Drs. Tan Hoan Tjay Drs. Kirana Rahardja lala 4 KHASIAT, PENGGUNAAN, DAN EFEK-EFEK SAMPINGNYA ed VN LENGKAP DENGAN OBAT-OBAT TERBARU Due elem Ue cUMme LUT Dr. Husniah R. Thamrin Akib, SpFK, MKes Cer M sr (elem ot tle) RC Le Dera eM Lae ESOBAT-OBAT PENTING Kasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya EDIS! KE ENAM Ditulis oleh: Drs. Tan Hoan Tjay & Drs. Kirana Rahardja © 2007 Drs. Tan Hoan Tjay & Drs. Kirana Rahardja Hak Cipta dilindungi oleh Undang-Undang Diterbitkan pertama kali oleh Penerbit PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia—Jakarta Anggota IKAFI, Jakarta 2007. EMK 238080100 ISBN: 978-979-27-19130 Edisi ke-I_ Cetakan pertama Jan. 1964 Cetakan kedua Des. 1964 Edisi ke-Il Cetakan pertama Des. 1968 Cetakan kedua Feb. 1972 Cetakan ketiga Okt. 1975 Edisi ke-III Cetakan pertama Okt. 1979 Edisi ke-TV Cetakan pertama Jan. 1986 Cetakan kedua Jan. 1991 Edisi ke-V Cetakan pertama Maret 2002 Cetakan kedua Desember 2002 Edisi ke-VI Cetakan pertama Agustus 2007 Dilarang mengutip, memperbanyak, dan menerjemahkan sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa izin tertulis dari Penerbit, kecuali kutipan kecil dengan menyebutkan sumbernya dengan layak. Dicetak oleh Percetakan PT Gramedia, Jakarta Isi di luar tanggung jawab percetakan.DAFTAR ISI Obat-obat Penting, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya Edisi Keenam Sambutan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Kata Pendahuluan pada Edisi Keenam.. Singkatan-singkatan ... a. Singkatan Istilah Latin dan penjelasannya b. Singkatan-singkatan dan penjelasannya. Seksi 1: Farmakologi Umum. Bab 1, Dasar-dasar Umum Bab 2. Aspek-aspek Biofarmasi Bab__ 3, Prinsip-prinsip Farmakokinetika.. 2 Bab 4, Prinsip-prinsip Farmakodinamika Seksi II: Kemoterapeutika Bab 5. Antibiotika Bab 6. Antimikotika. Bab Virustatika Bab 8. Sulfonamida dan Kuinolon-Kuinlon oot 19 Bab__9, ‘Tuberkulostatika 154 Bab 10. Leprostatika .. Bab Obat-obat Malaria 170 Bab 13. Antelmintika Bab 14. Sitostatika Bab 15. Antiseptika dan Desinfektansia.. Seksi INI: Obat-obat Gangguan Saluran Cerna Bab 16. Obat-obat Lambung.... Bab 17. Antiemetika . Bab 18. Obat-obat Diare Bab 19. Laksansia.... Seksi IV: Obat Susunan Saraf Pusat Bab 20. Analgetika Perifer.. Bab 21. Analgetika Antiradang dan Obat-obat Rema Bab 22. Analgetika Narkotika Bab 23. Drug... Bab 24. Sedativa dan Hipnotika Bab 25. Anestetika Umum Bab 26. Anestika Lokal.. Bab_ 27. Antiepileptika... Bab 28. Obat-obat Parkinson dan Demensia Bab _29. Antipsikotika... Bab 30. Antidepresiva... 415Daftar Isi vii Seksi V: Obat Susunan Saraf Otonom.. Bab 31. Adrenergika dan Adrenolitika, Anoreksansi Bab 32, Kolinergika dan Antikolinergika. Seksi VI: Jantung, Pembuluh dan Darah 516 Bab 33. Diuretika. 519 Bab 34. Vasodilator... 528 Bab 35. Antihipertensiva Bab 36. Antilipemika... Bab 37. Obat-obat Jantung 1. Kardiotonika.... 547 2. Obat-obat Angina Pectoris. 600 3. Antiaritmika. 604 Bab 38. Antitrombotika 610 Bab 39, Hemopoietik 635 Seksi VII: Saluran Pernapasan. Bab 40. Obat Asma dan COPD Bab 41. Obat-obat Batuk.. Seksi VIII: Hormon-hormon... Bab 42. Hormon-hormon Hipofisis. Bab 43. Hormon-hormon Pria. Bab 44. Hormon-hormon Wanita Bab 45. Antikonseptika..... Bab 46. ACTH dan Kortikosteroida.. Bab 47. Insulin dan Antidiabetika Oral Bab 48. Tiroksin dan Tiroistatika ... 670 695 712 Seksi IX: Lain-lain Bab Bab Bab Bab 52. Obat-obat Migrain . Bab 53. Vitamin dan Mineral Bab 54. Dasar-dasar Diet Sehat Seksi X: Lampiran . A. Skema Dosis Bagi Anak-anal B. Daftar Obat Selama Kehamilan dan Laktasi C. Daftar Dosis Lazim Obat-obat Penting .. 911 Indeks ...SAMBUTAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN Terbitnya edisi ke enam buku “OBAT-OBAT PENTING, Kasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya” ini saya sambut dengan gembira. Dengan terbitnya buku ini diharapkan tersedia in- formasi yang sesuai dengan perkembangan baru di bidang obat yang sangat bermanfaat bagi ka- langan yang berhubungan dengan pendidikan di bidang farmasi dan kedokteran. Obat berperan sangat penting dalam pelayanan Kesehatan. Penanganan dan pencegahan berba- gai penyakit tidak bisa dilepaskan dari tindakan terapi dengan obat atau farmakoterapi. Dewasa ini, sejalan dengan pesatnya perkembangan pene- litian di bidang obat dan kesehatan, semua profesi yang bergerak di bidang farmasi dan kedokteran, dituntut untuk selalu meningkatkan ilmu dan pengetahuan sesuai kemajuan IPTEK yang sangat cepat, bukan saja di bidang farmasi dan farmako- logi tetapi juga di bidang lain ilmu terapan bidang farmasi seperti farmaekonomi, farmakoepidemio- logi, farmakogenomik, serta riset mutakhir yang mencakup stem cell, gen therapy, xeno transplantation dan lain-lain. Selain itu adanya ledakan informasi yang mengikuti perkembangan teknologi informa- si membuat tingkat pengetahuan dan kesadaran masyarakat semakin tinggi. Hel ini mendorong masyarakat untuk menuntut adanya pelayanan kesehatan yang makin berkualitas. Pengetahuan mengenai obat dan penyakit dari para profesi kesehatan harus selalu ditingkat- kan dan diperbaharui sesuai _perkembangan ilmiah terbaru agar masyarakat awam dapat ter- lindungi dari penggunaan obat yang salah atau penyalahgunaan obat. Oleh karena itu, penyediaan informasi mengenai farmakoterapi yang disajikan dalam buku ini diharapkan dapat meningkatkan pengetahuan dan memberikan manfaat bagi pro- fesi kesehatan. Sebagai akhir kata diharapkan informasi dari buku. ini dapat memberikan manfaat yang nyata khu- susnya bagi profesi kesehatan yang berkecimpung, di bidang pelayanan dan pendidikan. Jakarta, November 2006 Kepala Badan Pengawas Obat dan Makananaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.xii Singkatan Istilah Latin dan Penjelasannya bind bdd. bid. , cochl. cm. cn. eth cv. cal. calet. calid. caut. oav. charta chart. par, citiss. cto laud. cys, co., Comp., Cps., cpt. och. cochleat. cois., comm, collut. collyr, cone. concus. a d.in 2p!o d.indim, d. secund. d.seq, de. dc. form, ad. ds. bis bis in die bis de die biduum cum cochlear cras mane cras nocte cochlear thea ras vespere calore caletac calidus caute cave charta, charta paraffinata cito claudere clysma ‘compositus cochlear cochleatim ‘communis, collutio ccoliyrium concentratus concussus consperge continuo coque cordis crastinus da dain duplo dain dimidio diebus secundi die sequente durante coenam da cum formula de die ga signa dua kali dua kali sehari dua kali sehari waktu dua hari dengan sendok makan besok pagi besok malam sendok teh besok sore oleh panas panaskan panas hatrhati perhatian! kertas kertas parafin sangat segera segera tutup Kiisma (obat pompa) majemuk sendok makan sendok demi sendok biasa obat cuci mulut obat cuci mata pekat kocok taburkan terus-menerus masak jantung hari esok berkan berikan dua kali jumlahnya berikan setengahnya hari kedua hari berikutnya pada waktu makan berikan dengan resepnya tiap hati berikan dan tulsaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.xvi Singkatan Istilah Latin dan Penjelasannya a 4. jumlah qdx. 2 kali banyaknya_ ah. quaque hora tiap jam add. quater da die 4 kali sahari al. quantum libet banyaknya sesukanya apl. quantum placet jumlah sesukanya qs. quantum satis/sufficit ssecukupnya wv. quantum vis. banyaknya sesukanya avd. quantum vis 4 kali sehari R. R. Rp., Pop. Recipe ambi rec. recens segar rec. par. recenter paratus Oibuat pada saat itu juga reiter, reiteretur diuiang kembaii rem. remanentia sisa renov. semel. renovetur semel diulang 4 kali rop. ropotatur untuk diulang 8. a signa tandai/tulis sd semel de die sekali sehari sns. si necesse sit bila diperiukan sas. si opus sit bila dipertukan sq. Sufficiente quantitate dengan secukupnya scat. scatula dus se neces. sit sinecesse sit bila pertu sec. secundo kedua some. semel. satu kali semin. ‘semihora 1/2 jam septim. septimana 1 minggu sesqui sesqui ‘satu setengah si op. sit si opus sit bila peru sig. signa tulis ‘sin. sine tanpa sine contect. sine confectione tanpa otiket aslinya sing. singulorum dari tiap sing. auror, singulis auroris tiap pagi sk. subkutan di bawah kulit sol, solut. solutio larutan solv. solve Jarutkan stat. statim segera sleril steriisatus steril subt. subtilis, halus, ipis sum, ‘sume, sumatur ambillah supr. supra di atasaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.xX Singkatan-singkatan dan Penjelasannya H. HAART Highly Active Antiretroviral Therapy HAV Hepatitis-A Virus HBsAg Hepatitis-B surface Antigen HBV Hepatitis-B Virus HCA hydroxy-citric acid HCG Human Chorionic Gonadotrophin Hov Hepatitis-C Virus HDL High Density Lipoprotein HEV Hepatitis-E Virus H-H, Sistem Sistem Hipotalamus-Hipofyse HLA Human Leucocyte Antigen HMG Human Menopausal Gonadotropin HPV Human Papilloma Virus HRT Hormone Replacement Therapy HSV Herpes Simplex Virus SHT S-hydroxytryptamine = serotonin 1 LU. International Unit las Irritable Bowel Syndrome ICSH Interstitial Cell Stimulating Hormone I0DM Insulin Dependent Diabetes Mellitus IFN Interferon Ig imunoglobulin, antibody 1 interleukin ISA Intrinsic Sympathomimetic Activity isk Infeksi Saluran Kemih luD Intra-uterine contraceptive device (lih. AKDR) WWE in vitro fertilization K. Ka konstan disosiasi komb. sediaan kombinasi L LAK Lymphokine-activated Killer cells LCAT Lecithine Cholesterol Acyl-Transforase LD lethal dosis (dosis letal) LOL Low Density Lipoprotein Le Lupus Erythematosus (lih. SLE) uH Luteinic Hormone LHRH Luteinizing Hormone Releasing Hormone limfosit-T ‘Thymus-dependent lymphocyt uw Lopra Lepromateus LMWH Low Molecular Weight Heparinesaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.6 Seksi |: Farmakologi Umum yang lazim diminta di apotik. Buku ini sudah direvisi pula dan edisi kedua dari buku ini telah diberlakukan per 12 November 1978 dengan nama Formularium Nasional. World Health Organisation (WHO), suatu badan dari UNESCO, telah menerbitkan pula dua jilid Farmakope Internasional (1956). Begitu pula Dewan Eropa dan Persekutuan Ekonomi Eropa (EEC) telah mengeluarkan tiga jilid Farmakope Eropa yang berlaku di semua negara Eropa Barat, di samping farmakope nasionalnya masing-masing ne- gara. Obat paten atau spesialité adalah obat milik suatu perusahaan dengan nama khas yang di- lindungi hukum, yaitu merek terdaftar atau proprietary name. Banyaknya obat paten den- gan beraneka-ragam nama yang setiap tahun dikeluarkan oleh industri farmasi dan keka- cauan yang diakibatkannya telah mendorong WHO untuk menyusun Daftar Obat dengan nama-nama resmi. Official atau generic name (nama generik) ini dapat digunakan di semua negara tanpa melanggar hak paten obat ber- sangkutan. Hampir semua farmakope sudah menyesuaikan nama obatnya dengan nama generik ini, karena nama kimia yang semula digunakan sering kali terlalu panjang dan tidak praktis. Dalam buku ini digunakan pula nama generik; untuk jelasnya di bawah ini diberikan beberapa contoh: ‘nama kimi ‘nama generk | nama paten ‘asam aseilsalisilat | asetosal Aspirin (Bayer) Naspro (Nicholas) aminoberail penisilin | ampisilin Penbritin (Beecham) ‘Amtipen (Organon) Di Indonesia, obat yang telah terdaftar di Kantor Milik Perindustrian di Jakarta mendapat perlindungan hukum dari pe- malsuan atau peniruan nama obat tersebut dalam waktu 10 tahun lama-nya, atau hing- ga 3 tahun setelah saat dipakainya yang terakhir (UU Merk 1961, No. 21). Jangka waktu ini dapat diperpanjang lagi dengan 10 tahun. Tahun-tahun terakhir Departemen Kese- hatan RI. telah menganjurkan penggunaan obat-obat generik yang harganya terpaut jauh lebih murah daripada obat-obat paten. Dengan meningkatnya jumlah lansia di Eropa dan demikian juga penyakit-penyakit degeneratif yang seiring dengan meningkat- nya biaya pengobatan, maka fihak asuransi Kesehatan di negara tersebut dewasa ini hanya bersedia mengganti harga obat generik saja. Barang siapa menginginkan obat paten, maka selisihnya harus dibayar sendiri. Obat generik adalah terapeutik ekivalen dengan produk patennya (brand drug product) dan mengandung zat aktif dalam kadar dan dalam sediaan yang sama (mis. tablet, sirop, injeksi). Tetapi yang mutlak adalah bioekivalensinya pun harus identik, yakni memiliki kecepatan dan kadar absorpsi yang sama oleh tubuh dengan tujuan memberi- kan respons klinis yang sama dengan obat patennya. 4. PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN DI BIDANG FARMASI UU Pokok-pokok Kesehatan No. 9 Tahun 1960 tentang Pokok-pokok Kesehatan, selanjut- nya disebut UU Pokok Kesehatan, secara singkat menyimpulkan bahwa tujuan pokok Undang-undang ini adalah agar supaya se- luruh warga negara memperoleh derajat kesehatan yang setinggi-tingginya dan perlu diikutsertakan dalam usaha_kesehatan pemerintah. Undang-undang ini merupakan dasar dan pedoman bagi penyusunan dan perumusan peraturan perundang-undangan lainnya di bidang kesehatan. Dengan tujuan agar perbekalan kesehatan di bidang farmasi secara tepat mengenai sa- sarannya, maka telah ditetapkan dalam UU Pokok-Pokok Kesehatan sbb: “Pemerintah menguasai, mengatur dan mengawasi perse- diaan, pembuatan, penyimpanan, peredaran dan pemakaian obat-obatan (termasuk obat narkotika dan minuman keras), bahan obat,aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.10 Seksi |: Farmakologi Umum * Peredaran gelap Narkotika adalah setiap kegiatan atau serangkaian kegiatan yang dilakukan secara tanpa hak danmelawan hukum yang ditetapkan sebagai tindak pidana narkotika. * Pecandu adalah orang yang mengguna- kan atau menyalahgunakan_narkotika dan dalam keadaan ketergantungan pada narkotika, baik secara fisik maupun psikis. © Ketergantungan narkotika adalah gejala dorongan untuk menggunakan narkoti- ka secara terus menerus, toleransi dan gejala putus narkotika apabila penggu- naan dihentikan, © Penyalahgunaan adalah orang yang menggunakan narkotika tanpa sepenge- tahuan dan pengawasan dokter. Bab I: RUANG LINGKUP DAN TUJUAN Pasal 2: Narkotika digolongkan menjadi: a. Narkotika Golongan I; b. Narkotika Golongan II; dan c. Narkotika Golongan II. Pasal 4: Narkotika hanya dapat digunakan untuk kepentingan pelayanan kesehatan dan/atau pengembangan ilmu _pengeta- huan. Pasal 11: Mengenai cara penyimpanan dan kewajiban membuat, menyampaikan dan menyimpan laporan berkala mengenai pe- masukan dan/atau pengeluaran narkotika. Bab V: PEREDARAN Pasal 39: Penyerahan narkotika hanya dapat dilakukan oleh apotik, rumah sakit, puskesmas, balai pengobatan dan dokter Apotik hanya dapat menyerahkan_nar- kotika kepada rumah sakit, puskesmas, apotik lainnya, balai pengobatan, dokter dan pasien. Rumah sakit, apotik, puskes- mas dan balai pengobatan hanya dapat menyerahkan narkotika kepada pasien berdasarkan resep dokter. Bab IX: PERAN SERTA MASYARAKAT Bab ini mencakup penyertaan masyarakat dalam membantu upaya pencegahan dan pemberantasan penyalahgunaan dan pere- daran gelap narkotika. Lampiran UU Nomor 22 ini mencakup: a. Golongan I yang mencakup 26 bahan, antara lain: 1, Tanaman Papaver somniferum dan semua bagian-bagiannya. 2. Opium mentah. 3. Opium masak: candu dan jicing (sisa- sisa candu setelah disap). 4. Tanaman Erythroxylon coca dan semua bagian-bagiannya Kokain. . Tanaman ganja (genus Cannabis) dan semua bagian-bagiannya. 7. Tetrahidrokanabinol dan semua tu- runannya. 8. Heroin. b. Golongan II yang mencakup 87 zat/se- diaan, antara lain: dekstromoramida (Palfium), difenoksilat, fentanil, levorfa- nol, metadon (Symoron), morfina, opium, petidina dan sulfentanil. au c. Golongan III yang mencakup 14 zat/ sediaan, al: dckstropropoksifena, etil- morfina (Dionin) dan kodein. 2. UU RI nomor 5 tahun 1997 tentang Psikotropika yang berlaku mulai 11 Maret 1997 mencakup XVI Bab, dari Ketentuan Umum sampai Ketentuan Pidana dan mencakup 74 Pasal beserta Lampiran Daftar Psikotropika Golongan Is/d Golongan IV. Berikut ini adalah beberapa bab penting dengan pasal-pasalnya al: Bab I: Ketentuan Umum, yang memuat be- berapa definisi sbb: Pasal 1: Psikotropika adalah zat atau obat, baik alamiah maupun sintetis, bukan nar- kotika, yang berkhasiat psikoaktif melalui pengaruh selektif pada susunan saraf pusat yang menyebabkan perubahan khas pada aktivitas mental dan perilaku.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.14 Seksi |: Farmakologi Umum granul-granul terlepas tablet zat aktif metarut zat aktif terlepas Gambar 2-2: Fase-fase melarut dari tablet. yang terdiri dari zat aktif tercampur zat-zat pembantu (gom, gelatin, tajin). Baru setelah granul-granul ini pecah, zat aktif dibebas- kan, Bila daya-larutnya cukup besar, zat aktif tersebut akan melarut dalam cairan lambung/usus, tergantung di mana obat pada saat itu berada. Hal ini ditentukan oleh waktu pengosongan lambung (gastric emp- tying time), yang pada umumnya berkisar antara 2 dan 3 jam setelah makan. Setelah melarut, obat tersedia dan proses resorpsi oleh usus dapat dimulai; peristiwa inilah yang disebut farmaceutical availability. Secara skematis, mekanismenya adalah sbb, lihat Gambar 2-2. Dari uraian di atas jelaslah bahwa obat yang diberikan sebagai larutan (cairan, sirop) akan mencapai keadaan FA dalam waktu yang jauh lebih singkat, karena tidak usah mengalami fase desintegrasi dari fase tab- % Pasa Salisiat 60 Gambar 2-3: Grafik kadar-waktu dari asetosal sebagai larutan (A) dan se-bagai tablet e.c. (8), diukur sebagai metabolitnya asam salisilat. let, granul dan melarut. Suatu contoh nyata adalah asetosal: bila diberikan sebagai laru- tan, puncak plasmanya (A) dicapai setelah kurang lebih 1 jam, sedangkan tablet enteric coated (e.c.)—yaitu dengan lapisan tahan- asam yang baru pecah dalam usus—meng- hasilkan kadar maksimalnya (B) setelah 4 jam (B hanya berjumlah lebih kurang 50% dari A). Untuk jelasnya, lihat grafik dibawah ini. Urutan melarut. Untuk obat yang tahan ge- tah-lambung, kecepatan melarut dari berbagai bentuk sediaan menurun dengan urutan sbb: larutan - suspensi - serbuk - kapsul - tablet - tablet filmcoated - dragee (tablet salut gula) - tablet e.c. - tablet kerja panjang (retard, sustained release, ZOC). Ini berarti bahwa sebetulnya tablet, wa- laupun murah dan praktis, agak lebih ren- dah efektivitasnya sebagai bentuk sediaan dibandingkan dengan Jarutan, serbuk atau kapsul. Inilah sebabnya pula, mengapa tab- let dengan beberapa pengecualian sebaiknya dan bila mungkin dikunyah sampai halus sebelum ditelan. Kehalusan serbuk—Obat yang berbentuk kristal harus digiling sehalus mungkin agar mempercepat melarutnya dalam getah usus, sehingga dapat diserap dengan cepat. Telah dibuktikan bahwa obat yang sangat halus dengan particle size 1-5 mikron (microfine) menghasilkan kadar darah sampai 2-3 kali lebih tinggi. Dengan demikian, dosisnyaaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.18 Seksi |: Farmakologi Umum 4. BIO-ASSAY DAN STANDARDISASI Kebanyakan obat dapat diukur aktivitasnya secara cepat dan teliti dengan metode kimi- awi atau fisika, dengan menggunakan alat modern, misalnya dengan spektrofotometer ultraviolet/ infrared dan polarograf. Untuk obat yang struktur kimianya belum diketahui dan untuk sediaan tak murni atau campuran dari beberapa zat aktif, metode ini tidak dapat dilakukan. Obat-obat ini di- ukur dengan metode biologis, yaitu melalui bio-assay, di mana aktivitas ditentukan oleh organisme hidup (hewan, kuman) dengan membandingkan efek obat tersebut de- ngan efek suatu standar internasional. Kesatuan Internasional atau LU. (Interna- tional Unit) digunakan untuk menyatakan kekuatan obat dan telah dipublikasikan oleh WHO bersama dengan Standar Internasio- nal Biologis. Standar ini disimpan di London dan Kopenhagen. Penentuan biologis dilakukan pada hewan, misalnya insulin pada kelinci (pengukuran daya menurunkan kadar glukosa darah), ACTH pada tikus dan digitalis terhadap jan- tung katak. Untuk antibiotika digunakan ku- man dan yang diukur adalah penghambatan pertumbuhannya. Bio-assay dan penggunaan satuan biolo- gis umumnya ditinggalkan segera setelah terwujud suatu metode fisiko-kimiawi; se- lanjutnya kadar dinyatakan dalam gram atau mg. Cara inilah yang dilakukan pada tubokurarin (1955), kloramfenikol (1956) dan penisilin (1960). Obat-obat yang dewasa ini masih distandardisasi secara biologis adalah ACTH, antibiotika polimiksin dan basitra- sin, vitamin A, faktor pembeku darah, sedia- an antigen dan antibody, digitalis, pirogen dan insulin (meskipun struktur kimia dan pemurniannya sudah diketahui). 5. CARA PEMBERIAN Di samping faktor formulasi, cara pembe- rian obat turut menentukan kecepatan dan kelengkapan resorpsi obat. Tergantung dari efek yang diinginkan, yaitu efek sistemis (di seluruh tubuh) atau efek lokal (setempat), keadaan pasien dan sifat-sifat fisiko-kimiawi obat, dapat dipilih dari banyak cara untuk memberikan obat. SA. Efek sistemis Al. Oral. Pemberian obat melalui mulut (per oral) adalah cara yang paling lazim, karena sa- ngat praktis, mudah dan aman. Namun, tidak semua obat dapat diberikan peroral, misalnya obat yang bersifat_merangsang (emetin, aminofilin) atau yang diuraikan oleh getah lambung, seperti benzilpenisilin, insulin, oksitosin dan hormon steroida. Sering kali, resorpsi obat setelah pembe- rian oral tidak teratur dan tidak lengkap, meskipun formulasinya optimal, misalnya senyawa amonium kwaterner (thiazinamium), tetrasiklin, Kloksasilin dan digoksin (maksimal 80%). Keberatan lain adalah obat setelah diresorpsi harus melalui hati, di mana da- pat terjadi inaktivasi, sebelum diedarkan ke lokasi kerjanya (lihat Bab 3, Biotransformasi, First pass effect). Untuk mencapai efek lokal di usus dilakukan pemberian oral, misalnya obat cacing atau antibiotika untuk mensterilkan lambung- usus pada infeksi atau sebelum pembedahan (streptomisin, kanamisin, neomisin, bebera- pa sulfonamida). Obat-obat ini justru tidak boleh diserap, begitu pula zat-zat kontras Réntgen guna membuat foto lambung-usus. A2. Sublingual Obat setelah dikunyah halus (bila perlu) dil- etakkan di bawah lidah (sublingual), tem-pat berlangsungnya resorpsi oleh selaput lendir setempat ke dalam vena lidah yang sangat banyak di lokasi ini. Keuntungan cara ini ialah obat langsung masuk ke peredaran da- rah besar tanpa melalui hati. Oleh karena itu, cara ini digunakan bila efek yang pesat dan lengkap diinginkan, misalnya pada serangan angina (suatu penyakit jantung), asma atau migrain (nitrogliserin, isoprenalin, ergota—aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.PRINSIP-PRINSIP FARMAKOKINETIKA Farmakokinetika dapat didefinisikan se- bagai setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap obat, yaitu resorpsi, transpor, bio- transformasi (metabolisme), distribusi dan ekskresi. Dalam arti sempit farmakokinetika khususnya mempelajari perubahan-peruba- han konsentrasi dari obat dan metabolitnya di dalam darah dan jaringan sebagai fungsi dari waktu. Kompartimen. Tubuh kita dapat dianggap sebagai suatu ruang besar yang terdiri dari beberapa kompartimen (bagian) berisi cairan dan antar-kompartimen tersebut dipisahkan oleh membran sel. Kompartimen yang ter- penting antara lain saluran lambung-usus, sistem peredaran darah, ruang ekstrasel (di luar sel, antarjaringan), ruang intrasel (di dalam sel) dan ruang cerebrospinal (sekitar otak dan sumsum tulang belakang). Resorpsi, distribusi dan ekskresi obat di dalam tubuh pada hakikatnya berlangsung dengan me- kanisme yang sama, karena semua proses ini tergantung dari lintasan obat melalui se- rangkaian membran sel tersebut. Membran sel terdiri dari suatu lapisan lipoprotein (lemak dan protein) yang me- ngandung banyak pori kecil dan berisi air. Lubang-lubang ini sedemikian kecilnya hingga tak dapat dilihat dengan mikroskop elektron dengan perbesaran 50.000 kali. Membran dapat dilintasi dengan mudah oleh zat-zat tertentu tetapi sukar dilalui zat-zat lainnya, sehingga disebut semiper- meabel (semi = setengah, permeabel = dapat resorpsi injeksi .v distribusi Biotransformasi ekskresi TINJA sikius enterohepatik melalui empedu AIR SENI Gambar 3-1: Perjalanan obat di dalam tubuh dengan proses-proses farmakokinetika yang dialaminya.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.26 Seksi_|: Farmakologi Umum FPE atas BA obat dan peredaran umum dapat digambarkan sbb: Lihat Gambar 3-2. Reaksi transformasi. Perombakan-perom- bakan di dalam hati terutama dilakukan oleh enzim-enzim mikrosomal'"!| dan meliputi se- jumlah reaksi biokimiawi. a. reaksi perombakan, yakni: — oksidasi: alkohol, aldehida, asam dan zat hidratarang dioksidasi menjadi CO, dan air. Sistem enzim oksidatif terpenting di dalam hati adalah cytochrom P 450, yang, bertanggung.-jawab atas banyaknya reaksi perombakan oksidatif. Sistem ini terbagi lagi dalam beberapa bagian dengan kode CYP. — reduksi: misalnya Kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vitamin C menjadi dehidroaskorbat. — _ hidrolisa: molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua bagian, misal- nya penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase (maltase dan lain-lain) dan asam karbonamida oleh amidase. b. reaksi penggabungan (konyugasi). Di sini molekul obat bergabung dengan suatu mo- lekul yang terdapat di dalam tubuh sambil mengeluarkan air, misalnya dengan zat-zat alamiah berikut: — _asetilasi; asam cuka mengikat gugus-amino yang tak dapat dioksidasi, misalnya ase- tilasi dari sulfonamida dan piramidon. — sulfatasi; asam sulfat mengikat gugus-OH fenolis menjadi ester, misalnya estron (sulfat). — glukuronidasi; asam glukuronat memben- tuk glukuronida dengan cara mengikat gugus-OH (fenolis) pula (morfin, kamfer dan sebagainya) dan trikloretanol. — metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus-CH3, misalnya nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat-metilnya. Kecepatan biotransformasi umumnya ber- tambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku sampai titik di mana kon- sentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan bio- transformasi yang konstan. Sebagai contoh dapat dikemukakan natriumsalisilat dan etanol bila diberikan dengan dosis yang melebihi 500 mg dan 20 g. Pada grafik kon- sentrasi-waktu dari etanol (lihat Gambar 3-4) kecepatan biotransformasi konstan ini tam- pak dari turunnya secara konstan pula dari konsentrasinya dalam darah. Faktor-faktor lain. Di samping konsentrasi terdapat pula beberapa faktor lain yang dapat mempengaruhi kecepatan biotransfor- masi, antara lain: a. fungsi hati. Pada gangguan fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat, sehingga efek obat menjadi lebih lemah atau lebih kuat dari yang diharapkan. b. usia. Pada bayi yang baru dilahirkan (neonati) semua enzim hati belum ter- bentuk lengkap, sehingga reaksi-reaksi metabolismenya lebih lambat (terutama pembentukan glukuronid), antara lain pada kloramfenikol, sulfonamida, dia- zepam, barbital, asetosal dan petidin. Untuk menghindarkan overdose dan ke- racunan, obat-obat ini perlu diturunkan dosisnya. Sebaliknya dikenal obat-obat yang metabolismenya pada anak-anak berlangsung lebih cepat dibandingkan padaorangdewasa,misalnyaanti-epilep- tika fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, valproat dan etosuksimida. Dosis obatini harus dinaikkan seperlunya berdasarkan ukuran kadar plasma. * Manula mengalami kemunduran pada banyak proses fisiologinya, antara lain fungsi ginjal dan filtrasi glomeruli, se- dangkan jumlah total air-tubuh dan albumin-serum berkurang, begitu pula enzim-enzim hatinya. Semua hal ini umumnya menyebabkan terhambatnya "| Enzim mikrosomal ini terdzpat di dalam mikrosom sel-sel hati, yaitu salah satu elemen dari protoplasma sel dengan bentuk granul halusaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.30 Seksi_!: Farmakologi Umum fenolftalein (pencahar). Setelah tiba kembali dalam usus dengan empedu, obat diresorp- si lagi. Siklus enterohepatis ini memper- panjang eksistensi obat dan lama kerjanya, tetapi akhirnya dengan induksi enzim di- ubah menjadi metabolit yang mudah dieks- kresi ginjal. Adakalanya obat di dalam usus diionisasi hingga tidak diresorpsi kembali dan dikeluarkan dengan tinja. Contoh lain adalah zat-zat asam (asam empedu, asam organik iod, yang digunakan sebagai obat diagnostik saluran empedu) dan antibiotika penisilin, eritromisin serta rifampisin, yang melarut baik di dalam empedu dan diguna- kan pada penyakit infeksi saluran empedu. Pada umumnya tubuh condong mengeli- minasi melalui empedu obat dengan berat molekul di atas 600 Dalton. *Air susu ibu. Cara ekskresi ini hanya pen- ting diperhatikan untuk bayi, karena dapat menimbulkan keracunan. Misalnya alkohol, obat-obat tidur, nikotin (rokok!) dan alka- loida lain (berhubung pH air susu adalah lebih kurang 6,7 dan lebih rendah dari pH darah). Yang sangat berbahaya adalah obat yang diekskresi dalam jumlah agak besar melalui air susu, seperti penisilin (sensitasi!), kloramfenikol, INH, ergotamin, antikoagu- Jansia dan antitiroida, karena sistem enzim hati pada neonati belum berkembang sem- purna. * Usus. Zat-zat yang tidak atau tak lengkap diresorpsi usus dikeluarkan dengan tinja, misalnya sulfasuksidin, neomisin dan se- diaan-sediaan besi. Ginjal. Kebanyakan obat dikeluarkan mela- lui air seni dan lazimnya tiap obat diekskresi berupa metabolitnya dan hanya sebagian kecil dalam keadaan asli yang utuh misalnya, penisilin, tetrasiklin, digoksin dan salisilat. Zat-zat dalam keadaan ion yang mudah larut di air seni diekskresi dengan mudah. Zat-zat lipofil dan zat-zat tak terionisasi lebih lambat ekskresinya; untuk meningkatkan sifat hidrofilnya, maka pada biotransformasi dimasukkan gugus -OH dan atau -COOH ke dalam molekulnya. Dengan jalan oksidasi rantai-samping dan konyugasi keasaman asam-asam lemak dinaikkan agar disosiasi dan demikian pula ekskresinya diperkuat. Ginjal memiliki beberapa mekanisme eks- kresi obat, yang pada hakikatnya tidak berbeda dengan mekanisme transpor umum yang berlaku bagi membran-membran lain, yakni transpor secara pasif atau aktif. a. Filtrasi glomeruli (pasif). Obat dan me- tabolitnya yang terlarut dalam plasma melintasi dinding glomeruli secara pasif dengan ultrafiltrat (lihat Bab 33, Diure- tika, fisiologi ginjal). Selama filtrat ini dipekatkan dalam tubuli zat-zat lipofil berdifusi kembali secara pasif pula mela- lui membran-selnya ke dalam darah dan dengan demikian menghindari ekskresi. Zat-zat hidrofil hampir tidak didifusi kembali dan langsung dikeluarkan lewat urin. Ekskresi dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi obat yang keba- nyakan bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi agak ringan. Misalnya untuk asam seperti barbital dapat diberikan natriumbikarbonat hingga air seni bereaksi basa. Untuk alkaloida pemberian amoniumklorida akan mening- katkan keasaman air seni, sehingga obat tersebut lebih banyak ionisasinya. b. Transpor aktif. Tubuli dapat mensekresi secara aktif zat-zat tertentu, misalnya ion asam organis seperti penisilin, vitamin C, asam salisilat, juga probenesid. Sekresi berlangsung dengan bantuan enzim pengangkut dan kadang-kadang terjadi persaingan antara beberapa ion untuk enzim ini. Misalnya probenesid menya- ingi penisilin untuk enzim pengangkutnya, hingga ekskresi antibiotikum diperlambat dan efek kerjanya lebih panjang. 6. Konsentrasi plasma Untuk dapat menilai suatu obat (baru) secara Klinis, menetapkan dosis dan skema penta- karannya yang tepat, perlu adanya sejumlah data farmakokinetika. Khususnya mengenai kadar obat di tempat tujuan (target site) dan dalam darah, serta perubahankadarinidalam waktu tertentu. Pada umumnya besarnya efek obat tergantung pada konsentrasinyaaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.34 Seksi |: Farmakologi Umum merupakan kadar obat, di mana kuman tidak tumbuhatau berkembang-biak lagi. Bagi obat lain (bukan kemoterapeutika) digunakan MEC (Minimum Effective Concentration), yakni kadar plasma, di mana obat baru mem- berikan efek terapeutis yang diinginkan. Untuk penisilin yang, berkhasiat bakterisid (mematikan) terhadap kuman yang sedang tumbuh, diperlukan kadar tinggi sekali yang tidak perlu kontinu, sehingga dapat diselingi dengan kadar yang lebih rendah. Sebaliknya, pada obat-obat yang berkhasiat bakteri- ostatis, seperti sulfonamida dan tetrasiklin, perlu dipelihara kadar plasma yang berada tetap di atas MIC agar kuman tidak diberi- kan kesempatan berkembang lagi. Gambar 3-5 mengilustrasikan hal-hal ini. Obat tidur yang hanya digunakan sesekali sebaiknya memiliki half-life agak pendek (t% 6-8 jam) agar tidak mengakibatkan pe- rasaan pusing dan tak nyaman (hang-over) setelah bangun tidur seperti pada fencbarbi- tal. Sebaliknya, obat tidur yang sering kali digunakan (secara teratur) lebih baik ber- masa paruh panjang, karena risiko ketagihan adalah lebih ringan. Begitu pula obat yang perlu dipakai terus- menerus pada penyakit kronis, hendaknya nya panjang agar pentakaran tidak usah terlalu sering, misalnya antiepileptika, antihi- pertension dan antidiabetika oral. Obat yang mengalami first pass effect (FPE) besar, dosis oralnya harus tinggi se- kali dibandingkan dengan dosis parenteral. Misalnya thiazinamium (Multergan), yang resorpsinya dari usus sedikit sekali (hanya k.L 20% dengan BA 10%: FPE 50%) diberikan dalam dosis oral 300 mg untuk memperoleh BA (kadar plasma) yang sama dengan dosis 25 mg im. atau 6,5 mg iv.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.38 Seksi |: Farmakologi Umum diinginkan, bahkan dapat menimbulkan resistensi, khususnya pada antibiotika. Ke- setiaan dan kerelaan pasien untuk menelan obatnya dipengaruhi oleh sejumlah faktor dan yang utama adalah: a. sifat individual: misalnya watak, tingkat pendidikan dan kepekaan untuk nyeri. b. relasi dokter-pasien: bila pasien tidak senang dengan perlakuan dokter atau tidak menerima perhatian dan informa- si secukupnya mengenai penyakitnya, compliance akan menurun. Begitu pula bila dokter tidak memberikan instruksi yang lengkap atau cukup jelas me- ngenai penggunaan obat. Misalnya, antibiotika harus diselesaikan kurnya, walaupun gejala penyakit infeksi sudah lenyap. ¢. jenis penyakit: semakin berat penyakit, semakin baik compliance-nya, juga bila pa- sien merasa nyeri. Sebaliknya, compliance berkurang bila obat harus diminum untuk waktu yang lama atau menahun, sedangkan penyakit tidak memperlihat- kan gejala tidak nyaman (radang, nyeri), seperti diabetes dan hipertensi. jumlah obat dan frekuensi takarannya. Semakin banyak kali pemberian obat, akan semakin turun compliance. Bila obat harus digunakan lebih dari dua kali seha- ri, compliance menurun dengan nyata, begitu pun bila obat tidak diberikan sebagai tablet atau kapsul, melainkan sebagai cairan (larutan, suspensi) atau suppositoria. a Industri farmasi juga telah memahami pentingnya persoalan ini, oleh karena itu telah dikembangkan tablet/kapsul dengan efek panjang, delayed action atau slow/sus- tained release, yang cukup diminum satu atau maksimal dua kali sehari. Dewasa ini tersedia banyak obat single-dose dari ber- macam-macam jenis, misalnya tablet atau kapsul dengan analgetika (Voltaren retard), hipertensi (Selozok) dan obat jantung (Isoptin SR), lihat di bawah ini. Keuntungan-tambahan dari tablet kerja panjang ini adalah resorpsi obat bisa berlang- sung lebih teratur selama waktu yang lebih panjang dengan kadar darah yang kurang berfluktuasi. Dengan demikian efek klinis obat bisa lebih stabil dengan efek samping yang berkurang. Cara memperpanjang efek obat. Daya kerja obat dapat diperpanjang dengan be- berapa cara, antara lain memperlambat resorpsinya ke dalam sirkulasi darah atau menghambat ekskresinya oleh ginjal. Mi- salnya, efek amoksisilin (per oral) dapat diperpanjang dengan kombinasi obat encok probenesid, berdasarkan kompetisi enzim. Preparat long-acting. Tablet dan kapsul kini sudah banyak pula diproduksi dalam bentuk kerja panjang, Yang terkenal adalah sedia- an timespan atau retard (Ronicol), durule atau durette (Kinidine), repetab (Polaramine) dan spansule (kapsul Stelazine). Bentuk lain adalah sediaan ZOC (Zero Order Control, Selozok) dan(Oral Regulation Osmotic system, Adalat Oros). Cara mutakhir yang akhir-akhir ini se- makin banyak diterapkan, adalah “mem- pegilir” obat, yakni menggabungkan polietilenglikol (PEG) dengan obat (konyugasi). Polimer etilenglikol tersebut cenderung menghimpun molekul air di sekitarnya yang membentuk sejenis barrier, sehinggamolekul lain yang dapat menguraikannya (misalnya protease) sukar mencapainya. Penerapannya terutama pada obat yang berdasarkan pro- tein, seperti peginterferon-alfa dan pegfilgas- trim, yang digunakan pada terapi hepatitis C dan prevensi neutropenia. (Geneesk Bull 2005; 39: 37-41). Teknik pembuatan sediaan oral long-acting bermacam-macam. Ada obat yang diserap pada suatu matriks plastik (semacam spons) dengan lubang-lubang kecil, yang dalam usus melepaskan obat secara berangsur (du- rules), Ada pula obat yang butir-butirnya diselubungi coating yang lambat laun larut dalam air, misalnya etilselulose (spansule), atau coating lilin (carnaubawax, stearyalco- hol). Tablet mantel mengandung inti dengan enteric coating hingga pecah dalam dua tingkat. Pada sistem ZOC = Zero Order Control (1990) tersebut di atas, obat dibe- baskan di usus dengan kecepatan konstan. Obat terkandung dalam butir-butir kecil yang masing-masing diselubungi membranaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.42 Seksi |: Farmakologi Umum ¢ = Kehamilan muda. Kerusakan yang terhebat terjadi pada masa kehamilan muda, yakni selama 12 minggu pertama kehamilan, mungkin antara minggu ke-3 sampai ke-8 tethitung dari hari pertama haid terakhir. Selama masa inilah terbentuk kaki, tangan dan semua organ penting bayi. Karenanya, untuk mengatasi keluhan-keluhan yang tidak begitu serius pada triwulan pertama kehamil- an, dianjurkan penggunaan obat seminimal mungkin. Misalnya, untuk xasa mual di pagi hari (morning sickness) yang sering kali terjadi, sebaiknya jangan diberi obat antimual, me- lainkan jahe (dalam bentuk manisan) yang “aman, lihat Bab 17, Antiemetika. Penyakit virus tertentu, khususnya cam- pak Jerman (rubella, German measles), sudah lama diketahui dapat mengakibatkan cacat pada janin, terutama gangguan penglihat- an dan pendengaran. Oleh karena itu, di banyak negara Eropa, semua gadis dari usia 10-12 tahun, yang belum pernah men- derita rubella, diberi vaksinasi terhadap penyakitini Kemungkinanterjadinyacacatjanin akibat obat yang sedang diminum oleh sang ayah pada saat pembuahan sedang diperiksa pada hewan percobaan. * Kehamilan tua. Obat yang diberikan pada masa akhir kehamilan dapat pula menim- bulkan efek yang tak diinginkan, misalnya hormon androgen dan progesteron, yang menimbulkan ciri-ciri jantan pada bayi wa- nita (virilisasi). Atau turunan tetrasiklin yang dapat mengganggu pertumbuhan tulang dan gigi. Klorokuin dan klorpromazin diku- mulasi pada mata foetus dan dapat merusak retina. Antidiabetika oral dan sulfonamida dicurigai dapat mengakibatkan efek yang tak diinginkan. Lihat juga Lampiran B. Daf- tar obat selama Kehamilan dan Laktasi. 6. TOLERANSI, HABITUASI DAN ADIKSi Toleransi adalah peristiwa pada mana dosis obat perlu ditingkatkan terus-menerus untuk mencapai efek terapeutis yang sama. Tidak begitu banyak obat bersifat menim- bulkan toleransi yang berarti, sedangkan di lain pihak banyak sekali obat dapat digu- nakan bertahun-tahun tanpa menimbulkan toleransi, antara lain glikosid digitalis. Toleransi primer (bawaan) terdapat pada sebagian orang dan hewan tertentu, misal- nya kelinci' sangat tahan terhadap atropin, yaitu zat yang sangat toksis untuk manusia dan binatang menyusui. Toleransi sekunder (yang diperoleh) bisa timbul setelah suatu obat digunakan untuk beberapa waktu: organisme menjadi kurang, rentan terhadap obat tersebut. Peristiwa ini juga disebut kebiasaan atau habituasi. Toleransi silang dapat terjadi antara zat-zat dengan struktur kimiawi serupa (diazepam dan oksazepam), atau jarang sekali antara beberapa zat berlainan, misalnya alkohol dan barbital. Tachyfylaxis adalah toleransi yang timbul dengan pesat sekali (dalam waktu beberapa jam), bila pemberian obat diulang dalam jangka waktu singkat, misalnya efedrin dan propranolol dalam tetes mata terhadap glaukoma. Habituasi atau kebiasaan dapat terjadi me- lalui beberapa cara, yaitu dengan jalan: * induksi enzim, misalnya barbital dan fenilbutazon, menstimulir terbentuknya para wanita, walaupun tidak sedang hamil Peristiwa talidomida. Pada tahun 1960-61 di Eropa, terutama di Jerman Barat dan Inggris, dilahirkan lebih kurang 350 bayi dengan cacat hebat, yakni bayi yang ibunya pada permulaan kehamilan menggunakan obat tidur talid- omida. Barusetelah bencana ini terjadi, para sarjana farmakologi mulai menelaah secara sistematis semua obat yang, dikenal atas efek teratogennya pada hewan percobaan. Obat yang dicurigai adalah antara lain barbital, sulfon- amida, obat-obat epilepsi karbamazepin, fenitoin dan valproat, serta turunan vitamin A, etretinat dan asitretin. Penggunaan obat-obat baru dengan pengalaman kurang dari 10 tahun harus dilakukan dengan sangathati-hati oleh Kline menaliki suatu enzim esterase untuk menguraikan atropin dengan cepat. Hal ini mungkin disebabkan binatang ini sudah beribu- riba tahun memakan daun tumbuhan Atropa belladonna yang mengandung atropin beracun dan terdapat di mana-mana di alam,