ESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 1, INTRODUCCION AL SISTEMA NEUROENDOCRINO Durante mucho tiempo se creyé que en el gobierno de las funciones orginicas intervenia solamente ¢l sistema nervioso; la sangre se consideraba como un vehiculo que Hlevaba los alimentos a las células y que transportaba los productos catabdlicos hasta los Organos encargados de excretarlos, Sin embargo ya en el aflo 1850 diversos investigadores comenzaron a pensar que ademas podrian existir relaciones humorales entre los tejidos, Posteriormente ¢ establecié que un doble gobierno orgdnico, cuya maxima especializacién se observa en los seres superiores, no presupone la existencia de dos mecanismos independientes: glindulas endécrinas y sistema nervioso se influye: mutuamente. La homeostasis y la actividad metabélica estin coordinadas por las omunicaciones que facilitan los sistemas nervioso y endécrino. Ademés, este dltimo desempeiia un papel muy importante de asistencia en el inicio y regulacién de los procs de crecimiento, desarrollo, maduracién y envejecimiento de los seres pluricelulares, especialmente en los vertebrados superiores. El sistema neuroendécrino es un elemento fundamental en la adaptacion de los organismos a los cambios tanto del medio interno como del medio ambiente que los rodea. Este sistema en los animales superiores esti compuesto de una serie de estructuras anatémicas: 1) las denominadas glandulas endécrinas o glandulas de secreci6n interna no poseen conductos para secretar sus productos en el torrente sanguineo, como son la adenohipéfisis, tiroides, paratiroides y adrenals; 2) partes del sistema nervioso que comprenden niicleos hipotalamicos, partes del sistema nervioso central y neurohipéfisis; 3) conjuntos celulares con acciones enddcrinas, como células peptidérgicas del tracto gastrointestinal, islotes de Langerhans y otras en tejidos hepaticos y endoteliales; 4) algunas estructuras temporales con acciones endécrinas, como ta placenta, foliculos ovaricos y cuerpo liteo; y 5) otros érganos, entre los que se incluye el corazon, timo, tifiones, etc. Las células de estas estructuras sintetizan unas sustancias denominadas hormonas. Estos mensajeros quimicos actiian a nivel celular uniéndose a proteinas especificas llamadas receptores. Su origen puede ser externo o interno a la célula blanco, a la cual pueden llegar por cualquier via y provocar la respuesta biologica que puede ser de iniciar, detener o regular un proceso celular, 1.1 Clasificacion de las Hormonas {grasos. Ejemplos de cada tipo se eneuentran indicados en la Tabla 1. Ademas de la clasificacién por estructura quimica también podemos clasifiearlas-de-acuerdo con las acciones primarias que producen. Asi tenemos dos grandes grupos: el primer grupo esta representado por aquellas hormonas rnos (esteroides,-hormonas.tiroideas). Por lo tanto actian directamente sobre la maquinaria genética de las células blanco y sus efectos suelen Unidad 1 = Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 jieas Tlentos*y"duFideros, El segundo grupo lo componen las ‘Worhronasyt ptidiea: su pequefia liposolubilidad; éstas, : a por su et . eclonan con proteinas receptorasde mem! i nesen casead: = producer como punto-final una respriesta celulannapidas Tabla 1, Clasificacién de las hormonas reproduetivas por su estructura quimica. Hormonas Peptidicas Hormona foliculo estimulante (FSH) Hormona luteinizante (LH) Prolactina Oxitocina Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) Gonadotrofina coriénica humana (hCG) Esteroides Estrégenos Progesterona Testosterona Aminas Dopamina Lugar de origen Adenohipofisis Adenohipéfisis Adenohipofisis Neurohipofisis Hipotélamo Placenta Gonadas Gonadas Gonadas Médula adrenal, SNC Hormonas derivadas de acidos grasos (0 eicosanoides) Prostaglandinas Tejidos Otra forma de clasificar las hormonas es por su origen, asi tenemos hormonas hipotalamicas, hormonas hipofisiarias, hormonas tiroideas, hormonas gonadales, etc. Los nuevos conocimientos sobre las hormonas han permitido redefinir su concepcién ya que éstas no s6lo pueden actuar sobre un drgano blanco que se encuentra a distancia (sistema endocrino) sino que también pueden ser secretadas por un tipo celular y ejercer su accién en otro tipo celular yecino, Este sistema de comunicacién se denomina paracrino. También hay hormonas que actian en las mismas células donde son sintetizadas y liberadas y se denominan autocrinas, a su vez también pueden comportarse como paracrinas realizando su acci¢) las eélulas vecinas. Por iltimo existen hormonas (T3 y T4) que son producidas y ejercen su funcién dentro de una misma eélula denominandose accién intracrina. Por lo tanto, podemos también clasificara las hormonas dependiendo de su sitio de accién: intracrina, aut6erinas, pardcrinas, enddcrinas o neuroenddcrinas (Figura 1), Los mecanismos de aecién autéerinos y patéerinos son especialmente importanteg en el desarrollo de los foliculos ovéricos, donde proteinas lamadas factores she crecimiento (por ¢)- el factor de crecimiento epidérmico o EGF) son producidas por la células de la granulosa y actuardn como potentes agentes mitogénicos de las mis aunque n sobre ‘6 Escaneado con CamScannerRR ESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 células y células vecinas, indueiendo de esta manera una rapida division celular y consecuentemente el crecimiento de los foliculos preantrales NEUROENDOCRINA easy —* toma > omens — CGD) — Re Circulacién sanguinea ENDOCRINA, Catala Hormona > ] Hormona —*C Célula —™ Respuesta Circulacion sangui nea PARACRINA, AUTOCRINA — cau (Ca Hormona Cala) Respesta Celyo A pHormona Figura 1. Mecanismos de sefializacién entre células a través de sustancias hormonales. Neuroendécrina: la seital hormonal tiene su origen en la neurona y es vertida a la sangre en la terminacién nerviosa. Endocrina: la hormona es transportada hasta la célula blanco por la circulacién sanguinea. Parierina: la sefal hormonal es transportada hasta las células vecinas por los liquidos intersticiales. Autéerina: la hormonaes liberada y acta sobre la misma célula secretora o sobre células adyacentes, idénticas. Intracrina: Ja hormona ejerce su accién dentro de la célula que es producida (Berne y Levi; 1992; 3) Modificado, Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004" 1.2 tesis y Secrecién Hormonal Las hormonas proteicas y polipeptidicas tienen un rango que va desde los tres anjinodcidos de la TRH hasta los 199 aminodeidos de Ia protactina, y glicoproteiras samme la FSHy la LH. Las hormonas proteicas y peptidicas se sintetizan por un proceso peneral que caracteriza a la sintesis de protefnas y que se encuentra esquematizado en la Figura 2 Fl gen de la molécula de ADN que dirige la sintesis transcribe la informacion a una molécula de ARN mensajero (ARNm), que atraviesa la membrana nuclear hacia tl citoplasma donde traduce Ia informacidn en los ribosomas, dirigiendo de esta manera Ja secuencia de aminodcidos y formacién de un producto primario. Este producto primario que se llama preprohormona es de mayor tamaio que la hormona (producto final). Luego. la preprohormona es procesada en el reticulo endoplismico transformandose en prohormona que a su vez es transferida al aparato de Golgi donde es nuevamente procesada, Estos procesos incluyen la fragmentacién, la adicion de unidades de carbohidratos © combinacién de subunidades diferentes. La hormona y sus coproductos peptidicos son almacenados en un granulo seeretor. Al estimularse Ja célula se libera el contenido de los granulos secretores por exocitosis al liquido extracelular y de allf a la circulacién. Exén Intron NUCLEO ADN-GEN Terminal 5* ‘Terminal 3° TRANSCRIPCION DEL CAPUCHON Excision de intrones CITOPLASMA, “ARNm maduro ae Ribosomas 7 RANSLACION Reticulo endoplismico PREPROHORMONA. | Desdoblamiento Aparato de Golgi, PROHORMONA | Empaquetamiento Granulos: ~. PEPTIDO___ HORMONA Figur'a 2. Representacion del mecanismo de sintesis peptiicas (Ruckebusch, Phaneuph, Dunlop,1994; 15) ¥ Procesamiento de las hormonas Unidad | 8 Escaneado con CamScannera ce RE ESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 hormonas esteroideas (estrgeno, progesterona) son sintetizadas a partir del de las modificaciones del niieleo basico de colesterol son comunes clases de hormonas esteroideas, aunque son suficientes para que haya diferencias entre el recongcimiento especifico por parte de los receptores ¥ la accion iente, La hormonas esteroideas no yon almacenadas en las células de origen en un grado apreciable. Asi que para aumentar la seerecion de una determinada hormona esteroidea, debe ia biosintética completaa partir del colesterol. De hecho la forma de almacenamiento de todas las hormonas esteroideas es el depésite dé colesterol, EI colesterol puede provenir de la circulacion por medio de la captacién de un complejo Hamado LDL (lipoproteinas de baja densidad!) 0 mediante la biosintesis a partir de acetato, Los tejidos esteroidoggnicos necesitan grandes cantidades de LDL. y poseen_ por Io tanto gfan cantidad de receptores para las LDL y numerosas gotas de lipidos que conticnen colesterol esterificado con aicidos grasog. Los LDL ingresan a la eélula por end y lvacei6n de las hormonas que inducen la produceién de esteroides (ACTH, ‘SH y LH. porejemplo) es activar la maquinaria enzimitica para la produecién de esteroides, yasu ver facilitar la endocitosis de LDL. L.a modificacion prineipal del colestero! precursor, implica el clivaje de la cadena lateral para producir un compuesto de 21 carbonos llamado pregnenolona (este proceso requiere de NADPH, 02 y la reaccién es catalizada por una Jenzima llamada P-450 (Figura 3), Luego la pregnenolona sufre una seric de hidroxilaciones, colocacién de dobles enlaces o aromatizacién que derivara en los’ esteroides sexuales conocidos: progesterona (21 carbonos), testosterona (19 carbonos) y estradiol (18 carbonos). Se revisara la estructura de estas hormonas y su relacién con su funcién biologica en la tercera seccidn de esta unidad. centre las diver Muvcondia ‘Chvsje he waka Iara deperdbente de NADPH 0; oy r feo Coleen + Preyrensions Modiicacunes beosingucas uletores (pueden implicar que el sutalo rege a la mitacondta Figura 3. Esquema simplifeddo de a bisintesis de hormonas esteroideas (Gill GN, 1986; 9) Las hormonas derivadas de los dicidos grasos o eicosanoides comprenden un grupo de hormonas tisulares llamadas Prostaglandinas. La estructura principal de las prostaglandinas deriva de un dcido graso de 20 carbonos llamado cido prostanoico, Las prostaglandinas E2 y Fa, que son las de importancia en la reproduccion, se las Hama prostaglandinas del Grupo 2 y derivan del dcido araquidénico. A su vez el dcido araquidénico es un derivado de los fosfolipidos de la membrana celular como el fosfato inositol y otros, producido por accién de unas enzimas llamadas fosfolipasas (A y C). Unidad 1 Escaneado con CamScannerTALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 13 ‘Transporte de las lormonas moa . . Después de la seerecién por las eélulas especializadas. las hormonas pueden encontrarse en el torrente eineulatorio ibres 6 unis. transportadores proteicos, 1) feneral las hormonas proteicas y peptidieas, asi como las eatecolsminas. por st CardcTe? hidrosoluble circulan en forma libre. Por el contrario, kas hormonas tiroideas ¥ 19s esteroides se unen a protefnas transportadoras, Esta forma de transporte tiene {amo tun eran significado fisioldgico. ya que por ejemplo. evita las pérdias de esteroides Por {a filtracion glomerular, La eantidad de hormona libre y la unidla a proteinas se encuentran enoquilitvinapte se lamente ka hormona libre es ln que produce las acciones fisiolégicas. Existen varios transportadores de esteroides, como Ta transcortina 0 globulina ligante de cortisol (CBG), la eval une con alta afinidad los corticosteroides y 1a progesterona. F1 estradiol y'la testosierona se unen a la globulina ligante de hormenas sexties (SHBG). Fs conveniente saber que ademns existen sustancias que pueden influir en los niveles sanguineos de estas proteinas transportadorus, asi como en st afinidad por los ligadores: por ejemplo, los estrégenos aumentan [os niveles de SHBG: en cambio, Jos andrégenos los disminuyen. ituye otro mecanismo de regulacion de la accién hormonal. “ “ 1.4 Regulacién Hormonal La secrecién de hormonas esti relacionada con el papel que desempeiian en el mantenimiento de la homeostasis. El mecanismo de regulaci6n dominante es el llamado de retroalimentacin negativa, Este mecanismo se verd en mis detalle en Ja unidad 2 pero podemos explicarlo utilizando un ejemplo en la reproduccién. Durante la fase luteal del ciclo estral la hormona gonadotrofiea FSH actiia sobre las células del foliculo ovarico estimulando su crecimiento y la sintesis de estradiol (en asoeiacion a la LH). A su vez las células de Ja granulosa del foliculo en desarrollo produciran principalmente otras dos hormonas. estradiol inhibina; un aumento de estas dos hormonas en sangre actuaran sobre el hipotilamo y la hipéfisis para suprimir la secrecién de FSH. Ocasionalmente, se observa una retroalimentacién positiva. En estas cireunstancias, un producto de la accién de las hormonas estimula, en principio, una secrecin hormonal adicional. Este meeanismo de regulacién se observa especialmente en [a fase preovulatoria del ciclo estral de la vaca. En este momento del ciclo y cuando no hay niveles circulantes de progesterona se va producir un aumento de los niveles circulantes de estrégenos (producido por el foliculo preovulatorio). Este pico preovulatorio de estrogeno actuard a nivel del hipotdlamo para producir una descarga preovulatoria (pico) de la GnRH y consecuentemente el pico preovulatorio de LH y FSH. La regulacién por retroalimentacién, ya sea negativa o positiva, se puede ejercer atodos los niveles de la funcién celular endocrina, es decir, ex la sintesis de las hormonas yen lt beracidn de la hormona almacenada, Existen pautas de liberacién hormonal Jnteeradas que son dirigidas por ritmos circadianos. fases de sueito, variaciones tstacionales y fases del desarrollo (fetal, neonatal, puberal o de Ia vejez). Ademés, el olor, las emociones, el terror, las lesiones y el estrés pueden desencadenar la liberacién de hormonas a través de complejas vias neurales. Unidad! 7 Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 Para resumir presentamos el siguiente esquema: HORMONAS | ———» 1. por su estructura quimiea 2. por su accién primaria 4.por su mecanismo de accion Mensajeros quimicos que actéian a nivel celular Peptidicas Esteroides Aminas Derivadas de acidos grasos Tas que actian directamente sobre la maquinaria genética de las células blanco: esteroides, tiroideas las que interaccionan primero con proteinas receptoras de membrana: peptidicas hipotalamicas hipofisiarias tiroideas gonadales ete. intracrina autocrinas paracrinas endocrinas neuroendécrinas nL Unidad | Escaneado con CamScanneree ESPEC + SPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004" 2. MECANISMOS DE ACCION DE LAS HORMONAS Este tema es de de Ia actividad hormon: Ultimos . . a a ‘insecos: especial importancia para entender los mecanismos int nl al. Es uno de los temas en los cuales mis se ha avanzado rs ‘ jones fos y que nos ha servido para entender con mis claridad algunas de las accior de las hormonas, Las célutas del organismo necesi oordinar su desarrollo, difere! n comunicarse entre si con el fin de regular ¥ niacin y divisidn. Las hormonas casi nunca actitan diectamente en la maquinaria celutar sino que primeramente se debcn unir a receptores esPecificos. Casi todos los reeeptores hormonales son prateinas muy grandes (cada « lula posee aproximadamente 2000 a 100,000 receptores) y son altamente especificos Para una determinada hormona La ubieacién de lo relacionados con la natura receptores en la célula blanco van a estar directamente leza quimica de las hormonas y a su capacidad para atravesar ta membrana celular. Cuando tas moléeulas son de naturalezahidrosoluble (proteinas, péptidos y catecolaminas) los receptores se van a encontrar en Ia membrana celular. En cambio. cuando las molgeulas son de naturaleza liposoluble los reeeptores se encontrarin dentro de Ia célula. A sti vez, dentro de este tipo hay receptores que se Encuentran en el citoplasma (los receptores de las hormonas esteroideas) y otros en el nucleo (los receptores de las hormonas tiroideas) La reaccién e1 nite hormona y reeeptor.no sélo proporciona especifieidad, sino que-también es el determinante inicial de la magnitud de la accién hormonal. La cantidad de réceptores ocupados por la hormona es el componente fundamental que rige la magnitud de la acci6n de la hormona en la célula blanco. cuando; a) el receptor tiene una alta afinidad por la hormona b) la célula se expone a concentraciones mayores de hormona c) el muimero de receptores es grande No obstante hay algunos s0s en que la cantidad de hormona unida al receptor no suele limitar la velocidad, pudiendo observarse respuestas biolégicas maximas con Solo un pequeiia parte de los receptores disponibles ocupados por la hormona, Parece ser que las hormonas peptidicas presentan este “ahorro de receptores”, Las moléculas de los receptores se sintetizan, se trasladan a las zonas de asociacién con las moléculas hormonales y se degradan continuamente que el numero de receptores en una célula blanco no es const para el otro, ni siquiera de un minuto para el otro. En estos influir las respectivas hormonas especiticas. Algunas hormonas dismimuyen ln cantidad de sus propios receptores o ejercen sobre ellos una desensibilizacién limitando asf su accién sobre la eélula. Este proceso se denomina regulacién hacia abajo (down regulation) de los receptores. Obviamente, este efee respuesta del tejido blanco a la hormona en forma proporcional al grado de disminucién del mimero de receptores. atal punto ante de un dia Procesos pueden ‘to disminuira la Unidad 1 : Escaneado con CamScannerICIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 Otras hormonas reelutan sus propios receptores, amplificando asi la accién de la ¢ proceso se lo conoce como regulacién hacia arriba (up- regulation) dc los receplores: es decir, La hormona estimulante induce a la sintesis de mis moléeulas receptoras ett la célula blanco. En este caso, el tejido blanco se vuelve gradualmente mas sensible a los efectos estimulantes de la hormona. hormona sobre la celula. 2.1, Receptores de Membrana Como dijimos en In introduceidn de esta seccién, las hormonas que no atraviesan la membrana (especialmente las hormonas polipeptidicas), poseen receptores ubicados en la superticie de la membrana eclular, reconociendo las sefiales reguladoras del exterior para después transmitirlas y amplificarlas. Los receptores de membrana se subdividen a su vez.en tres clases dependiendo principalmente de los mecanismos de transduccion que se describen ms adelatte. Un concepto importante a tener encuentra cs que es posible que una hormona active mas de un sistema de transduecién, 2.1.1 Receptores que provocan cambios de permeabilidad de la membrana Pricticamente todas las sustancias neurotransmisoras, que son hormonas locales, se combinan con receptores en la membrana pos sinaptica. Casi siempre esto provoca un cambio en la estructura proteica del receptor y causa la apertura o cierre de canales para uno o mas iones. Algunos receptores induciran la apertura (0 el cierre) de canales para jones de Nat, otros para iones de K+, otros para jones de Ca++, ete. Luego, el movimiento de estos iones a través de los canales causa los efectos subsiguientes en las células post, sinapticas. 2.1.2. Receptores acoplidos a una Proteina G En este caso la interaccién entre el receptor y el efector esti mediada por una proteina con capacidad para unir e hidrolizar el nucledtido guanosina trifosfato o GTP, Estos receptores activan una cadena compleja de acontecimientos que alteran la concentracion de uno 0 mas mensajeros intracelulares. El mas tradicionalmente descripto de estos mensajeros es el adenosin monofosfato ciclico (cAMP). El cAMP tiene varios efectos dentro de Ja célula para controlar la actividad celular, como se detalla mas adelante (2.1.4. a). El cAMP es llamado el “segundo mensajero”, ya que no es la hormona en si misma la que produce directamente los cambios intracelulares, sino el cAMP que sirve como un “mensajero” para causar estos efectos, Estos receptores operan como enzimas al ser directamente activados por la hormona, La mayorfa de ellos son proteinas de transmembrana con un dominio citoplasmatico que funciona como una tirosin cinasa, come el factor de crecimiento epidérmico (REGF). Un ejemplo es la insulina y los factores cuya estructura es similar a la insulina (factor de crecimiento similar a la insulina o IGF). En este caso 1B Unidad 1 Escaneado con CamScannerre e cuando la hormona se une con la poreién externa del receptor. de membrana Prods un cambio en la estructura de la molécula receptora, causando a su vez que la pol ocd interna de la molécula se convierta en una einasa netivada, [Luego esta cinasa provOC 'a fosforilacién de varios sustratos proteicos dentro de la célula que resultan respuesta celular, A So EPRODUCCION BOVINA - 2004 ales 2.1.4. Mecanismos del segundo mensajero para comunicar funciones hormo! intracelulares Como mencionamos anteriormente uno de los principales medios por el eual ie homionas que no pueden atravesar Ia membrana ejereen acciones intracelulares es, través de la formacién de una sustancia Hamada segundo mensajero. Luego ¢l segundo mensajero inducira todos o asi todos los efectos intracelulares de fa hormona. De esta manera. el tinico efecto direeto que tiene la hormona sobre la célula es activar su propio receptor, El segundo mensajero hace el resto. Si bien el CAMP es el segundo mensajero mas descripto, no es el nico sistema. Otros de especial importaneia son los iones de calcio (Ca++), la calmodulina y productos de fosfolipidos de la membrana. a) Mecanismo del sistema segundo mensajero cAMP La Figura | ilustra la funcién del mecanismo cAMP cn detalle. La hormona estimulatoria (+) inhibitoria (-) se une a su receptor (Re o Ri) especifico en la superficie de la membrana de la célula blanco. La especializacin del receptor determina qué hormona afectard a Ia célula bi activara la enzima adenil ciclasa a travé: (estimulatoria o inhibitoria) activadas mediante el GTP. janco. La unién hormona-receptor de un transductor denominado Proteina G stos transductores se llaman proteinas G porque son La adenil ciclasa causa la conversién inmediata de gran parte del ATP citoplasmitico en cAMP, que es el compuesto 3°, S*- adenosina monofostito ciclico, Una vez. que se formé cAMP dentro de la célula, este segundo mensitjero una enzima forforilante llamada proteina cinasa cAMP dependiente o sin A. Laaetivacion de la cinasa A ocurre cuando el eAMP se une ala subunidad reguladors asa A y queda libre la subunidad caalitie; entonees la cinasa A activa puede usar el ATP como fuente de grupos fosfatos de alta energia f para fosforilar otras proteinas celulares y de esta manera se constituye la respuesta celular, a activar iplemente cinasa, Este mecanismo tiene la particularidad de que cada reacci una easeada de enzimas, Es decir, una primera enzima es activa otra enzima, que a su vez.activa una tercera y asi sucesivamente. mecanismo es que slo unas pocas moléeulas de adeilciclasa ativada pueden da ue mis molgeulas de AMP sean astivadas y esto a su vez generar la actives ‘de muchas mas moléculs de a protena cnast A yas suesivamente Dees eo mininva cantidad de hormonas actuando en la superficie de ta eae la célula puede inici: iva : ciar cascada muy poderosa con la fuerza para activar toda la célula, ma n generalmente activa ida y luego ésta activa La importancia de este Unidad 1 4 Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 pecifiea que se produce en respuesta al cAMP en cada tipo de eélula ‘ileza de la maquinaria intracclular ya que algunas células s envimas, Por lo tanto se activan Laaccidn e: blanco depende de Ia natu tienen un grupo de enzimas y otras células tienen ot distintas fonciones en diferentes células blanco. Estas funciones pueden ser: iniciar la sintesis de quimicos intracelulares especiticos, causar la contracci6n o relajacion muscula alterar la permeabilidiad de la célula, y otros efectos, Las hormonas de la reproduceién que acttian utilizando prineipalmente el eAMP como segundo mensajero son I FSH y la LH. PRIMER, MENSAJERO HORMONA, RE PTOR TRANSDUCTOR 7 adenil AMPLIFICADOR] cielasa PRECURSOR ‘ATP FOSFORILADO SEGUNDO cAMP MENSAJERO. Nhe ‘componente EFECTOR regulatorio INTERNO componente catalitico proteina cinasa A RESPUESTA CELULAR Figura 1. Mecanismos de accién de las hormonas, cAMP coma segundo mensajero b) Los lipidos de membrana como segundos mensajeros Algunas hormonas se unen a sus receptores y el complejo hormona-receptor a su vez activa (via una proteina G estimulatoria) una enzima fosfodiesterasa (PDE) llamada Fosfolipasa C 0 fosfadiesterasa. Esta enzima causa que algunos de los fosfolipidos en la membrana celular se dividan en sustancias mas pequeilas que tienen efectos intracelulares de segundo mensajero muy difundidos. Una de las hormonas que actiia a través de este mecanismo es la GnRH, Uno de los fosfolipidos de membrana que se rompe de esta manera es fosfatidil {inositol bisfosfato (P9P2), Los productos mas importantes que sirven como segundos 1s Unidad 1 Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 ELIP3 moviliza Jos iones: 1 ones de Catt sculos etc. mensajeros son inositol trifosfato (IP3)y diacilglicerol (DAG) de Ca++ desde la mitocondria y el reticulo endopkismico. Producen sus propios efectos ile segundo mensajero como a ¢o lisos, cambios en la secretores, cambios e7 | 0 eel DAG. el pi cro, activa la enzima pro Cea RAG. laisse ment ese ban era ‘a con el aumento cle ‘a 1 Fespuesta al 1P3. Llegado el momento, fa proteina cinasa C activada tiene UP pape especialmente importante en la divisién y proliferaeion celular. Es ireportante hacer notar que la porcidn lipidica del DAG es dei dldnico, que es el precursor de las prostaglandinas, La Figura 2 iustra la fnncién de este mecanismo en detalle. luego los i ntraccion de mus ia accion ciliar, teina cinasa HORMONA RECEPTOR TRANSDUCTOR, G (ae AMPLIFICADOR| pie (PDE) PRECURSOR rosroriLano | |_ PIP: joka ly Trem hee SEGUNDO. Boje MENSAJERO PAF len! IPs [ hug / Calmodulin EFECTOR INTERNO Protetna CaM cinasa C cinasa ‘Troponina C RESPUESTA CELULAR Figura 2, Mecanismo de accién de las hormonas. Fosfolipidos: . ipidos' de la membran: mensajeros. 4 como segundo Unidad 1 16 ~ Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 ©) Los iones de calcio y la Calmodulin como sistema de segundo mensajero a de segundo mensajero opera en respuesta al ingreso de iones de .E] ingreso de Cat+ puede iniciarse por cambios en e! potencial eléctrico de la membrana queabren los canales cle Ca en bas membranas o por hormonas que interactitan con los receptores de la membrana que también abren canales de Ca++. Al entrar en Ia eélula, los iones de Ca#+ se unen a una proteina Hamada Calmodulina, Estas proteinas tiene cuatro sitios de Ca++ separados; cuando tres o cuatro de estos sitios se han unido con Cat, ocurre un cambio conformacional que activa la Calmodulina, produciendo efeetos multiples dentro de fa célula de la misma manera que funciona el cAMP. Por ejemplo, activa un conjunto de enzimas (diferentes de aquellas activadas porcA MP), cauisando ast vez-un conjunto adicional de reacciones metabolicas intracelulares, Una de las finciones especificas de la Calmodulina es la de activar la a cinasa que luego actiia directamente sobre la miosina del miseulo liso para causar la contraccidn del masculo liso. boron gy Catt Receptor freembrana placmatica [Depesitos de Cart Catt Calmodutina cM inasa “Froponina C | respuesta celular Figura 3, Mecanismo de accién hormonal através del Calcio. La concentracién normal de iones de Ca++ en la mayoria de las células del cuerpo es de aproximadamente 10-7 a 10-8 mol/litro, lo cual no es suficiente para activar el sistema de Calmodulina, Pero cuando la concentracién de iones Ca++ se eleva hasta 10- 6 a 10-5 moll litro hay suficientes uniones para que ocurran todas las acciones intracelulares de la Calmodulina. Esta es casi a misma cantidad de iones Ca++ que se requieren para activar la troponina C, la cual causa la contraccion de los miisculos del esqueleto. Es interesante notar que la troponina C es muy similar a la Calmodulina tanto en su funcién como en su estructura proteica. ” Unidad 1 Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION ROVINA - 2004 2.2, Reeeptores Intracelulares to 2.2.1. Mecanismo de necién de Ins hormonas esteroideas a través de sus rece res intracelulares las tiroides, se unen steroides ¥ as hormonas Varias hormonas, especialmente las hormona con receptores prateicos dentro de la célula, no en la membrana celular. estervideas son solublesen el medio lipidico de la nsembrana celular (liposolubles) ¥ POF isin pasiva, Las proteinas receptoras de esteroides iniimera de 3.000 a 100,000 copias por eélula Las respuestas son proporcionales al ntimero de receptores con hormond esteroidea unida, sugiriendy que no hay segundos mensajeros intermediaries, como el caso de las hormonas polipeptidicas, E complejo hormona-receptor activado luego va adirigirse al micleo celular donde se une y activa puntos especificos en las cadenas de ADN ¢ inicia la transeripeion de genes especificos para formar el ARN mensajero (ARNm). Por lo tanto, en estos casos pasa un tiempo (segundos, minutos, horas) desde que la hormona ha ingresado en la eélula hasta que las proteinas recién formadas aparecen en la célula y pasan a controlar las funciones celulares nuevas 0 aumentadas. Jo tanto penetran en las eélul spor di son molceulas asimeétrieas presentes en u efecto La secuencia de eventos en ef mecanismo de accién de las hormonas esteroideas seria la siguiente ( 1, La hormona esteroidea entra en el citoplasma de la célula, donde se une su proteina receptora especifica. 2. La unidn de la hormona con el receptor (que necesita de calor y sustancias presentes en citoplasma) ocasiona una alteracién fisica en el receptor de modo que se va a unir fuertemente a Ia eromatina en el niicleo. 3. La combinacién activa el proceso de transcripcién de genes especificos para formar el ARN mensajero (ARNm). 4. EL ARNm difunde en el citoplasma, donde conduce el proceso de traduccién en los uv ribosomas para formar nue’ i mo de accidn de las hormonas esteroideas, (Gill GN, 1986; 9) Figura 4. Meca Unidad 1 18 Escaneado con CamScannerESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 secretadas por la corteza que contienen su proteina Para dar un ejemplo, la aldosterona, una de las hormo adrenal, ingresa enel citoplasrea de las células tubulares renal receptora especifica. Par lo tanto, en estas células oeurre la secuencia de eventos anteriores. De mente 45 minutos, las nuevas proteinas empiezan a aparecer en Jas células tubulares renales produciendo la reabsoreién del sodio de los tibulos y la recidn de potasio dentro de los tiibulos, De esta manera, hay un retraso caracteristico al comienzo de la accidn de la hormona esteroide de por lo menos 45 minutos y hasta varias horas o incluso dias para aleanzar la accién plena, lo que contrasta notablemente con la mntinea de algunos péptidos y aminodcidos. és de aproximada n casi i Para resumir presentamos el siguiente diagrama: El complejo Hormona-Receptor | —» | Provoca una respuesta biolégica de iniciar, detener o regular un proceso celular arse a | ? cambios de permeabilidad de ‘membrana: apertura/cierre de canales de iones. receptores acoplados a una Prot Tos receptores son G (mecanismos de segundos de membr: mensajeros): CAMP, lipidos, Ca++, calmodulina, efecto catalitico: fosforilacién- desfosforilacién de sustratos. efecto inmediato. >" ta hormona liposoluble penetra i los receptores son por difusién pasiva al citoplasma| y se une al receptor. 1?" efecto retardado, 19 Unidad | Escaneado con CamScannerr ESPECIALIZACION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 . A 3. EL HIPOTALAMO, LA HIPOFISIS Y HORMONAS DE L: REPRODUCCION as a iente El hipotilamo se encuentra en la base del cerebro: esti delimitado snterorm Por el quiasma éptico y posteriormente por los euerpos mamilares; dorsal ee talamo y ventralmente por el hu noides, La ghindula hipéfisis se oy turca, En debajo del hipotilame en una de, idn del hueso esfenoides denominada si a ure te a elembridn, la hipofisis se forma en el ectoderma visceral en la superficie superior ee boea y el ectodermo neural del hipotdlamo en desarrollo, Este doble origen se mantiene hasta el adulto. debido que las dos principales divisiones se manticnen como entidades independientes, la hipéfisis anterior o adenohipdfisis y la hipéfisis posterior 0 neurohipéfisis (Figura 1), Existe una cone: (Figura 1), La sangre laarter n vascular tinica entre el hipotilamo y la hipéfisis anterior arterial llega a ésta por la arteria hipofisiaria superior (AHS) y por shipofisiaria inferior (A111). Laarteria hipofisiaria superior forma vasos capilares fre! hipotilamo, De estos capitares, la sangre fluye hacia los races portales hipotélamo- hipofisiarios (VPL), los cuales Pasan al tallo hipofisiario y terminan en eapilares en la is anterior, El sistema port: mico-hipofisiario es la via vascular que hipéfisis anterior. La arteria hipofisiaria inferior transporta sangre a la hipofisis anterior y Posterior. No solamente existe flujo del hipotilamo hacia la hipsfisis; tambien parte del ujo venoso de la hipotisis anterior Heva un flujo retrégrado hacia e! hipotélamo, La importancia fisiolégica de estos datos se debe a que estan asociadas a un mecai 10 de regulacisn por retroalimentacién negativa del hipotilamo por las hormonas hipofisiarias, aarteri a hipot: hipotilamo, la hij Unidad 1 a 26 Escaneado con CamScannerESPECIALIZAGION EN REPRODUCCION BOVINA - 2004 .1. Hormonas Hipotakimic: 3.1.1. Oxitocina La oxitocina y kt ADH son dos hormonas peptidicas que se sintetizan en el hipotitamo y se almcenan en la neurohipotisis (hipéfisis posterior), La oxitocina y la ADIT se sintetizan en los micleos supradptico y paraventricular de! hipotdlamo, y solamente se liberan desde st lugar de almacenaje en la neurohipéfisis. Estas hormonas hipotalimicas (comuinmente Hlamadas hormonas de la neurohipéfisis) se sintetizan junto con las proteias transportadoras Hamadas neurofisinas. Como en el caso de jones, el complejo de ncurofisina y oxilocina es transportado en pequedas vesiculas enyueltas en una membrana. Estas vesiculas secretoras fluyen hacia abajo, via los axones nerviosos hipotdlamo-hipofisiarios, mediante un Mujo axoplismico, y se almacenan en las terminales nerviosas préximas a los lechos vasculares en la neurohipéfisis hasta que se liberan a la circulacién. Ss neuroscere ou Una vez liberada a la circulacién, la vida media de la oxitocina es.muy-corta (menos de 5 minutos) ya que es degradada rapidamente por las endopeptidasas del higado y rifén. Las funciones fisioldgicas de la oxitocina son: la contraceién de la musctlatura uterina y modificacién de los umbrales de excitabilidad de! miometrio eh el dtero. Durante el parto fa oxitocina actita en el proceso de expulsién del feto, Ta contraccién de los vasos umbilicales y la contraccién del titero después de concluido el parto para asegurar la hemostacia, También proveca un incremento en la frecuencia de contracciones del oviducto y. de esta manera, interviene én el transporte, Jos gametos femeninos como de los masculinos en el oviducto. Los estrogenos la capacidad de reaccién de Ja musculatura lisa a la oxitocina mientras que facil la progesterona tiene el efecto inverso. eliales Otra funcidn de la oxitocina cs la estimulacién de las eélulas mioe de los alvéolos mamarios. El tipico reflejo de expulsidn de la leche (0 “bajada”) es un ejemplo de un reflejo neuroendécrino. Est es una de las funciones mejor establecidas de la oxitocina. En la lactancia, la hembra se condiciona al estimulo visual y téctil asociado con la succién de a leche. Este condicionamiento induce la liberacién de oxitocina a la circulacién. Luego, la oxitocina actia en las células miogpiteliales (células de musculatura lisa) que rodean a los alvéolos en la glandula mamaria, La contraccién de las células mioepiteliales ejerce presion sobre el alvéolo, desplazando asi Ia leche hacia el sistema de conductos de Ia glandula mamaria, lo que produce la lactacién (Figura 2). En la vaea, oveja y en el ser humano, también se produce oxitocina en el cuerpo iteo (CL) ¢ interviene activamente en el proceso de lutedlisis, A este proceso Jo-verenvos detalladamente en la Unidad 2 21 Unidad | Escaneado con CamScanner