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    16. 14 Farmecopes delee Estados Unidos Moxcanae. Supiemento 70 14 _Farmacopesctotos Extados unos Meenas SPUN ——— dlestrutivas. de esteritidad para producto terminado 56 pueden aplicar solamente al examen de un poreentaie mu ppequefio de un Jot y, por tanto, solo son eapaces de detectar Jotes con un niimero muy alto de unidades contaminads Esta seccién proporciona una revision de los principios ave eben aplicarse para la produccion de articulos procesados asépticamente a fin de presentar un riesgo minimo de contami nacién mierobiana en cada lote de producto terminad Los productos procesados asépticamente se fabricanpartiendo de componentes que han sido estrilizados mediante uno de los procesos descritos amteriormente en este capitulo. Por ejemplo, el producto a granel, si es un liguido fable, puede haber sido esterlizado por fitrcién. Los envases primarios ‘acios probablemente estén estrilizados por calor 0 por exses los viales de vidro por calor seco y los tapones de caucho por calor himedo, {Los requisitos de disenio, valdacion y_mantenimiento aadccuados para una instaacion de PA tienen como objetivo Principal: (1) la provision de personal operativo calificado Principalmente en as téonicas de trabajo bajo condiciones jas, y con el equipo y ropa apropiados. (2) un medio. ambiente con aire adecuadamente contolado por 10 que Tespecta a pariculas viables y no. viables, temperatura y hhumedad relativa, diseado adccuadamente y que permit, dems, €1 mantenimiento eficaz de las unidades de suministro de aire El ambiente deseado se puede lograr gracias al alto nivel de tecnologia de filtracion de aie, lo que contribuye al aporte de este elemento con la calidad microbolipica y de paticulas requerida, Las instalaciones incluyen sistemas de bareras primaras (en las cercanias del aniculoexpuesto) y secundarias nla que se leva a cabo el procesamiento aseptic. Para el disefo adecuado de una insalacin de procesamiento aséptico se deben considerarcaracteristcas tales como aca bados sanitarios y servicios auxiliaes ocultos; esclusas de cambio de vestimenta con espacio suficente para el personal J almacenamiento de vestimenta esti, separacién adecuada entre ls areas donde el personal se prepara, y las areas de procesamiento aséplico final, con disponitilidad, donde sea hecesario, de dispostivos tales como esclusas de are y duchas de aire, diferenciales de presién adecuadas entre salas con fnayor presion posina en Ios cuartos y zonas de procesamientoaséptico; empleo de fjo de are unidreecional En las zonas en las que el producto o cualquiera de sus Componentes se expongan al ambiente; cumpliendo con to fstablecido en la monografia de HVAC, y un programa ‘Comrectamente documentado de limpieza y sanitizacién. Se debe emprender el entrenamiento adecuado del personal en el manejo de técnicas asépticas, incluyendo el proceso de ‘estimenta para que. por ejemplo, ls overoles, bats, guantes, } otras protecciones para el cuerpo cubran sustancialmente dodas las superfcies de piel y mucosas expuestas, TECNOLOGIAS ASEPTICAS ACTUALES PARA PA Giras tecnologias adecuadamente operadas y vaidadas, las fcuales han sido disefadas para miigar o eliminar la ESTERILIZACION sveneién humana, principal factor de conta interven ls Sistemas de Barreras de Acceso ado-llenado-seliado, soplado-He We aisladores pueden proveer cuales el PA puede ser realizado, dos rocesosaltamente automatizados on la psc clon Je contaminacion Y permien una major xy rise? geno de la Simulacion del Procesamiento eA pr Toque respect, por ejemplo, al mimero dew aereatos para la simulaciOn del tlenado; su du mesfevemtacion para cambios mallipes de mos, (rPreago relativo y Tos aspectos propios de estas rreamner tomados en consideracién cuando $e deep de los estudios de SPA. La validacion de barrera” o de Ios “sistemas abiertos deb seems estringido” no estén considerados aqul y d de aceetidados, al igual que todo proceso, con base en I testi de ls riesgos que presentan. y Ia tecnoloy imejorados en 10s SISTEMAS DE BARRERA DE ACCESO RESTRINGIDO (RABS) Fatos sistemas limitan el acceso del personal y los mater al ambiente critica mediante sistemas mecénicos y arera, Estos tienen como finalidad principal reducir ‘manera sustancial 1a contaminacion transportada Clemento humano al ambiente aséptico. Estos sistemas Sujetos de una desinfeccién profunda antes de su uso. Sistemas RABS cerrados a menudo pueden descontaminan yy operarse de manera esencialmente idéntica a 10s; FORMADO-LLENADO-SELLADO (FS) ¥ SOPLADO-LLENADO-SELLADO (BFS) EI PA Hlevado a cabo en tecnologias FFS y BFS img algunas condiciones Gnicas del proceso, las cuales considerae para su valdacién. En estos casos, las com ‘ones para la simulacién del PA deber * La posibildad de detectar la contaminacion en ccontenedores de plistico opacos 0 traneparentes. ‘+ Las intervenciones que impliquen ‘i manuales en las reas de _formado, ajuste/temocién, area de exposicidn de las Mienado, conexiones asépticas, Posterores a la filtracion . Sate de la operacion de eliminacién de sobrantes del envase en la generac el lenado ; a ‘+ Caractristcas de formacin de espuma del meio tivo que podria afectarelsellado de los conten Los volimenes de llenado, incluyendo ‘menores al normal, que pueden afectar ly conienedor efecto en el medio de culivo de la exp salory tiempo de duracién del contenedor ab EL efecto sobre la integridad del envase po Nenado al separa ls unidades, Sistemas criticos 75 ep ag ee sent Los aisladores eliminan el acceso direct an ee ice tl pew a Sn eum ects pins "ee sa en i serials paca ame alm us ae ae coms Sim aecalane ste cfm singe tm i io etn cp ndpe en oetia OPERACIONES UNITARIAS IMPLICADAS EN EL PA Dado que el PA. se compone de la integracién de miltiples slementos que, en su conjunto, tienen como finaldad mitigar © climinar la posible contaminacién que puede ingresat tanto al ambiente critico, como al producto, cada una de las siguientes operaciones. debe estar previamente validada, antes de iniciar el Pa ‘+ El. dea, incluyendo. los acabados sanitarios, las condiciones ambientales “as-buil, estitica y dinimica de la misma, los materiales de construccién, los recu- brimientos, la colocacién de Ia maquinaria dentro del rea, sus materiales de construccidn, las instalaciones, Jos servicios, et EI Sistema HVAC, incluyendo los médulos de ujo unidireccional cuya validacion se describe en la seccidn correspondiente de este capitulo ‘+ Los sistemas criticos involuerados en el PA (por ejemplo: agua, aire comprimido, nitrogeno) ‘+ La esterilizacién del producto y demas componentes, incluyendo el envase primario, procesos que deben validarse de acuerdo a la seccién correspondiente en este mismo capitulo, En el caso de estrilizacién Ilevada a cabo por terceros, la responsabilidad de su validacién es del fabricante del producto, asi como de la conservacién de la misma durante el transporte de las instalaciones del tercero hasta el ingreso al ambiente critico del fabricante. © La integridad del sistema contenedor-cierre para asegurar la conservacién de la esteilidad del producto ‘una vez liberado, « Laccalificacién de todo el personal que ingresa al rea critica, incluyendo tanto al personal de base, como al personal que ingresa en forma eventual, como pueden set los mecinicos, i microbidlogos, ete, €n cuanto a su técnica de vestido, Ei plenny dentro del rea, y el manejo aséptico de los material Este punto, por ser uno de los mis importantes, se trata en la siguiente seccion. establecimiento de indumentaria y equipos de proteccién ‘speciticos y el establecimiento de tiempos de permanencia en las teas de procesamiento aséptico, hasta la necesidad de {ue todo el personal involuerado esté eapacitado, entrenado ¥alificado, El personal que labore en las areas de fabricacién de PA ‘debe recibir capacitacion especifica en los procedimientos ‘que empleara en sus actividades, entrenamiento detallado Para realizar sus funciones espeifica y, posteriormente, ser ‘alificado a fin de contar con evidencia documental que ddemuestre que es capaz de llevar a cabo sus funciones. Para las operaciones asépticas, la capacitacién y entren riento debe incur tcncas de vestido y desvestido, operacio- nes en dreas limpias, enirenamiento basico en microbiologia Y operaciones especiicas para la reas limpias, capacitacion Para las intervenciones en areas limpias, Buenas Practicas de Fabricacin,procedimientos para el desempenio o comporta- miento dento de las reas de fabricacin, genicas aséptieas, asi como las funciones especificas que realicen tales coma filracion, armado y desarmado de maquinaria.y equipo, austes,reparaciones, mantenimient, limpicza, sanitizacion, ‘operacion, manipulacién aséptica de los components y del producto, la transferencia, el muesteo, el monitoreo y otras intervenciones inherentes al. PA, ineluidos los trabajos de ‘mantenimiento corteetivo yio preventivo Para el entrenamiento iicial del personal, el ingreso a las freas de fabricacion debe ser estrechamente supervisado y siempre deben estar acompaados de otra persona que tenga su calificacion vigente, asi mismo, se debe evitar que su ingreso se efeetue durante las etapas criticas del PA. Una vez efeetuada la capacitacion y entrenamiento satistac~ toriamente debe efectuarse la califiacién del personal. Los requsitos para a calficacién del personal de las areas asépticas deben estar escrtos en un procedimiento y deben contar con registros de los resultados que avalen la calificacin de mismo La calificacin inicial del personal que labore en las areas de PA debe incluir prucbas para demostrar su dominio de la ‘enica aséptica, yestido/desvestido que debe evidenciarse al realizar con éxito una prueba de manipulacidn y movimientos dentro de fas reas limps, que por decisién del establecimiento podra ser grabada a fin de observar el comportamiento y ‘movimientos durante las operaciones. La demostracién final del éxito de la capacitacién y el otorgamiento de la calific cidn al personal seri el haber participado exitosamente en tuna SPA realizando la mismas funciones o actividades que ‘van aefectuar durante la produccién rea Partiendlo de dicha premisa iinicamente podrin ingresar y laborar en areas asépticas el personal que haya cumplido satisfactoriamente su calificacién, El personal debe ser evaluado en téenicas asépticas por lo menos una vez al aio, ‘mediante su participacion en un estudio de SPA. El estado calificado del personal se pierde si presenta uno o mds de los siguientes puntos; ‘© Si al efectuar 1a evaluacién de técnica aséptica como parte del estudio de Menado. simulado existe fala inherente a sudesempefio, ESTERILIZACION earls Revisar el nivel de actividad del penonal Revisar el desempeto de patrones de Mujo pres de humo, cambioe dee SME» Revisar las técnieas de asepsi del personal Revisar los requerimicntos de vestimenta de acuerdo al rea Inspeccionar los fltros de aire en busqueda de perforacio- ines y la prsion diferencial através del fit. Revisarlos process de deinfesnSanitaas tervals eficacia de desinfectantes. . : Vericar las pesos ifencas parila ala altima sanitizacion, ae = val el euipa mecinio como poi fen de Eyaluar la integridad de as superficies del cuanto (tech, paredes, piso) Revision de metodo y én fe muestre, ‘Superficies Investigar las superficies como posibes fuentes de Revisar los registos de limpieea para evalua la samitzacion desinfeccién, Seleccign de agentes de lumpieza, programa de santizacion. Revisar eventos inusuales durante la manufactura. Examine las reas durante su uso. \Verifique la falta de agin control. Determine la sensibilidad de los microorganisms aislados al desinfectante empleado, Revise si detect el microorganism aislado en ota pruces, Revision de método y téenica de muestreo. Revises detecta el microorganism aislado en otras pruebas. ‘Verifique el estado de salud del personal involucrado en el proceso \Verifique el entrenamiento del persona. Revisar capacitacign adicional sobre pricticas de uso de vestimenta, Revisign de método y técnica de muestre. Revisién de las tendencias de tod0s ls resultados de todas las revisiones mencionadas en esta tabla, los cuales deberin ee Personal Después de la investigaciOn, entre las acciones @ tom pdrian incurs el refuerzo de capciacion senior! a SE ce ehiaies para enfatizar ¢l control micro jones adicionales, ontaminante microbiano su probable orgeny detrminar la necesidad de reevaluar los . = de operacion vigentes y si fuera neces Sega oe = ae DBick Sistomas criticos 77 procesados en tal condicién, Las investigaciones y las razones relacionadas al curso de accién se deben documentar € incluir como parte del sistema general de gestion de calidad. Debe exist un programa de monitoreo ambiental de aire, superficies y personal descrto en un PNO, incluyendo ‘© Los métodos deben ser adecuados a los requisitos de la clase a evaluar. «© Procedimiento de muestreo por cada clase de ares y tipo de muestreo (aire pasivo, aire activo, superticies, personal). Frecuencia de muestreo (duracién, turnos, etc.) Representacidn grifica de los sitios de muestreo. Metodos de prueba: medios a emplear, equipo a usar Formatos de report, “Metodologia para el andlisis de tendencia. Debe realizarse un control gréfico para evaluar Ia tendencia del monitoreo ambiental Tipo de monitoreo dinimico 0 estitico, Procedimiento de contingencia en caso de resultados fuera de nivel Los sitios de muestreo deben ser seleccionados con una jjustificacin basada en un anilisis de riesgo, asi como en los resultados de la calficacion del sistema HVAC. Es esencial realizar pruebas adecuadas y optimizar las caracteristicas fisicas del cuarto limpio o del ambiente controlado antes de completar Ia yalidacion del programa de ‘control microbiolégico, Asegurar que cl ambiente controlado funciona bien y segin sus especificaciones de ingenieria ayuda a garantizar que la biocarga del ambiente cumple los requisites para el procesamiento aséptico. Dichas pruebas eben repetirse durante la el control de rutina del cuarto limpio o del ambiente controlado y siempre que se realicen ‘cambios importantes en el funcionamiento, proceso, flujo de personal, operacién, flujo de materiales, sistemas de manejo de aire o distribucién de equipos. FACTORES CRITICOS EN EL ISI K IMPLEMENTACION DE UN PROGRAMA DE CONTROL AMBIENTAL MICROBIOLOGICO. El tipo de medio, liquido o sSlido usado para el muestreo 0 plagueo de microorganismos depende del procedimiento y fequipos usados. Se debe evaluar la aptitud de todos los rmedios utilizados segtin el proposito previsto. El medio de crecimiento microbioligico solidos multiproposite mas ‘comin es el agar soya tripticaseina, ‘Los medios de cultivo recomendados pueden ser adicionados con aditives para reducir © minimizar los efectos de agentes ddesinfectantes 0 de antibioticos o de cualquier otra sustancia que pueda inhibir el crecimiento al estar presente en los sitios de muestreo, Nionltoreo Tipe de medio Pertodo de incubseton Para monitoreo de rutina ‘Agar de soya teipticaseina 300 35°C por ins undo Ait se empl pra bts Dew0.354C por? das cando Temple ano pra baer empara hong sce ‘Agar dextrosa 200.28 °C por S dias ‘empleando Sabouraad, Agar dextrosa Sahourmud modficado Para monitoreo expecifco para anacrobios Agarde soya 30a.39°C por $ dias bajo tripicaseina © condiciones de anaerobiosis en ualguier otro jarra.o algun otro metodo, ‘mia adecund para anaerobios eee Monitoreo ‘empleando. cualquier tenia Pueden emplearse otros medios de cultive y diluyentes usados para muestreo o cuantificacin de microorganisms: {8) Medios liquidos: solucidn salina triptonada, agua pepto- ‘nada, slucign salina amortiguada, gelatina amoriguada, gelatina amortiguada enriquecida, infusi6n cerebro ‘eorazén, caldo de soya tripticaseina 'b) Medios sélidos: agar nutritive, agar extracto glucosado de triptona, agar Iecitina, agar infusin cerebeo corazsn, ‘agar para placa de contacto, En general, las pruebas para anarobios estrietos no son de ‘utina, Sin embargo, si las condiciones o investigacion lo {justfcan, como por ejemplo, la iensificacn de tales organs: ‘mos en instalaciones de prueba de esterlidad justficaria ‘realizar monitoreo frecuente para anaerobios. ‘Debe evaluarse la capacidad de promover crecimiento de cual- auiera de los medios de cultive para detectar y cuantifiear Jos microorganisms que se desean encontrar. Ademis, para Ja prueba de promocién de crecimiento, puede emplearse la microflora representativa aislada del ambiente o las cepas [ATCC preparadas a partir de esos aislamientos. Los medios eben ser capaces de promover el crecimiento con inocu- laciones de menos de 100 UFC de los microorganismos de ret. Los procesos de esterilizacion de los medios de cultivo deben estar validados, {Un programa de control ambiental adecuado, debe incluir la ideniicacin y evaluacion de lugares de mvestreoy la valida- ‘ion de métodos para el muestreo microbioligico del ambiente. ‘Los métodos usados paral identificacién de microorganisms ‘islados deben verificarse usando microorganisms indicadores. ‘No se debe introducir contaminacién a un cuarto limpio de fabricacién como resultado del uso de medios o equipo de _muestreo contaminados. El uso de medios preparados asépica- ‘mente representa. una preocupacidn especial. Siempre que sea posible, se deben esteilizar terminalmente 1s medigg ge wevatreo sus envolturas por calor himedo, radiggig otros medios adecuados. wy Cuando se deban usar medios preparados iiss deberin evar a cabo una pres inspeccién visual de todos Tos medios de muestreo ants innroducirlos en el cuarto limpio. ] ESTARLECIMIENTO. DE PLANES Y SITIOS pp MUESTREO. Renal necesario determinar ubicaciones especifias par gf muestreo de aire y de Superficies durante el inicio ola pueg cn servicio de un cuarto Timpio U otro ambiente contoladg, Tne Ia ubicaciones consideradas se deben inclu auely cn la proximidad del producto, envases, cietTes y supefcies Ge contacto expuestos. Durante ¢l procesamiento asic, a ‘iea'en la que los envases cirres y producto estan expuesiog renudo se te denomina zon chitic-Ia zona entice siempre gs din ambente clase A (ISO-S). Para operaciones aséptias, da ia zona eritica debe (ratarse como un campo esti. Ningig objeto no estéril, incluyendo las manos enguantadas del, personal del cuarto limpio © un guante para RABS/aislador, Uebe entrar en contacto con un producto estéril, ciere de fenvase, estacin de llenado 0 equipo de transporte o durante ‘peraciones de procesamiento aséptico. Los operadores y el personal de monitoreo ambiental nunca deben tocar pares estériles de transportadores. agujas de Ilenado, tolvas o cual- Quier otro equipo que este dentro de la ruta de descarga dl producto, Esto significa que es mejor realizar ef monitoreo de ‘estas superficies al final de las operaciones de produccién, {a frecuencia del muestro depende del proveso de fabrication aque se lleve a cabo dentro de un ambiente, Los ambients clasificados que se usan solo para proporcionar un nivel general de biocarga menor en las areas de fabricacide de productos no estériles requieren monitorea ambiental de menor frecuencia, Los ambientes clasificados en los que se Nevan a cabo operaciones cerradas de fabricacién, entre las que se incluyen fermentacién, procesamiento estéril de un ingrediente farmacéutico activo y procesos quimicos ‘requieren un numero menor de sitios de monitored, asi COM monitoreo menos frecuente debido a que el riesgo de contaminacién microbiana del entomno es comparativamente bajo. El monitoreo microbiologico de ambientes en donde Jos productos se Henan antes de la esteniizacion terminal & menudo es menos critico que el monitoreo en las areas d& Procesamiento aséptico. La cantidad de monitoreo requenide e ‘las operaciones de Henado para estenlizacion terminal depende de la susseptibildad de supervivencia en cl producto del potencial de proliferacion de contaminacion microbiana. Le ‘denificacign yet mimeo estimado de_ microorganisms resistentes a la esteilizacidn posterior pueden set mis criticos que un monitoreo ambiental microbiolégice de les ambientes de fabricacion circundantes. No es posible recomendar niveles de control microbianes para cada tipo de ambiente de fabricacion. Por ejemls 1s hiveles establecidos para un ambiente clase C (ISO?) pueden ser inapropiados para otto ambieme de clase, dependiendo de la: eae a misma actividades de producciin qu le muestrea para cada ambiente controlado. La clasficacién de un cea Soren eee ersaee a See eee See prope ener ‘un cuarto limpio, “Tren punto de mucsirco Frecuencia de monitorco CuartoUinploRABS Zona erica (0 5 0 mejor) Monitor activo desire Por turn operative Montoro de supeticis [A final det operacion “rea asépicaadvacente ata zona erica Todos los puntos Cada ture operative (tras reas asgticas no abacentes Todos los muestreos Una vez por dia Alsladores Zona critica (ISO 50 mejor) Monitoreo activo de aire Una vez por dia earned exsriicies ___AU Spel dels coments ‘ ‘rea asdipica advacente a aisldor Mensuslmene SELECCION DE SITIOS DE MUESTREO DENTRO DE CUARTOS —LIMPIOS. -Y AREAS DE PROCESAMIENTO ASEPTICO. La norma ISO 14644 sugiere una metodologia de cuadricula (arid approach) para ta elsiticacion de particulas det aire totales en euartos limpios. Esta metodologia es adecuada Para cerificar el desempefio de la calidad del are en relacién ‘as pantculas totals en funcién del objetivo de su disco. AAsimismo, ls cuadrieulas pueden tener un gran valor para el Aanilisis de riesgos por contaminacién microbiana, aunque fn general las cuadriculas que no presentan actividad por Pmt del personal propenden a bajos niveles de contaminacién, ‘La contaminaciin microbiana est profundamente elacionada con el personal por lo que el monitoreo microbioldgico en ambiente sin personal iene un valor limitado. Para seleccionar dela mejor manera los sitios de muestreo se dleben tomar en cuenta la actividad humana durante opera~ iomes de fabricaci. La observacidn y el mapeo cuidados0s del cuanto limpio durante la fase de calificacion pueden proporcionar informacion iil relacionada con ef movimiento Yy la ubicacién del personal. Semejante observacién puede {generar también informacién importante sobre las manipula- ines e intervenciones més frecuentes. La ubicacién y movimiento de personal dentro del cuarto limpio se corelacionan con el riesgo de contaminacin para el ambiente y para los procesos que se llevan a cabo dentro de dicho ambiente. Los sitios de muestreo deben seleccionarse de tal manera que evahien el impacto del movimiento y el trabajo. del personal dentro del dree, en particu iervenciones y manipulaciones dentro dela zona critica. La via mas probable de contaminacin esa través del aie, por to que las muestra mis erica para evaluacion de resgos son aquellos relacionadas con la contaminacién transmitida por el are cerea de materiales estériles expuestos, Otrasdreas de preocupacién son los puntos de ingreso donde Tos equipos y ‘materiales se mueven desde areas con clasiieaciones mis bajas hci reas con clsiticaciones mis alts. El exquema de moni- toreo debe incluir las éreas dentro y alrededor de las puertas y esclusas de aire, Se acostumbra también muestrear paredes Y pisos: de hecho, el muestreo en estas ubicaciones puede prover informacion sobre la efectividad del programa de SanitizaciGn, EI muestreo de estas ubicaciones puede llevarse 4 abo relativamente con poca frecuencia, debido a que es poco probable que la contaminacién afecte al producto. Los ‘operadores: nunca deben tocar los suelos ni paredes y. por ‘consiguiente, no deberia presentarse la transmisin mecinica de contaminacion de estas superticies a las areas criticas donde se encuentra expuesto el producto. ‘Los fabricantes generalmente deben monitorear las superficies dentro de zonas ertcas, aunque dicho control debe realizarse linicamente a final de las operaciones. Se deben evitarresiduos ‘de medios o diluyentes de hisopos himedos sobre las superti- cies, debidoa que pueden ocasionar la proliferacién de miroor- _ganismos, Ademas, la limpieza de superficies para eliminar diluyentes 0 medias require la intervencién y movimientos de ‘personal, Jo que puede resulta en la liberavion de eontamina- ESTERILIZACION , 180 Fermacopes de ls Estodos Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. ci6n microbiana dentro de la zona eritica y puede perturbar cl flujo de aire. Ejemplos de seleccidn de sitios de muestreo: Se Sistema, ‘Sitio Aire ambiental Cerea de contenedores abiertos 0 Ilenos (linea de tlenado) Aire de cuarte Crea al rea de trabajo. cerea de extrac- ‘ein, donde hay mayor eirculacion del personal. Superticies “Manijas de puertas, paredes, cortinas {nstalacion) ‘Superfcies [Linea de llenado, tableros de control, (equipo) tapas, ete. Areas de micro- Crea de la fuente de vacio biologia (manifold) ‘Operadores de linea Impresin de dedos com minim, sobre la de Hlenado ‘estimentaorientado a ails, boca, et Flujos laminares Cerca de la 20na de trabajo, donde existe ‘mayor cantidad de movimientos, ct PARAMETROS DE CONTROL MICROBIOLOGICO, EN CUARTOS LIMPIOS, AISLADORES ¥ RABS. Desde princpios de 1980, los fabricantes han estableido nive- Jes de alertaY accion para monitoreo ambiental. En ats reign tes, se ha reducido en buena medida la diferencia entre los niveles de alerta y acciin, especialmente en ambientes clase A (SO 5). El crecimiento y la recuperacion en valoraciones microbioligicas presentan una varabilidad normal en cl intervalo de + 0.5 log 10. Los estudios sobre mucstreadores de aire microbioldgicos actives indican que es posible una variabilidad mayor a diez veces de los dispositivos de ‘mucstreo cominmente usados. Como resultado de esta varia Bilidad inherente y del error de muestreo indeterminado, 1a ‘supuesta diferencia entre, por ejemplo, un nivel de alerta de LUFC y un nivel de accion de 3 UFC no son analiticamente i Desde el punto de vista cientifco, no es ‘alido tratar las diferencias que se encuentran dentro de tos ‘mtervalos esperados, y por tanto normales, como numérica~ ‘mente diferentes. ‘Debido ala exacttud y precisi limitadas de los ensayos de ‘erecimiento y recuperacion microbiana, los analistas pueden ‘considerar la frecuencia con la que se detecta contaminacion ‘en lugar de nimeros absolutos de UFC detectadas en una Sola muestra. Asimismo, una UFC 90 es una enumeracion directa de miroorganismos presentes, sino una medicién de {a contaminacion que pudiera haberse originado de un grupo de organismos. ‘Se deben determinar las tasas de recuperacion de contamina- ‘cién promedio para cada ambiente de cuarto limpio, mientras ‘que los cambios en las tasas de recuperaciin de contaminacion un sitio determinado o dentro de un cuarto determinado indicar la necesidad de acciones correctivas. Dentro ‘de la zona clase A (1SO-S), los métodos actuales pueden ‘permit a consecucion de tasas de recuperaciin del are y de por una técnica de muestreo tina cuidadosa revision antes de pérdida de control. Volver & Uespués de la contaminacién Uebido a que las condiciones durante un n ‘ificiles de duplicar con exactitud durante otro Las mucstras de superficies también se pueden sestimenas para cuaros impios Se, debe Inuestreo de personal durante la validac llevar @ cabo una vez terminado el trabajo de fin de evitar la contaminacién adventicia de las En este caso, el promedio tambien debe ser < 1 % sitios de muestreo, Los guantes en RABS y Cerrados deben cumplir con la expectativa mas tasas de recuperacion de contaminacidn de < 0.1 %- DDebido a la variabilidad inherente de los métodos de Imierobiano, las tasas de recuperaciém de eontaminacién Sentan una mediciGn mas dtl de los resultados de’ {que enfocarse en el nimero de colonias recuperadas ‘muestra determinada. La siguiente tabla proporciona las t de recuperacién recomendadas para ambientes. de rmiento aséptico. La tasa de incidencia de | % significa ‘inicamente el 1% de las muestras tomadas contaminacidn, independientemente del niimero de En otras palabras, 99% de las muestras tomadas: ‘completamente exentas de contaminacion. Las recuperacién de contaminacién que son mis altas recomendadas en la tabla siguiente pueden ser acep ccuartos con clasificaciones similares que se usan actividades de bajo riesgo. Las acciones se vuelven ‘cuando la tasa de recuperacién de contaminacion tendencias superiores a estas recomendaciones durante periodo significativo, anes seamen Fan de cus a ‘en placa (9 cm) contacto de: Clase decuarto ete dhde | obbepe C0)_exposciin (%4) Co) ‘Aniador RARS ‘cerrado (Clase A ‘omejor) Clase A ((S0-Chase 5) Clase B Chase C (S0-Clase 7) Clase D (30-Ciae eee La frecuencia de deteccién se debe basar en mnie reales y se debe bistr en dat de mentees reales y se debe retabular mensualmente, Los niveles de aceson eben basarse en la capacidad empirica del proceso feconcias de detecidnexceden is rcommhtaconee in {abla anterior 0 Son mayores que la capacidad establecida del procs chonces deen ave scenerconceier Las variaciones superiores a aproximadamente 18 UPC recuperadas de una sola muestra clase A (ISO:5),derivadas del aire, de supericies o det personal, deben ocurtir con ta ‘menor frecuencia posible. La ocurencia de semejantes vanaciones en clase A (ISO-8) puede ser inicativa de una pérdida imponante de control cuando éstas se_presentan dentro de la zona critica clase A (1SO-8) con esteche proximidad al producto y a los eomponentes, Por consiguiente, ‘cualquier variacion en muestras clase A (ISO-S) >15 UFC requiere una investigacion euadosa y minuciosn Una consideracion clave para un numero anormalment alto de microrganismos recuperados radica en si el inciente es lado 0 si se comelaciona con otras recuperaciones, Se debe revisar la tendencia de cuenta microbiana de al menos dos semanas previas al incidente de cuenta anormalmente alta, de modo que se revise si exsten cuentas que indiquen tn patron inasual, Asimismo, se deben considerar todas 1s cuentas microbianas incluyendo aquellas que se encuentran én el intervalo comin de 1-5 UFC. La identifcacion de los, tnicroorganismos encontrados es un factor importante pr Tlevara cabo esta investigacién. Enel caso de un solo valor atipico aistado, el establecimiento dd una causa defintiva probablemente no sea posible, por lo {que solo podrin considerarse medidas corectivas generals Resulta inapropiado sugerir una causa raiz para la que no se ‘cuenta con una evidencia cientifica solida. Ademas se debe Ser consciente de la variabilidad del andlisis microbioldgico. Desde una perspectiva realista, no existen razones cientificus pra tratar una recuperncion de 25 UFC cone estadlit ne diferente de una recuperacion de 15 UFC. Un valor de ISUFC no debe considerase significative en rmninos de control de proceso, del ‘en realidad, 10 existe n recuperaciin de 14 UFC y una de 15 UFC ‘Los. microbidlogos deben usar-un razonamiento.eienlifien prictico en sus metodologias para evalua desviaciones, METODOLOGIA INSTRUMENTAL FARA REO MICROBOLOGICO DEL AIRE EN TES CONTROLADOS. 1 en peneral aceptan que los onganisnos transpor tados por el aire, en ambientes controludos, pueden inflvir sobre Ia calidad microbiolégica de los productos intermedios Y terminados fabricados. También se acepta que Ja estimacién de esos instrumentos y procedimienios usados para realizs estos anilisis. Por fo tanto, cuando se usen otro» métods ‘equipos, debe determinarse a equivalencia general de to rest tudos obtenidos, Se espera que los avanees teenoligioos brinden imnovaciones que mejoren la precisiin y sensbilidad con respecto ala metodologia actual y que puedan justificar un eam bio en los nimeros absolutos de organismos que se detectan, En la actualidad, los muestreadores mis usados en la industria farmacéutica y de dispositives médicos son los muestrea- doves centrifugos y por impacto, Existen do» tipos de tmuestreo de aire: el semicuantitativo por sedimentacion en placa y el muestreo cuantitativo que requiere definir el volumen de muestreo, algunos ejemplos de estos son: 5i impactor, Slitto agar Sampler, Gelatine Filter sample, Centrifugal sampler, entre otros, A continuacién se detallan ‘algunos eqvipos disponibles en el mercado, sin embargo el usuario tiene la responsabilidad de determinar la seleceién, ‘conveniencia ¢ idoneidad de cada muestreador, ae Meodolequipe ‘Sedimentacion Este métoda se basa en la exposicin de placas de agar abiertas en el ambiente a ser ‘muestreado. Detect la contaminacién por ‘sedimentacion por gravedad. puede ser empleado TNiiodo sencilla, econdmico, praticamente Puwden ser colocadas en cualquier sti, permite uestre de largas periodos de tiempo con ‘Cambios de placas, no requete fuentes de poder, Venta Desven Tas eentas micobianas no pueden set ‘orelacionadas con un volumen de aire, la Aisposiién de las prteulas es fect por ‘tumafo de paiculas, temperatura, y Aujvolumen de aire pasando a través de ‘su superficie, el medio puede vecarse en largosperiodos de tiempo, No cuantitativo (por volumen de are) Et empo de moni- cualquier medio de cutivo, tereoes ago, 4 43h, Se diet con poxichones ns pate massrar dete 40,1001 00a Un slo or eis inn, 058 Set imiuco ene opin de equa posible lca desta del volumen de Uz caponncon pas wolves, de must, iy ego de manpulacion er ee osad de muster es ponble, des tial imirary remover lia de Eases meee Generis bicontelva weniease Sate por i del aire de ena y sald ot mestco es selectvo para panculs grandes or lo ave puede dar evens is alas. ma pol © _. hei eS. ‘Require alto tempo de muestes dabeg = [=> -gcllaseenocommaelas Ye Fe ruy a _ evalua varios tos bios de Be, Tosometaheee Sage eae ea Se apoio eet, poten exact y resin, 6 eval me eee we hee dell toe woePane dierent tos de plans files Oris port ooh yor a he eke anal eine Bcc de pser xox tain ea Soe Cee canary ix ts otal Alpsan mer near paral de site qo contenen pms on ur ee de repens a giana Cees voter cl iis de® coupons eterna ee fear dela placa Pets. rerun deena ia dsbucin de aslo ‘ies Parais qe eonenen microorganisms See rads ce amano dea perforacones ic dglan paras pariculsa as placa J agar ee pes vltiese dee 06a enbvanddf nenes EVE ge a eee Wakelin cco Stes esis 7 le ee aac Tang Sues dc esters gue termina en tamafos de oto, e use de membrana de ‘Sanufiacion de micoorganismos, el Seen reece pret tps eiar cet sh area imc comin errs eros sien de icine, Se debe determin’ 2 siete cance tema cpus Gerace coon, co sedo cede, io de = aera el eco ible del re i Wekegeeenreree ee aire puede ser calibrado nc eine ee ec anery ‘noducire un ftor de come Seca atopcamente lito y Se duce en tapes ies tn djeme aecuado; nego se realiza ‘Sema sobre un medio Je aga aeciado part ‘sma contenido micobano. Siusinendor said ranera-cgarcEm Se pocdcn medic randes volimencs de aie, se El equipo no es portable, a tuberia pubde Inglés Sito agar sample (STA) seme sttaatbigad del iempo-concentacion, tener un efecto cn ta cuenta viable autos ‘rimsrumento ets mplsado por una fuentes puede realizar nuestro remote, puede fequipos a0 son esterlizables, algunos creinindc ase conrelabe tavomade empeaeparaclmocisce de gs comprimido, quposreqicen pac de 1S fires hace awavés de una ranura “Tienen gnerlment na eapucdad de ‘Seandarzas debe del cual clos une ues de 80 Limi. Sis analiza un placa de Petr que gira letamenie'¥ que metro cubico de aie, enonce ¢requee wo Sontiene agar mtv. tiempo de exposicin de 15 min. Poise rece us tempos superior 1S mia para obtener una muestra representative, “Atrio mirobiotagieo tertile Gon ences cerasquereducen clasps de Require alo tempo de muesten. ohn elma are el pan elutes) es cvalarse varios metros cbicos eae et Lacabtena dels sve, puede serconectado aPC alcanza un para ogra resoados de razonable tums de una sla cap La cio ee amen de muse des, 1 50, S000. pucden exact ypecn, local es Antibes den nano apovimadamente ermpleae diferentes tmaos de placasy fils. _pristico. SBSthm coo putas) Ladue cela Adecund soekad de mucsto, cs poral, a fen ‘unidad aloja una placa Petri que contiene agar de poder es por baterias, el flujo de aire puede ser rune. Una ome de act conta el cabrad,Algunos mesreadres xin disponibles trovimiento dear através dea uniady seco una ei de eines en asc con perfor ‘hones de mato decreciente Estas uniades fpermiten deteriora distbucin de arate de ts paiculas que eotenenmicrorzanismos ‘ables, basada ene! ama dels peforaciones om gue dejan pasar las pariculas a las placas de agar. “Macsireador por sistema de aire en superficie Se pueden medi grandes volimenes de ai See i eetape ame) “Gecuscambactsctcpocareiedie, * cattrure rneae wae oom Cincinnati Spica mes e, sven con na cou vi re seccio de ingreso que aja una pacadecontac- epleus para (eas pas no son esterilizables. Thee a ara e! muestreo de gas comprimido. generalmente una capacidad de mocsteo de 80 Limi, Si se analiza un met cobs? {e ire, entonces se require un ego ‘xponici de 15 min, Podra ser nese {sa tiempos superiors a 1S min 4 obtener una macs tepreseais Sistemas crticos 83 Se ee on eee METODOLOGIA PARA MUESTREO TOGICO DE SUPERFICIES EN AMBIENTES CONTROLADOS. ‘Oo componente del programa de control microbiano en am- pientes controlados es el muesteo de ls superficies de equpos, instalaciones e indumentaria personal usados en esos ambientes, La estandarizacién de métodos y procedimientos de muestreo de superficies no se ha tratado en la industria farmacéutica tan umpliamente como la estindarizacin de los procedimientos de nest der Para minimis axons en as aperco nes eriticas, el muestreo de superficie se realiza al finalizar las ae perce se realiza a finalia® | Muesteo de penon: se busca a detcién de cont nantes viables en guantes y ropa mediante: Impresién de los ddedos con guante sobre la placa de agar, uso de placas de contacto en antebrazo 0 al frente del cuerpo, se realiza ‘durante validacion y entrenamiento asi como en rutina, lo tej es realizarlo cuando el personal va saliendo del area y debe estar definido en el procedimiento Muestrco de superficies, existen 3 tipos de muestreo: ‘+ Hisopo: La muestra se toma con hisopos humedecidos con agua esteril 0 solucién salina o cualquier otro diluyente adecuado, Es el mejor método para superficies iregulares. Se dispersa en un diluyente para realizar Ia cuenta. Los hisopos pueden ser de alginato de calcio, algodén o dacron. Recomendable para superficie sltamente contaminadas La muestra puede ser fltrada o colocada en agar. El area por donde se pasa el hisopo se define con una planta estérl de tamafio adecuado. En general es enire 28 y 30 em” Cl resultado se reporta UFC por hisopo o superficie mues- treada, La téenica de andisis y el muestren puede afectar cl resultado. Enjuague: Empleado para muestreo de grandes superficie, como tangues, trenes, etc. El agua es generalmente la Solucién de enjuague, después s tatada, Placas de contactoiplaca flexible: Generalmente se emplean placas de 55 mm de didmetro, Se presiona el medio suave mente contra la superficie, se incuba directamente, Se tiene {que remover residuos del medio por ejemplo con hisopo impregnado de alcohol. Se emplea solo en superfiies planas. Puede usarse directamente agar selectivo para 1a ‘cuantificacién especifica de pare epee Ta hune- dad de! medio puede provocar confucs reporta UFC por placa de contacto o superficie muesteat El monitoreo de superficies se usa como una herramienta de evaluacién ambiental en todos los tipos de ambiente clasf- ‘cados. En los ambientes clase A (ISO-S) para procesamiento: lo general cerca de éreas Hlenado pueden ser anal a a tmicrobiana, A menudo, en los cuartos limpios convenciona- {es con persona, estas superfices de contacto con producios ‘se esterilizan con vapor y se ensamblan -cidad de los operadores para - se evalda durante simulaciones del root rmedios, aunque no es posible realizar de esta manera wns validacién verdadera de la técnica del operador. El moni toreo de superficies que se realiza en superficies que entran ‘en contacto directo con partes 0 productos estériles se debe Hlevar a cabo tnicamente después de haber completado las ‘operaciones de produccin, El muestreo de superticies 0 €& ‘una prueba de esterilidad y no debe considerarse wn eriter para la liberacién o rechazo de producto. Debido @ que personal debe tomar eslas muestras asépticamente, resulta Gill establecer con certza si la contaminacién recuperada ‘est elacionada con el producto. IDENTIFICACION DE AISLAMIENTOS DE MICROORGANISMOS DEL PROGRAMA DE CONTROL AMBIENTAL: El programa de contol ambiental incluye wna adecuada identiticacion dela flora obtenida del muestreo periddico y mantcnida en un cepario de manera adecuada, Si se conoce ta flora habitual de los ambicntes conrolados, esto ayuda 2 identificar la flora microbiana encontrada en la instalseién {que se esté controlando, y permite evaluar la eficacia de los procedimients, méodos y agentes de limpicza y desinfec- Gin asi como los métodos de recuperacién. La informacion feunida mediante un programa de identificacion también puede resultar util para investigar la fuente de contamina Gidn, especialmente cuando se exceden los niveles de aceiOn La identficacion de microorganismos aistados de las zonas teas Ingres inmediaos a ellas debe tener prioridad sobre In identficacion de microoreanismos de zonas no criticas ‘Areas de procesos asépicos (puntos critcos): area de tlenado,filracion ester, Procesamiento Aséptico guantes y ropa: En general clase A (1SO 5), clase B Oras zonas contvoladas (seleccionadas para revelar tendencias y organismos objtables), Aunque no nece- soriamente idenificacién, puede ser s6lo morfologia rmicroscdpicay colonia. + Conio en proces, prefitracion muestas de biocarga Ep necesario verficat los métodos de identificacion y evaluar los equipos listo para usar segn su proposto. '* Debe existr un PNO escrito para la caracterizacin ‘dentficacion de microorganismos ineluyendo frecuen- cia de eaacterizacion y métodos + La caracterizacién puede inclu: morfologia, gram, ‘demtficacion manual o automatizada (Biomeriux vitek, MIDI, Biolog PE Applied Biosystems, Qualicom, etc). VALIDACION DEL PA La elapa final dela validaci6n del PA se lleva a cabo mediante tuna serie de pruebas de Simulacién del Procesamiento Aséptico (SPA) en cantidad suficiente, en las cuales 1 producto. se sustituye por un medio de cultivo, el cual detectara la posible contaminacién microbiolégica que ingresa al. producto ‘euando las condiciones del PA no son las adecuadas, y estas tunidades son incubadas bajo condiciones que promueven el crecimiento de ismos, en el caso de encomtrarse ‘estos presentes en cada unidad de producto, ESTERILIZACION ‘a4 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Suplemento Las pruebas de Henado simulado normalmente incluyen ‘én del medio de cultivo microbiol6gico alas super ficies de contacto del producto con el equipo, sistemas cierre ‘contenedor, ambientes criticos y manipulaciones que simulen 10 mis cereano posible las mismas condiciones de exposicion del producto real en la fabricacin comercial. Los recipientes cerrados Hlenados con medio de cultivo son ineubados para 10000 100000 unidades Ver enfoques en ca sxe ‘scala _unidades. Segin se plant, - pueden empleare tna varied de aproximaciones enado CualicrMiamo tama ‘manual cantidad del love de produccidn TE tamato de foe para a SPA debe ser, al menos, de mismo tama de ote de produces. ‘operacin complet de lenodo ‘manual representa una iter” iin que debe ser caper Siatomas crticos Sapte clae ile sentra ae Tabla 1. Clasitica cin de reas y especificuciones det aire. Sa eres pape neon on ty sly Party wis Paras Cutter. Canaan suena ian i =0.5 um Sum Hf Cambios de ale po hi Prestin diferenciat flujo de aire Hunedna Feamperature atuiva ee ea. ea eee ee Case A 3520) Vin? y €@S0-Clase 3) 3.520

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