II KOLOKVIJ IZ KLINIČKE FARMACIJE

VII FARMAKOTERAPIJA PEPTIČKOG ULKUSA I GASTROEZOFAGUSNE

REFLUKSNE BOLESTI

1. Dijagnostika peptičkog ulkusa

Za otkrivanje ulkusa koriste se radiografske (barijumsko ispitivanje) i endoskopske metode.

Endoskopija je najsenzitivnija metoda za dijagnozu peptičkog ulkusa i ona omogućava direktnu
vizualizaciju mukoze, fotografsku dokumentaciju i biopsiju sluznice (malignitet ili infekcija H.
pylori). Za dokazivanje prisustva H. pylori u biopsijskim uzorcima koriste se invazivni testovi:
biopsijski ureaza test, histološko ispitivanje, kultura bakterija i PCR. Antibiotici, bizmut i
inhibitori protonske pumpe (IPP) mogu prouzrokovati lažno negativne rezultate biopsijskog
ureaza testa, histologškog testa i kulture. Zbog toga treba prekinuti primjenu antibiotika i
bizmuta 4 nedjelje, a primjenu IPP 2 nedjelje prije izvođenja pomenutih testova.

Pored toga, za procjenu postojanja infekcije H. pylori rade se i sljedeći testovi: urea izdisajni test,
test detekcije antigena u stolici i serološki test. Ovi testovi su neinvazivni i jeftiniji u poređenju
sa endoskopijom. Neinvazivni testovi se preporučuju svim pacijentima kod kojih nisu prisutni
alarmantni simptomi. Pacijentima sa alarmantnim simptomima neophodno je uraditi endoskopiju
i primijeniti neki od pomenutih invazivnih testova. U alarmantne simptome spadaju: otežano i/ili
bolno gutanje, izraženi neželjeni gubitak tjelesne mase, perzistentno povraćanje, anemija
uzrokovana akutnim ili hroničnim krvarenjem iz GIT-a.

2. Farmakoterapija peptičkog ulkusa uzrokovanog infekcijom Helicobacter pylori

Ciljevi terapije su zacjeljivanje ulkusa i eradikacija H. Pylori. Eradikacija H. Pylori zahtijava

multiplu terapiju, s obzirom da monoterapija nije efikasna. Eradikaciona terapija podrazumijeva
primjenu kombinacije 3 lijeka: 2 antibiotika i IPP ili kombinacije 4 lijeka: IPP, 2 antibiotika i
jedinjenje bizmuta. Terapija može trajati 7 ili 10-14 dana ( povećava uspješnost terapije za 5%).
IPP izazivaju eradikaciju H. Pylori putem više mehanizama: dikretnim antimikrobnim
djelovanjem (minorno) i povećanjem želučanog Ph- smanjujući minimalnu inhibitornu

1
koncentraciju antibiotika neophodnu za eradikaciju H. Pylori. Nakon završene terapije nastaviti
sa primjenom IPP (1x dnevno) u toku 3-5 sedmica. Ukupna terapije treba da traje 4-6 sedmica.
Preporuke za liječenje peptičkog ulkusa prouzrokovanog H. pylori:

Omeprazol + amoksicilin + klaritromicin

Omeprazol + klaritromicin + metronidazol (ukoliko postoji alergija na penicilin)

Omepreazol + levofloksacin + metronidazol/amoksicilin (ukoliko postoji rezisencija na

klaritromicin)

Omeprazol + bizmut subcitrat + metronidazol + oksitetraciklin

Ukoliko inicijalna terapija nije prouzrokovala adekvatnu eradikaciju H. pylori, terapiju treba
ponoviti, ali sada treba primijeniti kombinaciju antibiotika koji nisu bili uključeni u inicijalnu
terapiju I na koje ne postoji rezistencija.

3. Farmakoterapija peptičkog ulkusa uzrokovanog nesteroidnim antiinflamatornim

lijekovima

Cilj terapije jeste izliječenje aktivnog ulkusa i primarna prevencija daljeg oštećenja. Kod
pacijenata kod kojih je uzrok nastanka ulkusa primjena NSAIL, antagonisti H2 receptora
ubrzavaju zarastanje ulkusa ali samo ukoliko se prekine terapija NSAIL.

Međutim, ukoliko pacijenti moraju da nastave sa primjenom NSAIL, lijekovi izbora su IPP. IPP
se primjenjuju i u cilju prevencije nastanka ulkusa (doza održavanja 1x dnevno) kod pacijenata
koji koriste NSAIL. Ukoliko je to moguće, pacijenti sa visokim rizikom treba da koriste
selektivne COX-2 inhibitore (manji rizik od nastanka ulkusa, ali treba imati u vidu da oni
izazivaju neželjene efekte vezane za kardiovaskularni sistem). Pored IPP i antagonista H2
receptora, u prevenciji ulkusa uzrokovanog NSAIL koristi se i misoprostol (4x200 mikrog/dan).
Iako značajno redukuje rizik od nastanka ulkusa, misoprostol se zbog čestih neželjenih efekata,
dijareje i grčeva u stomaku, rijetko koristi.

2
 4. Dijagnostika gastroezofagusne refluksne bolesti

Pacijentima sa tipičnim reflusknim tegobama nisu neophodni dijagnostički testovi za potvrdu

GERB-a, već se odmah kreće sa empirijskom terapijom (IPP). Dijagnostički testovi se koriste
kod procjene pacijenata kod kojih empirijska terapija nije imala efekta u toku 7-14 dana od
početka terapije kao i u cilju identifikacije komplikacija refluksne bolesti. Danas se koriste
sljedeći dijagnostički testovi:

Endoskopija – treba je uraditi pacijentima sa alarmantnim simptomima (disfagija/odinofagija,

perzistentno povraćanje, GIT krvarenje, nenamjeran gubitak tjelesne težine, anemija, prisustvo
epigastrične mase), kao i pacijentima koji ne odgovaraju na empirijsku terapiju IPP. Disfagija je
simptom GERB-a koji može da ukaže prisustvo ezofagealnih striktura ili na malignitet, ali može
biti udružena sa ezofagitisom bez prisustva striktura. Disfagija udružena sa ezofagitisom nestaje
sa primjenom IPP. Međutim, disfagija koja je progresivna, perzistentna uprkos primjeni IPP,
zahtijeva endoskopiju. Pored toga, neophodno je uraditi i biopsiju u cilju procjene eozinofilnog
ezofagitisa.

Manomaterija (testiranje motiliteta) – se primjenjuje kod pacijenata koji ne odgovaraju na

empirijsku terapiju IPP, a čiji je endoskopsiki nalaz uredan. Može da identifikuje alternativne
dijagnoze kao što je ahalazija čiji simptomi se preklapaju sa refraktornim GERB-om.

pH metrija – primjenjuje se kod pacijenata koji ne odgovaraju na empirijsku terapiju IPP, čiji je
endoskopski nalaz uredan, a kod kojih manometrijom nisu utvrđene značajne abnormalnosti.

5. Tipični i atipični simptomi te komplikacije gastroezofagusne refluksne bolesti

Gorušica i regrutacija su tipični simptomi refluksa. Ispitivanja su pokazala da 40% osoba ima
gorušicu i regurgitaciju jednom mjesečno, 20% jednom sedmično, a oko 7% ima gorušicu
svakodnevno. Simptomi bolesti su posljedica vraćanja želučane kiseline i ostalog želučanog
sadržaja u jednjak. Većina pacijenata nema hipersekreciju HCl.

Tipični simptomi: gorušica/regurgitacija sa ezofagitisom i bez ezofagitisa.

Atipični simptomi: bol u grudima, promuklost, astma, kašalj, dentalne erozije.

3
Komplikacije: erozije i/ili ulkus ezofagusa, strikture, Barrett-ov ezofagus, adenokarcinom
ezofagusa.

6. Farmakoterapija gastroezofagusne refluksne bolesti

Ciljevi liječenja GERB-a su otklanjanje simptoma, zacjeljenje erozivnog ezofagitisa,

sprječavanje komplikacija i smanjenje učestalosti rekurentne bolesti. Supresija kiseline
predstavlja osnovu farmakoterapije GERB-a. Kada se liječenje prekine, ili smanji doza lijeka,
simptomi se gotovo uvijek vraćaju. GERB je hronično oboljenje, slično hipertenziji ili
osteoporozi.

Pacijentima sa nekomplikovanim GERB-om preporučuje se empirijska terapija koja

podrazumijeva primjenu antisekretornih lijekova, IPP i antagonista H2 receptora. IPP su zbog
svoje efikasnosti, bezbjednosti , kao i zbog toga što ne dovode do razvoja tolerancije, lijekovi
prvog izbora u ovoj indikaciji.

Terapiju treba početi sa nekim od IPP (1x dnevno) koga treba primijeniti 15-30 min. prije
doručka. Ukoliko ova terapija ne dovede do potpunog povlačenja simptoma, IPP treba primijeniti
u preporučenim dozama 2x dnevno (15-30 minuta prije doručka/večere). Povećanje doze IPP se
ne preporučuje. Inicijalna terapija treba da traje 6-8 sedmica, a zatim se prelazi na terapiju
održavanja.

Kod velikog broja pacijenata dolazi do relapsa nakon prekida terapije, te je zbog toga neophodna
dugotrajna terapija održavanja. IPP, primijenjeni u najnižoj efikasnoj dozi (step down), su
lijekovi izbora za terapiju održavanja. Terapija održavanja može biti kontinuirana, intermitentna
ili ''po potrebi''.

Važno je spomenuti da je žgaravica problem koji se javlja kod 30-50% trudnica. Kod blažih
oblika preporučuju se antacidi i sulkralfat. Ukoliko se antacidima ne postigne adekvatno
povlačenje simptoma, treba primijeniti antagoniste H2 receptora (ranitidin). Kada kod trudnica
postoji komplikovana refluksna bolest, lijek izbora je omeprazol. Omeprazol se izlučuje u
mlijeko dojilja, ali je mala vjerovatnoća da će primijenjen u terapijskih dozama imati uticaja na
dijete.

4
 7. Antacidi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, interakcije,
indikacije

Predstavnici: alkalni hidroksidi ili alkalne soli aluminijuma, magnezijuma i kalcijuma.

Primjenjuju se između obroka i uvečer pred spavanje, najčešće 4 puta dnevno.

Mehanizam djelovanja: Antacidi neutrališu želučanu kiselinu i tako povećavaju pH želuca, što
ima za posljedicu inhibiciju proteolitičkog djelovanja pepsina i korozivnog djelovanja HCl.
Pored toga, ovi lijekovi povećavaju produkciju prostaglandina i na taj način pojačavaju
odbrambene mehanizme mukoze. Ukoliko se primijene sat vremena poslije jela, efikasno
neutrališu želučanu kiselinu u toku 2 sata.

Neželjeni efekti: Soli Mg uzrokuju dijareju, a soli Al opstipaciju, pa se njihova kombinacija

može koristiti radi očuvanja normalne funkcije crijeva. Natrijum bikarbonat djeluje brzo i
kalcijum karbonat (djeluje sporije), oslobađaju ugljik-dioksid koji izaziva nadutost želuca i
podrigivanje. Pored toga, velike doze natrijum bikarbonata mogu da izazovu metaboličku
alkalozu pa se ne preporučuje za dužu upotrebu.

Indikacije: Glavna indikacija za primjenu antacida je dispepsija, mada se još uvijek koriste kao
simptomatska terapija peptičkog ulkusa i GERB-a.

Interakcije: Antacidi (koji sadrže Ca, Al, Mg) redukuju resorpciju nekih lijekova jer sa njima
grade nerastvorljive helatne komplekse. Zbog toga ih ne treba davati u toku 2h od primjene
tetraciklina, fluorohinolona, itrakonazola i željeza.

8. Antagonisti H2 receptora: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti,

interakcije i indikacije

Predstavnici: ranitidin, cimetidin, famotidin, nizatidin.

Mehanizam djelovanja: Antagonisti H2 receptora inhibiraju sekreciju kiseline izazvanu

djelovanjem histamina, gastrina i acetilholina i tako smanjuju bazalnu i sekreciju kiseline
izazvanu unošenjem hrane. Redukuju više od 50% sekrecije HCl u toku 10h nakon primjene tako
da se obično primjenjuju 2 puta dnevno. Posebno su efikasni u inhibiciji noćne sekrecije HCl
(ona prije svega zavisi od histamina).

5
Neželjeni efekti: javljaju se rijetko i uključuju dijareju, glavobolju, bolove u mišićima, zamor i
konstipaciju. Promjene mentalnog statusa (konfuzija, halucinacije, agitacija) usljed i.v. primjene
su moguće kod pacijenata na intenzivnoj njezi ( kod starih ili pacijenata sa disfunkcijom jetre ili
bubrega). Prolaze kroz placentu pa ih ne treba davati trudnicama.

Indikacije: dispepsija, peptička ulkusna bolest i nekomplikovani GERB.

Interakcije:

9. Inhibitori protonske pumpe: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti,

interakcije, indikacije.

Predstavnici: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol.

Mehanizam djelovanja : Ovi lijekovi ireverzibilno inhibiraju H+/K+ - ATP-azu (protonsku

pumpu) u parijetalnim ćelijama želuca. Značajno smanjuju i bazalnu i stimulisanu sekeciju
kiseline u želucu (za 80-95%). Prouzrukuju najbržu i najjaču supresiju sekrecije HCl želuca, tako
da dovode do bržeg zacjeljivanja ulkusa u poređenju sa antagonistima H2 receptora. S obzirom
da protonska pumpa treba da bude aktivirana da bi ovi lijekovi djelovali, maksimalni efekt ovih
lijekova se postiže kada se uzimaju prije jela (15-30 min prije doručka). Pantoprazol i
lanzoprazol se mogu primijeniti i parenteralno, kod pacijenata gdje je potrebno postići brzu
supresiju HCl.

Neželjeni efekti koji mogu da se jave obuhvataju: nauzeja, povraćanje, dijareja, stomačni bolovi,
nadimanje, konstipacija, osip, glavobolja, subakutne miopatije i artralgije. Resorpcija vitamina
B12, Ca, Fe i Mg može biti poremećena prilikom uzimanja IPP.
Novije studije pokazuju da duže primjena ovih lijekova povećava rizik od nastanka pneumonije,
infekcije uzrokovane Clostridium difficile, kao i da umjereno povećava rizik od frakture kuka.
Nakon prekida terapije moguća ''rebound'' hipersekrecija.

Interakcije: Istovremena primjena IPP (omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol) i klopidogrela

povećava rizik od reinfarkta. Istovremena primjena IPP i visokih doza metotreksata

6
(>500mg/m2) može da odloži eliminaciju metotreksata i poveća rizik od pojave vrlo ozbiljnih
neželjenih efekata metotreksata.
Indikacije: IPP su indikovani kod peptičke ulkusne bolesti, GERB-a i predstavljaju osnovu
terapije Zollinger-Ellison-ov sindroma.

10. Citoprotektivi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, indikacije

Predstavnici: bizmut-subcitrat i bizmut-subsalicilat, sukralfat, misoprostol.

Mehanizam djelovanja: Jedinjenja bizmuta vezuju proteine i stvaraju omotač koji štiti ulkus od
djelovanja HCl i pepsina. Pored toga, stimulišu sintezu prostaglandina, sekreciju mukusa i
bikarbonata. Direktno inhibiraju rast H. pylori. Bizmut-subsalicilat redukuje učestalost i tečnost
stolice.
Neželjeni efekti: Crna boja stolice, tamna prebojenost usta, konstipacija. Kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom moguća je encefalopatija, te je renalna insuficijencija apsolutna
kontraindikacija za primjenu ovih lijekova.
Indikacije: gastritis, dispepsija, peptička ulkusna bolest, a koriste se i u cilju eradikacije H.
pylori. Bizmut-subsalicilat se koristi kod putničke dijareje.

7
VIII FARMAKOTERAPIJA KONSTIPACIJE I DIJAREJE

1. Karakteristike primjene dijetetskih vlakana u terapiji konstipacije

Dijetetska vlakna definišu se kao dio hrane koja nepromijenjena stiže u kolon i ukljucuju
polisaharide, oligosaharide, lignin i srrodne biljne supstance. U kolonu, bakterije vrse
fermentaciju vlakana do razlicitog stepena, sto zavisi od njihove hemijske prirode i
rastvorljivosti u vodi. Razlikujemo dva tipa dijetetskih vlakana. Prvi tip cine vlakna
nerastvorljiva u vodi kao sto su lignin i celuloza, a drugi tip su vlakna rastvorljiva u vodi:
hemiceluloza i pektini. Fermentacijom vlakana postižu se dva efekta. Stvaraju se kratkolancane
masne kiseline (fermentacija UH) koje djeluju troficno na epitel kolona i imaju prokinetički
efekat, i drugo povecava se broj bakterija. Vlakna koja nisu ferentisana mogu da vezu vodu i
povecavaju zapreminu stolice cime stimulisu motilitet. Nerastvorljiva, slabo fermentisana vlakna
su mnogo efikasnija u povecanju zapremine stolice i tranzita. U grupu laksanasa spadaju i
metilceluloza, sterkulia, agar, ljuska ispagule, polikarbofili i mogu biti efikasni kod pacijenata sa
idiopatskom konstipacijom. Za postizanje efekta potrebno nekoliko dana. Nezeljeni efekti mogu
izazvati nadimanje, distenziju abdomena, GIT opstrukciju i preosjetljivost. Preparate koji bubre u
dodiru sa tecnoscu treba pazljivo progutati sa vodom i ne uzimati ih pred spavanje.

2. Osmotski laksativi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, klinička

primjena

Mehanizam djelovanja ovih lijekova zasniva se na osmotskom privlačenju vode iz zida u lumen
crijeva i sprečavanju apsorpcije vode u kolonu, te povećanju crijevnog volumena i izazivanju
peristaltike. U ovu grupu lijekova spadaju purgativne soli, tj. salinični laksativi (sulfati, fosfati,
hloridi, citrati i karbonati natrija i magnezija), šećeri i polivalentni alkoholi (laktoza, laktuloza,
laktitol, manitol, sorbitol, makrogol, glicerin), organske kiseline koje se slabo apsorbuju
(limunska, vinska i jabučna kiselina).

Laksantne soli: magnezij sulfat, magnezij hidroksid, natrij fosfat, natrij citrat. Mg hidroksid ne
treba primijenjivati duzi period kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom zbog rizika od
hipermagnezemije. Koristi se kod akutne konstipacije. Magnezij sulfat- efekat nakon 2-4 sata.

8
Fosfati i citrati se primjenjuju rektalno u obliku klizmi. Koriste se za pripremu kolona prije
dijagnosticke procedure ili hirurskog zahvata. Lokalno izazivaju iritaciju ili poremecaj
elektrolita. Preparati koji sadrze Mg ili fosfate se dobro podnose, ali ih treba izbjegavati kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom, srcanim bolestimma, problema sa elektrolitima i kod
pacijenata koji koriste diuretike.

Laktuloza- sintetski disaharid (galaktoza i fruktiza), rezistentan na djelovanje intestinalne

disahariidaze. Pod djelovanjem bakterija hidrolizuje se do kratkolancanih masnih kiselina koje se
dijelom resorbuju, a dijelom ostaju u kolonu gdje ispoljavaju laksativni efekat.

Sorbitol i laktuloza su korisni u lijecenju konstipacije izazvane opoidima, vinkristinom, starijih

pacijenata i idiopatske konstipacije. Djeluju nakon 24-48 sati. Nezeljeni efekti su nauzeja,
povracanje, nadimanje grčevi, nelagodnost u abdomenu.

Makrogoli inertni polimeri etilen glikola. Primijenjuju se za pripremu kolona na hirurske

intervencije, kolonoskopiju i hronicne opstipacije. Nezeljeni efekti nauzeja, nadimanje i
distenzija abdomena.

Glicerin mali molekul koji se dobro resorbuje u tankom crijevu i ne smije se koristiti kao
peroralni laksativ. Daje se u obliku supozitorija, ne iritira i ima umjeren laksativni ucinak.

3. Omekšivači stolice: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, klinička

primjena

Laksansi koji povecavaju zapreminu crijevnog sadrzaja, kao i soli dokuzata imaju sposopbnost
omeksavanja stolice. Primjenjuju se oralno kod pacijenata sa hemoroidima i analnim fisurama.

Soli dokuzata (dokuzat Na) su anjonski surfaktanti koji snizavaju povrsinsku tenziju stolice, sto
omogucava mijesanje sa vodenim i masnim supstancama i cini stoicu mekom, omogucavajuci
laksu defekaciju. Stimulisu sekreciju intestinalne tecnosti i elektrolita i mijenjaju permeabilitet
mukoze. Efikasnost minimalna.

Ulje od kikirikija i tecni parafin: ulje se koristi u obliku klizmi. Parafin je nesvarljiv i resorbuje
se u ogranicenoj kolicini. Oralnom primjenom, tokom 2-3 dana, penetrira u stolicu i cini je
meksom. Nezeljeni efekti parafina su ometanje resorpcije supstanci u mastima.

9
 4. Nadrazajni laksativi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, klinička
primjena

Indukuju blagu inflamaciju tankog i debelog crijeva sto pokrece akumulaciju vode i elektrolita i
stimulise motilitet crijeva. Mehanizmi ukljucuju aktivaciju prostaglandin cAMP i NO-cGMP
zavisnih puteva, aktivaciju faktora koji produkuju trombocite i mozda inhibiciju Na-K ATPaze.
U ovu grupu spadaju derivati difenilmetana (bisakodil, natrijum pikosulfat), antrahinoni (sena,
aloja, kaskara).

Bisakodil se primjenjuje oralno 5-10mg/dan (uvece) ili 10mg u obliku supozitorija u tretmanu
konstipacije. Koristi se i za pripremu kolona. Zbog neophodne hidrolize, za efekat je neophodno
da prodje 6 sati. Ne treba ga primijenjivati vise od 10 uzastopnih dana. Ne treba ga primijenivati
sa mlijekom ili antacidima. Nezeljeni efekti su nauzeja i povracanje, a lokalna primjena izaziva
iritaciju.

Antrahinionski laksativi (sena): djelovanje zbog derivata antracena koji se pod djelovanjem
bakterija oslobadjaju u kolonu. Djeluju nakon 6-8 sati.

5. Farmakoterapija konstipacije u trudnoći

Prvim izborom tretmana konstipacije u trudnoći podrzumijeva se povećanje unosa vlakana i

tečnosti i uvođenje vježbi, što dovodi do olakšanja simptoma. Međutim, ponekad ove mjere nisu
dovoljno efikasne. Zbog toga se laksativi koji bubre, lubrikansi (omekšivači stolice), osmotski
laksativi i stimulirajući laksativi mogu razmotriti. Bitno je obratiti pažnju na sigurnost primjene
istih u trudnoći, a većina njih ima minimalnu sistemsku apsorpciju. Shodno tome, nisu povezani
sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih anomalija. Mogu se uvesti i probiotici koji
mijenjaju mikrofloru kolona i na taj način poboljšati stanje trudnice. Tek ako oni budu
neefikasni, uvode se laksativi. Koriste se laksativi koji se slabo apsorbuju, prvenstveno bubreći
laksativi, a zatim osmotski laksativi. Preporučuje se ipak kratkotrajna upotreba osmotskih
laksativa i stimulirajućih laksativa, da bi se izbjegla dehidratacija i disbalans elektrolita kod
trudnica. Ukoliko je neophodna primjena nadrazajnih laksativa, primijeniti bisakodil ili senu.

10
 6. Adsorbensi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, klinička primjena

Najcesce se primijenjuju kaolin, pektin, kreda, drveni ugalj, metil celuloza, magnezijum-
aluminijum-silikat. Mjesavina kaolina i pektina se koristi kod blage dijareje, smatra se da djeluju
tako sto vezuju MO ili toksine. Njihov efekat nije selektivan te mogu da vezu i druge lijekove i
nutrijente pa ih treba uzimati u periodu 2-3 sata nakon uzimanja drugih lijekova.

Holestiramin, holestipol, holesevelam- vezuju zucne soli i neke bakterijske toksine. Holestiramin
efikasan kod dijareje indukovane zuccnim solima. Ne preporucuje se primjena adsorbenasa i
drugih lijekova zbog uticaja na resorpciju (razmak izmedju lijekova i adsorbenasa treba biti 2-3
sata).

7. Opoidi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, klinička primjena

Opioidi imaju centralno i periferno djelovanje, pri čemu dovode do smanjenja intestinalne
sekrecije i smanjenja intestinalnog motiliteta, tj. smanjenja propulzivnog motiliteta i povećanja
segmentalnog motiliteta. Na takav način povećavaju vrijeme prolaza kroz gastrointestinalni trakt
u tankom i debelom crijevu, što dovodi do povećanog zadržavanja sadržaja i veće apsorpcije soli
i vode. Produžavaju vrijeme prolaska intraluminalnog sadržaja ili povećavaju kapacitet crijeva,
pa na taj način produžavaju kontakt i apsorpciju. Najznačajniji opioidi koji se koriste u tretmanu
dijareje su: kodein fosfat, difenoksilat i loperamid. Loperamid i difenoksilat imaju veliku sličnost
u pogledu efikasnosti i neželjenih efekata, dok klinički najznačajniji je kodein fosfat. Morfin se
ne koristi zbog izraženijeg djelovanja na centralni nervni sistem, iako zaustavlja svaki oblik
dijareje. Loperamid se koristi kod akutne dijareje, kao i u terapiji hronicne dijareje (samo
odrasli). Nezeljena dejstva nauzeja, nadutost, glavobolja, vrtoglavica, dispepsija, povracanje,
bolovi u abdomenu, suha usta i osip.

8. Karakteristike primjene probiotika u terapiji dijareje

Liofilizirana kultura Lactobacillus bifidusa i spore jednog soja Bacillus subtilis koriste se u
terapiji dijareje. Poslije unošenja u organizam, razmnozavaju se u crijevima i djeluju protiv
patogenih bakterija tj. uzrocnika dijareje. Bacillus subtilis produkuje enzime koji u crijevima
omogucavaju potpunu razgradnju hrane. Probiotici se koriste i kao preventivna i kao

11
simptomatska terapija dijareje uzrokovane virusnim i bakterijskim infekcijama digestivnog trakta
kod odojčadi, djece i odraslih kao i primjenom antibiotika sirokog spektra.

9. Algoritam liječenja akutne dijareje

Algoritam liječenja akutne dijareje zasniva se najprije na uzimanju anamneze od pacijenta,

sistematskog pregleda, gdje na osnovu podataka dobivenih od strane pacijenta, odnosno
podataka o dužini trajanja dijareje, možemo zaključiti da li se radi o akutnoj ili hroničnoj dijareji.
Ukoliko dijareja traje kraće od 3 dana radi se akutnoj, a ukoliko traje duže od 14 dana tada se
radi o hroničnoj. Ako smo utvrdili da se radi o akutnoj dijareji provjeravamo da li je pacijent u
febrilnom stanju te da li postoji krv u stolici. Ukoliko smo utvrdili da pacijent nije febrilan i da
nema krvi u stolici, tada primjenjujemo simptomatsku terapiju, koja se sastoji od unosa tečnosti i
elektrolita za uspostavu acidobazne ravnoteže, a od lijekova primjenjujemo loperamid koji se ne
primjenjuje kod febrilnih pacijenata, jer se stanje može pogoršati, difenoksilat ili neki od
adsorbenasa. Primjenjujemo i odgovarajuću dijetu. Ukoliko je pacijent febrilan ili postoji krv u
stolici, onda provjeravamo uzorak stolice na prisustvo bakterija, virusa ili parazita. Ukoliko
postoji odsustvo mikroorganizama, onda primjenjujemo tipičnu simptomatsku terapiju, a ukoliko
su isti prisutni, primjenjujemo odgovarajuće antibiotike.

10. Algoritam liječenja hronične dijareje

Ukoliko terapija traje duže od 14 dana, to je znak da se radi o hroničnoj dijareji. Uzimamo
anamnezu od pacijenta i vršimo sistematski pregled, gdje pokušavamo pronaći moguće
uzročnike hronične dijareje, koji mogu biti: intestinalne infekcije, infalamtorne bolesti crijeva,
malapsorpcija, lučenje hormona od strane tumora gastrointestinalnog trakta, lijekovi, poremećaji
motiliteta. Ukoliko su neka od ovih stanja uzročnici dijareje, onda vršimo odgovarajuću
dijagnostičku metodu, npr. mikrobiološku analizu uzorka stolice na prisustvo bakterija, virusa te
parazita i endoskopske i radiografske metode u cilju otkrivanja kancera i inflamatornih bolesti.
Ukoliko dijagnostičkom metodom ne utvrdimo da se radi o nekom od gore navedenih stanja,
onda primjenjujemo tipičnu simptomatsku terapiju, a ukoliko utvrdimo, onda liječimo
specifičnog uzročnika tog stanja.

12
IX FARMAKOTERAPIJA DIJABETES MELITUSA

1. Dijagnostika dijabetes melitusa

Kriterijumi za dijagnozu dijabetesa, koje daje ADA, prema preporukama Međunarodnog

ekspertskog komiteta, prikazani su u tabeli . Prema posljednjim preporukama hemoglobin A1c
(glikozilirani hemoglobin, HbA1c) dodat je ranije preporučenim dijagnostičkim testovima kao
dovoljan senzitivan i specifičan kriterijum za postavljanje dijagnoze dijabetesa.

1. HbA1c > ili jednak 6,5%

ili
2. Glikemija natašte >ili jednaka 7,0mmol/l
ili
Glikemija u toku testa sa oralnim opterećenjem glukozom (OGTT) u 120.min > ili
jednaka 11,1 mmol/l.
3.
(Test se izvodi kako propisuje SZO, korištenjem one količine glukoze koja odgovara
75mg anhidrovane glukoze rastvorene u vodi)
ili
Glikemija u bilo kom slučajnom uzorku krvi (bez obzira na obroke) > ili jednaka 11,1
4. mmol/l uz prisustvo klasičnih simptoma hiperglikemije ( poliurija, polidipsija, gubitak
težine).

Postoje osobe kod kojih su vrijednosti glikemije suviše visoke da bi se smatrale normalnim, ali
ipak nisu dovoljne za postavljanje dijagnoze dijabetesa. Takve osobe imaju gubitak normalne
glikemije natašte (eng. Impaired fasting glucose, IFG) ukoliko je izmjerena glikemija natašte
5,6-6,9 mmol/l ili intoleranciju glukoze (eng. Impired glucose tolerance IGT) ukoliko je
glikemija tokom izvođenja OGTT-a u 120 min 7,8-11,0 mmol/l. Prisustvo IFG i/ili IGT se
zajednički označava kao predijabetesno stanje što ukazuju na povećan rizik od nastanka
dijabetesa u budućnosti. Osim u slučaju trudnoće, IFG i IGT nisu klinički entiteti. Povezani su sa
metaboličkim sindromom koji uključuje gojaznost (naročito abdominalnu), dislipidemije (visoke
vrijednosti TG i/ili niske vrijednosti HDL) i hipertenziju. Glikemija natašte i postprandijalna
glikemija ne održavaju iste fiziološke procese. Glikemija natašte održava produkciju glukoze u
jetri koja zavisi od kapaciteta pankreasa da sekretuje inzulin. Postprandijalna glikemija odražava

13
preuzimanje glukoze u periferna tkiva (mišiće i masno tkivo) i zavisi od osjetljivosti tkiva na
djelovanje inzulina.

Ispitivanja su pokazala i prediktivnu vrijednost HbA1c za naknadni razvoj dijabetesa. Normalne

vrijednosti HbA1c su 4,0-6,0%, a smatra se da osobe sa vrijednostima od 5,7-6,4% imaju
predijabetes, odnosno da su pod povećanim rizikom od razvoja dijabetesa, ali i KVB (naročito
ako je HbA1c >6,0%).

2. Karakteristike primjene kratkodjelujućeg humanog inzulina i brzodjelujućih

analoga inzulina u farmakoterapiji dijabetes melitusa

Kratkodjelujući humani inzulin (rastvorljivi) je nemodificirani kristalni inzulin koji se često

naziva i prirodni inzulin. To je neutralni bistri rastvor biosintetskog inzulina čiji je molekul
identičan humanom inzulinu. Kod s.c. primjene djelovanje počinje nakon 30 min., max efekat se
postiže između 1-3 sata, a djelovanje traje 7-8 sati. Heksamerna struktura uzrokuje kašnjenje
početka djelovanja, heksameri su previše glomazni da bi prošli kroz vaskularni endotel u
cirkulaciju, pa je prije apsorpcije potrebno da disociraju prvo u dimere, a zatim u monomere.
Zbog toga ne neophodno da se primjenjuju 30-45 min. prije obroka, kako bi se izbjegla
neusklađenost sa potrebama za inzulinom.

- Brzodjelujući analozi inzulina – lispro, aspart i glulizin. Poslije s.c. primjene, u odnosu na
humani inzulin, 3x brže slijedi porast koncentracije inzulina u plazmi i time hipoglikemijski
efekat. Zbog toga inzulinski analozi bolje imitiraju fiziološko lučenje endogenog inzulina tokom
jela. Trajanje djelovanja im je rijetko duže od 3-5 sati, što smanjuje rizik od postprandijalne
hipoglikemije. Ovi analozi su također heksamerne strukture, ali za razliku od humanog inzulina,
poslije s.c. injekcije skoro trenutno disociraju na monomere i brzo prelaze u cirkulaciju, pa se
početak djelovanja javlja za 5-15 minuta, a maksimum postiže za 1 sat. Svi brzodjelujući
inzulinski analozi mogu biti primijenjeni neposredno prije ili čak poslije obroka.

14
 3. Karakteristike primjene srednjedugodjelujućih i dugodjelujućih analoga inzulina u
farmakoterapiji dijabetes melitusa

Inzulini srednje dugog djelovanja

Formulisani su tako da se poslije s.c. primjene rastvaraju postepeno, čime se produžava dužina
trajanja njihovog djelovanja.

- NPH (neutral protamine Hagedorn) inzulin (izofan inzulin) – neutralna suspenzija, sadrži
kompleks humanog inzulina sa protaminom (protein). Inzulin se iz kompleksa sporo oslobađa
nakon proteolitičke degradacije protamina, pa se dobija preparat sa odloženim početkom i
produženim trajanjem efekta. Može se kombinovati sa humanim inzulinom i sa brzodjelujućim
analozima, ali tada se mora odmah primijeniti zbog nestabilnosti mješavine. Da bi se to
prevazišlo, razvijeni su srednjedjelujući, npr. NPA (neutral protamine aspart) inzulin koji se
sastoji iz izofan kompleksa sa aspart inzulinom. Kombinacije inzulin aspart/protamin aspart,
inzulin lispro/protamin lispro.

Inzulini sa dugotrajnim djelovanjem

Inzulinski analozi – glargin, detemir i degludek su dugodjelujući, a u odnosu na prethodnike,
osiguravaju pogodniju bazalnu inzulinizaciju. Prilikom njihove primjene, ne javlja se pik
maksimalnog odgovora, već imaju širok plato koncentracije nezavisno od obroka i doba dana.
- Inzulin glargin – obezbjeđuje nizak, kontinuirani novi cirkulirajućeg inzulina, početak
djelovanja nakon 1,5h nakon s.c. primjene, max koncentracije se postižu nakon 4-5h, a
maksimum se održava tokom 11-24h. 1x dnevno
- Inzulin detemir – početak djelovanja nakon 1-2h, max koncentracije za 6-8h, trajanje
djelovanja 24h – 1x dnevno. Ima predvidljiv profil djelovanja, smanjuje rizik od porasta tjelesne
mase i smanjuje rizik od pojave hipoglikemije tokom noći.
- Inzulin degludek – trajanje djelovanja više od 48h, 1x dnevno, a nakon 2-3 dana postižu se
ravnotežne koncentracije u serumu. Smanjen rizik od hipoglikemija, naročito noćnih, postoji u 2
jačine – 100 i 200 j./ml, korisno za pacijente koji primaju velike doze. Zbog dužine djelovanja i
smanjene intraindividualne varijabilnosti, inzulin degludek pruža mogućnost fleksibilnijeg
doziranja, a samim tim bolje adherence pacijenata i optimalnije kontrole glikemije.

15
 4. Tipovi inzulinske terapije dijabetes melitusa tip I i neželjeni efekti inzulina

U liječenju pacijenata sa dijabetesom tip I, inzulinska terapija se može primjenjivati u dva vida:
kao intenzivirana konvencionalna inzulinska terapija (IKIT) (3 i više, po pravilu 4 dnevne doze)
ili kao kontinuirana subkutana inzulinska infuzija uz pomoć spoljne portabilne inzulinske pumpe.

IKIT obuhvata višekratnu upotrebu inzulina brzog djelovanja u vidu bolusa (60% dnevne doze)
uz primjenu jedne doze inzulina sa dugim djelovanjem ujutro ili uvečer za održavanja bazalne
inzulinizacije (40% dnevne doze). Apliciranje se vrši pen brizgalicom. Ovaj vid terapije je
približan fiziološkom lučenju inzulina.

Inzulinska pumpa omogućava bazalnu infuziju inzulina 24 sata dnevno, kao i primjenu u vidu
bolusa tokom obroka. Korištenjem se može poboljšati kontrola glikemije i smanjiti velika
fluktuacija glikemije tokom dana. Omogućava pacijentima fleksibilnije planiranje vremena i
sadržaja obroka, kao i planiranje fizičke aktivnosti. Ipak, inzulinska pumpa nije namijenjena
svim pacijentima zbog načina upotrebe, cijene i potrebe za češćim mjerenjem nivoa glukoze u
krvi.

Izbor preparata inzulina

-Koristiti samo humane inzuline ili analoge inzulina,

-Terapiju započeti humanim inzlinom,

-Analozi imaju prednost kod noćnih hipoglikemija i postprandijalnih hiperglikemija

-Koristiti pen brizgalicu

-Ukupna dnevna doza iznosi 0,3-0,7 i.j./kg, obično 0,5 i.j./kg.

Neželjena djelovanja: hipoglikemija i povećanje tjelesne mase. Hipoglikemija može nastati

ukoliko je doza inzulina suviše velika u odnosu na potrebe pacijenta za inzulinom, nakon
preskakanja obroka ili kao posljedica neplanirane i/ili naporne fizičke aktivnosti. Simptomi
hipoglikemije su: hladan znoj, hladna i blijeda koža, zamor, nervoza, tremor, anksioznost,
konfuzija, teškoće u koncentrisanju, pospanost, povećana glad, poremećaj vida, glavobolja i
mučnina. Kod hipoglikemije je potrebno oralno unijeti glukozu 15-20g ili bilo koji oblik UH koji
sadrži glukozu; ako je pacijent bez svijesti potrebna je primjena glukagona i.m. ili s.c.

16
 5. Metformin: mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, kontraindikacije

Mehanizam djelovanja: Poboljšava djelotvornost inzulina u supresiji prekomjerne produkcije

glukoze u jetri smanjenjem glukoneogeneze i glikogenolize. Smanjuje GIT apsorpciju glukoze,
povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin i povećava sintezu GLP-1. Aktivira AMP-
zavisnu protein kinazu koja je centralni ćelijski senzor energije.

Neželjeni efekti: dozno-ovisni GI poremećaji (gubitak apetita, proljev, mučnina, anoreksija, bol
u abdomenu), laktatna acidoza (metformin ne primjenjivati kod bolesnika s oštećenjem jetre i
bubrega, respiratornom insuficijencijom, srčanom insuficijencijom i šokom, teškim infekcijama,
nedavnim IM, alkoholizmom).

(Metformin može dovesti do blagog sniženja tjelesne mase i poboljšanja lipidnog statusa, jedini
antihiperglikemijski agens koji dokazano smanjuje ukupnu smrtnost i smrtnost uzrokovanu
kardiovaskularnim događajima).

6. Derivati sulfonilureje: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti i

kontraindikacije
Predstavnici: Danas se koristi druga generacija: glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid.

Mehanizam djelovanja: Stimuliraju sekreciju inzulina iz beta ćelija pankreasa i time uzrokuju
smanjenje glikemije. Molekule se vezuju na specifične receptore na membranama beta ćelija i
tako blokiraju K-ATP kanale, izazivajući depolarizaciju i ulazak kalcija u ćelije, a izlazak
(sekreciju) inzulina. Ovo znači da derivati sulfonilureje, drugim mehanizmom, ali preko istog
efektornog sistema, oponašaju efekat glukoze kao fiziološkog stimulusa za sekreciju inzulina.

Neželjeni efekti: hipoglikemija – obično povezana sa zakašnjelim obrocima, povećanom

fizičkom aktivnošću ili unosom alkohola (zbog relativno dugog poluživota u plazmi, 8-12h) –
glimepirid manje okupira receptor koji modulira oslobađanje inzulina, pa je smanjen potencijal
lijeka da indukuje hipoglikemiju, porast tjelesne mase (stimulišu apetit), alergijski kožni osip.
Kontraindikacije: prolaze placentu i izlučuju se mlijekom tako da su kontraindikovani u trudnoći
i kod dojilja.

17
 7. Meglitinidi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, kontraindikacije
Predstavnici: repaglinid
Mehanizam djelovanja: meglitinid repaglinid blokira K atp kanale na beta ćelijama, ali ima brži
nastup i kraće trajanje djelovanja od derivata sulfonilureje. U skladu sa ovim karakteristikama,
meglitinidi pojačavaju prvu fazu sekrecije inzulina i primjenjuju se neposredno prije svakog od
glavnih obroka, odnosno preprandijalno, kako bi spriječili pojavu postprandijalne hiperglikemije.
Neželjeni efekti: hipoglikemija, smatra se da je potencijal povećanja tjelesne mase meglitinida
manji u poređenju sa konvencionalnim sekretagogima, derivatima sulfonilureje. Uprkos
obećavajućim rezultatima dobijenim u istraživanjima na životinjama i ljudima, nema dokaza o
kliničkim benefitima.
8. Agonisti receptora za glukagonu sličan peptid-1: predstavnici, mehanizam
djelovanja, neželjeni efekti, kontraindikacije
Predstavnici: eksenatid, liraglutid.
Mehanizam djelovanja: Vezivanje agoniste za receptor za GLP-1 aktivira put cAMP- protein
kinaza A, ali i nekoliko drugih sistema transdukcije signala. U beta ćelijama, krajnji ishod ovih
djelovanja je povećanje sinteze i oslobađanje inzulina na glukoza-zavisni način. Dodatno, dolazi
i do glukoza-zavisne supresije sekrecije glukagona. U skladu sa distribucijom receptora,
primjena analoga GLP-1 ostvaruje i djelovanje na nervni sistem, sa smanjenjem apetita i
povećanjem osjećaja sitosti, usljed čega dolazi do smanjenja unosa hrane i smanjenja tjelesne
mase.
Nežljeni efekti: najčešći gastrointestinalni, sa nauzejom koja se na početku terapije javlja kod
gotovo svakog drugog pacijenta.
Kontraindikacije:
9. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni
efekti i kontraindikacije
Predstavnici: sitagliptin, saksagliptin, linagliptin.
Mehanizam djelovanja: povećavaju koncentraciju GLP-1 iznad nivoa postignutog sekrecijom
izazvanom unesenom hranom (fiziološki, koncentracije ovih hormona rastu približno dvostruko
nakon unosa hrane). Pri primjeni terapijskih doza ovih lijekova,postiže se inhibicija DPP-4 za >

18
95% tokom 12 sati, što je povezano sa povećanom sekrecijom inzulina, posebno u prvoj fazi,
smanjenim nivoom glukagona i poboljšanjem hipoglikemije kako našte, tako i postprandijalno.
Neželjeni efekti: rizik od hipoglikemije nije značajan. Profil bezbjednosti na osnovu početnih
ispitivanja-odličan.
Kontraindikacije: preporučuje se oprezna primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
(dok ne stignu rezultati ispitivanja koja su u toku), mada dosadašnje studije nisu pokazale
povećanje KV rizika.

10. Algoritam primjene inzulina i neinzulinskih andijabetika u farmakoterapiji

dijabetes melitusa tip 2
Zbog progresije dijabetesa tip 2, među pacijentima koji su u početku dobro kontrolisali bolest
dijetom, fizičkom aktivnošću i ne-inzulinskim antidijabeticima, nakon 10 godina 50% će
zahtijevati uvođenje inzulina (iscrpljivanje pankreasa). Prije ili kasnije gotovo svim pacijentima
uključuje se inzulin. Rana upotreba inzulina i kombinovanje lijekova sa različitim mehanizmima
djelovanja je pravi put da se izbjegne rani gubitak kontrole glikemije i spriječe komplikacije
dijabetesa. Ako pacijent ima simptome i ako je nivo HbA1c veći od 10%, inzulin se mora uvesti
za kontrolu glikemije da bi se spriječila ''toksičnost glukoze''.
Uvođenje terapije inzulinom kod dijabetesa tip 2 potrebno je kada je, i pored max. Doze ne-
inzulinskih hipoglikemika, nefarmakološke terapije i pravilne edukacije pacijenta, glikemija
natašte veća od 7mmol/l, a HbA1c veći od 7,5%. Terapija može biti:
- Konvencionalna inzulinska terapija (1 ili 2 doze dnevno)
- Intenzivirana inzulinska terapija
- Fiksne mješavine inzulina (bifazni inzulini)
Za inicijalnu terapiju najčešće je dovoljna 1 doza inzulina srednje dugog ili dugog djelovanja kao
dodatak na postojeću terapiju oralnim preparatima. Preporučena je jedna doza bazalnog (izofan
ili glargin 0,1-0,2 i.j./kg/dan) inzulina prije spavanja, uz oralne preparate prije glavnih obroka.

19
X FARMAKOTERAPIJA HIPO- I HIPERTIROIDIZMA

1. Klinička slika hipotiroidizma (Hašimotovog tiroiditisa)

Težina kliničke slike može da bude varijabilna, od pacijenata koji su bez simptoma do pacijenata
koji su u komi sa insuficijencijom većeg broja oragnskih sistema.

Simptomi: umor, slabost, smanjena tolerancija hladnoće, otežana koncentracija i slabljenje

pamćenja, konstipacija, porast tjelesne mase sa slabim apetitom, dispneja, promukao glas,
menoragija (kasnije oligomenoreja i amenoreja), parestezije i slabljenje sluha.

Znaci: suha i hrapava koža, hladni ekstremiteti, miksedem, difuzna ćelavost, bradikardija,
produženo vrijeme relaksacije tetiva, sindrom karpalnog tunela, efuzije u seroznim šupljinama.

HT se manifestuje kao bezbolno uvećanje štitaste žlijezde koje je povezano sa manje ili više
izraženim simptomima/znacima hipotiroidizma. Hipotiroidizam izazvan HT se razvija
postepeno. Međutim, kod određenih pacijenata razvoju hipotioridizma može prethoditi prolazni
period tireotoksikoze koji je izazvan oštećenjem tioridnih folikula i oslobađanjem većih količina
preformiranih tiroidnih hormona.

Pacijenti koji boluju od HT (kasna faza) ili atrofičnog tiroiditisa imaju kožu koja je suha, blijeda,
sa žućkastom prebojenošću. Povećan sadržaj glikozaminoglikana u dermisu dovodi do
zadržavanja vode, tako da se javljaju edemi koji nemaju tjestasti karakter. Tipična slika
uznapredovale bolesti predstavlja naduveno lice sa otečenim kapcima, otok potkoljenica, stopala
i šaka (miksedem). Rast noktiju je usporen, a kosa je suha, lomljiva i lahko opada. U druge česte
manifestacije HT sadaju konstipacija i umjereno povećanje tjelesne mase. Libido je smanjen kod
oba pola, a kod žena mogu biti prisutne menoragija, oligomenoreja i amenoreja. Plodnost je
smanjena i povećana je učestalost pobačaja. U hipotiroidizmu je smanjena kontraktilnost i
frekvenca rada srca (bradikardija), a zbog povećanog vaskularnog otpora može se razviti
hipertenzija. Pacijenti sa HT pate i od drugih autoimunih bolesti kao što su DM tip 1, vitiligo,
perniciozna anemija, Adisonova bolest itd.

20
2. Dijagnoza hipotiroidizma (Hašimotovog tiroiditisa)

Dijagnoza se postavlja na osnovu određivanja koncentracije TSH i FT4 u serumu i kliničke slike
pacijenta. Kod primarnog hipotiroidizma nivo TSH je povišen, a koncentracija FT 4 može biti
snižena (klinički hipotiroidizam) ili normalna (subklinički hipotiroidizam). Dakle, značaj
određivanja TSH je mnogo veći nego određivanje FT 4 jer se na bazi FT4 ne može detektovati
subklinički hipotiroidizam. Nivo cirkulišićeg,slobodnog T3 je normalan kod oko četvrtine
pacijenata zbog adaptivnog odgovora dejodinizacije, pa se zato određivanje T3 ne preporučuje.

Korisno je i određivanje antitiroidnih antitijela, posebno antiTPO At, zbog visoke specifičnosti
za HT i određivanja uzroka hipotiroidizma. Za diferencijalnu dijagnozu HT radi se i ultrazvučni
pregled na kome se uviđa heterogeno uvećanje štitaste žlijezde.

Kod sekundarnog hipotiroidizma, nivo TSH može biti nizak, normalan ili blago povišen dok je
nivo FT4 snižen. Osobe obično imaju i deficit drugih hipofiznih hormona, pa je važno utvrditi
težinu hipopituitarizma prije započinjanja terapije tiroidnim hormonima. Naročito je važno
utvrditi da li je prisutna potreba za supstitucionom terapijom glukokortikoidima i korigovati je.

3. Karakteristike primjene levotiroksina u farmakoterapiji hipotiroidizma

Kada se postavi dijagnoza primarnog hipotiroidizma neophodno je započeti doživotnu

supstitucionu terapiju levotiroksinom. To je lijek izbora u liječenju ove bolesti. Primjenjuje se
jednom dnevno.

Ciljevi supstitucione terapije su: ublažavanje manifestacija hipotiroidizma, normalizacija

koncentracije TSH i tiroidnih hormona i izbjegavanje jatrogene tireotoksikoze.

Faktori koji utječu na dozu levotiroksina: tjelesna masa, etiologija bolesti, starost, komorbiditeti.
U HT, kako postepeno napreduje destrukcija štitaste žlijezde, potreba za levotiroksinom se
povećava. Sa starenjem pacijenata potrebna doza se smanjuje. Ukoliko ne postoji zaostala
funkcija štitaste žlijezde i pacijent je mlađa osoba bez ishemijske bolesti srca, terapija se može
započeti punom supstitucionm dnevnom dozom koja je obično 1,6 µg/kg tjelesne mase
(100-150 µg). Ukoliko ipak postoji zaostali funkcionalni dio štitaste žlijezde ili se radi o starijoj
osobi ili osobi sa ishemijskom bolešću srca, savjetuje se započinjanje th sa manjom dozom
(oko 25 µg) koja se može postepeno povećavati (za po 25 µg).

21
Uspjeh terapije se prati mjerenjem koncentracije TSH na 6-8 sedmica. Ako su nivoi i dalje
povišeni, potrebno je povećati dozu levotiroksina za 25 µg, a ako su ispod referentnih vrijednosti
potrebno je smanjiti dozu za 25 µg. Prilikom svake promjene doze potrebno je ponoviti
ispitivanje tiroidne funkcije nakon 6-8 sedmica. Kada se postigne stabilno eutiroidno stanje,
dovoljno je pratiti samo TSH na 6 mjeseci ili na godinu dana ako se normalna vrijednost TSH
održava tokom nekoliko godina.

Hrana može umanjiti resorpciju levotiroksina i trebalo bi ga primjenjivati 30-60 minuta prije
doručka ili pred spavanje (3 ili više sati poslije večernjeg obroka). Dozu levotiroksina treba
povećati u slučaju: malapsorpcije (celijačna bolest, operacija tankog crijeva), primjene
estrogenih hormona, primjene lijekova koji ubrzavaju metabolizam levotiroksina (rifampicin,
barbiturati, fenitoin).

Neželjeni efekti: Ozbiljni NE se rijetko javljaju ako je doziranje odgovarajuće. Prevelika doza
može dovesti do razvoja atrijalne fibrilacije i osteoporoze. Zbog ovih rizika se savjetuje
izbjegavanje korištenje doza koje dovode do subnormalnih nivoa TSH, naročito kod starijih
pacijenata i postmenopauzalnih žena.

Primjena levotiroksina za terapiju subkliničkog hipotiroidizma je indikovana kada su vrijednosti

TSH > 10 mi.j./L.

4. Farmakoterapija hipotiroidizma u trudnoći

Hipotiroidizam u toku trudnoće povećava rizik od brojnih komplikacija kod majke (pobačaj,
gestaciona hipertenzija, anemija), a može imati i nepovoljan utjecaj na plod (prijevremeni
porođaj, niska težina na rođenju, nepovoljan utjecaj na inteligenciju i kasniji kognitivni razvoj).
Također je uočena veza između hipotiroidizma i manje mogućnosti začeća.

U dijagnostici hipotiroidizma u toku trudnoće je potrebno odrediti nivo TSH i TT 4 ili FT4.
Vrijednosti ovih parametara treba tumačiti oprezno jer se referentne vrijednosti razlikuju od onih
za opću populaciju. Također, potrebno je odrediti i titar antitiroidnih antitijela, naročito antiTPO
At u cilju određivanja etiologije. Pozitivna antiTPO At kod eutiroidnih trudnica obavezuje
praćenje TSH tokom čitave trudnoće i nakon porođaja zbog mogućeh naknadnog razvoja
hipotiroidizma.

22
Ako se postavi dijagnoza kliničkog hipotiroidizma u toku trudnoće, neophodno je uvesti i
supstitucionu th levotiroksinom u punoj dozi. Nekoliko dana se mogu primjenjivati i duplo veće
doze u cilju brže normalizacije nivoa hormona i TSH.

Ako je hipotiroidizam bio prisutan i liječen prije začeća, obično je potrebno povećati doze
levotiroksina za 20-25% zbog povećanja konc TBG, povećanja volumena distribucije tokom
trudnoće i povećanog korištenja levotiroksina od strane fetusa.

Idealno je podesiti dozu do perioda 4-6 sedmice gestacije. Kontrola se obavlja na 4-8 sedmica
mjerenjem TSH i FT4. Oko 25% žena ne pokazuje potrebu za povećanjem doze tokom I i II
trimestra, ali je uglavnom potrebno povećati dozu tokom III trimestra.

Žene sa subkliničkim hipotiroidizmom treba da dobijaju supstitucionu th levotiroksinom kako

prije koncepcije, tako i tokom trudnoće.

5. Klinička slika hipertiroidizma (Grejvsove bolesti)

Tireotoksikoza je stanje koje nastaje kao posljedica povišenih nivoa FT 3 i FT4. Najčešći uzrok je
hiperfunkcija štitaste žlijezde koja može biti posljedica poremećaja rada same štitaste žlijezde
(primarni hipertiroidizam, snižen nivo TSH) ili poremećaja rada hipofize/hipotalamusa
(sekunardni hipertiroidizam, povišen nivo TSH).

Simptomi: hiperaktivnost, iritabilnost, disforija, intolerancija toplote, pojačano znojenje,

palpitacije, umor, slabost, gubitak tjelesne mase sa povećanim apetitom, dijareja, poliurija,
oligomenoreja i gubitak libida.

Znaci: tahikardija, atrijalna fibrilacija, tremor, uvećanje štitaste žlijezde, topla i vlažna koža,
slabost mišića, retrakcija očnih kapaka, ginekomastija.

Grejvsova bolest predstavlja udruženost hipertireoze i difuzne strume. Kod oboljelih od GB,
štitasta žlijezda je obično difuzno uvećana i 2-3x veća u odnosu na normalnu veličinu. Koža je
topla i vlažna, a može biti prisutno i povećano znojenje i smanjeno podnošenje toplote. Kod
značajnog broja pacijenata dolazi do proređivanja kose i razvoja difuzne alopecije. Dolazi do
smanjenja tjelesne težine, a moguće je i povećanje zbog većeg unosa hrane. Najčešće KV
manifestacije su sinusna tahikardija i palpitacije, kao i atrijalna fibrilacija. Ubrzan rad srca može

23
pogoršati simptome angine pektoris i SI. Od neuroloških simptoma je prisutan tremor ruku. U
druge manifestacije spadaju hiperaktivnost, nervoza i otežana koncentracija.

Kod žena su prisutne oligomenoreja, amenoreja, smanjen fertilitet, a kod muškaraca narušena
seksualna funkcija. Može doći do osteopenije i povećanja rizika od fraktura.

Retrakcija očnih kapaka se može javiti kod svih oblika tireotoksikoze, a GB je povezana sa
razvojem specifičnih promjena koje se označavaju kao Grejvsova oftalmopatija. To je
inflamatorno oboljenje koje zahvata orbitu oka i razvija se kod oko 50% pacijenata. Odlikuje ga
bol u zadnjem dijelu oka i prilikom pokretanja očne jabučice, crvenilo i edem očnih kapaka i
konjuktive, edem karunkule, proptoza, smanjenje pokretljivosti očne jabučice i oštrine vida.
Najozbiljnija posljedica je kompresija optičkog nerva koja može izazvati trajno oštećenje i
gubitak vida ako se ne liječi.

Tiroidna dermopatija se javlja kod manjeg broja pacijenata sa GB i gotovo uvijek kod onih sa
umjerenom ili ozbiljnom oftalmopatijom. Zahvata kožu prednje i lateralne strane potkoljenice,
ali može zahvatiti i bilo koji dio kože. Lezija je u vidu neinflamatornog čvrstog plaka
tamnoružičaste moje i teksture nalik na koru narandže.

6. Dijagnostika hipertireoidizma (Grejvsove bolesti )

Za postavljanje dijagnoze tireotoksikoze neophodno je odrediti serumske koncentracije TSH i

FT4 . U tireotoksikozi u sklopu GB vrijednosti FT4 su povišene iznad referentnih ,dok su
vrijednosti TSH snižene.
Za utvrđivanje tačne etiologije tireotoksikoze od značaja su klinički pregled, ultrazvuk štitne
žlijezde , mjerenje vezivanja radioaktivnog joda /scintigrafija štitne žlijezde i laboratorijska
ispitivanja.

Za inicijalnu diferencijalnu dijagnozu se koristi ultrazvuk (poželjno ultrazvuk koji omogućava

mjerenje protoka krvi kroz štitnu žlijezdu). Ova metoda omogućava razlikovanje GB ( gdje je
protok obično povećan) od tiroiditisa ( u kojem je smanjen protok krvi ).

Ukoliko klinička slika i ultrazvučni nalaz nisu jasni, za diferencijalnu dijagnozu se može
koristiti test fiksacije radioaktivnog joda. U GB štitna žlijezda pojačano preuzima radioaktivni
jod.

Od laboratorijskih ispitivanja,najznačajnije je određivanje TRAt i ovo ispitivanje treba sprovesti

za potvrdu dijagnoze GB. Takođe , nivo ovih antitijela potrebno je pratiti u toku terapije GB, jer
imaju prognostički značaj.

24
7. Tioamidi : predstavnici , mehanizam djelovanja , neželjeni efekti , kontraindikacije ,
klinička primjena

Primjena tioamida za liječenje GB je terapija izbora kod djece ,trudnica kao i kod odraslih
pacijenata sa blažim oblicima GB kod kojih je mala vjerovatnoća relapsa bolesti.

Također ovo je opcija za pacijente koji nisu kandidati za hirurgiju ( zbog komorbiditeta ili
godina starosti) i kod kojih se ne može primjeniti radioaktivni jod.

Ovo je jedina terapijska opcija koja nije povezana sa rizikom od razvoja trajnog
hipotiroidizma,koji se viđa nakon primjene radioaktivnog joda ili hirurškog uklanjanja štitne
žlijezde.

Predstavnici : Propiltiouracil , tiamazol (metimazol) i karbimazol (prolijek tiamazola).

Mehanizam djelovanja

Glavni mehanizam djelovanja tioamida je inhibicija TPO čime se spriječava organifikacija joda i
kuplovanje ostataka jodotirozina, a time i sinteza tiroidnih hormona.
Propiltiouracil inhibira i perifernu konverziju T4 u T3 (uglavnom putem inhibicije dejodinacije tip
I) dok je ovaj efekat slabije izražen kod tiamazola. Početak djelovanja ovih lijekova je odložen,
zbog velike rezerve prekursora tiroidnih hormona u štitnoj žlijezdi . Često je potrebno nekoliko
sedmica prije nego što se zalihe hormona isprazne i dođe do poboljšanja kliničke slike.

Tioamidi mogu da dovedu do dugotrajne remisije autoimunog procesa u okviru GB. Ovaj efekat
nije u vezi sa inhibicijom sinteze tiroidnih hormona, već je posljedica imunosupresije,koja se
prvenstveno odigrava u samoj štitnoj žlijezdi ( gdje se ovi lijekovi koncentrišu). Tokom terapije
tioamidima dolazi do pada koncentracije TRAt,koja imaju ključnu ulogu u razvoju
hipertireoidizma.

Klinička primjena

Tiamazol i propiltiouracil su podjednako efikasni u terapiji GB, ali u većini slučajeva prednost
treba dati tiamazolu , zbog veće bezbjednosti,bolje podnošljivosti kao i jednostavnijeg režima
doziranja. Primjena propiltiouracila je rezervisana za žene u prvom trimestru trudnoće i u
tiroidnoj oluji . Ukoliko dođe do ozbiljne neželjene reakcije na jedan od tioamida
(agranulocitoza, hepatotoksičnost ) , ne treba ga mijenjati drugim jer postoji ukrštena reaktivnost.

25
Propiltiouracil ima poluvrijeme eliminacije od oko 75 minuta i primjenjuje se 1-4 puta na dan,
dok metimazol ima duže poluvrijeme eliminacije 4-6 sati i može se primjenjivati 1-2 puta na dan.

Oba lijeka se koncentrišu u štitnoj žlijezdi i zbog toga relativno kratko poluvrijeme eliminacije
nema izraženiji uticaj na učestalost doziranja.

Inicijalna dužina terapije tioamidima treba da bude 12-18 mjeseci .

U početku terapije tioamidima potrebno je svake 4-8 sedmice pratiti koncentracije FT4 . Kada se
postigne stabilno eutiroidno stanje ,FT4 se može pratiti rjeđe ,svakih 8-12 sedmica. Procjena
efekata terapije samo na osnovu određivanja TSH se ne savjetuje, jer nivo TSH može da ostane
dugo suprimiran u toku medikamentoznog liječenja GB. Ukoliko ne dođe do poboljšanja
kliničke slike GB usprkos normalizaciji FT4 ,neophodno je odrediti koncentracije FT3.

Dugotrajna remisija GB tioamidima se postiže u 50-60% slučajeva .

Faktori rizika za relaps bolesti su : muški spol, pušenje, velika štitna žlijezda (preko 80g) kao i
visak titar TRAt po završetku liječenja.
Po završetku terapije potrebno je odrediti titar TRAt kako bi se procjenio rizik od relapsa.
Također je potrebno pratiti nivo FT4 na svakih 8-12 sedmica u toku prve godine ili kod sumnje na
relaps bolesti.

Pacijente kod kojih dođe do recidiva bolesti po prekidu terapije tioamidima treba uputiti na
operativno liječenje ili terapiju radioaktivnim jodom.

Neželjeni efekti

Najčešći neželjeni efekat tioamida je blagi osip praćen svrabom (pruritus) . Javlja se u 2-25%
pacijenata. Često prolazi spontano ali kod nekih pacijenata zahtjeva primjenu antihistaminika,
glukokortikoida ili promjenu lijeka .

Najozbiljniji neželjeni efekat tioamida je agranulocitoza koja se može naglo razviti stoga je
periodična provjera krvne slike od malog značaja (ali bi je trebalo provjeriti prije otpočinjanja
terapije) . Pacijentima treba predočitikako da prepoznaju simptome agranulocitoze (visoka
tjelesna temperatura,bol u grlu). Ukoliko se ovi simptomi jave potrebno je obustaviti terapiju
tioamidima i provjeriti krvnu sliku. Broj leukocita se vraća u normalu po prestanku primjene
lijeka.

Takođe, propiltiouracil može dovesti do ozbiljnih hepatotoksičnih reakcija, naročito kod djece i
trudnica.
Metimazol može izazvati holestazu ali nije doveden u vezu sa razvojem hepatocelularne nekroze.

Rutinsko praćenje funkcije jetre se preporučuje prilikom primjene tioamida kao i u slučaju

26
pojave simptoma hepatocelularnog oštećenja (žutica ,pruritis,abdominalni bol itd . )

Kotraindikacije

Kontraindikacije za primjenu su umjereni ili teški poremećaji krvne slike, teško oštećenje jetre i
prethodna teška neželjena dejstva prilikom primjene tioamida.

8. Adjuvantna terapija hipertiroidizma

Većina simptoma i znakova tireotoksikoze održavaju stanje povećane aktivnosti simpatikusa i

vjerovatno su posljedica povećanja broja β adrenergičkih receptora. Iz tih razloga,u adjuvantnoj
terapiji tireotoksikoze mogu se koristiti antagonisti β adrenergičkih receptora.
β blokatori su posebno korisni u početnim fazama liječenja,prije nego što se ispolje efekti
antitiroidnih lijekova.

Antagonisti β adrenergičkih receptora dovode do brzog ublažavanja nervoze,palpitacija,gubitka

tjelesne mase,intolerancije toplote i tremora.
Primjena antagonista β adrenergičkih receptora se savjetuje svim pacijentima sa simptomatskom
tiretoksikozom,kao i svim pacijentima sa srčanom frekvencijom preko 90 otkucaja/min u miru ili
sa istovremeno prisutnim kardiovaskularnim bolestima.

U ove svrhe najviše se koristi propranolol,ali se mogu koristit i metoprolol,atenolol ili nadolol.

Esmolol se može primjenjivati iv u jedinicama intezivne njege kod pacijenata sa ozbiljnijim

oblicima tiretoksioze ili u tiroidnoj oluji. U slučaju da pacijenti ne tolerišu ili imaju
kontraindikacije za primjenu antagonista β-adrenergičkih receptora ,mogu se koristiti
nedihidropiridinski blokatori Ca2+ kanala (verapamil ili diltiazem).

Oftalmopatija obično ne zahtijeva liječenje , ukoliko je blago do umjerena , jer se u večini

slučajeva spontano povlači. U opšte mjere zaštite ubrajaju se precizno kontrolisanje nivoa
tiroidnih hormona i savjetovanje pacijenata da prestane da puši.
Simptomi se mogu ublažiti vještačkim suzama (npr.1% metilceluloza)podlogom za ljekovite
masti za oči i upotrebom tamnih naočala.

Nepotpuno zatvaranje očnih kapaka tokom spavanja moglo bi da se izbjegne upotrebom flastera.

Manji stepen diplopije bi mogao da se rješi adekvatnim naočalama za vid .

Ozbiljna oftalmopatija , sa oštećenjem očnog nerva i edemom konjuktive zahtjeva hitan

oftamološki pregled.Dvije trećine pacijenata osjeti kratkotrajno poboljšanje od visokih doza

27
glukokortikoida(npr. Prednizon, 40- 80 mg/dan), koje se mogu kombinovati sa ciklosporinom.

Ukoliko pacijent ne reaguje dobro na terapiju glukokortikoidima, pribjegava se uklanjanje dijela

orbitalne (jagodične )kosti.

Tiroidna dermopatija obično ne zahtjeva liječenje, ali može izazvati kozmetičke probleme, ili
probleme sa nošenjem cipela. Ukoliko je potrebno , mogu se primjenjivati površinski na kožu
masti na bazi glukokortikoida ispod okluzivnog zavoja.

9. Radioaktivni jod : mehanizam djelovanja ,neželjeni efekti ,kontraindikacije, klinička

primjena

Terapija RAI je pogodan pristup za terapiju GB kod pacijenata sa komorbiditetima koji

onemogućavaju hiruršku proceduru kao i za osobe sa kontraindikacijama za primjenu tioamida.

Cilj primjene RAI je da se kontroliše hipertiroidizam,tako što će se pacijent prevesti u eutiroidno

stanje . Međutim u velikom broju slučajeva dolazi do razvoja trajnog hipotiroidizma nakon
primjene RAI i neophodno je inicirati supstitucionu terapiju levotiroksinom.

Mehanizam djelovanja

RAI se primjenjuje peroralno u obliku pojedinačne doze NaI . Nakon resorpcije RAI se
koncentriše u štitnoj žlijezdi i biva ugrađen u molekule Tg i tiroidnih hormona. RAI emituje β i γ
zračenje koje u toku narednih nekoliko sedmica /mjeseci dovodi do postepene destrukcije
tiroidnih folikula koji su preuzeli RAI , kao i susjednih folikula.

Neželjeni efekti

Terapija RAI se uglavnom dobro podnosi . Jedan od najčešćih neželjenih efekata je

sijalodendritis (zapaljenje pljuvačnih žlijezda) koji se manifestuje kao otok i bol u predjelu
pljuvačnih žlijezda ,suhoćom usta i djelimičnim gubitkom okusa. Izloženost pljuvačnih žlijezda
jonizirajućim zračenjem se može smanjiti stimulacijom sekrecije pljuvačke kiselim supstancama.

Takođe, može se javiti i suhoća očiju.

Najznačajnija komplikacija primjene RAI u terpaiji GB je pogoršanje oftalmopatije. Rizik
pogoršanja oftalmopatije je naročito izražen kod pacijenata koji su pušači. Kod pacijenata pušača
sa blagim oblikom aktivne oftalmopatije savjetuje se primjena oralnih glukokortikoida u cilju
prevencije pogoršanja nakon primjene RAI . Glukokortikoidi se mogu primjeniti i kod pacijenata
koji nisu pušači, u slučaju kada su prisutni drugi faktori rizika za razvoj oftalmopatije (visok titar
TRAt,visok nivo T3 ,razvoj hipotiroidizma po primjeni RAI).

28
Treba težiti što bržem uspostavljanju eutiroidnog stanja nakon primjene RAI . Po uspješnom
liječenju hipertiroidizma ,treba što ranije moguće započeti supstitucionu terapiju levotiroksinom
( u slučaju da se razvio hipotiroidizam).

Kontraindikacije

Kontraindikacije za primjenu RAI u terpaiji GB su trudnoća,dojenje,karcinom štitne žlijezde ( ili

sumnja na karcinom),kao i primjena kod žena koje planiraju skoriju trudnoću. Takođe RAI ne bi
trebalo primjenjivati kod pacijenata sa GI poremećajima kao što su gastritis,peptički
ulkus,disfagija i strikture jednjaka.

10.Farmakoterapija hipertiroidizma u trudnoći

Tireotoksikoza u toku trudnoće obično je posljedica GB.

Loše kontrolisan hipertireoidizam u trudnoći povećava rizik od niske tjelesne težine
novorodženčadi ,spontanog pobačaja i prijevremenog porođaja ,kao i od preeklampsije i tiroidne
oluje kod trudnica.
Dodatno prolazak TRAt kroz placentu može dovesti do razvoja tranzitornog hipertiroidizma
fetusa. Zbog sporog klirensa antitijela majke iz cirkulacije djeteta ,TRAt mogu biti prisutna i krvi
djeteta nakon porođaja i dovesti do razvoja odloženog hipertiroidizma kod novorodženčadi.

Dijagnoza tireotoksikoze u trudnoći postavlja se na osnovu određivanja nivoa TSH i FT4 TT4,
korištenjem referentnih vrijednosti prilagođenih svakom trimestru.Dodatno, za postavljanje
dijagnoze GB u trudnoći korisno je i određivanje TRAt, naročito ako pacijentkinja nema kliničke
znake GB, popout oftalmopatije.Odrđivanje TRAt je značajno i iz drugih razloga.

 Titar TRAt je koristan indikator aktivnosti bolesti-ozbiljnost GB se moze smanjiti u toku

trudnoće i ako pacijentkinja postane negativna na prisustvo TRAt moze se razmotriti
obustava tioamida u cilju izbjegavanja njihovog uticaja na funkciju štitne žlijezde fetusa.
 Od nivoa TRAt zavisi rizik od razvoja tranzitornog hipertiroidizma fetusa i odloženog
neonatalnog hipertiroidizma-određivanje TRAT bi trebalo sprovesti kod svih trudnica sa
GB koje se trenutno liječe, kao i kod eutiroidnih trudnica koje su prije začeća bile

29
 liječene zbog GB (ukoliko je majka i dalje pozitivna na TRAt, ova antitijela će proći kroz
placentu i mogu uticati na funkciju štitaste žljezde fetusa).
Terapija izbora GB u trudnoći su tioamidi.Primjena RAI je kontraindikovana, a hirurgiju je
poželjno izbjegavati (naročito u prvom trimestru)..U toku prvog trimestra prednost treba dati
propiltiouracilu, zbog potencijalne teratogenosti tiamazola, dok se u drugom i trećem trimestru
može preći na tiamazol. U slučaju da je pacijentica već primjenjivala tiamazol prije začeća,
potrebno je izvršiti promjenu lijeka tokom prvog trimestra. Treba koristiti najmanje efiksanu
dozu u cilju izbjegavanja razvoja strune i supresije tiroidne funkcije kod fetusa. Ukoliko je
hipertiroidizam prisutan i nakon porođaja, tiamazol ima prednost prilokom dojenja. Propranolol
se moze kratkotrajno koristiti u trudnoći za ublažavanje simptoma tireotoksikoze, kao i u okviru
pripreme za tiroidektomiju. Dugotrajna primjena može dovesti do zastoja u rastu ploda.

Pored GB, značajan uzrok tireotoksikoze u toku trudnoće je i sindrom gestacionog

hipertiroidizma, u okviru koga se viđa prolazan period tireotoksioze koji nije udružen sa
prisustvom TRAt.Sindrom gestacionog hipertiroidizma nastaje zbog stimulativnog uticaja
viskokih nivoa humanog horionskog gonadotropina na funkciju štitaste žljezde trudnice. Terapije
gestacionog hipertiroidizma je suportivna i u liječenju se ne koriste tioamidi.

30
XI FARMAKOTERAPIJA DEPRESIJE I ANKSIOZNOSTI

1. Dijagnostika bipolarnog afektivnog poremećaja

Dijagnoza bipolarnog poremećaja postavlja se na osnovu kliničke slike i uzete anamneze. Ne postoje
laboratorijska ispitivanja, tehnike vizuelizacije mozga ili druge objektivne procedure koje bi potvrdile
dijagnozu. Osnovni kriterijum za postavljanje dijagnoze „bipolarni poremećaj I“ jeste postojanje
najmanje jedne manične epizode u anamnezi. Osnovni kriterijum za postavljanje dijagnoze „bipolarni
poremećaj II“ jeste postojanje najmanje jedne epizode velike depresije i jedne hipomanične epizode u
anamnezi. Bipolarni poremećaji se često pogrešno ili kasno dijagnostikuju, a ozbiljnost dijagnoze se
ogleda u podatku da ovi pacijenti imaju 20 puta veći rizik od suicida, u fazi depresivne epizode, u odnosu
na opštu populaciju.

2. Litij: mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, interakcije, klinička primjena

Litijum je klinički djelotvoran u koncentraciji 0,5 mmol/L, a svoja toksična djelovanja ispoljava u
koncentraciji većoj od 1,5 mmol/L.

Pretpostavlja se da svoje djelovanje ispoljava na dva načina:

a) litijum uzrokuje smanjenje rezervi fosfatil inozitola (PI) u membrani i akumulaciju unutarćelijskog
inozil-fosfata što rezultira inhibicijom stvaranja inozitol trifosfata pod uticajem agonista preko
različitih receptora povezanih sa PI, kao i blokadom mnogih efekata koji se događaju
posredstvom receptora.
b) hormonski indukovano stvaranje cAMP-a obično je smanjeno. Ovo nije izrazito dejstvo u mozgu.
Neželjeni efekti: mučnina, povraćanje, dijareja, drhtavica, poliurija, uvećanje štitne žlijezde, debljanje,
oštećenje motorne funkcije.

3. Dijagnostika depresivnog poremećaja

31
Veliki depresivni poremećaj (velika depresija, unipolarna depresija) predstavlja klasično, za
farmakoterapiju najvažnije, stanje u grupi depresivnih poremećaja. Za dijagnostikovanje ovog
poremećaja potrebno je da u anamnezi postoje dve ili više velikih depresivnih epizoda u trajanju od
najmanje dve nedelje, bez istorije manične, mešovite ili hipomanične epizode. Osoba sa dijagnozom
velike depresivne epizode doživljava najmanje pet (prema DSM 5, a prema MKB-10, četiri)
simptoma sa liste koja uključuje 1) depresivno raspoloženje, 2) gubitak interesovanja ili zadovoljstva
u gotovo svim aktivnostima, 3) značajne promene u telesnoj masi (više od 5% za 
c dana) ili apetitu, 4) gotovo svakodnevne promene u spavanju (insomnija ili hipersomnija), 5)
psihomotornu agitaciju ili retardaciju, 6) zamor ili gubitak energije, 7) osećaj beskorisnosti ili
krivice, 8) smanjenu sposobnost razmišljanja ili koncentracije, ili neodlučnost i 9) povratne misli o
smrti ili suicidu ili pokušaj suicida. Dodatno, za postavljanje dijagnoze velike depresivne epizode
neophodno je da simptomi izazivaju klinički značajan distres ili oštećenje u socijalnim,
profesionalnim ili drugim važnim područjima funkcionisanja, a epizoda se ne može pripisati
fiziološkim efektima supstanci ili nekom medicinskom stanju. Da bi se ovako definisana epizoda
smatrala manifestacijom velikog depresivnog poremećaja, potrebno je da joj nikada nije prethodila
manična ili hipomanična epizoda, kao i da se ne može bolje objasniti shizoafektivnim poremećajem,
shizofrenijom, shizofreniformnim poremećajem, poremećajem sumanutosti ili drugim
specifikovanim ili nespecifikovanim poremećajem iz spektra shizofrenije. Svi navedeni simptomi
mogu da budu različitog intenziteta. U skladu sa intenzitetom simptoma, velika depresivna epizoda
može da se kvantifikuje kao blaga (u tom slučaju, neophodno je da bude prisutno najmanje pet
simptoma da bi se smatrala velikom depresijom), umerena i teška. Pacijenti sa dijagnozom velikog
depresivnog poremećaja pri brižljivom ispitivanju neretko otkrivaju epizode maničnog ili
hipomaničnog ponašanja koje su prošle neopaženo; s druge strane, prilikom praćenja takvih
pacijenata uvek treba paziti na moguću pojavu epizode hipomanije ili manije, što bi se odrazilo i na
terapijski pristup. Rizik da će pacijent sa povratnim depresivnim poremećajem imati epizodu manije
nikada ne može da se isključi u potpunosti, bez obzira na broj prethodno, doživljenih depresivnih
epizoda. Godišnja prevalencija velikog depresivnog poremećaja je visoka, i procenjuje se na oko 7%
populacije. Poremećaj je 1,5-3 puta češći kod žena u odnosu na muškarce, a prosečno vreme nastupa
je sredina treće decenije života. Prema proceni SZO, depresija predstavlja vodeći uzrok
nesposobnosti na globalnom nivou: prosečni pacijent sa velikim depresivnim poremećajem oko 35
dana godišnje nije sposoban da radi ili sprovodi uobičajene aktivnosti. 

4. Trajanje i faze depresivnog poremećaja

32
 5. Inhibitori ponovne pohrane serotonina: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti,
interakcije, klinička primjena

SSRI imaju poboljšana svojstva u odnosu na starije antidepresive, ali ne znače i revolucionarni napredak
u liječenju depresije. Među SSRI više je sličnosti nego razlika. Zajednički i osnovni farmakološki
mehanizam djelovanja je inhibicija ponovne pohrane serotonina. Navedene promjene događaju se u
različitim dijelovima centralnog nervnog sistema, u kojima završavaju serotoninergički neuroni koji
polaze iz jezgara nuclei raphe:

SSRI predstavnici : Flouksetin, Paroksetin, Fluvoksamin, Sertralin, Citalopram, Trazodon.

Iako ovi lijekovi imaju isti mehanizam djelovanja, ipak i između njih postoje razlike u djelovanju na ostale
neurotransmitorske sisteme. Sertralin je jedini među SSRI koji istovremeno inhibira i ponovnu pohranu
dopamina.

Za SSRI se općenito može reći da imaju dobar profil sigurnosti i podnošljivosti. Njihov blagi
antikolinergički i adrenergički učinak je mnogo povoljniji nego što je slučaj sa klasičnim trickličkim i
tetracikličkim antidepresivima. Zbog toga imaju mnogo rjeđe i blaže ortostatske i kardiološke nuspojave,
zamućen vid, suha usta i slično. Najčešće, obično prolazne nuspojave SSRI su: umor, blagi tremor,
znojenje, glavobolje, dijareja, mučnina, povraćanje i anksioznost.

Fluoksetin može dovesti do anksioznosti i insomnije, paroksetin do somnolencije, sertralin do dijareje.

Gastrične tegobe su najčešće kod fluoksetina.Seksualne disfunkcije opisuju se češće kod SSRI nego kod
klasičnih antidepresiva. Najčešće se opisuje pad libida, promjene trajanja i intenziteta orgazma te
smetnje ejakulacije. Učestalost seksualnih nuspojava različita je kod pojedinih SSRI.Seksualne nuspojave
pripisuju se djelovanju serotonina. Kod fluoksetina se zapaža gubitak tjelesne težine. Prekid doze SSRI
obično traži postepeno snižavanje doze.U slučaju naglog prekida može se javiti anksioznost, glavobolja i
parestezije.

U kombinaciji s MAO,SSRI mogu izazvati “serotoninski sindrom”, koji je povezan sa drhtavicom,

hipertermijom i kardiovaskularnim kolapsom, što može izazvati smrt. Fluoksetin i paroksetin se ne
uzimaju sa TCA jer mogu inhibirati metabolizam TCA u jetri i tako povećati njihovu toksičnost.

6. Triciklični antidepresivi: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, interakcije,

klinička primjena

33
Triciklični antidepresivi predstavljaju jako značajnu grupu antidepresiva u kliničkoj upotrebi,no bez
obzira na iste u praksi ne pokazuju karakteristike idealnog lijeka,pa je potreba za novim lijekovima u
svrhu bržeg djelovanja i smanjena neželjenih reakcija bila opravdana.

Predstavnici: dva lijeka koja se danas najviše koriste iz ove skupine su imipramin i amitriptilin;
desimipramin, klomipramin, trimipramin, nortriptilin, doksepin

Najvažniji efekt TCA jeste blokiranje preuzimanja amina u nervne završetke kompeticijom za mjesto
vezivanja na transportnom proteinu.Sinteza amina,stvaranje depoa u sinaptičim vezikulama i
oslobađanje neurotransmitora nisu pod direktnim uticajem ove skupine lijekova.Većina TCA vrši
inhibiciju preuzimanja i noradrenalina i 5-HT u mozgu,a nešto slabiji učinak imaju na
dopamin.Pretpostavlja se da oni djelujući na ubrzanje transmisije serotonina poboljšavaju emocionalni
status pacijenata, do je smanjenje bioloških simptoma rezultat ubrzanja noradrenergičke transmisije.
Pored depresije, pojedini TCA se koriste i kod noćnog mokrenja kod djece i neuropatskog bola, a postoji i
duga tradicija zvanično neindikovane primjene kod insomnije, kao i nekih drugih stanja (fibromijalgija)
Svoja neželjena djelovanjja uglavnom ispoljavaju iz razloga što djeluju na autonomnu kontrolu.Najčešće
izazivaju suha usta,zamućeni vid,opstipaciju i retenciju urina.Ovi efekti su posebno izrazeni kod
amitriptilina,dok neznatno kod dezipramina.Jedno od neželjenih djelovanja je i posturalna hipotenzija
kao rezultat djelovanja na adrenergičku transmisiju u medularnom vazomotornom centru.

Od uobičajnih neželjenih efekata prisutna je i sedacija,tako da dnevna primjena obično iziziva i

pospanost kao i teškoće u koncentraciji. Pri predoziranju mogu uzrokovati ventrikularne aritmije
,praćene prolongacijom QT intervala ,a ista se javlja zbog blokade kalijumskih kanala u srcu.Važno je
napomenuti da i kad se koriste u normalnim dozama,blago ali ipak značajno mogu povećati mogućnost
nastanka iznenadne srčane smrti.TCA su opsani kod akutnog predoziranja , jer izazivaju konfuziju,maniju
kao i srčane aritmije.
7. Inhibitori monoaminooksidaze: predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti,
interakcije, klinička primjena

Ihibitori MAO, mehanizam djelovanja je ireverzibilna ihibicija enzima monoaminooksidaza (MAO).

MAO razgrađuje neurotransmitere, što za posljedicu ima povećanje koncentracije neurotransmitera u

mozgu. Klasični inhibitori monoaminooksidaze (IMAO) bili su vrlo učinkoviti antidepresivi, ali su imali
brojne i ozbiljne (smrtonosne) nuspojave, koje su proizlazile iz njihove neselektivnosti i nereverzibilnosti
te su gotovo su napušteni u liječenju depresije. U klasične IMAO spadaju fenelezin, tranilcipromin,
izoproniazid. Istovremenim uzimanjem tih lijekova i hrane koja sadrži mnogo tvari zvane tiramin (npr.

34
fermentirani sirevi i pivo) može nastati iznenadni, smrtonosni porast krvnog tlaka.Zabilježeni su i sljedeći
neželjeni efekti: posturalna hipotenzija, efekti slični atropinskim, dobijanje na težini, nemir, nesanica,
oštećenje jetre.
Danas na tržištu postoje novi lijekovi iz IMAO skupine, to su tzv. RIMA. Jedan od lijekova iz te skupine je
moklobemid.”cheese effect”, odnosno hipertenzivna kriza koja kod klasičnih IMAO obično ne javlja se
nakon uzimanja moklobemida.Nuspojave su rijetke, a među njima se izdvajaju poremećaji sna,
uzbuđenje, razdražljivost, probavne smetnje, zamagljen vid i osip.

8. Dijagnostika anksioznih poremećaja

Anksiozni poremećaji su oni psihijatrijski poremećaji kod kojih su dominantno prisutne karakteristike
prekomernog straha i anksioznosti i povezanih promena u ponašanju. Ponekad je nivo straha i
anksioznosti koji se zapaža prividno smanjen prožimajućim ponašanjem izbegavanja. Poseban tip
intenzivnog odgovora strahom jesu panični napadi, karakteristični za panični poremećaj, ali se mogu
javiti i kod drugih anksioznih poremećaja. Anksioznost karakteriše skup promena u autonomnim
funkcijama (ubrzan rad srca, palpitacije, tremor, ubrzano disanje i peristaltika creva, znojenje) i
ponašanju (povećana pažnja, pobuđenost ili povećana budnost, izbegavanje), koje treba da pripreme
individuu za suočavanje sa opasnošću, ili za njeno izbegavanje. Kada je ovaj zaštitni odgovor
prekomeran, više ne doprinosi prilagođavanju osobe, a subjektivni osećaji nelagodnosti, straha i zle
slutnje postaju dominantni i počinju da se javljaju nezavisno od prisustva opasnosti. Nastalo stanje je
patološka anksioznost, koja smanjuje sposobnost osobe za suočavanje sa stresorima svakodnevice i
njihovo prevazilaženje. Anksiozni sadržaj preplavljuje ličnost i ometa njeno funkcionisanje. Anksiozni
poremećaji obično imaju dugotrajan, hronični tok. Potrebno je praviti razliku između kratkotrajnih
simptoma anksioznosti, koji mogu da budu i jako izraženi, kao kod akutne stresne reakcije, i anksioznih
poremećaja hroničnog karaktera. Situaciona anksioznost je normalan odgovor organizma na stresne
okolnosti, i kod osoba bez postojeće psihopatologije najčešće ne prelazi u hronično stanje .

9. Benzodiazepini: klasifikacija, predstavnici, mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, interakcije,

klinička primjena

Prema dužini djelovanja benzodiazepini se mogu podijeliti u tri grupe:

1. Dugodjelujući: hlordiazepoksid, medazepam, diazepam,

2. Srednje dugodjelujući: oksazepam i analozi,

3. Kratkodjelujući: triazolam, midazolam, alprazolam

Glavno mjesto anksiolitičkog djelovanja je limbički sistem. Ovo djelovanje je pod uticajem GABA-A
receptora, a rezultat je povećanje inhibitorne aktivnosti GABA-e. (3) Gamaaminomaslačna kiselina
(GABA) spada u glavne inhibitorne neurotransmitere u CNS-u, nalazi se u 30-40% svih sinapsa, a
djelovanje ostvaruje putem tri specifična receptora: GABA-A, GABA-B i GABA-C. GABA-A receptor, putem
kojeg benzodiazepini djeluju, zapravo je hloridni kanal složene strukture. Benzodiazepini povećavaju

35
učestalost otvorenog stanja receptorskog kanala, ali ne mijenjaju ni njegovu provodljivost niti vrijeme
trajanja otvorenosti kanala.

NEL: Tolerancija-se razvija sporije nego kod hipnotika. Većina bolesnika u kliničkoj upotrebi osjeća
inicijalnu pospanost koja se gubi nakon nekoliko dana. Međutim, benzodiazepini nisu efikasni u liječenju
anksioznosti nakon 1-4 mjeseca redovne primjene. Psihomotorno oštećenje- razvija se dugotrajnom
primjenom benzodiazepina, a ogleda se u smanjenoj mogućnosti memorisanja koja se popravlja nakon
prekida primjene lijeka. U kombinaciji sa ostalim depresorima centralnog nervnog sistema dovode do
mogućih saobraćajnih nesreća i drugih nesreća. Agitiranost, paradoksalni efekti- očituju se u obliku
povećanog uzbuđenja, povećane anksioznosti, iritabilnosti i izljeva bijesa kod anksioznih bolesnika. Ovi
efekti se mogu pojaviti i kod naglog prekida primjene nekih benzodiazepina
kao što je triazolam. Afektivne reakcije-nastaju usljed hronične primjene, a očituju se u
povećanju depresije i pojavi suicidalnog ponašanja kod depresivnih bolesnika. Neki bolesnici koji dugo
primaju benzodiazepine žale se na „emocionalnu anesteziju“, dok kod nekih bolesnika se javlja
euforično ponašanje. Ovisnost- je najveća mana hronične primjene, te pojave apstinencijalnih kriza pri
prestanku uzimanja lijekova tako da je odvikavanje znatno teško. Međutim uz potrebnu pažnju ono
može da bude dosta bezbolno. Naglo odvikavanje može da prouzrokuje akutnu anksioznost, psihoze ili
konvulzije, dok postepeno sniženje doze pogotovo u kombinaciji sa psihoterapijom može biti dosta
uspješno za većinu bolesnika. Sniženje doze može biti 1-2 mg na mjesec, a trajanje odvikavanja je
individualno. Zloupotreba- predstavlja sve veći problem u posljednjem desetljeću. Najčešće se pojavljuje
kod anksioznih ili pasivno-ovisnih bolesnika koji zloupotrebljavaju i alkohol. Osim toga, veliki broj
narkomana uzima i benzodiazepine radi euforijskog efekta.

10. Buspiron: mehanizam djelovanja, neželjeni efekti, interakcije, klinička primjena

36
XII FARMAKOTERAPIJA POREMEĆAJA SPAVANJA

1. Klasifikacija insomnije

Insomnija može da bude prolazna, kratkotrajna i hronična. Prolazna insomnija traje do 7 dana; ako se
uvodi hipnotik daju se samo 1-2 doze. Kratkotrajna insomnija traje 1-4 sedmice, ako se uvodi hipnotik
poželjno je da to bude intermitentno sa izostavljanjem pojedinih doza. Hronična insomnija traje duže od
jednog mjeseca, povoljan odnos koristi i rizika kod dugotrajne primjene hipnotika nije dokazan i zbog
toga je potrebna dodatna pažnja na komorbiditet.

2. Dijagnostika insomnije

Insomnija se tradicionalno delila na primarnu (idiopatsku ili psihofiziološku) i sekundarnu. Međutim,

povije klasifikacije (DSM-5, ICSD 3) uočavaju arbitrarnost takve podele, i umesto sekundarne, govori
se o komorbidnoj insomniji. Tako, DSM-5 precizira da se dijagnoza poremećaja insomnije postavlja bez
obzira da li se insomnija javlja kao nezavisno stanje ili u komorbiditetu sa drugim mentalnim
poremećajem (npr. velikim depresivnim poremećajem), medicinskim stanjem (npr. bol) ili drugim
poremećajem spavanja (npr. poremećaj spavanja povezan sa disanjem). Ovo ne treba mešati sa
mogućnošću da se poremećaj insomnije razvije svojim tokom nezavisno, ali sa određenim
manifestacijama anksioznosti ili depresije koje no zadovoljavaju kriterijum postavljanja dijagnoze
drugog mentalnog poremećaja. I obrnuto, insomnija može da se manifestuje kao klinički izraz
predominantnog mentalnog poremećaja. Prema tome, u prisustvu insomnije i komorbidnog poremećaja,
nije neophodno uzročno povezivanje dva stanja, ali isto tako je tačno da je postavljanje uporedne
dijagnoze insomnije kao poremećaja opravdano samo kada se procenjuje da je insomnija dovoljno teška
da zahteva nezavisnu kliničku pažnju. 

37
3. Karakteristike primjene Z-hipnotika u farmakoterapiji insomnije i neželjeni efekti Z-hipnotika

Z hipnotici (zolpidem, zaleplon, zopiklon, eszopiklon) deluju umereno selektivno na GABAA

receptore koji pored B i 42 podjedinice sadrže ai podjedinicu. Z-hipnotici mogu da dovedu do
razvoja fizičke zavisnosti, ređe i adikcije, što se uspešno sprečava ograničavanjem dužine
primene. Pored toga, potrebno je obratiti pažnju na moguću pojavu anterogradne amnezije
(gubitak pamćenja na dešavanja koja su usledila nakon uzimanja leka) i paradoksalnih reakcija,
kao što su nemir, agitacija, iritabilnost, agresija, sumanute ideje, halucinacije, noćne more i drugi
vidovi abnormalnog ponašanja. U okviru ovih neželjenih manifestacija dejstva hipnotika,
posebno su intrigantni pojedinačno izveštavani slučajevi somnambulizma, vožnje automobila
dok osoba spava, pripremanja i unošenja hrane, vođenja telefonskih razgovora ili seksualnih
radnji sa amnezijom na učinjene aktivnosti. Rizik od paradoksalnih oblika ponašanja je nizak, a
povećavaju ga alkohol i drugi depresori centralnog nervnog sistema. U slučaju ovakvih
neželjenih događaja primenu hipnotika treba obustaviti.

4. Strategije obustave primjene hipnotika

Uspješna obustava terapije zahteva planiranje postepenog prekida uzimanja hipnotika. Jedna od
strategija je prelazak na kratkodelujući hipnotik iz grupe benzodiazepina ili Z-hipnotika, koji bi se uzimao
povremeno, nekoliko puta sedmično. Drugi način je postepeno smanjivanje doza (tokom nekoliko dana) i
frekvencije uzimanja leka (tokom nekoliko nedelja) do potpune obustave. Važno je unapred informisati
pacijenta o potencijalnim psihičkim i fizičkim simptomima obustave i o prirodi odskočnog (eng. rebound)
efekta (naglo pogoršanje simptoma insomnije nakon prekida terapije, u trajanju od nekoliko dana).
Nakon duže terapije hipnoticima (koja se ne može smatrati preporučljivom), potrebno je više dana za
uspostavljanje normalnog ritma spavanja, koje može i nedeljama nakon obustave leka da bude
fragmentirano i praćeno živopisnim snovima. Uspešnost prekida farmakološke terapije veća je uz
paralelnu primenu tehnika KBT.

5. Karakteristike primjene suvoreksanta i ramelteona u farmakoterapiji insomnije

Suvoreksant je prvi antagonist receptora za oreksin registrovan u terapiji insomnije. U pitanju je

dualni antagonist receptora za oreksin, oreksinskih 1 i 2 receptora. Neuropeptidi oreksin A i B
nastaju diferencijalnom obradom zajedničkog prekursora, peptida preprooreksina, i eksprimirani
su u nekoliko hiljada ćelija lociranih u lateralnom hipotalamusu, ali su projekcije i distribucija
receptora rašireni u celom mozgu.. Suvoreksant je kontraindikovan kod pacijenata sa
narkolepsijom. Doziranje leka se razlikuje: u SAD je početna doza 10 mg uveče, ako je potrebno
povećava se do 20 mg, dok je u Japanu 20 mg za odrasle, a 15 mg za starije pacijente.
Sprovedena su obimna istraživanja mogućnosti primene melatonina i analoga koji deluju na
receptore za melatonin kod poremećaja spavanja. U kliničkim studijama je praćen samo jedan
aspekt insomnije, latencija uspavljivanja, a razlika u ovom parametru između ramelteona i

38
placeba bila je statistički značajna samo u jednom od tri ispitivanja. Na osnovu istovetnog skupa
rezultata, američka FDA je odobrila primenu ramelteona, agoniste na nivou oba podtipa
receptora za melatonin, za terapiju insomnije kod odraslih (uključujući starije pacijente) koju
karakteriše otežano uspavljivanje, dok je evropska EMA zaključila da delotvornost ramelteona
nije uverljivo dokazana.

6. Terapija opstruktivne apneje u spavanju

Farmakološki tretmani, kao monoterapija, nisu uspešni kod OAS. Za smanjenje simptoma pospanosti
tokom dana može se primeniti modafinil, kao bolja alternativa amfetaminima i metilfenidatu koji
izazivaju zavisnost. Okosnica terapije je primena aparata zasnovanog na principu “kontinuiranog
pozitivnog vazdušnog pritiska" (KPVP; eng. continuous positive airwave pressure). Aparat isporučuje
sobni vazduh pod povećanim pritiskom, čime se "probija” opstrukcija gornjih disajnih puteva, koji se šire
i postaju ponovno prohodni. Redovnom upotrebom KPVP smanjuje se broj apneja i hipopneja tokom
noći, poboljšava oksigenacija tkiva i kvalitet spavanja, nestaju simptomi pospanosti, a može doći i do
povlačenja kardiovaskularnih komplikacija. Dodatno, preporučuje se spavanje sa blago podignutom
glavom i trupom, izbegavanje spavanja na leđima, uzdržavanje od uzimanja alkohola i sedativa koji mogu
da pogoršaju simptome, i korekcija telesne težine. Za pacijente koji ne tolerišu nazalnu ili oro nazalnu
masku preko koje se primenjuje KPVP, alternativa je smanjenje mekog tkiva orofarinksa hirurškom
intervencijom, ili traheostomija. 

7. Farmakoterapija narkolepsije

Narkolepsija je neurološki poremećaj čiji su glavni simptomi prekomerna dnevna pospanost,

neželjeni nagli prelasci iz budnosti u spavanje (napadi spavanja kada mu nije vreme ni
mesto), povezan sa snažnim emocijama), kao i hipnagogne/hipnopompne halucinacije (živopisna
i najčešće zastrašujuća halucinatorna iskustva koja se javljaju pri uspavljivanju, odnosno buđenju
iz sna). Za sada, terapija narkolepsije ne uključuje direktno dejstvo na hipokretinski sistem. Prva
intervencija je savet pacijentu za odgovarajuću higijenu spavanja: Kratka dremanja u toku dana,
u trajanju do 15 minuta (kako bi se predupredio ulazak u sporotalasno spavanje) za pojedine
pacijente mogu da budu dovoljna da se obezbedi prihvatljiva kontrola. Ipak, za većinu pacijenata
je neophodno uvođenje stimulantnih lekova. Modafinil prihvaćenu indikaciju, dok se
metilfenidat često propisuje van zvanične indikacije. Najbolje se podnosi modafinil, ima dobar
bezbednosni profil, ali za razliku od druga dva leka nema izraženo dejstvo na katapleksiju. Osim
toga što povećava oslobađanje monoamina (u manjem obimu nego deksamfetamin i
metilfenidat), modafinil povećava nivo histamina u hipotalamusu, tako da se smatra
„promotorom budnosti“, pre nego stimulansom sličnim amfetaminu. Natrijum oksibat je jedini
lek specifično odobren za terapiju katapleksije. U pitanju je natrijumova so gama hidroksibuterne
kiseline, sa izraženim osobinama kratkodelujućeg sedativnog hipnotika. Gama hidroksibutirat
prirodno nastaje metaboličkom konverzijom gama-aminobuterne kiseline u mozgu i svoje

39
dejstvo ispoljava kao parcijalni agonist GABAB receptora. Primenjuje se noću (u dve doze;
druga doza 2 / do 4 h nakon prve), i osim povoljnog dejstva na katapleksiju značajno smanjuje
dnevnu pospanost. Natrijum oksibat je skup lek, podložan zloupotrebi zbog psihotropnog
dejstva, i uglavnom je namenjen za pacijente sa refraktarnom katapleksijom ili preteranom
dnevnom pospanošću. Triciklični antidepresivi, kao što je klomipramin, već decenijama se
uspešno koriste za terapiju katapleksije, a u novije vreme i drugi antidepresivi, pre svega
fluoksetin i venlafaksin, MAO inhibitor selegilin podstiče budnost i redukuje simptome
katapleksije, ali je njegova upotreba u visokim dozama ograničena potrebom sniženog unosa
tiramina ishranom. 

8. Farmakoterapija sindroma nemirnih nogu

Iako se sindrom nemirnih nogu ponekad povezuje sa smanjenjem koncentracije gvožđa u mozgu (što
može da remeti dopaminergičku transmisiju u supstanciji nigri), patogeneza poremećaja pokreta
povezanih sa spavanjem nije dovoljno jasna, tako da je terapija simptomatska. Potrebno je obratiti
pažnju na moguće precipitatore motornih smetnji (kofein, lekovi kao što su blokatori kalcijumskih
kanala, metoklopramid, antihistaminici, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina). Lekovi prvog
izbora kod oba stanja su noviji agonisti dopaminskih receptora (pramipeksol, ropinirol, rotigotin), kao i
levodopa-karbidopa. Kod nekih pacijenata koji primaju levodopu može doći do pogoršavanja simptoma
sindroma nemirnih nogu, koji se tada javljaju čak i ranije u toku dana, ili do jutarnjih de novo simptoma.
Primena opioda, benzodiazepina i antiepileptika (gabapentin) predstavlja drugu liniju terapije. Agonisti
dopaminskih receptora imaju sindrom nemirnih nogu kao zvaničnu indikaciju, dok se ostali lekovi koriste
van zvanično prihvaćene indikacije. Pacijenti koji imaju anemiju zbog nedostatka gvožđa, i usled toga
sekundarni sindrom nemirnih nogu, kao pomoćnu terapiju primaju i preparate gvožđa. 

9. Farmakoterapija poremećaja cirkadijalnog ritma

Cilj terapije je „resetovanje“ cirkadijalnog časovnika organizma radi uspostavljanja konvencionalno

poželjnog vremena buđenja i odlaska na počinak, što se postiže kombinovanjem svetlosne i hronoterapije sa
davanjem melatonina. Svetlosna terapija je jutarnje izlaganje jakom izvoru svetlosti (oko 2500 lux) u trajanju
2 do 3 sata, uz izbegavanje izvora jake svetlosti uveče. Hronoterapija podrazumeva postepenu korekciju
vremena odlaska na spavanje do prilagođavanja željenom rasporedu. Melatonin se daje kasno popodne ili
uveče, i može da pomogne bržem uspavljivanju i održanju kontinuiteta sna tokom noći, 
Jet lag je poseban oblik poremećaja cirkadijalnog ritma, koji se javlja usled brze promene vremenskih
zona, čime se remeti uobičajeno vreme izloženosti egzogenim svetlosnim stimulusima. Ove promene
utiču na pojavu prolaznih simptoma otežanog uspavljivanja u očekivano vreme, i dnevne pospanosti. Za
minimiziranje posledica jet laga preporučuju se bihejvioralne strategije, kao što su uredna higijena
spavanja, pre putovanja treba postepeno prilagođavati vreme spavanja i buđenja vremenskoj zoni u koju
putujemo i izbegavati izlaganja jakoj svetlosti pre odlaska na spavanje. Dostupni su agonisti receptora za
melatonin (melatonin, ramelteon, tasimelteon), ali nema jasnih dokaza kliničkih ispitivanja koji bi
potvrdili efikasnost ovih lekova u tretmanu jet laga. Sreće se i primena jedne do dve doze Z-hipnotika
kratkog dejstva, kao što je zolpidem. Kofein ublažava dnevnu pospanost od jet laga, ali može uticati na

40
arhitekturu spavanja. Kao profilaktička mera, preporučljivo je uvođenje kratkog dremanja u novoj
vremenskoj zoni.

10. Farmakoterapija parasomnija

Terapija, ukoliko je indikovana, u osnovi je psihološka i kombinuje se sa preporukama o

izbegavanju određenih supstanci (na primer kofeina, alkohola, većine stimulansa CNS) ili merama
preodostrožnosti koje smanjuju šansu za povređivanje pacijenta. Nijedan od lekova koji se koriste
kod parasomnija nema zvanično prihvaćenu indikaciju. Niske doze benzodiazepina (klonazepam)
daju se kod persistentnih noćnih strahova koji kompromituju normalno funkcionisanje
pacijenta ili u slučajevima ekscesivnog mesečarenja ili poremećaja ponašanja u REM spavanju.
Empirijski, povremeno se pribegava i primeni drugih psihotropnih lekova, pre svega tricikličnih
antidepresiva, a postoje i iskustva sa antidepresivima paroksetinom i trazodonom. 

41