CTO-GENETICA 2019 GUIA 1 We : C= ~~ w } + Fe * ci . .. e AN INTRODUCCION ~ LAS LEYES DE MENDEL ~- CONTENIDO DEL ADN MUTACIONES - REPARACION DEL ADNContenido INTRODUCCION.. LAS LEVES DE MENDEL: TODO UN PERSONAJE 4° LEY DE MENDEL: LEY DE LA UNIFORMIDAD.... LACELULA EUCARIOTA: CELULAS CON NUCLEO .. DEL ADN A LOS CROMOSOMAS 2CUANTO MIDE EL ADN? CONTENIDO INFORMATIVO DEL ADN.w.nene EL ADN EN TANDEM... EL ADN DISPERSO. c PSEUDOGENES y PSEUDOGENES PROCESADOS.. LOS TRANSPOSONES amr 5 LOS RETROPOSONES. sae ‘ADN = CROMOSOMAG..... He eee i " ZQUE ES UN GEN? "1 EY EL GENOMA? ooo 3 12 COMO SE INACTIVAN LOS GENES? . QUE SON LAS ISLAS CpG? UBICACION DE LOS GENES EN LOS CROMOSOMAS. ARN: COPIANDO AL ADN PARA PODER LEERLO ARNm: ANATOMIA DEL CARTERO Be eit eae ia: TRANCRIPCION Y PROCESAMIENTO DEL ARN MENSAJERO cece 15 EL CODIGO GENETICO ~ LEYENDO AL ADN. Seat ese 15 LAS MUTACIONES ......eccese 16 DEFINICION 16 LOS AGENTES MUTAGENICOS: HACIENDO GENES ZOMBIES. 7 CLASIFICACION DE LAS MUTACIONES...... re 7 CONSECUENCIAS MUTACIONALES. e eee ena eas eee 24 LAS MUTACIONES Y LA EVOLUCION....... ss sain aetna REPARACION DEL ADN. ne See eee ‘Advertencia’ Esta obra esta totalmente protegida por los derechos de propiedad intelectual, Cualquier uso fuera de los limites ‘establecidos por la legislacién vigente, sin el consentimiento del autor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la Teproduccién, fotocopia, grabacién o cualquier otro sistema de recuperacion de almacenaje de informacion. Todos los derechos reservados. Hecho el depésito que establece la Ley 11.732INTRODUCCION LA PREGUNTA DEL MILLON: ZQUE ES LA GENETICA? La genética es una rama relativamente joven de la ciencia que examina cémo los rasgos se pasan a partir de una generacién al siguiente. Visto de manera simple, la genética afecta todo sobre cada cosa viva en la tierra. ‘Los genes de un organismo, los recortes del ADN que son las unidades fundamentales de herencia, controlan cémo los seres vivos se ven, se comportan y se reproducen. Debido a que toda la biologia depende de los genes, es fundamental entender a la genética como la base fundamental para el resto de las ciencias, incluyendo agricultura y medicina. Desde un punto de vista histérico, la genética es una ciencia joven. Los principios que gobiernan la herencia de una generacién a otra fueron descriptos inicialmente hace menos de 150 afios. En los principios del siglo XX, las leyes de la herencia fueron redescubiertas, acontecimiento que transformé a la biologia para siempre. Pero incluso entonces el actor principal en todo ésto, el ADN, no se entendia completamente sinohasta los aftos 60. Hoy dia, gracias a la tecnologia aplicada a la genética esté ayudando a los genetistas a avanzar en el conocimiento diario La genética se divide generalmente en cuatro subdivisiones importantes: © Genética ctasica: Describe cémo los rasgos (caracteristicas fisicas) se pasan de una generacion a otra, ¢ Genética molecular: E! estudio de las estructuras quimicas y fisicas del ADN, de su primo el ARN, y de las proteinas. ‘+ Genética poblacional: Toma la genética mendeliana (es decir, la genética de familias individuales) y la usa como base para estudiar las combinaciones genéticas de grupos mas grandes. ‘* Genética cuantitativa: Un campo altamente matemético que examina las relaciones estadisticas entre los ‘genes y los rasgos que ellos codifican. LA GENETICA CLASICA: TRANSMITIENDO LOS RASGOS POR GENERACIONES Podriamos decir que la genética cldsica es la vieja escuela - la forma original de la genética y, en gran medida, todavia la mejor. En su esencia, la genética clésica describe la genética de un individuo y de su familia, Se Centra sobre todo en estudiar rasgos fisicos @ través de los genes que controlan el aspecto, ol fenotipo. La genética clésica a veces se la define como: ‘© Genética Mendeliana: Si creaste una nueva rama de la ciencia, la van a nombrar como vos. Suena justo, gn0? + Genética de Transmisi6n: Esta definicién se refiere al hecho que la genética clasica describe como los rasgos son pasados o transmitidos por un progenitor a su descendencia Independientemente de cémo quieras llamarla, la genética clésica incluye el estudio de las céluias y de los ‘romosomas. La divisi6n celular es la maquina que hace funcionar a la herencia. Ahora bien, asi como une persona no tiene que entender de motores a nafta para manejar un coche, vos podés meterte de leno en la herencia y aun ‘en formas mas complicadas de herencia, en la medida que sepas claramente las bases fundamentales de la division celular, el ADN, Ia transcripci6n de los ARN y la traduccion o sintesis de las proteins (ijjpensé que Mendel no ‘sabia nada sobre fos cromosomas y las o&iulas cuando él imaginé las leyes de fa herenciall!). La genética del sexo y de la reproduccién es también parte de la genética clésica. El sexo, tanto masculino ‘come ferenino, esta determinado por varias combinaciones de genes y cromosomas. Pero el tema del sexo es ‘atin més complicado (e interesante): E1 medio ambiente desempefie un papel clave en la determinacién del sexode algunos organismos (como cocodrilos y tortugas), y otros organismos pueden incluso cambiar el sexo si se lo equiere. Mas alin, se sabe que, dependiendo de la temperatura ambiente, pueden salir de los huevos mas tortugas marinas de sexo masculino que femenino. Si con ésto consegui llamar tu atencién, al final de la guia te ponemos direcciones de Internet para que puedas profundizar en el tema. La genética clésica proporciona el marco para muchas subdisciplinas. El Asesoramiento Genético depende fuertemente de la comprensién de patrones de la herencia para interpretar los historiales médicos de la gente desde ¢! punto de vista genético. El estudio de los desérdenes del cromosoma tales como el sindrome de Down se basen en el conocimiento de la biologla celular y de qué sucede durante la division meiética de las células germinativas. La Medicina Legal también utiiza genética mendeliana para determinar la patemidad y resolver quién es quién por medio del imprinting genémico, que hableremos més adelante. GENETICA MOLECULAR: LA QUIMICA DE LOS GENES La genética clasica se centra en estudiar la apariencia externa, pero el estudio actual de los genes cae en él titulo de la genética molecular. EI marco de trabajo de la genética molecular incluye a toda la maquinaria que hace funcionar a las células y a todo lo que se produce a partir de los genes. La genética molecular incluye las estructuras fisicas y quimicas de la doble hélice, el ADN, que analizaremos en detalle més adelante. Los mensajes escondidos en tu ADN (esto es tus genes) constituyen el manual de usuario clave para tener tu propio aspecto, y en rigor de la verdad es el plano arquitecténico de todo sobre vos - cOmo la funcién de tus misoulos y de cémo brillan tus ojos hasta tu tipo de sangre, tu susceptibilidad a las enfermedades particulares, ete. Todos nuestros genes se expresan a través de un complejo sistema de interacciones que comienza con el ccopiado de los mensajes del ADN en una forma temporal llamada ARN. El ARN lleva el mensaje del ADN hacia ol proceso de traduccién, que, esencialmente, es como llevar el modelo de una fébrica para dirigit el proceso de fabricaci6n. El estudio de la expresién de los genes (es decir como los genes se activan y se inactivan por turnos) y cémo el cédigo genético trabaja a nivel del ADN y del ARN se considera parte de la genética molecular. La Investigacion sobre las causas del cancer y la busqueda de una curacién se estudian desde el punto de vista molecular porque les mutaciones ocurren en el nivel quimico del ADN. Finalmente, la terapia génica, la ingenieria ‘genética, y la reproduccién son todas las subdisciplinas de la genética molecular. GENETICA POBLACIONAL: LA GENETICA DE GRUPOS A la mayoria de los estudiantes no les gustan las mateméticas. Es un hecho. Pero también es un hecho que le genética es asombrosamente matematica. La genética poblacional sirve para describir por medio de célculos mateméticos que esté pasando en una regién a nivel genético. ‘Si vos tomés la genética mendeliana y examinés los patrones de herencia de distintos individuos que tienen ‘en comtin la localizacién geogréfica en la que viven, entonces estas haciendo genética de poblacién. La genética de poblacién es el estudio de Ia diversided genética de un subconjunto de una especie. Esencialmente, es una bisqueda de los patrones que ayudan @ describir la firma genética de un grupo poblacional definido, tal como las consecuencias de haber viajado (las migraciones poblacionaies), de aislarse poblacionalmente (y asi no mezclar la sangre con otra poblacién), del acoplamiento, geografia, y comportamiento. La genética poblacional ayuda a los cientiicos a entender cémo el conjunto de genes de una poblacion influencia la salud de los individuos dentro de esa poblacién. Por ejemplo, los quepardos son gatos alargados; son los demonios de velocidad de Africa. La genética poblacional ha revelado que todos los guepardos son muy, pero muy genéticamente similares; de hecho, son tan similares que un injerto de piel cualquier quepardo animal no sera rechazado por ningun otro guepardo. Debido a que la diversidad genética de guepardos es tan baja, los bidlogos conservacionistas temen que una enfermedad podria transmitirse répidamente y matar a todos los individuos de la especie. Es posible que no haya animales resistentes a la enfermedad, y por lo tanto ninguno sobreviviria, levando a la extinci6n de este depredador que sorprende por sus caracteristicas genéticas.fer reer eee La descripcion de la genética poblacional desde un punto de vista matemético es fundamental para madicina legal. Para establecer claramente la unicidad de una huella digital del ADN, los genetistas tienen que tomar muestras de las huellas digitales genéticas de muchos individuos y decidir cudn comin o raro puede ser un patron particular. La medicina también utiliza a la genética poblacional para determinar si un rasgo es comtin 0 no debido a mutaciones, de manera de desarrollar nuevos tratamientos para tratar dicha enfermedad. GENETICA CUANTITATIVA: MIDIENDO A LA HERENCIA La genética cuantitativa examina los rasgos que varian de maneras realmente sutiles y relaciona esos rasgos con la genética subyacente de los organismos, Las caracteristicas como la capacidad de adquirir habilidades ‘en perros, tamafio 0 el numero de huevos de un ave, y la velocidad que corren los seres humanos, toda ellas son controladas por una combinacién de interacciones de toda un conjunto de genes y de efectos ambientales. Matemética por naturaleza, la genética cuantitativa hace un acercamiento estadistico algo complejo para estimar cuanto de la variacién de un rasgo particular es debido al embiente y cuénto es realmente genético. Una aplicacién tipica de la genética cuantitativa es determinar cudnto de heredable es un rasgo particular. Esta medici6n permite que los cientificos hagan predicciones con respecto a si la descendencia tendré fuertes caracteristicas del progenitor. Gracias a ello, la genética cuantitativa se ulliza fuertemente en la agriculture y la ganaderia (las semillas transgénicas y la venta de semen de toros seleccionados genélicamente son practicas cotidianas en el campo). Recientemente, Ia genética cuantitativa se ha aplicado a un proceso llamado anélisis de QTL, que estima ‘udintos genes controlan un rasgo en particular (QTL es una sigla que significa Quantitative trait loci o loci de caracteres cuantitativos, donde loci se refiere a los lugares de los genes en los cromosomas). La estimacién ‘obtenida por analisis de QTL se combina con la secuenciacién dal ADN para marcar la localizacién de varios genes. LAS LEYES DE MENDEL: TODO UN PERSONAJE Gregor Mendel, un monje humilde y cientifico part-time, fue el creador de la disciplina de la genética, aunque 61 no lo supiera en su momento. Mendel era jardinero con una curiosidad imparable. Sus observaciones pueden haber sido simples, pero sus conclusiones fueron increfbles. Este monje no tenia ningun acceso a la tecnologia, ni computadoras, y ninguna calculadora de botsillo, y sin embargo... fue capaz de describir cémo trabaja la herencia ‘con une precision para aplaudirlo de pie! Sus publicaciones, hechas en 1865, sentaron las bases que permitieron comprender los conceptos de caracteres 0 rasgos. He aqui las leyes que marcaron el destino de la Genética: 4 LEY DE MENDEL: LEY DE LA UNIFORMIDAD Establece que, si se cruzan dos razas puras para un determinado cardcter, los descendientes de la primera generacion serén todos iguales entre sie iquales a uno de los progenitores. No es una ley de transmisién de caracteres, sino de manifestacién de dominancia frente a la no manifestacién de los caracteres recesivos. Lo que pone en evidencia esta ley es que, si se cruzan dos homocigotas, su descendencia serén todos heterocigotas, iguales a uno de los progenitores (el que tiene el gen dominante), 2 LEY DE MENDEL: LEY DE LA SEGREGACION Conocida también como la ley de la segregacién equitativa o disyuncién de los alelos. Esta ley establece ‘que durante la formacién de los gametos cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar laconstitucién genética de! gameto filial. Es muy habitual representar las posibilidades de hibridacién mediante un cuadro de Punnet, 3* LEY DE MENDEL: LEY DE LA SEGREGACION INDEPENDIENTE. Mendel concluyé que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros; no existe ‘elacién entre ellos, por tanto, el patrén de herencia de un rasgo no afectara al patrén de herencia de otro. LA CELULA EUCARIOTA: CELULAS CON NUCLEO Una de las caracteristicas mas importantes en la aparicién de las células eucariotas es la aparicién del ndecleo. De hecho, el nombre eucariota significa ‘niiteo verdadero”. A diferencia de las procariotas, las eucariotas tienen una envoltura nuclear que protege al ADN de la accién de cualquier elemento que pueda datario, y asi finalmente mutario. Ya veremos que una mutacién es un cambio irreversible en la secuencia de nucleétidos del ADN. El nticleo es en si un lugar donde el ADN se encuentra protegido por una envoltura compleja llamada Envoltura Nuclear 0 Carioteca. Esta envoltura formada por una doble membrana altamente olaboradas (llamadas ‘membrana nuclear interna y extema), separa y protege al ADN haciendo que sea muy complicado ingresar al nucleo y dafarlo. Esto marca una diferencia con los procariontes que tienen el ADN sueito en el citoplasma. Para comprender a la genética, debemos comprender la naturaleza quimica y funcional del ADN. Es decir, debemos comprender no solo como esta formado, sino también como funciona. Por eso, vamos a hacer un repaso fuerte de los contenidos vistos en Biologia Celular y que son claves para Genética. La idea no es repetirlo mismo, sino comprender un poco mas lo visto. DEL ADN A LOS CROMOSOMAS En 1953, Watson y Crick describieron al ADN como una doble hebra o cadena de nuclestidos, enfrentadas a través de las bases nitrogenadas de sus nuclestidos, con disposicién helicoidal y giro a la derecha. Debido a que las bases nitrogenadas tienen las uniones complementarias (Adenina con Timina y Citosina con Guanina), las cadenas son perfectamente complementarias entre si. Finalmente, ambas cadenas son antiparalelas, es decir que tuna se ubica en posicién 3'— 5', y la enfrentada esté puesta en posicién 5'—3' ELADN es.una doble nice las dos cadens de AW evévertedes son antiparalelas, compl ementovies autre 5§ Con ctspasicidin helicordal p ew decwogive 0 givoala deverls. eCUANTO MIDE EL ADN? Las 46 moléculas de ADN que hay dentro del nticleo tiene forma fibrilar, es decir son fibras alargadas, y no ‘son circulares como lo es el ADN bacteriano. Si juntésemos todas las moléculas de ADN que hay dentro del nticleo por sus exiremos, y armésemos una gran fibra de ADN, fa medida seria de nada mas y nada menos que 2 metros, ADN Y CROMATINA EI ADN nuciear no se encuentra suelto en el niicleo, sino que presenta una intima asociacién a proteinas presentes en el niicleo, marcando una segunda diferencia con el ADN bacteriano, que se encuentra sin union a proteinas (por eso se lo llama *desnudo’). La asociacién especifica del ADN con proteinas se llama cromatine. 5Citosina WH, Guanina Nt Par de bases m A Adenina © Timina a Hélice de azucar - fosfato DATO CURIOSO EI ADN se dispone dentro de niicieo de manera muy precisa. Esta disposicién permite conformar cromatina laxa 0 cromatina densa, La histologia no ensefia que cuando la cromatina esta laxa, el ADN se esta transcribiendo en ARN y por ende esa célula esté sintetizando proteinas. Por el contrario, cuando la cromatina esta densa, esa Célula no esté sintetizando activamente proteinas. En Biologia Celular y Genética se habla de lo mismo pero definido de otra manera, un poco més elaborada y més precisa. Ellos definen que la cromatina laxa se llama Eucromatina (y es la cromatina transcripcionalmente activa), mientras que la cromatina densa se llama Heterocromatina (y es la cromatina transcripcionaimente inactiva). Y como si fuera poco, la Heterocromatina se subclasifica en dos grandes grupos:‘+ Heterocromatina constitutiva: es la cromatina que en ninguna célula se transcribe. ‘+ Heterocromatina facultativa: es la cromatina que en algunas células es eucromatina y en otras Heterocromatina, CONTENIDO INFORMATIVO DEL ADN TIPOS DE ADN Habiendo estudiado la secuencia de ADN como parte del genoma humano, se vio una caracteristica llamativa. Existen segmentos de ADN que se encuentran una sola vez en el genoma, mientras que otros segmentos estén repetidos mas de una vez, ya sea uno al lado de otro, o pueden estar en distintos cromosomas. Finalmente, Podemos definir que, a partir de las caracteristicas estructurales de! ADN, existen dos tipos de ADN en nuestras élulas, llamados ‘+ ADN de copia tinica + ADN Repetitivo EI ADN de copia Gnica corresponde al 50% del genoma, y est representado por los genes que producen ARNm (y por tal proteines) y el ADN espaciador. Un dato curioso es que si bien es un porcentaje importante (50%) tan solo el 1 a 2% de estos segmentos son codificantes para proteinas, pues la mayoria estd representada por intrones y secuencias no codificantes (promotores y reguladores). Ser codificante significa que lo que se copié forma parte del ARNm maduro. Por eso se dice que tan solo el 1 22% del ADN humano codifica para proteinas. EIADN repetitive corresponde a secuencias especificas que se encuentran repetidas a lo largo del genoma, es decir alo largo de las 23 moléculas de ADN. Estas repeticiones pueden ser escasas o miltiples (a veces hasta miles de veces). Asimismo, las repeticiones pueden ponerse una al lado de la otra, es decir repeticiones continuas, y otras estén dispersas en el genoma, De esta manera, se las puede clasificar como: ‘+ Ropeticiones en tandem (6% del genoma) . ‘+ Repeticiones dispersas (45% del genoma) Las distintas secuencias de ADN repetide Y a las repeticiones, se las puede clasificar segtin la cantidad de veces que esta repetida en dos grandes ‘grupos de pertenencia: * Alto grado de repeticiones ‘* Moderado grado de repeticiones