Keith A. Sharkey Tratamiento de los trastornos de la motilidad intestinal y del flujo de agua; antieméticos; it farmacos utilizados en las enfermedades biliares y pancreaticas y John L. Wallace ‘Cuanio mas tempo vivo tanto mds me convenzo de que la Imitad de ta ingelicidad en el mundo proviene de pequenias ‘obstrucciones, de un conducto afectado, de un allmento que jerce presion en el lugar equivocado, de un duodeno alte- ‘ado 0 de un piloro agitado, Sydney Smith (1771-1845) INTRODUCCION A LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL El tubo digestivo se encuentra en un estado continuo de con- tractilidad, absorcién y secrecién. El control de este estado es complejo y a él contribuyen el propio misculo y el epitelio as{ como los nervios locales del sistema nervioso entérico (ENS, enteric nervous system), el sistema nervioso auténomo (ANS, autonomic nervous system) y las hormonas circulantes (DeGiorgio et a., 2007; Furness, 2006; Grundy et al, 2006; ‘Wood, 2008). De éstos, tal vez el regulador més importante de la funci6n intestinal es el sistema nervioso entérico (fig. 46-1). Este sistema es un ctimulo amplio de nervios que cons- tituye Ia tercera division del sistema nervioso auténomo. Es la inica parte del ANS que tiene una verdadera capacidad de funci6n auténoma si se separa del sistema nervioso cen- tral (SNC). El sistema nervioso entérico se encuentra dentro de la pared del tubo digestivo organizado en dos redes co- nectadas de neuronas y fibras nerviosas: el plexo mientérico (Auerbach), que se halla entre las capas de miisculo circular y longitudinal; y el plexo submucoso (Meissner), ubicado en la ‘submucosa. El primero en gran parte interviene en el control ‘motor, en tanto que el iltimo regula la secrecién, el transporte de liquido y el flujo sanguineo. El ENS y el ANS también intervienen en las defensas del organismo e inervan érganos 1 células del sistema inmunitario (Rhee et al., 2009). Generacién y regulacién de la actividad gastrointestinal sistema nervioso entérico interviene en la naturaleza en gran par te aut6noma de la mayor parte de la actividad gastrointestinal. Esta ‘actividad se organiza en programas relativamente distintvos que res- pponden a los impulsos del entorno local del intestino, y también del 'ANS y el SNC. Cada programa consta de una serie de patrones com- lejos pero coordinados de secrecién y movimientos que muestran ‘varlacln regional y temporal. El programa de ayuno del intestino se {denomina MMC (complejo motor mielétrico (migrating myoelec- ‘ric complex] cuando designa la actividad elétrca y complejo motor ‘migratorio (migrating motor complex] cuando designa las contrac- ‘clones que lo acompaian) y consta de una serie de cuatro actividades. ‘isias. La fase Hes la més caracteristicay consste en agrupamien- tos de contraccionesrftmicas que ocupan Segmentos corts del in- {estino durante un perlodo de sels 10 minutos antes de dirgise en sentido caudal (hacia el ano), La fase I del MMC se acompatia dela LUberacién dela hormona peptidica motlina. Los agonistas de la mo- tina estimulan la motiidad en la porcién proximal del Intestino y tienen aplicaclonesclinicas (Sanger, 2008). Un ciclo de MMC com- pleto (es decir, las cuatro fases) tarda ~8 a 10 minutos. El complejo, ‘motor migratorio ocume ene! estado de ayuno, durante el cual ayuda ‘arrasra los residuos en sentido caudal en el Intestino y srve para Lmitar la proliferacion excesiva de bacterias luminales. El complejo, ‘motor migratorio experimenta clclos continuos en animales que se alimentan de manera constante pero se tnterrumpe por ot tipo de ccontracclones -el programa de allmentacién- en los animales que se allmentan de manera intermitente, como el caso del ser humano, El programa de allmentacién consist en contracciones de gran fe- ‘cuencla (12 15 por minuto) que se propagan por segmentos breves (propulsivas) 0 son iregulares y nose propagan (mezcladora). Los clrcultes refleos en el ENS subyacen al comporta- :mlento estereotipado de intestino, como el peristaltismo. Desde la, perspectiva fisiol6gica, el perstaltismo es una serle de respuestas, reflejas aun bolo allmentilo en Ia luz de un determinado segmen- {o del intestino; el reflejo excitadorascendente da por resultado la ‘contraccién del muisculo circular en el lado oral del bolo, en tanto {que el reflejo inibldor descendente trae consigo la relajacién en cl lado anal. El gradlente de presin neto desplaza el bolo en sen- ‘do caudal. Para produclr esos refleos se necesitan tres elemen- tos neurales, que intervienen en funclones sensoriales, de relevo y cefectoras. Los factores luminal estimulan elementos sensoriales en la mucosa, lo cual da por resultado un patrén coordinado de actividad muscular que es dectamente controlada por las neuro- ‘nas motoras del plexo mlentérico para proporcionar el componen- te efector del reflejo peristiltico, Las neuronas motoras reciben ‘mpulsos de las Intemeuronas ascendentes y descendentes (que cconstituyen los sistemas de relevo y programacién) que son de {dos pos generales,excitadores e inhibidores. El neurotransmisor principal de las motoneuronas excitadoras es la actiiclina (ACB), aungue las taguicininas, llberadas simultineamente por estas neu- +onas, también desempetian un papel. El principal neurotransmlsor presente en las neurons motoras Inhlbidoras al parecer es el Gxido nftrico (NO), aunque también contribuyen de manera importante eL ATP, el péptido intestinal vasoactivo y el péptide activador de1324 TA NOII93S ‘TNILSALNIOWLSV9 NOPDNNA V1 NYDTITOOW and SODvWuy MP uz Figura 46-1, La red neuronal que iniciay gonera la respuesta peristlica. La estimulacién dela mucosa desencadena la Uibers- i de serotonina por las élulaseterocromafines (8), lo cual estima alas neuroma aferentes primarasinrinsecas (1) que ego se comunican cn intemeuronas ascendentes (2) y descendents (3) ena vias elas locales. El reflejo produce laconracein en clextemo orl através de a motoneuron excitadra (6) ya eljacién aboral través dela motoneuronainhibidor (8). Aqui se ‘muestra el complejo mioeltrio migratorio vase texto) y su conduccén por un cadena diferente de interneuronas (4). Tamia ‘se mbesra ota neuroa ferent primar intrnseca con s everpo cellar en la submucosa (7), MP plexo mientxico; CM, miseu- Jo circular; ML, misculo longitudinal SM, submucosx; Muc, mucosa. Adaptada de Kunze y Furnes, 1999, con autrizacin de ‘Annual Reviews. “tp ww. anntaleviows org" ww annualeviws org) deniliiciclasa hipofisarla (PACAP, pituitary adenyiyl cyclase-ac- tivating peptide) todos los cuales se expresan simulténeamente en forma variable con la sintasa de NO. Se han logrado adelantos, Amportants para dilucldar el sensor mucoso que Inica el perstal- Lusmo y otros reflejos. Las células enterocromafines, dispersas en todo ei epitelio del intestno, Uberan serotonina (S-HT) para inilar ‘muchos refles intestinales (Gershon y Tack, 2007) mediante una acelén local sobre las neuronas entéticas. La liberacién excesiva de S-HT de la pared intestinal (pe), por antineoplisicos) da por resultado el vomito através de ls acclones dela S-HT sobre las terminaclones nerviosas vagales en la porei6n proximal del intsti- ‘no delgado, Los compuesto dirgidos al sistema S-HT son modu- ladores importantes de la mouilidad, a secrecy el Vomito, Esta perspectiva de la interaccién de nervios y misculos en el tubo digestivo en muchos aspectos esté muy simplificada y hay otros tipos de células que son importantes. Una de éstas es la célula Intersticlal de Cajal, dstrbuida en la pared Intestinal y que Anterviene estableciendo el ritmo eléctrico, y portant el ritmo de las contracclones, en diversas reglones del intestino, Estas células también producen o modulan la comunicacién neuronal excitado- se lnhibidora hacia el muscu liso (Ward etal, 2004). ‘Acoplamiento de la excitacin y la contraccién fen el misculo liso gastrointestinal El control dea tension en el msscuo iso det tubo digestivo en gran parte depende dela concentracin intracelulr de Ca. En general, existen dos tpos de acoplamiento dela excitacin y la contraccién. Los eceptores inotropos pueden mediar los cambios enel potenclal dde membranas, lo cual, a su vez, activa los conductos de calclo dependientes de voltae para desencadenar una afluencia de Ca?* (coplamlento eletromecénico); los receptores metabotropos ac- tivan diversas vias de transduccién de sefil para liberar Ca?* de las reservas ntracelulaes (acoplamiento firmaco-mecénlco). Asi ‘mismo, eisten receptors inlbidores en el msculo liso por lo ‘general actian a tavés dela PKA y la PKG, cuyas actividades de ingsa pueden dar por resultado hiperpolarizaci6n,disminuci de ‘Ce? cltosélco tna menor ineracelén dela actina y la miosna. ‘Como ejemplo, el NO puede desencadenar a reljacién a tavés de Ia actvacin dela via de guanlellasa-GMP efclico la abertura ‘de varios tipos de conducts de ptaso. GENERALIDADES SOBRE LOS TRASTORNOS FUNCIONALES Y DE LA MOTILIDAD DEL INTESTINO Lostrastornos de la motilidad del tubo digestivo son un grupo ‘complejo y heterogéneo de sindromes cuya fisiopatologia no se ha dilucidado del todo. Los trastomos caractersticos de Ja motilidad son la acalasia del es6fago (alteracién de la re- lajacién del esfinter esofégico inferior que se acompafia de ‘rastomo de la peristalsis esofigica y que da por resultado dlisfagia y reflujo), gastroparesia (retraso del vaciamiento ‘gGstrico), formas miopéticas y neuropéticas de dismotilidad intestinal y otras mas. Estos trastomos pueden ser congéni- tos, idiopaticos 0 secundarios a enfermedades sistémicas(p. ¢j, diabetes mellitus 0 esclerodermia). Este término también hha influido tradicionalmente (y tal vez de manera inexacta) fen trastornos como el sindrome de intestino irritable (IBS, irritable bowel syndrome) y dolor torécico no cardiaco, en los cuales las alteraciones del procesamiento del dolor o la funcién sensorial son mas importantes que cualquier patrén ‘motor concomitante. Para la mayor parte de estos trastor-ros el tratamiento sigue siendo empitico y basado en los sintomas, lo que refleja nuestra ignorancia de los trastornos, cespectficos de la fisiopatologia implicada, FARMACOS PROCINETICOS Y OTROS ESTIMULANTES DE LA CONTRACTILIDAD DEL TUBO DIGESTIVO La activaciGn de los receptores muscarinicos con los farma- os colinomiméticos antiguos (cap. 9) o los inhibidores de la acetileolinesterasa (ACHE) (cap. 10) es un método muy cficaz de tratar los trastornos dela motilidad gastrointestinal pues estos férmacos mejoran las contracciones de una for- ‘ma relativamente incoordinada que produce una actividad propulsora escasa o nula, El empleo de los compuestos co- linérgicos se describe en la edicién previa de este libro. En cambio, los farmacos procinéticos intensifcan la ‘otilidad gastrointestinal coordinada y el trinsito del con- tenido del tubo digestivo. Aunque la ACh, cuando es liberada por las neuronas motoras primarias en el plexo mientérico, es el principal mediador inmediato de la contractilidad ‘muscular, la mayor parte de los férmacos procinéticos elini- ccamente ttle tiene una accién “retr6grada” de la acetilco- lina, en los lugares del receptor en la propia motoneurona, 0 incluso de manera més indirecta, en las neuronas o eétulas no neuronales uno o dos drdenes reiradas de los mismos. ‘Aunque tienen caracteristicas farmacolégicas y quimicas diversas, estos compuestos al parecer aumentan la libera- cién del neurotransmisor excitador en la unién del nervio y cel miscul sin interferi en el patron fsiol6gico normal y rit- ‘mo de motiidad, Se mantiene de esta manera la coordinacién de la actividad entre los segmentos del intestino, necesaria para la propulsién del contenido luminal. ‘A continuacién se abordarin los férmacos que se utli- an clinicamente para modificar la motlidad gastrointestinal. Antagonistas de receptor de dopamina La dopamina (DA) esté presente en cantidades importantes en el tubo digestivo y tiene varios efectos inhibidores so- bre Ia motiidad, entre ellos la reduccién de las presiones del estinter esofigico inferior eintragéstrica, Estos efectos, «que al parecer se deben a la supresin dela iberacion de ‘ACh por las motoneuronas mientéricas, son mediados por los receptores dopaminérgicos D,. Al antagonizar el efecto Inhibidor de la dopamina sobre fas motoneuronas mienté- ricas, los antagonistas del receptor de la dopamina (DA) son eficaces como férmacos procinéticos; tienen la ventaja adicional de que avian las néuseas y el vémito por el an- tagonismo de receptores de DA en la zona de activacién de Jos quimiorreceptores. Son ejemplos de estos férmacos la metoclopramiday la domperidona. Metoclopramida, aspectos quimicos, mecanismos de accién y propiedades farmacolégicas. La metocloprami- da y otras benzamidas sustituidas son derivados del écido para-aminobenzoico y tienen una relaci6n estructural con laprocainamida. a LCONHCH,CH.NCH). ww Doon METOCLOPRAMIDA Los mecanismos de acclén de la metoclopramida son com- plejos y conllevan el antagonism del receptor 5-HT,, el antago- hismo de 5-HT, vagal y central Ia posible sensbllizacién de receptores muscarinicos presentes en el misculo iso, ademés del antagonismo del receptor de DA. La metoclopramida es uno de Jos verdaderos farmacos procinéticos més antguos; su administra- cl6n da por resultado contracclones coordinadas que intensifican cl ténsito, Sus efectos estén confinados en gran parte ala porcién. alta del tubo digestivo, donde incrementa el tono del estinter es0- {gico inferior yestimula las contracciones antrales y de intestine delgado, Pese « que tiene efectos in vitro sobre la contractilidad del ‘iiscul liso colénico, la metoclopramlda no tlene efectos clinlca- ‘mente importantes sobre Ia motilidad del Intestino grueso, Formacocinetica. La metoclopramida se absorbe con rapide des- ppués de su adminlstraci6n oral, Experimenta sulfacion y conjuga- ‘l6n con glucurénido por el higado y es excretada principalmente en a orina, con una semivida de 4 a 6 h. Las concentraciones ‘maximas se presentan al cabo de una hora después de una sola dss oral; 1a duracin de la accién es de 12 sos terapéuticos. Se ha utllizado la metoclopramida en los pa- lentes con refljo gastroesofégico para producir alivio sintomé- tico, pero no cicatrizacién de la esofagitis que lo acompafia. Sin ‘duda es menos eficaz que los férmacos Supresores de dcido moder- ‘nos, tales como los inhibidores de la bomb de protones 0 los an- {agonistas de receptor H, de la histamina, y en la actualidad pocas ‘veces se utlizan en estas clrcunstancias. La metoclopramida se ‘emplea con més frecuencia en pacientes con gastroparesiasinto- nica, en quienes puede causar mejoras leves a moderadas del ‘vaclamento géstrico (Tonin etal, 2004), Se utliza Ia Inyeccién, de metoclopramida como una medida complementaria en proce- ‘mlentos méaicos y dlagn6sticos tales como intubacion intestinal ‘© estudlos radlol6gicos del tubo digestivo con medio de contrast, ‘Aunque se ha empleado en pacientes con fleo posoperatorio, al ‘parecer es limitada su propledad de mejorar el trinsto en tras ‘hos de la motildad del intestino delgado, En general, su maxima tllidad radica en su capacidad para calmar las nduseas y ls vo- ‘mitos que a menudo acompafan a los sindromes de dismotilidad ‘gastrointestinal, También se ha utlizado la metoclopramida en el {tatamlento del hipo persistente, pero su eficacia en este trastorno {8 dudosa en el mejor de los casos. [La metoclopramida se comercaliza en formas de adminis- {raci6n oral (comprimidos y soluciones) y como un preparado pa- ‘enteral para apllcaci6n iniravenosa o intramuscular El intervalo de la dosis oral inicial que suele utlizarse es 10 mg, 30 minutos antes de cada comida y a a hora de acostarse, El iniclo de acciéa, {26 al cabo de 30 a 60 minutos después de una dosis oral. En los pacientes con néuseas intensas, se puede administrar una dosis, Iniclal de 10 mg por via intramuscular (Incio de acciéa 10 a 15 ‘minutos) o intravenosa (inicio de acci6n uno atres minutos). Para cevitar el vémito provocado por la quimloterapla, se puede adml- nlstrar metoclopramida mediante una infusion de 1 a 2 mg/kg ‘dministrada en un lapso minimo de 15 minutos, comenzando 30, ‘minutos antes de iniclar la quimloteraplay repitiéndola st es ne- 132: ‘nov 30 ocn 130 A TYNILS2INI GVOTILLOW V1 30 SONYoUSYeL S07 30 OLNIW VEL EET STITT ET AD 51326 TA NOII93S ‘TNILSALNIOWLSV9 NOPDNNA V1 NYDTITOOW and SODvWuy cesarlo cada 2 h hasta completar dos dosis y luego cada 3 h hasta tues dosis Efectos adversos. Los principales efectos secundarios de la meto- clopranda son los efectos extraplramidales, como los observados, con las fenotiazinas (cap. 16). Las distonfas, ue por lo general se presentan en la etapa aguda después de Ia administracién Intrave- ‘nos, y los sfnfomas parkinsonlanos, que pueden presentarse varias semanas después de comenzar el tratamiento, suelen responder a ls anticolingrgicas o ntihistaminicos y son reversbles cuando se suspende la metoclopramida. La discineslatardia también puede presentarse con el tratamiento crGnico (meses a alos) y puede ser lnreversible, Los efectos extraplramidales al parecer ocurren con. ss frecuencia en nls y adults J6venes y con dosis mas alta. ‘Aligual que otros antagonistas de a dopamina, la metoclopramida, también puede causar galactorrea al bloqueat el efecto Inhibidor de la dopamina sobre la Uberacion de prolactina, pero este efec- to adverso es relatvamente infrecuente en la préctica clinica. En. ‘castones se ha notificado metahemoglobinemla en reciéa nacldos prematuros y de tino que reciben metoclopramida, Domperidona, antagonistas del receptor D, En contraste con la metoclopramida, la domperidona an- tagoniza predominantemente al receptor D, sin afectar de ‘manera importante a otros receptores. No se comercializa en Estados Unidos pero se ha empleado en otras partes y te- ne una actividad procinética moderada en dosis de 10 a 20 mg tes veces al dia. Aunque no cruzafécilmente la barrera hematoencefilica para producir efectos secundaris extra Piramidales, la domperidona ejerce efectos en las partes del SNC que no tienen esta barrera, tales como las que regulan l vomito, la temperatura y la liberacién de prolactina. Al ‘gual queen el caso de la metoclopramida, la domperidona no parece tener ningén efecto importante sobre la motilidad gastrointestinal. Se estén evaluando otros antagonistas del receptor D; como férmacos procinéticos, por ejemplo, la levosulpirida, el levoenantiémero de sulpirida, Agonistas del receptor de serotonina La S-HT juega un papel importante en la funcién motora y secretora normal del intestino (Gershon y Tack, 2007) (cap. 13). De hecho, >90% de la 5-HTT total en el organismo se encuentra en el tubo digestivo, La célula enterocromafin, tuna célula especiaizada que se encuentra en el epitelio «que reviste la mucosa intestinal, produce la mayor parte de esta 5-HT y répidamente libera 5-HT en respuesta a a es- timulacién quimica y mecénica (pe. bolosalimenticios; firmacos nocivos como cisplatino; determinadas toxinas ricrobianas; agonistas de receptor adrenérgico, colinrgi- co y purinérgico). La S-HT dispara el reflejo peristltico (fig. 46-1) al estimular las neuronas sensoriales intrinsecas nel plexo mientérico (a través de los receptores 5-HTy y S-HT), y también en las neuronas sensoriales extrnsesas vagales y raqufdeas (a través de los receptores 5-HT,). Asi- mismo, laestimulacin de las neuronasaferents intrinsecas de la submucosa activa los reflejos secretomotores y da por resultado secrecin eptelial. Los receptores 5-HT también se encuentran en otras neuronas del sistema nervioso enté- ico, donde pueden ser estimuladoras (S-HT, y S-HT,) 0 in- hibidoras (5-HT,,).Ademiés, la serotonina también estimula Ialiberacién de otros neurotransmisores lo que depende del subtipo de receptor. Por consiguiente, la estimulacién de S- HT, en el fondo géstrico da por resultado la liberacién de NO y disminuye el tono del msculo liso. La estimulacién de S-HT, de las neuronas motoras excitadoras intensifica Iaiberacién de ACh en la unién neuromuscular y tanto los receptores S-HT, como los 5-HTT, facilitan la sefaizacién intemeuronal. Desde el punto de vista del desarrollo, la S- HT funciona como un factor neurotréfico para las neuronas centéricas a través de los receptores de S-HT}, y SHT,. La recaptacién de serotonina por las neuronas enté- s y el epitelio es mediada por el mismo transportador (SERT; caps. Sy 13) quelarecaptacién de S-HT por las neuro- nas serotoninérgicas presentes en el SNC. En consecuencia, esta recaptacién también es bloqueada por los inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake-inhibitors, cap. 15), lo que explica el efecto secundario frecuente de diarrea que acompafa al ‘empleo de estos firmacos. La modulacién de los efectos riltiples, complejos y a veces opositores de la S-HT sobre Ja funcién motora intestinal se ha convertido en un objetivo ‘importante para el descubrimiento de férmacos. En los tltimosafios se ha restringido la disponibiidad de los ‘lzmacos procingticos serotoninérgicos debldo asus efectos carla ‘cos adversos importantes, El maleato de tegaserod se suspendl6 en, 2007 y a clsaprda s6lo est asponibe a través de un protocolo de ‘izmaco de investigacinrestringido, Un nuevo agonista del recep- {or S-HT,, la prucaloprida, est autorizado para usarse en Europa, ‘en el tratamiento sintomitico del estrefimiento crénico de las mu- {Jetes en quienes los axantes no proporcionan un alivio adecuado. Cisaprida, Cisaprida es una plperidinil benzamida sustituida (Aig. 46-2) que al parecer estimula a los receptores S-HT, e incrementa la actividad de la adenililcclasa dentro de las neuronas. También tiene propledades antagonisas débles de S-HT, y puede estimular ‘irectamente el misculo iso, La cisaprida fue un firmaco procl- nético de uso frecuente, sobre todo en el reflujo gastroesofégico y la gastroparesia. Sin embargo, por lo general ya no se comercia- liza en Estados Unidos debido a su potencial de provocar arut- las cardiacas graves y a veces mortales, tales como taqulcardla Ventricular, fibrilacién ventricular y taquicardia ventricular en centorchado (torsade de poines). Estas aritmlas se deben a una prolongacién del intevalo QT a tavés de una Interaccién con, Subunidades formadoras de poro del conducto de K* HERG. Los ‘conductos de K* HERG conducen la corriente de K* rectiicadora tardfarépida que es importante para la repolarizacién normal del, ‘ventrculo (cap. 29)..as arrtmias ventriculares provocadas por la ‘lsaprida ocurten muy a menudo cuando se combina con otros fir- ‘macos que inhiben a enzima CYP3A4 (cap 6); tales combinaclones Inhiben el metabolismo de la clsaprida y dan por resultado altas, ‘concentraciones plasmiticas del férmaco, Debido asu relaciéa con, las aritmlas ventriculares, la cisaprida estécontraindicada en los pacientes con un antecedente de intervalo QT prolongado, insufl- ‘lencia renal, arritmias ventriculares, cardiopatfaisquémica, insu ficlenciacardlaca congestiva, insuficiencia respiratoria, anomalias ‘lectroliticas no corregidas (p.e)., hipopotasiemla e hpomagne- slemia) o férmacos concomitantes que prolongan el intervalo QT. ‘Hasta el momento, la cisaprida esté disponible s6lo a través de ‘un programa de acceso limitado para lnvestigacién en pacienteson O~ a on Alosetrén (eae ° oH oe w ee . i H NH a Prucalopriaa (enone SH) és oe cr Ho 40“ x on, . wa COLIC ee Hi C wi , Bo om HN. Na ‘Tegaserod lenonopatce S47) or Ie (agri orc agri eS) Figura 46-2 Ligandos de os eceptores 5-7, y 5-HT, que modulan la motitided gastrointestinal con enfermedad por reflujo gastroesofigico (GERD), gastropare- sa, seudoobstrucci6n, estrefimlento crnico grave y resistente al, ‘wafamlento as{ como intolerancia ala alimentacion por sonda en. Js recién nacidos en qulenes han fracasado todas las modalidades terapéuticas habituales y que se han sometido a una evaluacién ‘agndstica meticulosa incluldo un electrocardiograma. La prucaloprida (fg. 46-2) es un derivado de benzofurano y un ‘agonista espectico de receptor S-HTT, que facilita la neurotrans- ‘isién colinggica, Tlene una acci6n a lo largo del Intestino au- ‘mentando el tinsito oral-cecal y el tnsito col6nico sin afectar cl vaclado gastrico en voluntarios sanos. En pacientes con estre- ‘mlento idlopdtico er6nico, la prucaloprida pdo mejorar el trén- sito col6nico y la dlarrea, Administrada en dosis de 2 y 4 mg por ‘fa orl, una vez al dfa, hbo una normalizacién importante de los ‘hgbitos lntestinales lo que comprendié un Incremento de la fre- ‘cuencia de deposiciones y camblo de la consistencia de las heces (Gale, 2009). Este firmaco en tiempos recientes obtuvo la aproba- lén en Europa para utlizarse en mujeres con estreimlento rdalco fen quienes los laxantes no logran brindar un alivio adecuado, Motilidos Macrélidos y eritromicina. La motilina es una hormona peptidica de 22 aminodcidos que se halla en las oélulas M del tubo digestivo y en algunas células enterocromafines de la porcién alta del intestino delgado; es un ffrmaco potente {que produce contractilidad de la porcién superior del tubo di- gestivo, Las concentraciones de motilina fluctian en relacién con el complejo motor migratorio y al parecer intervienen en 1a amplificacién, si no es que en la induccién efectiva, de la actividad de la fase Il. Ademés, se encuentran receptores de ‘motilina en células de miisculo liso y neuronas entéricas. Los efectos de la motilina pueden reproducirse con la eritromicina, un descubrimiento que surgi6 de la presenta- cin frecuente de efectos secundarios digestivos con el em- pleo de este antbistico. Esta propiedad es compartida en ‘grado variable por otros antibisticos macrolides (cap. 55), entre ellos oleandromicina, azitromicina y claitromicina. Ademés de sus efectos similares a los de la motilina, que son mas acentuados en dosis mas altas (250 a 500 mg), la critromicina en dosis més bajas (p.e}, 40 a 80 mg) también actéa mediante otros mecanismos més definides que pue- den implicar la facilitacién colinérgica. La eritromicina provoca la actividad del complejo motor migratorlo de fase HI en perros e incrementa la contactlidad del ‘iisculo liso, Tene miltiples efectos sobre la motilidad de la por- én alta del tubo digestivo, increment la presi6a esofgica inferior ¥ estimula la contractlidad géstrca y del Intestino delgado, En ‘cambio, tlene escaso 0 nulo efecto sobre 1a motilidad col6nica. En dosis mayores de 3 mg/kg, pueden produci un tipo especitico de contraccién en el Intestino delgado, 1o que da por resultado ‘céllcos,altraciones del trinsito y vemos. sos terapéuticos. La mejor aplicacinestablecida de la ertrom- ina como Farmaco procinético es en pacientes con gastroparesia, ‘labética, en los que puede mejorar el vaclamiento gistrico acorto plazo, Las coatracclones géstricas estimuladas por la eritromicl- ‘ha pueden ser intensas y dar por resultado “vaciamlento rapido” de allmento relatvamente no digerido hacia el intestino delgado, Esta desventaja potencial puede aprovecharse clinicamente para berar al estGmago de los residuos no digeribles como sondas de pléstio © bezoares. Como anéedota, la eritromlcina también ha ‘ido til en pacientes con dismotilldad de! intestino delgado, por {ejemplo Ia que se observa en caso de esclerodermla, flo 0 seudo- ‘obstrucei6n. La aparicién répida de tolerancia ala eritromicina, pposiblemente debida ala disminuci6n del receptor de motilina, y Jos efectos de antblstico inconvententes (en esta clrcunstancias) tha Umitado el empleo de este farmaco como un procinético. Se than descublerto varios anlogos sintéticos no antibléticos de la eritomicina y anslogos peptidicos de la motlina; hasta el mo- ‘mento, los resultados clinicos han sido insatisfactorios, 1327 ‘nov 30 ocn 130 A TYNILS2INI GVOTILLOW V1 30 SONYoUSYeL S07 30 OLNIW VEL EET STITT ET AD1328 TA NOII93S ‘TNILSALNIOWLSV9 NOPDNNA V1 NYDTITOOW and SODvWuy ‘Una dosis normal de ertromicina para la estimulacién gés- trlca es 3 mg/kg por via intravenosa 0 200 a 250 mg por via oral ‘cada 8h, Para la estimulacién del intestine delgado, puede ser més, ‘il una dosis menor (p.e}., 40 mg por via intravenosa), ya que las dosis més altas pueden de hecho retrasa la motilidad de este 7 7 T Magnesio t - + 1 7 Lectuosa 4 5 , , 1 Metoclopramida 1 , 1 > - Cicada 1 , + . 1 Esitromicina J ’ , , , Naloxona 1 4 - - t Antaguinonas 1 4 + 1 t Difeilmetanos 1 4 1 1 ” Docusatas - , , 2 - amend emia; 7o0 ay doe pai — ing clon rake puncr Madicale de Kreck, 195 con satan paClasificacién y comparacién de laxantes representativos EFECTO LAXANTE Y LATENGIA DE LA DOSS CLINICA USUAL "ABLANDAMTENTO DE LAS FECES, HECES BLANDAS 0 SEMILTQUIDAS, EVACUACION LTOUIDA, 1A DIAS 6A.8 HORAS 13 HORAS Laxantes formadores de masa Taxantes estimulantes Taxantes osmitico?™ Salvado Derivados de difenilmetano Forfatos de sodio Preparados a base de palm Bisacodilo Sulfate de magnesio Metilclulosa Leche de magnesia Policarfilo clcico CCitrato de magnesio Laxantes tensoactvos Derivados de la antraguinona Aceite de ricino Docusstor Senna Poloxémeros (Céscara sagrada Lactulosa Seto enlist trio ip yon es afr ars at Ian 40% de fbra alimentaria. El salvado de trgo, con su alto contenido de lignina, es més eficaz para Incrementar el peso de las heces. Las frutas y las verduras contienen més pectinas y hemicelulosas, que son fermentables ‘mis fécllmente y producen menos efecto sobre el trnsito fe- cal. El Psyllium, derivado de la semilla del plantago (Plantago ‘ovata, conocido como Ispégula en muchas partes del mundo) es ‘un componente de muchos productos comerciales para tratar el estrefimiento, El Psyllium contiene un muciloide hidrétilo que cexperimenta una fermentaciGn importante en el colon, lo que da por resultado un incremento de la masa bacteriana colénica. La oss usual es 2.5 a 4 g (1 a 3 cucharaditas en 250 ml de jugo de ‘rutas), que se ajusta aumentindolo hasta que se alcanza la meta deseada. Asimismo, se dispone de diversas celulosas semisintt- as; pe), metlcelulosa y a resina hidréfilapolicarbfilocélcico, ‘un polimero de resina de éeldo acrilice, Estos compuestos que ro se fermentan blen absorben agua y aumentan la masa fecal Bl extracto de sopa de malta, un extracto de malta de granos de ‘cebada que contiene pequefias cantidades de hidratos de carbono pollméscos, proteinas, elects yvitaminas, es oo compuesto ormador de masa que se administra por via oral La fbra esté contraindlcada en pacientes con s(atomas cbstructivs y en los que tlenen megacolon o megarecto. La im- pacelGn fecal se debe tratar antes de inclar los complements de ‘bra. El meteorsmo es el efecto secundario més frecuente de los productos de fra soluble (al vez por la frmentaciéncolénca), ato por lo regular disminuye con el emp. Los preparados de policarblocdleico Uiberan Ca? en el tubo digestivo y por tanto Jo deben evitar pacientes que necestan resting su ingesta de calelo o que toman tetracilina. Los laxantes de masa sin azticar pueden contener aspartame y no se deben emplear en pacientes con fenlleetonura. Se han comunicado reacclones alérglcas al Paylin. Compuestos osméticamente activos Laxantes salinos. Los laxantes que contienen cationes de magnesio o aniones de fosfato por lo general se Haman laxantes salinos:sulfato de magnesio, hidr6xido de magne- sio,citrato de magnesio fosfato de sodio. Se considera que su accién catértica se debe a la retencién de agua mediada por la presién osmética que luego estimula la peristalsis. Otros mecanismos pueden contribuir a sus efectos, entre ellos la produccién de mediadores inflamatorios. Los laxan- tes que contienen magnesio pueden estimularlaliberaciénde colecistocinina, lo cual leva ala acumulacién intraluminal de liquidos y electréitos y a un incremento de la motilidad intestinal. Se estima que por cada meq adicional de Mg”* en laluz intestinal, el peso de las heces aumenta ~7 g. La dosis usual de sales de magnesio contiene 40 a 120 meq de Mg?* ¥ produce 300 a 600 ml de heces al cabo de 6 h. El sabor intensamente amargo de algunos preparados puede desen- cadenar néuseas y puede disimularse con jugos de cfticos. Las sales de fosfato se absorben mejor que los compuestos ‘abase de magnesio y por tanto se deben adminlstrar en dosis mas, altas para provocar ia catarsis. Los preparados de fosfato de sodio 1331 ‘nov 30 ocn 130 A TYNILS2INI GVOTILLOW V1 30 SONYoUSYeL S07 30 OLNIW VEL EET STITT ET AD1332 TA NOII93S ‘TNILSALNIOWLSV9 NOPDNNA V1 NYDTITOOW and SODvWuy Propiedades de diferentes fibras alimentarias SOLUBILIDAD __PORCENTAJE ‘TIPO DE FIBRA EN AGUA FERMENTADO Deficiente oO Deficiente 15 Satistactoria 56087 Satisfactoria 85.95 Satisfactoria 90095 {que se utlizan con més frecuencla son una solucién oral y compri- ‘mldos. Los productos de fosfato de sodio orales de venta sin receta, para implar el Intestino fueron retiados del comercio en 2008 tras la determinaci6n por la FDA de que sélo debia disponerse de ‘medicamentos de receta para este fin, Se deben evita los fosfatos rales en pacientes con riesgo (en los anclanos, en pacientes con enfermedades intestinales o distuncién renal y en los pacientes, que estén recblendo inhibidores de Ia enzima convertidora de la anglotensina [ACE], antagonistas del receptor de anglotensina [ARB] y antlinlamatoris no esteroldeos [NSAID)), para reductt 1a posibilldad de nefropatfa aguda por los fosfatos los esquemas de dos dosis deben dividirse en tomas uniformes, de modo que 1a primera dosis se tome por la noche antes de la exploraciéa y la segunda 3a 5h antes de laexploracién. La ingesta adecuada de Ie {guido (13 L) es esencial con cualguer esquema de fosfato de sodio oral que se uilice para la preparaciéa colénca. Se deben utlizar preparados que contlenen magnesio y fos- {ato con precaucién oevitarse en pacientes con insuficiencia rena, cardlopatfa 0 anomalias electroliticas preexistentes lo mismo que en pacientes con tratamlento dlurético, Los pacientes que toma, 45 mi de fosfato de sodlo en un preparado intestinal preserito pueden experimentar cambios electroliticos que plantean un res 0 para la aparicién de deshidratacié sintomética, insuficiencia endl, acidosis metabslica, tetania por hipocalciemia e incluso ‘muerte en grupos de pacientes vulnerabes. Glacidos no digeribles y alcoholes. La actulosa es un di sacérido sintético de galactosa y fructosa que resiste a la ac- tividad de la disacaridasa intestinal. Este y otros glticidos no absorbibles como el sorbitol y el manitol son hidrolizados en elolon para formar dcidos grasos de cadena corta, los cuales estimulan la motilidad propulsora colénica al extraer osmti- ‘camente agua hacia la luz intestinal. El sorbitol y la lactulosa tienen la misma eficacia en el tratamiento del estrefiimiento ccausado por opioides y vincrstina, en el estrefimiento de los ancianos y en el estrefiimiento erénico idiopstico, stn disponibles en soluclones al 70% las cuales se admi- nlstran en dosis de 15 a 30 ml por las noches, con Incrementos que son necesarios hasta 60 mal al dia en doss fracclonadas. Los efectos pueden no presentarse durante 24 a 48 h después de administra- da la primera dosis. El malesta 0 la distensin abdominal y la ‘Matulencla son relatvamente frecuentes en los primeros dias del tratamiento pero por lo general desaparecen con la administracién, ‘continua. A algunos pacientes no les gusta el sabor dulee de la ‘resentaci6n; la dlucién con agua ola administracién con jugo de ‘ruta pueden encubrr el sabor. cH.OH " HoH v0 Ah «A ‘OH OH 2 Koto e ee A bH,oH LacTuLosa ioe Hoot, -6—-6—¢—d—cn0H itd dud ft sonar. iin ocr, dd dd onon ondud A ToL La lactulosa también se utiliza para tratar encefalopatia he- ptica. Los pacientes con hepatopatfa grave tenen una alteraciéa, ‘de la capacidad para eliminar el amoniaco que proviene de colon, ‘donde es producido por el metabolismo bacteriano de la urea fe- ‘al. El descenso del pH luminal que acompafia a hidréliss para {formar Gcidos grasos de cadena carta en el colon da por resultado “atrapamilento” del amoalaco por su coaversién ene on amoni po- lar, En combinaci6a con los incrementos del tnsito colénico, este ‘tatamlento reduce notablemente las concentraciones circulantes ‘de amonlaco, La meta terapéutica en este trastorno es admlnistrar suficientes cantidades de lactulosa (por lo general 20 a 30g, tres a ‘cuatro veces al df) para producir dos a tres deposiciones blandas, ‘al da con un pH de 55.5. Soluciones electroliticas con potietilenglicol. Los polle- tilenglcoles de cadena larga (PEG; peso molecular ~3380 Da) ‘no se absorben bien y las soluclones de PEG son retendas en la Iz intestinal debido a su naturaleza altamente osmética. Cuando se utilizan en soluciones acuosas de PEG de gran volumen con clectrlitos producen una catarsis eficaz y han reemplazado a los {osfatos de sodio orales como los preparados més ampliamente utlizados para la limpieza del colon antes de procedimientos ra- iolégicos, qurirgicos y endoscéplcos. Por lo general se toman 240 ml de esta solucién cada 10 minutos hasta que se consumen 4L 0 el liguido que se expulsa por el recto es claro. Para evitar la transferencla neta de iones a través de la pared intestinal, estos preparados contienen una mezcia isot6alca de sulfato de Sodio, bicarbonato de sodlo, cloruo de sodio y cloruro de potasio. La ac- tividad osmética de las moléculas de PEG retene el agua afiadida ‘ylaconcentracin de electrélitos asegura que los desplazamientos ‘nicos sean escasos 0 nulos. Los PEG (sin electSlitos) también se estén utlizando cada ‘vez.més en dosis mds pequetias (250 a 500 mi al dia) para el ta- tamlento del estresimlento en casos dificil, Actualmente se co- ‘merclaliza una forma de polietlenglicol 3350 en polvo para el, ‘tatamlento a corto plazo (<2 semanas) del estreiimlento espors-‘ico, aunque se ha presrito el compuesto sin riesgo por periodos ‘mds prolongads en la préctica clinica. La dosis habitual es 17 g de polvo por dfa en 240 ml de agua. El preparado no contiene clectrlitos, de manera que volmenes mas altos pueden epresen- {ar un riesgo de cambios inicos. Al igual que con otros laxantes, cl uso prolongado, frecuente o extenso puede dar por resultado dependencia 0 desequllirio electrolitico, Compuestos humectantes de las heces y emolientes Las sales de docusato son tensoactivos aniénicos que re- dducen la tensién de superficie de las heces al permitir la ‘mezcla de sustancias acuosas y lipfdicas, blandeciendo las heces y facilitando la defecacién. Sin embargo, estos com- puestos también estimulan la secrecién de liquido y elec {ndlitos en el intestino (posiblemente por un incremento del AMP ciclico de la mucosa) y alteran la permeabilidad de la ‘mucosa intestinal. El docusato sédico (sulfosuccinato sédi- 0 de dicctilo) yel docusato céleico (sulfosuccinato célcico de dioctilo) se comercializan en varias formas de adminis- tracién. Pese a su uso generalizado, estos firmacos tienen ‘una eficacia limitada en el mejor de los casos en la mayorfa de los pacientes con estrefiimiento. Bl aceite mineral es una mezcla de hidrocarburos alifticos ‘obtenidos de la vaselina. El aceite es indigerible y se absorbe s6lo en un grado limitado. Cuando se toma aceite mineral po via oral durante dos o tes dias, penetra y reblandece las heces y puede in- terferirenlaresorein de agua. Los efectos secundarios del aceite ‘mineral evitan su uso regular ycomprenden la interferencia en la absoreién de sustancias iposolubles (como las vitaminas), pre- sentacin de reacclones de cuerpo extrafo en la mucose intestinal ¥ ots teldos y la filtracion del aceite més allé del esfinter anal ‘También se pueden presentar complicaciones infrecuentes como neumonitis lipidica debida a broncoaspiracisn, por 1o que no se debe tomar el acelte mineral “pesado” a la hora de acostarse y ‘nunca se debe administra por via oral el acelte mineral “igero” (opie). Laxantes estimulantes (irritantes) Los laxantes estimulantes tlenen efectos drectos sobre los ente- rocitos, las neuronas entéricas y el misculo liso del tubo diges- tivo, Estos férmacos probablemente desencadenan una inflama- clén leve Utada en el Intestino delgado y en el inestino grueso para favorecer la acumulacin de agua y electlitos y estimular ‘a motilidad intestinal. Ente los mecanismos propuestos estén la activacién de las vias de prostaglandina-AMP ciclico y NO-GMP. celica, la produecién del factor activador de plaquetas (véase an- tes) y la inibicién de la Na",K’-ATPasa, En este grupo se Inclu- yen los derivados del difenilmetano, as antraquinonas y el dcido Helnoleico. Derivados del difenilmetano. EI bisacodilo es el tinico derivado de difenilmetano disponible en Estados Unidos. Se ‘comercializa en comprimidos regulares y con capa entérica, yy también en supositorios para la administracién rectal, La dosis daria oral habitual de bisacodilo es de 10 a 15 mg cen los adultos y de 5 a 10 mg en los nis de 6 a 12 afios de edad, El farmaco necesita drSlisis por las esterasas end6genas en el n- testino para activarse de manera que los efectos laxantes después de una dosis oral por lo general no se producen en <6 h; al adm nistrarse a la hora de acostase, produc su efecto a la siguiente ‘maiana, Los supositorios tienen una acel6n mucho més réplda, al ‘cabo de 30 a 60 min, Debido ala posibilidad de ques presente un, colon no funcional aténico, no se debe utilizar bisacodllo por mas, de 10 dfas consecutivos. EI bisacodilo es excretado principalmente en las heces; '~5% se absorbe y se excreta en la orina como un glucursnido, La sobredosis puede desencadenar catasis y deficit de lguldos y clectrlits. Los difenllmetanos pueden lesionar la mucosa e inl- lar una respuesta inflamatoria en el intestino delgado el colon, Para evita Ia activacién del firmaco en el estémago con iitaclén, _gistrica y c6lices consecutivos, los pacientes deben deglutir los ‘comprimidos y masticarios o fragmentarlo y evitar leche o ant ‘eidos en la primera hora después de la ingestin de bisacodilo, La fenolftaleina, que en un tiempo Tue el componente més utlizado en los laxantes, se ha retirado del comercio en Estados, ‘Unidas debido a la posibilidad de provocar cdncer. La oxifenisatl- 1a, oto frmaco antiguo, se reti6 debido a su hepatotoxicidad. El ploosulfato sédico es un derivado de difenlimetano ampliamente disponible fuera de Estados Unidos. Es hidrolizado por las bac- terlas coldnicas en su forma activa y de ab{ que tenga una acclén, local s6lo en el colon, Las dosiseficaces de los derivados de dl {enilmetano varfan hasta cuatro a ocho tants en pacientes indivi- duales. En consecuencla, las dosis recomendadas son ineficaces ‘en algunos enfermos pero pueden produc célicos y una secreci6a, cexcesiva de liquido en ots Laxantes derivados de la antraquinona. Estos derivados de plantas como sébila, céscara sagrada y sena comparten ‘un nticleo de antraceno tricfclico con grupos hiroxilo, me- tilo 0 carboxilo para formar monoantronas, tales como reina y frdngula. Las monoantronas irvtan la mucosa oral; sin em- ‘bargo, el proceso de envejecimiento o desecado las convierte en formas diméricas (diantronas) 0 glucosidicas més ino- ccuas. Este proceso es neutralizado por la accién bacteriana en el colon para generar las formas activas. La senna se obtiene de las hojas secas de Cassla acutfolla (© Cassia angustifolia y contiene tos glucdsidos de refna diantrona (Genésidos A y B). La edscara sagrada se obtiene de la corteza, del érbolespino cerval y contiene los glucésidos barbalofna y ex salofna. La barbalofna también se encuentra en la sébila. La planta, de rulbarbo también produce compuestos antraquinénicos que s© than utlizado como laxantes. Las antraquinonas también pueden sintetizarse; sin embargo, la monoantrona sintéica danteén fue re- tirada del comercio estadounidense por preocupaciones en torn0 a ‘una posible carcinogenta. Ademés, todos los productos de séblla, yy edscara sagrada que se comerclaizan como laxantes ban sido ‘lasticados por la FDA. en general como agentes no reconocidas. ‘como seguros y eficaces para uso sin receta debldo a la falta de {Informacion clentifica sobre su potenclal para provocar céncer. Aunque estos compuestos todavia pueden venderse sin receta en Estados Unidos, legalmente no se pueden comer- cializar para utlizarse como laxantes. Este criterio es médi- ‘camente prudente pero puede provocar una nostalgia por los, tiempos pasados en los seguidores de Joyce, quienes recuer- ddan que la céscara sagrada, la corteza sagrada, funcionaba bien para Leopold Bloom en Dublin, el 16 de junio de 1904: 133: ‘nov 30 ocn 130 A TYNILS2INI GVOTILLOW V1 30 SONYoUSYeL S07 30 OLNIW VEL EET STITT ET AD 31334 TA NOII93S ‘TNILSALNIOWLSV9 NOPDNNA V1 NYDTITOOW and SODvWuy A media mafana su resistencia cedia, él permitfa ‘que sus intestinos funcionaran con lentitud mientras leta, esperando pacientemente que el estrefimiento del dia de ayer desapareciera, La esperanza no era demasiado grande como para que aparecieran de nuevo las hemorroides. No, sélo lo necesario; jAh! El costo de una porcién de céscara sagrada, La vida puede ser ast (Joyce, 1922). Los laxantes derivados de la antraqulnona pueden producir contracciones colénicas migratorias gigantes y provocar secreciéa, dde agua y electlitos. No se absorben bien en el intestino delgado, ‘pero como necesitan activacién en el colon, no se observa el efecto, Taxante hasta 6a 12h después de la ingestién, Los compuestosact- ‘vos se absorben en grado variable en el colon y son excretadas en. labilis, la saliva, la leche y Ia orina. Las consecuenclas adversas del empleo prolongado de es- tos frmacos han limitado su uso, Se ha observado una pigmenta- ci6n melanética de la mucosa del colon (melanosis coldnica) en pacientes que utlizan laxantes derivados de la antraquinona por periodes prolongados (un minimo de cuatro a nueve meses). En el examen histol6gico, esto es causado por la presencia de macr6- {agos llenos de plgmento dentro de la Lémina propla. El trastorno es benigno y reversible cuando se suspende el laxante, Estos com- ppuestos también se han relacionado con la apariciéa del “colon, catértlco”, que se puede presentar en los pacientes (por lo general, ‘mujeres) que tienen un largo historial (casi siempre de alios) de abuso de laxantes. Independientemente de que se pueda demostrar ‘una elacl6n causal detintiva entre el empleo de estos compuestos Yy la alterciones colénicas, resulta evidente que no se deben re- ‘comendar para uso prolongado o a largo plazo. Acete de ricino. Una pesadili de la Infancia desde los tempos de ls antiguos egipcis, el aceite de ricino se deriva del grano de la planta dt rico, Ricinus communis. El grano de rcino es la fuente de una protefna muy t6xica la ricna, y también del acelte(princ- palmente del triglcésido de fcido ricinoleico). El tigllcérido es bi- ‘rolizado ene intestine delgado por la accién de lipasas para formar slicerol y el compuesto activo, écidoricinoleico, el cual ene una Aacei6n principal ene itestino delgado estimulando la secrecién de Liguldo y electsltes y acelerando el trinsito intestinal. Cuando se administra con el estémago vacf, Ia minima cantidad de 4 mi de aceite de ricino puede producir un efecto laxante que dura de 1 a 3h; sin embargo, la dosis usual para un efecto cattico es 15 a 60 ‘ml en los adultos. Debido al bor desagradable y a sus potencales efectos tGxlcos sobre el eptelo intestinal y las neuronas entéricas, cen la actualldad pocas veces e recomlenda el acelte de ticino, Farmacos procinéticos y otros compuestos para tratar el estretimiento Si bien varios de los compuestos ya descritos estimulan la ‘otilidad, lo hacen de manera inespecifica o indirecta. En cambio, el término procinético por lo regular se reserva para los féirmacos que intensifican el trinsito del tubo digestivo a través de la interaccién con receptores espectficos que par- ticipan en la regulacién de la motilidad. ‘Compuestos més recientes, como el potente agonista de re- ceptor 5-HT, prucaloprida son dtiles para tratar el estrefiimlento, cer6nico. Otro compuesto potenclalmente dtl es el misoprostol, un ‘andlogo de prostaglandina sintéico que se utliza principalmente ‘para proteger contra las dleeras géstricas que se producen por el, ‘empleo de los NSAID (caps. 4 y 45). Las prostaglandinas pueden estimular las contracciones colGnicas, sobre todo en el colon des- ‘cendente y esto contribuye a la dlarrea que limita la utlidad del misoprostol como un gastroprotector. Sin embargo, esta propiedad, se puede utilizar con fines terapéutis en pacientes que tlenen un estrefimlento resistente al tratamiento, La colguicina (colchicina), ‘uninhibidor de la formaci6a de microtibulos que se usa para tratar Ja gota (cap. 34) también ha mostrado eficacia en el estrefilmlento (se desconoce su mecanismo de acci6n), pero su toxicidad ha limi- ‘ado su uso generalizado, Un nuevo compuesto blolégico, la neu- rotrofina3 (NT:3), en tempos recientes ha mostrado eficacia para ‘mejorar la frecuencia y la consistencia de las heces y dlsminulr el ;ujo, también por un mecanismo de accién desconocido. ‘Un nuevo avance en el tratamiento del estrefiimiento es a introduccién de férmacos que intensifican la secrecién del liquido a través de su accién local sobre los conductos ignicos en el epitelio colénico, para favorecer la secrecién, La lubiprostona es un activador prostanoide de los conduc- tos de Cl-. El farmaco al parecer se une a los receptores EP, relacionados con la actvacién de la adenililciclasa, lo ‘cual Ieva a una intensificacién de la conductancia apical de ‘C15 no se ha determinado con certeza la identidad de los cconductos del Clr que intervienen, posiblemente CFTR y CIC-2. En tiempos recientes se comenzé a utilizar la lubi- ‘prostona para trtar el estrefimiento crénico en adultos y en cl sindrome de intestino irritable con estrefimiento (IBS-C, ‘bowel syndrome whith constipation). EL férmaco favorece la secrecién de un liquido rico en cloruro y mejora la consis- tencia de las heces y favorece un aumento de la frecuencia al activar de manera refleja la motilidad. Se ha observado ‘que una dosis de 8 ig dos veces al dia es eficaz en el IBS- CC, aunque se administran dosis més altas (24 yg dos veces al dia) en el estrefiimiento crénico. El firmaco tiene una biodisponibilidad deficiente y s6lo actéa en la luz del in- testino. Algunos efectos secundarios de la Iubiprostona son néuseas,cefalea, diarrea reacciones alérgicas y disnea. Oitra clase de compuestos secretores esté representada pporla inaclotida, un péptido de 14 aminodcidos que es ago- nista de la guanilatociclasa C y que estimula la secrecién y Ja motilidad. Este compuesto ofrece perspectivas favorables en el tratamiento del IBS-C y el esteiimiento crénico y al parecer se acompafa de pocos efectos secundarios importan- tes (Gale, 2008). Investigaciones recientes en roedores indi- ‘can que puede ser antinociceptive y reducir el dolor visceral (Eutamene etal, 2008), un factor importante en el IBS-C. Estrefiimiento causado por opioides Los opioides son la principal clase de analgésicos que se utilizan en el tratamiento y la paiacin del céncer y tam- bien para otros estados que cursan con dolor crénico. Los opioides producen estreiimiento grave, lo cual limita nota- blemente su aceptabilidad y reduce bastante la calidad de vida. Los laxantesy los métodos dietéticos a menudo son inefcaces para tratar el estefimiento provocado por los opioides. Un método promisori es la prevenciGn del estre-