoraba sus propiedades cuando se calentaba con azufre.
Cuando el azufre reacciona con el caucho une irreversiblemente diferentes cade-
nas y partes de la misma cadena dando una mayor estabilidad al polímero. La quí-
mica implicada es compleja y también se forman estructuras cíclicas que contienen
azufre. Las propiedades físicas del caucho varían incluso con la adición de un pe-
queño porcentaje en peso de azufre.
B. Cauchos sintéticos
El caucho es importante en el transporte así como en muchos aspectos de la tec-

nología moderna. En las guerras mundiales quedó claro que los países industriali-
zados podían ver fácilmente interrumpido el suministro de caucho natural que les
llegaba de regiones tropicales como el Sudeste Asiático. Por tanto, se inició la in-
vestigación dirigida a la obtención de caucho sintético. Uno de los primeros susti-
tutivos del caucho natural fue el neopreno, desarrollado por DuPont en EEUU.
Es el polímero del 2-cloro-1,3-butadieno, una molécula que se parece al isopreno
pero en la que un átomo de cloro sustituye al grupo metilo del esqueleto de la ca-
dena, de donde proviene el nombre común de cloropreno.
Un dieno puede polimerizar por procesos de adición 1,2 ó 1,4 a sus dobles en-
laces conjugados. El 2-cloro-1,3-butadieno polimeriza radicalariamente por ambos
tipos de adición:
Cl
CH2 CCH CH2
iniciador de radicales;
cloropreno la reacción se lleva a cabo
en una emulsión
Cl
Cl CH2 Cl CH2 Cl CH2
C
C C C C C C
n
CH2 H CH2 H CH2 CH2 H
CH CH2
adición 1,4 adición 1,4 adición 1,2 adición 1,4
poli(cloropreno)
neopreno
Los trozos de la cadena que derivan de una adición 1,2 al butadieno contienen áto-
mos de cloro unidos a átomos de carbono que son terciarios y en posición alílica.
Cuando se calienta el polímero se observa la isomerización de tales haluros alílicos
al isómero que presenta el doble enlace interno, más estable. Un calentamiento
posterior en presencia de un óxido metálico produce el entrecruzamiento de dife-
rentes cadenas de polímero:
haluro alílico
terciario
Cl Cl Cl
CH2 C CH2 C CH CH2 CH2 C CH2 C CH CH2
n ∆ n
CH CH2 CHCH2Cl
haluro alílico
isomerizado
Cl Cl
CH2 C CH2 C CH CH2 CH2 C CH2 C CH CH2
n n
CH CH
CH2 CH2
Cl ZnO O enlaces cruzados
entre dos cadenas + ZnCl2
Cl CH2
CH2 CH
CH CH2 C CH2 C CH CH2
n
CH2 C CH2 C CH CH2 Cl
n
Cl
El entrecruzamiento se obtiene a través de un grupo éter, formado por desplaza-

miento nucleófilo de dos haluros alílicos de cadenas vecinas. Debe repararse en
que no resultan afectados los átomos de cloro vinílicos ni en la etapa de isomeriza-
ción ni en la de sustitución nucleófila.
La estereoquímica del doble enlace creado por adición 1,4 entre el segundo y
el tercer átomo de carbono de un butadieno depende de las condiciones de reac-
ción. El neopreno, generado por polimerización radicalaria en el seno de una
emulsión, posee mayoritariamente dobles enlaces trans en la cadena.
El neopreno es más resistente que el caucho natural a los aceites y disolventes,
así como al ozono. Es más fuerte y resistente que el caucho. Se usa preferentemen-
te en aquellas aplicaciones en las que la dureza y la resistencia al aceite y la grasa
son importantes, como en las juntas, parches y soportes de máquinas. También sir-
ve para fabricar guantes protectores y viseras.
Se habían realizado muchos intentos de polimerizar isopreno con el fin de con-
seguir caucho sintético con propiedades similares al caucho natural. Pero hasta la
aparición del catalizador de Ziegler-Natta, en los años cincuenta, no fue posible
preparar estereoselectivamente 1,4-poliisopreno con dobles enlaces cis (mediante
un catalizador) y 1,4-poliisopreno con doble enlaces trans (mediante otro sistema
catalítico):
CH3
CH3 CH3 H
CH3CHOH
n CH2 CCH CH2 C C
TiCl4
CH3 CH2 CH2 n
(CH3CHCH2)3Al
pentano
isopreno 50 °C 1,4-poliisopreno
16 h 70%
94% de dobles enlaces cis
1288
CH3 CH3 CH2
CH3OH
n CH2 CCH CH2 C C
VCl3 sobre arcilla antioxidante
CH3 CH2 H
n
(CH3CHCH2)3Al
CH3CH2
isopreno 1,4-poliisopreno
(CH3CH2CHCH2O)2Ti 100%
benceno
todos los dobles enlaces trans
Al cambiar el catalizador primario o principal (de TiCl4 a VCl3), se altera, en efec-

to, la estereoselectividad de la reacción de polimerización.
En este capítulo se han descrito algunas de las reacciones químicas que trans-
forman unos compuestos orgánicos de bajo peso molecular en moléculas gigantes
que imitan a las moléculas naturales en sus propiedades y utilidad. Estas síntesis
son el resultado de la inventiva e ingenio de la mente humana cuando se enfrenta
a problemas prácticos. Los seres humanos poseen una gran dosis de curiosidad so-
bre los límites de su entendimiento de los fenómenos naturales. Las observaciones
al alcance de los científicos producen teorías a las que siguen nuevos experimentos
para poner a prueba dichas teorías. La química de polímeros es un campo en el que
continuamente se ha planteado la pregunta "¿qué pasaría si...?" y donde esta acti-
tud ha sido especialmente fructífera.
Por otro lado, debe aceptarse que los polímeros también han generado algunos
problemas. Los plásticos son útiles porque tienen una buena resistencia mecánica
y son químicamente inertes; pero estas mismas propiedades evitan su descomposi-
ción natural cuando se desechan. Muchos de ellos despolimerizan cuando se que-
man produciendo productos de degradación tóxicos; esto puede originar
situaciones potencialmente peligrosas cuando estos materiales se usan en el reves-
timiento de casas y locales. Los derivados clorofluorocarbonados, que son adecua-
dos para producir espuma de poliestireno (p. 1262), descomponen al absorber
radiación ultravioleta generando átomos de cloro; éstos intervienen en reacciones
en cadena que destruyen la capa de ozono, que protege la Tierra de la zona de ra-
diación ultravioleta solar más destructiva para los seres vivos, por lo que en 1987
una conferencia mundial acordó empezar a limitar la utilización de estos compues-
tos. Las materias primas de los polímeros provienen del petróleo; una fuente de re-
cursos no renovable está siendo convertida, pues, en plásticos, muchos de los
cuales sólo se usan por períodos cortos y son después desechados, creando proble-
mas de residuos sólidos en poblaciones y ciudades. Todos nosotros contribuimos a
este despilfarro. Quizás ha llegado el momento de preguntarnos qué aplicaciones
de los polímeros representan un aprovechamiento razonable de recursos y cuáles
son únicamente pequeñas comodidades de las que podemos prescindir.
Los materiales del futuro provendrán cada vez más de fuentes renovables y re-
presentarán menos gasto de materias valiosas y de energía. Las plantas son parti-
cularmente versátiles en la conversión de la energía solar en una amplia variedad
de productos naturales que pueden transformarse en otras sustancias útiles. Los
microorganismos, modificados por ingeniería genética, se están empleando hoy en
día en procesos de fermentación que convierten productos vegetales muy asequi-
bles, como la glucosa, en moléculas más complejas. En el futuro los químicos or-
gánicos se esforzarán en perfeccionar métodos de transformación de sustancias
comunes, aisladas de fuentes naturales, en otros productos útiles. La estimulante
interacción entre la observación experimental y la reflexión cuidadosa sobre las
implicaciones de los fenómenos observados, que es la base de la química orgánica
como ciencia, debe continuar, y continuará, suponiendo que los seres humanos
sean capaces en el futuro de utilizar razonablemente los recursos naturales.
1289
1290
PROBLEMA 27.23
¿Qué productos se formarán en la reacción del caucho con ozono? Si el proceso

tiene lugar en condiciones ambientales, ¿descompondrá el ozónido resultante de
forma oxidante o reductiva?
PROBLEMA 27.24
Cuando el 1,3-butadieno polimeriza en presencia de tetrabromuro de titanio y

trietilaluminio da lugar a un 1,4-polibutadieno con la mayor parte de dobles en-
laces cis. Escriba la reacción.
PROBLEMA 27.25
Al polimerizar el 1-metoxi-1,3-butadieno en presencia de un iniciador de radica-

les, se obtiene un polímero amorfo de bajo peso molecular. La polimerización del
mismo dieno con tricloruro de vanadio y triisobutilaluminio produce, en cambio,
un polímero muy cristalino de alto peso molecular y con los dobles enlaces trans.
Escriba las reacciones y señale las diferencias estructurales entre los dos políme-
ros.
PROBLEMA 27.26
Un copolímero de acrilonitrilo, butadieno y estireno tiene muchas aplicaciones

porque combina algunas de las propiedades del caucho con la dureza de los
copolímeros acrilonitrilo-estireno (p. 1262). Escriba una ecuación química para
la preparación del copolímero acrilonitrilo-butadieno-estireno.
RESUMEN
Los polímeros son compuestos orgánicos de elevado peso molecular con propieda-
des que los hacen útiles como fibras, elastómeros y plásticos. Debido a su tamaño
molecular, los polímeros se llaman también macromoléculas. Las macromoléculas
naturales incluyen a las proteínas, el ADN, la celulosa y el caucho. Las macromo-
léculas sintéticas se obtienen a partir de los monómeros por polimerización. Esta
polimerización puede tener lugar por una reacción de la cadena en la que intervie-
nen radicales libres, aniones o cationes. En las reacciones en cadena, las unidades
de monómero se añaden una a una al extremo de la cadena (Tabla 27.1). Algunos
polímeros, como los poliésteres, las poliamidas y los poliuretanos, se forman por
reacciones de crecimiento por etapas. En estos procesos, las moléculas de monó-
mero se combinan primero en fragmentos mayores que se componen de varias uni-
dades de monómero. Estos fragmentos se combinan entonces generando los
polímeros (Tabla 27.2).
Las unidades de monómero en un polímero simple son todas iguales. Un polí-
mero construido con más de un tipo de monómeros se llama un copolímero. Los
polímeros se clasifican también en lineales, ramificados y entrecruzados.
El peso molecular y la estereoquímica de un polímero son aspectos importan-
tes, que determinan sus propiedades. Cuando las unidades de monómero son qui-
rales se obtienen, por supuesto, polímeros quirales, pero en la polimerización de
muchos monómeros aquirales también se crean o aparecen potenciales estereocen-
tros. La estereoquímica a lo largo de la cadena polimérica se llama isotáctica cuan-
do todos los átomos de carbono de la cadena tienen la misma configuración, se
habla de un polímero sindiotáctico cuando tienen configuraciones alternadas R y S
a lo largo de la cadena. Finalmente cuando el polímero no presenta una regulari-
dad estereoquímica se le llama atáctico. Únicamente los polímeros isotácticos y
sindiotácticos pueden alcanzar el grado de cristalinidad necesario para tener un
Tabla 27.1 Ejemplos de polimerización de crecimiento de la cadena 1291
RESUMEN
Monómero Iniciador Intermedio Polímero
. R
R R' . R'
R
n
. R
R HB+ H
R'
n
.
–
.–.
R R
R Na + R'
..
–
n
O O
H2O N(CH2)5C
(nucleófilo) H2N(CH2)5C OH n
N O H
H
+ H
O + O
HB CH2CH2CH2O n
Tabla 27.2 Ejemplos de polimerización de crecimiento por etapas

Monómeros Unidad intermedia más pequeña Polímero
O O O O O O
HOC(CH2)xCOH HOC(CH2)xCN(CH2)yNH2 C(CH2)xCN(CH2)yN
n
+
H2N(CH2)yNH2 H H H
HOCH2CH2OH O O O O
+ HOC COCH2CH2OH C COCH2CH2O
O O n
HOC COH
HOCH2CH2OH O O O
+
O C N NCOCH2CH2OH CN NCOCH2CH2O
O C N N C O n
H H H
punto de fusión suficientemente alto y una resistencia mecánica suficientemente

acusada, propiedades que son necesarias en la mayoría de las aplicaciones prácti-
cas. Estos polímeros estereoquímicamente regulares se obtienen con catalizadores
especiales que contienen metales de transición, conocidos como catalizadores de
Ziegler-Natta.
27.27 Prediga las estructuras de los polímeros que resultarán de las siguientes reacciones:
O O
H2N NH2 C C
Cl Cl
(a) +
(CH3CH2)3N
cloroformo
CH3
(b) CH2 CH2 + CH2 CCOCH3
peróxido
O
O O
(c) O O + H2N NH2

dimetilformamida ∆
O O
C N
(d) (e) CH2 CCOCH3
S (CH3CH2)2O·BF3 iniciador de radicales,
O 2-metilpropanonitrilo
∆
(f)
(CH3CH2)2O·BF3
cloroformo
20 °C
(Sugerencia: ¿cómo polimeriza el 1,3-butadieno?)
CH3
(g) CH3C CH2 + Cl CH CH2
SnCl4
nitrobenceno
0 °C
CH3
(h) CH2 CHOCH2CHCH3
(CH3CH2)2O·BF3
HCl
(i) CH2 CHC N
CaO
dimetilformamida
20 °C
CH3
CH3CH2OH
(j) CH2 CHOCHCH3 polímero isotáctico
VCl3
CH3
(CH 3CHCH2)3Al
heptano
(a) CH3O CH CH2 + CH CH2

SnCl4
nitrobenceno
0 °C
(b) CH2 CHCl
C N 1293
(c) CH2 CCOCH3
metanol
O H2O
20 °C
CH3 O
NaOH
(d) HO C OH + ClCCl
H2O
CH3
CH3CH2OH
(e) CH2 CH2 +
VCl4
(hexil)3Al
heptano
CH2OCH2CH3
(f) CH3CH2OCH2
(CH3CH2)2O·BF3
O cloruro de metilo
.–.
+
N
.. K
(g) O
N sulfóxido de dimetilo
27.29 Los ésteres insaturados de fórmula general CH2=CHCOOR y el acrilonitrilo,

CH2=CHCN, experimentan fácilmente reacciones de polimerización en cadena mediante
iniciadores radicalarios o aniónicos. Las reacciones de polimerización no tienen lugar cuan-
do se emplean iniciadores catiónicos. ¿Cómo pueden racionalizarse estas observaciones ex-
perimentales?
27.30 La reactividad de un alqueno (monómero) en una reacción de polimerización radi-

calaria, medida por la velocidad de la etapa de propagación, depende del sustituyente viní-
lico. Se ha observado el siguiente orden de reactividad:
O O
CH2 CHCl > CH2 CHOCCH3 > CH2 CHCOCH3 > CH2 CHC N > CH2 CH
¿Cómo puede explicarse este orden de reactividad?
27.31
(a) Con la siguiente poliimida se han elaborado películas de plástico que son operativas en
un amplio intervalo de temperaturas. La unidad repetitiva del polímero se muestra en
la figura. ¿Qué unidades monoméricas se necesitarían para sintetizar este polímero?
O O
N N O
n
O O
(b) El polímero representado antes puede transformarse en un polímero más soluble por
reacción con una amina. Escriba una ecuación química que explique qué pasará si el po-
límero se trata con 2-(N-metilamino)etanol, CH3NHCH2CH2OH.
1294 27.32 Durante unas pruebas encaminadas a modificar las propiedades de ciertas poliami-
QUÍMICA MACROMOLECULAR das aromáticas, se prepararon copolímeros de bloque de diácidos aromáticos, diaminas aro-
máticas y 1,3-bis(3-aminopropil)tetrametildisiloxano. Se ensayaron dos métodos. En uno
de ellos, todos los reactivos se mezclaron juntos. En el otro, se prepararon primero polia-
midas oligoméricas que se dejaron reaccionar entre sí. Las reacciones implicadas se resu-
men a continuación. ¿Cómo diferirán en su estructura los polímeros obtenidos?
Método 1:
CH3 CH3
x H2N(CH2)3Si O Si(CH2)3NH2 + y H2N NH2
CH3 CH3
(CH3CH2)3N
polímero
O O
+ (x + y) ClC CCl
Método 2:
CH3 CH3 O O
(CH3CH2)3N
x H2N(CH2)3Si O Si(CH2)3NH2 + (x – 1) ClC CCl oligómero A
CH3 CH3
O O
(CH3CH2)3N
y H 2N NH2 + (y + 1) ClC CCl oligómero B
(CH3CH2)3N
oligómero A + oligómero B polímero
27.33 Las resinas de intercambio iónico que contienen grupos ácido sulfónico son fuerte-
mente ácidas. También se han obtenido resinas débilmente ácidas. Una de ellas presenta la
siguiente estructura parcial. ¿Cómo podría obtenerse esta resina?
CH3
C CH2 CH CH2
n
COH
O O
COH
CH CH2 C CH2 n
CH3
27.34 La acrilamida polimeriza a través del doble enlace carbono-carbono, dando una ca-
dena hidrocarbonada con grupos amida como sustituyentes, cuando se trata con un inicia-
dor de radicales como radiación γ de alta energía. Cuando se usa una base fuerte para
catalizar esta polimerización, se obtiene en cambio una poliamida que puede hidrolizarse a
ácido 3-aminopropanoico (β-alanina). Escriba los mecanismos que expliquen la diferencia
de productos observada en estas dos reacciones.
O 1295
CH2 CH C NH2 CH2 CH
rayos γ n
CNH2
O
CH3
CH3CO– Na+
O O O
CH3 +
CH2 CH C NH2 NHCH2CH2C H3NCH2CH2CO –
piridina, n H2O
β-alanina
inhibidor de ∆
radicales libres
27.35 Las fibras de un poliéster, la polipivalolactona, presentan un alto grado de orienta-

ción y se recuperan enseguida tras una deformación. Esta propiedad es interesante para las
fibras usadas en las alfombras ya que así no se marcan las pisadas. El poliéster se sintetiza
a partir de alguno de los monómeros siguientes. Sugiera un método para sintetizar el polí-
mero a partir de cada monómero. Por ejemplo, ¿qué tipo de catalizador se debería escoger
y qué condiciones de reacción serían apropiadas para cada proceso?
CH3 CH3 O
HOCH2C COOH CH3
CH3 O
ácido pivalolactona
3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico
27.36 Cuando la polimerización del (S)-(–)-2-metiloxirano se cataliza con hidróxido de

sodio sólido se obtiene un polímero cristalino, ópticamente activo. En cambio, si la reacción
se cataliza con cloruro de hierro(III) en éter, el polímero resultante no es ópticamente ac-
tivo. Proponga un mecanismo para estos dos tipos de polimerización que explique la dife-
rencia observada.
27.37 Una poliamida con alta rigidez molecular presenta la siguiente unidad repetitiva:
NH
CH2
C
O n
Se prepara por polimerización de una lactama bicíclica.

(a) ¿Cuál es la estructura de la lactama que dará lugar a dicho polímero?
(b) Esta lactama se sintetiza en varias etapas a partir de 1,3-ciclohexadieno y acetato de vi-
nilo, que finalizan con una transposición de Beckmann. Proponga una síntesis de la lac-
tama.
27.38 En las condiciones adecuadas, el doble enlace carbono-oxígeno de un grupo carbo-

nilo puede participar en reacciones de polimerización; por ejemplo, se han observado las
dos reacciones siguientes. Escriba un mecanismo para cada una, justificando cómo tiene lu-
gar la polimerización.
O
HCH CH2 O
(CH3CH2CH2CH2)3N n
heptano
formaldehído un poliéter
1296 O
CH2 CHCH CH O
NaCN n
dimetilformamida CH CH2
– 50 °C
propenal
27.39 Ciertas reacciones de condensación que dan anillos heterocíclicos fusionados con-
ducen a polímeros rígidos que sirven como fibras sintéticas. A continuación se muestra un
ejemplo:
H2N SH O O
+ HOC COH
ácido
HS NH2 polifosfórico
150 °C
N S
+ 4 H 2O
S N n
Fibra extra-fuerte
(de la Fuerza Aérea estadounidense)
Una reacción análoga es la siguiente. Proponga un mecanismo.
SH O N
+ HOC + 2 H 2O
ácido
NH2 S
polifosfórico
150 °C
28 REACCIONES CONCERTADAS
28.1 Introducción a las reacciones concertadas 1298

A Algunos ejemplos de reacciones concertadas 1298
B La evolución de la teoría de las reacciones concertadas 1302
C Una revisión de los orbitales moleculares 1303
D Interacciones entre los orbitales moleculares 1305
28.2 Reacciones de cicloadición en compuestos de carbono 1306
A Dimerización fotoquímica de alquenos 1306
B Descripción de los orbitales moleculares en la reacción de Diels-Alder 1309
28.3 Reacciones electrocíclicas 1311
A Interconversión entre ciclobutenos y dienos conjugados 1311
B Interconversión de ciclohexadienos y trienos 1315
C Algunas generalizaciones sobre las reacciones de cicloadición y electrocíclicas 1320
28.4 Adiciones 1,3-dipolares. Cicloadición de compuestos que contienen nitrógeno
y oxígeno 1322
28.5 Transposiciones sigmatrópicas 1329
A Migraciones de hidrógeno 1329
B Transposición de Cope 1331
C La transposición de Claisen 1334
28.6 Reacciones de carbenos 1337
RESUMEN 1342
1
REACCIONES CONCERTADAS
Las reacciones concertadas son aquellas que ocurren en una sola etapa con eleva-
da estereoselectividad y sin formación de intermedios. Las reacciones de sustitu-
ción nucleófila bimolecular (p. 248) y las adiciones de Diels-Alder de dienos a
dienófilos (p. 746) son ejemplos bien conocidos de reacciones concertadas. En este
capítulo se tratarán una serie de transformaciones químicas en las que tienen lugar
cambios en las posiciones de enlaces σ y π a través de estados de transición cíclicos.
Estas reacciones (de cicloadición, electrocíclicas y sigmatrópicas) no dependen de
condiciones de reacción tales como la polaridad del disolvente y la catálisis. Se cree
que transcurren en una única etapa, en la que la reorganización de los enlaces es
simultánea.
La posibilidad de que una reacción tenga lugar así como la estereoquímica de
los productos resultantes dependen a menudo de si la reacción es térmica, lo que
quiere decir que los reactivos se encuentran en su estado fundamental, o fotoquí-
mica, lo que significa que los reactivos actúan durante la reacción en un estado ex-
citado. Estas diferencias pueden explicarse observando la simetría de los orbitales
moleculares que intervienen en los cambios de los enlaces. Una teoría importante
establece que los orbitales de frontera u orbitales fronterizos —el orbital molecu-
lar ocupado de mayor energía de un reactivo y el orbital molecular vacío de menor
energía del otro reactivo— son los que determinan el curso y la estereoquímica de
la reacción. En este capítulo se mostrará el modo de identificar estos orbitales y,
en base a sus características, el modo de hacer predicciones sobre las reacciones
concertadas.
28.1 INTRODUCCIÓN A LAS REACCIONES CONCERTADAS
A. Algunos ejemplos de reacciones concertadas
La reacción de Diels-Alder (p. 746) es un ejemplo de reacción de cicloadición, una

reacción en la que se forma un anillo por adición a un alqueno o alquino. Las ci-
cloadiciones pueden clasificarse de acuerdo con el número de electrones que inter-
viene en el estado de transición. Una reacción de Diels-Alder es un ejemplo de
reacción de cicloadición [4 + 2] debido a que uno de los reactivos, el dieno, contri-
buye con cuatro electrones π y el otro, el dienófilo o filodieno, con dos electrones
π. En el estado de transición intervienen un total de seis electrones:
dieno dienófilo estado de producto

transición
cíclico
4 electrones 2 electrones 6 electrones
π π π
La reacción de Diels-Alder es una reacción de cicloadición térmica. En cambio,

algunas cicloadiciones sólo tienen lugar cuando uno de los reactivos absorbe ener-
gía luminosa. Por ejemplo, el 2-buteno no se adiciona a sí mismo dando un anillo
de cuatro eslabones a menos que se irradie con radiación ultravioleta de una longi-
tud de onda de 214 nm. Los productos obtenidos dependen de la estereoquímica
del material de partida:
1299
+ + +
214 nm
fase líquida
(Z)-2-buteno (E)-2-buteno 1-buteno los grupos metilo

producto mayoritario mantienen la configuración
relativa cis presente en cada
unidad de alqueno
+ + +
214 nm
fase líquida
(E)-2-buteno (Z)-2-buteno 1-buteno los grupos metilo
mantienen la configuración
relativa trans presente en cada
unidad de alqueno
Las reacciones que ocurren cuando las moléculas absorben luz ultravioleta o
visible se llaman reacciones fotoquímicas. La adición del 2-buteno sobre sí mismo
por absorción de radiación ultravioleta es una reacción de cicloadición [2 + 2], que
es estereoselectiva y se tratará con más detalle en la Sección 28.2A.
La reacción fotoquímica principal, tanto para el (E)- como para el (Z)-2-bute-
no, es la típica isomerización estereoquímica de un alqueno (p. 770). También apa-
rece una pequeña cantidad del 1-buteno, el producto con la posición del doble
enlace isomerizada. Estas reacciones no se consideran reacciones concertadas.
A lo largo del resto de este capítulo, se compararán las reacciones térmicas con
las reacciones fotoquímicas. La palabra térmica se usa en el sentido de que la reac-
ción transcurre con los reactivos en su estado fundamental y no en el estado exci-
tado que deriva de la absorción de radiación visible o ultravioleta. Una reacción
térmica puede transcurrir a temperatura ambiente o incluso a temperatura mucho
más baja. Por ejemplo, la reacción de Diels-Alder del ciclopentadieno con anhídri-
do maleico, una reacción térmica, tiene lugar a 0 °C (p. 748).
Las reacciones electrocíclicas tienen lugar cuando ciertos polienos reaccionan
intramolecularmente dando alquenos cíclicos o cuando determinados alquenos cí-
clicos experimentan una apertura de anillo transformándose en polienos acíclicos.
Estas reacciones, opuestas una de la otra, suceden con alta estereoselectividad. Por
ejemplo, cuando el cis-3-ciclobuteno-1,2-dicarboxilato de dimetilo se calienta a
140 °C el producto obtenido es un 2,4-hexadienodioato de dimetilo, que es casi ex-
clusivamente el isómero (Z,E):
O
O
COCH3
COCH3
H HO
COCH3 140 °C COCH3
H O
H
cis-3-ciclobuteno-1,2-dicarboxilato (2Z,4E)-2,4-hexadienodioato
de dimetilo de dimetilo
Aunque la reacción anterior es, en principio, reversible, la tensión del doble enlace
en el pequeño anillo del ciclobuteno y la conjugación de los dobles enlaces con los
grupos carbonilo estabiliza el dieno acíclico respecto al material de partida. Así
1300 pues, la reacción continúa hasta completarse (el posible equilibrio está muy des-
REACCIONES CONCERTADAS plazado hacia la derecha).
Un trieno conjugado, por otra parte, da fácilmente un anillo de seis miembros
estable. El (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno se convierte en el cis-5,6-dimetil-1,3-ciclo-
hexadieno, pero el isómero (Z,Z,E) conduce al compuesto trans:
CH3
CH3
H
pentano
H H
tubo cerrado
132 °C
H CH3
CH3
(2E,4Z,6E)-2,4,6- cis-5,6-dimetil-1,3-
octatrieno ciclohexadieno
H
H
CH3
ciclohexano
H CH3
tubo cerrado
178 °C
H CH3
CH3
(2Z,4Z,6E)-2,4,6- trans-5,6-dimetil-1,3-
octatrieno ciclohexadieno
Así pues, estas reacciones también son muy estereoselectivas.

Por último, en una transposición sigmatrópica (o reordenamiento sigmatrópi-
co, o simplemente reacción sigmatrópica), un sustituyente y el par de electrones
que lo une al resto de la molécula se mueve, a través de un sistema conjugado, a
una nueva posición. El sustituyente que se mueve puede ser un átomo de hidróge-
no o un grupo alquilo. La transposición puede tener lugar desde un carbono a otro
o desde algún otro elemento, como oxígeno, a carbono. En el caso más simple, el
(Z)-1,3-pentadieno se transforma en sí mismo:
H H'
4 5
H
H' H 3 H
200 °C H
H 2 1
H H
(Z)-1,3-pentadieno (Z)-1,3-pentadieno
Un átomo de hidrógeno (señalado como H’ por conveniencia) “ha roto” su enlace

σ y se ha movido hasta formar un nuevo enlace σ con un carbono que es el quinto
respecto al que estaba enlazado antes. Esta reacción no es detectable.
Ahora bien, sí se pueden evidenciar o demostrar este tipo de transposiciones,
desde una posición arbitrariamente señalada como 1 a una posición relativa 5, si el
experimento se realiza con un compuesto de partida marcado con deuterio, tal
como el (Z)-1,3-pentadieno-1,1-d2:
D H'
D
H' D 200 °C D rotación
H
H transposición 1,5 alrededor de un
de un átomo enlace sencillo
H de hidrógeno H
(Z)-1,3-pentadieno-1,1-d2 (Z)-1,3-pentadieno-5,5-d2
1301
D' D 28.1 INTRODUCCIÓN A LAS
D REACCIONES CONCERTADAS
H D' H
H transposición 1,5
de un átomo H
de deuterio
H H
(Z)-1,3-pentadieno-5,5-d2 (Z)-1,3-pentadieno-1,5-d2
Las ecuaciones químicas son ejemplos de transposiciones [1,5]-sigmatrópicas

de átomos de hidrógeno y deuterio. En las secciones 28.1B y 28.5 se examinarán
otros tipos de transposiciones sigmatrópicas con lo que esta nomenclatura se acla-
rará con nuevos ejemplos. La idea importante es que debe existir una transposi-
ción que implique la rotura de un enlace σ en una parte de la molécula, la
formación de otro enlace σ en otra parte y una nueva disposición de los enlaces π
entre estos dos puntos.
Las transposiciones sigmatrópicas de átomos de hidrógenos son reacciones in-
tramoleculares. Se ha demostrado su carácter unimolecular y no resultan afectadas
por la polaridad del disolvente. La reacción mostrada antes es estereoselectiva, de
forma que el átomo de hidrógeno (o deuterio) sale del lado superior del grupo me-
tilo de uno de los extremos del pentadieno para adicionarse a la cara superior del
grupo metileno del doble enlace terminal. De acuerdo con todas estas observacio-
nes experimentales, las transposiciones sigmatrópicas son reacciones concertadas.
En esta sección se han introducido algunos hechos experimentales relativos a
un conjunto de reacciones que pueden considerarse relacionadas. Todas ellas son
reacciones concertadas en las que se produce una reorganización estereoselectiva
de los electrones de algunos enlaces σ y π, normalmente a través de estados de
transición cíclicos. En la siguiente sección se revisarán algunos de los intentos de
correlación de estas observaciones experimentales a través de una explicación teó-
rica. Los conceptos y el lenguaje desarrollados durante la evolución de estos inten-
tos han transformado la manera de pensar y el lenguaje de los químicos en relación Guía de Estudio
con una amplia variedad de reacciones. Esq. concept. 28.1
PROBLEMA 28.1
Para asegurar que las reacciones de cicloadición de los 2-butenos representadas

en la p. 1299 eran también estereoselectivas, fue necesario examinar los produc-
tos obtenidos cuando una mezcla de (Z)- y (E)-2-butenos eran irradiados con luz
ultravioleta de longitud de onda de 214 nm. Prediga cuáles fueron los productos
observados en tales experimentos.
PROBLEMA 28.2
La siguiente secuencia de reacciones permitió sintetizar el (Z)-1,3-pentadieno-

1,1-d2. Sugiera las estructuras de A-E.
O
LiAlD4 H3O+ TsCl NaI
CH3CH CHCH2COCH3 A B
éter piridina acetona
isómero Z dietílico
CH3
CH3 CH CD2
CH3NCH3 Ag2O
C D E C C
metanol H2O ∆
H H
1302 B. La evolución de la teoría de las reacciones concertadas
En los años sesenta se empezaron a desarrollar explicaciones teóricas para los he-
chos experimentales descritos en las secciones precedentes y muchos otros obser-
vados en reacciones similares. La necesidad, no sólo de explicaciones sino también
de teorías que sugirieran nuevos experimentos, derivaba fundamentalmente de la
creciente investigación que se realizaba en la química y la síntesis de productos na-
turales. Un ejemplo de la estrecha interrelación entre tal investigación práctica y
el desarrollo de teorías en química orgánica es el trabajo realizado sobre la vitami-
na D por el químico holandés Egbert Havinga. Hay una forma de vitamina D que
se sintetiza en la piel por exposición a la luz solar:
CH3
CH3 C D
hv
(una apertura electrocíclica
A B del anillo B)
HO
7-deshidrocolesterol
CH3 CH3
1 CH3 1 CH2
7 7
37 °C,
2 6
(una transposición 2 6
[1,7]-sigmatrópica)
5 5
HO 3 HO 3
4 4
vitamina D3,
colecalciferol
La transformación global puede considerarse como una apertura electrocíclica del

anillo B del 7-deshidrocolesterol, con formación de un trieno conjugado, seguida
de la transposición sigmatrópica de un átomo de hidrógeno del grupo metilo al
otro extremo del sistema conjugado, es decir, una transposición [1,7]-sigmatrópica,
o reacción sigmatrópica [1,7]. Unas investigaciones recientes han demostrado que
esta transposición se realiza lentamente a la temperatura corporal, por lo que la
vitamina D3 continúa siendo sintetizada en la piel durante los tres días siguientes
a la exposición solar.
Las reacciones indicadas más arriba son dos ejemplos de las muchas reacciones
similares observadas en el sistema que denominamos vitamina D. Las reacciones
difieren en la estereoquímica en función de si acontecen fotoquímicamente o por
vía térmica, como se ha visto en la Sección 28.3B. Las determinaciones precisas del
curso de la reacción descritas por Havinga proporcionaron la información necesa-
ria que permitió a su colega Luitzen J. Oosterhoff sugerir que las características
estereoquímicas de tales reacciones estaban determinadas por la simetría de los
orbitales moleculares que intervienen en las transformaciones.
Por aquella misma época, Robert B. Woodward (Harvard University), que tra-
bajaba en la síntesis de la vitamina B12, observó la estereoquímica precisa con la
que se formaban ciclohexadienos a partir de trienos conjugados y, posteriormente
la reconversión en trienos a través de procesos térmicos y fotoquímicos. Por aquel
entonces ya eran conocidas las reacciones de apertura de ciclobutenos que dan bu-
tadienos, de las que se ofrece un ejemplo en la p. 1299. Woodward y su colega Roa-
ld Hoffmann, al reflexionar sobre estas observaciones, también llegaron a la idea
de que la simetría de los orbitales moleculares que participan en la reacción quí-
mica determinan el curso de dichas reacciones. En una serie de artículos científicos
aparecidos en 1965 aplicaron sus ideas de forma sistemática a las reacciones elec- 1303
trocíclicas, cicloadiciones y reacciones sigmatrópicas. De esta manera propusieron 28.1 INTRODUCCIÓN A LAS
el llamado principio de la conservación de la simetría orbital (de la simetría de los
orbitales o de la simetría orbitálica) en las reacciones concertadas. De forma gene-
ral, el principio sostiene que en una reacción concertada, los orbitales moleculares
de los materiales de partida deben transformarse en los orbitales moleculares de los
productos de una forma continua y progresiva. Esto sólo es posible si los orbitales
presentan una simetría similar. El reconocimiento de la generalidad y el significado
de esta forma de entender las reacciones orgánicas fue una de las muchas contribu-
ciones brillantes realizadas por Woodward (Premio Nobel en 1965) dentro de la
química orgánica.
C. Una revisión de los orbitales moleculares π

En la Figura 28.1 se representan los orbitales π enlazantes y antienlazantes del eti-
leno (Figura 2.16, p. 62) así como la configuración electrónica del eteno o etileno
en el estado fundamental y en el excitado. El orbital molecular π presenta un plano
nodal que contiene los dos átomos de carbono y los cuatro átomos de hidrógeno.
El orbital π* tiene un segundo plano nodal además del que incluye al esqueleto
carbonado σ de la molécula y es de mayor energía que el orbital π enlazante. Cuan-
to mayor es el número de nodos de un orbital molecular (y de un orbital atómico),
mayor es el nivel energético del orbital. El etileno es una molécula estable en el
estado fundamental debido a que los dos electrones que provienen de los orbitales
atómicos p se encuentran en un orbital enlazante π. La absorción de radiación ul-
travioleta por el etileno lleva a la molécula a un estado excitado en el que uno de
los electrones pasa al orbital π*.
Los nodos y las energías relativas de los orbitales π y π* son importantes porque
son representativos de las propiedades del resto de alquenos con un único doble
enlace y dos electrones π. Se supone, en una primera aproximación, que la presen-
cia de sustituyentes sobre los carbonos del doble enlace no cambia lo suficiente las
propiedades de los orbitales moleculares para modificar sustancialmente las con-
clusiones derivadas de esta representación simplificada.
Al igual como los orbitales moleculares descritos para el etileno pueden gene-
ralizarse a cualquier otro compuesto con un único orbital π ocupado por dos elec-
trones, la descripción orbitálica del 1,3-butadieno (Figura 17.3) puede extenderse
H H H H
C C C C
H H H H
orbitales p orbital molecular π*,

energía
que no están antienlazante; existe un plano

en fase nodal que bisecta el enlace
sigma carbono-carbono
H H H H
C C C C
H H H H
orbitales p orbital molecular π, estado estado Figura 28.1 Orbitales π y π∗ del eti-
en fase enlazante; existe un plano fundamental excitado
nodal que contiene los
leno. Configuración electrónica del
dos átomos de carbono y los etileno en el estado fundamental y
cuatro átomos de hidrógeno después de la absorción de un fotón.
1304
ψ4
ψ3
Energía
ψ2
ψ1
propiedades nodales grado de solapamiento niveles de energía

Figura 28.2 Los cuatro orbitales mo- de los orbitales p posible entre los orbitales p mostrando los orbitales
leculares π del butadieno, creados por del 1,3-butadieno en los diferentes orbitales ocupados en el estado
combinación de cuatro orbitales p. moleculares fundamental
a cualquier otro dieno conjugado. Los cuatro orbitales moleculares, designados

como ψ1, ψ2, ψ3 y ψ4, se muestran otra vez en la Figura 28.2. Estos orbitales se cons-
truyen por adiciones sucesivas de nodos en un sistema de orbitales atómicos p
mientras se mantiene la simetría global del sistema. Obsérvese que el nivel energé-
tico de un orbital aumenta a medida que se incrementa el número de nodos. En el
1,3-butadieno, la simetría de la molécula implica que el carbono 1 es equivalente
al carbono 4 y que el carbono 2 es equivalente al carbono 3 (y que el carbono 1 no
es equivalente al carbono 2 y el carbono 3 no es equivalente al carbono 4). Al cons-
truir los orbitales moleculares, por tanto, si aparece un nodo entre el carbono 1 y
el carbono 2, también debe aparecer entre el carbono 4 y el carbono 3.
Los orbitales moleculares representados en la Figura 28.2 serán utilizados
cuando se hable de cualquier dieno conjugado con cuatro electrones π en el siste-
ma. Una vez más, haremos la suposición de que los sustituyentes en el sistema
diénico no cambian las propiedades de los orbitales moleculares lo suficiente como
para afectar las conclusiones que puedan deducirse.
PROBLEMA 28.3
¿Cuántos nodos presenta cada uno de los orbitales moleculares, ψ1, ψ2, ψ3 y ψ4,
del 1,3-butadieno?
¿Qué es la simetría de un orbital molecular a la que Woodward y Hoffmann se

refieren en su principio? Cada orbital molecular puede examinarse para determi-
nar su simetría de una forma análoga a la que se utilizaba al principio de este texto
para decidir si una molécula es o no es quiral. Esta asignación puede realizarse de
muchas maneras pero mostraremos a través de un ejemplo que, en principio, cada
orbital molecular puede clasificarse en simétrico o antisimétrico.
1305
plano de
simetría REACCIONES CONCERTADAS
dieno dienófilo
Figura 28.3 Una demostración de la
estado de producto conservación de la simetría en la
transición reacción de Diels-Alder.
Los dos orbitales moleculares π de la Figura 28.1 pueden describirse como si-
métricos o antisimétricos con relación al plano que corta perpendicularmente al
enlace carbono-carbono. Si representamos dicho plano, se observará que divide el
orbital π en dos mitades. La mitad de la izquierda del orbital es una imagen espe-
cular exacta de la otra mitad. Por tanto, el orbital π es simétrico con relación a este
plano. El orbital π* no lo es. Por ejemplo, en el lado izquierdo del plano encontra-
mos en la parte superior un lóbulo gris, pero en la parte derecha y a la misma dis-
tancia del plano el lóbulo es coloreado. En otras palabras, el signo de la función de
onda cambia cuando se atraviesa el plano. El orbital π* es por tanto antisimétrico
con relación al plano que corta el enlace carbono-carbono.
PROBLEMA 28.4
Indique qué orbitales moleculares del 1,3-butadieno (Figura 28.2) son simétricos
respecto a un plano que divide perpendicularmente el enlace entre el carbono 2
y el carbono 3 y cuáles no lo son.
En una reacción concertada, la simetría existente en los reactivos se mantiene

durante el curso de la reacción y aparece también en los productos. La reacción de
Diels-Alder proporciona una demostración simple de este principio (Figura 28.3).
Tanto el dieno como el dienófilo poseen un plano de simetría, por lo que se deben
aproximar entre sí en el estado de transición de forma que se mantenga este plano
de simetría. El producto, el ciclohexeno, también mantiene el mismo plano de si-
metría.
D. Interacciones entre los orbitales moleculares

Las interacciones entre los orbitales moleculares de los reactivos y la transforma-
ción de éstos en los orbitales de los productos se han descrito de distintas formas.
Una de las más simples y útiles es postular que una reacción tiene lugar cuando el
orbital molecular de mayor energía que contiene electrones de uno de los reactivos
interacciona con el orbital molecular de menor energía que no contiene electrones
del otro reactivo. De hecho, esto equivale a decir que una base de Lewis, con elec-
trones por ceder, reacciona con un ácido de Lewis, con un orbital vacío listo para
recibirlos, o bien que un nucleófilo reacciona con un electrófilo. La única diferen-
cia es que los orbitales que actúan en la reacción se estudian de forma muy dete-
nida, para explicar la estereoselectividad que se observa en las reacciones
concertadas.
Los orbitales que interaccionan se han llamado orbitales “frontera” (orbitales
de frontera, orbitales fronterizos) de la reacción, nombre propuesto por el japonés
Kenichi Fukui. Sus contribuciones al desarrollo de esta forma de entender las re-
acciones químicas le valieron el Premio Nobel de Química en 1981 junto con Roa-
ld Hoffmann. Los orbitales “frontera” son el orbital molecular ocupado más alto,
abreviadamente HOMO, sigla correspondiente a las primeras letras del término
inglés, y el orbital molecular no ocupado más bajo, o LUMO. Para el etileno es su
estado fundamental, por ejemplo, el orbital π es el HOMO y el orbital π* es el
1306 LUMO. Cuando el etileno pasa a su estado excitado en una reacción fotoquímica,
REACCIONES CONCERTADAS el orbital π*, que contiene un electrón, se convierte en el HOMO (Figura 28.1). En
el estado fundamental del 1,3-butadieno (Figura 28.2), ψ2 es el HOMO y ψ3 es el
LUMO. Estas interrelaciones volverán a aparecer en la Sección siguiente y se apli-
carán a reacciones propias de compuestos con orbitales moleculares como los del
etileno y butadieno.
¿Por qué estos orbitales son tan importantes en la determinación del curso de
una reacción concertada? Los electrones del HOMO de una molécula son como
los electrones de valencia de un átomo. Pueden arrancarse con menor “coste” de
energía debido a que se encuentran ya en un nivel energético más alto que cual-
quier otro electrón de la molécula. Por ejemplo, hay electrones que se pierden
cuando la molécula se ioniza en fase gas; las técnicas espectroscópicas que provo-
can esta ionización pueden usarse para determinar el nivel energético del HOMO
de una molécula. El LUMO de la molécula es el orbital al que pueden transferirse
los electrones con un menor “coste energético”.
Cuanto mayor es la energía del HOMO de una molécula, más fácilmente se
pueden separar o arrancar sus electrones. Cuanto menor es la energía del LUMO
de una molécula, más fácil es transferirle o cederle electrones. Por tanto, la inte-
racción entre una molécula de HOMO alto y otra de LUMO bajo es especialmente
fuerte. En general, cuanto menor es la diferencia de energía entre el HOMO de
una molécula y el LUMO de otra con la que está reaccionando, más fuerte es la
interacción entre las dos moléculas.
PROBLEMA 28.5
Suponga que tras una absorción de energía se excita un electrón del HOMO al
LUMO en una molécula de 1,3-butadieno. Describa la configuración electrónica
de la molécula después de la absorción de luz ultravioleta e indique qué orbital
molecular será el LUMO y cual será el HOMO del dieno en el estado excitado.
28.2 REACCIONES DE CICLOADICIÓN EN COMPUESTOS DE CARBONO
A. Dimerización fotoquímica de alquenos
La utilidad de la descripción teórica de las interacciones entre orbitales molecula-

res desarrollada en la sección anterior queda de manifiesto al estudiar las reaccio-
nes de cicloadición de alquenos. En la Figura 28.4 se muestra el HOMO de una
molécula de (E)-2-buteno aproximándose al LUMO de otra molécula de (E)-2-
buteno en su estado fundamental, o sea sin intervención de luz ultravioleta. Un
examen de la forma en la que los dos orbitales se aproximan revela que no será po-
H CH3
HOMO del (E)-2-buteno
CH3 en el estado fundamental
H
interacción interacción
antienlazante enlazante

mática de la interacción entre el H CH3 LUMO del (E)-2-buteno
HOMO y el LUMO del (E)-2-buteno en el estado fundamental
CH3 H
en el estado fundamental.
1307
CH3
H 28.2 REACCIONES DE CICLOADICIÓN
H CH3 EN COMPUESTOS DE CARBONO
HOMO del H CH3
(E)-2-buteno en el
CH3 H CH3
estado excitado
H
enlazante enlazante
H CH3
H CH3 LUMO del

(E)-2-buteno en el Figura 28.5 Representación esque-
CH3 H
CH3 H estado fundamental
H CH3 mática de la interacción entre el
HOMO del (E)-2-buteno en el estado
CH3 H excitado y el LUMO del (E)-2-buteno
H CH3 en el estado fundamental.
sible la formación de un anillo de ciclobutano de forma concertada. El lóbulo in-

ferior derecho del HOMO está en fase con el lóbulo superior derecho del LUMO
y puede interaccionar hasta generar un enlace σ, pero los lóbulos que están enfren-
tados en el lado izquierdo no se encuentran en fase y sólo interaccionarán de forma
antienlazante. El segundo enlace necesario para el cierre del anillo no puede for-
marse.
No obstante, si una de las moléculas del (E)-2-buteno pasa al estado excitado,
su HOMO tendrá diferente simetría, como puede observarse en el diagrama de
energía de la Figura 28.1. Si una muestra de (E)-2-buteno se irradia con luz ultra-
violeta, la concentración de moléculas en el estado excitado es baja; por tanto, una
molécula excitada es más probable que encuentre y reaccione con una molécula
de (E)-2-buteno en el estado fundamental. La representación de los orbitales mo-
leculares para esta interacción se representa en la Figura 28.5. En este caso, son
posibles interacciones enlazantes a ambos lados del alqueno cuando las moléculas
se aproximan cara a cara. En el dibujo sólo aparece una de las dos posibles aproxi-
maciones estereoquímicas para dos moléculas de (E)-2-buteno que reaccionan de
esta manera. Los grupos metilo del átomo de carbono de la izquierda en cada 2-
buteno están en el mismo lado del doble enlace y aparecerán en posición relativa
cis en el ciclobutano. También sucede lo mismo con los dos grupos metilo del otro
átomo de carbono del reactivo. La estereoquímica de los reactivos se conserva, al
convertirse en producto.
El diagrama de orbitales moleculares nos proporciona, pues, una explicación a
la falta de reactividad del 2-buteno en su estado fundamental y a la dimerización
estereoselectiva que ocurre en el estado excitado.
PROBLEMA 28.6
También se forma otro estereoisómero cuando se irradia el (E)-2-buteno. Dibuje

la representación de orbitales moleculares mostrando cómo tiene lugar dicha
transformación.
PROBLEMA 28.7
Represente los orbitales moleculares y justifique la formación de los dos ciclobu-

tanos obtenidos cuando se irradia con luz ultravioleta el (Z)-2-buteno.
Una reacción fotoquímica de dimerización de dobles enlaces que tiene una

gran trascendencia es la que involucra el ADN. Se trata de una reacción que es res-
1308 ponsable de la mayor parte de los efectos nocivos de las radiaciones ultravioletas
REACCIONES CONCERTADAS sobre los organismos vivos. Por ejemplo, la radiación ultravioleta mata las bacte-
rias de forma bastante eficaz, lo que sirve para esterilizar instrumental. También
un exceso de radiación ultravioleta solar (o de lámparas de bronceado) puede cau-
sar cáncer de piel. Estos efectos nocivos derivan del daño provocado sobre el
ADN, que no puede entonces dirigir de forma correcta la síntesis de proteínas de
la célula.
En un filamento o cadena de ADN, las unidades de timidina (estrictamente, los
anillos de timina o radicales 1-timinilo, llamados a veces “residuos” o “restos” de
timina en el argot bioquímico) que están próximos en el espacio pueden sufrir una
cicloadición [2 + 2], fotoquímica, dando un derivado del ciclobutano que se llama
el “dímero de la timina”:
O O OCH3 CH3 O
H CH3 H CH3 H
N N N H
hv H H N
280 nm O
O N O N N N O
240 nm
o enzima,
fragmento de ADN con > 300 nm anillo de ciclobutano formado
dos anillos de timina adyacentes entre los dos anillos de timina
Esta dimerización fotoquímica de la timina impide el normal funcionamiento del

ADN. Afortunadamente para las criaturas que deben vivir bajo una exposición
constante a la radiación ultravioleta, las modificaciones del ADN derivadas de la
formación de dímeros pueden repararse. Las células están dotadas de enzimas que
reparan el ADN cortando las partes dañadas, sustituyéndolas por el fragmento
original. El “dímero de la timina” también absorbe radiación ultravioleta y expe-
rimenta una apertura del anillo de ciclobutano que lo convierte de nuevo en dos
anillos de timina. Este proceso es una forma de “corregir” el ADN deteriorado,
pero en la realidad siempre persiste alguna alteración.
PROBLEMA 28.8
El cromóforo de la timina es un grupo carbonilo α,β-insaturado. En el estado ex-

citado, este grupo funcional reacciona con alquenos o alquinos mediante una ci-
cloadición [2 + 2]. Prediga, según esto, los productos de las siguientes reacciones:
O
O
(a) + (b) + CH3CH2C CCH2CH3

hv hv
(c) CH3 +
hv
OCH2CH3
CH3
PROBLEMA 28.9
La cicloadición fotoquímica [2+2] de alquenos se ha usado para obtener el anillo

de ciclobutano en varias síntesis del grandisol, una feromona sexual del gorgojo.
Los productos de cicloadición de estas síntesis se muestran a continuación. Escri-
ba las estructuras de los compuestos de partida. (Sugerencia: en el apartado (a)
uno de ellos no es eteno.)
1309
CH3 CH3 28.2 REACCIONES DE CICLOADICIÓN
OH EN COMPUESTOS DE CARBONO
(a) A + B
H H
O
grandisol
O O H
H
(b) C + D (c) E + F
CH3 CH3
O
H
O
(d) G + H
CH3
PROBLEMA 28.10
Cuando la timina se irradia en disolución, se producen otros dímeros distintos del

que corresponde al de la página anterior. ¿Qué otras estructuras son posibles
para los dímeros de la timina?
B. Descripción de los orbitales moleculares en la reacción de Diels-Alder
En la reacción de Diels-Alder el HOMO del dieno interacciona con el LUMO del

dienófilo o filodieno (Figura 28.6). Una observación del HOMO del dieno revela
que los lóbulos inferiores de los orbitales en los carbonos 1 y 4 del sistema conju-
gado “tienen el mismo color” que los lóbulos superiores del LUMO del dienófilo.
Se pueden desarrollar, por tanto, interacciones enlazantes entre ellos si el dienófi-
lo se aproxima a los extremos del dieno por una de las caras de la molécula. Debe
repararse en que no hay ninguna diferencia en que el dienófilo se aproxime por
arriba o por debajo del dieno. El solapamiento de los lóbulos que están en fase ori-
gina dos orbitales enlazantes σ y la formación de un anillo de seis miembros.
Los sustituyentes en los extremos del sistema diénico y en los carbonos del do-
ble enlace del dienófilo mantienen la estereoquímica presente en los compuestos
de partida dado que no existe rotación alguna alrededor de los enlaces simples du-
rante la reacción. El único aspecto que queda oscuro es cómo los orbitales entre
los carbonos 2 y 3 del sistema diénico forman un enlace π en el producto. A prime-
HOMO del 3
dieno 2 4
1
interacción enlace σ
enlazante
interacción enlace σ
enlazante
mática de la interacción favorable
LUMO del entre el HOMO del dieno y el LUMO
dienófilo del dienófilo.
1310 ra vista parece como si los lóbulos de los orbitales p de los carbonos 2 y 3 interac-
REACCIONES CONCERTADAS cionaran de forma antienlazante. Esto es debido a que sólo se indican en el
producto dos de los orbitales que participan en la reacción; para mayor simplicidad
se ignora el resto. Pero, a medida que se forman los enlaces σ, las interacciones en-
tre los lóbulos de los orbitales p de los carbonos 1 y 2 y entre los carbonos 3 y 4,
que en el HOMO del dieno aparecen como enlazantes, cambian. La representa-
ción estática de la figura 28.6 se centra sólo en una parte del proceso, no en su to-
talidad.
PROBLEMA 28.11
Dibuje una representación de los orbitales moleculares para la reacción de Diels-

Alder que muestre el LUMO del dieno y el HOMO del dienófilo, para compro-
bar que la estereoquímica de la reacción y la naturaleza del estado de transición
corresponden a lo descrito en la página anterior.
En un capítulo anterior ya se han señalado las interacciones entre los orbitales

moleculares del ciclopentadieno y el anhídrido maleico para justificar o explicar la
estereoquímica de las reacciones de Diels-Alder. Una representación más detalla-
da aparece en la Figura 28.7. En el LUMO del anhídrido maleico están incluidos
los orbitales π de los grupos carbonilo conjugados con el doble enlace del dieno;
esta representación corresponde al LUMO de un sistema de tipo 1,3,5-hexatrieno.
PROBLEMA 28.12
Empezando por seis orbitales p seguidos en los que se muestren los diferentes
signos de sus lóbulos, construya los seis orbitales moleculares de tipo π para el
1,3,5-hexatrieno. Tenga en cuenta que debe aumentarse el número de nodos de
los orbitales de forma progresiva y debe mantenerse la simetría global del siste-
ma. Indique las energías relativas de los orbitales moleculares y señale cuáles son
enlazantes y cuáles antienlazantes, dónde se encontrarán los seis electrones π y
cuál es el HOMO del sistema. En la Figura 28.7 se reproduce ya el LUMO co-
rrespondiente.
El razonamiento que sigue es que si el anhídrido maleico se aproxima al dieno

de forma que la mayor parte de la molécula de anhídrido se encuentra debajo del
anillo de ciclopentadieno son posibles dos tipos de interacciones. Primero apare-
cen unas interacciones enlazantes entre los lóbulos de los extremos del sistema
diénico y los lóbulos del doble enlace del dienófilo; estas interacciones conducirán
a un anillo estable de seis eslabones en el producto. En segundo lugar, son posibles
unas interacciones adicionales más débiles entre los otros lóbulos del sistema
diénico y los de los átomos de carbono de los grupos carbonilo; estas interacciones
no conducen a un enlace debido a que se destruirían los grupos carbonilo que son
estables y además producirían sistemas policíclicos muy tensionados, pero estabi-
lizan el estado de transición, es decir bajan la energía de activación de la reacción.
Por tanto, la reacción con la orientación endo del dienófilo es más rápida que la
reacción con la orientación exo en la que tales interacciones secundarias no son
posibles (Figura 28.7). Como resultado, la mayor parte del producto presenta la
estereoquímica endo.
La regioselectividad observada para las reacciones de dienos sustituidos de for-
ma no simétrica y dienófilos se trató en su momento, en términos de estructuras
1311
ciclopentadieno ciclopentadieno
28.3 REACCIONES ELECTROCÍCLICAS
O
O O O O
O
anhídrido maleico anhídrido maleico
HOMO del dieno
interacción secundaria
entre el LUMO del anhídrido
interacción primaria maleico y el HOMO del
que conduce ciclopentadieno
a la formación
de los enlaces
sólo son posibles
interacciones
primarias
O
O O O
O Figura 28.7 Representación esque-
O
mática de las interacciones entre el
HOMO del ciclopentadieno y el
LUMO del dienófilo LUMO del anhídrido maleico (en la
orientación endo orientación exo
del dienófilo (incluyendo los enlaces del dienófilo aproximación u orientación endo y en
π de los grupos carbonilo) la exo).
en resonancia (p. 751). Actualmente existen programas de ordenador que permi-

ten el cálculo de los orbitales moleculares y otras propiedades electrónicas de una
gran variedad de moléculas. Los resultados cualitativos que los químicos orgánicos
obtienen al dibujar flechas curvas para imaginar el movimiento de los electrones se
confirman en muchos casos (y se rebaten en unos pocos) por cálculos teóricos que
describen los orbitales moleculares de una forma más precisa de lo que se ha hecho
en esta sección. Por ejemplo, todos los lóbulos de los orbitales p con los que se han
construido los orbitales moleculares se han dibujado del mismo tamaño. En reali-
dad, la teoría predice que los lóbulos deben tener diferentes tamaños, reflejando
las diferentes probabilidades de encontrar un electrón en cualquier punto del sis-
tema conjugado. Los cálculos de compuestos como el 1-etoxibutadieno y el prope-
nal (p. 751) confirman que la interacción más importante entre el HOMO del 1-
etoxibutadieno y el LUMO del propenal surge entre el carbono 4 del sistema diéni-
co y el carbono 3 del propenal, con lo que queda así determinada la orientación ob- Guía de Estudio
servada realmente en el producto. Esq. Concept. 28.2
A. Interconversión entre ciclobutenos y dienos conjugados
Cuando se calientan, los ciclobutenos experimentan una apertura del anillo dando
dienos conjugados (p. 1299). Por ejemplo, el anillo del cis-3,4-dimetilciclobuteno
se abre y se forma el (2Z,4E)-2,4-hexadieno:
1312 H
REACCIONES CONCERTADAS CH3
H CH3
CH3 280 °C H
H
CH3
cis-3,4-dimetil- (2Z,4E)-2,4-hexadieno,
ciclobuteno > 99% de los dienos
formados
Por otro lado, el trans-3,4-dimetilciclobuteno se transforma en (2Z,4E)-2,4-hexa-

dieno:
CH3
H
CH3 H
CH3 280 °C H
H
CH3
trans-3,4-dimetil- (2Z,4E)-2,4-hexadieno
ciclobuteno
La reacción de apertura de anillo consiste en la rotura de un enlace σ y el solapa-

miento de los lóbulos de ese orbital con los del enlace π adyacente de forma que
aparecen dos nuevos orbitales π que acomodan o aceptan los cuatro electrones en-
lazantes del sistema diénico. En el lenguaje de los orbitales “frontera” (p. 1305), la
reacción puede describirse como la adición o interacción del HOMO del orbital σ
con el LUMO del orbital π (Figura 28.8).
El HOMO del enlace σ es el orbital enlazante, que se representa por el solapa-
miento de dos lóbulos de orbitales híbridos sp3 sobre los átomos de carbono. Para
que puedan desarrollarse los nuevos enlaces π deben ser posibles interacciones en-
lazantes entre los lóbulos de los orbitales del enlace π del ciclobuteno y los lóbulos
que se liberan de los enlaces σ cuando éstos se rompen. Para que esto ocurra, los
átomos de carbono que forman parte del enlace roto deben girar para alinear a los
lóbulos del orbital σ con los lóbulos del mismo signo de los otros dos átomos de
carbono. Como se refleja en la Figura 28.8, ambos átomos de carbono deben girar
en la misma dirección, bien en el sentido de las agujas del reloj, bien en sentido an-
tihorario, para que los nuevos enlaces π puedan formarse. Si se sigue el movimien-
to de los dos grupos metilo durante la reacción, se verá que ambos se mueven en
la misma dirección que los átomos de carbono a los que están unidos, siendo el
LUMO del
enlace π
CH3 CH3
H H H
CH3 H CH3 CH3
CH3
Figura 28.8 Representación esque- H H
H
mática de las interacciones de los
orbitales moleculares que originan la H CH3 CH3
apertura estereoselectiva de anillo del HOMO del
cis-3,4-dimetilciclobuteno en un pro- enlace σ, el ψ2 (HOMO) de (2Z,4E)-2,4-
orbital enlazante
ceso térmico. un dieno hexadieno
producto resultante el (2Z,4E)-2,4-hexadieno. Este tipo de movimiento, en el que 1313
los átomos de carbono terminales del sistema poliénico en formación giran en la 28.3 REACCIONES ELECTROCÍCLICAS
misma dirección, se llama conrotatorio. Así pues, el cis-3,4-dimetilciclobuteno,
cuando se calienta, experimenta una apertura de anillo conrotatoria dando el
(2Z,4E)-2,4-hexadieno.
PROBLEMA 28.13
Dibuje la evolución de los orbitales moleculares en la apertura térmica del anillo

del trans-3,4-dimetilciclobuteno.
PROBLEMA 28.14
Se ha observado el siguiente equilibrio. ¿Cómo puede explicarse esta isomeriza-

ción? Debe destacarse que no se forma ningún otro de los posibles estereoisó-
meros (¿cuáles son?).
CH3 C6H5
C6H5 CH3
C 6 H5 CD3 C6H5 C6H5
110 °C
C6H5 C6H5 C6H5 CD3
Por irradiación fotoquímica, el cis-3,4-dimetilciclobuteno da una mezcla de

productos entre los que se encuentra el (2E,4E)-2,4-hexadieno:
CH3
CH3
H H
+ otros hexadienos
CH3 hv H
éter dietílico
H
CH3
cis-3,4-dimetil- (2E,4E)-2,4-hexadieno
ciclobuteno 36%
Este producto no se obtiene prácticamente en la apertura térmica de anillo del cis-

3,4-dimetilciclobuteno (p. 1311). Se cree que el (2E,4E)-2,4-hexadieno se forma a
partir del estado excitado del ciclobuteno. En la Figura 28.9 se representan los or-
bitales moleculares que permiten racionalizar esta observación experimental.
HOMO del
enlace π en
el estado excitado
CH3
CH3 CH3 CH3
CH3 H H H
CH3 H Figura 28.9 Representación esque-
H H mática de las interacciones de los
H
orbitales moleculares que originan la
H CH3 CH3 apertura estereoselectiva de anillo del
LUMO del
enlace σ, en el ψ2 (HOMO) de (2E,4E)-2,4- cis-3,4-dimetilciclobuteno en un pro-
estado fundamental
un dieno hexadieno ceso fotoquímico.
1314
CH3
CH3 CH3
H CH3 H H
cierre de anillo CH3
H disrotatorio
H
CH3 H
Figura 28.10 Representación esque- HOMO del dieno cis-3,4-dimetilciclobuteno
mática de la estereoquímica del cierre en el estado excitado para
de anillo fotoquímico de un dieno. el (2E,4E)-2,4-hexadieno
En la reacción fotoquímica, se supone que el enlace π tiene que absorber radia-

ción ultravioleta para excitar un electrón al orbital antienlazante π*. Este orbital
antienlazante pasa a ser el HOMO de esa parte de la molécula siendo entonces el
orbital σ antienlazante el LUMO. Como puede verse en la Figura 28.9, los nuevos
enlaces π pueden formarse de forma efectiva sólo si los dos átomos de carbono del
enlace σ giran en direcciones opuestas. Un átomo de carbono debe rotar en senti-
do horario y el otro en sentido antihorario de forma que los lóbulos liberados en
la rotura del enlace σ puedan solaparse o superponerse con los lóbulos del mismo
signo de los enlaces π iniciales. Cuando los átomos de carbono en los extremos del
polieno en formación giran en sentidos opuestos uno respecto al otro, a su movi-
miento se le llama disrotatorio. Los grupos metilo se mueven junto con los átomos
de carbono que giran y se forma finalmente el (2E,4E)-2,4-hexadieno.
A su vez, si se irradia con luz ultravioleta, el (2E,4E)-2,4-hexadieno se convierte
en cis-3,4-dimetilciclobuteno, entre otros productos:
CH3
CH3
H H
+ otros hexadienos
H hv, 254 nm CH3
pentano
H
CH3
(2E,4E)-2,4-hexadieno cis-3,4-dimetil-
ciclobuteno
Se trata de la reacción inversa —cierre o formación de anillo, fotoquímica, dis-

rotatoria— a la apertura de anillo —fotoquímica, disrotatoria— que se acababa de
describir en los párrafos anteriores (proceso reversible). Su estereoquímica viene
determinada por la simetría del HOMO del sistema poliénico implicado en la reac-
ción. El HOMO del dieno en el estado excitado es ψ3 (Figura 28.2, Problema 28.5).
Si los carbonos de los extremos del sistema diénico van a formar un enlace σ deben
rotar uno hacia el otro, uno de ellos en sentido horario y el otro en sentido antiho-
rario para permitir de ese modo que los lóbulos del mismo signo puedan aproxi-
marse y solaparse de forma enlazante (Figura 28.10).
En resumen, por vía térmica los ciclobutenos y los dienos conjugados se inter-
convierten de forma conrotatoria (los teóricos suelen estar desplazados hacia las
estructuras abiertas. En cambio, las interconversiones fotoquímicas de estos siste-
mas tienen lugar de forma disrotatoria. Obsérvese que en todas estas reacciones
hay presentes cuatro electrones π tanto en el material de partida como en el pro-
ducto final. La diferencia en el curso estereoquímico de las reacciones térmicas y
fotoquímicas puede justificarse considerando las diferencias en la simetría de los
orbitales moleculares de las moléculas reaccionantes en el estado fundamental y
en el estado excitado.
1315
PROBLEMA 28.15
Prediga cual será el producto de la siguiente reacción:
?
hv
PROBLEMA 28.16
Se ha preparado el 1,3-butadieno marcado selectivamente con deuterio en los

carbonos 1 y 4. Señale la estructura de los productos que se obtendrían tanto en
una ciclación térmica como en una fotoquímica del isómero que se muestra a
continuación. Haga uso de un diagrama de orbitales moleculares para explicar la
respuesta.
D
H
H
D
B. Interconversión de ciclohexadienos y trienos
En la p. 1300 ya se mencionaron las reacciones de cierre de anillo estereoselectivo

del (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno y el (2Z,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno que daban, res-
pectivamente, el cis- y el trans-5,6-dimetil-1,3-ciclohexadieno. Un examen de la
estereoquímica de dichas reacciones indica que la ciclación sucede de forma disro-
tatoria. Así pues, la ciclación térmica de un trieno conjugado da lugar a la
estereoquímica opuesta a la observada para un dieno. Estos hechos pueden enten-
derse si nos fijamos en la naturaleza del orbital molecular que está implicado en la
transformación. En la Figura 28.11 se muestra el HOMO del (2E,4Z,6E)-2,4,6-oc-
tatrieno.
El HOMO de un sistema triénico tiene otros dos nodos además del nodo del
plano de la molécula (Problema 28.12, p. 1310). Los dos carbonos de los extremos
CH3 CH3
H
CH3
H
H ∆
disrotatorio H
CH3
CH3 CH3
CH3
H
disrotatorio H
H
H
CH3
HOMO del trieno

en el estado fundamental Figura 28.11 Representación esque-
mática del orbital molecular que
(2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno cis-5,6-dimetil- determina la estereoquímica en la
1,3-ciclohexadieno ciclación térmica de un trieno.
1316 del sistema triénico deben rotar uno hacia el otro de forma que los lóbulos del mis-
REACCIONES CONCERTADAS mo signo se superpongan para formar un enlace. La ciclación térmica de un trieno
es, por tanto, disrotatoria.
PROBLEMA 28.17
Dibuje los orbitales moleculares del (2Z,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno y compruebe

que el producto de su ciclación disrotatoria es precisamente el trans-5,6-dimetil-
1,3-ciclohexadieno.
Al irradiar el (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno se obtiene el trans-5,6-dimetil-1,3-ci-

clohexadieno junto con otros estereoisómeros del octatrieno. En las condiciones
de la reacción se establece un equilibrio entre el ciclohexadieno y el trieno:
CH3
hv H
éter dietílico H + enantiómero
CH3
(2E,4Z,6E)-2,4,6- trans-5,6-dimetil-
octatrieno 1,3-ciclohexadieno
hv
éter dietílico
(2E,4E,6E)-2,4,6-octatrieno
(mayoritario)
La ciclación fotoquímica de un trieno es conrotatoria (Figura 28.12). Cuando el

trieno absorbe radiación ultravioleta, un electrón se excita desde el HOMO al
LUMO, que se convierte entonces en el HOMO del estado excitado. Es la simetría
de este orbital la que gobierna ahora la estereoquímica de la ciclación fotoquímica
del trieno. Para conseguir que los lóbulos del mismo signo en los átomos de carbo-
no de los extremos del polieno se superpongan, los átomos de carbono y los grupos
metilo unidos a ellos deben rotar en la misma dirección, bien en sentido horario,
bien en sentido antihorario. El cierre de anillo, fotoquímico, de carácter conrota-
torio del (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno da lugar al trans-5,6-dimetil-1,3-ciclohexa-
dieno; en cambio, el cierre de anillo por vía térmica del trieno es disrotatorio y
conduce al isómero cis. En las interconverciones trieno-ciclohexadieno, al igual
que ocurría con las transformaciones dieno-ciclobuteno, las reacciones térmica y
fotoquímica van con estereoquímica opuesta.
PROBLEMA 28.18
En la Figura 28.11 se representa una de las dos posibles ciclaciones disrotatorias

del (2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno. De forma similar, en la Figura 28.12, sólo se
indica un tipo de movimiento conrotatorio. Dibuje el diagrama de orbitales
moleculares para averiguar las consecuencias que tendrían otros posibles movi-
mientos disrotatorios y conrotatorios de los átomos de carbono extremos de este
sistema poliénico. ¿Cuál es la relación estereoquímica de estos nuevos productos
con los que aparecen en las Figuras 28.11 y 28.12?
1317
CH3 CH3
H
H
H
H hv
conrotatorio CH3
CH3
CH3 CH3
H
H
conrotatorio H
H
CH3
CH3
HOMO del trieno

en el estado excitado
mática de los orbitales moleculares
(2E,4Z,6E)-2,4,6-octatrieno trans-5,6-dimetil- que dirigen la estereoquímica de la
1,3-ciclohexadieno ciclación fotoquímica de un trieno.
Las reacciones de apertura fotoquímica de anillo de los ciclohexadienos son

bien conocidas y han sido investigadas en profundidad en relación con los estudios
sobre la vitamina D. Dicha vitamina es una mezcla de compuestos que son efecti-
vos en la prevención y curación del raquitismo, una enfermedad que afecta a los
huesos haciéndolos blandos y fácilmente deformables. La interrelación entre la
enfermedad y una deficiencia alimentaria que puede subsanarse con aceite de hí-
gado de bacalao se conoce desde hace más de cien años. Más tarde se descubrió
que ciertos alimentos contenían compuestos que podían transformarse en vitami-
na D por irradiación. Estos compuestos, llamados provitaminas, se encuentran
ampliamente distribuidos en plantas y animales. Todos ellos son esteroides que
tienen un sistema diénico en el anillo B. Aunque no poseen actividad de vitamina
D, la adquieren cuando se abre el anillo por irradiación (p. 1302).
La provitamina D más ampliamente investigada es el ergosterol. El ergosterol
sufre una apertura fotoquímica del anillo dando un compuesto llamado precalcife-
rol. Todos los compuestos que son provitaminas de la vitamina D tienen la misma
estructura excepto algunas variaciones en la cadena lateral del carbono 17 del ani-
llo de esteroide. La transformación del ergosterol en precalciferol es una apertura
conrotatoria del anillo B. La relación estereoquímica entre el grupo metilo del car-
bono 10 y el átomo de hidrógeno del carbono 9 es particularmente importante, es-
pecialmente para la transformación del precalciferol en vitamina D2 en la siguiente
etapa de la reacción. La reacción fotoquímica es reversible. La apertura conrota-
toria del anillo de ciclohexadieno da precalciferol, en el que el grupo metilo sobre
el carbono 10 se dirige hacia el carbono 9 del anillo esteroídico:
CH3 CH3
17
CH3 CH3 9 17
9
hv hv
10 conrotatorio 10 conrotatorio
H H H
HO HO
ergosterol precalciferol
un sistema ciclohexadiénico un sistema hexatriénico
1318
REACCIONES CONCERTADAS hv
conrotatorio
CH3
17
CH3
9
10
H H
HO
lumisterol
un sistema ciclohexadiénico
El precalciferol puede revertir a ergosterol por la reacción inversa, pero si el cierre

del anillo ocurre por una nueva rotación de los átomos de carbono del trieno en el
mismo sentido se forma un nuevo ciclohexadieno. Este ciclohexadieno es un
estereoisómero del ergosterol conocido como lumisterol. En el lumisterol el grupo
metilo del carbono 10 se encuentra bajo el plano del anillo esteroídico mientras
que el átomo de hidrógeno del carbono 9 está en la parte superior.
Desde un punto de vista biológico la reacción más importante del precalciferol
es su transformación en calciferol mediante una transposición [1,7]-sigmatrópica,
o reacción sigmatrópica [1,7] (p. 1329):
CH3 CH3
1
CH3 CH2
9 ∆ 7
10 transposición [1,7]-sigmatrópica 6
H 2 H
5
HO HO 3
4
precalciferol calciferol
vitamina D2
rotación alrededor
del enlace simple
del sistema triénico
CH3
CH2
HO
vitamina D2
en su forma más estable,
la conformación s-trans
La transposición del átomo de hidrógeno provoca un cambio en la posición de los

dobles enlaces del trieno, permitiendo a la molécula adoptar una conformación
más estable por rotación alrededor del enlace sencillo central del sistema. Normal-
mente se dibuja la estructura de la vitamina D2 con una conformación s-trans en 1319
dicho enlace. 28.3 REACCIONES ELECTROCÍCLICAS
Cuando se calienta el precalciferol tienen lugar dos cierres de anillo disrotato-
rios. A continuación se resumen las reacciones electrocíclicas fotoquímicas y té-
rmicas que se han observado y que se inician con la irradiación del ergosterol:
CH3 CH3
CH3 CH3
H H H H
HO HO
ergosterol lumisterol
hv hv
conrotatorio conrotatorio
CH3
CH3
H
HO
precalciferol
∆
disrotatorio
CH3 CH3
CH3 CH3
y
H H H H
HO HO
isopirocalciferol pirocalciferol
No resulta difícil entender por qué llaman tanto la atención a los químicos las reac-
ciones en las que la estereoquímica dependen de forma tan marcada de las condi-
ciones de reacción. Para explicar estas observaciones se han desarrollado algunos Guía de Estudio
modelos teóricos que se tratarán posteriormente en esta misma sección. Esq. concept. 28.3
PROBLEMA 28.19
Justifique la transformación térmica del precalciferol en pirocalciferol y isopiro-

calciferol utilizando un diagrama de orbitales moleculares.
1320
PROBLEMA 28.20
Prediga los productos que se formarán al irradiar el terpeno llamado alo-ocimeno.
alo-ocimeno
C. Algunas generalizaciones sobre las reacciones de cicloadición

y electrocíclicas
Una cicloadición tiene lugar de una forma concertada en el estado fundamental

sólo si en el estado de transición intervienen 4n + 2 electrones, siendo n = 1, 2,...
Una reacción de cicloadición en la que participan 4n electrones en el estado de
transición sólo es concertada en el estado excitado. Estas reglas se aplican cuando
la estereoquímica de la reacción se determina por la aproximación de dos compo-
nentes insaturados y cuando se forman enlaces por el mismo lado de la molécula a
cada uno de los extremos del dieno o del sistema insaturado. Esta es la estereoquí-
mica que presenta la reacción de Diels Alder en las Figuras 28.6 y 28.7, por ejem-
plo.
Estas reglas, conocidas como reglas de Woodward-Hoffmann, indican cómo el
número total de electrones que participan en el estado de transición de una reac-
ción de cicloadición determina la forma en que ésta tiene lugar. En la Tabla 28.1
se recogen simplemente las generalizaciones formuladas en el párrafo anterior. Se
dice que una reacción de cicloadición está permitida para un sistema con 4n elec-
trones si uno de los componentes de la reacción alcanza el estado excitado, pero
está prohibida si ambos componentes se encuentran en el estado fundamental.
Prohibida no quiere decir que la reacción no pueda tener lugar en absoluto. Sim-
plemente significa que si la reacción se observa en estas condiciones la teoría pre-
dice que no se trata de una reacción concertada. Hasta el presente no se han
encontrado excepciones a esta regla.
Debe notarse que la generalización se refiere al número de electrones y no al
número de orbitales. Es bastante fácil recordar las reglas si se tiene claro que la re-
acción de Diels Alder es un sistema 4n+2 dónde n = 1 y que está permitida en el
estado fundamental. Lo que está permitido en el estado fundamental está prohibi-
do en el estado excitado y cualquier cambio en el número de electrones de dos en
dos, hacia arriba o hacia abajo cambia la naturaleza de la reacción permitida.
Los datos experimentales que se han presentado para las reacciones electrocí-
clicas también permiten hacer generalizaciones sobre la estereoquímica en función
del número de electrones que intervienen en el estado de transición. Esta parte de
las reglas de Woodward-Hoffmann se resume en la Tabla 28.2. Una vez más estas
reglas no quieren decir que no puedan tener lugar otro tipo de reacciones, sino que
si una reacción no sigue estas reglas puede afirmarse que transcurre a través de un
mecanismo diferente y no se trata de una reacción concertada.
Las dos series de reglas de las Tablas 28.1 y 28.2 resumen las observaciones ex-
perimentales que se han descrito a lo largo de este capítulo. La base para la expli-
cación de estas observaciones se encuentra en la teoría de los orbitales
moleculares. La teoría permite hacer predicciones sobre sistemas de los que no
hay disponibles datos experimentales. Una de las predicciones basadas en las re-
glas es que los sistemas que contienen cuatro electrones sobre tres átomos se adi-
cionarán a los alquenos de forma concertada dando anillos de cinco miembros. Las
Tabla 28.1 Reglas para las reacciones de cicloadición concertadas en las que ambos componentes
retienen la estereoquímica
Número total de electrones
en el estado de transición Reacción de cicloadición concertada
4n permitida en el estado excitado prohibida en el estado fundamental
4n + 2 prohibida en el estado excitado permitida en el estado fundamental
Tabla 28.2 Reglas para la estereoquímica en las reacciones electrocíclicas concertadas
Número total de electrones Estereoquímica de la reacción concertada permitida en el

en el estado de transición estado fundamental estado excitado
4n conrotatorio disrotatorio
4n + 2 disrotatorio conrotatorio
Guía de Estudio
aplicaciones experimentales más útiles de esta predicción se describen en la sec- Esq. Concept. 28.4
ción siguiente.
PROBLEMA 28.21
Una síntesis útil de fenantrenos sustituidos la constituye la ciclación fotoquímica

de 1,2-diariletenos. La reacción da un dihidrofenantreno que puede oxidarse
fácilmente a fenantreno con oxígeno o con iodo. A continuación se muestra la
reacción para el 1,2-difenileteno:
H H
O2
hv
H H
dihidrofenantreno
intermedio
¿Cómo podría clasificarse esta reacción de acuerdo con las reglas de Woodward-
Hoffmann?¿Qué estereoquímica es de esperar que posea el dihidrofenantreno?
PROBLEMA 28.22
Las reglas de Woodward-Hoffmann predicen que las especies iónicas también

pueden sufrir reacciones electrocíclicas. Por ejemplo, se ha observado la siguien-
te reacción del catión pentadienilo:
+
+
¿Cómo podría clasificarse esta reacción? ¿Qué estereoquímica se puede esperar

que presente el producto catiónico final? (Sugerencia: ¿cuántos electrones inter-
vienen en el estado de transición?)
1321
1322
PROBLEMA 28.23
Los productos que se forman al reaccionar el ciclopentadieno y el 2-metil-3-yodo-

1-propeno en dióxido de azufre líquido, en presencia de trifluoroacetato de plata,
pueden considerarse derivados de un catión bicíclico terciario, un intermedio
cuya estructura se muestra a continuación. ¿Cómo podría clasificarse esta reac-
ción? ¿Qué intermedio es probable que aparezca? ¿Cuántos electrones intervie-
nen en el estado de transición?
O
CH3
CF3CO– Ag+ NH3
+ +
CH2I SO2(líq) H2O
diclorometano CH3
ciclopentadieno 2-metil-3-yodo-
1-propeno
+ + AgI
CH3 CH2
3-metilbiciclo[3.2.1]- 3-metilenobiciclo[3.2.1]-
octa-2,6-dieno oct-6-eno
40% 16%
28.4 ADICIONES 1,3-DIPOLARES. CICLOADICIÓN DE COMPUESTOS QUE

CONTIENEN NITRÓGENO Y OXÍGENO
La teoría de los orbitales moleculares es una poderosa herramienta que puede

aplicarse a tipos de reacciones muy diversos. Una de las más significativas exten-
siones de esta teoría fue realizada por el químico alemán Rolf Huisgen, quien se
dio cuenta de que ciertas especies que contenían oxígeno o nitrógeno podían ac-
tuar como un sistema de 4 electrones en reacciones de cicloadición [4 + 2] y podían,
por tanto, usarse para obtener diferentes compuestos heterocíclicos. Estas reaccio-
nes presentan las características de las reacciones concertadas, incluyendo la poca
sensibilidad a las condiciones de reacción (como por ejemplo a la polaridad del di-
solvente) y una elevada estereoselectividad.
Algunas especies químicas a pesar de ser aislables y relativamente estables pre-
sentan estructuras que pueden representarse mejor como una serie de formas en
resonancia una de las cuales tiene una carga formal positiva sobre un átomo y una
carga formal negativa a dos átomos de distancia. Las estructuras que presentan
esta distribución de carga formal se llaman especies 1,3-dipolares. El ozono es una
especie 1,3-dipolar (p. 344), como lo es también la fenil azida. Todas las formas re-
sonantes de la fenil azida presentan cargas formales sobre varios átomos, pero el
carácter 1,3-dipolar del compuesto se pone de manifiesto en la forma resonante de
la derecha:
.. + –
.. .. – + –
.. +
N N N N N N N N N
..
..
..
.. .. ..
carácter 1,3-dipolar
formas resonantes de la fenil azida
Las especies 1,3-dipolares se adicionan a alquenos o alquinos (llamados dipo-

larófilos) mediante reacciones de cicloadición. La adición de ozono o de fenil azida
a un alqueno implica la participación de un par de electrones π y un par de electro-
nes no enlazantes de la especie dipolar y un par de electrones π del alqueno:
1323
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 28.4 ADICIONES 1,3-DIPOLARES.
CICLOADICIÓN DE COMPUESTOS QUE
Adiciones 1,3-dipolares a un doble enlace CONTIENEN NITRÓGENO Y OXÍGENO
..
..
CH3 CH3 CH3 O
..
..
O
..
C + O
O
..
..
CH3
CH3
..
C O – O
..
..
..
..
CH3 CH3 CH3
2,3-dimetil- ozono molozónido del
2-buteno 2,3-dimetil-2-buteno
sistema de sistema de producto de una
2 electrones 4 electrones cicloadición [4 + 2]
H
H N
..
N
+ .. y su enantiómero
N N
..
H N
– N
..
..
..
H
ciclopenteno fenil azida una triazolina
Cada una de las reacciones anteriores puede clasificarse desde un punto de vista
electrónico como una cicloadición [4 + 2] que está permitida en el estado funda-
mental. La especie dipolar contribuye a la reacción con cuatro electrones. Estos
electrones se encuentran en tres orbitales p. Dos de los electrones son los del en-
lace π; los otros dos son electrones no enlazantes de un átomo de oxígeno o nitró-
geno. Los tres átomos de las especies dipolares participan en el enlace. El producto
es, por tanto, un anillo de cinco miembros que contienen los dos carbonos del do-
ble enlace del alqueno y los tres átomos de la especie dipolar.
Una especie 1,3-dipolar importante es el diazometano, CH2N2, un gas amarillo
explosivo y altamente tóxico. El diazometano se manipula siempre en solución
etérea y se protege del calor y la luz para disminuir el peligro de una descomposi-
ción explosiva.
La estructura del diazometano, como la del ozono y la de la fenil azida, sólo
puede representarse escribiendo una serie de estructuras o formas en resonancia:
– + + –
.. – + + .. –
..
CH2 N N CH2 N N CH2 N N CH2 N N
..
..
..
..
..
..
..
principales formas resonantes carácter 1,3-dipolar

formas resonantes del diazometano
Las dos primeras formas resonantes del diazometano son las más importantes de-
bido a que en ellas cada átomo está rodeado de ocho electrones. Las otras dos for-
mas canónicas ponen de manifiesto el carácter 1,3-dipolar de la molécula.
Los productos de reacción de los alquenos con diazometano cuando éste últi-
mo actúa como una especie 1,3-dipolar son heterociclos de cinco miembros. Por
1324 ejemplo, reacciona con ésteres insaturados que son estereoisómeros dando pro-
REACCIONES CONCERTADAS ductos que son diastereoisómeros:
Estereoselectividad de una adición 1,3-dipolar
O
–
.. CH3
CH3OC CH3 N
..
CH2
C + N
..
N CH3OC
C CH3
N O
CH3OC CH3 .. COCH3
O O
dimetilmaleato diazometano una pirazolina
de dimetilo mezcla racémica
O O
–
CH3 COCH3 ..
CH3OC N
..
CH2
C N
..
+ CH3
N
C CH3
N COCH3
CH3OC CH3 ..
O O
dimetilfumarato diazometano una pirazolina
de dimetilo mezcla racémica
El hecho de que, al formarse las pirazolinas, se mantenga la relación estereoquí-

mica que había entre los sustituyentes indica claramente que la reacción es este-
reoselectiva. El diazometano se adiciona a una u otra cara de la molécula de alque-
no de manera concertada.
El diazometano se adiciona también a otros alquenos. Por ejemplo, reacciona
con estireno formándose una pirazolina:
–
H H ..
C CH2 N N H
+
C N N N
80 °C tautomerización
H
N
..
estireno diazometano una 1-pirazolina una 2-pirazolina

Los productos de adición del diazometano a alquenos son 1-pirazolinas, en las que 1325
el doble enlace del anillo heterocíclico se encuentra entre los dos átomos de nitró- 28.4 ADICIONES 1,3-DIPOLARES.
geno. Tales compuestos normalmente tautomerizan con facilidad a la forma más CONTIENEN NITRÓGENO Y OXÍGENO
estable, las 2-pirazolinas, que son los productos que se aíslan.
Otro tipo de compuestos con carácter 1,3-dipolar se obtiene cuando una
hidroxilamina N-sustituida reacciona con un compuesto carbonílico. Tales com-
puestos se llaman nitronas. Por ejemplo, el benzaldehído, que reacciona con
hidroxilamina dando una oxima (p. 555), con N-metilhidroxilamina da una nitrona:
O CH3
+ NaOH
CH + HONH2CH3 Cl –
CH N O – + H2O
H 2O +
benzaldehído hidrocloruro de la C-fenil-N-metilinitrona

N-metilhidroxilamina 100%
El mecanismo de la reacción de una hidroxilamina sustituida con un compuesto car-

bonílico es similar al de la formación de iminas y sales de iminio a partir de aldehídos
y cetonas (p. 557). La diferencia en los productos deriva de la falta de un segundo
átomo de hidrógeno en el átomo de nitrógeno de la hidroxilamina sustituida.
Formación de una nitrona

+
+
H B B H B
..
.. .. H
–
O O O
..
..
..
..
..
C H C H C H
+ .. ..
CH3 N O H N O H
..
.. ..
..
CH3 N O H H CH3
B
..
H
ataque nucleófilo protonación y protonación
sobre el grupo carbonilo desprotonación (se forma un grupo saliente)
B
..
H H H + H
O O
..
..
..
C H C H C H
+ + ..
N N
N O H
..
– ..
..
CH3 O CH3 O H
..
..
..
..
CH3
B
..
H B+
nitrona ion de tipo iminio pérdida de agua
(pierde el protón (grupo saliente)
más ácido)
1326 El ion iminio intermedio que se forma en la síntesis de una oxima tiene un áto-
REACCIONES CONCERTADAS mo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno cargado positivamente. Este áto-
mo de hidrógeno es el más ácido de la molécula y se pierde en la última etapa de
la reacción. En cambio, en la reacción de la hidroxilamina N-sustituida, el ion de
tipo iminio —el intermedio catiónico— no tiene un átomo de hidrógeno unido al
átomo de nitrógeno cuaternario. En este caso, el átomo de hidrógeno más ácido es
el del grupo hidroxilo. La captura del protón por una base produce una nitrona.
Una nitrona reacciona con alquenos comportándose como un compuesto 1,3-
dipolar. Por ejemplo, se adiciona al estireno dando un heterociclo de cinco miem-
bros:
Reacción de una nitrona con un alqueno
CH3 CH3
.. – ..
–
CH N O CH N O
..
..
+ .. + .. ..
forma 1,3-dipolar
de una nitrona
H
H H C
C +
– N
..
C O CH3
..
..
H
estireno C-fenil-N-metilnitrona
sistema de 2 electrones sistema de 4 electrones
N CH3
O
cis- y trans-2-metil-
3,5-difenilisoxazolidina
95%
(racémicas)
producto de una cicloadición [4 + 2]
Un heterociclo de cinco miembros que contiene un átomo de oxígeno vecino a un

átomo de nitrógeno se llama isoxazolidina (p. 1062). La formación de una isoxazo-
lidina a partir de una nitrona y un alqueno se puede describir como una reacción
de cicloadición [4 + 2]. La nitrona aporta cuatro electrones al estado de transición,
dos de un enlace π y dos electrones no enlazantes del átomo de oxígeno.
La regioselectividad que se ha hecho evidente en la anterior adición de una ni- 1327
trona a un alqueno es bastante general. Los alquenos terminales conducen a pro- 28.4 ADICIONES 1,3-DIPOLARES.
ductos en los que el sustituyente se encuentra sobre el carbono 5 de la isoxazolidina. CONTIENEN NITRÓGENO Y OXÍGENO
H +
CH3
C N CH3
–
O + CH3(CH2)4CH CH2
90 °C N2
O 1
3
4 5
(CH2)4CH3
C-fenil-N-metilnitrona 1-hepteno 3-fenil-2-metil-5-pentil-

isoxazolidina
76%
H +
C N
–
O + CH2 CH C N
∆
N
O
CN
C,N-difenilnitrona propenonitrilo cis-5-ciano-2,3-difenilisoxazolidina
100%
No es necesario sintetizar y aislar una nitrona para llevar a cabo la reacción que
produce isoxazolidinas. Una mezcla de un compuesto carbonílico, una hidroxila-
mina N-sustituida y un alqueno, cuando se calientan juntos, dan lugar a una isoxa-
zolidina con alto rendimiento. Por ejemplo, el butanal, la N-fenilhidroxilamina y
el estireno reaccionan dando 2,5-difenil-3-propilisoxazolidina:
O
CH3CH2CH2CH + NHOH + CH CH2
65 °C
43 h
butanal N-fenilhidroxilamina estireno
CH3CH2CH2
H N
+
C N O
–
CH3CH2CH2 O
N-fenil-C-propilnitrona 2,5-difenil-3-propilisoxazolidina
(estereoquímica no investigada)
99%
Las reacciones que se acaban de describir son sólo unos cuantos ejemplos de
los sistemas heterocíclicos que se pueden obtener por adición de reactivos 1,3-di- Guía de Estudio
polares a alquenos o alquinos. Esq. Concept. 28.2
1328
PROBLEMA 28.24
Prediga los productos de las siguientes reacciones.
O
(a) CH3CH + NHOH + CH CH2
60 °C
+ –
(b) CH2 N N (1 equiv.) + CH2 CHCH CH2
éter dietílico
H +
(c) C N + CH2 CHCH2OH
– 70 °C
O
+
H H
–
(d) CH2 N N + C C
CH3OC COCH3
O O
O O
+ –
(e) N N N + CH3OCC CCOCH3
+ –
(f) CH2 N N + HC CH
20 °C
O
+ –
(g) + N N N
H OCH2CH3
+
(h) C N + CH2 C
– tolueno
O OCH2CH3
100 °C
O
+ Na
(i) Cl –
CH + HONH2CH3 Cl
etanol
∆
PROBLEMA 28.25
Los siguientes heterociclos se han obtenido por reacciones de adición 1,3-dipola-

res. Dibuje la estructura del alqueno o alquino y del compuesto 1,3-dipolar nece-
sarios para sintetizar cada uno de los siguientes compuestos.
(a) N (b) N CH3

N N O
CH3CH2CH2CH2O
1329
28.5 TRANSPOSICIONES
SIGMATRÓPICAS
CH3
N
(c) CH3 (d)
N O O
COCH2CH3
O
N N
(e) N (f) N
H H
COCH3
O O O
O
N
(g) (h) N
N
O
CH3CH2CH2CH2O
COCH2CH3
O
28.5 TRANSPOSICIONES SIGMATRÓPICAS
A. Migraciones de hidrógeno
Una transposición sigmatrópica implica la migración o movimiento de un enlace σ

a lo largo de una cadena de polieno con desplazamiento simultáneo de enlaces π.
Una migración de este tipo, en el (Z)-1,3-pentadieno, se describió en la p. 1300.
Este cambio de posición tiene lugar de forma estereoselectiva, moviéndose el áto-
mo de hidrógeno sobre la superficie de un sistema poliénico.
La estereoselectividad de la reacción puede explicarse si se dibuja un diagrama
de orbitales moleculares. En la Figura 28.13, el proceso se describe como la inte-
racción del HOMO del enlace σ carbono-hidrógeno en el átomo de carbono
tetraédrico con el LUMO del dieno que constituye el resto de la molécula. Puede
tener lugar una interacción enlazante entre el orbital s del átomo de hidrógeno y
el orbital molecular del sistema diénico en el carbono 5 sólo si el átomo de hidró-
geno se mueve desde la parte superior del carbono 1 a la parte superior del carbo-
no 5. Se forma de esta manera un nuevo sistema diénico con dobles enlaces entre
los carbonos 1 y 2 y los carbonos 3 y 4 al tiempo que migra el átomo de hidrógeno.
Un análisis similar de la transposición [1,7]-sigmatrópica que ocurre cuando el
precalciferol se convierte en calciferol (p. 1318) sugiere una predicción interesante
(Figura 28.14). La reacción se describe como la interacción entre el HOMO del en-
lace σ que migra y el LUMO del sistema triénico. Si se examina la simetría de estos
orbitales es fácil observar que es el lóbulo inferior del orbital del carbono 7 el que
está en fase con el enlace σ del carbono 1. El átomo de hidrógeno debe desplazarse
desde la parte superior del carbono 1 a la cara inferior del carbono 7, formándose
una interacción enlazante entre el átomo de hidrógeno y el átomo de carbono, que
se hace tetraédrico. En un trieno de cadena abierta este tipo de migración es
estereoquímicamente factible dado que, en una de las posibles conformaciones del
sistema, un extremo de la molécula puede quedar debajo del otro extremo.
1330 orbital s del átomo de hidrógeno
1
REACCIONES CONCERTADAS superponiéndose con un orbital
H híbrido sp3 de un átomo de carbono
tetraédrico, formando un orbital σ
2 1 enlazante; HOMO del enlace σ
H
H lóbulo superior del orbital en este
3 átomo de carbono en fase con el
orbital enlazante σ del átomo de
H carbono sp3
4 5
LUMO H
del dieno
2 1 H
H el átomo de hidrógeno se ha
desplazado desde la parte superior
3 H de carbono 1 a la parte superior del
1 carbono 5 formando un nuevo enlace
nuevo σ enlazante
Figura 28.13 Estereoquímica de la
sistema 4 5
reacción sigmatrópica [1,5], con mi- diénico H
gración de hidrógeno, basada en los H
orbitales moleculares que intervienen.
Una forma más general de plantear estas reacciones consiste en considerar el

número total de electrones que aparecen en el estado de transición. La migración
de hidrógeno [1,5] ocurre con un movimiento de seis electrones, dos del carbono
5 y cuatro aportados por el sistema diénico Las interacciones de los orbitales mo-
leculares para esta reacción pueden tratarse como una interacción [4 + 2] como se
pone de manifiesto en la Figura 28.13. Una generalización posterior es que las
transposiciones sigmatrópicas en las que intervienen 4n + 2 electrones en el estado
de transición transcurren de forma concertada en el estado fundamental, con la
estereoquímica indicada en la Figura 28.13. Las migraciones de hidrógeno y gru-
pos alquilo vistas en las transposiciones de carbocationes (p. 319) son reacciones
sigmatrópicas [1,2], concertadas, que tienen lugar sobre una cara de la molécula.
En estos casos, en el estado de transición intervienen sólo los dos electrones del
enlace σ que migra a través de un desplazamiento del enlace a un átomo de carbo-
no catiónico con un orbital vacío. Se trata de una transposición en un sistema con
4n+2 electrones donde n = 0.
Usando el mismo lenguaje, una migración de hidrógeno [1,7] se puede describir
mediante un estado de transición en el que intervienen un conjunto de seis elec-
trones del sistema triénico y dos electrones del enlace σ (por tanto, un total de
ocho electrones). Así pues, se trata de una reacción en la que se mueven 4n elec-
trones donde n = 2. Las transposiciones en las que intervienen 4n electrones son
procesos concertados en el estado fundamental cuando la estereoquímica observa-
da es la que se indica en la Figura 28.14, donde la migración tiene lugar desde la
cara superior de una parte de la molécula a la cara inferior de otra parte.
Al igual que en las reacciones electrocíclicas y en las reacciones de cicloadición,
en las transposiciones sigmatrópicas la simetría de los orbitales implicados y la
1331
28.5 TRANSPOSICIONES
6 SIGMATRÓPICAS
5 H
7
H
4 1
H HUMO del enlace σ entre el átomo
de hidrógeno y el átomo de carbono
tetraédrico
1
3 2 H
LUMO
del trieno H
6
7 H
5
H el átomo de hidrógeno se ha
desplazado desde la parte superior
del carbono 1 a la parte inferior del
H 1
nuevo carbono 7 formando un nuevo enlace
sistema 4 σ
triénico
1 H
3 2 Figura 28.14 Estereoquímica de la re-
H acción sigmatrópica [1,7] con migra-
ción de hidrógeno basada en los
orbitales moleculares que intervienen.
estereoquímica resultante cambian en el estado excitado. El siguiente problema

nos da la oportunidad de comprobar estos extremos.
PROBLEMA 28.26
Cuando un sistema de hexatrieno sufre una migración de hidrógeno [1,7], foto-

química, el átomo de hidrógeno se mueve de la parte superior del carbono 1 a la
parte superior del carbono 7. Esta observación puede racionalizarse dibujando
un diagrama de orbitales moleculares similar al mostrado en la Figura 28.14, pero
haciendo uso del HOMO que corresponde al estado excitado del trieno. Com-
pruebe que estas afirmaciones son correctas. El Problema 28.12 puede servir
para ver cómo es el HOMO del estado excitado de un trieno. Debe utilizarse
ahora, por supuesto, el LUMO del enlace σ C-H.
B. Transposición de Cope
No todas las transposiciones sigmatrópicas van acompañadas de migraciones de

átomos de hidrógeno. Hay un grupo extenso e importante de reacciones que tiene
lugar con migración de átomos de carbono y de un enlace σ. Una migración 1,2 de
un grupo alquilo en un carbocatión es un ejemplo que ya se había comentado ante-
riormente. Un conjunto de reacciones que no pasan a través de intermedios iónicos
1332 se conoce como transposiciones de Cope, nombre que deriva de Arthur Cope, del
REACCIONES CONCERTADAS Massachusetts Institute of Technology, que fue quien las descubrió y estudió.
Una transposición de Cope típica es la interconversión entre el 3-metil-1,5-
hexadieno y el (E)-1,5-heptadieno:
CH3 CH3
300 °C
3-metil-1,5-hexadieno (E)-1,5-heptadieno
Cuando cualquiera de los dos compuestos se calienta a 300 °C, aproximadamente,

se convierte en una mezcla de ambos. Los dos alquenos son similares en energía
por lo que alcanzan un equilibrio (la reacción no continúa hasta la consumición de
ninguno de los dos reactivos).
Si se escoge el dieno de forma que al menos uno de los dobles enlaces en el die-
no transpuesto está conjugado con un grupo arilo o carbonilo, la reacción tiene lu-
gar a menor temperatura y con mejores rendimientos (equilibrio desplazado hacia
un sentido). Un ejemplo lo constituye la transposición del 3-fenil-4-metil-1,5-hexa-
dieno:
CH3 CH3
185 °C
3-fenil-4-metil- (1E,5E)-1-fenil-
1,5-hexadieno 1,5-heptadieno
90%
El producto de la reacción, el (1E,5E)-1-fenil-1,5-heptadieno, posee uno de los do-

bles enlaces conjugado con el anillo aromático y el otro es un doble enlace interno.
Dicho compuesto es más estable que el 3-fenil-4-metil-1,5-hexadieno en el que am-
bos dobles enlaces están en los extremos de la cadena.
A continuación se muestra otro ejemplo de una transposición de Cope en el
que uno de los dobles enlaces del producto está conjugado.
O CH3 O CH3
CH3CH2OC CH3CH2OC
CH3CH2OC 185 °C CH3CH2OC
O CH3 O CH3
(E)-3,3-dietoxicarbonil-2- 2-etoxicarbonil-3,5-dimetil-
metil-1,5-heptadieno 2,6-heptadienoato de etilo
El compuesto inicial es un derivado del malonato de dietilo. Después de la trans-

posición, uno de los dobles enlaces queda conjugado con ambos grupos éster. El
dieno final es, por tanto, más estable que el dieno inicial y predomina en el equili-
brio.
Una revisión de la transposición del 3-metil-1,5-hexadieno a (E)-1,5-heptadie-
no (mencionada en esta misma página) revela que la reacción implica la rotura de
un enlace σ en una parte de la cadena del dieno y la formación de un nuevo enlace
σ en otra, mientras que los enlaces π de la molécula cambian de posición:
1333
VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN 28.5 TRANSPOSICIONES
SIGMATRÓPICAS
Transposición de Cope
2 2
CH3 CH3 CH3 3
3
1 1
1 3 1
3
2 2
estado de transición
una transposición [3,3]-sigmatrópica
Las flechas indican que la transposición de Cope presenta un estado de transición

en el que intervienen seis electrones, dos del enlace σ que se está rompiendo y cua-
tro de dos enlaces π. Si el hexadieno se numerara asignando como carbono 1 de
ambas mitades de la cadena a aquel en el que se produce la rotura o escisión del
enlace σ, los nuevos enlaces σ que se forman aparecerían entre los átomos terceros
de cada mitad de la cadena. En otras palabras, el enlace σ ha migrado tres átomos
por la mitad superior de la molécula y también tres átomos por la mitad inferior.
De ahí el nombre de reacción sigmatrópica [3,3].
PROBLEMA 28.27
O
CH3CH2OC CH3
(a) CH3CH2OC (b)
200 °C 180 °C
O
CH3
CH3
N C C N
N C CH3
(c) CH CH OC (d)
3 2 160 °C 175 °C
O
PROBLEMA 28.28
Una síntesis del grandisol, una feromona sexual del gorgojo macho (Problema
28.9, p. 1308), empieza con una dimerización del isopreno catalizada por metal,
que forma lo que los investigadores esperaban que fuera el derivado del ciclobu-
tano que se muestra a continuación. El producto que se aisló cuando la mezcla
de reacción sobrepasó la temperatura ambiente fue el 1,5-dimetil-1,5-cicloocta-
dieno. ¿Cómo puede explicarse este hecho?
1334 C. La transposición de Claisen
Las transposiciones sigmatrópicas que implican la rotura de un enlace σ de un áto-
mo de oxígeno se llaman transposiciones de Claisen. El mismo Ludwig Claisen,
que desarrolló la reacción de condensación de ésteres para formar β-cetoésteres
(pp. 701 y 716), descubrió también que el éter alílico de enol del acetoacetato de
etilo se transponía dando un éster acetoacético sustituido, con un grupo alilo en el
carbono α:
Transposición de Claisen de un éter alílico
1 1
1O 2 1O 2
2 2
3 3
CH3 3 CH3 3
COCH2CH3 COCH2CH3
O O
O-alil éter del enol 2-alilacetoacetato de etilo
del acetoacetato 85%
de etilo
una transposición [3,3]-sigmatrópica
En este caso se rompe un enlace σ entre un átomo de oxígeno y un átomo de car-

bono mientras se forma otro a tres átomos de distancia. El enlace σ migra tres áto-
mos desde su posición inicial respecto a las dos porciones de la cadena que
participan en la transposición, por lo que se dice que es una reacción sigmatrópica
[3,3].
La transposición de Claisen es bastante general. Otro ejemplo lo constituye la
transposición de alil éteres de fenol. Por ejemplo, el alil fenil éter, que puede ob-
tenerse con facilidad a partir del fenol, al calentarlo se convierte en o-alilfenol (2-
alilfenol):
..
OH O –
K+ O OH
..
..
CH2 CHCH2Br
+ K2CO3
acetona ∆
fenol carbonato fenolato alil fenil éter 2-alilfenol

de potasio de potasio 86%
El átomo de carbono unido al anillo aromático no es el átomo que estaba unido al

oxígeno en el éter. Si en lugar de un grupo alilo se trata de un grupo 2-butenilo, el
producto es un fenol con una ramificación (un metilo) en la cadena lateral:
1335
O HO 28.5 TRANSPOSICIONES
SIGMATRÓPICAS
CH3 CH3
N,N-dietilanilina
∆
4h
(E)-2-butenil fenil éter 2-(1-metil-2-propenil)fenol
85%
Este experimento y otros similares demuestran que la unión entre el anillo aromá-
tico y la cadena lateral alilo tiene lugar a tres átomos de carbono de distancia del
átomo de oxígeno. El grupo alilo no se separa del átomo de oxígeno y se une al ani-
llo aromático por el mismo átomo de carbono.
La transposición transcurre a través de un estado de transición cíclico:
Transposición de Claisen de un alil aril éter
..
1 1 +
.. 1 1 H B ..
O
..
2 2 O OH
..
..
..
2
3 transposición 3 32 tautomerización
3 [3,3]-sigmatrópica
B H +
..
B H
alil fenil éter dienona 2-alilfenol

intermedio inestable
En esta reacción, que tiene lugar a través de un estado de transición que involucra
seis electrones, intervienen dos de los electrones π del anillo aromático. El meca-
nismo pasa por una dienona inestable como intermedio. Una dienona de este tipo
se convertirá rápidamente en su tautómero estable, un fenol, por pérdida de un
protón del anillo aromático y protonación del átomo de oxígeno.
Un alil fenil éter en el que las posiciones orto están bloqueadas transpone de
forma que el grupo alilo va a parar a la posición para del anillo. De hecho, el alil
2,6-dimetilfenil éter transpone dando 4-alil-2,6-dimetilfenol:
OH
CH3 CH3
O
CH3 CH3
difenil éter
172 °C
alil 2,6-dimetilfenil 4-alil-2,6-dimetilfenol
éter
Se cree que esta reacción implica una primera transposición del grupo alilo desde
el oxígeno al carbono orto, dando un intermedio de tipo dienona que, al no poder
transformarse en un fenol por una simple tautomería, experimenta una segunda
transposición a otro intermedio de tipo dienona:
1336
REACCIONES CONCERTADAS VISUALIZACIÓN DE LA REACCIÓN
..
O
..
..
O
..
CH3 CH3 1 CH3
CH3 1
2
2
3 3
transposición de Claisen transposición de Cope
..
+
H B
OH O
..
..
CH3 CH3 CH3 CH3
tautomerización
+
B H B H
..
Tanto la migración [1,5] de hidrógeno (p. 1300) como la transposición de Cope
(p. 1331) y la transposición de Claisen (p. 1334) tienen estados de transición en los
que intervienen seis átomos y se reacomodan seis electrones. Si no se pierde de
Guía de Estudio vista este hecho será fácil reconocer estas reacciones cuando se observen estructu-
Esq. Concept. 28.5 ras moleculares que permitan dichas transformaciones.
PROBLEMA 28.29
(a) CH2 CHOCH2CH CH2

255 °C
(b)
C CH2CH CH2 175 °C
CH2 O
(c) OCH2CH CH
∆
OCH2CH CH2 OCH2CH CH2

Cl
(d) (e)
255 °C N,N-dimetilanilina
180 °C
NHCCH3
O
CH3 1337
28.6 REACCIONES DE CARBENOS
OCHCH CH2 OCH2CH CH2
(f) (g)
N,N-dimetilanilina 240 °C
225 °C CH3
Los carbenos son intermedios de reacción que contienen un átomo de carbono con
dos enlaces sencillos y un par de electrones no enlazantes. Son especies neutras
que deben adquirir otro par de electrones para completar su octeto. Se trata de
electrófilos que se adicionan a dobles enlaces dando ciclopropanos.
Un método general de formación de carbenos consiste en tratar con una base
fuerte un haluro de alquilo que no pueda dar un alqueno (que no pueda dar una
reacción de β-eliminación). Por ejemplo, el tribromometano reacciona con terc-
butóxido de potasio dando el dibromometileno, un carbeno:
CH3 Br CH3
CHBr3 + CH3CO – K + C + CH3COH + K + Br –
..
CH3 Br CH3
tribromometano terc-butóxido dibromometileno alcohol bromuro

(bromoformo) de potasio terc-butílico de potasio
un carbeno
La reacción global es una α-eliminación que tiene lugar en dos etapas:
Formación de un carbeno a partir de un haluro

..
..
Br
..
..
Br CH3 CH3
..
..
.. .. .. ..
– –
Br C H O CCH3 Br HO CCH3
..
C
..
..
..
.. .. .. ..
Br CH3 CH3
..
..
Br
..
..
..
..
desprotonación anión
tribromometiluro
.. ..
Br
..
..
Br
..
..
.. ..
– –
Br C Br
..
C
..
..
..
..
.. ..
Br
..
..
Br
..
..
.. ..
pérdida de un dibromometileno
grupo saliente
un carbeno
1338 El protón y el grupo saliente se pierden del mismo átomo de carbono del haluro
REACCIONES CONCERTADAS de alquilo y no de carbonos vecinos, que es lo que sucede cuando hay hidrógenos
en β, es decir en las reacciones de formación de alquenos.
La reacción de un carbeno como el dibromometileno con un alqueno es este-
reoselectiva. El carbeno reacciona con el (Z)-2-buteno dando cis-1,1-dibromo-2,3-
dimetilciclopropano y con el (E)-2-buteno dando el isómero trans:
CH3 CH3 CH3

C C + CHBr3 + CH3CO – K +
– 10 °C
H H CH3
(Z)-2-buteno tribromometano terc-butóxido
(bromoformo) de potasio
Br Br CH3
CH3 CH3 + CH3COH + KBr
H H CH3
cis-1,1-dibromo- alcohol bromuro
2,3-dimetilciclopropano terc-butílico de potasio
80%
CH3 H CH3
C C + CHBr3 + CH3CO – K +
– 10 °C
H CH3 CH3
(E)-2-buteno
Br Br CH3
CH3 H + CH3COH + KBr
H CH3 CH3
trans-1,1-dibromo-
2,3-dimetilciclopropano
68%
racémico
El hecho de que la estereoquímica del alqueno se mantenga en el ciclopropano su-

giere que el carbeno se adiciona al doble enlace en un etapa única, en la que se for-
man simultáneamente los dos nuevos enlaces σ.
Adición de un carbeno a un alqueno
CH3 CH3 CH3 CH3

C C H H
H H
Br
..
..
Br
..
..
.. .. ..
.. C ..
Br Br
..
..
.. ..
orbital p vacío; 1339
LUMO del carbeno 28.6 REACCIONES DE CARBENOS
R orbital híbrido sp2 que
C contiene un par de electrones;
HOMO del carbeno
R
un carbeno singulete
LUMO del carbeno

HOMO del carbeno
R R
C C
R enlazante R enlazante
interacción
enlazante
H H H H
CH3 CH3 CH3 CH 3

Figura 28.15 Representación de las
posibles interacciones entre los orbi-
HOMO del LUMO del tales moleculares de un carbeno en su
(Z)-2-buteno (Z)-2-buteno estado singulete y un alqueno.
Aparentemente, el número de electrones que participan en la reacción puede ser

un problema. En el estado de transición aparecen cuatro electrones, dos del enlace
π de un alqueno y dos de un carbeno. Esta reacción se parece a la cicloadición con-
certada de dos unidades de eteno, que está prohibida en el estado fundamental
(Tabla 28.1, p. 1321). La diferencia entre la cicloadición térmica de dos unidades
de alqueno a ciclobutano y la cicloadición de un carbeno a un alqueno reside en la
estereoquímica que es posible para las dos reacciones. El esqueleto de cuatro car-
bonos de una molécula de ciclobutano necesita que los dos dobles enlaces se
aproximen entre sí y reaccionen cara a cara (Figura 28.5, p. 1307); si no fuera así
se formaría un anillo de cuatro miembros doblado y tensionado, lo que es prácti-
camente imposible. Un examen de los orbitales de un carbeno sugiere, en cambio,
que es posible un solapamiento o superposición enlazante entre el HOMO de un
carbeno y el LUMO de un alqueno (Figura 28.15).
Un carbeno tiene tres pares de electrones alrededor del átomo de carbono cen-
tral. Es un átomo de carbono trigonal con un orbital p vacío, perpendicular al pla-
no definido por el átomo de carbono y sus dos sustituyentes y tres pares de
electrones que ocupan un orbital híbrido sp2 cada uno. La forma del carbeno que
se acaba de describir es el estado singulete, en el que ambos electrones no enlazan-
tes se encuentran en un único orbital con espines opuestos. Para algunos carbenos
resulta más estable otro estado electrónico en el que los electrones no enlazantes
se encuentran desapareados y cada uno de ellos ocupa un orbital diferente. Se dice
que tales carbenos están en el estado triplete. Los carbenos triplete, debido a que
sus electrones desapareados se parecen más a radicales que los carbenos singulete,
no se adicionan a los dobles enlaces con retención de la estereoquímica del alque-
no.
Las reacciones de cicloadición del dibromometileno son reacciones del estado
singulete del carbeno. Debe indicarse que la reacción sólo es posible si el carbeno
se aproxima al alqueno lateralmente de forma que el plano definido por el átomo
de carbono y sus dos sustituyentes sea paralelo al plano del alqueno. En esta orien-
tación, el orbital p vacío del carbeno se dirige hacia los electrones del enlace π. El
1340 carbeno difiere de un alqueno en que posee este orbital vacío, que hace posible la
REACCIONES CONCERTADAS aproximación lateral del carbeno a un enlace π y la formación de un anillo de tres
miembros sin que se produzca una gran tensión en el estado de transición.
PROBLEMA 28.30
Compruebe que la aproximación de un carbeno con sus electrones no enlazantes

hacia el orbital π de un alqueno no puede dar lugar a una reacción concertada.
La adición de carbenos a dobles enlaces es una manera útil de obtener ciclopro-

panos. Un método muy general parte de un compuesto organometálico conocido
como reactivo de Simmons-Smith, en honor de los dos químicos americanos,
Howard E. Simmons y Ronald D. Smith, que lo desarrollaron. El reactivo se pre-
para tratando zinc metálico con una sal de cobre, con lo que se obtiene una alea-
ción Zn-Cu, o par Zn(Cu), que reacciona con diyodometano dando la especie
activa, que normalmente se formula como CH2(ZnI2) o ICH2ZnI. La estructura
exacta del reactivo no se conoce pero adiciona un grupo metileno a una amplia va-
riedad de alquenos. A continuación se muestra la preparación del reactivo de Si-
mmons-Smith y su reacción con 2-ciclohexenona:
CH2I2 + Zn(Cu) CH2(ZnI2)

éter
diyodometano dietílico reactivo de Simmons-Smith
O O
CH2(ZnI2) + + ZnI2
éter
dietílico
∆
reactivo de 2-ciclohexenona biciclo[4.1.0]heptan-
Simmons-Smith 2-ona
90%
Una variante del reactivo de Simmons-Smith utiliza ioduro de etilzinc y diyo-

dometano para generar la especie activa. Con este reactivo se obtienen a menudo
Guía de Estudio mejores rendimientos de ciclopropanos que con el reactivo original. Por ejemplo,
Esq. concept. 28.6 en estas condiciones el estireno se transforma en fenilciclopropano:
CH3CH2ZnI + CH2I2 + CH CH2

éter
dietílico
ioduro de etilzinc diyodometano estireno ∆ fenilciclopropano
78%
[32% con el reactivo de Zn(Cu)]
PROBLEMA 28.31

O
Zn(Cu)
(a) CH2I2
éter
dietílico
CH3 1341
CH3 CH3
(b) C C + CHCl3 + CH3CO – K +
– 10 °C
CH3 CH3 CH3
(c) + CH2I2 + CH3CH2ZnI

éter dietílico
∆
CH3
(d) CH2 CHOCH2CH3 + CHCl3 + CH3CO – K +
– 10 °C
CH3
Zn(Cu)
(e) CH3(CH2)5CH CH2 + CH2I2
éter dietílico
∆
OH
Zn(Cu)
(f) + CH2I2
éter dietílico
∆
H CH2CH3
Zn(Cu)
(g) C C + CH2I2
éter dietílico
CH3CH2 H ∆
Zn(Cu)
(h) + CH2I2
éter dietílico
∆
O
CH3OCCH2CH2 H
Zn(Cu)
(i) C C + CH2I2
éter dietílico
H CH2CH2COCH3 ∆
O
CH3
Zn(Cu)
(j) CH3COCH2CH CH2 + CH2I2
éter dietílico
CH3 ∆
CH3 CH3
(k) CH3C CH2 + CHBr3 + CH3CO – K +
– 10 °C
CH3
En resumen, considerar la simetría de los orbitales moleculares y clasificar de-

terminadas reacciones en función del número de electrones que participan en el
estado de transición sirve para explicar fenómenos experimentales que parecen
desconectados a primera vista. Es importante recordar, no obstante, que, como
toda teoría, se trata de una racionalización de los hechos experimentales y una in-
dicación de nuevas direcciones en la experimentación. De hecho, los conceptos
descritos en este capítulo facilitan la correlación de aspectos de reacciones conoci-
das así como la predicción de otras nuevas, pero el mero hecho de que las reaccio-
nes puedan describirse de una cierta forma no es garantía de que realmente
ocurran así. Los químicos siguen trabajando para mejorar la comprensión de la
reactividad, la regioselectividad y la estereoselectividad en las transformaciones
de los compuestos orgánicos.
1342 RESUMEN
Las reacciones que tienen lugar en una etapa, sin formación de intermedios, se lla-
man reacciones concertadas y son muy estereoselectivas. Las reacciones concerta-
das a menudo transcurren a través de estados de transición cíclicos e implican la
reorganización de algunos enlaces σ y π.
En las reacciones de cicloadición, dos compuestos que contienen enlaces π se
unen dando lugar a un producto cíclico. Si en el estado de transición participan 4n
+ 2 electrones π, la reacción ocurre en el estado fundamental, térmicamente. Las
reacciones de Diels-Alder y las adiciones de especies 1,3-dipolares a enlaces π que
permiten obtener heterociclos de cinco miembros son ejemplos de reacciones de
cicloadición térmicas. Cuando en el estado de transición intervienen 4n electrones
π, la reacción es fotoquímica; uno de los reactivos debe encontrarse en un estado
excitado. La adición de un alqueno a otro dando un ciclobutano pertenece a este
tipo de reacciones (Tabla 28.3).
Para racionalizar los modelos o tipos de reactividad y la estereoquímica obser-
vada en las reacciones de cicloadición se utiliza la teoría de los orbitales molecula-
res. Se interpreta que estas reacciones están controladas por las interacciones
entre los orbitales “frontera” de los sustratos o compuestos de partida, en concreto
por la interacción entre el orbital molecular ocupado de mayor energía (HOMO)
de una especie y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO) de
Tabla 28.3 Reacciones de cicloadición

Compuestos de partida Condiciones Producto(s)
R R
EWG EWG
∆
R R
N N
..
∆ N
N+ N
–
N
..
..
.–.
C H
∆ N
N+
N
N
..
R
R H R'
N
+ ∆
N – O
R' O
hv
+
Tabla 28.4 Reacciones electrocíclicas 1343
RESUMEN
Estados de transición con 4n electrones π
Compuesto de partida Condiciones Producto
∆
conrotatorio
hv,
disrotatorio
Estados de transición con 4n + 2 electrones π
∆
disrotatorio
hv,
conrotatorio
la otra. Por ejemplo, el orbital molecular π de un alqueno constituye su HOMO

mientras que el orbital molecular π* es su LUMO. En una reacción fotoquímica
de un alqueno, un electrón pasa del orbital π al orbital π* transformándose este úl-
timo en el nuevo HOMO del sistema. Se forman enlaces cuando los lóbulos de los
orbitales que están en fase entre sí pueden superponerse o solaparse. Las reaccio-
nes y su estereoquímica están, por tanto, gobernadas por la simetría de los orbita-
les “frontera”.
Las reacciones electrocíclicas consisten en la apertura de cicloalquenos a polie-
nos o en la conversión de estos polienos en cicloalquenos. Estas reacciones mues-
tran también una estereoquímica precisa que depende del número de electrones
en el estado de transición y de si la reacción transcurre en el estado fundamental o
el estado excitado. Un sistema con 4n electrones π en el estado de transición da
procesos conrotatorios en el estado fundamenal; en tales procesos, los extremos
del sistema conjugado giran o rotan en la misma dirección durante la reacción para
conseguir colocar a los lóbulos del HOMO del sistema en fase y que pueda produ-
cirse el solapamiento. En una reacción fotoquímica se necesita un movimiento dis-
rotatorio (rotación de los extremos del sistema conjugado en direcciones
opuestas) para originar los nuevos enlaces. En cambio, cuando están implicados 4n
+ 2 electrones π en el estado de transición, la simetría del HOMO del polieno re-
quiere un movimiento de ciclación disrotatorio en el estado fundamental y conro-
tatorio para las reacciones fotoquímicas (Tabla 28.4). Las reglas de Woodward-
Hoffmann resumen las observaciones experimentales descritas para las reacciones
anteriores y permiten hacer predicciones sobre otras reacciones en las que inter-
vienen el mismo número de electrones en su estado de transición.
En una reacción o transposición sigmatrópica migra un átomo y uno de sus en-
laces σ desde una posición a otra a lo largo de una cadena de polieno, migración
que va acompañada de un desplazamiento simultáneo de enlaces π. Las transposi-
ciones sigmatrópicas pueden implicar migraciones de átomos de hidrógeno, migra-
ciones de enlaces σ entre átomos de carbono (transposiciones de Cope) o
1344 Tabla 28.5 Transposiciones sigmatrópicas
Compuesto de partida Condiciones Producto
H
2 1
3 ∆ H
4 5
[1,5]
3 2
1
4
H
5
H ∆
6 7
[1,7]
hv
H
2
R 1 3 R
∆
1 3
2
[3,3]
1
1
O 2 O HO
∆ o
R 2 R R
3
R' R' R'
(R y R' pueden formar parte [3,3]
de un anillo aromático)
Tabla 28.6 Reacciones de carbenos

Compuesto de Condiciones de Reactivo de la
partida reacción Intermedio segunda etapa Producto
X X
CH3 X
CHX3 CH3 C O– K +
..
C
CH3 X
X X
Zn(Cu)
CH2I2 o CH2(ZnI2)
CH3CH2ZnI
migraciones análogas con rotura de un enlace σ entre átomos de carbono y oxíge- 1345
no (transposiciones de Claisen) (Tabla 28.5). PROBLEMAS ADICIONALES
Los carbenos son un conjunto o tipo de intermedios de reacción que contienen
un átomo de carbono con dos enlaces simples y un par de electrones no enlazantes.
En general, un carbeno se comporta como un electrófilo y se adiciona a los dobles
enlaces dando ciclopropanos. Un carbeno puede estar en el estado singulete; si es
así, su reacción con un alqueno es concertada y el ciclopropano resultante mantie-
ne la estereoquímica de los sustituyentes que poseía el doble enlace (Tabla 28.6).
Un carbeno triplete se parece más a un radical en su comportamiento y reacciona
con los alquenos sin que se mantenga estereoquímica relativa de los sustituyentes
de dichos alquenos.
28.32 Complete las siguientes ecuaciones. Indique la estereoquímica en aquellos casos en

que pueda predecirse.
(a) + CH3C CCH3 (b) + CH2 CHCH2C N

hv ∆
O
(c) + HC CCCH3 (d) + CH2 CHC N
130 °C ∆
CH3CH2O
CH3 O
O
(e) + O (f) + CH2 CHCCH3
100 °C benceno
∆
O
O O
OCH3
(g) + CH2 COCH3 (h) +
hv pirogalol
200 °C
O O CH3
CH3CH2O
(i) O + (j) +
∆ ∆
O
O
COCH3
O O
(k) + O (l) + ClCH CHCl

150-160 °C hv
O OCCH3
COCH3
O
O
1346 28.33 Complete las ecuaciones siguientes. Precise la estereoquímica cuando sea posible.
+
CH3
(a) C N +
∆
H O–
O
(b) C + NHOH
∆
O
+ – CH3OC H
(c) CH3O N N N + C C
H COCH3 dioxano
O
H + CH3
(d) C N + CH2 CHOCH2CH2CH2CH3
∆
O–
+ –
(e) N N N + CH2 CHC N
∆
+ –
(f) C N N + CH2 CH2
(g) + C CH2
N+ ∆
O–
H CH3 O
+
(h) C N + CH2 CHCH2OCCH3
90 °C
O–
+ –
(i) + CH2 N N
20 °C
28.34 Complete las siguientes ecuaciones:
OCH2CH CH2
(a) CH3C CHCCH3 (b)
∆ 180 °C
O
CH3 1347
CH2CH3 OCH2C CH2
N C CH3
(c) N C (d)
150 °C N,N-dietilanilina
200°C
OCH2CH CH
(e)
N,N-dimetilanilina
200 °C
CH3
CH3
N C CH2CH2CH2CH3
(f) CH3CH2OC
180 °C
O
OCH2CH CH2
CH3O OCH3
(g)
∆
CH3
(a)
hv
éter dietílico
HO
7-deshidro-19-norcolesterol
(7-deshidrocolesterol al que falta
un grupo metilo en el carbono 19)
1
2 9
3 8
(b) (c) ∆
hv
4 7
5 6
8
9 O
1 7
2
(d) (e) O
6 ∆ hv
3
5
4 O
CH3
CH3
H
(f)
H ∆
CH3 CH3
1348 28.36 Complete las siguientes reacciones:
CH3 Zn(Cu)
(a) + CH2I2
éter dietílico
∆
CH3 CH3 CH3

(b) C C + CHBr3 + CH3CO – K +
H CH3 CH3
O
Zn(Cu)
(c) CH2 CHCCH3 + CH2I2
éter dietílico
∆
CH3CH2 CH2CH3
Zn(Cu)
(d) C C + CH2I2
éter dietílico
H H ∆
CH3
(e) + CHBr3 + CH3CO – K +
CH3
CH3 CH3
(f) CH2 CCH2CH3 + CHCl3 + CH3CO – K +
– 10 °C
CH3
(g) + CH2I2 + CH3CH2ZnI

éter dietílico
O ∆
28.37 Mediante la secuencia de reacciones que sigue, se sintetizó un alil fenil éter marca-
do selectivamente, en el átomo de carbono terminal del grupo alilo, con carbono-14 (con
carbono radiactivo).
OH
CH3
HCl LiAlH4 PBr3 CH3NCH3

Na14C N + O A B C D E F
∆ éter
dietílico
OCH2CH 14CH
2
Ag2O
G
H2O ∆
(a) Escriba las estructuras de los compuestos A-G.

(b) ¿Por qué se introduce de esta forma el doble enlace y no se usa otro método como la
deshidratación de un alcohol?
(c) Cuando se calienta el éter alílico marcado se obtiene 2-alilfenol. Este fenol se somete a
las reacciones que se indican a continuación. Dé las estructuras de los compuestos for-
mados en esta secuencia de reacciones.
OH 1349
(CH3)2SO4 H2O2 HIO4 PROBLEMAS ADICIONALES
CH2CH CH2 H I
base O
HCOH
H2O
O
Ag2O HgO (un agente oxidante)
[J + K] L + HCOH CO2
H2O
(d) ¿Puede el CO2 obtenido como producto en el apartado (c) presentar la radiactividad in-
troducida en el éter alílico en la primera síntesis?
(e) El alil 2,6-dimetilfenil éter, marcado de forma similar con carbono 14, fue sintetizado,
transpuesto y degradado siguiendo las reacciones de los apartados (a) y (c). ¿Será ra-
diactivo el CO2 obtenido en este experimento?
28.38 Cuando la 2-ciclohexenona reacciona fotoquímicamente con ciclopenteno se for-

man cuatro productos isómeros: A (68%), B (7%), C (25%) y D (1%). Cuando la mezcla
se trata un cierto tiempo con base, los compuestos B y C desaparecen y aumenta la cantidad
de A y D. Proponga posibles estructuras para estos compuestos. ¿Cuál de las estructuras
propuestas isomerizaría fácilmente en medio básico?
28.39 Se han observado las siguientes transformaciones:
H H
B
hv temperatura
metanol ambiente
H H
H2 C
A
catalizador
ciclononano
Cuando el cis-biciclo[4.3.0]nona-2,4-dieno (compuesto A) se irradia a –20 °C en metanol se

obtiene el compuesto B. El compuesto B presenta una λmáx a 290 nm ( 2050) y bandas en
el infrarrojo a 1645, 1621, 1598, 975, 960 y 670 cm–1. En su espectro de resonancia magnética
de protón aparecen dos multipletes anchos, seis protones en la región 6,2-4,7 ppm y seis pro-
tones a 2,6-0,6 ppm. Si la temperatura se mantiene por debajo de 0 °C el compuesto B puede
hidrogenarse a ciclononano. A temperatura ambiente se convierte en trans-biciclo[4.3.0]no-
na-2,4-dieno (compuesto C). ¿Cómo pueden explicarse estas observaciones? ¿Cuál es la es-
tructura del compuesto B?
28.40 Cuando el (1Z,3E)-1,3-ciclooctadieno se calienta a 80 °C se transforma en bici-

clo[4.2.0]oct-7-eno. El (1Z,3Z)-1,3-ciclooctadieno sufre cierre fotoquímico de anillo dando
el mismo producto, con la misma estereoquímica, pero no produce un ciclobuteno cuando
se calienta. ¿Cómo pueden explicarse estas observaciones?
H
biciclo[4.2.0]oct-7-eno
Cuando el biciclo[4.2.0]oct-7-eno se calienta por encima de 300 °C se abre el anillo de ciclo-

buteno y se forma (1Z,3Z)-1,3-ciclooctadieno. ¿Es una reacción concertada esta apertura de
anillo?
1350 28.41 Se ha observado la siguiente reacción:
O
CH O CN CN
O
CN
COCH3 NCC CCN
A CN
benceno benceno
50-80 °C 70 °C
CH3OC CN
O CN
El compuesto A es muy reactivo y se ha caracterizado por su espectro de resonancia mag-

nética nuclear, de protón, y atrapándolo con tetracianoeteno, un dienófilo muy activo. Pro-
ponga una estructura para el compuesto A y justifique su formación a partir del material de
partida.
28.42 El ciclopentadieno reacciona con (E)-1,2-dicloro-1,2-difluoroetileno dando distin-

tos productos.
F Cl Cl H F
C Cl
+ F +
C Cl
F
Cl F H F
Cl
y su enantiómero mezcla de 4
98% posibles diastereómeros
2%
¿Cómo puede justificarse la diferente estereoselectividad de las reacciones que llevan a los
dos tipos de productos?
28.43 Escriba un mecanismo para el siguiente resultado experimental.
O O
O O
COCH3 COCH3
+ O O
160-170 °C
COCH3 COCH3
O O O
O
28.44 Uno de los dos compuestos dibujados a continuación evoluciona con facilidad hacia
un producto que proviene de la apertura del anillo de ciclobuteno, mientras que el otro re-
quiere altas temperaturas. Indique cuál reacciona fácilmente y explique por qué.
H H H H
A B
28.45 Al calentar el ciclobutenodiol que se indica, se obtiene 3,4-dimetil-2,5-diona, entre

otros productos. ¿Cómo puede explicarse la formación de este producto?
CH3
CH3 CH3 CH3
OH O
OH ∆ CH3
CH3 CH CH3
3 O
28.46 Una familia de pequeñas algas pardas origina un diterpeno con una estructura poco 1351
usual de biciclo[6.1.0]nonano, con un anillo de ciclopropano. Se llevó a cabo una síntesis PROBLEMAS ADICIONALES
del compuesto mediante las dos etapas siguientes. Proponga fórmulas estructurales para los
productos obtenidos.
O H
HOCH2CH2OH, HC(OCH3)3 CH3CH2ZnI, CH2I2
O A B
TsOH éter dietílico
diclorometano ∆
H
O
28.47 Una etapa importante en la síntesis del antibiótico funiculosina es una reacción
electrocíclica. El esquema sintético se resume a continuación.
(a) Proponga fórmulas estructurales para los reactivos, intermedios y productos designados
por letras.
– +
O O Li
OH O O
O A O B O C
O O O
OTBDMS
O
(CH3CH2CH2CH2)4N+F–
O D E
benceno
∆ C8H10O4
O
(b) El compuesto E presenta bandas en su espectro de resonancia magnética de protón a

δ 2,5, 2,6, 3,15, 4,6, 4,7, 5,0, 5,2, 5,7 y 6,0, correspondiente cada conjunto a un hidrógeno
(no se indica la multiplicidad de cada conjunto de señales y hay un hidrógeno intercam-
biable que no se detecta). En el espectro de resonancia de carbono-13 de E aparecen
señales a δ 33,8 (t), 44,0 (d), 77,8 (d), 84,9 (d), 93,4 (t), 127,4 (d), 138,6 (d) y 177,4 (s).
Asigne tantas señales espectroscópicas o bandas como sea posible.
28.48 Se ha llevado a cabo la síntesis siguiente:
O O LiAlH4 TsCl NaI

A B C
éter dietílico piridina acetona
CH3OCCH2 CH2COCH3
CH3
CH3NCH3 Ag2O H2
D E F + G F cicloheptano
H2O ∆ PtO2
C7H10 C7H10
O
G aducto
El compuesto F no presenta absorción en su espectro ultravioleta por encima de 215 nm.

Tampoco presenta bandas en su espectro de infrarrojo a 990 o 909 cm–1, típicas de las fre-
1352 cuencias de flexión de los enlaces C-H de alquenos terminales. El compuesto F posee tres
REACCIONES CONCERTADAS multipletes en su espectro de resonancia magnética nuclear, de protón, con intensidades re-
lativas de 4:4:2. Cuatro de estos protones aparecen en la región de los protones vinílicos
hexano
mientras que los otros seis son protones alifáticos. El compuesto G tiene un λ máx = 248
nm. Proponga estructuras para los compuestos A-G. ¿Cómo puede explicarse la formación
de los compuestos F y G?
28.49 La degradación de Hofmann (eliminación de Hofmann, p. 992) de la tropina, deri-

vada de la hidrólisis de la atropina (p. 1104), produce 5-(N,N-dimetilamino)-1,3-ciclohepta-
dieno, que isomeriza a 150 °C a 1-(N,N-dimetilamino)-1,3-cicloheptadieno. ¿Qué tipo de
reacción tiene lugar?
CH3NCH3 CH3NCH3
150 °C
5-(N,N-dimetilamino)- 1-(N,N-dimetilamino)-
1,3-cicloheptadieno 1,3-cicloheptadieno
28.50 Se ha realizado la siguiente secuencia de reacciones. Asigne estructuras a los com-

puestos designados por letras.
+ A B C
hv 180 °C
COCH3 νmáx 1730 cm–1 benceno C11H16O2
diclorometano 3h
δ 1,33-2,22 (6 H, m) 225 °C
O δ 2,72-3,23 (2 H, m) 3,5 h
δ 3,69 (3 H, s)
δ 5,44 (1 H, s ancho)
δ 4,69-5,70 (3 H, m)
δ 6,17 (1 H, s ancho)
O
HOC
O3 H2O2
B
ácido acético 65 °C
0 °C HOC
O
28.51 El Bao Gong Teng A es un alcaloide aislado de una hierba medicinal usada tradi-
cionalmente en China contra la fiebre.
H OH
N
O
CH3CO
H
Bao Gong Teng A
Recientemente se ha descubierto que también es efectivo contra el glaucoma, con menos

efectos secundarios que la medicación habitual. La escasez de la planta justifica el desarro-
llo de una síntesis de laboratorio para el compuesto (ver Problema 24.52). Una etapa crucial
en una de las síntesis es una reacción de cicloadición 1,3-dipolar. La especie dipolar se pre-
para como se muestra en la página siguiente.
HO HO 1353
PhCH2Br (CH3CH2)3N
A PROBLEMAS ADICIONALES
acetona
_ especie 1,3-dipolar
N N+ Br
PhCH2
CN
B+C
intermedios diastereómeros
en la síntesis del Bao Gong Teng A
(a) ¿Cuál es la estructura de la especie dipolar A?

(b) ¿Cuáles son las estructuras de B y C, los productos de la cicloadición 1,3-dipolar con el
acrilonitrilo? ¿Cuál de ellos puede convertirse en Bao Gong Teng A?
28.52 Una etapa crucial en la síntesis de cierto alcaloide es una reacción fotoquímica elec-
trocíclica. El compuesto que sufre esta transformación se sintetiza de la siguiente manera:
O O O
A
+
tolueno
NH O ∆ N N
15 h
Ph Ph Ph
Cl
Cl
O
O H
B
hv
N benceno N
0,5 h H
Ph Ph
(a) Proponga fórmulas estructurales para A y B.

(b) El producto final no es el que se obtiene inicialmente en la ciclación fotoquímica, sino
que resulta de una isomerización. ¿Cuántos electrones están disponibles para la reac-
ción electrocíclica?¿Cuál es la estructura del intermedio que se forma en la fotólisis?
28.53
(a) A continuación se resume un paso clave en la síntesis de un producto natural. Sugiera

cuál será el producto de la reacción.
PhC CPh + O A
hv
(b) El compuesto A se transforma posteriormente tal como sigue. Proponga fórmulas es-
tructurales para los reactivos y productos designados por letras.
1354 Ph Ph Ph Ph
REACCIONES CONCERTADAS NaOH H3O+ B C
A
H2O
H H H H
HOC COH HOCH2 CH2OH
O O
Ph Ph O
Ph Ph
OsO4, NaIO4 NaBH4 HCl
H H D E H H
H2O metanol metanol
dioxano mezcla de
O diastereómeros O
28.54 Las diazirinas son compuestos que contienen un doble enlace nitrógeno-nitrógeno
en un anillo de tres miembros. Dichos compuestos pierden nitrógeno con facilidad dando
un carbeno. La diazirina derivada de la 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosa se usó para
unir una glucosa al compuesto C60. Una vez eliminados los grupos protectores, la unidad de
glucosa incrementaría la solubilidad del C60 en agua, con lo que se facilitarían los estudios
de las propiedades biológicas del fullereno. Repase la estructura del buckminsterfullereno,
en especial la estructura parcial representada en la p. 849 e indique el posible producto de
la siguiente reacción:
CH2OCH2Ph
O
PhCH2O + C60
PhCH2O N tolueno
∆
PhCH2O N
anillo de diazirina
AGRADECIMIENTOS
Espectros de masa adaptados de Registry of Mass Spectral Data, Vol. 1, por E.

Stenhagen, S. Abrahamsson y F. W. McLafferty. Copyright © 1974 John Wiley &
Sons, Inc. Reproducidos con el permiso de John Wiley & Sons, Inc.
Espectros de RMN de carbono-13 adaptados de Carbon-13 NMR Spectra, por Le-

Roy F. Johnson y William C. Jankowski. Copyright © 1972 John Wiley & Sons,
Inc. Reproducidos con el permiso de John Wiley & Sons, Inc.
Espectros de ultravioleta adaptados de UV Atlas of Organic Compounds, Vols. I

y II. Copyright © 1966 Butterworth and Verlag Chemie. Reproducidos con el per-
miso de Butterworth and Company, Ltd.
Espectros de infrarrojo de The Aldrich Library of FT-IR Spectra, por Charles J.

Pouchert. Copyright © 1985 Aldrich Chemical Company. Reproducidos con el
permiso de Aldrich Chemical Company.
Espectros de RMN de The Aldrich Library of FT-IR Spectra, 2ª ed., por Charles J.
Pouchert. Copyright © 1983 Aldrich Chemical Company. Reproducidos con el
permiso de Aldrich Chemical Company.
Imagen del buckminsterfullereno creada mediante el programa CSC Chem 3DTM,

una parte del CSC ChemOfficeTM. Reproducida con el permiso de Cambridge
Scientific Computing, Inc., Cambridge, MA.
Estructura cristalográfica de rayos X reproducida con el permiso de “Crystal

Structure of Osmylated C60: Confirmation of the Soccer Ball Framework”, J. M.
Hawkins, A. Meyer, T. A. Lewis, S. Loren, F. J. Hollander, Science, 1991, 253, 312-
313. Copyright © 1991 American Association for the Advancement of Science.
1
ÍNDICE ALFABÉTICO
A Ácido antranílico 1019 Ácido 2-furanocarboxílico 1061

Absorbancia 776 Ácido arabinárico 1171 Ácido furoico 1061
Absortividad molar 776, 1024 Ácido araquidónico 913 Ácido galactárico 1165
Aceite de apio 763 Ácido ascórbico 1181 Ácido (R)-(–)-glicérico 1129
Aceite de geranio 761 Ácido L-ascórbico 1182 Ácido glucárico 1165
Aceite de hígado de tiburón 767 Ácido (S)-aspártico 1006 Ácido glucónico 1168, 1169
Aceite de limón 761, 763 Ácido aspártico 1203 Ácido D-glucurónico 1181
Aceites de menta 761, 763 Ácido barbitúrico 704 Ácido glucurónico 1127, 1151
Aceite de rosa 761 Ácido bencenosulfónico 873 Ácido glutámico 1202, 1203
Aceites esenciales 761 Ácido benzoico 911, 1034, 1036 Ácido 5’-guanílico 1084
Aceptor de Michael 803 Ácido (S)-(–)-3-bromo-2-hidroxipropanoico Ácido L-gulónico 1181
Acetaldehído 937 1129 Ácido heptanoico 1142
espectro de masa 937 Ácido m-bromobenzoico 1016 Ácido hexanodioico 1252
Acetanilida 985 Ácido (E)-2-butenodioico 797 Ácido (9Z,11E)-13-hidroperoxi-9,11-octade-
Acetato de 6-bromotestoterona 900 Ácido (E)-2-butenodioico, espectro de reso- cadienoico 911
Acetato de colesterilo 932 nancia magnética nuclear de carbo- Ácido 9-hidroperoxioctadecadienoico 913
Acetato de 7-deshidrocolesterilo 932 no-13 834 Ácido o-hidroxibenzoico 1150
Acetato de (Z)-7-dodecenilo 761 Ácido 2-butilacetoacético 706 Ácido (3,4-hidroxifenil)pirúvico 1110
Acetato de (E)-10-propil-5,9-tridecadienilo Ácido carbámico 989 Ácido 2,3-hidroxipropanoico 1129
760 Ácido trans-cinámico 721 Ácido 2-hidroxipropanoico 1129
Acetato de testosterona 900 Ácido cisteico 1216 Ácido hipofosforoso 1016
Acetato de (Z)-11-tetradecenilo 760 Ácido 5’-citidílico 1085 Ácido α,β-insaturado 721
Acetil coenzima A 995 Ácido p-clorobenzoico 1033, 1037 Ácido isonicotínico 1079
Acetilcolina 995 Ácido (+)-trans-crisantémico 762 Ácido láctico 1129
Acetilenodicarboxilato de dietilo 747 Ácido crisantémico 786 Ácido linoleico 911, 931
Acetilferroceno 1052 Ácido de Lewis 851 Ácido lisérgico 1107
Acetoacetato de etilo 688, 802 Ácido L-dehidroascórbico 1182 Ácido málico 797, 1191
Acetona 937 Ácido L-dicetogulónico 1182 Ácido manónico 1164, 1169
espectro de masa 937 Ácido difosfórico 1160 Ácido metanosulfónico 875
Acidez del ion tiazolio 1098 Ácido (2,4-diclorofenoxi)acético 1037 Ácido 2-metil-3-ciclohexenocarboxílico 751
Ácido N-acetilmurámico 1184 Ácido dodecanodioico 1252 Ácido 3-metilpentanoico 707
Ácido N-acetilneuramínico 1184 Ácido ecgonínico 1106 Ácido murámico 1184
Ácido acetilsalicílico 923, 1150 Ácido 2-etil-3-metilbutanoico 707 Ácido p-nitrobenzoico 1033
Ácido 5’-adenílico 1084 Ácido (E)-3-fenil-2-propenoico 721 Ácido nitroso 960, 978
Ácido adípico 1252, 1275 Ácido 4-fenilbutanoico 871 Ácido ortofosfórico 1160
Ácido 3-amino-2-hidroxipropanoico 1129 Ácido fluorobórico 1015 Ácido peroxibenzoico 911
Ácido 5-amino-4-oxopentanoico 1102 Ácido fólico 974, 1122 Ácido peryódico 1166
Ácido m-aminobenzoico 1016 Ácido fórmico 1166 Ácido pícrico 1036
Ácido o-aminobenzoico 1019 Ácido fosfoenolpirúvico 1195 Ácido 4-piridinacarboxilato de potasio 1079
Ácido p-aminobenzoico 963 Ácido ftálico 969 Ácido 4-piridinacarboxílico 1079
Ácido δ-aminolevulínico 1102 Ácido fumárico 797 Ácido pirofosfórico 1160
Ácido piroglutámico 1213 Alcaloides del indol 1107 2-Aminopiridina 1077, 1078
Ácido propenoico 751 Alcaloides del tropano 1104 3-Aminopropanoico 1294
Ácido salicílico 923, 1150 Alcanfor 763 1,3-bis(3-Aminopropil)tetrametildisiloxano
Ácido shikímico 1195 (+)-Alcanfor 762 1294
Ácido sulfanílico 1024 Alcano, halogenación 892 Amital 706
Ácido (–)-tartárico 1135 Alcohol terc-butílico 944 Amobarbital 706
Ácido tartárico 1136 Alcohol-deshidrogenasa 1094 5’-AMP 1084
Ácido 5’-timidílico 1085 Aldohexosa 1127 Análisis conformacional 766
Ácido 2,4,6-tribromobenzoico 1016 Aldol 709 Anatoxina 1119
Ácido (2,4,5-triclorofenoxi)acético 1037 Aldosas 1127 Anestésicos locales 975
Ácido trifluoroacético 1218 Aleno 739 Anhídrido cis-norborneno-5,6-endo-dicarbo-
Ácido trifosfórico 1160 Algodón 1252 xílico 748
Ácido (S)-(–)-trópico 1105 Alil 2,6-dimetilfenil éter 1335 Anhídrido maleico 746, 748, 846
Ácido úrico 1081 4-Alil-2,6-dimetilfenol 1335 Anhídrido succínico 870
Ácido 5’-uridílico 1085 O-Alil éter del enol del acetoacetato de etilo Anilina 962, 963, 1015, 1078
Ácidos aldáricos 1165 1334 Anillo pirimidínico 705
Ácidos aldónicos 1164 Alil fenil éter 1334, 1335 Anillo o-quinoide 918
Ácidos α-aminocarboxílicos 1198 2-Alilacetoacetato de etilo 1334 Anillos bencenoides 918
Ácidos desoxirribonucleicos 1084 2-Alilciclohexanona 693 Anillos condensados 699
Ácidos grasos poliinsaturados 911 2-Alilfenol 1334, 1335 Anión acilo 816
Ácidos nucleicos 1250 Almidón 1126, 1128, 1176, 1178 Anión bencilato o bencilóxido 1035
Ácidos ribonucleicos 1084, 1127 Alo-ocimeno 1320 Anión benzoato 1035
Ácidos siálicos 1184 Alosa 1138 Anión ciclopentadienilo 842
Ácidos 2,3,4-trihidroxibutanoicos 1136 Alquenos electrófilos 796 Anión de la ftalimida 1001
Acilación de Friedel-Crafts 869 Alquilación de ésteres 700 Anión del 1,3-ditiano 816
Acoplamiento oxidativo de fenoles 919 Alquilaciones de Friedel-Crafts 865, 866 Anión fenolato 852, 1035
Acrilán 1253 Alquilaminas 962 Anión fenóxido 852, 1035
Acrilato de isopropilo 1268 Altrosa 1138 Aniones 693
Acrilonitrilo 1253, 1262 Amidas 960 Aniones del 1,3-ditiano, reacción con grupos
Activador 853 Amilopectina 1178 carbonilo 817
Adenina 1081 Amilosa 1178 Aniones enolato 686, 687
Adenosina-5’-fosfato 1084 Aminación reductora 972 Anión-radical del α-metilestireno 1264
Adenosina-5’-trifosfato 1161 Aminas 960 Anión-radical del naftaleno 1264
Adición 1,4 797 basicidad 964 p-Anisidina 966
Adición 1,2 al sistema conjugado 797 nitrosación 978 Anómeros 1146
Adición anti-Markovnikov 905 Aminas primarias 961 Anticoagulantes 923
Adición conjugada 797 Aminas secundarias 961 Antifeedant 825
Adición de hidrógeno a dienos conjugados Aminas terciarias 961 Antioxidantes 921
745 2-Amino-5-bromo-3-nitropiridina 1077 Antraceno 844, 846, 917
Adición de Michael 794 2-Amino-5-bromopiridina 1077 Antraquinona 917
Adición de radicales libres a alquenos 905 4-Amino-1-butanol 963 Anulación de Robinson 805
Adición de un carbeno a un alqueno 1338 trans-2-Amino-ciclohexanol 970 [18]Anuleno 839, 1101
Adición electrófila 905 2-Amino-2-desoxi-D-glucosa 1127 Anulenos 839
Adición electrófila a un dieno 743 (E)-3-Amino-1-fenil-1-propeno 970 Arabinosa 1138
Adiciones 1,3-dipolares 1322 Aminoácido C-terminal 1208 D-Arabinosa 1169
ADN 705, 1080, 1250, 1308 Aminoácido N-terminal 1208 Aramidas 1277
ADN-polimerasa 1090 Aminoácidos 1198 Arbusto de la coca 1104
Adormidera 1108 biosíntesis 1204 Arbutina 1151
Adrenalina 976 estereoquímica 1198 Arenos 844
Aducto de Diels-Alder del antraceno y del estructura 1198 Arginina 1204
anhídrido maleico 846 α-Aminoácidos 961 Argyrotaenia velutinana 760
Agentes alquilantes 803 Aminoácidos como ácidos y bases 1198 Arilaminas 962, 983
Agentes mutágenos 979 Aminoácidos esenciales 1205 ARN 705, 1080, 1250
Agliconas 1150 Aminoazúcar 1127 ARN de transferencia 1089
Alanina 1006, 1199, 1202 4-Aminobutanoico 969 ARN mensajero 1089
β-Alanina 1294, 1006 6-Aminohexanoico 1252 Aromaticidad 836
Alcaloides 960, 1104 (Aminometil)ciclopentano 1006 Asparagina 1203
Alcaloides de la isoquinolina 1108 2-Aminonaftaleno 964 Aspirina 1150
2 ÍNDICE ALFABÉTICO
ATP 1161 Bifenilo 844 1,3-Butadieno 739, 740
Atropina 1104 Bijvoet 1137 descripción orbitálica del 1303
Autooxidación 910 Biomateriales 1276 Butanal 1327
Azadienos 1122 Bisaboleno 786 Butano 746, 895
Azetidinonas 1063 Bisabolol 762, 787 1,4-Butanodiamina 961
Azidas 960, 970 Bisfenol A 1285 (–)-2-Butanol 1130
trans-2-Azido-ciclohexanol 970 Bitamina B12 1302 (–)-1-Buten-3-ol 1130
3’-Azido-2’desoxitimidina 1091 Bombyx mori 760 3-Buten-2-ona 739
(E)-3-Azido-1-fenil-1-propeno 970 (–)-Borjatriol 791 2-Butenil fenil éter 1335
Azidoformiato de terc-butilo 1217 Breslow, Ronald 1098 1-Buteno 746
Azobenceno 1023 Brevicomina 829 (E)-2-Buteno 746
(E)-Azobenceno 1023 Brevitoxinas 825 (Z)-2-Buteno 746
(Z)-Azobenceno 1023 (E)-3-Bromo-1-fenil-1-propeno 970 2,3-di-terc-Butil-1,3-butadieno 784
Azobis(isobutironitrilo) 908 3-Bromo-1-fenil-1-propeno 901 terc-Butil-litio 1031
Azoderivados 1022, 1023 3-Bromo-3-fenil-1-propeno 901 3-Butil-2-metil-ciclohexanona 801
Azol 1061 4-Bromo-2-hepteno 901 2,6-di-terc-Butil-4-metilfenol 922
AZT 1091, 1192 6-Bromo-1-hexeno 908 2-terc-Butil-metoxifenol 922
Azúcares, estereoquímica de 1129 3-Bromo-1-metilciclohexeno 799 3-terc-Butil-4-metoxifenol 922
Azúcares no reductores 1164 1-Bromo-2-metilpropano 895 2-Butilacetoacetato de etilo 706
Azúcares reductores 1164 2-Bromo-2-metilpropano 895 Butilamina 944, 962, 976
Azuleno 885 2-Bromo-4-nitrotolueno 878 sec-Butilamina 947
5-Bromo-1-penteno 932 terc-Butilamina 947, 962
4-Bromo-2-pentenoato de etilo 900 terc-Butilbenceno 862
B 1-Bromo-2-propanona 691 2,6-di-terc-Butilfenol 921
Bakelita 1280 3-Bromo-1,1,1-triclorononano 907 sec-Butilmalonato de dietilo 701, 707
Bao Gong Teng A 1121, 1352 Bromoacetato de etilo 811 terc-Butilo 1217
Barbital 704 p-Bromoacetofenona 869 Butinodioato de dimetilo 747
Barbituratos 704 m-Bromoanilina 963 N-terc-Butoxicarbonilfenilalanina 1218
Barton, Derek H. R. 766 Bromobenceno 845
Beleño 1104 4-Bromociclohexanona 799 C
Belladona 1104 3-Bromociclohexeno 897 C60 847
Benceno 837, 838 Bromodifenilmetano 902 Cadaverina 961
Benceno de Dewar 884 o-Bromofluorobenceno 1022 Cafeína 1081
π-(Benceno)-tricarbonilcromo 1030 Bromoformo 1337 Caliculinas 830
Bencenosulfonato de sodio 875 1-(Bromometil)naftaleno 903 Calor de hidrogenación 837
Bencilamina 963, 969 3-(Bromometil)tiofeno 1074 Camfeno 763
N-Bencilanilina 968, 971 2-Bromonaftaleno 924 Campo eléctrico 937
2-Bencilciclohexanona 699 1-Bromopentano 798 Campo magnético 937
N-Bencilftalimida 969 2-Bromopiridina 1078 -Caprolactama 986, 1267
2-Bencilidenociclopentanona 694 N-Bromosuccinimida 897, 1074 Caras enantiotópicas 1096
1-Bencilisoquinolina 1109 2-Bromotiofeno 1073 Carbamato de bencilo 1217
Bencilo 1070 p-Bromotolueno 901 Carbamato de etilo 990
N-Benciloxicarbonilalanina 1217 o-Bromotolueno 901, 1015 Carbaniones 686, 687
Bencino 1019 Bromotriclorometano 907 Carbaril 991
Benzaldehído 910 Bromotrifenilmetano 903 Carbeno singulete, reacción con un alqueno
Benzo[a]pireno 1039 Bromuro de bencilo 901, 1219 1339
Benzoato de metilo 853 Bromuro de cicloheptatrienilo 843 Carbeno triplete 1339
Benzocaína 975 Bromuro de decametonio 996 Carbenos 1337
2-Benzoiltiofeno 1074 Bromuro de isopropilo 905 formación a partir de un haluro 1337
o-Benzoquinona 917 Bromuro de metilo 943 N-Carbobenzoxialanina 1217
p-Benzoquinona 916 Bromuro de propilo 905 Carbocatión alílico 744
Beriberi 1098 Bromuro de tributilestaño 908 Carbodiimidas 990
BHA 921 Bromuro de trifenilmetilfosfonio 810 reacciones de adición 990
BHT 921 Bromuro de tropilio 843 Carbohidratos 1126
Biciclo[4.1.0]heptan-2-ona 1340 Bromuro del o-toluenodiazonio 1015 Carbonato de dietilo 989
Biciclo[2.2.1]heptano 748 Buckminsterfullereno 847 Carbono α 712
cis-Biciclo[4.3.0]nona-2,4-dieno 1349 Bufotenina 1107 Carbono bencílico 901
Biciclo[4.2.0]oct-7-eno 1349 Butadieno, niveles energéticos del 773 Carboxipeptidasa 1212
Carcinógenos 1090 Clemmensen 871 Conformación s-cis 742
α-Cardineno 763 Cloración 894 Conformación s-trans 742
(+)-2-Careno 762 Clorinas 1101 (R)-δ-Coniceína 1123
α-Caroteno 770 1-Cloro-2,4-dinitrobenceno 1026 Coniina 995
β-Caroteno 770, 828 3-Cloro-1,2-epoxipropano 1283 Conservación de la simetría orbital 1303
Carotenoides 769 1-Cloro-2-metilbutano 891 Constante de Planck 772
Carothers, Wallace 1252 1-Cloro-3-metilbutano 891 Cope, Arthur 1332
Catalizador de Ziegler-Natta 1272 2-Cloro-2-metilbutano 891 Copolímeros 1251
Catión cicloheptatrienilo 949 2-Cloro-3-metilbutano 891 Copolímeros alternantes o aleatorios 1266
Catión metilo 936 2-Cloro-3-nitrotolueno 879 Copolímeros de bloque 1266
Catión nitroílo (ion nitronio) 857 2-Cloro-4-nitrotolueno 879 Coranuleno 887
Catión nitrosilo 979 2-Cloro-5-nitrotolueno 879 Corey, E. J. 816
Catión tropilio 843 2-Cloro-6-nitrotolueno 879 Corey, R. 1226
Cationes arildiazonio 983 5-Cloro-2-pentanona 733 Cornezuelo del centeno 1107
Catión-radical 936 4-Clorobutanonitrilo 969 Corriente de anillo 841
Caucho 1251, 1255, 1285 Clorocarbonato de terc-butilo 989 Crafts, James 866
Cefalosporina C 1063 p-Clorofenol 1036, 1037 p-Cresol 1036
Celobiosa 1176 Clorofilas 1100 Crick, Francis 1086
Celofán 1180 Clorofluorocarbonos 896 Crinipelina A 933
Celulosa 1126, 1128, 1176, 1179, 1250, Cloroformiato de bencilo 1217 Cromatografía de capa fina 1206
1251 Cloroformiato de terc-butilo 1217 Cromatografía en columna 1206
Centro activo 1232 Cloro-metano 891 Cromatografía sobre papel 1206
β-cetoácidos 708, 727 Cloropreno 1287 Cromóforos 774
β-cetoésteres 701, 706, 716, 727 2-Clorotolueno 879 Crowfoot Hodgkins, Dorothy 1085
Cetohexosa 1127 p-Clorotolueno 1033 Cuadrona 789
Cetosas 1127 Cloruro de bencenodiazonio 983, 1015, Cumeno 910
CFC-11 896 1022 Cumuleno 739
CFCs 896 Cloruro de bencenosulfonilo 875 Curare 996
Chargaff, Erwin 1085 Cloruro de metanosulfonilo 875
5-Ciano-2,3-difenilsoxazolidina 1327 Cloruro de metilo 944 D
4-Ciano-1-fenilciclohexeno 752 Cloruro de sebacilo 1275 2,4-D 1037
4-Ciano-2-fenilciclohexeno 752 Cloruro de tionilo 875 Dacrón 1253
Cianoacetato de etilo 689 Cloruro de p-toluenodiazonio 1016 Dador de Michael 803
Cianohidrinas 1135, 1142 Cloruro de p-toluenosulfonilo 876 DCC 1220
Ciclo de Krebs 797 Cloruro de vinilo 908, 1253, 1257 ddC 1091
Ciclobutadieno 839 5’-CMP 1085 ddI 1091
cis-3-Ciclobuteno-1,2-dicarboxilato de dime- Cocaína 1104 DDT 991
tilo 1299 Codeína 1108, 1112 1,5,9-Decatrieno 739
Ciclobutenodiol 1350 Coenzima A 995 Defoliante 1037
Cicloheptatrieno 843 Colágenos 1228 Derivados clorofluorocarbonados 1262, 1289
Ciclohexanona 692 Colestano 766 Desactivador 853
1,3,5-Ciclohexatrieno 837 4-Colesten-3-ona 774 Descripción orbitálica del 1,3-butadieno 1303
Ciclohexeno 897 Colesterol 766, 769, 932 7-Deshidro-19-norcolesterol 1347
2-Ciclohexenona 800, 1340 Colidina 1192 7-Deshidrocolesterol 932, 1302
Ciclohexilbenceno 866 Colina 995 Deshidrogenasa hepática 1093
Ciclooctatetraeno 839 Colorantes azoicos 1023 Desoxiguanosina 1040
bis(Ciclopentadienil)hierro 1052 Complejo de Meisenheimer 1029 Desoxirribonucleicos 1127
Ciclopentadieno 748, 842 Complejo de transferencia de carga 917 2-Desoxirribosa 1127
Ciclopentanona 694 Compuesto azoico 1023 Diamante 847
Ciclopropanotricarboxilato de trietilo 1009 Compuesto 1,5-dicarbonílico 802 2,3-Diamino-5-bromopiridina 1077
Ciclopropil metil cetona 734 Compuestos aromáticos 836 Diastereotópicos, átomos de hidrógeno 1097
Cisteína 915, 1203, 1214 Compuestos carbonílicos α,β-insaturados 795 Diazirinas 1354
Citidina 1083 Compuestos heterocíclicos 844 Diazoación 983, 1015
Citidina-5’-fosfato 1085 Condensación aldólica 710 Diazometano 1323
Citocromos 1038 Condensación de Claisen 716 9,10-Dibromo-9,10-dihidrofenantreno 846
Citosina 705, 1080 Condensación de Dieckmann 719 1,1-Dibromo-2,3-dimetilciclopropano 1338
(R)-(+)-citronelal 761 Condensación de las unidades de porfobilinó- 1,1-Dibromo-2-propanona 691
Claisen, Ludwig 727, 1334 geno 1102 1,3-Dibromo-2-propanona 691
Dibromometileno 1337 2,5-Dimetil-2,4-hexadieno, espectroultravio- 1-Dodecen-3-ona 803
1,8-Dibromooctano 1271 leta de 777 DOPA 1109
2,5-Dibromotiofeno 1073 2,2-Dimetil-4-hexen-3-ona 824 Dopamina 1106, 1110
Dibutilcuprato de litio 798 N,N-Dimetil-4-hidroxitriptamina 1107
p-Diciclohexilbenceno 866 N,N-Dimetil-5-hidroxitriptamina 1107 E
Diciclohexilcarbodiimida 990, 991, 1220 N,N-Dimetil-3-metil-2-pentanamina 963 Ecgonina 1105
Diciclohexilurea 1220 N,N-Dimetil-p-nitroanilina 984 Ecuación de Henderson-Hasselbach 1199
1,4-Dicloro-2-buteno 743 N,N-Dimetil-p-nitrosoanilina 984 Efecto anomérico 1151
3,4-Dicloro-1-buteno 743 Dimetil sulfóxido 897 Efecto del peróxido 906
1,2-Dicloro-1,2-difluoroetileno 1350 Dimetilalil-transferasa 764 Efectos estéricos 862
p-Diclorobenceno 845 Dimetilamina 963 Elastómeros 1256
Dicloro-metano 891 2-(N,N-Dimetilamino)-3-metilpentano 963 Electroforesis 1206
Dicumarol 923 4-Dimetilamino-4’-nitroazobenceno 1024 Electrones no enlazantes 773
2’,3’-Didesoxicitidina 1091 p-Dimetilaminoazobenceno 1023, 1024 Eliminación de Hofmann 992
2’,3’-Didesoxiinosina 1091 N,N-Dimetilanilina 1023, 1024 Emulsina 1149, 1177
Dieckmann 727 3,3-Dimetilbutanamida 988 Enaminas 730
Diels-Alder 846 cis-3,4-Dimetilciclobuteno 1312 Enantiotópicos, átomos de hidrógeno 1095
Dieno 1298 trans-3,4-Dimetilciclobuteno 1312 Endobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbaldehí-
ciclación fotoquímica de 1314 3,4-Dimetilciclobuteno do 748
Dieno clásico 846 apertura fotoquímica del anillo del 1313 Energía de resonancia 836
Dieno de Danishefsky 752, 886 apertura del anillo del 1312 Energía de resonancia empírica 837
Dienófilo 746, 1298 Dimetilcuprato de litio 798 Energía de transición 771
Dietilamina 962 2,5-Dimetilfurano 1069 Energía empírica de resonancia 741
4-(N,N-Dietilamino)-2-butanona 795, 806 3,5-Dimetilisoxazol 1069 Enfermedad de Parkinson 1109
N,N-Dietilanilina 962 Dimetilmaleato de dimetilo 1324 Enlace β-glicosídico 1176
Dietilmalonato de dietilo 705 3,5-Dimetilpirazol 1069 Enlace glicosídico 1150, 1177
(E)-3,3-Dietoxicarbonil-2-metil-1,5-hepta- 2,2-Dimetilpropanal 942 Enlace peptídico 961
dieno 1332 N,N-Dimetilpropanamida 824 formación 1220
(1E,3E)-1,4-Difenil-1,3-butadieno 747 2,2-Dimetilpropano 896 Enlace uretano 1278
1,2-Difenil-1,2-etanodiona 1070 2,5-Dimetoxi-2,5-dihidrofurano 1073 Enlaces múltiples aislados 738
2,5-Difenil-3-propilisoxazolidina 1327 3,4-Dimetoxianilina 986 Enlaces múltiples conjugados 739
Difenilmetano 902 3,4-Dimetoxibenzamida 986 Enlaces π 836
C,N-Difenilnitrona 1327 1,1-Dimetoxieteno 1192 Enlaces peptídicos 1208
Digitoxina 1150, 1182 N-2,4-Dinitrofenilglicina 1027 Enolato cinético 698
D-Digitoxosa 1182 2,4-Dinitrofenilhidrazina 1026 Enolato termodinámico 697
trans-1,2-Dihidro-1,2-dihidroxinaftaleno N-2,4-Dinitrofenilserina 1210 Enolatos 690
1039, 1041 2,4-Dinitrofenol 1036 Enolatos cinético 696
Dihidrojasmona 734 2,4-Dinitrofluorobenceno 1209 Enolatos termodinámicos 696
1,4-Dihidropiridina 1062 Dinucleótido de adenina y nicotinamida Enoles 686, 687, 690, 725
Dihidropironas 785 1093 Enolización 687, 696
2,4-Dihidroxi-5-nitropirimidina-5-nitrouraci- Dioxina 1038 Enzima 1096
lo 1082 Dipenteno 765 Epiclorohidrinas 1175, 1283
1,4-Dihidroxibenceno 916 2,2-Dipentil-1,3-ditiano 817 Epímeros 1146
1,2-Dihidroxibenceno catecol 917 Dipolarófilos 1322 Epinefrina 976
Dihidroxicalciferoles 789 Director meta 853 9,10-Epoxibenzo[a]pireno-7,8-diol 1040
(3,4-Dihidroxifenil)alanina 1109 Director orto-para 853 1,2-epoxinaftaleno 1039
β-(3,4-Dihidroxifenil)etilamina 1110 Dirradical 890, 911 Ergosterol 1317
Diisocianato de 4,4'-difenilmetano 1278 Disácaridos 1128, 1176 Eritrosa 1138
Diisopropenilcuprato de litio 799 Disparlura 759, 787, 829 Escualeno 767
Diisopropilamiduro 698 Disrotatorio, proceso (o movimiento) 1314 Especies 1,3-dipolares 1322
Diisopropilamiduro de litio 698 Diterpenos 761 Espectro de masas 936, 937
Diisopropilamina 698 1,3-Ditiano 1030 Espectro ultravioleta 775
Dimerización fotoquímica de alquenos 1306 Divinilbenceno 1223 Espectrofotómetro 775
Dímero de la timina 1308 p-Divinilbenceno 1263 Espectrómetro de masas 936
2,3-Dimetil-1,3-butadieno 918 Diyodometano 1340 Espectroscopia ultravioleta de los compues-
5,6-Dimetil-1,3-ciclohexadieno 1315 DNA 1080 tos aromáticos 1042
cis-5,6-Dimetil-1,3-ciclohexadieno 1300 Doble enlace exocíclico 813 Espuma de poliuretano 1279
3,4-Dimetil-2,5-diona 1350 Doble hélice 1087 Esquizofrenia 1110
Estado excitado 772 2-Fenil-5-metilfurano 1068 FLT 1091
Estado fundamental 772 C-Fenil-N-metilinitrona 1325 3’-Fluoro-2’desoxitimidina 1091
Éster α,β-insaturado 721 2-Fenil-5-metilpirrol 1067 1-Fluoro-2,4-dinitrobenceno 1027, 1209
Esteroides 766 2-Fenil-5-metiltiofeno 1068 2-Fluoro-4-nitrometoxibenceno 878
Estireno 1259, 1324, 1327 3-Fenil-2-metoxicarbonil-4-nitrobutanoato Fluorobenceno 1015
Estrona 1007 de metilo 802 Fluoroborato de bencenodiazonio 1015
Estructura bicíclica 749 4-Fenil-1-metoxiciclohexeno 752 Fluorometano 936
Estructura cuaternaria 1226 4-Fenil-2-metoxiciclohexeno 752 2-Fluorometoxibenceno 878
Estructura primaria del péptido 1226 2-Fenil-1-nitroeteno 802 p-Fluoronitrobenceno 1051
Estructura quinoide 1024 1-Fenil-1,4-pentanodiona 1067, 1068 5-Fluorouracilo 1082
Estructura secundaria 1226 1-Fenil-1,2-propanodiol 1034 Formaldehído 1167
Estructura terciaria 1226 3-Fenil-1-propeno 901 condensación 1279
Estructuras de Kekulé 844 (E)-3-Fenil-2-propenoato de etilo 721, 813 niveles energéticos del 773
Estructuras quinoides 918 N-Fenil-C-propilnitrona 1327 polímeros 1279
1,2-Etanodiol 1276 N-Fenil-β-D-ribofuranosilamina 1153 Formas enólicas 687
Etanotiol 907 Fenil 2-tienil cetona 1074 Fórmulas en perspectiva 1130
Etapa de iniciación 892 Fenilacetonitrilo 725 Fosfina 810
Etapa de propagación 892 Fenilalanina 1202 Fosfolípidos 997
Éteres de enol 696 2-(N-Fenilamino)piridina 1078 Fosfonatos 814
(E)-2-Etil-2-hexanal 710 Fenilciclopropano 1340 Fosgeno 989
1-Etil-2-oxociclopentano-carboxilato de etilo m-Fenilenodiisocianato 1253 Fotoquímica 772
708 Fenileteno 752 Fragmentación 939
Etilamina 963 (S)-(-)-α-Feniletilamina 988 Franklin, Rosalind 1086
Etilbenceno 853 α-Feniletilamina 972 Freón 1262
N-etilbencilamina 963 Fenilhidrazina 1156 Freón-11 896
2-Etilciclopentanona 708 Fenilhidrazona de la glucosa 1156 Friedel, Charles 866
Etileno 1253 N-Fenilhidroxilamina 1327 Fructosa 1127, 1147
niveles energéticos del 773 Fenilmalonato de dietilo 1031 Fructosa-1,6-difosfato 714
Etilenoglicol 1253 (S)-(+)-2-Fenilpropanamida 988 Ftalimida 968
Etilisopropilmalonato de dietilo 707 1-Fenilpropano 1034 Ftalimida de potasio 968
3-Etilpirrol 1061 (Z)-1-Fenilpropeno 1034 Ftalimiduro 1001
1-Etoxi-1,3-butadieno 751 (E)-3-Fenilpropenoato de etilo, espectro de Furano 1061, 1144
2-Etoxi-3-ciclohexenocarbaldehído 751 resonancia nuclear de protón 834 Furanosa 1144
1-Etoxi-2,4,6-trinitrobenceno 1029 3-Feniltiofeno 1061
2-Etoxicarbonil-3,5-dimetil-2,6-heptadienoa- 2-Feniltiofeno 845 G
to de etilo 1332 Feniltiohidantoínas 1207, 1211 GABA 969
4-Etoxicarbonil-4-fenil-N-metilpiperidina Fenobarbital 704, 725 α-D-Galactopiranósido de metilo 1167
1032 Fenol 851 Galactosa 1138, 1158
4-Etoxicarbonil-N-metilpiperidina 1032 acoplamiento oxidativo de 919 Gangliósidos 1184
Fenolato de potasio 1334 Genes 1088
F Fenoles 1035 Gentiobiosa 1178
Familia D 1134 acidez de 1035 Geraniol 761, 765
Familia L 1134 oxidación de 915 Gliceraldehído 1129, 1130
Faraday, Michael 844 α-Fenoxiacetamida 973 (R)-(+)-Gliceraldehído 1126
Farnesol 762, 765 β-Fenoxietilamina 973 D-Gliceraldehído-3-fosfato 715
Fenantraquinona 918 Feromona sexual 760 Glicina 967, 1027, 1203
Fenantreno 844, 917 Feromona sexual de la cucaracha 828 Glicolípidos 1126, 1183
2-Fenil-1,3-butadieno 752 Feromona sexual del macho del ratón domé- Glicólisis 714, 1154
(E)-4-Fenil-3-buten-2-ona 711 stico 830 Glicoproteínas 1126, 1128, 1183
3-Fenil-2,2-dimetil-3-oxopropanoato de terc- Feromonas 759 Glicósidos 1147
butilo 716 Feromonas de alarma 760 Glicósidos cardíacos 1150, 1182
1-Fenil-2,2-dimetilpropano 950 Ferroceno 1052 Glicósidos cianogénicos 1150
1-Fenil-1,5-heptadieno 1332 Fibras 1256 Glicosilaminas 1153
3-Fenil-4-metil-1,5-hexadieno 1332 Fibras sintéticas 908 Glucitol 1173
3-Fenil-2-metil-5-pentil-isoxazolidina 1327 Fibrinógeno 1128 α-D-glucofuranosa 1144
1-Fenil-2-metil-1-propanona 733 Fibroína 1227 β-D-glucofuranosa 1144
N-Fenil-N-metilbencenosulfonamida 877 Filodieno 1298 α-D-glucofuranósido de metilo 1148, 1168
3-Fenil-2-metilbutano 950 Fischer, Emil 1129, 1130, 1156, 1168, 1171 Glucofuranósidos de metilo 1148
Glucógeno 1128, 1179 Heroína 1007, 1108 2,2-bis(4'-Hidroxifenil)propano 1283
δ-Gluconolactona 1168, 1170 Heteroátomos 1060 Hidroxilamina 971
γ-Gluconolactona 1168 Heterociclo a partir de un compuesto 1,4-di- o-(Hidroximetil)fenolato de potasio 1160
Glucononitrilo 1169 carbonílico 1067 4-Hidroxiprolina 1203
α-D-Glucopiranosa 1163, 1144 Heterociclo a partir de un tioenol 1068 N-Hidroxisuccinimida 1222
β-D-Glucopiranosa 1144 Heterociclos aromáticos, energía de resonan- 5-Hidroxitriptamina 1107
α-D-Glucopiranósido de metilo 1162, 1166 cia de los 1064 5-Hidroxitriptófano 1107
Glucopiranósidos de metilo 1148 Heterociclos como ácidos y bases 1064 Hidruro de diisobutilaluminio 972
Glucosa 1126, 1138, 1251 Hexacarbonilcromo 1030 Hidruro de tributilestaño 908
estructura de 1141 (10E,12Z)-10,12-Hexadecadien-1-ol 760 Hierba de estornudar 788
Glucosamina 1127 2,4-Hexadieno 1312 (–)-Hiosciamina 1104
Glucósidos de metilo 1149 (2Z,4E)-2,4-Hexadieno 1312 Hipoxantina 1081
Glutamina 1203 1,5-Hexadieno 739 Histidina 1204
Glutatión 915 2,4-Hexadienodioato de dimetilo 1299 Histonas 1089
5’-GMP 1084 1,3-Hexadiino 739 Hoffmann, Roald 1302
Gomberg, Moses 903 Hexafeniletano 903 Hoja plegada 1227
Goodyear, Charles 1287 Hexametildisilazano 733 HOMO 1305
Gosipol 929 Hexametilfosforotriamida 700 Hormonas juveniles 800
Gráfico de barra 938 1,6-Hexanodiamina 1252, 1275 Hous, Herbert O. 697
Grafito 847 Hexanodioato de dietilo 719 Hückel, Erich 839
Grandisol 1308, 1333 2,5-Hexanodiona 1069 Huella dactilar 940
Grupo terc-butildimetilsililo 789 2-Hexanona 951, 952
Grupo guanidino 1204 1,3,5-Hexatrieno 739 I
Grupo metileno activo o activado 688 1-Hexen-5-ino 739 Ibuprofeno 1052
Grupo pirofosfato 764 1-Hexeno 948 (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-Icosatrienoico 915
Grupo prostético 1229 Hexoquinasa 1161 Idosa 1138
Grupo protector 1217 Hialurónico 1185 Iluros de fosfonio 810
Grupo tetrahidropiranilo 789 Hidratos de carbono 1126 Imidazol 1062
Guanina 1081 Hidrazina 1026 Iminas 960, 971
Guanosina-5’-fosfato 1084 Hidrocarburos aromáticos 836 Indol 844, 1061
γ-L-Gulonolactona 1182 Hidrocarburos aromáticos policíclicos 845, Inhibidores 894
Gulosa 1138, 1172 1039 Iniciación 891
Gusano de seda 760 Hidrógeno alílico 898 Inmunoglobulinas 1128
Gusano rosado del algodón 760 Hidrógeno bencílico 901 Intermedio carbocatiónico 856
Gutapercha 1255, 1285 Hidrogenodifluoruro de piridino 1192 Ioduro de etilzinc 1340
Hidrogenosulfato de m-nitrobencenodiazonio Ion acilio 869, 940
1016 Ion alquildiazonio 980
H (8Z,11Z,13E)-15-Hidroperoxi-8,11,13-icosa- Ion anilino 965
Halobencenos 861 trienoico 915 Ion bromonio 897
Halocarbonos 896 Hidroperóxido del cumeno 910 Ion cloronio 745
α-Halocetonas 727 Hidroperóxido del tetrahidrofurano 910 Ion dipolar 1199
Halogenación 692 Hidroperóxidos 910, 912 Ion fenolato 920
Halohidrinas 897 Hidroquinona 751, 916 Ion iminio 946, 1326
Haluros de alquilo 890 2-Hidroxi-4,6-dimetilpirimidina 1071 Ion lantano 850
Havinga, Egbert 1302 4-Hidroxi-2-mercapto-6-metilpirimidina Ion molecular 936
Haz de electrones 936 1071 Ion nitronio 857
Helenalina 788 2-Hidroxi-p-naftoquinona 919 Ion nitrosonio 979
Hélice α 1226 6-Hidroxi-4-nonanona 711 Ion oxonio 947
Hell-Volhard-Zelinsky 731 (S)-5-Hidroxi-4-pentanolida 1175 Ion tropilio 949
Hemoglobina 1100, 1229 β-Hidroxialdehído 709, 727 Iones arenodiazonio 1015
Hendrik Baekeland, Leo 1279 p-Hidroxiazobenceno 1024 Iones arildiazonio 983
1,5-Heptadieno 1332 3-Hidroxibutanal 709 Iones diazonio 960
1,6-Heptadiino 739 (S)-(–)-2-Hidroxibutanodioico 797 Irona 792
Heptafulvenos 886 β-Hidroxicetonas 727 Isobutilamina 947
2-Heptanona 706 Hidróxido de tetrametilamonio 992 Isobutilo 907
1-Hepteno 1327 Hidróxido de N,N,N-trimetil-sec-butilamonio 3-Isobutoxi-2-ciclohexenona 783
2-Hepteno 901 993 Isocianato 990
Herbicidas 1037 1,2-bis(4-Hidroxifenil)etano 1271 Isocianato de fenilo 990
Isocianatos 990 Luminal 704 o-Metilanilina 1015
reacciones de adición 990 Lumisterol 1318 p-Metilbenzonitrilo 1016
Isoleucina 1202 LUMO 1305 3-Metilbiciclo[3.2.1]-octa-2,6-dieno 1322
Isoniacida 1079 Lymantria 759 2-Metilbutano 891, 894
Isopentenil-isomerasa 764 Lymantria dispar 759 2-Metilciclohexanona 696
Isopirocalciferol 1319 3-Metilciclohexanona 800
Isopreno 762, 1251, 1288 M Metilciclopentano 908
3-Isopropenil-1-metilciclohexeno 799 Macromoléculas 1250 trans-(2-Metilcilohexil)amina 963
4-Isopropenilciclohexanona 799 Malonato de dietilo 701, 721, 802 Metileno activo 725
5-Isopropil-3-metil-6,7-dimetoxi-1-naftol Maltasa 1149, 1176 3-Metilenobiciclo[3.2.1]-oct-6-eno 1322
929 Maltosa 1128, 1176 Metilenociclohexano 811
Isopropilamina 962 Mandelonitrilo 1150 3,4-Metilenodioxibenzaldehído 976
N-Isopropilanilina 972 Manonitrilo 1169 2-(3,4-Metilenodioxifenil)-1-nitroeteno 977
Isopropilbenceno 862 γ-Manonolactona 1170 α-Metilestireno 1264
1,2,5,6-di-O-Isopropilideno-D-manitol α-D-Manopiranósido de metilo 1166 2,3,6-tri-O-Metilglucosa
1174 Manosa 1138 5-Metilindol 1061
(R)-2,3-Isopropilidenogliceraldehído 1174 Mecanismo de la sustitución electrófila aro- 2-Metilindol 845
Isoquinoleína 1061 mática 854 1-Metilisoquinolina 1061
Isoquinolina 1061 Melamina 1281 1-metilnaftaleno 903
(R)-(+)-Isoserina 1129 Mentofurano 763 (S)-(–)-2-Metiloxirano 1295
Isotiocianato de fenilo 991, 1211 (–)-Mentol 761 2-Metilpiridina 1061
Isótopos 942 (–)-Mentona 763 4-Metilpiridina 1079
Isoxazol 1062 2-Mercaptoetanol 1214 3-Metilpiridina 845
Isoxazolidina 1062 6-Mercaptopurina 1082 2-Metilpropano 895
Isoxazolidinas 1327 Merrifield, Robert B. 1223 2-Metilpropanoato de terc-butilo 716
2-Isoxazolina 1062 Mescalina 976 2-Metilpropeno 907, 922, 1218
Meta 845 2-Metilpropenoato de metilo metacrilato de
K Metabolitos 1053 metilo 753
Kekulé, August 844 Metacrilato de metilo 1268 3-Metiltiofeno 1074
Kevlar 1276 Metano 891 Metionina 1202
Kharasch, Morris S. 907 3-Metil-3-buten-1-ol 763 1-Metoxi-3-[(trimetilsilil)oxi]-1,3-butadieno
Kiliani, Heinrich 1142, 1168 3-Metil-1-butilamina 963 752
Kroto, Harold 847 trans-2-Metil-1-ciclohexanamina 963 2-Metoxi-1,3-butadieno 752
2-Metil-1,3-ciclohexanodiona 805 2-Metoxi-3-nitrofluorobenceno 878
L 2-Metil-3,5-difenilisoxazolidina 1326 4-Metoxianilina 966
Lactama 986 6-Metil-6-hepten-2-on 932 p-Metoxifenol 922
β-Lactama 1063 2-Metil-3,5-hexadien-2-ol 792 2-Metoxipropeno 1174
Lactona del ácido (Z)-4-hidroxi-2-pentenoico 5-Metil-2,4-hexadien-1-ol 792 Meyer, Victor 1131
753 3-Metil-1,5-hexadieno 1332 Michael, Arthur 803
Lactosa 1176 4-Metil-1-naftol 845 Miescher, Friedrich 1085
Lana 1252 2-Metil-1,4-naftoquinona 924 Mioglobina 1100
Lanosterol 767, 769 5-Metil-5-nitro-2-hexanona 802 Molozónido 1323
Lanosterol ciclasa 767 4-Metil-3-nitroanilina 963 Monoepóxido del β-caroteno 788
Látex 1285 4-Metil-2-nitrofenol 845 Monómeros 1250
Lecitina 997 N-Metil-N-nitroso-p-nitroanilina 984 Monosacáridos 1126
Leucina 1202 N-Metil-N-nitrosoanilina 984 Monoterpenos 761
Leucotrienos 914 3-Metil-2-oxociclohexanocarboxilato de etilo Morfina 960, 1007, 1108, 1112
Licopeno 769 725 Multiplicador electrónico 937
Lignina 1250 4-Metil-3-penten-2-ona 711, 774 Muscarina 996
Limoneno 765 espectro ultravioleta de 777 Mutágenos 1090
(R)-(+)-Limoneno 761 2-Metil-2-penteno 948 Mutarrotación 1143
Linalool 765 2-Metil-1-penteno 951
(R)-(–)-Linalool 761 2-(1-Metil-2-propenil)fenol 1335 N
Lino 1252 N-Metil-p-toluidina 963 NAD+ 1093
Lirio del valle 762 Metil vinil cetona 795, 802, 805 NADD 1094
Lisina 1201, 1204 3-Metil-2-yodobutano 1133 NADH 1094
Lixosa 1138 Metilamina 961 reducción de un carbonilo 1095
LSD 1107 N-Metilanilina 962, 984 NADP+ 1093
Naftaleno 844 Nucleófilos ambidentes 693 Para 845
Naftaleno-1,2-óxido 1039 Nucleoproteína 1089 Pauling, L. 1226
2-Naftilamina 964 Nucleósidos 1084, 1154, 1161 Pectinophora gossypiella 760
β-Naftilamina 964 Nucleótidos 1084, 1161 Penicilina G 1063
2-Naftol 1036 Pentaacetato de α-D-glucopiranosa 1159
1-Naftolato 920 O Pentacloruro de fósforo 875
p-Naftoquinona 918 Octanonitrilo 972 1,3-Pentadieno 1300
Nailon 1252 2,4,6-Octatrieno 1300, 1315 espectro ultravioleta del 775
Nanómetro 771 1-Octeno 907 (E)1,3-Pentadieno 751
Naranja de metilo 1025 Octilamina 972 Pentaleneno 801
Natta, Giulio 1273 Octiltriclorosilano 907 Pentalenolactona 801, 804
NBS 898 Oligosacáridos 1128 Pentanal 956
Nembutal 704 Oosterhoff, Luitzen J. 1302 Pentano 1262
Neointermedeol 787 Opsina 770 1,5-Pentanodiamina 961
Neopentano 896 Orbital antisimétrico 1305 2,4-Pentanodiona 1069, 1071
Neopentilamina 988 Orbital molecular antienlazante π* 772 2-Pentanona 711
Nerol 765 Orbital molecular π enlazante 772 Pentanonitrilo 972
Nerolidol 786 Orbital simétrico 1305 3-Penten-1-ino 739
Nicotina 960 Orbitales frontera 1305 3-Penten-2-ona, espectro ultravioleta de 777
Nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato Orbitales moleculares antienlazantes 741 2-Pentenoato de etilo 900
1093 Orbitales moleculares enlazantes 741 2-Pentil-1,3-ditiano 816
Nilón 1252 Orbitales n 773 Pentilamina 972
Nilón 11 1277 Organolíticos 687 Pentobarbital 704
Nilón 6 1252 Orientación endo 749 Péptidos 1206
Nilón 610 1275 Orientación exo 749 conformación 1225
Nilón 612 1252 Orlon 1253 nomenclatura 1208
Nilón 66 1252, 1275 Orto 845 síntesis 1216
Ninhidrina 1207 Osazonas 1156 síntesis en fase sólida 1223
Nitrato de piridinio 1076 Oxafosfetano 812 Peroxiácido 732, 910
Nitrilos 971 Oxazol 1062 Peróxido de benzoílo 900, 905, 1260
Nitroacetato de etilo 689 Oxetano 1270 Peroxoácido 732
Nitroalcanos 976 Oxidación de los ácidos grasos poliinsatura- pH fisiológico 1198
m-Nitroanilina 1016 dos 911 Pico base 938
m-Nitrobenzoato de metilo 853 Oxidaciones radicalarias con oxígeno molecu- α-Pineno 763
1-Nitrobutano 976 lar 910 Piperidina 964, 994, 1027, 1062
Nitrociclopentano 975 Oxidación-reducción, reacciones biológicas Pirano 1144
Nitroderivados 960 1093 Piranosa 1144
m-Nitroetilbenceno 853 Óxido de ciclohexeno 970 Pirazol 1062
o-Nitroetilbenceno 853 2,3-Óxido de escualeno 767 Pirazolina 1324
p-Nitroetilbenceno 853 Óxido de trifenilfosfina 811 Pireno 844
m-Nitrofenol 1036 Óxidos de arenos 1038 Piretrina I 762
p-Nitrofenol 1016, 1036 Oxima 1326 Piridina 838, 844, 964, 1061
Nitronas 1325 Oxima de la ciclohexanona 986 oxidación de una cadena lateral 1079
3-Nitropiridina 1076 Oxima del pentanal 972 Pirimidina 705, 1080
2-Nitropropano 802 Oxima, de acetofenona 985 a partir de un compuesto 1,3-dicarbonílico
Nitrosación 978 Oximas 960, 971 y urea 1072
N-Nitrosoaminas 979, 1001 Oxiranos 970, 1038 Pirocalciferol 1319
N-Nitrosodimetilamina 979 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 872 Pirofosfato de dimetilalilo 764
2-Nitrotiofeno 1073 2-Oxociclohexanocarboxilato de etilo 806 Pirofosfato de geranilgeranilo 766
4-Nitrotolueno 878 2-Oxociclopentano-carboxilato de etilo 708 Pirofosfato de geranilo 764
p-Nitrotolueno 1033 2-Oxociclopentanocarboxilato de etilo 720 Pirofosfato de isopentenilo 763, 1286
Niveles de energía electrónica 771 12-Oxofitodienoico 833 Pirofosfato de 3-metil-2-buten-1-ilo 763
Niveles electrónicos 776 Ozono 896, 1323 Pirofosfato de 3-metil-3-buten-1-ilo 763
5-Nonen-4-ona 711 Pirofosfato de tiamina 1097
Noradrenalina 1106 P Pirrol 838, 1061, 1062, 1100
Norbornano 748 Tricarbonil[π-(fluorobenceno)]cromo 1031 Pirrolidina 964, 1062
Norepinefrina 976 Papaver somniferum 1108 2-Pirrolina 1062
Novocaína 975, 1105 Papaverina 1109, 1111 Piruvato-quinasa 1162
Plásticos 908, 1256 Prolina 1202 Radical secundario 894
Poli(α-metilestireno) 1264 Propagación 891 Radical terciario 894
Poli(cloruro de vinilo) 908 Propano 895 Radical tributilestaño 908
Poli(ácido láctico) 1277 1,3-Propanoditiol 816 Radical trifenilmetilo 903
Poliacrilonitrilo 1253 Propenal 748, 751 Radicales, estabilidades relativas 894
Polialquilación de aminas 967 Propeno 905 Rayón 1180
Poliamidas 1275 Propenoato de metilo 796, 802 Reacción aldólica 709, 710
Policarbonato 1277 Propenonitrilo 1006, 1327 Reacción de Arbuzov 815
Poli(cloropreno) neopreno 1287 Propenotrilo 752 Reacción de Baeyer-Villiger 911
Poli(cloruro de vinilo) 1253, 1257 2-Propilpiperidina 995 Reacción de cicloadición [4 + 2] 1298
Polieno cíclico conjugado 839 Prostaglandina E2 913 Reacción de cicloadición permitida 1320
Poliésteres 1275 Prostaglandinas 913 Reacción de cicloadición prohibida 1320
Poliestireno 1223, 1259, 1262 Proteasas 1206 Reacción de cicloadición térmica 1298
Poliestireno amorfo 1268 Proteína conjugada 1229 Reacción de crecimiento por etapas 1258
Polietileno 1253, 1255 Proteínas 961, 1206, 1250 Reacción de diazotación 983
Polietrafluoroetileno 1253 degradación 1206 Reacción de Diels-Alder 746, 1298
Poli(hexametilenosebacamida) 1275 desnaturalización 1229 descripción orbitálica 1309
1,4-Poliisopreno 1288 estructura 1225 Reacción de Michael 802, 1006
Polimerización 908 hidrólisis ácida 1206 Reacción de nitración 858
Polimerización aniónica de la caprolactama Proteínas fibrosas 1228 Reacción de reactivos organocúpricos con
1267 Proteínas globulares 1228 compuestos carbonílicos α,β-insa-
Polimerización aniónica de un alqueno 1265 Provitaminas 1317 turados 800
Polimerización catiónica de un éter cíclico Proyección de Fischer 1126, 1130 Reacción de transaminación 1205
1270 Proyección de Haworth 1147 Reacción de transferencia de cadena 1261
Polimerización catiónica del estireno 1269 Proyecto Genoma Humano 1089 Reacción de Wittig 811
Polimerización por crecimiento de la cade- Psilocina 1107 Reacción del haloformo 731
na 1257 Puente disulfuro 1214 Reacción retroaldólica 713
Polímero 1250 Punto isoeléctrico 1199 Reacción sigmatrópica [1,5], orbitales molecu-
Polímero atáctico 1272 Purinas 1080 lares que intervienen 1330
Polímero isotáctico 1272 Putrescina 961 Reacción sigmatrópica [1,7], orbitales molecu-
Polímero muerto 1260 PVC 908, 1253 lares que intervienen 1331
Polímero sindiotáctico 1272 Reacciones aniónicas 1264
Polímeros de adición 1257 Q Reacciones de acilación de aniones enolato
Polímeros de condensación 1257 Queratina β 1227 716
Polímeros entrecruzados 1251 Queratinas α 1226 Reacciones de adición en sistemas conjuga-
Polímeros lineales 1251 Quimotripsina 1214, 1231 dos 742
Polímeros vivientes 1265 Quimotripsinógeno 1231 Reacciones de alquilación 692
Polimetoxi-1-alquenos 828 Quinhidrona 917 Reacciones de aniones enolato con com-
Polinucleótidos 1084 Quinina 960 puestos carbonílicos α,β-insatura-
Polipivalolactona 1295 Quinoleína 1061 dos 802
Polipropileno atáctico 1272 Quinolina 844, 1061 Reacciones de eliminación-adición 1022
Polipropileno isotáctico 1271 Quinonas 915 Reacciones de Knoevenagel 722
Polipropileno sindiotáctico 1271 Quinuclidina 995 Reacciones de nitrosación 979
Polisacáridos 1128, 1178 Reacciones de Sandmeyer 1015
Poli(tereftalato de etileno) 1253, 1275 R Reacciones de sulfonación 873
Poliuretano 1253, 1278 Radical acilio 939 Reacciones de sustitución en compuestos he-
Porfina 1100 Radical alílico 898 terocíclicos 1073
Porfirinas 1101 Radical bencílico 1034 Reacciones de Wittig modificadas 814
Porfobilinógeno 1102 Radical bencilo 902 Reacciones electrocíclicas 1299, 1311
Posición alílica 898 Radical benzoiloxi 905, 1259 Reacciones en cadena 891
Posiciones cabeza de puente 749 Radical diclorofluorometilo 896 Reacciones fotoquímicas 1299
Precalciferol 1317 Radical fenoxi 920 Reacciones radicalarias 1259
Preparación de aminas 967 Radical libre 890 Reactivo de Benedict 1164
Procaína 975 Radical metilo 892, 939 Reactivo de Edman 1211
Proceso conrotatorio 1313 Radical 1-naftoxi 920 Reactivo de Fehling 1164
Producto cinético 743 Radical perclorotrifenilmetilo 904 Reactivo de Sanger 1209
Producto de adición 1,2 743 Radical primario 894 Reactivo de Simmons-Smith 1340
Producto de adición 1,4 743 Radical 1-propilo 946 Reactivo de Tollens 1141, 1164
Reactivos de Grignard 687 Succinato de dietilo 718 Tetraterpenos 761
Reactivos de Wittig 813 Succinimida 899, 1074 Tg 1256
Reactivos organocúpricos 798 Sulfonamidas 875 Tiamina 1097
Reducción de nitroderivados 974 Sulfuro de bis(2-carbometoxietilo) 796 Tiazol 1062
Regla de Hückel 839 Sulfuro de etilo e isobutilo 907 Timidina-5’-fosfato 1085
Regla del isopreno 763 Sulfuro de hidrógeno 796 Timina 705, 1080
Reglas de Cahn-Ingold-Prelog 1129 Sulfuro de metilo 842 Tioacetal 817
Reglas de Woodward-Hoffmann 1320 Sustitución aromática en la piridina 1075 Tiofeno 838, 844, 1061
Relación masa a carga 937 Sustitución electrófila aromática 851 Tirosina 1203
Resina de urea-formaldehído 1282 Sustitución electrófila de la piridina, regiose- 5’-TMP 1085
Resinas epoxi 1283 lectividad 1076 Todd, Alexander 1085
(11Z)-Retinal 770 Sustitución nucleófila aromática 1026 Tolueno 844, 901
Retinol 770 Sustitución nucleófila en la piridina 1078 espectro de masas 949
Ribosa 1127, 1138 Sustituciones electrófilas 836 p-Toluenosulfonamida 876
RNA 1080 Sustituciones electrófilas aromáticas 836 o-Toluidina 963, 1015
Robinson, Sir Robert 805, 837 Szwarc, Michael 1265 p-Toluidina 963, 1016
Rodopsina 770 Toluidinas 963
Rosanoff, M. 1129 T Tomografía de emisión positrónica 1053
Rotura α del catión radical 946 2,4,5-T 1037 Tosilato del trans-2-vinilciclohexilo 876
Rotura heterolítica 939 Talosa 1138 Transposición de Beckmann 984
Rotura homolítica 892, 939 Tamoxifeno 932 Transposición de Claisen 1334
Ruzicka, Leopold 762 Tautómeros 725 de un alil aril éter 1335
Taxol 789 de un éter alílico 1334
S Tecnología del ADN recombinante 1092 Transposición de Cope 1332
Sacarina 1050 Teflón 1253 Transposición de Hofmann 986
Sacarosa 1128, 1176, 1177 Tejo del Pacífico 789 Transposición de Lobry de Bruyn-Alberda
Sales de amonio cuaternario 992, 1002 Temperatura de transición a vítrea 1256 van Ekenstein 1154
Sales de diazonio 1015 Teobromina 1081 Transposición de McLafferty 952
Salicilato de metilo 836 Teofilina 1081 Transposición [1,5]-sigmatrópicas 1301
Salicina 1150 Teoría de los orbitales moleculares 772 Transposición [1,7]-sigmatrópica 1302,
Sanger, Frederick 1209 Tereftalato de dimetilo 1275 1318
Schreiber, Stuart L. 1230 Terilano 1253 Transposición sigmatrópica 1300, 1329
Secobarbital 704 Terminación 891 Transposiciones moleculares 960
Seconal 704 Terpenoides 766 Treonina 1203
Seda 1252 Terpenos 761, 1161 Treosa 1138
Seebac, Dieter 816 Terpina 765 Triacetato de celulosa 1180
Selectividad 894 α-Terpineol 765 2,4,6-Triamino-s-triazina 1282
β-Selineno 763 Test de Hinsberg 1008 Triazolina 1323
Semilla de cahobe 1107 2,3,4,6-Tetra-O-metil 1162, 1163 2,4,6-Tribromofenol 845
Serina 1203 Tetraacetato de plomo 1191 Tribromometano 1337
Serina-proteasas 1231 Tetraacetato de salicina 1160 Tributilestannano 908
Serotonina 1106, 1107 2,3,4,6-Tetracetato del bromuro de α-D-glu- Trichoplusia ni 761
Sesquiterpenos 761 copiranosilo 1159 1,1,1-Tricloro-2,2-bis(p-clorofenil)etano
Sexteto aromático 837 1,2,4,5-Tetraclorobenceno 1037 991
SIDA 1090 1,2,3,4-Tetraclorobutano 743 Triclorofluorometano 896
6-Silfiperfoleno 910, 932 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo[b,e][1,4]dioxino Tricloro-metano 891
Simonsen, John L. 762 1038 Triclorosilano 907
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Tetracloro-metano 891 Trieno, ciclación térmica de un 1315
1090 Tetracloruro de titanio 1273 Trietilaluminio 1273
Síntesis de Gabriel 968 Tetrafluoroetileno 1253 Trifenilfosfina 810
Síntesis de Kiliani-Fischer 1168 cis-1,4,4a,9a-Tetrahidro-2,3-dimetilantraqui- 2,4,5-Trifenilimidazol 1070
Sistemas fusionados 845 nona 918 Trifosfato de adenosina 1161
Smalle, Richard 847 Tetrahidrofurano 910 3,5,5-Trimetil-2-ciclohexenona 800
Somatostatina 1214 α-Tetralona 872 Trimetilamina 962
Sorbitol 1173 3,3,5,5-Tetrametil-ciclohexanona 800 Trimetilamonio 863
Sorbosa 1173 1,3,5,5-Tetrametil-2-ciclohexen-1-ol 800 Trimetilenociclopropano 1009
Staudinger, Hermann 1252 Tetraóxido de osmio 850 2,4,6-Trinitrofenol 1036
Stork, Gilbert 697 Tetrasacáridos 1128 Tripropilamina 963
Tripsina 1214 Velocidad de la luz 772 Wohl, A. 1135
Triptófano 1107, 1202 Vernolepina 755 Wolff-Kishner 870
Trisacáridos 1128 Vernomenina 755 Woodward, Robert B. 1302
Triterpenos 761 Veronal 704
Triyodometano 731 Vidrios 1256 X
Tropina 1105 VIH 1090 Xantato de celulosa 1180
ψ-Tropina 1105 Vinilboranos 790 Xantina 1081
Tropinona 1105, 1106 trans-2-Vinilciclohexanol 876 m-Xileno 844
Tubocurarina 996 Vinilo 842
o-Xileno 844
Virus de la inmunodeficiencia humana 1090
U p-Xileno 844
Vitamina A 770
Xilosa 1138
5’-UMP 1085 Vitamina B1 1097
6-Undecanona 817 Vitamina B6 1057
Y
Uracilo 705, 1080 Vitamina C 1181
Urea 989 Vitamina D 1302, 1317 Yodobenceno 1015
Uretano 990 Vitamina E 922 Yodoformo 731
Uridina 1083 Vitamina K 922 p-Yodotolueno 845
Uridina-5’-fosfato 1085 Von Hofmann, August Wilhelm 994 Yoduro de tetrametilamonio 992
Uroporfina I 1103 Vulcanización 1287 Yoduro de N,N,N-trimetil-secbutilamonio
Uroporfirinógeno I 1103 993
Uroporfirinógeno III 1104 W
Warfarina 923 Z
V Watson, James 1086 Ziegler, Karl 1273
Vainillina 836 Wilkins, Maurice 1086 Zona de unión 1232
Valina 1202 Wittig, Georg 813 Zwitterión 1199
GRUPOS FUNCIONALES
Clase de grupo funcional Grupo funcional Clase de grupo funcional Grupo funcional
Alcanos C C Aminas N
..
(no unido a un
C H grupo carbonilo)
..
..
Aldehídos C
Alquenos C C H
..
..
Alquinos C C
Cetonas C
C C
..
Haluros de alquilo C X
..
..
..
..
donde X = F, Cl, Br o I
Ácidos C H
O
..
..
C
C C
O
..
..
Hidrocarburos aromáticos
C C Ésteres
C C C
O
..
..
Nitrilos C N
..
..
Alcoholes C O
..
H
O
..
..
Amidas C
..
..
O N
..
Éteres C C
Cuando no se indica ningún átomo al final de un enlace, esta posición puede ser ocupada por un carbono o un hidrógeno
ÍNDICE DE LAS TABLAS MÁS IMPORTANTES
Tabla Título Página Tabla Título Página
2.2 Hibridación de los orbitales y longitudes 11.2 Desdoblamientos spin-spin que resultan
de enlace en el propano, propeno y pro- de la presencia de N átomos de hidró-
pino 68 geno vecinos 435
2.3 Energías estándares de disociación para 11.3 Constantes de acoplamiento observados
algunos enlaces representativos 71 en los espectros de resonancia magné-
2.4 Energías de enlace, valores medios (kcal/ tica nuclear de protón 441
mol) 72 11.4 Desplazamientos químicos de los átomos
10.2 Frecuencias de absorción características de carbono en los espectros de resonan-
del infrarrojo 399 cia magnética nuclear de carbono-13 451
11.1 Desplazamientos químicos usuales de los 19.1 Sustituyentes de los anillos aromáticos
distintos tipos de atómos de hidrógeno clasificados como directores orto, para y
observados en los espectros de resonan- meta Tomo II
cia magnética nuclear de protón 431
TABLA PERIÓDICA DE LOS ELEMENTOS
Grupo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IA II A III A IV A VA VI A VII A VIII IB II B III B IV B VB VI B VII B 0
–4 –3 –2 –1
Valencias +1 +2 Variable +3 0
+4 +5 +6 +7
Periodo 1 2
1 H He
1,008 4,003
3 4 5 6 7 8 9 10
2 Li Be B C N O F Ne
6,941 9,012 10,81 12,01 14,01 16,00 19,00 20,18
11 12 13 14 15 16 17 18
3 Na Mg Al Si P S Cl Ar
22,99 24,31 26,98 28,09 30,97 32,07 35,45 39,95
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36
4 K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr
39,10 40,08 44,96 47,88 50,94 52,00 54,94 55,85 58,93 58,69 63,55 65,38 69,72 72,59 74,92 78,96 79,90 83,80
37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
5 Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe
85,47 87,62 88,91 91,22 92,91 95,94 (98) 101,1 102,9 106,4 107,9 112,4 114,8 118,7 121,8 127,6 126,9 131,3
55 56 57 58–71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86
6 Cs Ba La lantá- Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi PO At Rn
132,9 137,3 138,9 nidos 178,5 180,9 13,9 186,2 190,2 192,2 195,1 197,0 200,6 204,4 207,2 209,0 (209) (210) (222)
87 88 89 90–103 104 105 106 107 108 109
7 Fr Ra Ac actíni- Unq Unp Unh Uns Uno Une
(223) 226,0 227,0 dos
58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71
Serie de los lantánidos Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu
140,1 140,9 144,2 (145) 150,4 152,0 157,3 158,9 162,5 164,9 167,3 168,9 173,0 175,0
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103
Serie de los actínidos Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr
232,0 231,0 238,0 237,0 (244) (243) (247) (247) (251) (252) (257) (258) (259) (260)

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CAPÍTULO 8 ALQUENOS 307

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CAPÍTULO 17 POLIENOS 737

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CAPÍTULO 23 QUÍMICA DE LOS COMPUESTOS AROMÁTICOS II.

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CAPÍTULO 25 CARBOHIDRATOS 1125

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